特開 2024-52624 ＡＢＨＤ６アンタゴニストを含有する医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024052624

(43)【公開日】2024-04-11

(54)【発明の名称】ＡＢＨＤ６アンタゴニストを含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/501 20060101AFI20240404BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20240404BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240404BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20240404BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240404BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240404BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240404BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240404BHJP

【ＦＩ】

A61K31/501

A61K31/5025

A61K31/4439

C07D409/14

A61P25/00

A61P25/04

A61P25/22

A61P25/24

【審査請求】未請求

【請求項の数】20

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023169542

(22)【出願日】2023-09-29

(31)【優先権主張番号】P 2022157243

(32)【優先日】2022-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000185983

【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】吉田 篤史

(72)【発明者】

【氏名】百武 龍一

(72)【発明者】

【氏名】永島 臨

(72)【発明者】

【氏名】三須 良介

(72)【発明者】

【氏名】森 翔平

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063BB04

4C063CC92

4C063DD08

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC17

4C086BC41

4C086BC82

4C086BC84

4C086CA04

4C086CA05

4C086CB05

4C086CB27

4C086CB29

4C086CB31

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

【課題】 ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療において、ＡＢＨＤ６阻害活性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ－Ａ）
【化１】

（式中、全ての記号は、明細書中に記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＢＨＤ６阻害活性を有するため、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ－Ａ）：

【化1】

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ独立して、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^Ｘ、または（３）Ｎを表し、ただし、Ｘ^１およびＸ^２のうち少なくとも１つはＮを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ^Ｘは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
Ｒ^２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ^２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）３－１０員環状基、（５）－（Ｃ１－６アルキレン）－（３－１０員環状基）、（６）－（Ｃ１－６ハロアルキレン）－（３－１０員環状基）を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキレンおよびＣ１－６ハロアルキレン中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
Ｒ^３中の３－１０員環状基は１～５個のＲ^３０１で置換されていてもよく、
Ｒ^３０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）Ｃ１－４ハロアルコキシ基、（６）ＣＯＯＲ^３０２、（７）ＣＯＮＲ^３０３Ｒ^３０４、（８）Ｃ３－６シクロアルキル基、（９）水酸基、（１０）ニトロ基、（１１）シアノ基、（１２）－ＮＲ^３０５Ｒ^３０６、（１３）－ＳＲ^３０７、（１４）－ＳＯＲ^３０８、（１５）－ＳＯ_２Ｒ^３０９、または（１６）オキソ基を表し、
Ｒ^３０１が２個以上置換するとき、複数のＲ^３０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３０２、Ｒ^３０３、Ｒ^３０４、Ｒ^３０５、Ｒ^３０６、Ｒ^３０７、Ｒ^３０８、またはＲ^３０９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２がＲ^２中の（２）～（９）を表し、Ｒ^３がＣ１－６アルキル基を表すとき、Ｒ^２およびＲ^３が結合する原子と一緒になって５－６員環状基を形成してもよく、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、または（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基を表し、
ｎが２以上のとき、複数のＲ^４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
同一炭素原子上に存在する二つのＲ^４がＣ１－６アルキル基を表すとき、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよく、
ｒｉｎｇ１は、３－１５員環状基を表し、
Ｒ^５－Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６アルキルチオ基、（７）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（８）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（９）Ｃ２－６アシル基、（１０）３－６員環状基、（１１）－Ｌ^Ｒ５－（３－６員環状基）、（１２）水酸基、（１３）ニトロ基、（１４）シアノ基、（１５）オキソ基、（１６）－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、（１７）－ＣＯＯＲ^５０３、（１８）－ＣＯＮＲ^５０４Ｒ^５０５、または（１９）－ＳＯ_２ＮＲ^５０６Ｒ^５０７を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ２－６アシル基中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ^５－Ａは、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５－Ａのうち（２）～（１１）の基は、１～９個のＲ^５０８で置換されていてもよく、
Ｒ^５０８は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^５０９Ｒ^５１０を表し、
Ｒ^５０８が２個以上置換するとき、複数のＲ^５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｌ^Ｒ５は（１）－Ｏ－、（２）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（３）－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－、（４）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－、（５）－ＮＲ^５１１－、または（６）－ＳＯ_０－２－、を表し、
Ｒ^５０１、Ｒ^５０２、Ｒ^５０３、Ｒ^５０４、Ｒ^５０５、Ｒ^５０６、Ｒ^５０７、Ｒ^５０９、Ｒ^５１０、またはＲ^５１１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～５の整数を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

【請求項2】

一般式（Ｉ）：

【化2】

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ独立して、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^Ｘ、または（３）Ｎを表し、ただし、Ｘ^１およびＸ^２のうち少なくとも１つはＮを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ^Ｘは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
Ｒ^２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ^２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）３－１０員環状基、（５）－（Ｃ１－６アルキレン）－（３－１０員環状基）、（６）－（Ｃ１－６ハロアルキレン）－（３－１０員環状基）を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキレンおよびＣ１－６ハロアルキレン中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
Ｒ^３中の３－１０員環状基は１～５個のＲ^３０１で置換されていてもよく、
Ｒ^３０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）Ｃ１－４ハロアルコキシ基、（６）ＣＯＯＲ^３０２、（７）ＣＯＮＲ^３０３Ｒ^３０４、（８）Ｃ３－６シクロアルキル基、（９）水酸基、（１０）ニトロ基、（１１）シアノ基、（１２）－ＮＲ^３０５Ｒ^３０６、（１３）－ＳＲ^３０７、（１４）－ＳＯＲ^３０８、（１５）－ＳＯ_２Ｒ^３０９、または（１６）オキソ基を表し、
Ｒ^３０１が２個以上置換するとき、複数のＲ^３０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３０２、Ｒ^３０３、Ｒ^３０４、Ｒ^３０５、Ｒ^３０６、Ｒ^３０７、Ｒ^３０８、またはＲ^３０９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２がＲ^２中の（２）～（９）を表し、Ｒ^３がＣ１－６アルキル基を表すとき、Ｒ^２およびＲ^３が結合する原子と一緒になって５－６員環状基を形成してもよく、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、または（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基を表し、
ｎが２以上のとき、複数のＲ^４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
同一炭素原子上に存在する二つのＲ^４がＣ１－６アルキル基を表すとき、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよく、
ｒｉｎｇ１は、３－１５員環状基を表し、
Ｒ^５は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６アルキルチオ基、（７）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（８）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（９）Ｃ２－６アシル基、（１０）３－６員環状基、（１１）－Ｌ^Ｒ５－（３－６員環状基）、（１２）水酸基、（１３）ニトロ基、（１４）シアノ基、（１５）オキソ基、（１６）－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、（１７）－ＣＯＯＲ^５０３、（１８）－ＣＯＮＲ^５０４Ｒ^５０５、または（１９）－ＳＯ_２ＮＲ^５０６Ｒ^５０７を表し、
ｐが２以上のとき、複数のＲ^５は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５のうち（２）～（１１）の基は、１～９個のＲ^５０８で置換されていてもよく、
Ｒ^５０８は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^５０９Ｒ^５１０を表し、
Ｒ^５０８が２個以上置換するとき、複数のＲ^５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｌ^Ｒ５は（１）－Ｏ－、（２）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（３）－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－、（４）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－、（５）－ＮＲ^５１１－、または（６）－ＳＯ_０－２－、を表し、
Ｒ^５０１、Ｒ^５０２、Ｒ^５０３、Ｒ^５０４、Ｒ^５０５、Ｒ^５０６、Ｒ^５０７、Ｒ^５０９、Ｒ^５１０、またはＲ^５１１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～５の整数を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

【請求項3】

ｒｉｎｇ１が下記の環構造；

【化3】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－Ａで置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

ｒｉｎｇ１が下記の環構造；

【化4】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５で置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

Ｒ^５－Ａが、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ１－６アルコキシ基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、（５）シクロプロピル基、（６）フラン環、（７）Ｎ－メチルピラゾール環、（８）オキソ基、（９）ジメチルアミノ基、または（１０）－ＣＯＯＣＨ_３である、請求項１または３に記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｒ^５が、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ１－６アルコキシ基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、（５）シクロプロピル基、（６）フラン環、（７）Ｎ－メチルピラゾール環、（８）オキソ基、（９）ジメチルアミノ基、または（１０）－ＣＯＯＣＨ_３である、請求項２または４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

Ｒ^３が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）シクロプロピル基、または（５）－ＣＨ_２－Ｑであり、
Ｑが（１）ベンゼン、（２）ピリジン、または（３）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

Ｘ^１、Ｘ^２がいずれもＮである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

一般式（Ｉ－Ａ）または一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－１）：

【化5】

（式中、Ｒ^３－ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）シクロプロピル基、または（５）－ＣＨ_２－Ｑを表し、
ｒｉｎｇ１－ａは下記の環構造；

【化6】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－ａで置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造を表し、
Ｒ^５－ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ１－６アルコキシ基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、（５）シクロプロピル基、（６）フラン環、（７）Ｎ－メチルピラゾール環、（８）オキソ基、（９）ジメチルアミノ基、または（１０）－ＣＯＯＣＨ_３を表し、
その他の記号は請求項１、２または７に記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

一般式（Ｉ－Ａ）または一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（１）｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン、
（２）｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（５－メチル－２－チエニル）メタノン、
（３）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン、
（４）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン、
（５）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン、
（６）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（２－メチル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン、
（７）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［ベンジル（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン、
（８）ｒｅｌ－６－クロロ－３－（｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－［（５－メチル－２－チエニル）カルボニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル｝アミノ）－４－ピリダジンカルボニトリル、
（９）｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］－３ａ－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン、および
（１０）［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－４，４－ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ＡＢＨＤ６阻害剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ＡＢＨＤ６に関連する疾患の治療および／または予防剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ＡＢＨＤ６に関連する疾患が、疼痛、神経疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、または悪性腫瘍である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

ＡＢＨＤ６に関連する疾患が疼痛であり、疼痛が、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、化学療法に伴う疼痛、慢性腰痛症、骨粗鬆症に伴う腰痛、骨折痛、関節リウマチに伴う痛み、神経障害性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症、膵炎に伴う疼痛、間質性膀胱炎・膀胱痛症候群に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う痛み、過敏性腸症候群に伴う疼痛、片頭痛、または歯髄炎に伴う痛みである、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ＡＢＨＤ６に関連する疾患が、神経疾患であり、神経疾患が、振戦、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強制的及び強迫行動、うつ病、不安障害、パニック障害、急性ストレス反応、外傷後ストレス障害、強迫性障害、広場恐怖症、社会恐怖症、気分障害、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、多発性硬化症、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、睡眠障害である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項16】

アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸拮抗薬、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド薬、およびビスホスホネート薬からなる群から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項17】

請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の治療および／または予防剤。

【請求項18】

請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療方法。

【請求項19】

ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療に使用される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項20】

ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ＡＢＨＤ６阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物等に関する。詳しくは、一般式（Ｉ－Ａ）:

【化1】

（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、本開示化合物という。）を含有する医薬組成物等に関する。

【背景技術】

【0002】

ＡＢＨＤ６（ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ－Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６）は、セリン加水分解酵素として知られ、内因性カンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の代謝酵素の一つである。２－ＡＧはエイコサノイドシグナル伝達経路の重要な脂質前駆体として働き、カンナビノイド受容体１および２（それぞれＣＢ１およびＣＢ２）の活性化のための内因性シグナル伝達脂質としても機能するため、ＡＢＨＤ６および２－ＡＧは痛覚、神経伝達、炎症、インスリン分泌、脂肪褐色化、摂餌量、自己免疫障害、神経疾患および代謝疾患を含む様々な生理学的過程の調節に関与することが知られている（非特許文献１）。

【0003】

また、ＡＢＨＤ６を阻害することにより、外傷性脳損傷および多発性硬化症の動物モデルにおいて、神経炎症を有意に軽減し、神経保護を発揮することが知られており、ＡＢＨＤ６の阻害はカンナビノイド系による中枢性の副作用を引き起こすことなく、さまざまな炎症性および神経性疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる（非特許文献２）。

【0004】

一方、特許文献１には、下記一般式（Ａ）で示される化合物は、ｍＡＣｈＲ受容体拮抗活性を有する化合物であることが記載されている。
一般式（Ａ）は、

【化2】

（式中、環Ａ^Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員ヘテロアリール環を表し、
Ｑ^Ａは、ＮＲ^ａＡまたはＯを表し、
ｍＡは０、１、または２を表し、
Ｒ^１Ａは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^ｂＡ、－ＮＲ^ｃＡＲ^ｄＡおよびＮＨＣＯＲ^ｅＡから選択され、
ｎＡは１、または２を表し、
Ｒ^２Ａは、水素、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、および－ＯＲ^ｆＡから選択され、
Ｒ^３Ａは、水素、およびＣ１－４アルキル基から選択され、
Ｒ^４Ａは、－（ＣＲ^ｇＡＲ^ｈＡ）_ｐＡ－Ｙ^Ａ’、水素、Ｃ１－８アルキル基、およびＣ１－８アルケニル基から選択され、
Ｒ^５Ａは、水素、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、およびＣ１－４ハロアルコキシ基から選択され、
Ｙ^Ａ’は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
ｐ^Ａは、０－４の整数を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。

【0005】

また、特許文献２中の下記一般式（Ｂ）で示される化合物は、ＦＡＡＨ阻害作用を有する化合物であることが記載されている。
一般式（Ｂ）は、

【化3】

（式中、Ｒ^２Ｂは、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはＮＲ^８ＢＲ^９Ｂ基を表し、
ｍ^Ｂ、ｎ^Ｂ、ｏ^Ｂおよびｐ^Ｂは、互いに独立して、０から３にわたる数であって、ｍ^Ｂ＋ｏ^Ｂおよびｎ^Ｂ＋ｐ^Ｂのそれぞれが４以下であるような数を表し、
Ａ^Ｂは、共有結合、酸素原子、Ｃ１－６アルキレン基または－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン基（この場合、酸素原子によって表される末端は、基Ｒ^１Ｂに結合され、およびアルキレン基によって表される末端は、二環の炭素に結合される。）を表し、
Ｒ^１Ｂは、非置換であるか、または１つ以上のＲ^６Ｂおよび／またはＲ^７Ｂで置換されている、Ｒ^５Ｂを表し、
Ｒ^５Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリルおよびベンゾトリアゾリルから選択される基を表し、
Ｒ^３Ｂは、水素、フッ素原子、Ｃ１－６アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ^４Ｂは、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾール、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員複素環を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。

【0006】

また、特許文献３中の下記一般式（Ｃ）で示される化合物は、Ｃａチャネル阻害作用を有する化合物であることが記載されている。
一般式（Ｃ）は、

【化4】

（式中、Ｌ^１Ｃは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）、Ｃ（Ｏ）Ｏまたは－（ＣＲ^ａＣＲ^ｂＣ）_ｍＣ－であり、
Ｒ^１Ｃは、アルキル、Ｇ^１Ｃ、－ＣＨ（Ｇ^１Ｃ）_２、－（ＣＲ^ａＣＲ^ｂＣ）_ｍＣ－Ｇ^１Ｃ、－（ＣＲ^ａＣＲ^ｂＣ）_ｍＣ－ＣＨ（Ｇ^１Ｃ）_２、－（ＣＲ^ｅＣＲ^ｆＣ）_ｎＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）_２、－（ＣＲ^ｅＣＲ^ｆＣ）_ｎＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－（ＣＲ^ｅＣＲ^ｆＣ）_ｎＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｃ（Ｏ）（アルキル）または－（ＣＲ^ｅＣＲ^ｆＣ）_ｎＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－ＳＯ_２Ｒ^６Ｃであり；
またはＬ^１Ｃ－Ｒ^１Ｃが一体となって、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｇ^１Ｃまたは－ＣＨ（Ｇ^１Ｃ）_２であり、
Ｌ^２Ｃは、－（ＣＲ^ｃＣＲ^ｄＣ）_ｐＣ－、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４Ｃ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５Ｃ）またはＣ（Ｏ）Ｏであり、
Ｒ^２Ｃは、アルキル、Ｇ^２Ｃ、－Ｃ（Ｒ^ｃＣ）（Ｇ^２Ｃ）（Ｇ^３Ｃ）、－（ＣＲ^ｃＣＲ^ｄＣ）_ｐＣ－Ｇ^２Ｃ、－（ＣＲ^ｃＣＲ^ｄＣ）_ｐＣ－ＣＨ（Ｇ^２Ｃ）（Ｇ^３Ｃ）、－（ＣＲ^ｇＣＲ^ｈＣ）_ｑＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－（ＣＲ^ｇＣＲ^ｈＣ）_ｑＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｇ^２Ｃ、－（ＣＲ^ｇＣＲ^ｈＣ）_ｑＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｃ（Ｏ）（アルキル）、－（ＣＲ^ｇＣＲ^ｈＣ）_ｑＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－ＳＯ_２Ｒ^６Ｃ、－（ＣＲ^ｇＣＲ^ｈＣ）_ｑＣ－Ｎ（Ｒ^４Ｃ）（Ｒ^５Ｃ）、－（ＣＲ^ｇＣＲ^ｈＣ）_ｑＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－（アルキル）または－（ＣＲ^ｇＣＲ^ｈＣ）_ｑＣ－Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５Ｃ）－Ｇ^２Ｃであり；
またはＬ^２Ｃ－Ｒ^２Ｃが一体となって、アルキル、Ｇ^２Ｃまたは－Ｃ（Ｒ^ｃＣ）（Ｇ^２Ｃ）（Ｇ^３Ｃ）であり、
Ｇ^１Ｃ、Ｇ^２ＣおよびＧ^３Ｃはそれぞれ独立に、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；Ｇ^１Ｃ、Ｇ^２ＣおよびＧ^３Ｃはそれぞれ独立に、置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；Ｇ^１Ｃはキノリン、キナゾリンジオンまたはピリドピリミジンジオン以外であり；
Ｒ^３Ｃは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
しかし、いずれの先行技術文献にも、本開示化合物がＡＢＨＤ６阻害活性を持つことについて記載も示唆もない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１９／０８９６７６号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１０／１３０９４４号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２０１０／０６２９２７号パンフレット

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】ユーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第１９８巻、記事番号１１２３５３、２０２０年（European Journal of Medicinal Chemistry 198 (2020) 112353）

【非特許文献2】ジャーナル・オブ・ニューロインフラメーション、第１５巻、記事番号９、２０１８年（Journal of Neuroinflammation (2018) 15:9）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の課題は、ＡＢＨＤ６に対して阻害活性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を含有する医薬組成物等が、ＡＢＨＤ６に対して強力な阻害活性を有することを見出した。
すなわち、本開示は、一態様において、
［１］一般式（Ｉ－Ａ）：

【化5】

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ独立して、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^Ｘ、または（３）Ｎを表し、ただし、Ｘ^１およびＸ^２のうち少なくとも１つはＮを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ^Ｘは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
Ｒ^２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ^２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）３－１０員環状基、（５）－（Ｃ１－６アルキレン）－（３－１０員環状基）、（６）－（Ｃ１－６ハロアルキレン）－（３－１０員環状基）を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキレンおよびＣ１－６ハロアルキレン中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
Ｒ^３中の３－１０員環状基は１～５個のＲ^３０１で置換されていてもよく、
Ｒ^３０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）Ｃ１－４ハロアルコキシ基、（６）ＣＯＯＲ^３０２、（７）ＣＯＮＲ^３０３Ｒ^３０４、（８）Ｃ３－６シクロアルキル基、（９）水酸基、（１０）ニトロ基、（１１）シアノ基、（１２）－ＮＲ^３０５Ｒ^３０６、（１３）－ＳＲ^３０７、（１４）－ＳＯＲ^３０８、（１５）－ＳＯ_２Ｒ^３０９、または（１６）オキソ基を表し、
Ｒ^３０１が２個以上置換するとき、複数のＲ^３０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３０２、Ｒ^３０３、Ｒ^３０４、Ｒ^３０５、Ｒ^３０６、Ｒ^３０７、Ｒ^３０８、またはＲ^３０９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２がＲ^２中の（２）～（９）を表し、Ｒ^３がＣ１－６アルキル基を表すとき、Ｒ^２およびＲ^３が結合する原子と一緒になって５－６員環状基を形成してもよく、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、または（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基を表し、
ｎが２以上のとき、複数のＲ^４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
同一炭素原子上に存在する二つのＲ^４がＣ１－６アルキル基を表すとき、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよく、
ｒｉｎｇ１は、３－１５員環状基を表し、
Ｒ^５－Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６アルキルチオ基、（７）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（８）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（９）Ｃ２－６アシル基、（１０）３－６員環状基、（１１）－Ｌ^Ｒ５－（３－６員環状基）、（１２）水酸基、（１３）ニトロ基、（１４）シアノ基、（１５）オキソ基、（１６）－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、（１７）－ＣＯＯＲ^５０３、（１８）－ＣＯＮＲ^５０４Ｒ^５０５、または（１９）－ＳＯ_２ＮＲ^５０６Ｒ^５０７を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ２－６アシル基中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ^５－Ａは、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５－Ａのうち（２）～（１１）の基は、１～９個のＲ^５０８で置換されていてもよく、
Ｒ^５０８は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^５０９Ｒ^５１０を表し、
Ｒ^５０８が２個以上置換するとき、複数のＲ^５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｌ^Ｒ５は（１）－Ｏ－、（２）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（３）－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－、（４）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－、（５）－ＮＲ^５１１－、または（６）－ＳＯ_０－２－、を表し、
Ｒ^５０１、Ｒ^５０２、Ｒ^５０３、Ｒ^５０４、Ｒ^５０５、Ｒ^５０６、Ｒ^５０７、Ｒ^５０９、Ｒ^５１０、またはＲ^５１１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～５の整数を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、
［２］一般式（Ｉ）：

【化6】

（式中、Ｒ^５は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６アルキルチオ基、（７）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（８）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（９）Ｃ２－６アシル基、（１０）３－６員環状基、（１１）－Ｌ^Ｒ５－（３－６員環状基）、（１２）水酸基、（１３）ニトロ基、（１４）シアノ基、（１５）オキソ基、（１６）－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、（１７）－ＣＯＯＲ^５０３、（１８）－ＣＯＮＲ^５０４Ｒ^５０５、または（１９）－ＳＯ_２ＮＲ^５０６Ｒ^５０７を表し、
ｐが２以上のとき、複数のＲ^５は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５のうち（２）～（１１）の基は、１～９個のＲ^５０８で置換されていてもよく、
その他の記号は前記［１］に記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、
［３］ＡＢＨＤ６阻害剤である、前記［１］または［２］に記載の医薬組成物等の実施態様を提供する。

【発明の効果】

【0011】

本開示化合物は、ＡＢＨＤ６に対して阻害活性を有することから、本開示化合物を含有する医薬組成物は、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノンの結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。

【図2】図２は、［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノンの結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、本開示を詳細に説明する。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子が挙げられる。

【0014】

本明細書中、Ｃ１－４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、およびそれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１－６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0015】

本明細書中、Ｃ２－６アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0016】

本明細書中、Ｃ２－６アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0017】

本明細書中、Ｃ１－４アルキレンとしては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびそれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１－６アルキレンとしては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレンおよびそれらの異性体が挙げられる。

【0018】

本明細書中、Ｃ１－４ハロアルキル基とは、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味し、具体的にはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基、およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１－６ハロアルキル基とは、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味し、具体的にはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基、５，５，５－トリフルオロペンチル基、６，６，６－トリフルオロヘキシル基、およびそれらの異性体等が挙げられる。

【0019】

本明細書中、Ｃ１－６ハロアルキレンとは、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルキレンを意味し、具体的にはフルオロメチレン、クロロメチレン、ブロモメチレン、ヨードメチレン、ジフルオロメチレン、１－フルオロエチレン、２－フルオロエチレン、２－クロロエチレン、ペンタフルオロエチレン、１－フルオロプロピレン、２－クロロプロピレン、３－フルオロプロピレン、３－クロロプロピレン、４－ブロモブチレン、５－フルオロペンチレン、６－フルオロヘキシレン、およびそれらの異性体等が挙げられる。

【0020】

本明細書中、Ｃ２－６ハロアルケニル基とは、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルケニル基を意味し、具体的には１－フルオロエテニル基、２－フルオロエテニル基、２－クロロエテニル基、１－フルオロプロペニル基、２－クロロプロペニル基、３－フルオロプロペニル基、３－クロロプロペニル基、４－ブロモブテニル基、５，５，５－トリフルオロペンテニル基、６，６，６－トリフルオロヘキセニル基、およびそれらの異性体等が挙げられる。

【0021】

本明細書中、Ｃ２－６ハロアルキニル基とは、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルキニル基を意味し、具体的には２－フルオロエチニル基、２－クロロエチニル基、３－フルオロプロピニル基、３－クロロプロピニル基、４－ブロモブチニル基、５，５，５－トリフルオロペンチニル基、６，６，６－トリフルオロヘキシニル基、およびそれらの異性体等が挙げられる。

【0022】

本明細書中、Ｃ１－４アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基、およびそれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１－６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0023】

本明細書中、Ｃ１－４ハロアルコキシ基とは、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を意味し、具体的にはフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１－フルオロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－クロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１－フルオロプロポキシ基、２－クロロプロポキシ基、３－フルオロプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、４－ブロモブトキシ基、およびそれらの異性体等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１－６ハロアルコキシ基とは、例えば、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を意味し、具体的にはフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１－フルオロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－クロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１－フルオロプロポキシ基、２－クロロプロポキシ基、３－フルオロプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、４－ブロモブトキシ基、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ基、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ基、およびそれらの異性体等が挙げられる。

【0024】

本明細書中、Ｃ１－６アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0025】

本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0026】

本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0027】

本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２－６アシル基としては、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル基、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0028】

本明細書中、３－６員環状基とは、Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環を表わす。
本明細書中、Ｃ３－６炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、およびベンゼン環などが挙げられる。
本明細書中、３－６員複素環としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、およびジチアン環などが挙げられる。

【0029】

本明細書中、５－６員環状基とは、Ｃ５－６炭素環および５－６員複素環を表わす。
本明細書中、Ｃ５－６炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、およびベンゼン環などが挙げられる。
本明細書中、５－６員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、およびジチアン環などが挙げられる。

【0030】

本明細書中、３－１０員環状基とは、Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環を表わす。
本明細書中、Ｃ３－１０炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキセン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクテン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびビシクロ［３．２．１］オクテン環などが挙げられる。
本明細書中、３－１０員複素環としては、例えば、前記３－６員複素環および、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール、チエノ［２，３－ｄ］チアゾール、チエノ［２，３－ｄ］［１．２．３］トリアゾール、ジヒドロピラノ［３，４－ｄ］チアゾール、ジヒドロチエノ［２，３－ｂ］ピラン、ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピラン、ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピラン、ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］チオピラン、テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン、テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン、およびチエノ［３，２－ｃ］ピリジン環などが挙げられる。

【0031】

本明細書中、３－１５員環状基とは、Ｃ３－１５炭素環および３－１５員複素環を表わす。
本明細書中、Ｃ３－１５炭素環としては、例えば、前記Ｃ３－１０炭素環および、ヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、およびアントラセン環などが挙げられる。
本明細書中、３－１５員複素環としては、例えば、前記３－１０員複素環および、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ベンゾオキセピン、ベンゾチエピン、ベンザゼピン、ジヒドロベンザゼピン、テトラヒドロベンザゼピン、ペリミジン、β－カルボリン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナジン、フェナントロリン、キサンテン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、アクリジン、フェナントリジン、およびジヒドロピロロ［１,２－ｂ］チエノ［２,３－ｄ］ピラゾール環などが挙げられる。

【0032】

本明細書中、「１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく」とは、当該置換基中の、構造的に可能な位置にある１つまたは２つの炭素原子（－ＣＨ_２－）が、酸素原子（－Ｏ－）または酸化されていてもよい硫黄原子（－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ_２－）で置き換わっていてもよいことを意味し、具体的には、Ｃ１－６アルキル基の場合、例えば、ＣＨ_３－Ｏ－ＣＨ_２－基、ＣＨ_３－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－基、ＣＨ_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基、ＣＨ_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基およびＣＨ_３－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基等が挙げられる。

【0033】

本開示において、Ｘ^１、Ｘ^２として好ましくはＮである。
本開示において、Ｒ^１として好ましくは塩素原子または臭素原子である。
本開示において、Ｒ^２として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、またはシアノ基であり、より好ましくは塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基である。
本開示において、Ｒ^Ｘとして好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、またはシアノ基であり、より好ましくは塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基である。
本開示において、Ｒ^３として好ましくは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、３－１０員環状基、または－ＣＨ_２－（３－１０員環状基）、であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、シクロプロピル基、－ＣＨ_２－ベンゼン、－ＣＨ_２－ピリジン、または－ＣＨ_２－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールである。
本開示において、Ｒ^４として好ましくは、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基
であり、より好ましくはフッ素原子またはメチル基である。

【0034】

本開示において、ｒｉｎｇ１として好ましくは３－１０員環状基または

【化7】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表す。）であり、より好ましくは

【化8】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－ＡまたはＲ^５で置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造であり、さらに好ましくは

【化9】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－ＡまたはＲ^５で置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造である。
本開示において、Ｒ^５として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、３－６員環状基、オキソ基、－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、または－ＣＯＯＲ^５０３であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、シクロプロピル基、フラン環、Ｎ－メチルピラゾール環、オキソ基、ジメチルアミノ基、または－ＣＯＯＣＨ_３であり、さらに好ましくはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、またはシクロプロピル基である。

【0035】

本開示において、Ｒ^５－Ａとして好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、３－６員環状基、オキソ基、－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、または－ＣＯＯＲ^５０３であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、シクロプロピル基、フラン環、Ｎ－メチルピラゾール環、オキソ基、ジメチルアミノ基、または－ＣＯＯＣＨ_３であり、さらに好ましくはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、またはシクロプロピル基である。

【0036】

本開示において、ｍとして好ましくは、０、または１である。
本開示において、ｎとして好ましくは、０、１、または２である。
本開示において、ｐとして好ましくは、０、１、または２である。

【0037】

本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）または一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ－１）：

【化10】

（式中、Ｒ^３－ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）シクロプロピル基、または（５）－ＣＨ_２－Ｑを表し、
Ｑは（１）ベンゼン、（２）ピリジン、または（３）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールを表し、
ｒｉｎｇ１－ａは下記の環構造；

【化11】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－ａで置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造を表し、
Ｒ^５－ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ１－６アルコキシ基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、（５）シクロプロピル基、（６）フラン環、（７）Ｎ－メチルピラゾール環、（８）オキソ基、（９）ジメチルアミノ基、または（１０）－ＣＯＯＣＨ_３を表し、
その他の記号は前記の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である。

【0038】

本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましくは、前記のＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５－Ａ、ｒｉｎｇ１、ｎ、ｍ、およびｐの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0039】

本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、前記のＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｒｉｎｇ１、ｎ、ｍ、およびｐの各々の好ましい定義の組み合わせである。

【0040】

本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）または一般式（Ｉ）で示される化合物の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の実施例化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0041】

本開示においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本開示に含まれる。また、本開示においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。

【0042】

本明細書において、化合物名に「ｒｅｌ－」と記載した化合物は、複数の不斉中心の立体配置が相対配置であることを示す。

【0043】

本開示においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

【化12】

は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、

【化13】

は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、

【化14】

は、α－配置とβ－配置の任意の混合物であることを表す。

【0044】

本開示において、実施例化合物の結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
したがって、本開示化合物における各結晶形において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、該結晶形に含まれるものである。
本開示において、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）及びピーク温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット温度及びピーク温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。

【0045】

［塩］
一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
塩としては薬学的に許容される塩である。
塩は、水溶性のものが好ましい。
薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。

【0046】

また、本開示化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。

【0047】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和物に変換することができる。

【0048】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。

【0049】

本開示において、本開示化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の薬学的に許容される塩のＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶を包含する。

【0050】

［プロドラッグ］
一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物に変化するものであってもよい。

【0051】

さらに、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^７７Ｂｒ、^１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。

【0052】

［本開示化合物の製造方法］
本開示化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， ２０１８）に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。出発原料は、塩を用いてもよい。それぞれの反応を行う順序は、導入されている保護基や反応条件によって適宜いれかえることができる。

【0053】

また、アミノ基、カルボキシル基、または水酸基を有する化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１４に記載の保護基で保護された化合物を用いて、適切な反応工程の後、公知の脱保護反応を行って製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ－メトキシベンジル、トリチル、２－クロロトリチル等が挙げられる。
アミノ基、またはテトラゾリル基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
水酸基またはヒドロキサム酸の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１－エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。

【0054】

脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応、等が挙げられる。

【0055】

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行われる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行われる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行われる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行われる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行われる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とＴＨＦ等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行われる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃で行われる。

【0056】

一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、反応工程式１で製造することができる。

【化15】

（反応工程式１中、ＰＧはアミノ基の保護基を表し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｚはハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

【0057】

反応工程式１中、反応１－１はハロゲン置換反応またはクロスカップリング反応である。ハロゲン置換反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～２００℃で反応させることにより行なわれる。

【0058】

クロスカップリング反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、パラジウム黒、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ａｌｌｙｌ）_２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ_３）_２）等）存在下、室温～１２０℃で反応させることにより行われる。
反応工程式１中、反応１－２はＮ－アルキル化反応である。Ｎ－アルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。

【0059】

反応工程式１中、反応１－３は脱保護反応であり、前記と同様の方法で実施することができる。

【0060】

反応工程式１中、反応１－４はアミド化反応である。アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法、
等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（１－ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下または非存在下、０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

【0061】

一般式１aで示される化合物は、反応工程式２で製造することができる。

【化16】

（反応工程式２中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）

【0062】

反応工程式２中、反応２－１は環化反応であり、例えば有機溶媒（ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、酸（トリフルオロ酢酸等）の存在下、０～１００℃の温度で行なわれる。

【0063】

反応工程式２中、反応２－２はカルボニル基の還元反応であり、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０～４０℃の温度で行なわれる。

【0064】

反応工程式２中、反応２－３はトシル化反応であり、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン）中で塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、塩化ｐ－トルエンスルホニルを０～１００℃の温度で反応させることで実施することができる。

【0065】

反応工程式２中、反応２－４はアジド化反応であり、例えば有機溶媒（ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、アジ化ナトリウムを０～１００℃の温度で反応させることで実施することができる。

【0066】

反応工程式２中、反応２－５はアジド基の還元反応であり、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、水素化触媒（パラジウム－炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金－炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウムなど）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０～２００℃で行なわれる。

【0067】

本明細書中の各反応において、出発原料として用いた、各々一般式１ｂ、一般式１ｄ、一般式１ｇ、式２ａ、および一般式２ｂで示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，２０１８）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。

【0068】

本開示化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本開示化合物に導くか、あるいはラセミ体の本開示化合物を光学分割することで製造することができる。
この光学分割は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。

【0069】

本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

【0070】

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。

【0071】

［毒性］
本開示化合物の毒性は低いものであるため、本開示化合物を含有する医薬組成物は安全に使用することができる。

【0072】

［医薬組成物］
本開示化合物は、ＡＢＨＤ６に対して阻害活性を有するため、本開示化合物を含有する医薬組成物は、ＡＢＨＤ６に関連する疾患、例えば、疼痛、神経疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、悪性腫瘍などの予防および／または治療剤として有用である。

【0073】

より具体的には、疼痛として、例えば、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、化学療法に伴う疼痛、慢性腰痛症、骨粗鬆症に伴う腰痛、骨折痛、関節リウマチに伴う痛み、神経障害性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症、膵炎に伴う疼痛、間質性膀胱炎・膀胱痛症候群に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う痛み、過敏性腸症候群に伴う疼痛、片頭痛、歯髄炎に伴う痛みなどが挙げられる。
神経疾患として、例えば、振戦、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強制的（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ）及び強迫（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ）行動、うつ病、不安障害を含む精神障害（例えばパニック障害、急性ストレス反応、外傷後ストレス障害、強迫性障害、広場恐怖症、社会恐怖症）、気分障害、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、多発性硬化症、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、睡眠障害などが挙げられる。

【0074】

炎症性疾患として、例えば、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群などが挙げられる。

【0075】

自己免疫疾患として、例えば、乾癬、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳなどが挙げられる。

【0076】

代謝疾患として、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、糖尿病、脂肪肝などが挙げられる。

【0077】

悪性腫瘍として、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫などが挙げられる。

【0078】

本明細書において悪性腫瘍の予防および／または治療には、例えば、（ａ）がん細胞の増殖を減少させるため、（ｂ）がんに起因する症状を低減させるため、がん患者の生活の質を向上させるため、（ｃ）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させるため、（ｄ）がんの進行を抑制させるため、（ｅ）がんの再発を抑制させるため、および／または（ｆ）がん患者の生存期間を延長させるために行われる治療を含む。また、「がんの進行を抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。「再発を抑制」とは、がん治療あるいは癌外科的切除術によってがん病変が完全にもしくは実質的に消滅または取り除かれた患者におけるがん再発を予防的に抑止することを意味する。

【0079】

本開示化合物を含有する医薬組成物は、通常、薬学的に許容される担体を含む。本開示化合物を含有する医薬組成物を上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である本開示化合物を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。

【0080】

本開示化合物を含有する医薬組成物は、本開示化合物の薬学的有効量で対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、さらに好ましくはヒト患者）へ投与される医薬組成物であってもよい。
本開示化合物の投与量は年令、体重、症状、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間等に依存するため、必然的に変動が生じる。一般的に、患者一人当たり、一回につき、０.１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で経口投与されるか、または患者一人当たり、一回につき、０．０１ｎｇから１００ｍｇの範囲で非経口投与されるか、または静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、本開示化合物の投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

【0081】

本開示化合物を含有する医薬組成物は、各種製剤の形態にすることができ、その剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。

【0082】

［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。

【0083】

（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。

【0084】

（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ－ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。

【0085】

（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。

【0086】

（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。

【0087】

（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。

【0088】

（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。

【0089】

（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。

【0090】

［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射剤をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。

【0091】

本開示化合物を含有する医薬組成物は、
１）本開示化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）本開示化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）本開示化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて投与する医薬組成物（または併用剤）であってもよい。

【0092】

前記医薬組成物（または併用剤）は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本開示化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本開示化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

【0093】

上記医薬組成物（または併用剤）により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本開示化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

【0094】

本開示化合物の疼痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸拮抗薬、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド薬、およびビスホスホネート薬などが挙げられる。

【0095】

非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合などのアスピリン製剤、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナブメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ－Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、シメトリド配合剤、および非ピリン系感冒薬などが挙げられる。

【0096】

オピオイド薬としては、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、およびトラマドールなどが挙げられる。

【0097】

抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬（例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピンなど）、四環系抗うつ薬（例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリンなど）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬（塩酸サフラジン）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラムなど）、およびセロトニン再取り込み阻害薬（例えば、塩酸トラゾドンなど）などが挙げられる。

【0098】

抗てんかん薬としては、例えば、フェノバールビタール、プリミドン、フェニトイン、エトサクシミド、ゾニサミド、ニトラゼパム、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、アセタゾラミド、およびスルチアムなどが挙げられる。

【0099】

Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸拮抗薬としては、例えば、塩酸ケタミン、塩酸アマンタジン、塩酸メマンチン、デキストロメトルファン、メサドンなどが挙げられる。

【0100】

筋弛緩薬としては、例えば、スクシニルコリン、スキサメトニウム、臭化ベクロニウム、臭化パンクロニウム、およびダントロレンナトリウムなどが挙げられる。

【0101】

抗不整脈薬としては、例えば、プロカインアミド、ジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノール、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、アミオダロン、ソタロール、ベラパミル、ジルチアゼム、およびベプリジルなどが挙げられる。

【0102】

ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、およびフルドロキシコルチドなどが挙げられる。
内服薬または注射薬としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、およびベタメタゾンなどが挙げられる。

【0103】

吸入薬としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ－１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、およびメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。

【0104】

ビスホスホネート薬としては、例えば、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、およびミノドロネートなどが挙げられる。

【0105】

他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。

【0106】

また、本開示化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。

【0107】

本開示は、一態様において、下記の実施態様を提供する。
〔１〕一般式（Ｉ－Ａ）：

【化17】

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ独立して、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^Ｘ、または（３）Ｎを表し、ただし、Ｘ^１およびＸ^２のうち少なくとも１つはＮを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ^Ｘは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
Ｒ^２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ^２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）３－１０員環状基、（５）－（Ｃ１－６アルキレン）－（３－１０員環状基）、（６）－（Ｃ１－６ハロアルキレン）－（３－１０員環状基）を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキレンおよびＣ１－６ハロアルキレン中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
Ｒ^３中の３－１０員環状基は１～５個のＲ^３０１で置換されていてもよく、
Ｒ^３０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）Ｃ１－４ハロアルコキシ基、（６）ＣＯＯＲ^３０２、（７）ＣＯＮＲ^３０３Ｒ^３０４、（８）Ｃ３－６シクロアルキル基、（９）水酸基、（１０）ニトロ基、（１１）シアノ基、（１２）－ＮＲ^３０５Ｒ^３０６、（１３）－ＳＲ^３０７、（１４）－ＳＯＲ^３０８、（１５）－ＳＯ_２Ｒ^３０９、または（１６）オキソ基を表し、
Ｒ^３０１が２個以上置換するとき、複数のＲ^３０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３０２、Ｒ^３０３、Ｒ^３０４、Ｒ^３０５、Ｒ^３０６、Ｒ^３０７、Ｒ^３０８、またはＲ^３０９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２がＲ^２中の（２）～（９）を表し、Ｒ^３がＣ１－６アルキル基を表すとき、Ｒ^２およびＲ^３が結合する原子と一緒になって５－６員環状基を形成してもよく、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、または（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基を表し、
ｎが２以上のとき、複数のＲ^４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
同一炭素原子上に存在する二つのＲ^４がＣ１－６アルキル基を表すとき、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよく、
ｒｉｎｇ１は、３－１５員環状基を表し、
Ｒ^５－Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６アルキルチオ基、（７）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（８）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（９）Ｃ２－６アシル基、（１０）３－６員環状基、（１１）－Ｌ^Ｒ５－（３－６員環状基）、（１２）水酸基、（１３）ニトロ基、（１４）シアノ基、（１５）オキソ基、（１６）－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、（１７）－ＣＯＯＲ^５０３、（１８）－ＣＯＮＲ^５０４Ｒ^５０５、または（１９）－ＳＯ_２ＮＲ^５０６Ｒ^５０７を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ２－６アシル基中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ^５－Ａは、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５－Ａのうち（２）～（１１）の基は、１～９個のＲ^５０８で置換されていてもよく、
Ｒ^５０８は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^５０９Ｒ^５１０を表し、
Ｒ^５０８が２個以上置換するとき、複数のＲ^５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｌ^Ｒ５は（１）－Ｏ－、（２）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（３）－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－、（４）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－、（５）－ＮＲ^５１１－、または（６）－ＳＯ_０－２－、を表し、
Ｒ^５０１、Ｒ^５０２、Ｒ^５０３、Ｒ^５０４、Ｒ^５０５、Ｒ^５０６、Ｒ^５０７、Ｒ^５０９、Ｒ^５１０、またはＲ^５１１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～５の整数を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
〔２〕一般式（Ｉ）：

【化18】

（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２はそれぞれ独立して、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^Ｘ、または（３）Ｎを表し、ただし、Ｘ^１およびＸ^２のうち少なくとも１つはＮを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ^Ｘは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
Ｒ^２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、または（１０）シアノ基を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ^２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）３－１０員環状基、（５）－（Ｃ１－６アルキレン）－（３－１０員環状基）、（６）－（Ｃ１－６ハロアルキレン）－（３－１０員環状基）を表し、該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルキレンおよびＣ１－６ハロアルキレン中の１～２個の炭素原子は、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子で置き換わっていてもよく、
Ｒ^３中の３－１０員環状基は１～５個のＲ^３０１で置換されていてもよく、
Ｒ^３０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）Ｃ１－４ハロアルコキシ基、（６）ＣＯＯＲ^３０２、（７）ＣＯＮＲ^３０３Ｒ^３０４、（８）Ｃ３－６シクロアルキル基、（９）水酸基、（１０）ニトロ基、（１１）シアノ基、（１２）－ＮＲ^３０５Ｒ^３０６、（１３）－ＳＲ^３０７、（１４）－ＳＯＲ^３０８、（１５）－ＳＯ_２Ｒ^３０９、または（１６）オキソ基を表し、
Ｒ^３０１が２個以上置換するとき、複数のＲ^３０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^３０２、Ｒ^３０３、Ｒ^３０４、Ｒ^３０５、Ｒ^３０６、Ｒ^３０７、Ｒ^３０８、またはＲ^３０９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ^２がＲ^２中の（２）～（９）を表し、Ｒ^３がＣ１－６アルキル基を表すとき、Ｒ^２およびＲ^３が結合する原子と一緒になって５－６員環状基を形成してもよく、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６ハロアルキル基、（７）Ｃ２－６ハロアルケニル基、（８）Ｃ２－６ハロアルキニル基、または（９）Ｃ１－６ハロアルコキシ基を表し、
ｎが２以上のとき、複数のＲ^４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
同一炭素原子上に存在する二つのＲ^４がＣ１－６アルキル基を表すとき、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよく、
ｒｉｎｇ１は、３－１５員環状基を表し、
Ｒ^５は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ１－６アルキルチオ基、（７）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（８）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（９）Ｃ２－６アシル基、（１０）３－６員環状基、（１１）－Ｌ^Ｒ５－（３－６員環状基）、（１２）水酸基、（１３）ニトロ基、（１４）シアノ基、（１５）オキソ基、（１６）－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、（１７）－ＣＯＯＲ^５０３、（１８）－ＣＯＮＲ^５０４Ｒ^５０５、または（１９）－ＳＯ_２ＮＲ^５０６Ｒ^５０７を表し、
ｐが２以上のとき、複数のＲ^５は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ^５のうち（２）～（１１）の基は、１～９個のＲ^５０８で置換されていてもよく、
Ｒ^５０８は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ^５０９Ｒ^５１０を表し、
Ｒ^５０８が２個以上置換するとき、複数のＲ^５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｌ^Ｒ５は（１）－Ｏ－、（２）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（３）－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－、（４）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－、（５）－ＮＲ^５１１－、または（６）－ＳＯ_０－２－、を表し、
Ｒ^５０１、Ｒ^５０２、Ｒ^５０３、Ｒ^５０４、Ｒ^５０５、Ｒ^５０６、Ｒ^５０７、Ｒ^５０９、Ｒ^５１０、またはＲ^５１１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
ｍは０～２の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～５の整数を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
〔３〕ｒｉｎｇ１が３－１０員環状基または

【化19】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表す。）である、前記〔１〕または〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕ｒｉｎｇ１が下記の環構造；

【化20】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－Ａで置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造である、前記〔１〕または〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕ｒｉｎｇ１が下記の環構造；

【化21】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５で置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造である、前記〔２〕または〔３〕に記載の医薬組成物。
〔６〕ｒｉｎｇ１が下記の環構造；

【化22】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－ＡまたはＲ^５で置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔７〕Ｒ^５－ＡまたはＲ^５が、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６アルコキシ基、（４）Ｃ１－６ハロアルキル基、（５）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）オキソ基、（８）－ＮＲ^５０１Ｒ^５０２、または（９）－ＣＯＯＲ^５０３である、前記〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔８〕Ｒ^５－ＡまたはＲ^５が、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ１－６アルコキシ基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、（５）シクロプロピル基、（６）フラン環、（７）Ｎ－メチルピラゾール環、（８）オキソ基、（９）ジメチルアミノ基、または（１０）－ＣＯＯＣＨ_３である、前記〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔９〕Ｒ^３が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）３－１０員環状基、または（５）－ＣＨ_２－（３－１０員環状基）である、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１０〕Ｒ^３が、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）シクロプロピル基、または（５）－ＣＨ_２－Ｑであり、
Ｑが（１）ベンゼン、（２）ピリジン、または（３）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールである、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１１〕Ｘ^１、Ｘ^２がいずれもＮである、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１２〕一般式（Ｉ－Ａ）または一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ－１）：

【化23】

（式中、Ｒ^３－ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）シクロプロピル基、または（５）－ＣＨ_２－Ｑを表し、
ｒｉｎｇ１－ａは下記の環構造；

【化24】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５－ａで置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造を表し、
Ｒ^５－ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ１－６アルコキシ基、（３）Ｃ１－６ハロアルキル基、（４）Ｃ１－６ハロアルコキシ基、（５）シクロプロピル基、（６）フラン環、（７）Ｎ－メチルピラゾール環、（８）オキソ基、（９）ジメチルアミノ基、または（１０）－ＣＯＯＣＨ_３を表し、
その他の記号は前記〔１〕、〔２〕または〔１０〕に記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１３〕ｒｉｎｇ１－ａが下記の環構造；

【化25】

（式中、＊印はカルボニル基との結合位置を表し、ＮＨで表された水素原子はＲ^５ーａで置き換わっていてもよい。）からなる群から選択される環構造である、前記〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１４〕一般式（Ｉ－Ａ）または一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（１）｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン、
（２）｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（５－メチル－２－チエニル）メタノン、
（３）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン、
（４）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン、
（５）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン、
（６）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（２－メチル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン、
（７）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［ベンジル（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン、
（８）ｒｅｌ－６－クロロ－３－（｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－［（５－メチル－２－チエニル）カルボニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル｝アミノ）－４－ピリダジンカルボニトリル、
（９）｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］－３ａ－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン、および
（１０）［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－４，４－ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕または〔２〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕一般式（Ｉ－Ａ）または一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（１）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン、
（２）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］｛５－［２－（２－フルオロエトキシ）エチル］－２－チエニル｝メタノン、
（３）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（２－フルオロエトキシ）－２－チエニル］メタノン、および
（４）［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－｛（６－ブロモ－３－ピリダジニル）［２－（２－フルオロエトキシ）エチル］アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノンからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔１〕または〔２〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕ＡＢＨＤ６阻害剤である、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１７〕ＡＢＨＤ６に関連する疾患の治療および／または予防剤である、前記〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１８〕ＡＢＨＤ６に関連する疾患が、疼痛、神経疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、または悪性腫瘍である、前記〔１７〕に記載の医薬組成物。
〔１９〕ＡＢＨＤ６に関連する疾患が疼痛であり、疼痛が、変形性関節症に伴う疼痛、癌性疼痛、化学療法に伴う疼痛、慢性腰痛症、骨粗鬆症に伴う腰痛、骨折痛、関節リウマチに伴う痛み、神経障害性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症、膵炎に伴う疼痛、間質性膀胱炎・膀胱痛症候群に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う痛み、過敏性腸症候群に伴う疼痛、片頭痛、または歯髄炎に伴う痛みである、前記〔１７〕または〔１８〕に記載の医薬組成物。
〔２０〕ＡＢＨＤ６に関連する疾患が、神経疾患であり、神経疾患が、振戦、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強制的及び強迫行動、うつ病、不安障害、パニック障害、急性ストレス反応、外傷後ストレス障害、強迫性障害、広場恐怖症、社会恐怖症、気分障害、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、多発性硬化症、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、睡眠障害である、〔１７〕または〔１８〕に記載の医薬組成物。
〔２１〕アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸拮抗薬、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド薬、およびビスホスホネート薬からなる群から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与されることを特徴とする、前記〔１６〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔２２〕前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の治療および／または予防剤。
〔２３〕前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療方法。
〔２４〕ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療に使用される、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
〔２５〕ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0108】

[合成実施例]
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記ＴＦＡ条件またはギ酸条件で行った。
ＴＦＡ条件；
カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ_１８（粒子径：１．９ｘ１０^－６ｍ；カラム長：３０ｘ２．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．６分］５：９５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
ギ酸条件；
カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ_１８（粒子径：１．９ｘ１０^－６ｍ；カラム長：３０ｘ２．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．６分］５：９５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
ＨＰＬＣ保持時間は、別途記載がなければ前記ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤに記載の条件での保持時間を示す。ＨＰＬＣ保持時間の箇所に示されているカッコ内の記載は、測定条件を示す。

【0109】

参考例１：２－ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－トリメチルシリルメチルアミン（ＣＡＳ番号：９３１０２－０５－７、５０ｇ）のジクロロメタン溶液（６００ｍＬ）に２－シクロペンテノン（ＣＡＳ番号：９３０－３０－３、１７ｇ）及びトリフルオロ酢酸（ＣＡＳ番号：７６－０５－１、２４０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に、トリエチルアミン（４３０ｍｇ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0110】

参考例２：（Ｒ）－Ｎ－（（３ａＳ，６ａＲ，Ｅ）－２－ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
参考例１で製造した化合物（２０ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にチタン（ＩＶ）エトキシド（ＣＡＳ番号：３０３７－３６－３、４６．６ｇ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（ＣＡＳ番号：１９６９２９－７８－９、１１．８ｇ）を加え６０℃で１５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタン中へゆっくり注ぎ、ろ過した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１２．４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0111】

参考例３：（３ａＳ，６ａＲ）－２－ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン
参考例２で製造した化合物（２０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸（６０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和しジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0112】

参考例４：２－メチル－２－プロパニル （３ａＳ，６ａＲ）－４－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート
参考例３で製造した化合物のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ番号：２４４２４－９９－５、９．４ｇ）及び２０％水酸化パラジウム（ＣＡＳ番号：１２１３５－２２－７、７００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて１５時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７．０ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ3.66-3.53, 3.14, 3.06-2.98, 2.76-2.71, 2.39-2.35, 2.21-2.12, 1.87 1.45。

【0113】

参考例５：２－メチル－２－プロパニル （３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－４－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート
参考例４で製造した化合物（７．３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に－７８℃で１Ｍリチウム トリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド ＴＨＦ溶液（ＣＡＳ番号：３８７２１－５２－７、４９ｍＬ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。反応液に０℃で３５％過酸化水素水溶液をゆっくり発泡しなくなるまで加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６．５ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ4.30-4.25, 3.63-3.50, 3.38-3.30, 3.17-3.15, 2.67, 1.90-1.73, 1.73-1.54, 1.47。

【0114】

参考例６：２－メチル－２－プロパニル （３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－４－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート
参考例５で製造した化合物（６．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１２ｍＬ）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（ＣＡＳ番号：９８－５９－９、８．２ｇ）及びトリメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号：７５－５０－３、８２０ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９．３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0115】

参考例７：２－メチル－２－プロパニル （３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－アジドヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート
参考例６で製造した化合物（９．３ｇ）のジメチルスルホキシド（７２ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（ＣＡＳ番号：２６６２８－２２－８、３．２ｇ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、精製せず次反応に用いた。

【0116】

参考例８：２－メチル－２－プロパニル （３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート
参考例７で製造した化合物（６．５ｇ）のエタノール（２４０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（９３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて１５時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７７（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0117】

参考例９：２－メチル－２－プロパニル （３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート
参考例８で製造した化合物（１．５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡ）（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）（６．９ｍＬ）及び３，６－ジクロロピリダジン（ＣＡＳ番号：１４１－３０－０、１．５ｇ）を加え、１６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0118】

参考例１０：（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－Ｎ－（６－クロロ－３－ピリダジニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－アミン 二塩酸塩
参考例９で製造した化合物（１．２ｇ）に４Ｎ塩酸（１、４－ジオキサン溶液、１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５９（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0119】

参考例１０－１：ｒｅｌ－（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－Ｎ－（６－クロロ－３－ピリダジニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－アミン 二塩酸塩 ラセミ混合物
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例１で製造した化合物を用いて、参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→参考例１０と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。

【0120】

実施例１：｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン

【化26】

参考例１０で製造した化合物（３０ｍｇ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ）、５－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ番号：１８９３３０－２３－２、１９ｍｇ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）（ＣＡＳ番号：１４８８９３－１０－１、３８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.43, 7.18, 6.83, 6.63, 4.78-4.52, 4.12, 3.88, 3.67, 3.49, 2.99-2.80, 2.79-2.61, 2.36, 2.13, 1.69-1.57。

【0121】

実施例１－１～１－６
５－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸化合物を用い、参考例１０で製造した化合物または参考例１０で製造した化合物の代わりに参考例１０－１で製造した化合物を用いて実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0122】

実施例１－１：ｒｅｌ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝メタノン ラセミ混合物

【化27】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４００（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ8.23-8.14, 7.64-7.55, 7.42-7.30, 6.92, 4.44-4.27, 4.14-4.07, 4.24-4.03, 3.93-3.81, 3.78-3.66, 3.55-3.47, 3.35-3.24, 3.23-3.05, 3.00-2.70, 2.61-2.54, 2.26-2.16, 2.13-1.97, 1.66-1.49。

【0123】

実施例１－２：｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化28】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.35-7.28, 7.16, 6.76-6.71, 6.65, 4.96, 4.14-3.96, 3.96-3.86, 3.82, 3.65, 2.88, 2.79-2.62, 2.50, 2.41-2.27, 2.18-2.04, 1.72-1.54。

【0124】

実施例１－３：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノン

【化29】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７４（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４００（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ9.46-9.25, 8.63-8.43, 8.40-8.30, 8.29-8.14, 7.43-7.30, 6.97-6.83, 4.20-4.00, 3.99-3.65, 3.15-3.04, 3.04-2.79, 2.77-2.57, 2.27-2.15, 2.14-1.98, 1.70-1.58, 1.58-1.48。

【0125】

実施例１－４：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化30】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８３（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.22-7.13, 6.66, 5.04, 4.76-4.65, 4.12, 3.98, 3.86, 3.64, 2.89, 2.70, 2.39-2.28, 2.17-2.07, 1.69-1.55。

【0126】

実施例１－５：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［４－（２－フリル）フェニル］メタノン

【化31】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ8.14-8.07, 8.07-7.93, 7.73-7.47, 7.43-7.22, 6.98-6.88, 6.88-6.78, 4.11-3.99, 3.99-3.88, 3.76-3.65, 3.10, 2.86-2.70, 2.21-2.09, 2.09-1.98, 1.98-1.84, 1.65-1.43, 1.43-1.29。

【0127】

実施例１－６：１－ベンゾフラン－２－イル［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］メタノン

【化32】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.79-7.74, 7.71-7.65, 7.57-7.49, 7.49-7.43, 7.41-7.32, 7.31-7.25, 6.96-6.84, 4.14-4.01, 3.83-3.72, 3.34-3.25, 2.97-2.76, 2.73-2.66, 2.64-2.53, 2.25-2.15, 2.10-1.98, 1.65-1.57, 1.56-1.46。

【0128】

参考例１１：２－メチル－２－プロパニル （３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート
参考例８で製造した化合物（４．０ｇ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１８ｍＬ）及び３，６－ジブロモピリダジン（ＣＡＳ番号：１７９７３－８６－３、６．３ｇ）を加え、１６０℃で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0129】

参考例１２：（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ピリダジニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－アミン 二塩酸塩
参考例１１で製造した化合物（４．０ｇ）に４Ｎ塩酸（１、４－ジオキサン溶液、１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、表題化合物（３．７ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５９（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0130】

参考例１２－１：ｒｅｌ－（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ピリダジニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－アミン 二塩酸塩 ラセミ混合物
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例１で製造した化合物を用いて、参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例１１→参考例１２と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。

【0131】

実施例２：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化33】

参考例１２で製造した化合物（３．０ｇ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ）、５－メチル－２－チオフェンカルボン酸（ＣＡＳ番号：１９１８－７９－２、６．６ｇ）、及びＨＡＴＵ（３．８ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．８ｇ）を結晶性の固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８７（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.33-7.27, 6.75-6.72, 6.54, 5.00, 4.15-3.99, 3.98-3.78, 3.66, 2.88, 2.68, 2.50, 2.39-2.29, 2.14-2.03, 1.68-1.59。

【0132】

下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１に、ＤＳＣチャートを図２にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件
装置：リガク製 ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：３０度／ｍｉｎ
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。

【表1】

（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件
装置：ティー・エイ・インスツルメント製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
試料量：１．０５ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
吸熱ピーク：オンセット温度約１３２℃、ピーク温度約１３４℃

【0133】

実施例２－１～２－１４
５－メチル－２－チオフェンカルボン酸の代わりに対応するカルボン酸化合物を用い、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0134】

実施例２－１：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化34】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９３（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.32-7.27, 7.17, 6.54, 4.77-4.63, 4.10, 4.04-3.93, 3.87, 3.65, 2.89, 2.69, 2.40-2.29, 2.17-2.07, 1.68-1.57。

【0135】

実施例２－２：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン

【化35】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.63-7.56, 7.50-7.47, 7.46-7.43, 7.34-7.27, 7.32, 6.86-6.73, 4.11-3.87, 3.87-3.70, 3.71-3.54, 2.96-2.72, 2.71-2.56, 2.23-2.11, 2.09-1.95, 1.59, 1.51。

【0136】

実施例２－３：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メタノン

【化36】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.77-7.68, 7.50-7.41, 7.41-7.28, 6.87-6.77, 4.29-3.93, 3.84-3.62, 3.18-3.04, 2.97-2.60, 2.24-2.11, 2.11-1.95, 1.66-1.54, 1.54-1.43。

【0137】

実施例２－４：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノン

【化37】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７５（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ9.42-9.26, 8.60, 8.44-8.31, 8.31-8.17, 7.52-7.42, 7.42-7.31, 6.88-6.74, 4.17-4.00, 3.89-3.67, 3.14-3.06, 2.87, 2.28-2.14, 2.13-1.97, 1.70-1.45。

【0138】

実施例２－５：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］［１，３］チアゾール－２－イル）メタノン

【化38】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.31-7.27, 6.54, 4.85-4.78, 4.73, 4.34-4.27, 4.21, 4.15-3.97, 3.95-3.84, 3.78, 3.65, 2.97, 2.90-2.71, 2.69-2.59, 2.39-2.28, 2.18-2.01, 1.69-1.61。

【0139】

実施例２－６：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［２－（ジメチルアミノ）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノン

【化39】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７４（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.57, 7.26, 6.55, 4.92, 4.15-4.02, 3.98-3.89, 3.87, 3.78, 3.61, 3.15, 2.89, 2.69, 2.39-2.29, 2.17-2.07, 1.62-1.55。

【0140】

実施例２－７：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５，５－ジオキシド－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］チオピラン－２－イル）メタノン

【化40】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.46, 7.33, 6.82, 4.39, 4.11-3.99, 3.97-3.83, 3.81-3.65, 3.18-3.05, 2.99-2.72, 2.70-2.58, 2.24-2.09, 2.09-1.96, 1.58, 1.49。

【0141】

実施例２－８：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］チオピラン－２－イル）メタノン

【化41】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.46, 7.41-7.31, 6.86-6.77, 4.11-4.02, 4.02-3.86, 3.71, 3.69-3.58, 3.46, 3.15-3.05, 3.04-2.96, 2.94-2.88, 2.88-2.71, 2.25-2.12, 2.10-1.94, 1.68-1.54, 1.54-1.39。

【0142】

実施例２－９：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（１－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン

【化42】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.85, 7.69-7.57, 7.52-7.43, 7.43-7.28, 6.89-6.70, 4.12-4.00, 3.96, 3.92-3.67, 3.15-3.05, 2.96-2.75, 2.75-2.57, 2.26-2.11, 2.09-1.94, 1.66-1.55, 1.55-1.44。

【0143】

実施例２－１０：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［２－（ジメチルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］［１，３］チアゾール－５－イル］メタノン

【化43】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.79, 7.44, 7.25, 6.79, 4.16-3.94, 3.86, 3.74, 3.56, 3.44-3.36, 3.31-3.23, 3.13, 2.87, 2.61, 2.19, 2.07-1.98, 1.63-1.47。

【0144】

実施例２－１１：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（３－メチル－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノン

【化44】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８７（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.91, 7.46, 7.44-7.36, 6.84, 4.24, 4.14-3.98, 3.95-3.61, 3.00-2.79, 2.77-2.59, 2.27-2.16, 2.11-1.98, 1.65-1.57, 1.57-1.50。

【0145】

実施例２－１２：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メトキシ－２－フリル）メタノン

【化45】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.31-7.27, 7.05, 6.54, 5.31, 4.81-4.66, 4.12, 3.92, 3.94-3.77, 3.76-3.58, 2.95-2.76, 2.72-2.52, 2.34, 2.05, 1.66-1.56。

【0146】

実施例２－１３：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（１，３－ジメチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン

【化46】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９３（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.62, 7.51-7.44, 7.45-7.36, 6.88-6.79, 4.13-4.04, 3.85, 4.01-3.66, 3.36-3.24, 2.95-2.80, 2.71-2.58, 2.37, 2.26-2.15, 2.11-2.00, 1.64-1.57, 1.56-1.48。

【0147】

実施例２－１４：ビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］メタノン

【化47】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.51-7.39, 7.38-7.25, 6.85-6.74, 4.07-3.85, 3.73-3.51, 3.29-3.16, 2.87-2.59, 2.18-1.82, 1.72-1.14。

【0148】

参考例１３：メチル ５－［（１Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソ－１－プロペン－１－イル］－４－ニトロ－２－チオフェンカルボキシラート
メチル ５－ブロモ－４－ニトロチオフェン－２－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：３８２３９－３２－６、１２０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ）及びリン酸三カリウム（ＣＡＳ番号：７７７８－５３－２、１７３０ｍｇ）、（Ｅ）－エチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリラート（ＣＡＳ番号：１００９３０７－１３－４、３００ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：１３９６５－０３－２、６３ｍｇ）を加え、５５℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0149】

参考例１４：メチル ４－アミノ－５－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２－チオフェンカルボキシラート
参考例１３で製造した化合物（５０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて１時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0150】

参考例１５：メチル ５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキシラート
参考例１４で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にｐ-トルエンスルホン酸一水和物（ＣＡＳ番号：６１９２－５２－５、１．５ｍｇ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８１（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0151】

参考例１６：メチル ４－メチル－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキシラート
参考例１５で製造した化合物（５ｍｇ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（ＣＡＳ番号：７６４６－６９－７、２．９ｍｇ）、ヨードメタン（ＣＡＳ番号：７４－８８－４、２２ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0152】

参考例１７：４－メチル－５－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸
参考例１６で製造した化合物（７ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取し、表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。

【0153】

参考例１８：５－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボアルデヒド
塩化ホスホリル（ＣＡＳ番号：１００２５－８７－３、１４００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＤＭＦ（０．７０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。混合液にジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号：２３４６２－７５－１、９００ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0154】

参考例１９：メチル ［（６－ホルミル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－イル）チオ］アセタート
参考例１８で製造した化合物のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．５ｍＬ）及びチオグリコール酸メチル（ＣＡＳ番号：２３６５－４８－２、１１００ｍｇ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。

【0155】

参考例２０：メチル ６，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピラン－２－カルボキシラート
参考例１９で製造した化合物のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド（ＣＡＳ番号：１２４－４１－４、０．８５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。

【0156】

参考例２１：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピラン－２－カルボン酸
参考例２０で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.55-7.43, 7.10, 6.89-6.60, 4.67-4.62, 4.17-4.07, 4.05-3.87, 3.73, 3.67, 3.42-3.40, 3.37-3.33, 3.30, 3.22-3.04, 2.79-2.70, 2.58-2.53, 2.17, 2.09-1.85, 1.71-1.37。

【0157】

参考例２２：ジメチル ６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシラート
メチル ４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：２２１３１６－６１－６、５０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）、クロロギ酸メチル（ＣＡＳ番号：７９－２２－１、７２ｍｇ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0158】

参考例２３：５－（メトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
参考例２２で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0159】

参考例２４：４，４－ジメチル－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピラン
２－（２－チエニル）エタノール（ＣＡＳ番号：１６０７７４－１３－８、４００ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に２，２－ジメトキシプロパン（ＣＡＳ番号：７７－７６－９、０．３８ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）（ＣＡＳ番号：６３２９５－４８－７、１５．７ｍｇ）を加え、７０℃で１７時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：９）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：１６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0160】

参考例２５：４，４－ジメチル－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－カルボン酸
参考例２４で製造した化合物（２８４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に－７８℃で１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液 ヘキサン溶液（ＣＡＳ番号：１０９－７２－８、１．２ｍＬ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した。その後、反応液にドライアイス（１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液を加え水層のｐＨを１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（３０６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0161】

参考例２６：４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］チアゾール－７－オン
２－アミノ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］チアゾール－７－オン（ＣＡＳ番号：１２５３２８１－３８－７、８７３ｍｇ）のＴＨＦ（１７．５ｍＬ）溶液に亜硝酸ｎ－ペンチル（ＣＡＳ番号：４６３－０４－７、０．９７ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２）。

【0162】

参考例２７：７－メチレン－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］チアゾール
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＣＡＳ番号：１７７９－４９－３、２５３ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で１．３Ｎリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド ＴＨＦ溶液（ＣＡＳ番号：４０３９－３２－１、０．５５ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その後、参考例２６で製造した化合物（１００ｍｇ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２）。

【0163】

参考例２８：７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］［１，３］チアゾール
参考例２７で製造した化合物のメタノール（１．８ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて７時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。

【0164】

参考例２９：７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
参考例２８で製造した化合物（４０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に－７８℃で１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム ヘキサン溶液（０．１６ｍＬ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。その後、反応液にドライアイス（３００ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液を加え水層のｐＨを１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0165】

参考例３０：メチル ５－ヒドロキシ－２－チオフェンカルボキシラート
チオフェン－２－カルボン酸メチルエステル－５－ボロン酸（ＣＡＳ番号：８７６１８９－２１－８、１２０ｍｇ）のポリエチレングリコール２００（ＣＡＳ番号：２５３２２－６８－３、０．６４ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水溶液（ＣＡＳ番号：７７２２－８４－１、０．１１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：１７１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0166】

参考例３１：メチル ５－（ジフルオロメトキシ）－２－チオフェンカルボキシラート
参考例３０で製造した化合物（２３ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液にクロロジフルオロ酢酸（ＣＡＳ番号：７６－０４－０、０．０２７ｍＬ）及び炭酸セシウム（ＣＡＳ番号：５３４－１７－８、１４２ｍｇ）を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0167】

参考例３２：５－（ジフルオロメトキシ）－２－チオフェンカルボン酸
参考例３１で製造した化合物（３１ｍｇ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液にメタノール（０．１ｍＬ）及び１Ｎ 水酸化リチウム水溶液（ＣＡＳ番号：１３１０－６５－２、０．２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え水層のｐＨを１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：１９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0168】

参考例３３：メチル ３－ヨード－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
メチル １Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：１２４６５５２－４３－１、１８５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（ＣＡＳ番号：１３１０－５８－３、１４０ｍｇ）及びヨウ素（ＣＡＳ番号：７５５３－５６－２、５７０ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。

【0169】

参考例３４：メチル ３－（３－ヒドロキシ－１－プロピン－１－イル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
参考例３３で製造した化合物（４０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にプロパルギルアルコール（ＣＡＳ番号：１０７－１９－７、１１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣＡＳ番号：７６８１－６５－４、２．５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ番号：１４２２１－０１－３、１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０９ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0170】

参考例３５：メチル ３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
参考例３４で製造した化合物（２３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて６時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0171】

参考例３６：メチル ７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］チエノ［２，３－ｄ］ピラゾール－２－カルボキシラート
参考例３５で製造した化合物（１８ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ番号：１５７１４１－２７－０、２７ｍｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.85, 4.38, 3.83, 3.10, 2.73。

【0172】

参考例３７：７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］チエノ［２，３－ｄ］ピラゾール－２－カルボン酸
参考例３６で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0173】

参考例３８：メチル ５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－チオフェンカルボキシラート
メチル ４－ブロモ－５－メチルチオフェン－２－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：２３７３８５－１５－８、３０ｍｇ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液に水（０．３７ｍＬ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（ＣＡＳ番号：８４７８１８－５５－７、４８ｍｇ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を加え、８０℃で１３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0174】

参考例３９：５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－チオフェンカルボン酸
参考例３８で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0175】

参考例４０：メチル ２，３－ジメチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
メチル ３－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：８７３０７２－４２－５、２０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２．９ｍｇ）、ヨードメタン（２２ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.69, 3.95, 3.89, 2.52。

【0176】

参考例４１：２，３－ジメチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸
参考例４０で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0177】

参考例４２：メチル ２－メチル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
メチル １Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート（２．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７．２ｇ）、ヨードメタン（１．６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.70, 7.66, 4.06, 3.93。

【0178】

参考例４３：２－メチル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸
参考例４２で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0179】

参考例４４：メチル ２－シクロプロピル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
メチル １Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート（１．０ｇ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液にシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ番号：８７３０７２－４２－５、９４０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（ＣＡＳ番号：４９７－１９－８、１２００ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：１４２－７１－２、１．１ｇ）、１，１０－フェナントロリン（ＣＡＳ番号：６６－７１－７、１．１ｇ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0180】

参考例４５：２－シクロプロピル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸
参考例４４で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0181】

参考例４６：メチル ２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
メチル １Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（ＣＡＳ番号：１８９５－３９－２、２１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１９００ｍｇ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。

【0182】

参考例４７：２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸
参考例４６で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0183】

参考例４８：（１）メチル ２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート、および
（２）メチル １－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート
メチル １Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７２０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（ＣＡＳ番号：６２２６－２５－１、５１０ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物をそれぞれ（１）６１ｍｇ、（２）７１ｍｇ得た。
（１）ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：３）；
（２）ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３４（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：３）。

【0184】

参考例４９：２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸
参考例４８（１）で製造した化合物（６０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0185】

参考例５０：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸
参考例４８（２）で製造した化合物（６０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0186】

参考例５１：２，３－ジメチル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸
メチル ３－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラートの代わりにメチル ３－メチル－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：１３７９２５８－２９－３）を用いて参考例４０→参考例４１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0187】

実施例３：２－｛［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－４－メチル－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン

【化48】

参考例１２で製造した化合物（５ｍｇ）と参考例１７で製造した化合物（９．２ｍｇ）のＤＭＡ（０．２５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.44, 7.38, 7.28, 6.80, 4.10-3.96, 3.24, 3.18-3.03, 3.01-2.87, 2.85, 2.71-2.57, 2.25-2.10, 2.10-1.96, 1.62-1.45。

【0188】

実施例３－１～３－１４
参考例１７で製造した化合物の代わりに参考例２１、参考例２３、参考例２５、参考例２９、参考例３２、参考例３７、参考例３９、参考例４１、参考例４３、参考例４５、参考例４７、参考例４９、参考例５０、または参考例５１で製造した化合物を用い、参考例１２で製造した化合物または参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例１０で製造した化合物を用いて実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0189】

実施例３－１：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピラン－２－イル）メタノン

【化49】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７４（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４００（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ9.46-9.25, 8.63-8.43, 8.40-8.30, 8.29-8.14, 7.43-7.30, 6.97-6.83, 4.20-4.00, 3.99-3.65, 3.15-3.04, 3.04-2.79, 2.77-2.57, 2.27-2.15, 2.14-1.98, 1.70-1.58, 1.58-1.48。

【0190】

実施例３－２：メチル ２－｛［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシラート

【化50】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９７（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.49-7.44, 7.44-7.31, 6.86-6.78, 4.57-4.41, 4.07-4.00, 3.67, 3.64, 3.20-3.05, 2.81, 2.71-2.45, 2.27-2.12, 2.09-1.95, 1.64-1.54, 1.54-1.42。

【0191】

実施例３－３：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（４，４－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化51】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.23, 7.18, 6.63, 4.70, 4.11, 3.98, 3.95-3.83, 3.66, 3.49, 2.89, 2.83, 2.69, 2.40-2.30, 2.17-2.08, 1.68-1.58, 1.48。

【0192】

実施例３－４：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］［１，３］チアゾール－２－イル）メタノン

【化52】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.18, 6.63, 4.85-4.66, 4.25-4.17, 4.15-4.02, 3.85, 3.55-3.46, 3.22, 3.03-2.55, 2.35, 2.13, 1.68-1.57, 1.29。

【0193】

実施例３－５：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（ジフルオロメトキシ）－２－チエニル］メタノン

【化53】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.32-7.28, 7.26-7.16, 6.67-6.61, 6.64, 4.69, 4.16-4.06, 4.02, 3.87, 3.66, 3.66, 2.88, 2.70, 2.41-2.31, 2.18-2.08, 1.69-1.58。

【0194】

実施例３－６：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］チエノ［２，３－ｄ］ピラゾール－２－イル）メタノン

【化54】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９２（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.63, 7.50-7.42, 7.41-7.28, 6.88-6.76, 4.32-4.21, 4.10-3.95, 3.91-3.61, 3.07-2.96, 2.96-2.77, 2.68-2.58, 2.24-2.14, 2.10-1.92, 1.69-1.55, 1.55-1.46。

【0195】

実施例３－７：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メタノン

【化55】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ8.05-7.98, 7.78-7.70, 7.59, 7.49-7.42, 7.42-7.32, 6.87-6.76, 4.09-4.00, 3.88, 3.34-3.18, 2.94-2.75, 2.72-2.57, 2.48, 2.26-2.14, 2.09-1.95, 1.64-1.55, 1.55-1.46。

【0196】

実施例３－８：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（２，３－ジメチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン

【化56】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８３（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.33-7.27, 7.26, 6.55, 4.80, 4.15-4.06, 4.02-3.93, 3.91, 3.69, 2.88, 2.70, 2.55-2.47, 2.39-2.24, 2.18-2.02, 1.69-1.61。

【0197】

実施例３－９：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（２－メチル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン

【化57】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８７（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.57, 7.43, 7.33-7.27, 6.54, 4.83, 4.17-4.10, 4.10-4.02, 3.94, 3.91-3.80, 3.69, 2.92, 2.71, 2.40-2.30, 2.18-2.04, 1.70-1.61。

【0198】

実施例３－１０：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（２－シクロプロピル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン

【化58】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.67, 7.40, 7.34-7.27, 6.55, 4.92, 4.15-3.95, 3.93, 3.90-3.78, 3.68, 2.90, 2.70, 2.39-2.28, 2.18-2.03, 1.71-1.65, 1.30-1.09。

【0199】

実施例３－１１：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル］メタノン

【化59】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ8.02, 7.48, 7.42, 7.35-7.27, 7.18, 6.71-6.49, 4.14-3.98, 3.89, 3.69, 3.05-2.83, 2.74, 2.40-2.31, 2.15, 2.05, 1.68。

【0200】

実施例３－１２：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル］メタノン

【化60】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.97, 7.89-7.81, 7.52-7.43, 7.43-7.33, 6.90-6.72, 5.48-5.31, 4.19-4.05, 4.04-3.92, 3.92-3.71, 3.01-2.63, 2.27-2.15, 2.12-2.00, 1.66-1.57, 1.57-1.47。

【0201】

実施例３－１３：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル］メタノン

【化61】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.71, 7.42, 7.26, 6.55, 4.90, 4.16-3.97, 3.94, 3.86, 3.68, 2.92, 2.72, 2.40-2.30, 2.15-2.07, 1.71-1.55。

【0202】

実施例３－１４：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（２，３－ジメチル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン

【化62】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0203】

参考例５２：１－（５－（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（（６－ブロモピリダジン－３－イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）チオフェン－２－イル）エタン－１－オン
参考例１２で製造した化合物（１０ｍｇ）のＤＭＡ（０．２５ｍＬ）溶液に５－アセチルチオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０６６－４１－５、６．０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。

【0204】

実施例４：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（２－ヒドロキシ－２－プロパニル）－２－チエニル］メタノン

【化63】

参考例５２で製造した化合物（５ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に３Ｍメチルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ：７５－１６－１、０．０３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0205】

実施例５：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ヨード－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化64】

実施例２で製造した化合物（１０ｍｇ）の１、４－ジオキサン（０．１ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３．０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（ＣＡＳ：７６８１－８２－５、７．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ：１１０－７０－３、２．８ｍｇ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。反応液にアンモニア水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0206】

実施例６：ｒｅｌ－｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（５－メチル－２－チエニル）メタノン ラセミ混合物

【化65】

参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例１２－１で製造した化合物を用いて、実施例２→参考例１６と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.55, 7.38, 7.19-7.10, 6.83, 4.86, 3.62, 3.27, 3.22-3.05, 2.93, 2.81, 2.49-2.43, 2.06-1.96, 1.90-1.75, 1.58-1.45。

【0207】

実施例６－１～６－９
ヨードメタンまたはヨードメタンの代わりに対応するハロゲン化合物を用い、５－メチル－２－チオフェンカルボン酸または５－メチル－２－チオフェンカルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、参考例１２で製造した化合物または参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例１０－１で製造した化合物もしくは参考例１２－１で製造した化合物を用いて、実施例２→参考例１６と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0208】

実施例６－１：ｒｅｌ－｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（ブチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（５－メチル－２－チエニル）メタノン ラセミ混合物

【化66】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.51, 7.38, 7.12-7.05, 6.83, 4.66-4.58, 3.62, 3.47, 3.45-3.43, 3.35-3.25, 3.22-3.05, 2.84, 2.45, 2.06-1.91, 1.83-1.75, 1.54-1.40, 1.38-1.23, 1.18, 0.92。

【0209】

実施例６－２：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［ベンジル（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化67】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.36-7.27, 7.21-7.16, 6.73, 6.48, 5.09, 4.60, 3.92-3.73, 3.62, 2.82, 2.50, 2.29-2.21, 2.14-2.03, 1.89, 1.62-1.56。

【0210】

実施例６－３：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化68】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.61-7.49, 7.32, 7.21-7.06, 4.95-4.81, 4.59, 3.87, 3.82-3.56, 3.37-3.29, 3.14-3.03, 2.92, 2.09-1.93, 1.84-1.71, 1.57-1.45。

【0211】

実施例６－４：ｒｅｌ－｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）（３－メトキシプロピル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン ラセミ混合物

【化69】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.68-7.54, 7.52-7.42, 7.43-7.21, 7.25-7.15, 4.71-4.59, 4.04-3.84, 3.64, 3.44-3.41, 3.31, 3.26, 3.24-3.15, 3.01-2.71, 2.07-1.91, 1.85-1.68, 1.58-1.44。

【0212】

実施例６－５：ｒｅｌ－｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）（イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イルメチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン ラセミ混合物

【化70】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.88-7.75, 7.71-7.53, 7.53-7.17, 5.03-4.78, 4.65, 4.03-3.59, 3.15-3.05, 2.97-2.74, 2.14-1.97, 1.96-1.79, 1.58-1.43。

【0213】

実施例６－６：ｒｅｌ－｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）（４－ピリジニルメチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン ラセミ混合物

【化71】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ8.61, 7.59, 7.53, 7.50-7.40, 7.24, 7.43-7.21, 4.93-4.83, 4.80, 3.95, 3.87, 3.66, 3.23-3.08, 3.00, 2.88, 2.78, 2.67, 2.55, 2.10, 1.99, 1.77-1.63, 1.62-1.45, 1.32-1.22, 1.18。

【0214】

実施例６－７：ｒｅｌ－２－｛［（６－クロロ－３－ピリダジニル）（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－｛［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］カルボニル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル ラセミ混合物

【化72】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：５１４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.91-7.84, 7.62, 7.56-7.51, 7.50-7.40, 7.43-7.22, 7.27-7.19, 4.95-4.85, 4.87-4.76, 4.02-3.87, 3.71, 3.42, 3.32-3.24, 3.14-3.05, 2.96-2.67, 2.16-2.07, 2.06-1.94, 1.57-1.38。

【0215】

実施例６－８：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（３－フルオロプロピル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化73】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.32-7.28, 6.79-6.72, 4.60, 4.48, 3.82, 3.71-3.52, 2.91, 2.51, 2.20-2.02, 1.98, 1.66-1.58, 1.50, 1.33-1.19, 0.82。

【0216】

実施例６－９：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化74】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９３（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.32-7.23, 6.78-6.65, 4.92-4.75, 4.01-3.85, 3.85-3.77, 3.64, 2.98, 2.92-2.77, 2.50, 2.17-2.05, 1.91-1.79, 1.61-1.52。

【0217】

参考例５３：ｒｅｌ－（３ａＳ，６ａＲ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン 塩酸塩 ラセミ混合物
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例１で製造した化合物を用いて、参考例４→参考例１０と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。

【0218】

参考例５３－１：（３ａＳ，６ａＲ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン 塩酸塩
参考例９で製造した化合物の代わりに参考例３で製造した化合物を用いて、参考例１０と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。

【0219】

参考例５４：ｒｅｌ－（３ａＳ，６ａＲ）－２－（５－メチルチオフェン－２－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン ラセミ混合物
参考例５３で製造した化合物（５．０ｇ）と５－メチル－２－チオフェンカルボン酸（６．６ｇ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１７．６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７．０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0220】

参考例５４－１：（３ａＳ，６ａＲ）－２－（５－メチルチオフェン－２－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン
参考例５３で製造した化合物の代わりに参考例５３－１で製造した化合物を用いて参考例５４と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。

【0221】

参考例５５：（ｒｅｌ－（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（シクロプロピルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（５－メチルチオフェン－２－イル）メタノン ラセミ混合物
参考例５４で製造した化合物（３００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（ＣＡＳ：７６５－３０－０、０．２５ｍＬ）及び酢酸（０．３４ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＣＡＳ：５６５５３－６０－７、７６０ｍｇ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７８（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0222】

実施例７：ｒｅｌ－｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（シクロプロピル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（５－メチル－２－チエニル）メタノン ラセミ混合物

【化75】

参考例５５で製造した化合物（２０ｍｇ）のｔｅｒｔ－アミルアルコール（ＣＡＳ：７５－８５－４、０．３ｍＬ）溶液に３－ブロモ－６－フルオロピリダジン（ＣＡＳ：１３５３８５４－３５－９、３９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ）を加え、封菅中１８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0223】

参考例５６：（ｒｅｌ－（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－４－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（５－メチルチオフェン－２－イル）メタノン ラセミ混合物
参考例５４で製造した化合物（１．４ｇ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）溶液に－７８℃で１Ｍリチウム トリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド ＴＨＦ溶液（８．５ｍＬ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。反応液に０℃で３５％過酸化水素水溶液をゆっくり発泡しなくなるまで加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0224】

参考例５７：ｒｅｌ－（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（５－メチルチオフェン－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル ４－メチルベンゼンスルホナート ラセミ混合物
参考例５６で製造した化合物（３．６ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４ｍＬ）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（４．１ｇ）及びトリメチルアミン塩酸塩（２８０ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３．６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0225】

実施例８：ｒｅｌ－［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（３－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン ラセミ混合物

【化76】

参考例５７で製造した化合物（１０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（３ｍｇ）および３－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（ＣＡＳ番号：２０８９６４９－６３－６、７．７ｍｇ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液に水を加えた後、逆相カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.45-7.38, 7.21-7.17, 6.88-6.80, 4.33-4.23, 3.67-3.59, 3.54-3.44, 3.08-2.99, 2.92-2.77, 2.29-2.14, 2.08-1.94, 1.94-1.76, 1.68-1.54, 1.57-1.42。

【0226】

実施例８－１～８－４
３－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジンの代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例８と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0227】

実施例８－１：ｒｅｌ－［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン ラセミ混合物

【化77】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.69, 7.55, 7.33, 6.74, 6.46, 5.14-4.96, 4.01-3.86, 3.73, 3.35-3.25, 3.13, 2.62, 2.51, 2.48-2.29, 1.80-1.65。

【0228】

実施例８－２：ｒｅｌ－｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－４－メトキシ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（５－メチル－２－チエニル）メタノン ラセミ混合物

【化78】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.35-7.28, 6.76-6.70, 6.56, 4.88, 4.34-4.26, 4.15-4.02, 3.94-3.73, 3.73-3.60, 2.85, 2.74, 2.50, 2.46-2.29, 2.17-1.99, 1.70-1.60。

【0229】

実施例８－３：ｒｅｌ－（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（（６－クロロピリジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（５－メチルチオフェン－２－イル）メタノン ラセミ混合物

【化79】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0230】

実施例８－４：ｒｅｌ－（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（５－メチルチオフェン－２－イル）メタノン ラセミ混合物

【化80】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0231】

参考例５８：ｒｅｌ－ｔｅｒｔ－ブチル （３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（（６－クロロ－４－シアノピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシラート ラセミ混合物
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例１で製造した化合物を用い、３，６－ジクロロピリダジンの代わりに３，６－ジクロロピリダジン－４－カルボニトリル（ＣＡＳ番号：３５８５７－９３－３、４５ｍｇ）を用いて、参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。

【0232】

参考例５９：ｒｅｌ－６－クロロ－３－（（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル）アミノ）ピリダジン－４－カルボニトリル ラセミ混合物
参考例５８で製造した化合物（１００ｍｇ）に４Ｎ塩酸（１、４－ジオキサン溶液、３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、表題化合物（５ｍｇ）を得た。

【0233】

実施例９：ｒｅｌ－６－クロロ－３－（｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－［（５－メチル－２－チエニル）カルボニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル｝アミノ）－４－ピリダジンカルボニトリル ラセミ混合物

【化81】

参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例５９で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.42, 7.37-7.27, 6.75, 5.11, 4.47-4.39, 4.05, 3.99-3.82, 3.68, 2.91, 2.74, 2.53-2.50, 2.50-2.42, 2.21-1.98, 1.78-1.54。

【0234】

実施例９－１
３，６－ジクロロピリダジンの代わりに対応するハロゲン化合物を用い、５－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて、参考例９→参考例１０→実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0235】

実施例９－１：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－｛［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリダジニル］アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化82】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.94-7.83, 7.37-7.24, 6.85-6.70, 4.60, 4.48-4.37, 3.88, 3.82-3.63, 2.84-2.78, 2.97-2.67, 2.29-2.12, 2.10-1.98, 1.83-1.70, 1.58-1.43。

【0236】

参考例６０：（１）［（Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３，５，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン、および
（２）［（３ａＲ，６ａＳ）－６－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン
参考例５４－１で製造した化合物（４．３ｇ）のジクロロメタン（８６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＡＳ番号：６９７３９－３４－０、２．０ｍＬ）を加え４０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１）（１．９ｇ）および（２）（１．０ｇ）をそれぞれ得た。

【0237】

参考例６１：（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－フルオロ－２－（５－メチルチオフェン－２－カルボニル）－３，５，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－４－オン
参考例６０（１）で製造した化合物（１．９ｇ）のアセトニトリル（３８ｍＬ）溶液に１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボラート）（ＣＡＳ番号：１４０６８１－５５－６、２．２ｇ）を加え室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0238】

参考例６２：［（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－３ａ－フルオロ－４－ヒドロキシ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン
参考例６１で製造した化合物（１．９ｇ）のメタノール（１９ｍＬ）およびＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ番号：１６９４０－６６－２、４０５ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８７２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0239】

参考例６３：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－３ａ－フルオロ－２－（５－メチルチオフェン－２－カルボニル）－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル］ ４－メチルベンゼンスルホナート
参考例６２で製造した化合物（８７２ｍｇ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．４ｍＬ）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１．２ｇ）及びトリメチルアミン塩酸塩（１５４ｍｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

参考例６４：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－アジド－３ａ－フルオロ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン
参考例６３で製造した化合物（１．４ｇ）のジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（５６０ｍｇ）を加え、１００℃で９０時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0241】

参考例６５：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－アミノ－３ａ－フルオロ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン
参考例６４で製造した化合物（８９２ｍｇ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（１．８ｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて１５時間撹拌した。反応液をろ過、減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７２（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0242】

実施例１０：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－ブロモピリダジン－３－イル）アミノ］－３ａ－フルオロ－１，３，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化83】

参考例６５で製造した化合物（４７０ｍｇ）の２－メチル－２－ブタノール（９．４ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ）及び３－ブロモ－６－フルオロピリダジン（６１９ｍｇ）を加え、１８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１４１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0243】

参考例６６：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－ピリダジニル）－３ａ－フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－アミン
実施例１０で製造した化合物（４０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍL）溶液にメタノール（１ｍＬ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0244】

実施例１１：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－３ａ－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化84】

参考例６６で製造した化合物と６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－カルボン酸（１４ｍｇ）のＤＭＡ（０．２２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.29, 7.24-7.16, 6.59, 4.78, 4.75-4.67, 4.56, 4.28, 4.22-4.08, 4.01-3.89, 3.61, 2.89, 2.51-2.40, 2.26-2.17, 1.86-1.75, 1.60, 1.52-1.34。

【0245】

実施例１１－１～１１－３
６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸化合物を用い、実施例１１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。

【0246】

実施例１１－１：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－３ａ－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（２－シクロプロピル－２Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－イル）メタノン

【化85】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ8.17, 7.64, 7.47, 7.30, 6.92, 4.55-4.41, 4.00, 2.89, 2.73-2.68, 2.56-2.53, 2.29-2.16, 2.14-2.01, 1.87-1.72, 1.47-1.35, 1.28-1.12, 1.12-1.01。

【0247】

実施例１１－２：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－３ａ－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（フルオロメチル）－２－チエニル］メタノン

【化86】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９２（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.40, 7.31, 7.28, 7.10, 6.60, 5.54, 5.42, 4.84-4.74, 4.62-4.48, 4.27-4.13, 4.01-3.93, 3.87, 3.61, 3.49, 3.00-2.83, 2.50, 2.19, 2.28-2.14, 1.61-1.58, 1.53-1.36。

【0248】

実施例１１－３：［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－３ａ－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（２－フルオロエチル）－２－チエニル］メタノン

【化87】

ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.36-7.27, 6.87, 6.59, 4.71, 4.59, 4.19, 4.01, 3.63, 3.49, 3.28-3.17, 2.98-2.79, 2.57-2.41, 2.28-2.14, 1.87-1.73, 1.61-1.57, 1.53-1.45。

【0249】

実施例１２：｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］－３ａ－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化88】

３－ブロモ－６－フルオロピリダジンの代わりに３，６－ジクロロピリダジンを用い、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例１０→参考例６６→実施例１１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.22-7.15, 6.70, 4.85, 4.71, 4.66-4.47, 4.27, 4.19-4.09, 4.03-3.90, 3.61, 2.96-2.82, 2.45, 2.27-2.15, 1.88-1.66, 1.58-1.37。

【0250】

参考例６７：（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－フルオロ－２－（５－メチルチオフェン－２－カルボニル）－１，３，３ａ，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－オン
参考例６０（２）で製造した化合物（１．３ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボラート）（１．５ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６３３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８１（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0251】

参考例６８：［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＲ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン
参考例６７で製造した化合物（５００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。

【0252】

参考例６９：［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＲ）－５－フルオロ－２－（５－メチルチオフェン－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル］ ４－メチルベンゼンスルホナート
参考例６８で製造した化合物（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１２７ｍｇ）及びトリメチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0253】

参考例７０：［（３ａＳ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＲ）－４－アジド－５－フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン
参考例６９で製造した化合物（１９０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（１４５ｍｇ）を加え、１００℃で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0254】

参考例７１：［（３ａＳ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＲ）－４－アミノ－５－フルオロ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン
参考例７０で製造した化合物のエタノール（２ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。反応液をろ過、減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0255】

実施例１３：［（３ａＳ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモピリダジン－３－イル）アミノ］－５－フルオロ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化89】

参考例７１で製造した化合物（５０ｍｇ）の２－メチル－２－ブタノール（０．２３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ）及び３－ブロモ－６－フルオロピリダジン（１３２ｍｇ）を加え、１６０℃で１時間撹拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（８．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.32, 7.28-7.26, 6.73, 6.62, 5.42-5.10, 4.89, 4.51-4.38, 4.13-3.88, 3.63, 3.09-2.99, 2.82-2.75, 2.50, 1.95-1.77。

【0256】

参考例７２：（３ａＳ，６ａＲ）－２－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イルカルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン
参考例５３－１で製造した化合物（２．８ｇ）のＤＭＡ（２３０ｍＬ）溶液に６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－カルボン酸（４．６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ）及びＨＡＴＵ（９．５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４．１ｇ）を得た。

【0257】

参考例７３：［（３ａＳ，６ａＲ）－６－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン
参考例７２で製造した化合物（２．０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．８ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（２．３ｍＬ）を０℃で加え、５０℃で２２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた表題化合物を精製せず次反応に用いた。

【0258】

参考例７４：（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－２－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イルカルボニル）－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４（１Ｈ）－オン
参考例７３で製造した化合物のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にヨードメタン（９．５ｇ）、１Ｍ テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＣＡＳ番号：４２９－４１－４、０．７４ｍＬ、ＴＨＦ溶液）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。

【0259】

実施例１４：［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化90】

参考例６１で製造した化合物の代わりに参考例７４で製造した化合物を用いて、参考例６２→参考例６３→参考例６４→参考例６５→実施例１０と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.33-7.28, 7.13, 6.65-6.58, 5.21, 4.70, 4.04-3.83, 3.66, 2.93-2.85, 2.76, 2.55, 1.88-1.69, 0.95。

【0260】

参考例７５：（３ａＳ，６ａＲ）－２－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－カルボニル）スピロ［３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５，１’－シクロプロパン］－４－オン
参考例７２で製造した化合物（３００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（７．５ｍＬ）溶液に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＣＡＳ番号：６６７４－２２－２、０．３１ｍＬ）及びジフェニルビニルスルホニウムトリフラート（ＣＡＳ番号：２４７１２９－８８－０、４１０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水および１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0261】

参考例７６：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－ヒドロキシスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５，１’－シクロプロパン］－２－イル］－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン
参考例７５で製造した化合物（１３８ｍｇ）のメタノール（２．８ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0262】

参考例７７：［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－４－アジドスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５，１’－シクロプロパン］－２－イル］－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン
参考例７６で製造した化合物（９５ｍｇ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（ＣＡＳ番号：６０３－３５－０、１０２ｍｇ）、２．２Ｍジエチル アゾジカルボキシラート溶液（ＣＡＳ番号：１９７２－２８－７、０．１８ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ番号：２６３８６－８８－９、８２ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0263】

参考例７８：［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－４－アミノスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５，１’－シクロプロパン］－２－イル］－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン
参考例７７で製造した化合物（４３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。反応液をろ過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７３（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0264】

実施例１５：［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモピリダジン－３－イル）アミノ］スピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５，１’－シクロプロパン］－２－イル］－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化91】

参考例７８で製造した化合物（１７ｍｇ）の２－メチル－２－ブタノール（０．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ）及び３－ブロモ－６－フルオロピリダジン（１８．９ｍｇ）を加え、１８０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９７（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ7.37, 7.34-7.18, 6.84, 4.68, 4.12-3.91, 3.80, 2.97, 2.93-2.81, 2.36, 2.07-1.95, 1.50, 1.41-1.17, 0.74-0.65, 0.60, 0.53-0.35。

【0265】

参考例７９：２－メチル－２－プロパニル ｒｅｌ－［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－ベンジル－６－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル］カルバマート ラセミ混合物
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－トリメチルシリルメチルアミン（３．６ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－オキソシクロペンタ－２－エン－１－イル）カルバマート（ＣＡＳ番号：６５７３９６－９７－９、１７ｇ）及びトリフルオロ酢酸（５８ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に、トリエチルアミン（４３０ｍｇ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８６（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0266】

参考例８０：２－メチル－２－プロパニル ｒｅｌ－［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－ベンジル－６，６－ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル］カルバマート ラセミ混合物
参考例７９で製造した化合物（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＣＡＳ番号：２０２２８９－３８－１、１．２ｇ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0267】

参考例８１：２－メチル－２－プロパニル ｒｅｌ－［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－６，６－ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル］カルバマート ラセミ混合物
参考例８０で製造した化合物（１２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を精製せず次反応に用いた。

【0268】

参考例８２：２－メチル－２－プロパニル ｒｅｌ－［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イルカルボニル）－６，６－ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル］カルバマート ラセミ混合物
参考例８１で製造した化合物のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－カルボン酸（１１２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ギ酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0269】

参考例８３：ｒｅｌ－［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－アミノ－４，４－ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン ラセミ混合物
参考例８２で製造した化合物（１００ｍｇ）に４Ｎ塩酸（１，４－ジオキサン溶液、３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。

【0270】

実施例１６：［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］－４，４－ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－２－イル）メタノン

【化92】

参考例８３で製造した化合物（８０ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ）及び３，６－ジブロモピリダジン（１２０ｍｇ）を加え、１６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、ＣＯ_２：メタノール＝７０：３０）を用いて二種のジアステレオマーを分離し、低極性体（１９ｍｇ）を取得した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ7.54-7.45, 7.36-7.35, 7.40-7.32, 6.85, 4.62, 4.23-4.15, 3.88, 3.57-3.50, 3.38-3.31, 3.31-3.16, 2.99-2.88, 2.83, 2.30-2.17。

【0271】

参考例８４：２－ブロモ－５－［２－（２－フルオロエトキシ）エチル］チオフェン
２－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－オール（ＣＡＳ番号：５７０７０－７８－７、６５３ｍｇ）のジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に１－ヨード－２－フルオロエタン（ＣＡＳ番号：７６２－５１－６、１．５２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（７５７ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。その後、６０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとｎ－ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３９６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８２８（ＴＦＡ）；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ6.86, 6.61, 4.66-4.61, 4.54-4.49, 3.77-3.66, 3.04。

【0272】

参考例８５：５－［２－（２－フルオロエトキシ）エチル］－２－チオフェンカルボン酸
参考例８４で製造した化合物（３９６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水（０．１３５ｍＬ）及びトランスビスアセタトビス［２－（ジ－Ｏ－トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：１７２４１８－３２－５、１４１ｍｇ）、ＤＢＵ（０．６７３ｍＬ）、トリ－ＴＥＲＴ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ番号：１３１２７４－２２－１、４３ｍｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（ＣＡＳ番号：１３９３９－０６－５、５９５ｍｇ）を加えた。反応液を１２０℃で１時間加熱した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルを加え、ろ過した。有機層を水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.72, 6.91, 4.72-4.61, 4.55-4.49, 3.84-3.68, 3.15, 2.50。

【0273】

参考例８６：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］｛５－［２－（２－フルオロエトキシ）エチル］－２－チエニル｝メタノン
参考例１２で製造した化合物（１０ｍｇ）と参考例８５で製造した化合物（９．２ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ）及びヘキサフルオロリン酸１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム（以下、ＰｙＢＯＰ、２２ｍｇ、ＣＡＳ番号：１２８６２５－５２－５）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0274】

実施例１７：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］｛５－［２－（２－フルオロエトキシ）エチル］－２－チエニル｝メタノン

【化93】

参考例８６で製造した化合物（５．０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４．１ｍｇ）を加えた。室温で１５分撹拌したのち、ヨードメタン（０．００３ｍＬ）を加えて、さらに室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.34-7.27, 6.82, 6.70, 4.84, 4.64-4.61, 4.53-4.49, 3.91, 3.83, 3.80-3.63, 3.11, 2.98, 2.92-2.77, 2.17-2.08, 1.90-1.80。

【0275】

参考例８７：５－（２－フルオロエトキシ）－２－チオフェンカルボン酸
２－フルオロエタノール（ＣＡＳ番号：３７１－６２－０、１５７８ｍｇ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１３１３ｍｇ）を室温で加えたのち、５－フルオロチオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ番号：４３７７－５８－６、６００ｍｇ）を加えた。反応液を１００℃で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとｎ－ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（ＣＡＳ番号：１８１０７－１８－１、１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、メチルエステル化合物（６０ｍｇ）を得た。得られたメチルエステル化合物（６０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させたのち、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応液を５０℃で１８時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８３（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：１９１（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.53, 6.28, 4.84-4.79, 4.72-4.67, 4.38-4.27。

【0276】

参考例８８：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（２－フルオロエトキシ）－２－チエニル］メタノン
参考例１２で製造した化合物（１０ｍｇ）と参考例８７で製造した化合物（８．１ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ）及びＰｙＢＯＰ（２２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0277】

実施例１８：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］［５－（２－フルオロエトキシ）－２－チエニル］メタノン

【化94】

参考例８８で製造した化合物（７．０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６．１ｍｇ）を加え、室温で１５分撹拌した。その後、ヨードメタン（０．００５ｍＬ）を加えてさらに室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（３．９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ， Ｐｏｓ．）：４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.28, 7.19, 6.71, 6.24, 4.91-4.78, 4.71-4.66, 4.37-4.33, 4.30-4.26, 3.95-3.78, 3.63, 2.98, 2.92-2.77, 2.17-2.09, 1.91-1.80, 1.60。

【0278】

参考例８９：２－｛２－［（６－ブロモ－３－ピリダジニル）｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－２－［（５－メチル－２－チエニル）カルボニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル｝アミノ］エトキシ｝エチル ４－メチルベンゼンスルホナート
実施例２で製造した化合物（３００ｍｇ）のＤＭＦ（７．４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８８ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後、ジエチレングリコールジトシラート（ＣＡＳ番号：７４６０－８２－４、３０５ｍｇ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１８（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0279】

実施例１９：［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－｛（６－ブロモ－３－ピリダジニル）［２－（２－フルオロエトキシ）エチル］アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル］（５－メチル－２－チエニル）メタノン

【化95】

参考例８９で製造した化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液にフッ化カリウム（２７ｍｇ）及び４，７，１３，１６，２１，２４－ヘキサオキサ－１，１０－ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（ＣＡＳ番号：２３９７８－０９－８、１７４ｍｇ）を加え８０℃で４０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４１．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５（ＴＦＡ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ7.37-7.30, 7.28-7.21, 6.85, 6.73, 4.60-4.53, 4.48-4.41, 4.32-4.23, 3.89, 3.87-3.79, 3.78-3.61, 3.04-2.83, 2.50, 2.20-2.01, 1.98-1.87。

【0280】

薬理実験例１：ＡＢＨＤ６酵素阻害活性評価
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ＢＳＡを含むアッセイバッファーに、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌとなるように基質である１－Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ（Ｃａｙｍａｎ社）を調製し、化合物を終濃度０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３又は１０μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加した（ＤＭＳＯは終濃度０．３％）。また、終濃度０．３％となるようＤＭＳＯを加えたものを化合物非添加群とした。基質と化合物の混合溶液に、同アッセイバッファーで調製されたリコンビナントヒトＡＢＨＤ６ （３３－３３７） を終濃度３００μｇ／ｍＬとなるように加えることで酵素反応を開始した。なお、リコンビナントヒトＡＢＨＤ６ （３３－３３７） はＧＳＴタグ付きであり、大腸菌に発現させたのちにＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ－Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂレジンで精製後に濃縮したものを用いた。酵素反応は３８４ウェルポリプロピレン製のマイクロプレートを用いて室温で実施し、酵素非添加ウェルをＢｌａｎｋ群とした。
酵素反応開始１時間後に、内部標準物質としてａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ－ｄ８（Ｃａｙｍａｎ社）および１％ギ酸を含むメタノールを添加して酵素反応を停止させた。酵素反応プレートの上部をアルミシールし、５６０ｇで５分間、室温にて遠心後、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）－Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙシステムにて酵素反応生成物であるａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄと内部標準物質ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ－ｄ_８を定量した。それぞれの定量値の比をとり、Ｂｌａｎｋ群の平均値を１００％阻害、化合物非添加群の平均値を０％阻害として、各化合物濃度におけるａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ産生阻害率を算出し、ＩＣ_５０値を求めた。
上記薬理実験により、本開示化合物が強力なＡＢＨＤ６阻害活性を有することがわかった。例えば、いくつかの本開示化合物のＩＣ_５０値を下記の表２に示す。

【表2】

【0281】

薬理実験例２：ヒトＡＢＨＤ６に対する結合親和性測定
ＮａｎｏＬｕｃ－ヒトＡＢＨＤ６融合たんぱく質を強制発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、蛍光性のプローブ分子と被験化合物を競合的に作用させることで、プローブ分子とＮａｎｏＬｕｃ－ヒトＡＢＨＤ６融合たんぱく質の近接により誘起される生体発光共鳴エネルギー転移（以下、ＢＲＥＴと略記する。）を指標に、ヒトＡＢＨＤ６に対する被験化合物の結合親和性を測定した。
＜化合物処理＞
被験化合物および対照物質である実施例２に記載の化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。調製した１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液は、使用時に解凍し、ＤＭＳＯを用いて段階希釈を行い、実験に供した。
＜細胞培養＞
ＮａｎｏＬｕｃ－ヒトＡＢＨＤ６融合たんぱく質発現ＨＥＫ２９３細胞は、非働化（５６℃、３０分）した９．８ｖｏｌ％非透析－ＦＢＳ（０．５ｖｏｌ％ＧＥＮＥＴＩＣＩＮおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含む）を用いて、５％ＣＯ_２存在下、３７℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行った。
培地を除去し、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。適量のトリプシン－ＥＤＴＡを加え、室温でインキュベーションし、細胞を剥離後、トリプシン－ＥＤＴＡ（０．０５％）の１０倍容量の培地を加え酵素反応を停止させた。遠心管に細胞を回収し１２０ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。細胞を適量の培地に懸濁し、培養フラスコに播種した。
ＮａｎｏＬｕｃ－ヒトＡＢＨＤ６融合たんぱく質を発現させたＨＥＫ２９３細胞を調製後、ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ２中で５．０ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ／ｖｉａｌとなるように凍結保存したものを実験に供した。また、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ（＋）を調製し、アッセイバッファーとして用いた。細胞を解凍し、２ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにアッセイバッファーに懸濁した。被験化合物を予め添加した３８４ウェルアッセイプレートに、細胞懸濁液（２５μＬ）を添加して反応を開始し、５％ＣＯ_２存在下、３７℃で３０分静置した後、蛍光団を有するプローブ分子（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＤＭＳＯ）が終濃度１００ｎｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファーで希釈し、１５μＬずつアッセイプレートに添加した。更に５％ＣＯ_２存在下、３７℃で３０分静置した後にＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｖｉｖａｚｉｎｅ（商標） ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＰＲＯＭＥＧＡ社）を、同社プロトコルに記載されている方法に順じてアッセイバッファーで希釈し、１０μＬずつアッセイプレートに添加し、室温下、１時間静置後にＧｌｏＭａｘ（登録商標） Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｓｙｓｔｅｍを用いて発光及び蛍光強度測定を行った。４５０ｎｍバンドパスフィルターを通した発光強度と、６００ｎｍロングパスフィルターを通した蛍光強度の比を各サンプルの測定値とし、対照物質を終濃度３０μｍｏｌ／Ｌで含む群の測定値を１００％阻害、化合物非添加群の測定値を０％阻害として、各被験化合物濃度における測定値から被験化合物のＩＣ_５０値を求めた。
上記細胞評価系において本開示化合物が強力なＡＢＨＤ６結合活性を有することが認められた。例えば、いくつかの本開示化合物のＩＣ_５０値を下記の表３に示す。

【表3】

【0282】

薬理実験例３：ＡＢＨＤ６選択性の評価
ラット脳膜画分を用いて、蛍光性のプローブ分子と被験化合物を作用させ、電気泳動でタンパク分離した後、ＡＢＨＤ６、ＭＡＧＬ、ＦＡＡＨ の蛍光強度を指標として、被験化合物の結合親和性を測定した。
＜化合物処理＞
被験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。調製した１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液は、使用時に解凍し、ＤＭＳＯを用いて段階希釈を行ない、終濃度の５０倍濃い濃度に調製した。
＜ラット脳膜画分調製＞
ラットを麻酔下放血後、脳を摘出した。脳重量２００ｍｇあたり１ｍＬの氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ、ｐＨ７．５）を添加し、ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネート溶液を１０００ｇ、４℃、１０分間遠心分離した後、上清を回収した。得られた上清を１０００００ｇ、４℃、４５分間遠心分離し、沈渣に氷冷ＰＢＳを加え、再懸濁させ、膜画分とした。調製した脳膜画分溶液タンパク濃度を定量し、使用まで－８０℃冷凍庫で保存した。
＜ＡＢＰＰ＞
脳膜画分溶液はＰＢＳで３ｍｇ／ｍＬに調製した。３ｍｇ／ｍＬ膜画分溶液５０μＬにＤＭＳＯもしくは化合物溶液を１μＬ加え、３７℃で３０分間反応させた。その後、蛍光団を有するプローブ分子（ＡｃｔｉｖＸ（商品名） ＴＡＭＲＡ－ＦＰ Ｓｅｒｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ Ｐｒｏｂｅ、終濃度１μｍｏｌ／Ｌ、ＤＭＳＯ溶液）を１μＬ添加し、室温で３０分間反応させた。４ｘｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ） ｌｏａｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒで反応を停止させた。サンプルを９５℃、５分間加熱処理した後、１０％アクリルアミドゲルを用い、ＳＤＳ－ＰＡＧＥでタンパク分離を行った。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ後のゲルは、ケミルミイメージングシステムで蛍光を可視化した。
ＡＢＨＤ６、ＭＡＧＬ、ＦＡＡＨの各バンドにおいて、対照群（ＤＭＳＯ処置群）の蛍光バンド強度を０％阻害として、各被験化合物濃度における蛍光強度から被験化合物のＩＣ_５０値を求めた。その結果、本開示化合物がＭＡＧＬおよびＦＡＡＨに対して、ＡＢＨＤ６に選択的な阻害活性を有することがわかった。

【0283】

薬理実験例４：モノヨード酢酸ナトリウム惹起モデルラットに対する鎮痛作用
モノヨード酢酸ナトリウム（以下、ＭＩＡと略す。）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｊａｐａｎ）惹起モデルラットを用いて、本開示化合物の鎮痛作用を評価した。
（１）ＭＩＡ惹起モデルラットの作製
イソフルラン麻酔下にラット右後肢膝周辺を毛剃りし、２９Ｇ注射針付きの注射筒（ＢＤロードーズ、日本ベクトン・ディッキンソン社）を用いて右後肢関節腔内に１２０ｍｇ／ｍＬのＭＩＡ溶液を２５μＬ投与した。正常対照群には生理食塩液を２５μＬ投与した。
（２）群構成および群分け
正常対照群、発症対照群、被験物質投与群、およびトラマドール投与群またはモルヒネ投与群の群構成で行った。正常対照群以外は上記（１）の方法にて作製されたＭＩＡ惹起１３若しくは１４日後のモデルラットの右後肢負荷重量比率（測定方法は後述）を測定して、右後肢負荷重量比率が各群で偏りがないように群分けした。
（３）被験物質、トラマドール、またはモルヒネの投与
被験物質である本開示化合物を可溶化媒体（コリフォール:ＰＥＧ＝７:３溶液）で溶解して、０．４または８ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。調製した溶液を蒸留水で４倍希釈し、０．１または２ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した（可溶化媒体の終濃度：２５％）。陽性対照薬であるトラマドールを生理食塩液で溶解して、２ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。または陽性対照薬であるモルヒネを生理食塩液で溶解して、０．６ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。被験物質は５ｍＬ／ｋｇで評価５時間前に経口投与を、トラマドールおよびモルヒネは５ｍＬ／ｋｇで評価１時間前に皮下投与した。
（４）右後肢負荷重量比率の測定
Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔｅｒ（ＭＪＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩＮＣ．，ＵＫ）を用いて左右後肢の負荷重量を測定した。すなわち、ラットをＬｉｎｔｏｎ Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔｅｒ上の専用ケージに移し、左右の後肢が２対の重量測定センサーに別々に乗るように姿勢を正した。ラットの姿勢が左右および前後で偏りがないのを確認後、左および右後肢それぞれの負荷重量を３秒間測定した。負荷重量の測定を１個体当たり３回繰り返した。安定した測定値を得るために、ＭＩＡ惹起当日から惹起１４日後までの間に５日間以上ラットを専用ケージ内に入れて２０分以上馴化させた。さらに、負荷重量測定直前にも約１０分間馴化させて、負荷重量を測定した。ＭＩＡ惹起１４日後における群分け前、ならびに１４日後における正常対照群、発症対照群、被験物質投与群（投与５時間後）、トラマドール投与群（投与１時間後）、およびモルヒネ投与群（投与１時間後）における左右後肢負荷重量を測定した。左右後肢負荷重量の平均値を基に下記の数式１から両後肢の負荷重量における右後肢の負荷重量比率を算出した。ＭＩＡ惹起１４日後の各群の右後肢負荷重量比率を基に、下記の数式２から被験物質である本開示化合物投与時における右後肢負荷重量比率の改善率を算出して、被験物質（本開示化合物）の鎮痛作用を評価した。

【数1】

Ａ_Ｒ：右後肢の負荷重量（同一個体を３回測定した値の平均値）
Ａ_Ｌ：左後肢の負荷重量（同一個体を３回測定した値の平均値）

【数2】

Ｂ_Ｃ：正常対照群の右後肢負荷重量比率平均値
Ｂ_Ｎ：発症対照群の右後肢負荷重量比率平均値
Ｂ_Ｔ：被験物質投与群の右後肢負荷重量比率平均値
その結果、本開示化合物の鎮痛作用は鎮痛薬として汎用されているトラマドールおよびモルヒネと同等以上の鎮痛作用を有することが分かった。

【0284】

薬理実験例５：ラット強制水泳試験における抗うつ作用
ラット強制水泳試験を用いて、本開示化合物の抗うつ作用を評価した。
（１）群構成および群分け
媒体投与群、被験物質投与群、およびイミプラミン投与群の群構成で行った。群分け日の体重値を基に層別無作為化割付にて５群に振り分けた。
（２）被験物質、イミプラミンの投与
被験物質である本開示化合物を可溶化媒体（コリフォール：ＰＥＧ＝７：３溶液）で溶解して、４ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。調製した溶液を蒸留水で４倍希釈し、１ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した（可溶化媒体の終濃度：２５％）。さらに、１ｍｇ／ｍＬ溶液を２５％可溶化媒体で１０倍または１００倍希釈し、０．１ｍｇ／ｍＬまたは０．０１ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。陽性対照薬として、イミプラミンを生理食塩液で溶解して、１５ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。被験物質は５ｍＬ／ｋｇを評価５時間前に経口投与し、イミプラミンは２ｍＬ／ｋｇを評価０．５時間前に腹腔内投与した。
（３）無動時間の測定
測定前日にラットを水槽（水深：２０ｃｍ、水温：２４±１℃）に入れて１５分間強制水泳させた（測定馴化）。２４時間後、ラットを再び水槽（水深：２０ｃｍ、水温：２４±１℃）に入れて５分間強制水泳させ、その間の無動時間を抑うつ様行動として測定した。無動時間の測定は、ストップウォッチを用いて行い、測定値は小数点以下１桁を四捨五入した整数値を記録した。
その結果、本開示化合物は抗うつ薬であるイミプラミンと同程度の抗うつ作用を有することが分かった。

【0285】

薬理実験例６：ラット社会相互作用試験における抗不安作用
ラット社会相互作用試験を用いて、本開示化合物の抗不安作用を評価した。
（１）群構成および群分け
媒体投与群、被験物質投与群、およびジアゼパム投与群の群構成で行った。群分け日の体重値を基に層別無作為化割付にて５群に振り分けた。
（２）被験物質、ジアゼパムの投与
被験物質である本開示化合物を可溶化媒体（コリフォール：ＰＥＧ＝７：３溶液）で溶解して、４ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。調製した溶液を蒸留水で４倍希釈し、１ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した（可溶化媒体の終濃度：２５％）。さらに、１ｍｇ／ｍＬ溶液を２５％可溶化媒体で１０倍または１００倍希釈し、０．１ｍｇ／ｍＬまたは０．０１ｍｇ／ｍＬ溶液に調製した。陽性対照薬として、ジアゼパムを０．５％メチルセルロース溶液で懸濁して、０．６ｍｇ／ｍＬ懸濁液に調製した。被験物質は評価２時間前に５ｍＬ／ｋｇを経口投与し、ジアゼパムは評価１時間前に５ｍＬ／ｋｇを経口投与した。
（３）社会相互作用時間の測定
被験物質の投与２時間後または陽性対照物質の投与１時間後に、体重差２０ｇ以内の２匹のラット（１ペア）をオープンフィールド装置内に入れ，１０分間の行動をビデオ録画した。１０分間の行動より、表４に示した社会性行動解析項目に当てはまる時間を測定した。これらの行動時間が延長された場合、被験物質が抗不安作用を示すことが確認できる。

【表4】

その結果、本開示化合物は抗不安薬であるジアゼパムと同程度の抗不安作用を有することが分かった。

【0286】

［製剤例］
製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
・｛（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－［（６－クロロ－３－ピリダジニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル｝［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］メタノン ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース ……８７０ｇ

【産業上の利用可能性】

【0287】

本開示化合物は、ＡＢＨＤ６阻害活性を有するため、本開示化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、ＡＢＨＤ６に関連する疾患の予防および／または治療剤として有用である。

【図1】

【図2】