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特開2024-52736加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）におけるスタチン療法の機能的バイオマーカー
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024052736
(43)【公開日】2024-04-12
(54)【発明の名称】加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）におけるスタチン療法の機能的バイオマーカー
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240405BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/435 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/403 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/40 20060101ALN20240405BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P27/02
A61K31/435
A61K31/403
A61K31/44
A61K31/505
A61K31/365
A61K31/40
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023193444
(22)【出願日】2023-11-14
(62)【分割の表示】P 2020522711の分割
【原出願日】2018-10-17
(31)【優先権主張番号】62/573,293
(32)【優先日】2017-10-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】520133927
【氏名又は名称】アペリオタス・テクノロジーズ・インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】596114853
【氏名又は名称】マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・ジー・エドワーズ
(72)【発明者】
【氏名】ジョーン・ダブリュ・ミラー
(72)【発明者】
【氏名】デミトリオス・ババス
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084NA20
4C084ZA331
4C084ZA332
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC05
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA33
(57)【要約】 （修正有）
【課題】加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）に対するスタチン療法の臨床試験の方法を提供する。
【解決手段】ＡＭＤのスタチン療法の機能的バイオマーカーとして、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、および暗所感度などの視覚機能を使用する方法。これらのバイオマーカーは、例えば、反応する可能性がより高い参加者を特定すること、反応の初期兆候を提供すること、もしくはエンドポイントとして機能することによって、ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験をサポートするために使用でき、または、反応する可能性がより高い患者を特定すること、応答者対非応答者の初期兆候を提供すること、もしくは治療の利点を確認することによって、スタチンを用いるＡＭＤ患者の治療をサポートするために使用できる。
【選択図】図３Ｎ
【解決手段】ＡＭＤのスタチン療法の機能的バイオマーカーとして、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、および暗所感度などの視覚機能を使用する方法。これらのバイオマーカーは、例えば、反応する可能性がより高い参加者を特定すること、反応の初期兆候を提供すること、もしくはエンドポイントとして機能することによって、ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験をサポートするために使用でき、または、反応する可能性がより高い患者を特定すること、応答者対非応答者の初期兆候を提供すること、もしくは治療の利点を確認することによって、スタチンを用いるＡＭＤ患者の治療をサポートするために使用できる。
【選択図】図３Ｎ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の対象におけるＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験を実施するための方法であって、
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記複数の対象を特定するか、または前記複数の対象を特定させる工程と、
ｂ．前記複数の対象に前記スタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、
ｃ．前記複数の対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｄ．工程ｃの１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれのベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｅ．前記複数の対象における前記１つ以上の機能的バイオマーカーを、１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で測定するか、または測定させる工程と、
ｆ．工程ｅの前記１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれについて対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｇ．臨床試験のエンドポイントとして、前記後続の値のベースライン値またはより初期の後続の値との比較を使用する工程と、
ｈ．任意選択で、前記臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を実行する工程と、を含む、方法。
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記複数の対象を特定するか、または前記複数の対象を特定させる工程と、
ｂ．前記複数の対象に前記スタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、
ｃ．前記複数の対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｄ．工程ｃの１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれのベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｅ．前記複数の対象における前記１つ以上の機能的バイオマーカーを、１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で測定するか、または測定させる工程と、
ｆ．工程ｅの前記１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれについて対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｇ．臨床試験のエンドポイントとして、前記後続の値のベースライン値またはより初期の後続の値との比較を使用する工程と、
ｈ．任意選択で、前記臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を実行する工程と、を含む、方法。
【請求項2】
１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記機能的バイオマーカーが暗順応である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ベースライン値および後続の値は、桿体切片時間である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記桿体切片時間は、
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項４に記載の方法。
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記５°または１２°の偏心度テスト位置は、下視野子午線を中心とする、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
桿体切片基準感度レベルが５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２であるか、または５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２である、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇの用量のアトルバスタチンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量～１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量の、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記臨床試験のエンドポイントが、主要または登録エンドポイント、または二次的または探索的エンドポイントである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記臨床試験のエンドポイントが、前記臨床試験中の暫定的な期間における有効性の初期兆候を提供するために使用される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記動作が
ａ．前記臨床試験中の暫定的な期間に有効性の初期兆候を決定するか、もしくは決定させること、
ｂ．前記臨床試験を継続することを決定するか、もしくは決定させること、
ｃ．前記臨床試験を終了するか、もしくは終了させること、
ｄ．前記臨床試験に追加の対象を追加するか、もしくは追加させること、
ｅ．前記臨床試験のパラメータを変更するか、もしくは変更させること、
ｆ．または前述の組み合わせ、である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
ａ．前記臨床試験中の暫定的な期間に有効性の初期兆候を決定するか、もしくは決定させること、
ｂ．前記臨床試験を継続することを決定するか、もしくは決定させること、
ｃ．前記臨床試験を終了するか、もしくは終了させること、
ｄ．前記臨床試験に追加の対象を追加するか、もしくは追加させること、
ｅ．前記臨床試験のパラメータを変更するか、もしくは変更させること、
ｆ．または前述の組み合わせ、である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
ＡＭＤを有し、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験に参加しているか、または参加する可能性がある複数の対象を階層化するための方法であって、
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記複数の対象のそれぞれを特定するか、または前記複数の対象のそれぞれを特定させる工程と、
ｂ．前記複数の対象のそれぞれにおける１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｃ．前記複数の対象のそれぞれの対象値を提供するために、工程ｂの前記１つ以上の測定値から前記複数の対象のそれぞれの対象値を決定するか、または決定させる工程と、
ｄ．前記対象値に基づいて前記複数の対象を階層化する工程と、を含む、方法。
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記複数の対象のそれぞれを特定するか、または前記複数の対象のそれぞれを特定させる工程と、
ｂ．前記複数の対象のそれぞれにおける１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｃ．前記複数の対象のそれぞれの対象値を提供するために、工程ｂの前記１つ以上の測定値から前記複数の対象のそれぞれの対象値を決定するか、または決定させる工程と、
ｄ．前記対象値に基づいて前記複数の対象を階層化する工程と、を含む、方法。
【請求項14】
１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記機能的バイオマーカーが暗順応である、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記対象値が桿体切片時間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記桿体切片時間は、
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項１６に記載の方法。
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記５°または１２°の偏心度テスト位置は、下視野子午線を中心とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
桿体切片基準感度レベルが５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２であるか、または５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２である、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇの用量のアトルバスタチンである、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量～１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量の、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記対象がＡＭＤ状態に基づいてさらに階層化される、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記ＡＭＤ状態が、初期ＡＭＤ、中期ＡＭＤ、または後期ＡＭＤである、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験において、対象におけるスタチン療法に対する反応の初期兆候を特定するための方法であって、
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記対象を特定するか、または前記対象を特定させる工程と、
ｂ．前記対象に前記スタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、
ｃ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｄ．工程ｃの前記１つ以上の測定値から前記対象のベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｅ．１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で前記対象の前記１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｆ．工程ｅの前記１つ以上の測定値から対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｇ．前記後続の値の前記ベースライン値またはより初期の後続の値との比較が初期兆候基準を満たしている場合、前記対象の前記スタチン療法に対する反応の初期兆候を特定する工程と、を含む、方法。
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記対象を特定するか、または前記対象を特定させる工程と、
ｂ．前記対象に前記スタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、
ｃ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｄ．工程ｃの前記１つ以上の測定値から前記対象のベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｅ．１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で前記対象の前記１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｆ．工程ｅの前記１つ以上の測定値から対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｇ．前記後続の値の前記ベースライン値またはより初期の後続の値との比較が初期兆候基準を満たしている場合、前記対象の前記スタチン療法に対する反応の初期兆候を特定する工程と、を含む、方法。
【請求項25】
１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記機能的バイオマーカーが暗順応である、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記ベースライン値および後続の値が、桿体切片時間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記桿体切片時間は、
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項２７に記載の方法。
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記５°または１２°の偏心度テスト位置は、下視野子午線を中心とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
桿体切片基準感度レベルが５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２であるか、または５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２である、請求項２８記載の方法。
【請求項31】
前記方法が使用されて、前記臨床試験の暫定的な期間に有効性の初期兆候を提供し、前記臨床試験の継続または前記臨床試験の終了の決定を行う、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記初期兆候基準が、
ａ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値に変化がないこと、
ｂ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した前記後続の値の改善、または
ｃ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値での１０％未満の悪化、である、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
ａ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値に変化がないこと、
ｂ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した前記後続の値の改善、または
ｃ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値での１０％未満の悪化、である、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
初期兆候基準が
ａ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値に変化がないこと、
ｂ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した前記後続の値の改善、または
ｃ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値で１８０秒未満の悪化、である、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の方法。
ａ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値に変化がないこと、
ｂ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した前記後続の値の改善、または
ｃ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、前記後続の値で１８０秒未満の悪化、である、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験への参加または臨床試験からの除外の対象を選択または特定するための方法であって、
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、
ｂ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｃ．工程ｂの前記１つ以上の測定値から前記対象の対象値を決定するか、または決定させる工程と、
ｄ．前記対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、
ｅ．前記対象値が前記対応する参照範囲内にある場合は、前記参加対象を選択もしくは特定するか、または前記対象値が前記対応する参照範囲外にある場合は、除外対象を選択もしくは特定する工程と、を含む、方法。
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、
ｂ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｃ．工程ｂの前記１つ以上の測定値から前記対象の対象値を決定するか、または決定させる工程と、
ｄ．前記対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、
ｅ．前記対象値が前記対応する参照範囲内にある場合は、前記参加対象を選択もしくは特定するか、または前記対象値が前記対応する参照範囲外にある場合は、除外対象を選択もしくは特定する工程と、を含む、方法。
【請求項35】
１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記機能的バイオマーカーが暗順応である、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記対象値は、桿体切片時間である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記桿体切片時間は、
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項３７に記載の方法。
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記５°または１２°の偏心度テスト位置は、下視野子午線を中心とする、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記桿体切片基準感度レベルが５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２であるか、または５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２である、請求項３８に記載の方法。
【請求項41】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇの用量のアトルバスタチンである、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量～１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量の、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記対象がＡＭＤ状態に基づいてさらに選択される、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記ＡＭＤ状態が早期ＡＭＤ、中期ＡＭＤ、または後期ＡＭＤである、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
スタチンで対象を治療するための方法であって、前記対象がＡＭＤに罹患しており、前記方法は、
ａ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｂ．工程ａの前記１つ以上の測定値から前記対象のベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｃ．最初のスタチン用量で前記対象にスタチン治療を投与するか、または投与を継続させる工程と、
ｄ．１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で前記対象の前記１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｅ．工程ｄの前記１つ以上の測定値から前記対象の後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｆ．前記後続の値と前記ベースライン値、または前記後続の値とより初期の後続の値に基づいて治療の決定を行う工程であって、前記治療の決定は、
ｉ．変更なしに前記スタチン治療を継続すること、
ｉｉ．投与される前記スタチンの用量を増減して前記スタチン治療を継続すること、
ｉｉｉ．同じ等価用量、より高い等価用量、またはより低い等価用量のいずれかで、最初に投与されたスタチンとは異なるスタチンを用いてスタチン療法を継続すること、または
ｉｖ．スタチン治療を中止すること、である、治療の決定を行う工程と、を含む、方法。
ａ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｂ．工程ａの前記１つ以上の測定値から前記対象のベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｃ．最初のスタチン用量で前記対象にスタチン治療を投与するか、または投与を継続させる工程と、
ｄ．１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で前記対象の前記１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｅ．工程ｄの前記１つ以上の測定値から前記対象の後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｆ．前記後続の値と前記ベースライン値、または前記後続の値とより初期の後続の値に基づいて治療の決定を行う工程であって、前記治療の決定は、
ｉ．変更なしに前記スタチン治療を継続すること、
ｉｉ．投与される前記スタチンの用量を増減して前記スタチン治療を継続すること、
ｉｉｉ．同じ等価用量、より高い等価用量、またはより低い等価用量のいずれかで、最初に投与されたスタチンとは異なるスタチンを用いてスタチン療法を継続すること、または
ｉｖ．スタチン治療を中止すること、である、治療の決定を行う工程と、を含む、方法。
【請求項46】
工程ｆは、
ａ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して後続が改善されている場合、最初のスタチン用量での前記スタチン治療を用いて前記対象を継続して治療すること、
ｂ．初期スタチン用量での前記スタチン治療を用いて前記対象の治療を継続すること、増加もしくは減少したスタチン用量での前記スタチン療法を用いて患者の治療を継続すること、または前記後続の値が、前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して１０％未満の変化を示すこと、あるいは
ｃ．前記後続の値が前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して１０％以上の悪化を示す場合に、前記スタチン治療を用いる前記対象の治療を中止すること、をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
ａ．前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して後続が改善されている場合、最初のスタチン用量での前記スタチン治療を用いて前記対象を継続して治療すること、
ｂ．初期スタチン用量での前記スタチン治療を用いて前記対象の治療を継続すること、増加もしくは減少したスタチン用量での前記スタチン療法を用いて患者の治療を継続すること、または前記後続の値が、前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して１０％未満の変化を示すこと、あるいは
ｃ．前記後続の値が前記ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して１０％以上の悪化を示す場合に、前記スタチン治療を用いる前記対象の治療を中止すること、をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項48】
前記機能的バイオマーカーが暗順応である、請求項４５に記載の方法。
【請求項49】
前記ベースライン値および後続の値が、桿体切片時間である、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記桿体切片時間は、
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項４９に記載の方法。
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記５°または１２°の偏心度テスト位置は、前記下視野子午線を中心とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記桿体切片基準感度レベルは、５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２であるか、または５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２である、請求項５０に記載の方法。
【請求項53】
前記第２の時点もしくはそれ以降の時点が、前記スタチン治療の投与後３０日、６０日、９０日、１８０日、２７０日または３６５日のうちの１つ以上である、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
前記第２の時点もしくはそれ以降の時点が、前記スタチン治療の投与後９０日である、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
前記スタチン治療がアトルバスタチンであり、初期用量が１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
前記スタチン治療が、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、初期用量が１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量～１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量である、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
前記増加したスタチン用量が、初期スタチン用量の１．５倍から１０倍である、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
前記対象が、臨床的評価の後に早期ＡＭＤまたは中期ＡＭＤを有すると決定される、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
スタチン療法を用いる治療のために対象を選択する方法であって、前記対象はＡＭＤに罹患しており、前記方法は、
ａ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｂ．工程ａの前記１つ以上の測定値から前記対象の対象値を決定するか、または決定させる工程と、
ｃ．前記対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、
ｄ．前記対象値が前記参照範囲内にある場合、前記スタチン療法を用いる治療の前記対象を選択するか、または前記対象値が前記参照範囲外である場合、前記スタチン療法を用いる治療の前記対象を選択しない工程と、を含む、方法。
ａ．前記対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｂ．工程ａの前記１つ以上の測定値から前記対象の対象値を決定するか、または決定させる工程と、
ｃ．前記対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、
ｄ．前記対象値が前記参照範囲内にある場合、前記スタチン療法を用いる治療の前記対象を選択するか、または前記対象値が前記参照範囲外である場合、前記スタチン療法を用いる治療の前記対象を選択しない工程と、を含む、方法。
【請求項60】
１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記機能的バイオマーカーが暗順応である、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
前記対象値は、桿体切片時間である、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記桿体切片時間は、
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項６２に記載の方法。
ａ．７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｂ．７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
ｃ．７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
ｄ．７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
ｅ．７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、または
ｆ．７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、の条件下で暗順応計を使用して決定される、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記５°または１２°の偏心度テスト位置は、前記下視野子午線を中心とする、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記桿体切片基準感度レベルは、５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２であるか、または５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２である、請求項６３に記載の方法。
【請求項66】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇの用量のアトルバスタチンである、請求項５９～６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項67】
前記スタチン療法が、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量～１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量の、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項５９～６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項68】
前記対象がＡＭＤ状態に基づいてさらに選択される、請求項５９～６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項69】
前記ＡＭＤ状態が、初期ＡＭＤ、中期ＡＭＤ、または後期ＡＭＤである、請求項６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書では、ＡＭＤにおけるスタチン療法の機能的バイオマーカーとして、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、および暗所感度などの視覚機能を使用する方法が記載される。これらのバイオマーカーは、例えば、反応する可能性がより高い参加者を特定することにより、反応の初期兆候を提供することにより、もしくはエンドポイントとして機能することにより、ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験をサポートするために使用でき、または、反応する可能性がより高い患者を特定することにより、応答者対非応答者の初期兆候を提供することにより、もしくは治療の利点を確認することにより、スタチンによるＡＭＤ患者の治療をサポートするために使用できる。
【背景技術】
【0002】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は多因子性の不均一な疾患であり、少なくとも１００種類のリスクのある遺伝子が文献で報告されており、ドルーゼンの種類およびサイズなど、いくつかの異なる表現型を有する（Ｍｉｌｌｅｒ、２０１３ Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １５５（１）：１－３５．ｅ１３）。ＡＭＤは、西洋世界の成人における不可逆的な失明の主な原因である（Ｗｏｎｇら、２０１４ Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ ２（２）：ｅ１０６－１６）。
【0003】
ＡＭＤは２つのタイプに大きく分類される。萎縮型または「乾燥」型が最も一般的であり、ドルーゼンと呼ばれる、網膜色素上皮（ＲＰＥ）と脈絡膜との間の細胞外沈着物の蓄積を特徴とする。進行したＡＭＤへの進行は、例えば、ＲＰＥおよび／もしくは１つ以上の光受容体の萎縮、ならびに／または異常な脈絡膜血管新生（血管新生または「湿性」ＡＭＤ）を含み得る。乾燥型ほど一般的ではないが、血管新生性ＡＭＤは急速な視力低下を伴う。しかし、血管新生性ＡＭＤのための効果的な抗血管新生治療にもかかわらず、より一般的な乾燥型のための効果的な治療法を欠いている。
【0004】
ＡＭＤの特徴的な徴候の１つはドルーゼンの蓄積であり、その成分は局所組織（ＲＰＥ／網膜）と循環に由来する（Ｃｕｒｃｉｏら、２０１１ Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ９５（１２）：１６３８－４５；Ｗｕら、２０１０ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １１４（６）：１７３４－４４）。ＡＭＤには、１つ以上のドルーゼンが存在するために網膜色素上皮が下層のブルッフ膜から分離するドルセノイド色素上皮剥離（ＰＥＤ）も付随している。ドルーゼンは硬性ドルーゼンまたは軟性ドルーゼンであり得る。「硬性」ドルーゼンは小さく、はっきりと区別されており、互いに遠く離れており、仮にあったとしても長時間の視覚障害を引き起こすことはありそうにない。「軟性」ドルーゼンはエッジの定義が不十分であり、大きく、互いに密接にクラスターを形成する。脂質はドルーゼンの主要成分であり、エステル化コレステロール（ＥＣ）、非エステル化コレステロール（ＵＣ）、および硬性ドルーゼンの体積の４０％を構成するホスファチジルコリンを含む。軟性ドルーゼンは、硬性ドルーゼンよりも壊れやすく、解剖時に油性であり、高脂質構成と一致している。軟性ドルーゼンの存在は、その後の高度な乾性または湿性ＡＭＤの発症の主要な危険因子の１つである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｍｉｌｌｅｒ、２０１３ Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １５５（１）：１－３５．ｅ１３
【非特許文献2】Ｗｏｎｇら、２０１４ Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ ２（２）：ｅ１０６－１６
【非特許文献3】Ｃｕｒｃｉｏら、２０１１ Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ９５（１２）：１６３８－４５
【非特許文献4】Ｗｕら、２０１０ Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １１４（６）：１７３４－４４
【発明の概要】
【0006】
ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験およびその他の研究をより実用的で手頃な価格にするために、およびスタチン療法を使用したＡＭＤ患者の治療におけるリスクを軽減するために、ＡＭＤの病理に対してより敏感なバイオマーカー、特に、スタチン療法の作用機序に関連している特定の機能的バイオマーカーについての必要性が存在している。本明細書に開示されるように、暗順応、低輝度視力、低輝度赤字、コントラスト感度、および暗所感度などの視覚機能は、ＡＭＤにおける機能的バイオマーカーとして使用することができる。これらのバイオマーカーは、例えば、反応する可能性がより高い参加者を特定すること、反応の初期兆候を提供すること、もしくはエンドポイントとして機能することにより、ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験をサポートするために使用でき、または、反応する可能性がより高い患者を特定することにより、応答者対非応答者の初期兆候を提供することにより、もしくは治療の利点を確認／実証することにより、スタチンによるＡＭＤ患者の治療をサポートするために使用できる。
【0007】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を有する対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定してベースライン値（すなわち、１つ以上の機能的バイオマーカー測定に基づく、またはそれに由来する値）を提供すること、スタチンを含む治療を対象に施すこと、１つ以上の機能的バイオマーカーを測定して、対応する後続の値（すなわち、１つ以上の機能的バイオマーカー測定からのベースライン値と同じ様式で決定された値）を第２の時点もしくはそれ以降の時点で提供すること、任意選択で、ベースライン値を対応する後続の値と比較することを含む、方法が本明細書に記載される。
【0008】
また、本明細書には、対象におけるＡＭＤの治療の有効性を決定または予測するための方法が記載されており、この治療はスタチンの投与を含む。特定の実施形態では、ＡＭＤのためのそのような治療は、目的として、対象におけるＡＭＤの進行を予防または遅延させること（例えば、ＲＰＥの萎縮を予防または遅延させること、１つ以上の光受容体の萎縮を予防または遅延させること、失明を予防または遅延させること、および／または早期ＡＭＤから進行したＡＭＤへの進行を予防または遅延させること）を有し得る。特定の実施形態では、そのようなＡＭＤの治療は、目的として、対象におけるＡＭＤの退行（例えば、ドルーゼンの退行、ＰＥＤの退行、および／または視力の改善）を有し得る。この方法には、対象がＡＭＤを有すると特定すること、対象の１つ以上の機能バイオマーカーを測定してベースライン値を提供すること、対象にスタチン治療を施すこと、１つ以上の機能的バイオマーカーを測定して、第２の時点もしくはそれ以降の時点において対応する後続の値を提供すること、および任意選択で、ベースライン値を対応する後続の値と比較することが含まれる。いくつかの実施形態では、ベースライン値からの改善または変化がないことは、治療が対象におけるＡＭＤの治療のために有効であるか、または有効である可能性が高いことを示す。例えば、治療の目標が対象のＡＭＤの進行を停止することまたは遅延させることである場合、ベースライン値からの変化がないことは、治療が有効であるか、または有効である可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態では、ベースライン値からの悪化または変化がないことは、治療が対象におけるＡＭＤの治療に無効であるか、または無効である可能性が高いことを示す。例えば、治療の目標が対象のＡＭＤの退行である場合、ベースライン値からの変化がないことは、治療が無効であるか、無効である可能性が高いことを示す。
【0009】
いくつかの実施形態では、１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、第２の時点もしくはそれ以降の時点は、治療開始後の約１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、２４、および／または３６週間、３０、６０、９０、１８０、２７０および／または３６５日、あるいは１、２、３、および／または４四半期のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、第２の時点もしくはそれ以降の時点は、ベースライン値が決定された後の約１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、２４、および／または３６週間、３０、６０、９０、１８０、２７０および／または３６５日、あるいは１、２、３、４四半期のうちの１つ以上である。
【0011】
いくつかの実施形態では、対象は、臨床試験のためにスクリーニングされている候補者、または臨床試験の参加者である。いくつかの実施形態では、対象は臨床試験中ではない。いくつかの実施形態では、対象は、臨床試験から離れている医師によって管理されている患者である。
【0012】
いくつかの実施形態では、ベースライン値と対応する後続の値との比較は、臨床試験の成功または失敗を決定する主要または登録エンドポイントとして、臨床試験の二次的エンドポイントとして、またはＡＭＤの患者へのスタチンの投与を含む臨床試験における探索的エンドポイントとして使用される。
【0013】
本明細書では、ＡＭＤを有する対象の療法を選択する（または治療の療法を選択する）方法も提供される。この方法は、ＡＭＤを有するとして対象を特定することと、対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定して、対象値（すなわち、１つ以上の機能的バイオマーカー測定に基づく、またはそれに由来する値）を決定することと、対象値を対応する参照範囲（すなわち、対象値の参照範囲）と比較することとを含む。この方法はまた、対象が参照範囲内の対象値を有するとして特定すること、対象のためのスタチン投与を含む療法を選択すること、または対象が参照範囲外の対象値を有するとして特定することと、対照のためにスタチン投与を含まない療法を選択することも任意選択で含み得る。
【0014】
いくつかの実施形態では、参照範囲内の対象値の存在は、対象がスタチン療法による治療のために適していることを示す。
【0015】
いくつかの実施形態では、この方法は、参照範囲内の対象値を有する対象にスタチン投与を含む療法を施すことを含む。
【0016】
本明細書では、ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験への参加または臨床試験からの除外のために対象を選択または特定するための方法もまた提供される。この方法は、任意選択で、対象がＡＭＤを有すると特定すること、対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定して、対象値を提供すること、対象値を対応する参照範囲と比較すること、対応する参照範囲内の対象値を有し、試験に含めるのに適切であると対象を特定すること、または対応する参照範囲外の対象値を有し、試験からの除外に適切であると対象を特定することを含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、この方法は、含めるのに適切であると特定された対象を臨床試験に含めることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、除外に適切であると特定された対象を臨床試験から除外することを含む。
【0018】
本明細書では、ＡＭＤを有し、ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験に参加している対象を階層化するための方法も提供される。この方法は、各対象の対象値を提供するために、対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定して、対象値に基づいて対象を階層化することを含む。
【0019】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の機能的バイオマーカーを測定することは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度のうちの１つ以上を測定することを含む。
【0020】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書では、本発明で使用するための方法および材料が説明され、当技術分野で知られている他の適切な方法および材料を使用することもできる。特定の方法が特定のタスクまたは結果を達成するために参照される場合、本明細書で特に明記しない限り、特定の方法は、当技術分野で知られている他の方法で置き換えることはできない。材料、方法、および例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載されているすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、およびその他の参考文献は、特に指定のない限り、参照によりその全体が組み込まれる。参照により組み込まれる情報と本明細書との間に矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。
【0021】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】ドルーゼン形成の過程を例示する（Ｍｉｌｌｅｒ、２０１６ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．５７：６９１１－６９１８から改作）。
【図2】ロドプシンの視覚サイクルを例示する。
【図3A】患者２（ＯＤ）についての代表的な眼底写真を示す（テスト日８－１１－１５）。
【図3B】患者２（ＯＤ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日８－１１－１５）。
【図3D】患者２（ＯＤ）の代表的な眼底写真を示す（テスト日１２－２２－１５）。
【図3E】患者２（ＯＤ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日１２－２２－１５）。
【図3H】患者２（ＯＳ）の代表的な眼底写真を示す（テスト日２－１２－１６）。
【図3I】患者２（ＯＳ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日２－１２－１６）。
【図3K】患者２（ＯＳ）の代表的な眼底写真を示す（テスト日８－５－１６）。
【図3L】患者２（ＯＳ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日８－５－１６）。
【図4A】患者２（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は１－２６－１５であり、患者はテスト日で６８歳であった。瞳孔サイズは７．００ｍｍであった。＋４．０の球面補正および－１．０Ｘ１１１°の円筒補正が使用された。ＲＩ時間は１８．７２分と決定された。
【図4C】患者２（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は７－３０－１８で、患者はテスト日で７２歳であった。瞳孔サイズは４．５０ｍｍであった。＋３．０の球面補正が使用された。ＲＩ時間は１７．０５分と決定された。
【図5A】患者５（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は１－２６－１４であった。
【図5B】患者５（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は１－２６－１４であった。
【図5C】患者５（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は４－９－１８であった。
【図5D】患者５（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は４－９－１８であった。
【図6A】患者５（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は１０－１６－１５で、患者はテスト日で７２歳であった。瞳孔サイズは８．００ｍｍであった。＋６．０の球面補正および－１．０Ｘ６８°の円筒補正が使用された。ＲＩ時間は９．６８分と決定された。
【図6C】患者５（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は６－４－１８で、患者はテスト日で７５歳であった。瞳孔サイズは７．００ｍｍであった。ＲＩ時間は１７．１９分と決定された。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本明細書に開示されるように、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、および暗所感度などの視覚機能がＡＭＤの治療のためのスタチン投与を受ける対象における機能的バイオマーカーとして使用することができる。これらの機能的バイオマーカーは、例えば、反応する可能性がより高い参加者を特定することにより、反応の初期兆候を提供することにより、またはエンドポイントとして機能することにより、ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験をサポートするために使用できる。これらはまた、反応する可能性がより高い患者を特定することにより、応答者対非応答者の初期兆候を提供することにより、または治療の利点を確認／実証することにより、スタチン療法によるＡＭＤ患者の治療をサポートするために使用できる。
【0024】
本明細書において、記載されている機能的バイオマーカーは視覚機能の側面を表し、本明細書に記載されている様々なパラメータによって特徴付けることができる。本明細書では、機能的バイオマーカーを特徴付ける様々なパラメータを使用して、対象の特徴付け、対象の評価、またはＡＭＤのスタチン治療／療法に対する対象の反応（本明細書で説明する、対象値、ベースライン値、および後続の値）を評価することができる。一例として、機能的なバイオマーカーの暗順応は、桿体切片時間として知られるパラメータによって特徴付けることができる。桿体切片時間は、暗順応の測定から決定され、本明細書では、記載された方法における対象値、ベースライン値、および後続値と呼ばれる。
【0025】
開示された機能的バイオマーカーは、炎症、酸化ストレス、網膜細胞代謝障害などのＡＭＤのいくつかの側面の影響を受ける。特に興味深いのは、ＡＭＤ疾患プロセスの初期段階が、ドルーゼンと呼ばれるコレステロールの細胞外沈着物が網膜に蓄積することによって特徴付けられることである。従来のドルーゼンは、網膜色素上皮の基底膜（ＲＰＥ）とブルッフ膜（ＢＭ）との間に形成される。図１に示すように、組織病理学的研究は、これらのドルーゼンは黄斑に広がる薄い層（基底線状堆積物またはＢｌｉｎＤとして知られる）として開始し、より厚い蓄積領域（基底層状堆積物またはＢｌａｍＤとして知られる）に進行することを示している（Ｃｕｒｃｉｏら、２０１１ Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ９５：１６３８－１６４５；Ｍｉｌｌｅｒ、２０１６ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ５７：６９１１－６９１８）。この蓄積は最終的にいくつかの位置で山になり、根底にあるコレステロールの氷山の先端として眼底写真で臨床的に検出できる。ドルーゼン蓄積のプロセスの１つの結果は、ＢＭをコーティングするコレステロール層が、ＢＭの片側のＲＰＥと反対側の脈絡膜の間の輸送障壁として機能することである。この輸送障壁は、脈絡膜からＲＰＥに到達する酸素および栄養素の供給と、反対方向に行く廃棄物の除去を妨げる。このことは、次には視覚サイクルに影響を与え、これが次には、開示された機能的バイオマーカーに影響を与える。
【0026】
開示された機能的バイオマーカーは、少なくとも部分的に視覚サイクルによって媒介される。視覚サイクルの生化学は、光受容体視覚色素（オプシン）の連続的な光退色と再生に集中している（Ｓａａｒｉ、２０１２ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｕｔｒ ３２：１２５－４５）。光受容体には、桿体、錐体、網膜神経節細胞の３種類がある。図２は、桿体視覚色素（ロドプシン）の生化学を示しているが、錐体色素（フォトプシンＩ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型）と網膜神経節色素（メラノプシン）の生化学は非常に似ていると考えられている。ロドプシンは、１１－シス－レチナールとタンパク質オプシンとからなり、桿体の外節にしっかりと結合している。１１－シス－レチナールはロドプシンの光反応性部分であり、これは、活性吸収帯の光の光子が分子に当たると全トランス－レチナールに変換される。このプロセスは、１１－シス－レチナールが全トランス－レチナールに異性化する際の一連の化学反応を経る。この一連の化学的工程の間、桿体視細胞に付着している神経線維は、最終的には視覚信号として脳内で知覚される刺激を受ける。１１－シス－レチナールから全トランス－レチナールへの分解に続いて、１１－シス－レチナールがオプシンタンパク質との組換えのために利用できるようになる一連の工程により、ＲＰＥ細胞内で１１－シス－レチナールが再生される。１１－シス－レチナールの持続的な供給は、脈絡膜からＲＰＥ細胞に到達するビタミンＡに由来する。上記の輸送障壁（ＢｌｉｎＤ、ＢｌａｍＤ、および／またはドルーゼン）は、ビタミンＡの補給を遅らせ、視覚サイクルを妨害し、そして次には、開示された機能的バイオマーカーに影響を与える。例えば、ＡＭＤの最も初期の段階においてさえ、暗順応に顕著な遅延があり、遅延の量は疾患の重症度とともに増加する（Ｊａｃｋｓｏｎら、２０１４ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ５５：１４２７－１４３１）。
【0027】
より最近では、コレステロールがＲＰＥと光受容体の外節との間のＲＰＥのエピカル側にも蓄積し、網膜下ドルーゼノイド沈着（ＳＤＤ）または網状偽ドルーゼンとして知られるものを形成することが認識されている（Ｃｕｒｃｉｏら、２０１３ Ｒｅｔｉｎａ ３３（２）：２６５－２７６）。メカニズムはまだ完全には理解されていないが、ＳＤＤは、例えば、暗順応など、開示されている機能的バイオマーカーに対して従来のドルーゼンよりもさらに大きな影響を有する（Ｆｌａｍｅｎｄｏｒｆら、２０１５ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １２２（１０）：２０５３－２０６２）。
【0028】
本明細書では、対象におけるＡＭＤの治療のためのスタチン療法の開発または使用を含み得る方法が提供される。本明細書で使用される場合、「対象」は、哺乳動物、特にヒトであり、臨床試験中または臨床試験に申請中の対象、または臨床試験から離れている医師によって看護が管理されている対象が含まれる。「患者」および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。例えば、提供される方法は、ドルーゼン（例えば、軟性ドルーゼン）を退行させること、ＰＥＤを退行させること、ＲＰＥの萎縮を予防または遅延すること、または１つ以上の光受容体の萎縮を予防または遅延すること、失明の予防または遅延すること、視覚（視力など）を改善すること、および／または早期ＡＭＤから進行型ＡＭＤへの進行（地理的萎縮または脈絡膜血管新生など）を予防または遅延することを意図する、スタチン療法の開発または使用をサポートするために使用できる。いくつかの実施形態において、対象は、軟性ドルーゼン、例えば、軟性ドルーゼンを有すると特定されたＡＭＤ対象におけるスタチン療法の開発または使用のための方法を有する。いくつかの実施形態では、対象は、臨床的評価後に、早期ＡＭＤを有すると決定され、例えば、早期ＡＭＤを有すると特定されたＡＭＤ対象におけるスタチン療法の開発または使用のための方法である。いくつかの実施形態では、対象は、臨床的評価後に中期ＡＭＤを有すると決定され、例えば、中期ＡＭＤを有すると特定されたＡＭＤ対象におけるスタチン療法の開発または使用のための方法である。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＤＤ、例えばＳＤＤを有すると特定されたＡＭＤ対象におけるスタチン療法の開発または使用のための方法を有する。本明細書で使用する場合、「予防する」という用語は、すべての場合において、リスクを低減することを意味し、１００％予防する必要はない。
【0029】
これらの方法は、ベースライン値を決定すること、および、それを第２の時点もしくはそれ以降の時点でベースライン値と同じ様式で決定された対応する後続の値と比較することを含むことができる。ベースラインおよび後続の値は、本明細書で論じられるような対象における１つ以上の機能的バイオマーカーの測定に基づくか、またはそれから導出される。いくつかの実施形態では、ベースラインおよび後続の値は、単に、任意の１つの機能的バイオマーカー測定に関連する出力であり得る（例えば、暗順応桿体切片時間または低輝度欠損の早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）レターの数）。しかし、ベースラインおよび後続の値の決定は、例えば、異常な機能を示す測定数の計数など、複数の機能的なバイオマーカー測定の組み合わせに基づくか、それらから導出することもできる（例えば、暗順応と低輝度の欠損が測定され、両方の測定値がそれぞれの正常範囲内にあるため、割り当てられる値は「０」であるか、１つだけが正常範囲内にあるため、割り当てられる値は「１」であるか、またはどちらも正常範囲内にないため、割り当てられる値は「２」である）。任意の組み合わせの様式を使用できる。
【0030】
これらの方法は、対象値を決定すること、それを対応する参照範囲と比較することを含むことができ、参照範囲内の対象値の存在は、例えば、対象がスタチン療法による治療に適しており、スタチン療法で治療可能であり、スタチン療法に反応する可能性が高く、スタチン療法による治療を継続するべきであり、またはスタチン療法による治療の臨床試験に含めるために選択されるべきであることを示す。対象値は、ベースラインおよび後続の値について上記に論じたのと同じ様式で対象の１つ以上の機能性バイオマーカーの測定に基づいているか、またはそれから導出される（つまり、対象値は、単に任意の１つの機能性バイオマーカー測定に関連する出力であり得るか、または、複数の機能的バイオマーカー測定値の組み合わせの任意の様式に基づくか、もしくはそれから導出することができる）。適切な参照範囲は、当技術分野で既知の方法を使用して、例えば、標準的な臨床試験方法論および統計分析を使用して決定することができる。参照範囲は、関連する任意の形式を有することができる。いくつかの場合において、参照範囲は、対象値の正常範囲を表す所定の範囲、例えば、影響を受けていない（健常な）対象もしくはＡＭＤを発症するリスクがない対象の範囲、または、例えば、ＡＭＤを有する対象に関連する、対象の異常範囲を表す所定の範囲を含む。
【0031】
参照範囲は、例えば、通常の参照範囲、のカットオフ値（または階層化）の内側または外側の範囲、信頼区間、受信者動作曲線、または病期もしくはその他の特性による階層化であり得る。参照範囲は、一端の単一のカットオフ値（閾）値によって定義される範囲（例えば、カットオフ値より下の範囲またはカットオフ値より上の範囲）でもあり得る。単一のカットオフ値または「カットポイント」は、例えば、中央値もしくは平均値、または臨床試験集団もしくは他のセグメントと統計的に異なると判断された患者集団の上位または下位の四分位、三分位、またはその他のセグメントの境界を定義するレベルであり得る。参照範囲は、１つの定義されたグループで疾患を発症するリスクまたは疾患の存在との関連が、別の定義されたグループにおける疾患のリスクまたは存在よりも、１倍高いかまたは低い（例えば、約２倍、４倍、８倍、１６倍またはそれ以上）など、比較グループに基づいて確立できる。それは、例えば、対象（例えば、対照対象）の集団が、低リスク群、中リスク群および高リスク群などの群に、最も低い四分位数が最もリスクの低い対象であり、最も高い四分位数が最もリスクの高い対象である四分位数に、または、最も低いｎ個の四分位数が最もリスクが低い対象であり、最も高いｎ－分位数は、リスクが最も高い対象であるｎ個の四分位数（すなわち、ｎ個の規則的に間隔があいた間隔）に、均等に（または不均等に）分けられる範囲であり得る。いくつかの実施形態では、所定のレベルは、例えば、異なる時点、例えば、より初期の時点での、同じ対象におけるレベルまたは発生である。
【0032】
暗順応
暗順応は、好ましくは、例えば米国特許第７，４９４，２２２号に記載されているように、当技術分野で既知の装置を使用して測定される。暗順応は、好ましくは、例えば米国特許第７，４９４，２２２号に記載されているように、当技術分野で既知の方法の修正を使用して測定される。簡単に言えば、本明細書に記載されている先行技術の方法は、完全またはほぼ完全な暗闇に座っている間、対象を最初に明るい光退色光に曝して、１つ以上の視覚色素を光退色させる。これに続いて、一連の薄暗い刺激光への露出があり、光退色からの視覚感度の回復を追跡する。刺激光の強度は徐々に（通常は階段状に）消え、対象は、各刺激光の提示が検出可能（例えば、応答ボタンを押すことにより）か、または検出不能（例えば、応答ボタンを押さないことにより）かを示す。ちょうど検出可能な刺激光の強度とそれが検出された時間を定期的に記録して、暗順応閾値曲線を生成する。最後に、暗順応の速度は、桿体切片時間または桿体－錐体のブレーク時間などの閾値曲線から抽出されたパラメータによって特徴付けられる。
暗順応は、好ましくは、例えば米国特許第７，４９４，２２２号に記載されているように、当技術分野で既知の装置を使用して測定される。暗順応は、好ましくは、例えば米国特許第７，４９４，２２２号に記載されているように、当技術分野で既知の方法の修正を使用して測定される。簡単に言えば、本明細書に記載されている先行技術の方法は、完全またはほぼ完全な暗闇に座っている間、対象を最初に明るい光退色光に曝して、１つ以上の視覚色素を光退色させる。これに続いて、一連の薄暗い刺激光への露出があり、光退色からの視覚感度の回復を追跡する。刺激光の強度は徐々に（通常は階段状に）消え、対象は、各刺激光の提示が検出可能（例えば、応答ボタンを押すことにより）か、または検出不能（例えば、応答ボタンを押さないことにより）かを示す。ちょうど検出可能な刺激光の強度とそれが検出された時間を定期的に記録して、暗順応閾値曲線を生成する。最後に、暗順応の速度は、桿体切片時間または桿体－錐体のブレーク時間などの閾値曲線から抽出されたパラメータによって特徴付けられる。
【0033】
暗順応パラメータ、例えば、桿体切片時間に言及する場合、暗順応パラメータは、「改善する」、「改善」を示す、または「悪化する」、または「悪化」を示すと言われることができる。「改善する」または「改善」を示すという用語（および同様の用語）は、当業者によって理解されるように、暗順応パラメータが有益な様式で変化したことを意味する。「悪化する」という用語は、「悪化すること」（および同様の用語）を示し、暗順応パラメータが、当業者によって理解されるように有害な様式で変化したことを意味する。例えば、桿体切片時間が減少すると（例えば１５分～１０分）、暗順応パラメータの桿体切片時間は改善されるが、桿体切片時間が増加すると（例えば１０分から）、暗順応パラメータの桿体切片時間は悪化する（例えば１０分～１５分）。
【0034】
暗順応の場合、重要なパラメータは、色あせ強度およびテスト位置である。色あせ強度は、対象を確実に光退色させて回復を正確に測定できるようにするのに十分強くあるべきであるが、回復時間が非実用的に長くないほど強くすべきではない。１０％の有効な色あせ～９０％の有効な色あせの色あせ強度が好ましい。５０％の有効な色あせ～８０％の有効な色あせの色あせ強度が特に好ましい。特定の好ましい実施形態は、６５％の有効な色あせ、７０％の有効な色あせおよび７６％の有効な色あせである。テスト位置は、関連するＡＭＤ集団の感度を最大にするように選択するべきである。ＡＭＤは、網膜の中心２０°を占める黄斑のゆっくりとした退行である。ＡＭＤに関連する機能障害は、疾患が進行するにつれて、最初は黄斑の中心付近から黄斑の周辺に向かって放射状に進行する。５°の偏心度（傍中心窩の端）～２０°の偏心度（黄斑の端）のテスト位置が好ましい。特定の好ましい実施形態は、５°の偏心度、８．５°の偏心度、および１２°の偏心度である。任意の方位角方向を使用できる。特定の好ましい実施形態は、下視野子午線上の方位角方向である。暗順応の決定は、桿体切片時間（つまり、基準の視覚感度レベルへの回復時間）、桿体－錐体のブレーク時間、桿体の回復勾配、および暗点閾値までの時間などを含むがこれらに限定されない、任意の数のパラメータに基づくことができる。特定の好ましい実施形態は、桿体切片時間である。桿体切片時間を使用する場合は、基準感度レベルは５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２が好ましい。特定の好ましい実施形態は、５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２である。
【0035】
一実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかで暗順応桿体切片パラメータを測定するために、次の条件、７０％または７６％の有効な色あせ、５°または１２°の偏心度テスト位置、および５ｘ１０－３暗所ｃｄ／ｍ２の桿体切片基準感度レベルの使用が使用される。
【0036】
別の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかで暗順応桿体切片パラメータを測定するために、次の条件、７６％の有効な色あせ、５°または１２°の偏心度テスト位置、および５ｘ１０－３暗所ｃｄ／ｍ２の桿体切片基準感度レベルの使用が使用される。
【0037】
別の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかで暗順応桿体切片パラメータを測定するために、次の条件、７６％の有効な色あせ、下視野子午線を中心とした５°の偏心度テスト位置、および５ｘ１０－３暗所ｃｄ／ｍ２の桿体切片基準感度レベルの使用が使用される。
【0038】
別の実施形態では、本明細書に記載されている方法のいずれかで暗順応桿体切片パラメータを測定するために、次の条件、７６％の有効な色あせ、下視野子午線を中心とした１２°の偏心度テスト位置、および５ｘ１０－３暗所ｃｄ／ｍ２の桿体切片基準感度レベルの使用が使用される。
【0039】
使用されるテストパラメータと対象の健康状態に依存して、暗順応時間は２分未満～６０分超変動する可能性がある。例えば、７６％の色あせ強度、５°の偏心度テスト位置、および５ｘ１０－３暗所ｃｄ／ｍ２の桿体切片基準感度レベルを使用すると、通常の健常な対象の桿体切片時間は、通常６．５分未満であり、ＡＭＤ患者の桿体切片時間は、通常６．５分を超え、早期ＡＭＤ患者は通常約１３分、中期ＡＭＤ患者は通常約１７分、そして進行したＡＭＤ患者は、通常２０分以上である。上記の桿体切片時間は一般化されており、個々の対象の桿体切片時間は変動する可能性がある（例えば、中期ＡＭＤの対象の桿体切片時間は１７分よりも顕著に短い可能性がある）。暗順応については、より速い方が良く、暗順応時間の減少（例えば、桿体切片時間、桿体－錐体ブレーク時間、桿体回復勾配、または暗点閾値までの時間の減少）（例えば、少なくとも１～３、３～５または１～５分）は、本明細書に記載される方法のいずれかにおける改善である。本明細書に記載の方法のいずれかにおける特定の実施形態では、１分、１～３分、３～５分、または１～５分の桿体切片時間の減少が改善である。
【0040】
ＡＭＤ状態は、Ｂｅｃｋｍａｎ ＡＭＤ分類システム、加齢性眼疾患研究（ＡＲＥＤＳ）重症度スケール、ＡＲＥＤＳ簡略化重症度スケール、ＡＭＤの国際分類および等級付けシステム、およびＷｉｓｃｏｎｓｉｎ年齢関連黄斑症等級付けシステムなど、多くの認められた等級付けシステムを使用して、当技術分野で決定される。ＡＭＤ状態の判定が対象のために必要な場合、ＡＭＤ状態の判定は、Ｂｅｃｋｍａｎ ＡＭＤ分類システム（Ｆｅｒｒｉｓら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１３；１２０：８４４－８５１）を使用して行われる。
【0041】
本明細書に記載されるＡｄ、暗順応は、コレステロールおよび他の脂質の網膜中への蓄積が観察可能なドルーゼン形成を生じない場合でさえ、そのような蓄積によって影響を受ける可能性がある。スタチンはコレステロールおよび他の脂質のレベルに影響を与えることが知られている。このように、機能的バイオマーカーとしての暗順応の使用は、ＡＭＤ病理に関与している可能性のあるメカニズムと、スタチンの作用の可能性のあるメカニズムを一緒にもたらす。当業者は、ＡＭＤを首尾よく治療するすべての薬物が暗順応のような視覚機能に影響を与えるわけではないことを承知している。例えば、神経保護を提供する化合物の投与は、光受容体を強化することによりＡＭＤを改善し、ＡＭＤ病理に影響されにくくするが、このような化合物は暗順応に影響を与えない。当業者は、暗順応に影響を与えるすべての薬物がＡＭＤを首尾よく治療するとは限らないことを承知している。例えば、多くの用量のビタミンＡの投与が、ＡＭＤを改善したり、またはＡＭＤの病理を軽減したりせずに、暗順応を改善する。
【0042】
低輝度視力／低輝度欠損
低輝度視力および／または低輝度欠損は、好ましくは、当技術分野で知られている方法を使用して測定される。１つの選択肢は、例えばＳｕｎｎｅｓｓら、２００８ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１５（９）：１４８０－１４８８に記載されているように、標準の視力検査表を使用することである。簡単に言えば、ニュートラル密度フィルターが、通常輝度の視力検査表と対象の目との間に配置される。通常輝度の視力の測定と同様に、対象は、チャートの一番上の行（最大の文字）から始めて、できるだけ多くの行または文字の部分的な行を下に向けて読み取るように求められる。低輝度欠損とは、通常輝度の視力（ニュートラル密度を介在させずに測定）と低輝度の視力（ニュートラル密度を介在させて測定）の差である。ＳｎｅｌｌｅｎチャートおよびＥＴＤＲＳチャートを含む、様々な視力検査表タイプを使用できる。重要なパラメータは、視力検査表の輝度レベルと、低輝度の比較のために導入されたニュートラル密度の量である。７０ｃｄ／ｍ２～４００ｃｄ／ｍ２の視力検査表輝度レベルが推奨される。特定の好ましい実施形態は、８５ｃｄ／ｍ２、１００ｃｄ／ｍ２、および１３０ｃｄ／ｍ２である。１．０ｌｏｇ単位（１０分の１の削減）から３．０ｌｏｇ単位（１０００分の１の削減）までの中性濃度フィルターが推奨される。特定の好ましい実施形態は、２．０ｌｏｇ単位である。
低輝度視力および／または低輝度欠損は、好ましくは、当技術分野で知られている方法を使用して測定される。１つの選択肢は、例えばＳｕｎｎｅｓｓら、２００８ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１５（９）：１４８０－１４８８に記載されているように、標準の視力検査表を使用することである。簡単に言えば、ニュートラル密度フィルターが、通常輝度の視力検査表と対象の目との間に配置される。通常輝度の視力の測定と同様に、対象は、チャートの一番上の行（最大の文字）から始めて、できるだけ多くの行または文字の部分的な行を下に向けて読み取るように求められる。低輝度欠損とは、通常輝度の視力（ニュートラル密度を介在させずに測定）と低輝度の視力（ニュートラル密度を介在させて測定）の差である。ＳｎｅｌｌｅｎチャートおよびＥＴＤＲＳチャートを含む、様々な視力検査表タイプを使用できる。重要なパラメータは、視力検査表の輝度レベルと、低輝度の比較のために導入されたニュートラル密度の量である。７０ｃｄ／ｍ２～４００ｃｄ／ｍ２の視力検査表輝度レベルが推奨される。特定の好ましい実施形態は、８５ｃｄ／ｍ２、１００ｃｄ／ｍ２、および１３０ｃｄ／ｍ２である。１．０ｌｏｇ単位（１０分の１の削減）から３．０ｌｏｇ単位（１０００分の１の削減）までの中性濃度フィルターが推奨される。特定の好ましい実施形態は、２．０ｌｏｇ単位である。
【0043】
あるいは、例えばＣｈａｎｄｒａｍｏｈａｎら、２０１６ Ｒｅｔｉｎａ ３６（５）：１０２１：１０３１に記載されているように、電子視覚テスターを使用して、低輝度視力および／または低輝度欠損を測定することができる。このアプローチでは、通常輝度と低輝度の視力は、それぞれの測定値について、背景輝度が高い（例えば１６ｃｄ／ｍ２）または背景輝度が低い（例えば５ｃｄ／ｍ２）電子スクリーンに徐々に小さい文字を表示すること、および対象に対してそれぞれの場合にできるだけ多くの文字を読むように要求することによって測定される。低輝度欠損は、通常輝度の視力と低輝度視力との間の差として再び定義される。
【0044】
読める文字が多いほど良い。例えば、通常輝度の視力と同様に、低輝度の視力は５０ＥＴＤＲＳ文字（これは、従来の米国規模では１．０ｌｏｇＭＡＲまたは２０／２００と等価であり、「合法的に盲目」とみなされる）～１００ＥＴＤＲＳ文字（これは、従来の米国規模では０．０ｌｏｇＭＡＲまたは２０／２０と等価であり、「通常」とみなされる）を超える範囲であり得る。ＡＭＤ患者は、疾患の重症度に依存して、この範囲に沿ってどこにでも入ることができる。中期ＡＭＤ患者は、通常、約１０ＥＴＤＲＳ文字の低輝度欠損を有し、進行したＡＭＤ患者は、通常、２０ ＥＴＤＲＳ文字以上の低輝度欠損を有する。低輝度欠損の減少（例えば、少なくとも５～１０、１０～１５、または５～１５ＥＴＤＲＳ文字による）は改善である。
【0045】
コントラスト感度
コントラスト感度は、標的を検出できるようにするために必要な最小量のコントラスト（つまり、黒さから白さまでの度合い）の逆数である。コントラスト感度は、例えば、Ｏｗｓｌｅｙ、２００３ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ １６：１７１－７７に記載されているように、標準的な方法を使用して測定することが好ましい。コントラスト感度を測定するためのツールには、例えば、Ｐｅｌｌｉ－Ｒｏｂｓｏｎチャート、Ｂａｉｌｅｙ－Ｌｏｖｉｅチャート、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ低コントラスト格子、Ｒｅｇａｎチャート、ＦＡＣＴチャート、およびＳｐａｅｔｈ／Ｒｉｃｈｍｏｎｄコントラスト感度テストなどのコンピューター化されたテストシステムが含まれる。簡潔に言えば、コントラストが低下した文字または周期的パターン（正弦波または方形波の格子など）がチャートまたは電子画面に表示され、対象はこれらの標的をできるだけ多く読み取るか、さもなくば特定するよう求められる。重要なパラメータは、背景の輝度レベルである。１０ｃｄ／ｍ２～５００ｃｄ／ｍ２のチャート輝度レベルが好ましい。特定の好ましい実施形態は、８５ｃｄ／ｍ２である。標的のコントラストは、様々な方法で特徴付けることができる。いわゆるＷｅｂｅｒコントラスト（背景の輝度から標的の輝度を差し引いたものを背景の輝度で割った値）は、文字を含むツールに適している。いわゆるＭｉｃｈｅｌｓｏｎコントラスト（最も明るい領域の輝度から最も暗い領域の輝度を差し引いたものを２つの合計で割った値）は、周期的なパターンを含むツールに適している。
コントラスト感度は、標的を検出できるようにするために必要な最小量のコントラスト（つまり、黒さから白さまでの度合い）の逆数である。コントラスト感度は、例えば、Ｏｗｓｌｅｙ、２００３ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ １６：１７１－７７に記載されているように、標準的な方法を使用して測定することが好ましい。コントラスト感度を測定するためのツールには、例えば、Ｐｅｌｌｉ－Ｒｏｂｓｏｎチャート、Ｂａｉｌｅｙ－Ｌｏｖｉｅチャート、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ低コントラスト格子、Ｒｅｇａｎチャート、ＦＡＣＴチャート、およびＳｐａｅｔｈ／Ｒｉｃｈｍｏｎｄコントラスト感度テストなどのコンピューター化されたテストシステムが含まれる。簡潔に言えば、コントラストが低下した文字または周期的パターン（正弦波または方形波の格子など）がチャートまたは電子画面に表示され、対象はこれらの標的をできるだけ多く読み取るか、さもなくば特定するよう求められる。重要なパラメータは、背景の輝度レベルである。１０ｃｄ／ｍ２～５００ｃｄ／ｍ２のチャート輝度レベルが好ましい。特定の好ましい実施形態は、８５ｃｄ／ｍ２である。標的のコントラストは、様々な方法で特徴付けることができる。いわゆるＷｅｂｅｒコントラスト（背景の輝度から標的の輝度を差し引いたものを背景の輝度で割った値）は、文字を含むツールに適している。いわゆるＭｉｃｈｅｌｓｏｎコントラスト（最も明るい領域の輝度から最も暗い領域の輝度を差し引いたものを２つの合計で割った値）は、周期的なパターンを含むツールに適している。
【0046】
読み取ることができる文字または特定できる標的が多いほど、より良好である。ＡＭＤ患者は、通常、正常な対象よりもコントラスト感度が低くなる。例えば、Ｐｅｌｌｉ－Ｒｏｂｓｏｎチャートを使用すると、通常の対象のコントラスト感度は、通常、３８文字（１．９対数のコントラスト感度と等価）から３１文字（１．５５対数のコントラスト感度と等価）の範囲であるが、初期、中間、および後期のＡＭＤ患者のコントラスト感度は、通常、それぞれ２７文字（対数コントラスト感度１．３５と等価）、２４文字（対数コントラスト感度１．２と等価）、１９文字（対数コントラスト感度０．９５と等価）である。読まれた文字または特定された標的（例えば、少なくとも３～５、５～１０または３～１０文字／標的）の増加は改善である。
【0047】
暗所感度
暗所感度は、他の点では完全またはほぼ完全な暗闇で検出可能な最も暗い光である。暗所感度は、好ましくは、例えば、Ｗｕら、２０１３ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ５４：７３７８－７３８５に記載されているように、標準的な方法を使用して測定される。簡単に言えば、完全またはほぼ完全な暗闇の中で座っている間、対象は一連の刺激光にさらされる。刺激光の強度は徐々に（通常は階段状の様式で）消え、対象は各刺激光の提示が検出可能か（例えば、応答ボタンを押すことにより）、または検出不能か（例えば、応答ボタンを押さないことにより）を示す。ちょうど検出可能な刺激光強度は、暗所感度閾値として記録される。暗所感度試験は、事前の暗順応の有無にかかわらず実行できる。事前の暗順応を用いてテストを実行する場合、暗所感度は、例えば、単一の閾値測定またはいくつかの閾値測定を平均することによって特徴付けることができる。事前の暗順応なしでテストを実行する場合、暗所感度は、例えば、閾値の変化がほとんどなくなるか、または閾値の変化が全くなくなるまで閾値を測定することによって特徴付けることができる。暗所感度測定は、例えば、マイクロペリメーターまたは暗順応計を使用して行うことができる。
暗所感度は、他の点では完全またはほぼ完全な暗闇で検出可能な最も暗い光である。暗所感度は、好ましくは、例えば、Ｗｕら、２０１３ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ５４：７３７８－７３８５に記載されているように、標準的な方法を使用して測定される。簡単に言えば、完全またはほぼ完全な暗闇の中で座っている間、対象は一連の刺激光にさらされる。刺激光の強度は徐々に（通常は階段状の様式で）消え、対象は各刺激光の提示が検出可能か（例えば、応答ボタンを押すことにより）、または検出不能か（例えば、応答ボタンを押さないことにより）を示す。ちょうど検出可能な刺激光強度は、暗所感度閾値として記録される。暗所感度試験は、事前の暗順応の有無にかかわらず実行できる。事前の暗順応を用いてテストを実行する場合、暗所感度は、例えば、単一の閾値測定またはいくつかの閾値測定を平均することによって特徴付けることができる。事前の暗順応なしでテストを実行する場合、暗所感度は、例えば、閾値の変化がほとんどなくなるか、または閾値の変化が全くなくなるまで閾値を測定することによって特徴付けることができる。暗所感度測定は、例えば、マイクロペリメーターまたは暗順応計を使用して行うことができる。
【0048】
暗所感度の場合、重要なパラメータは、背景の輝度レベル、刺激光の波長、およびテストの位置である。テストは、可能な限り低い背景輝度レベルを使用して実行するべきである。特定の好ましい背景輝度レベルは、１．２７ｃｍ／ｍ２である。刺激光の波長は、好ましくは、暗所視（または夜間視力）の主な原因である桿体光受容体のスペクトル応答曲線と一致する。赤色光（すなわち、５５０ｎｍを超える波長）が好ましい。特定の好ましい実施形態は、約６２７ｎｍにクラスター化した波長および約６７０ｎｍにクラスター化した波長である。黄斑内のテスト位置が好ましい（すなわち、０°の偏心度～２０°の偏心度）。特定の好ましいテスト位置は、０°の偏心度、１°の偏心度、２．３３°の偏心度、４°の偏心度、５°の偏心度、６°の偏心度、８．５°の偏心度、および１２°の偏心度である。任意の方位角方向を使用できる。暗所感度の分析は、例えば、複数のテスト位置の暗所感度測定値の平均を計算することによって、または固定基準を下回る暗所感度測定の割合を計算することによって、単一のテスト位置での測定または複数のテスト位置での測定の組み合わせに基づくことができる。暗闇で見える光が薄ければ暗いほど良い。暗所感度は、通常、ＡＭＤ患者対正常な対象で損なわれている。暗所感度の定量化は、使用される試験パラメータと対象の健康状態に依存する。例えば、１．２７ｃｍ／ｍ２の背景輝度レベルを使用して、約６２７ｎｍにクラスター化した波長の刺激光（例えば、中心波長が６２７ｎｍのＬＥＤ）を使用して、０°の偏心度～５°の偏心度の範囲の３７の中心テスト位置を分析して、平均暗所感度は通常、中期ＡＭＤ対通常の対象の患者については、２～３ｄＢ減少する（すなわち、中期ＡＭＤ患者が暗闇で見ることができる最も暗い光は、通常の被写体が暗闇で見ることができる最も暗い光よりも、通常１．５～２倍明るくなる）。同じテストパラメータを使用すると、暗所感度が低下した位置のパーセンテージは、中期ＡＭＤ患者では４０％を超える可能性がある。平均感度の低下を少なくするか、または感度が低下している位置のパーセンテージを下げると改善される。
【0049】
臨床試験サポート－階層化／エンドポイント
スタチンの投与は、ＡＭＤの効果的な療法となり得る。例えば、Ｖａｖｖａｓらは、高用量のアトルバスタチンの使用が、ＡＭＤの構造的特徴であるドルーゼン沈着物の消失、および治療を受けた患者の４３％の視力の改善を生じたことを実証した（Ｖａｖｖａｓら、２０１６ ＥｂｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ．５：１９８－２０３）。しかし、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）などの機関からの規制当局の承認を得るためには、追加の臨床試験が必要である。視力や疾患の進行などの眼の適応症の有効性を確立するために伝統的に使用されている臨床試験のエンドポイントは、ＡＭＤの比較的感度の低いバイオマーカーであるため、ＡＭＤ療法の臨床試験は、通常、多数の研究参加者または長い研究期間を必要でとし、法外な費用がかかることが多い。ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験およびその他の研究をより実用的かつ手頃な価格にするために、ＡＭＤの病理にさらに敏感なバイオマーカー、特にスタチン療法の作用機序に関連する機能的なバイオマーカーについての必要性が存在する。開示された機能的バイオマーカーは、例えば、ＡＭＤの療法としてのスタチンの開発における包含／除外基準または臨床試験エンドポイントの基礎として使用することができる。
スタチンの投与は、ＡＭＤの効果的な療法となり得る。例えば、Ｖａｖｖａｓらは、高用量のアトルバスタチンの使用が、ＡＭＤの構造的特徴であるドルーゼン沈着物の消失、および治療を受けた患者の４３％の視力の改善を生じたことを実証した（Ｖａｖｖａｓら、２０１６ ＥｂｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ．５：１９８－２０３）。しかし、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）などの機関からの規制当局の承認を得るためには、追加の臨床試験が必要である。視力や疾患の進行などの眼の適応症の有効性を確立するために伝統的に使用されている臨床試験のエンドポイントは、ＡＭＤの比較的感度の低いバイオマーカーであるため、ＡＭＤ療法の臨床試験は、通常、多数の研究参加者または長い研究期間を必要でとし、法外な費用がかかることが多い。ＡＭＤのスタチン療法の臨床試験およびその他の研究をより実用的かつ手頃な価格にするために、ＡＭＤの病理にさらに敏感なバイオマーカー、特にスタチン療法の作用機序に関連する機能的なバイオマーカーについての必要性が存在する。開示された機能的バイオマーカーは、例えば、ＡＭＤの療法としてのスタチンの開発における包含／除外基準または臨床試験エンドポイントの基礎として使用することができる。
【0050】
いくつかの方法において、本明細書に開示される機能的バイオマーカーの１つ以上は、臨床試験の開始時に測定され、治療効果の可能性を示す対象値または治療効果を追跡するベースライン値を提供する。いくつかの実施形態では、臨床試験の開始時の対象値の障害は、治療反応の可能性を示しており、例えば、治験担当医師が対象を治験に含めるべきか、または除外するべきかを決定することを可能にする。臨床試験下でのスタチン治療の投与中または投与後（例えば、治療開始後、１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、２４、および／または３６週間、または３０、６０、９０、１８０、２７０、および／または３６０日、または１、２、３、および／もしくは４四半期の１つ以上）、本明細書に開示される１つ以上の機能的バイオマーカーを再度測定して、後続の値、およびベースライン値またはより初期の後続の値と比較した後続の値を提供できる。いくつかの実施形態では、ベースライン値からの改善は、治療が対象にとって有効であるか、または有効である可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態では、ベースライン値からの変化がないか、または悪化していることは、治療が無効であるか、無効である可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態では、例えば、自然な経過に基づいて急速に悪化する疾患を経験することが予想される患者において、ベースライン値からの変化がないことは、治療が患者にとって有効であるか、または有効である可能性が高いことを示す。
【0051】
視力および疾患の進行など、眼科の臨床試験で伝統的に使用されているエンドポイントよりも優れている点は、ＡＭＤ病理に対する感度が高いことである。これは、ＡＭＤ患者におけるビタミンＡ補給の有効性を評価するためのエンドポイントとして暗順応を使用する研究によって例解されている。その研究では、Ｏｗｓｌｅｙらは、正常な網膜の健康またはＡＭＤを有する高齢者における高用量のビタミンＡ（プレフォームドレチノール）の短期コースの影響を調査した（Ｏｗｓｌｅｙら、２００６ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ４７（４）：１３１０－１３１８）。無作為化、二重盲検、プラセボ対照実験を行った。研究眼の眼底写真が拡張ＡＲＥＤＳ等級付けシステムのステップ１～９（通常の網膜の健康～中期ＡＭＤ）に収まった５０歳以上の成人が、５０，０００国際単位の経口レチノールまたはプラセボの３０日間のコースにランダムに割り当てられた。この研究は、介入群とプラセボ群にそれぞれ５２人ずついる１０４人の患者から構成された。暗順応（錐体時間定数、錐体感度、桿体－錐体ブレーク、桿体ロープ、および桿体感度を使用して決定）および視力は、ベースラインおよび３０日間のフォローアップで測定された。ベースラインでは、どちらのパラメータについてもグループ間に差はなかった。３０日間の追跡調査では、レチノール介入群の方がプラセボ群よりも暗順応が大幅に速かった。さらに、暗順応に最大の改善を有する患者は、標準化された低輝度アンケートを使用して、低輝度移動度に最大の改善を報告した。対照的に、引き続いてグループ間の視力の違いはなかった。さらに３０日間のウォッシュアウト期間の後、暗順応の改善はベースラインレベルに戻った。この研究はまた、治療群間で観察された違いは、ＡＭＤのある対象とＡＭＤのない対象で類似していたことにも言及した。同様に、低輝度赤字は、地理的萎縮のあるＡＭＤ患者の将来の視力低下の強力な予測因子であることが示され（Ｓｕｎｎｅｓｓら、２００８ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１５（９）：１４８０－１４８８）、中期ＡＭＤの患者が経験する、実際の視力と関連する困難と相関している（Ｗｕら、２０１６）Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １００：３９５－３９８）。
【0052】
いくつかの実施形態では、開示された機能的バイオマーカーは、試験の成功または失敗を決定するための主要または登録エンドポイントの基礎として使用することができる。他の実施形態では、これらのバイオマーカーを二次的または探索的エンドポイントの基礎として使用して、最終的な成功または失敗の決定ではなく、試験結果をさらに解明することができる。これらのバイオマーカーは、患者の選択および／または階層化にも使用でき、例えば、臨床試験における研究集団は、バイオマーカーから導出された対象値に基づいて選択および／または階層化／分類することができる。あるいは、これらのバイオマーカーを使用して、臨床試験中の暫定的な見方で有効性を早期に示すことができ、これは、最終的には、それほど早く改善を示すとは予想されない異なる主要エンドポイントに基づいており、例えば、試験を終了するか続行するかを試験（ｔｒａｉｌ）スポンサーが決定することを可能にする。
【0053】
いくつかの実施形態では、臨床試験への組み入れについて患者をスクリーニングするとき、機能的バイオマーカーの障害（例えば、暗順応の遅延または通常の低輝度障害よりも大きいこと）を有する患者は、単に彼らが修正できる欠陥を有するため、介入に反応する可能性よりが高い。いくつかの実施形態では、一旦治療が開始されると、機能的バイオマーカーの改善（例えば、暗順応時間の短縮または低輝度欠損の軽減）は治療効果の初期の指標であり、その結果、ドルーゼンの消失または視力の改善など、その後の利点がある可能性が高いことを示す。
【0054】
したがって、本開示では以下の方法が提供される。
【0055】
本開示は、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験への参加またはそこからの除外のために対象を選択または特定するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、３）工程２）の１つ以上の測定から、対象の対象値を決定する、または決定させる工程と、４）対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、５）対象値が対応する参照範囲内にある場合は参加対象を選択または特定し、対象値が対応する参照範囲外にある場合は除外対象を選択または特定する工程とを含む。そのような方法はさらに、包含に適切であると特定される対象を臨床試験に登録すること、除外に適切であると特定される対象を臨床試験から除外すること、または前述の組み合わせを含むことができる。
【0056】
本開示は、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験への参加またはそこからの除外のために対象を選択または特定するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象における暗順応を測定するか、または測定させる工程と、３）対象値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定する、または決定させる工程と、４）対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、５）対象値が対応する参照範囲内にある場合は参加対象を選択または特定し、対象値が対応する参照範囲外にある場合は除外対象を選択または特定する工程とを含む。そのような方法はさらに、包含に適切であると特定された対象を臨床試験に登録すること、除外に適切であると特定された対象を臨床試験から除外すること、または前述の組み合わせを含むことができる。
【0057】
本開示は、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験に参加しているか、または参加することができる複数の対象を階層化するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして複数の対象のそれぞれを特定するか、または複数の対象のそれぞれを特定させる工程と、２）複数の対象のそれぞれにおける１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、３）工程２）の１つ以上の測定から、複数の対象のそれぞれの対象値を決定する、または決定させる工程と、４）対象値に基づいて、複数の対象を階層化する工程とを含む。
【0058】
本開示は、ＡＭＤを有し、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験に参加しているか、または参加する可能性がある複数の対象を階層化するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして複数の対象のそれぞれを特定するか、または複数の対象のそれぞれを特定させる工程と、２）複数の対象のそれぞれにおける１つ以上の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、３）複数の対象のそれぞれの対象値を提供するために、暗順応測定から複数の対象のそれぞれの桿体切片時間を決定する、または決定させる工程と、４）対象値に基づいて複数の対象を階層化する工程とを含む。
【0059】
ＡＭＤを有し、ＡＭＤの治療のためのスタチン治療の臨床試験に参加しているか、または参加することができる複数の対象の階層化のための上記実施形態のいずれかにおいて、対象は、上記の基準に加えて、ＡＭＤ状態（例えば、早期ＡＭＤ、中期ＡＭＤ、または後期ＡＭＤ）に基づいて階層化することができる。例えば、対象は、対象値（例えば、桿体切片時間）およびＡＭＤのタイプ（例えば、中期ＡＭＤ）により、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験で階層化することができる。
【0060】
本開示は、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験におけるスタチン療法への反応の初期兆候を特定するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、４）工程３の１つ以上の測定値から対象の対象値を決定するか、または決定させる工程と、５）対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、６）対象値が対応する参照範囲内にある場合、対象におけるスタチン療法に対する反応の初期兆候を特定する工程とを含む。
【0061】
本開示は、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験において、スタチン療法に対する反応の初期兆候を特定するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、４）工程３の１つ以上の測定値から対象のベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、５）１つ以上の第２の時点またはそれ以降の時点での対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、６）工程５の１つ以上の測定から対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、７）後続の値のベースライン値またはより初期の後続の値との比較が初期兆候基準を満たす場合に、対象におけるスタチン療法に対する反応の初期兆候を特定する工程とを含む。
【0062】
本開示は、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験において、スタチン療法に対する反応の初期兆候を特定するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、４）暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、５）対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、６）対象値が対応する参照範囲内にある場合、対象におけるスタチン療法に対する反応の初期兆候を特定する工程とを含む。
【0063】
本開示は、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験において、スタチン療法に対する反応の初期兆候を特定するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、４）ベースライン値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、５）１つ以上の第２の時点またはそれ以降の時点での対象における暗順応を測定するか、または測定させる工程と、６）後続の値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、７）後続の値のベースライン値またはより初期の後続の値との比較が初期兆候基準を満たす場合に、対象におけるスタチン療法に対する反応の初期兆候を特定する工程とを含む。
【0064】
臨床試験におけるスタチン療法に対する反応の初期兆候を特定する前述の方法のいずれかにおいて、そのような方法は、スタチン療法に対する反応の初期兆候を示した臨床試験において対象を継続することをさらに含むことができる。臨床試験におけるスタチン療法への反応の初期兆候を特定する前述の方法のいずれかにおいて、そのような方法は、臨床試験中の暫定的な期間に有効性の初期兆候を提供するために使用することができ、臨床試験の有効性は、最終的には、臨床試験の継続または臨床試験の終了、またはこれらの組み合わせの決定を行うために、それほど早く改善を示さないと予想される、様々なエンドポイント（主要または登録エンドポイントなど）に基づいている。
【0065】
臨床試験におけるスタチン療法への反応の初期兆候を特定する前述の方法のいずれかにおいて、初期兆候基準は、ｉ）ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した場合に後続の値に変化がないこと、ｉｉ）ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した場合の、後続の値の改善、またはｉｉｉ）ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した場合の、後続の値の１０％未満の悪化であり得る。
【0066】
臨床試験におけるスタチン療法に対する反応の初期兆候を特定するための前述の方法のいずれにおいても、初期兆候基準は、ｉ）ベースライン値またはより初期の後続の値と比較した場合に、後続の値（例えば、桿体切片時間）に変化がないこと、ｉｉ）ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、後続の値（例えば、桿体切片時間）の改善、またはｉｉｉ）ベースライン値またはより初期の後続の値と比較して、後続の値（例えば、桿体切片時間）が１８０秒未満悪化していることである可能性がある。
【0067】
ＡＭＤの治療のためのスタチン治療の臨床試験からの参加または除外するための対象を選択または特定するための前述の実施形態のいずれかにおいて、対象は、上記の基準に加えて、ＡＭＤ状態（例えば、初期ＡＭＤ、中期ＡＭＤ、または後期ＡＭＤ）に基づいて特定または選択することができる。例えば、対象は、対象値（例えば、桿体切片時間）が対応する参照範囲内にあるため、および中期ＡＭＤを有するため、ＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験に含めることが適切であるとして特定できる。
【0068】
本開示は、対象の複数のＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験を行うための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）複数の対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）複数の対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、４）工程３の１つ以上の測定値から複数の対象のそれぞれについての対象値を決定するか、または決定させる工程と、５）対象値を臨床試験のエンドポイントとして使用する工程と、６）任意選択で、臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を実行する工程とを含む。
【0069】
本開示は、複数の対象におけるＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験を実施するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）複数の対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）複数の対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、４）工程３の１つ以上の測定値から複数の対象のそれぞれについてのベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、５）１つ以上の第２の時点またはそれ以降の時点での複数の対象のそれぞれにおける１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、６）工程５の１つ以上の測定値から対応する対象値を決定するか、または決定させる工程と、７）ベースライン値（またはより初期の後続の値）の後続の値との比較を臨床試験のエンドポイントとして使用する工程と、８）任意選択で、臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を行う工程とを含む。
【0070】
本開示は、複数の対象におけるＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験を実施するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして複数の対象を特定するか、または複数の対象を特定させる工程と、２）複数の対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）複数の対象のそれぞれにおいて暗順応を測定するか、または測定させる工程と、４）対象値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、５）対象値を臨床試験のエンドポイントとして使用する工程と、６）任意選択で、臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を行う工程とを含む。
【0071】
本開示は、複数の対象におけるＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験を実施するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして複数の対象を特定するか、または複数の対象を特定させる工程と、２）複数の対象にスタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、３）複数の対象のそれぞれにおいて暗順応を測定するか、または測定させる工程と、４）ベースライン値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、５）１つ以上の第２の時点またはそれ以降の時点での複数の対象のそれぞれにおいて暗順応を測定するか、または測定させる工程と、６）後続の値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、７）ベースライン値（またはより初期の後続の値）の後続の値との比較を臨床試験のエンドポイントとして使用する工程と、８）任意選択で、臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を行う工程とを含む。
【0072】
臨床試験を実施するための前述の実施形態のいずれにおいても、エンドポイントは、臨床試験の成功または失敗を決定するための主要または登録エンドポイントであり得る。臨床試験を実施するための前述の実施形態のいずれかにおいて、エンドポイントは、臨床試験中の暫定的な期間に有効性の初期兆候を提供するための、および／または最終的な成功もしくは失敗の決定ではなく試験結果のさらなる解明を提供するための、二次的または探索的エンドポイントである。
【0073】
臨床試験を実施するための前述の方法のいずれにおいても、臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を行うことは、ｉ）前記臨床試験中の暫定的な期間に有効性の初期兆候を決定するか、もしくは決定させること、ｉｉ）臨床試験を継続することを決定するか、もしくは決定させること、ｉｉｉ）臨床試験を終了するか、もしくは終了させること、ｉｖ）臨床試験に対象を追加するか、もしくは追加させること、ｖ）臨床試験のパラメータを変更するか、もしくは変更させること、ｖｉ）または前述の組み合わせであり得る。
【0074】
対象を選択または特定するための前述の方法、複数の対象を階層化する方法、初期兆候を特定する方法、または機能的バイオマーカーが測定される臨床試験を実施する方法において、機能的バイオマーカーは、暗順応、低輝度視力、低輝度欠損、コントラスト感度、または暗所感度の１つ以上であってもよい。
【0075】
対象を選択または特定するための前述の方法、複数の対象を階層化するための方法、初期兆候症を特定するための方法、または測定された機能的バイオマーカーが暗順応である臨床試験を実施するための方法では、対象値は桿体切片時間、桿体－錐体ブレーク時間、桿体回復勾配、暗点閾値までの時間、または前述の組み合わせに基づくことができる。
【0076】
対象を選択または特定するための前述の方法、複数の対象を階層化するための方法、初期兆候を特定するための方法、または臨床試験を実施するための方法において、スタチンは、対象への投与が承認された、または承認のための評価（臨床試験など）を受けている任意のスタチンであり得、これには、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、ＳＥＬＥＫＴＩＮＥ（登録商標））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、それらの類似体、およびそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【0077】
対象を選択または特定するための前述の方法、複数の対象を階層化するための方法、初期兆候を特定するための方法、または臨床試験を実施するための方法において、スタチンはアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））であり得る。
【0078】
対象を選択または特定するための前述の方法、複数の対象を階層化するための方法、初期兆候を特定するための方法、または暗順応が測定される臨床試験を実施するための方法において、以下の条件のいずれかを使用することができる。
７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、および
７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置。
７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、および
７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置。
【0079】
前述の条件のいずれかで、５°または１２°の偏心度テストの位置は、下視野子午線の中心に位置することがあり得る。
【0080】
対象を選択または特定するための前述の方法において、複数の方法を階層化するための方法、初期兆候を特定するための方法、または桿体切片時間が決定される臨床試験を実施するための方法において、桿体切片基準感度レベルは５×１０－２暗所ｃｄ／ｍ２～５×１０－４暗所ＣＤ／ｍ２であってもよい。桿体切片時間が決定される前述の実施形態のいずれかにおいて、桿体切片基準感度レベルは、５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２であり得る。
【0081】
ＡＭＤ療法の管理
開示された機能的バイオマーカーは、スタチン療法の候補者であるか、またはスタチン療法を使用しているＡＭＤ患者の管理のためにも使用できる。スタチンは最も頻繁に処方される薬物の１つであるが、それらの使用は通常、心臓発作や脳卒中などの心血管疾患のリスクを軽減する手段としてコレステロール値を下げようと試みている心臓専門医や内科医の担当範囲である。ＡＭＤは、大部分は、スタチンの投与、詳細な生理学的反応、または関連する副作用に精通していない眼科医や検眼医などの眼の健康を扱う医師によって診断および管理されている。ＡＭＤのスタチン療法の簡単で効果的な管理を可能にするこれらの眼科医のためのツールを提供する必要がある。医師が直面する課題には、例えば、特定の患者が反応するかどうかの不確実性、反応の明確な構造的兆候が明らかになるまでの長い治療期間（場合によっては１２か月以上）、および有害な副作用のリスクなどがあり、それらのいくつかは深刻であり得る。その結果、一部の患者は、相応の利点があるかどうかを知る前に、長期的なリスクにさらされる可能性がある。したがって、開示される機能的バイオマーカーは、例えば、スタチン療法を使用するＡＭＤ患者の治療を支援するために、例えば、反応する可能性がより高い患者を特定すること、応答者対非応答者の初期兆候を提供すること、または、例えば、治療開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月以内の治療の利点を実証することによって使用できる。
開示された機能的バイオマーカーは、スタチン療法の候補者であるか、またはスタチン療法を使用しているＡＭＤ患者の管理のためにも使用できる。スタチンは最も頻繁に処方される薬物の１つであるが、それらの使用は通常、心臓発作や脳卒中などの心血管疾患のリスクを軽減する手段としてコレステロール値を下げようと試みている心臓専門医や内科医の担当範囲である。ＡＭＤは、大部分は、スタチンの投与、詳細な生理学的反応、または関連する副作用に精通していない眼科医や検眼医などの眼の健康を扱う医師によって診断および管理されている。ＡＭＤのスタチン療法の簡単で効果的な管理を可能にするこれらの眼科医のためのツールを提供する必要がある。医師が直面する課題には、例えば、特定の患者が反応するかどうかの不確実性、反応の明確な構造的兆候が明らかになるまでの長い治療期間（場合によっては１２か月以上）、および有害な副作用のリスクなどがあり、それらのいくつかは深刻であり得る。その結果、一部の患者は、相応の利点があるかどうかを知る前に、長期的なリスクにさらされる可能性がある。したがって、開示される機能的バイオマーカーは、例えば、スタチン療法を使用するＡＭＤ患者の治療を支援するために、例えば、反応する可能性がより高い患者を特定すること、応答者対非応答者の初期兆候を提供すること、または、例えば、治療開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月以内の治療の利点を実証することによって使用できる。
【0082】
いくつかの方法では、本明細書に開示される１つ以上の機能的バイオマーカーが治療の開始時に測定され、治療効果の可能性を示す対象値または治療効果を追跡するベースライン値を提供する。いくつかの実施形態では、対象値の障害は、治療反応の可能性を示し、例えば、スタチン療法を使用して患者を治療すべきかどうかを医師が決定できるようにする。スタチン治療の投与中または投与後（例えば、治療開始後１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、２４、および／または３６週間、または３０、６０、９０、１８０、２７０、および／または３６０日、あるいは１、２、３、および／または４四半期の１つ以上）、本明細書に開示される１つ以上の機能的バイオマーカーを再度測定して、後続の値を提供することができ、後続の値はベースライン値またはより初期の後続の値と比較される。いくつかの実施形態では、ベースライン値からの改善は、療法が患者にとって有効であるか、または患者にとって有効である可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態では、ベースライン値からの変化がないか、または悪化していることは、治療が無効であるか、または患者にとって無効である可能性が高いことを示し、この場合、例えば、治療を中止したり、用量を増やしたりすることができる。いくつかの実施形態では、例えば、病歴に基づいて急速に悪化する疾患を経験すると予想される患者において、ベースライン値からの変化がないことは、療法が患者にとって有効であるかまたは有効である可能性が高いことを示すことができる。いくつかの実施形態では、開示された機能的バイオマーカーを使用して、治療の利点を確認することができる。あるいは、これらのバイオマーカーを使用して、スタチン療法に反応する可能性が高い患者を特定したり、応答者対非応答者の初期兆候を提供したりできる。
【0083】
いくつかの実施形態では、スタチン療法で患者を治療するかどうかを決定するときに、機能的バイオマーカーの障害（例えば、暗順応の遅延または通常の低輝度障害よりも大きい）を有する人は、単に修正できる欠陥を有しているという理由で、介入に反応する可能性が高い。他の実施形態では、一旦治療が開始されると、機能的バイオマーカーの改善（例えば、暗順応時間の短縮または低輝度欠損の軽減）は、治療効力の初期の指標であり、その結果、ドルーゼンの消失や視力の改善など、後続の利点を有する可能性が高いことを示す。
【0084】
前述のように、反応する可能性が最も高い患者を事前に特定し、治療が開始後に効果があるかどうかを迅速に示すことにより、スタチン療法に関連するリスクへの曝露を制限することは有利である。スタチン療法に関連するリスクは一般に４つのカテゴリーに分類される（Ｇｏｌｏｍｂら、２００８ Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ ８（６）：３７３－４１８）。
筋肉痛と損傷－スタチン療法の最も一般的なリスクは、軽度から重度の筋肉痛である。ごくまれに（数百万あたり数例）、スタチン療法が横紋筋融解症と関連し、これは、重度の筋肉痛、肝障害、腎不全、さらには死に至ることもある生命にかかわる筋損傷である。
筋肉痛と損傷－スタチン療法の最も一般的なリスクは、軽度から重度の筋肉痛である。ごくまれに（数百万あたり数例）、スタチン療法が横紋筋融解症と関連し、これは、重度の筋肉痛、肝障害、腎不全、さらには死に至ることもある生命にかかわる筋損傷である。
【0085】
肝臓の損傷－スタチン療法は時折、肝臓の炎症を知らせる酵素のレベルの増加を引き起こす。
【0086】
血糖値の上昇－２型糖尿病の発症につながる可能性がある、血糖値の上昇の小さなリスクがある。
【0087】
神経学的副作用－一部の人々は、スタチンを服用している間に可逆的な記憶喪失または精神錯乱を発症した。
【0088】
スタチン療法のリスクは、６５歳以上の女性、体格が小さい女性、腎臓または肝臓の疾患を持つ女性、およびコレステロールを下げるために複数の薬を服用している女性について最も大きくなる。さらに、アミオダロン、ゲムフィブロジル、サキナビルおよびリトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤、クラリスロマイシンおよびイトラコナゾールなどのいくつかの抗生物質および抗真菌薬、ならびにシクロスポリンなどの免疫抑制剤を含む、他の多くの薬物がスタチンと有害に相互作用する可能性がある。
【0089】
したがって、本開示では以下の方法が提供される。
【0090】
本開示は、治療は、スタチンの投与を含む、対象におけるＡＭＤの治療の効力を決定するか、または予測するための方法を提供する。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、３）工程２の１つ以上の測定から対象のベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、４）対象にスタチン治療薬を投与または投与を継続する工程と、５）１つ以上の第２の時点またはそれ以降の時点での対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、６）工程５の１つ以上の測定から対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、７）任意選択で、ベースライン値を１つ以上の対応する後続の値と比較するか、または後続の値をより初期の後続の値と比較する工程とを含む。ＡＭＤの治療が対象におけるＡＭＤの進行を予防または遅延させる目的を有するいくつかの実施形態では（例えば、ＲＰＥの萎縮を予防または遅延させるため、１つ以上の光受容体の萎縮を予防または遅延させるため、失明を予防または遅延させるため、および／または早期ＡＭＤから進行したＡＭＤへの進行を予防または遅延させるために）、ベースライン値と比較した後続の値の改善または変化がないこと（またはより初期の後続の値と比較した後続の値）は、治療が対象において効果的または効果的である可能性があることを示す。ＡＭＤの治療が対象におけるＡＭＤの退行（例えば、ドルーゼンの退行、ＰＥＤの退行、および／または視力の改善）の目的を有するいくつかの実施形態では、ベースライン値と比較した後続の値（または、より初期の後続の値と比較した後続の値）の悪化または変化がないことは、治療が対象において無効であるか、無効である可能性が高いことを示す。
【0091】
そのような方法は、対象値およびベースライン値（または後続の値およびより初期の後続の値）に基づいて治療決定を行うことをさらに含み得る。そのような治療法の決定には、ｉ）変化なしにスタチン治療を継続すること、ｉｉ）投与されるスタチンの用量を（初期用量と比較して）増減してスタチン治療を継続すること、ｉｉｉ）（同じ等価用量、より高い等価用量、またはより低い等価用量のいずれかで）最初に投与されたスタチンとは異なるスタチンを用いてスタチン療法を継続すること、およびｉｖ）スタチン治療を中止することが含まれる。特定の実施形態では、治療決定は、以下の動作、ｉ）ベースライン値（またはより初期の後続の値）と比較して後続が改善される場合、最初のスタチン用量でのスタチン治療を用いて対象を継続して治療すること、ｉｉ）初期スタチン用量でのスタチン治療を用いて対象の治療を継続すること、増加もしくは減少したスタチン用量でのスタチン療法を用いて患者の治療を継続すること、または後続の値が、ベースライン値（またはより初期の後続の値）と比較して１０％未満の変化を示すこと、あるいはｉｉｉ）後続の値がベースライン値（またはより初期の後続の値）と比較して１０％以上の悪化を示す場合、スタチン治療による対象の治療を中止することをさらに含む。
【0092】
本開示は、対象におけるＡＭＤの治療の有効性を決定するか、または予測するための方法を提供し、ここで、治療はスタチンの投与を含む。この方法は、１）任意選択で、ＡＭＤを有するとして対象を特定するか、または対象を特定させる工程と、２）対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、３）ベースライン値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、４）対象にスタチン治療剤を投与するか、または投与し続ける工程と、５）１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、６）後続の値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、７）任意選択で、ベースライン値を１つ以上の後続の値と比較するか、または後続の値をより初期の後続の値と比較する工程とを含む。ＡＭＤの治療が対象におけるＡＭＤの進行を予防または遅延させる目的を有するいくつかの実施形態では（例えば、ＲＰＥの萎縮を予防または遅延させるため、１つ以上の光受容体の萎縮を予防または遅延させるため、失明を予防または遅延させるため、および／または早期ＡＭＤから進行したＡＭＤへの進行を予防または遅延させるために）、ベースライン値と比較した後続の値（またはより初期の後続の値と比較した後続の値）の改善または変化がないことは、治療が対象において効果的または効果的である可能性があることを示す。ＡＭＤの治療が対象におけるＡＭＤの退行（例えば、ドルーゼンの退行、ＰＥＤの退行、および／または視力の改善）の目的を有するいくつかの実施形態では、ベースライン値と比較した後続の値（または、より初期の後続の値と比較した後続の値）の悪化または変化がないことは、治療が対象において無効であるか、無効である可能性が高いことを示す。
【0093】
そのような方法は、対象値およびベースライン値（または後続の値およびより初期の後続の値）に基づいて治療決定を行うことをさらに含み得る。そのような治療法の決定には、ｉ）変更なしにスタチン治療を継続すること、ｉｉ）投与されるスタチンの用量を（初期用量と比較して）増減してスタチン治療を継続すること、ｉｉｉ）（同じ等価用量、より高い等価用量、またはより低い等価用量のいずれかで）最初に投与されたスタチンとは異なるスタチンを用いてスタチン療法を継続すること、およびｉｖ）スタチン治療を中止することが含まれる。特定の実施形態では、後続の値での桿体切片時間がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒以上改善された場合、治療の決定は、変更なしにスタチン療法を継続することか、またはスタチンの用量を減少させることである。特定の実施形態において、後続の値での桿体切片時間の変化がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒未満で改善または悪化する場合、治療決定は変更なしでスタチン療法を継続することであり、別のスタチンを使用してスタチン療法を継続すること、投与されるスタチンの用量を増加させてスタチン治療を継続すること、投与されるスタチンの用量を１日８０ｍｇのアトルバスタチン、もしくは８０ｍｇのアトルバスタチンと等価な用量まで増加させてスタチン治療を継続すること、または投与されるスタチンの用量を１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチン、もしくは１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量まで増加させてスタチン治療を継続することである。特定の実施形態では、後続の値での桿体切片時間の変化がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒以上悪化した場合、治療決定は、スタチン療法による対象の治療を中止することである。
【0094】
本開示は、対象がＡＭＤに罹患している、スタチンで対象を治療するための方法を提供し、この方法は、１）対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、２）工程１の１つ以上の測定から対象のベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、３）最初のスタチン用量で対象にスタチン治療を投与するか、またはスタチン治療の投与を継続する工程、４）１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程、５）工程４の１つ以上の測定値から対象の後続の値を決定するか、または決定させる工程、および６）後続の値とベースライン値（または後続の値とより初期の後続の値）に基づいて治療の決定を行う工程を含む。このような治療法の決定には、ｉ）変更なしにスタチン治療を継続すること、ｉｉ）投与されるスタチンの用量を（初期用量と比較して）増減してスタチン治療を継続すること、ｉｉｉ）（同じ等価用量、より高い等価用量、またはより低い等価用量のいずれかで）最初に投与されたスタチンとは異なるスタチンを用いてスタチン療法を継続すること、およびｉｖ）スタチン治療を中止することが含まれる。
【0095】
特定の実施形態では、治療決定は、以下の動作の１つを行うことを含むか、またはさらに含む：ｉ）後続の値がベースライン値と比較して（またはより初期の後続の値）改善される場合、最初のスタチン用量でスタチン治療による対象の治療を継続すること、ｉｉ）最初のスタチン用量でのスタチン治療による対象の治療を継続すること、（最初のスタチン用量と比較して）増加または減少したスタチン用量でのスタチン療法による対象の治療を継続すること、または後続の値がベースライン値（またはより初期の後続の値）と比較して１０％未満の変化を示す場合は、異なるスタチンを用いてスタチン療法を継続すること、またはｉｉｉ）後続の値がベースライン値（またはより初期の後続の値）と比較して１０％以上の悪化を示す場合は、スタチン療法を用いる対象の治療を中止すること。
【0096】
特定の実施形態では、スタチン治療はアトルバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量から１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、最初のスタチン用量の１．５倍～１０倍である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、最初のスタチン用量の２倍である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。
【0097】
本開示は、ＡＭＤに罹患している対象を、スタチンを用いて治療するための方法を提供し、この方法は、１）対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、２）ベースライン値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、３）スタチンの最初のスタチン用量で対象にスタチン治療を投与するか、または投与を継続する工程と、４）１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、５）後続の値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、６）後続の値とベースライン値（または後続の値およびより初期の後続の値）に基づいて治療の決定を行う工程とを含む。このような治療法の決定には、ｉ）変更なしにスタチン治療を継続すること、ｉｉ）投与されるスタチンの用量を（初期用量と比較して）増減してスタチン治療を継続すること、ｉｉｉ）（同じ等価用量、より高い等価用量、またはより低い等価用量のいずれかで）最初に投与されたスタチンとは異なるスタチンを用いてスタチン療法を継続すること、およびｉｖ）スタチン治療を中止することが含まれる。
【0098】
特定の実施形態において、ｉ）後続の値での桿体切片時間がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒以上改善された場合、治療の決定は、変更なしにスタチン療法を継続することか、または（初期用量と比較して）用量を減少させたスタチン療法を用いて継続することであり、ｉｉ） 後続の値での桿体切片時間の変化がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒未満で改善または悪化する場合、治療決定は変更なしでスタチン療法を継続すること、別のスタチンを使用してスタチン療法を継続すること、投与されるスタチンの用量を（初期用量と比較して）増加させてスタチン治療を継続すること、投与されるスタチンの用量を１日８０ｍｇのアトルバスタチン、もしくは８０ｍｇのアトルバスタチンと等価な用量まで増加させてスタチン治療を継続すること、または投与されるスタチンの用量を１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチン、もしくは１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量まで増加させてスタチン治療を継続することであり、またはｉｉｉ）後続の値での桿体切片時間がベースライン値（またはより前の後続の値）から１８０秒を超えて悪化した場合、治療の決定は、スタチン療法による対象の治療を中止することである。
【0099】
特定の実施形態では、スタチン治療は、アトルバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、初期用量は、１日の４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量から１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の１．５倍～１０倍である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の２倍である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、８０ｍｇのアトルバスタチンまたは１日８０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンまたは１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。
【0100】
本開示は、対象がＡＭＤに罹患している対象を、スタチンを用いて治療するための方法を提供し、この方法は、１）対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、２）ベースライン値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、３）最初のスタチン用量で対象にスタチン治療を投与するか、または投与を継続する工程と、４）１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、５）後続の値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、６）桿体切片時間がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒以上改善された場合、初期スタチン用量または減少したスタチン用量でスタチン治療による対象の治療を継続する工程とを含む。特定の実施形態では、スタチン治療はアトルバスタチンであり、初期スタチン用量は１日あたり４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、初期スタチン用量は、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な量から１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量である。
【0101】
特定の実施形態では、スタチン治療はアトルバスタチンであり、初期用量は１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な量から１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の１．５倍～１０倍である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の２倍である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンまたは１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンと等価な用量である。
【0102】
本開示は、ＡＭＤに罹患している対象を、スタチンを用いて治療するための方法を提供し、この方法は、１）対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、２）ベースライン値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、３）最初のスタチン用量で対象にスタチン治療を投与するか、または投与を継続する工程と、４）１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、５）後続の値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、６）桿体切片時間がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒未満改善または悪化した場合は、（初期スタチン用量と比較して）増加したスタチン用量のスタチン療法を用いて対象の治療を継続するか、または異なるスタチンを用いるスタチン療法を継続する工程とを含む。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の１．５倍～１０倍である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の２倍である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。
【0103】
特定の実施形態では、スタチン治療はアトルバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量から１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の１．５倍～１０倍である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の２倍である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。
【0104】
本開示は、ＡＭＤに罹患している対象を、スタチンを用いて治療するための方法を提供し、この方法は、１）対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、２）ベースライン値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、３）最初のスタチン用量で対象にスタチン治療を投与するか、または投与を継続する工程と、４）１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で対象の暗順応を測定するか、または測定させる工程と、５）後続の値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、６）桿体切片時間がベースライン値（またはより初期の後続の値）から１８０秒以上悪化した場合は、スタチン治療を用いる対象の治療を中止する工程とを含む。
【0105】
特定の実施形態では、スタチン治療はアトルバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、初期用量は、１日４０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量から１２０ｍｇ用量のアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の１．５倍～１０倍である。特定の実施形態では、増加したスタチン用量は、初期スタチン用量の２倍である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。特定の実施態様において、増加したスタチン用量は、１日８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンまたは８０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。
【0106】
本開示はまた、スタチン療法を用いる治療のためにＡＭＤに罹患している対象を選択する方法であって、この方法は、１）対象の１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、２）工程１の１つ以上の測定値から上記対象の対象値を決定するか、または決定させる工程と、３）上記対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、４）上記対象値が上記参照範囲内にある場合、スタチン療法を用いる治療の対象を選択するか、または上記対象値が上記参照範囲外である場合、スタチン療法を用いる治療の対象を選択しない工程とを含む。特定の実施形態では、スタチン療法はアトルバスタチンであり、用量は１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、用量は、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに等価な用量である。
【0107】
本開示はまた、スタチン療法を用いる治療のためにＡＭＤに罹患している対象を選択する方法であって、この方法は、１）対象において暗順応を測定するか、または測定させる工程と、２）上記対象値を提供するために、暗順応測定から桿体切片時間を決定するか、または決定させる工程と、３）上記対象値を対応する参照範囲と比較する工程と、４）上記対象値が上記参照範囲内にある場合、スタチン療法を用いる治療の対象を選択するか、または上記対象値が上記参照範囲外である場合、スタチン療法を用いる治療の対象を選択しない工程とを含む。特定の実施形態では、スタチン療法はアトルバスタチンであり、用量は１日４０ｍｇ～１２０ｍｇである。特定の実施形態では、スタチン療法は、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンであり、用量は、１日４０ｍｇ～１２０ｍｇのアトルバスタチンに相当する用量である。
【0108】
有効性を決定または予測する前述の方法、治療方法、または選択方法のいずれにおいても、スタチンは、対象への投与が認可された、または（臨床試験などで）認可のための評価を受けている任意のスタチンであり、これらには、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、ＳＥＬＥＫＴＩＮＥ（登録商標））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチンＺＯＣＯＲ（登録商標））、その類似体、およびそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【0109】
有効性を決定または予測する前述の方法のいずれか、治療方法、または暗順応が測定される選択方法では、以下の条件のいずれかを使用することができる。
７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、および
７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置。
７０％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°または１２°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、
７０％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置、
７６％の有効な色あせおよび５°の偏心度テスト位置、および
７６％の有効な色あせおよび１２°の偏心度テスト位置。
【0110】
前述の条件のいずれかで、５°または１２°の偏心度テストの位置は、下視野子午線の中心に位置することがあり得る。
【0111】
有効性を決定または予測する前述の方法、治療方法、または桿体切片時間が決定される選択方法では、桿体切片基準感度レベルは５ｘ１０－２暗所ｃｄ／ｍ２から５×１０－４暗所ｃｄ／ｍ２であり得る。桿体切片時間が決定される前述の実施形態のいずれかにおいて、桿体切片基準感度レベルは、５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２であり得る。
【0112】
有効性を決定または予測する前述の方法、治療方法、または選択方法のいずれにおいても、治療方法は、ドルーゼン（例えば、軟性ドルーゼン）の退行、ＰＥＤの退行、ＲＰＥの萎縮の予防または遅延、１つ以上の視細胞の萎縮の予防または遅延、失明の予防または遅延、視覚の改善（視力など）、および／または早期ＡＭＤから進行型ＡＭＤへの進行（地理的萎縮または脈絡膜血管新生など）の予防または遅延という目的を有することができる。
【0113】
有効性を決定または予測する前述の方法、治療方法、または選択方法のいずれかにおいて、対象は軟性ドルーゼンを有し得る。前述の治療方法のいずれにおいても、対象は、臨床的評価の後に早期ＡＭＤを有すると決定できる。前述の治療方法のいずれにおいても、対象は、臨床的評価の後に中期ＡＭＤを有すると決定できる。前述の治療方法のいずれにおいても、対象はＳＤＤを有し得る。
【0114】
有効性を決定または予測する前述の方法、治療方法、または選択方法のいずれにおいても、ベースライン値は、スタチン治療の開始前に、またはスタチン治療の開始と同時に決定することができる。前述の治療方法または選択方法のいずれかにおいて、後続の値は、ベースライン値またはより初期の後続の値から１カ月以上取ることができる。前述の治療方法または選択方法のいずれにおいても、後続の値は、ベースライン値またはより初期の後続の値から３か月以上取ることができる。前述の治療方法または選択方法のいずれにおいても、後続の値は、ベースライン値またはより初期の後続の値から６か月以上取ることができる。前述の治療方法または選択方法のいずれにおいても、後続の値は、ベースライン値またはより初期の後続の値から１２か月以上取ることができる。
【0115】
スタチン
本明細書に記載の方法は、例えば、国際特許出願第ＷＯ２０１７／０６６５２９号に記載されているような高用量スタチンの投与を含む。スタチン（またはＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、以下に示されるように、ＨＭＧ－ＣｏＡと構造が類似しているコレステロール低下薬のクラスである。
スタチンは、ＨＭＧ－ＣｏＡ活性部位においてＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼに競合的に結合することにより、酵素ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼを阻害する。本明細書に記載の方法に関連して、任意のスタチンを使用することができる。スタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、ＳＥＬＥＫＴＩＮＥ（登録商標））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、その類似体、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるスタチンはアトルバスタチンである。
本明細書に記載の方法は、例えば、国際特許出願第ＷＯ２０１７／０６６５２９号に記載されているような高用量スタチンの投与を含む。スタチン（またはＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、以下に示されるように、ＨＭＧ－ＣｏＡと構造が類似しているコレステロール低下薬のクラスである。
【化1】
【0116】
スタチンは親油性でも親水性のいずれでもよい。親油性スタチンには、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。親水性スタチンには、例えば、フルバスタチン、ロスバスタチン、およびプラバスタチンが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるスタチンは、親油性（例えば、アトルバスタチン）である。
【0117】
本明細書で使用される場合、「高用量」という用語は、世界保健機関（ＷＨＯ）による定義された１日用量（ＤＤＤ）を超える任意の用量を指す。２０１５ ＡＴＣ／ＤＤＤインデックスは、アトルバスタチンについて２０ｍｇ、セリバスタチンについて０．２ｍｇ、フルバスタチンについて６０ｍｇ、ロバスタチンについて４５ｍｇ、ピタバスタチンについて２ｍｇ、プラバスタチンについて３０ｍｇ、ロスバスタチンについて１０ｍｇ、およびシンバスタチンについて３０ｍｇとしてのＤＤＤを示す（例えば、ｗｈｏｃｃ．ｎｏ／ａｔｃ＿ｄｄｄ＿ｉｎｄｅｘ／を参照）。例えば、本明細書に記載の方法で使用されるスタチンがアトルバスタチン（２０ｍｇのＤＤＤを有する）である実施形態では、アトルバスタチンの高用量は、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、または少なくとも１６０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、使用される用量は、アトルバスタチンについて少なくとも８０ｍｇ（例えば、８０～１００、８０～１２０、８０～１４０、または８０～１６０ｍｇ）である。
【0118】
本明細書に記載の方法で使用されるスタチンがアトルバスタチン以外のスタチンである他の実施形態では、高用量アトルバスタチンと等価な用量を使用することができる。他のスタチンの等価用量は、当業者により容易に決定され得る。例えば、スタチンのＤＤＤに基づいて、８０ｍｇのアトルバスタチンの等価用量は、セリバスタチンで０．８ｍｇ、フルバスタチンで２４０ｍｇ、ロバスタチンで１８０ｍｇ、ピタバスタチンで８ｍｇ、プラバスタチンで１２０ｍｇ、ロスバスタチンで４０ｍｇ、およびシンバスタチン１２０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、使用される用量は、セリバスタチンについて少なくとも０．８ｍｇ（例えば、０．８～１．０、０．８～１．２、０．８～１．４、または０．８～１．６ｍｇ）、フルバスタチンについて少なくとも８０ｍｇ（例：８０～１００、８０～１２０、８０～１４０、または８０～１６０ｍｇ）、ロバスタチンについて少なくとも８０ｍｇ（例えば、８０～１００、８０～１２０、８０～１４０、または８０～１６０ｍｇ）、ピタバスタチンについて少なくとも４ｍｇ（例えば、４～６、４～８、または４～１０ｍｇ）。プラバスタチンについて少なくとも４０ｍｇ（例えば、４０～５０、４０～６０、４０～７０、または４０～８０ｍｇ）。ロスバスタチンについては少なくとも４０ｍｇ（例えば、４０～５０、４０～６０、４０～７０、または４０～８０ｍｇ）、およびシンバスタチンについては少なくとも８０ｍｇ（例：８０～１００、８０～１２０、８０～１４０、または８０～１６０ｍｇ）である。
【0119】
本明細書では、維持用量のスタチンの投与を含む方法も提供される。例えば、ＡＭＤの効果的な治療後、投与されるスタチンの量は、高用量のスタチンから維持用量のスタチンまで減らすことができる。本明細書で使用される場合、「維持用量」は、高用量よりも低く、スタチンのＷＨＯによるＤＤＤとほぼ等価なスタチンの用量を示す。例えば、アトルバスタチン（２０ｍｇのＤＤＤを有する）の維持用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、維持用量スタチンは約６０ｍｇのアトルバスタチンである。いくつかの実施形態では、維持用量スタチンは、約４０ｍｇのアトルバスタチンである。
【0120】
本明細書に記載の方法で使用されるスタチンがアトルバスタチン以外のスタチンである他の実施形態では、維持用量のアトルバスタチンと等価な用量を使用することができる。他のスタチンの等価用量は、当業者により容易に決定され得る。例えば、スタチンのＤＤＤに基づいて、４０ｍｇのアトルバスタチンと等価な維持用量は、セリバスタチンでは０．４ｍｇ、フルバスタチンでは１２０ｍｇ、ロバスタチンでは９０ｍｇ、ピタバスタチンでは４ｍｇ、プラバスタチンでは６０ｍｇ、ロスバスタチンでは２０ｍｇ、およびシンバスタチンでは６０ｍｇであり得る。
【0121】
いくつかの実施形態では、スタチンは全身的に、例えば経口的または非経口的に投与される。本明細書で別段の指定がない限り、スタチンの列挙された用量は、１日用量であると理解される。
【実施例0122】
本発明は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに説明される。
【0123】
実施例１－スタチン治療開始後のコントラスト感度の改善
中期ＡＭＤを有する成人女性患者は、６ヶ月間にわたって１日あたり８０ｍｇまで増加する用量の経口アトルバスタチンで治療された。患者は、治療の経過中に視覚機能の知覚された変化を報告するように求められた。患者、アーティスト、治療開始後のコントラスト感度の自己申告による改善。この自己申告によるコントラスト感度の改善は、彼女のＡＭＤに関連するドルーゼンの最終的な消散に先立って良好に起こった。コントラスト感度の改善を記録する客観的テストは行われていない。しかし、アーティストとして、この患者は彼女の視覚機能に鋭敏に気づいていたため、コントラスト感度の彼女の自己申告による改善はかなりの信憑性を有していた。
中期ＡＭＤを有する成人女性患者は、６ヶ月間にわたって１日あたり８０ｍｇまで増加する用量の経口アトルバスタチンで治療された。患者は、治療の経過中に視覚機能の知覚された変化を報告するように求められた。患者、アーティスト、治療開始後のコントラスト感度の自己申告による改善。この自己申告によるコントラスト感度の改善は、彼女のＡＭＤに関連するドルーゼンの最終的な消散に先立って良好に起こった。コントラスト感度の改善を記録する客観的テストは行われていない。しかし、アーティストとして、この患者は彼女の視覚機能に鋭敏に気づいていたため、コントラスト感度の彼女の自己申告による改善はかなりの信憑性を有していた。
【0124】
実施例２－暗順応の改善は、スタチン処理後のドルーゼン解像度に先行する
中期ＡＭＤを有する成人男性患者を、以下のスケジュールに従って２３ヶ月間経口アトルバスタチンで治療した。
中期ＡＭＤを有する成人男性患者を、以下のスケジュールに従って２３ヶ月間経口アトルバスタチンで治療した。
【表1】
【0125】
患者は、治療の経過中にいかなる視覚機能の知覚された変化についても報告するように求められた。プロの写真家である患者は、治療の７か月目に暗順応の改善を自己申告した。自己申告による改善は、治療の１５ヶ月と２２ヶ月で確認された。さらに、治療の１５か月目に、患者の眼科検査により、彼のＡＭＤに関連するドルーゼンの実質的に完全な消散が示された。ドルーゼンの解像度は、眼底写真と光干渉断層計（ＯＣＴ）画像によって確認された。自己申告による暗順応の改善（最初に７か月目に報告された）は、臨床的に明らかなドルーゼン負荷の減少（１５か月目に最初に測定された）のかなり前に起こった。暗順応の改善を記録する客観的テストは行われなかった。しかし、プロの写真家として、この患者は視覚機能、特に写真用の暗室に入ってフィルムを現像するときに光から暗闇に移行する彼の視覚機能に鋭敏に気づいていたため、暗順応に関する自己申告の改善にはかなりの信憑性があった。
【0126】
実施例３－暗順応パラメータの変化は、スタチン治療を受けているＡＭＤ患者の臨床転帰を示している
スタチン療法で治療されている７人のＡＭＤ患者の一連の症例について、暗順応データ、および任意選択で他の視覚機能データが収集された。表１は、７人の患者の人口統計情報と、スタチン療法に関する詳細を示す。
スタチン療法で治療されている７人のＡＭＤ患者の一連の症例について、暗順応データ、および任意選択で他の視覚機能データが収集された。表１は、７人の患者の人口統計情報と、スタチン療法に関する詳細を示す。
【表2】
【0127】
ドルーゼンは、ＰＥＤや色素変化などの他の構造的特徴とともに、ＡＭＤおよびその進行または退行の１つの指標として臨床医によって使用されている。ドルーゼン自体の存在は、暗順応や他の視覚機能に大きな影響を直接与えない。しかし、前述のように、ドルーゼンの発達の前駆体としてＢＭに形成するＢｌｉｎＤおよびＢｌａｍＤは、ＲＰＥと脈絡膜の間の輸送障壁として機能することができ、脈絡膜からＲＰＥに到達する酸素および栄養素の供給、ならびに反対方向に行く廃棄物の除去を妨げる。この輸送障壁は視覚サイクルを混乱させる可能性があり、それにより、桿体切片時間（ＲＩ時間またはＲＩ値とも呼ばれる）を含む、暗順応パラメータに劇的な悪影響を及ぼす。脂質はＢｌｉｎＤおよびＢｌａｍＤの主要な構成要素であるため、脂質の蓄積および／または分布に影響を与える能力を有するスタチン系薬剤の投与などの療法は、ドルーゼンおよび根底にあるＢｌｉｎＤおよびＢｌａｍＤの蓄積を減少および／または後退させる可能性がある。ＢｌｉｎＤおよびＢｌａｍＤはＲＩ時間を含む暗い順応パラメータに影響を与える可能性があるため、ＲＩ時間を含むがそれに限定されない暗順応パラメータは、ＡＭＤおよびその進行または退行の機能的バイオマーカーとして働く能力を有する。さらに、ＲＩ時間を含むがこれに限定されない暗順応パラメータの使用は、スタチン療法の作用機序にも関連している。その結果、スタチン療法を受けている患者のＡＭＤの機能的バイオマーカーとして、ＲＩ時間などであるがこれらに限定されない暗順応パラメータの使用は、少なくとも部分的に、ドルーゼン、ＰＥＤ、および色素変化などのＡＭＤの他のバイオマーカーとは異なる生理学的プロセスと症状に依存する。
【0128】
表２は、ベースライン診断（スタチン療法を開始するときに行われる診断）、終了診断（最後の参照評価の日に行われる診断）、各患者に対して行われる評価の結果、および患者がスタチン療法に反応したかどうかを含む、患者１から７に関する詳細な情報を提供する。この実施例の暗順応データは、分単位で報告される桿体切片時間（またはＲＩ時間）である。この実施例では、標準の拡張テストプロトコルを実行しているＡｄａｐｔＤｘ（登録商標）Ｄａｒｋ Ａｄａｐｔｏｍｅｔｅｒ（ＭａｃｕＬｏｇｉｘ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，ＰＡ）を使用して、暗順応データを収集した。拡張テストプロトコルは、７６％の有効な色あせおよび、下視野子午線上で５°の偏心度のテスト位置を利用する。データはＡｄａｐｔＤｘ Ｄａｒｋ Ａｄａｐｔｏｍｅｔｅｒによって自動的に分析され、基準感度レベル５×１０－３暗所ｃｄ／ｍ２への回復に基づいてＲＩ時間を提供する。２０分を超える値は、２０分のテストの終了時にその患者のＲＩ時間を決定できなかったことを示す。視力データは、標準のＳｎｅｌｌｅｎまたはＥＴＤＲＳの視力検査表を使用して収集され、結果は標準の２０／２０視覚スケールを使用して提示された。ドルーゼンの解像度は、ＡＭＤ評価で経験を積んだ資格のある臨床医による眼底およびＯＣＴ画像の評価によって決定された。機器により実施された自動データ分析を用いて、両方のケースにおいて、眼底およびＯＣＴ画像データは、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ（登録商標）ＳＤ－ＯＣＴ（ハイデルベルク、ドイツ）またはＫａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｅｄｉｔｅｃ Ｃｉｒｒｕｓ（登録商標）ＨＤ－ＯＣＴ（イエナ、ドイツ）を使用して収集された。
【表3】
【0129】
ベースライン診断および終了診断は、ＡＭＤ患者の評価に経験を積んだ資格のある臨床医による臨床評価の結果である。臨床評価は、スリットランプ生体顕微鏡検査（ドルーゼンおよび色素変化の証拠の探索を含む）、眼底およびＯＣＴ画像（ドルーゼンおよび色素変化の証拠の検索、ならびに網膜の体積と網膜の厚さの計算を含む）、ならびにスネレンまたはＥＴＤＲＳ視力検査表でのテスト（病状の変化を示す可能性のある視力の変化の探索を含む）などであるがこれらに限定されない、標準的な眼科検査を利用して実行される。暗順応の結果は、ベースラインの臨床評価または終了時診断に使用されなかった。
【0130】
表２のデータから見ることができるように、ＲＩ時間は、ＡＭＤ患者、特に中期ＡＭＤの患者におけるスタチン治療の有効性の強力な予測因子であった。患者１、３～５および７は、初期診断が治療および臨床評価後に変化しなかったため、スタチン治療に対する非応答者であると判断された。これらの患者の場合、ＲＩ時間は改善なし／本質的に改善なし（患者１ ＯＤ、患者３ ＯＵ、患者４ ＯＵ、患者５ ＯＳ、および患者７ ＯＵ）を示すか、または悪化し（患者１ ＯＳ、および患者５ ＯＤ）、反応しない（すなわち、臨床的に改善しない）という臨床評価に合致した。患者２は、治療後に初期診断が改善されたため（初期診断は中期ＡＭＤ ＯＵ、終了時診断は早期ＡＭＤ ＯＵ）、スタチン療法に対する応答者であると特定された。患者２については、ＲＩ時間は１．６７分 ＯＤ、２．６０分 ＯＳ改善し、スタチン療法に対する反応の臨床評価に合致した（すなわち、臨床的に改善）。患者６は、スタチン治療に対する応答者または非応答者として明確に分類できなかった。初期診断は、治療および臨床評価後にまだ変化していなかったが、患者６は、わずか９か月の治療後に、ドルーゼンの消散の兆候および網膜体積のわずかな減少を示し、治療効果の開始の可能性を示す。患者６については、ＲＩ時間は２．２分 ＯＤ減少し、スタチン療法に対する反応の初期の臨床兆候と合致した。
【0131】
患者２、５、６、および７の結果については、以下で詳しく説明する。
【0132】
患者２
臨床評価後、患者２は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。患者２は、２０１３年１月にアトルバスタチン（８０ｍｇ／日）によるスタチン療法を開始した。２０１５年１月、患者２は上記の暗順応テストを受けた。結果を図４Ａ（右眼、ＯＤ）および４Ｂ（左眼、ＯＳ）に示す。ＲＩ時間は、１８．７２分 ＯＤ、９．８８分 ＯＳと決定された。
臨床評価後、患者２は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。患者２は、２０１３年１月にアトルバスタチン（８０ｍｇ／日）によるスタチン療法を開始した。２０１５年１月、患者２は上記の暗順応テストを受けた。結果を図４Ａ（右眼、ＯＤ）および４Ｂ（左眼、ＯＳ）に示す。ＲＩ時間は、１８．７２分 ＯＤ、９．８８分 ＯＳと決定された。
【0133】
患者２は、２０１５年の８月および１２月に上記のように右眼のＯＣＴ網膜画像検査を受けた。２０１５年８月のテストのＯＣＴ画像を図３Ａおよび３Ｂに示す。図３Ｃは、２０１５年８月のＯＣＴ画像（ＯＣＴ画像システムの標準ソフトウェアを使用）の分析から決定されたＥＴＤＲＳセグメントの平均網膜厚（μＭ）および平均網膜体積（ｍｍ３）を示す。平均網膜厚は１７９μＭ（最小値は１７６μＭ、最大値は４６１μＭ）と決定され、平均総体積は８．４９ｍｍ３と決定された。２０１５年１２月のテストのＯＣＴ画像を図３Ｄおよび３Ｅに示す。図３Ｆは、２０１５年１２月のＯＣＴ画像（ＯＣＴ画像システムの標準ソフトウェアを使用）の分析から決定された、ＥＴＤＲＳセグメントの平均網膜厚（μＭ）および平均網膜体積（ｍｍ３）を示す。平均網膜厚は１９９μＭ（最小値は１７０μＭ、最大値は３３２μＭ）と決定され、平均総体積は８．２３ｍｍ３と決定された。図３Ｇは、ＥＴＤＲＳセグメント上の網膜の厚さと体積の２０１５年８月から２０１５年１２月までの平均変化を示す。データは、急速で実質的に完全なドルーゼン消散および０．２６ｍｍ３の網膜体積の全体的な減少を示す。
【0134】
患者２は、上記のように、２０１６年２月と８月に左眼のＯＣＴ網膜画像検査を受けた。２０１６年２月のテストからのＯＣＴ画像を図３Ｈおよび３Ｉに示す。図３Ｊは、２０１６年２月のＯＣＴ画像（ＯＣＴ画像システムの標準ソフトウェアを使用）の分析から決定されたＥＴＤＲＳセグメントの平均網膜厚（μＭ）および平均網膜体積（ｍｍ３）を示す。平均網膜厚は３６４μＭ（最小値は２１７μＭ、最大値は４５７μＭ）であると決定され、平均総体積は８．４５ｍｍ３と決定された。２０１６年８月のテストのＯＣＴ画像を図３Ｋおよび３Ｌに示す。図３Ｍは、２０１６年８月のＯＣＴ画像（ＯＣＴ画像システムの標準ソフトウェアを使用）の分析から決定された、ＥＴＤＲＳセグメントの平均網膜厚（μＭ）および平均網膜体積（ｍｍ３）を示す。平均網膜厚さは１９３μＭ（最小値は１９１μＭおよび最大値は２９１μＭ）であると決定され、平均総体積は８．２ｍｍ３と決定された。図３Ｎは、ＥＴＤＲＳセグメント上の網膜の厚さおよび体積の２０１６年２月から２０１６年８月までの平均変化を示す。データは、急速で実質的に完全なドルーゼンの消散および網膜体積の０．２５ｍｍ３の全体的な減少を示す。
【0135】
２０１８年５月、患者２は右眼と左眼にそれぞれ２０／３０と２０／２０の視力があると判断された（上記のように決定された）。２０１８年７月、患者２は上記の追加の暗順応テストを受けた。結果を図４Ｃ（右眼、ＯＤ）および４Ｄ（左眼、ＯＳ）に示す。ＲＩ時間は、１７．０５分 ＯＤ、７．２８分 ＯＳと決定され、２０１５年１月の前回の暗順応テストからそれぞれ１．６７分および２．６０分改善された。
【0136】
患者２では、暗順応のＲＩ時間パラメータは、スタチン療法の時間経過にわたって右眼（ＯＤ）と左眼（ＯＳ）の両方で改善を示した。同様に、臨床評価は、網膜体積の減少とともに実質的に完全なドルーゼンの消散を示し、２０１８年７月の終了時診断は、中期ＡＭＤのベースライン診断から両眼の早期ＡＭＤに後退したと決定された。２０１５年１月から２０１８年７月までの両眼のＲＩ時間の改善は、この期間にわたる、観察された網膜構造と両眼の臨床診断の改善を反映しており、スタチン療法に対する陽性反応の判定と一致した。したがって、ＲＩ時間パラメータによって特徴付けられる暗順応は、患者２におけるスタチン療法の有効性の正確なバイオマーカーであった。
【0137】
患者５
臨床評価後、患者５は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。患者５は、２０１４年１月にアトルバスタチン（１日あたり８０ｍｇ）を用いるスタチン療法を開始し、２０１５年１月までこの用量でスタチン療法を継続した。１３ヶ月の治療休暇の後、２０１６年２月にアトルバスタチン（２０ｍｇ／日）を用いるスタチン療法が再開された。２０１８年４月、スタチン療法はプラバスタチン（２０ｍｇ／日）に変更された。
臨床評価後、患者５は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。患者５は、２０１４年１月にアトルバスタチン（１日あたり８０ｍｇ）を用いるスタチン療法を開始し、２０１５年１月までこの用量でスタチン療法を継続した。１３ヶ月の治療休暇の後、２０１６年２月にアトルバスタチン（２０ｍｇ／日）を用いるスタチン療法が再開された。２０１８年４月、スタチン療法はプラバスタチン（２０ｍｇ／日）に変更された。
【0138】
２０１４年１月（スタチン療法の開始と同時に）、患者５は上記のＯＣＴ網膜画像検査を受け、その結果が図５Ａ（右眼、ＯＤ）および５Ｂ（左眼、ＯＳ）に示される。図５Ａおよび５Ｂに示すように、ＯＣＴ網膜画像検査では、中期ＡＭＤの診断と一致して、両眼にドルーゼンの蓄積が見られた。２０１４年１月の患者の視力は、２０／２５（両眼、ＯＵ）と決定された。２０１５年１０月、患者５は上記のように暗順応テストを受け、両眼のＲＩ時間を測定された。結果を図６Ａ（右眼、ＯＤ）および６Ｂ（左眼、ＯＳ）に示す。ＲＩ時間は９．６８分（右眼、ＯＤ）および１１．０４分（左眼、ＯＳ）と測定された。その後、患者５は２０１８年４月にＯＣＴ網膜画像検査を使用して検査され、２０１８年６月に暗順応テストが行われた。２０１８年４月のＯＣＴ網膜画像検査の結果を図５Ｃ（右眼、ＯＤ）および５Ｄ（左眼、ＯＳ）に示し、ドルーゼンの継続的な存在を示す。より具体的には、図５Ａと５Ｃ（それぞれ、より初期およびより後期の時点の右眼）を比較すると、ドルーゼンの蓄積が増加し、ドルーゼンのサイズ増加の可能性を伴っており、図５Ｂと５Ｄ（それぞれ、より初期およびより後期の時点の左眼）を比較すると、より後期の時点でのＰＥＤの発生を示す。２０１８年６月の暗順応テストの結果を図６Ｃ（右眼、ＯＤ）および６Ｄ（左眼、ＯＳ）に示し、これは、ＲＩ時間が１７．１９分（右眼、ＯＤ）および１０．８１分（左眼、ＯＳ）であったことを示す。右眼についてのＲＩ時間は７．５１分増加したが、左眼用のＲＩ時間はより初期の測定値から本質的に変化していなかった。
【0139】
患者５では、暗順応ＲＩ時間パラメータは、右眼（ＯＤ）で悪化し、スタチン療法の時間経過にわたって、左眼（ＯＳ）で本質的に変化を示さなかった。同様に、臨床評価では、スタチン療法の過程で少なくともわずかな疾患の進行が示されたが、患者５はまだ中期ＡＭＤであると判断された。２０１５年１０月から２０１８年６月にかけての右眼でのＲＩ時間の悪化および左眼でのＲＩ時間の改善の欠如は、この同じ期間中に観察された網膜構造の悪化および両眼の臨床診断の改善の欠如を反映し、そしてスタチン療法への無反応の決定と一致した。したがって、ＲＩ時間パラメータによって特徴付けられる暗順応は、患者５のスタチン療法の有効性に関する正確なバイオマーカーであった。
【0140】
患者６
臨床評価後、患者６は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。臨床評価の一部として、患者６は上記のＯＣＴ網膜画像検査を受けた。結果を図７Ａ（右眼、ＯＤ）および７Ｂ（左眼、ＯＳ）に示す。図７Ａおよび７Ｂに示すように、ＯＣＴ網膜画像検査は、中期ＡＭＤの診断と一致して、両眼における軽度のドルーゼンの蓄積を明らかにした。患者６は、２０１７年１１月にアトルバスタチン（８０ｍｇ／日）を用いるスタチン治療を開始した。２０１７年８月（スタチン治療の開始直前）に、患者６は上記のような暗順応テストを受け、右眼のＲＩ時間を決定し、その結果は図８Ａ（右眼、ＯＤ）に示す。ＲＩ時間は５．７５分と決定された。患者６の左眼をテストしているときに色あせエラーが発生し、左眼についてのＲＩ時間の決定を妨げた。
臨床評価後、患者６は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。臨床評価の一部として、患者６は上記のＯＣＴ網膜画像検査を受けた。結果を図７Ａ（右眼、ＯＤ）および７Ｂ（左眼、ＯＳ）に示す。図７Ａおよび７Ｂに示すように、ＯＣＴ網膜画像検査は、中期ＡＭＤの診断と一致して、両眼における軽度のドルーゼンの蓄積を明らかにした。患者６は、２０１７年１１月にアトルバスタチン（８０ｍｇ／日）を用いるスタチン治療を開始した。２０１７年８月（スタチン治療の開始直前）に、患者６は上記のような暗順応テストを受け、右眼のＲＩ時間を決定し、その結果は図８Ａ（右眼、ＯＤ）に示す。ＲＩ時間は５．７５分と決定された。患者６の左眼をテストしているときに色あせエラーが発生し、左眼についてのＲＩ時間の決定を妨げた。
【0141】
患者６はスタチン療法を継続し、その後２０１８年８月にＯＣＴ網膜画像検査および暗順応検査を使用して検査された。２０１８年８月のＯＣＴ網膜画像検査の結果を図７Ｃ（右眼、ＯＤ）および７Ｄ（左眼、ＯＳ）に示す。図７Ａ／７Ｂと７Ｃ／７Ｄとを比較すると（それぞれ右眼と左眼でより初期／後期の時点）、ドルーゼン消散のヒントを両方の目で見ることができる。図７Ｅは、ドルーゼン消散の開始と一致するドルーゼンサイズのわずかな減少を示す、図７Ａおよび７ＣのＯＣＴ網膜画像からの拡大領域である（それぞれ、右眼についてのより初期および後期の時点）。さらに、これらの２０１８年８月のＯＣＴ画像の分析（ＯＣＴ画像システムの標準ソフトウェアを使用）は、右眼（ＯＤ）で０．０９ｍｍ３、左眼（ＯＳ）で０．１０ｍｍ３の網膜体積の減少を示す。
【0142】
２０１８年８月の暗順応テストの結果を図８Ｂに示す（右眼、ＯＤ）。右眼のＲＩ時間は２．５５分と決定され、２０１７年８月の前回の決定から３．２０分の減少であった。再度、色あせエラーが、左眼のＲＩ時間の決定を妨げた。
【0143】
患者６では、暗順応ＲＩ時間パラメータが、スタチン療法の時間経過に伴い、右眼（ＯＤ）が３．２分改善されたことが示された。同様に、患者６はまだ中期ＡＭＤに分類されていたが、臨床評価は陽性の臨床反応の兆候をもたらした。比較的短い（９か月）の治療コースの後の暗順応機能の改善によって強化された肯定的な臨床反応のヒントは、スタチン療法が患者６に対して継続されるべきであることを示している。したがって、ＲＩ時間パラメータによって特徴付けられる暗順応は、患者６のスタチン療法の潜在的な成功のための有用なバイオマーカーであった。
【0144】
患者７
臨床評価後、患者７は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。患者７は、２０１６年４月にアトルバスタチン（１日あたり１０～２０ｍｇ）を用いるスタチン治療を開始した。２０１６年３月（スタチン療法の開始前）に、患者７は上記のＯＣＴ網膜画像検査を受け、その結果が図９Ａ（右眼、ＯＤ）および９Ｂ（左眼、ＯＳ）に示される。図９Ａおよび９Ｂに示されるように、ＯＣＴ網膜画像検査は、中期ＡＭＤの診断と一致して、両眼のドルーゼン蓄積を明らかにした。２０１６年４月のスタチン治療の開始時に、患者７は上記のように暗順応テストを受け、両眼のＲＩ時間を測定し、その結果を図１０Ａ（右眼、ＯＤ）および１０Ｂ（左眼、ＯＳ）に示す。ＲＩ時間は両眼とも２０分を超えると判断された。患者７はスタチン療法を継続し、その後２０１８年７月にＯＣＴ網膜画像検査と暗順応検査を使用して検査された。２０１８年７月のＯＣＴ網膜画像検査の結果を図９Ｃ（右眼、ＯＤ）および９Ｄ（左眼、ＯＳ）に示し、再度ドルーゼンの存在を示し、両眼で明らかな減少はない。２０１８年７月の暗順応テストの結果は、図１０Ｃ（右眼、ＯＤ）および１０Ｄ（左眼、ＯＳ）に示され、再度両眼で２０分にわたるＲＩ時間を示す（スタチン療法の開始時の最初の暗順応テストから変更されていない）。
臨床評価後、患者７は中期ＡＭＤ（両眼、ＯＵ）と診断された。患者７は、２０１６年４月にアトルバスタチン（１日あたり１０～２０ｍｇ）を用いるスタチン治療を開始した。２０１６年３月（スタチン療法の開始前）に、患者７は上記のＯＣＴ網膜画像検査を受け、その結果が図９Ａ（右眼、ＯＤ）および９Ｂ（左眼、ＯＳ）に示される。図９Ａおよび９Ｂに示されるように、ＯＣＴ網膜画像検査は、中期ＡＭＤの診断と一致して、両眼のドルーゼン蓄積を明らかにした。２０１６年４月のスタチン治療の開始時に、患者７は上記のように暗順応テストを受け、両眼のＲＩ時間を測定し、その結果を図１０Ａ（右眼、ＯＤ）および１０Ｂ（左眼、ＯＳ）に示す。ＲＩ時間は両眼とも２０分を超えると判断された。患者７はスタチン療法を継続し、その後２０１８年７月にＯＣＴ網膜画像検査と暗順応検査を使用して検査された。２０１８年７月のＯＣＴ網膜画像検査の結果を図９Ｃ（右眼、ＯＤ）および９Ｄ（左眼、ＯＳ）に示し、再度ドルーゼンの存在を示し、両眼で明らかな減少はない。２０１８年７月の暗順応テストの結果は、図１０Ｃ（右眼、ＯＤ）および１０Ｄ（左眼、ＯＳ）に示され、再度両眼で２０分にわたるＲＩ時間を示す（スタチン療法の開始時の最初の暗順応テストから変更されていない）。
【0145】
患者７では、暗順応ＲＩ時間パラメータは、スタチン療法の時間経過にわたって改善を示さなかった。同様に、臨床評価は、疾患がスタチン療法の経過にわたって改善の兆候なしに安定したままでいたことを示す。患者７に投与されたスタチン用量は非常に低かった（１０～２０ｍｇ／日）。現在の研究は、より高いスタチン用量（例えば、４０～８０ｍｇ／日）がＡＭＤ、特に早期および中期ＡＭＤの治療においてより効果的である可能性があることを示す。比較的長い（２７か月）治療経過後に暗順応機能の改善が見られないことによって強化された肯定的な臨床反応がないことは、スタチン療法を患者７については中止するか、または高用量を投与するように変更する必要があることを示す。したがって、ＲＩ時間パラメータによって特徴付けられる暗順応は、患者７でのスタチン療法の失敗の可能性が高い場合の有用なバイオマーカーであった。
【0146】
他の実施形態
本発明はその詳細な説明と併せて説明されてきたが、前述の説明は例示を意図したものであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲内にある。
本発明はその詳細な説明と併せて説明されてきたが、前述の説明は例示を意図したものであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【図3G】
【図3H】
【図3I】
【図3J】
【図3K】
【図3L】
【図3M】
【図3N】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図7E】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【手続補正書】
【提出日】2023-12-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の対象におけるＡＭＤの治療のためのスタチン療法の臨床試験を実施するための方法であって、
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記複数の対象を特定するか、または前記複数の対象を特定させる工程と、
ｂ．前記複数の対象に前記スタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、
ｃ．前記複数の対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｄ．工程ｃの１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれのベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｅ．前記複数の対象における前記１つ以上の機能的バイオマーカーを、１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で測定するか、または測定させる工程と、
ｆ．工程ｅの前記１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれについて対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｇ．臨床試験のエンドポイントとして、前記後続の値のベースライン値またはより初期の後続の値との比較を使用する工程と、
ｈ．任意選択で、前記臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を実行する工程と、を含む、方法。
ａ．任意選択で、ＡＭＤを有するとして前記複数の対象を特定するか、または前記複数の対象を特定させる工程と、
ｂ．前記複数の対象に前記スタチン療法を投与するか、または投与させる工程と、
ｃ．前記複数の対象における１つ以上の機能的バイオマーカーを測定するか、または測定させる工程と、
ｄ．工程ｃの１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれのベースライン値を決定するか、または決定させる工程と、
ｅ．前記複数の対象における前記１つ以上の機能的バイオマーカーを、１つ以上の第２の時点もしくはそれ以降の時点で測定するか、または測定させる工程と、
ｆ．工程ｅの前記１つ以上の測定値から、前記複数の対象のそれぞれについて対応する後続の値を決定するか、または決定させる工程と、
ｇ．臨床試験のエンドポイントとして、前記後続の値のベースライン値またはより初期の後続の値との比較を使用する工程と、
ｈ．任意選択で、前記臨床試験のエンドポイントに基づいて動作を実行する工程と、を含む、方法。
【手続補正書】
【提出日】2024-04-04
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0022】
【図1】ドルーゼン形成の過程を例示する（Ｍｉｌｌｅｒ、２０１６ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．５７：６９１１－６９１８から改作）。
【図2】ロドプシンの視覚サイクルを例示する。
【図3A】患者２（ＯＤ）についての代表的な眼底写真を示す（テスト日８－１１－１５）。
【図3B】患者２（ＯＤ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日８－１１－１５）。
【図3D】患者２（ＯＤ）の代表的な眼底写真を示す（テスト日１２－２２－１５）。
【図3E】患者２（ＯＤ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日１２－２２－１５）。
【図3H】患者２（ＯＳ）の代表的な眼底写真を示す（テスト日２－１２－１６）。
【図3I】患者２（ＯＳ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日２－１２－１６）。
【図3K】患者２（ＯＳ）の代表的な眼底写真を示す（テスト日８－５－１６）。
【図3L】患者２（ＯＳ）の代表的なＯＣＴ網膜画像を示す（テスト日８－５－１６）。
【図4A】患者２（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は１－２６－１５であり、患者はテスト日で６８歳であった。瞳孔サイズは７．００ｍｍであった。＋４．０の球面補正および－１．０Ｘ１１１°の円筒補正が使用された。ＲＩ時間は１８．７２分と決定された。
【図4C】患者２（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は７－３０－１８で、患者はテスト日で７２歳であった。瞳孔サイズは４．５０ｍｍであった。＋３．０の球面補正が使用された。ＲＩ時間は１７．０５分と決定された。
【図5A】患者５（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は１－２６－１４であった。
【図5B】患者５（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は１－２６－１４であった。
【図5C】患者５（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は４－９－１８であった。
【図5D】患者５（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。テストの日付は４－９－１８であった。
【図6A】患者５（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は１０－１６－１５で、患者はテスト日で７２歳であった。瞳孔サイズは８．００ｍｍであった。＋６．０の球面補正および－１．０Ｘ６８°の円筒補正が使用された。ＲＩ時間は９．６８分と決定された。
【図6C】患者５（ＯＤ）の暗順応結果を示す。テストの日付は６－４－１８で、患者はテスト日で７５歳であった。瞳孔サイズは７．００ｍｍであった。ＲＩ時間は１７．１９分と決定された。
【図7A】
高用量スタチン療法の開始前の患者６（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴイメージングを示す。
【図7B】
高用量スタチン療法の開始前の患者６（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴイメージングを示す。
【図7C】
９ヶ月の高用量スタチン療法後の患者６（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴイメージングを示す。
【図7D】
９ヶ月の高用量スタチン療法後の患者６（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴイメージングを示す。
【図8A】
高用量スタチン療法の開始直前の患者６（ＯＤ）の暗順応結果を示す。ＲＩ時間は、５．７５分と決定された。
【図8B】
９ヶ月の高用量スタチン療法後の患者６（ＯＤ）の暗順応結果を示す。ＲＩ時間は、２．５５分と決定された。
【図9A】
低用量スタチン療法の開始前の患者７（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴイメージングを示す。
【図9B】
低用量スタチン療法の開始前の患者７（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴイメージングを示す。
【図9C】
２７ヶ月の低用量スタチン療法後の患者７（ＯＤ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴイメージングを示す。
【図9D】
２７ヶ月の低用量スタチン療法後の患者７（ＯＳ）の代表的な眼底写真およびＯＣＴ画像を示す。
【図10A】
低用量スタチン療法の開始前の患者７（ＯＤ）の暗順応の結果を示す。ＲＩ時間は、２０分を超えると判断された。
【図10B】
低用量スタチン療法の開始前の患者７（ＯＳ）の暗順応の結果を示す。ＲＩ時間は、２０分を超えると判断された。
【図10C】
２７ヶ月の低用量スタチン療法後の患者７（ＯＤ）の暗順応結果を示す。ＲＩ時間は、２０分を超えると判断された。
【図10D】
２７ヶ月の低用量スタチン療法後の患者７（ＯＳ）の暗順応結果を示す。ＲＩ時間は、２０分を超えると判断された。
【外国語明細書】