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▶ カルトス セラピューティクス，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024050668
(43)【公開日】2024-04-10
(54)【発明の名称】がんの治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/451 20060101AFI20240403BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240403BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240403BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240403BHJP
【ＦＩ】
A61K31/451
A61P35/00
A61P35/02
A61P7/00
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024008582
(22)【出願日】2024-01-24
(62)【分割の表示】P 2021510264の分割
【原出願日】2019-04-30
(31)【優先権主張番号】62/664,673
(32)【優先日】2018-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/781,942
(32)【優先日】2018-12-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/701,088
(32)【優先日】2018-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/834,848
(32)【優先日】2019-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520423806
【氏名又は名称】カルトス セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ロスバウム，ウェイン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ヒト対象において真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を含むがんを治療するための治療方法および医薬組成物を提供する。
【解決手段】ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＭＤＭ２阻害剤を使用するＭＰＮを治療する治療方法を含む。
【選択図】なし
【解決手段】ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＭＤＭ２阻害剤を使用するＭＰＮを治療する治療方法を含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【化1】
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項2】
前記ＭＰＮが真性多血症（ＰＶ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＭＰＮが瀉血依存性真性多血症である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＭＰＮが血小板血症である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記ＭＰＮが骨髄線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ヒト対象が、以前のルキソリチニブ療法に応答しなかった者である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ＭＰＮが全身性肥満細胞症（ＳＭ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記ＭＰＮが慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記ＭＰＮが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記ＭＰＮが全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記ＭＰＮが慢性好酸球性白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記ＭＰＮが慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記ＭＰＮが非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記ＭＰＮが若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記ＭＰＮが好酸球増多症候群（ＨＥＳ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
前記ＭＰＮが、環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が結晶形態である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が遊離形態である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が非晶質形態である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記結晶形態が、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１９に記載の方法。
【請求項24】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記ヒトが２１日サイクルの１～７日目に前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療され、８～２１日目に前記ヒトが前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療されない、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が経口的に投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＭＤＭ２阻害剤の前記治療有効量が１２０ｍｇである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＭＰＮがＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異により特徴付けられる、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤であって、前記治療が、それを必要とするヒト対象に治療有効量の前記ＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である、ＭＤＭ２阻害剤。
【化2】
またはその薬学的に許容される塩である、ＭＤＭ２阻害剤。
【請求項31】
前記ＭＰＮが真性多血症（ＰＶ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項32】
前記ＭＰＮが瀉血依存性真性多血症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記ＭＰＮが血小板血症である、請求項３０に記載の使用。
【請求項34】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）である、請求項３３に記載の使用。
【請求項35】
前記ＭＰＮが骨髄線維症である、請求項３０に記載の使用。
【請求項36】
骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項37】
前記ヒト対象が、以前のルキソリチニブ療法に応答しなかった者である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記ＭＰＮが全身性肥満細胞症（ＳＭ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項39】
前記ＭＰＮが慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項40】
前記ＭＰＮが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項41】
前記ＭＰＮが全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項42】
前記ＭＰＮが慢性好酸球性白血病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項43】
前記ＭＰＮが慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項44】
前記ＭＰＮが非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項45】
前記ＭＰＮが若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項46】
前記ＭＰＮが好酸球増多症候群（ＨＥＳ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項47】
前記ＭＰＮが、環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項48】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が結晶形態である、請求項３０～４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項49】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が遊離形態である、請求項３０～４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項50】
前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項３０～４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項51】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が非晶質形態である、請求項３０～４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項52】
前記結晶形態が、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項４８に記載の使用。
【請求項53】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される、請求項３０～５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項54】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される、請求項３０～５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項55】
前記ヒトが２１日サイクルの１～７日目に前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療され、８～２１日目に前記ヒトが前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療されない、請求項３０～５４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項56】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が経口的に投与される、請求項３０～５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項57】
前記ＭＤＭ２阻害剤の前記治療有効量が１２０ｍｇである、請求項３０～５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項58】
前記ＭＰＮがＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異により特徴付けられる、請求項３０～５７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項59】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【化3】
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項60】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が結晶形態である、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が遊離形態である、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項５９に記載の方法。
【請求項63】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が非晶質形態である、請求項５９に記載の方法。
【請求項64】
前記結晶形態が、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項６０に記載の方法。
【請求項65】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される、請求項５９～６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項66】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される、請求項５９～６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項67】
前記ヒトが２１日サイクルの１～７日目に前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療され、８～２１日目に前記ヒトが前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療されない、請求項５９～６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項68】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が経口的に投与される、請求項５９～６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項69】
前記ＭＤＭ２阻害剤の前記治療有効量が１２０ｍｇである、請求項５９～６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項70】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【化4】
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項71】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が結晶形態である、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が遊離形態である、請求項７０に記載の方法。
【請求項73】
前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の方法。
【請求項74】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が非晶質形態である、請求項７０に記載の方法。
【請求項75】
前記結晶形態が、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項７１に記載の方法。
【請求項76】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される、請求項７０～７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項77】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される、請求項７０～７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項78】
前記ヒトが２１日サイクルの１～７日目に前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療され、８～２１日目に前記ヒトが前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療されない、請求項７０～７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項79】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が経口的に投与される、請求項７０～７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項80】
前記ＭＤＭ２阻害剤の前記治療有効量が１２０ｍｇである、請求項７０～７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項81】
メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【化5】
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項82】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が結晶形態である、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が遊離形態である、請求項８１に記載の方法。
【請求項84】
前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項８１に記載の方法。
【請求項85】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が非晶質形態である、請求項８１に記載の方法。
【請求項86】
前記結晶形態が、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項８２に記載の方法。
【請求項87】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される、請求項８１～８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項88】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される、請求項８１～８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項89】
前記ヒトが２１日サイクルの１～７日目に前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療され、８～２１日目に前記ヒトが前記ＭＤＭ２阻害剤を用いて治療されない、請求項８１～８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項90】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が経口的に投与される、請求項８１～８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項91】
前記ＭＤＭ２阻害剤の前記治療有効量が１２０ｍｇである、請求項８１～９０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
マウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤を使用して骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を含むがんを治療する方法が本明細書に開示される。
【背景技術】
【0002】
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。ｐ５３活性化の原因をめったに有しない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素およびアポトーシス促進性がん遺伝子活性化を含む様々な傷害からの一定の細胞ストレス下にある。そのため、腫瘍におけるｐ５３経路の不活性化について強い選択的な利点があり、ｐ５３機能の除去は腫瘍生存の必要条件である可能性が提唱されている。この概念を支持するものとして、３つのグループの研究者らは、マウスモデルを使用して、ｐ５３機能の非存在は確立された腫瘍の維持のための連続的な必要条件であることを実証している。研究者らが不活性化されたｐ５３を用いて腫瘍に対するｐ５３機能を回復させた場合、腫瘍は退縮した。
【0003】
ｐ５３は、固形腫瘍の５０％および液性腫瘍の１０％において突然変異および／または喪失により不活性化される。ｐ５３経路の他の鍵となるメンバーもまた、がんにおいて遺伝子的またはエピジェネティックに変化する。がんタンパク質ＭＤＭ２はｐ５３機能を阻害し、１０％もの高さであると報告される発生率において遺伝子増幅により活性化される。そしてＭＤＭ２は、別の腫瘍抑制因子、ｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化は、ｐ５３ ＷＴ腫瘍（ｐ５３野生型）においてｐ５３経路の少なくとも部分的な不活性化に関与する可能性が示唆されている。この概念を支持するものとして、一部のｐ５３ＷＴ腫瘍は、細胞周期停止を起こす能力はインタクトなままであるが、アポトーシス能力の低減を呈するようである。１つのがん治療戦略は、ＭＤＭ２に結合してｐ５３とのその相互作用を中和する小分子の使用を伴う。ＭＤＭ２は３つの機序：１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして作用してｐ５３分解を促進すること；２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合してそれを遮断すること；および３）核から細胞質にｐ５３を輸送することによりｐ５３活性を阻害する。これらの機序の３つ全ては、ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用を中和することにより遮断される。特に、この治療戦略はｐ５３ ＷＴである腫瘍に応用できる可能性があり、小分子ＭＤＭ２阻害剤を用いた研究は、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍成長の有望な低減をもたらしている。さらに、ｐ５３不活性化腫瘍を有する患者において、ＭＤＭ２阻害による正常組織における野生型ｐ５３の安定化は、有糸分裂毒からの正常組織の選択的な保護を可能とする可能性がある。本明細書において使用される場合、ＭＤＭ２はヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３はヒトｐ５３タンパク質を意味する。なお、ヒトＭＤＭ２はＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも称されることがある。いくつかのＭＤＭ２阻害剤は、様々ながんの治療のためにヒト臨床試験が為されている。
【0004】
真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）が挙げられるがそれに限定されない骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、最終分化した骨髄細胞のクローン増殖により特徴付けられるクローン性造血幹細胞（ＨＳＣ）障害である。ＥＴ、ＰＶおよびＰＭＦ患者のそれぞれ約１％、４％、および２０％が診断時から１０年の期間でＭＰＮ－ＢＰと称される急性転化期（ＢＰ）に進行する。Cervantes F, et al., Acta Haematol.1991;85(3):124-127。ＭＰＮ－ＢＰおよびデノボの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は別個の突然変異パターンおよび臨床経過をそれぞれ有する。Rampal R, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(50):E5401-10。ＭＰＮ－ＢＰを有する患者は、現在利用可能な療法を用いて６か月未満のメジアン生存を有する特に暗澹たる予後を有する。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、ＭＤＭ２阻害剤を単独でまたは１つもしくはより多くの追加の薬学的活性剤と組み合わせて用いてヒト対象において骨髄増殖性腫瘍を治療する方法に関する。
【0006】
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための、単独でのまたは１つもしくはより多くの追加の薬学的活性剤と組み合わせた、ＭＤＭ２阻害剤の使用に関する。
【0007】
発明の概要
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ；ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ；ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは真性多血症（ＰＶ）である。一実施形態では、ＭＰＮは本態性血小板血症である。一実施形態では、ＭＰＮは骨髄線維症である。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される。一実施形態では、ヒト対象は、上記のＭＰＮのいずれかに対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、骨髄線維症に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化1】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ；ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ；ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは真性多血症（ＰＶ）である。一実施形態では、ＭＰＮは本態性血小板血症である。一実施形態では、ＭＰＮは骨髄線維症である。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される。一実施形態では、ヒト対象は、上記のＭＰＮのいずれかに対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、骨髄線維症に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。一実施形態では、ヒト対象は、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）に対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。
【0008】
一実施形態では、本発明は、真性多血症（ＰＶ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0009】
一実施形態では、本発明は、本態性血小板血症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0010】
一実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0011】
一実施形態では、本発明は、特発性骨髄線維症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0012】
一実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0013】
一実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0014】
一実施形態では、本発明は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0015】
一実施形態では、本発明は、全身性肥満細胞症（ＳＭ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0016】
一実施形態では、本発明は、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0017】
一実施形態では、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0018】
一実施形態では、本発明は、全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【0019】
一実施形態では、血小板血症は本態性血小板血症（ＥＴ）である。
【0020】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は結晶形態である。一実施形態では、結晶形態は、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６±０．１におけるピークからなる群から選択される回折角度２シータ度における少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【0021】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は非晶質形態である。
【0022】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は遊離形態である。
【0023】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【0024】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日１回投与される。
【0025】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇからなる群から選択される用量において１日２回投与される。
【0026】
一実施形態では、ヒトは、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、および約５６日からなる群から選択される期間にわたり式（Ｉ）の化合物を用いて治療される。
【0027】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は経口的に投与される。
【0028】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤であって、治療が、それを必要とするヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、ＭＤＭ２阻害剤。
【図面の簡単な説明】
【0029】
以上の要約の他に、本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面と組み合わせて読まれた場合により良好に理解される。
【図1】無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図2】式（Ｉ）の化合物がｐ５３ ＷＴ腫瘍細胞の増殖を阻害することを示す。
【図3】式（Ｉ）の化合物が用量依存的な方式でＳＪＳＡ－１（ＭＤＭ２増幅）腫瘍のインビボでの成長を阻害することを示す。ＥＤ５０＝９．０ｍｇ／ｋｇ。
【図4】式（Ｉ）の化合物が用量依存的な方式でＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳ）腫瘍のインビボでの成長を阻害することを示す。ＥＤ５０＝３１．６ｍｇ／ｋｇ。
【図5】式（Ｉ）の化合物が用量依存的な方式でＡ３７５ｓｑ２（ＢＲＡＦ）腫瘍のインビボでの成長を阻害することを示す。ＥＤ５０＝１８ｍｇ／ｋｇ。
【図6】異なる用量における式（Ｉ）の化合物のｐ２１倍数誘導を示す。
【図7】式（Ｉ）の化合物が用量依存的な方式でＡＭＬ腫瘍成長を阻害することを示す。
【図8】式（Ｉ）の化合物が用量依存的な方式でマウスモデルにおいてＡＭＬ腫瘍成長を阻害することを示す。
【図9】式（Ｉ）の化合物が細胞周期を阻害することを示す。
【図10】式（Ｉ）の化合物がｐ５３野生型ＡＭＬ細胞株においてアポトーシスを誘導することを示す。
【発明を実施するための形態】
【0030】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明するが、そのような実施形態は、例としてのみ提供され、本発明の範囲を他に限定することは意図されない。本発明の記載される実施形態に対する様々な代替が本発明の実施において用いられてもよい。
【0031】
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0032】
「組み合わせて投与される」および「併用投与」という用語は、本明細書において使用される場合、２つまたはより多くの活性薬学成分の対象への投与であって、両方の剤および／またはそれらの代謝物が対象中に同時に存在するようなものを包含する。併用投与は、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時点における投与、または２つもしくはより多くの剤が存在する組成物中での投与を含む。
【0033】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、疾患治療が挙げられるがそれに限定されない意図する応用をもたらすために十分な、本明細書に記載されるような活性薬学成分または活性薬学成分の組合せの量を指す。治療有効量は、意図する応用（インビトロもしくはインビボ）、または治療されている対象および疾患状態（例えば、対象の体重、年齢および性別）、疾患状態の重篤度、投与の方式、ならびに当業者により容易に決定され得る他の要因に依存して変動することがある。該用語はまた、標的細胞において特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低減）を誘導する用量に適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従われる投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、および化合物が運ばれる物理的送達システムに依存して変動する。
【0034】
「エナンチオ異性的に濃縮された」、「エナンチオ異性的に純粋な」、および「非ラセミの」という用語は、本明細書において使用される場合、１つのエナンチオマーの重量パーセントがラセミ組成物の対照混合物におけるその１つのエナンチオマーの量より多い（例えば、重量で１：１より多い）組成物を指す。例えば、（Ｓ）－エナンチオマーのエナンチオ異性的に濃縮された調製物は、（Ｒ）－エナンチオマーと比べて５０重量％より多い、例えば、少なくとも７５重量％、例えば、少なくとも８０重量％の（Ｓ）－エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、濃縮は、８０重量％より顕著に高いものであることができ、それにより、「実質的にエナンチオ異性的に濃縮された」、「実質的にエナンチオ異性的に純粋な」、または「実質的に非ラセミの」調製物が提供され、これは、他のエナンチオマーと比べて少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、および例えば、少なくとも９５重量％の１つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。「ジアステレオ異性的に濃縮された」および「ジアステレオ異性的に純粋な」という用語は、本明細書において使用される場合、１つのジアステレオマーの重量パーセントがジアステレオマーの対照混合物におけるその１つのエナンチオマーの量より多い組成物を指す。一部の実施形態では、濃縮は、８０重量％より顕著に高いものであることができ、それにより、「実質的にジアステレオ異性的に濃縮された」または「実質的にジアステレオ異性的に純粋な」調製物が提供され、これは、他のジアステレオマーと比べて少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、および例えば、少なくとも９５重量％の１つのジアステレオマーを有する組成物の調製物を指す。
【0035】
好ましい実施形態では、エナンチオ異性的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも単位質量当たりの治療的有用性に関してより高い力価を有する。エナンチオマーは、キラルの高圧力液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または、好ましいエナンチオマーは非対称合成により調製することができる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York (1981); E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York (1994)を参照。
【0036】
「エナンチオマー純度」は、本明細書において使用される場合、他のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の、パーセンテージとして表される相対量を指す。例えば、（Ｒ）または（Ｓ）異性体配置を潜在的に有し得る化合物がラセミ混合物として存在する場合、エナンチオマー純度は、（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかに関して約５０％である。その化合物が、他方に対して優勢な１つの異性体形態を有する場合、例えば、８０％の（Ｓ）および２０％の（Ｒ）の場合、（Ｓ）異性体形態に関する化合物のエナンチオマー純度は８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、当該技術分野において公知の多数のやり方で決定することができ、該方法としては、キラル支持体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の旋光分析測定、ランタニド含有キラル複合体もしくはＰｉｒｋｌｅアルコールが挙げられるがそれに限定されないキラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴分光法、またはモッシャーの酸などのキラル化合物を使用する化合物の誘導体化に続くクロマトグラフィーもしくは核磁気共鳴分光法が挙げられるがそれに限定されない。
【0037】
「ＩＣ５０」という用語は、半数最大阻害濃度、すなわち、所望の活性の５０％の阻害を指す。「ＥＣ５０」という用語は、最大応答の半分が達成される薬物濃度を指す。
【0038】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間中で並べられるやり方においてのみ異なる、すなわち、異なる立体化学配置を有する、異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーのペアの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン－インゴルド－プレローグＲ－Ｓ系にしたがって指定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかにより指定することができる。その絶対配置が未知である分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（－）と指定することができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、１つまたはより多くの不斉中心を含有し、そのため、エナンチオマー、ジアステレオマー、および（Ｒ）または（Ｓ）として絶対立体化学の点で定義することができる他の立体異性体形態を生じさせることができる。本発明の化学的実体、医薬組成物および方法は、全てのそのような可能な異性体を含むことが意図され、これには、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物が含まれる。光学的に活性の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術を使用して分解することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称性中心を含有し、かつ他に指定されなければ、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【0039】
「ＭＰＮ－ＢＰ」は、本開示に記載される骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の急性転化期（ＢＰ）を指す。
【0040】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤を含むことが意図される。活性薬学成分のためのそのような媒体および剤の使用は当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤が活性薬学成分と不適合である場合を除いて、本発明の治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的な活性成分もまた、記載される組成物に組み込むことができる。
【0041】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野において公知の様々な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成され得る。塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが挙げられる。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。選択された実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。「共結晶」という用語は、当該技術分野において公知の多数の共結晶形成体に由来する分子複合体を指す。塩とは異なり、共結晶は、典型的には、共結晶と薬物との間のプロトン移動を伴わず、代わりに結晶構造中の共結晶形成体と薬物との間の水素結合、芳香環スタッキング、または分散力などの分子間相互作用を伴う。
【0042】
「ＱＤ」、「ｑｄ」、または「ｑ．ｄ．」という用語は、１日１回（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）、１日１回（ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ）、または１日１回（ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、または「ｂ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日２回（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）、１日２回（ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ）、または１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、または「ｔ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日３回（ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、１日３回（ｔｈｒｅｅ ｔｉｍｅｓ ａ ｄａｙ）、または１日３回（ｔｈｒｅｅ ｔｉｍｅｓ ｄａｉｌｙ）を意味する。「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、または「ｑ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日４回（ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、１日４回（ｆｏｕｒ ｔｉｍｅｓ ａ ｄａｙ）、または１日４回（ｆｏｕｒ ｔｉｍｅｓ ｄａｉｌｙ）を意味する。
【0043】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つまたはより多くの分子と物理的会合状態にある化合物を指す。
【0044】
「治療効果」は、その用語が本明細書において使用される場合、上記のような治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果としては、疾患もしくは状態の出現を遅延させもしくは除去すること、疾患もしくは状態の症状の開始を遅延させもしくは除去すること、疾患もしくは状態の進行を緩慢化、停止、もしくは逆転させること、またはその任意の組合せが挙げられる。
【0045】
例えば、分子量または化学式などの物理的または化学的特性を記載するために範囲が本明細書において使用される場合、範囲の全ての組合せおよび部分的組合せならびにそれに含まれる特定の実施形態が含まれることが意図される。数または数値範囲を指す場合の「約」という用語の使用は、言及される数または数値範囲が、実験的ばらつきの範囲内（または統計的な実験誤差の範囲内）のおおよそのものであり、そのため、数または数値範囲は、例えば、記載される数または数値範囲の１％～１５％で変動し得ることを意味する。「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語（および「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）または「有する」（ｈａｖｉｎｇ）または「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）などの関連する用語）は、例えば、記載される特徴「からなる」または「から本質的になる」任意の組成物、方法（ｍｅｔｈｏｄ）または方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）の一実施形態などの実施形態を含む。
【0046】
本発明の化合物はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の結晶形態および非晶質形態を含み、これには、例えば、化合物の多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態の他に、その混合物が含まれる。「結晶形態」および「多形体」は、特定の結晶形態または非晶質形態が言及されなければ、化合物の全ての結晶形態および非晶質形態を含むことが意図され、これには、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体、および非晶質形態の他に、その混合物が含まれる。
【0047】
がんを治療する方法
本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、頭頸部、および皮膚（基底および扁平細胞癌、黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫を含む）のがん；リンパ系列の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；骨髄系列の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織および骨といった他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、および甲状腺濾胞がんを含む）からなる群から選択される、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、頭頸部、および皮膚（基底および扁平細胞癌、黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫を含む）のがん；リンパ系列の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；骨髄系列の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織および骨といった他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、および甲状腺濾胞がんを含む）からなる群から選択される、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0048】
本発明はまた、それを必要とするヒトにおいてがんを治療するための、マウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、頭頸部、および皮膚（基底および扁平細胞癌、黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫を含む）のがん；リンパ系列の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系列の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織および骨といった他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、および甲状腺濾胞がんを含む）からなる群から選択される、使用に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0049】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法
本発明はまた、ＭＰＮを治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態では、真性多血症は瀉血依存性真性多血症である。一実施形態では、ヒトは、ヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒトはルキソリチニブ療法に失敗した者である。ルキソリチニブ療法の失敗としては、（ｉ）ルキソリチニブを与えられたヒト対象における任意のＭＰＮの重篤度もしくは進行における低減の非存在、または（ｉｉ）ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｂ）療法後のヒト対象における任意のＭＰＮの再発が挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、ルキソリチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブを与えられたヒト対象における任意のＭＰＮの重篤度または進行における低減の非存在である。一実施形態では、ルキソリチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ療法後のヒト対象における任意のＭＰＮの再発である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本発明はまた、ＭＰＮを治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態では、真性多血症は瀉血依存性真性多血症である。一実施形態では、ヒトは、ヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒトはルキソリチニブ療法に失敗した者である。ルキソリチニブ療法の失敗としては、（ｉ）ルキソリチニブを与えられたヒト対象における任意のＭＰＮの重篤度もしくは進行における低減の非存在、または（ｉｉ）ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｂ）療法後のヒト対象における任意のＭＰＮの再発が挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、ルキソリチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブを与えられたヒト対象における任意のＭＰＮの重篤度または進行における低減の非存在である。一実施形態では、ルキソリチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ療法後のヒト対象における任意のＭＰＮの再発である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0050】
一実施形態では、本発明は、ＭＰＮを治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、および本態性血小板血症（ＥＴ）からなる群から選択される、方法に関する。一実施形態では、真性多血症は瀉血依存性真性多血症である。一実施形態では、ヒト対象は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒトは脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は、ルキソリチニブを用いた以前のＭＰＮ療法に失敗した者である。
【0051】
本発明はまた、急性転化期ＭＰＮ（ＭＰＮ－ＢＰ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮ－ＢＰは、急性転化期真性多血症（ＢＰ－ＰＶ）、急性転化期骨髄線維症、急性転化期原発性骨髄線維症、急性転化期血小板血症、急性転化期本態性血小板血症（ＢＰ－ＥＴ）、急性転化期特発性骨髄線維症、急性転化期全身性肥満細胞症（ＢＰ－ＳＭ）、急性転化期慢性好中球性白血病（ＢＰ－ＣＮＬ）、急性転化期骨髄異形成症候群（ＢＰ－ＭＤＳ）、および急性転化期全身性肥満細胞病（ＢＰ－ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、急性転化期骨髄線維症は、急性転化期原発性骨髄線維症（ＢＰ－ＰＭＦ）、急性転化期真性多血症後骨髄線維症（ＢＰ－ＰＶ後ＭＦ）、および急性転化期本態性血小板血症後骨髄線維症（ＢＰ－ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、急性転化期原発性骨髄線維症（ＢＰ－ＰＭＦ）は、急性転化期前線維化期／早期ＰＭＦおよび急性転化期顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮ－ＢＰは、急性転化期慢性好中球性白血病（ＢＰ－ＣＮＬ）、急性転化期慢性好酸球性白血病、急性転化期慢性骨髄単球性白血病（ＢＰ－ＣＭＭＬ）、急性転化期非定型慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ａＣＭＬ）、急性転化期若年性骨髄単球性白血病（ＢＰ－ＪＭＭＬ）、急性転化期好酸球増多症候群（ＢＰ－ＨＥＳ）、ならびに急性転化期の環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＢＰ－ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態では、急性転化期真性多血症は瀉血依存性真性多血症である。一実施形態では、ヒトは、ヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒトはルキソリチニブ療法に失敗した者である。ルキソリチニブ療法の失敗としては、（ｉ）ルキソリチニブを与えられたヒト対象における任意のＭＰＮ－ＢＰの重篤度もしくは進行における低減の非存在、または（ｉｉ）ルキソリチニブ療法後のヒト対象における任意のＭＰＮ－ＢＰの再発が挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、ルキソリチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブを与えられたヒト対象における任意のＭＰＮ－ＢＰの重篤度または進行における低減の非存在である。一実施形態では、ルキソリチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ療法後のヒト対象における任意のＭＰＮ－ＢＰの再発である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
【0052】
一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される。
【0053】
一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択され、かつ、ヒト対象は、ＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦまたはＥＴ後ＭＦに対するルキソリチニブ療法に失敗した者である。
【0054】
一実施形態では、ＭＰＮは、Massie, et al., N Engl J. Med. 2013, 25: 2379-2390（参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、ＣＡＬＲ突然変異（カルレチクリン、染色体１９ｐ１３．２に位置する）により特徴付けられる。
【0055】
一実施形態では、ＭＰＮは、Pikman, et al., Plos Med. 2006; 3(7):e270（参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、ＭＰＬ突然変異（骨髄増殖性白血病ウイルスがん遺伝子；染色体１ｐ３４に位置する）により特徴付けられる。
【0056】
一実施形態では、ＭＰＮはＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異により特徴付けられる。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、Nakatake et al (Oncogene, 2012, 31, 1323-1333)（参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、骨髄細胞のサイトカイン非依存性増殖を促進する機能的突然変異であり、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の大部分を占める。
【0057】
一実施形態では、ＭＰＮは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、およびその混合からなる群から選択される１つまたはより多くの突然変異により特徴付けられる。
【0058】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症（ＰＶ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0059】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症（ＰＶ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0060】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症（ＰＶ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0061】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症を治療する方法（ＥＴ）であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0062】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症を治療する方法（ＥＴ）であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0063】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症を治療する方法（ＥＴ）であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0064】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて原発性骨髄線維症を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0065】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて原発性骨髄線維症を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0066】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて原発性骨髄線維症を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0067】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0068】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0069】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0070】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0071】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0072】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0073】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0074】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0075】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0076】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好酸球性白血病を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0077】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好酸球性白血病を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0078】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好酸球性白血病を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0079】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0080】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0081】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0082】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0083】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0084】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0085】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0086】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0087】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0088】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて好酸球増多症候群（ＨＥＳ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0089】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて好酸球増多症候群（ＨＥＳ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0090】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて好酸球増多症候群（ＨＥＳ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0091】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である、方法に関する。
【0092】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0093】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法に関する。
【0094】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。
【0095】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症（ＥＴ）からなる群から選択される、方法に関する。
【0096】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＰＮが、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される、方法に関する。
【0097】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症（ＰＶ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。
【0098】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて原発性骨髄線維症を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。
【0099】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。
【0100】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。
【0101】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症（ＥＴ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。
【0102】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。
【0103】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、および本態性血小板血症（ＥＴ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。
【0104】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症（ＰＶ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0105】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて原発性骨髄線維症を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0106】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0107】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0108】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて本態性血小板血症（ＥＴ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0109】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0110】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性好酸球性白血病を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0111】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0112】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0113】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて好酸球増多症候群（ＨＥＳ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて好酸球増多症候群（ＨＥＳ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0114】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）を治療する方法であって、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において前記ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0115】
一実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。
【0116】
一実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症（ＥＴ）からなる群から選択される、使用に関する。
【0117】
一実施形態では、本発明は、真性多血症（ＰＶ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0118】
一実施形態では、本発明は、本態性血小板血症（ＥＴ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0119】
一実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0120】
一実施形態では、本発明は、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0121】
一実施形態では、本発明は、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0122】
一実施形態では、本発明は、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0123】
一実施形態では、本発明は、慢性好酸球性白血病の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0124】
一実施形態では、本発明は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0125】
一実施形態では、本発明は、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0126】
一実施形態では、本発明は、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0127】
一実施形態では、本発明は、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0128】
一実施形態では、本発明は、環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。
【0129】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0130】
一実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。
【0131】
一実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症（ＥＴ）からなる群から選択される、使用に関する。一実施形態では、本発明は、真性多血症（ＰＶ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。一実施形態では、本発明は、本態性血小板血症（ＥＴ）の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。一実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症の治療用の医薬の製造におけるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の使用であって、治療が、ヒトにＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の１つまたはより多くの用量を投与するステップを含む、使用に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0132】
一実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。
【0133】
一実施形態では、本発明は、真性多血症（ＰＶ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、本発明は、本態性血小板血症（ＥＴ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0134】
上記の方法は、ファーストラインがん療法として、またはシクロホスファミド、フルダラビン（ＦＣ化学療法）、およびクロラムブシルを含む、従来の化学療法用活性薬学成分を用いた治療後に使用されてもよい。
【0135】
一実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症（慢性特発性骨髄線維症としても公知）および真性多血症または本態性血小板血症に続発性の原発性骨髄線維症からなる群から選択される骨髄線維症を治療する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。
【0136】
一実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症（慢性特発性骨髄線維症としても公知）および真性多血症または本態性血小板血症に続発性の原発性骨髄線維症からなる群から選択される骨髄線維症を治療する方法であって、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【0137】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症からなる群から選択され、治療有効量が、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、および４８０ｍｇ ＱＤからなる群から選択される、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0138】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症からなる群から選択され、治療有効量が１２０ｍｇ ＱＤである、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0139】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症からなる群から選択され、治療有効量が、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0140】
一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＭＰＮを治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量のＭＤＭ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症からなる群から選択され、治療有効量が１２０ｍｇ ＢＩＤである、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0141】
ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩はまた、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択されるＭＰＮを治療するために、当業者に周知の放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用されてもよい。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、前線維化期／早期ＰＭＦおよび顕性線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態では、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、ならびに環状鉄芽球および血小板増加を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。
【0142】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法
本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
【0143】
本発明は、それを必要とするヒトにおいて慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するためのマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
【0144】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
【0145】
本発明は、それを必要とするヒトにおいて急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためのマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
【0146】
慢性メルケル細胞癌を治療する方法
本発明は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
本発明は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトにマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
【0147】
本発明は、それを必要とするヒトにおいてメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療するためのマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、および４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投与量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、「投与量および投与レジメン」のセクションにしたがってヒトに投与される。
【0148】
ＭＤＭ２阻害剤
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される構造および名称を有する。
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される構造および名称を有する。
【0149】
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸：
【化2】
【0150】
式（Ｉ）の化合物の合成は、国際出願：ＷＯ２０１１／１５３５０９およびＷＯ２０１４／２００９３７；米国特許：８，５６９，３４１；９，５９３，１２９；９，２９６，７３６；９，６２３，０１８；９，７５７，３６７；９，８０１，８６７；９；３７６；３８６；および９，８５５，２５９（これらの開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる）に示されている。
【0151】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は非晶質形態である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は結晶形態の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６および２３．６において回折角度２シータ度におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、図１に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物である。そのような結晶形態を製造する方法は、国際出願ＷＯ２０１４２００９３７（その開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる）に開示された。
【0152】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、以下に示される構造および名称を有する式（ＩＩ）の化合物である。
４－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－１－シクロプロピルエチル）－６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（３－クロロフェニル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）アセトアミド）－２－メトキシ安息香酸。
【化3】
４－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－１－シクロプロピルエチル）－６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（３－クロロフェニル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）アセトアミド）－２－メトキシ安息香酸。
【0153】
式（ＩＩ）の化合物の合成は、米国特許第８，９５２，０３６号明細書（その開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる）に示される。
【0154】
ＲＧ７３８８（Ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＧ７３８８である。ＲＧ７３８８は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＧ７３８８である。ＲＧ７３８８は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0155】
４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸
【化4】
【0156】
Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ（ＰＧ４９０）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅである。Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅである。Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0157】
（５ｂＳ，６ａＳ，７ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，９ａＳ，９ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ）－８－ヒドロキシ－８ａ－イソプロピル－１０ｂ－メチル－２，５，５ｂ，６，６ａ，８，８ａ，９ａ，９ｂ，１０ｂ－デカヒドロトリス（オキシレノ）［２’，３’：４ｂ，５；２’’，３’’：６，７；２’’’，３’’’：８ａ，９］フェナントロ［１，２－ｃ］フラン－３（１Ｈ）－オン
【化5】
【0158】
Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＮｕｔｌｉｎ－３ａである。Ｎｕｔｌｉｎ－３ａは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＮｕｔｌｉｎ－３ａである。Ｎｕｔｌｉｎ－３ａは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0159】
４－［（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（４－メトキシ－２－プロパン－２－イルオキシフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボニル］ピペラジン－２－オン
【化6】
【0160】
ＨＤＭ２０１
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２０１である。ＨＤＭ２０１は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２０１である。ＨＤＭ２０１は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0161】
（４Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソピリジン－３－イル）－４－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３－プロパン－２－イル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－オン
【化7】
【0162】
ＲＧ７１１２
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＧ７１１２である。ＲＧ７１１２は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＧ７１１２である。ＲＧ７１１２は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0163】
［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン
【化8】
【0164】
ＣＧＭ０９７Ａ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＧＭ０９７Ａである。ＣＧＭ０９７Ａは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＧＭ０９７Ａである。ＣＧＭ０９７Ａは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0165】
（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－［４－［メチル－［［４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］フェニル］－７－プロパン－２－イルオキシ－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
【化9】
【0166】
Ｎｕｔｌｉｎ－３
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はｎｕｔｌｉｎ－３である。Ｎｕｔｌｉｎ－３は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はｎｕｔｌｉｎ－３である。Ｎｕｔｌｉｎ－３は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0167】
４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（４－メトキシ－２－プロパン－２－イルオキシフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボニル］ピペラジン－２－オン
【化10】
【0168】
ＳＪ－１７２５５０
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳＪ－１７２５５０である。ＳＪ－１７２５５０は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳＪ－１７２５５０である。ＳＪ－１７２５５０は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0169】
メチル２－［２－クロロ－６－エトキシ－４－［（３－メチル－５－オキソ－１－フェニルピラゾール－４－イリデン）メチル］フェノキシ］アセテート
【化11】
【0170】
ＳＡＲ４０５８３８（ＭＩ－７７３０１）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳＡＲ４０５８３８である。ＳＡＲ４０５８３８は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳＡＲ４０５８３８である。ＳＡＲ４０５８３８は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0171】
（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ）－６－クロロ－３’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－５’－（２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－オキソスピロ［１Ｈ－インドール－３，４’－ピロリジン］－２’－カルボキサミド
【化12】
【0172】
ＭＩ－７７３
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＩ－７７３である。ＭＩ－７７３は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＩ－７７３である。ＭＩ－７７３は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0173】
（２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，５’Ｒ）－６－クロロ－３’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－５’－（２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－オキソスピロ［１Ｈ－インドール－３，４’－ピロリジン］－２’－カルボキサミド
【化13】
【0174】
ＭＸ６９
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＸ６９である。ＭＸ６９は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＸ６９である。ＭＸ６９は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0175】
４－［８－［（３，４－ジメチルフェニル）スルファモイル］－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－４－イル］安息香酸
【化14】
【0176】
ＹＨ２３９－ＥＥ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＹＨ２３９－ＥＥである。ＹＨ２３９－ＥＥは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＹＨ２３９－ＥＥである。ＹＨ２３９－ＥＥは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0177】
エチル３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－［（４－クロロフェニル）メチル－フルミルアミノ］－２－オキソエチル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート
【化15】
【0178】
ＲＯ８９９４
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＯ８９９４である。ＲＯ８９９４は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＲＯ８９９４である。ＲＯ８９９４は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0179】
（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ）－Ｎ－（４－カルバモイル－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－３’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－５’－（２，２－ジメチルプロピル）－２－オキソスピロ［１Ｈ－インドール－３，４’－ピロリジン］－２’－カルボキサミド
【化16】
【0180】
Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はｎｕｔｌｉｎ－３ｂである。Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はｎｕｔｌｉｎ－３ｂである。Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0181】
４－［（４Ｒ，５Ｓ）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（４－メトキシ－２－プロパン－２－イルオキシフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－カルボニル］ピペラジン－２－オン
【化17】
【0182】
Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ（ＪＮＪ－２６８５４１６５）
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳｅｒｄｅｍｅｔａｎである。Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＳｅｒｄｅｍｅｔａｎである。Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0183】
１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン
【化18】
【0184】
ＮＳＣ５９９８４
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＮＳＣ５９９８４である。ＮＳＣ５９９８４は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＮＳＣ５９９８４である。ＮＳＣ５９９８４は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0185】
（Ｅ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（５－ニトロフラン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【化19】
【0186】
ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０である。ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０である。ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0187】
２－［４－［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－１－モルホリン－４－イルエタノン
【化20】
【0188】
ＣＧＭ０９７０Ｂ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＧＭ０９７０Ｂである。ＣＧＭ０９７０Ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＣＧＭ０９７０Ｂである。ＣＧＭ０９７０Ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0189】
（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－６－メトキシ－２－［４－［メチル－［［４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］メチル］アミノ］フェニル］－７－プロパン－２－イルオキシ－１，４－ジヒドロイソキノリン－３－オン
【化21】
【0190】
ＭＫ－８２４２
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＫ－８２４２である。ＭＫ－８２４２は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＭＫ－８２４２である。ＭＫ－８２４２は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0191】
４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］ピリミジン－２－オン
【化22】
【0192】
ＤＳ－３０３２
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＤＳ－３０３２である。ＤＳ－３０３２は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＤＳ－３０３２である。ＤＳ－３０３２は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0193】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－６’’－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド
【化23】
【0194】
ＤＳ－３０３２Ｂ
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＤＳ－３０３２Ｂである。ＤＳ－３０３２Ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＤＳ－３０３２Ｂである。ＤＳ－３０３２Ｂは、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0195】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－６’’－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド４－メチルベンゼンスルホネート
【化24】
【0196】
ＨＤＭ２０１
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２０１である。ＨＤＭ２０１は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２０１である。ＨＤＭ２０１は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0197】
（４Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソピリジン－３－イル）－４－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３－プロパン－２－イル－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－オン
【化25】
【0198】
ＡＰＧ－１１５
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＡＰＧ－１１５である。ＡＰＧ－１１５は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＡＰＧ－１１５である。ＡＰＧ－１１５は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0199】
４－（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１’－エチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
【化26】
【0200】
ＭＩ－１０６１
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＡＰＧ－１１５である。ＡＰＧ－１１５は、以下として示される化学構造および名称を有する：
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＡＰＧ－１１５である。ＡＰＧ－１１５は、以下として示される化学構造および名称を有する：
【0201】
４－（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド）安息香酸
【化27】
【0202】
医薬組成物
一部の実施形態では、本発明は、がんを治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、がんが、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、頭頸部、および皮膚（基底および扁平細胞癌、黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫を含む）のがん；リンパ系列の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系列の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織および骨といった他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、および甲状腺濾胞がんを含む）からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、がんを治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、がんが、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、頭頸部、および皮膚（基底および扁平細胞癌、黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫を含む）のがん；リンパ系列の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系列の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織および骨といった他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、および甲状腺濾胞がんを含む）からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0203】
一部の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択され、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0204】
一部の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0205】
一部の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0206】
一部の実施形態では、本発明は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0207】
一部の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択され、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0208】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0209】
一部の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0210】
一部の実施形態では、本発明は、真性多血症（ＰＶ）を治療するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0211】
一部の実施形態では、本発明は、真性多血症（ＰＶ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0212】
一部の実施形態では、本発明は、真性多血症（ＰＶ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0213】
一部の実施形態では、本発明は、本態性血小板血症（ＥＴ）を治療するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0214】
一部の実施形態では、本発明は、本態性血小板血症（ＥＴ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0215】
一部の実施形態では、本発明は、本態性血小板血症（ＥＴ）を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0216】
一部の実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症を治療するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0217】
一部の実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0218】
一部の実施形態では、本発明は、原発性骨髄線維症を治療するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
【0219】
一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される。
【0220】
医薬組成物は、典型的には、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を提供するように配合される。所望の場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および／またはその配位錯体、ならびに１つまたはより多くの薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば、不活性の固体希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば、無菌水性溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤および佐剤を含有する。所望の場合、ＭＤＭ２阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩に加えて他の成分が調製物に混合されてもよく、または、両方の成分は、別々もしくは同時に組み合わせて使用するために別々の調製物に配合されてもよい。
【0221】
選択された実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供されるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の濃度は、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％未満のｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖである。
【0222】
選択された実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供されるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の濃度は、独立して、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％のｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖより高い。
【0223】
選択された実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の濃度は、独立して、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％または約１％～約１０％のｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲内である。
【0224】
選択された実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の濃度は、独立して、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％のｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲内である。
【0225】
選択された実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、独立して、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇに等しいまたは未満である。
【0226】
選択された実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、独立して、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇより多い。
【0227】
ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、広い投与量範囲にわたり効果的である。例えば、成人ヒトの治療において、独立して、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、および５～４０ｍｇ／日の範囲内の投与量は、使用されてもよい投与量の例である。正確な投与量は、投与の経路、化合物が投与される形態、治療される対象の性別および年齢、治療される対象の体重、ならびに主治医の好みおよび経験に依存する。
【0228】
非限定的な例示的な医薬組成物およびそれを調製する方法が以下に記載される。
【0229】
経口投与用の医薬組成物
選択された実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および経口投与のために好適な薬学的賦形剤を含む経口投与用の医薬組成物を提供する。
選択された実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および経口投与のために好適な薬学的賦形剤を含む経口投与用の医薬組成物を提供する。
【0230】
選択された実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の組合せおよび（ｉｉ）経口投与のために好適な薬学的賦形剤を含有する経口投与用の固体医薬組成物を提供する。選択された実施形態では、組成物は、（ｉｉｉ）有効量の少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含有する。
【0231】
選択された実施形態では、医薬組成物は、経口摂取のために好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与のために好適な本発明の医薬組成物は、別個の投与形態として、例えば、カプセル、カシェ剤、または錠剤、または予め決定された量の活性成分をそれぞれ含有する液体もしくはエアロゾルスプレーとして、粉末としてまたは顆粒、溶液、または水性もしくは非水性液中の懸濁液、水中油エマルション、または油中水液体エマルション中に提供され得る。そのような投与形態は任意の方法により調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つまたはより多くの必要な成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一かつ密接に混合し、次に、必要な場合、生成物を所望の提供形態に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１つまたはより多くの副成分と共に、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤もしくは分散剤などであるがそれに限定されない賦形剤と任意選択的に混合された、粉末または顆粒などの流動性形態に圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械中で不活性の液体希釈剤を用いて湿潤化された粉末化化合物の混合物を成形することにより製造することができる。
【0232】
水は一部の化合物の分解を促進できるので、本発明は無水医薬組成物および投与形態をさらに包含する。例えば、経時的な配合物の貯蔵寿命または安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として薬学技術分野において水が添加（例えば、５％）されることがある。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および投与形態は、製造、包装、および／または貯蔵の間の水分および／または湿度との実質的な接触が予期される場合に無水とすることができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して包装されてもよく、それにより、それらを好適な処方キットに含めることができる。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチックまたは類似のもの、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるがそれに限定されない。
【0233】
ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技術にしたがって薬学的担体と密接な混合状態に合わせることができる。担体は、投与のために所望される調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製において、任意の通常の薬学的媒体を担体として用いることができ、これは例えば、経口液体調製物（例えば、懸濁液、溶液、およびエリキシル）もしくはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、および着色剤などであり、または、経口固体調製物の場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤を使用することができ、一部の実施形態では、ラクトースの使用は用いられない。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物と共に、粉末、カプセル、および錠剤が挙げられる。所望の場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。
【0234】
医薬組成物および投与形態において使用するために好適な結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ならびにその混合物が挙げられるがそれに限定されない。
【0235】
本明細書に開示される医薬組成物および投与形態において使用するための好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびその混合物が挙げられるがそれに限定されない。
【0236】
崩壊剤は、水性環境に曝露された時に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物において使用されてもよい。多過ぎる崩壊剤は、ボトル中で崩壊する錠剤を生じさせることがある。少な過ぎると、崩壊が起こることで投与形態からの活性成分の放出の速度および程度が変化するために不十分なことがある。そのため、活性成分の放出を不利益に変化させる少な過ぎるものでも多過ぎるものでもない十分な量の崩壊剤が、本明細書に開示される化合物の投与形態を形成するために使用されてもよい。使用される崩壊剤の量は、配合物の種類および投与の様式に基づいて変動することがあり、当業者に容易に認識可能であり得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１～約５重量パーセントの崩壊剤が医薬組成物において使用されてもよい。本発明の医薬組成物および投与形態を形成するために使用することができる崩壊剤としては、アガー－アガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはその混合物が挙げられるがそれに限定されない。
【0237】
本発明の医薬組成物および投与形態を形成するために使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはその混合物が挙げられるがそれに限定されない。追加の潤滑剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはその混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意選択的に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
【0238】
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために所望される場合、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその様々な組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、ならびにそのように所望される場合には乳化剤および／または懸濁化剤と合わせられてもよい。
【0239】
錠剤は非コーティングであり得るか、または、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い期間にわたり持続的な作用を提供するために公知の技術によりコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【0240】
本発明の医薬組成物および投与形態を形成するために使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびその混合物が挙げられるがそれに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
【0241】
好適な親水性界面活性剤は、一般的に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することがあり、好適な親油性界面活性剤は、一般的に、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を有することがある。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的なパラメーターは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親油性または疎水性であり、油中でより高い溶解性を有し、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親水性であり、水性溶液中でより高い溶解性を有する。親水性界面活性剤は、一般的に、約１０より高いＨＬＢ値を有する化合物の他に、ＨＬＢスケールが一般的に適用されない陰イオン性、陽イオン性、または双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０に等しいまたはそれ未満のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は単に、産業的、薬学的および美容的エマルションの配合物を可能とするために一般的に使用される大まかなガイドである。
【0242】
親水性界面活性剤はイオン性または非イオン性のいずれかであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸塩（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物が挙げられるがそれに限定されない。
【0243】
上述の群内で、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸塩；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物が挙げられる。
【0244】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、サクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テラセシル硫酸（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにこれらの塩および混合物のイオン化形態であってもよい。
【0245】
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、およびアナログ；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにその混合物；トリグリセリド、植物油、および水添植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび親水性エステル交換反応生成物を挙げることができるがそれに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであってもよい。
【0246】
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０コーン油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ－６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ－８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸ＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ １０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ １５－１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられるがそれに限定されない。
【0247】
好適な親油性界面活性剤としては、例に過ぎないが、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル交換反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにその混合物が挙げられる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物が挙げられ、または植物油、水添植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル交換反応生成物である。
【0248】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にするためならびに本発明の化合物の沈殿を最小化するために可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物のために特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／もしくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増加させるため、または組成物を安定もしくは均質な溶液もしくは分散体として維持するために添加されてもよい。
【0249】
好適な可溶化剤の例としては、以下が挙げられるがそれに限定されない：アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば、２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、イプシロン－カプロラクトンおよびその異性体、δ－バレロラクトンおよびその異性体、β－ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当該技術分野において公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水。
【0250】
可溶化剤の混合物もまた使用することができる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられるがそれに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【0251】
含めることができる可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は生体許容量に限定されてもよく、これは当業者により容易に決定され得る。一部の状況において、例えば薬物の濃度を最大化するために、生体許容量よりはるかに過剰な可溶化剤の量を含むことが有利なことがあり、過剰な可溶化剤は、蒸留または蒸発などの従来技術を使用して患者に組成物を提供する前に除去される。そのため、可溶化剤が存在する場合、それは、薬物、および他の賦形剤の合わせた重量に基づいて、重量で１０％、２５％、５０％、１００％、または最大約２００％の重量比であることができる。所望の場合、非常に小量の可溶化剤を使用することもでき、これは例えば、５％、２％、１％またはよりいっそう少ないものである。典型的には、可溶化剤は、重量で約１％～約１００％、より典型的には約５％～約２５％の量で存在してもよい。
【0252】
組成物は、１つまたはより多くの薬学的に許容される添加物および賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加物および賦形剤としては、脱粘着剤、抗気泡剤、緩衝化剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘性調整剤、等張化剤、香料、着色剤、臭気剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびその混合物が挙げられるがそれに限定されない。
【0253】
追加的に、加工を促進するため、安定性を増進するため、または他の理由のために酸または塩基が組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。薬学的に許容される酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、および尿酸などの塩である塩基もまた好適である。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムもまた使用することができる。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の好都合かつ薬学的に許容される陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属であることができる。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを挙げることができるがそれに限定されない。
【0254】
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸および尿酸が挙げられる。
【0255】
注射用の医薬組成物
選択された実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および注射のために好適な薬学的賦形剤を含む、注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の剤の成分および量は本明細書に記載される通りである。
選択された実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および注射のために好適な薬学的賦形剤を含む、注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の剤の成分および量は本明細書に記載される通りである。
【0256】
本発明の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油を含む、水性または油性懸濁液、またはエマルションの他に、エリキシル、マンニトール、デキストロース、または無菌水性溶液、および類似した薬学的溶媒が挙げられる。
【0257】
生理食塩水中の水性溶液もまた、注射のために従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール（およびその好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油もまた用いることができる。適切な流動性は、例えば、分散体の場合には必要とされる粒子サイズの維持のためのレシチンなどのコーティングの使用により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールによりもたらすことができる。
【0258】
無菌の注射可能な溶液は、必要とされる量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、必要に応じて上記に列記されるような様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過を行うことにより調製される。一般的に、分散体は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体および上記に列記されるものからの必要とされる他の成分を含有する無菌の溶媒に組み込むことにより調製される。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製のある特定の望ましい方法は真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、これは、活性成分と、以前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末をもたらす。
【0259】
ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩またはこれらの化合物の医薬組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能とする任意の方法によりもたらすことができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内もしくは注入を含む）、外用（例えば、経皮塗布）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介するものまたは吸入を通じたものを含む。化合物の組合せはまた、脂肪内または髄腔内に投与することができる。
【0260】
例示的な非経口投与形態としては、無菌水性溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような投与形態は、所望の場合、好適に緩衝化することができる。
【0261】
本発明はまたキットを提供する。キットは、単独または好適な包装中の組合せのいずれかの、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、ならびに使用のための説明書、臨床研究の議論および副作用の列記を含み得る資料を含む。そのようなキットはまた、科学文献の参照、パッケージ挿入物材料、臨床試験の結果、および／またはこれらの要約などの情報を含んでもよく、これは、組成物の活性および／もしくは利点を指し示しもしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載する。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを伴う実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットは別の活性薬学成分をさらに含有してもよい。使用のための好適な包装および追加の物品（例えば、液体調製用の計量カップ、および空気への曝露を最小化するためのホイルラッピングなど）は当該技術分野において公知であり、キットに含めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、および処方当局者などを含む医療提供者に提供、販売および／または奨励され得る。キットはまた、選択された実施形態では、消費者に直接的に販売されてもよい。一実施形態では、本発明は、ＭＰＮの治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。一実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。一実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。一実施形態では、本発明は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）の治療において使用するためのＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。
【0262】
投与量および投与レジメン
投与されるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、治療されるヒト、障害または状態の重篤度、投与率、化合物の性質および処方医師の自由裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量において約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５～７ｇ／日、例えば、約０．０５～約２．５ｇ／日に値する。一部の事例では、前述の範囲の下限より低い投与量レベルが、十分なものより多いことがあり、他の場合には、いっそうより大きい用量が、例えば、１日を通じた投与のためのいくつかの小さい用量にそのようなより大きい用量を分割することにより、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得る。
投与されるＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量は、治療されるヒト、障害または状態の重篤度、投与率、化合物の性質および処方医師の自由裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量において約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５～７ｇ／日、例えば、約０．０５～約２．５ｇ／日に値する。一部の事例では、前述の範囲の下限より低い投与量レベルが、十分なものより多いことがあり、他の場合には、いっそうより大きい用量が、例えば、１日を通じた投与のためのいくつかの小さい用量にそのようなより大きい用量を分割することにより、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得る。
【0263】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は単回用量において投与される。典型的には、そのような投与は、剤を迅速に導入するために注射、例えば、静脈注射により為される。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。単回用量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩はまた、急性状態の治療のために使用されてもよい。
【0264】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＭＰＮを治療するために複数用量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、複数用量において投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、注射、例えば、静脈注射により複数用量において投与される。一実施形態では、投与は、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多くであってもよい。一実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日おきに１回、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、隔週、および月毎からなる群から選択されてもよい。他の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、約１回／日～約６回／日で投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は１日１回投与され、他の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は１日２回投与され、他の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は１日３回投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は週３回投与され、これには、毎週月曜、水曜、および金曜が含まれる。
【0265】
ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の投与は、必要なだけ長く継続されてもよい。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１またはより多くの日数より長く投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満にわたり投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日にわたり投与される。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。別の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の投与は、約７日未満にわたり継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月または１年より長く継続される。一部の実施形態では、投与は、約１年、２年、３年、４年、または５年より長く継続される。一部の実施形態では、連続的な投与は、必要なだけ長く達成および維持される。
【0266】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、または約１９８～約２０２ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇである。
【0267】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ ｍｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ～約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇである。
【0268】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１０～５００ｍｇ ＢＩＤの投与量で投与され、これには、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇ ＢＩＤの投与量が含まれる。
【0269】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、１０～５００ｍｇ ＱＤの投与量で投与され、これには、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４８０ｍｇ ＱＤの投与量が含まれる。
【0270】
有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、頬側、舌下、および経皮経路、動脈注射によるもの、静脈内、非経口的、筋肉内、皮下または経口的なものを含む、類似した有用性を有する剤の任意の許容される投与様式により、単回用量または複数用量のいずれかにおいて投与されてもよい。
【0271】
一部の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に間欠的に投与され、これは間欠投与として公知である。「間欠投与」は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の投与の期間、続いて中止の期間、次にこれに続いて別の投与期間などであることを意味する。各投与期間において、投与頻度は、１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎から独立して選択することができる。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0272】
「中止の期間」または「中止期間」または「休息期間」は、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩の投与を中止する時間の長さを意味する。中止の期間は、投与期間より長いもしくはより短いまたは投与期間と同じであってもよい。中止期間の間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩以外の他の治療剤が投与されてもよい。
【0273】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などであり、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１か月、５週、６週、７週、２か月、９週、１０週、１１（ｅｌｖｅｎ）週、３か月、１３週、１４週、１５週、４か月、およびより多くの日数より長くからなる群から独立して選択され、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約１週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0274】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、真性多血症（ＰＶ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などである。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１か月、５週、６週、７週、２か月、９週、１０週、１１週、３か月、１３週、１４週、１５週、４か月、およびより多くの日数より長くからなる群から独立して選択され、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約１週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0275】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、本態性血小板血症（ＥＴ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などである。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１か月、５週、６週、７週、２か月、９週、１０週、１１週、３か月、１３週、１４週、１５週、４か月、およびより多くの日数より長くからなる群から独立して選択され、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約１週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0276】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、原発性骨髄線維症を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などである。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１か月、５週、６週、７週、２か月、９週、１０週、１１週、３か月、１３週、１４週、１５週、４か月、およびより多くの日数より長くからなる群から独立して選択され、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約１週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0277】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などである。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１か月、５週、６週、７週、２か月、９週、１０週、１１週、３か月、１３週、１４週、１５週、４か月、およびより多くの日数より長くからなる群から独立して選択され、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約１週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0278】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などである。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１か月、５週、６週、７週、２か月、９週、１０週、１１週、３か月、１３週、１４週、１５週、４か月、およびより多くの日数より長くからなる群から独立して選択され、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約１週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0279】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間にわたり投与され、次に中止期間が続き、次に第２の投与期間が続く、などである。第１の投与期間、第２の投与期間、および中止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１か月、５週、６週、７週、２か月、９週、１０週、１１週、３か月、１３週、１４週、１５週、４か月、およびより多くの日数より長くからなる群から独立して選択され、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、対象に１日３回、１日２回、１日毎、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回または月毎に投与される。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より短い。一実施形態では、第１の投与期間は第２の投与期間より長い。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約１週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約３週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に１日毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、第１の投与期間および第２の投与期間は約４週であり、その間に、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に週毎に投与され、かつ、中止期間は約２週である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0280】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、がんを治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、がんは、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、頭頸部、および皮膚（基底および扁平細胞癌、黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫を含む）のがん；リンパ系列の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系列の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織および骨といった他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、および甲状腺濾胞がんを含む）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0281】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＭＰＮを治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0282】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、原発性骨髄線維症を治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0283】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、真性多血症を治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0284】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、瀉血依存性真性多血症を治療するためにそれを必要とするヒト対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）である。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は、ルキソリチニブ療法に失敗した者である。
【0285】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、本態性血小板血症を治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0286】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0287】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0288】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療するためにそれを必要とする対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与され（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0289】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、がんを治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、がんは、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、頭頸部、および皮膚（基底および扁平細胞癌、黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、皮膚リンパ腫を含む）のがん；リンパ系列の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系列の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織および骨といった他の肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、および甲状腺濾胞がんを含む）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0290】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ＭＰＮを治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0291】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、原発性骨髄線維症を治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0292】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、真性多血症を治療するためにそれを必要とするヒトに４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0293】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、本態性血小板血症を治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0294】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0295】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0296】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0297】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、瀉血依存性真性多血症を治療するためにそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与され（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、Ｎｕｔｌｉｎ－３、Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ－３ｂ、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、かつ、ＭＤＭ２阻害剤は、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）の用量で経口的に投与される。
【0298】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、瀉血依存性真性多血症を治療するために１日毎に１２０ｍｇの用量でそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与される（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）である。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は、ルキソリチニブ療法に失敗した者である。
【0299】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、瀉血依存性真性多血症を治療するために１日毎に２４０ｍｇの用量でそれを必要とするヒト対象に４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週、４０週、４４週、４８週、５２週、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週、１０４週、１０８週、１１２週、１１６週、１２０週、１２４週、１２８週、１３２週、１３６週、１４０週、１４４週、１４８週、１５２週、および１５６週から選択される期間にわたり２８日サイクルの１～７日目に投与される（８～２８日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）。一実施形態では、ヒト対象は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）として判定されている。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は、ルキソリチニブ療法に失敗した者である。
【0300】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、瀉血依存性真性多血症を治療するために１日毎に１２０ｍｇの用量でそれを必要とするヒト対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与される（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）である。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は、ルキソリチニブ療法に失敗した者である。
【0301】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、瀉血依存性真性多血症を治療するために１日毎に２４０ｍｇの用量でそれを必要とするヒト対象に３週、６週、９週、１２週、１５週、１８週、２１週、２４週、２７週、３０週、３３週、３６週、３９週、４２週、４５週、４８週、５１週、５４週、５７週、６０週、６３週、６６週、６９週、７２週、７５週、７８週、８１週、８４週、８７週、９０週、９３週、９６週、９９週、１０２週、１０５週、１０８週、１１１週、１１４週、１１７週、１２０週、１２３週、１２６週、１２９週、１３２週、１３５週、１３８週、１４１週、１４４週、１４７週、１５０週、１５３週、および１５６週から選択される期間にわたり２１日サイクルの１～７日目に投与される（８～２１日目にＭＤＭ２阻害剤は投与されない）。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）である。一実施形態では、ヒト対象はヒドロキシウレア（ＨＵ）抵抗性（不十分な応答）である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有しかつ瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は脾腫を有さずに瀉血依存性である。一実施形態では、ヒト対象は、ルキソリチニブ療法に失敗した者である。
【実施例0302】
本明細書に包含される実施形態を、以下の実施例を参照してこれより記載する。これらの実施例は実例の目的のためにのみ提供され、本明細書に包含される開示は、これらの実施例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかとなる任意および全てのバリエーションを包含するものと解釈されるべきである。
【0303】
実施例１：真性多血症細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果
真性多血症細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果を試験する手順は、Lu et al., Blood, 2012, 120(15); 3098-3105（その全体が参照により組み込まれる）に記載のものに従う。以下は手順を簡単に記載する。
真性多血症細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果を試験する手順は、Lu et al., Blood, 2012, 120(15); 3098-3105（その全体が参照により組み込まれる）に記載のものに従う。以下は手順を簡単に記載する。
【0304】
細胞調製：
末梢血を真性多血症（ＰＶ）患者から得る。適切な承認を治験審査委員会から得る。インフォームドコンセントを研究の前に得る。全ての患者は真性多血症（ＰＶ）についての世界保健機関の診断基準を満たす。末梢血試料をＦｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ（１．０７７ｇ／ｍＬ；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に層化し、低密度の単核細胞を遠心分離を介して分離する。製造者の説明書にしたがってヒトＣＤ３４＋細胞選択キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＣＤ３４＋細胞を単離する。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＣＤ３４＋細胞集団の純度を分析し、純度は全ての実験のために少なくとも８５％が必要とされる。新鮮な正常ヒト骨髄ＣＤ３４＋細胞を対照としてＡＬＬＣＥＬＬＳから購入する。
末梢血を真性多血症（ＰＶ）患者から得る。適切な承認を治験審査委員会から得る。インフォームドコンセントを研究の前に得る。全ての患者は真性多血症（ＰＶ）についての世界保健機関の診断基準を満たす。末梢血試料をＦｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ（１．０７７ｇ／ｍＬ；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に層化し、低密度の単核細胞を遠心分離を介して分離する。製造者の説明書にしたがってヒトＣＤ３４＋細胞選択キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＣＤ３４＋細胞を単離する。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＣＤ３４＋細胞集団の純度を分析し、純度は全ての実験のために少なくとも８５％が必要とされる。新鮮な正常ヒト骨髄ＣＤ３４＋細胞を対照としてＡＬＬＣＥＬＬＳから購入する。
【0305】
ＨＰＣアッセイ
真性多血症（ＰＶ）患者に対する式（Ｉ）の化合物の効果は、Lu et al., Blood, 2012, 3098-3105（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるＨＰＣアッセイにより評価することができる。簡潔に述べれば、ＣＤ３４＋細胞を５０ｎｇ／ｍＬの幹細胞因子（ＳＣＦ）、５０ｎｇ／ｍＬのトロンボポエチン（ＴＰＯ）、５０ｎｇ／ｍＬのｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド、および５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－３を含有する無血清培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養し、様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて４日間処理する。４日の処理の後に、Bruno et al., Blood, 2006, 3128-3134（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるように半固体培地中でＣＤ３４＋細胞をアッセイする。簡潔に述べれば、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ、ＴＰＯ、Ｆｌｔ－３リガンド、ＩＬ－３、およびＧＭ－ＣＳＦ、ならびに２Ｕ／ｍＬのエリスロポエチン（ＥＰＯ）を添加した１．１％のメチルセルロースおよび２０％のＦＢＳを含む１ｍＬのＩＭＤＭを含有する２連の培養物中にディッシュ当たり５×１０２のＣＤ３４＋細胞をプレーティングする。コロニーを１４日のインキュベーション後に数え上げ、個々のコロニーを摘み取り、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについて遺伝子型判定する。
真性多血症（ＰＶ）患者に対する式（Ｉ）の化合物の効果は、Lu et al., Blood, 2012, 3098-3105（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるＨＰＣアッセイにより評価することができる。簡潔に述べれば、ＣＤ３４＋細胞を５０ｎｇ／ｍＬの幹細胞因子（ＳＣＦ）、５０ｎｇ／ｍＬのトロンボポエチン（ＴＰＯ）、５０ｎｇ／ｍＬのｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド、および５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－３を含有する無血清培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養し、様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて４日間処理する。４日の処理の後に、Bruno et al., Blood, 2006, 3128-3134（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるように半固体培地中でＣＤ３４＋細胞をアッセイする。簡潔に述べれば、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ、ＴＰＯ、Ｆｌｔ－３リガンド、ＩＬ－３、およびＧＭ－ＣＳＦ、ならびに２Ｕ／ｍＬのエリスロポエチン（ＥＰＯ）を添加した１．１％のメチルセルロースおよび２０％のＦＢＳを含む１ｍＬのＩＭＤＭを含有する２連の培養物中にディッシュ当たり５×１０２のＣＤ３４＋細胞をプレーティングする。コロニーを１４日のインキュベーション後に数え上げ、個々のコロニーを摘み取り、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについて遺伝子型判定する。
【0306】
ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性コロニーについてのネステッドアレル特異的ＰＣＲ
Ｅｘｔｒａｃｔ－Ｎ－Ａｍｐ Ｂｌｏｏｄ ＰＣＲ Ｋｉｔｓ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して無作為化された摘み取ったコロニーからゲノムＤＮＡを単離する。Bruno et al., Blood, 2006, 3128-3134（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるようにネステッドアレル特異的ＰＣＲを使用することによりＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを検出する。最終ＰＣＲ生成物を２．０％のアガロースゲル上で分析する。２７９ｂｐの生成物はアレル特異的なＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性を指し示す一方、２２９ｂｐの生成物はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陰性を指し示す。コロニーは、２７９ｂｐのバンドのみを含有する場合にＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについてホモ接合と分類される一方、ヘテロ接合コロニーは、２７９ｂｐおよび２２９ｂｐの両方のバンドの存在に基づいて同定される。
Ｅｘｔｒａｃｔ－Ｎ－Ａｍｐ Ｂｌｏｏｄ ＰＣＲ Ｋｉｔｓ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して無作為化された摘み取ったコロニーからゲノムＤＮＡを単離する。Bruno et al., Blood, 2006, 3128-3134（その全体が参照により組み込まれる）に記載されるようにネステッドアレル特異的ＰＣＲを使用することによりＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを検出する。最終ＰＣＲ生成物を２．０％のアガロースゲル上で分析する。２７９ｂｐの生成物はアレル特異的なＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性を指し示す一方、２２９ｂｐの生成物はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陰性を指し示す。コロニーは、２７９ｂｐのバンドのみを含有する場合にＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについてホモ接合と分類される一方、ヘテロ接合コロニーは、２７９ｂｐおよび２２９ｂｐの両方のバンドの存在に基づいて同定される。
【0307】
アポトーシスアッセイ
処理した細胞を収集し、アネキシン－Ｖ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いる染色のためにＰＢＳを用いて洗浄する。染色手順は、製造者により提供されるプロトコールにしたがって行う。データをＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得し、少なくとも１００００の生細胞を各分析（ＢＤ ＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェア；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のために取得する。
処理した細胞を収集し、アネキシン－Ｖ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いる染色のためにＰＢＳを用いて洗浄する。染色手順は、製造者により提供されるプロトコールにしたがって行う。データをＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得し、少なくとも１００００の生細胞を各分析（ＢＤ ＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェア；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のために取得する。
【0308】
ウエスタンブロット解析
真性多血症（ＰＶ）を有する患者の末梢血からＣＤ３４＋細胞を精製し、ＳＣＦ、ＦＬ－３リガンド、ＩＬ－３、およびＴＰＯを含有する無血清培地中で培養する。様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて細胞を４時間処理する。細胞を回収し、ウエスタンブロッティングのためにＲＩＰＡ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて全細胞タンパク質抽出物を調製する。
真性多血症（ＰＶ）を有する患者の末梢血からＣＤ３４＋細胞を精製し、ＳＣＦ、ＦＬ－３リガンド、ＩＬ－３、およびＴＰＯを含有する無血清培地中で培養する。様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて細胞を４時間処理する。細胞を回収し、ウエスタンブロッティングのためにＲＩＰＡ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて全細胞タンパク質抽出物を調製する。
【0309】
真性多血症（ＰＶ）を有する患者からの細胞の細胞質および核タンパク質画分を調製するために、ＳＣＦ、ＦＬ－３リガンド、およびＩＬ－３を含有する無血清培地中でＣＤ３４＋細胞を１０日間拡大増殖する。ＣＤ３４＋細胞を次に再精製し、ＳＣＦ、ＦＬ－３リガンド、ＩＬ－３、およびＴＰＯの存在下で様々な用量の式（Ｉ）の化合物を用いて４８時間処理する。製造者の説明書にしたがってＮＥ－ＰＥＲ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してタンパク質抽出物を調製する。
【0310】
ウエスタンブロッティングの前に、Ｌａｅｍｍｌｉ ＳＤＳ－ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて９５℃で５分間加熱することにより全ての試料を変性させ、各試料をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で分離させ、ポリビニルジフルオリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｄｉｆｌｕｏｒｉｄｉｎｅ）膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に転写する。抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＥＣＬ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してホスホｐ５３、ｐ５３、ＭＤＭ２、ｐ２１、ｐ－ＳＴＡＴ１、ＰＵＭＡ、およびＢａｋを可視化した。
【0311】
統計解析
様々な数の実験から得られた個々のデータ点の平均±ＳＤとして結果を報告する。スチューデントｔ検定または対応サンプルのｔ検定を使用して統計的有意性を決定する。
様々な数の実験から得られた個々のデータ点の平均±ＳＤとして結果を報告する。スチューデントｔ検定または対応サンプルのｔ検定を使用して統計的有意性を決定する。
【0312】
実施例２：本態性血小板血症細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果
実験は、真性多血症（ＰＶ）細胞の代わりに本態性血小板血症細胞を使用する以外は実施例１にしたがって行う。
実験は、真性多血症（ＰＶ）細胞の代わりに本態性血小板血症細胞を使用する以外は実施例１にしたがって行う。
【0313】
実施例３：原発性骨髄線維症細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果
実験は、真性多血症（ＰＶ）細胞の代わりに原発性骨髄線維症細胞を使用する以外は実施例１にしたがって行う。
実験は、真性多血症（ＰＶ）細胞の代わりに原発性骨髄線維症細胞を使用する以外は実施例１にしたがって行う。
【0314】
実施例４：真性多血症を有する患者のための単剤療法としての式（Ｉ）の化合物
この研究の目的は、真性多血症（ＰＶ）患者を用いて式（Ｉ）の化合物の安全性および有効性を調べることである。ＲＧ７３８８を用いる類似した臨床研究が行われている（ＮＣＴ０２４０７０８０）。３０人の真性多血症（ＰＶ）患者を研究に登録し、式（Ｉ）の化合物を２年間、１２０ｍｇ １日１回（ＱＤ）で２１日サイクルの１～７日目に投与する（８～２１日目には式（Ｉ）の化合物を投与しない）。包含基準は以下の通りである：
・ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性の真性多血症（ＰＶ）
・少なくとも１つの他の剤（ヒドロキシウレア、インターフェロン、アナグレリド）を用いた治療を以前に受けていない
・１８歳以上の年齢
・ジルベール病または溶血に起因しなければ総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ、血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮとして定義されるような、スクリーニングの間の許容される研究前臓器機能
・妊娠可能な年齢の女性および男性は、研究エントリー前および研究参加の継続期間にわたり十分な避妊（すなわち、産児制限のホルモンまたはバリア法；禁欲）を使用することに同意しなければならない。この研究に参加している間に女性対象が妊娠したまたは妊娠が疑われる場合、彼女は直ちに研究から除外されるべきである。
この研究の目的は、真性多血症（ＰＶ）患者を用いて式（Ｉ）の化合物の安全性および有効性を調べることである。ＲＧ７３８８を用いる類似した臨床研究が行われている（ＮＣＴ０２４０７０８０）。３０人の真性多血症（ＰＶ）患者を研究に登録し、式（Ｉ）の化合物を２年間、１２０ｍｇ １日１回（ＱＤ）で２１日サイクルの１～７日目に投与する（８～２１日目には式（Ｉ）の化合物を投与しない）。包含基準は以下の通りである：
・ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性の真性多血症（ＰＶ）
・少なくとも１つの他の剤（ヒドロキシウレア、インターフェロン、アナグレリド）を用いた治療を以前に受けていない
・１８歳以上の年齢
・ジルベール病または溶血に起因しなければ総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ、血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮとして定義されるような、スクリーニングの間の許容される研究前臓器機能
・妊娠可能な年齢の女性および男性は、研究エントリー前および研究参加の継続期間にわたり十分な避妊（すなわち、産児制限のホルモンまたはバリア法；禁欲）を使用することに同意しなければならない。この研究に参加している間に女性対象が妊娠したまたは妊娠が疑われる場合、彼女は直ちに研究から除外されるべきである。
【0315】
研究の間または終了時に、各真性多血症（ＰＶ）患者を以下の項目により評価して式（Ｉ）の化合物の安全性および有効性を決定する：１）血液学的応答；２）ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレル負荷の低減；３）骨髄の組織病理学的異常の変化；４）ベースラインレチクリン／コラーゲン線維症の低減；５）静脈および動脈血栓症の発生率；ならびに５）ＭＰＮ－ＳＡＦにより測定されるようなＭＰＮ関連症状の変化。
【0316】
実施例５：本態性血小板血症を有する患者のための単剤療法としての式（Ｉ）の化合物
調査研究は、真性多血症（ＰＶ）患者の代わりに本態性血小板血症（ＥＴ）患者を登録することを除いて、実施例４に記載の手順にしたがって行う。
調査研究は、真性多血症（ＰＶ）患者の代わりに本態性血小板血症（ＥＴ）患者を登録することを除いて、実施例４に記載の手順にしたがって行う。
【0317】
実施例６：原発性骨髄線維症を有する患者のための単剤療法としての式（Ｉ）の化合物
調査研究は、真性多血症（ＰＶ）患者の代わりに原発性骨髄線維症患者を登録することを除いて、実施例４に記載の手順にしたがって行う。
調査研究は、真性多血症（ＰＶ）患者の代わりに原発性骨髄線維症患者を登録することを除いて、実施例４に記載の手順にしたがって行う。
【0318】
実施例７：がんに対する式（Ｉ）の化合物の有効性
がんに対する式（Ｉ）の化合物の有効性を試験する手順は、Canon et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2015; 649-658およびRew, et al., J. Med. Chem. 2012; 55; 4936-54（その全体が参照により組み込まれる）に記載されたものである。以下は手順を簡単に記載する。
がんに対する式（Ｉ）の化合物の有効性を試験する手順は、Canon et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2015; 649-658およびRew, et al., J. Med. Chem. 2012; 55; 4936-54（その全体が参照により組み込まれる）に記載されたものである。以下は手順を簡単に記載する。
【0319】
細胞
ＳＪＳＡ－１、ＨＣＴ１１６、ＡＣＨＮ、ＮＣＩ－Ｈ４６０、ＭＯＬＭ－１３、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、２２ＲＶ１、ＨＴ－２９、ＰＣ－３、ＮＣＩ－Ｈ８２、ＮＣＩ－ＳＮＵ１、およびＭＧ－６３細胞をＡＴＣＣから購入し、その後に短縦列反復分析（ＰｒｏｍｅｇａのＰｏｗｅｒＰｌｅｘ １８Ｄ Ｋｉｔ）により立証した。ＮＣＩ－Ｈ２４５２、ＳＷ９８２、Ｃ３２、ＳＫ－ＨＥＰ－１、Ａ３７５、ＲＴ４、ＲＰＭＩ－２６５０、ＭＤＡ－ＭＢ－１３４－ＶＩ、ＮＣＩ－Ｈ２３４７、およびＡ４２７細胞をＡＴＣＣから購入し、６か月以内に使用した。ＩＧＲ－１およびＣＭＬ－Ｔ１細胞をＧｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＤＳＭＺ）から購入し、６か月以内に使用した。マウス中でＡ３７５細胞をインビボで継代することによりＡ３７５ｓｑ２細胞を生成した。ＨＣＴ１１６ ｐ５３－／－細胞をＢｅｒｔ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎから得た。ＫＳ－１およびＳＮＧ－ＭをＪａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＨＳＲＲＢ）から購入し、６か月以内に使用した。Ｇ－４０１、Ｇ－３６１、ＬＳ１７４Ｔ細胞（ＡＴＣＣから購入）、ＥＯＬ－１細胞（ＤＳＭＺから購入）およびＫＰ－４細胞（ＨＳＲＲＢから購入）を購入の６か月後に使用した。
ＳＪＳＡ－１、ＨＣＴ１１６、ＡＣＨＮ、ＮＣＩ－Ｈ４６０、ＭＯＬＭ－１３、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、２２ＲＶ１、ＨＴ－２９、ＰＣ－３、ＮＣＩ－Ｈ８２、ＮＣＩ－ＳＮＵ１、およびＭＧ－６３細胞をＡＴＣＣから購入し、その後に短縦列反復分析（ＰｒｏｍｅｇａのＰｏｗｅｒＰｌｅｘ １８Ｄ Ｋｉｔ）により立証した。ＮＣＩ－Ｈ２４５２、ＳＷ９８２、Ｃ３２、ＳＫ－ＨＥＰ－１、Ａ３７５、ＲＴ４、ＲＰＭＩ－２６５０、ＭＤＡ－ＭＢ－１３４－ＶＩ、ＮＣＩ－Ｈ２３４７、およびＡ４２７細胞をＡＴＣＣから購入し、６か月以内に使用した。ＩＧＲ－１およびＣＭＬ－Ｔ１細胞をＧｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＤＳＭＺ）から購入し、６か月以内に使用した。マウス中でＡ３７５細胞をインビボで継代することによりＡ３７５ｓｑ２細胞を生成した。ＨＣＴ１１６ ｐ５３－／－細胞をＢｅｒｔ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎから得た。ＫＳ－１およびＳＮＧ－ＭをＪａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＨＳＲＲＢ）から購入し、６か月以内に使用した。Ｇ－４０１、Ｇ－３６１、ＬＳ１７４Ｔ細胞（ＡＴＣＣから購入）、ＥＯＬ－１細胞（ＤＳＭＺから購入）およびＫＰ－４細胞（ＨＳＲＲＢから購入）を購入の６か月後に使用した。
【0320】
表面プラズモン共鳴（ＳＲＰ）分光結合アッセイ
材料：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ１００機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ＣＭ５センサーチップ（ＢＲ－１０００－１２）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミン－プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびエタノールアミン－ＨＣｌを含むａｍｉｎｅ ｃｏｕｐｌｅ ｋｉｔ（ＢＲ－１０００－５０）、ＧＳＴ ｃａｐｔｕｒｅ ｋｉｔ（ＢＲ－１００２－２３）、ＨＢＳ－Ｎ緩衝液（ＢＲ－１００６－７０）はＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅからのものであった。０．２μＭのナイロン膜（ＶＷＲ ８７００６－０７６）を通じて全ての緩衝液を濾過した。Ｂｉａｃｏｒｅでの阻害剤の速度論研究：ＨＢＳ－Ｎ緩衝液中１００μＬ／分での２回の各１０秒の注入で１０ｍＭのＮａＯＨ、１０ｍＭのＨＣｌおよび０．１％のＳＤＳを用いてＣＭ５チップをプレコンディショニングした。固定化および捕捉ステップを記載のように行った：１．等しい体積の０．４ＭのＥＤＣおよび０．１ＭのＮＨＳを混合し、チップ表面上に注入して１０μＬ／分で１０分間それを活性化させた；２．表面に８μＬ／分で１５分間注入することにより抗ＧＳＴ抗体（ｐＨ５の１０ｍＭの酢酸ナトリウム中３０μｇ／ｍｌ）をチップに固定化した；３．過剰な反応性基を不活性化させかつ未結合の抗ＧＳＴ抗体を洗浄除去するために、ｐＨ８．５の１Ｍのエタノールアミン－ＨＣｌを表面にわたり８μＬ／分で１０分間ポンプ注入した。結果として得られた抗体固定化レベルは約１８０００ＲＵであった；４．ＨＢＳ－Ｎ緩衝液中の１０μｇ／ｍｌのＧＳＴを１つのフローセル上に５μｌ／分で１５分間注入して１５００ＲＵの対照表面を作製した；５．約２０００ＲＵの捕捉レベルに達するように２回５μｌ／分で１５分間別のフローセル上に２０μｇ／ｍｌのＭＤＭ２を注入することにより試料表面を生成した。阻害剤（４５０～６００の範囲に及ぶ分子量）の速度論的結合研究は、９０μＬ／分の一定流において２５℃で行った。試料分析用緩衝液は、２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ ２０、０．２ｍＭのＴＣＥＰ＋２．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯからなるものであった。阻害剤を１ｍＭのストック（１００％のＤＭＳＯ中）から試料分析用緩衝液に１２ｎＭまで希釈した。阻害剤を次に２倍で段階希釈して８点を生成した。希釈された阻害剤を対照および試料表面に１～２分間注入し、解離を３～４分間観察した。２．３～３．５％のＤＭＳＯを含有する緩衝液を注入してＤＭＳＯ補正曲線を構築した。二重参照手順およびＤＭＳＯキャリブレーションと共にＢｉａｃｏｒｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して全てのセンサーグラムを処理した。物質移動限界項を含む１：１結合モデルを使用してＫＤ値を確立した。
材料：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ１００機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ＣＭ５センサーチップ（ＢＲ－１０００－１２）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミン－プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびエタノールアミン－ＨＣｌを含むａｍｉｎｅ ｃｏｕｐｌｅ ｋｉｔ（ＢＲ－１０００－５０）、ＧＳＴ ｃａｐｔｕｒｅ ｋｉｔ（ＢＲ－１００２－２３）、ＨＢＳ－Ｎ緩衝液（ＢＲ－１００６－７０）はＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅからのものであった。０．２μＭのナイロン膜（ＶＷＲ ８７００６－０７６）を通じて全ての緩衝液を濾過した。Ｂｉａｃｏｒｅでの阻害剤の速度論研究：ＨＢＳ－Ｎ緩衝液中１００μＬ／分での２回の各１０秒の注入で１０ｍＭのＮａＯＨ、１０ｍＭのＨＣｌおよび０．１％のＳＤＳを用いてＣＭ５チップをプレコンディショニングした。固定化および捕捉ステップを記載のように行った：１．等しい体積の０．４ＭのＥＤＣおよび０．１ＭのＮＨＳを混合し、チップ表面上に注入して１０μＬ／分で１０分間それを活性化させた；２．表面に８μＬ／分で１５分間注入することにより抗ＧＳＴ抗体（ｐＨ５の１０ｍＭの酢酸ナトリウム中３０μｇ／ｍｌ）をチップに固定化した；３．過剰な反応性基を不活性化させかつ未結合の抗ＧＳＴ抗体を洗浄除去するために、ｐＨ８．５の１Ｍのエタノールアミン－ＨＣｌを表面にわたり８μＬ／分で１０分間ポンプ注入した。結果として得られた抗体固定化レベルは約１８０００ＲＵであった；４．ＨＢＳ－Ｎ緩衝液中の１０μｇ／ｍｌのＧＳＴを１つのフローセル上に５μｌ／分で１５分間注入して１５００ＲＵの対照表面を作製した；５．約２０００ＲＵの捕捉レベルに達するように２回５μｌ／分で１５分間別のフローセル上に２０μｇ／ｍｌのＭＤＭ２を注入することにより試料表面を生成した。阻害剤（４５０～６００の範囲に及ぶ分子量）の速度論的結合研究は、９０μＬ／分の一定流において２５℃で行った。試料分析用緩衝液は、２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ ２０、０．２ｍＭのＴＣＥＰ＋２．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯからなるものであった。阻害剤を１ｍＭのストック（１００％のＤＭＳＯ中）から試料分析用緩衝液に１２ｎＭまで希釈した。阻害剤を次に２倍で段階希釈して８点を生成した。希釈された阻害剤を対照および試料表面に１～２分間注入し、解離を３～４分間観察した。２．３～３．５％のＤＭＳＯを含有する緩衝液を注入してＤＭＳＯ補正曲線を構築した。二重参照手順およびＤＭＳＯキャリブレーションと共にＢｉａｃｏｒｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して全てのセンサーグラムを処理した。物質移動限界項を含む１：１結合モデルを使用してＫＤ値を確立した。
【0321】
ＳＪＳＡ－１細胞増殖アッセイ（Ｃｌｉｃｋ－ｉＴ ＥｄＵ ＨＣＳアッセイ）
３８４ウェル細胞培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃６００７４６０）中の４０μｌの増殖培地（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１Ｘのペニシリン－ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、および１０％のウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ １６４０）に２．８×１０３細胞／ウェルの密度でＳＪＳＡ－１細胞をプレーティングした。細胞を３７℃および５％のＣＯ２で２４時間培養した。翌日、１０％のヒト血清の存在下で１６時間ＭＤＭ２阻害剤を用いて細胞を処理した。３日目に、３８４ウェルフォーマット用に調整するためにアッセイ体積を２５μＬに低減して製造者の説明書にしたがってＣｌｉｃｋ－ｉＴ ＥｄＵアッセイ手順を行った（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｃ１０３５７）。簡潔に述べれば、ＥｄＵ（５－エチニル－２’－デオキシウリジン）を１０μＭの最終濃度まで細胞に添加し、１時間インキュベートした。標識化後に、細胞を４％のホルムアルデヒドを用いて固定し、０．１％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ １００を用いて透過処理した。洗浄後、細胞をＣｌｉｃｋ－ｉＴ反応緩衝液と、次に核染色剤とインキュベートした。細胞を次に洗浄し、Ｏｐｅｒａ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してイメージングした。ＥｄＵ取込みのパーセンテージを算出し、ＩＣ５０算出のために使用した。４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）ヒルモデルを使用してＩＣ５０値を決定した。
３８４ウェル細胞培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃６００７４６０）中の４０μｌの増殖培地（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１Ｘのペニシリン－ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、および１０％のウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ １６４０）に２．８×１０３細胞／ウェルの密度でＳＪＳＡ－１細胞をプレーティングした。細胞を３７℃および５％のＣＯ２で２４時間培養した。翌日、１０％のヒト血清の存在下で１６時間ＭＤＭ２阻害剤を用いて細胞を処理した。３日目に、３８４ウェルフォーマット用に調整するためにアッセイ体積を２５μＬに低減して製造者の説明書にしたがってＣｌｉｃｋ－ｉＴ ＥｄＵアッセイ手順を行った（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｃ１０３５７）。簡潔に述べれば、ＥｄＵ（５－エチニル－２’－デオキシウリジン）を１０μＭの最終濃度まで細胞に添加し、１時間インキュベートした。標識化後に、細胞を４％のホルムアルデヒドを用いて固定し、０．１％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ １００を用いて透過処理した。洗浄後、細胞をＣｌｉｃｋ－ｉＴ反応緩衝液と、次に核染色剤とインキュベートした。細胞を次に洗浄し、Ｏｐｅｒａ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してイメージングした。ＥｄＵ取込みのパーセンテージを算出し、ＩＣ５０算出のために使用した。４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）ヒルモデルを使用してＩＣ５０値を決定した。
【0322】
ＢｒｄＵ増殖アッセイ（ＨＣＴ１１６特異性アッセイ）
ＤＭＳＯ処理対照細胞に対して化合物処理細胞における５－ブロモ－２－デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）取込みの量を定量化することにより細胞増殖に対する効果をアッセイすることによりＭＤＭ２阻害剤の力価もまた決定した。９６ウェル細胞培養プレート中の１００μｌの増殖培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ、１ＸのＰＳＱ、および１０％のウシ胎仔血清（全ての成分はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから））に６×１０３細胞／ウェルの密度でＨＣＴ１１６ ｐ５３ＷＴまたはｐ５３?／?細胞をプレーティングした。細胞を最初に３７℃および５％のＣＯ２で２４時間培養した後に化合物を添加した。ＭＤＭ２阻害剤をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ２６５０）に段階希釈し、次に１％の最終ＤＭＳＯ濃度でアッセイ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ、１ＸのＰＳＱ、１０％のヒト血清（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＃ＨＭＳＲＭ））に再び希釈した。細胞を阻害剤の存在下で３７℃および５％のＣＯ２で１６時間インキュベートし、次に希釈されたＢｒｄＵ標識試薬（１：１００の最終希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃００－０１０３）を用いて３７℃および５％のＣＯ２で１時間パルスした。ＢｒｄＵパルス後に培地を除去し、細胞を固定し、ＢｒｄＵ取込みについて染色した。Ｔａｒｇｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎと共にフローサイトメトリーまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙ Ｓｃａｎ Ｖｔｉプレートリーダーのいずれかを使用してＢｒｄＵ取込みの量をアッセイした。ＤＭＳＯ処理対照ウェル中のＢｒｄＵ陽性細胞のパーセンテージを使用してシグナルを正規化し、化合物処理ウェルのそれぞれについて阻害パーセントを算出した。試験した各阻害剤についてのＩＣ５０値を算出するためにＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して用量応答曲線を生成した。
ＤＭＳＯ処理対照細胞に対して化合物処理細胞における５－ブロモ－２－デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）取込みの量を定量化することにより細胞増殖に対する効果をアッセイすることによりＭＤＭ２阻害剤の力価もまた決定した。９６ウェル細胞培養プレート中の１００μｌの増殖培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ、１ＸのＰＳＱ、および１０％のウシ胎仔血清（全ての成分はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから））に６×１０３細胞／ウェルの密度でＨＣＴ１１６ ｐ５３ＷＴまたはｐ５３?／?細胞をプレーティングした。細胞を最初に３７℃および５％のＣＯ２で２４時間培養した後に化合物を添加した。ＭＤＭ２阻害剤をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ２６５０）に段階希釈し、次に１％の最終ＤＭＳＯ濃度でアッセイ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ、１ＸのＰＳＱ、１０％のヒト血清（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＃ＨＭＳＲＭ））に再び希釈した。細胞を阻害剤の存在下で３７℃および５％のＣＯ２で１６時間インキュベートし、次に希釈されたＢｒｄＵ標識試薬（１：１００の最終希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃００－０１０３）を用いて３７℃および５％のＣＯ２で１時間パルスした。ＢｒｄＵパルス後に培地を除去し、細胞を固定し、ＢｒｄＵ取込みについて染色した。Ｔａｒｇｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎと共にフローサイトメトリーまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙ Ｓｃａｎ Ｖｔｉプレートリーダーのいずれかを使用してＢｒｄＵ取込みの量をアッセイした。ＤＭＳＯ処理対照ウェル中のＢｒｄＵ陽性細胞のパーセンテージを使用してシグナルを正規化し、化合物処理ウェルのそれぞれについて阻害パーセントを算出した。試験した各阻害剤についてのＩＣ５０値を算出するためにＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して用量応答曲線を生成した。
【0323】
ＨＣＴ１１６ ｐ２１ ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイ（ＨＣＴ１１６特異性アッセイ）
このアッセイは、ＨＣＴ１１６ ｐ５３ＷＴまたはｐ５３?／?細胞の両方のための増殖培地は、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ、１ＸのＰＳＱ、および１０％のウシ胎仔血清（全ての成分はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）から構成されていたという例外と共に、正確にＳＪＳＡ－１ ｐ２１アッセイについて上記したように行った：。
このアッセイは、ＨＣＴ１１６ ｐ５３ＷＴまたはｐ５３?／?細胞の両方のための増殖培地は、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ、１ＸのＰＳＱ、および１０％のウシ胎仔血清（全ての成分はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）から構成されていたという例外と共に、正確にＳＪＳＡ－１ ｐ２１アッセイについて上記したように行った：。
【0324】
生化学（ＨＴＲＦ）アッセイ
材料：ヒトＭＤＭ２（ＧＳＴ－トロンビン－ｈＭＤＭ２（１－１８８））を自社で製造した。それを大腸菌（Ｅ ｃｏｌｉ）中で発現させ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ、Ｑ－ＨＰおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラムにより精製した。ヒトｐ５３（Ａｖｉ－ＴｒｘＡ－６Ｈｉｓ－トロンビン－Ｓ－タグ－ＥＫ－ｐ５３（１－８３））を大腸菌中で発現させ、８０％を上回る純度に達するようにＮｉ－ＮＴＡ、ヒドロキシアパタイト、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５カラムに通した。ヒト血清はＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ（ＨＭＳＲＭ、非濾過）からのものであった。ユウロピウムクリプテートで標識されたモノクローナル抗ＧＳＴ抗体（Ｅｕ－抗ＧＳＴ、６１ＧＳＴＬＢ）およびＳＡ－Ｘｌｅｎｔ（６１１ＳＡＸＬＢ）はＣｉｓｂｉｏからのものであった。ＤＴＴ、ＢＳＡ、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＤＭＳＯ、ＮａＣｌおよびＫＦは全てＳｉｇｍａからのものであった。無血清反応緩衝液は、１．０６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１５５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴから構成される。血清中のＨＴＲＦアッセイでは、１５％のヒト血清を添加した反応緩衝液を使用した。ＨＴＲＦ用のアッセイプレートはＰｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒからのＷｈｉｔｅ ３８４ Ｏｐｔｉプレート（６００７２９９）であった。Ｅｎｖｉｓｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を３２０ｎｍの励起に設定した。放出を６６５および６１５ｎｍにおいて測定し、Ｅｍ６６５／Ｅｍ６１５の比はＭＤＭ２－ｐ５３の相互作用を表した。各励起後の６０μｓの遅延と共に両方の検出器について５０フラッシュで時間分解蛍光を測定した。読取り時間は３００μｓであった。ＶｐｒｅｐはＶｅｌｏｃｉｔｙ１１からの製品であった。ＷｅｌｌｍａｔｅマイクロプレートディスペンサーはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのものであった。Ｓｅｒｉａｌ Ｋｉｌｌｅｒは自社で製造した。方法（ＨＴＲＦアッセイにおける阻害剤力価の決定）：２０μＬの１．５ｍＭの阻害剤を２２点のためにＳｅｒｉａｌ Ｋｉｌｌｅｒにより２０μＬのＤＭＳＯに段階希釈した。１μＬのそのような希釈した阻害剤をＶｐｒｅｐにより９μＬの反応緩衝液を含む反応プレートに移した。１０μＬの１ｎＭのＭＤＭ２を反応プレートに分注し、阻害剤と２０分間インキュベートした後に、２０μＬの１．２５ｎＭのｐ５３を加えた。６０分後、検出混合物（１０μＬ、１ｎＭのＳＡ－Ｘｌｅｎｔ、３ｎＭのＥｕ－抗ＧＳＴおよび０．５ＭのＫＦ）を反応混合物に分注し、１８時間のインキュベーション後にプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。総反応体積は５０μＬである。ＭＤＭ２、ｐ５３および検出をＷｅｌｌｍａｔｅによりアッセイプレートに送達した。２連のデータからＩＣ５０を決定した。１５％の血清中でのＨＴＲＦアッセイのために、一連の添加は無血清アッセイと同じであった。３０％のヒト血清を含有する反応緩衝液に希釈した１０μＬの１２．５ｎＭのＭＤＭ２を１０μＬの緩衝液および化合物の混合物に加えて１５％において血清を生成した。２０ｎＭのｐ５３を１５％のヒト血清を含む緩衝液中に希釈した。検出緩衝液は、１０ｎＭのＳＡ－Ｘｌｅｎｔ、３ｎＭのＥｕ－抗ＧＳＴおよび０．５ＭのＫＦを含む１５％の血清中であった。
材料：ヒトＭＤＭ２（ＧＳＴ－トロンビン－ｈＭＤＭ２（１－１８８））を自社で製造した。それを大腸菌（Ｅ ｃｏｌｉ）中で発現させ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ、Ｑ－ＨＰおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラムにより精製した。ヒトｐ５３（Ａｖｉ－ＴｒｘＡ－６Ｈｉｓ－トロンビン－Ｓ－タグ－ＥＫ－ｐ５３（１－８３））を大腸菌中で発現させ、８０％を上回る純度に達するようにＮｉ－ＮＴＡ、ヒドロキシアパタイト、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５カラムに通した。ヒト血清はＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ（ＨＭＳＲＭ、非濾過）からのものであった。ユウロピウムクリプテートで標識されたモノクローナル抗ＧＳＴ抗体（Ｅｕ－抗ＧＳＴ、６１ＧＳＴＬＢ）およびＳＡ－Ｘｌｅｎｔ（６１１ＳＡＸＬＢ）はＣｉｓｂｉｏからのものであった。ＤＴＴ、ＢＳＡ、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＤＭＳＯ、ＮａＣｌおよびＫＦは全てＳｉｇｍａからのものであった。無血清反応緩衝液は、１．０６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１５５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴから構成される。血清中のＨＴＲＦアッセイでは、１５％のヒト血清を添加した反応緩衝液を使用した。ＨＴＲＦ用のアッセイプレートはＰｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒからのＷｈｉｔｅ ３８４ Ｏｐｔｉプレート（６００７２９９）であった。Ｅｎｖｉｓｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を３２０ｎｍの励起に設定した。放出を６６５および６１５ｎｍにおいて測定し、Ｅｍ６６５／Ｅｍ６１５の比はＭＤＭ２－ｐ５３の相互作用を表した。各励起後の６０μｓの遅延と共に両方の検出器について５０フラッシュで時間分解蛍光を測定した。読取り時間は３００μｓであった。ＶｐｒｅｐはＶｅｌｏｃｉｔｙ１１からの製品であった。ＷｅｌｌｍａｔｅマイクロプレートディスペンサーはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのものであった。Ｓｅｒｉａｌ Ｋｉｌｌｅｒは自社で製造した。方法（ＨＴＲＦアッセイにおける阻害剤力価の決定）：２０μＬの１．５ｍＭの阻害剤を２２点のためにＳｅｒｉａｌ Ｋｉｌｌｅｒにより２０μＬのＤＭＳＯに段階希釈した。１μＬのそのような希釈した阻害剤をＶｐｒｅｐにより９μＬの反応緩衝液を含む反応プレートに移した。１０μＬの１ｎＭのＭＤＭ２を反応プレートに分注し、阻害剤と２０分間インキュベートした後に、２０μＬの１．２５ｎＭのｐ５３を加えた。６０分後、検出混合物（１０μＬ、１ｎＭのＳＡ－Ｘｌｅｎｔ、３ｎＭのＥｕ－抗ＧＳＴおよび０．５ＭのＫＦ）を反応混合物に分注し、１８時間のインキュベーション後にプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。総反応体積は５０μＬである。ＭＤＭ２、ｐ５３および検出をＷｅｌｌｍａｔｅによりアッセイプレートに送達した。２連のデータからＩＣ５０を決定した。１５％の血清中でのＨＴＲＦアッセイのために、一連の添加は無血清アッセイと同じであった。３０％のヒト血清を含有する反応緩衝液に希釈した１０μＬの１２．５ｎＭのＭＤＭ２を１０μＬの緩衝液および化合物の混合物に加えて１５％において血清を生成した。２０ｎＭのｐ５３を１５％のヒト血清を含む緩衝液中に希釈した。検出緩衝液は、１０ｎＭのＳＡ－Ｘｌｅｎｔ、３ｎＭのＥｕ－抗ＧＳＴおよび０．５ＭのＫＦを含む１５％の血清中であった。
【0325】
イムノブロット解析
ＤＭＳＯ（０．１％）または式（Ｉ）の化合物（０．１、１、または１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を用いて腫瘍細胞を処理した。２４時間後、タンパク質溶解液を収集し、電気泳動にかけ、ポリビニリデンジフルオリド膜（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に転写した。一次抗体：ｐ５３（ＤＯ－１；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、ＭＤＭ２（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、ｐ２１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＰＵＭＡ（Ａｂｃａｍ）、またはβ－アクチン－ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ）。
ＤＭＳＯ（０．１％）または式（Ｉ）の化合物（０．１、１、または１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を用いて腫瘍細胞を処理した。２４時間後、タンパク質溶解液を収集し、電気泳動にかけ、ポリビニリデンジフルオリド膜（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に転写した。一次抗体：ｐ５３（ＤＯ－１；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、ＭＤＭ２（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、ｐ２１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＰＵＭＡ（Ａｂｃａｍ）、またはβ－アクチン－ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ）。
【0326】
細胞生存能力アッセイ（７２時間）
細胞がアッセイの終了時にコンフルエンシーに達しないことを確実にするために最適な初期播種密度において細胞株を９６または３８４ウェルプレートにプレーティングした。ＤＭＳＯ対照または式（Ｉ）の化合物を様々な濃度で用いて細胞を７２時間処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはＡＴＰｌｉｔｅ １ｓｔｅｐ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）アッセイキットを使用して生存細胞の数を決定した。化合物の添加前の時間０（Ｖ０）の他に、７２時間の化合物処理の後に各細胞株についてＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて発光を測定した。以下の式（式中、Ｖ７２は７２時間時のＤＭＳＯ対照の発光であり、Ｔ７２は化合物処理試料の発光であった）：Ｔ７２＞Ｖ０の場合、ＧＩ＝１００×（１－（（Ｔ７２－Ｖ０）／（Ｖ７２－Ｖ０）））；Ｔ７２＜Ｖ０の場合、ＧＩ＝１００×（１－（（Ｔ７２－Ｖ０）／Ｖ０））にしたがって２００点スケールで増殖阻害（ＧＩ）を算出した。０、１００、および２００のＧＩ値は、阻害されない細胞増殖（すなわち、ＤＭＳＯ対照）、細胞静止、および完全な細胞殺傷をそれぞれ表した。試験した各細胞株における式（Ｉ）の化合物についてのＩＣ５０値を算出するためにＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して用量応答曲線を生成した。
細胞がアッセイの終了時にコンフルエンシーに達しないことを確実にするために最適な初期播種密度において細胞株を９６または３８４ウェルプレートにプレーティングした。ＤＭＳＯ対照または式（Ｉ）の化合物を様々な濃度で用いて細胞を７２時間処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはＡＴＰｌｉｔｅ １ｓｔｅｐ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）アッセイキットを使用して生存細胞の数を決定した。化合物の添加前の時間０（Ｖ０）の他に、７２時間の化合物処理の後に各細胞株についてＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて発光を測定した。以下の式（式中、Ｖ７２は７２時間時のＤＭＳＯ対照の発光であり、Ｔ７２は化合物処理試料の発光であった）：Ｔ７２＞Ｖ０の場合、ＧＩ＝１００×（１－（（Ｔ７２－Ｖ０）／（Ｖ７２－Ｖ０）））；Ｔ７２＜Ｖ０の場合、ＧＩ＝１００×（１－（（Ｔ７２－Ｖ０）／Ｖ０））にしたがって２００点スケールで増殖阻害（ＧＩ）を算出した。０、１００、および２００のＧＩ値は、阻害されない細胞増殖（すなわち、ＤＭＳＯ対照）、細胞静止、および完全な細胞殺傷をそれぞれ表した。試験した各細胞株における式（Ｉ）の化合物についてのＩＣ５０値を算出するためにＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して用量応答曲線を生成した。
【0327】
動物研究
全ての動物実験手順は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓにしたがって実行した。全ての研究では４～６週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）を利用した。１２時間の明／暗サイクルで環境制御室（温度２３±２ｏＣ、相対湿度５０±２０％）中の無菌ハウジング中でフィルターキャップケージ当たり５匹でマウスを飼育した。マウスに商用の齧歯動物用飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃２９２０Ｘ）を給餌し、フィルター精製した水道水を自由に与えた。研究の少なくとも２日前に皮下に移植したマイクロチップ（Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりマウスを個々に同定した。
全ての動物実験手順は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓにしたがって実行した。全ての研究では４～６週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）を利用した。１２時間の明／暗サイクルで環境制御室（温度２３±２ｏＣ、相対湿度５０±２０％）中の無菌ハウジング中でフィルターキャップケージ当たり５匹でマウスを飼育した。マウスに商用の齧歯動物用飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃２９２０Ｘ）を給餌し、フィルター精製した水道水を自由に与えた。研究の少なくとも２日前に皮下に移植したマイクロチップ（Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりマウスを個々に同定した。
【0328】
薬力学的アッセイ
腫瘍細胞（ＳＪＳＡ－１：５×１０６細胞、ＨＣＴ １１６：２×１０６細胞）を２：１の細胞：マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の比で雌胸腺欠損ヌードマウスの脇腹の皮下に注射した。平均腫瘍サイズが約３００～４５０ｍｍ３に達した時に経口胃管栄養法により式（Ｉ）の化合物を投与した（ｎ＝４／群）。用量（ＳＪＳＡ－１）の１、２、４、８、および２４時間後または用量（ＨＣＴ１１６）の６時間後に腫瘍を回収し、液体窒素中でスナップ凍結した。Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してトータルＲＮＡを精製した。技術的複製物における各試料からのトータルＲＮＡからｐ２１およびハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨのレベルをｑＲＴＰＣＲによりアッセイした。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｉｓｍ ７９００ＨＴ機器でｑＲＴ－ＰＣＲ反応をアッセイし、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＤＳ２．２ソフトウェアを用いてデータを解析した。ＳＤＳ２．２ソフトウェアにより各腫瘍試料中のｐ２１およびＧＡＰＤＨコピー数を算出した。ｐ２１のコピー数をＧＡＰＤＨのコピー数に対して正規化し、正規化したｐ２１レベルの倍数増加を各試料について溶媒対照と比べて算出した。ＭＩＣ－１について、血漿を屠殺時に収集し、製造者の説明書にしたがってＲ＆Ｄ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｈｕｍａｎ ＭＩＣ－１ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（カタログ番号ＤＧＤ１５０）を使用してＭＩＣ－１を検出した。Ｓｏｆｔｍａｘ ｐｒｏ ｖ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダーを使用してＥＬＩＳＡアッセイを読み取った。
腫瘍細胞（ＳＪＳＡ－１：５×１０６細胞、ＨＣＴ １１６：２×１０６細胞）を２：１の細胞：マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の比で雌胸腺欠損ヌードマウスの脇腹の皮下に注射した。平均腫瘍サイズが約３００～４５０ｍｍ３に達した時に経口胃管栄養法により式（Ｉ）の化合物を投与した（ｎ＝４／群）。用量（ＳＪＳＡ－１）の１、２、４、８、および２４時間後または用量（ＨＣＴ１１６）の６時間後に腫瘍を回収し、液体窒素中でスナップ凍結した。Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してトータルＲＮＡを精製した。技術的複製物における各試料からのトータルＲＮＡからｐ２１およびハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨのレベルをｑＲＴＰＣＲによりアッセイした。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｉｓｍ ７９００ＨＴ機器でｑＲＴ－ＰＣＲ反応をアッセイし、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＤＳ２．２ソフトウェアを用いてデータを解析した。ＳＤＳ２．２ソフトウェアにより各腫瘍試料中のｐ２１およびＧＡＰＤＨコピー数を算出した。ｐ２１のコピー数をＧＡＰＤＨのコピー数に対して正規化し、正規化したｐ２１レベルの倍数増加を各試料について溶媒対照と比べて算出した。ＭＩＣ－１について、血漿を屠殺時に収集し、製造者の説明書にしたがってＲ＆Ｄ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｈｕｍａｎ ＭＩＣ－１ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（カタログ番号ＤＧＤ１５０）を使用してＭＩＣ－１を検出した。Ｓｏｆｔｍａｘ ｐｒｏ ｖ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダーを使用してＥＬＩＳＡアッセイを読み取った。
【0329】
異種移植研究
ＳＪＳＡ－１細胞（２：１の比の５×１０６個の細胞およびマトリゲル）、ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞（２：１の比の５×１０６個の細胞およびマトリゲル）、Ａ３７５ｓｑ２（２：１の比の５×１０６個の細胞およびマトリゲル）、またはＨＣＴ１１６（２ １０６個の細胞）を雌胸腺欠損ヌードマウス（ｎ＝１０／群）の脇腹の皮下に注射した。腫瘍が確立され、約２００ｍｍ３となった時に治療を開始した。式（Ｉ）の化合物を経口胃管栄養法により１日１回投与した。Ｐｒｏ－Ｍａｘ電子的デジタルキャリパー（Ｓｙｌｖａｃ）を用いて腫瘍寸法を週に２回評価し、式：長さ×幅×高さを使用して腫瘍体積を算出し、ｍｍ３として表した。データを平均±ＳＥＭとして表す。体重を週に２回記録して忍容性を評価した（データ示さず）。異種移植研究の終了時のｐ２１ ｍＲＮＡの分析は、ｐ２１薬力学的アッセイについて記載したように行った。
ＳＪＳＡ－１細胞（２：１の比の５×１０６個の細胞およびマトリゲル）、ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞（２：１の比の５×１０６個の細胞およびマトリゲル）、Ａ３７５ｓｑ２（２：１の比の５×１０６個の細胞およびマトリゲル）、またはＨＣＴ１１６（２ １０６個の細胞）を雌胸腺欠損ヌードマウス（ｎ＝１０／群）の脇腹の皮下に注射した。腫瘍が確立され、約２００ｍｍ３となった時に治療を開始した。式（Ｉ）の化合物を経口胃管栄養法により１日１回投与した。Ｐｒｏ－Ｍａｘ電子的デジタルキャリパー（Ｓｙｌｖａｃ）を用いて腫瘍寸法を週に２回評価し、式：長さ×幅×高さを使用して腫瘍体積を算出し、ｍｍ３として表した。データを平均±ＳＥＭとして表す。体重を週に２回記録して忍容性を評価した（データ示さず）。異種移植研究の終了時のｐ２１ ｍＲＮＡの分析は、ｐ２１薬力学的アッセイについて記載したように行った。
【0330】
異種移植片におけるＢｒｄＵｒｄおよび切断型カスパーゼ－３の検出
腫瘍を最後の治療の６時間後に回収し、ホルマリン固定し、パラフィン中に加工した。回収の２時間前に、マウスの腹腔内にＢｒｄＵｒｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。商用の抗体を使用してＢｒｄＵｒｄまたは切断型カスパーゼ－３（ｃｌｅａｖｅｄ ｃａｐｓａｓｅ－３）のいずれかについて腫瘍切片を免疫染色し、またヘマトキシリンを用いて対比染色した。Ａｐｅｒｉｏ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｃａｎｎｅｒを介して切片を２０倍でスキャンし、Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈ画像解析ソフトウェアを使用して陽性核密度を決定した。
腫瘍を最後の治療の６時間後に回収し、ホルマリン固定し、パラフィン中に加工した。回収の２時間前に、マウスの腹腔内にＢｒｄＵｒｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。商用の抗体を使用してＢｒｄＵｒｄまたは切断型カスパーゼ－３（ｃｌｅａｖｅｄ ｃａｐｓａｓｅ－３）のいずれかについて腫瘍切片を免疫染色し、またヘマトキシリンを用いて対比染色した。Ａｐｅｒｉｏ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｃａｎｎｅｒを介して切片を２０倍でスキャンし、Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈ画像解析ソフトウェアを使用して陽性核密度を決定した。
【0331】
統計解析
インビボでの式（Ｉ）の化合物の用量応答有効性研究のために、反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）に続いて多重比較のためのダネットの事後検定を使用して、観察された差異の統計的有意性を評価した。
インビボでの式（Ｉ）の化合物の用量応答有効性研究のために、反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）に続いて多重比較のためのダネットの事後検定を使用して、観察された差異の統計的有意性を評価した。
【0332】
結果
広いパネルの腫瘍細胞株をアッセイし、これには、広範な腫瘍種および遺伝学的背景を表すｐ５３野生型（ｎ＝２３）および突然変異体（ｎ＝７）株の両方が含まれ、また７２時間の期間にわたる細胞増殖に対する式（Ｉ）の化合物での処理の効果を決定した。評価した２３のｐ５３野生型細胞株において、式（Ｉ）の化合物での処理は、０．１～１ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内のＩＣ５０値と共に細胞の増殖を阻害した（図２）。
広いパネルの腫瘍細胞株をアッセイし、これには、広範な腫瘍種および遺伝学的背景を表すｐ５３野生型（ｎ＝２３）および突然変異体（ｎ＝７）株の両方が含まれ、また７２時間の期間にわたる細胞増殖に対する式（Ｉ）の化合物での処理の効果を決定した。評価した２３のｐ５３野生型細胞株において、式（Ｉ）の化合物での処理は、０．１～１ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内のＩＣ５０値と共に細胞の増殖を阻害した（図２）。
【0333】
異なる遺伝学的背景および様々な腫瘍種を表す異種移植モデルにおいて式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を評価した。異種移植モデルにおいて利用した全ての腫瘍細胞株は野生型ｐ５３を宿した。式（Ｉ）の化合物の１日毎の経口投与は、全てのモデルにわたり有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を結果としてもたらした（図３～５）。
【0334】
ＭＤＭ２増幅骨肉腫モデルであるＳＪＳＡ－１は、９．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０と共に式（Ｉ）の化合物での治療に対して最も感受性であった（図３）。７５ｍｇ／ｋｇの最も高い用量群において、１０日の治療後に１０の腫瘍のうちの１０個が完全に退縮し、検出不可能であった。式（Ｉ）の化合物での治療をこの群において２５日目の後に中止し、マウスをさらに５０日間観察した。いずれのマウスにおいても検出可能なＳＪＳＡ－１腫瘍再成長はなかった。追加の異種移植モデルは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の広範なインビボ抗腫瘍活性を実証した。ＨＣＴ１１６結腸直腸がんモデル（ＫＲＡＳ突然変異体）において、最も高い用量の式（Ｉ）の化合物は、対照と比較して８６％のＴＧＩを結果としてもたらし、ＥＤ５０は３１ｍｇ／ｋｇであった（図４）。Ａ３７５ｓｑ２ ＢＲＡＦ突然変異体黒色腫モデルにおける式（Ｉ）の化合物での治療は、１８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０と共に９７％のＴＧＩを結果としてもたらした（図５）。
【0335】
各異種移植研究の終了時に腫瘍を回収してｐ５３経路活性に対する式（Ｉ）の化合物での治療の効果を決定した。式（Ｉ）の化合物での治療は、溶媒処理腫瘍と比較してｐ２１ ｍＲＮＡの用量および時間依存的な誘導を結果としてもたらした（図６）。各腫瘍モデル内のｐ２１誘導のレベルはＴＧＩの程度に関係し、ｐ２１レベルは、成長が最も阻害された腫瘍において最も高かった。しかしながら、最大ｐ２１誘導レベルは腫瘍モデル間で異なった。
【0336】
実施例８：臨床試験
瀉血依存性真性多血症を有する患者におけるルキソリチニブと比較した式（Ｉ）の化合物の有効性、安全性、薬物動態、および薬力学の２パート無作為化オープンラベル多施設第２ａ／２ｂ相研究
真性多血症（ＰＶ）は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）として分類される。長期生存は不良であり、２０年後の生存率は１８％である。ＰＶ患者、特にヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性／抵抗性のＰＶ患者のために存在する治療オプションは限られており、これらの患者は多くの場合に、許容できない副作用および満足できない応答にもかかわらず、ＨＵを用いて治療される。２１％のルキソリチニブ応答率と共に、ＰＶ患者のこのサブセットにおける有効な治療のための高度な満たされていない必要性が存在する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、マウスダブルミニッツ染色体２（ＭＤＭ２）に結合してＭＤＭ２／腫瘍タンパク質５３（ｐ５３）タンパク質－タンパク質相互作用を阻害する経口的に生体利用可能な小分子の細胞傷害性化学療法剤である。式（Ｉ）の化合物は、インビトロでｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）腫瘍細胞およびインビボで腫瘍異種移植片の成長を阻害することが示されている。ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。前臨床的に、ＭＤＭ２阻害への感受性の鍵となる決定因子は、細胞のｐ５３突然変異状態であり、ｐ５３ＷＴ細胞はそのような阻害剤に感受性である。ＭＤＭ２はｐ５３の負の調節因子であり、ｐ５３ＷＴを宿すＣＤ３４＋骨髄増殖性腫瘍細胞において過剰発現される。ＭＤＭ２はｐ５３を分解および不活性化して、クローン性造血幹細胞の増殖を可能とする。
瀉血依存性真性多血症を有する患者におけるルキソリチニブと比較した式（Ｉ）の化合物の有効性、安全性、薬物動態、および薬力学の２パート無作為化オープンラベル多施設第２ａ／２ｂ相研究
真性多血症（ＰＶ）は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）として分類される。長期生存は不良であり、２０年後の生存率は１８％である。ＰＶ患者、特にヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性／抵抗性のＰＶ患者のために存在する治療オプションは限られており、これらの患者は多くの場合に、許容できない副作用および満足できない応答にもかかわらず、ＨＵを用いて治療される。２１％のルキソリチニブ応答率と共に、ＰＶ患者のこのサブセットにおける有効な治療のための高度な満たされていない必要性が存在する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、マウスダブルミニッツ染色体２（ＭＤＭ２）に結合してＭＤＭ２／腫瘍タンパク質５３（ｐ５３）タンパク質－タンパク質相互作用を阻害する経口的に生体利用可能な小分子の細胞傷害性化学療法剤である。式（Ｉ）の化合物は、インビトロでｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）腫瘍細胞およびインビボで腫瘍異種移植片の成長を阻害することが示されている。ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。前臨床的に、ＭＤＭ２阻害への感受性の鍵となる決定因子は、細胞のｐ５３突然変異状態であり、ｐ５３ＷＴ細胞はそのような阻害剤に感受性である。ＭＤＭ２はｐ５３の負の調節因子であり、ｐ５３ＷＴを宿すＣＤ３４＋骨髄増殖性腫瘍細胞において過剰発現される。ＭＤＭ２はｐ５３を分解および不活性化して、クローン性造血幹細胞の増殖を可能とする。
【0337】
研究の設計
研究は２パートで実行される。初期概念実証相であるパートＡにおいて、ＰＶを有する対象において有効性および安全性について３つの治療アームを評価する。パートＡにおける全奏効率が脾腫を有する対象において少なくとも４０％である場合、パートＢを開始し、脾腫を有するＰＶ対象を、パートＡからの推奨される用量およびスケジュールを用いる治療、または処方ラベルにしたがって投与されるルキソリチニブを用いた治療のいずれかに無作為に割り当てる。
研究は２パートで実行される。初期概念実証相であるパートＡにおいて、ＰＶを有する対象において有効性および安全性について３つの治療アームを評価する。パートＡにおける全奏効率が脾腫を有する対象において少なくとも４０％である場合、パートＢを開始し、脾腫を有するＰＶ対象を、パートＡからの推奨される用量およびスケジュールを用いる治療、または処方ラベルにしたがって投与されるルキソリチニブを用いた治療のいずれかに無作為に割り当てる。
【0338】
全てのパートＡおよびパートＢの対象は、疾患進行または忍容性の欠如となるまで式（Ｉ）の化合物での治療を継続する。疾患進行は以下のように定義される：
・瀉血適格性（８週目の後）：ベースラインにおいて得られたヘマトクリット（ＨＣＴ）より少なくとも３パーセンテージ点高いＨＣＴ＞４５％が確認されるか、またはＨＣＴ＞４８％が確認され、確認は初期観察の２～１４日後に行われる。
・脾臓の進行：セントラルイメージングレビューによる最良に記録された脾臓体積応答の時点において決定された体積と比べて≧２５％増加した体積測定評価。
・骨髄の線維症／転換：ベースラインから増加した骨髄の線維症、および／または骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、もしくは急性白血病への転換。
・瀉血適格性（８週目の後）：ベースラインにおいて得られたヘマトクリット（ＨＣＴ）より少なくとも３パーセンテージ点高いＨＣＴ＞４５％が確認されるか、またはＨＣＴ＞４８％が確認され、確認は初期観察の２～１４日後に行われる。
・脾臓の進行：セントラルイメージングレビューによる最良に記録された脾臓体積応答の時点において決定された体積と比べて≧２５％増加した体積測定評価。
・骨髄の線維症／転換：ベースラインから増加した骨髄の線維症、および／または骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、もしくは急性白血病への転換。
【0339】
パートＡ － 式（Ｉ）の化合物の概念実証／用量決定：パートＡでは、ＰＶを有する対象における３つの治療アームにおいて式（Ｉ）の化合物の２つの異なる用量および２つの異なるスケジュールの安全性および有効性を評価する。計７５人の無作為化された対象をパートＡにおいて評価する。対象は、３つの治療アームの１つに無作為に割り当てられる：
・アーム１、脾腫を有するＮ＝１５および脾腫を有しないＮ＝１０：１～７日目に１２０ｍｇを１日１回、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・アーム２、脾腫を有するＮ＝１５および脾腫を有しないＮ＝１０：１～７日目に２４０ｍｇを１日１回、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・アーム３、脾腫を有するＮ＝１５および脾腫を有しないＮ＝１０：１～７日目に１２０ｍｇを１日１回、８～２８日目に治療なし（２８日サイクル）
・アーム１、脾腫を有するＮ＝１５および脾腫を有しないＮ＝１０：１～７日目に１２０ｍｇを１日１回、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・アーム２、脾腫を有するＮ＝１５および脾腫を有しないＮ＝１０：１～７日目に２４０ｍｇを１日１回、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・アーム３、脾腫を有するＮ＝１５および脾腫を有しないＮ＝１０：１～７日目に１２０ｍｇを１日１回、８～２８日目に治療なし（２８日サイクル）
【0340】
パートＢ － ＰＶを有する対象におけるルキソリチニブに対する、パートＡからの推奨される用量およびスケジュールでの式（Ｉ）の化合物：計２２０人の無作為化された脾腫を有する対象をパートＢにおいて評価する。パートＢにおける対象は、パートＡからのＤＭＣにより決定された式（Ｉ）の化合物の推奨される用量およびスケジュールを用いる治療または処方ラベルにしたがったルキソリチニブに無作為に割り当てられる：
・アーム１、Ｎ＝１１０：脾腫を有する対象は、パートＡからの推奨される用量およびスケジュールにおいて式（Ｉ）の化合物を用いて治療される。
・アーム２、Ｎ＝１１０：脾腫を有する対象は、処方ラベルにしたがってルキソリチニブを用いて治療される。
約２９５人の無作為化された対象が計画される：パートＡ：Ｎ＝７５ ・パートＢ：Ｎ＝２２０（１１０人の対象は式（Ｉ）の化合物を与えられ、１１０人の対象はルキソリチニブを与えられる）。
研究目的：
包含基準
１．１８歳より上の成人
２．患者がＰＶの診断についての改訂版２０１６年世界保健機関（ＷＨＯ）基準を満たしたことの記録
３．対象は瀉血依存的でなければならない。瀉血依存性の定義：・ヘマトクリットがスクリーニング前２４週以内に少なくとも４週の間隔の２回もしくはより多くの瀉血と共に４０～４５％であり、または・ヘマトクリットレベルがスクリーニング前１６週以内に少なくとも１回の瀉血と共に４５％より高い。
４．パートＡにおいて、ＭＲＩ（またはＣＴ）により脾腫を有する（脾臓体積≧４５０立方センチメートルｃｍ３として定義される）および脾腫を有しない対象が適格である。パートＢにおいて、ＭＲＩまたはＣＴにより脾腫を有する対象のみが適格である。
５．ヒドロキシウレア（ＨＵ）（パートＡおよびＢ）、またはインターフェロン（パートＡのみ）を用いた以前の治療。ＨＵを用いて以前に治療された場合、対象は以下の基準にしたがってＨＵに抵抗性／不耐性でなければならない：
ＨＵ抵抗性は以下として定義される：
最低１２週にわたり用量≧２ｇ／日または最大耐用量＜２ｇ／日であり、これはヘマトクリット＜４５％または血小板数＞４００×１０９／Ｌおよび白血球（ＷＢＣ）数＞１０×１０９／Ｌを維持するための瀉血の必要性を結果としてもたらす。
ＨＵ不耐性は以下として定義される：
応答（瀉血なしでヘマトクリット＜４５％ならびに／もしくは血小板数≦４００×１０９／Ｌ、ＷＢＣ数≦１０×１０９／Ｌ、および触知不可能な脾臓の３つ全て）を達成するために必要とされるＨＵの最低用量においてＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌもしくは血小板数＜１００×１０９／Ｌもしくはヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ（すなわち、１０ｇ／ｄＬ）、または
脚潰瘍もしくは他の許容できないＨＵ関連非血液学的毒性（例えば、任意の用量のＨＵにおいて粘膜皮膚の外徴、胃腸症状、肺臓炎、もしくは発熱）の存在であり、これは以下として定義される：Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０のグレード３～４の有害事象（ＡＥ）もしくは１週を超えるＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード２のＡＥもしくは毒性が解消されるまでのＨＵの永久的な中止もしくはＨＵの中断もしくはＨＵ毒性に起因する入院。
６． ０、１、または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
７．妊娠の可能性がある女性および妊娠の可能性があるパートナーを有する男性は、研究の間に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。追加的に、男性は研究薬物の最後の用量後３か月間避妊の使用を継続しなければならず、女性は研究薬物の最後の用量後１週間避妊の使用を継続しなければならない。効果的な産児制限としては、（ａ）組合せのエストロゲンおよびプロゲストゲン含有ホルモン避妊（経口、腟内、経皮）；（ｂ）プロゲストゲン単独のホルモン避妊（経口、注射可能、埋込み可能）；（ｃ）子宮内デバイス；（ｄ）子宮内ホルモン放出システム；（ｅ）両側卵管閉塞；（ｆ）精管切除したパートナー；および（ｇ）性的禁欲が挙げられる。
除外基準
１．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ－ Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＩＷＧ－ＭＲＴ）により定義されるＰＶ後骨髄線維症の基準を満たす。
２．＞１０％の芽球。
３．スクリーニングの３か月以内の臨床的に有意な血栓症。
４．不十分な肝臓または腎臓機能：
ａ．腎臓障害（コッククロフト・ゴールトにより推定されるクレアチニンクリアランス＜４５ｍＬ／分）：
ｂ．肝細胞疾患（例えば、Ｂ型もしくはＣ型肝炎、肝硬変または他の肝細胞疾患）の既知の歴史。
ｃ．ジルベール症候群でなければ総ビリルビン≧２×実験室正常上限値（ＵＬＮ）
ｄ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ。
５．パートＢのみ：ＪＡＫ阻害剤を用いた以前の治療。
６．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはＢＣＬ－２阻害剤を用いた以前の治療。
７．ＭＤＭ２アンタゴニスト療法、ｐ５３標的療法を用いて以前に治療された患者、または２８日もしくは約５半減期以内にインターフェロン－アルファ、アナグレリド、もしくはルキソリチニブ、もしくは１日以内にヒドロキシウレアを与えられた患者、または開始用量の２８日もしくは５半減期以内に任意の他の細胞減少性薬剤もしくは治験薬剤を与えられた対象。アスピリンは、医療的に禁忌でなければＰＶの治療ガイドラインにしたがって許容される。
８．サイクル１の１日目の投与前に絶対好中球数＜１．５×１０９／Ｌ。
９．サイクル１の１日目の投与前に血小板数≦１５０×１０９／Ｌ。
１０．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前３か月以内の脾臓放射線。
１１．妊娠または授乳中の女性。
１２．大きな臓器移植の歴史。
１３．急性Ａ型肝炎が挙げられるがそれに限定されない制御されない介入性の病気；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の歴史；臨床的に有意な心臓疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩもしくはＩＶ）；症候性鬱血性心不全；不安定狭心症；心室性不整脈；または研究要件の遵守を制限するであろう精神医学的病気／社会的状況。
１４．療法を必要とする臨床的に有意な細菌、真菌、寄生虫、またはウイルス感染症を有する対象。抗生物質の使用を必要とする急性細菌感染症を有する対象は、抗生物質療法の経過が完了するまでスクリーニング／登録を遅延させるべきである。
１５．治癒的に治療された基底細胞もしくは扁平細胞皮膚がん、子宮頸部の原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）の癌腫、正常な前立腺特異的抗原を有する臓器制約されたもしくは治療された非転移性前立腺がん、完全な外科的切除後の原位置の乳癌、または表在性移行細胞膀胱癌以外の、過去３年以内の他の悪性腫瘍。
１６．グレード２またはより高いグレードのＱＴｃ延長（＞４８０ミリ秒、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ基準、バージョン５．０による）。
・アーム１、Ｎ＝１１０：脾腫を有する対象は、パートＡからの推奨される用量およびスケジュールにおいて式（Ｉ）の化合物を用いて治療される。
・アーム２、Ｎ＝１１０：脾腫を有する対象は、処方ラベルにしたがってルキソリチニブを用いて治療される。
約２９５人の無作為化された対象が計画される：パートＡ：Ｎ＝７５ ・パートＢ：Ｎ＝２２０（１１０人の対象は式（Ｉ）の化合物を与えられ、１１０人の対象はルキソリチニブを与えられる）。
研究目的：
【表1】
【表2】
包含基準
１．１８歳より上の成人
２．患者がＰＶの診断についての改訂版２０１６年世界保健機関（ＷＨＯ）基準を満たしたことの記録
３．対象は瀉血依存的でなければならない。瀉血依存性の定義：・ヘマトクリットがスクリーニング前２４週以内に少なくとも４週の間隔の２回もしくはより多くの瀉血と共に４０～４５％であり、または・ヘマトクリットレベルがスクリーニング前１６週以内に少なくとも１回の瀉血と共に４５％より高い。
４．パートＡにおいて、ＭＲＩ（またはＣＴ）により脾腫を有する（脾臓体積≧４５０立方センチメートルｃｍ３として定義される）および脾腫を有しない対象が適格である。パートＢにおいて、ＭＲＩまたはＣＴにより脾腫を有する対象のみが適格である。
５．ヒドロキシウレア（ＨＵ）（パートＡおよびＢ）、またはインターフェロン（パートＡのみ）を用いた以前の治療。ＨＵを用いて以前に治療された場合、対象は以下の基準にしたがってＨＵに抵抗性／不耐性でなければならない：
ＨＵ抵抗性は以下として定義される：
最低１２週にわたり用量≧２ｇ／日または最大耐用量＜２ｇ／日であり、これはヘマトクリット＜４５％または血小板数＞４００×１０９／Ｌおよび白血球（ＷＢＣ）数＞１０×１０９／Ｌを維持するための瀉血の必要性を結果としてもたらす。
ＨＵ不耐性は以下として定義される：
応答（瀉血なしでヘマトクリット＜４５％ならびに／もしくは血小板数≦４００×１０９／Ｌ、ＷＢＣ数≦１０×１０９／Ｌ、および触知不可能な脾臓の３つ全て）を達成するために必要とされるＨＵの最低用量においてＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌもしくは血小板数＜１００×１０９／Ｌもしくはヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ（すなわち、１０ｇ／ｄＬ）、または
脚潰瘍もしくは他の許容できないＨＵ関連非血液学的毒性（例えば、任意の用量のＨＵにおいて粘膜皮膚の外徴、胃腸症状、肺臓炎、もしくは発熱）の存在であり、これは以下として定義される：Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０のグレード３～４の有害事象（ＡＥ）もしくは１週を超えるＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード２のＡＥもしくは毒性が解消されるまでのＨＵの永久的な中止もしくはＨＵの中断もしくはＨＵ毒性に起因する入院。
６． ０、１、または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
７．妊娠の可能性がある女性および妊娠の可能性があるパートナーを有する男性は、研究の間に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。追加的に、男性は研究薬物の最後の用量後３か月間避妊の使用を継続しなければならず、女性は研究薬物の最後の用量後１週間避妊の使用を継続しなければならない。効果的な産児制限としては、（ａ）組合せのエストロゲンおよびプロゲストゲン含有ホルモン避妊（経口、腟内、経皮）；（ｂ）プロゲストゲン単独のホルモン避妊（経口、注射可能、埋込み可能）；（ｃ）子宮内デバイス；（ｄ）子宮内ホルモン放出システム；（ｅ）両側卵管閉塞；（ｆ）精管切除したパートナー；および（ｇ）性的禁欲が挙げられる。
除外基準
１．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ－ Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＩＷＧ－ＭＲＴ）により定義されるＰＶ後骨髄線維症の基準を満たす。
２．＞１０％の芽球。
３．スクリーニングの３か月以内の臨床的に有意な血栓症。
４．不十分な肝臓または腎臓機能：
ａ．腎臓障害（コッククロフト・ゴールトにより推定されるクレアチニンクリアランス＜４５ｍＬ／分）：
【数1】
ｂ．肝細胞疾患（例えば、Ｂ型もしくはＣ型肝炎、肝硬変または他の肝細胞疾患）の既知の歴史。
ｃ．ジルベール症候群でなければ総ビリルビン≧２×実験室正常上限値（ＵＬＮ）
ｄ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ。
５．パートＢのみ：ＪＡＫ阻害剤を用いた以前の治療。
６．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはＢＣＬ－２阻害剤を用いた以前の治療。
７．ＭＤＭ２アンタゴニスト療法、ｐ５３標的療法を用いて以前に治療された患者、または２８日もしくは約５半減期以内にインターフェロン－アルファ、アナグレリド、もしくはルキソリチニブ、もしくは１日以内にヒドロキシウレアを与えられた患者、または開始用量の２８日もしくは５半減期以内に任意の他の細胞減少性薬剤もしくは治験薬剤を与えられた対象。アスピリンは、医療的に禁忌でなければＰＶの治療ガイドラインにしたがって許容される。
８．サイクル１の１日目の投与前に絶対好中球数＜１．５×１０９／Ｌ。
９．サイクル１の１日目の投与前に血小板数≦１５０×１０９／Ｌ。
１０．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前３か月以内の脾臓放射線。
１１．妊娠または授乳中の女性。
１２．大きな臓器移植の歴史。
１３．急性Ａ型肝炎が挙げられるがそれに限定されない制御されない介入性の病気；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の歴史；臨床的に有意な心臓疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩもしくはＩＶ）；症候性鬱血性心不全；不安定狭心症；心室性不整脈；または研究要件の遵守を制限するであろう精神医学的病気／社会的状況。
１４．療法を必要とする臨床的に有意な細菌、真菌、寄生虫、またはウイルス感染症を有する対象。抗生物質の使用を必要とする急性細菌感染症を有する対象は、抗生物質療法の経過が完了するまでスクリーニング／登録を遅延させるべきである。
１５．治癒的に治療された基底細胞もしくは扁平細胞皮膚がん、子宮頸部の原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）の癌腫、正常な前立腺特異的抗原を有する臓器制約されたもしくは治療された非転移性前立腺がん、完全な外科的切除後の原位置の乳癌、または表在性移行細胞膀胱癌以外の、過去３年以内の他の悪性腫瘍。
１６．グレード２またはより高いグレードのＱＴｃ延長（＞４８０ミリ秒、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ基準、バージョン５．０による）。
【0341】
無作為化手順
パートＡにおいて、対象は、３つの治療アームの１つに無作為に割り当てられる。パートＢにおいて、対象は、式（Ｉ）の化合物またはルキソリチニブに無作為に割り当てられる。パートＢのみにおいて、対象は、ＨＵ状態：ＨＵ不耐性（許容できない副作用）対ＨＵ抵抗性（不十分な応答）に基づいて層化される。対象はスクリーニング通院時にＨＵ抵抗性または不耐性として分類され、この分類は、無作為化において対象の層化を可能とするために使用される（研究１日目）。
パートＡにおいて、対象は、３つの治療アームの１つに無作為に割り当てられる。パートＢにおいて、対象は、式（Ｉ）の化合物またはルキソリチニブに無作為に割り当てられる。パートＢのみにおいて、対象は、ＨＵ状態：ＨＵ不耐性（許容できない副作用）対ＨＵ抵抗性（不十分な応答）に基づいて層化される。対象はスクリーニング通院時にＨＵ抵抗性または不耐性として分類され、この分類は、無作為化において対象の層化を可能とするために使用される（研究１日目）。
【0342】
統計解析
この研究は２パートで実行される。初期概念実証相であるパートＡにおいて、研究対象は３つの治療アーム：２１日の治療サイクルでの１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、２１日の治療サイクルでの２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、または２８日の治療サイクルでの１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１つに無作為に割り当てられる。３つ全てのアームは同一に実行され、同じ研究評価に従う。パートＡの主要な有効性解析は、ｐ５３ＷＴであるベースライン脾腫対象のみのｍＩＴＴ解析に基づく。パートＡにおいてベースライン脾腫を有する全ての対象が３２週を完了する機会を持った後、パートＢのための式（Ｉ）の化合物の用量／スケジュールがＤＭＣにより推奨される。パートＢのために、ベースライン脾腫を有する対象は、パートＡからの式（Ｉ）の化合物の推奨される用量／スケジュールを用いた治療、または処方ラベルにしたがって投与されるルキソリチニブを用いた治療のいずれかに無作為に割り当てられる。統計解析、記述的要約統計量および補助的作表の結果は、研究パート（ＡまたはＢ）、治療アーム、および用量により提示される。全ての解析、要約、および作表は、ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．４またはより最新）を使用して行われる。この研究において収集されたデータの要約および統計解析のための詳細な方法論は、データベースロックの前に最終化される統計解析プラン（ＳＡＰ）において文書化される。ＳＡＰは、プロトコールにおいて概説されるデータ解析プランを改良する可能性があり、その場合、ＳＡＰにおいて明確に文書化される。研究の設計または研究エンドポイントおよび／またはその分析の任意の主要な改良はプロトコールの補正にも反映される。
この研究は２パートで実行される。初期概念実証相であるパートＡにおいて、研究対象は３つの治療アーム：２１日の治療サイクルでの１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、２１日の治療サイクルでの２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、または２８日の治療サイクルでの１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１つに無作為に割り当てられる。３つ全てのアームは同一に実行され、同じ研究評価に従う。パートＡの主要な有効性解析は、ｐ５３ＷＴであるベースライン脾腫対象のみのｍＩＴＴ解析に基づく。パートＡにおいてベースライン脾腫を有する全ての対象が３２週を完了する機会を持った後、パートＢのための式（Ｉ）の化合物の用量／スケジュールがＤＭＣにより推奨される。パートＢのために、ベースライン脾腫を有する対象は、パートＡからの式（Ｉ）の化合物の推奨される用量／スケジュールを用いた治療、または処方ラベルにしたがって投与されるルキソリチニブを用いた治療のいずれかに無作為に割り当てられる。統計解析、記述的要約統計量および補助的作表の結果は、研究パート（ＡまたはＢ）、治療アーム、および用量により提示される。全ての解析、要約、および作表は、ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．４またはより最新）を使用して行われる。この研究において収集されたデータの要約および統計解析のための詳細な方法論は、データベースロックの前に最終化される統計解析プラン（ＳＡＰ）において文書化される。ＳＡＰは、プロトコールにおいて概説されるデータ解析プランを改良する可能性があり、その場合、ＳＡＰにおいて明確に文書化される。研究の設計または研究エンドポイントおよび／またはその分析の任意の主要な改良はプロトコールの補正にも反映される。
【0343】
研究の継続期間
研究は最後の対象が登録された後に丸２年と考えられ、その時点において研究治療に残っている対象は、ロールオーバー研究への登録の適格性について評価される。
研究は最後の対象が登録された後に丸２年と考えられ、その時点において研究治療に残っている対象は、ロールオーバー研究への登録の適格性について評価される。
【0344】
実施例９：ルキソリチニブに失敗した原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後ＭＦ（ＰＶ後ＭＦ）、または本態性血小板血症後ＭＦ（ＥＴ後ＭＦ）を有する対象における式（Ｉ）の化合物のオープンラベル第２ａ／２ｂ相研究
ルキソリチニブに対して一次抵抗性を有する、それに対して最適以下の応答を有する、またはそれを用いた治療後に再発した骨髄線維症（ＭＦ）を有する患者における改善された療法の重大な満たされていない必要性が存在する。式（Ｉ）の化合物は、マウスダブルミニッツ染色体２（ＭＤＭ２）に結合してＭＤＭ２／腫瘍タンパク質５３（ｐ５３）タンパク質－タンパク質相互作用を阻害する経口的に生体利用可能な小分子の細胞傷害性化学療法剤である。式（Ｉ）の化合物は、インビトロでｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）腫瘍細胞およびインビボで腫瘍異種移植片の成長を阻害することが示されている。ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。前臨床的に、ＭＤＭ２阻害への感受性の鍵となる決定因子は、細胞のｐ５３突然変異状態であり、ｐ５３ＷＴ細胞はそのような阻害剤に感受性である。ＭＤＭ２はｐ５３の負の調節因子であり、ｐ５３ＷＴを宿すＣＤ３４＋骨髄増殖性腫瘍細胞において過剰発現される。ＭＤＭ２はｐ５３を分解および不活性化して、クローン性造血幹細胞の増殖を可能とする。
ルキソリチニブに対して一次抵抗性を有する、それに対して最適以下の応答を有する、またはそれを用いた治療後に再発した骨髄線維症（ＭＦ）を有する患者における改善された療法の重大な満たされていない必要性が存在する。式（Ｉ）の化合物は、マウスダブルミニッツ染色体２（ＭＤＭ２）に結合してＭＤＭ２／腫瘍タンパク質５３（ｐ５３）タンパク質－タンパク質相互作用を阻害する経口的に生体利用可能な小分子の細胞傷害性化学療法剤である。式（Ｉ）の化合物は、インビトロでｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）腫瘍細胞およびインビボで腫瘍異種移植片の成長を阻害することが示されている。ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。前臨床的に、ＭＤＭ２阻害への感受性の鍵となる決定因子は、細胞のｐ５３突然変異状態であり、ｐ５３ＷＴ細胞はそのような阻害剤に感受性である。ＭＤＭ２はｐ５３の負の調節因子であり、ｐ５３ＷＴを宿すＣＤ３４＋骨髄増殖性腫瘍細胞において過剰発現される。ＭＤＭ２はｐ５３を分解および不活性化して、クローン性造血幹細胞の増殖を可能とする。
【0345】
研究の設計
これは、ルキソリチニブに失敗したＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦを有する対象における式（Ｉ）の化合物のオープンラベル２パート（パートＡおよびパートＢ）第２ａ／２ｂ相研究である。約１９０人の対照が研究に登録される（パートＡに９０人、パートＢに１００人）
これは、ルキソリチニブに失敗したＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦを有する対象における式（Ｉ）の化合物のオープンラベル２パート（パートＡおよびパートＢ）第２ａ／２ｂ相研究である。約１９０人の対照が研究に登録される（パートＡに９０人、パートＢに１００人）
【0346】
パートＡ（Ｎ＝９０）：研究のパートＡにおいて、対象は３つの治療群の１つに無作為に割り当てられる。
・コホート１、Ｎ＝３０の対象：１～７日目に１日１回の１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・コホート２、Ｎ＝３０の対象：１～７日目に１日１回の２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・コホート３、Ｎ＝３０の対象：１～７日目に１日１回の２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、８～２８日目に治療なし（２８日サイクル）
・コホート１、Ｎ＝３０の対象：１～７日目に１日１回の１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・コホート２、Ｎ＝３０の対象：１～７日目に１日１回の２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、８～２１日目に治療なし（２１日サイクル）
・コホート３、Ｎ＝３０の対象：１～７日目に１日１回の２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、８～２８日目に治療なし（２８日サイクル）
【0347】
パートＢ（Ｎ＝１００）：約１００人の対象がパートＢに登録され、パートＡからの推奨される用量およびスケジュールにおいて治療される。Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＤＭＣ）がパートＡおよびパートＢについて研究の実行中に３か月毎に招集され、臨床研究の安全性データを検討する。ＤＭＣはまた、パートＡにおいて全ての対象が２４週の評価を完了する機会を有した後に招集される。ＤＭＣは、パートＡからの有効性および安全性データに基づいてパートＢのための式（Ｉ）の化合物の推奨される用量およびスケジュールを決定する。パートＡおよびパートＢにおいて、対象は、各２１日または２８日サイクルの１～７日目にＱＤで経口的（ＰＯ）に式（Ｉ）の化合物を与えられる。血液学的および非血液学的毒性のための用量低減が許容される。全ての対象は、疾患進行または忍容性の欠如となるまで治療されるべきである。疾患進行の定義は、イメージングおよび改良されたＥＬＮ基準に基づく：
・セントラルイメージングレビューによるＭＲＩ（またはＣＴ）による研究中の最下点から≧２５％の脾臓体積の増加
・骨髄芽球数≧２０％により確認される白血病性転換、または
・少なくとも２週間続く≧１×１０９／Ｌの絶対芽球数と関連付けられる≧２０％の末梢血芽球含有量。
・セントラルイメージングレビューによるＭＲＩ（またはＣＴ）による研究中の最下点から≧２５％の脾臓体積の増加
・骨髄芽球数≧２０％により確認される白血病性転換、または
・少なくとも２週間続く≧１×１０９／Ｌの絶対芽球数と関連付けられる≧２０％の末梢血芽球含有量。
【0348】
研究目的
【表3】
【0349】
包含基準
パートＡおよびパートＢの両方における対象は、研究に適格であるために以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．１８歳より高い年齢の成人。
２．左肋骨縁下の少なくとも５ｃｍの触知可能な脾腫
３．世界保健機関（ＷＨＯ）の基準にしたがって治療医により評価されるＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦの確定診断。
４．Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＩＰＳＳ）により定義される高リスク、中間リスク２、または中間リスク１
５．０～２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
６．十分な血液学的、肝臓、および腎臓臓器機能（プロトコール定義による、式（Ｉ）の化合物の最初の用量前１４日以内） ・血液学的：先行する７日の間に増殖因子の非存在下でＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌ；血小板数≧１００×１０９／Ｌ；末梢血芽球数＜１０％。
肝臓：ジルベール症候群でない場合、総ビリルビン≦２．０×正常値上限（ＵＬＮ）；アスパラギン酸トランスアミナーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）およびアラニントランスアミナーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５ＵＬＮ ・腎臓：コッククロフト・ゴールト：
により推定されるクレアチニンクリアランス＞４５ｍＬ／分
７．妊娠の可能性がある女性および妊娠の可能性があるパートナーを有する男性は、研究の間に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。追加的に、男性は研究薬物の最後の用量後３か月間避妊の使用を継続しなければならず、女性は研究薬物の最後の用量後１週間避妊の使用を継続しなければならない。効果的な産児制限としては、（ａ）組合せのエストロゲンおよびプロゲストゲン含有ホルモン避妊（経口、腟内、経皮）；（ｂ）プロゲストゲン単独のホルモン避妊（経口、注射可能、埋込み可能）；（ｃ）子宮内デバイス；（ｄ）子宮内ホルモン放出システム；（ｅ）両側卵管閉塞；（ｆ）精管切除したパートナー；および（ｇ）性的禁欲が挙げられる。
パートＡおよびパートＢの両方における対象は、研究に適格であるために以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．１８歳より高い年齢の成人。
２．左肋骨縁下の少なくとも５ｃｍの触知可能な脾腫
３．世界保健機関（ＷＨＯ）の基準にしたがって治療医により評価されるＰＭＦ、ＰＶ後ＭＦ、またはＥＴ後ＭＦの確定診断。
４．Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＩＰＳＳ）により定義される高リスク、中間リスク２、または中間リスク１
５．０～２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
６．十分な血液学的、肝臓、および腎臓臓器機能（プロトコール定義による、式（Ｉ）の化合物の最初の用量前１４日以内） ・血液学的：先行する７日の間に増殖因子の非存在下でＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌ；血小板数≧１００×１０９／Ｌ；末梢血芽球数＜１０％。
肝臓：ジルベール症候群でない場合、総ビリルビン≦２．０×正常値上限（ＵＬＮ）；アスパラギン酸トランスアミナーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）およびアラニントランスアミナーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５ＵＬＮ ・腎臓：コッククロフト・ゴールト：
【数2】
により推定されるクレアチニンクリアランス＞４５ｍＬ／分
７．妊娠の可能性がある女性および妊娠の可能性があるパートナーを有する男性は、研究の間に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。追加的に、男性は研究薬物の最後の用量後３か月間避妊の使用を継続しなければならず、女性は研究薬物の最後の用量後１週間避妊の使用を継続しなければならない。効果的な産児制限としては、（ａ）組合せのエストロゲンおよびプロゲストゲン含有ホルモン避妊（経口、腟内、経皮）；（ｂ）プロゲストゲン単独のホルモン避妊（経口、注射可能、埋込み可能）；（ｃ）子宮内デバイス；（ｄ）子宮内ホルモン放出システム；（ｅ）両側卵管閉塞；（ｆ）精管切除したパートナー；および（ｇ）性的禁欲が挙げられる。
【0350】
パートＡの対象は、研究に適格であるために以下のルキソリチニブ治療失敗基準を満たさなければならない：
【0351】
パートＡにおけるルキソリチニブ治療失敗は、以下の基準（ａ）または（ｂ）のいずれかを満たさなければならない：
ａ）少なくとも１２週のルキソリチニブ治療を受け、以下の両方を有することとして定義される脾臓応答の欠如：
・身体検査による、下肋骨縁（ＬＣＭ）下≧５ｃｍの触知可能な持続性の脾腫
・およびＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳ ２．０において＞１０のＴＳＳ、もしくは、左上半身疼痛、骨疼痛、そう痒、もしくは寝汗の症状のみを含む、＞５の単一の症状スコアもしくは＞３の２つの症状を有する患者。
ｂ）または以下のいずれか１つにより定義されるルキソリチニブ治療中の任意の時点における進行性疾患：
・ＭＲＩもしくはＣＴにより評価される最下点から≧２５％の脾臓体積の増加 ・ＬＣＭ下少なくとも５ｃｍの触知可能な新たな脾腫の出現
・５～１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧１００％の増加
・＞１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧５０％の増加
ａ）少なくとも１２週のルキソリチニブ治療を受け、以下の両方を有することとして定義される脾臓応答の欠如：
・身体検査による、下肋骨縁（ＬＣＭ）下≧５ｃｍの触知可能な持続性の脾腫
・およびＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳ ２．０において＞１０のＴＳＳ、もしくは、左上半身疼痛、骨疼痛、そう痒、もしくは寝汗の症状のみを含む、＞５の単一の症状スコアもしくは＞３の２つの症状を有する患者。
ｂ）または以下のいずれか１つにより定義されるルキソリチニブ治療中の任意の時点における進行性疾患：
・ＭＲＩもしくはＣＴにより評価される最下点から≧２５％の脾臓体積の増加 ・ＬＣＭ下少なくとも５ｃｍの触知可能な新たな脾腫の出現
・５～１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧１００％の増加
・＞１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧５０％の増加
【0352】
パートＢの対象は、研究に適格であるために以下のルキソリチニブ治療失敗基準を満たさなければならない：
【0353】
パートＢにおけるルキソリチニブ治療失敗は、以下の基準（ａ）または（ｂ）のいずれかを満たさなければならない：
【0354】
ａ）少なくとも１２週のルキソリチニブ治療を受け、以下の少なくとも１つを有することとして定義される脾臓応答の欠如：
・ルキソリチニブ治療を評価するためにＭＲＩまたはＣＴを有する対象について、脾臓体積の最低≧３５％の低減を有しない
・ルキソリチニブ治療前にＬＣＭ下５～１０ｃｍにおいて触知可能であるが、触知可能なままであるベースライン脾腫
・ルキソリチニブ治療前にＬＣＭ下＞１０ｃｍにおいて触知可能であるが、少なくとも５０％減少しないベースライン脾腫
・ルキソリチニブ治療前にＬＣＭ下＜５ｃｍにおいて触知可能であり、ルキソリチニブ治療失敗と考えるには適格でないベースライン脾腫
ｂ）または以下のいずれか１つにより定義されるルキソリチニブ治療中の任意の時点における進行性疾患：
・ＭＲＩもしくはＣＴにより評価される最下点から≧２５％の脾臓体積の増加
・ＬＣＭ下少なくとも５ｃｍの触知可能な新たな脾腫の出現
・５～１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧１００％の増加
・＞１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧５０％の増加
・ルキソリチニブ治療を評価するためにＭＲＩまたはＣＴを有する対象について、脾臓体積の最低≧３５％の低減を有しない
・ルキソリチニブ治療前にＬＣＭ下５～１０ｃｍにおいて触知可能であるが、触知可能なままであるベースライン脾腫
・ルキソリチニブ治療前にＬＣＭ下＞１０ｃｍにおいて触知可能であるが、少なくとも５０％減少しないベースライン脾腫
・ルキソリチニブ治療前にＬＣＭ下＜５ｃｍにおいて触知可能であり、ルキソリチニブ治療失敗と考えるには適格でないベースライン脾腫
ｂ）または以下のいずれか１つにより定義されるルキソリチニブ治療中の任意の時点における進行性疾患：
・ＭＲＩもしくはＣＴにより評価される最下点から≧２５％の脾臓体積の増加
・ＬＣＭ下少なくとも５ｃｍの触知可能な新たな脾腫の出現
・５～１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧１００％の増加
・＞１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触知可能な距離の≧５０％の増加
【0355】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たすパートＡおよびパートＢの両方における対象は研究に適格でない：
１．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前４週以内の別の介入臨床試験への参加（観察研究への参加は許容される）。
２．式（Ｉ）の化合物の最初の用量の４週または約５半減期以内の、大手術、化学療法、免疫調節療法、生物学的療法、放射線療法、または治験治療などの最近の／同時的な治療
３．以前の脾摘除術
４．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前３か月以内の脾臓照射
５．以前の同種幹細胞移植または同種幹細胞移植への適格性
６．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはＢＣＬ－２阻害剤を用いた以前の治療
７．以前のＭＤＭ２阻害剤療法またはｐ５３標的療法
８．妊娠または授乳中の女性
９．大きな臓器移植の歴史
１０．急性Ａ型肝炎が挙げられるがそれに限定されない制御されない介入性の病気；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の歴史；臨床的に有意な心臓疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩもしくはＩＶ）；症候性鬱血性心不全；不安定狭心症、心室性不整脈；または研究要件の遵守を制限するであろう精神医学的病気／社会的状況
１１．療法を必要とする臨床的に有意な細菌、真菌、寄生虫、またはウイルス感染症を有する対象。抗生物質の使用を必要とする急性細菌感染症を有する対象は、抗生物質療法の経過が完了するまでスクリーニング／登録を遅延させるべきである。
１２．治癒的に治療された基底細胞もしくは扁平細胞皮膚がん、子宮頸部の原位置の癌腫、正常な前立腺特異的抗原を有する臓器制約されたもしくは治療された非転移性前立腺がん、完全な外科的切除後の原位置の乳癌、または表在性移行細胞膀胱癌以外の、過去３年以内の他の悪性腫瘍
１３．グレード２またはより高いグレードのＱＴｃ延長（＞４８０ミリ秒、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ基準、バージョン５．０による）
１４．式（Ｉ）の化合物の最初の用量を与えられる前２８日以内の造血増殖因子（すなわち、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、ロミプロスチム）
１５．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前４週以内の活動性または慢性の出血
以下の基準のいずれかを満たすパートＡおよびパートＢの両方における対象は研究に適格でない：
１．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前４週以内の別の介入臨床試験への参加（観察研究への参加は許容される）。
２．式（Ｉ）の化合物の最初の用量の４週または約５半減期以内の、大手術、化学療法、免疫調節療法、生物学的療法、放射線療法、または治験治療などの最近の／同時的な治療
３．以前の脾摘除術
４．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前３か月以内の脾臓照射
５．以前の同種幹細胞移植または同種幹細胞移植への適格性
６．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはＢＣＬ－２阻害剤を用いた以前の治療
７．以前のＭＤＭ２阻害剤療法またはｐ５３標的療法
８．妊娠または授乳中の女性
９．大きな臓器移植の歴史
１０．急性Ａ型肝炎が挙げられるがそれに限定されない制御されない介入性の病気；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の歴史；臨床的に有意な心臓疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩもしくはＩＶ）；症候性鬱血性心不全；不安定狭心症、心室性不整脈；または研究要件の遵守を制限するであろう精神医学的病気／社会的状況
１１．療法を必要とする臨床的に有意な細菌、真菌、寄生虫、またはウイルス感染症を有する対象。抗生物質の使用を必要とする急性細菌感染症を有する対象は、抗生物質療法の経過が完了するまでスクリーニング／登録を遅延させるべきである。
１２．治癒的に治療された基底細胞もしくは扁平細胞皮膚がん、子宮頸部の原位置の癌腫、正常な前立腺特異的抗原を有する臓器制約されたもしくは治療された非転移性前立腺がん、完全な外科的切除後の原位置の乳癌、または表在性移行細胞膀胱癌以外の、過去３年以内の他の悪性腫瘍
１３．グレード２またはより高いグレードのＱＴｃ延長（＞４８０ミリ秒、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ基準、バージョン５．０による）
１４．式（Ｉ）の化合物の最初の用量を与えられる前２８日以内の造血増殖因子（すなわち、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、ロミプロスチム）
１５．式（Ｉ）の化合物の最初の用量前４週以内の活動性または慢性の出血
【0356】
無作為化手順
パートＡ：対象は、１：１：１の割当てスキームにおいて３つの治療コホートの１つに無作為化される。契約臨床サービス提供者がパートＡ無作為化スケジュールを開発し、実際の無作為化割当ては安全なＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＲＴ）システムを通じて為される。パートＢ：対象は、ＤＭＣにより推奨される式（Ｉ）の化合物の用量およびスケジュールに無作為化される。
パートＡ：対象は、１：１：１の割当てスキームにおいて３つの治療コホートの１つに無作為化される。契約臨床サービス提供者がパートＡ無作為化スケジュールを開発し、実際の無作為化割当ては安全なＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＲＴ）システムを通じて為される。パートＢ：対象は、ＤＭＣにより推奨される式（Ｉ）の化合物の用量およびスケジュールに無作為化される。
【0357】
統計解析
ＤＭＣがパートＡおよびパートＢについて研究の実行中に３か月毎に招集され、臨床研究の安全性データを検討する。ＤＭＣはまた、パートＡにおいて全ての対象が２４週の評価を完了する機会を有した後に招集される。ＤＭＣは、パートＡからの有効性および安全性データに基づいてパートＢのための式（Ｉ）の化合物の推奨される用量およびスケジュールを決定する。統計解析、記述的要約統計量および補助的作表の結果は、研究パート（ＡまたはＢ）によりおよびパートＡ内（コホートによる）で提示される。
ＤＭＣがパートＡおよびパートＢについて研究の実行中に３か月毎に招集され、臨床研究の安全性データを検討する。ＤＭＣはまた、パートＡにおいて全ての対象が２４週の評価を完了する機会を有した後に招集される。ＤＭＣは、パートＡからの有効性および安全性データに基づいてパートＢのための式（Ｉ）の化合物の推奨される用量およびスケジュールを決定する。統計解析、記述的要約統計量および補助的作表の結果は、研究パート（ＡまたはＢ）によりおよびパートＡ内（コホートによる）で提示される。
【0358】
研究の継続期間
研究は最後の対象が登録された後に丸２年と考えられ、その時点において研究治療に残っている対象は、ロールオーバー研究への登録の適格性について評価される。
研究は最後の対象が登録された後に丸２年と考えられ、その時点において研究治療に残っている対象は、ロールオーバー研究への登録の適格性について評価される。
【0359】
実施例１０：ＭＰＮ－ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果
ＭＰＮ－ＢＰ細胞の調製
現在、ＷＴ ＴＰ５３遺伝子を有するＭＰＮ－ＢＰを有する１人の患者からのＣＤ３＋細胞枯渇単核細胞（ＭＮＣ）は、ＮＳＧマウスにおいて連続的に生着して白血病を引き起こすことができることが示されている。ＭＰＮ－ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果を評価するための十分な細胞を回収するために、ＮＳＧマウスの骨髄（ｂｏｎｅ ｍｏｒｒｏｗ）（ＢＭ）または脾臓から収集されたＭＰＮ－ＢＰ細胞を連続移植によりＮＳＧマウス中で継代する。連続移植後の細胞中に存在する突然変異パターンおよび核型異常を捕捉ベースの次世代シークエンシング（ＮＧＳ）および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により決定する。
ＭＰＮ－ＢＰ細胞の調製
現在、ＷＴ ＴＰ５３遺伝子を有するＭＰＮ－ＢＰを有する１人の患者からのＣＤ３＋細胞枯渇単核細胞（ＭＮＣ）は、ＮＳＧマウスにおいて連続的に生着して白血病を引き起こすことができることが示されている。ＭＰＮ－ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果を評価するための十分な細胞を回収するために、ＮＳＧマウスの骨髄（ｂｏｎｅ ｍｏｒｒｏｗ）（ＢＭ）または脾臓から収集されたＭＰＮ－ＢＰ細胞を連続移植によりＮＳＧマウス中で継代する。連続移植後の細胞中に存在する突然変異パターンおよび核型異常を捕捉ベースの次世代シークエンシング（ＮＧＳ）および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により決定する。
【0360】
ＭＰＮ－ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果
ＭＰＮ－ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果を調べるために、ＭＰＮ－ＢＰ細胞を与えたＮＳＧマウスから回収された０．５～２×１０６細胞／マウスを、致死量以下で照射（２２０ｃＧｙ）した８～９週齢ＮＳＧマウスに移植する。マウスを次に、１日毎の全般的状態および週毎に測定される体重についてモニターする。移植の２８日後にレシピエントマウスから末梢血を収集し、全血球数（ＣＢＣ）の成績およびヒトＭＰＮ－ＢＰがこれらのマウス中で発生したかどうかを決定するためのフローサイトメトリー解析を用いて解析する。これらのマウスを以後の研究において使用する。
ＭＰＮ－ＢＰ幹細胞に対する式（Ｉ）の化合物の効果を調べるために、ＭＰＮ－ＢＰ細胞を与えたＮＳＧマウスから回収された０．５～２×１０６細胞／マウスを、致死量以下で照射（２２０ｃＧｙ）した８～９週齢ＮＳＧマウスに移植する。マウスを次に、１日毎の全般的状態および週毎に測定される体重についてモニターする。移植の２８日後にレシピエントマウスから末梢血を収集し、全血球数（ＣＢＣ）の成績およびヒトＭＰＮ－ＢＰがこれらのマウス中で発生したかどうかを決定するためのフローサイトメトリー解析を用いて解析する。これらのマウスを以後の研究において使用する。
【0361】
式（Ｉ）の化合物の高用量研究
ＭＰＮ－ＢＰを発生し、末梢血中で類似した白血病性負荷を有するマウスを３～４匹のマウスの２群に無作為に分割する。これらの２群のマウスを７日間１日１回の経口胃管栄養法により溶媒または式（Ｉ）の化合物（１００または１５０ｍｇ／ｋｇのいずれかの高用量）を用いて治療する。治療後、週毎にフローサイトメトリー解析を使用して末梢血芽球数をモニターする。治療に対する忍容性を１日毎の体重（ＢＷ）測定により評価する。これらの解析は、各薬物治療後のＭＰＮ－ＢＰ復帰のダイナミクスの確立を可能とし、これは、以後の生存および組合せ治療研究のための無治療間隔を決定するために使用される。
ＭＰＮ－ＢＰを発生し、末梢血中で類似した白血病性負荷を有するマウスを３～４匹のマウスの２群に無作為に分割する。これらの２群のマウスを７日間１日１回の経口胃管栄養法により溶媒または式（Ｉ）の化合物（１００または１５０ｍｇ／ｋｇのいずれかの高用量）を用いて治療する。治療後、週毎にフローサイトメトリー解析を使用して末梢血芽球数をモニターする。治療に対する忍容性を１日毎の体重（ＢＷ）測定により評価する。これらの解析は、各薬物治療後のＭＰＮ－ＢＰ復帰のダイナミクスの確立を可能とし、これは、以後の生存および組合せ治療研究のための無治療間隔を決定するために使用される。
【0362】
式（Ｉ）の化合物の生存研究
ＭＰＮ－ＢＰを発生し、末梢血中で類似した白血病性負荷を有するマウスを４～５匹のマウスの３群に無作為に分割し、７日間１日１回の高用量（１００または１５０ｍｇ／ｋｇ）および低用量（３０～５０ｍｇ／ｋｇ）の経口胃管栄養法による式（Ｉ）の化合物を用いて治療する。これらのサイクルを３サイクルまで繰り返す。治療後、１４日毎のマウス血液の血球数およびフローサイトメトリー解析を用いて全生存状態および疾患進行の程度をモニターする。以下のいずれかの基準が満たされた場合にマウスを屠殺する：２０％より高い体重損失、脊柱後弯、活動性の減少などの疾患症状を示す；正中にわたり伸びる触知可能な脾腫；重篤な貧血、血小板減少症または白血球減少症。屠殺の基準を満たすまでマウスを追跡する。追加的に、疾患症状を呈しない場合であっても３サイクルの治療を完了した後に高または低用量の式（Ｉ）の化合物を与えた２～３匹のマウスを屠殺する。
ＭＰＮ－ＢＰを発生し、末梢血中で類似した白血病性負荷を有するマウスを４～５匹のマウスの３群に無作為に分割し、７日間１日１回の高用量（１００または１５０ｍｇ／ｋｇ）および低用量（３０～５０ｍｇ／ｋｇ）の経口胃管栄養法による式（Ｉ）の化合物を用いて治療する。これらのサイクルを３サイクルまで繰り返す。治療後、１４日毎のマウス血液の血球数およびフローサイトメトリー解析を用いて全生存状態および疾患進行の程度をモニターする。以下のいずれかの基準が満たされた場合にマウスを屠殺する：２０％より高い体重損失、脊柱後弯、活動性の減少などの疾患症状を示す；正中にわたり伸びる触知可能な脾腫；重篤な貧血、血小板減少症または白血球減少症。屠殺の基準を満たすまでマウスを追跡する。追加的に、疾患症状を呈しない場合であっても３サイクルの治療を完了した後に高または低用量の式（Ｉ）の化合物を与えた２～３匹のマウスを屠殺する。
【0363】
マウスを屠殺した後、ＢＭ、脾臓、および末梢血から細胞を回収し、これらの臓器中のヒトＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、Ｇｌｙ Ａ＋、ＣＤ４１ａ＋、ＣＤ１９＋、およびＣＤ３＋細胞の存在をｍＡｂ染色およびフローサイトメトリー解析により決定する。これらの解析は、式（Ｉ）の化合物での治療が、生存の向上ならびにマウスＢＭにおける白血病性細胞負荷の低減ならびにマウス脾臓および末梢血への白血病性細胞播種の低減に繋がるかどうかを決定することを可能とする。フローサイトメトリー解析後の残留ＢＭＣおよび脾臓細胞をＭＰＮ－ＢＰ細胞の負荷の定量化のためおよび式（Ｉ）の化合物のオンターゲット効果の評価のために凍結保存する。ＦＡＣＳＡｒｉａ細胞選別機（ＢＤ）を使用してレシピエントマウスのＢＭ中のｈＣＤ３３＋細胞を選択し、マーカー染色体異常の他に、突然変異した骨髄悪性遺伝子のバリアントアレル頻度についてＦＩＳＨを使用して解析する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【手続補正書】
【提出日】2024-01-31
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与するステップを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【化1】
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【外国語明細書】