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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024005038
(43)【公開日】2024-01-17
(54)【発明の名称】ヘモグロビンの安定化方法、及びヘモグロビン保存溶液
(51)【国際特許分類】
G01N 33/72 20060101AFI20240110BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20240110BHJP
【ＦＩ】
G01N33/72 A
G01N33/50 F
【審査請求】未請求
【請求項の数】19
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022105015
(22)【出願日】2022-06-29
(71)【出願人】
【識別番号】000141897
【氏名又は名称】アークレイ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000040
【氏名又は名称】弁理士法人池内アンドパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】北島 幸恵
【テーマコード（参考）】
2G045
【Ｆターム（参考）】
2G045AA25
2G045CB30
2G045DA51
2G045FA14
2G045HA10
(57)【要約】
【課題】一態様において、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存可能な新たな方法、及びヘモグロビンを安定に保存可能な保存溶液を提供する。
【解決手段】 本開示は、一態様として、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む、溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法に関する。本開示は、その他の態様として、ヘモグロビンとアセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含むヘモグロビンの保存溶液に関する。
【選択図】図１
【解決手段】 本開示は、一態様として、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む、溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法に関する。本開示は、その他の態様として、ヘモグロビンとアセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含むヘモグロビンの保存溶液に関する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法であって、
前記ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む、方法。
前記ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む、方法。
【請求項2】
前記溶液は、品質管理試薬溶液である、請求項１記載の方法。
【請求項3】
前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬである、請求項１記載の方法。
【請求項4】
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、請求項１記載の方法。
【請求項5】
前記溶液に、アセチルアセトン及び尿酸を共存させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項6】
前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬであり、及び／又は
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、請求項５記載の方法。
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、請求項５記載の方法。
【請求項7】
前記溶液が、リン酸緩衝液をさらに含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記溶液のｐＨは、７～９である、請求項７記載の方法。
【請求項9】
前記ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む溶液を、一定期間保存することを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記溶液が、クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、及び亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つをさらに含む、請求項７記載の方法。
【請求項11】
前記溶液は、生体尿を含まない、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
ヘモグロビンの保存溶液であって、
ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む、保存溶液。
ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む、保存溶液。
【請求項13】
前記溶液は、品質管理試薬溶液である、請求項１２記載の保存溶液。
【請求項14】
前記溶液が、ヘモグロビン、アセチルアセトン及び尿酸を含む、請求項１２記載の保存溶液。
【請求項15】
前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬである、請求項１２から１４のいずれかに記載の保存溶液。
【請求項16】
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、請求項１２から１４のいずれかに記載の保存溶液。
【請求項17】
前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬであり、及び／又は、
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、請求項１４記載の保存溶液。
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、請求項１４記載の保存溶液。
【請求項18】
前記溶液が、
リン酸緩衝液、及び／又は、
クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ
、及び亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つを、
さらに含む、請求項１２から１４及び１７のいずれかに記載の保存溶液。
リン酸緩衝液、及び／又は、
クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ
、及び亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つを、
さらに含む、請求項１２から１４及び１７のいずれかに記載の保存溶液。
【請求項19】
尿検査用コントロールとして使用するための、請求項１２から１４及び１７のいずれかに記載の保存溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、溶液中のヘモグロビンの安定化方法、及びヘモグロビンを含有する保存溶液に関する。
【背景技術】
【0002】
生体試料を検体とする検体検査の測定値は健康状態の把握、疾病の診断・治療に関する重要な指標である。そのため、測定値の信頼性を担保するために、検査システムの精度管理が必要である。精度管理に用いるコントロール試薬として、生体試料中成分やその疑似物質を含んだコントロール試薬が利用されている。またコントロール試薬は経時変化が少ない安定性の高い試薬が求められ、安定化を実現する手法が検討されている（特許文献１及び２）。
特許文献１は、尿中の測定対象物の内、不安定な物質は凍結乾燥させ、安定なものは溶液中で保存する精度管理用のキットを開示する。特許文献２は、ヘモグロビンの安定化のために２－ケトグルタル酸等を利用することを開示する。
特許文献１は、尿中の測定対象物の内、不安定な物質は凍結乾燥させ、安定なものは溶液中で保存する精度管理用のキットを開示する。特許文献２は、ヘモグロビンの安定化のために２－ケトグルタル酸等を利用することを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】特許第６５１４１９０号
【特許文献2】特開２００３－１４７６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本開示は、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存可能な新たな方法、及びヘモグロビンを安定に保存可能なヘモグロビンを含有する保存溶液を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本開示は、一態様として、溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法であって、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む方法に関する。
【0006】
本開示は、その他の態様として、ヘモグロビンの保存溶液であって、ヘモグロビンとアセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む保存溶液に関する。
【発明の効果】
【0007】
本開示によれば、一態様において、溶液中のヘモグロビンを安定に保存可能な方法及びヘモグロビン含有保存溶液を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【発明を実施するための形態】
【0009】
検体検査における測定方法としては、液状試薬と生体試料とを混合して測定する方法や、試薬をろ紙などに含ませ乾燥させたドライ試験紙を用いて測定する方法がある。試験紙を用いた測定は、操作が簡便であること、及び複数の項目を同時に測定できること等の理由から、スクリーニング検査として広く行われている。検体検査を行うにあたり施設によって頻度が異なるものの、コントロール試薬を用いた精度管理が少なくとも１日１回行われている。コントロール試薬としては、液状のコントロール試薬、及び用時調製する凍結乾燥粉末のコントロール試薬がある。
凍結乾燥粉末のコントロール試薬の場合、用時調製が必要となるため作業が煩雑になるという問題がある。また、液状のコントロール試薬の場合、コントロール試薬に含まれる成分（測定項目）を安定に保存する必要がある。
生体試料、例えば、尿、便、血液又は唾液などの測定項目の一つとしてヘモグロビン（潜血、ＢＬＤ）がある。このため、ヘモグロビンを含むコントロール試薬が用いられている。しかしながら、ヘモグロビンは溶液中において保存安定性が低く、例えば、保存温度といった保存条件によって変性することや、場合によっては分解されることがある。その結果、ヘモグロビンの立体構造が破壊される場合があり、コントロール試薬が精度管理として正しく機能しないという問題が生じうる。
凍結乾燥粉末のコントロール試薬の場合、用時調製が必要となるため作業が煩雑になるという問題がある。また、液状のコントロール試薬の場合、コントロール試薬に含まれる成分（測定項目）を安定に保存する必要がある。
生体試料、例えば、尿、便、血液又は唾液などの測定項目の一つとしてヘモグロビン（潜血、ＢＬＤ）がある。このため、ヘモグロビンを含むコントロール試薬が用いられている。しかしながら、ヘモグロビンは溶液中において保存安定性が低く、例えば、保存温度といった保存条件によって変性することや、場合によっては分解されることがある。その結果、ヘモグロビンの立体構造が破壊される場合があり、コントロール試薬が精度管理として正しく機能しないという問題が生じうる。
【0010】
上記問題に鑑み、本開示は、ヘモグロビンを含有する溶液、例えば、生体試料の検体検査の精度管理を実施するために使用される品質管理試薬溶液において、ヘモグロビンを安定に保存可能な方法を提供する。本開示における生体試料の検体検査としては、一又は複数の実施形態において、尿検査、血液検査、便検査、及び唾液検査等が挙げられる。
本発明者は、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を、ヘモグロビンを含む溶液に共存させることにより、溶液中におけるヘモグロビンの保存安定性を向上できることを見出した。本開示によれば、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンを含む溶液においてヘモグロビン（例えば、ヒトヘモグロビン）を安定に保存することができうる。
本発明者は、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を、ヘモグロビンを含む溶液に共存させることにより、溶液中におけるヘモグロビンの保存安定性を向上できることを見出した。本開示によれば、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンを含む溶液においてヘモグロビン（例えば、ヒトヘモグロビン）を安定に保存することができうる。
【0011】
本開示における「ヘモグロビンを含む溶液」は、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンの濃度が０．０６～２．０ｍｇ／ｄＬである溶液をいう。溶液中のヘモグロビンの濃度は、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビン接触活性法、シアンメトヘモグロビン法、又はヘモグロビン抗体を利用した免疫学的検出法等により測定できる。
【0012】
本開示において「ヘモグロビンを安定に保存することができる」こととしては、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンのペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）活性が維持されていることが挙げられる。ヘモグロビンのＰＯＤ活性は、一又は複数の実施形態において、試験紙のＢＬＤパッドの反射率（波長５７０～６６０ｎｍ）を測定することにより確認できる。
ヘモグロビンを安定に保存することができることとしては、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンを含む溶液の調製直後と該溶液の保存後とにおけるヘモグロビンの測定値の差分（保存後－調製直後）が小さいことが挙げられる。ヘモグロビンの測定値としては、一又は複数の実施形態において、尿試験紙のＢＬＤパッドの反射率（波長５７０～６６０ｎｍ）が挙げられる。本開示において「調製直後」とは、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を添加してから（アセチルアセトン及び尿酸を混合する場合は、アセチルアセトン及び尿酸の両方を添加してから）６０分以内を意味する。
「ヘモグロビンを安定に保存することができる」こととしては、一又は複数の実施形態において、尿試験紙のＢＬＤパッドの反射率（波長５７０～６６０ｎｍ）において、ヘモグロビンを含む溶液の調製直後の反射率Ｒbefと、３０℃で１３日間保存後の反射率Ｒaft13との差分（ΔＲ＝Ｒaft13－Ｒbef）が、５０以下、４５以下、２５以下、２０以下、１５以下、１０以下、８以下、７以下、５以下又は４以下であることが挙げられる。
また、「ヘモグロビンを安定に保存することができる」こととしては、一又は複数の実施形態において、尿試験紙のＢＬＤパッドの反射率（波長５７０～６６０ｎｍ）において、ヘモグロビンを含む溶液の調製直後の反射率Ｒbefと、３０℃で２７日間保存後の反射率Ｒaft27との差分（ΔＲ＝Ｒaft27－Ｒbef）が、８０以下、７０以下、５５以下、５０以下、４５以下、４０以下、３５以下又は３０以下であることが挙げられる。
反射率の測定は、実施例に記載の方法により行うことができる。
ヘモグロビンを安定に保存することができることとしては、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンを含む溶液の調製直後と該溶液の保存後とにおけるヘモグロビンの測定値の差分（保存後－調製直後）が小さいことが挙げられる。ヘモグロビンの測定値としては、一又は複数の実施形態において、尿試験紙のＢＬＤパッドの反射率（波長５７０～６６０ｎｍ）が挙げられる。本開示において「調製直後」とは、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を添加してから（アセチルアセトン及び尿酸を混合する場合は、アセチルアセトン及び尿酸の両方を添加してから）６０分以内を意味する。
「ヘモグロビンを安定に保存することができる」こととしては、一又は複数の実施形態において、尿試験紙のＢＬＤパッドの反射率（波長５７０～６６０ｎｍ）において、ヘモグロビンを含む溶液の調製直後の反射率Ｒbefと、３０℃で１３日間保存後の反射率Ｒaft13との差分（ΔＲ＝Ｒaft13－Ｒbef）が、５０以下、４５以下、２５以下、２０以下、１５以下、１０以下、８以下、７以下、５以下又は４以下であることが挙げられる。
また、「ヘモグロビンを安定に保存することができる」こととしては、一又は複数の実施形態において、尿試験紙のＢＬＤパッドの反射率（波長５７０～６６０ｎｍ）において、ヘモグロビンを含む溶液の調製直後の反射率Ｒbefと、３０℃で２７日間保存後の反射率Ｒaft27との差分（ΔＲ＝Ｒaft27－Ｒbef）が、８０以下、７０以下、５５以下、５０以下、４５以下、４０以下、３５以下又は３０以下であることが挙げられる。
反射率の測定は、実施例に記載の方法により行うことができる。
【0013】
［安定化方法］
本開示は、一態様において、溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法に関し、本開示の方法は、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む。本開示の方法は、一又は複数の実施形態において、品質管理試薬溶液におけるヘモグロビンの安定化向上に好適に用いることができる。よって、本開示におけるヘモグロビンを含む溶液は、一又は複数の実施形態において、品質管理試薬溶液である。本開示における品質管理試薬溶液としては、一又は複数の実施形態において、尿検査用コントロール試薬、血液検査用コントロール試薬、便検査用コントロール試薬、及び唾液検査用コントロール試薬等が挙げられる。
本開示は、一態様において、溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法に関し、本開示の方法は、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む。本開示の方法は、一又は複数の実施形態において、品質管理試薬溶液におけるヘモグロビンの安定化向上に好適に用いることができる。よって、本開示におけるヘモグロビンを含む溶液は、一又は複数の実施形態において、品質管理試薬溶液である。本開示における品質管理試薬溶液としては、一又は複数の実施形態において、尿検査用コントロール試薬、血液検査用コントロール試薬、便検査用コントロール試薬、及び唾液検査用コントロール試薬等が挙げられる。
【0014】
本開示の方法は、ヘモグロビンのさらなる安定性向上の点から、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の両方を共存させることを含むことが好ましい。
【0015】
溶液中のアセチルアセトンの濃度としては、一又は複数の実施形態において、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬである。溶液中のアセチルアセトンの濃度は、ヘモグロビンのさらなる安定性向上の点から、一又は複数の実施形態において、２０ｍｇ／ｄＬ以上、３０ｍｇ／ｄＬ以上、４０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、６０ｍｇ／ｄＬ以上、７０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上、９０ｍｇ／ｄＬ以上、又は１００ｍｇ／ｄＬ以上である。同様の点から、一又は複数の実施形態において、１９０ｍｇ／ｄＬ以下、又は１８０ｍｇ／ｄＬ以下である。
【0016】
溶液中の尿酸の濃度としては、一又は複数の実施形態において、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである。溶液中の尿酸の濃度は、ヘモグロビンのさらなる安定性向上の点から、一又は複数の実施形態において、２ｍｇ／ｄＬ以上、３ｍｇ／ｄＬ以上、４ｍｇ／ｄＬ以上、５ｍｇ／ｄＬ以上、６ｍｇ／ｄＬ以上、７ｍｇ／ｄＬ以上、８ｍｇ／ｄＬ以上、９ｍｇ／ｄＬ以上、又は１０ｍｇ／ｄＬ以上である。同様の点から、一又は複数の実施形態において、１９ｍｇ／ｄＬ以下、又は１８ｍｇ／ｄＬ以下である。
【0017】
本開示の方法は、ヘモグロビンのさらなる安定性向上の点から、一又は複数の実施形態において、溶液中のアセチルアセトンの濃度が１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬ、かつ溶液中の尿酸の濃度が１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬとなるように、アセチルアセトン及び尿酸をヘモグロビンを含む溶液に共存させることを含むことが好ましく、より好ましくはアセチルアセトンの濃度が４０ｍｇ／ｄＬ～１２０ｍｇ／ｄＬ、かつ尿酸の濃度が５ｍｇ／ｄＬ～１５ｍｇ／ｄＬとなるように共存させることがより好ましい。特に限定されない一又は複数の実施形態において、アセチルアセトンの濃度が５０ｍｇ／ｄＬ又は１００ｍｇ／ｄＬ、かつ尿酸の濃度が１０ｍｇ／ｄＬとなるように、アセチルアセトン及び尿酸を、ヘモグロビンを含む溶液に共存させることが挙げられる。
【0018】
本開示の方法によれば、一又は複数の実施形態において、８℃で１カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定した状態で保存することができ、さらには、８℃で６カ月以上、８カ月以上、１０カ月以上又は１２カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存することができる。よって、本開示の方法は、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む溶液を、一定期間保存することを含む。本開示の方法において一定期間保存することとしては、一又は複数の実施形態において、８℃で、１カ月以上、６カ月以上、８カ月以上、１０カ月以上又は１２カ月以上保存することが挙げられる。
本開示の方法によれば、一又は複数の実施形態において、３０℃で１０日以上、溶液中においてヘモグロビンを安定した状態で保存することができ、さらには３０℃で１５日以上、２０日以上又は２５日以上、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存することができる。本開示の方法によれば、一又は複数の実施形態において、２０℃で１．５カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定した状態で保存することができ、さらには２０℃で２カ月以上、２．５カ月以上又は３カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存することができる。また、本開示の方法によれば、一又は複数の実施形態において、４℃で１３カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定した状態で保存することができ、さらには４℃で１５カ月以上、２０カ月以上、２５カ月以上又は２７カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存することができる。
本開示の方法によれば、一又は複数の実施形態において、３０℃で１０日以上、溶液中においてヘモグロビンを安定した状態で保存することができ、さらには３０℃で１５日以上、２０日以上又は２５日以上、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存することができる。本開示の方法によれば、一又は複数の実施形態において、２０℃で１．５カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定した状態で保存することができ、さらには２０℃で２カ月以上、２．５カ月以上又は３カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存することができる。また、本開示の方法によれば、一又は複数の実施形態において、４℃で１３カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定した状態で保存することができ、さらには４℃で１５カ月以上、２０カ月以上、２５カ月以上又は２７カ月以上、溶液中においてヘモグロビンを安定に保存することができる。
【0019】
ヘモグロビンを含む溶液は、一又は複数の実施形態において、緩衝剤を含んでいてもよい。緩衝剤としては、一又は複数の実施形態において、リン酸、Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ（Ｂｉｃｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（ＢＥＳ）、３－Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（ＭＯＰＳ）、Ｎ－Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ－２－ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（ＴＥＳ）、２－［４－（２－Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（ＨＥＰＥＳ）、Ｎ－［Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｌｙｃｉｎｅ（ＴＲＩＣＩＮＥ）、Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，４－ｂｉｓ（２－ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＰＩＰＥＳ）、及びＰｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，４－ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ） ｄｅｈｙｄｒａｔｅ（ＰＯＰＳＯ）等が挙げられる。
【0020】
本開示においてヘモグロビンを含む溶液は、一又は複数の実施形態において、生体尿を含まない。
【0021】
ヘモグロビンを含む溶液のｐＨは、一又は複数の実施形態において、７～９である。本開示におけるヘモグロビンを含む溶液のｐＨは、２５℃における値であって、ｐＨメータを用いて測定できる。具体的には、実施例に記載の方法で測定できる。
【0022】
ヘモグロビンを含む溶液は、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビン以外の成分を含んでいてもよい。ヘモグロビン以外の成分としては、一又は複数の実施形態において、クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、グリシン、メチルクロロイソチアゾリノン、２－メチル－４－イソチアゾリン－３－オン、アジ化ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、ゲンタマイシン硫酸、トブラマイシン、尿素、塩化ナトリウム及び塩化カリウム等が挙げられる。アルブミンとしては、一又は複数の実施形態において、ウシ血清アルブミン及びヒト血清アルブミン等が挙げられる。
ヘモグロビン以外の成分の一例として、塩化ナトリウム、尿素、クレアチニン、及び塩化カリウムの組み合わせが挙げられる。ヘモグロビン以外の成分のその他の組み合わせの例として、クレアチニン、グルコース、アルブミン、及びエラスターゼの組み合わせが挙げられる。これらの組み合わせを含有する処方（ヘモグロビンを含む溶液）は、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンコントロール試薬としてだけでなく、グルコース、タンパク質、クレアチニン、亜硝酸塩、及び／又は白血球のコントロール試薬としても利用可能である。
ヘモグロビンを含む溶液は、一又は複数の実施形態において、リン酸緩衝液と、クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、グリシン、メチルクロロイソチアゾリノン、２－メチル－４－イソチアゾリン－３－オン、アジ化ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、ゲンタマイシン硫酸、トブラマイシン、尿素、塩化ナトリウム及び塩化カリウム等からなる群から選択される少なくとも１又は２以上とを含んでいてもよい。
ヘモグロビン以外の成分の一例として、塩化ナトリウム、尿素、クレアチニン、及び塩化カリウムの組み合わせが挙げられる。ヘモグロビン以外の成分のその他の組み合わせの例として、クレアチニン、グルコース、アルブミン、及びエラスターゼの組み合わせが挙げられる。これらの組み合わせを含有する処方（ヘモグロビンを含む溶液）は、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビンコントロール試薬としてだけでなく、グルコース、タンパク質、クレアチニン、亜硝酸塩、及び／又は白血球のコントロール試薬としても利用可能である。
ヘモグロビンを含む溶液は、一又は複数の実施形態において、リン酸緩衝液と、クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、グリシン、メチルクロロイソチアゾリノン、２－メチル－４－イソチアゾリン－３－オン、アジ化ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、ゲンタマイシン硫酸、トブラマイシン、尿素、塩化ナトリウム及び塩化カリウム等からなる群から選択される少なくとも１又は２以上とを含んでいてもよい。
【0023】
［保存溶液］
本開示は、その他の態様として、ヘモグロビンの保存溶液に関する。本開示の保存溶液は、ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む。本開示において「ヘモグロビンの保存溶液」とは、該溶液中のヘモグロビンを保存するためのヘモグロビン含有溶液をいい、一又は複数の実施形態において、コントロール又はキャリブレータとして使用されうるヘモグロビンを安定に保存するための又は安定に保存可能な、ヘモグロビン含有溶液をいう。
本開示の保存溶液は、一又は複数の実施形態において、品質管理試薬溶液といった、コントロール試薬におけるヘモグロビンの安定化向上に好適に用いることができる。よって、本開示の保存溶液は、一又は複数の実施形態において、コントロール又はキャリブレータとして使用することができ、好適には尿検査、血液検査、便検査、又は唾液検査用コントロールとして使用することができる。
本開示は、その他の態様として、ヘモグロビンの保存溶液に関する。本開示の保存溶液は、ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む。本開示において「ヘモグロビンの保存溶液」とは、該溶液中のヘモグロビンを保存するためのヘモグロビン含有溶液をいい、一又は複数の実施形態において、コントロール又はキャリブレータとして使用されうるヘモグロビンを安定に保存するための又は安定に保存可能な、ヘモグロビン含有溶液をいう。
本開示の保存溶液は、一又は複数の実施形態において、品質管理試薬溶液といった、コントロール試薬におけるヘモグロビンの安定化向上に好適に用いることができる。よって、本開示の保存溶液は、一又は複数の実施形態において、コントロール又はキャリブレータとして使用することができ、好適には尿検査、血液検査、便検査、又は唾液検査用コントロールとして使用することができる。
【0024】
本開示の保存溶液におけるアセチルアセトンの濃度、尿酸の濃度、緩衝剤、ｐＨ及びその他の成分等は、上記の保存方法と同様である。
【0025】
本開示の保存溶液は、一又は複数の実施形態において、ヘモグロビン、アセチルアセトン及び／又は尿酸、並びに必要に応じて上記のその他の成分を混合することにより製造することができる。よって、本開示は、その他の態様として、ヘモグロビン、アセチルアセトン及び／又は尿酸、並びに必要に応じて上記のその他の成分を混合することを含む、ヘモグロビンの保存溶液の製造方法に関する。本開示の製造方法は、一又は複数の実施形態において、溶液中のアセチルアセトン及び／又は尿酸の濃度が上記の範囲となるように調整することを含む。
【0026】
本開示は以下の限定されない一又は複数の実施形態に関しうる。
[１] 溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法であって、
前記ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む、方法。
[２] 前記溶液は、品質管理試薬溶液である、[１］記載の方法。
[３] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬである、[１］又は［２］に記載の方法。
[４] 前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１］から［３］のいずれかに記載の方法。
[５] 前記溶液に、アセチルアセトン及び尿酸を共存させることを含む、[１］から［４］のいずれかに記載の方法。
[６] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬであり、及び／又は
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１］から［５］のいずれかに記載の方法。
[７] 前記溶液が、リン酸緩衝液をさらに含む、[１］から［６］のいずれかに記載の方法。
[８] 前記溶液のｐＨは、７～９である、[１］から[７］のいずれかに記載の方法。
[９] 前記ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む溶液を、一定期間保存することを含む、[１］から[８］のいずれかに記載の方法。
[１０] 前記溶液が、クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、及び亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つをさらに含む、[１］から[９］のいずれかに記載の方法。
[１１] 前記溶液は、生体尿を含まない、[１］から[１０］のいずれかに記載の方法。
[１２] ヘモグロビンの保存溶液であって、
ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む、保存溶液。
[１３] 前記溶液は、品質管理試薬溶液である、[１２］記載の保存溶液。
[１４] 前記溶液が、ヘモグロビン、アセチルアセトン及び尿酸を含む、[１２］又は［１３］に記載の保存溶液。
[１５] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬである、[１２］から［１４］のいずれかに記載の保存溶液。
[１６] 前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１２］から［１５］のいずれかに記載の保存溶液。
[１７] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬであり、及び／又は、
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１２］から［１６］のいずれかに記載の保存溶液。
[１８] 前記溶液が、
リン酸緩衝液、及び／又は、
クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、及び亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つを、
さらに含む、[１２］から［１７］のいずれかに記載の保存溶液。
[１９] 尿検査用コントロールとして使用するための、[１２］から［１８］のいずれかに記載の保存溶液。
[１] 溶液中のヘモグロビンを安定化するための方法であって、
前記ヘモグロビンを含む溶液に、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方を共存させることを含む、方法。
[２] 前記溶液は、品質管理試薬溶液である、[１］記載の方法。
[３] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬである、[１］又は［２］に記載の方法。
[４] 前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１］から［３］のいずれかに記載の方法。
[５] 前記溶液に、アセチルアセトン及び尿酸を共存させることを含む、[１］から［４］のいずれかに記載の方法。
[６] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬであり、及び／又は
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１］から［５］のいずれかに記載の方法。
[７] 前記溶液が、リン酸緩衝液をさらに含む、[１］から［６］のいずれかに記載の方法。
[８] 前記溶液のｐＨは、７～９である、[１］から[７］のいずれかに記載の方法。
[９] 前記ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む溶液を、一定期間保存することを含む、[１］から[８］のいずれかに記載の方法。
[１０] 前記溶液が、クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、及び亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つをさらに含む、[１］から[９］のいずれかに記載の方法。
[１１] 前記溶液は、生体尿を含まない、[１］から[１０］のいずれかに記載の方法。
[１２] ヘモグロビンの保存溶液であって、
ヘモグロビンと、アセチルアセトン及び尿酸の少なくとも一方とを含む、保存溶液。
[１３] 前記溶液は、品質管理試薬溶液である、[１２］記載の保存溶液。
[１４] 前記溶液が、ヘモグロビン、アセチルアセトン及び尿酸を含む、[１２］又は［１３］に記載の保存溶液。
[１５] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬである、[１２］から［１４］のいずれかに記載の保存溶液。
[１６] 前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１２］から［１５］のいずれかに記載の保存溶液。
[１７] 前記溶液中のアセチルアセトンの濃度が、１０ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬであり、及び／又は、
前記溶液中の尿酸の濃度が、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬである、[１２］から［１６］のいずれかに記載の保存溶液。
[１８] 前記溶液が、
リン酸緩衝液、及び／又は、
クレアチニン、グルコース、アルブミン、エラスターゼ、及び亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一つを、
さらに含む、[１２］から［１７］のいずれかに記載の保存溶液。
[１９] 尿検査用コントロールとして使用するための、[１２］から［１８］のいずれかに記載の保存溶液。
【0027】
以下、実施例により本開示をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本開示はこれら実施例に制限されるものではない。
【実施例0028】
［ヘモグロビン含有溶液の調製］
下記ストック溶液を下記の配合量で配合し、精製水で総量が１００ｍＬとなるように混合し、下記＜ヘモグロビン含有溶液＞に示す組成のヘモグロビン含有溶液を調製した。各実施例及び比較例のヘモグロビン含有溶液における尿酸１ナトリウム及びアセチルアセトンの濃度は、下記表１及び２に示すとおりにした。
＜ストック溶液及び配合量＞
１２５ｍＭ リン酸緩衝液 ８０ｍＬ
５０００ｍｇ／ｄＬ クレアチニン ４．４ｍＬ
１５０ｍｇ／ｄＬ 尿酸１ナトリウム ０、０．６７又は６．７ｍＬ
５０００ｍｇ／ｄＬ グルコース ０．８ｍＬ
８０００ｍｇ／ｄＬ ＢＳＡ ２．５ｍＬ
１００ｍｇ／ｄＬ ヒトヘモグロビン １．５ｍＬ
８０００ｍｇ／ｄＬ アセチルアセトン ０、０．６３又は１．２５ｍＬ
５０ｍｇ／ｄＬ 亜硝酸ナトリウム ０．８ｍＬ
５０ｍｇ／ｄＬ エラスターゼ ０．８ｍＬ
＜ヘモグロビン含有溶液＞
１００ｍＭ リン酸緩衝液
２２０ｍｇ／ｄＬ クレアチニン
０、１又は１０ｍｇ／ｄＬ 尿酸１ナトリウム
４００ｍｇ／ｄＬ グルコース
２００ｍｇ／ｄＬ ＢＳＡ
１．５ｍｇ／ｄＬ ヒトヘモグロビン
０、５０又は１００ｍｇ／ｄＬ アセチルアセトン
０．４ｍｇ／ｄＬ 亜硝酸ナトリウム
０．４ｍｇ／ｄＬ エラスターゼ
ｐＨ：８
下記ストック溶液を下記の配合量で配合し、精製水で総量が１００ｍＬとなるように混合し、下記＜ヘモグロビン含有溶液＞に示す組成のヘモグロビン含有溶液を調製した。各実施例及び比較例のヘモグロビン含有溶液における尿酸１ナトリウム及びアセチルアセトンの濃度は、下記表１及び２に示すとおりにした。
＜ストック溶液及び配合量＞
１２５ｍＭ リン酸緩衝液 ８０ｍＬ
５０００ｍｇ／ｄＬ クレアチニン ４．４ｍＬ
１５０ｍｇ／ｄＬ 尿酸１ナトリウム ０、０．６７又は６．７ｍＬ
５０００ｍｇ／ｄＬ グルコース ０．８ｍＬ
８０００ｍｇ／ｄＬ ＢＳＡ ２．５ｍＬ
１００ｍｇ／ｄＬ ヒトヘモグロビン １．５ｍＬ
８０００ｍｇ／ｄＬ アセチルアセトン ０、０．６３又は１．２５ｍＬ
５０ｍｇ／ｄＬ 亜硝酸ナトリウム ０．８ｍＬ
５０ｍｇ／ｄＬ エラスターゼ ０．８ｍＬ
＜ヘモグロビン含有溶液＞
１００ｍＭ リン酸緩衝液
２２０ｍｇ／ｄＬ クレアチニン
０、１又は１０ｍｇ／ｄＬ 尿酸１ナトリウム
４００ｍｇ／ｄＬ グルコース
２００ｍｇ／ｄＬ ＢＳＡ
１．５ｍｇ／ｄＬ ヒトヘモグロビン
０、５０又は１００ｍｇ／ｄＬ アセチルアセトン
０．４ｍｇ／ｄＬ 亜硝酸ナトリウム
０．４ｍｇ／ｄＬ エラスターゼ
ｐＨ：８
【0029】
上記ｐＨは、ｐＨメータ（株式会社堀場製作所製）を用いて測定したヘモグロビン含有溶液の２５℃における値であって、ｐＨメータの電極を測定対象溶液に浸漬して１分後の値である。
【0030】
［安定性確認試験］
下記の手順で調製したヘモグロビン含有溶液の安定性を確認した。
（１）調製直後（混合から３０分後）のヘモグロビン含有溶液に、自社尿試験紙（商品名：ＡＵＴＩＯＮＳｔｉｃｋｓ１０ＰＡ、アークレイ社製）を浸し、ＢＬＤ試験パッドの反射率（Ｒbef）（％）（ヘモグロビン測定値）をＡＵＴＩＯＮ ＭＡＸ ＡＸ－４０６０（測定波長：６３５ｎｍ）で測定した（Ｎ＝６）。
（２）（１）の測定と並行して、調製したヘモグロビン含有溶液を３０℃で１３日又は２７日間保存した。
（３）（２）での保存後に、自社尿試験紙（商品名：ＡＵＴＩＯＮＳｔｉｃｋｓ１０ＰＡ、アークレイ社製）のＢＬＤ試験パッドの反射率（Ｒaft13又はＲaft27）（％）を（１）と同様にして測定した（Ｎ＝６）。
（４）（３）及び（１）の測定結果の反射率の差分（ΔＲ＝［保管後値（（３）の反射率：Ｒaft13又はＲaft27）］－［初期値（（１）の反射率：Ｒbef）］）を算出した。
得られた結果を、下記表１及び２、並びに図１及び２に示す。
なお、測定に使用した尿試験紙のＢＬＤ試験パッドは、ヘモグロビン接触活性法により、ヘモグロビンが有するペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）様作用によって、試験紙が変色する反応を利用している。ＢＬＤ試験パッドは、過酸化物であるクメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）と色原体である３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢＺ）とが含まれている。ヘモグロビン（Ｈｂ）を含む試料をＢＬＤ試験パッドに接触させると、ＨｂのＰＯＤ様作用により、試験パッド中のクメンヒドロペルオキシドが分解され、酸素を生じ、この酸素は３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジンの還元型を酸化し酸化型ＴＭＢＺ（有色）に変化させることで発色を起こす。これにより試料中のＨｂに応じて、試験パッドが着色し、試料中のＨｂ濃度を測定できる。
また、３０℃で１３日又は２７日間の保存は、８℃で保存した場合にそれぞれ６．５カ月間又は１３．５カ月間に相当するとされている（アレニウス解析に基づく推論）。
下記の手順で調製したヘモグロビン含有溶液の安定性を確認した。
（１）調製直後（混合から３０分後）のヘモグロビン含有溶液に、自社尿試験紙（商品名：ＡＵＴＩＯＮＳｔｉｃｋｓ１０ＰＡ、アークレイ社製）を浸し、ＢＬＤ試験パッドの反射率（Ｒbef）（％）（ヘモグロビン測定値）をＡＵＴＩＯＮ ＭＡＸ ＡＸ－４０６０（測定波長：６３５ｎｍ）で測定した（Ｎ＝６）。
（２）（１）の測定と並行して、調製したヘモグロビン含有溶液を３０℃で１３日又は２７日間保存した。
（３）（２）での保存後に、自社尿試験紙（商品名：ＡＵＴＩＯＮＳｔｉｃｋｓ１０ＰＡ、アークレイ社製）のＢＬＤ試験パッドの反射率（Ｒaft13又はＲaft27）（％）を（１）と同様にして測定した（Ｎ＝６）。
（４）（３）及び（１）の測定結果の反射率の差分（ΔＲ＝［保管後値（（３）の反射率：Ｒaft13又はＲaft27）］－［初期値（（１）の反射率：Ｒbef）］）を算出した。
得られた結果を、下記表１及び２、並びに図１及び２に示す。
なお、測定に使用した尿試験紙のＢＬＤ試験パッドは、ヘモグロビン接触活性法により、ヘモグロビンが有するペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）様作用によって、試験紙が変色する反応を利用している。ＢＬＤ試験パッドは、過酸化物であるクメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）と色原体である３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢＺ）とが含まれている。ヘモグロビン（Ｈｂ）を含む試料をＢＬＤ試験パッドに接触させると、ＨｂのＰＯＤ様作用により、試験パッド中のクメンヒドロペルオキシドが分解され、酸素を生じ、この酸素は３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジンの還元型を酸化し酸化型ＴＭＢＺ（有色）に変化させることで発色を起こす。これにより試料中のＨｂに応じて、試験パッドが着色し、試料中のＨｂ濃度を測定できる。
また、３０℃で１３日又は２７日間の保存は、８℃で保存した場合にそれぞれ６．５カ月間又は１３．５カ月間に相当するとされている（アレニウス解析に基づく推論）。
【0031】
【表1】
【表2】
【0032】
表１及び図１が１３日間保存した場合の安定性確認試験の結果の一例を示し、表２及び図２が２７日間保存した場合の安定性確認試験の結果の一例を示す。図１及び図２は、いずれも、比較例１又は２（尿酸１Ｎａ及びアセチルアセトンを含有しないヘモグロビン含有溶液）の反射率の差分（ΔＲ）を１とした場合の相対値（反射率の変化率）を示すグラフである。
表１に示すように、３０℃で１３日間保存した場合、実施例１～８（アセチルアセトン及び／又は尿酸１Ｎａを含有）における初期値との差分がいずれも５０以下であることから、ヘモグロビンのＰＯＤ活性が維持され、安定に保存できたといえる。
図１に示すとおり、３０℃で１３日間保存した場合、実施例１～８（アセチルアセトン及び／又は尿酸１Ｎａを含有）の相対値（変化率）は０．７未満であり、いずれもヘモグロビンを安定に保存できた。中でもアセチルアセトン及び尿酸１Ｎａの両方を含有する実施例５～８は０．１７以下であり、特に、アセチルアセトンと１０ｍｇ／ｄＬの尿酸１Ｎａとを含有する実施例６及び８の相対値（変化率）は０．０６以下であり、ヘモグロビンをきわめて安定に保存できた。
表１に示すように、３０℃で１３日間保存した場合、実施例１～８（アセチルアセトン及び／又は尿酸１Ｎａを含有）における初期値との差分がいずれも５０以下であることから、ヘモグロビンのＰＯＤ活性が維持され、安定に保存できたといえる。
図１に示すとおり、３０℃で１３日間保存した場合、実施例１～８（アセチルアセトン及び／又は尿酸１Ｎａを含有）の相対値（変化率）は０．７未満であり、いずれもヘモグロビンを安定に保存できた。中でもアセチルアセトン及び尿酸１Ｎａの両方を含有する実施例５～８は０．１７以下であり、特に、アセチルアセトンと１０ｍｇ／ｄＬの尿酸１Ｎａとを含有する実施例６及び８の相対値（変化率）は０．０６以下であり、ヘモグロビンをきわめて安定に保存できた。
【0033】
表２に示すように、３０℃で２７日間保存した場合、実施例９～１２（アセチルアセトン及び／又は尿酸１Ｎａを含有）における初期値との差分がいずれも５５以下であることから、ヘモグロビンのＰＯＤ活性が維持され、安定に保存できたといえる。
図２に示すように、３０℃で２７日間保存した場合であっても、実施例９～１２の相対値（変化率）はいずれも０．６以下であり、いずれもヘモグロビンを安定に保存できた。特に、アセチルアセトンと１０ｍｇ／ｄＬの尿酸１Ｎａとを含有する実施例１０及び１２の相対値（変化率）は０．３３以下であった。つまり、３０℃で２７日間保存した場合であっても、３０℃で１３日間保存した場合と同様に、アセチルアセトン及び／又は尿酸１Ｎａを含有させることでヘモグロビンを安定に保存できた。
図２に示すように、３０℃で２７日間保存した場合であっても、実施例９～１２の相対値（変化率）はいずれも０．６以下であり、いずれもヘモグロビンを安定に保存できた。特に、アセチルアセトンと１０ｍｇ／ｄＬの尿酸１Ｎａとを含有する実施例１０及び１２の相対値（変化率）は０．３３以下であった。つまり、３０℃で２７日間保存した場合であっても、３０℃で１３日間保存した場合と同様に、アセチルアセトン及び／又は尿酸１Ｎａを含有させることでヘモグロビンを安定に保存できた。
【図1】
【図2】