特開 2024-48183 固体組成物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024048183

(43)【公開日】2024-04-08

(54)【発明の名称】固体組成物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/12 20060101AFI20240401BHJP

   A23L 33/105 20160101ALI20240401BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240401BHJP

   A61P 39/06 20060101ALI20240401BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240401BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240401BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240401BHJP

【ＦＩ】

A61K31/12

A23L33/105

A61P9/10

A61P9/10 101

A61P39/06

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/38

【審査請求】未請求

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022154084

(22)【出願日】2022-09-27

(71)【出願人】

【識別番号】000003506

【氏名又は名称】第一工業製薬株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】507219686

【氏名又は名称】静岡県公立大学法人

(74)【代理人】

【識別番号】110003395

【氏名又は名称】弁理士法人蔦田特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】岩木 徹

(72)【発明者】

【氏名】門 柚里

(72)【発明者】

【氏名】松本 恒平

(72)【発明者】

【氏名】中川 和典

(72)【発明者】

【氏名】近藤 啓

(72)【発明者】

【氏名】金沢 貴憲

(72)【発明者】

【氏名】照喜名 孝之

【テーマコード（参考）】

4B018

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4B018LB10

4B018LE01

4B018LE02

4B018MD08

4B018MD18

4B018MD30

4B018MD35

4B018ME06

4B018ME14

4B018MF02

4B018MF04

4B018MF06

4B018MF07

4B018MF14

4C076AA29

4C076BB01

4C076CC11

4C076DD68

4C076DD68E

4C076EE13

4C076EE13E

4C076EE32

4C076EE32E

4C076EE33

4C076EE33E

4C076FF06

4C076FF33

4C076GG01

4C206AA01

4C206AA02

4C206CB14

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA54

4C206MA72

4C206NA02

4C206ZA36

4C206ZA45

4C206ZC21

(57)【要約】

【課題】難水溶性ポリフェノールの水に対する溶解性を向上する。
【解決手段】実施形態に係る固体組成物は、非晶質の難水溶性ポリフェノール、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、水溶性高分子、を含有する。固体組成物は、例えば、難水溶性ポリフェノール、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を溶媒に溶かし、得られた溶液から前記溶媒を除去することにより調製することができる。
【選択図】図１１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非晶質の難水溶性ポリフェノール、
モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、
水溶性高分子
を含有する固体組成物。

【請求項2】

前記難水溶性ポリフェノールに対する前記ショ糖脂肪酸エステルの質量比が０．２～３０である、請求項１に記載の固体組成物。

【請求項3】

前記難水溶性ポリフェノールに対する前記水溶性高分子の質量比が０．１～１０である、請求項１に記載の固体組成物。

【請求項4】

前記ショ糖脂肪酸エステルに対する前記水溶性高分子の質量比が０．１～１０質量部である、請求項１に記載の固体組成物。

【請求項5】

前記ショ糖脂肪酸エステルが構成脂肪酸として炭素数１２～２２の脂肪酸を含む、請求項１に記載の固体組成物。

【請求項6】

前記水溶性高分子が、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー及びそのコポリマー、セルロースエーテル、並びにセルロースエステルからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の固体組成物。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項に記載の固体組成物を含む経口組成物。

【請求項8】

難水溶性ポリフェノール、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得ること、及び、
前記溶液から前記溶媒を除去すること、
を含む、固体組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の実施形態は、ポリフェノールを含む固体組成物、及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ポリフェノールは、動脈硬化や脳梗塞等を防ぐ抗酸化作用を持つことが知られているが、難水溶性のものが多い。消化管内でのポリフェノールの吸収効果を高めるために、難水溶性ポリフェノールの水に対する溶解性を高めることが求められる。そのための方策として、難水溶性ポリフェノールを結晶状態から非晶質化させることが知られている。

【0003】

例えば、特許文献１には、非晶質の難水溶性ポリフェノールと、親水性ポリマーと、非イオン界面活性剤とを含む固体組成物が開示されている。また、親水性ポリマーとしてポリビニルピロリドンが用いられること、及び、非イオン界面活性剤としてＨＬＢ値が１０以上のショ糖脂肪酸エステルが用いられることが記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２０１７／０６１６２７号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

難水溶性ポリフェノールを水溶性高分子及びショ糖脂肪酸エステルとともに非晶質化した固体組成物は、水への溶解性を向上させることができるが、その溶解性は必ずしも十分ではなく、溶解性の更なる向上が求められる。

【0006】

本発明の実施形態は、難水溶性ポリフェノールの水に対する溶解性を向上することができる固体組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は以下に示される実施形態を含む。
［１］ 非晶質の難水溶性ポリフェノール、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、水溶性高分子、を含有する固体組成物。
［２］ 前記難水溶性ポリフェノールに対する前記ショ糖脂肪酸エステルの質量比が０．２～３０である、［１］に記載の固体組成物。
［３］ 前記難水溶性ポリフェノールに対する前記水溶性高分子の質量比が０．１～１０である、［１］又は［２］に記載の固体組成物。
［４］ 前記ショ糖脂肪酸エステルに対する前記水溶性高分子の質量比が０．１～１０質量部である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［５］ 前記ショ糖脂肪酸エステルが構成脂肪酸として炭素数１２～２２の脂肪酸を含む、［１］～［４］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［６］ 前記水溶性高分子が、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー及びそのコポリマー、セルロースエーテル、並びにセルロースエステルからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］～［５］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［７］ ［１］～［６］のいずれか１項に記載の固体組成物を含む経口組成物。
［８］ 難水溶性ポリフェノール、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得ること、及び、前記溶液から前記溶媒を除去すること、を含む、固体組成物の製造方法。

【発明の効果】

【0008】

本発明の実施形態によれば、難水溶性ポリフェノールの水に対する溶解性を向上することができる固体組成物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】実施例１の固体組成物のＤＳＣチャート

【図2】比較例１の固体組成物のＤＳＣチャート

【図3】比較例２の固体組成物のＤＳＣチャート

【図4】比較例３の固体組成物のＤＳＣチャート

【図5】比較例４の固体組成物のＤＳＣチャート

【図6】実施例１の固体組成物のＸＲＤチャート

【図7】比較例１の固体組成物のＸＲＤチャート

【図8】比較例２の固体組成物のＸＲＤチャート

【図9】比較例３の固体組成物のＸＲＤチャート

【図10】比較例４の固体組成物のＸＲＤチャート

【図11】実施例１及び比較例１～４の固体組成物の溶出試験結果を示すグラフ

【発明を実施するための形態】

【0010】

本実施形態に係る固体組成物は、（Ａ）非晶質の難水溶性ポリフェノール、（Ｂ）モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、（Ｃ）水溶性高分子、を含有する。

【0011】

［（Ａ）非晶質の難水溶性ポリフェノール］
非晶質の難水溶性ポリフェノールとは、一般に結晶質でありそのため水に難溶性（不溶性である場合も含む。）である難水溶性ポリフェノールが非晶質化されたものである。ここで、ポリフェノールは、複数のフェノール性ヒドロキシ基を分子内に持つ化合物である。難水溶性ポリフェノールは、２５℃において純水に対する溶解性（最大溶解濃度）が１ｍｇ／ｍＬ以下であるポリフェノールである。難水溶性ポリフェノールの純水（２５℃）に対する溶解性は、１００μｇ／ｍＬ以下でもよく、１０μｇ／ｍＬ以下でもよく、１μｇ／ｍＬ以下でもよい。

【0012】

本実施形態において難水溶性ポリフェノールとしては、特に限定されず、例えば、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン等のクルクミノイド； テトラヒドロクルクミン； クロロゲン酸、ヒドロキシ桂皮酸（例えばコーヒー酸）、ヒドロキシ安息香酸（例えば没食子酸、エラグ酸）、ロスマリン酸等のフェノール酸； フラボン（例えばルテオリン、アピゲニン、バイカレイン）、フラバノン（例えばヘスペレチン、ナリンゲニン、ヘスペリジン）、フラボノール（例えばケルセチン、ミリセチン、シリビニン、ルチン、イソクエルシトリン）、フラバン－３－オール（例えばカテキン、エピカテキン、テアフラビン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、プロシアニジン）、イソフラボン（例えばゲニステイン、ダイゼイン、エクオール）、アントシアニジン（例、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン）、プロアントシアニジン、オリゴメリックプロアントシアニジン（ＯＰＣ）等のフラボノイド； レスベラトロール等のスチルベノイド； 並びに、これらのアグリコン、及び、これらのアセチル化物、マロニル化物、メチル化物、配糖体等の誘導体が挙げられる。これらはいずれか１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0013】

これらの中でも難水溶性ポリフェノールとしては、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、及びテトラヒドロクルクミンからなる群から選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。

【0014】

難水溶性ポリフェノールとしては天然物由来の抽出物を用いてもよい。例えば、上記で例示した難水溶性ポリフェノールを１種又は２種以上含む植物抽出物を用いてもよい。あるいはまた、該難水溶性ポリフェノールを１種又は２種以上含む微生物発酵代謝産物を用いてもよい。

【0015】

本実施形態の固体組成物は、難水溶性ポリフェノールとして非晶質のものを含む。難水溶性ポリフェノールの非晶質状態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により確認することができる。固体組成物は、非晶質の難水溶性ポリフェノールとともに、結晶質の難水溶性ポリフェノールを含有してもよい。但し、結晶質の難水溶性ポリフェノールの量はできるだけ少ないことが好ましく、実質的に又は全く含有しないことが好ましい。

【0016】

固体組成物における非晶質の難水溶性ポリフェノールの含有量は、特に限定されないが、１～５０質量％であることが好ましく、より好ましくは３～４０質量％であり、より好ましくは４～４０質量％であり、より好ましくは５～３０質量％であり、更に好ましくは６～２０質量％である。

【0017】

［（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステル］
本実施形態ではモノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステルが乳化剤として用いられる。ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖のヒドロキシ基に脂肪酸をエステル結合させたものである。ショ糖１分子には８個のヒドロキシ基があり、脂肪酸がエステル結合した数に応じて、モノエステルからオクタエステルまである。本実施形態では、１個のヒドロキシ基に脂肪酸が結合したモノエステルの比率が、ショ糖脂肪酸エステル１００質量％に対して８５質量％以上であるものが用いられる。モノエステルの比率が８５質量％以上であることにより難水溶性ポリフェノールの水に対する溶解性を向上することができる。

【0018】

ショ糖脂肪酸エステルにおけるモノエステルの比率は、９０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは９５質量％以上であり、更に好ましくは９７質量％以上であり、更に好ましくは９９質量％以上であり、１００質量％でもよい。従って、ジエステル以上のエステルの比率は、１０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは５質量％以下であり、更に好ましくは３質量％以下であり、更に好ましくは１質量％以下である。

【0019】

ショ糖脂肪酸エステルにおけるモノエステルの比率は、ＧＰＣ（ゲル濾過クロマトグラフィー）によりショ糖脂肪酸エステルのエステル分布を分析することにより求めることができ、全ピーク面積に対するモノエステル由来のピーク面積の比として求められる。ＧＰＣの分析条件は以下のとおりである。
〈ＧＰＣ条件〉
・装置：（株）島津製作所製「ＬＣ－６Ａ」
・カラム：日本分光（株）製「Ｍｅｇａｐａｋ ＧＥＬ２０１」
・溶媒：ＴＨＦ
・流量：３ｍＬ／ｍｉｎ
・試料濃度：６質量体積％
・試料注入量：５０μＬ
・カラム温度：２５℃

【0020】

ショ糖脂肪酸エステルは、構成脂肪酸として炭素数１２～２２の脂肪酸を含むことが好ましい。すなわち、ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸としては、炭素数１２～２２の飽和又は不飽和の、直鎖又は分岐を持つものが好ましく用いられ、これらを１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。構成脂肪酸の炭素数は１４～１８であることが好ましく、より好ましくは１６～１８である。また、構成脂肪酸としては、飽和脂肪酸が好ましく、直鎖の飽和脂肪酸が好ましい。好ましい一実施形態において構成脂肪酸は、ステアリン酸を主成分とすることであり、ステアリン酸とパルミチン酸の混合物が好ましく用いられる。

【0021】

ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ値は特に限定されず、１０以上でもよく、１３以上でもよく、１６以上でもよい。

【0022】

［（Ｃ）水溶性高分子］
水溶性高分子は、水に溶ける性質を持つ天然又は合成高分子である。水溶性高分子の水に対する溶解性は、２５℃において純水に対する溶解性（最大溶解濃度）が０．００１質量％以上であることが好ましく、より好ましくは０．１質量％以上であり、１質量％以上でもよい。

【0023】

水溶性高分子の具体例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（即ち、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体）、Ｎ－ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルの共重合体等のＮ－ビニルラクタムのホモポリマー及びそのコポリマー； アルキルセルロース（例えばメチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ））等のセルロースエーテル； フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエステル； ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体等のポリアルキレンオキシド； メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２－ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）等のポリ（メタ）アクリレート； ポリアクリルアミド； ポリビニルアルコール； カラギーナン、ガラクトマンナン、キサンタンガム等のオリゴ糖及び多糖が挙げられる。これらはいずれか１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0024】

これらの中でも水溶性高分子としては、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー及びそのコポリマー、セルロースエステル、並びにセルロースエーテルからなる群から選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。より好ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を用いることである。

【0025】

水溶性高分子の分子量は特に限定されず、例えば、重量平均分子量（Ｍｗ）が１０００～６００，０００でもよく、１０００～１００，０００でもよく、５０００～８００００でもよく、１００００～６００００でもよい。ここで、重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＧＰＣ法により測定した値である。

【0026】

水溶性高分子のＫ値は特に限定されず、例えば、５～１００が好ましく、１０～７０が好ましく、１５～５０が好ましく、１５～３５が好ましい。Ｋ値は、フィケンチャー法による分子量の大きさを表わす値であり、公知の測定方法と下記フィケンチャーの式によって求めることができる。
Ｋ値＝｛［３００ＣｌｏｇＺ＋（Ｃ＋１．５ＣｌｏｇＺ）^２］^１／２＋１．５ＣｌｏｇＺ－Ｃ｝／（０．１５Ｃ＋０．００３Ｃ^２）
式中、Ｃは試料の濃度（質量％）を示し、下記実施例のＰＶＰのＫ値は試料濃度１質量％として測定した。Ｚは濃度Ｃの溶液の相対粘度（ηｒｅｌ）を示す。相対粘度ηｒｅｌは次式より得られる。
ηｒｅｌ＝（溶液の流動時間）÷（水の流動時間）

【0027】

［固体組成物］
本実施形態に係る固体組成物において、難水溶性ポリフェノールはショ糖脂肪酸エステル及び水溶性高分子により非晶質化された状態で含まれている。詳細には、水溶性高分子が乳化剤であるショ糖脂肪酸エステルとともに難水溶性ポリフェノールの分子間に入り込んで、難水溶性ポリフェノールの結晶性を崩壊させ、非晶質化させる。このようにして非晶質化された難水溶性ポリフェノールが、不活性担体である水溶性高分子に分子レベルで分散している。そのため、一実施形態において、該固体組成物は固体分散体である。固体分散体では、難水溶性薬剤が非晶質化し、不活性担体に分子レベルで分散しているため、水に溶けやすい。

【0028】

固体組成物において、（Ａ）難水溶性ポリフェノールの質量に対する（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルの質量の比である、質量比（Ｂ）／（Ａ）は、０．２～３０が好ましく、より好ましくは０．２～２０であり、更に好ましくは０．２～１５であり、更に好ましくは０．５～１３であり、更に好ましくは０．７～１２であり、更に好ましくは１．０～１１であり、更に好ましくは１．２～１０．５である。

【0029】

固体組成物において、（Ａ）難水溶性ポリフェノールの質量に対する（Ｃ）水溶性高分子の質量の比である、質量比（Ｃ）／（Ａ）は、０．１～１０であることが好ましく、より好ましくは０．５～８．０であり、更に好ましくは０．７～５．０であり、更に好ましくは１．０～５．０であり、更に好ましくは２．０～５．０であり、更に好ましくは２．５～５．０であり、更に好ましくは３．０～５．０である。

【0030】

固体組成物において、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルの質量に対する（Ｃ）水溶性高分子の質量の比である、質量比（Ｃ）／（Ｂ）は、０．１～１０であることが好ましく、より好ましくは０．２～８．０であり、より好ましくは０．３～５．０であり、更に好ましくは０．３～３．０であり、更に好ましくは０．３～２．５である。

【0031】

本実施形態に係る固体組成物は、上記（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、その他の成分を含んでもよい。その他の成分としては、特に限定されず、例えば、賦形剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、及び香料が挙げられる。

【0032】

固体組成物の形態は特に限定されず、粉末状でもよく、当該粉末を造粒した粒状でもよく、各種固形製剤の形態をとることができる。

【0033】

［固体組成物の製造方法］
本実施形態に係る固体組成物を製造する方法は特に限定されない。一実施形態において、固体組成物の製造方法は、以下の工程を含む。
（１）難水溶性ポリフェノール、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得る工程、及び、
（２）得られた溶液から溶媒を除去する工程。

【0034】

工程（１）において、溶媒としては、難水溶性ポリフェノール、上記ショ糖脂肪酸エステル及び水溶性高分子を溶解可能な溶媒が用いられ、特に限定されない。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール等のアルコール、メチルエチルケトン、アセトン等のケトン、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル、ジエチルエーテル等のエーテル、プロパン、ブタン、ヘキサン等のアルカン、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、シクロヘキサン、ジクロロエタン等の有機溶媒や、食用油脂などが挙げられ、これらのいずれか１種又は２種以上の混合溶媒を用いてもよい。また、これら有機溶媒と水との混合溶媒を用いてもよい。

【0035】

工程（１）では、溶媒を加温しながら、難水溶性ポリフェノール、ショ糖脂肪酸エステル及び水溶性高分子を溶解させる。その際、攪拌したり、超音波装置により超音波振動を付与したりして溶解させることが好ましい。溶媒を加温する際の温度は、特に限定されず、例えば６０～９０℃であることが好ましい。

【0036】

工程（１）で調製する溶液において、各成分の濃度は特に限定されない。例えば、難水溶性ポリフェノールの濃度は、０．１～５質量％でもよく、０．２～３質量％でもよい。上記ショ糖脂肪酸エステル及び水溶性高分子の各濃度は、製造する固体組成物における上記各成分の質量比（Ｂ）／（Ａ）、（Ｃ）／（Ａ）及び（Ｃ）／（Ｂ）に応じて設定してもよい。

【0037】

工程（２）では、上記工程（１）で得られた溶液から溶媒を除去することにより固体組成物を得る。溶媒を除去する方法は特に限定されず、減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、加熱乾燥、自然乾燥等が挙げられる。溶媒を除去した後、粉砕処理を行ってもよい。

【0038】

［固体組成物の用途］
本実施形態に係る固体組成物は、医薬品、医薬部外品、保健機能食品（例えば特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等）、健康食品、栄養補助食品、サプリメント等の食品、ペットフード、化粧品等の用途に好適に用いられる。好ましくは、経口用製剤として用いられることである。すなわち、好ましい一実施形態に係る経口組成物は、上記固形組成物を含むものである。

【0039】

経口組成物は、上記固形組成物のみで構成されてもよいが、固形組成物とともに、他の食品素材、他の活性成分、及び／又は、添加剤等を含んでもよい。添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、香料、及び着色剤等が挙げられる。

【0040】

経口組成物の形態は特に限定されず、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、及びカプセル剤等が挙げられる。

【0041】

本実施形態に係る固体組成物は、難水溶性ポリフェノールの水への溶解性に優れるため、経口投与又は摂取された場合に、難水溶性ポリフェノールの体液への高い溶出性を発揮することが期待でき、難水溶性ポリフェノールの効率的な摂取を可能にする。

【実施例0042】

以下、実施例および比較例に基づいて、より詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。

【0043】

［実施例１及び比較例１～３］
下記表１に示す配合（質量部）に従い、（Ａ）難水溶性ポリフェノールとしてのクルクミンと、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルと、（Ｃ）水溶性高分子としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と、溶媒を合計２０ｇになるように５０ｍＬスクリュー管に仕込んだ。（１）該スクリュー管を７５℃湯浴に４分間漬ける加温処理と、（２）該スクリュー管を小型超音波装置の５０℃の浴槽に漬ける４分間の超音波処理とを行い、クルクミンとショ糖脂肪酸エステルとポリビニルピロリドンが全て溶解するまで上記（１）と（２）を繰り返した。次いで、得られた溶液について、エバポレーターで溶媒を留去した。エバポレーターによる処理は、７５℃で、４００ｈＰａから１６０ｈＰａまで減圧して、溶媒がほぼなくなるまで留去し、更に４０～６０ｈＰａでその後３０分間継続した。スクリュー管の壁面に付着した固形物をスパチュラで削り取り、該固形物をメノウ乳鉢で粉砕して、固体組成物を得た。

【0044】

表中の成分についての詳細は以下のとおりである。
・クルクミン：富士フイルム和光純薬株式会社製「クルクミン」、純水への溶解度は１μｇ／ｍＬ未満。

【0045】

・ショ糖脂肪酸エステルＳＳ：第一工業製薬（株）製「ＤＫエステルＳＳ」、構成脂肪酸が炭素数１８のステアリン酸を主成分とするショ糖脂肪酸エステル。モノエステルの比率が９９質量％、残部のジエステル及びトリエステルの比率が１質量％。ＨＬＢ＝１９

【0046】

・ショ糖脂肪酸エステルＦ１６０：第一工業製薬（株）製「ＤＫエステルＦ－１６０」、構成脂肪酸が炭素数１８のステアリン酸を主成分とするショ糖脂肪酸エステル。モノエステルの比率が７０質量％、残部のジエステル及びトリエステルの比率が３０質量％。ＨＬＢ＝１５

【0047】

・ショ糖脂肪酸エステルＦ５０：第一工業製薬（株）製「ＤＫエステルＦ－５０」、構成脂肪酸が炭素数１８のステアリン酸を主成分とするショ糖脂肪酸エステル。モノエステルの比率が３０質量％、残部のジエステル以上のエステルが７０質量％。ＨＬＢ＝６

【0048】

・ＰＶＰ：第一工業製薬（株）製「アイフタクトＫ－３０ＰＨ」（Ｍｗ＝４５，０００、Ｋ値＝３０）

【0049】

得られた固体組成物について、非晶質化の評価として、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）とＸ線回折（ＸＲＤ）を行った。また、水に対する溶解性の評価として、溶出試験１を行った。各測定・評価方法は以下のとおりである。

【0050】

（非晶質化評価：ＤＳＣ）
（株）リガク製の熱分析装置「Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ ＥＶＯ ＤＳＣ８２３０」を用いて、固体組成物のＤＳＣチャートを得た。ＤＳＣの測定条件は、基準物質：Ａｌ、測定雰囲気：Ｎ_２ ４０ｍＬ／ｍｉｎ、昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ、温度範囲：２５～２０５℃とした。得られたＤＳＣチャートから下記基準に従い、難水溶性ポリフェノールが非晶質化されているか否かを評価した。
Ａ：クルクミンの融点ピーク無し（非晶質状態）
Ｂ：１８０℃付近にクルクミンの融点ピーク有り（結晶質のものを含む）

【0051】

（非晶質化評価：ＸＲＤ）
（株）リガク製「ＲＩＮＴ ＵｌｔｉｍａＩＩＩ 水平ゴニオメータ（Ｄ／ｔｅＸ－２５）」を用いて、固体組成物のＸＲＤチャートを得た。ＸＲＤの測定条件は、集中法、Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／４０ｍＡ、走査範囲：３．０～５０．０°、走査軸：２θ／θとした。図６～１０のＸＲＤチャートにおいて縦軸はＸ線強度を示す。得られたＸＲＤチャートから下記基準に従い、難水溶性ポリフェノールが非晶質化されているか否かを評価した。
Ａ：クルクミン特有のピーク無し（非晶質状態）
Ｂ：クルクミン特有のピーク有り（結晶質のものを含む）

【0052】

（溶出試験１）
５００ｍＬセパラブルフラスコにイオン交換水３００ｍＬを仕込み、攪拌を行って、水温を３７℃±０．５℃に調整した。クルクミン換算で５ｍｇの固体組成物をセパラブルフラスコに添加した。即ち、固体組成物を、実施例１及び比較例１，２では３０ｍｇ、比較例３では２５ｍｇ、比較例４では５ｍｇ、それぞれ添加した。所定時間攪拌した後、セパラブルフラスコの水を採取し、メンブレンフィルターでろ過した。メンブレンフィルターとしては、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製「１３ＨＰ０４５ＡＮ」（フィルター材質：ＰＴＦＥ、目開き：０．４５μｍ）を用いた。得られたろ液について、（株）日立ハイテクサイエンス製の紫外可視分光光度計「Ｕ－３９００Ｈ」を用いて、吸光度を測定した。吸光度の測定条件は、波長スキャン、波長：２２０～５００ｎｍ、スキャン速度：３００ｎｍ／ｍｉｎとした。得られた吸光度からクルクミンの濃度を算出し、溶出量（μｇ／ｍＬ）とした。表１には、固体組成物を水に添加してから６０分後及び１２０分後の溶出量を示した。

【0053】

【表1】

【0054】

結果は表１及び図１～１１に示すとおりである。比較例４はクルクミンを乳鉢粉砕した粉末であり、図５に示すようにＤＳＣチャートにはクルクミンの融点ピークがあり、また図１０に示すようにＸＲＤチャートにクルクミン特有のピークがあった。そのため、クルクミンは結晶状態にあり、図１１に示されるように溶出試験１において水にほとんど溶解しなかった。

【0055】

比較例３はクルクミンをＰＶＰとともにエタノールに溶解して調製した固体組成物であり、図４に示すようにＤＳＣチャートにクルクミンの融点ピークがなく、また図９に示すようにＸＲＤチャートにクルクミン特有のピークがなかった。そのため、クルクミンは非晶質状態にあり、固体組成物は固体分散体であった。溶出試験１において、比較例の固体組成物は水に溶解したものの、クルクミンの水への溶出量は２μｇ／ｍＬ未満と少ないものであった。

【0056】

比較例１及び比較例２はＰＶＰとともにショ糖脂肪酸エステルを用いて調製した固体組成物であり、図２、図３、図７、図８に示すように、ＤＳＣチャート及びＸＲＤチャートにクルクミン特有のピークがなかった。そのため、クルクミンは非晶質状態にあり、固体組成物は固体分散体であった。溶出試験１において、クルクミンの水への溶出量は比較例１及び比較例２ともに４μｇ／ｍＬ未満であり、比較例３に対して水への溶解性が改善されていた。しかしながら、使用したショ糖脂肪酸エステルのモノエステル比率が８５質量％未満であるため、溶解性の改善効果に劣っていた。

【0057】

実施例１では、図１及び図６に示すように、比較例１及び比較例２と同様、クルクミンが非晶質状態にあり、固体組成物は固体分散体であった。また、実施例１では、モノエステル比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステルを用いて調製されたものであるため、図１１に示すように溶出試験１において水への溶出量が６μｇ／ｍＬを超えており、比較例１～４に対して、溶解性が顕著に改善されていた。

【0058】

［実施例２～６及び比較例５～６］
下記表２に示す配合（質量部）に従い、（Ａ）難水溶性ポリフェノールとしてのクルクミンと、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルと、（Ｃ）水溶性高分子としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と、溶媒を合計２０ｇになるように５０ｍＬスクリュー管に仕込んだ。（１）該スクリュー管を７５℃湯浴に４分間漬ける加温処理と、（２）該スクリュー管を小型超音波装置の５０℃の浴槽に漬ける４分間の超音波処理とを行い、クルクミンとショ糖脂肪酸エステルと水溶性高分子が全て溶解するまで上記（１）と（２）を繰り返した。但し、水溶性高分子としてＨＰＭＣを用いる場合、溶媒としての水は添加せずに上記（１）と（２）を繰り返すことで、クルクミンとショ糖脂肪酸エステルをエタノールに溶解させた後、水を添加してＨＰＭＣを溶解させて溶液を調製した。得られた溶液について、上記実施例１と同様にしてエバポレーターによる溶媒の留去、及び固形物の粉砕を行って、固体組成物を得た。

【0059】

表２中の成分について、表１と同じ成分は上記のとおりである。ＨＰＭＣとしては、信越化学工業（株）製「メトローズＳＥ－０６」（表示粘度６ｍｍ^２／ｓ（２０℃、２％水溶液）、置換度：メトキシ基２８．０～３０．０％、ヒドロキシプロポキシ基７．０～１２．０％）を用いた。

【0060】

得られた固体組成物について、非晶質化の評価として、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）とＸ線回折（ＸＲＤ）を行った。また、水に対する溶解性の評価として、下記水溶性試験を行った。実施例１についても水溶性試験を実施した。なお、実施例４～６及び比較例５については非晶質化評価が未実施であり、表２において「－」と表示した。また比較例６については非晶質化できていなかったので水溶性評価が未実施であり、表２において「－」と表示した。非晶質化評価方法は実施例１と同じであり、水溶性試験の方法は以下のとおりである。

【0061】

（水溶性試験）
エバポレーターで溶媒を留去する前の溶液０．２ｇを水２０ｇに滴下した。３０分後、目視観察し、糸状析出物の有無を確認した。糸状析出物無しの場合をＡ、糸状析出物有りの場合をＢとして表中に結果を示した。この水溶性試験は、固体組成物自体に対する評価ではないが、固体組成物の水に対する溶解性の目安になる簡易評価である。溶液を水に滴下したときに糸状析出物が生成されない場合、溶液から溶媒を除去して固体組成物としたときの水溶性に優れると推測される。

【表2】

【0062】

結果は表２に示すとおりである。比較例６では水溶性高分子を用いずに固体組成物を調製したため、クルクミンを適正に非晶質化することはできていなかった。これに対し、実施例２～３では、ＤＳＣ及びＸＲＤ測定によりクルクミンが非晶質状態であり、固体分散体であることが確認された。また、これら実施例２～３では実施例１と同様、水溶性試験において糸状析出物が生成されず、そのため固体組成物の水溶性に優れると推測される。水溶性高分子としてＰＶＰに代えてＨＰＭＣを用いた実施例４～６でも、実施例１～３と同様に水溶性試験において糸状析出物が生成されず、そのため固体組成物の水溶性に優れると推測される。

【0063】

これに対し、比較例５では水溶性高分子としてＨＰＭＣを用いたもののショ糖脂肪酸エステルを用いていないため、水溶性試験において糸状析出物が生成された。溶媒を除去する前の溶液の段階で糸状析出物が生成されたことに鑑みると、当該溶液から溶媒を除去して粉体としたとしても、水溶性が低いことは明らかであり、即ち、固体組成物の水溶性に劣ると推測される。

【0064】

［実施例７，８］
下記表３に示す配合（質量部）に従い、（Ａ）クルクミンと、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルと、（Ｃ）ＰＶＰと、溶媒を合計２０ｇになるように５０ｍＬスクリュー管に仕込んだ。（１）該スクリュー管を７５℃湯浴に４分間漬ける加温処理と、（２）該スクリュー管を小型超音波装置の５０℃の浴槽に漬ける４分間の超音波処理とを行い、クルクミンとショ糖脂肪酸エステルとＰＶＰが全て溶解するまで上記（１）と（２）を繰り返した。得られた溶液について、上記実施例１と同様にしてエバポレーターによる溶媒の留去、及び固形物の粉砕を行って、固体組成物を得た。表３中の成分について、表１と同じ成分は上記のとおりである。

【0065】

得られた固体組成物について、水に対する溶解性の評価として、溶出試験２を行った。実施例２及び比較例３についても同様に溶出試験２を実施した。溶出試験２の方法は以下のとおりである。

【0066】

（溶出試験２）
溶出試験器として富山産業（株）製「ＮＴＲ－６６００ＡＳＴ」を用い、そのベッセルにイオン交換水９００ｍＬを仕込み、脱気のため、水温３７℃±０．２℃で一晩、攪拌した。クルクミン換算で１５ｍｇの固体組成物をゼラチンカプセルに充填し、ベッセルに投入した。所定時間後にベッセルからサンプリングを行い、０．４５μｍメンブレンフィルターでろ過した。所定時間としては６０分及び１２０分のそれぞれについて実施した。０．４５μｍメンブレンフィルターとしては、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製「１３ＨＰ０４５ＡＮ」（フィルター材質：ＰＴＦＥ、目開き：０．４５μｍ）を用いた。ろ液をエタノールで２倍希釈し、０．２０μｍメンブレンフィルターでろ過し、ＨＰＬＣでクルクミンを定量した。０．２０μｍメンブレンフィルターとしては、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製「１３ＨＰ０２０ＡＮ」（フィルター材質：ＰＴＦＥ、目開き：０．２０μｍ）を用いた。ＨＰＬＣ条件は、カラム：オクタデシルシリルカラム、溶媒：メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の混合液、波長：４３０ｎｍとした。

【0067】

【表3】

【0068】

結果は表３に示すとおりである。比較例３では、表１における溶出試験１と同様、溶出試験２において、水への溶解性に劣っていた。実施例２，７，８であると、溶出試験２において溶出量が比較例３に対して高く、水への溶解性が顕著に改善されていた。実施例７，８については、非晶質化評価は実施していないが、実施例２に対して同等以上の溶出量であることから、クルクミンが非晶質状態にあることは明らかである。

【0069】

なお、明細書に記載の種々の数値範囲は、それぞれそれらの上限値と下限値を任意に組み合わせることができ、それら全ての組み合わせが好ましい数値範囲として本明細書に記載されているものとする。また、「Ｘ～Ｙ」との数値範囲の記載は、Ｘ以上Ｙ以下を意味する。

【0070】

以上、本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これら実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその省略、置き換え、変更などは、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】