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特開2024-49840被験者が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024049840
(43)【公開日】2024-04-10
(54)【発明の名称】被験者が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法
(51)【国際特許分類】
G01N 33/53 20060101AFI20240403BHJP
C12Q 1/6827 20180101ALI20240403BHJP
C12Q 1/6837 20180101ALI20240403BHJP
【ＦＩ】
G01N33/53 D
C12Q1/6827 Z
C12Q1/6837 Z
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022156318
(22)【出願日】2022-09-29
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）令和３年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業「新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の病態解明と治療薬開発に資する基盤研究」委託研究開発、産業技術力強化法第１７条の適用を受ける特許出願
(71)【出願人】
【識別番号】510192802
【氏名又は名称】国立研究開発法人国立国際医療研究センター
(74)【代理人】
【識別番号】100165179
【弁理士】
【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100175824
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100152272
【弁理士】
【氏名又は名称】川越 雄一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100181722
【弁理士】
【氏名又は名称】春田 洋孝
(72)【発明者】
【氏名】杉山 真也
(72)【発明者】
【氏名】森岡 慎一郎
【テーマコード（参考）】
4B063
【Ｆターム（参考）】
4B063QA01
4B063QA13
4B063QA19
4B063QQ03
4B063QQ42
4B063QR08
4B063QR55
4B063QS25
4B063QS34
4B063QX02
(57)【要約】
【課題】ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状をより客観的に評価する技術を提供する。
【解決手段】被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法であって、血液試料中の１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、ＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症していることを示し、ＣＣＬ８の存在量が有意に高いことが咳を発症していることを示し、ＤＫＫ１の存在量が有意に高いことが脱毛を発症していることを示し、ＣＣＬ２３の存在量が有意に低いことが嗅覚異常を発症していることを示し、ＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が有意に低いことが抑うつを発症していることを示し、ＶＥＧＦの存在量が有意に低いことが物忘れを発症していることを示す、方法。
【選択図】なし
【解決手段】被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法であって、血液試料中の１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、ＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症していることを示し、ＣＣＬ８の存在量が有意に高いことが咳を発症していることを示し、ＤＫＫ１の存在量が有意に高いことが脱毛を発症していることを示し、ＣＣＬ２３の存在量が有意に低いことが嗅覚異常を発症していることを示し、ＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が有意に低いことが抑うつを発症していることを示し、ＶＥＧＦの存在量が有意に低いことが物忘れを発症していることを示す、方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
被験者が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法であって、
前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、
前記液性因子の存在量がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータであり、
前記液性因子がＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＣＣＬ８であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＤＫＫ１であり、前記被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＣＣＬ２３であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＣＣＬ２７又はＬＩＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＶＥＧＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があることを示す、方法。
前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、
前記液性因子の存在量がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータであり、
前記液性因子がＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＣＣＬ８であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＤＫＫ１であり、前記被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＣＣＬ２３であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＣＣＬ２７又はＬＩＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があることを示し、又は、
前記液性因子がＶＥＧＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があることを示す、方法。
【請求項2】
被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法であって、
前記被験者由来のＤＮＡ試料について、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １５（ＡＲＨＧＡＰ１５）遺伝子、ｔｅｓｔｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＤＲＰ）遺伝子、又は、Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ５（ＳＰＡＴＡ５）遺伝子における変異の存在を検出する工程を含み、
ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有することを示し、又は、
ＴＤＲＰ遺伝子若しくはＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有することを示す、方法。
前記被験者由来のＤＮＡ試料について、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １５（ＡＲＨＧＡＰ１５）遺伝子、ｔｅｓｔｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＤＲＰ）遺伝子、又は、Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ５（ＳＰＡＴＡ５）遺伝子における変異の存在を検出する工程を含み、
ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有することを示し、又は、
ＴＤＲＰ遺伝子若しくはＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有することを示す、方法。
【請求項3】
前記ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子における変異が、２番染色体の第１４３７２８３５４番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７７５５８４２６で特定されるＳＮＰ）、２番染色体の第１４３５６１９７８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ１１７９５９８５４で特定されるＳＮＰ）、又は、２番染色体の第１４３６８４５１２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８３４９６３で特定されるＳＮＰ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＴＤＲＰ遺伝子における変異が、８番染色体の第５１０６１５番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７３１７５０３５で特定されるＳＮＰ）、８番染色体の第５０８３２２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８１４００２６で特定されるＳＮＰ）、又は、８番染色体の第５３１５００番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ３５４７５９３１で特定されるＳＮＰ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異が、４番染色体の第１２３２７９００８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ８０１３６０６５で特定されるＳＮＰ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集するためのキットであって、
前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定するための試薬を含む、キット。
前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定するための試薬を含む、キット。
【請求項7】
被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのキットであって、
ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出するための試薬を含む、キット。
ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出するための試薬を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法に関する。より詳細には、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集するためのキット、及び、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのキットに関する。
【背景技術】
【0002】
ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状とは、ＣＯＶＩＤ－１９の後遺症のことである。ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状は、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染した人に見られ、少なくとも２ヶ月以上持続する。また、他の疾患による症状として説明がつかないものである。通常、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状は、ＣＯＶＩＤ－１９の発症から３ヶ月経った時点においても見られる。
【0003】
例えば、非特許文献１には、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状について報告されている。ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状には、倦怠感、咳、息切れ、記憶障害、集中力低下、抑うつ、味覚異常、嗅覚異常、嘔吐、下痢、腹痛、脱毛等があり、日常生活に影響することもある。
【0004】
ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状には、ＣＯＶＩＤ－１９の急性期から回復した後に新たに出現する症状と、急性期から持続する症状がある。また、症状の程度は変動し、症状消失後に再度出現することもある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Miyazato Y., et al., Prolonged and Late-Onset Symptoms of Coronavirus Disease 2019, Open Forum Infectious Diseases, Volume 7, Issue 11, ofaa507, 2020.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状については未だ不明点が多く、それぞれの症状とＣＯＶＩＤ－１９との因果関係も十分には明らかにされていない。また、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症している患者が、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状であることを認識していない場合もある。本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を、より客観的に評価する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は以下の態様を含む。
［１］被験者が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法であって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、前記液性因子の存在量がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータであり、前記液性因子がＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ８であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＤＫＫ１であり、前記被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２３であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２７又はＬＩＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＶＥＧＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があることを示す、方法。
［２］被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法であって、前記被験者由来のＤＮＡ試料について、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １５（ＡＲＨＧＡＰ１５）遺伝子、ｔｅｓｔｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＤＲＰ）遺伝子、又は、Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ５（ＳＰＡＴＡ５）遺伝子における変異の存在を検出する工程を含み、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有することを示し、又は、ＴＤＲＰ遺伝子若しくはＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有することを示す、方法。
［３］前記ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子における変異が、２番染色体の第１４３７２８３５４番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７７５５８４２６で特定されるＳＮＰ）、２番染色体の第１４３５６１９７８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ１１７９５９８５４で特定されるＳＮＰ）、又は、２番染色体の第１４３６８４５１２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８３４９６３で特定されるＳＮＰ）である、［２］に記載の方法。
［４］前記ＴＤＲＰ遺伝子における変異が、８番染色体の第５１０６１５番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７３１７５０３５で特定されるＳＮＰ）、８番染色体の第５０８３２２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８１４００２６で特定されるＳＮＰ）、又は、８番染色体の第５３１５００番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ３５４７５９３１で特定されるＳＮＰ）である、［２］に記載の方法。
［５］前記ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異が、４番染色体の第１２３２７９００８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ８０１３６０６５で特定されるＳＮＰ）である、［２］に記載の方法。
［６］被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集するためのキットであって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定するための試薬を含む、キット。
［７］被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのキットであって、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出するための試薬を含む、キット。
［１］被験者が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法であって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、前記液性因子の存在量がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータであり、前記液性因子がＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ８であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＤＫＫ１であり、前記被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２３であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２７又はＬＩＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＶＥＧＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があることを示す、方法。
［２］被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法であって、前記被験者由来のＤＮＡ試料について、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １５（ＡＲＨＧＡＰ１５）遺伝子、ｔｅｓｔｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＤＲＰ）遺伝子、又は、Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ５（ＳＰＡＴＡ５）遺伝子における変異の存在を検出する工程を含み、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有することを示し、又は、ＴＤＲＰ遺伝子若しくはＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有することを示す、方法。
［３］前記ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子における変異が、２番染色体の第１４３７２８３５４番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７７５５８４２６で特定されるＳＮＰ）、２番染色体の第１４３５６１９７８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ１１７９５９８５４で特定されるＳＮＰ）、又は、２番染色体の第１４３６８４５１２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８３４９６３で特定されるＳＮＰ）である、［２］に記載の方法。
［４］前記ＴＤＲＰ遺伝子における変異が、８番染色体の第５１０６１５番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７３１７５０３５で特定されるＳＮＰ）、８番染色体の第５０８３２２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８１４００２６で特定されるＳＮＰ）、又は、８番染色体の第５３１５００番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ３５４７５９３１で特定されるＳＮＰ）である、［２］に記載の方法。
［５］前記ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異が、４番染色体の第１２３２７９００８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ８０１３６０６５で特定されるＳＮＰ）である、［２］に記載の方法。
［６］被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集するためのキットであって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定するための試薬を含む、キット。
［７］被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのキットであって、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出するための試薬を含む、キット。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を、より客観的に評価する技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
［被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法］
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法であって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、前記液性因子の存在量がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータであり、前記液性因子がＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ８であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＤＫＫ１であり、前記被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２３であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２７又はＬＩＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＶＥＧＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があることを示す、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法であって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する工程を含み、前記液性因子の存在量がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータであり、前記液性因子がＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ８であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＤＫＫ１であり、前記被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２３であり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＣＣＬ２７又はＬＩＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があることを示し、又は、前記液性因子がＶＥＧＦであり、前記被験者由来の血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があることを示す、方法を提供する。
【0011】
本実施形態の方法は、医師による医療行為を含まないものである。実施例において後述するように、本実施形態の方法によれば、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を、より客観的に評価することができる。また、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状の解明や、治療技術の開発に貢献することが期待される。
【0012】
本実施形態の方法において、被験者由来の血液試料としては、血清、血漿等が挙げられる。まず、被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定する。血液試料中の液性因子の存在量の測定方法は、特に限定されず、例えばＥＬＩＳＡ法により行うことができる。
【0013】
ヒトＣＸＣＬ６のアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿００２９８４．１である。ヒトＣＸＣＬ２のアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿００２０８０．１である。ヒトＣＣＬ８のアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿００５６１４．２である。ヒトＤＫＫ１のアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿０３６３７４．１である。ヒトＣＣＬ２３のアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿００５０５５．３、ＮＰ＿６６５９０５．２等である。ヒトＣＣＬ２７のアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿００６６５５．１である。ヒトＬＩＦのアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿００１２４４０６４．１、ＮＰ＿００２３００．１等である。ヒトＶＥＧＦのアミノ酸配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、ＮＰ＿００１０２０５３７．２、ＮＰ＿００１０２０５３８．２、ＮＰ＿００１０２０５３９．２等である。
【0014】
本実施形態の方法において、対照としては、採血時にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症していなかった患者、健常人等が挙げられる。
【0015】
実施例において後述するように、被験者由来の血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高い場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があると判断することができる。
【0016】
従来、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状ではない倦怠感と、血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量との関連性は報告されていない。
【0017】
また、実施例において後述するように、被験者由来の血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高い場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を発症している可能性があると判断することができる。
【0018】
従来、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状ではない咳の症状と、血液試料中のＣＣＬ８の存在量との関連性は報告されていない。
【0019】
また、実施例において後述するように、被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高い場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があると判断することができる。
【0020】
ＤＫＫ１については、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状ではない脱毛においても関連性が知られている因子である。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛の治療に、ＤＫＫ１が関連する脱毛の治療薬の投与が有効である可能性が考えられる。
【0021】
ＤＫＫ１が関連する脱毛の治療薬としては、男性に対しては、男性型脱毛症用薬（ＡＧＡ治療薬）であるフィナステリド、ミノキシジル等が挙げられる。また、女性に対しては、女性男性型脱毛症用薬（ＦＡＧＡ治療薬）であるミノキシジル等が挙げられる。
【0022】
また、実施例において後述するように、被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低い場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があると判断することができる。
【0023】
従来、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状ではない嗅覚異常の症状と、血液試料中のＣＣＬ２３の存在量との関連性は報告されていない。
【0024】
また、実施例において後述するように、被験者由来の血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低い場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があると判断することができる。
【0025】
従来、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状ではない抑うつの症状と、血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量との関連性は報告されていない。
【0026】
また、実施例において後述するように、被験者由来の血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低い場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があると判断することができる。
【0027】
従来、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状ではない物忘れの症状と、血液試料中のＶＥＧＦの存在量との関連性は報告されていない。
【0028】
［被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法］
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法であって、前記被験者由来のＤＮＡ試料について、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出する工程を含み、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有することを示し、又は、ＴＤＲＰ遺伝子若しくはＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有することを示す、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法であって、前記被験者由来のＤＮＡ試料について、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出する工程を含み、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有することを示し、又は、ＴＤＲＰ遺伝子若しくはＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異が存在することが、前記被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有することを示す、方法を提供する。
【0029】
本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を、より客観的に評価する技術を提供することができる。本実施形態の方法は、医師による医療行為を含まないものである。本実施形態の方法は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのデータを収集する方法であるということもできる。
【0030】
ヒトＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子のゲノムＤＮＡの塩基配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、Ｇｅｎｅ ＩＤ：５５８４３である。また、ヒトＴＤＲＰ遺伝子のゲノムＤＮＡの塩基配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、Ｇｅｎｅ ＩＤ：１５７６９５である。また、ヒトＳＰＡＴＡ５遺伝子のゲノムＤＮＡの塩基配列のＮＣＢＩアクセッション番号は、Ｇｅｎｅ ＩＤ：１６６３７８である。
【0031】
被験者由来のＤＮＡ試料としては、被験者の生体から採取されたものであれば特に限定されず、例えば、血液、細胞、組織等から調製された試料が挙げられる。ＤＮＡの抽出方法としては、特に限定されず、公知の方法を用いて抽出することができる。例えば、フェノール／クロロホルム法、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）法等が挙げられる。ＤＮＡの抽出には、市販のキットを用いてもよい。当該キットとしては、例えば、Ｗｉｚａｒｄ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（プロメガ）等が挙げられる。
【0032】
ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子又はＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在の検出方法は、特に限定されず、公知の方法を用いて検出することができる。例えば、ＳＮＰアレイ解析、直接配列決定法、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）法、ハイブリダイゼーション法、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＰＣＲ法、質量分析法等を用いる方法が挙げられる。
【0033】
実施例において後述するように、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異が存在する場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有すると判断することができる。
【0034】
ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子における変異は、例えば、２番染色体の第１４３７２８３５４番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７７５５８４２６で特定されるＳＮＰ）、２番染色体の第１４３５６１９７８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ１１７９５９８５４で特定されるＳＮＰ）、又は、２番染色体の第１４３６８４５１２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ１６８３２３９８７３で特定されるＳＮＰ）であってもよい。
【0035】
また、実施例において後述するように、ＴＤＲＰ遺伝子又はＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異が存在する場合、当該被験者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有すると判断することができる。
【0036】
ＴＤＲＰ遺伝子における変異は、８番染色体の第５１０６１５番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７３１７５０３５で特定されるＳＮＰ）、８番染色体の第５０８３２２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８１４００２６で特定されるＳＮＰ）、又は、８番染色体の第５３１５００番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ３５４７５９３１で特定されるＳＮＰ）であってもよい。
【0037】
ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異は、４番染色体の第１２３２７９００８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ８０１３６０６５で特定されるＳＮＰ）であってもよい。
【0038】
［被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集するためのキット］
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集するためのキットであって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定するための試薬を含む、キットを提供する。
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集するためのキットであって、前記被験者由来の血液試料中の、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ及びＶＥＧＦからなる群より選択される１種類又は複数種類の液性因子の存在量を測定するための試薬を含む、キットを提供する。
【0039】
本実施形態のキットを用いて、上述した、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しているか否かを判断するためのデータを収集する方法を好適に実施することができる。
【0040】
本実施形態のキットにおいて、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ８、ＤＫＫ１、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２７、ＬＩＦ、ＶＥＧＦについては上述したものと同様である。
【0041】
本実施形態のキットにおいて、液性因子の存在量を測定するための試薬としては、各液性因子に対する特異的結合物質が挙げられる。特異的結合物質としては、抗体、抗体断片、アプタマー等が挙げられる。本実施形態のキットは、陽性コントロール、溶媒、溶質、マルチウェルプレート等を更に含んでいてもよい。
【0042】
［被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのキット］
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのキットであって、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出するための試薬を含む、キットを提供する。
一実施形態において、本発明は、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定するためのキットであって、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、又は、ＳＰＡＴＡ５遺伝子における変異の存在を検出するための試薬を含む、キットを提供する。
【0043】
本実施形態のキットを用いて、上述した、被験者がＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症する遺伝的素因を有するか否かを判定する方法を好適に実施することができる。
【0044】
本実施形態のキットにおいて、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、ＳＰＡＴＡ５遺伝子については上述したものと同様である。
【0045】
本実施形態のキットにおいて、変異の存在を検出するための試薬は、変異の存在の検出方法に基づいて適宜選択することができる。例えば、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子、ＴＤＲＰ遺伝子、ＳＰＡＴＡ５遺伝子の塩基配列を直接配列決定するためのプライマー、次世代シーケンス用ライブラリを調製するための試薬、次世代シーケンス用プライマー、ＳＮＰアレイ解析を行うためのＳＮＰアレイ、ＳＮＰタイピングに通常用いられる試薬等が挙げられる。本実施形態のキットは、陽性コントロール、溶媒、溶質、マルチウェルプレート等を更に含んでいてもよい。
【0046】
［その他の実施形態］
一実施形態において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛の治療方法であって、被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量を測定する工程であって、ＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示す工程と、前記血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高かった場合に、前記患者に有効量の脱毛の治療薬を投与する工程とを含み、前記治療薬が、フィナステリド又はミノキシジルである、治療方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛の治療方法であって、被験者由来の血液試料中のＤＫＫ１の存在量を測定する工程であって、ＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高いことが、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示す工程と、前記血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高かった場合に、前記患者に有効量の脱毛の治療薬を投与する工程とを含み、前記治療薬が、フィナステリド又はミノキシジルである、治療方法を提供する。
【0047】
本実施形態の治療方法において、血液試料、ＤＫＫ１等については上述したものと同様である。
【実施例0048】
次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【0049】
［実験例１］
（ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症した患者の網羅的液性因子解析）
ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した患者４５７名に対してアンケートを行い、下記表１に示す症状の有無及び罹患期間を問診した。また、そのうち２９７名について採血を行い、血液試料中の下記表２に示す液性因子の存在量をそれぞれ定量した。
（ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症した患者の網羅的液性因子解析）
ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した患者４５７名に対してアンケートを行い、下記表１に示す症状の有無及び罹患期間を問診した。また、そのうち２９７名について採血を行い、血液試料中の下記表２に示す液性因子の存在量をそれぞれ定量した。
【0050】
【表1】
【0051】
【表2】
【0052】
図１は、本実験例の概要を説明する模式図である。図１に示すように、患者の中には、アンケート回答時にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状が継続していた患者、採血後にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状から回復した患者、採血前にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状から回復した患者、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しなかった患者が存在した。
【0053】
続いて、採血時にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症していた患者と、採血時にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症していなかった患者（対照）との間で各液性因子の存在量を比較した。すなわち、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状が継続していた患者及び採血後にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状から回復した患者を合計した群と、採血前にＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状から回復した患者及びＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症しなかった患者を合計した群（対照）との間で各液性因子の存在量を比較した。
【0054】
《倦怠感と関連する液性因子》
図２は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感の発症の有無と、血液中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量との関連性を示すグラフである。図２中、「Ｐ」は倦怠感を有していた患者を表し、「Ｎ」は倦怠感を有していなかった患者を表す。
図２は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感の発症の有無と、血液中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量との関連性を示すグラフである。図２中、「Ｐ」は倦怠感を有していた患者を表し、「Ｎ」は倦怠感を有していなかった患者を表す。
【0055】
図２に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している患者は、血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が、対照と比較して有意に高いことが明らかとなった。
【0056】
この結果は、血液試料中のＣＸＣＬ６又はＣＸＣＬ２の存在量が対照と比較して有意に高い場合、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての倦怠感を発症している可能性があることを示す。
【0057】
また、図３に示す因子を含めて多変量解析を行った結果、血液試料中のＣＸＣＬ６の存在量が高い患者において倦怠感が出ることが示された。
【0058】
《咳と関連する液性因子》
図４は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳の有無と、血液中のＣＣＬ８の存在量との関連性を示すグラフである。図４中、「Ｐ」は咳の症状を有していた患者を表し、「Ｎ」は咳の症状を有していなかった患者を表す。
図４は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳の有無と、血液中のＣＣＬ８の存在量との関連性を示すグラフである。図４中、「Ｐ」は咳の症状を有していた患者を表し、「Ｎ」は咳の症状を有していなかった患者を表す。
【0059】
図４に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳を有している患者は、血液試料中のＣＣＬ８の存在量が、対照と比較して有意に高いことが明らかとなった。
【0060】
この結果は、血液試料中のＣＣＬ８の存在量が対照と比較して有意に高い場合、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての咳の症状を有している可能性があることを示す。
【0061】
また、図５に示す因子を含めて多変量解析を行った結果、血液試料中のＣＣＬ８の存在量が高い患者において咳の症状が見られることが示された。
【0062】
《嗅覚異常と関連する液性因子》
図６は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常の有無と、血液中のＣＣＬ２３の存在量との関連性を示すグラフである。図６中、「Ｐ」は嗅覚異常を発症していた患者を表し、「Ｎ」は嗅覚異常を発症していなかった患者を表す。
図６は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常の有無と、血液中のＣＣＬ２３の存在量との関連性を示すグラフである。図６中、「Ｐ」は嗅覚異常を発症していた患者を表し、「Ｎ」は嗅覚異常を発症していなかった患者を表す。
【0063】
図６に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している患者は、血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が、対照と比較して有意に低いことが明らかとなった。
【0064】
この結果は、血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が対照と比較して有意に低い場合、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嗅覚異常を発症している可能性があることを示す。
【0065】
また、図７に示す因子を含めて多変量解析を行った結果、血液試料中のＣＣＬ２３の存在量が低い患者、及び、女性において嗅覚異常の症状が見られることが示された。
【0066】
《脱毛と関連する液性因子》
図８は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛の有無と、血液中のＤＫＫ１の存在量との関連性を示すグラフである。図８中、「Ｐ」は脱毛の症状が見られた患者を表し、「Ｎ」は脱毛の症状が見られなかった患者を表す。
図８は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛の有無と、血液中のＤＫＫ１の存在量との関連性を示すグラフである。図８中、「Ｐ」は脱毛の症状が見られた患者を表し、「Ｎ」は脱毛の症状が見られなかった患者を表す。
【0067】
図８に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛の症状が見られた患者は、血液試料中のＤＫＫ１の存在量が、対照と比較して有意に高いことが明らかとなった。
【0068】
この結果は、血液試料中のＤＫＫ１の存在量が対照と比較して有意に高い場合、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての脱毛を発症している可能性があることを示す。
【0069】
また、図９に示す因子を含めて多変量解析を行った結果、血液試料中のＤＫＫ１の存在量が高い患者において脱毛の症状が見られることが示された。また、女性において脱毛の症状が見られる傾向があることが示された。
【0070】
《抑うつと関連する液性因子》
図１０は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつの発症の有無と、血液中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量との関連性を示すグラフである。図１０中、「Ｐ」は抑うつの症状を有していた患者を表し、「Ｎ」は抑うつの症状を有していなかった患者を表す。
図１０は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつの発症の有無と、血液中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量との関連性を示すグラフである。図１０中、「Ｐ」は抑うつの症状を有していた患者を表し、「Ｎ」は抑うつの症状を有していなかった患者を表す。
【0071】
図１０に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している患者は、血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が、対照と比較して有意に低いことが明らかとなった。
【0072】
この結果は、血液試料中のＣＣＬ２７又はＬＩＦの存在量が対照と比較して有意に低い場合、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての抑うつを発症している可能性があることを示す。
【0073】
また、図１１に示す因子を含めて多変量解析を行った結果、血液試料中のＣＣＬ２７の存在量が低い患者、女性、ＢＭＩが２５以上である患者において、抑うつの症状が出ることが示された。
【0074】
《物忘れと関連する液性因子》
図１２は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れの発症の有無と、血液中のＶＥＧＦの存在量との関連性を示すグラフである。図１２中、「Ｐ」は物忘れの症状を有していた患者を表し、「Ｎ」は物忘れの症状を有していなかった患者を表す。
図１２は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れの発症の有無と、血液中のＶＥＧＦの存在量との関連性を示すグラフである。図１２中、「Ｐ」は物忘れの症状を有していた患者を表し、「Ｎ」は物忘れの症状を有していなかった患者を表す。
【0075】
図１２に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している患者は、血液試料中のＶＥＧＦの存在量が、対照と比較して有意に低いことが明らかとなった。
【0076】
この結果は、血液試料中のＶＥＧＦの存在量が対照と比較して有意に低い場合、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症している可能性があることを示す。
【0077】
また、図１３に示す因子を含めて多変量解析を行った結果、血液試料中のＶＥＧＦの存在量が低い患者において、物忘れの症状が出ることが示された。また、ＣＯＶＩＤ－１９の症状が重かった患者において、物忘れの症状が見られる傾向があることが示された。
【0078】
［実験例２］
（ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症した患者のゲノム解析）
実験例１でアンケートを行った４５７名の患者のうち、３１１名についてゲノム解析を行った。ゲノム解析としては、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｒｒａｙ（ＪＳＡ）を使用したＳＮＰアレイ解析を行い、全ＳＮＰの遺伝子型を決定した。
（ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を発症した患者のゲノム解析）
実験例１でアンケートを行った４５７名の患者のうち、３１１名についてゲノム解析を行った。ゲノム解析としては、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｒｒａｙ（ＪＳＡ）を使用したＳＮＰアレイ解析を行い、全ＳＮＰの遺伝子型を決定した。
【0079】
《嘔吐と関連する遺伝子変異》
図１４は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐の症状の有無に関連性を示すＳＮＰのゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）の結果を示すグラフである。
図１４は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐の症状の有無に関連性を示すＳＮＰのゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）の結果を示すグラフである。
【0080】
その結果、図１４に示すように、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １５（ＡＲＨＧＡＰ１５）遺伝子上に、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐の症状を有する患者と関連性を示す３つのＳＮＰが特定された。３つのＳＮＰのうちの１つは統計的有意水準ｐ＜５×１０－８に達しており、残りの２つはサブゲノムワイド水準と呼ばれるｐ＜５×１０－７に達していたため、信頼性が高いと考えられた。
【0081】
検出された具体的なＳＮＰは、２番染色体の第１４３７２８３５４番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７７５５８４２６で特定されるＳＮＰ）、２番染色体の第１４３５６１９７８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ１１７９５９８５４で特定されるＳＮＰ）、２番染色体の第１４３６８４５１２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８３４９６３で特定されるＳＮＰ）であった。
【0082】
この結果は、ＡＲＨＧＡＰ１５遺伝子に変異を有する患者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐を発症する遺伝的素因を有することを示す。
【0083】
《物忘れと関連する遺伝子変異》
図１５は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れの症状の有無に関連性を示すＳＮＰのゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）の結果を示すグラフである。
図１５は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れの症状の有無に関連性を示すＳＮＰのゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）の結果を示すグラフである。
【0084】
その結果、図１５において矢印で示すように、ｔｅｓｔｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＤＲＰ）遺伝子上に、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての嘔吐の症状を有する患者と関連性を示す３つのＳＮＰが特定された。３つのＳＮＰは、統計的有意水準ｐ＜５×１０－８には達していなかったが、サブゲノムワイド水準と呼ばれるｐ＜５×１０－７に達していたため、信頼性が高いと考えられた。
【0085】
検出された具体的なＳＮＰは、８番染色体の第５１０６１５番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ７３１７５０３５で特定されるＳＮＰ）、８番染色体の第５０８３２２番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ５８１４００２６で特定されるＳＮＰ）、８番染色体の第５３１５００番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ３５４７５９３１で特定されるＳＮＰ）であった。
【0086】
更に、図１５の４番染色体上にも、サブゲノムワイド水準と呼ばれるｐ＜５×１０－７に達したＳＮＰが特定された。このＳＮＰは、４番染色体の第１２３２７９００８番目の塩基におけるＳＮＰ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ｒｓ８０１３６０６５で特定されるＳＮＰ）であり、ＳＰＡＴＡ５遺伝子上に位置するものであった。
【0087】
以上の結果は、ＴＤＲＰ遺伝子又はＳＰＡＴＡ５遺伝子に変異を有する患者は、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状としての物忘れを発症する遺伝的素因を有することを示す。
【産業上の利用可能性】
【0088】
本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９罹患後症状を、より客観的に評価する技術を提供することができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
