特開 2024-45251 ピリミドヘテロ環式化合物およびその応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024045251

(43)【公開日】2024-04-02

(54)【発明の名称】ピリミドヘテロ環式化合物およびその応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240326BHJP

   C07D 491/052 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240326BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 116

C07D491/052 CSP

C07D519/00 301

A61K31/519

A61P35/00

【審査請求】有

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024005840

(22)【出願日】2024-01-18

(62)【分割の表示】P 2022554868の分割

【原出願日】2021-03-11

(31)【優先権主張番号】202010172140.2

(32)【優先日】2020-03-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010323035.4

(32)【優先日】2020-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010953203.8

(32)【優先日】2020-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202011593642.9

(32)【優先日】2020-12-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(71)【出願人】

【識別番号】522360286

【氏名又は名称】徳昇済医薬（無錫）有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｄ３ Ｂｉｏ （Ｗｕｘｉ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３２４， ８８ ＭｅｉＬｉａｎｇ Ｒｏａｄ， ＭａＳｈａｎ Ｓｔｒｅｅｔ， ＢｉｎＨｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｗｕｘｉ， ＪｉａｎｇＳｕ， ２１４０９２， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】張 楊

(72)【発明者】

【氏名】伍 文韜

(72)【発明者】

【氏名】張 晶

(72)【発明者】

【氏名】孫 継奎

(72)【発明者】

【氏名】徐 洋洋

(72)【発明者】

【氏名】陳 之鍵

(72)【発明者】

【氏名】金 奮宇

(72)【発明者】

【氏名】陳 曙輝

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＫＲＡＳ関連疾患処置のための化合物および医薬組成物を提供する。
【解決手段】一群のピリミドヘテロ環式化合物、具体的には式(III)により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(III)

【化1】

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ｔ_１はＯおよびＮから選択され；
Ｒ_１はＣ_６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは場合より１個、２個、３個、４個または５個のＲ_ａで置換されており；
Ｔ_１がＯであるとき、Ｒ_２は存在せず；
Ｔ_１がＮであるとき、Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており；
Ｒ_３はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており；
Ｒ_４はＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；
Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＦで置換されており；
Ｒ_８はＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ_ａは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_２－３アルキニルおよびＣ_２－３アルケニルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_２－３アルキニルおよびＣ_２－３アルケニルは場合より１個、２個または３個のＦで置換されており；
Ｒ_ｂは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択され；
Ｒ_ｃは各々独立して４～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、４～８員ヘテロシクロアルキルは場合より１個、２個または３個のＲで置換されており；
Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；
Ｒは各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシおよび－Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルアミノから選択され；
ただし、Ｒ_１がナフチルであるとき、ナフチルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および－Ｃ≡ＣＨで置換されており、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ_ａが各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨから選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨが場合により１個、２個または３個のＦで置換されている、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ_ａが各々独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および－Ｃ≡ＣＨから選択される、請求項２の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_１がフェニル、ナフチル、インドリルおよびインダゾリルから選択され、ここで、フェニル、ナフチル、インドリルおよびインダゾリルが場合により１個、２個または３個のＲ_ａで置換されている、請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_１が

【化2】

から選択される、請求項４の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_２がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２から選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２が場合により１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されている、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ_２がＨおよびＣＨ_３から選択される、請求項６の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒが各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３および

【化3】

から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ_ｃがテトラヒドロピロリルおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルから選択され、ここで、テトラヒドロピロリルおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルが場合により１個、２個または３個のＲで置換されている、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ_ｃが

【化4】

から選択される、請求項９の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ_ｃが

【化5】

から選択される、請求項１、９および１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ_３がＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３が場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されている、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ_３が

【化6】

から選択される、請求項１２の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ_３が

【化7】

から選択される、請求項１、１２および１３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ_４がＨおよびＣＨ_３から選択され、ここで、ＣＨ_３が場合により１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されている、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ_４がＨ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＮから選択される、請求項１５の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

化合物が

【化8】

から選択され、ここで、
Ｒ_１が請求項１～５の何れかに定義するとおりであり；
Ｒ_４がＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルが場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；
Ｒ_ｄが各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；
Ｒ_５が請求項１に定義するとおりであり；
Ｒ_ｃが請求項１および８～１１の何れかに定義するとおりであり；
「＊」が付された炭素原子が、(Ｒ)または(Ｓ)単一エナンチオマーの形態で存在するか、一方のエナンチオマーが富化された、キラル炭素原子である、
請求項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

化合物が

【化9】

から選択され、ここで、
Ｒ_１が請求項１～５の何れかに定義するとおりであり；
Ｒ_２が請求項１、６および７の何れかに定義するとおりであり；
Ｒ_４が請求項１、１５および１６の何れかに定義するとおりであり；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が請求項１に定義するとおりであり；
Ｒが請求項１または８に定義するとおりである、
請求項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

次の式により示される化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化10】

【化11】

【請求項20】

次のものから選択される、請求項１９の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化12】

【化13】

。

【請求項21】

化合物が次のものから選択される、請求項２０のの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化14】

【化15】

【化16】

【請求項22】

ＫＲＡＳ関連疾患処置用医薬の製造における、請求項１～２１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、
２０２０年３月１２日出願のＣＮ２０２０１０１７２１４０.２；
２０２０年４月２２日出願のＣＮ２０２０１０３２３０３５.４；
２０２０年９月１１日出願のＣＮ２０２０１０９５３２０３.８；
２０２０年１２月２９日出願のＣＮ２０２０１１５９３６４２.９
に基づく優先権を主張する。

【0002】

発明の分野
本発明は、一群のピリミドヘテロ環式化合物、特に式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
ＲＡＳがん遺伝子変異は、ヒトがんで最も一般的な活性化変異であり、ヒト腫瘍の３０％で生ずる。ＲＡＳ遺伝子ファミリーは、３サブタイプ(ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよびＮＲＡＳ)を含み、そのうちＲＡＳ駆動がんの８５％がＫＲＡＳサブタイプの変異により引き起こされる。ＫＲＡＳ変異は、肺腺がん、膵管がんおよび結腸直腸がんなどの固形腫瘍で一般に見られる。ＫＲＡＳ変異腫瘍において、発がん性変異の８０％がコドン１２で起こり、最も一般的な変異はｐ.Ｇ１２Ｄ(４１％)、ｐ.Ｇ１２Ｖ(２８％)およびｐ.Ｇ１２Ｃ(１４％)を含む。

【0004】

ＫＲＡＳ遺伝子の正式名称は、カーステン・ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログである。ＫＲＡＳは、細胞増殖のシグナル伝達制御に中枢となる役割を有する。ＥＧＦＲ(ＥｒｂＢ１)、ＨＥＲ２(ＥｒｂＢ２)、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などの上流細胞表面受容体は、外的シグナルを受けた後、該シグナルを、ＲＡＳタンパク質を介して下流に伝達する。ＫＲＡＳタンパク質が活性化されていないとき、ＧＤＰ(グアノシン二リン酸)と密接に結合する。ＳＯＳ１などのグアノシン交換因子により活性化された後、ＫＲＡＳタンパク質はＧＴＰ(グアノシン三リン酸)と結合し、キナーゼ活性状態となる。変異後、ＫＲＡＳ遺伝子は、上流増殖因子受容体シグナルと無関係に下流経路に成長および増殖のためのシグナルを独立して伝達し、未制御の細胞増殖および腫瘍進行を引き起こし得る。同時に、ＫＲＡＳ遺伝子が変異しているか否かも、腫瘍予後の重要な指標である。

【0005】

ＫＲＡＳは発見された最初のがん遺伝子であるが、長い間新薬の開発に繋がらない(undruggable)標的と見なされていた。２０１９年まで、Amgen and Mirati Therapeuticsが小分子ＫＲＡＳ阻害剤ＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９の臨床研究結果の成功を公表し、これは、初めて腫瘍の臨床的処置におけるＫＲＡＳ阻害剤の臨床的有効性を確認した。ＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９両者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質のシステイン残基と不可逆的共有結合を形成することによりＫＲＡＳ活性を阻害する、不可逆性小分子阻害剤である。

【0006】

統計結果は、肺腺がんの１２～３６％がＫＲＡＳ変異により駆動され；結腸がんの２７～５６％がＫＲＡＳにより駆動され；そして膵臓がんの９０％、子宮内膜がんの２１％および肺腺がんの１２～３６％がＫＲＡＳにより駆動されることを示し、これは、患者集団が巨大であることを示す。ＫＲＡＳ遺伝子変異において、変異の９７％がアミノ酸残基１２位または１３位で生じ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２ＶおよびＧ１３Ｄ変異のドラッガビリティは悪く、１２位のグリシンがシステインに置き換わるＫＲＡＳ(Ｇ１２Ｃ)変異は、共有結合阻害剤の開発の良好な方向を示す。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、式(III)

【化1】

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0008】

ここで、

【0009】

Ｔ_１はＯおよびＮから選択され；

【0010】

Ｒ_１はＣ_６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_６－１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは場合より１個、２個、３個、４個または５個のＲ_ａで置換されており；

【0011】

Ｔ_１がＯであるとき、Ｒ_２は存在せず；

【0012】

Ｔ_１がＮであるとき、Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており；

【0013】

Ｒ_３はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており；

【0014】

Ｒ_４はＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；

【0015】

Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＦで置換されており；

【0016】

Ｒ_８はＨおよびＣＨ_３から選択され；

【0017】

Ｒ_ａは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_２－３アルキニルおよびＣ_２－３アルケニルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_２－３アルキニルおよびＣ_２－３アルケニルは場合より１個、２個または３個のＦで置換されており；

【0018】

Ｒ_ｂは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択され；

【0019】

Ｒ_ｃは各々独立して４～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、４～８員ヘテロシクロアルキルは場合より１個、２個または３個のＲで置換されており；

【0020】

Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；

【0021】

Ｒは各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシおよび－Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－ＣＯ－Ｃ_１－３アルキルアミノから選択され；

【0022】

ただし、Ｒ_１がナフチルであるとき、ナフチルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および－Ｃ≡ＣＨで置換されており、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨである。

【0023】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ａは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨから選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨは場合により１個、２個または３個のＦで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0024】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ａは各々独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および－Ｃ≡ＣＨから選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0025】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１はフェニル、ナフチル、インドリルおよびインダゾリルから選択され、ここで、フェニル、ナフチル、インドリルおよびインダゾリルは場合により１個、２個または３個のＲ_ａで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0026】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１は

【化2】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0027】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２から選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２は場合により１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0028】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＨおよびＣＨ_３から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0029】

本発明のある実施態様において、上記Ｒは各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３および

【化3】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0030】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃはテトラヒドロピロリルおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルから選択され、ここで、テトラヒドロピロリルおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルは場合により１個、２個または３個のＲで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0031】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃは

【化4】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0032】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃは

【化5】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0033】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0034】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３は

【化6】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0035】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３は

【化7】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0036】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＨおよびＣＨ_３から選択され、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0037】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＨ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＮから選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0038】

本発明は、式(III)

【化8】

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0039】

ここで、

【0040】

Ｔ_１はＯおよびＮから選択され；

【0041】

Ｒ_１はフェニル、ナフチルおよびインダゾリルから選択され、ここで、フェニル、ナフチルおよびインダゾリルは場合より１個、２個、３個、４個または５個のＲ_ａで置換されており；

【0042】

Ｔ_１がＯであるとき、Ｒ_２は存在せず；

【0043】

Ｔ_１がＮであるとき、Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており；

【0044】

Ｒ_３はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており；

【0045】

Ｒ_４はＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；

【0046】

Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択され；

【0047】

Ｒ_８はＨおよびＣＨ_３から選択され；

【0048】

Ｒ_ａは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３およびＯＣＨ_３から選択され；

【0049】

Ｒ_ｂは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択され；

【0050】

Ｒ_ｃは各々独立してテトラヒドロピロリルおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルから選択され、ここで、テトラヒドロピロリルおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルは１個、２個または３個のＲで置換されており；

【0051】

Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；

【0052】

Ｒは各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ_３から選択される。

【0053】

本発明のある実施態様において、本発明は上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は

【化9】

から選択され、

【0054】

ここで、

【0055】

Ｒ_４はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；

【0056】

Ｔ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_ｄは本明細書に定義するとおりであり；

【0057】

「＊」が付された炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)単一エナンチオマーの形態で存在するか、一方のエナンチオマーが富化された、キラル炭素原子である。

【0058】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１はフェニル、ナフチルおよび

【化10】

から選択され、ここで、フェニル、ナフチルおよび

【化11】

は場合により１個、２個または３個のＲ_ａで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0059】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１は

【化12】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0060】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２から選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２は場合により１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0061】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＨおよびＣＨ_３から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0062】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃは

【化13】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0063】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃは

【化14】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0064】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0065】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３は

【化15】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0066】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３は

【化16】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0067】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＨおよびＣＨ_３から選択され、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0068】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＨ、ＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＮから選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0069】

本発明は、式(III)

【化17】

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0070】

ここで、

【0071】

Ｔ_１はＯおよびＮから選択され；

【0072】

Ｒ_１はフェニル、ナフチルおよびインダゾリルから選択され、ここで、フェニル、ナフチルおよびインダゾリルは場合より１個、２個、３個、４個または５個のＲ_ａで置換されており；

【0073】

Ｔ_１がＯであるとき、Ｒ_２は存在せず；

【0074】

Ｔ_１がＮであるとき、Ｒ_２はＨ、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており；

【0075】

Ｒ_３はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており；

【0076】

Ｒ_４はＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；

【0077】

Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択され；

【0078】

Ｒ_８はＨおよびＣＨ_３から選択され；

【0079】

Ｒ_ａは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３およびＯＣＨ_３から選択され；

【0080】

Ｒ_ｂは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＨ_３から選択され；

【0081】

Ｒ_ｃは各々独立してテトラヒドロピロリルであり、ここで、テトラヒドロピロリルは１個、２個または３個のＲで置換されており；

【0082】

Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；

【0083】

Ｒは各々独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ_３から選択される。

【0084】

本発明のある実施態様において、本発明は上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は

【化18】

から選択され、

【0085】

ここで、Ｔ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は本明細書に定義するとおりであり；

【0086】

「＊」が付された炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)単一エナンチオマーの形態で存在するか、一方のエナンチオマーが富化された、キラル炭素原子である。

【0087】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１はフェニル、ナフチルおよび

【化19】

から選択され、ここで、フェニル、ナフチルおよび

【化20】

は場合により１個、２個または３個のＲ_ａで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0088】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１は

【化21】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0089】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２から選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２は場合により１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0090】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＨおよびＣＨ_３から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0091】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃは

【化22】

であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0092】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0093】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３は

【化23】

であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0094】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0095】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＣＨ_２ＣＮであり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0096】

本発明は、式(II)

【化24】

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0097】

ここで、

【0098】

Ｔ_１はＯおよびＮから選択され；

【0099】

Ｒ_１はフェニルおよびナフチルから選択され、ここで、フェニルおよびナフチルは場合より１個、２個または３個のＲ_ａで置換されており；

【0100】

Ｔ_１がＯであるとき、Ｒ_２は存在せず；

【0101】

Ｔ_１がＮであるとき、Ｒ_２はＣ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており；

【0102】

Ｒ_３はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており；

【0103】

Ｒ_４はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；

【0104】

Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択され；

【0105】

Ｒ_ａは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３およびＯＣＨ_３から選択され；

【0106】

Ｒ_ｂは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＨ_３から選択され；

【0107】

Ｒ_ｃは各々独立してテトラヒドロピロリルであり、ここで、テトラヒドロピロリルは１個、２個または３個のＲで置換されており；

【0108】

Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；

【0109】

Ｒは各々独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ_３から選択され；

【0110】

「＊」が付された炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)単一エナンチオマーの形態で存在するか、一方のエナンチオマーが富化された、キラル炭素原子である。

【0111】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１はナフチルであり、ここで、ナフチルは場合により１個、２個または３個のＲ_ａで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0112】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１は

【化25】

から選択され、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0113】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２から選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２は場合により１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0114】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＣＨ_３であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0115】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃは

【化26】

であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0116】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0117】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３は

【化27】

であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0118】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0119】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＣＨ_２ＣＮであり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0120】

本発明は式(Ｉ)

【化28】

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0121】

ここで、

【0122】

Ｒ_１はフェニルおよびナフチルから選択され、ここで、フェニルおよびナフチルは場合より１個、２個または３個のＲ_ａで置換されており；

【0123】

Ｒ_２はＣ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ_１－３アルキルおよび－Ｓ(＝Ｏ)_２－Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており；

【0124】

Ｒ_３はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており；

【0125】

Ｒ_４はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；

【0126】

Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２から選択され；

【0127】

Ｒ_ａおよびＲ_ｂは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＨ_３から選択され；

【0128】

Ｒ_ｃは各々独立してテトラヒドロピロリルであり、ここで、テトラヒドロピロリルは１個、２個または３個のＲで置換されており；

【0129】

Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；

【0130】

Ｒは各々独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ_３から選択され；

【0131】

「＊」が付された炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)単一エナンチオマーの形態で存在するか、一方のエナンチオマーが富化された、キラル炭素原子である。

【0132】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１はナフチルであり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0133】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_１は

【化29】

であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0134】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２から選択され、ここで、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ(ＣＨ_３)_２は場合により１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0135】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_２はＣＨ_３であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0136】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_ｃは

【化30】

であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0137】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0138】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_３は

【化31】

であり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0139】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３は場合により１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0140】

本発明のある実施態様において、上記Ｒ_４はＣＨ_２ＣＮであり、残りの可変基は本明細書で定義するとおりである。

【0141】

本発明のある実施態様において、本発明は上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は

【化32】

から選択され、

【0142】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_５およびＲ_ｃは本明細書に定義するとおりであり；

【0143】

Ｒ_４はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；

【0144】

Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；

【0145】

「＊」が付された炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)単一エナンチオマーの形態で存在するか、一方のエナンチオマーが富化された、キラル炭素原子である。

【0146】

本発明のある実施態様において、本発明は上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は：

【化33】

から選択され、

【0147】

ここで、

【0148】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲは本明細書に定義するとおりである。

【0149】

本発明はまた上記可変基の何れかの組み合わせにより得られる、ある実施態様も含む。

【0150】

本発明は、下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【化34】

【0151】

本発明のある実施態様において、本発明は上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は

【化35】

【化36】

から選択される。

【0152】

本発明のある実施態様において、本発明は上記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は

【化37】

【化38】

【化39】

から選択される。

【0153】

本発明はまたＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に関連する疾患の処置用医薬の製造における、上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

【発明の効果】

【0154】

技術的効果
本発明の化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異ＭＩＡ－ＰＡ－ＣＡ－２細胞株およびＮＣＩ－Ｈ３５８細胞に対する良好な細胞増殖阻害活性を有する。本発明の化合物は、肝ミクロソーム、肝細胞、血漿および全血で良好な安定性ならびに良好なＰＫ性質および顕著な抗腫瘍効果を有する。

【0155】

関連定義
特に断らない限り、ここで使用する次の用語および語句は、次の意味を有することを意図する。特定の用語または語句は、特定の定義がないことにより不明瞭または不明確とみなしてはならず、慣用の意味で理解されるべきである。ここで商標名が使用されるとき、その対応する商品またはその活性成分をいうことが意図される。

【0156】

用語「薬学的に許容される」は、ここでは、信頼できる医学的判断の範囲内でヒトおよび動物組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症がなく、合理的利益／リスク比と釣り合う、化合物、材料、組成物および／または投与形態の点で使用する。

【0157】

用語「薬学的に許容される塩」は、ここに開示する特定の置換基を有する化合物を比較的非毒性の酸または塩基と反応させることにより製造する、ここに開示する化合物の塩を意味する。ここに開示する化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、該化合物と、十分量の塩基を、純粋溶液または適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウムの塩または類似塩を含む。ここに開示する化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、該化合物と、十分量の酸を、純粋溶液または適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、無機酸塩(ここで、無機酸は例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む)；および有機酸塩(ここで、有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などを含む)；およびアミノ酸(例えば、アルギニンなど)の塩およびグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。ある特定のここに開示する化合物は塩基性および酸性両者の官能基を含み、塩基または酸付加塩のいずれにも変換され得る。

【0158】

ここに開示する薬学的に許容される塩は、酸性または塩基性部分を含む親化合物から、慣用の化学法により製造できる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態の化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはそれらの混合物中で反応させることにより、製造できる。

【0159】

ここに開示する化合物は、特定の幾何または立体異性形態で存在し得る。本発明は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体、(－)－および(＋)－エナンチオマー、(Ｒ)－および(Ｓ)－エナンチオマー、ジアステレオ異性体、(Ｄ)－異性体、(Ｌ)－異性体およびラセミ混合物およびその他混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体に富む混合物を含む、すべてのこのような化合物を意図し、この全ては、ここに開示する範囲内に包含される。アルキルなどの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有し得る。全てのこのような異性体およびそれらの混合物は、ここに開示する範囲内に包含される。

【0160】

ここに開示する化合物は、化合物を構成する原子の１以上で、天然ではない比率の原子の同位体を含み得る。例えば、化合物は、トリチウム(^３Ｈ)、ヨウ素－１２５(^１２５Ｉ)またはＣ－１４(^１４Ｃ)などの放射性同位体で標識し得る。他の例として、水素を重水素で置換して、重水素化薬物を形成し得る。重水素と炭素の間の結合は、通常の水素と炭素の間より強い。非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用減少、薬物安定性増加、有効性増強および薬物生物学的半減期延長の利点を有する。ここに開示する化合物の同位体組成の全ての変化は、放射活性に関わらず、本発明の範囲内に含まれる。

【0161】

用語「任意の」または「場合により」は、それに続いて記載されている事象または状況が生じてもよいが、必須ではないことを意味し、本用語は該事象または状況が生ずる場合および該事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。

【0162】

用語「置換」は、特定の原子上の１以上の水素原子が、該特定の原子の原子価が正常であり、置換化合物が安定である限り、重水素および水素バリアントを含む置換基で置換されていることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、＝Ｏ)であるとき、２個の水素原子が置換されていることを意味する。芳香環の位置は、オキソで置換され得ない。用語「場合により置換されている」は、原子が、特に断らない限り置換基で置換されていてもいなくてもよいことを意味し、置換基の種および数は、化学的に達成可能である限り、任意である。

【0163】

何らかの可変基(例えば、Ｒ)が化合物の構成または構造に１回を超えて現れるとき、各場合の可変基の定義は非依存的である。故に、例えば、基が０～２個のＲで置換されているとき、基は最大２個のＲで場合により置換されることができ、ここで、各場合のＲの定義は非依存的である。さらに、置換基および／またはそのバリアントの組み合わせは、組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ可能である。

【0164】

－(ＣＲＲ)_０－など連結基の数が０であるとき、連結基は単結合であることを意味する。

【0165】

可変基の１個が単結合であるとき、それは単結合により連結される２個の基が直接接続されていることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺのＬが単結合を表すとき、Ａ－Ｌ－Ｚの構造は実際Ａ－Ｚである。

【0166】

記載される連結基に連結方向が示されないとき、その連結方向は任意である。例えば、

【化40】

の連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－であるとき、－Ｍ－Ｗ－は環Ａおよび環Ｂに、左から右への読み順と同じ方向で連結して、

【化41】

を構築するか、または環Ａおよび環Ｂに、左から右への読み順と逆方向で連結して、

【化42】

を構築し得る。連結基、置換基および／またはそのバリアントの組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ可能である。

【0167】

特に断らない限り、基が１以上の接続可能な部位を有するとき、該基の任意の１以上の部位が、化学結合を介して他の基に接続され得る。化学結合の接続位置が可変であり、接続可能な部位にＨ原子があるとき、Ｈ原子を有する接続可能な部位が化学結合に接続すると、この部位のＨ原子数は、接続した化学結合の数の増加に対応して減少し、基は対応する原子価の基となる。該部位と他の基の間の化学結合は、

【化43】

で表し得る。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基が基の酸素原子を介して他の基に接続されることを示し；

【化44】

の直線破線結合は、該基が基の窒素原子の２端を介して他の基に接続されることを意味し；

【化45】

の波線は、該基がフェニル基の１－および２－炭素原子を介して他の基に接続されることを示し；

【化46】

は、ピペリジニル基の任意の接続可能な部位が、１個の化学結合を介して他の基に接続され得ることを示し、少なくとも４種の接続方法

【化47】

を含み；Ｈ原子が－Ｎ－上に記載されていても、

【化48】

はなお

【化49】

の接続方法を含み；ただ、１個の化学結合が接続されると、その部位のＨが１つ減り、該基は対応する一価ピペリジニル基となるというだけのことである。

【0168】

特に断らない限り、くさび形実線結合

【化50】

およびくさび形破線結合

【化51】

は、立体中心の絶対配置を示し；直線実線結合

【化52】

および直線破線結合

【化53】

は立体中心の相対的配置を示し；波線

【化54】

は、くさび形実線結合

【化55】

またはくさび形破線結合

【化56】

を示すか；または波線

【化57】

は直線実線結合

【化58】

および直線破線結合

【化59】

を示す。例えば、

【化60】

は

【化61】

を表し、

【化62】

は

【化63】

を表す。

【0169】

特に断らない限り、用語「一方の異性体が富化された」、「異性体富化」、「一方のエナンチオマーが富化された」または「エナンチオマー富化」は、一つの異性体またはエナンチオマーの含量が１００％未満であり、該異性体またはエナンチオマーの含量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９.５％以上、または９９.６％以上、または９９.７％以上、または９９.８％以上、または９９.９％以上であることを意味する。

【0170】

特に断らない限り、用語「異性体過剰率」または「エナンチオマー過剰率」は、２つの異性体または２つのエナンチオマーの相対的パーセンテージの差異を意味する。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーが９０％の量で存在し、他方の異性体またはエナンチオマーが１０％の量で存在するとき、異性体またはエナンチオマー過剰率(ｅｅ値)は８０％である。

【0171】

光学活性(Ｒ)－および(Ｓ)－異性体、またはＤおよびＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の慣用技術を使用して、製造できる。ここに開示するある化合物のエナンチオマーの一種が得られるべき場合、不斉合成またはキラル補助剤の誘導作用と、続く得られたジアステレオマー混合物の分離および補助基の開裂により、純粋な所望のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、分子が塩基性官能基(例えば、アミノ)または酸性官能基(例えば、カルボキシル)を含むとき、化合物と適切な光学活性酸または塩基を反応させて、ジアステレオマー異性体の塩を形成し、次いで、当分野の慣用法を介してジアステレオマー分割に付して、純粋エナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、一般に、キラル固定相を使用し、所望により化学誘導法(例えば、アミンから産生されるカルバメート)と組み合わせる、クロマトグラフィーにより単離される。

【0172】

特に断らない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味するために使用する。Ｃ_１－６アルキルは、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６およびＣ_５アルキルなどを含む。。一価(例えば、メチル)、二価(例えば、メチレン)または多価(例えば、メテニル)であり得る。Ｃ_１－６アルキルの例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む)、ブチル(ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルを含む)、ペンチル(ｎ－ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含む)、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0173】

特に断らない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味するために使用する。Ｃ_１－３アルキルは、Ｃ_１－２アルキル、Ｃ_２－３アルキルなどを含む。一価(例えば、メチル)、二価(例えば、メチレン)または多価(例えば、メテニル)であり得る。Ｃ_１－３アルキルの例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む)などを含むが、これらに限定されない。

【0174】

特に断らない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を含み、酸素原子により分子の残りに結合する、アルキル基を意味する。Ｃ_１－３アルコキシ基は、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３およびＣ_２アルコキシ基などを含む。Ｃ_１－３アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む)などを含むが、これらに限定されない。

【0175】

特に断らない限り、用語「Ｃ_１－３アルキルアミノ」は、１～３個の炭素原子を含み、アミノ基により分子の残りに結合する、アルキル基を意味する。Ｃ_１－３アルキルアミノ基は、Ｃ_１－２、Ｃ_３およびＣ_２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ_１－３アルキルアミノ基の例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ(ＣＨ_３)_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２(ＣＨ_３)_２などを含むが、これらに限定されない。

【0176】

特に断らない限り、「Ｃ_２－３アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む２～３個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味するために使用し、ここで、炭素－炭素二重結合は基のどの位置に位置してもよい。Ｃ_２－３アルケニルはＣ_３およびＣ_２アルケニルを含む。Ｃ_２－３アルケニルは一価、二価または多価であり得る。Ｃ_２－３アルケニルの例は、ビニル、プロペニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0177】

特に断らない限り、「Ｃ_２－３アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む２～３個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味するために使用し、ここで、炭素－炭素三重結合は基のどの位置に位置してもよい。Ｃ_２－３アルキニルはＣ_３およびＣ_２アルキニルを含む。Ｃ_２－３アルキニルの例は、エチニル、プロピニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0178】

特に断らない限り、用語「Ｃ_６－１０芳香環」および「Ｃ_６－１０アリール」は、本明細書で相互交換可能に使用され得る。用語「Ｃ_６－１０芳香環」または「Ｃ_６－１０アリール」は、共役パイ電子系を有し、６～１０個の炭素原子からなる環状炭化水素基を意味する。それは単環式、縮合二環式または縮合三環式環系でよく、ここで、各環は芳香族である。一価、二価または多価であり得る。Ｃ_６－１０アリールは、Ｃ_６－９、Ｃ_９、Ｃ_１０およびＣ_６アリールなどを含む。Ｃ_６－１０アリールの例は、フェニル、ナフチル(１－ナフチルおよび２－ナフチルなどを含む)を含むが、これらに限定されない。

【0179】

特に断らない限り、用語「５～１０員ヘテロ芳香環」および「５～１０員ヘテロアリール」は相互交換可能に使用され得る。用語「５～１０員ヘテロアリール」は、共役パイ電子系を有し、５～１０個の環原子からなる環状基を意味し、ここで、１、２、３または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。それは単環式、縮合二環式または縮合三環式環系であり得て、ここで、各環は芳香族であり、窒素原子は場合により４級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化される(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)_ｐであって、ｐは１または２である)。５～１０員ヘテロアリールは、分子の残りにヘテロ原子または炭素原子を介して結合し得る。５～１０員ヘテロアリール基は、５～８員、５～７員、５～６員、５員および６員ヘテロアリール基を含む。５～１０員ヘテロアリールの例は、ピロリル(Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリルなどを含む)、ピラゾリル(２－ピラゾリルおよび３－ピラゾリルなどを含む)、イミダゾリル(Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルおよび５－イミダゾリルなどを含む)、オキサゾリル(２－オキサゾリル、４－オキサゾリルおよび５－オキサゾリルなどを含む)、トリアゾリル(１Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、２Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、１Ｈ－１,２,４－トリアゾリルおよび４Ｈ－１,２,４－トリアゾリルなど)、テトラゾリル、イソオキサゾリル(３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリルおよび５－イソオキサゾリルなど)、チアゾリル(２－チアゾリル、４－チアゾリルおよび５－チアゾリルなどを含む)、フリル(２－フリルおよび３－フリルなどを含む)、チエニル(２－チエニルおよび３－チエニルなどを含む)、ピリジル(２－ピリジル、３－ピリジルおよび４－ピリジルなどを含む)、ピラジニルまたはピリミジニル(２－ピリミジニルおよび４－ピリミジニルなどを含む)、ベンゾチアゾリル(５－ベンゾチアゾリルなどを含む)、プリニル、ベンゾイミダゾリル(２－ベンゾイミダゾリルなどを含む)、ベンゾオキサゾリル、インドリル(５－インドリルなどを含む)、イソキノリル(１－イソキノリル、５－イソキノリルなどを含む)、キノキサリニル(２－キノキサリニル、５－キノキサリニルなどを含む)またはキノリル(３－キノリル、６－キノリルなどを含む)を含むが、これらに限定されない。

【0180】

特に断らない限り、用語「４～８員ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、それぞれ、４～８個の環原子からなる飽和環状基を意味し、ここで、１、２、３または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である、ここで、窒素原子は場合により４級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化される(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)_ｐであって、ｐは１または２である)。環は単環式および二環式環系を含み、ここで、二環式環系はスピロ、縮合および架橋環状環を含む。さらに、「４～８員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基の分子の残りへの結合位置に存在し得る。４～８員ヘテロシクロアルキルは、４～６員、５～６員、４員、５員および６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４～８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン－２－イルおよびテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(１－ピペリジニル、２－ピペリジニルおよび３－ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(１－ピペラジニルおよび２－ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(３－モルホリニルおよび４－モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１,２－オキサジニル、１,２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0181】

特に断らない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}またはＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のあらゆる特定の場合を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２を含み、またｎ～ｎ＋ｍのあらゆる範囲を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２およびＣ_９－１２などを含む；同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環の原子数がｎ～ｎ＋ｍであることを意味し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環および１２員環を含み、またｎ～ｎ＋ｍのあらゆる範囲を含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環および６～１０員環などを含む。

【0182】

用語「脱離基」は、置換反応(例えば、求核性置換反応)を介して他の官能基または原子に置き換えられ得る官能基または原子をいう。例えば、代表的脱離基は、トリフラート；塩素、臭素およびヨウ素；メシラート、トシラート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基などを含む。

【0183】

用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノの窒素の副反応を遮断するのに適する保護基をいう。代表的アミノ保護基は、ホルミル；アルカノイル(例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル)などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９－フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)、１,１－ビス－(４’－メトキシフェニル)メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を遮断するのに適する保護基をいう。代表的ヒドロキシ保護基は、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル；アルカノイル(例えばアセチル)などのアシル；ベンジル(Ｂｎ)、ｐ－メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９－フルオレニルメチル(Ｆｍ)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)などのアリールメチル；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。

【0184】

ここに開示する化合物は、次に挙げる実施態様、次に挙げる実施態様と他の化学合成方法の組み合わせにより形成される実施態様および当業者に周知の等価な代替を含む、当業者に周知の多様な合成方法により製造され得る。代替的実施態様は、ここに開示する実施態様を含むが、これらに限定されない。

【0185】

ここに開示する化合物の構造は、当業者に周知の慣用方法により確認できる。本発明が、化合物の絶対配置に関するとき、絶対配置を、単結晶Ｘ線回折(ＳＸＲＤ)などの当分野の慣用技術により確認できる。単結晶Ｘ線回折(ＳＸＲＤ)において、成長させた単結晶の回折強度データを、Bruker D8 venture回折計を使用して、ＣｕＫα放射線の光源で、φ／ωスキャンのスキャニングモードで集める；関連データを集めた後、結晶構造をさらに直接方法(Shelxs97)により分析して、絶対配置を確認する。

【0186】

本発明で使用する溶媒は商業的に入手可能である。

【0187】

化合物は、当分野の一般的命名原則に従いまたはChemDraw(登録商標)ソフトウェアにより命名され、市販化合物は、業者のディレクトリー名により命名される。

【図面の簡単な説明】

【0188】

【図1】種々の用量での腫瘍体積の経時的変化を示す。

【0189】

【図2】種々の用量での動物体重の経時的変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0190】

発明の詳細な記載
本発明を、下に実施例の手段により詳述する。しかしながら、これらの実施例は、本発明にあらゆる不利な限定を課すものではないことが意図される。本発明をここに詳細に記載し、実施態様もここに開示する。ここに開示する実施態様に、ここに開示する精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾をなし得ることは、当業者には明らかである。

【0191】

実施例１

【化64】

工程１：化合物１－２の合成

【0192】

化合物１－１(１０ｇ、６４.０３mmol、８.７０mL、１当量)およびｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド(７.７６ｇ、６４.０３mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、チタン酸テトラエチル(２９.２１ｇ、１２８.０６mmol、２６.５６mL、２当量)を次いで加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応完了後、１０ｇの氷を氷－水浴下に加え、大量の固体を沈殿させた。次いで、テトラヒドロフラン(１００mL)を加え、混合物を濾過した。濾液を集め、濃縮して化合物１－２を得て、それを直接次反応工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 9.17 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 10.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); LCMS m/z =260.1 [M+1]⁺

【0193】

工程２：化合物１－３の合成

【0194】

酢酸メチル(４.２８ｇ、５７.８３mmol、４.６０mL、１.５当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、混合物を、窒素下－７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド(１Ｍ、５９.７６mL、１.５５当量)を反応溶液にゆっくり滴下した。－７８℃で１時間撹拌後、化合物１－２(１０ｇ、３８.５６mmol、１当量)を反応溶液にゆっくり滴下し、混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム溶液(８０mL)に注加し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を集め、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１)で精製して、化合物１－３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 4.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 - 1.22 (s, 9H); LCMS m/z = 334.1 [M+1]⁺

【0195】

工程３：化合物１－４の合成

【0196】

化合物酢酸メチル(５.５５ｇ、７４.９８mmol、５.９６mL、５当量)をテトラヒドロフラン(５０mL)に溶解し、混合物を、窒素下－７８℃に冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラジド(１Ｍ、７４.９８mL、５当量)を反応溶液に加えた。－７８℃で１時間撹拌後、化合物１－３(５ｇ、１５.００mmol、１当量)を反応溶液にゆっくり滴下し、混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム溶液(５０mL)に注加し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を集め、濃縮して化合物１－４を得て、それを直接次反応工程で使用した。LCMS m/z=376.1 [M+1]⁺

【0197】

工程４：化合物１－５の合成

【0198】

化合物１－４(５ｇ、１３.３２mmol、１１.９２mL、１当量)をトルエン(５０mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１５.８７ｇ、１３３.１６mmol、１７.６９mL、１０当量)を加え、混合物を１９℃で１０時間撹拌して、反応させた。反応完了後、反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム溶液(８０mL)に注加し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を集め、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～１０／１)で精製して、化合物１－５を得た。LCMS m/z=431.1 [M+1]⁺

【0199】

工程５：化合物１－６の合成

【0200】

化合物１－５(２.４ｇ、５.５７mmol、１当量)をヒドロクロライド／ジオキサン(４Ｍ、６０.００mL)に溶解し、混合物を１８℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接濃縮して、化合物１－６の塩酸塩を得て、それを直接次反応工程で使用した。LCMS m/z=282.1 [M+1]⁺

【0201】

工程６：化合物１－７の合成

【0202】

化合物１－６塩酸塩(２ｇ、６.２９mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２０mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(６.１５ｇ、１８.８８mmol、３当量)およびヨードメタン(１.７９ｇ、１２.５９mmol、７８３.６５μL、２当量)を連続的に加え、１８℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水(３０mL)に注加し、酢酸エチル(３０mL×２)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１０／１)で精製して、化合物１－７を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.47 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.52 - 5.39 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19(s, 3H),3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H)

【0203】

工程７：化合物１－８の合成

【0204】

化合物１－７(２０mg、６７.７２μmol、１当量)をエタノール(０.２mL)および１,４－ジオキサン(１mL)に溶解した。塩化ニッケル六水和物(１９.３２mg、８１.２６μmol、１.２当量)を次いで加えた。５～１０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(１.２８mg、３３.８６μmol、０.５当量)を加え、混合物を、１０℃で０.５時間反応させた。反応完了後、混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(５mL)に注加し、酢酸エチル(１０mL×２)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(５mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を薄層クロマトグラフィー分取プレート(展開液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１)で精製して、化合物１－８を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 11.99 - 11.85 (m, 1H), 8.67 - 8.49 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)

【0205】

工程８：化合物１－９の合成

【0206】

化合物１－８(２４０mg、８０７.１４μmol、１当量)および尿素(２４２.３６mg、４.０４mmol、２１６.４０μL、５当量)をエタノール(５mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(１３０.８０mg、２.４２mmol、３当量)を加えた。８５℃で１０時間反応後、反応溶液を水にゆっくり注加し、次いで酢酸エチル(５mL)を加えた。固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を集めて、化合物１－９を得た。LCMS m/z=308.1 [M+1]⁺

【0207】

工程９：化合物１－１０の合成

【0208】

化合物１－９(４００mg、１.３０mmol、１当量)をオキシ塩化リン(１３２.００ｇ、８６０.８９mmol、８０mL)に溶解した。混合物を１０５℃に加熱して、１０時間反応させ、次いで減圧下濃縮して、過剰のオキシ塩化リンを除去した。残留物を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、溶液を、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)に加えた。水相を酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を薄層クロマトグラフィーカラム(溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１)で精製して、化合物１－１０を得た。LCMS m/z=344.0 [M+1]⁺

【0209】

工程１０：化合物１－１１の合成

【0210】

化合物１－１０(２５０mg、７２６.２４μmol、１当量)および中間体１－１０Ａ塩酸塩(２７９.２４mg、９４４.１２μmol、１.３当量)をイソプロパノール(２mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３７５.４４mg、２.９０mmol、５０５.９８μL、４当量)を加えた。１１０℃で１２時間反応後、反応溶液を直接濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１)で精製して、化合物１－１１を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.60 - 8.48 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 9H), 5.21 (m, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 3H), 3.30 - 3.00 (m, 4H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.26 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H); LCMS m/z = 567.3 [M+1]⁺

【0211】

工程１１：化合物１－１２の合成

【0212】

化合物１－１１(１００mg、１７６.３４μmol、１当量)および１－１１Ａ(６０.９３mg、５２９.０３μmol、６２.８１μL、３当量)を１,４－ジオキサン(１.５mL)に溶解し、炭酸セシウム(１７２.３７mg、５２９.０３μmol、３当量)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル(１６.４６mg、３５.２７μmol、０.２当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３２.３０mg、３５.２７μmol、０.２当量)を加えた。混合物を、９０℃で窒素下２４時間反応させた。反応完了後、反応混合物を直接濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～１０／１)で精製して、化合物１－１２を得た。LCMS m/z=646.4 [M+1]⁺

【0213】

工程１２：化合物１－１３の合成

【0214】

化合物１－１２(５０mg、７７.４２μmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５０mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(７７.４mg、１０％純度)を加えた。反応系を、Ｈ_２で３回置き換えた。混合物を１５psi、２０℃で１０時間撹拌して、反応させた。反応完了後、混合物を濾過して化合物１－１３のテトラヒドロフラン溶液(７０mL)を得て、それを直接次工程で使用した。LCMS m/z=512.3 [M+1]⁺

【0215】

工程１３：化合物１の合成

【0216】

先の工程で得た化合物１－１３のテトラヒドロフラン溶液(７０mL)に、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１７.１８mg、１３２.９０μmol、２３.１５μL、２当量)を加えた。混合物を次いで－２０～－３０℃に冷却し、塩化アクリロイル(６.０１mg、６６.４５μmol、５.４２μL、１当量)を加えた。この温度で３０分間の反応後、反応溶液を水(１０mL)に注加し、次いで酢酸エチル(１０mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーカラム(カラム：Phenomenex Luna ８０＊３０mm＊３μm；移動相：[１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液－アセトニトリル]；アセトニトリル％：３０％～６０％、７分)で精製して化合物１を得て、それは、ＳＦＣ(Chiralcel OD-3カラム、Ｐ１ Ｒｔ＝１.９３分、Ｐ２ Ｒｔ＝２.０８分、Ｐ１：Ｐ２＝５０.６：４９.４)により特定されるとおり、２ジアステレオマーからなった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.66 - 8.53 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 4H), 6.70 - 6.50 (m, 1H), 6.47 - 6.34 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 3.78 (m, 4H), 3.60 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.01 (m, 4H), 2.84 - 2.60 (m, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 4H). LCMS m/z = 566.4 [M+1]⁺

【0217】

実施例２および３

【化65】

工程１：化合物２－２の合成

【0218】

化合物２－１(２.２ｇ、９.１１mmol、１当量)を無水テトラヒドロフラン(１５mL)に溶解し、混合物を、窒素下－７８℃に冷却した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、３.６４mL、１当量)を滴下し、混合物を－７８℃で１時間撹拌して、反応させた。Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３.３３ｇ、４５.５５mmol、３.５０mL、５当量)を加え、混合物を－７８℃でさらに０.５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL)を加えて反応停止させ、次いで水(１０mL)を加えた。有機相を分けて除き、水相を酢酸エチル(５０mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去した。溶媒を減圧下除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラム(酢酸エチル／石油エーテル＝０～１５％)で精製して、化合物２－２を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ =11.32 (s, 1H), 8.04 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H)

【0219】

工程２：化合物２－３の合成

【0220】

水素化ナトリウム(２４８.０１mg、６.２０mmol、６０％純度、１.２当量)を無水テトラヒドロフラン(５mL)に懸濁し、混合物を窒素下０℃に冷却し、それに、アセト酢酸メチル(６００mg、５.１７mmol、５５５.５６μL、１当量)を次いで滴下した。１０分間撹拌後、ｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、２.２７mL、１.１当量)を滴下し、混合物を０℃でさらに２０分間撹拌して、反応させた。反応系を次いでドライアイス－アセトン浴で－７８℃に冷却し、化合物２－２(１.０８ｇ、５.６８mmol、１.１当量)のテトラヒドロフラン(６mL)溶液を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでゆっくり室温に温め、３０分間撹拌した。水(３０mL)を加えて反応停止させ、水相を酢酸エチル(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去した。溶媒を濾液から減圧下除去して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラム(酢酸エチル／石油エーテル＝０～２０％)で精製して、化合物２－３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.37 (dd, J=1.6, 18.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H)

【0221】

工程３：化合物２－４の合成

【0222】

化合物２－３(５２０mg、１.７０mmol、１当量)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、次いでＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２０２.０１mg、１.７０mmol、２２５.２０μL、１当量)を加えた。得られた反応溶液を２５℃で１時間撹拌して反応させ、次いで三フッ化ボロンエーテラート錯体(２４０.６０mg、１.７０mmol、２０９.２２μL、１当量)を加え、反応溶液を２５℃で１８時間撹拌して、反応させた。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物を、２Ｍ塩酸でｐＨ３～４に調節した。混合物を、次いで酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラム(酢酸エチル／石油エーテル＝０～３５％)で精製して、化合物２－４を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.56 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H). LCMS m/z = 317.0 [M+H]⁺

【0223】

工程４：化合物２－５の合成

【0224】

化合物２－４(７８０mg、２.４６mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(３mL)に溶解し、混合物を、窒素下－７８℃に冷却した。次いで、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド(１Ｍ、２.４６mL、１当量)を滴下し、混合物を－７８℃で１時間撹拌して、反応させた。飽和塩化アンモニウム(５mL)で反応停止させ、次いで酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機相を合わせおよび減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラム(酢酸エチル／石油エーテル＝０～１５％)で精製して、化合物２－５を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ =11.81 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H)

【0225】

工程５：化合物２－６の合成

【0226】

化合物２－５(４９７mg、１.５６mmol、１当量)をメタノール(２mL)に溶解し、次いで２－メチルチオ尿素スルフェート(５２８.２７mg、２.８１mmol、１.８当量)およびナトリウムメトキシド(４２１.１４mg、７.８０mmol、５当量)を加えた。得られた反応溶液を２５℃で窒素下１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、水(１mL)を残留物に加えた。混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ５～６に調節し、大量の白色固体を沈殿させた。固体を濾過により集め、減圧下乾燥させて、化合物２－６を得た。粗製生成物を直接次反応工程に使用した。LCMS m/z=359.1 [M+H]⁺

【0227】

工程６：化合物２－７の合成

【0228】

化合物２－６(４４０.００mg、１.２３mmol、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３１６.９５mg、２.４５mmol、４２７.１５μL、２当量)を無水ジクロロメタン(５mL)に加え、混合物を０℃に冷却した。トリフル酸無水物(４４９.７４mg、１.５９mmol、２６３.００μL、１.３当量)を加えた。添加完了後、混合物を０℃で６０分間撹拌して、反応させた。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをカラム(酢酸エチル／石油エーテル＝０～６％)で精製して、化合物２－７を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.99 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 6.46 (dd, J=2.4, 10.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 3.63 (dd, J=2.0, 18.0 Hz, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.57 (s, 3H). LCMS m/z = 491.0 [M+H]⁺

【0229】

工程７：化合物２－８の合成

【0230】

化合物２－７(１２１mg、２４６.４８μmol、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(９５.５７mg、７３９.４５μmol、１２８.８０μL、３当量)を、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１.５mL)、続いて化合物１－１０Ａ塩酸塩(７０.３１mg、２３７.７１μmol、１.１当量)に加えた。反応溶液中のガスを窒素で置き換え、反応溶液を油浴で１００℃で撹拌して、１時間反応させた。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをカラム(酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％)で精製して、化合物２－８を得た。LCMS m/z=600.2 [M+H]⁺

【0231】

工程８：化合物２－９の合成

【0232】

化合物２－８(１２５mg、２０８.２９μmol、１当量)をジクロロメタン(１mL)に溶解し、次いでｍ－クロロペルオキシ安息香酸(８４.５７mg、４１６.５８μmol、８５％純度、２当量)を加え、得られた反応溶液を２０℃で８時間撹拌して、反応させた。反応溶液を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをカラム(酢酸エチル／石油エーテル＝０～６０％)で精製して、化合物２－９を得た。LCMS m/z=632.3 [M+H]⁺

【0233】

工程９：化合物２－１０の合成

【0234】

化合物２－９(１０１mg、１５９.７８μmol、１当量)および１－１１Ａ(５５.２１mg、４７９.３４μmol、５６.９１μL、３当量)をトルエン(０.８mL)に溶解した。得られた溶液を－５℃に冷却し、次いでｔ－ＢｕＯＮａ(３０.７１mg、３１９.５６μmol、２当量)を加え、得られた反応溶液を－５～０℃で１時間撹拌して、反応させた。反応溶液を３mLの酢酸エチルで希釈し、水(１mL)および飽和塩水(１mL)で洗浄した。有機相を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをカラム(メタノール／ジクロロメタン＝０～８％)で精製して、化合物２－１０を得た。LCMS m/z=667.3 [M+H]⁺

【0235】

工程１０：化合物２－１１および３－１の混合物の合成

【0236】

化合物２－１０(１０１mg、１５１.３８μmol、１当量)をジクロロメタン(１mL)に溶解し、次いで酢酸パラジウム(６.８０mg、３０.２８μmol、０.２当量)およびトリエチルシラン(８８.０１mg、７５６.９０μmol、１２０.９０μL、５当量)を加え、得られた反応溶液を室温で１時間撹拌して、反応させた。反応溶液を減圧下濃縮して化合物２－１１および３－１の混合物を得て、それを精製せずに直接次反応工程に使用した。化合物２－１１：LCMS m/z=555.3 [M+Na]⁺; 化合物３－1：LCMS m/z=521.3 [M+Na]⁺

【0237】

工程１１：化合物２および３の合成

【0238】

化合物２－１１および３－１の混合物をジクロロメタン(１mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(４５.９５mg、４５４.１４μmol、６３.２１μL、３当量)を加えた。反応溶液を０℃に冷却した、次いで塩化アクリロイル(２０.５５mg、２２７.０７μmol、１８.５２μL、１.５当量)を加え、混合物を３０分間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それを分取高速液体クロマトグラフィー(分離条件：カラム：Welch Xtimate C18 １５０＊３０mm＊５μm；移動相：[水(０.２２５％ギ酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１５％～５５％、８分)により分離して、化合物２および３を得た。化合物２および３は、それぞれジアステレオ異性体の対であった。化合物２：LCMS m/z=587.3 [M+H]⁺; 化合物３：LCMS m/z=553.3 [M+H]⁺

【0239】

実施例４

【化66】

【化67】

【0240】

中間体４－１４Ａの合成
工程１：化合物４－２１の合成

【0241】

化合物４－２０(３ｇ、８.３５mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(３０mL)に溶解し、湿パラジウム／炭素(１.２ｇ、１０％質量)を加えた。雰囲気を３回水素(５６２.０２μｇ、２７８.２３μmol、１当量)で置き換え、混合物を、２５℃の室温、１５Psiで２時間反応させた。反応溶液を濾過し、母液を集め、濃縮して、化合物４－２１を得た。LCMS m/z=170.1[M-55+H]⁺

【0242】

工程２：化合物４－２２の合成

【0243】

化合物４－２１(０.２ｇ、８８７.７６μmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５mL)に溶解し、トリエチルアミン(２６９.５０mg、２.６６mmol、３７０.７０μL、３当量)を加えた。混合物を窒素下０℃に冷却しおよびトリフルオロ酢酸無水物(２０５.１０mg、９７６.５３μmol、１３５.８３μL、１.１当量)を加えた。混合物を、０℃で０.５時間反応させた。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(１０mL)に注加し、酢酸エチル(５mL＊２)を加えた。混合物を飽和塩水(５mL)で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１)で精製して、化合物４－２２を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.86 (s, 1H), 4.51 - 4.06 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 4.0, 14.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.50 (s, 9H); LCMS: MS m/z = 222.0 [M-100+H]⁺

【0244】

工程３：化合物４－１４Ａの合成

【0245】

化合物４－２２(１５０mg、４６６.８６μmol、１当量)を塩酸塩／ジオキサン(５Ｍ、８mL、８５.６８当量)に溶解した。混合物を１８℃で窒素下１時間反応させ、次いで直接回転蒸発させて乾固して、化合物４－１４Ａ塩酸塩を得た。LCMS: MS m/z=222.0 [M+H]⁺

【0246】

実施例４の合成

【0247】

工程１：化合物４－２の合成

【0248】

水(２１０mL)および塩酸(２１０mL、３６～３８％質量含量)を混合した後、化合物４－１(３６.００ｇ、１７６.４４mmol、１当量)を加えた。混合物を６５℃に加熱し、１時間反応させ、次いで０～５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(１４.６１ｇ、２１１.７２mmol、１.２当量)の水(７０mL)溶液を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。塩化第一銅(２６.２０ｇ、２６４.６５mmol、６.３３mL、１.５当量)を塩酸(３５０mL、３６～３８％質量含量)に溶解し、溶液を０～５℃に冷却した。上記溶液を反応溶液に滴下し、混合物をさらに６時間反応させた。７５０mLのジクロロメタンを反応系に加え、混合物を２０分間撹拌した。層を分離した。有機相を３５０mLの飽和塩水で１回洗浄し、３０.００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させて、化合物４－２を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)

【0249】

工程２：化合物４－３の合成

【0250】

テトラヒドロフラン(３９５mL)および化合物４－２(３９.５０ｇ、１７６.７６mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。混合物を－７０～－６５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｍ、１０６.０５mL、１.２当量)を滴下し、混合物をさらに１時間反応させた。次いで、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１８.７６ｇ、２５６.７０mmol、１９.７５mL、１.４５当量)を加え、混合物をさらに１時間反応させた。５００mLの飽和塩化アンモニウム溶液を反応系に加え、次いで層を分離した。有機相を３００mLの飽和塩水で１回洗浄し、次いで２０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させて、化合物４－３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 10.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H); LCMS m/z = 245.0[M+H]⁺, 247.0[M+3H]⁺

【0251】

工程３：化合物４－４の合成

【0252】

ジメチルスルホキシド(３００mL)および化合物４－３(２０.００ｇ、７９.５３mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、ヒドラジン水和物(４８.７５ｇ、９５４.３５mmol、４７.３３mL、９８％質量含量、１２当量)を加え、混合物を１３０℃に加熱し、３時間反応させた。反応溶液を小規模反応溶液と合わせ、次いで混合物を７００mLの水に注加した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水(１００mL×３回)で洗浄した。得られたフィルターケーキを３００mLの酢酸エチルに溶解し、層を分離した。有機相を５０.００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させて、化合物４－４を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 10.38 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.57 (s, 3H); LCMS m/z = 245.1[M+H]⁺, 247.1[M+3H]⁺

【0253】

工程４：化合物４－５の合成

【0254】

ジクロロメタン(２００mL)および化合物４－４(２０.００ｇ、８１.４７mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート(２.０５ｇ、８.１５mmol、０.１当量)および２－メチルヒドロキシ－３,４－ジヒドロピラン(２０.５６ｇ、２４４.４０mmol.、３当量)を連続的に加えた。混合物を、２０℃で１２時間反応させた。２００mLの水を反応系に加えた後、反応溶液の層を直接分離した。有機相を２０.００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１)で精製して、化合物４－５を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.95 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 3H); LCMS m/z = 329.0[M+H]⁺, 331.0[M+3H]⁺

【0255】

工程５：化合物４－６の合成

【0256】

テトラヒドロフラン(１６０mL)および化合物４－５(１６ｇ、４８.５４mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。混合物を－７０～－６５℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、２１.３６mL、１.１当量)をゆっくり滴下し、混合物をさらに１時間反応させた。次いで、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３５.４８ｇ、４８５.４１mmol、３７.３５mL、１０当量)を加え、混合物をさらに０.５時間反応させた。２５０mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、層を分離した。有機相を１５０mLの飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させて、油状物質を得た。油状物質を７mLの酢酸エチルと混合した。混合物を２０分間スラリー化し、次いで濾過した。フィルターケーキを減圧下、４５℃で回転蒸発させて、化合物４－６を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 10.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 3H); LCMS m/z = 279.1[M+H]⁺

【0257】

工程６：化合物４－７の合成

【0258】

テトラヒドロフラン(５４mL)および化合物４－６(５.４ｇ、１９.３７mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド(２.５８ｇ、２１.３１mmol、２３２.１５μL、１.１当量)およびチタン酸テトライソプロピル(８.８４ｇ、３８.７５mmol、８.０４mL、２当量)を加え、混合物を、２０℃で１２時間反応させた。５０mLの飽和塩化アンモニウム溶液を反応系に加えた後、層を分離した。有機相を３.００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１)で精製して、化合物４－７を得た。LCMS m/z=382.2[M+H]⁺

【0259】

工程７：化合物４－８の合成

【0260】

テトラヒドロフラン(３５mL)および水素化ナトリウム(８２９.５０mg、２０.７４mmol、６０％質量含量、１.２当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、混合物を０～５℃に冷却し、アセト酢酸メチル(２.４１ｇ、２０.７４mmol、２.２３mL、１.２当量)を滴下した。混合物を２０分間反応させた。次いで、ｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、７.６０mL、１.１当量)を滴下し、混合物をさらに２０分間反応させた。混合物を－７０～－６５℃に冷却した後、化合物４－７(６.６０ｇ、１７.２８mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(３５mL)溶液を滴下し、混合物をさらに２０分間反応させた。混合物を２０℃の室温にゆっくり温め、さらに０.５時間反応させた。反応溶液を１００mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加した。１ｇバッチと合わせた後、層を分離した。有機相を３.００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０：１)で精製して、化合物４－８を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.20 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.20 - 1.18 (m, 9H); LCMS m/z = 498.2[M+H]⁺

【0261】

工程８：化合物４－９の合成

【0262】

トルエン(６６mL)および化合物４－８(６.６０ｇ、１３.２５mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(４.７４ｇ、３９.７６mmol、５.２８mL、３当量)を加え、混合物を、２０℃の室温で１２時間反応させた。６０mLの水および６０mLの酢酸エチルを反応系に加えおよび混合物を５分間撹拌した。層を分離した。有機相を６０mLの飽和塩水で１回洗浄し、５.００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、５０℃で回転蒸発させて、化合物４－９を得て、それを直接次工程で使用した。

【0263】

工程９：化合物４－１０の合成

【0264】

化合物４－９(５０mg、９０.４０μmol、１当量)を塩酸塩／酢酸エチル(３mL)に溶解した。混合物を１８℃で２０分間撹拌した。反応溶液を直接濃縮して、化合物４－１０塩酸塩として粗製生成物を得た。LCMS m/z=320.0[M+H]⁺

【0265】

工程１０：化合物４－１１の合成

【0266】

化合物４－１０(５.００ｇ、１４.０４mmol、１当量、ＨＣｌ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、トリエチルアミン(５.９７ｇ、５８.９６mmol、８.２１mL、４.２当量)、二炭酸ｔｅｒｔ－ブチル(１２.２５ｇ、５６.１５mmol、１２.９０mL、４当量)および４－ジメチルアミノピリジン(１.７１ｇ、１４.０４mmol、１当量)を加えた。反応混合物を１８℃で１０時間撹拌した。反応混合物を０.５ｇバッチと合わせて、処理した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(１００mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(３０mL＊２回)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～０／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１)で精製して、化合物４－１１を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 9.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.16 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 8.4, 16.0 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.18 (s, 9H). LCMS m/z = 520.1[M+H]⁺

【0267】

工程１１：化合物４－１２の合成

【0268】

化合物４－１１(３.００ｇ、５.７７mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(３０mL)に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した。リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド(１Ｍ、５.７７mL、１当量)を、窒素下反応溶液に滴下し、混合物を０.５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(３０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２０mL×２回)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物４－１２の粗製生成物を得た。LCMS m/z=522.2[M+H]⁺, 466.1[M-56+H]⁺

【0269】

工程１２：化合物４－１３の合成

【0270】

化合物４－１２(２.３０ｇ、４.４１mmol、１当量)および２－メチル－２－チオシュード尿素二硫酸塩(１.６６ｇ、８.８１mmol、２当量、Ｈ_２ＳＯ_４)をメタノール(４３０mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(４７６.０５mg、８.８１mmol、２当量)を加えた。混合物を１８℃で１.５時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(３５７.０４mg、６.６１mmol、１.５当量)を反応溶液に加え、混合物を１８℃で１０時間撹拌した。混合物を回転蒸発して乾固し、水(５０mL)を加えた。混合物を１Ｍ希塩酸でｐＨ２～３に調節し、白色固体を沈殿させた。固体を濾過により集めた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１)で精製して、化合物４－１３を得た。LCMS m/z=562.1[M+H]⁺

【0271】

工程１３：化合物４－１４の合成

【0272】

化合物４－１３(０.３２８ｇ、５８３.５５μmol、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３７７.０９mg、２.９２mmol、５０８.２１μL、５当量)をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、トリフル酸無水物(２４６.９６mg、８７５.３２μmol、１４４.４２μL。１.５当量)を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０.５６ｇバッチと合わせて、処理した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(５０mL)に注加し、酢酸エチル(２０mL×３回)で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１)で精製して、化合物４－１４を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.21 - 8.11 (m, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 5.86 - 5.69 (m, 1H), 5.25 - 5.09 (m, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 9H), 1.21 - 1.07 (m, 9H); LCMS m/z = 637.9[M-56+H]⁺, 639.8[M-56+3H]⁺

【0273】

工程１４：化合物４－１５の合成

【0274】

化合物４－１４(６３０mg、９０７.６０μmol、１当量)および化合物４－１４Ａ(４２０.９０mg、１.６３mmol、１.８当量、ＨＣｌ)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１５mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(４６９.１９mg、３.６３mmol、６３２.３３μL、４当量)を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水(３０mL)に注加し、酢酸エチル(２０mL×３)で抽出した。有機相を飽和塩水(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝０／１)で精製して、化合物４－１５を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.18 - 8.05 (m, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 5.75 - 5.45 (m, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.35 (m, 1H), 4.19 - 3.84 (m, 3H), 3.82 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.12 (m, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 6H), 2.61 - 2.38 (m, 5H), 1.79 - 1.60 (m, 9H), 1.14 - 0.85 (s, 9H); LCMS m/z = 765.0[M+H]⁺

【0275】

工程１５：化合物４－１６の合成

【0276】

化合物４－１５(４００.００mg、５２２.７１μmol、１当量)をジクロロメタン(８mL)に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(２００.００mg、９８５.１１μmol、８５％質量含量、１.８８当量)を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を２００mgバッチと合わせて、処理した。反応溶液を水性亜硫酸ナトリウム(２０mL、１０％)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２ １００メッシュ、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１)で精製して、化合物４－１６を得た。LCMS m/z=697.1[M-100+H]⁺

【0277】

工程１６：化合物４－１７の合成

【0278】

化合物１－１１Ａ(５７.７９mg、５０１.７３μmol、５９.５７μL、４当量)をトルエン(１mL)に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(４２.１９mg、４３９.０１μmol、３.５当量)を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。次いで、化合物４－１６(１００.００mg、１２５.４３μmol、１当量)の０.１mL トルエン溶液を反応溶液にゆっくり加え、混合物を、０℃で３０分間反応させた。反応混合物を水(５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(５mL×２)で抽出した。有機相を合わせて、化合物４－１７を得た。LCMS m/z=636.1[M+H]⁺

【0279】

工程１７：化合物４－１８の合成

【0280】

化合物４－１７(７９.８０mg、１２５.４４μmol、１当量)をジクロロメタン(２mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(８１.０６mg、６２７.１８μmol、１０９.２４μL、５当量)を１８℃で加えた。混合物を－７８℃に冷却した。塩化アクリロイル(４.５４mg、５０.１７μmol、４.０９μL、０.４当量)を反応溶液にゆっくり加え、混合物を、－７８℃で０.５時間反応させた。８.００mgのさらなる塩化アクリロイルを加え、混合物をさらに１時間反応させた。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(５mL＊２)で抽出した。有機相を合わせ。粗製生成物を炭酸カリウム(１.７Ｍ、１mL)／メタノール(１mL)に加え、混合物を１８℃で１時間撹拌した。生成物を測定して(時間＝０.９４３)、化合物４－１８を得た。LCMS m/z=690.3[M+H]⁺

【0281】

工程１８：化合物４Ａおよび４Ｂの合成

【0282】

化合物４－１８(１００mg、１４４.８８μmol、１当量)をジクロロメタン(２mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３.０８ｇ、２７.０１mmol、２.００mL、１８６.４５当量)および混合物を、１８℃で１時間反応させた。混合物を濃縮して、化合物４－１９を得た。化合物４－１９を高速液体クロマトグラフィーカラム(カラム：Phenomenex luna C18 １００＊４０mm＊５μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：５％～３０％、８分)により精製した。サンプルに、０.０５mLの希塩酸０.２mLを加えた。混合物を減圧下濃縮して、化合物４Ａ塩酸塩(ピークまでの時間：２.４１７分、LCMS m/z=590.1 [M+H]⁺, 295.9[M/2+H]⁺)および化合物４Ｂ塩酸塩(ピークまでの時間：２.３８８分、LCMS m/z=590.1[M+H]⁺, 295.9[M/2+H]⁺)を得た。

【0283】

実施例５

【化68】

工程１：化合物５－１の合成

【0284】

テトラヒドロフラン(２７mL)および水素化ナトリウム(７８９.２８mg、１９.７３mmol、６０％質量含量、２当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、混合物を０～５℃に冷却し、アセト酢酸メチル(２.２９ｇ、１９.７３mmol、２.１２mL、２当量)を滴下した。混合物を３０分間反応させた。次いで、ｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、７.５０mL、１.９当量)を滴下し、混合物をさらに３０分間反応させた。混合物を、次いで－７０～－６５℃に冷却した。化合物４－６(２.７５ｇ、９.８７mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(２７mL)溶液を滴下し、混合物をさらに０.５時間反応させた。反応溶液を５０mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加することにより、反応停止させた。有機相を１.５０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１)で精製して、化合物５－１を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.95 - 5.91 (m, 1H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H). LCMS: MS m/z = 395.0[M+H]⁺

【0285】

工程２：化合物５－２の合成

【0286】

ジクロロメタン(２５mL)および化合物５－１(１.６ｇ、４.０５mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(７２４.３０mg、６.０８mmol、８０７.４７μL、１.５当量)を加え、混合物を、２０℃の室温で１２時間反応させた。次いで、混合物を０～５℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート(５７５.１３mg、４.０５mmol、５００.１１μL、１当量)を加えた。混合物を、２０℃の室温でさらに１時間反応させた。反応溶液を減圧下、３０℃で回転蒸発させて、化合物５－２を得て、それを直接次工程で使用した。

【0287】

工程３：化合物５－３の合成

【0288】

テトラヒドロフラン(５８mL)および化合物５－２(３.９ｇ、８.４０mmol、８７.２３３％質量含量、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。混合物を－７０～－６５℃に冷却し、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド(１Ｍ、９.２４mL、１.１当量)を滴下した。混合物を０.５時間反応させた。反応溶液を５０mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加した。有機相を２.００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１)で精製して、化合物５－３を得た。LCMS: MS m/z=407.0[M+H]⁺

【0289】

工程４：化合物５－４の合成

【0290】

メタノール(４mL)、化合物５－３(０.６５ｇ、１.６０mmol、１当量)およびメチルイソチオ尿素硫酸塩 (１.２２ｇ、６.３９mmol、４当量、Ｈ_２ＳＯ_４)を予め準備した反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド(１７２.６１mg、３.２０mmol、２当量)を加え、混合物を、２５℃の室温で１時間反応させた。さらにナトリウムメトキシド(１７２.６２mg、３.２０mmol、２当量)を加えた後、混合物をさらに１５時間反応させた。反応溶液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。１０mLの水を得られた白色固体に加え、混合物を１０mLの酢酸エチルで抽出した。層を分離した。有機相を１０mLの飽和塩水で１回洗浄し、０.５０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１)で精製して、化合物５－４を得た。LCMS: MS m/z=447.0[M+H]⁺

【0291】

工程５：化合物５－５の合成

【0292】

ジクロロメタン(２０mL)および化合物５－４(６１０mg、１.３６mmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。混合物を０～５℃に冷却した後、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６１７.３６mg、４.７８mmol、８３２.０２μL、３.５当量)およびトリフル酸無水物(７７０.１３mg、２.７３mmol、４５０.３７μL、２当量)を連続的に加えた。混合物を０.５時間反応させた。反応溶液を２０mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加し、次いで層を分離した。有機相を１０mLの飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１)で精製して、化合物５－５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 3.2, 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 7H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 3H)

【0293】

工程６：化合物５－６の合成

【0294】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)および化合物５－５(０.３３ｇ、５６９.９４μmol、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３６８.２９mg、２.８５mmol、４９６.３５μL、５当量)および化合物５－５ａ(１４３mg.、１.１４mmol、２.００当量、２ＨＣｌ)を連続的に加えた。混合物を１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を２０mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加し、混合物を、次いで１０mLの酢酸エチルに加えた。層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝１００／０～８５／１５、ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール＝１５／１)で精製して、化合物５－６を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 2H), 4.05 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.32 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.39 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.09(m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 7H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 554.0[M+H]⁺

【0295】

工程７：化合物５－７の合成

【0296】

化合物５－６(１９０mg、３４２.９０μmol、１当量)をテトラヒドロフラン(２mL)に溶解し、撹拌した。次いで、混合物を０～５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(１０８.０３mg、５１４.３４μmol、７１.５４μL、１.５当量)およびトリエチルアミン(１２１.４４mg、１.２０mmol、１６７.０４μL、３.５当量)を加えた。混合物を０.５時間反応させた。反応溶液を１０mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加し、次いで１０mL ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させて、化合物５－７を得た。LCMS: MS m/z=650.2[M+H]⁺

【0297】

工程８：化合物５－８の合成

【0298】

ジクロロメタン(５mL)および化合物５－７(０.２ｇ、２９０.０４μmol、９４.２８１％質量含量、１当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(１４３.９６mg、６６７.３７μmol、８０％質量含量、２.３０当量)を加え、混合物を、２５℃の室温で０.５時間反応させた。反応溶液を２０mLのチオ硫酸ナトリウム溶液(１０％)に注加し、混合物を１５mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝１００／０～８５／１５、ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール＝１５／１)で精製して、化合物５－８を得た。LCMS: MS m/z=682.0[M+H]⁺

【0299】

工程９：化合物５－９の合成

【0300】

トルエン(５mL)および化合物１－１１Ａ(１４８.５９mg、１.２９mmol、１５３.１８μL、４当量)を予め準備した清潔な反応フラスコに加え、撹拌した。次いで、混合物を０～５℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(１２３.９８mg、１.２９mmol、４当量)を加えた。混合物を１５分間反応させた。化合物５－８(０.２２ｇ、３２２.５３μmol、１当量)の０.２mLのトルエン溶液を素早く加え、混合物を０.５時間反応させた。反応溶液を１０mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加し、混合物を１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を１０mLの飽和塩水で１回洗浄し、０.５０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させて、化合物５－９を得た。LCMS: MS m/z=621.4[M+H]⁺

【0301】

工程１０：化合物５－１０の合成

【0302】

ジクロロメタン(５mL)および化合物５－９(９８.２６mg、１２５.８０μmol、７９.５２９％質量含量、１当量)を予め準備した反応フラスコに加え、撹拌した。混合物を、次いで－６０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１６２.５９mg、１.２６mmol、２１９.１２μL、１０当量)を加えた。塩化アクリロイル(１７.０８mg、１８８.７０μmol、１５.３９μL、１.５当量)の０.３mLのジクロロメタン溶液を滴下し、混合物を１０分間反応させた。反応溶液を５mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加し、層を分離した。有機相を５mLの飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、３５℃で回転蒸発させて、化合物５－１０を得て、それを直接次工程で使用した。LCMS: MS m/z=675.1[M+H]⁺

【0303】

工程１１：化合物５Ａおよび５Ｂの合成

【0304】

ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(４mL、５／３)および化合物５－１０(０.１ｇ、１４８.１０μmol、１当量)を反応フラスコに加え、混合物を、２５℃の室温で０.５時間反応させた。反応溶液を１５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくり滴下し、次いで混合物を１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を１０mLの飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、３０℃で回転蒸発させた。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーカラム(カラム：Phenomenex Gemini-NX １５０＊３０mm＊５μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：２０％～５０％、９分)で精製して、化合物５－１１を得た。化合物５－１１をＳＦＣ(DAICEL CHIRALPAK AS(２５０mm＊３０mm, １０μm)；移動相：[０.１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ]；エタノール：５０％～５０％、１５分)により分解した。

【0305】

５Ａを得た(キラルカラムでのピークまでの時間：１.５１６)。ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralpak AD-3、５０×４.６mm、Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(イソプロパノール、０.０５％ジエタノールアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：９１.０４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 5.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 6H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 591.2[M+H]⁺

【0306】

５Ｂを得た(キラルカラムでのピークまでの時間：１.８００)。ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralpak AD-3、５０×４.６mm、Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(イソプロパノール、０.０５％ジエタノールアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：９９.７４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.31 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 5.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.55 - 4.80 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 6H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H). LCMS: MS m/z = 591.2[M+H]⁺

【0307】

実施例６

【化69】

工程１：化合物６－１の合成

【0308】

化合物４－１７(１９０mg、２９８.６５μmol、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１９２.９９mg、１.４９mmol、２６０.１０μL、５当量)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(９４.０９mg、４４７.９８μmol、６２.３１μL、１.５当量)を０℃で加えた。混合物を、０℃で０.５時間反応させた。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(５mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(５mL＊２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物６－１を得た。LCMS: MS m/z=732.3[M+H]⁺

【0309】

工程２：化合物６－２の合成

【0310】

化合物６－１(２００mg、２７３.１５μmol、１当量)をジクロロメタン(４mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３.０８ｇ、２７.０１mmol、２mL、９８.８９当量)を０℃で加えた。混合物を、１８℃で０.５時間反応させた。混合物を直接回転蒸発させて乾固して、粗製生成物を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム(Phenomenex Gemini-NX １５０＊３０mm＊５μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：３０％～６０％、９分)で精製して、化合物６－２を得た。LCMS: MS m/z=632.3[M+H]⁺

【0311】

工程３：化合物６－３の合成

【0312】

化合物６－２(１１０mg、１７４.０３μmol、１当量)およびパラホルムアルデヒド(８８.９１mg、１.７４mmol、１０当量)を１,２－ジクロロエタン(１mL)およびメタノール(１mL)に溶解した。氷酢酸(１.０５mg、１７.４０μmol、９.９５ｅ－１μL、０.１当量)を加え、混合物を３０分間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(２１.８７mg、３４８.０６μmol、２当量)を加え、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム(１０mL)に注加し、ジクロロメタン(５mL×３)を加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物６－３を得た。LCMS: MS m/z=646.1[M+H]⁺, 647.7[M+2H]⁺

【0313】

工程４：化合物６－４の合成

【0314】

化合物６－３(９０mg、１３９.３０μmol、１当量)をメタノール(３mL)に溶解し、炭酸カリウム(１.７Ｍ、２.７０mL、３２.９５当量)を加えた。混合物を、１８℃で１時間反応させた。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(５mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物６－４を得た。LCMS: MS m/z=550.2[M+H]⁺, 551.8[M+2H]⁺

【0315】

工程５：化合物６Ａおよび６Ｂの合成

【0316】

化合物６－４(７６mg、１３８.１６μmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２６７.８３mg、２.０７mmol、３６０.９６μL、１５当量)を加えた。塩化アクリロイル(１２.５０mg、１３８.１６μmol、１１.２７μL、１当量)を－６０℃で加えた。混合物を、－６０℃で０.５時間反応させた。混合物を飽和水性塩化アンモニウム(５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(５mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、化合物６－５を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム(カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ７５＊３０mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：２５％～５５％、６分)で精製して化合物６－５を得て、それをＳＦＣ(カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ７５＊３０mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：２５％～５５％、６分)により単離して、化合物６Ａ((キラルカラムでのピークまでの時間＝１.４３５分)、ＳＦＣ分析方法(カラム：Chiralpak AD-3、５０×４.６mm, Ｉ.Ｄ., ３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(イソプロパノール、０.０５％ジエタノールアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：８７.３８％。LCMS: MS m/z=604.1[M+H]+)および化合物６Ｂ((キラルカラムにおけるピークまでの時間＝１.６４３)、ＳＦＣ分析方法(カラム：Chiralpak AD-3、５０×４.６mm, Ｉ.Ｄ., ３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(イソプロパノール、０.０５％ジエタノールアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：１００％。LCMS: MS m/z=604.1[M+H]+)を得た。

【0317】

実施例７

【化70】

工程１：化合物７－１の合成

【0318】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(６mL)および化合物５－９(１５０mg、１９３.１８μmol、８０％質量含量、１当量)を予め準備した反応フラスコに加え、撹拌した。混合物を、次いで０～５℃に冷却した。次いで、２－フルオロアクリル酸(２６.１０mg、２８９.７８μmol、３.０８μL、１.５当量)、２－(７－アザベンゾトリアゾール)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１１０.１８mg、２８９.７８μmol、１.５当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(７４.９０mg、５７９.５５μmol、１００.９４μL、３当量)を連続的に加え、混合物を０.５時間反応させた。反応溶液を１５mLの飽和塩化アンモニウム溶液に注加し、２０mLの酢酸エチルで抽出した。水相を１５mLの酢酸エチルで１回洗浄した。有機相を合わせ、１５mLの飽和塩水で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝５０／１、３０／１、２０／１、１５／１、１０／１、ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１)で精製して、化合物７－１を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 5.71 - 5.65 (m, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 5.27 - 5.23 (m, 1H), 4.97- 4.84 (m, 2H), 4.60- 4.56 (m, 2H), 4.06- 4.00 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 5H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 6H), 1.79 - 1.66 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 693.2[M+H]⁺

【0319】

工程２：化合物７Ａおよび７Ｂの合成

【0320】

ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(７mL、５／３)および化合物７－１(７０mg、１００.９８μmol、１当量)を反応フラスコに加え、混合物を、２５℃の室温で３時間反応させた。反応溶液を１５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくり滴下し、次いで小規模反応溶液と混合した。混合物を１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を１０mLの飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、３０℃で回転蒸発させて、粗製生成物を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム(カラム：Phenomenex luna C18 １００＊４０mm＊５μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１０％～３５％、８分)で精製して化合物７－２を得て、それをＳＦＣ(カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ(２５０mm＊３０mm, １０μm)；移動相：[０.１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ]；ＥｔＯＨ％：４０％～４０％、１５分)により単離した。

【0321】

化合物７Ａを得た(キラルカラムでのピークまでの時間：１.２６３分)。ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralcel OJ-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(エタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：９１.９４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=8.29 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.61 - 5.57 (m, 1H), 5.48 - 5.32 (m, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H),4.95 - 4.86 (m, 3H), 4.44 - 4.43 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.52 - 2.50 (m, 7H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H). LCMS: MS m/z=609.2[M+H]⁺

【0322】

化合物７Ｂを得た(キラルカラムでのピークまでの時間：１.３９３分)。ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralcel OJ-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(エタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：８２.４８％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=8.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.59 - 5.55 (m, 1H), 5.48 - 5.36 (m, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 1H),4.93 (s, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.24 - 2.98 (m, 8H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 7H), 2.33 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 2H). LCMS: MS m/z=609.1[M+H]⁺

【0323】

実施例８

【化71】

工程１：化合物８－２の合成

【0324】

乾燥２Ｌ三口フラスコ(無水および無酸素環境)で、水素化ナトリウム(３９.１２ｇ、９７８.０８mmol、６０％質量含量、２.４当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５１０mL)に加え、反応系は非均質で灰色となった。混合物を０℃に冷却し、化合物８－１(５１ｇ、４０７.５３mmol、１当量)のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２００mL)溶液を、窒素下滴下した。混合物を、０℃で０.５時間反応させた。ｐ－メトキシベンジルクロライド(１４０.４１ｇ、８９６.５７mmol、１２２.１０mL、２.２当量)を加え、反応系を、２０℃にゆっくり温めた。反応系は土紅色となり、窒素下、７.５時間反応させた。反応溶液を２００mLの飽和塩化アンモニウムにゆっくり加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(２００mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、２００mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、次いで濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をクロマトグラフィー精製系COMBI-FLASH(勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：０～１０：１、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１)により分離して、化合物８－２を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.23-7.18 (m, 4H), 6.91-6.87(m, 1H), 6.82-6.76 (m, 4H), 6.65 -6.59(m, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.79(s, 6H), 2.19 (s, 3H). LCMS: MS m/z = 366.1 [M+H]⁺

【0325】

工程２：化合物８－３の合成

【0326】

２,２,６,６－テトラメチルピペリジン(３１.３１ｇ、２２１.６５mmol、３７.６３mL、３当量)を無水テトラヒドロフラン(３００mL)に加え、混合物を－５℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、９４.５７mL、３.２当量)を滴下し、混合物を、－５～０℃で１５分間反応させた。混合物を－６０℃に冷却し、化合物８－２(２７ｇ、７３.８８mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(６０mL)溶液を加えた。混合物を、－６０℃で０.５時間反応させた。Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０８.００ｇ、１.４８mol、１１３.６９mL、２０当量)を迅速に加え、混合物を、－６０℃で１０分間反応させた。４００mLの飽和塩化アンモニウムを反応溶液に加え、混合物を２００mL×２のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、２００mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得て、それを７０mLの石油エーテルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの溶媒混合物(石油エーテル：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝５：１)で０.５時間スラリー化し、次いで濾過した。フィルターケーキを回転蒸発して乾固し、濾液を撹拌し、カラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１０：１)により精製して、化合物８－３を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 10.43 - 10.35 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 5H), 6.92 - 6.81 (m, 5H), 4.25 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.23 (s, 3H). LCMS:MS m/z = 394.2[M+H]⁺

【0327】

工程３：化合物８－４の合成

【0328】

化合物８－３(１７.８ｇ、４５.２４mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１７０mL)に加えた。ブロモスクシンイミド(８.０５ｇ、４５.２４mmol、１当量)を加え、混合物を、２０℃で２０分間反応させた。反応溶液を３００mLの水に加え、１５０mL×２のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、１００mL×２の飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの溶媒混合物(酢酸エチル：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：１)で０.５時間スラリー化し、次いで濾過した。フィルターケーキを回転蒸発して、乾固して化合物８－４を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 10.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 4H), 4.22 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). LCMS:MS m/z = 472.1[M+H]⁺, 474.1[M+3H]⁺。

【0329】

工程４：化合物８－５の合成

【0330】

化合物８－４(１９.３ｇ、４０.８６mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１９０mL)に加えた。ヨウ化第一銅(１５.５６ｇ、８１.７２mmol、２当量)およびメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート(３９.２５ｇ、２０４.３０mmol、２５.９９mL、５当量)を加え、混合物を、１００℃で窒素下１時間反応させた。反応溶液を珪藻土のパッドで濾過した。濾液を３００mLの水に加え、１５０mL×２のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２００mL×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１０：１、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１)で精製して、化合物８－５を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 10.37 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.89 - 6.82 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.37 - 2.29 (m, 3H). LCMS: MS m/z =484.0[M+Na]⁺

【0331】

工程５：化合物８－６の合成

【0332】

無水テトラヒドロフラン(５０mL)および水素化ナトリウム(１.１７ｇ、２９.２６mmol、６０％質量含量、３当量)を乾燥３口フラスコに加えた。混合物を０℃に冷却した。アセト酢酸メチル(３.４０ｇ、２９.２６mmol、３.１５mL、３当量)を、窒素下滴下し、混合物を、０℃で窒素下０.５時間反応させた。ｎ－ブチルリチウム(２.５Ｍ、１１.７０mL、３当量)を滴下し、混合物を、０℃で０.５時間反応させた。混合物を－６０℃に冷却した。化合物８－５(４.５ｇ、９.７５mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を滴下し、混合物を、－６０℃で０.５時間反応させた。１００mLの飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、混合物を３０mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を８０mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得て、それを合わせ、カラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－３：１、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)により精製して、化合物８－６を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.18-7.15 (m, 4H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 3.81(s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 3H). LCMS: MS m/z =578.1[M+H]⁺

【0333】

工程６：化合物８－７の合成

【0334】

化合物８－６(３ｇ、５.１９mmol、１当量)を無水ジクロロメタン(３０mL)に加え、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(７４２.７４mg、６.２３mmol、８２８.０２μL、１.２当量)を加えた。混合物を、２０℃で１６時間反応させた。三フッ化ホウ素エーテラート(８８４.６６mg、６.２３mmol、７６９.２７μL、１.２当量)を加え、混合物を、２０℃で１時間反応させた。反応溶液を２０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液に加えた。層を分離し、水相を２０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－３：１,石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)で精製して、化合物８－７を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ =8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 6.91 - 6.81 (m, 4H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 3.2, 14.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.8(s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 3.6, 16.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 3H). LCMS: MS m/z =588.2[M+H]⁺

【0335】

工程７：化合物８－８の合成

【0336】

化合物８－７(２.１ｇ、３.５７mmol、１当量)を無水テトラヒドロフラン(２１mL)に加えた。混合物を－６０℃に冷却し、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド(１Ｍ、４.２９mL、１.２当量)を窒素下加えた。混合物を、－６０℃で０.５時間反応させた。反応溶液を３０mLの飽和塩化アンモニウムに加えた。抽出後、層を分離した。有機相を２０mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得て、それをカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３：１、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)で精製して、化合物８－８を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.167-7.14(m, 4H), 6.87-6.83 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 5H), 3.85-3.73 (m, 10H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 600.1[M+H]⁺

【0337】

工程８：化合物８－９の合成

【0338】

化合物８－８(１.２７ｇ、２.１５mmol、１当量)をエタノール(１５mL)に加え、水(３mL)および重炭酸ナトリウム(３.６２ｇ、４３.０８mmol、１.６８mL、２０当量)およびメチルイソチオ尿素硫酸塩 (４.０５ｇ、２１.５４mmol、１０当量)を加えた。混合物を、５０℃で４時間反応させた。反応溶液を４０mLの水に加え、２０mL×２の酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、２０mL×２の飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１：１、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１)で精製して、化合物８－９を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.22 - 7.14 (m, 4H), 6.91 - 6.82 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 8.4 Hz 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 4H), 3.88 - 3.74 (m, 6H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 3H). LCMS:MS m/z =630.2[M+H]⁺

【0339】

工程９：化合物８－１０の合成

【0340】

化合物８－９(０.５７ｇ、９０５.２５μmol、１当量)を無水ジクロロメタン(６mL)に加え、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(４０９.４８mg、３.１７mmol、５５１.８６μL、３.５当量)およびトリフル酸無水物(５１０.８１mg、１.８１mmol、２９８.７２μL、２当量)を０℃で加えた。混合物を、０～５℃で５時間反応させた。反応溶液を２０mLの飽和塩化アンモニウムに加え、１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５：１、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)で精製して、化合物８－１０を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.21 - 7.11 (m, 4H), 6.90 - 6.80 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 3H). LCMS:MS m/z =762.2[M+H]⁺

【0341】

工程１０：化合物８－１１の合成

【0342】

化合物８－１０(０.４５ｇ、５９０.７６μmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)に加え、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２２９.０５mg、１.７７mmol、３０８.６９μL、３当量)および化合物１－１０Ａ(３０６.３７mg、１.１８mmol、２当量、ＨＣｌ)を連続的に加えた。混合物を、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２０mLの水に注加し、濾過した。フィルターケーキを２０mLのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解し、２０mLの飽和塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物８－１１を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.16-7.13 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 4H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21-5.15 (m, 2H), 4.80 - 4.66 (m, 3H), 4.39 - 4.22 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.29 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 3H). LCMS: MS m/z =871.4[M+H]⁺

【0343】

工程１１：化合物８－１２の合成

【0344】

化合物８－１１(５８０.００mg、６６５.９４μmol、１当量)を無水ジクロロメタン(６mL)に加え、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(３５９.１３mg、１.６６mmol、８０％質量含量、２.５当量)を加えた。混合物を、２５℃で０.５時間反応させた。反応溶液を２０mLのチオ硫酸ナトリウム溶液(１０％)に注加し、１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４５℃で回転蒸発させた。粗製生成物をカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－１：１、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１)で精製して、化合物８－１２を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.40-7.37 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 4H), 6.86-6.82 (m, 4H), 6.67-6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 4H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 4H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 3H). LCMS: MS m/z =903.3[M+H]⁺

【0345】

工程１２：化合物８－１３の合成

【0346】

化合物１－１１Ａ(１１７.３５mg、１.０２mmol、１２０.９８μL、４当量)をジオキサン(５mL)に加えた。混合物を０－５℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(９７.９１mg、１.０２mmol、４当量)を加え、混合物を１０分間反応させた。化合物８－１２(２３０.００mg、２５４.７２μmol、１当量)のトルエン(１mL)溶液を加え、混合物を０.５時間反応させた。反応溶液を２０mLの飽和塩化アンモニウムに加え、１０mL×２の酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、２０mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１：１－０：１、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１)で精製して、化合物８－１３を得た。LCMS: MS m/z=938.2[M+H]⁺

【0347】

工程１３：化合物８－１４の合成

【0348】

化合物８－１３(０.１５ｇ、１５９.９１μmol、１当量)を無水ジクロロメタン(５mL)に加え、トリフルオロ酢酸(０.５mL)を加えた。混合物を、２５℃で２.５時間反応させた。反応溶液を１０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、５mL×２のジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物８－１４を得た。LCMS: MS m/z=698.2[M+H]⁺

【0349】

工程１４：化合物８－１５の合成

【0350】

化合物８－１４(０.１７ｇ、２４３.６５μmol、１当量)を無水メタノール(２mL)および無水テトラヒドロフラン(２mL)に加えた。パラジウム／炭素(０.１５ｇ、１０％質量含量)を加え、混合物を、２５℃で、水素(１５psi)下、０.５時間反応させた。反応溶液を直接濾過して、触媒を回収し、濾液を濃縮して、化合物８－１５を黄色固体として得た。LCMS: MS m/z=564.2[M+H]⁺

【0351】

工程１５：化合物８Ａおよび８Ｂの合成

【0352】

化合物８－１５(６０mg、１０６.４６μmol、１当量)、２－フルオロアクリル酸(１１.５０mg、１２７.７５μmol、１.２当量)および２－(７－アザベンゾトリアゾール)－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(６０.７２mg、１５９.６９μmol、１.５当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１mL)に加えた。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(４１.２８mg、３１９.３８μmol、５５.６３μL、３当量)を加え、混合物を、２５℃で０.５時間反応させた。反応溶液を１０mLの飽和塩化アンモニウムに加え、５mL×２の酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、５mL×２の飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物８－１６を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム(カラム：Phenomenex Gemini-NX １５０＊３０mm＊５μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：２０％～５０％,９分)により精製した。フラクションを減圧下濃縮した。５mLの脱イオン化水および０.５mLのアセトニトリルを加え、次いで２滴の１Ｍ塩酸溶液を加えた。混合物を減圧下濃縮して、化合物８Ａ塩酸塩((ピークまでの時間：１.３７９分)を得た。ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：８０.８２％。LCMS:MS m/z=636.4[M+H]⁺)および化合物８Ｂ塩酸塩((ピークまでの時間：１.７８９分)。ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm; 移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：７５.５６％)を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 - 5.33 (m, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 4.39 (dd, J=5.2, 10.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=6.8, 10.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.10 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.79 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (q, J = 4.0 Hz, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 6H). LCMS: MS m/z =636.4[M+H]⁺

【0353】

実施例９

【化72】

工程１：化合物９－３Ａの合成

【0354】

無水テトラヒドロフラン(３０mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物９－６(１.５ｇ、６.０７mmol、１当量)を加えた。反応系を１０℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(６９０.６６mg、１８.２０mmol、３当量)を数バッチで加え、反応系を、１５℃で１６時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物(４ｇ)を反応溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフラン(２０mL×２)に加え、混合物を０.５時間撹拌した。混合物を別々に濾過した。濾液を合わせ、減圧下濃縮して化合物９－３Ａを得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.25 - 4.98 (m, 1 H) 3.75 - 3.65 (m, 1 H) 3.61 - 3.43 (m, 2 H) 2.83 - 2.74 (m, 1 H) 2.71 - 2.56 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.14 - 2.03 (m, 2 H). LCMS m/z =134.2[M+H]⁺

【0355】

工程２：化合物９－２の合成

【0356】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(６mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物８－１０(０.５５ｇ、７２２.０４μmol、１当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２７９.９５mg、２.１７mmol、３７７.２９μL、３当量)および化合物９－１Ａ(２８９.２２mg、１.４４mmol、２当量)を加えた。反応系を、５０℃で窒素下５０分間反応させた。さらに化合物９－１Ａ(５０mg)を加え、混合物をさらに０.５時間反応させた。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は原材料が消失し、新規スポットが出現したことを示した。反応系を室温(１５℃)に冷却した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(３０mL)に加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(１０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２０mL×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物９－２を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=812.4[M+H]⁺

【0357】

工程３：化合物９－３の合成

【0358】

ジクロロメタン(１０mL)を乾燥反応フラスコ、次いで化合物９－２(０.６５ｇ、８００.５７μmol、１当量)に加え、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(２０７.２３mg、９６０.６８μmol、８０％純度、１.２当量)を加えた。反応系を、１５℃で０.５時間反応させた。反応溶液を水(２０mL)に注加した。チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL、１０％)を加え、混合物はデンプン－ＫＩ紙で陰性を示した。混合物を、次いでジクロロメタン(２０mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下、４０℃で濃縮して粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、ＲＦ＝０.５３)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１)で精製して、化合物９－３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.16 (d, J = 7.60 Hz, 4 H) 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H) 6.66 (s, 1 H) 5.26 (d, J = 10.42 Hz, 1 H), 4.85 - 4.68 (m, 2 H) 4.39 - 4.20 (m, 4 H) 4.09 - 3.90 (m, 2 H) 3.89 - 3.67 (m, 7 H) 3.66 - 3.42 (m, 2 H) 3.40 - 3.16 (m, 2 H) 3.14 - 2.75 (m, 4 H) 2.34 (d, J = 4.00 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.43 - 1.37 (m, 2 H) 1.19 (m, 2 H), LCMS m/z =828.2[M+H]⁺

【0359】

工程４：化合物９－４の合成

【0360】

トルエン(６mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物９－３Ａ(２８９.５１mg、２.１７mmol、２８.６８μL、４当量)を加えた。反応系を０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(２０８.９３mg、２.１７mmol、４当量)を加え、反応系を、０～５℃で１０分間反応させた。化合物９－３(０.４５ｇ、５４３.５３μmol、１当量)のトルエン(２mL)溶液を加え、反応系を、０～５℃で０.５時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム(２０mL×２)で洗浄し、続いて飽和塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物９－４を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.15 (d, J = 7.60 Hz, 4 H) 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H) 6.62 (d, J = 7.20 Hz, 1 H) 5.29 - 5.04 (m, 3 H) 4.29 (d, J = 14.80 Hz, 4 H) 3.80 (s, 6 H) 3.44 - 3.34 (m, 2 H) 3.30 - 3.21 (m, 1 H) 3.06 - 2.79 (m, 2 H) 2.68 - 2.52 (m, 5 H) 2.47 (s, 3 H) 2.42 - 2.27 (m, 5 H) 2.25 - 2.08 (m, 5 H) 1.49 (s, 9 H) 1.38 (d, J = 6.40 Hz, 2 H) 1.14 (d, J = 6.80 Hz, 1 H). LCMS m/z =897.3[M+H]⁺

【0361】

工程５：化合物９－５の合成

【0362】

ジクロロメタン(１５mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物９－４(０.６ｇ、６６８.９１μmol、１当量)およびトリフルオロ酢酸(３mL)を加えた。反応系を、１５℃で２.５時間反応させた。さらにトリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、混合物をさらに１時間反応させた。さらにトリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、混合物をさらに１時間反応させた。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(８０mL)にゆっくり加え、ジクロロメタン(３０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(ジクロロメタン：メタノール＝５：１)によるカラム(ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１：１)で精製して、化合物９－５を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.59 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) 5.29 - 5.07 (m, 2 H) 4.75 - 4.67 (m, 1 H) 4.52 - 4.38 (m, 1 H) 4.32 - 4.16 (m, 1 H) 4.08 - 3.87 (m, 3 H) 3.66 - 3.26 (m, 4 H) 3.25 - 2.8 (m, 6 H) 2.72 - 2.59 (m, 1 H) 2.54 (d, J = 2.00 Hz, 3 H) 2.44 - 2.26 (m, 3H) 2.11 - 1.86 (m, 1 H) 1.52 (d, J = 6.80 Hz, 1 H) 1.26 (d, J = 6.80 Hz, 2 H). LCMS m/z =557.3[M+H]⁺

【0363】

工程６：化合物９Ａおよび９Ｂの合成

【0364】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いてアクリル酸(２１.７５mg、３０１.８５μmol、２０.７２μL、１.２当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(９７.５３mg、７５４.６２μmol、１３１.４４μL、３当量)を加えた。反応系を－６０℃に冷却し、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１１４.７７mg、３０１.８５μmol、１.２当量)を加えた。反応系を、－６０℃で１０分間反応させた。化合物９－５(０.１４ｇ、２５１.５４μmol、１当量)を加え、混合物をさらに１時間反応させた。反応溶液をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。生成物を高速液体クロマトグラフィーカラム{(カラム：Phenomenex luna C18 ８０＊４０mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：２０％～３２％、７分]}により精製し、凍結乾燥し、次いでＳＦＣ{(カラム：DAICEL CHIRALCEL OD(２５０mm＊３０mm, １０μm)；移動相：[０.１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ]；ＭｅＯＨ％：６０％～６０％,９分)}によるキラル分離に付して、化合物９Ａ((キラルカラムでのピークまでの時間：１.５９４分)、ＳＦＣ分析方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：１００％)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.71 - 6.49 (m, 2 H) 6.42 - 6.28 (m, 1 H) 5.77 (d, J = 10.80 Hz, 1 H) 5.50 to 5.04 (m, 3 H) 4.71 (s, 3 H) 4.49 - 4.22 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.78 (d, J = 9.20 Hz, 1 H) 3.64 (s, 1 H) 3.51 - 3.17 (m, 4 H) 3.14 - 3.00 (m, 4 H) 2.64 - 2.48 (m, 1 H) 2.40 (d, J = 4.00 Hz, 4 H) 1.16 (d, J = 10.40 Hz, 3 H). LCMS m/z =611.3[M+H]⁺)および化合物９Ｂ((キラルカラムにおけるピークまでの時間：１.９０３分), ＳＦＣ分析方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm; 移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：１００％). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.69 - 6.54 (m, 2 H) 6.42 - 6.30 (m, 1 H) 5.77 (d, J = 10.80 Hz, 1 H) 5.47 - 5.01 (m, 3 H) 4.71 (s, 3 H) 4.49 - 4.23 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.94 - 3.72 (m, 1 H) 3.64 (s, 1 H) 3.53 - 3.22 (m, 4 H) 3.14 - 3.01 (m, 4 H) 2.62 - 2.49 (m, 1 H) 2.40 (d, J = 4.00 Hz, 4 H) 1.16 (d, J = 10.40 Hz, 3 H). LCMS m/z =611.3[M+H]⁺)を得た。

【0365】

実施例１０

【化73】

工程１：化合物１０－１Ａおよび１０－１Ｂの合成

【0366】

化合物８－９(９ｇ、１５.２７mmol、１当量)をエタノール(１００mL)および水(２０mL)に溶解し、次いで２－メチル－２－チオイソウレアスルフェート(４２.４９ｇ、１５２.６５mmol、１０当量)および重炭酸ナトリウム(２５.６５ｇ、３０５.３１mmol、１１.８７mL、２０当量)を加えた。反応溶液を３０℃で４時間撹拌した。１００mLの飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加えた。混合物を酢酸エチル(１００mL×２)で抽出し、８０mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝０：１)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１０％～２０％～３０％)により精製し、次いでＳＦＣ(カラム：DAICEL CHIRALCEL AD(２５０mm＊５０mm, １０μm)；移動相：[０.１％ＮＨ_３.Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ]；ＥｔＯＨ％：４５％～４５％、６.３分)により分割して、化合物１０－１Ａ(ピークまでの時間：１.６６５)および化合物１０－１Ｂ(ピークまでの時間：２.４４６)を得た。

【0367】

工程２：化合物１０－２の合成

【0368】

化合物１０－１Ａ(２ｇ、３.１８mmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１.２３ｇ、９.５３mmol、１.６６mL、３当量)を加えた。反応系を０～１０℃に冷却し、トリフル酸無水物(１.３４ｇ、４.７６mmol、７８６.１１μL、１.５当量)をゆっくり加えた。反応系を、この温度で１５分間反応させた。飽和水性塩化アンモニウム溶液(１５mL)を反応系に注加し、層を分離した。水相をジクロロメタン(１５mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＴＬＣ(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)によるカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～０／１)で精製して、化合物１０－２を得た。LCMS m/z=762.2[M+H]⁺

【0369】

工程３：化合物１０－３の合成

【0370】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物１０－２(０.１６ｇ、２１０.０５μmol、１当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(８１.４４mg、６３０.１５μmol、１０９.７６μL、３当量)および化合物１０－２Ａ(５０.４８mg、２５２.０６μmol、１.２当量)を加えた。反応系を、５０℃で窒素下１時間反応させた。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)は原材料が消失し、新規スポットが出現したことを示した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(１０mL)を反応溶液に加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(２０mL×２)、続いて飽和塩水(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１０－３を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 4 H) 6.81 (d, J = 8.80 Hz, 4 H) 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 5.19 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 4.37 - 4.22 (m, 4 H) 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) 3.77 (s, 6 H) 3.71 - 3.56 (dd, J = 12.80, 13.20 Hz, 2 H) 3.40 (dd, J = 12.40, 12.40 Hz, 1 H) 3.31 (m, 2 H) 3.20 (s, 1 H) 3.03 - 2.91 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 2.35 - 2.25 (m, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.13 (d, J = 6.80 Hz, 3 H)

【0371】

工程４：化合物１０－４の合成

【0372】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１０－３(０.２１ｇ、２５８.６４μmol、１当量)およびｍ－クロロペルオキシ安息香酸(６６.９５mg、３１０.３７μmol、８０％純度、１.２当量)を加えた。反応系を、１５℃で０.５時間反応させた。反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム溶液(１５mL、１０％)を加えた。混合物はデンプン－ＫＩ紙で陰性を示した。混合物を、次いでジクロロメタン(１５mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝０：１)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１)で精製して、化合物１０－４および１０－４Ａを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.20 (s, 4 H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 4 H), 6.79 - 6.62(s,1 H), 5.24 (d, J = 10.80 Hz, 1 H), 4.87 - 4.74 (m, 2 H), 4.36 (s, 4 H), 3.99 - 3.83 (m, 3 H), 3.83 - 3.71 (m, 7 H), 3.62 - 3.43 (m, 2 H), 3.40 - 3.27 (m, 3 H), 3.22 - 3.06 (m, 2 H), 2.92 (d, J = 5.20 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.16 (d, J = 6.80 Hz, 3 H). LCMS m/z =828.2M+H]⁺

【0373】

工程３：化合物１０－５の合成

【0374】

トルエン(１mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１－１１Ａ(３８.９５mg、３３８.１９μmol、４当量)を加えた。反応系を０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(３２.５０mg、３３８.１９μmol、４当量)を加え、混合物を１０分間反応させた。化合物１０－４(０.０７ｇ、８４.５５μmol、１当量)および１０－４Ａ(７１.３５mg、８４.５５μmol、１当量)の混合物のトルエン(１mL)溶液を加え、混合物を０.５時間反応させた。反応溶液に、１０mLの酢酸エチルを加え、次いで混合物を１０mLの飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩水でそれぞれ洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１０－５を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=879.3[M+H]⁺

【0375】

工程４：化合物１０－６の合成

【0376】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１０－５(０.１６ｇ、１８２.０３μmol、１当量)およびトリフルオロ酢酸(１.２５mL)を加えた。反応系を１８℃で１.５時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸(０.２５mL)を加え、混合物をさらに１.５時間反応させた。水(５mL)を反応溶液に加えた。水相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調節し、ジクロロメタン(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１０－６を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=539.2[M+H]⁺

【0377】

工程５：化合物１０の合成

【0378】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いてアクリル酸(５.５４mg、７６.８７μmol、５.２８μL、２当量)、化合物１０－６(２３mg、３８.４３μmol、９０％純度、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１４.９０mg、１１５.３０μmol、２０.０８μL、３当量)を加えた。反応系を－６０℃に冷却し、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１７.５４mg、４６.１２μmol、１.２当量)を加えた。混合物を、次いで０.５時間撹拌した。反応混合物を化合物１０－６(１９.４９mg)のバッチと合わせて、処理した。水(５ml)を反応溶液に加え、層を分離した。有機相を減圧下濃縮し、高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Phenomenex luna C18 ８０＊４０mm＊３μm；[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：２０％～４０％、７分}で分離して、化合物１０を得た。LCMS m/z=593.4[M+H]⁺

【0379】

実施例１１

【化74】

工程１：化合物１１－２の合成

【0380】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物１０－２(０.１６ｇ、２１０.０５μmol、１当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(８１.４４mg、６３０.１５μmol、１０９.７６μL、３当量)および化合物１１－１(５４.０２mg、２５２.０６μmol、１.２当量)を加えた。反応系を、５０℃で窒素下１時間反応させた。混合物を化合物１０－２(５０mg)のバッチと合わせて、処理した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(１０mL)を反応溶液に加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL×２)で洗浄し、続いて飽和塩水(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１１－２を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.14 (d, J = 8.80 Hz, 4 H), 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H), 6.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 5.19 (br d, J = 8.00 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.37 - 4.22 (m, 5 H), 3.80 (s, 7 H),3.58 - 3.35 (m, 3 H), 3.22 (s, 2 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.38 - 2.30 (m, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.34 (dd, J = 6.80, 6.40 Hz, 6 H)

【0381】

工程２：化合物１１－３の合成

【0382】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１１－２(０.２０ｇ、２４２.１４μmol、１当量)およびｍ－クロロペルオキシ安息香酸(６２.６８mg、２９０.５７μmol、８０％純度、１.２当量)を加えた。反応系を、１５℃で０.５時間反応させた。混合物を化合物１１－２(５０mg)のバッチと合わせて、処理した。チオ硫酸ナトリウム溶液(１５mL、１０％)を反応溶液に加え、混合物はデンプン－ＫＩ紙で陰性を示した。混合物をジクロロメタン(１０mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝０：１)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１)で精製して、化合物１１－３および化合物１１－３Ａの混合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.17 (d, J = 6.40 Hz, 4 H) 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H) 6.67 (s, 1 H) 5.23 (d, J = 11.20 Hz, 1 H) 4.90 - 4.74 (m, 2 H) 4.32 (d, J = 12.00 Hz, 4 H) 3.84 - 3.75 (m, 9 H) 3.68 - 3.39 (m, 3 H) 3.31 - 3.10 (m, 3 H) 2.89 (d, J=10.40 Hz, 2 H) 2.34 (d, J=3.60 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.42 - 1.29 (m, 6 H). LCMS m/z =842.2[M+H]⁺

【0383】

工程３：化合物１１－４の合成

【0384】

トルエン(１mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１－１１Ａ(４６.５１mg、４０３.８２μmol、４当量)を加えた。反応系を０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(３８.８１mg、４０３.８２μmol、４当量)を加え、混合物を１０分間反応させた。化合物１１－３(０.０８５ｇ、１００.９６μmol、１当量)および化合物１１－３Ａ(８６.６２mg、１００.９６μmol、１当量)の混合物のトルエン(１mL)溶液を加え、反応系を０.５時間撹拌した。混合物を化合物１１－３(１０mg)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液に、１０mLの酢酸エチルを加え、次いで混合物を１０mLの飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩水でそれぞれ洗浄した、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１１－４を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=893.4[M+H]⁺

【0385】

工程４：化合物１１－５の合成

【0386】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１１－４(０.１３ｇ、１４５.５７μmol、１当量)およびトリフルオロ酢酸(１.２５mL)を加えた。反応系を、１８℃で１.５時間反応させた。さらにトリフルオロ酢酸(０.２５mL)を加え、混合物をさらに１.５時間反応させた。混合物を１１－４(１５mg)のバッチと合わせて、処理した。水(５mL)を反応溶液に加えた。水相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調節し、ジクロロメタン(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１１－５を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=553.2[M+H]⁺

【0387】

工程５：化合物１１の合成

【0388】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、アクリル酸(１４.０８mg、１９５.４４μmol、１３.４１μL、２当量)、化合物１１－５(６０.００mg、９７.７２μmol、９０％純度、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３７.８９mg、２９３.１６μmol、５１.０６μL、３当量)を次いで加えた。反応系を－６０℃に冷却した。Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４４.５９mg、１１７.２６μmol、１.２当量)を加えた。混合物を、次いで０.５時間撹拌した。反応混合物を化合物１１－５(２０mg)のバッチと合わせて、処理した。水(５ml)を反応溶液に加えた。層を分離した。有機相を減圧下濃縮し、高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Phenomenex luna C18 ８０＊４０mm ＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：１５％～４０％、７分}により精製して、化合物１１を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 6.92 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 5H), 3.17 - 3.02 (m, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 3H), 2.31 - 1.99 (m, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 6H). LCMS m/z =607.5[M+H]⁺

【0389】

実施例１２

【化75】

工程１：化合物１２－２の合成

【0390】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物１０－２(０.２ｇ、２６２.５６μmol、１当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１０１.８０mg、７８７.６９μmol、１３７.２０μL、３当量)および化合物９－１Ａ(６３.１０mg、３１５.０７μmol、１.２当量)を加えた。反応系を、５０℃で窒素下３０分間反応させた。さらに化合物９－１Ａ(３０mg、０.６当量)を加え、混合物をさらに３０分間反応させた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL)を加え、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(５mL)で抽出した。有機相溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL)および飽和塩水(１０mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１２－２を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.14 (d, J = 8.80 Hz, 4 H) 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H) 6.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 5.21 (d, J = 7.20 Hz, 1 H) 4.78 - 4.63 (m, 2 H) 4.38 - 4.15 (m, 4 H) 4.00 - 3.82 (m, 2 H) 3.80 (s, 6 H) 3.73 - 3.60 (m, 1 H) 3.48 - 3.33 (m, 1 H) 3.22 (s, 2 H) 3.16 - 2.80 (m, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 2.38 - 2.30 (m, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.38 (d, J = 6.80 Hz, 3 H). LCMS m/z =812.3[M+H]⁺

【0391】

工程２：化合物１２－３の合成

【0392】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物１２－２(０.１８ｇ、２２１.７０μmol、１当量)およびｍ－クロロペルオキシ安息香酸(５７.３９mg、２６６.０３μmol、８０％純度、１.２当量)を加えた。反応系を、１５℃で０.５時間反応させた。混合物を化合物１２－２(３０mg)のバッチと合わせて、処理した。チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL、１０％)を反応溶液に加え、混合物はデンプン－ＫＩ紙で陰性を示した。混合物をジクロロメタン(３mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝０：１)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１)で精製して、化合物１２－３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.17 (br s, 4 H) 6.84 (br d, J = 8.40 Hz, 4 H) 6.67 (br s, 1 H) 5.25 (br d, J = 9.60 Hz, 1 H) 4.89 - 4.64 (m, 2 H) 4.32 (br d, J = 10.40 Hz, 4 H) 4.09 - 3.86 (m, 3 H) 3.84 - 3.68 (m, 7 H) 3.64 - 3.51 (m, 1 H) 3.37 - 2.97 (m, 4 H) 2.95 - 2.81 (m, 3 H) 2.34 (br d, J = 3.60 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.41 (br s, 3 H). LCMS m/z =828.2[M+H]⁺

【0393】

工程３：化合物１２－４の合成

【0394】

トルエン(１mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１２－３Ａ(６６.５２mg、４７１.０６μmol、３当量)を加えた。反応系を０℃に冷却し、次いでｔｅｒｔ－ブタノールナトリウム(４５.２７mg、４７１.０６μmol、３当量)を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで化合物１２－３(０.１３ｇ、１５７.０２μmol、１当量)のトルエン(０.５mL)溶液を加えた。混合物を０.５時間撹拌した。混合物を化合物１２－３(２０mg)のバッチと合わせて、処理した。１０mLの酢酸エチルを反応溶液に加えた。混合物を、次いで１０mLの飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１２－４を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=905.3[M+H]⁺

【0395】

工程４：化合物１２－５の合成

【0396】

ジクロロメタン(６mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１２－４(０.１８ｇ、１９８.８９μmol、１当量)およびトリフルオロ酢酸(１.５mL)を加えた。反応系を１８℃で３.５時間撹拌した。水(５mL)を反応溶液に加えた。水相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調節し、ジクロロメタン(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１２－５を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=565.2[M+H]⁺

【0397】

工程５：化合物１２の合成

【0398】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、撹拌した。アクリル酸(１１.４９mg、１５９.４０μmol、１０.９４μL、２当量)、化合物１２－５(５０mg、７９.７０μmol、９０％純度、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３０.９０mg、２３９.１０μmol、４１.６５μL、３当量)を加えた。反応系を－６０℃に冷却し、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３６.３７mg、９５.６４μmol、１.２当量)を加えた。混合物を、次いで０.５時間撹拌した。反応混合物を化合物１２－５(２０mg)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液に、水(５ml)を加えた。層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Phenomenex luna C18 ８０＊４０mm ＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：１５％～４０％、７分}で精製して、化合物１２(ピークまでの時間：１.５０９)を得た。ＳＦＣ分析方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi。光学純度：９９.４％。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 3.89 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 3H). LCMS m/z =619.3[M+H]⁺

【0399】

実施例１３

【化76】

工程１：化合物１３－２の合成

【0400】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(４mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物１０－２(２２０mg、２８８.８２μmol、１当量)および化合物１３－１(１１５.６９mg、５７７.６４μmol、２当量)を加えた。混合物を撹拌し、次いでＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１１.９８mg、８６６.４５μmol、１５０.９２μL、３当量)を加えた。反応系を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(３０mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム(１５mL)で１回および飽和塩水(１５mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１３－２の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=812.2[M+H]⁺

【0401】

工程２：化合物１３－３の合成

【0402】

ジクロロメタン(１０mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１３－２(２００.００mg、２４６.３３μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(６０.０１mg、２９５.５９μmol、８５％純度、１.２当量)を加えた。反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン(２０mL)で希釈し、次いで５％チオ硫酸ナトリウム(１０mL)で１回および飽和塩水(１０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝１：１)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０)で精製して、化合物１３－３を得た。LCMS m/z=828.3[M+H]⁺

【0403】

工程３：化合物１３－４の合成

【0404】

トルエン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１－１１Ａ(１１２.６８mg、９７８.３５μmol、４.５当量)を加えた。混合物を撹拌した。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(９４.０２mg、９７８.３５μmol、４.５当量)を加え、反応系を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。化合物１３－３(１８０mg、２１７.４１μmol、１当量)を、次いで加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を化合物１３－３(６０mg)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液を酢酸エチル(３０mL)で抽出した。有機相溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL)で１回および飽和塩水(１０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１３－４の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=879.3[M+H]⁺

【0405】

工程４：化合物１３－５の合成

【0406】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１３－４(２６０mg、２９５.７９μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。カリウムアセテート(２.８２ｇ、２４.７０mmol、１.８３mL、８３.５０当量)を加え、反応系を２０℃で２時間撹拌した。水(３０mL)を反応溶液に加え、層を分離した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ９に調節し、次いで酢酸エチル(１５mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１３－５の粗製生成物を得て、それを精製することなく次工程で直接使用した。LCMS m/z=539.2[M+H]⁺

【0407】

工程５：化合物１３の合成

【0408】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いてアクリル酸(１０.８４mg、１５０.４０μmol、１０.３２μL、１当量)、化合物１３－５(９０mg、１５０.４０μmol、９０％純度、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(５８.３１mg、４５１.１９μmol、７８.５９μL、３当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を－６０℃に冷却し、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(６８.６２mg、１８０.４７μmol、１.２当量)を加えた。混合物を０.５時間撹拌した。反応混合物を化合物１３－５(３０mg)のバッチと合わせて、処理した。水(５mL)を反応溶液に加え、層を分離した。有機相溶液を直接減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Welch Xtimate C18 １００＊２５mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：１５％～４５％、８分}で精製して、化合物１３(ピークまでの時間：１.６８３)を得た。ＳＦＣ分析方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi、光学純度：９５.４８％)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 6.87 - 6.73 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 3.8, 16.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.32 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.17 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.22 - 1.95 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), LCMS m/z =593.3[M+H]⁺

【0409】

実施例１４

【化77】

工程１：化合物１４－２の合成

【0410】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(４mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物１０－２(２２０mg、２８８.８２μmol、１当量)、化合物１４－１(１２３.７９mg、５７７.６４μmol、２当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１１.９８mg、８６６.４５μmol、１５０.９２μL、３当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(３０mL)で抽出した。有機相溶液を集め、飽和塩化アンモニウム溶液(１５mL)で１回および飽和塩水(１５mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を減圧下濃縮して化合物１４－２の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=826.3[M+H]⁺

【0411】

工程２：化合物１４－３の合成

【0412】

ジクロロメタン(１０mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いて化合物１４－２(３５０.１８mg、４２３.９７μmol、１当量)を加え、混合物を撹拌した。ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(１０９.７５mg、５０８.７７μmol、８０％純度、１.２当量)を加え、反応系を２５℃で１時間撹拌した。より極性の主スポットが検出された。反応溶液をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、次いで５％チオ硫酸ナトリウム(１０mL)で１回および飽和塩水(１０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝０：１)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０)で精製して、化合物１４－３を得た。LCMS m/z=842.3[M+H]⁺

【0413】

工程３：化合物１４－４の合成

【0414】

トルエン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１－１１Ａ(９８.７３mg、８５７.２４μmol、４.５当量)を加え、撹拌した。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(８２.３８mg、８５７.２４μmol、４.５当量)を加え、反応系を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。化合物１４－３(１６０.３９mg、１９０.５０μmol、１当量)のトルエン(２mL)溶液を加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を化合物１４－３(５０mg)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液を酢酸エチル(３０mL)で抽出した。有機相溶液を集め、飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL)で１回および飽和塩水(１０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１４－４の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=893.4[M+H]⁺

【0415】

工程４：化合物１４－５の合成

【0416】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１４－４(２６０mg、２９１.１５μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。トリフルオロ酢酸(２.７７ｇ、２４.３１mmol、１.８mL、８３.５０当量)を加え、反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン(２０mL)で希釈し、次いで水(２０mL)を加えた。層を分離した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、次いで酢酸エチル(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１４－５の粗製生成物を得て、それを精製することなく次工程で直接使用した。LCMS m/z=553.2[M+H]⁺

【0417】

工程５：化合物１４の合成

【0418】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、続いてアクリル酸(１０.５６mg、１４６.５８μmol、１０.０６μL、１当量)、化合物１４－５(９０mg、１４６.５８μmol、９０％純度、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(５６.８３mg、４３９.７３μmol、７６.５９μL、３当量)を加えた。混合物を撹拌し、反応系を－６０℃に冷却した。Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(６６.８８mg、１７５.８９μmol、１.２当量)を加えた。混合物を、次いで０.５時間撹拌した。水(５mL)を加えて反応停止させ、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Welch Xtimate C18 １００＊２５mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：１５％～４５％、８分}で精製して、化合物１４を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.62 - 6.48 (m, 1H), 6.47 - 6.34 (m, 1H), 5.91 - 5.76 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.86 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.30 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 4H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 4H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), LCMS m/z =607.4[M+H]⁺

【0419】

実施例１５

【化78】

工程１：化合物１５－２の合成

【0420】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１０－２(２００mg、２６２.５６μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１０１.８０mg、７８７.６９μmol、１３７.２０μL、３当量)および化合物１５－１(７８.８８mg、３９３.８４μmol、１.５当量)を加えた。反応系を、５０℃で３０分間反応させた。混合物を化合物１０－２(１０mg)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム(５mL)に注加し、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１５－２の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=812.2[M+H]⁺

【0421】

工程２：化合物１５－３の合成

【0422】

ジクロロメタン(３mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１５－２(０.２４ｇ、２９５.５９μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(６６.９５mg、３１０.３７μmol、８０％純度、１.０５当量)を加え、反応系を、２５℃で３０分間反応させた。反応溶液を水性亜硫酸ナトリウム(５mL、５％)で反応停止させた。層を分離した。水相をジクロロメタン(５mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得た。水相をデンプン－ヨウ化カリウム試験紙で検出し、非酸化的であることが示された。水相を廃棄した。粗製生成物をＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、生成物Ｒｆ＝０.５１)によるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～０：１)で精製して、化合物１５－３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.17 - 7.06 (m, 4H), 6.83 - 6.72 (m, 4H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 2H), 4.44 - 4.17 (m, 4H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 6H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 3H). LCMS m/z =828.3 M+H]⁺

【0423】

工程３：化合物１５－４の合成

【0424】

トルエン(１mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１５－３(１８０mg、２１７.４１μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を０－５℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(２.６８mg、６５２.２３μmol、３当量)を加えた。混合物を１０分間撹拌した。化合物１－１１Ａ(７５.１２mg、６５２.２３μmol、７７.４４μL、３当量)のトルエン(０.３mL)溶液を上記反応溶液に加え、反応系を、０～５℃で３０分間反応させた。反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム(５mL)に注加し、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(５mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１５－４の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=879.4[M+H]⁺

【0425】

工程４：化合物１５－５の合成

【0426】

ジクロロメタン(４mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１５－４(１６０mg、１８２.０３μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を０－５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(１.２３ｇ、１０.８１mmol、８００.００μL、５９.３６当量)を加え、混合物を４時間撹拌した。反応溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム(１０mL)に加えた。層を分離した。混合物をジクロロメタン(５mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１５－５の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=539.2[M+H]⁺

【0427】

工程５：化合物１５の合成

【0428】

ジクロロメタン(１０mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１５－５(０.０６ｇ、１１１.４０μmol、１当量)およびアクリル酸(１６.０６mg、２２２.８１μmol、１５.２９μL、２当量)を加えた。混合物を撹拌した。次いで、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２８.８０mg、２２２.８１μmol、３８.８１μL、２当量)を加え、反応系を－６０℃に冷却した。Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(６３.５４mg、１６７.１１μmol、１.５当量)を加え、反応系を、－６０℃で０.５時間反応させた。混合物を化合物１５－５(２０mg)のバッチと合わせて、処理した。ジクロロメタン(５mL)を反応溶液に加えた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(５mL×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Phenomenex Luna C18 ２００＊４０mm＊１０μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：１％～５０％、８分}により精製した。１滴のアンモニア水をフラクション溶液に加え、溶液はアルカリ性を示した。溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、凍結乾燥して、化合物１５を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 7.24 - 7.07 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.76 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 4.57 (dd, J = 7.2, 12.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 4H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 1.95 (m, 3H), 1.41 (s, 3H). LCMS m/z =593.2[M+H]⁺

【0429】

実施例１６

【化79】

工程１：化合物１６－２の合成

【0430】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１０－２(２００mg、２６２.５６μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１０１.８０mg、７８７.６９μmol、１３７.２０μL、３当量)および化合物１６－１(７８.０２mg、３９３.８４μmol、１.５当量、２ＨＣｌ)を加え、反応系を、５０℃で３０分間反応させた。混合物を合わせて処理した。反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム(１５mL)に注加し、酢酸エチル(１０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１６－２の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=737.2[M+H]⁺

【0431】

工程２：化合物１６－３の合成

【0432】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１６－２(２３０mg、３１２.１５μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１２１.０３mg、９３６.４６μmol、１６３.１１μL、３当量)および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(７４.９４mg、３４３.３７μmol、７８.８８μL、１.１当量)を加え、反応系を、２０℃で１０時間反応させた。反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム(１５mL)に注加し、酢酸エチル(１０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(５mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)によるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－０：１)で精製して、化合物１６－３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.71 (s, 1H), 3.50 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H). LCMS m/z =837.2[M+H]⁺

【0433】

工程３：化合物１６－４の合成

【0434】

ジクロロメタン(０.３mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１６－３(２３０mg、２７４.８１μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(６１.３７mg、３０２.２９μmol、８５％純度、１.１当量)を加え、反応系を、２０℃で１時間反応させた。反応溶液を５％水性亜硫酸ナトリウム溶液(５mL)に注加し、層を分離した。水相をジクロロメタン(５mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得た。水相をデンプン－ヨウ化カリウム試験紙で試験し、非酸化的であることが示された。水相を廃棄した。粗製生成物をＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝１：１)によるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－０：１)で精製して、化合物１６－４を得た。LCMS m/z=853.2[M+H]⁺

【0435】

工程４：化合物１６－５の合成

【0436】

トルエン(２mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１６－４(１５８mg、１８５.２４μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(３５.６０mg、３７０.４９μmol、２当量)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、化合物１２－３Ａ(６５.４０mg、４６３.１１μmol、２.５当量)を加えた。反応系を、０℃で３０分間反応させた。反応溶液を飽和水性塩化アンモニウム(５mL)に注加し、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水(３mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１６－５の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=930.4[M+H]⁺

【0437】

工程５：化合物１６－６の合成

【0438】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１６－５(０.１８ｇ、１９３.５４μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(１mL)を加え、反応系を、１８℃で３時間反応させた。水(１０mL)を反応溶液に加え、混合物を抽出した。層を分離した。水相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調節し、ジクロロメタン(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１６－６の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=590.2[M+H]⁺

【0439】

工程６：化合物１６の合成

【0440】

化合物１６－６(６２.７７mg、１０６.４６μmol、１当量)、２－フルオロアクリル酸(１９.１７mg、２１２.９２μmol、２当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(４１.２８mg、３１９.３８μmol、５５.６３μL、３当量)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、混合物を－６０℃に冷却した。Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４８.５８mg、１２７.７５μmol、１.２当量)を加えた。混合物を０.５時間撹拌した。反応溶液を化合物１６－６(２０.９２mg)のバッチと合わせて、処理した。５mLの水を反応溶液に加えた。層を分離した。有機相を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Phenomenex luna C18 ８０＊４０mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：２０％～４０％、７分}により精製して、化合物１６を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 2.44 - 2.03 (m, 12H). LCMS m/z =662.4[M+H]⁺

【0441】

実施例１７

【化80】

工程１：化合物１７－２の合成

【0442】

Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３０mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１０－２(２.８ｇ、３.６８mmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１.４３ｇ、１１.０３mmol、１.９２mL、３当量)および化合物１６－１(８７３.８０mg、４.４１mmol、１.２当量、２ＨＣｌ)を加え、反応系を、５０℃で窒素下１時間反応させた。混合物を化合物１０－２(０.２ｇ)のバッチと合わせて、処理した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(３０mL)を反応溶液に加え、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で２回(３０mL×２)および飽和塩水で２回(３０mL×２)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１７－２の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.15 (d, J = 8.80 Hz, 4 H), 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J = 11.20, 4.00 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.36 - 4.20 (m, 4 H), 4.06 (d, J = 12.80 Hz, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.61 - 3.50 (m, 2 H), 3.43 (dd, J = 18.80, 11.60 Hz, 2 H), 3.27 - 3.15 (m, 2 H), 3.12 - 2.98 (m, 2 H), 2.85 - 2.66 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.38 - 2.31 (m, 3 H), LCMS m/z =737.2[M+H]⁺

【0443】

工程２：化合物１７－３の合成

【0444】

ジクロロメタン(２５mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１７－２(２.３ｇ、３.１２mmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を０℃に冷却した。トリエチルアミン(７８９.６７mg、７.８０mmol、１.０９mL、２.５当量)およびトリフルオロ酢酸無水物(９８３.４２mg、４.６８mmol、６５１.２７μL、１.５当量)を加え、反応系を、０～５℃で０.５時間反応させた。混合物を化合物１７－２(０.３ｇ)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(２０mL×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１７－３の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 4 H), 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H), 6.65 (br d, J = 8.40 Hz, 1 H), 5.29 - 5.20 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.38 - 4.24 (m, 4 H), 4.05 - 3.88 (m, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 3.78 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.37 (m, 2 H), 3.14 - 2.99 (m, 2 H), 2.98 - 2.93 (m, 1 H), 2.91 - 2.86 (m, 1 H), 2.78 (t, J = 6.80 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.39 - 2.30 (m, 3 H), LCMS m/z =833.1[M+H]⁺

【0445】

工程３：化合物１７－４の合成

【0446】

ジクロロメタン(３０mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１７－３(２.６ｇ、３.１２mmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(６９７.２０mg、３.４３mmol、８５％純度、１.１当量)を加え、反応系を、１８℃で０.５時間反応させた。反応系を化合物１７－３(０.２ｇ)のバッチと合わせて、処理した。チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL、１０％)を反応溶液に加え、混合物はデンプン－ＫＩ紙で陰性を示した。混合物をジクロロメタン(２０mL×２)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それをＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝０：１)によるカラム(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－０：１)で精製して、化合物１７－４を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 4 H), 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 4 H), 6.66 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 4.93 - 4.982 (m, 2 H), 4.38 - 4.24 (m, 4 H), 4.10 - 3.99 (m, 2 H), 3.98 - 3.88 (m, 1 H), 3.87 - 3.68 (m, 8 H), 3.67 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 2.98 (m, 3 H), 2.93 - 2.79 (m, 4 H), 2.78 - 2.65 (m, 1 H), 2.35 (d, J = 3.60 Hz, 3 H), LCMS m/z =849.1[M+H]⁺

【0447】

工程４：化合物１７－５の合成

【0448】

トルエン(１mL)を乾燥反応フラスコに加え、化合物１７－４Ａ(７８.７７mg、４９４.８０μmol、３当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(４７.５５mg、４９４.８０μmol、３当量)を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで化合物１７－４(０.１４ｇ、１６４.９３μmol、１当量)のトルエン(０.５mL)溶液を加えた。混合物をさらに０.５時間反応させた。反応系を化合物１７－４(２０mg)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液を酢酸エチル(５mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(１０mL×２)および飽和塩水(１０mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１７－５の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=848.3[M+H]⁺

【0449】

工程５：化合物１７－６の合成

【0450】

ジクロロメタン(１２mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１７－５(１６０.００mg、１８８.７０μmol、１当量)を加えた。混合物を撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(２mL)を加え、反応系を、１８℃で２時間反応させた。反応系を化合物１７－５(２０mg)のバッチと合わせて、処理した。水(１０mL)を反応溶液に加えた。抽出後、層を分離した。水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調節し、ジクロロメタン(１０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して化合物１７－６の粗製生成物を得て、それを精製することなく直接次工程で使用した。LCMS m/z=608.3[M+H]⁺

【0451】

工程６：化合物１７の合成

【0452】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１７－６(５０mg、８２.２９μmol、１当量)、２－フルオロアクリル酸(１４.８２mg、１６４.５８μmol、２当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３１.９０mg、２４６.８７μmol、４３.００μL、３当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を－６０℃に冷却し、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３７.５５mg、９８.７５μmol、１.２当量)を加えた。混合物を、次いで０.５時間撹拌した。混合物を合わせて処理した。水(５mL)を反応溶液に加えて反応混合物を反応停止させ、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Welch Xtimate C18 １００＊２５mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０５％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：２０％～５０％、８分}で精製して、化合物１７を得た。ＳＦＣ分析方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi、光学純度：９９.２１％、ピークまでの時間：１.８４０)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 6.80 - 6.68 (m, 1H), 5.73 - 5.51 (m, 1H), 5.46 - 5.19 (m, 3H), 5.05 - 4.90 (m, 3H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 3H), 2.82 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 5H), 2.29 - 2.18 (m, 1H)

【0453】

実施例１８

【化81】

工程１：化合物１８－１の合成

【0454】

１－１１Ａ(１９４.７５mg、１.６９mmol、２００.７８μL、４当量)を無水トルエン(１６mL)に加えた。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(１６２.５０mg、１.６９mmol、４当量)を加えた。混合物を、０～５℃で１０分間反応させた。化合物９－３(０.３５ｇ、４２２.７４μmol、１当量)のトルエン(５mL)溶液を加え、混合物を、０～５℃で０.５時間反応させた。混合物を化合物９－３(５０mg)のバッチと合わせて、処理した。反応溶液を２０mL×２の飽和塩化アンモニウムおよび２０mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物１８－１を得た。MS m/z=879.2[M+H]⁺

【0455】

工程２：化合物１８－２の合成

【0456】

化合物１８－１(０.４ｇ、４５５.０７μmol、１当量)を無水ジクロロメタン(１２mL)に加え、トリフルオロ酢酸(２.４mL)を加えた。混合物を、２５℃で１.５時間反応させた。混合物を化合物１８－１(５０mg)のバッチと合わせて、処理した。飽和重炭酸ナトリウムを、反応溶液に、ｐＨが７～８になるまでゆっくり加えた。混合物を２０mLのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、次いで回転蒸発により乾固するまで濃縮して、化合物１８－２を得た。LCMS m/z=539.1[M+H]⁺

【0457】

工程５：化合物１８Ａおよび１８Ｂの合成

【0458】

化合物１８－２(３６.８０mg、５１０.６０μmol、３５.０４μL、１.１当量)、アクリル酸(３６.８０mg、５１０.６０μmol、３５.０４μL、１.１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１７９.９７mg、１.３９mmol、２４２.５５μL、３当量)を無水ジクロロメタン(５mL)に加えた。混合物を－６０℃に冷却し、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１７６.５０mg、４６４.１８μmol、１当量)を加えた。混合物を、－６０℃で３０分間反応させた。反応溶液を１０mLのジクロロメタンで希釈し、１０mL×２の飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、次いで濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーカラム(カラム：Phenomenex luna C18 １００＊４０mm＊５μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；アセトニトリル％：１０％～４０％、８分)により精製し、凍結乾燥し、次いでＳＦＣ(カラム：DAICEL Chiralcel OD(２５０mm＊３０mm, １０μm)；移動相：[０.１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥＴＯＨ]；エタノール％：５０％～５０％,１５分)によるキラル分離に付して、化合物１８Ａ((キラルピークまでの時間：１.４７９)。ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm；移動相：Ａ(ＣＯ_２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi、光学純度１００)。MS m/z=593.3[M+H]⁺, ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 6.66 - 6.50 (m, 2H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.45 - 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 - 3.23 (m, 6H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.22 - 1.53 (m, 8H), 1.23 - 1.04 (m, 3H))および化合物１８Ｂ((キラルピークまでの時間：１.６４２)、ＳＦＣ分割方法(カラム：Chiralcel OD-3、５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm; 移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(メタノール、０.０５％ジイソプロピルアミン含有)；勾配：Ｂ％＝５～５０％、３分；流速：３.４mL／分；波長：２２０nm；圧力：１８００psi、光学純度９７.８％). LCMS m/z =593.3[M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 6.72 - 6.48 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.57 (m, 3H), 4.18 - 3.99 (m, 3H), 3.94 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 2H), 3.11 - 2.75 (m, 6H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 1.80 (m, 8H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H))を得た。

【0459】

実施例１９

【化82】

工程１：化合物１９の合成

【0460】

ジクロロメタン(５mL)を乾燥反応フラスコに加え、次いで化合物１７－６(２５mg、４２.４０μmol、１当量)、アクリル酸(６.１１mg、８４.８０μmol、５.８２μL、２当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１６.４４mg、１２７.２０μmol、２２.１６μL、３当量)を加えた。混合物を撹拌した。反応系を０℃に冷却し、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１９.３５mg、５０.８８μmol、１.２当量)を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。水(５mL)を反応溶液に加えて反応停止させ、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して粗製生成物を得て、それを高速液体クロマトグラフィーカラム{カラム：Phenomenex luna C18 ８０＊４０mm＊３μm；移動相：[Ｈ_２Ｏ(０.０４％ＨＣｌ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１８％～３４％、７分}で精製して、化合物１９を得た。LCMS m/z=622.2[M+H]⁺

【0461】

実施例２０

【化83】

工程１：中間体２０－１の調製

【0462】

化合物９－２(９０mg、１１０.８５μmol)をジクロロメタン(２mL)に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(４５.０１mg、２２１.７０μmol、８５％含量)を加えた。反応溶液を２０℃でさらに３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、得られた粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィープレート(展開液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１)で精製して、化合物２０－１を得た。MS m/z=844.4 [M+H]⁺

【0463】

工程２：中間体２０－２の調製

【0464】

化合物１７－４Ａ(１２.２６mg、７７.０２μmol)を無水テトラヒドロフラン(２mL)に２０℃で溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(７.４０mg、７７.０２μmol)を加え、反応溶液をさらに３０分間撹拌した。化合物２０－１(５０mg、５９.２５μmol)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液を加え、反応溶液をこの温度で０.５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、得られた粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィープレート(展開液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１)で精製して、化合物２０－２を得た。MS m/z=923.6 [M+H]⁺

【0465】

工程３：化合物２０－３の調製

【0466】

化合物２０－２(４５mg、４８.７５μmol)を無水ジクロロメタン(２mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１.５mL)を加えた。反応溶液を２０℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた粗製生成物を２０mLのジクロロメタンに溶解した。３ｇの固体重炭酸ナトリウムを加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、有機溶媒を減圧下除去して、２０－３の粗製生成物を得て、それをさらに精製することなく次反応工程で直接使用した。

【0467】

工程５：化合物２０の調製

【0468】

化合物２０－３(２０mg、３４.３３μmol)を無水ジクロロメタン(２mL)に、２０℃で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(１３.３１mg、１０２.９９μmol、１７.９４μL)および塩化アクリロイル(４.６６mg、５１.４９μmol、４.２０μL)を加え、反応溶液をこの温度でさらに１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、粗製生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(０.０７５％トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル：２２％～５２％、８分)で精製して、化合物２０のトリフルオロ酢酸塩を得た。MS m/z=637.4 [M+H]⁺

【0469】

生物学的アッセイデータ：
アッセイ実施例１：ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＭＩＡ－ＰＡ－ＣＡ－２細胞増殖に対する化合物の阻害性効果のアッセイ

【0470】

１.１ アッセイの目的
化合物を、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＭＩＡ－ＰＡ－ＣＡ－２細胞の増殖阻害のＩＣ_５０についてアッセイした。

【0471】

１.２ 試薬

【0472】

このアッセイで使用した主な試薬は、CellTiter-Glo(Promega, Cat. No. G7573)を含んだ。

【0473】

１.３ 装置

【0474】

このアッセイで使用した主な装置は、PerkinElmer EnVision多機能マイクロプレートリーダーであった。

【0475】

１.４ アッセイ方法
１) 接着細胞をトリプシンで消化して細胞懸濁液を形成し、細胞懸濁液をその後の使用のために計数した。
２) 適当量の細胞を遠心チューブに加え、細胞培養培地を加えて、必要な体積とした；次いで、細胞を、１００μLの培養培地で２０００細胞／ウェルの最終密度で９６ウェルプレートに播種した。
３) ２４時間インキュベーション後、化合物をＤＭＳＯで１０mMに調製し、ＤＰＢＳ(ダルベッコリン酸緩衝化食塩水)で、９点３倍連続希釈した；１０μLを各ウェルにデュプリケートで加えた。１０μLのＤＰＢＳ／ウェルを、アッセイ対照ウェル(Ｃｏｎ)に加えた。
４) 同日、５０μLのCellTiter Gloを、化合物を含まない別の細胞培養プレートに加え、蛍光値をEnVisionで読んだ。値を日０値として記した。
５) 化合物処理細胞を７２時間インキュベーション後、プレートを取り出し、５０μLのCellTiter Gloを該細胞プレートに加えた。蛍光値をEnVisionで読んだ。
６)データ分析：各ウェルの細胞阻害率を、下式により計算した：

【数1】

＊ Ｆ_日０は、化合物処理がない元の細胞数アッセイウェルの読み取り値であった；
Ｆ_Ｃｏｎは、７２時間インキュベーション後のＣｏｎ群の蛍光読み取り値であった。
Ｆ_Ｃｐｄは、７２時間インキュベーション後の各化合物ウェルの蛍光読み取り値であった。
７) 化合物の阻害率データ(阻害率％)のｌｏｇ(アゴニスト)対応答 －－ 可変勾配非線形フィット分析を、下式を使用するGraphPad Prismソフトウェアを使用して実施して、化合物のＩＣ_５０値を得た：

【数2】

【0476】

１.５ アッセイ結果

【0477】

【表1】

【0478】

アッセイ結果は、本発明の化合物がＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＭＩＡ－ＰＡ－ＣＡ－２細胞株の細胞増殖に対する良好な阻害活性を有することを示した。

【0479】

アッセイ実施例２：Ｈ３５８細胞アッセイ

【0480】

２.１ アッセイの目的
化合物を、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異Ｈ３５８細胞の増殖阻害のＩＣ_５０についてアッセイした。

【0481】

２.２ 試薬

【0482】

このアッセイで使用した主な試薬は、ＲＰＭＩ－１６４０培地、Vicenteから購入したペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質、Bioseraから購入したウシ胎児血清、Promegaから購入したCellTiter-Glo(細胞生存能化学発光検出試薬)試薬およびCell Bank of the Chinese Academy of Sciencesから購入したＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株を含んだ。

【0483】

２.３ 装置

【0484】

このアッセイで使用した主な装置は、Nivo多ラベル分析装置(PerkinElmer)であった。

【0485】

２.４ アッセイ方法：
１) ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、白色９６ウェルプレートに播種し、各ウェルは８０μLの細胞懸濁液および４０００個のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を含んだ。細胞プレートを、二酸化炭素インキュベーターで一夜インキュベートした。
２) アッセイする化合物を、多チャネルピペットで連続５倍希釈して９濃度、すなわち、２mM～５.１２nMを得た。アッセイをデュプリケートで実施した。７８μLの培地を中間プレートに加え、次いで２μLの連続希釈化合物を中間プレートの各ウェルに、対応する位置に応じて移した。十分混合後、２０μL／ウェルを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物の濃度は、１０μM～０.０２５６nMの範囲であった。細胞プレートを、二酸化炭素インキュベーターで５日間インキュベートした。別の細胞プレートを調製し、細胞プレートのシグナル値を、化合物を添加した日に、最高値(下式Ｍａｘ値)として読み取り、データ分析に組み込んだ。２５μLの細胞生存能化学発光検出試薬を、細胞プレートの各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートして、蛍光シグナルを安定させた。プレートの読み取りに、多ラベル分析装置を使用した。
３) ２５μLの細胞生存能化学発光検出試薬を、細胞プレートの各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートして、蛍光シグナルを安定させた。プレートの読み取りに、多ラベル分析装置を使用した。

【0486】

データ分析：

【0487】

式(サンプル－最低値)／(Ｍａｘ－最低値)＊１００％を使用して、生データを阻害率に変換し、ＩＣ_５０値を、４パラメータでのカーブフィッティングにより得ることができる(GraphPad Prismの「ｌｏｇ(阻害剤)対応答 －－ 可変勾配」モード)。本発明の化合物のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖に対する阻害活性を表２に示す。

【0488】

【表2】

【0489】

結論：本発明の化合物の一部は、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の増殖に良好な阻害活性を示した。

【0490】

アッセイ実施例３：肝細胞の代謝安定性
アッセイの目的：ＣＤ－１マウス、ＳＤラット、ビーグル犬、カニクイザルおよびヒトの肝細胞におけるアッセイ化合物の代謝安定性を、それぞれアッセイした。

【0491】

アッセイ手順：数個の９６ウェルサンプル沈殿プレートを調製し、それぞれＴ０、Ｔ１５、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｔ９０、Ｔ１２０、Ｔ０－ＭＣ、Ｔ１２０－ＭＣおよびブランク基質と名付けた。回復培地およびインキュベーション培地を前もって取り出し、３７℃水浴に置いて、予め加温した。凍結保存肝細胞を液体窒素タンクから取り、すぐに３７℃水浴に浸漬した(約９０秒)。凍結保存肝細胞が解凍され、ゆるくなった後、４０mLの回復培地を含む遠心チューブに注ぎ、チューブを穏やかに倒置させて、細胞を回復培地に再懸濁させた。細胞を、１００×ｇで室温で５分間遠心分離し、上清を除去した。肝細胞を適切な体積のインキュベーション培地に再懸濁し、細胞生存能をトリパンブルー染色法により計算した。１９８μLの肝細胞懸濁液(０.５１×１０^６細胞／mL)を、予熱したインキュベーションプレートに加えた。培養培地対照群として、１９８μLの無肝細胞インキュベーション培地を、Ｔ０－ＭＣおよびＴ１２０－ＭＣインキュベーションプレートに加えた。全インキュベーションプレートを、３７℃インキュベーターで１０分間プレインキュベートした。次いで、アッセイサンプルおよび対照化合物の２μLの作業溶液をそれぞれ加え、混合物を十分混合した。インキュベーションプレートをすぐにインキュベーター内のシェーカーに入れ、反応を開始させ、同時にタイマーをスタートした。各化合物の各時点について、２デュプリケートサンプルを調製した。インキュベーション条件は、３７℃、飽和湿度および５％ＣＯ_２であった。アッセイ系において、アッセイサンプルの最終濃度は１μM、対照サンプルの最終濃度は３μM、肝細胞の最終濃度は０.５×１０^６細胞／mLおよび全有機溶媒の最終濃度は０.９６％であり、ＤＭＳＯの最終濃度は０.１％であった。対応する時点でのインキュベーション終了時、インキュベーションプレートを取り出し、２５μLの化合物および対照化合物と細胞の混合物を、１２５μLの停止溶液(２００ng／mL トルブタミドおよびラベタロールのアセトニトリル溶液)を含むサンプルプレートに加えた。ブランクサンプルプレートについて、２５μLの無肝細胞インキュベーション培地を直接加えた。密閉後、全サンプルプレートを、６００rpmで１０分間シェーカーで振盪し、次いで３２２０×ｇで２０分間遠心分離した。アッセイサンプルおよび対照サンプルの上清を、超純水で１：３比に希釈した。全サンプルを十分混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。

【0492】

アッセイ結果を表３に示す。

【0493】

【表3】

【0494】

結論：種々の種の肝細胞における代謝アッセイは、本発明の化合物が良好な代謝安定性を有することを示す。

【0495】

アッセイ実施例４：肝ミクロソームにおけるインビトロ安定性アッセイ
アッセイの目的：ＣＤ－１マウス、ＳＤラット、ビーグル犬、カニクイザルおよびヒトの肝ミクロソームにおけるアッセイ化合物の代謝安定性を、それぞれアッセイした。

【0496】

アッセイ手順：２個の９６ウェルインキュベーションプレートを調製し、それぞれＴ６０インキュベーションプレートおよびＮＣＦ６０インキュベーションプレートと名付けた。４４５μLのミクロソーム作業溶液(０.５６mg／mLの肝ミクロソームタンパク質濃度)をＴ６０インキュベーションプレートおよびＮＣＦ６０インキュベーションプレートにそれぞれ加え、次いで上記インキュベーションプレートを、３７℃水浴で約１０分間プレインキュベートした。

【0497】

プレインキュベーション後、アッセイサンプルまたは対照化合物の５μLの作業溶液をそれぞれＴ６０インキュベーションプレートおよびＮＣＦ６０インキュベーションプレートに加え、混合物を十分混合した。５０μLのリン酸カリウム緩衝液をＮＣＦ６０インキュベーションプレートの各ウェルに加えて、反応を開始させた。１８０μLの停止溶液(２００ng／mL トルブタミドおよび２００ng／mL ラベタロールのアセトニトリル溶液)および６μLのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液をＴ０停止プレートに加え、５４μLのサンプルをＴ６０インキュベーションプレートからＴ０停止プレートに移した(Ｔ０サンプルの産生)。Ｔ６０インキュベーションプレートの各ウェルに４４μLのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液を加えて、反応を開始させた。５４μLのミクロソーム作業溶液、６μLのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液および１８０μLの停止溶液のみをブランクプレートに加えた。故に、アッセイ化合物または対照化合物のサンプルにおいて、化合物、テストステロン、ジクロフェナクおよびプロパフェノンの最終反応濃度は１μM、肝ミクロソームの濃度は０.５mg／mLおよび反応系中のＤＭＳＯおよびアセトニトリルの最終反応濃度はそれぞれ０.０１％(ｖ／ｖ)および０.９９％(ｖ／ｖ)であった。

【0498】

適当な時間(例えば、５分、１５分、３０分、４５分および６０分)のインキュベーション後、１８０μLの停止溶液(２００ng／mL トルブタミドおよび２００ng／mL ラベタロールのアセトニトリル溶液)を各停止プレートのサンプルウェルにそれぞれ加えた。６０μLのサンプルをＴ６０インキュベーションプレートから取って、反応停止させた。全サンプルプレートをよく振盪し、次いで３２２０×ｇで２０分間遠心分離した。次いで、８０μLの上清を各ウェルから取り、２４０μLの純水で希釈して、液体クロマトグラフィー－タンデムマススペクトロメトリー分析した。全サンプルを液体クロマトグラフィー－タンデムマススペクトロメトリーに注入し、分析した。

【0499】

【表4】

【0500】

結論：肝ミクロソームにおける代謝安定性のアッセイは、本発明の化合物が良好な代謝安定性を有することを示した。

【0501】

アッセイ実施例５：血漿における安定性アッセイ
アッセイの目的：ＣＤ－１マウスおよびヒト血漿におけるアッセイ化合物の安定性を、それぞれアッセイした。

【0502】

アッセイ手順：凍結保存血漿を１０～２０分間解凍した。血漿が完全に解凍した後遠心機に入れ、３２２０×ｇで５分間遠心分離して、血漿中のあらゆる懸濁物質および沈降物を除去した。９６ウェルインキュベーションプレートを調製し、それぞれＴ０、Ｔ１０、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｔ１２０と名付けた。マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒトの９８μLのブランク血漿を対応するインキュベーションプレートに加え、次いで化合物または対照化合物の２μLの作業溶液を、デュプリケートで対応するプレートに加えた。全サンプルを３７℃水浴でインキュベートした。化合物および対照化合物ビサコジル、エナラプリルマレアート、プロカインおよびプロバンサインの最終インキュベーション濃度は２μMであり、最終有機相含量は２.０％であった。各時点でのインキュベーション終了時、対応するインキュベーションプレートを取り外し、４００μLの２００ng／mLのトルブタミドおよびラベタロールのアセトニトリル溶液を各対応するサンプルウェルに加えて、タンパク質を沈殿させた。全サンプルプレートを密閉し、よく振盪し、次いで３２２０×ｇで２０分間遠心分離した。５０μLの上清を取り、１００μLの超純水で希釈した。全サンプルを十分混合し、次いでＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。

【0503】

【表5】

【0504】

結論：本発明の化合物は、ヒトおよびマウス血漿で良好な安定性を有した。

【0505】

アッセイ実施例６：全血における安定性アッセイ
アッセイの目的：ＣＤ－１マウス、ＳＤラット、ビーグル犬およびカニクイザル全血におけるアッセイ化合物の安定性を、それぞれアッセイした。

【0506】

アッセイ手順：アッセイ当日またはアッセイ前日、ＣＤ－１マウス、ＳＤラット、ビーグル犬およびカニクイザルからの新鮮全血を、抗凝血剤ＥＤＴＡ－Ｋ２を使用して集めた。アッセイを開始する前、全血をＰＢＳと１：１(ｖ：ｖ)で混合し、混合物を１０～２０分間、３７℃水浴で予め加温した。９６ウェルインキュベーションプレートを調製し、それぞれＴ０、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｔ２４０と名付けた。Ｔ０、Ｔ３０、Ｔ６０およびＴ２４０インキュベーションプレートを含む対応するインキュベーションプレートにおいて、化合物または対照化合物の２μLの作業溶液を、マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒトの９８μLのブランク全血とデュプリケートで混合した。全サンプルを３７℃水浴でインキュベートした。化合物の最終インキュベーション濃度は５μMおよび対照化合物の最終インキュベーション濃度は２μMであった。各時点でのインキュベーション終了時、対応するインキュベーションプレートを取り出し、１００μLの超純水をすぐに対応するサンプルウェルに加え、十分混合した。８００μLの２００ng／mL トルブタミドおよびラベタロールのアセトニトリル溶液を加えて、タンパク質を沈殿させた。サンプルプレートを密閉し、よく振盪し、次いで３２２０×ｇで２０分間遠心分離した。１５０μLの上清を取り、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。

【0507】

【表6】

【0508】

結論：種々の種の全血における安定性アッセイは、本発明の化合物が全血で良好な安定性を有することを示した。

【0509】

アッセイ実施例７：タンパク質結合率のアッセイ
アッセイの目的：ＣＤ－１マウス、ＳＤラット、ビーグル犬、カニクイザルおよびヒトの血漿におけるアッセイ化合物のタンパク質結合率を、平衡透析により決定した。

【0510】

アッセイ手順：上記５種の血漿を使用して、２μM化合物濃度の血漿サンプルを調製し、９６ウェル平衡透析装置に入れ、リン酸緩衝液で３７±１℃で４時間透析した。ワルファリンを、このアッセイの対照化合物として使用した。血漿および透析緩衝液におけるアッセイ化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により決定した。

【0511】

【表7】

【0512】

結論：種々の種の血漿結合率のアッセイは、本発明の化合物が血漿における高いタンパク質非結合率を有することを示した。

【0513】

アッセイ実施例８：インビボ薬物動態アッセイ
１)ＳＤラットにおけるアッセイ化合物の経口投与および静脈内注射におよる薬物動態のアッセイ

【0514】

アッセイ化合物を５％ジメチルスルホキシド／９５％(１０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン)溶液と混合した。混合物をボルテックス処理および超音波処理して、１mg／mL透明溶液を調製し、それを後の使用のために、微孔性膜を通して濾過した。７～１０週齢雄ＳＤラットを選択し、候補化合物溶液を静脈内または経口投与した。全血を一定時間に集め、調製して、血漿を得た。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により分析し、薬物動態パラメータを、Phoenix WinNonlinソフトウェア(Pharsight, USA)により計算した。アッセイ結果を表８に示す。

【0515】

【表8】

【0516】

注：Ｖｄ_ｓｓ,ｕは、非結合血漿タンパク質下の見掛けの分布容積である(Ｖｄ_ｓｓ,ｕ＝Ｖｄ_ｓｓ／ＰＰＢ(非結合％))；Ｃ_{ｍａｘ,ｕ}およびＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ,ｕ}は、非結合血漿タンパク質下の対応値である(Ｃ_{ｍａｘ,ｕ}＝Ｃ_ｍａｘ×ＰＰＢ(非結合％)；ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ,ｕ}＝ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}×ＰＰＢ(非結合％))

【0517】

結論：ＰＫアッセイは、本発明の化合物がラットにおいて高い非結合血漿暴露および良好な経口バイオアベイラビリティを有することを示した。

【0518】

２)ＣＤマウスにおける経口投与および静脈内注射によるアッセイ化合物の薬物動態のアッセイ

【0519】

アッセイ化合物を５％ジメチルスルホキシド／９５％(１０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン)溶液と混合した。混合物をボルテックス処理および超音波処理して、１mg／mL透明溶液を調製し、それを後の使用のために、微孔性膜を通して濾過した。７～１０週齢雄ＣＤマウスを選択し、候補化合物溶液を静脈内または経口投与した。全血を一定時間に集め、調製して、血漿を得た。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により分析し、薬物動態パラメータを、Phoenix WinNonlinソフトウェア(Pharsight, USA)により計算した。アッセイ結果を表９に示す。

【0520】

【表9】

【0521】

注：Ｖｄ_ｓｓ,ｕは、非結合血漿タンパク質下の見掛けの分布容積である(Ｖｄ_ｓｓ,ｕ＝Ｖｄ_ｓｓ／ＰＰＢ(非結合％))；Ｃ_{ｍａｘ,ｕ}およびＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ,ｕ}は、非結合血漿タンパク質下の対応値である(Ｃ_{ｍａｘ,ｕ}＝Ｃ_ｍａｘ×ＰＰＢ(非結合％)；ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ,ｕ}＝ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}×ＰＰＢ(非結合％))

【0522】

結論：ＰＫアッセイは、本発明の化合物がマウスにおいて高い非結合血漿暴露および良好な経口バイオアベイラビリティを有することを示す。

【0523】

アッセイ実施例９：インビボ薬力学アッセイ
Ｂａｌｂ／ｃ Ｎｕｄｅマウスにおけるヒト膵臓がんＭｉａ ＰａＣａ－２細胞の皮下移植腫瘍モデルにおけるインビボ薬力学アッセイ

【0524】

１. 細胞培養および腫瘍組織調製

【0525】

細胞培養：ヒト膵臓がんＭｉａ ＰａＣａ－２細胞(ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－１４２０)を、１０％ウシ胎児血清および２.５％ウマ血清添加ＤＭＥＭ培地で、３７℃、５％二酸化炭素インキュベーターでインビトロで単層培養した。細胞を、週２回トリプシン－ＥＤＴＡでの日常的消化により継代した。細胞飽和が８０％～９０％に達し、細胞数が必要量を満たしたら、細胞を回収し、計数し、適当量のＰＢＳに再懸濁した。マトリゲルを１：１比で加えて、２５×１０^６細胞／mL細胞密度の細胞懸濁液を得た。

【0526】

細胞接種：０.２mL(５×１０^６細胞／マウス)のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞(＋マトリゲル、体積で１：１)を、各マウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が１９０mm^３に達したとき、マウスを腫瘍体積に基づき複数群に無作為化し、投与を、表１０のプロトコルに従い開始した。

【0527】

【表10】

【0528】

注：ＰＯは経口投与を示す；ＱＤは１日１回を示す。

【0529】

２. 腫瘍測定およびアッセイ指標

【0530】

腫瘍直径を、ノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０.５ａ×ｂ^２(ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す)であった。

【0531】

化合物の抗腫瘍有効性をＴＧＩ(％)または相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ(％)で評価した。相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ(％)＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％(ＴＲＴＶ：処置群のＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶ)。相対的腫瘍体積(ＲＴＶ)を、腫瘍測定結果に従い計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０(ここで、Ｖ０は群別の投与時(すなわち、Ｄ０)に測定した平均腫瘍体積、およびＶｔはある測定時の平均腫瘍体積であった)であった。ＴＲＴＶおよびＣＲＴＶについて、同日のデータを使用した。

【0532】

ＴＧＩ(％)は腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ(％)＝[(１－(処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－処置群の投与開始時の平均腫瘍体積))／(媒体対照群の処置終了時の平均腫瘍体積－媒体対照群の処置開始時の平均腫瘍体積)]×１００％。

【0533】

３. アッセイ結果

【0534】

アッセイ結果を図１および２に示す。

【0535】

投与２２日目の結果を表１１に示す。

【0536】

【表11】

【0537】

結論：本発明の化合物は、顕著な腫瘍阻害効果を有した。さらに、各用量群のマウス体重は安定しており、明らかな不寛容はなかった。

【図1】

【図2】

【手続補正書】

【提出日】2024-03-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(III)

【化1】

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ｔ_１はＯであり；
Ｒ_１はフェニル、ナフチル、およびインダゾリルから選択され、ここで、フェニル、ナフチル、およびインダゾリルは場合により１個、２個、３個、４個、または５個のＲ_ａで置換されており；
Ｒ_２は存在せず；
Ｒ_３はＣ_１－３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されており；
Ｒ_４はＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ_１－３アルキルは場合より１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されており；
Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
Ｒ_８はＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ_ａは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３およびＯＣＨ_３から選択され；
Ｒ_ｃは各々独立してテトラヒドロピロリルであり、ここで、該テトラヒドロピロリルは場合より１個、２個または３個のＲで置換されており；
Ｒ_ｄは各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＮから選択され；
Ｒは各々独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ_３から選択され；
ただし、以下の化合物を含まない；

【化2】

【化3】

化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ_１がフェニル、ナフチル、および

【化4】

から選択され、ここで、フェニル、ナフチル、および

【化5】

が場合により１個、２個または３個のＲ_ａで置換されているか；
あるいは、Ｒ_１が

【化6】

から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ_ｃが

【化7】

から選択される、
請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_３がＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３が場合により１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されているか；
あるいはＲ_３が

【化8】

から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_４がＣＨ_３であり、ここで、ＣＨ_３が場合により１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されているか；
あるいは、Ｒ_４がＣＨ_２ＣＮである、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

化合物は

【化9】

から選択されるか；
化合物は

【化10】

から選択されるか；あるいは、
化合物は

【化11】

【化12】

から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

請求項１～６の何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１～６の何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＫＲＡＳ関連疾患処置のための医薬組成物。

【外国語明細書】