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特開2024-52958改善されたタンパク質薬物安定性と低い免疫応答を有する一次容器
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024052958
(43)【公開日】2024-04-12
(54)【発明の名称】改善されたタンパク質薬物安定性と低い免疫応答を有する一次容器
(51)【国際特許分類】
A61J 1/05 20060101AFI20240405BHJP
A61K 38/02 20060101ALI20240405BHJP
【ＦＩ】
A61J1/05 311
A61J1/05 353
A61K38/02
【審査請求】有
【請求項の数】61
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024032347
(22)【出願日】2024-03-04
(62)【分割の表示】P 2021523447の分割
【原出願日】2019-10-29
(31)【優先権主張番号】62/752,007
(32)【優先日】2018-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/891,467
(32)【優先日】2019-08-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/893,829
(32)【優先日】2019-08-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】512082716
【氏名又は名称】エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド
【住所又は居所原語表記】２２５０ Ｒｉｌｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ａｕｂｕｒｎ，Ａｌａｂａｍａ ３６８３２ Ｕ．Ｓ．Ａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000523
【氏名又は名称】アクシス国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ロバート・エス・エイブラムス
(72)【発明者】
【氏名】ロバート・ジェイ・パンボーン
(72)【発明者】
【氏名】セオドア・ダブリュ・ランドルフ
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー・ヴァイカルト
(57)【要約】
【課題】改善されたタンパク質薬物安定性と低い免疫応答を有する一次容器の提供。
【解決手段】内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁、ＰＥＣＶＤ（プラズマ援用化学蒸着）薬物接触コーティング、及び内腔に含有されるポリペプチド組成物を有する一次薬物容器が記載される。薬物接触コーティングは、内部表面上である又は内部表面に隣接し、内腔内の流体と接触するように位置し、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなる。この一次薬物容器は、溶液１ｍＬあたり、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する下限１，０００個から上限１００，０００個の粒子を含有する。
【選択図】図１
【解決手段】内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁、ＰＥＣＶＤ（プラズマ援用化学蒸着）薬物接触コーティング、及び内腔に含有されるポリペプチド組成物を有する一次薬物容器が記載される。薬物接触コーティングは、内部表面上である又は内部表面に隣接し、内腔内の流体と接触するように位置し、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなる。この一次薬物容器は、溶液１ｍＬあたり、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する下限１，０００個から上限１００，０００個の粒子を含有する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と；
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティング（ここでは、前記薬物接触コーティングは、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなり、ここでは、
○ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
○ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
○ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である）と；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液１ｍＬあたり、１，０００、或いは２，０００、或いは３，０００個という下限と、１００，０００、或いは７５，０００、或いは５０，０００、或いは２５，０００、或いは２０，０００、或いは１８，０００、或いは１６，０００、或いは１４，０００、或いは１２，０００、或いは１０，０００、或いは８，０００、或いは６，０００、或いは４，０００、或いは３，０００個という上限の間の、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
（ここでは、粒子数は、前記一次薬物容器に、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇ（０．０２％（ｖ／ｖ）ＰＳ２０を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）中）を充填し、前記一次容器を、ヘッドスペース空隙における気泡が、回転ごとにシリンジの一方の端から他方の端まで移動するように、室温で１０日間転倒式回転させ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティング（ここでは、前記薬物接触コーティングは、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなり、ここでは、
○ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
○ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
○ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である）と；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液１ｍＬあたり、１，０００、或いは２，０００、或いは３，０００個という下限と、１００，０００、或いは７５，０００、或いは５０，０００、或いは２５，０００、或いは２０，０００、或いは１８，０００、或いは１６，０００、或いは１４，０００、或いは１２，０００、或いは１０，０００、或いは８，０００、或いは６，０００、或いは４，０００、或いは３，０００個という上限の間の、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
（ここでは、粒子数は、前記一次薬物容器に、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇ（０．０２％（ｖ／ｖ）ＰＳ２０を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）中）を充填し、前記一次容器を、ヘッドスペース空隙における気泡が、回転ごとにシリンジの一方の端から他方の端まで移動するように、室温で１０日間転倒式回転させ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
【請求項2】
溶液１ｍＬあたり、１０，０００、或いは２０，０００、或いは３０，０００、或いは４０，０００、或いは５０，０００、或いは５１，０００個という下限と、７０，０００個という上限の間の、１０マイクロメートルを超える有効球径を有する粒子を含有する、請求項１に記載の一次薬物容器（ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に２分間浸し、次いで３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍することによる１サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
【請求項3】
・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と；
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含み、
溶液１ｍＬあたり、１，０００，０００、或いは２，０００，０００個という下限と、４，０００，０００、或いは３，０００，０００個という上限の間の、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する粒子を含有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の一次薬物容器
（ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に２分間浸し、次いで３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍し、次いで５回以上繰り返すことによる６サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含み、
溶液１ｍＬあたり、１，０００，０００、或いは２，０００，０００個という下限と、４，０００，０００、或いは３，０００，０００個という上限の間の、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する粒子を含有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の一次薬物容器
（ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に２分間浸し、次いで３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍し、次いで５回以上繰り返すことによる６サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
【請求項4】
前記薬物接触コーティングの厚さが、５ｎｍから１０００ｎｍ、任意に１０ｎｍから５００ｎｍ、任意に１０ｎｍから３００ｎｍである、請求項１～３のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項5】
前記薬物接触コーティングが、滑らかである、請求項１～４のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項6】
前記薬物接触コーティングが、固体の潤滑コーティングである、請求項１～５のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項7】
前記薬物接触コーティングが、ｐＨ保護コーティングである、請求項１～６のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項8】
前記ｐＨ保護コーティングが、１μｇ（マイクログラム）／日未満、或いは０．５μｇ／日未満、或いは０．４μｇ／日未満、或いは０．３μｇ／日未満、或いは０．２μｇ／日未満のケイ素分解速度を有する、請求項７に記載の一次薬物容器。
【請求項9】
前記薬物接触コーティングが、ガスバリアコーティングである、請求項１～８のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項10】
前記薬物接触コーティングが、化学的に均質であり、均質が、所与の容器の異なる位置におけるＳｉＯxＣyＨzのＳｉ、Ｃ、及びＯにおいて、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）分析で決定される５％未満、或いは４％未満、或いは３％未満、或いは２％未満、或いは１％未満の原子の標準偏差（％）を有することと定義される、請求項１～９のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項11】
前記薬物接触コーティングが、流体潤滑剤を含まない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項12】
前記薬物接触コーティングが、シリコーンオイルを含まない、請求項１～１１のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項13】
少なくとも３、任意に少なくとも５、任意に少なくとも１０、任意に少なくとも２０、任意に少なくとも５０のバリア改善度を提供するバリアコーティング又は層をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項14】
・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と；
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液１ｍＬあたり、１０，０００、或いは２０，０００、或いは３０，０００、或いは４０，０００、或いは５０，０００、或いは５１，０００個という下限と、７０，０００個という上限の間の、１０マイクロメートル（μｍ）を超える有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
（ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に２分間浸し、次いで３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍することによる１サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液１ｍＬあたり、１０，０００、或いは２０，０００、或いは３０，０００、或いは４０，０００、或いは５０，０００、或いは５１，０００個という下限と、７０，０００個という上限の間の、１０マイクロメートル（μｍ）を超える有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
（ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に２分間浸し、次いで３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍することによる１サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
【請求項15】
・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と；
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液１ｍＬあたり、１，０００，０００、或いは２，０００，０００個という下限と、４，０００，０００、或いは３，０００，０００個という上限の間の、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
（ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に２分間浸し、次いで３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍し、次いで５回以上繰り返すことによる１サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと；
・前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液１ｍＬあたり、１，０００，０００、或いは２，０００，０００個という下限と、４，０００，０００、或いは３，０００，０００個という上限の間の、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
（ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に２分間浸し、次いで３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍し、次いで５回以上繰り返すことによる１サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される）。
【請求項16】
・内腔を定義する内部表面を有する壁と；
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと
を含む一次薬物容器であって、
光遮蔽粒子計数法、或いは動的画像解析によって測定される、溶液１ｍＬあたり、２から５０マイクロメートル（μｍ）の有効球径を有する、１００００個未満、任意に９０００個未満、任意に８０００個未満、任意に７０００個未満、任意に６０００個未満、任意に５０００個未満、任意に４０００個未満、任意に３０００個未満、任意に２０００個未満の粒子を含有する一次薬物容器。
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングと
を含む一次薬物容器であって、
光遮蔽粒子計数法、或いは動的画像解析によって測定される、溶液１ｍＬあたり、２から５０マイクロメートル（μｍ）の有効球径を有する、１００００個未満、任意に９０００個未満、任意に８０００個未満、任意に７０００個未満、任意に６０００個未満、任意に５０００個未満、任意に４０００個未満、任意に３０００個未満、任意に２０００個未満の粒子を含有する一次薬物容器。
【請求項17】
前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物をさらに含む、請求項１６に記載の一次薬物容器。
【請求項18】
前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるタンパク質組成物をさらに含む、請求項１６～１７のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項19】
前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有される、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項20】
シリンジ、カートリッジ、又はバイアル、任意に送達装置、任意にプレフィルドシリンジ又はプレフィルドカートリッジをさらに含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項21】
前記容器が、任意にＣＯＣ、ＣＯＰ、ポリプロピレン、ＰＥＴ、ポリカーボネート、ポリスチレンから選択される、ガラス又は熱可塑性物質、好ましくは射出成型可能な熱可塑性物質製である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項22】
前記薬物接触コーティングが、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなり、式中
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項23】
前記薬物接触コーティングの厚さが、５ｎｍから１０００ｎｍ、任意に１０ｎｍから５００ｎｍ、任意に１０ｎｍから３００ｎｍである、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項24】
前記薬物接触コーティングが、滑らかである、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項25】
前記薬物接触コーティングが、固体の潤滑コーティングである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項26】
前記薬物接触コーティングが、ｐＨ保護コーティングである、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項27】
前記薬物接触コーティングが、ガスバリアコーティング、溶出され得るバリアコーティング、又はこれらの両方である、請求項１６～２６のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項28】
前記薬物接触コーティングが、タンパク質接着の低下を提供するためにプラズマ処理される、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項29】
前記薬物接触コーティングが、化学的に均質であり、均質が、所与の容器の異なる位置におけるＳｉＯｘＣｙＨｚのＳｉ、Ｃ、及びＯにおいて、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）分析で決定される５％未満、或いは４％未満、或いは３％未満、或いは２％未満、或いは１％未満の原子の標準偏差（％）を有することと定義される、請求項１６～２８のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項30】
前記薬物接触コーティングが、流体潤滑剤を含まない、請求項１６～２９のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項31】
前記薬物接触コーティングが、シリコーンオイルを含まない、請求項１６～３０のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項32】
少なくとも３、任意に少なくとも５、任意に少なくとも１０、任意に少なくとも２０、任意に少なくとも５０のバリア改善度を提供するバリアコーティング又は層をさらに含む、請求項１６～３１のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項33】
前記内部表面と前記ＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングとの間に配置される接着コーティング又は層をさらに含む、請求項１６～３２のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項34】
ｐＨ５～９に対するｐＨ保護コーティング又は層をさらに含む、請求項１６～３３のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項35】
前記ｐＨ保護コーティングが、１μｇ（マイクログラム）／日未満のケイ素分解速度を有する、請求項３４に記載の一次薬物容器。
【請求項36】
前記ｐＨ保護コーティングが、０．５μｇ／日未満のケイ素分解速度を有する、請求項３４～３５のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項37】
前記ｐＨ保護コーティングが、０．４μｇ／日未満のケイ素分解速度を有する、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項38】
前記ｐＨ保護コーティングが、０．３μｇ／日未満のケイ素分解速度を有する、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項39】
前記ｐＨ保護コーティングが、０．２μｇ／日未満のケイ素分解速度を有する、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項40】
前記薬物接触コーティングが、本質的にＰＥＣＶＤ ＳｉＯｘＣｙＨｚコーティング又は層からなり、式中
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６であり、
前記一次薬物容器が、前記薬物接触コーティングと前記内部表面との間のＰＥＣＶＤ ＳｉＯｘバリアコーティング又は層、及び前記バリアコーティング又は層と前記内部表面との間のＰＥＣＶＤ ＳｉＯｘＣｙＨｚ接着性コーティング又は層をさらに含む、請求項１６～３９のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６であり、
前記一次薬物容器が、前記薬物接触コーティングと前記内部表面との間のＰＥＣＶＤ ＳｉＯｘバリアコーティング又は層、及び前記バリアコーティング又は層と前記内部表面との間のＰＥＣＶＤ ＳｉＯｘＣｙＨｚ接着性コーティング又は層をさらに含む、請求項１６～３９のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項41】
前記薬物接触コーティングが、
・ＳｉＯｘＣｙＨｚ又はＳｉＮｘＣｙＨｚを含む又はＳｉＯｘＣｙＨｚ又はＳｉＮｘＣｙＨｚからなる結合コーティング又は層（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に約０．５から約２．４であり、ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に約０．６から約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱分析法（ＨＦＳ）の少なくとも１つによって測定される場合に約２から約９である）であって、
壁表面に面する外側表面を有し、且つ内側表面を有する結合コーティング又は層；
・ＳｉＯｘのバリアコーティング又は層（式中、ｘは、ＸＰＳによって測定される場合に、約１．５から約２．９である）であって、前記結合コーティング又は層の前記内側表面と前記内腔との間に位置するバリアコーティング又は層；及び
・前記バリアコーティング又は層と前記内腔の間に位置する、ＳｉＯｘＣｙＨｚのｐＨ保護コーティング又は層（式中、ｘは、ＸＰＳによって測定される場合に、約０．５から約２．４であり、ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に約０．６から約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも１つによって測定される場合に約２から約９である）
を含む、請求項１６～４０のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
・ＳｉＯｘＣｙＨｚ又はＳｉＮｘＣｙＨｚを含む又はＳｉＯｘＣｙＨｚ又はＳｉＮｘＣｙＨｚからなる結合コーティング又は層（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に約０．５から約２．４であり、ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に約０．６から約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱分析法（ＨＦＳ）の少なくとも１つによって測定される場合に約２から約９である）であって、
壁表面に面する外側表面を有し、且つ内側表面を有する結合コーティング又は層；
・ＳｉＯｘのバリアコーティング又は層（式中、ｘは、ＸＰＳによって測定される場合に、約１．５から約２．９である）であって、前記結合コーティング又は層の前記内側表面と前記内腔との間に位置するバリアコーティング又は層；及び
・前記バリアコーティング又は層と前記内腔の間に位置する、ＳｉＯｘＣｙＨｚのｐＨ保護コーティング又は層（式中、ｘは、ＸＰＳによって測定される場合に、約０．５から約２．４であり、ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に約０．６から約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも１つによって測定される場合に約２から約９である）
を含む、請求項１６～４０のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項42】
任意にストレス条件下で、同じサイズのホウケイ酸及びシリコン処理ガラス容器よりも低い粒子レベルを有する、請求項４１に記載の一次薬物容器。
【請求項43】
前記薬物接触コーティングが、前記ｐＨ保護コーティングの最上部にＳｉＯｘＣｙＨｚ（式中、ｘは０．５～２．４であり、ｙは０．６～３であり、ｘ及びｙはＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定され、ｚは２～９であり、ｚはラザフォード後方散乱分析によって測定される）の潤滑性コーティング又は層をさらに含む、請求項４１～４２のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項44】
前記潤滑性コーティングが、有機ケイ素前駆体としてオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）を使用してＰＥＣＶＤによって調製される、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項45】
前記内部表面が、一般に円柱状であり、前記内部表面に位置する且つ前記内部表面内を滑ることができるプランジャーをさらに含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項46】
前記プランジャーが、Ｏリングプランジャーである、請求項４５に記載の一次薬物容器。
【請求項47】
前記プランジャーが、前記一次薬物容器を保管する間の使用のための第１ポジションと、前記一次薬物容器から薬物を分注する間の使用のための第２ポジションを有する、２ポジションプランジャーである、請求項４５～４６のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項48】
前記内腔及び遠位端と連絡している体内送達管を有する皮下針をさらに含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項49】
針シールドをさらに含む、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項50】
前記針の先端が、前記針シールドに覆われている、請求項４５～４９のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項51】
前記粒子数が、注射用水が前記内腔に入れられた後、すぐに、任意に１日後に、任意に１か月後に、任意に３か月後に、任意に１年後に測定される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項52】
前記粒子数が、前記ポリペプチド組成物が前記内腔に入れられた後、１日後に、任意に１か月後に、任意に３か月後に、任意に１年後に、任意に治療有効期間の最後に測定される、前記ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物をさらに含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
【請求項53】
動物の治療の方法であって、
請求項Ｉ－Ｂ－１～Ｉ－Ｆ－２のいずれか一項に記載の一次薬物容器に含有されるポリペプチド製剤を提供することと；
前記一次薬物容器からの前記ポリペプチド製剤を、動物に投与することと
を含み、ここで、前記一次薬物容器は、前記ポリペプチド製剤を投与する結果としての免疫応答を生じるリスクを、シリコン処理ガラス一次薬物容器からの前記ポリペプチド製剤を投与することと比較して低下させるのに有効である方法。
請求項Ｉ－Ｂ－１～Ｉ－Ｆ－２のいずれか一項に記載の一次薬物容器に含有されるポリペプチド製剤を提供することと；
前記一次薬物容器からの前記ポリペプチド製剤を、動物に投与することと
を含み、ここで、前記一次薬物容器は、前記ポリペプチド製剤を投与する結果としての免疫応答を生じるリスクを、シリコン処理ガラス一次薬物容器からの前記ポリペプチド製剤を投与することと比較して低下させるのに有効である方法。
【請求項54】
前記一次薬物容器が、プレフィルドシリンジである、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記一次薬物容器が、プレフィルドカートリッジである、請求項５３～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記一次薬物容器が、プレフィルドバイアルである、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記ポリペプチド製剤が、本明細書に列挙された１から２４２までの番号が付けられた薬物のうちの１つを含む又は本質的にこれらからなる、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記プレフィルドシリンジが、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記プレフィルドカートリッジが、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項５３～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記プレフィルドバイアルが、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記一次薬物容器が、プレフィルドカートリッジであり、投与の種類が、鼻腔内、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、硬膜外、心臓内、関節内、空洞内、硝子体内、脳内、脳室内、門脈内、又は吸入から選択される、請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権及び参照による引用
本出願は、以下のもの：２０１８年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５２，００７号明細書；２０１９年８月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／８９１，４６７号明細書；及び２０１９年８月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８９３，８２９号明細書のそれぞれの優先権を主張する。開示の継続性を提供するために、この段落で特定された各出願の全体を、本明細書に参照によって組み込む。
本出願は、以下のもの：２０１８年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５２，００７号明細書；２０１９年８月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／８９１，４６７号明細書；及び２０１９年８月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８９３，８２９号明細書のそれぞれの優先権を主張する。開示の継続性を提供するために、この段落で特定された各出願の全体を、本明細書に参照によって組み込む。
【背景技術】
【0002】
生物製剤は、組換えＤＮＡを伴う生物学的プロセスを用いて生成される治療薬の分類である。生物製剤には、治療用タンパク質が含まれる。伝統的に、これらの薬物は、タイプ１ホウケイ酸ガラスから構成される一次容器に保管されてきた。これらの一次容器には、バイアル、プレフィルドシリンジ、及びカートリッジが含まれる。これらの薬物は、その有効期間を通じて一次容器に保管される。
【0003】
タンパク質ベースの薬物は、変性する可能性があることが観察されている。タンパク質は、アンフォールディング又は部分的アンフォールディングによって変性する可能性がある。こうした立体構造的に攪乱された種は、凝集しがちであり、それによって、薬物製品中の粒子の存在がもたらされる可能性がある。一次容器は、タンパク質を変性させる可能性がある。次の要因が特定されている：
・空気／液体境界面－容器中の空気ヘッドスペース。空気／液体境界面は、タンパク質凝集の主な原因である。典型的には、この境界面は、バイアルでは、プレフィルドシリンジよりもかなり大きい。
・薬物と容器壁との間の境界面－固体／液体境界面
・シリコーンオイル潤滑剤－シリコーンオイルの液滴が、シリンジ壁から剥がれ、薬物と相互作用する。これらの液滴は、液体中のタンパク質をアンフォールディングさせ、潜在的に凝集させる。
・空気／液体境界面－容器中の空気ヘッドスペース。空気／液体境界面は、タンパク質凝集の主な原因である。典型的には、この境界面は、バイアルでは、プレフィルドシリンジよりもかなり大きい。
・薬物と容器壁との間の境界面－固体／液体境界面
・シリコーンオイル潤滑剤－シリコーンオイルの液滴が、シリンジ壁から剥がれ、薬物と相互作用する。これらの液滴は、液体中のタンパク質をアンフォールディングさせ、潜在的に凝集させる。
【0004】
生物製剤に関する大きな問題は、患者に投与された時に、有害な免疫応答を誘発する恐れがあるという可能性である。免疫応答は、患者に注入される薬物中の凝集物（粒子）によって引き起こされる可能性がある。これらの凝集は、患者における抗体の産生を引き起こす：これは、（１）薬物を無効にする又は（２）深刻な免疫応答を引き起こす。少量の粒子が、免疫応答を引き起こす可能性がある。薬物中で凝集するタンパク質の割合は、とてもとても小さいかもしれないが、免疫応答を引き起こす可能性がある。例えば、多発性硬化症及びクローン病に対して生物製剤で治療された患者は、２年以内に免疫応答を発症する可能性がある。これは、薬物の有効性を低下させる可能性があり、患者に薬物の摂取を停止することを求める及び／又は患者に薬物を切り替えることを求める可能性がある。
【0005】
タンパク質ベースの薬物の数は、過去５年にわたって著しく増加しており、この傾向は続くであろう。薬物療法は、より慢性の適応症を治療するために使用されるようになっている。これは、患者が、より長い間薬物を摂取している、また、薬物によって引き起こされる副作用をより受けやすくなっていることを意味する。以前は、タンパク質薬物は、急性の適応症のために摂取され、副作用は限られていた。
【0006】
薬物中の粒子状夾雑物の量は、有効期間にわたって増大する可能性がある。タンパク質治療薬の製剤中には、ｍＬあたり何百万個もの粒子を検出することができる。この濃度の数値は、典型的には、非常に小さい質量の粒子に相当するが、免疫応答を引き起こすのに十分であり得る。
【0007】
一次薬物容器は、薬物が保管中にそれと直接的に接触する容器である。一次薬物容器のいくつかの非限定的な例は、プレフィルドシリンジ、カートリッジ、及びバイアルである。
【0008】
一次薬物容器中の粒子コンタミネーションの問題は、ガラス製の容器において、特に深刻である。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ），Ｃｈａｐｔｅｒ １６６０，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｎｅｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ（これは、ガラスと接触する薬物中の小粒子を生じる、ガラスの分解をもたらす可能性がある、相分離及び他の因子によって引き起こされるガラス表面の不均質性を明らかにしている）を参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の一態様は、内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁、ＰＥＣＶＤ（プラズマ援用化学蒸着（ｐｌａｓｍａ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ））薬物接触コーティング、及び内腔に含有されるポリペプチドを含む一次薬物容器である。薬物接触コーティングは、内部表面上である又は内部表面に隣接し、内腔内の流体と接触するように位置し、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなる。ＳｉＯxＣyＨzにおいて、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である。この一次薬物容器は、溶液１ｍＬあたり、２マイクロメートル超且つ１０マイクロメートル（μｍ）以下の有効球径を有する下限１，０００個から上限１００，０００個の粒子を含有する。
【0010】
本発明の別の態様は、壁とＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングとを含む一次薬物容器である。壁は、内腔を定義する内部表面を有する。ＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングは、内部表面上に支持される又は内部表面に隣接し、内腔内の流体と接触するように位置する。この一次薬物容器は、溶液１ｍＬあたり、２から５０マイクロメートル（μｍ）の直径を有する１００００個未満の粒子（光遮蔽粒子計数法によって測定される）を含有する。
【0011】
本発明の他の態様は、明細書、図面、及び本明細書の特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】本明細書において後に実施例１に記述する粒子計数プロトコルを使用する、コーティングされていない６ｍＬバイアルのロットにおける、ｍＬあたりの１０μｍ（マイクロメートル）未満の直径の粒子の数を示すプロットである。
【図2】本明細書において後に実施例１に記述する粒子計数プロトコルを使用する、コーティングされていない６ｍＬバイアルのロットにおける、ｍＬあたりの２５μｍ（マイクロメートル）未満の直径の粒子の数を示すプロットである。
【図3】本明細書において後に実施例１に記述する粒子計数プロトコルを使用する、コーティングされていない６ｍＬバイアルのロットにおける、ｍＬあたりの５０μｍ（マイクロメートル）未満の直径の粒子の数を示すプロットである。
【図4】本明細書において後に実施例１に記述する粒子計数プロトコルを使用する、コーティングされていない６ｍＬバイアルのロットにおける、１００容器あたりの５０から１００μｍ（マイクロメートル）の直径の粒子の数を示すプロットである。
【図5】本明細書において後に実施例１に記述する粒子計数プロトコルを使用する、コーティングされていない６ｍＬバイアルのロットにおける、１００容器あたりの１００μｍ（マイクロメートル）を超える直径の粒子の数を示すプロットである。
【図6】３層コーティング（接着、バリア、及びｐＨ保護）（ｐＨ保護コーティングは薬物接触面上である）、及び任意に、薬物接触面を定義するのではないシリコーンオイルを含まない潤滑剤のさらなるコーティング（ＰＥＣＶＤ潤滑コーティング）を示す、固定針環状オレフィンポリマーシリンジ筒又は壁の、拡大された部分を伴う概略断面図である。
【図7】本明細書において後に実施例１に記述する粒子計数プロトコルを使用する、１０倍を超える数の２～５０μｍ直径の粒子を示す、図６の３層及び任意のさらなるコーティングに起因するｍＬあたりの粒子の数（左側）と、従来法でシリコーンオイルの表面被覆で潤滑されたガラスシリンジでのｍＬあたりの粒子の数（右側）との比較である。
【図8】図７の従来法でシリコーンオイル（ポリジメチルシロキサン）の表面被覆で潤滑させたガラスシリンジに対する、多数の流動性の潤滑剤粒子を特定する、本明細書において後に記述する対応する粒子計数プロトコルを使用する、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＨＩＡＣ ９７０３＋液中パーティクルカウンター（Ｌｉｑｕｉｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）の出力フィールドである。
【図9】様々なストレス／製剤／容器タイプによって生じたすべての粒子状試料についての、２から１０ミクロンの直径を有する粒子についての図２１（Ｃ３ａデータ、より低いプロット）及び２２（Ｃ５ａデータ、より高いプロット）のデータを重ね合わせたプロットである。
【図13】実施例４に記載した通りに処理された、ストレスを与えられたＩＶＩｇ試料のフローイメージング顕微鏡観察から得られたコラージュである。このコラージュは、オービタルシェーカー上でガラスシリンジ中で一晩振盪させることによって処理されたＩＶＩｇ試料中に存在する粒子のランダムに選択された一連の画像である。
【図14】ストレスを与えられたＩＶＩｇ試料のフローイメージング顕微鏡観察から得られた、図１３と同様のコラージュである。このコラージュは、ＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジ中の１０日の転倒式回転（ｅｎｄ－ｏｖｅｒ－ｅｎｄ ｒｏｔａｔｉｏｎ）によって処理されたＩＶＩｇ試料中に存在する粒子のランダムに選択された一連の画像である。
【図15】ストレスを与えられたＩＶＩｇ試料のフローイメージング顕微鏡観察から得られた、図１３と同様のコラージュである。このコラージュは、オービタルシェーカー上でＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジ中で一晩振盪させることによって処理されたＩＶＩｇ試料中に存在する粒子のランダムに選択された一連の画像である。
【図16】ストレスを与えられたＩＶＩｇ試料のフローイメージング顕微鏡観察から得られた、図１３と同様のコラージュである。このコラージュは、ガラスバイアル中で６回凍結融解させることによって処理されたＩＶＩｇ試料中に存在する粒子のランダムに選択された一連の画像である。
【図17】ストレスを与えられたＩＶＩｇ試料のフローイメージング顕微鏡観察から得られた、図１３と同様のコラージュである。このコラージュは、シリコーンオイルで潤滑されたガラスシリンジ中の１０日の転倒式回転によって処理されたＩＶＩｇ試料中に存在する粒子のランダムに選択された一連の画像である。
【図18】ストレスを与えられたＩＶＩｇ試料のフローイメージング顕微鏡観察から得られた、図１３と同様のコラージュである。このコラージュは、ＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアル中で６回凍結融解させることによって処理されたＩＶＩｇ試料中に存在する粒子のランダムに選択された一連の画像である。
【図19】ＩＶＩｇ試料内のタンパク質粒子が、ヒト血清試料中のＣ４ａ放出濃度を刺激しなかったことを示す、実施例４データのプロットである。濃度は、生理食塩水対照試料のＣ４ａレベルに対する増大（倍）として報告される。粒子濃度は、ヒト血清での１０倍希釈前のＩＶＩｇ製剤中の濃度を指す。線は、相関係数ｒ2＝０．００５での最小二乗線形適合を表す。
【図20】ヒト血清試料中のＢｂ濃度に対する試料粒子レベルの影響を示す、実施例４データのプロットである。濃度は、生理食塩水対照試料のＢｂレベルに対する増大（倍）として報告される。粒子濃度は、ヒト血清での１０倍希釈前のＩＶＩｇ製剤中の濃度を指す。線は、相関係数ｒ2＝０．９４での最小二乗線形適合を表す。
【図21】ヒト血清試料中のＣ３ａ濃度に対する試料粒子レベルの影響を示す、実施例４データのプロットである。濃度は、生理食塩水対照試料のＣ３ａレベルに対する増大（倍）として報告される。粒子濃度は、ヒト血清での１０倍希釈前のＩＶＩｇ製剤中の濃度を指す。線は、相関係数ｒ2＝０．８５での最小二乗線形適合を表す。
【図22】ヒト血清試料中のＣ５ａ濃度に対する試料粒子レベルの影響を示す、実施例４データのプロットである。濃度は、生理食塩水対照試料のＣ５ａレベルに対する増大（倍）として報告される。粒子濃度は、ヒト血清での１０倍希釈前のＩＶＩｇ製剤中の濃度を指す。線は、相関係数ｒ2＝０．９９での最小二乗線形適合を表す。
【発明を実施するための形態】
【0013】
Ｉ－Ａ 薬物
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、内腔にポリペプチド組成物、例えばバイオ医薬組成物を含有する。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、内腔にポリペプチド組成物、例えばバイオ医薬組成物を含有する。
【0014】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、内腔にタンパク質組成物を含有する。
【0015】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、内腔に含有される、以下の薬物及びその適応症リストからのバイオ医薬又はこれらのものの２つ以上の任意の組み合わせを含有する。
【0016】
生物学的製剤のリスト：
１．レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）のバイオシミラーとして２０１６／４／５にＪａｎｓｓｅｎ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎに対して承認された、ＴＮＦ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（インフレクトラ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ）－インフリキシマブ－ｄｙｙｂ））、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）の現在の承認されている適応症のすべてから推定されるものが含まれる；Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎによって製造されている。
１．レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）のバイオシミラーとして２０１６／４／５にＪａｎｓｓｅｎ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎに対して承認された、ＴＮＦ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（インフレクトラ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ）－インフリキシマブ－ｄｙｙｂ））、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）の現在の承認されている適応症のすべてから推定されるものが含まれる；Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎによって製造されている。
【0017】
２．造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）と呼ばれる血液又は骨髄からの幹細胞移植を受けた後の追加的な腎臓又は肺異常を伴う肝静脈閉塞症（ＶＯＤ）の治療のための、２０１６／３／３０にＪａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、ポリデオキシリボヌクレオチド、ブタ由来（デファイテリオ（Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ）－デフィブロチドナトリウム；ポリデオキシリボヌクレオチド、ナトリウム塩）。
【0018】
３．中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人の治療のための、２０１６／３／２２にＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．に対して承認された、ＩＬ－１７ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（トルツ（Ｔａｌｔｚ）；イキセキズマブ）。
【0019】
４．吸入炭疽感染症の予防のための（米国生物兵器防御（ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ）戦略的国家備蓄（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｏｃｋｐｉｌｅ）（ＳＮＳ）のための）、２０１６／３／２２にＥｌｕｓｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、炭疽菌Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（Ａｎｔｈｉｍ；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽菌（ａｎｔｈｒａｘ））防御抗原（ＰＡ）モノクローナル抗体、組換え型；ＥＴＩ－２０４）。
【0020】
５．血友病の治療のための（必要とされる注射の頻度が小さい）、２０１６／３／１７にＢａｙｅｒ ＡＧに対して承認された、第ＶＩＩＩ因子．ｒＤＮＡ（コバールトリイ（Ｋｏｖａｌｔｒｙ）；抗血友病因子（組換え型）。
【0021】
６．糖尿病の治療のための、２０１５／１２／１６にＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに対して承認された、インスリングラルギン．ｒＤＮＡ（バサグラー（Ｂａｓａｇｌａｒ）；Ａｂａｓｒｉａ；ＬＹ２９６３０１６）；その多くが現在バイオシミラーと呼ばれているであろう５０５（ｂ）（２）薬物承認。
【0022】
７．遺伝性第Ｘ因子欠乏症の治療のための、２０１５／１２／１６にＢｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｔｄ．に対して承認された、第Ｘ因子、血液由来（コアガデックス（Ｃｏａｇａｄｅｘ）；凝固第Ｘ因子（ヒト））。
【0023】
８．フォン・ヴィルブランド病（ＶＷＤ）の治療のための、２０１５／１２／９にＢａｘａｌｔａ Ｕ．Ｓ．（以前はＢａｘｔｅｒ）に対して承認された、フォン・ヴィルブランド因子、ｒＤＮＡ（ボンベンディ（Ｖｏｎｖｅｎｄｉ））。
【0024】
９．ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症の治療のための、２０１５／１２／８にＡｌｅｘｉｏｎ（Ｓｙｎａｇｅｖａの買収により）に対して承認された、ライソゾーム酸性リパーゼ、鶏卵で発現（カヌマ（Ｋａｎｕｍａ）；セベリパーゼアルファ）（遺伝子操作された動物からの二次産物）。
【0025】
１０．インフルエンザの予防のための、２０１５／１２／３にＮｏｖａｒｔｉｓ（製品及びその承認は、ＣＳＬ Ｇｒｏｕｐの一つであるＳｅｑｉｒｕｓに移されることとなる）に対して承認された、インフルエンザワクチン、４価（フルアド（Ｆｌｕａｄ）；ＭＦ５９／スクアレンアジュバントを用いるインフルエンザワクチン、不活化、鶏卵培養、４価）；初めての米国の非アルミニウムベースのアジュバント添加インフルエンザワクチン。
【0026】
１１．１～３回の前治療を受けている、多発性骨髄腫を有する患者の治療のための、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせた使用のための、２０１５／１１／３０にＢｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ；Ａｂｂｖｉｅと共同）に対して承認された、ＳＬＡＭＦ７ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（エムプリシティ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ）；エロツズマブ；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー７モノクローナル抗体、組換え型）。
【0027】
１２．ゲムシタビン及びシスプラチンと組み合わせた転移性扁平上皮非小細胞肺癌（ＶＷＤ）の治療のための、２０１５／１１／２４にＪａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈに対して承認された、ＥＧＦｒ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（ポートラーザ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）－ネシツムマブ；上皮成長因子受容体モノクローナル抗体）。
【0028】
１３．多発性骨髄腫の治療のための、２０１５／１１／１６にＥｌｉ Ｌｉｌｌｙに対して承認された、ＣＤ３８ ｍＡｂ、ｒＤＮＡダラザレックス（Ｄａｒｚａｌｅｘ）－ダラツムマブ）。
【0029】
１４．血友病Ａの治療のための、２０１５／１１／１１にＢａｘａｌｔａ（以前はＢａｘｔｅｒ）に対して承認された、第ＶＩＩＩ因子、ｒＤＮＡ、ペグ化（アディノベイト（Ａｄｙｎｏｖａｔｅ）－ＢＡＸ １１１）。
【0030】
１５．喘息の治療のための、２０１５／１１／４にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）に対して承認された、ＩＬ－５ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（ヌーカラ（Ｎｕｃａｌａ）；メポリズマブ）。
【0031】
１６．切除不能な再発性皮膚黒色腫の治療のための、２０１５／１０／２７にＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、ＨＳＶ－１／ＧＭ－ＣＳＦ、ｒＤＮＡ、ｒＤＮＡ（Ｉｍｌｙｇｉｃ－アリモジーン・ラハーパレプベック（ａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）；ＧＭ－ＣＳＦの発現をもたらす生の単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）腫瘍溶解性ウイルス）。
【0032】
１７．出生時、乳児期、及び若年期発症の低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）の治療のための、２０１５／１０／２３にＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、アルカリホスファターゼ、ｒＤＮＡ（ストレンジック（Ｓｔｒｅｎｓｉｑ）；アスホターゼアルファ；アルカリホスファターゼ触媒ドメイン融合タンパク質）。
【0033】
１８．プラダキサ（Ｐｒａｄａｘａ）（ダビガトラン）の抗凝血作用を逆行させるための、２０１５／１０／１６にＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに対して承認された、ダビガトランｍＡｂ、ｒＤＮＡ（Ｐｒａｘｂｉｎｄ－イダルシズマブ）。
【0034】
１９．真性糖尿病の治療のための、２０１５／１０／１６にＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋに対して承認された、インスリンデグルデク、ｒＤＮＡ（トレシーバ－インスリンデグルデク）。
【0035】
２０．真性糖尿病の治療のための、２０１５／１０／１６にＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋに対して承認された、インスリンデグルデク／アスパルト、ｒＤＮＡ（ライゾデグ７０／３０－インスリンデグルデク（同日承認）とインスリンアスパルトの７０／３０混合物）。
【0036】
２１．血友病Ａの治療のための、２０１５／１０／１６にＯｃｔａｐｈａｒｍａ ＵＳＡに対して承認された、第ＶＩＩＩ因子、ｒＤＮＡ（ヌーイック（Ｎｕｗｉｑ））。
【0037】
２２．高い低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの治療のための、２０１５／８／２７にＡｍｇｅｎ Ｉｎｃ．に対して承認を与えられた、ＰＣＳＫ９ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（レパーサ（Ｒｅｐａｔｈａ）－エボロクマブ；プロタンパク質転換酵素サブチリシン・ケキシン９型モノクローナル抗体）。
【0038】
２３．高い低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの治療のための、２０１５／７／２４にＳａｎｏｆｉ及びＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認を与えられた、ＰＣＳＫ９ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（プラルエント（Ｐｒａｌｕｅｎｔ）－アリロクマブ；プロタンパク質転換酵素サブチリシン・ケキシン９型）。
【0039】
２４．北米ガラガラヘビ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｒａｔｔｌｅｓｎａｋｅ）咬傷の治療のための、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ Ｂｉｏｃｌｏｎ Ｓ．Ａ．（Ｍｅｘｉｃｏ）によって製造される、２０１５／５／６にＰｒｏＦｉｂｒｉｘ，ＢＶに対して承認を与えられた、マムシ科（Ｃｒｏｔａｌｉｄａｅ）免疫Ｆ（ａｂ’）２（ウマ）（Ａｎａｖｉｐ）。
【0040】
２５．手術を受けている成人における標準の手術技術による出血の制御が有効でない又は実行不可能である場合の軽度から中等度の出血の治療のための、２０１５／４／３０にＴｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙに対して承認を与えられた、フィブリンシーラント（ＲＡＰＬＩＸＡ；Ｒａｐｌｉｘａスプレー－ヒト血漿由来のフィブリノゲン及びトロンビン）（元々、合併されたＰｒｏＦｉｂｒｉｘ，ＢＶによって開発されたもの）。
【0041】
２６．血友病Ｂの治療のための、２０１５／４／２９にＣａｎｇｅｎｅ／Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓに対して承認を与えられた、第ＩＸ因子、ｒＤＮＡ（凝固第ＩＸ因子（組換え型）－Ｉｘｉｎｉｔｙ）。
【0042】
２７．４から６歳の子供におけるジフテリア、破傷風、百日咳、及び灰白髄炎に対する能動免疫獲得のための、２０１５／３／２６にＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒに対して承認を与えられた、ＤＴａＰ－ＩＰＶワクチン（Ｑｕａｄｒａｃｅｌ－ジフテリア－破傷風トキソイド及び無菌体百日咳吸着及び不活化ポリオウイルス）。
【0043】
２８．適切な抗菌薬と組み合わせた吸入炭疽の治療のための、２０１５／３／２４にＥｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．に対して承認を与えられた、炭疽菌免疫グロブリン（炭疽菌免疫グロブリン静脈内（ヒト）－Ａｎｔｈｒａｃｉｌ；ＡＩＧＩＶ）。
【0044】
２９．高リスク神経芽腫を有する小児患者の治療のための、（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、及び１３－シスレチノイン酸（ＲＡ）と組み合わせた）、２０１５／３／１０にＵｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．に対して承認を与えられた、ＧＤ２ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（ジヌツキシマブ－ユニツキシン（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ）；ｃｈ１４．１８）。
【0045】
３０．好中球減少症（ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）と同じ適応症）の治療のための、２０１５／３／６にＳａｎｄｏｚ／Ｎｏｖａｒｔｉｓに対して承認を与えられた、Ｇ－ＣＳＦ、ｒＤＮＡ／サンド（Ｓａｎｄｏｚ）（フィルグラスチム－ｓｎｄｚ－ザルシオ（Ｚａｒｘｉｏ）；ザルシオ（Ｚａｒｚｉｏ）；顆粒球コロニー刺激因子、組換え型）；初のバイオシミラー承認。
【0046】
３１．白金ベースの化学療法中又は後の、進行を伴う転移性扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の治療のための、２０１５／３／４にＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．（ＢＭＳ；Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍ．からライセンスを受けている）に対して承認を与えられた、ＰＤ－１ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ／サンド（Ｓａｎｄｏｚ）（ニボルマブ－オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）；ＯＮＯ－４５３８；ＢＭＳ－９３６５５８；ＭＤＸ１１０６；プログラム細胞死１モノクローナル抗体、組換え型）。
【0047】
３２．１型及び２型糖尿病を抱える成人における１日１回の長時間作用性の基礎インスリン治療のための、２０１５／２／２５にＳａｎｏｆｉに対して承認を与えられた、インスリングラルギン、ｒＤＮＡ（Ｔｏｕｊｅｏ－Ｇｌｙ（Ａ２１）－ヒトインスリンＡｒｇ（Ｂ３１）－Ａｒｇ（Ｂ３２）－ＯＨ、組換え型）。
【0048】
３３．副甲状腺機能低下症を有する患者における低カルシウム血症（低い血液カルシウムレベル）の治療のための、２０１５／１／２５にＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｈｉｒｅによって合併されている）に対して承認を与えられた、副甲状腺ホルモン（１－８４）、ｒＤＮＡ（Ｎａｔｐａｒａ；Ｐｒｅｏｓ；Ｐｒｅｏｔａｃｔ）。
【0049】
３４．侵襲性髄膜炎菌感染症の予防のための、２０１５／１／２３にＮｏｖａｒｔｉｓに対して承認を与えられた、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）ワクチン（セクキヌマブ－Ｂｅｘｓｅｒｏ；コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ））。
【0050】
３５．中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人の治療のための、２０１５／１／２１にＮｏｖａｒｔｉｓに対して承認を与えられた、ＩＬ－１７ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（セクキヌマブ－コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ））。
【0051】
３６．進行性黒色腫の治療のための（ＢＲＡＦ Ｖ６００変異陽性腫瘍を有する患者におけるヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）での治療後の、切除不能又は転移性の黒色腫及び疾患増悪を有する患者のための）、２０１４／１２／２２にＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂに対して承認を与えられた、プログラム死受容体－１ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（ニボルマブ－オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ））。
【0052】
３７．１８～６４歳の成人における予防的使用のための、２０１４／１２／１２にＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒに対して承認を与えられた、インフルエンザワクチン、４価、ｉ．ｄ．（Ｆｌｕｚｏｎｅ 皮内 ４価）。
【0053】
３８．９～２６歳の女性における予防的使用のための、２０１４／１２／１０にＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．に対して承認を与えられた、ＨＰＶワクチン、９価、ｒＤＮＡ（ヒトパピローマウイルス９価ワクチン、組換え型－ガーダシル（Ｇａｒｄａｓｉｌ）９）。
【0054】
３９．フィラデルフィア染色体陰性の再発性／抵抗性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療のための、２０１４／１２／０３にＡｍｇｅｎに対して迅速承認を与えられた、ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（ブリナツモマブ－ＡＭＧ１０３；ＣＤ１９－ＣＤ３二重特異性モノクローナル抗体；ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢｉＴＥ））；画期的治療薬（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅｒａｐｙ）指定。
【0055】
４０．１０～２５歳における侵襲性髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清型Ｂ株を予防するための能動免疫獲得のための、２０１４／１０／２９にＰｆｉｚｅｒに対して迅速承認を与えられた、髄膜炎菌Ｂワクチン（髄膜炎菌Ｂ群ワクチン－Ｔｒｕｍｅｍｂａ）。
【0056】
４１．後天性（遺伝性でない）血友病Ａを有する成人患者の治療のための、２０１４／１０／２４にＢａｘｔｅｒに対して承認を与えられた、第ＶＩＩＩ因子、ブタｒＤＮＡ（抗血友病因子（組換え型）、ブタ配列－Ｏｂｉｚｕｒ；ＯＢＩ－１；第ＶＩＩＩ因子、ブタ組換え型）。
【0057】
４２．２型糖尿病を有する成人患者の治療のための、２０１４／９／１８にＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．に対して承認を与えられた、グルカゴン様ペプチド－１、ｒＤＮＡ（トルリシティ（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ））。
【0058】
４３．原発性免疫不全症（ＰＩ）を有する成人患者の治療のための、２０１４／９／１２にＢａｘｔｅｒ（及びＨａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に対して承認を与えられた、免疫グロブリン＆ヒアルロニダーゼｒＤＮＡ（組換え型ヒトヒアルロニダーゼを含む免疫グロブリン注入液１０％（ヒト）－ＨＹＱＶＩＡ；ガンマガード（Ｇａｍｍａｇａｒｄ）をハイレネックス（Ｈｙｌｅｎｅｘ）と組み合わせたもの）。
【0059】
４４．他の治療法に応答しない進行性黒色腫を有する患者の治療のための、２０１４／９／４にＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．に対して承認を与えられた、ＰＤ－１ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）－ペムブロリズマブ；ＭＫ－３４７５）。
【0060】
４５．糖尿病の治療のための、２０１４／８／１８にＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍと提携するＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．に対して暫定的承認を与えられた、インスリングラルギン、ｒＤＮＡ／Ｌｉｌｌｙ（バサグラー（Ｂａｓａｇｌａｒ））。
【0061】
４６．再発型の多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療のための、２０１４／８／１５にＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃに対して承認された、インターフェロンβ－１ａ、ＰＥＧ－、ｒＤＮＡ（プレグリディ（Ｐｌｅｇｒｉｄｙ））。
【0062】
４７．遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を有する成人及び青年患者における急性の血管性浮腫発作の治療のための、２０１４／７／１７にＳａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．（及びＰｈａｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ＮＶ）に対して承認された、Ｃ１－エステラーゼ阻害剤、ｒＤＮＡ（コネスタットアルファ－Ｒｈｕｃｉｎ；ルコネスト（Ｒｕｃｏｎｅｓｔ）；Ｃ１ＩＮＨ；Ｃ１－ＩＮＨ；ヒト補体Ｃ１エステラーゼ阻害剤、組換え型、トランスジェニックウサギ）。
【0063】
４８．真性糖尿病を有する成人における血糖コントロールを改善するための、２０１４／６／２７にＭａｎｎＫｉｎｄ Ｃｏｒｐに対して承認された、インスリン、ｒＤＮＡ、吸入／ＭａｎｎＫｉｎｄ（インスリン ヒト（ｒＤＮＡ起源））吸入粉末－アフレッツァ（Ａｆｒｅｚｚａ）；Ａｆｒｅｓａ吸入粉末；Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅインスリン）。
【0064】
４９．血友病Ａの治療のための、２０１４／６／６にＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ Ｉｎｃ．に対して承認された、第ＶＩＩＩ因子／Ｂｉｏｇｅｎ－Ｉｄｅｃ、ｒＤＮＡ（イロクテイト（Ｅｌｏｃｔａｔｅ））。
【0065】
５０．潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療のための、２０１４／５／２０にＴａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．に対して承認された、インテグリンｍＡｂ、ｒＤＮＡ（エンタイビオ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）－ベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ））。
【0066】
５１．多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）の治療のための、２０１４／４／２３にＪａｎｓｓｅｎ／Ｊ＆Ｊに対して承認された、ＩＬ－６ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（Ｓｙｌｖａｎｔ－シルツキシマブ；ＣＮＴＯ ３２８）。
【0067】
５２．進行胃癌の治療のための、２０１４／４／２１にＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．に対して承認された、ＶＥＧＦ－２ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ（ＶＥＧＲＦｒ ｍＡｂ－サイラムザ；ラムシルマブ）。
【0068】
５３．２型糖尿病における血糖コントロールのための、２０１４／４／１５にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）に対して承認された、ＧＬＰ－１／アルブミン融合タンパク質、ｒＤＮＡ（Ｔａｎｚｅｕｍ－グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）－アルブミン融合タンパク質）。
【0069】
５４．血友病Ｂの治療のための、２０１４／３／２８にＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃに対して承認された、第ＩＸ因子－Ｆｃ融合タンパク質、ｒＤＮＡ（凝固第ＩＸ因子（組換え型）、Ｆｃ融合タンパク質－オルプロリクス（Ａｌｐｒｏｌｉｘ）；第ＩＸ因子－ＸＴＥＮ）。
【0070】
５５．膝の変形性関節症の治療のための、２０１４／２／２５にＡｎｉｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに対して承認された、ヒアルロン酸、架橋（Ｍｏｎｏｖｉｓｃ）。
【0071】
５６．レプチン欠損症の合併症を治療するための補充療法として、２０１４／２／２４に承認された、レプチン、ｒＤＮＡ（メトレレプチン－メチオニルヒトレプチン、組換え型）。
【0072】
５７．ムコ多糖症ＩＶＡ型（モルキオＡ症候群）の治療のための、２０１４／２／１４にＢｉｏＭａｒｉｎに対して承認された（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎの一部門であるＤｅＰｕｙ Ｓｙｎｔｈｅｓによって販売されている）、Ｎ－アセチルガラクトサミン－６－スルファターゼ、ｒＤＮＡ（エロスルファーゼアルファ－ビミジム；Ｎ－アセチルガラクトサミン－６－スルファターゼ；ｒｈＧＡＬＮＳ；ＢＭＮ－１１０、エロスルファーゼアルファ；コンドロイチンスルファターゼ）。
【0073】
５８．先天性第ＸＩＩＩ因子Ａサブユニット欠損症（血友病）を有する成人及び子供における出血の日常的な予防のための、２０１３／１２／２３にＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓに対して承認された、第ＸＩＩＩ因子、ｒＤＮＡ（凝固第ＸＩＩＩ因子Ａサブユニット（組換え型）－Ｔｒｅｔｔｅｎ）。
【0074】
５９．一般にトリインフルエンザとして公知のＨ５Ｎ１インフルエンザの予防のための、２０１３／１１／２２にＩＤ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ／ＧＳＫに対して承認された、インフルエンザワクチン、Ｈ５Ｎ１（インフルエンザＡ（Ｈ５Ｎ１）ウイルス一価ワクチン、アジュバント添加）；パンデミック／生物兵器防御備蓄用途に限るが、鶏卵培養ＡＳ０３をアジュバント添加されたこのワクチンに対して、完全なＢＬＡが承認された。
【0075】
６０．これまでに治療されていない慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のための、クロラムブシル化学療法と組み合わせた使用のための、２０１３／１１／１にＧｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅに対して承認された、ＣＤ２０ ｍＡｂ、ｒＤＮＡ／Ｒｏｃｈｅ（オビヌツズマブ－ガザイバ（Ｇａｚｙｖａ）；ＧＡ１０１）。
【0076】
６１．破傷風及びジフテリア予防のための、２０１３／１０／２５にＳａｎｏｆｉに対して承認された、破傷風及びジフテリアトキソイド沈降精製（Ａｄｓｏｒｂｅｄ）（Ｔｅｎｉｖａｃ）。
【0077】
６２．血友病Ａの治療のための、２０１３／１０／１５にＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋに対して承認された、第ＶＩＩＩ因子、ｒＤＮＡ／Ｎｏｖｏ（抗血友病因子（組換え型）－ノボエイト（ＮｏｖｏＥｉｇｈｔ）；第ＶＩＩＩ因子、組換え型）。
【0078】
６３．インフルエンザ予防のための、２０１３／８／１６にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）に対して承認された、インフルエンザワクチン、４価／ＧＳＫ（Ｆｌｕｌａｖａｌ ４価）。
【0079】
６４．中程度から重度に活動性の関節リウマチの治療のための、２０１３／７／１８にＪａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎに対して完全なＢＬＡが承認された、ＴＮＦ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ、ヒト／Ｊ＆Ｊ（ゴリムマブ－Ｓｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ）。
【0080】
６５．血友病Ｂの治療のための、２０１３／６／２７にＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅに対して承認された、第ＩＸ因子、ｒＤＮＡ／Ｂａｘｔｅｒ（凝固第ＩＸ因子（組換え型）－リクスビス（Ｒｉｘｕｂｉｓ））。
【0081】
６６．インフルエンザ予防のための、２０１３／６／１０にＳａｎｏｆｉに対して承認された、インフルエンザワクチン、４価／Ｓａｎｏｆｉ（Ｆｌｕｚｏｎｅ ４価）。
【0082】
６７．急な大量出血を有する成人患者におけるビタミンＫアンタゴニスト（ＶＫＡ、例えばワルファリン）療法によって誘発される後天性凝固因子欠乏症の緊急の逆行のための、２０１３／４／２９にＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ ＧｍｂＨに対して承認された、プロトロンビン複合体／ＣＳＬ（プロトロンビン複合体濃縮物（ヒト）－ケイセントラ（Ｋｃｅｎｔｒａ））。
【0083】
６８．ボツリヌス神経毒素への実証されている曝露又は曝露の疑い後のボツリヌス中毒の治療のための、２０１３／３／２３にＣａｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、ボツリヌス抗毒素／Ａ－Ｇ（ボツリヌス抗毒素７価（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）－（ウマ）；ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）毒素免疫グロブリン、ウマ）。
【0084】
６９．ＨＥＲ２陽性転移性乳癌（ｍＢＣ）の治療のための、２０１３／２／２２にＧｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅに対して承認された、ＨＥＲ２受容体Ｍａｂ－ＤＭ１、ｒＤＮＡ（ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン－カドサイラ；トラスツズマブエムタンシン；トラスツズマブ－ＤＭ１；Ｔ－ＤＭ１；トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１；ハーセプチン－ＤＭ１複合体）。
【0085】
７０．ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者における低密度リポタンパク質－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ Ｂ）、総コレステロール（ＴＣ）、及び非高密度リポタンパク質－コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）を低下させるための、脂質を低下させる薬物及び食事に対する補助剤としての使用のための、２０１３／１／１７にＩｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＧｅｎｚｙｍｅ／Ｓａｎｏｆｉに対して承認された、アポリポタンパク質Ｂ、アンチセンス（ミポメルセン－Ｋｙｎａｍｒｏ；ＩＳＩＳ ３０１０１２）。
【0086】
７１．凝固タンパク質（凝固因子）の必要とされる補充のための、２０１３／１／１７にＯｃｔａｐｈａｒｍａ ＡＧに対して承認された、プラズマ（Ｐｌａｓｍａ）ＳＤ／Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ（オクタプラス－血漿、溶媒－洗剤 不活化）。
【0087】
７２．１８～４９歳の人におけるインフルエンザの予防のための、２０１３／１／１７にＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ．に対して承認され、Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．によって販売されている、インフルエンザワクチン、ｒＨＡ、ｒＤＮＡ（インフルエンザワクチン、精製された組換え型インフルエンザ赤血球凝集素－ＦｌｕＢｌｏｋ；インフルエンザ赤血球凝集素ワクチン、昆虫細胞培養、組換え型）。
【0088】
７３．静脈内栄養補給からの追加の栄養（非経口栄養）を必要とする、短腸症候群（ＳＢＳ）を有する成人の治療のための、２０１２／１２／２１にＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌに対して承認された、グルカゴン様ペプチド２、ｒＤＮＡ（テデュグルチド（ｒＤＮＡ起源）－ＧＡＴＴＥＸ）。
【0089】
７４．原発性免疫不全障害（ＰＩＤＤ）の治療のための、２０１２／１２／２０にＢｉｏｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、免疫グロブリン（ＩＧＩＶ）／Ｂｉｏｔｅｓｔ（免疫グロブリン静脈内（ヒト）－Ｂｉｖｉｇａｍ）。
【0090】
７５．水痘の重症度を低下させるための、高リスク個人における水痘の曝露後予防のための、２０１２／１２／１９にＣａｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、水痘帯状疱疹免疫グロブリン／Ｃａｎｇｅｎｅ（水痘帯状疱疹免疫グロブリン（ヒト）－ＶａｒｉＺＩＧ；ＶＺＶＩＧ）。
【0091】
７６．このワクチンにおける抗原によって提示される４種の季節性インフルエンザ（ｆｌｕ）ウイルスＡ亜型及びＢ型株によって引き起こされる疾患の予防のための、２０１２／１２／１７にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）に対して承認された、フルアリックス（Ｆｌｕａｒｉｘ）４価（インフルエンザウイルスワクチン－フルアリックス（Ｆｌｕａｒｉｘ）４価）。
【0092】
７７．代替療法が利用可能でない又は適切でない場合の吸入炭疽の治療及び吸入炭疽の予防のための、２０１２／１２／１４にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）の子会社であるＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．に対して承認された、炭疽菌Ｍａｂ、ｒＤＮＡ／ＨＧＳＩ（ラキシバクマブ－ＡＢｔｈｒａｘ；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）防御抗原ヒトモノクローナル抗体、組換え型）。
【0093】
７８．手術中の問題となる出血を止める助けとしての使用のための、Ｏｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（イスラエル）によって製造されている、２０１２／１２／７にＥｔｈｉｃｏｎ Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｊ＆Ｊ）に対して承認された、フィブリンシーラントパッチ／Ｊ＆Ｊ（フィブリンシーラントパッチ－ヒトフィブリノゲン及びヒトトロンビン－ＥＶＡＲＲＥＳＴフィブリンシーラントパッチ）。
【0094】
７９．１８歳以上の人における、季節性インフルエンザの予防のための、２０１２／１１／２０にＮｏｖａｒｔｉｓに対して承認された、インフルエンザワクチン、ＭＤＣＫ培養／Ｎｏｖａｒｔｉｓ（Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ；Ｏｐｔａｆｌｕ；インフルエンザウイルスワクチン、不活化）（米国における初の細胞培養インフルエンザワクチン）。
【0095】
８０．症候性硝子体黄斑癒着の治療のための、２０１２／１０／１８にＴｈｒｏｍｂｏＧｅｎｉｃｓに対して承認された、マイクロプラスミン、ｒＤＮＡ（オクリプラスミン－Ｊｅｔｒｅａ）。
【0096】
８１．骨髄に影響を与える化学療法を受けているある種の型の癌（非骨髄悪性腫瘍）を有する患者における重度の好中球減少症の期間を低下させるために、２０１２／８／３０にＳｉｃｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に対して完全なＢＬＡが承認された、Ｇ－ＣＳＦ、ｒＤＮＡ／Ｔｅｖａ（フィルグラスチム；ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、及びＥＵにおいてニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）のバイオシミラーとして承認されたＴｅｖａＧｒａｓｔｉｎと同じ活性剤）。
【0097】
８２．オキサリプラチン含有レジメンに対して抵抗性である又はオキサリプラチン含有レジメン後に進行している転移性大腸癌（ｍＣＲＣ）の治療のための、５－フロウロウラシル（ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、ロイコボリン、イリノテカン－（ＦＯＬＦＩＲＩ）と組み合わせた使用のための、２０１２／８／３にＳａｎｏｆｉ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎと共同）に対して承認された、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ｒＤＮＡ（ｚｉｖ－アフリベルセプト－ザルトラップ（Ｚａｌｔｒａｐ））。
【0098】
８３．髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清型Ｃ及びＹ株並びにインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型によって引き起こされる侵襲性疾患の予防のための、２０１２／６／１４にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅに対して承認された、ＭｅｎＣ－Ｈｉｂワクチン（髄膜炎Ｃ及びＹ群並びにヘモフィルスｂ破傷風トキソイド結合型ワクチン－ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ）（以前に承認されたワクチンの組み合わせ）。
【0099】
８４．ＨＥＲ２陽性転移性乳癌の第一選択治療のための、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（トラスツズマブ）及びドセタキセル化学療法と組み合わせた使用のための、２０１２／６／８にＧｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅに対して承認された、ＨＥＲ２受容体Ｍａｂ、ｒＤＮＡ／２Ｃ４（ペルツズマブ－Ｐｅｒｊｅｔａ；オムニターグ；２Ｃ４）。
【0100】
８５．ゴーシェ病の治療のための、２０１２／５／１にＰｒｏｔａｌｉｘ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ（ＢＬＡ保有者）に対して承認された、グルコセレブロシダーゼ、ｒＤＮＡ／Ｐｒｏｔａｌｉｘ（タリグルセラーゼアルファ－Ｅｌｅｌｙｓｏ；Ｕｐｌｙｓｏ；βグルコセレブロシダーゼ、組換え型（ニンジンで発現）；ｐｒＧＣＤ）（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｓａｎｏｆｉによるセレザイム（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）のバイオベター版と考えられ得る）。
【0101】
８６．歯肉歯槽粘膜（歯肉；口腔組織）状態の治療における、外科的に作られた血管創傷床への局所適用のための、２０１２／３／９にＯｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｉｎｃ．に対して承認された、ヒト細胞、自己／ウシコラーゲン基質（ウシコラーゲン中の同種培養角化細胞及び線維芽細胞－ＧＩＮＴＵＩＴ）（口腔組織適用のための、初の細胞ベースの製品）。
【0102】
８７．希少な膵機能不全適応症の治療のための、２０１２／３／１にＡｐｔａｌｉｓ Ｐｈａｒｍａに対して承認された、膵酵素（パンクレリパーゼ－Ｕｌｔｒｅｓａ；Ｖｉｏｋａｓｅ）（長期間販売されている、既得権に基づく薬物製品に対する初の全面的な承認）。
【0103】
８８．季節性インフルエンザの予防のための、２０１２／２／２９にＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）に対してｓＢＬＡが承認された、インフルエンザワクチン、生の鼻腔内４価（フルミスト（ＦｌｕＭｉｓｔ）４価；インフルエンザワクチン生ワクチン、鼻腔内）。
【0104】
８９．メトトレキサート毒性の治療のための、２０１２／１／１８にＢＴＧ ｐｌｃ（以前はＰｒｏｔｈｅｒｉｃｓ）に対して承認された、カルボキシペプチダーゼ、ｒＤＮＡ－（グルカルピダーゼ－Ｖｏｒａｘａｚｅ；ＣＰＧ２；カルボキシペプチダーゼＧ２、組換え型）。
【0105】
９０．滲出型（新生血管）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療のための、２０１１／１１／１８にＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｙｅｒによって世界的に販売されている）に対して承認された、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ｒＤＮＡ－（アフリベルセプト－アイリーア（Ｅｙｌｅａ）；ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ）。
【0106】
９１．急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療のための、２０１１／１１／１８にＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．に対して承認された、アスパラギナーゼ／エルウィニア－（エルウィナーゼ（Ｅｒｗｉｎａｚｅ）－アスパラギナーゼ黒脚病菌（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）；エルウィナーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ）；Ｌ－アスパラギンアミノヒドロラーゼ；Ｌ－アスパラギナーゼ）。
【0107】
９２．造血（血液形成）系に影響を与える障害を有する患者における造血幹細胞移植手順に使用するための、２０１１／１１／１０にＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．に対して承認を与えられた、臍帯血幹細胞－（ＨＥＭＡＣＯＲＤ；造血前駆細胞－臍帯（ＨＰＣ－Ｃ）細胞療法）。
【0108】
９３．ホジキンリンパ腫の治療のための、２０１１／８／１９にＳｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に対して、希少疾病用医薬品状況で迅速承認を与えられた、ＣＤ３０ ｍＡｂ－モノメチルアウリスタチンＥ－（アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）；ブレンツキシマブベドチン；ＣＤ３０ ｍＡｂ－細胞毒結合体）；現在、米国市場における唯一の免疫毒素。
【0109】
９４．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ Ｂｉｏｃｌｏｎ，Ｓ．Ａ．（メキシコ）によって製造されている、サソリ刺傷の治療のための、２０１１／８／３にＲａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．に対して承認された、セントルロイデス属（Ｃｅｎｔｒｕｒｏｉｄｅｓ）（サソリ（Ｓｃｏｒｐｉｏｎ））免疫Ｆ（ａｂ）２（ウマ）注射（Ａｎａｓｃｏｒｐ）。
【0110】
９５．鼻唇溝のしわ（ほうれい線）の外見の治療のための、２０１１／６／２２にＦｉｂｒｏｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．に対して承認された、線維芽細胞、自己（ａｚｆｉｂｒｏｃｅｌ－Ｔ－ｌａＶｉｖ；Ｉｓｏｌａｇｅｎ療法）。
【0111】
９６．成人腎臓移植患者における急性拒絶反応の予防のための、２０１１／６／１５にＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ）に対して承認された、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ、ｒＤＮＡ（ベラタセプト－Ｎｕｌｏｊｉｘ；ＢＭＳ－２２４８１８；ＣＴＬＡ４－Ｉｇ変異体；細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）－免疫グロブリンＧ１フラグメント融合タンパク質、組換え型）。
【0112】
９７．循環血液量減少性ショックの治療、低アルブミン血症、肝硬変の腹水に起因する穿刺後の体液量減少（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｏｌｕｍｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）の予防、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、熱傷、長期の透析を受けている血液透析患者、かなりの体積の塩類溶液に耐えられない患者のための、及び心肺バイパス術のためのプライミング溶液としての、２０１１／６／３にＫｅｄｒｉｏｎ，Ｓ．ｐ．Ａ．に対して承認された、アルブミン、ヒト－（Ｋｅｄｂｕｍｉｎ）。
【0113】
９８．後期ステージ黒色腫の治療のための、２０１１／３／２５にＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ）に対して承認された、ＣＴＬＡ－４ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ／Ｍｅｄａｒｅｘ（ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）；イピリムマブ；ＭＤＸ－０１０；細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）モノクローナル抗体、組換え型）。
【0114】
９９．米国軍人の免疫獲得目的に限り、２０１１／３／１６にＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、アデノウイルス４型及び７型ワクチン、生、経口（アデノウイルスワクチン、４型及びアデノウイルスワクチン、７型から構成される）。
【0115】
１００．活動性の、自己抗体陽性全身性エリテマトーデスを有する成人の治療のための、２０１１／３／９にＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．に対して（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／ＧＳＫと共に販売するために）承認された、Ｂ細胞活性化因子Ｍａｂ、ｒＤＮＡ：（ベリムマブ－ベンリスタ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）；ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ－Ｂ）。
【0116】
１０１．第ＸＩＩＩ因子欠乏症の治療のための、２０１１／２／１７にＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇに対して承認された、第ＸＩＩＩ因子、ヒト：（Ｃｏｒｔｉｆａｃｔ）。
【0117】
１０２．慢性難治性痛風の治療のための、２０１０／９／１４にＳａｖｉｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、尿酸オキシダーゼ、ｒＤＮＡ、ＰＥＧ－：（ペグロチカーゼ－Ｋｒｙｓｔｅｘｘａ；Ｐｕｒｉｃａｓｅ；ＰＥＧ－ウリカーゼ；ブタ－ヒヒ尿酸オキシダーゼ、組換え型、ペグ化）。
【0118】
１０３．痙性斜頚又は眼瞼痙攣を有する成人の治療のための、２０１０／７／３０にＭｅｒｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、ボツリヌス毒素Ａ／Ｍｅｒｚ：（ゼオミン（Ｘｅｏｍｉｎ）；ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）毒素Ａ型；ＮＴ ２０１）。
【0119】
１０４．α１－抗トリプシン欠乏症の治療のための、２０１０／７／１にＫａｍａｄａ Ｌｔｄ．に対して承認された、抗トリプシン、α－１／Ｋａｍａｄａ：（α－１－プロテイナーゼ阻害剤（ヒト）－Ｇｌａｓｓｉａ；Ｒｅｓｐｉｒａ；α－１抗トリプシン；ＡＡＴ；Ａ１Ｐ１）。
【0120】
１０５．骨折について高リスクの、骨粗鬆症を有する閉経後の女性の治療のための、２０１０／６／１にＡｍｇｅｎ Ｉｎｃ．に対して承認された、ＲＡＮＫＬ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ：（デノスマブ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）－プロリア（Ｐｒｏｌｉａ）；ＡＭＧ ５３１；ＡＭＧ １６２．核内因子κＢリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫＬ）モノクローナル抗体、組換え型）。
【0121】
１０６．ポンペ病の治療のための、２０１０／０５／２５にＧｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、グルコシダーゼ、ｒＤＮＡ／Ｌｕｍｉｚｙｍｅ：（アルグルコシダーゼアルファ－Ｌｕｍｉｚｙｍｅ；αグルコシダーゼ；グルコシダーゼα；ｒｈＧＡＡ））。
【0122】
１０７．標準のホルモン治療に対して抵抗性である無症候性又は最小症候性の転移性前立腺癌の治療のための、２０１０／４／２９にＤｅｎｄｒｅｏｎ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、前立腺癌細胞ワクチン（ｒＤＮＡ）：（シプロイセルＴ－プロベンジ－前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）－－顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）組換え型融合タンパク質（ＰＡＰ－ＧＭ－ＣＳＦ；ＰＡ２０２４）で感作された自己抗原提示細胞（ＡＰＣ）；ＰＡ２０２４負荷ＡＰＣ；ＡＰＣ８０１５）。
【0123】
１０８．膵機能不全の治療のための、２０１０／４／１２にＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｊ＆Ｊ）に対してＮＤＡ承認された、膵酵素／Ｊ＆Ｊ：（Ｐａｎｃｒｅａｚｅ；膵酵素製品）。
【0124】
１０９．縫合、結紮、又は焼灼などの標準の手術技術による出血の制御が有効でない又は実行不可能である場合の心血管手術における止血の補助としての使用のための、２０１０／４／２にＮｙｃｏｍｅｄ Ａｕｓｔｒｉａ ＧｍｂＨに対して承認された、フィブリンシーラント／タコシール（ＴａｃｈｏＳｉｌ）（吸収性フィブリンシーラントパッチ）。
【0125】
１１０．原発性免疫不全症の治療のための、２０１０／３／４にＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇに対して承認された、免疫グロブリン（ＳＣＩＧ）（免疫グロブリン皮下（ヒト）－ハイゼントラ（Ｈｉｚｅｎｔｒａ）；（ヴィヴァグロビン（Ｖｉｖａｇｌｏｂｉｎ）は、より古い、より低濃度の製品である））。
【0126】
１１１．ゴーシェ病の治療のための、２０１０／２／２６にＳｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌに対して承認された、グルコセレブロシダーゼ、ｒＤＮＡ／Ｓｈｉｒｅ（ベラグルセラーゼアルファ；セラミダーゼ、グルコシル－（ヒトＨＴ－１０８０細胞）；ヒトグルコシルセラミダーゼ（ＥＣ ３．２．１．４５又はβグルコセレブロシダーゼ）、グリコフォームアルファ；βグルコセレブロシダーゼ）。
【0127】
１１２．肺炎球菌関連疾患の予防のための、２０１０／２／２４にＰｆｉｚｅｒ（Ｗｙｅｔｈによって開発された）に対して承認された、肺炎球菌ワクチン（１３）－ＣＲＭ１９７（肺炎球菌１３価結合型ワクチン（ジフテリアＣＲＭ１９７タンパク質）－プレブナー１３（Ｐｒｅｖｎａｒ １３）；プレベナー１３（Ｐｒｅｖｅｎａｒ １３）；肺炎球菌莢膜抗原－ジフテリアＣＲＭ１９７タンパク質結合型ワクチン；ＰＣＶ１３）。
【0128】
１１３．２０１０／２／１９にＮｏｖａｒｔｉｓの侵襲性髄膜炎菌感染症の予防に対して承認された、髄膜炎菌結合型ワクチン／Ｎｏｖａｒｔｉｓ（髄膜炎菌（Ａ、Ｃ、Ｙ、及びＷ－１３５群）多糖ジフテリアトキソイド結合型ワクチン－Ｍｅｎｖｅｏ；ＭｅｎＡＣＷＹ－ＣＲＭ）。
【0129】
１１４．デュピュイトラン病の治療のための、２０１０／２／３にＡｕｘｉｌｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．に対して承認された、コラゲナーゼ（注射のためのクロストリジウムコラゲナーゼ－ザイヤフレックス）。
【0130】
１１５．２型糖尿病の治療のための、２０１０／１／２５にＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋに対して承認された、グルカゴン様ペプチド－１、ｒＤＮＡ（リラグルチド－ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）；Ａｒｇ３４－ＧＬＰ－１（７－３７）；ＧＬＰ－１（組換え型）；ＮＮ－２２１１）。
【0131】
１１６．関節リウマチ（ＲＡ）の治療のための、２０１０／１／８にＡｍｇｅｎに対して承認された、インターロイキン－６受容体Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（トシリズマブ；アクテムラ（Ａｃｔｅｍｒａ）；ＲｏＡｃｔｅｍｒａ；インターロイキン－６受容体モノクローナル抗体、組換え型；ＩＬ－６ｒ Ｍａｂ）。
【0132】
１１７．６５歳以上の人におけるインフルエンザの予防のための、２００９／１２／２３にＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒに対して承認された、インフルエンザワクチン、高用量（フルゾン（Ｆｌｕｚｏｎｅ）高用量）；完全なＢＬＡが承認された；これは、米国（Ｕ．Ｓ．）において最も使用されているインフルエンザワクチンであるフルゾン（Ｆｌｕｚｏｎｅ）の、より高用量の（１５Ａμｇに対して６０Ａμｇの各インフルエンザ株ＨＡ抗原）製剤である。
【0133】
１１８．フォン・ヴィルブランド病（ＶＷＤ）の治療のための、２００９／１２／４にＯｃｔａｐｈａｒｍａ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＶＷＦ／第ＶＩＩＩ因子複合体（ウィレート（Ｗｉｌａｔｅ））
【0134】
１１９．１６歳以上の患者における遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の急性の発作の治療のための、２００９／１２／１にＤｙａｘ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、カリクレイン阻害剤、ｒＤＮＡ（エカランチド－Ｋａｌｂｉｔｏｒ；ＤＸ－８８；カリクレイン阻害剤タンパク質、組換え型）。
【0135】
１２０．Ｈ１Ｎ１（ブタインフルエンザ）インフルエンザの予防のための、２００９／１１／２７にＮｏｖａｒｔｉｓに対して承認された、インフルエンザワクチン／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｔａｌｙ（Ａｇｒｉｆｌｕ）；この（又は、ほぼ同じ）従来の不活化鶏卵培養ワクチンは、主として欧州市場のために、Ｓｉｅｎａ（イタリア）で長い間製造されている。
【0136】
１２１．Ｈ１Ｎ１（ブタインフルエンザ）インフルエンザの予防のための、２００９／１１／１０にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）の子会社であるＩＤ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌに対して承認された、インフルエンザワクチン、Ｈ１Ｎ１／ＧＳＫ Ｃａｎａｄａ；新規の別の生成物だが、これは、生物製剤承認一部変更申請（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ＢＬＡ）として承認された。（これは、Ｈ１Ｎ１類似体又はバイオシミラー／バイオジェネリック一価のバージョンのインフルエンザワクチン／ＧＳＫ Ｃａｎａｄａ（ＦｌｕＬａｖａｌ）である。）
【0137】
１２２．キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（アレムツズマブ）にもフルダラビンにも応答しない患者における慢性リンパ性白血病に対する治療のための、２００９／１０／２６にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（及びＧｅｎｍａｂ）に対して承認された、ＣＤ２０ Ｍａｂ、ヒト、ｒＤＮＡ（オファツムマブ－アーゼラ（Ａｒｚｅｒｒａ）；ＨｕＭａｘ－ＣＤ２０；ＣＤ２０モノクローナル抗体、ヒト、組換え型）。
【0138】
１２３．α１－アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠乏症の治療のための、２００９／１０／１９にＴａｌｅｃｒｉｓ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに対して承認された、アンチトリプシン、α－１／Ｔａｌｅｃｒｉｓ（α－１－プロテイナーゼ阻害剤（ヒト）－プロラスチン（Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ）－Ｃ；α１－アンチトリプシン）。
【0139】
１２４．女性における子宮頸癌の予防のための、２００９／１０／１６にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＨＰＶワクチン、ｒＤＮＡ／ＧＳＫ（サーバリックス（Ｃｅｒｖａｒｉｘ）ＭＥＤＩ ５０１；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン１６及び１８型Ｌ１ウイルス様粒子、組換え型）。
【0140】
１２５．遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の急性治療のための、２００９／１０／０９にＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ ＬＬＣに対して承認された、Ｃ１－エステラーゼ阻害剤／ＣＳＬ（ベリナート（Ｂｅｒｉｎｅｒｔ）Ｐ；Ｃ１ＩＮＨ；Ｃ１－ＩＮＨ；補体Ｃ１エステラーゼ阻害剤、血漿由来）。
【0141】
１２６．中等症から重症の尋常性乾癬の治療のための、２００９／９／２５にＣｅｎｔｏｃｏｒ Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）に対して承認された、ＩＬ－１２／２３ ｐ４０ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（ウステキヌマブ－ＳＴＥＬＡＲＡ；ＣＮＴＯ １２７５；インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）及びインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）ｐ４０サブユニットモノクローナル抗体、ヒト、組換え型）。
【0142】
１２７．原発性液性免疫不全の治療のための、２００９／９／１７にＢｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌａｂ．に対して承認された、免疫グロブリン（ＩＧＩＶ）／Ｂｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（免疫グロブリン静脈内（ヒト）－ガンマプレックス（Ｇａｍｍａｐｌｅｘ））。
【0143】
１２８．Ｈ１Ｎ１（ブタインフルエンザ）インフルエンザの予防のための、２００９／９／１５にＮｏｖａｒｔｉｓ ＡＧに対して承認された、インフルエンザワクチン、Ｈ１Ｎ１／Ｎｏｖａｒｔｉｓ；新規の別の生成物だが、これは、生物製剤承認一部変更申請（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ＢＬＡ）として承認された。
【0144】
１２９．Ｈ１Ｎ１（ブタインフルエンザ）インフルエンザの予防のための、２００９／９／１５にＳａｎｏｆｉ－Ｐａｓｔｅｕｒに対して承認された、インフルエンザワクチン、Ｈ１Ｎ１／Ｓａｎｏｆｉ；新規の別の生成物だが、これは、生物製剤承認一部変更申請（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ＢＬＡ）として承認された。
【0145】
１３０．Ｈ１Ｎ１（ブタインフルエンザ）インフルエンザの予防のための、２００９／９／１５にＣＳＬ Ｌｔｄ．に対して承認された、インフルエンザワクチン、Ｈ１Ｎ１／ＣＳＬ；新規の別の生成物だが、これは、生物製剤承認一部変更申請（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ＢＬＡ）として承認された。
【0146】
１３１．Ｈ１Ｎ１（ブタインフルエンザ）インフルエンザの予防のための、２００９／９／１５にＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）に対して承認された、インフルエンザワクチン、生のｒＤＮＡ、Ｈ１Ｎ１；新規の別の生成物だが、これは、生物製剤承認一部変更申請（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ＢＬＡ）として承認された。
【0147】
１３２．１５か月～４歳の子供のためのＨｉｂワクチン追加免疫用量として、２００９／８／１９にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）に対して承認された、ヘモフィルスｂワクチン／ＧＳＫ（Ｈｉｂｅｒｉｘ；インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型ワクチン；Ｈｉｂワクチン）。
【0148】
１３３．多発性硬化症適応症のための、２００９／８／１５にＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、インターフェロンｂｅｔａｓｅｒ、ｒＤＮＡ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ（インターフェロンβ－１ｂ－Ｅｘｔａｖｉａ；２－１６６－インターフェロンβ１（ヒト線維芽細胞由来（ｒｅｄｕｃｅｄ））、１７－Ｌ－セリン－；インターフェロンｂｅｔａｓｅｒ、組換え型；ＮＶＦ２３３）。
【0149】
１３４．クリオピリン関連周期熱症候群（Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＣＡＰＳ）の治療のための、２００９／６／１７にＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、インターロイキン－１ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（カナキヌマブ－イラリス（Ｉｌａｒｉｓ）；インターロイキン－１βモノクローナル抗体；ＡＣＺ８８５）。
【0150】
１３５．膵外分泌機能不全（ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の治療のための、２００９／５／１にＳｏｌｖａｙに対して承認された、膵酵素／Ｓｏｌｖａｙ（パンクレリパーゼ－クレオン（Ｃｒｅｏｎ）；膵酵素、ブタ由来）。
【0151】
１３６．痙性斜頚の治療のための、２００９／４／２９にＩｐｓｅｎに対してＢＬＡが承認された、及び、同時に、眉間の（ｇａｂｅｌｌａｒ）（眉間の（ｆｒｏｗｎ））しわの治療のための、Ｒｅｌｏｘｉｎ（Ｄｙｓｐｏｒｔを名称変更したもの）についてＭｅｄｉｃｉｓに対してｓＢＬＡが承認された、ボツリヌス毒素Ａ／Ｉｐｓｅｎ（アボボツリヌストキシンＡ－Ｄｙｓｐｏｒｔ；Ｒｅｌｏｘｉｎ；ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）毒素Ａ型）。
【0152】
１３７．３つの種類の免疫機能不全関連の関節炎の治療のための、２００９年４月２４日にＣｅｎｔｏｃｏｒ Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎに対して承認された、ＴＮＦ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ、ヒト／Ｊ＆Ｊ（シンポニー；ゴリムマブ；ＣＮＴＯ １４８；腫瘍壊死因子－αヒトモノクローナル抗体、組換え型）。
【0153】
１３８．日本脳炎の予防のための、２００９／３／３０にＩｎｔｅｒｃｅｌｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌに対して承認された（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって販売されている）、日本脳炎ワクチン／Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ－（Ｉｘｉａｒｏ；日本脳炎ＳＡ１４－４－２ウイルスワクチン；ＩＣ５１）。
【0154】
１３９．アンチトロンビン欠乏症を有する患者における血餅の予防のための、２００９／２／６にＧＴＣ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｅｎｚｙｍｅ）に対して承認された、アンチトロンビンＩＩＩ、ｒＤＮＡ（アンチトロンビンＩＩＩ（ヒト）－ＡＴｒｙｎ；ｒｈＡＴＩＩＩ；ＡＴ－ＩＩＩ、組換えトランスジェニックヤギ）。
【0155】
１４０．先天性フィブリノゲン欠乏症（無フィブリノゲン血症及び低フィブリノゲン血症）を有する患者における急性出血エピソードの治療のための、２００９／１／１６にＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇに対して承認された、フィブリノゲン／ＣＳＬ（濃縮フィブリノゲン（ヒト）－ＲｉａＳＴＡＴ；Ｈａｅｍｏｃｏｍｐｌｅｔｔａｎ Ｐ；第Ｉ因子）。
【0156】
１４１．遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ；Ｃ１インヒビター欠損症）を有する青年及び成人患者における血管性浮腫発作の日常的な予防のための、２００８／１０／１０にＬｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、Ｃ１－エステラーゼ阻害剤／Ｓａｎｑｕｉｎ（シンライズ（Ｃｉｎｒｙｚｅ）；ＣｅｔｏｒＡ；Ｃ１ＩＮＨ；Ｃ１－ＩＮＨ；補体Ｃ１エステラーゼ阻害剤、血漿由来）。
【0157】
１４２．糖尿病の治療のための、２００８／８／２６にＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋに対して承認された、インスリンアスパルト、ｒＤＮＡ、５０／５０混合物（Ｎｏｖｏｌｏｇ混合物５０／５０；二相性インスリンアスパルト５０／５０）。
【0158】
１４３．慢性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を有する成人の治療のための、２００８／８／２２にＡｍｇｅｎに対して承認された、トロンボポエチンペプチボディ、ｒＤＮＡ（ロミプロスチム－ＮＰＬＡＴＥ；ＡＭＧ－５３１；Ａｍｇｅｎ巨核球形成タンパク質５３１；トロンボポエチン模倣ペプチボディ、組換え型）。
【0159】
１４４．２００８／６／２０にＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒに対して承認された、ＤＴａＰ－Ｈｉｂ－ポリオワクチン／Ｓａｎｏｆｉ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ；不活化ポリオウイルスワクチンと組み合わせたジフテリア－破傷風トキソイド及び無菌体百日咳吸着で再構成されたＡｃｔＨＩＢ；ＡｃｔＨＩＢ＋Ｑｕａｄｒａｃｅｌ；ジフテリア＆破傷風トキソイド＆無菌体百日咳ワクチン吸着＋インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）ワクチン＋ポリオウイルスワクチン（不活化）（ヒト二倍体細胞））（２つの以前に承認された組み合わせワクチンの組み合わせとして、これらの２つは投与前に混合され、ＢＩＯＰＨＡＲＭＡは、これを新規の、別の／唯一の生成物であるとみなしていない）。
【0160】
１４５．慢性Ｃ型肝炎の治療のための、２００８／６／１３にＳｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈに対して承認された、インターフェロンα－２ｂ、ｒＤＮＡ、ＰＥＧ－ ＋リバビリン（ＰＥＧＰＡＫ；ＰＥＧ－イントロンとリバビリンの組み合わせパッケージング）。
【0161】
１４６．成人における抵抗性クローン病の治療のための、２００８／４／２３にＵＣＢに対して承認された（Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇによって米国で販売されている）、ＴＮＦ Ｍａｂ Ｆａｂ’、ｒＤＮＡ、ＰＥＧ－（セルトリズマブペゴル－シムジア（Ｃｉｍｚｉａ）；ＣＤＰ ８７０；腫瘍壊死因子モノクローナル抗体Ｆａｂフラグメント、組換え型－－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー結合体）。
【0162】
１４７．乳児におけるロタウイルス胃腸炎の予防のための、２００８／４／４にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）に対して承認された、ロタウイルスワクチン、生／ＧＳＫ（ロタウイルスワクチン、生、経口、一価－ロタリックス（Ｒｏｔａｒｉｘ）；ＲＩＸ－４４１４）。
【0163】
１４８．小児ワクチン接種のための、２００８／３／２４にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅに対して承認された、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／ＧＳＫ（ジフテリア＆破傷風トキソイド＆無菌体百日咳ワクチン吸着＋ポリオウイルスワクチン（不活化）（ヒト二倍体細胞）－キンリックス（Ｋｉｎｒｉｘ））。
【0164】
１４９．熱傷患者への皮膚移植片を接着するのに使用するための、２００８／３／１９にＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅに対して承認された、フィブリンシーラント／Ｂａｘｔｅｒ（フィブリンシーラント、ＶＨ Ｓ／Ｄ ４－Ａｒｔｉｓｓ；フィブリンシーラント、蒸気加熱された溶媒／界面活性剤処理）。（これは、次世代型であり、Ｔｉｓｓｅｅｌ Ｋｉｔ ＶＨの代替であるように思われる）。
【0165】
１５０．２種のクリオピリン関連周期熱症候群（Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＣＡＰＳ）障害：家族性寒冷自己炎症症候群（Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｃｏｌｄ Ａｕｔｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＦＣＡＳ）及びマックル・ウエルズ症候群（Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＷＳ）の長期の治療のための、２００８／２／２７にＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．に対して承認された、インターロイキン－１ ｔｒａｐ、ｒＤＮＡ（アルカリスト（Ａｒｃａｌｙｓｔ）；リロナセプト；ＩＬ－１ Ｔｒａｐ、組換え型）。
【0166】
１５１．血友病Ａの治療のための、抗血友病因子（組換え型）、血漿／アルブミン不含（Ｘｙｎｔｈａ；組換え型凝固第ＶＩＩＩ因子；リファクト（ＲｅＦａｃｔｏ）の更新版、現在、その製造又は製剤に使用される非ヒト又は動物生成物と共に）；２００８／２／２１にＷｙｅｔｈに対して完全なＢＬＡが承認された。
【0167】
１５２．小児の発育不全又は低身長の治療のための、２００８／１／２４にＣａｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．に対してＮＤＡ承認された（Ａｐｏｔｅｘによって販売されている）、ソマトロピン、ｒＤＮＡ／Ｃａｎｇｅｎｅ（ソマトロピン（ｒＤＮＡ起源）注射用－Ａｃｃｒｅｔｒｏｐｉｎ）－５０５（ｂ）（２）後続のタンパク質。
【0168】
１５３．手術後に小血管からの出血を停止させるのを助けるための、０８／１／１７にＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、トロンビン、ｒＤＮＡ（Ｒｅｃｏｔｈｒｏｍ；トロンビン、組換え型；ｒｈＴｈｒｏｍｂｉｎ）。
【0169】
１５４．成人における慢性腎不全に付随する貧血の治療のための、０７／１１／１４にＨｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．に対して承認された、ＥＰＯ、ｒＤＮＡ、ＰＥＧ－（持続性エリスロポエチン受容体活性化剤；ミルセラ（Ｍｉｒｃｅｒａ）；ＣＥＲＡ；エポエチンアルファ（組換え型）、ペグ化；メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータ））。
【0170】
１５５．重度の熱傷に起因する生命を脅かす創傷の治療のための、０７／１０／２９にＧｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．に対してＨＤＥ承認された、皮膚、培養／Ｅｐｉｃｅｌ（培養上皮自家移植片（Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ａｕｔｏｇｒａｆｔ）－Ｅｐｉｃｅｌ；培養自家ケラチノサイトサービス（Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ）；ＣＥＡ）。
【0171】
１５６．インフルエンザの予防のための、０７／９／２８にＣＳＬ Ｌｔｄ．に対して承認された、インフルエンザワクチン／ＣＳＬ（インフルエンザウイルスワクチン、３価、Ａ及びＢ型－ＡＦＬＵＲＩＡ；Ｆｌｕｖａｘ；Ｅｎｚｉｒａ）。
【0172】
１５７．（生物兵器防御備蓄における）天然痘の予防のための、０７／８／３１にＡｃａｍｂｉｓ ｐｌｃに対して承認された、天然痘ワクチン／Ｖｅｒｏ。
【0173】
１５８．出血（接近しにくい／他の点で治療不能な血液の滲出、及び毛細血管及び細静脈からの少量出血）の制御のための、２００７／８／２７にＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対して承認された、トロンビン／Ｏｍｒｉｘ（Ｅｖｉｔｈｒｏｍ）。
【0174】
１５９．肝臓手術中の出血の制御のための、２００７／７／２６にＴｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、フィブリンシーラント／Ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ（クリオシールフィブリンシーラントシステム（ＣｒｙｏＳｅａｌ Ｆｉｂｒｉｎ Ｓｅａｌａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ）；クリオシールＦＳシステム（ＣｒｙｏＳｅａｌ ＦＳ Ｓｙｓｔｅｍ）；寒冷沈降物＋トロンビン、自己）。
【0175】
１６０．原発性免疫不全症の治療のための、２００７／７／２６にＣＳＬ ＢｉｏＰｌａｓｍａ Ｉｎｃ．に対して承認された、免疫グロブリン（ＩＧＩＶ）、液体／ＣＳＬ（免疫グロブリン 静脈内（ヒト）、１０％液体－ピリヴィジェン（Ｐｒｉｖｉｇｅｎ））。
【0176】
１６１．Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルスへの曝露のリスクが高い成人の能動免疫獲得のための、２００７／４／１７にＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｃ．に対して承認された、インフルエンザワクチン、Ｈ５Ｎ１／Ｓａｎｏｆｉ（インフルエンザウイルスワクチン、Ｈ５Ｎ１；パンデミックインフルエンザワクチン；トリインフルエンザワクチン）（トリインフルエンザ関連インフルエンザの流行／パンデミックの場合に使用するためのもの）。
【0177】
１６２．発育不全の治療のための、２００８／４／１９にＰａｒｅｘｅｌ、すなわちＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの代理のＣＲＯに対して承認された、ソマトロピン、ｒＤＮＡ／ＢｉｏＰａｒｔｎｅｒｓ（ソマトロピン（注射のためのｒＤＮＡ起源）－Ｖａｌｔｒｏｐｉｎ；ヒト成長ホルモン、組換え型）。
【0178】
１６３．重度の先天性プロテインＣ欠乏症の治療のための、２００７／３／２７にＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅに対して承認された、プロテインＣ、血漿由来（セプロチン）。
【0179】
１６４．発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療のための、２００７／３／１６にＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、補体Ｃ５ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（エクリズマブ－ソリリス（Ｓｏｌｉｒｉｓ）；補体Ｃ５モノクローナル抗体、組換え型）。
【0180】
１６５．手術用縫合糸としての使用のための、２００７／２／１２にＴｅｐｈａ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸、ｒＤＮＡ（ＴｅｐｈａＦＬＥＸ吸収性縫合糸；ポリ－４－ヒドロキシ酪酸；Ｐ４ＨＢ；ポリ（４ＨＢ）；ＰＨＡ４４００）。
【0181】
１６６．循環血液量の回復及び維持のための、０６／１０／１７にＯｃｔａｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓｇｅｓｍ．ｂ．Ｈに対して承認された、アルブミン（ヒト）（多くのアルブミン生成物の１つ）。
【0182】
１６７．１８歳以上の成人のインフルエンザに対する能動免疫獲得のための、０６／１０／０５にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（合併されたＩＤ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）に対して承認された、インフルエンザワクチン／ＩＤ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ（インフルエンザウイルスワクチン、３価－ＦｌｕＬａｖａｌ；Ｆｌｕｖｉｒａｌ）。
【0183】
１６８．「疾患進行後、フルオロピリミジン－、オキサリプラチン－、及びイリノテカン－含有化学療法レジメン中、又は該レジメン後の、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）を発現している転移性大腸癌を有する患者の治療のための」２００６／９／２７にＡｍｇｅｎ Ｉｎｃ．に対して承認された、ＥＧＦ受容体Ｍａｂ、ヒト、ｒＤＮＡ（パニツムマブ－ベクティビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；ＡＢＸ－ＥＧＦ；上皮成長因子受容体モノクローナル抗体、ヒト、組換え型；Ｅ７．６．３；ｒＨｕＭＡｂ－ＥＧＦｒ；トランスジェニックＸｅｎｏＭｏｕｓｅ由来のヒトＥＧＦ受容体Ｍａｂ）。
【0184】
１６９．ハンター症候群（ムコ多糖症ＩＩ；ＭＰＳ ＩＩ）の治療のための、２００６／７／２４にＳｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃに対して（Ｔｒａｎｓｋａｒｙｏｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｉｎｃ．の買収を通じて）承認された、イズロン酸－２－スルファターゼ、ｒＤＮＡ（イデュルスルファーゼ；エラプラーゼ（Ｅｌａｐｒａｓｅ）；Ｌ－イズロン酸２－硫酸スルファターゼ前駆体；組換え型；Ｉ２Ｓ；コンドロイチンスルファターゼ）。
【0185】
１７０．加齢黄斑変性の治療のための、２００６／６／３０にＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＶＥＧＦ Ｍａｂ Ｆａｂ、ｒＤＮＡ（ルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）；血管内皮増殖因子モノクローナル抗体フラグメント、組換え型）。
【0186】
１７１．ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）６、１１、１６、及び１８型によって引き起こされる疾患の予防のための、９～２６歳の女性におけるワクチン接種のための、２００６／６／８にＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＨＰＶワクチン、ｒＤＮＡ／Ｍｅｒｃｋ（４価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換え型ワクチン；ガーダシル（Ｇａｒｄａｓｉｌ）；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）６、１１、１６、及び１８型Ｌ１ウイルス様タンパク質（ＶＬＰ）、組換え型）。
【0187】
１７２．成長ホルモン分泌不全症の治療のための、２００６／５／３０にＮｏｖａｒｔｉｓ ＡＧの子会社であるＳａｎｄｏｚ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ソマトロピン、ｒＤＮＡ／サンド（Ｓａｎｄｏｚ）（ソマトロピン（ｒＤＮＡ起源）－Ｏｍｎｉｔｒｏｐｅ；ヒト成長ホルモン、組換え型）。
【0188】
１７３．６０歳以上の人における帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）（帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ））の予防のための、２００６／５／２５にＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に対して承認された、水痘ウイルスワクチン／成人（帯状疱疹ワクチン（生）（Ｏｋａ／Ｍｅｒｃｋ）；Ｚｏｓｔａｖａｘ；成人のための水痘ウイルスワクチン）。
【0189】
１７４．ポンペ病の治療のための、２００６／４／２８にＧｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、グルコシダーゼ、ｒＤＮＡ（アルグルコシダーゼアルファ－マイオザイム（Ｍｙｏｚｙｍｅ）；Ｐｏｍｐａｓｅ；αグルコシダーゼ；グルコシダーゼα（ｒｈＧＡＡ）（組換え型））。
【0190】
１７５．小児ロタウイルス胃腸疾患の予防のための、２００６／２／３にＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に対して承認された、ロタウイルスワクチン、ｒＤＮＡ／Ｍｅｒｃｋ（ロタウイルスワクチン、５価（Ｑｕｉｎｔａｖａｌｅｎｔ）－ＲｏｔａＴｅｑ；ＷＣ３ ５価ワクチン）。
【0191】
１７６．Ｂ型肝炎ウイルスへの急性曝露後の曝露後予防のための、２００６／１／２７にＣａｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、Ｂ型肝炎免疫グロブリン、ｉ．ｍ．／Ｃａｎｇｅｎｅ（Ｂ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）；ＨｅｐａＧａｍ Ｂ）。
【0192】
１７７．１型及び２型糖尿病を有する成人の治療のための、２００６／１／２７にＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．に対して承認された、インスリン、ｒＤＮＡ、吸入／Ｐｆｉｚｅｒ（エクスベラ（Ｅｘｕｂｅｒａ）インスリン、吸入のための組換え型粉末）。
【0193】
１７８．原発性免疫不全症の治療のための、２００６／１／９にＺＬＢ Ｂｅｈｒｉｎｇに対して承認された、免疫グロブリン（ＳＣＩＧ）（Ｖｉｖａｇｌｏｂｉｎ）。
【0194】
１７９．中等度から重度の成人患者における関節リウマチの第２選択治療のための、２００５／１２／２６にＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．に対して承認された、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ、ｒＤＮＡ（オレンシア（Ｏｒｅｎｃｉａ）；アバタセプト；細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４－－免疫グロブリンＧ１フラグメント融合タンパク質、組換え型；ＢＭＳ－１８８６６７）。
【0195】
１８０．ＧＨに対する中和抗体を生じている重度の原発性ＩＧＦ－１欠損症（Ｐｒｉｍａｒｙ ＩＧＦＤ）を有する又は成長ホルモン（ＧＨ）遺伝子欠失を有する子供における発育不全の治療のための、２００５／１２／１２にＩｎｓｍｅｄ Ｉｎｃ．に対して承認された、インスリン様成長因子－１／ＩＧＦＢＰ－３、ｒＤＮＡ（メカセルミンリンフィバート（Ｍｅｃａｓｅｒｍｉｎ ｒｉｎｆｉｂａｔｅ）－ＩＰＬＥＸ；ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅ；インスリン様成長因子－Ｉ－－インスリン様成長因子－結合－３タンパク質複合体、組換え型；ＩＧＦ－１／ＩＧＦＢＰ３複合体）。
【0196】
１８１．局所麻酔、造影剤の送達を増強するための「拡散剤（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」としての使用のための、及び皮下流体補充（皮下点滴療法）のための、Ｂａｘｔｅｒによる販売のための、２００５／１２／５にＨａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．に対して承認された、ヒアルロニダーゼ、ｒＤＮＡ（ハイレネックス（Ｈｙｌｅｎｅｘ）；Ｅｎｈａｎｚｅ ＳＣ；Ｃｕｍｕｌａｓｅ；Ｃｈｅｍｏｐｈａｓｅ；ｒＨｕＰＨ２０；ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ、組換え型ヒト）、Ｈｙｅｌｅｘ（以前はＥｎｈａｎｚｅ ＳＣ）の承認。
【0197】
１８２．局所麻酔、造影剤の送達を増強するための「拡散剤」としての使用のための、及び皮下流体補充（皮下点滴療法）のための、２００５／１０／２５にＰｒｉｍａＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ヒアルロニダーゼ、ヒツジ／Ｐｒｉｍａｐｈａｒｍ（Ｈｙｄａｓｅ）。
【0198】
１８３．歯槽骨欠損及び付随する歯肉退縮の治療のための、Ｏｓｔｅｏｈｅａｌｔｈ Ｃｏ．（Ｌｕｉｔｐｏｌｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）による販売のための、２００５／１０／２１にＢｉｏＭｉｍｅｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＰＤＧＦ、ｒＤＮＡ／骨基質（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）－ＢＢ、無機骨基質を用いる組換え型；ｒｈＰＤＧＦ－ＢＢ；ＧＥＭ ２１Ｓ）。
【0199】
１８４．１２か月～１２歳の子供における、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹（ｒｕｂｅｌｌａ）（ドイツはしか（Ｇｅｒｍａｎ ｍｅａｓｌｅｓ））、及び水痘（ｖａｒｉｃｅｌｌａ（ｃｈｉｃｋｅｎｐｏｘ））に対するワクチン接種のための、２００５／９／６にＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に対して承認された、麻疹・流行性耳下腺炎・風疹＆水痘ワクチン（麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、及び水痘（Ｏｋａ／Ｍｅｒｃｋ）ウイルスワクチンＬｉｖｅ－ＰｒｏＱｕａｄ；Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ＋Ｖａｒｉｖａｘワクチン）。
【0200】
１８５．インフルエンザの予防のための、２００５／８／３１にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓに対して承認された、インフルエンザワクチン／ＧＳＫ Ｃａｎａｄａ（インフルエンザウイルスワクチン、３価、Ａ及びＢ型－フルアリックス（Ｆｌｕａｒｉｘ））。
【0201】
１８６．インフルエンザの予防のための、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによる販売のための、２００５／８／３１にＳａｃｈｓｉｓｃｈｅ Ｓｅｒｕｍｗｅｒｋｅ ＡＧに対して承認された、インフルエンザワクチン／ＧＳＫ Ｇｅｒｍａｎｙ（インフルエンザウイルスワクチン、３価－フルアリックス（Ｆｌｕａｒｉｘ）；Ｉｎｆｌｕｓｐｌｉｔ ＳＳＷ；Ａｌｐｈａｒｉｘ）。
【0202】
１８７．成長ホルモンに対する中和抗体を生じている重度の原発性ＩＧＦ－１欠損症（Ｐｒｉｍａｒｙ ＩＧＦＤ）を有する又は成長ホルモン（ＧＨ）遺伝子欠失を有する子供における発育不全の長期の治療のための、２００５／８／３１にＴｅｒｃｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈと提携する）に対して承認された、インスリン様成長因子－１、ｒＤＮＡ／Ｔｅｒｃｉｃａ（インスリン様成長因子－１、組換え型－Ｉｎｃｒｅｌｅｘ；ＩＧＦ－１）。
【0203】
１８８．閉経後骨粗鬆症の治療のための、２００５／８／１５にＵｎｉｇｅｎｅ，Ｉｎｃ．に対して承認された（Ｕｐｓｈｅｒ－Ｓｍｉｔｈ Ｌａｂｓ．によって販売されている）、カルシトニン、ｒＤＮＡ（カルシトニン（サケ）－Ｆｏｒｔｉｃａｌ；カルシトニン、組換え型）。
【0204】
１８９．真性糖尿病（１型及び２型；（長時間作用性組換え型インスリン類似体）の治療のための、２００５／６／１７にＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ｉｎｃ．に対して承認された、インスリンデテミル、ｒＤＮＡ－（インスリンデテミル、組換え型－レベミル）。
【0205】
１９０．１１～６４歳の人のための、破傷風、ジフテリア、及び百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））追加免疫ワクチンとしての使用のための、２００５／６／１０にＡｖｅｎｔｉｓ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｌｔｄ．に対して承認された、ｄＴｐａ追加免疫／Ｓａｎｏｆｉ（破傷風トキソイド、弱毒化ジフテリアトキソイド、及び無菌体百日咳吸着－Ａｄａｃｅｌ；ｄＴｐａ；Ｔｄａｐ）。
【0206】
１９１．ムコ多糖症ＶＩ（ＭＰＳ ＶＩ）の治療のための、２００５／５／３１にＢｉｏＭａｒｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．に対して承認された、アリールスルファターゼＢ、ｒＤＮＡ（Ｎ－アセチルガラクトサミン ４－スルファターゼ－ナグラザイム（Ｎａｇｌａｚｙｍｅ）；Ａｒｙｐｌａｓｅ；ガルスルファーゼ；コンドロイチナーゼ；ｒｈＡＳＢ（組換え型））。
【0207】
１９２．１０～１８歳の人のための、破傷風、ジフテリア、及び百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））追加免疫ワクチンとしての使用のための、２００５／５／３にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｓ．Ａ．に対して承認された、ｄＴｐａ追加免疫／ＧＳＫ（破傷風トキソイド、弱毒化ジフテリアトキソイド、及び無菌体百日咳吸着－ブーストリックス（Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）；ｄＴｐａ；Ｔｄａｐ）。
【0208】
１９３．ブーストリックス（Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）組み合わせワクチンの構成成分としての使用のための、２００５／５／３にＣｈｉｒｏｎ Ｂｅｈｒｉｎｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧに合併）に対して承認された、破傷風トキソイド／カイロン（破傷風トキソイド濃縮物（さらなる製造用途のためのもの）（上の項目を参照）。
【0209】
１９４．天然痘ワクチン接種の稀な合併症（現在の天然痘ワクチンにおける生のワクシニアウイルスに起因する、全身的な重度の皮膚又は他の深刻な感染症）の治療のための、２００５／５／３にＣａｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、ワクシニア免疫グロブリン、ｉ．ｖ．／Ｃａｎｇｅｎｅ（ＶＩＧ；ＶＩＶＩＧ）。
【0210】
１９５．体外受精（ＩＶＦ）手順（体外受精前の卵母細胞の調製）に使用するための、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ヒアルロニダーゼ、ｒＤＮＡ（Ｃｕｍｕｌａｓｅ；Ｅｎｈａｎｚｅ ＳＣ；Ｃｈｅｍｏｐｈａｓｅ；ｒＨｕＰＨ２０；ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ、組換え型ヒト）－２００５／４／１９にＣｕｍｕｌａｓｅの医療機器承認。
【0211】
１９６．天然痘ワクチン接種の稀な合併症（現在の天然痘ワクチンにおける生のワクシニアウイルスに起因する、全身的な重度の皮膚又は他の深刻な感染症）の治療のための、２００５／２／１８にＤｙｎＰｏｒｔ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃｏ．ＬＬＣに対して承認された、ワクシニア免疫グロブリン、ｉ．ｖ．／ＤＶＣ（ＶＩＧ；ＶＩＧＩＶ）。
【0212】
１９７．出血を制御するために使用されるＦｌｏＳｅａｌマトリクス止血シーラント（Ｍａｔｒｉｘ Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ Ｓｅａｌａｎｔ）のさらなる製造のための、２００５／２／１８にＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、トロンビン、濃縮（トロンビン（ヒト）（さらなる製造用途のためのもの））。
【0213】
１９８．１１～５５歳の青年及び成人における髄膜炎菌疾患の予防のための、２００５／１／１４にＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｃ．に対して承認された、髄膜炎菌結合型ワクチン（メナクトラ（Ｍｅｎａｃｔｒａ）；髄膜炎菌（Ｇｒｏｕｐｓ Ａ、Ｃ、Ｙ、及びＷ－１３５群）多糖ジフテリアトキソイド結合型ワクチン；ＭＣＶ－４）。
【0214】
１９９．新生血管（滲出型）加齢黄斑変性の治療のための、２００４／１２／１７にＥｙｅｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＶＥＧＦアプタマー、ＰＥＧ－（ペガプタニブナトリウム－マクジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）；血管内皮増殖因子／血管透過性因子（ＶＥＧＦ）アプタマー、合成オリゴヌクレオチド、ＰＥＧ化））。
【0215】
２００．高用量化学療法、それに続く骨髄移植を受けている血液の癌を有する患者における重度の口腔粘膜炎（口内炎）の治療のための、２００４／１２／１５にＡｍｇｅｎ Ｉｎｃ．に対して承認された、ケラチノサイト増殖因子、ｒＤＮＡ＊（パリフェルミン（Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）－ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）；ｄｅｓ１－２３ ＫＧＦ；２４－１６３線維芽細胞増殖因子７（ヒト））。
【0216】
２０１．多発性硬化症の治療のための、２００４／１１／２４にＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃに対して承認された、インテグリンＭａｂ、ｒＤＮＡ（タイサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ）－ナタリズマブ；アンテグレン（Ａｎｔｅｇｒｅｎ）；インテグリンα（４）ヒト化モノクローナル抗体）（以前はアンテグレン（Ａｎｔｅｇｒｅｎ）（商品名）、現在はタイサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；ＦＤＡの要請で変更）。
【0217】
２０２．「拡散剤」としての、例えば、注射される他の薬物の吸収及び分散を改善するためのアジュバントとしての使用のための；皮下点滴療法のための；及び放射線不透過性薬剤の吸収を改善するための皮下の尿路造影における補助剤としての、２００４／１０／２４にＡｍｐｈａｓｔａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ヒアルロニダーゼ、ウシ／Ａｍｐｈａｓｔａｒ－（ヒアルロニダーゼ、ウシ－Ａｍｐｈａｄａｓｅ）。
【0218】
２０３．進行中の抗レトロウイルス療法にもかかわらずＨＩＶ－１複製のエビデンスを有する、治療を経験した患者における、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせたＨＩＶ－１感染症の治療のための、２００４／１０／１５にＨｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．に対して承認された、エンフビルチド、合成（Ｔ－２０；フゼオン（Ｆｕｚｅｏｎ）；ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）；ＤＰ－１７８）、全面的な承認（２００３／３に与えられた迅速承認から格上げされた）（合成ペプチド、バイオ医薬品ではない）。
【0219】
２０４．５歳以上の虫垂炎の不確かな徴候を有する患者の虫垂炎の診断造影のための、２００４／７／２にＰａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＣＤ１５ Ｍａｂ－Ｔｃ ９９ｍ放射性結合体（テクネチウム（９９ｍ Ｔｃ）ファノレソマブ；Ｎｅｕｔｒｏｓｐｅｃ；Ｌｅｕｔｅｃｈ；ＴＣ９９Ｍ標識されたＣＤ１５モノクローナル抗体）。
【0220】
２０５．不妊症治療（ＦＳＨ（Ｇｏｎａｌ－ｆ）と組み合わせた、深刻なＬＨ欠乏を有する不妊の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の女性における卵胞発達の刺激）のための、２００４／５／２４にＳｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．に対して承認された、黄体形成ホルモン、ｒＤＮＡ（ルトロピンアルファ－Ｌｕｖｅｒｉｓ；ヒト黄体形成ホルモン、組換え型）。
【0221】
２０６．原発性免疫不全の治療のための、２００４／５／２１にＯｃｔａｐｈａｒｍａ ＡＧに対して承認された、免疫グロブリン（ＩＧＩＶ）／Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ（オクタガム（Ｏｃｔａｇａｍ）；免疫グロブリン静脈内（ヒト））。
【0222】
２０７．薬物の分散及び吸収を促進するための拡散剤、特に眼科手術中の局所麻酔薬としての使用のための；皮下点滴療法のための；及び放射線不透過性薬剤の吸収を改善するための皮下の尿路造影における補助剤としての、２００４／５／４にＩＳＴＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．に対して承認された、ヒアルロニダーゼ、ヒツジ（Ｖｉｔｒａｓｅ；ヒアルロン酸４－グリカノヒドロラーゼ）。
【0223】
２０８．糖尿病の治療のための速効型インスリンとしての使用のための、２００４／４／１６にＡｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａに対して承認された、インスリングルリジン、ｒＤＮＡ（アピドラ（Ａｐｉｄｒａ）；（ＬｙｓＢ３、ＧｌｕＢ２９）インスリン；インスリン（ヒト）、３Ｂ－ｌ－リジン、２９Ｂ－ｌ－グルタミン酸－、組換え型）。
【0224】
２０９．結腸又は直腸の転移性癌の治療のための、５－フルオロウラシルと組み合わせた使用のための、２００４／２／２６にＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ＶＥＧＦ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）；ベバシズマブ；血管内皮増殖因子モノクローナル抗体、組換え型）。
【0225】
２１０．イリノテカンベースの化学療法に対して抵抗性である、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を発現している転移性大腸癌を有する患者の治療における、イリノテカンと組み合わせた使用のための、及び、イリノテカンベースの化学療法に対して不耐性である、ＥＧＦＲを発現している転移性大腸癌を有する患者の単剤療法治療のための、２００４／２／１２にＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．に対して承認された（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．による販売のための、ＥＧＦ受容体Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（セツキシマブ－アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；ＩＭＣ－Ｃ２２５；上皮成長因子受容体モノクローナル抗体、組換え型）。
【0226】
２１１．Ｒｈｏ（Ｄ）陰性の女性におけるＲｈｏ（Ｄ）の免疫獲得の、分娩前及び分娩後予防のための、２００４／２／１２にＺＬＢ Ｂｉｏｐｌａｓｍａ ＡＧに対して承認された、Ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン／ＺＬＢ（Ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン静脈内（ヒト）－Ｒｈｏｐｈｙｌａｃ）。
【0227】
２１２．膝の変形性関節症に伴う疼痛の治療のための、Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）による米国販売のための、２００４／２／５にＡｎｉｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に対して承認された、ヒアルロン酸／Ａｎｉｋａ（ＯＲＴＨＯＶＩＳＣ高分子量ヒアルロナン）。
【0228】
２１３．原発性免疫不全の治療のための、２００３／１２／１８にＩｎｓｔｉｔｕｔｏ Ｇｒｉｆｏｌｓ（Ｐｒｏｂｉｔａｓ Ｐｈａｒｍａ）に対して承認された、免疫グロブリン静脈内（ヒト）（Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａ）。
【0229】
２１４．中等度から重度の顔のしわ及び溝、例えば、鼻唇溝（鼻及び口の近くの線／溝）の矯正（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）のための、２００３／１２／１２にＭｅｄｉｃｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、ヒアルロン酸／Ｍｅｄｉｃｉｓ（Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ）。
【0230】
２１５．全身療法又は光線療法の候補である成人における中等度から重度の乾癬の治療のための、２００３／１０／２７にＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．及びＸｏｍａ Ｌｔｄ．に対して承認された、ＣＤ１１ａ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（エファリズマブ－ラプティバ（Ｒａｐｔｉｖａ）；ＣＤ１１ａモノクローナル抗体、組換え型）。
【0231】
２１６．Ａ型又はＢ型ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）によって引き起こされる乳児ボツリヌス中毒の治療のための、２００３／１０／２３にＣａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓに対して承認された、ボツリヌス中毒免疫グロブリン静脈内（ヒト）（ＢａｂｙＢＩＧ）。
【0232】
２１７．消耗又は悪液質を有するＨＩＶ患者の治療のための、２００３／８／２９にＳｅｒｏｎｏ Ｉｎｃ．に対して全面的な承認が与えられた、ソマトロピン、ｒＤＮＡ／Ｓｅｒｏｎｏ（ソマトロピン（ｒＤＮＡ起源）－セロスティム；ヒト成長ホルモン、組換え型）。
【0233】
２１８．血友病Ａの治療のための、２００３／７／２５にＢａｘｔｅｒ Ｈｙｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏに対して承認された、第ＶＩＩＩ因子、ｒＤＮＡ、ＰＦＭ（抗血友病因子（組換え型）、血漿／アルブミン不含方法－アドベイト（Ａｄｖａｔｅ）；第ＶＩＩＩ因子、組換え型；ｒＡＨＦ－ＰＦＭ）。
【0234】
２１９．活動性の強直性脊椎炎の治療のための、２００３／７／２４にＡｍｇｅｎ Ｉｎｃ．に対して生物製剤承認一部変更申請（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ＢＬＡ）が承認された、ＴＮＦ受容体－ＩｇＧ Ｆｃ、ｒＤＮＡ（エタネルセプト－エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）；腫瘍壊死因子受容体２－免疫グロブリンＧ１ Ｆｃ融合タンパク質、組換え型）。
【0235】
２２０．α１－プロテイナーゼ阻害剤欠乏及び肺気腫のエビデンスを有する個人における長期的な豊胸及び維持療法のための、２００３／７／８にＡｖｅｎｔｉｓ Ｂｅｈｒｉｎｇ ＬＬＣに対して承認された、アンチトリプシン、α－１／Ａｖｅｎｔｉｓ（α－１－プロテイナーゼ阻害剤（ヒト）－Ｚｅｍａｉｒａ）。
【0236】
２２１．ＣＤ２０陽性の濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（形質転換の有無にかかわらず）を有する、その疾患がリツキシマブに対して抵抗性であり、且つ化学療法後に再発した患者の治療のための、２００３／６／２７にＣｏｒｉｘａ Ｃｏｒｐ．（以前はＣｏｕｌｔｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に対して承認された（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）によって販売されている）、ＣＤ２０ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ－－Ｉ １３１放射性結合体（ヨウ素Ｉ １３１トシツモマブ－ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）；ＣＤ２０モノクローナル抗体－－ヨウ素Ｉ １３１放射性免疫結合体）。
【0237】
２２２．中等度から重度のアレルギー性喘息の治療のための、２００３／６／２０にＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．に対して承認された（Ｔａｎｏｘ，Ｉｎｃ．によって製造されており、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．によって並行販売されている）、免疫グロブリンＥ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ（オマリズマブ－ゾレア（Ｘｏｌａｉｒ）；ｒｈｕＭａｂ－Ｅ２５；免疫グロブリンＥ２５モノクローナル抗体、組換え型；ＩｇＥ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ）。
【0238】
２２３．待機的人工股関節置換術を受けている患者における、肺塞栓症をもたらす可能性がある深部静脈血栓症の予防について承認された、２００３／４／３にＡｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａに対して承認された、ヒルジン、デサルファト（ｄｅｓｕｌｆａｔｏ）－ｒＤＮＡ／Ａｖｅｎｔｉｓ（Ｉｐｒｉｖａｓｋ；デシルジン（Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）；Ｒｅｖａｓｃ；デサルファトヒルジン（ｄｅｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）；ヒルジン、デサルファト（ｄｅｓｕｌｆａｔｏ）－組換え型）。
【0239】
２２４．５～５０歳の健康な人におけるインフルエンザ予防のための、２００３／６／１７にＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．の子会社）に対して承認された、インフルエンザワクチン、生のｒＤＮＡ、凍結（ＦｌｕＭｉｓｔ）。
【0240】
２２５．ムコ多糖症Ｉ（ＭＰＳ Ｉ）の治療のための、２００３／４／３０にＢｉｏｍａｒｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．（及びＧｅｎｙｚｍｅ Ｃｏｒｐ．）に対して承認された、イズロニダーゼ、ｒＤＮＡ（ラロニダーゼ；アルドラザイム（Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ）；α－Ｌ－イズロニダーゼ）。
【0241】
２２６．ファブリー病の治療のための、２００３／４／２４にＧｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、ガラクトシダーゼβ、ｒＤＮＡ（アガルシダーゼベータ－ファブラザイム（Ｆａｂｒａｚｙｍｅ）；α－ガラクトシダーゼＡ）。
【0242】
２２７．先端巨大症の治療のための、２００３／３／２５にＰｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、ソマトロピンアンタゴニスト、ＰＥＧ－、ｒＤＮＡ（ペグビソマント（Ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）－ソマバート（Ｓｏｍａｖｅｒｔ）；ソマトロピンアンタゴニスト、ペグ化、組換え型）。
【0243】
２２８．ＨＩＶ感染症の治療のための、２００３／３／１５にＨｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．に対して承認された、エンフビルチド、合成（Ｔ－２０；フゼオン（Ｆｕｚｅｏｎ）；ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）；ＤＰ－１７８）。
【0244】
２２９．中等症から重症の慢性尋常性乾癬の治療のための、２００３／１／３０にＢｉｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、ＬＦＡ－３／ＩｇＧ１、ｒＤＮＡ（アレファセプト；アメビブ（Ａｍｅｖｉｖｅ）；白血球機能関連抗原－３／免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）融合タンパク質、組換え型）。
【0245】
２３０．遺伝性（ｈｅｒｅｄｉｔｙ）肺気腫（ＡＡＴ欠乏症）を有する患者における酵素補充療法のための、２００３／１／９にＡｌｐｈａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｒｐ．に対して承認された（Ｂａｘｔｅｒによって販売されている）、アンチトリプシン、α－１／Ｂａｘｔｅｒ（α－１プロテイナーゼ阻害剤（ヒト）；Ａｒａｌａｓｔ；α－１アンチトリプシン；ＡＡＴ；Ａ１Ｐ１）。
【0246】
２３１．関節リウマチの治療のための、２００２／１２／３０にＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに対して承認された、ＴＮＦ Ｍａｂ、ｒＤＮＡ、ヒト（アダリムマブ；ヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）；Ｄ２Ｅ７；腫瘍壊死因子－αヒトモノクローナル抗体）。
【0247】
２３２．ジフテリア、破傷風、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））、Ｂ型肝炎、及びポリオの予防のための、２００２／１２／１３にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｉｎｃ．に対して承認された、ＤＴａＰ＆Ｂ型肝炎＆ポリオワクチン（ジフテリア－破傷風トキソイド及び無菌体百日咳（沈降精製）、Ｂ型肝炎（組換え型）、及び不活化ポリオウイルスワクチン（混合）；Ｐｅｄｉａｒｉｘ；Ｉｎｆａｎｒｉｘ＋Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ＋ＩＰＯＬ）－混合ワクチン；ポリオウイルスワクチン（３つの不活化株の混合物）が、以前に承認されていない唯一の構成成分である。
【0248】
２３３．骨粗鬆症の治療のための、２００２／１１／２６にＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．に対して承認された、副甲状腺ホルモン（１－３４）、ｒＤＮＡ（テリパラチド（ｒＤＮＡ起源）；Ｆｏｒｔｅｏ；ＬＹ３３３３３４；副甲状腺ホルモン（１－３４）、組換え型）。
【0249】
２３４．慢性Ｃ型肝炎の第一選択治療のための、２００２／１０／１６にＨｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．に対して承認された、インターフェロンα－２ａ、ｒＤＮＡ、ＰＥＧ－（ペグインターフェロンα－２ａ；ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）；インターフェロンα－２ａ、組換え型、ペグ化）。
【0250】
２３５．腫瘍溶解及び尿酸の上昇をもたらす癌化学療法を受けている小児患者における血漿尿酸レベル（高尿酸血症）の制御のための、２００２／７／１６にＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏに対して承認された、尿酸オキシダーゼ、ｒＤＮＡ（尿酸オキシダーゼ、組換え型；ラスブリカーゼ；ｒｅ－Ｕｏｘ；Ｅｌｉｔｅｋ；Ｆａｓｔｕｒｔｅｃ）。
【0251】
２３６．ある種の型の脊髄変性椎間板疾患（ｓｐｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｃ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療（腰椎固定術（ｌｕｍｂａｒ ｓｐｉｎａｌ ｆｕｓｉｏｎ））のための、ＩＮＦＵＳＥ Ｂｏｎｅ Ｇｒａｆｔ／ＬＴ－ＣＡＧＥ Ｌｕｍｂａｒ Ｔａｐｅｒｅｄ Ｆｕｓｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅの一部として（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｅ／Ｗｙｅｔｈからの）組換え型ｂｍｐ－２を使用する、２００２／７／２にＭｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｓｏｆａｍｏｒ Ｄａｎｅｋに対して承認された、骨形成タンパク質－２、ｒＤＮＡ（骨形成タンパク質－２、組換え型；ＢＭＰ－２；ＩＮＦＵＳＥ Ｂｏｎｅ Ｇｒａｆｔ）－ＰＭＡ。
【0252】
２３７．６週～７歳の乳児及び子供に投与されるジフテリア－破傷風トキソイド及び百日咳ワクチン接種シリーズの最初の４回の投与のための、２００２／５／１４にＡｖｅｎｔｉｓ Ｐａｓｔｅｕｒ，Ｌｔｄ．に対して承認された、ＤＴａＰワクチン／Ａｖｅｎｔｉｓ Ｃａｎａｄａジフテリア－破傷風トキソイド及び無菌体百日咳吸着（ＤＴａＰ）（ＤＡＰＴＡＣＥＬ）－ＢＬＡ。
【0253】
２３８．成人患者＜６５歳における皺眉筋及び／又は鼻根筋活動に付随する中等度から重度の眉間の（ｇｌａｂｅｌｌａｒ）しわ（「眉間の（ｆｒｏｗｎ）しわ」）の外見の一時的改善のための、２００２／４／１２にＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．に対して生物製剤承認一部変更申請（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ＢＬＡ）として承認された、ボツリヌス毒素Ａ型から精製された神経毒素複合体（ＢＯＴＯＸ ＣＯＳＭＥＴＩＣ）。
【0254】
２３９．ガストリノーマ（ガストリンを分泌する腫瘍）及び膵障害の診断のために、２００２／４／５にＲｅｐｌｉｇｅｎ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、セクレチン、合成（ＳｅｃｒｅＦｌｏ；ブタセクレチン）。
【0255】
２４０．再発型の多発性硬化症の治療のための、２００２／３／７にＳｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．に対して承認された、インターフェロンβ－１ａ、ｒＤＮＡ／Ｓｅｒｏｎｏ（レビフ（Ｒｅｂｉｆ））。
【0256】
２４１．Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療のための、２００２／２／２９にＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．に対して承認された、ＣＤ２０ Ｍａｂ／Ｙ－９０放射性結合体（イブリツモマブ・チウキセタン；ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）；ＣＤ２０モノクローナル抗体－キレート基結合体）；レジメンには、リツキシマブ、インジウム－１１１イブリツモマブ・チウキセタン、及びイットリウム－９０イブリツモマブ・チウキセタンが含まれる。
【0257】
２４２．非骨髄性悪性腫瘍のために化学療法を受けている患者における発熱性好中球減少症の治療のための、２００２／１／３１にＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．に対して承認された、Ｇ－ＣＳＦ、ｒＤＮＡ、ＰＥＧ－（ペグフィルグラスチム；Ｎｅｕｌａｓｔａ；ペグ化顆粒球コロニー刺激因子）。
【0258】
Ｉ－Ｂ 容器
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、１５Ｎ未満のＦiによって表されるプランジャー摺動降伏応力（Ｐｌｕｎｇｅｒ Ｂｒｅａｋｌｏｏｓｅ Ｆｏｒｃｅ）と、５Ｎ未満のＦmによって表されるプランジャー摺動平衡応力（Ｐｌｕｎｇｅｒ Ｇｌｉｄｅ Ｆｏｒｃｅ）を有するシリンジであり得るのに対して、２年の有効期間中の２ミクロンを超える粒子の数は２０００個未満である；任意に、モノクローナル抗体を含有するシリンジは、４℃～２５℃までの範囲の温度で保管される。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、１５Ｎ未満のＦiによって表されるプランジャー摺動降伏応力（Ｐｌｕｎｇｅｒ Ｂｒｅａｋｌｏｏｓｅ Ｆｏｒｃｅ）と、５Ｎ未満のＦmによって表されるプランジャー摺動平衡応力（Ｐｌｕｎｇｅｒ Ｇｌｉｄｅ Ｆｏｒｃｅ）を有するシリンジであり得るのに対して、２年の有効期間中の２ミクロンを超える粒子の数は２０００個未満である；任意に、モノクローナル抗体を含有するシリンジは、４℃～２５℃までの範囲の温度で保管される。
【0259】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、シリンジ、カートリッジ、又はバイアル、任意に送達装置、任意にプレフィルドシリンジ又はプレフィルドカートリッジであり得る。
【0260】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、任意にＣＯＣ（環状オレフィンコポリマー）、ＣＯＰ（環状オレフィンポリマー）、ポリプロピレン、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリスチレン、又はこれらの任意の２つ以上のものの組み合わせから選択される、ガラス又は熱可塑性物質、好ましくは射出成型可能な熱可塑性物質製であり得る。ＣＯＰ容器が、特に企図される。
【0261】
容器は、内在する粒子数が小さくなるように製造されるべきである。例えば、次の手段が有用であり得る：
【0262】
監視制御されるＩＳＯ クラス７製造室（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｒｏｏｍ）。
【0263】
低い粒子負荷を確実にする、またバイオバーデンコンタミネーションを避けるために、容器が開口している生成物を、粒子についてのＩＳＯ クラス５を達成するための部品取り扱いのために、さらなるＨＥＰＡエアフロー下で処理する。
【0264】
セルの成型及びコーティングの自動化を使用して、手操作による部品取り扱いを最小限にする。
【0265】
成型及びコーティングでのプロセス制御において、粒子産生及び外観上の欠陥を軽減すること。
【0266】
空の容器検査－－空の容器についての自動化されたオンライン粒子検査。偽陽性＜５％を有する５０μｍ粒子を検出する。
【0267】
あらゆる実施形態において任意に、容器のための二次包装は、Ｔｙｖｅｋを含まない。
【0268】
Ｉ－Ｃ 薬物接触コーティング
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなり、式中
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である。
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、本質的にＳｉＯxＣyＨzからなり、式中
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である。
【0269】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングの厚さは、５ｎｍから１０００ｎｍ、任意に１０ｎｍから５００ｎｍ、任意に１０ｎｍから３００ｎｍである。
【0270】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、滑らかである。
【0271】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、固体の潤滑コーティングである。
【0272】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、ｐＨ保護コーティングである。
【0273】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、プラズマ援用化学蒸着（ｐｌａｓｍａ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）（ＰＥＣＶＤ）によって適用される、ＳｉＯxＣyＨzの潤滑性コーティングであり、式中、ｘは０．５～２．４であり、ｙは０．６～３であり（ｘ及びｙはＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される）、ｚは２～９である（ｚはラザフォード後方散乱分析によって測定される）。「潤滑性コーティング」は、シリンジの筒内でプランジャーを前進させるのに必要な降伏応力（ｂｒｅａｋｌｏｏｓｅ－ｆｏｒｃｅ）又は維持力（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｆｏｒｃｅ）を、潤滑性コーティングがないこと以外は同じ条件下で生じるシリンジに必要な降伏応力又は維持力と比較して低下させるコーティングと定義される。これは、本明細書に記載される４層コーティングの第４のコーティングである。潤滑性コーティングの性質及び適用は、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／０７１１３８号パンフレットに記載されている。時としてｌ－ＯＭＣＴＳと称される、ある企図される潤滑性コーティングは、有機ケイ素前駆体としてオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）を使用して製造される、分子式ＳｉＯxＣyＨz（式中、ｘは０．５～２．４であり、ｙは０．６～３であり（ｘ及びｙはＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される）、ｚは２～９である（ｚはラザフォード後方散乱分析によって測定される））を有するＰＥＣＶＤコーティングである。
【0274】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、ガスバリアコーティング、溶出され得るバリアコーティング、又はこれらの両方である。
【0275】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、タンパク質接着の低下を提供するためにプラズマ処理される。
【0276】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティング又は処理は、タンパク質接着を、これらの接着タンパク質を溶液に戻さずに増大させ、したがって、容器内の粒子の数を増やさず、それどころか長い有効期間中に容器内の粒子の数を減少させる。
【0277】
あらゆる実施形態において任意に、その最終コーティングが薬物接触コーティングである多層ＰＥＣＶＤコーティングを有する薬物容器が提供される。あらゆる実施形態において任意に、本明細書で企図される多層コーティングは、それぞれプラズマ援用化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）によって適用される、本明細書に記載される通りのＳｉＯxＣyＨzの接着又は結合コーティング又は層、本明細書に記載される通りのＳｉＯxのバリアコーティング又は層、及び本明細書に記載される通りのＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護コーティング又は層（この場合には薬物接触層）を含む、３層コーティングであり得る。あらゆる実施形態において任意に、本明細書で企図される多層コーティングは、任意に本明細書内の他の場所に記載される方式で、それぞれプラズマ援用化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）によって適用される、ＳｉＯxＣyＨzの接着又は結合コーティング又は層、ＳｉＯxのバリアコーティング又は層、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護コーティング又は層、及びｌ－ＯＭＣＴＳの潤滑性コーティング又は層（この場合には薬物接触層）を含む、４層コーティングであり得る。
【0278】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、化学的に均質である。「均質」は、ＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングについて、所与の容器の異なる位置におけるＳｉＯxＣyＨzの各元素（Ｓｉ、Ｃ、及びＯ）において、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）分析で決定される５％未満、或いは４％未満、或いは３％未満、或いは２％未満、或いは１％未満の原子の標準偏差（％）を有することと定義される。
【0279】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、流体潤滑剤を含まない。
【0280】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、シリコーンオイルを含まない。
【0281】
Ｉ－Ｄ 追加のＰＥＣＶＤコーティング
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器はまた、少なくとも３、任意に少なくとも５、任意に少なくとも１０、任意に少なくとも２０、任意に少なくとも５０のバリア改善度（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）を提供するバリアコーティング又は層を有する。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器はまた、少なくとも３、任意に少なくとも５、任意に少なくとも１０、任意に少なくとも２０、任意に少なくとも５０のバリア改善度（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）を提供するバリアコーティング又は層を有する。
【0282】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器はまた、内部表面とＰＥＣＶＤ薬物接触コーティングとの間に配置される接着コーティング又は層を有する。
【0283】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器はまた、ｐＨ５～９に対するｐＨ保護コーティング又は層を有する。あらゆる実施形態において任意に、ｐＨ保護コーティングは、内腔が注射用水、或いは薬物、或いはｐＨ５～８の水性のリン酸緩衝試験溶液を含有する場合、１μｇ／日（１日あたりのマイクログラム）未満、或いは０．５μｇ／日未満、或いは０．４μｇ／日未満、或いは０．３μｇ／日未満、或いは０．２μｇ／日未満のケイ素分解速度を有する。
【0284】
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、本質的にＰＥＣＶＤ ＳｉＯxＣyＨzコーティング又は層からなり、式中
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である。
・ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に、０．５から２．４、任意に１．３から１．９であり、
・ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に、０．６から３、任意に０．８から１．４であり、
・ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である。
【0285】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、薬物接触コーティングと内部表面との間のＰＥＣＶＤ ＳｉＯxバリアコーティング又は層、及びバリアコーティング又は層と内部表面との間のＰＥＣＶＤ ＳｉＯxＣyＨz接着性コーティング又は層をさらに含む。
【0286】
適切なコーティング、コーティングセット、及び表面処理を、図６に示し、ここでさらに論じる。
【0287】
結合コーティング又は層
図６に関して、時として接着コーティング又は層と称される、結合コーティング又は層が提供される。結合コーティング又は層は、任意に、バリアコーティング又は層の、基材、特に熱可塑性基材への接着を改善するために機能するのに対して、結合層は、ガラス基材への又は別のコーティング又は層への接着を改善するために使用することができる。
図６に関して、時として接着コーティング又は層と称される、結合コーティング又は層が提供される。結合コーティング又は層は、任意に、バリアコーティング又は層の、基材、特に熱可塑性基材への接着を改善するために機能するのに対して、結合層は、ガラス基材への又は別のコーティング又は層への接着を改善するために使用することができる。
【0288】
任意に、結合コーティング又は層は、バリアコーティング又は層の、基材又は壁への接着を改善する。例えば、バリア層又はコーティングの基材への接着を改善するために、接着層又はコーティングとも称される結合コーティング又は層を、基材に適用することができ、バリア層を、接着層に適用することができる。任意に、接着又は結合コーティング又は層はまた、バリアコーティング又は層に対する応力を軽減し、バリア層が熱膨張又は収縮又は機械的衝撃から受ける損傷を少なくすると考えられる。
【0289】
任意に、バリアコーティング又は層の下に適用される結合コーティング又は層は、バリアコーティング又は層の上に適用されるｐＨ保護コーティング又は層の機能を改善することができる。
【0290】
任意に、接着又は結合コーティング又は層はまた、バリアコーティング又は層とＣＯＰ基材の間の欠陥を分断すると考えられる。これは、接着又は結合コーティング又は層が適用される場合に形成される可能性がある、あらゆるピンホール又は他の欠陥が、バリアコーティング又は層が適用される場合に存続しない傾向があり、それにより、あるコーティングにおけるピンホール又は他の欠陥が、他のコーティングにおける欠陥と一致しないことから生じると考えられる。任意に、接着又は結合コーティング又は層は、バリア層としてのいくらかの有効性を有し、それにより、バリアコーティング又は層に広がる漏れ経路を提供する欠陥であっても、接着又は結合コーティング又は層によってブロックされる。
【0291】
任意に、結合コーティング又は層は、ＳｉＯxＣyＨz又はＳｉＮxＣyＨzを含む、好ましくは、ＳｉＯxＣyＨzからなり得る、ＳｉＯxＣyＨzを含むことができる、又は本質的にＳｉＯxＣyＨzからなり得、式中、ｘは、約０．５から約２．４であり、ｙは、約０．６から約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である。結合コーティング又は層２８９内のＳｉ、Ｏ、及びＣの原子比率は、任意に、
Ｓｉ １００：Ｏ ５０－１５０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．５から１．５、ｙ＝０．９から２）；
Ｓｉ １００：Ｏ ７０－１３０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．７から１．３、ｙ＝０．９から２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０－１２０：Ｃ ９０－１５０（すなわち、ｘ＝０．８から１．２、ｙ＝０．９から１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０－１２０：Ｃ ９０－１４０（すなわち、ｘ＝０．９から１．２、ｙ＝０．９から１．４）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ９２－１０７：Ｃ １１６－１３３（すなわち、ｘ＝０．９２から１．０７、ｙ＝１．１６から１．３３）。
であり得る。
Ｓｉ １００：Ｏ ５０－１５０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．５から１．５、ｙ＝０．９から２）；
Ｓｉ １００：Ｏ ７０－１３０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．７から１．３、ｙ＝０．９から２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０－１２０：Ｃ ９０－１５０（すなわち、ｘ＝０．８から１．２、ｙ＝０．９から１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０－１２０：Ｃ ９０－１４０（すなわち、ｘ＝０．９から１．２、ｙ＝０．９から１．４）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ９２－１０７：Ｃ １１６－１３３（すなわち、ｘ＝０．９２から１．０７、ｙ＝１．１６から１．３３）。
であり得る。
【0292】
原子比率は、ＸＰＳによって決定することができる。ＸＰＳによって測定されないＨ原子を考慮に入れ、したがって、結合コーティング又は層２８９は、一態様では、式ＳｉwＯxＣyＨz（又はその等価なＳｉＯxＣy）を有することができ、例えば、ここでは、ｗは１であり、ｘは約０．５から約２．４であり、ｙは約０．６から約３であり、ｚは約２から約９である。したがって、典型的には、結合コーティング又は層２８９は、１００％炭素＋酸素＋ケイ素に対して規準化された、３６％から４１％の炭素を含有するであろう。
【0293】
任意に、結合コーティング又は層は、本明細書内の他の場所に記載されるｐＨ保護コーティング又は層２８６を有する組成物において類似又は同一であり得るが、これは、必須ではない。
【0294】
任意に、結合コーティング又は層２８９は、平均して、５から２００ｎｍ（ナノメートル）、任意に５から１００ｎｍ、任意に５から２０ｎｍの厚さである。これらの厚さは、重大ではない。一般に、必ずしもというわけではないが、結合コーティング又は層２８９は、その働きが、基材の表面特性を変えることであるので、比較的に薄いこととなる。
【0295】
結合コーティング又は層２８９は、内腔２１２に面する内側表面と、壁２１４内側表面に面する外側表面を有する。任意に、結合コーティング又は層２８６は、少なくとも、バリアコーティング又は層と同一の範囲の広がりをもつ。任意に、結合コーティング又は層は、例えばオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）、又はヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）を含む前駆体供給材料の、ＰＥＣＶＤによって適用される。
【0296】
バリアコーティング又は層
図６に関して、酸素、二酸化炭素、又は他の気体が容器に入るのを防止するために、バリアコーティング又は層を、任意に、プラズマ援用化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）又は他の化学蒸着プロセスによって、医薬包装、例えば熱可塑性包装の容器に被覆させることができ、このバリアコーティングは、任意に、大気気体の内腔への侵入を、コーティングされていない容器と比較して低下させるのに、及び／又は医薬材料の包装壁への又は包装壁を通した浸出を防止するのに有効である。
図６に関して、酸素、二酸化炭素、又は他の気体が容器に入るのを防止するために、バリアコーティング又は層を、任意に、プラズマ援用化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）又は他の化学蒸着プロセスによって、医薬包装、例えば熱可塑性包装の容器に被覆させることができ、このバリアコーティングは、任意に、大気気体の内腔への侵入を、コーティングされていない容器と比較して低下させるのに、及び／又は医薬材料の包装壁への又は包装壁を通した浸出を防止するのに有効である。
【0297】
バリアコーティング又は層は、任意に、酸素透過速度及び／又は水分透過速度を低下させるために熱可塑性壁に直接的又は間接的に適用することができる。
【0298】
バリアコーティング又は層は、任意に、酸素透過速度及び／又は水分透過速度を低下させるためにＣＯＰ製の熱可塑性壁に直接的又は間接的に適用される酸化ケイ素、酸化チタン、又は酸化亜鉛であり得る。
【0299】
充填される医薬包装又は他の容器において、バリアコーティング又は層が、壁の内部又は内側表面と、保管されることとなる流体を含有するように適合される内腔との間に位置するように、バリアコーティング又は層を、任意に、プラスチック容器の熱可塑性壁に直接的又は間接的に適用することができる（例えば、接着又は結合コーティング又は層を、これらの間に挿入することができる）。ＳｉＯxのバリアコーティング又は層は、プラスチック容器の熱可塑性壁によって担持される。本明細書内の他の場所に、又は米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されるバリアコーティング又は層を、あらゆる実施形態において使用することができる。
【0300】
バリア層は、任意に、「ＳｉＯx」コーティングと特徴付けられ、ケイ素、酸素、及び任意に他の元素を含有し、ここでは、ｘ、すなわちケイ素原子に対する酸素原子の比は、約１．５から約２．９、又は１．５から約２．６、又は約２である。ある好適なバリア組成物は、例えば、ｘが２．３であるものである。
【0301】
任意に、バリアコーティング又は層２８８は、２から１０００ｎｍ厚、任意に４ｎｍから５００ｎｍ厚、任意に１０から２００ｎｍ厚、任意に２０から２００ｎｍ厚、任意に２０から３０ｎｍ厚であり、ＳｉＯxを含み、ここで、ｘは１．５から２．９である。ＳｉＯxのバリアコーティング又は層２８８は、内腔２１２に面する内側表面２２０と、結合コーティング又は層２８９の内側表面に面する外側表面２２２を有する。例えば、あらゆる実施形態の２８８などのバリアコーティング又は層は、少なくとも２ｎｍ、又は少なくとも４ｎｍ、又は少なくとも７ｎｍ、又は少なくとも１０ｎｍ、又は少なくとも２０ｎｍ、又は少なくとも３０ｎｍ、又は少なくとも４０ｎｍ、又は少なくとも５０ｎｍ、又は少なくとも１００ｎｍ、又は少なくとも１５０ｎｍ、又は少なくとも２００ｎｍ、又は少なくとも３００ｎｍ、又は少なくとも４００ｎｍ、又は少なくとも５００ｎｍ、又は少なくとも６００ｎｍ、又は少なくとも７００ｎｍ、又は少なくとも８００ｎｍ、又は少なくとも９００ｎｍの厚さで適用することができる。バリアコーティング又は層は、最大で１０００ｎｍ、又は多くとも９００ｎｍ、又は多くとも８００ｎｍ、又は多くとも７００ｎｍ、又は多くとも６００ｎｍ、又は多くとも５００ｎｍ、又は多くとも４００ｎｍ、又は多くとも３００ｎｍ、又は多くとも２００ｎｍ、又は多くとも１００ｎｍ、又は多くとも９０ｎｍ、又は多くとも８０ｎｍ、又は多くとも７０ｎｍ、又は多くとも６０ｎｍ、又は多くとも５０ｎｍ、又は多くとも４０ｎｍ、又は多くとも３０ｎｍ、又は多くとも２０ｎｍ、又は多くとも１０ｎｍ、又は多くとも５ｎｍ厚であり得る。
【0302】
４ｎｍから５００ｎｍ厚、任意に７ｎｍから４００ｎｍ厚、任意に１０ｎｍから３００ｎｍ厚、任意に２０ｎｍから２００ｎｍ厚、任意に２０から３０ｎｍ厚、任意に３０ｎｍから１００ｎｍ厚の範囲が企図される。上で表した最小の厚さのいずれか１つ、それに加えて上で表した最大の厚さと同等かそれ以上のいずれか１つから構成される、特定の厚さ範囲が、明白に企図される。
【0303】
ＳｉＯx又は他のバリアコーティング又は層の厚さは、例えば透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）によって測定することができ、その組成物は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定することができる。
【0304】
任意に、バリアコーティング又は層は、大気気体の内腔への侵入を、バリアコーティング又は層を含まない容器と比較して低下させるのに有効である。任意に、バリアコーティング又は層は、壁を透過した酸素に対するバリアを提供する。任意に、バリアコーティング又は層は、内腔の内容物による壁の組成物の溶出に対するバリアである。
【0305】
ｐＨ保護コーティング又は層
本明細書に定義されたＳｉＯxなどのある種のバリアコーティング又は層は、本明細書内の他の場所に記載されるコーティングされた容器のある種の比較的に高いｐＨの内容物による攻撃の結果として、特に、バリアコーティング又は層が直接的に内容物と接触する場合、６か月未満でバリア改善度が測定可能な程度に減弱される実体であるという特性を有することが判明している。本発明者らは、ＳｉＯxのバリア層又はコーティングが、いくつかの流体、例えば約５を超えるｐＨを有する水性組成物によって侵食又は溶解されることを発見した。化学蒸着によって適用されるコーティングが、非常に薄い－数十から数百ナノメートルの厚さである－可能性があるので、比較的に遅い速度の侵食であっても、製品包装の所望される有効期間よりも短い時間でバリア層の有効性を除去又は低下させる可能性がある。これは、特に、水性の流体医薬組成物にとって問題である。なぜなら、これらの多くは、血液及び他のヒト又は動物体液のｐＨと同様の、ほぼ７、又はより広範には４から８の範囲内、或いは５から９というｐＨを有するからである。医薬調製物のｐＨが高くなるほど、ＳｉＯxコーティングをより迅速に侵食又は溶解するようになる。任意に、この問題は、バリアコーティング又は層２８８、又は他のｐＨ感受性材料を、ｐＨ保護コーティング又は層２８６で保護することによって対処することができる。
本明細書に定義されたＳｉＯxなどのある種のバリアコーティング又は層は、本明細書内の他の場所に記載されるコーティングされた容器のある種の比較的に高いｐＨの内容物による攻撃の結果として、特に、バリアコーティング又は層が直接的に内容物と接触する場合、６か月未満でバリア改善度が測定可能な程度に減弱される実体であるという特性を有することが判明している。本発明者らは、ＳｉＯxのバリア層又はコーティングが、いくつかの流体、例えば約５を超えるｐＨを有する水性組成物によって侵食又は溶解されることを発見した。化学蒸着によって適用されるコーティングが、非常に薄い－数十から数百ナノメートルの厚さである－可能性があるので、比較的に遅い速度の侵食であっても、製品包装の所望される有効期間よりも短い時間でバリア層の有効性を除去又は低下させる可能性がある。これは、特に、水性の流体医薬組成物にとって問題である。なぜなら、これらの多くは、血液及び他のヒト又は動物体液のｐＨと同様の、ほぼ７、又はより広範には４から８の範囲内、或いは５から９というｐＨを有するからである。医薬調製物のｐＨが高くなるほど、ＳｉＯxコーティングをより迅速に侵食又は溶解するようになる。任意に、この問題は、バリアコーティング又は層２８８、又は他のｐＨ感受性材料を、ｐＨ保護コーティング又は層２８６で保護することによって対処することができる。
【0306】
ｐＨ保護コーティング又は層は、任意に、下にあるバリアコーティング又は層の、界面活性剤が存在する場合を含めて、４から８のｐＨを有する容器の内容物からの保護を提供する。内腔の内容物と接触するあらかじめ充填された医薬包装については、それが製造される時間から、使用される時間まで、ｐＨ保護コーティング又は層は、任意に、バリアコーティング又は層の攻撃を、プレフィルドシリンジの意図される有効期間にわたって有効な酸素バリアを維持するのに十分に防止又は阻害する。ｐＨ保護コーティング又は層の侵食、溶解、又は浸出（関連する概念についての別名）の速度は、流体によって直接的に接触されるならば、５から９のｐＨを有する流体によって直接的に接触される場合のバリアコーティング又は層の侵食の速度よりも低い。ｐＨ保護コーティング又は層は、バリアコーティングを医薬包装又は他の容器の有効期間中のバリアとして機能させるのに少なくとも十分な時間、５から９のｐＨを有する流体を、バリアコーティング又は層から分離するのに有効である。
【0307】
本発明者らは、図６に示される最上部層としてポリシロキサン前駆体から形成されるＳｉＯxＣyＨz又はＳｉＮxＣyＨzのある種のｐＨ保護コーティング又は層（このｐＨ保護コーティング又は層は、実質的な有機構成成分を有する）が、流体にさらされた場合、急速には侵食されず、実際には、流体が４から８又は５から９の範囲内のｐＨを有する場合、タイプ１ホウケイ酸ガラスよりもゆっくりと侵食又は溶解することをさらに発見した。例えば、ｐＨ８では、前駆体オクタメチルシクロテトラシロキサン、すなわちＯＭＣＴＳから作製されたｐＨ保護コーティング又は層の分解速度は、かなり遅い。したがって、ＳｉＯxＣyＨz又はＳｉＮxＣyＨzのこれらのｐＨ保護コーティング又は層は、ＳｉＯxのバリア層をカバーするために使用することができ、バリア層を医薬包装中の流体から保護することによって、バリア層の利益を保持する。保護層は、ＳｉＯx層を、容器内に保管される内容物（ここでは、この内容物は、他の点で、ＳｉＯx層と接触しているであろう）から保護するために、ＳｉＯx層の少なくとも一部分にわたって適用される。
【0308】
本発明は、以下の理論の正確性に依存しないが、さらに、侵食を避けるのに有効なｐＨ保護コーティング又は層は、本開示に記載されている通りにシロキサン及びシラザンから作製することができると考えられている。環式シロキサン又は直鎖シラザン前駆体、例えばオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）から被覆されたＳｉＯxＣyＨz又はＳｉＮxＣyＨzコーティングは、完全な環式シロキサン環、及び前駆体構造の反復単位のより長い連続を含むと考えられる。これらのコーティングは、ナノ多孔性だが構造化されており且つ疎水性であると考えられ、また、これらの特性は、ｐＨ保護コーティング又は層、また、保護コーティング又は層としてのその成功に寄与すると考えられる。これは、例えば、米国特許第７，９０１，７８３号明細書に示されている。ＳｉＯxＣyＨz又はＳｉＮxＣyＨzコーティングはまた、直鎖シロキサン又は直鎖シラザン前駆体、例えばヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）又はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）から被覆することができる。
【0309】
本発明者らは、本明細書に記載されるｐＨ保護コーティング又は層の施行の次の理論を提供する。本発明は、この理論の正確性によって、又は、この理論の使用による予測可能な実施形態に限定されない。
【0310】
ＳｉＯxバリア層の分解速度は、層内のＳｉＯ結合に依存すると考えられる。酸素結合部位（シラノール）が、分解速度を増大させると考えられる。
【0311】
ＯＭＣＴＳを基材とするｐＨ保護コーティング又は層は、ＳｉＯxバリア層上のシラノール部位と結合して、ＳｉＯx表面を「修復」又は不動態化させ、したがって分解速度を劇的に低下させると考えられている。この仮説では、ＯＭＣＴＳ層の厚さは、保護の直接的な手段ではない－直接的な手段は、ＳｉＯx表面の不動態化である。本明細書に記載される通りのｐＨ保護コーティング又は層を、ｐＨ保護コーティング又は層の架橋密度を増大させることによって改善できることが企図される。
【0312】
ｐＨ保護コーティング又は層は、任意に、バリアコーティング又は層を、少なくとも６か月の期間、流体２１８による攻撃の結果として少なくとも実質的に分解されないままにするのに有効である。
【0313】
ｐＨ保護コーティング又は層は、任意に、ｐＨ保護コーティング又は層と接触した化合物、又は組成物の構成成分の沈殿を防止又は低下させることができ、特に、インスリン沈殿又は血液凝固を、コーティングされていない表面、及び／又は前駆体としてＨＭＤＳＯを使用するバリアでコーティングされた表面と比較して防止又は低下させることができる。
【0314】
図１及び２に関して、ｐＨ保護コーティング又は層２８６は、それぞれ先に定義された通りの、ＳｉwＯxＣyＨz（若しくはその等価なＳｉＯxＣy）又はＳｉwＮxＣyＨz若しくはその等価なＳｉＮxＣy）、好ましくはＳｉＯxＣyＨzからなり得る、これを含むことができる、又は本質的にこれからなり得、式中、ｘは、約０．５から約２．４であり、ｙは、約０．６から約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、２から９、任意に２から６である。ｐＨ保護コーティング又は層２８６内のＳｉ、Ｏ、及びＣの原子比率は、任意に、
Ｓｉ １００：Ｏ ５０－１５０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．５から１．５、ｙ＝０．９から２）；
Ｓｉ １００：Ｏ ７０－１３０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．７から１．３、ｙ＝０．９から２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０－１２０：Ｃ ９０－１５０（すなわち、ｘ＝０．８から１．２、ｙ＝０．９から１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０－１２０：Ｃ ９０－１４０（すなわち、ｘ＝０．９から１．２、ｙ＝０．９から１．４）
Ｓｉ １００：Ｏ ９２－１０７：Ｃ １１６－１３３（すなわち、ｘ＝０．９２から１．０７、ｙ＝１．１６から１．３３）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ８０－１３０：Ｃ ９０－１５０
であり得る。
Ｓｉ １００：Ｏ ５０－１５０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．５から１．５、ｙ＝０．９から２）；
Ｓｉ １００：Ｏ ７０－１３０：Ｃ ９０－２００（すなわち、ｘ＝０．７から１．３、ｙ＝０．９から２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０－１２０：Ｃ ９０－１５０（すなわち、ｘ＝０．８から１．２、ｙ＝０．９から１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０－１２０：Ｃ ９０－１４０（すなわち、ｘ＝０．９から１．２、ｙ＝０．９から１．４）
Ｓｉ １００：Ｏ ９２－１０７：Ｃ １１６－１３３（すなわち、ｘ＝０．９２から１．０７、ｙ＝１．１６から１．３３）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ８０－１３０：Ｃ ９０－１５０
であり得る。
【0315】
或いは、ｐＨ保護コーティング又は層は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される場合の、１００％炭素、酸素、及びケイ素に対して規準化される、５０％未満の炭素及び２５％を超えるケイ素という原子濃度を有することができる。或いは、原子濃度は、２５から４５％の炭素、２５から６５％のケイ素、及び１０から３５％の酸素である。或いは、原子濃度は、３０から４０％の炭素、３２から５２％のケイ素、及び２０から２７％の酸素である。或いは、原子濃度は、３３から３７％の炭素、３７から４７％のケイ素、及び２２から２６％の酸素である。
【0316】
任意に、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される場合の、１００％の炭素、酸素、及びケイ素に対して規準化される、ｐＨ保護コーティング又は層における炭素の原子濃度は、有機ケイ素前駆体についての原子論理式における炭素の原子濃度を超えることができる。例えば、炭素の原子濃度が１から８０原子パーセント、或いは１０から７０原子パーセント、或いは２０から６０原子パーセント、或いは３０から５０原子パーセント、或いは３５から４５原子パーセント、或いは３７から４１原子パーセント増大する実施形態が企図される。
【0317】
任意に、ｐＨ保護コーティング又は層における酸素に対する炭素の原子比率を、有機ケイ素前駆体と比較して増大させることができる、及び／又はケイ素に対する酸素の原子比率を、有機ケイ素前駆体と比較して低下させることができる。
【0318】
任意に、ｐＨ保護コーティング又は層は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される場合の、１００％の炭素、酸素、及びケイ素に対して規準化される、供給気体についての原子論理式におけるケイ素の原子濃度未満のよりも低い、ケイ素の原子濃度を有することができる。例えば、ケイ素の原子濃度が１から８０原子パーセント、或いは１０から７０原子パーセント、或いは２０から６０原子パーセント、或いは３０から５５原子パーセント、或いは４０から５０原子パーセント、或いは４２から４６原子パーセント低下する実施形態が企図される。
【0319】
別の選択肢としては、総量式（ｓｕｍ ｆｏｒｍｕｌａ）で特徴付けることができるｐＨ保護コーティング又は層が、あらゆる実施形態において企図される、ここでは、有機ケイ素前駆体の総量式と比較して、原子比率Ｃ：Ｏを増大させることができる、及び／又は原子比率Ｓｉ：Ｏを低下させることができる。
【0320】
Ｓｉ：Ｏ：Ｃ又はＳｉ：Ｎ：Ｃの原子比率は、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）によって決定することができる。したがって、Ｈ原子を考慮に入れると、ｐＨ保護コーティング又は層は、一態様では、式ＳｉwＯxＣyＨz、又はその等価なＳｉＯxＣyを有することができ、例えば、ｗが１である場合、ｘは約０．５から約２．４、ｙは約０．６から約３、ｚは約２から約９、任意に約２から約６である。
【0321】
適用されるｐＨ保護コーティング又は層の厚さは、任意に、１０から１０００ｎｍ；或いは１０ｎｍから９００ｎｍ；或いは１０ｎｍから８００ｎｍ；或いは１０ｎｍから７００ｎｍ；或いは１０ｎｍから６００ｎｍ；或いは１０ｎｍから５００ｎｍ；或いは１０ｎｍから４００ｎｍ；或いは１０ｎｍから３００ｎｍ；或いは１０ｎｍから２００ｎｍ；或いは１０ｎｍから１００ｎｍ；或いは１０ｎｍから５０ｎｍ；或いは２０ｎｍから１０００ｎｍ；或いは５０ｎｍから１０００ｎｍ；或いは５０ｎｍから８００ｎｍ；任意に５０から５００ｎｍ；任意に１００から２００ｎｍ；或いは１００ｎｍから７００ｎｍ；或いは１００ｎｍから２００ｎｍ；或いは３００から６００ｎｍである。厚さは、容器全体を通して均一である必要はなく、典型的には、容器の部分によって好ましい値は変わることとなる。
【0322】
ｐＨ保護コーティング又は層は、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）によって決定された場合に、１．２５から１．６５ｇ／ｃｍ3、或いは１．３５から１．５５ｇ／ｃｍ3、或いは１．４から１．５ｇ／ｃｍ3、或いは１．４から１．５ｇ／ｃｍ3、或いは１．４４から１．４８ｇ／ｃｍ3の密度を有することができる。任意に、有機ケイ素化合物は、オクタメチルシクロテトラシロキサンであり得、ｐＨ保護コーティング又は層は、同じＰＥＣＶＤ反応条件下で有機ケイ素化合物としてのＨＭＤＳＯから作製されたｐＨ保護コーティング又は層の密度よりも高い可能性がある密度を有することができる。
【0323】
ｐＨ保護コーティング又は層は、任意に、約５から約９、任意に約６から約８、任意に約６．４から約７．８のＲＭＳ表面粗さ値（ＡＦＭによって測定される）を有することができる。ＡＦＭによって測定される、ｐＨ保護コーティング又は層のＲa表面粗さ値は、約４から約６、任意に約４．６から約５．８であり得る。ＡＦＭによって測定される、ｐＨ保護コーティング又は層のＲmax表面粗さ値は、約７０から約１６０、任意に約８４から約１４２、任意に約９０から約１３０であり得る。
【0324】
ｐＨ保護の内側表面は、ＡＳＴＭ Ｄ７３３４－０８、「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｏａｔｉｎｇｓ，Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｉｇｍｅｎｔｓ ｂｙ Ａｄｖａｎｃｉｎｇ Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｎｇｌｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ．」に従って、ｐＨ保護表面上の水滴のＧｏｎｉｏｍｅｔｅｒ Ａｎｇｌｅ測定によって測定される場合に、任意に、９０°から１１０°、任意に８０°から１２０°、任意に７０°から１３０°の接触角（蒸留水を用いる）を有することができる。
【0325】
任意に、あらゆる実施形態のｐＨ保護コーティング又は層２８６のＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、約１０００から１０４０ｃｍ－１の正常位置のＳｉ－Ｏ－Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、約１０６０から約１１００ｃｍ－１の正常位置のＳｉ－Ｏ－Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との、０．７５を超える比を有する。或いは、あらゆる実施形態において、この比は、少なくとも０．８、又は少なくとも０．９、又は少なくとも１．０、又は少なくとも１．１、又は少なくとも１．２であり得る。或いは、あらゆる実施形態において、この比は、多くとも１．７、又は多くとも１．６、又は多くとも１．５、又は多くとも１．４、又は多くとも１．３であり得る。本明細書に記述したあらゆる最小の比を、図１～５の本発明の代替実施形態として、本明細書に記述したあらゆる最大の比と組み合わせることができる。
【0326】
任意に、あらゆる実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層２８６は、医薬品の非存在下で、非油性の外観を有する。この外観は、有効なｐＨ保護コーティング又は層を、潤滑性層（これは、ある種の場合に油性（すなわち、光沢のある）外観を有することが観察されている）と区別するために、ある種の場合に観察されている。
【0327】
任意に、あらゆる実施形態におけるｐＨ保護コーティング又は層２８６について、注射用水で希釈され、濃硝酸でｐＨ８に調整され、且つ０．２重量％ポリソルベート８０界面活性剤を含有する５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液による、４０℃でのケイ素分解速度（溶解試薬を変化させるのを避けるために、医薬品の非存在下で測定される）は、１７０ｐｐｂ／日未満である。（ポリソルベート８０は、例えばＵｎｉｑｅｍａ Ａｍｅｒｉｃａｓ ＬＬＣ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＤｅｌａｗａｒｅからのＴｗｅｅｎ（登録商標）－８０として入手可能な医薬調製物の一般的成分である。）
【0328】
任意に、１０ｍＬまでの容器、あらゆる実施形態におけるｐＨ保護コーティング又は層について、ケイ素分解速度は、１６０ｐｐｂ／日未満、又は１４０ｐｐｂ／日未満、又は１２０ｐｐｂ／日未満、又は１００ｐｐｂ／日未満、又は９０ｐｐｂ／日未満、又は８０ｐｐｂ／日未満である。任意に、ケイ素分解速度は、１０ｐｐｂ／日を超える、又は２０ｐｐｂ／日を超える、又は３０ｐｐｂ／日を超える、又は４０ｐｐｂ／日を超える、又は５０ｐｐｂ／日を超える、又は６０ｐｐｂ／日を超える。あらゆる実施形態におけるｐＨ保護コーティング又は層２８６について、本明細書に記述したあらゆる最小の比を、本明細書に記述したあらゆる最大の比と組み合わせることができる。
【0329】
任意に、あらゆる実施形態におけるｐＨ保護コーティング又は層について、容器からの、８というｐＨを有する試験組成物への溶解時の、ｐＨ保護コーティング又は層及びバリアコーティングの全ケイ素量は、６６ｐｐｍ未満、又は６０ｐｐｍ未満、又は５０ｐｐｍ未満、又は４０ｐｐｍ未満、又は３０ｐｐｍ未満、又は２０ｐｐｍ未満である。
【0330】
ｐＨ保護コーティング又は層は、内腔２１２に面する内側表面と、バリアコーティング又は層２８８の内側表面に面する外側表面を有する。任意に、ｐＨ保護コーティング又は層は、少なくとも、バリアコーティング又は層２８８と同一の範囲の広がりをもつ。或いは、流体が、ｐＨ保護コーティング又は層を欠くバリアコーティングの特定部分と接触しない又はめったに接触しない場合のように、ｐＨ保護コーティング又は層は、バリアコーティングよりも範囲の広がりが狭くてもよい。或いは、ｐＨ保護コーティング又は層２８６は、バリアコーティングが提供されない領域をカバーすることもできるので、バリアコーティングよりも範囲の広がりが広くてもよい。
【0331】
ｐＨ保護コーティング又は層２８６は、任意に、非環式シロキサン、単環式シロキサン、多環式シロキサン、ポリシルセスキオキサン、単環式シラザン、多環式シラザン、ポリシルセスキアザン（ｐｏｌｙｓｉｌｓｅｓｑｕｉａｚａｎｅ）、シラトラン（ｓｉｌａｔｒａｎｅ）、シルクアシラトラン（ｓｉｌｑｕａｓｉｌａｔｒａｎｅ）、シルプロアトラン（ｓｉｌｐｒｏａｔｒａｎｅ）、アザシラトラン（ａｚａｓｉｌａｔｒａｎｅ）、アザシルクアシアトラン（ａｚａｓｉｌｑｕａｓｉａｔｒａｎｅ）、アザシルプロアトラン（ａｚａｓｉｌｐｒｏａｔｒａｎｅ）、又はこれらの前駆体の任意の２つ以上の組み合わせを含む前駆体供給材料のプラズマ援用化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）によって適用することができる。こうした使用について企図される、いくつかの特定の、非限定的な前駆体には、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）が含まれる。
【0332】
任意に、ｐＨ保護コーティング又は層２８６のＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、約１０００から１０４０ｃｍ-1のＳｉ－Ｏ－Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、約１０６０から約１１００ｃｍ-1のＳｉ－Ｏ－Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との、０．７５を超える比を有する。
【0333】
内腔に含有される５から９のｐＨを有する流体組成物の存在下では、算出される容器の有効期間は、４℃の保管温度で、最大３６か月である。任意に、ｐＨ保護コーティング又は層２８６の侵食の速度は、８というｐＨを有する流体組成物によって直接的に接触されるならば、同じ条件下で同じ流体組成物によって直接的に接触される場合のバリアコーティング又は層の侵食の速度の、２０％未満、任意に１５％未満、任意に１０％未満、任意に７％未満、任意に５％から２０％、任意に５％から１５％、任意に５％から１０％、任意に５％から７％である。任意に、流体組成物は、流体組成物との４４時間の接触あたり、１ｎｍ以下のｐＨ保護コーティング又は層の厚さという速度で、ｐＨ保護コーティング又は層２８６を取り除く。
【0334】
任意に、注射用水で希釈され、濃硝酸でｐＨ８に調整され、且つ０．２重量％ポリソルベート８０界面活性剤を含有する５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液による、容器からのｐＨ保護コーティング又は層及びバリアコーティング又は層のケイ素分解速度は、１０ｍＬまでの容器について、１０億分の１７０（１７０ｐｐｂ）／日未満である。
【0335】
任意に、容器からの、４０℃の０．１Ｎ水酸化カリウム水溶液への溶解時の、ｐＨ保護コーティング又は層２８６及びバリアコーティング又は層２８８の全ケイ素量は、１０ｍＬまでの容器について、６６ｐｐｍ未満である。
【0336】
任意に、算出される容器２１０の有効期間（全Ｓｉ／Ｓｉ分解速度）は、２年よりも長い。
【0337】
任意に、ｐＨ保護コーティング又は層２８６は、次の通りに測定される、減衰全反射法（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＲ）を用いて測定される、０．４未満のＯ－パラメータを示す：
【数1】
【0338】
Ｏ－パラメータは、米国特許第８，０６７，０７０号明細書に定義されており、ここでは、最も一般的には０．４から０．９のＯ－パラメータ値が主張されている。Ｏ－パラメータは、波数及び吸光度スケールの補間を示すために注釈が付けられる以外は米国特許第８，０６７，０７０号明細書の図５に示されている通りに、上の式の分子及び分母を見つけるための波数に対するＦＴＩＲ振幅プロットの物理分析から測定することができ、１２５３ｃｍ-1での．０４２４という吸光度と、１０００から１１００ｃｍ-1での０．０８という最大吸光度が導き出され、０．５３という算出されたＯ－パラメータがもたらされる。Ｏ－パラメータは、吸光度に対する波数データの数字から測定することもできる。
【0339】
米国特許第８，０６７，０７０号明細書は、どちらも非環式シロキサンであるＨＭＤＳＯ及びＨＭＤＳＮを用いる実験だけに頼って、主張されるＯ－パラメータ範囲によって、優れたｐＨ保護コーティング又は層が提供されることを断言している。驚いたことに、本発明者らによって、米国特許第８，０６７，０７０号明細書に主張される範囲外のＯ－パラメータが、米国特許第８，０６７，０７０号明細書で得られるよりもさらに良い結果を提供することが判明した。或いは、図１～５の実施形態では、Ｏ－パラメータは、０．１から０．３９、又は０．１５から０．３７、又は０．１７から０．３５の値を有する。
【0340】
任意に、ｐＨ保護コーティング又は層は、次の通りに測定される、減衰全反射法（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＲ）を用いて測定される、０．７未満のＮ－パラメータを示す：
【数2】
【0341】
Ｎ－パラメータも、米国特許第８，０６７，０７０号明細書に記載されており、２つの特定の波数（これらの波数はいずれも範囲ではない）での強度が使用される以外はＯ－パラメータと同様に測定される。米国特許第８，０６７，０７０号明細書は、０．７から１．６というＮ－パラメータを有する不動態化層を主張する。やはり、本発明者らは、上に記載した通り、０．７未満のＮ－パラメータを有するｐＨ保護コーティング又は層２８６を用いる、より良いコーティングを作製した。或いは、Ｎ－パラメータは、少なくとも０．３、又は０．４から０．６、又は少なくとも０．５３の値を有する。
【0342】
ＳｉwＯxＣyＨz又はその等価なＳｉＯxＣyの保護コーティング又は層はまた、それがｐＨ保護コーティング又は層としても機能するかどうかとは無関係に、疎水性層としての有用性を有することができる。好適な疎水性コーティング又は層及びその用途、特性、及び使用は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されている。コーティング又は層の両方の型の特性を有する二重機能性の保護／疎水性コーティング又は層を、本発明のあらゆる実施形態のために提供することができる。
【0343】
階層化された複合体層
ＳｉＯx及びｐＨ保護コーティング又は層の隣接層について、本明細書で企図される別の手段は、任意の２つ以上の隣接ＰＥＣＶＤ層、例えばバリアコーティング又は層２８８及びｐＨ保護コーティング又は層２８６及び／又は潤滑性コーティング又は層２８１の、階層化された複合体である。階層化された複合体は、保護及び／又はバリア層又はコーティングの別々の層（これらの間の中間の組成物の移行又は境界面を有する）、又は保護及び／又は疎水性層及びＳｉＯxの別々の層（これらの間の中間の組成物の中間の別のｐＨ保護コーティング又は層を有する）、又は保護及び／又は疎水性層の組成物から、よりＳｉＯxに近い組成物まで、通常の方向にプライマーコーティング又は層を通過して連続的に若しくは段階的に変化する単一のコーティング又は層であり得る。
ＳｉＯx及びｐＨ保護コーティング又は層の隣接層について、本明細書で企図される別の手段は、任意の２つ以上の隣接ＰＥＣＶＤ層、例えばバリアコーティング又は層２８８及びｐＨ保護コーティング又は層２８６及び／又は潤滑性コーティング又は層２８１の、階層化された複合体である。階層化された複合体は、保護及び／又はバリア層又はコーティングの別々の層（これらの間の中間の組成物の移行又は境界面を有する）、又は保護及び／又は疎水性層及びＳｉＯxの別々の層（これらの間の中間の組成物の中間の別のｐＨ保護コーティング又は層を有する）、又は保護及び／又は疎水性層の組成物から、よりＳｉＯxに近い組成物まで、通常の方向にプライマーコーティング又は層を通過して連続的に若しくは段階的に変化する単一のコーティング又は層であり得る。
【0344】
階層化された複合体における階層は、いずれかの方向に進むことができる。例えば、ＳｉＯxの組成物を、基材に直接的に適用することができ、プライマーコーティング又は層の表面から、さらに組成物に累進し、任意に、別の型のコーティング又は層、例えば疎水性コーティング又は層、又は潤滑性コーティング又は層にさらに累進ことができる。さらに、あらゆる実施形態において、接着コーティング又は層、例えばＳｉwＯxＣy又はその等価なＳｉＯxＣyＨzを、任意に、バリア層を適用する前に基材に直接的に適用することができる。累進型のプライマーコーティング又は層は、特に、ある組成物の層を、別の基材よりもその基材に接着させる方が良い場合に、企図される。この場合には、より良く接着する組成物を、例えば、基材に直接的に適用することができる。どの点についても、プライマーコーティング又は層は、特性が徐々に変化しているので、階層化されたプライマーコーティング又は層の、より遠い部分が、階層化されたプライマーコーティング又は層の近くの部分よりも、基材との適合性が低い可能性があることが想定され、したがって、プライマーコーティング又は層の、ほぼ同じ深さの隣接部分は、ほぼ同一の組成を有し、実質的に異なる深さのより広く物理的に離れた部分は、より異なる特性を有する可能性がある。不十分なバリアを形成するより離れたプライマーコーティング又は層部分が、バリアによって妨害又は阻止ことが意図される材料で汚染されるのを防止するために、材料の移動に対するより優れたバリアを形成する、又は基材を形成するプライマーコーティング又は層部分を、基材に対して直接的に適用できることも想定される。
【0345】
適用されるコーティング又は層は、階層化される代わりに、任意に、組成物の実質的な勾配のない、ある層と次の層との間の急激な移行を有することができる。こうしたプライマーコーティング又は層は、例えば、層を生じるための気体を、非プラズマ状態の定常状態流として提供し、次いで短時間のプラズマ放電を用いてシステムに電圧を加えて、基材上にコーティング又は層を形成させることによって作製することができる。次のプライマーコーティング又は層が適用されるならば、先のプライマーコーティング又は層のための気体を排除し、次のプライマーコーティング又は層のための気体を、定常状態様式で適用し、その後、プラズマに電圧を加えて、基材、又はその最外側の先のプライマーコーティング又は層の表面上に別の層を（境界面での徐々の移行を、もしあったとしてもほとんど伴わずに）再び形成させる。
【0346】
ある実施形態は、基材上に疎水性ｐＨ保護コーティング又は層を形成するのに有効な条件下で実施することができる。任意に、ｐＨ保護コーティング又は層の疎水性特性は、気体状反応物中の有機ケイ素前駆体に対するＯ2の比を設定する、及び／又はプラズマを生じるために使用される電力を設定することによって定めることができる。任意に、ｐＨ保護コーティング又は層は、コーティングされていない表面よりも低いぬれ張力、任意に２０から７２ｄｙｎｅ／ｃｍ、任意に３０から６０ｄｙｎｅｓ／ｃｍ、任意に３０から４０ｄｙｎｅｓ／ｃｍ、任意に３４ｄｙｎｅ／ｃｍのぬれ張力を有することができる。任意に、ｐＨ保護コーティング又は層は、コーティングされていない表面よりも疎水性であり得る。
【0347】
設備
ＰＥＣＶＤコーティング又は層を形成するためのＰＥＣＶＤ器具
ＰＥＣＶＤ器具、すなわち、本明細書に記載されたＰＥＣＶＤコーティング又は層（具体的には、結合コーティング又は層２８９、バリアコーティング又は層２８８、又はｐＨ保護コーティング又は層２８６が含まれる）のいずれかを適用するのに適したシステム及び前駆体材料は、参照によって組み込まれる米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されている。
ＰＥＣＶＤコーティング又は層を形成するためのＰＥＣＶＤ器具
ＰＥＣＶＤ器具、すなわち、本明細書に記載されたＰＥＣＶＤコーティング又は層（具体的には、結合コーティング又は層２８９、バリアコーティング又は層２８８、又はｐＨ保護コーティング又は層２８６が含まれる）のいずれかを適用するのに適したシステム及び前駆体材料は、参照によって組み込まれる米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されている。
【0348】
壁２１４を有する容器は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されているＰＥＣＶＤ器具などの壁の内側表面に結合コーティング又は層を適用するのに適した器具である、タイコーター（ｔｉｅ ｃｏａｔｅｒ）３０２に運ぶことができる。
【0349】
次いで、この容器を、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されているＰＥＣＶＤ器具などの壁の内側表面にバリアコーティング又は層を適用するのに適した器具である、バリアコーター（ｃｏａｔｅｒ）３０４に運ぶことができる。
【0350】
次いで、この容器を、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されているＰＥＣＶＤ器具などの壁の内側表面にｐＨ保護コーティング又は層を適用するのに適した器具である、ｐＨ保護コーター（ｃｏａｔｅｒ）３０６に運ぶことができる。これで、コーティング一式を完了させる。
【0351】
任意に、このシステムによって、さらなるステップを実施することができる。例えば、コーティングされた容器を、流体充填機３０８に運ぶことができ、これは、流体を、流体供給３１０から、コーティングされた容器の内腔に移動させる。
【0352】
別の例については、充填された容器を、施栓取り付け機（ｉｎｓｔａｌｌｅｒ）３１２に運ぶことができ、これは、施栓供給３１４から施栓、例えばプランジャー又は栓を取り、コーティングされた容器の内腔に取り付ける。
【0353】
本発明のあらゆる実施形態において、結合コーティング又は層は、任意に、プラズマ援用化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）によって適用することができる。
【0354】
本発明のあらゆる実施形態において、バリアコーティング又は層は、任意に、ＰＥＣＶＤによって適用することができる。
【0355】
本発明のあらゆる実施形態において、ｐＨ保護コーティング又は層は、任意に、ＰＥＣＶＤによって適用することができる。
【0356】
本発明のあらゆる実施形態において、容器は、シリンジ筒、バイアル、カートリッジ、又はブリスター包装を含むことができる又はこれらからなることができる。
【0357】
ＳｉＯxバリア層を形成するための反応条件は、参照によって組み込まれる米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されている。
【0358】
結合又は接着コーティング又は層は、例えば、０．５から１０ｓｃｃｍ、好ましくは１から５ｓｃｃｍの流速のテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）又はヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）；０．２５から５ｓｃｃｍ、好ましくは０．５から２．５ｓｃｃｍの酸素流；及び１から１２０ｓｃｃｍのアルゴン流を、好ましくは、１ｍＬシリンジについてはこの範囲の上部、５ｍｌ．バイアルについてはこの範囲の下部で、前駆体として使用して、生成することができる。ＰＥＣＶＤ中の容器内の全体圧力は、０．０１から１０Ｔｏｒｒ、好ましくは０．１から１．５Ｔｏｒｒであり得る。適用される電力レベルは、５から１００ワットで（好ましくは、１ｍＬシリンジについてはこの範囲の上部、５ｍｌ．バイアルについてはこの範囲の下部で）あり得る。被覆時間（すなわち、ＲＦ電源の「オン」の時間）は、０．１から１０秒、好ましくは１から３秒である。電源サイクルは、０ワットから全出力まで、２秒などの短時間で、任意に緩やかに立ち上げさせる（ｒａｍｐ）又は徐々に増大させることができ、電源を入れた場合に、プラズマ均一性を向上させることができる。しかし、一定期間にわたるランプアップ（ｒａｍｐ ｕｐ）は任意である。
【0359】
本明細書に記載されたｐＨ保護コーティング又は層２８６コーティング又は層は、多くの異なる方式で適用することができる。ある例では、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されている減圧ＰＥＣＶＤプロセスを使用することができる。別の例では、減圧ＰＥＣＶＤを使用する代わりに、大気圧ＰＥＣＶＤを用いて、ｐＨ保護コーティング又は層を被覆させることができる。別の例では、コーティングを単純に蒸発させ、保護されるべきＳｉＯx層上の被覆を可能にすることができる。別の例では、コーティングを、保護されるべきＳｉＯx層上にスパッタリングさせることができる。さらに別の例では、ＳｉＯx層をすすぐ又は洗浄するために使用するための液体媒体からのｐＨ保護コーティング又は層２８６を適用することができる。
【0360】
他の前駆体及び方法を使用して、ｐＨ保護コーティング又は層又は不動態化処理を適用することができる。例えば、前駆体として、ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＺ）を使用することができる。ＨＭＤＺは、その分子構造内に酸素を含有しないという利点を有する。この不動態化処理は、ＳｉＯxバリア層のＨＭＤＺでの表面処理であると想定される。シラノール結合部位での二酸化ケイ素コーティングの分解を減速させる及び／又は排除するために、コーティングは、不動態化されなければならない。ＨＭＤＺでの表面の不動態化（及び任意にＨＭＤＺ由来のコーティングのわずかな単層の適用）は、分解低下をもたらす、溶解に対する表面の強靭化をもたらすこととなることが想定される。ＨＭＤＺは、二酸化ケイ素コーティング中に存在する－ＯＨ部位と反応することとなり、ＮＨ３の発生、及びＳ－（ＣＨ３）３のケイ素への結合がもたらされることが想定される（水素原子が発生し、ＨＭＤＺ由来の窒素と結合して、ＮＨ３を生成することとなることが想定される）。
【0361】
このＨＭＤＺ不動態化は、いくつかの可能な経路を通じて実現することができることが想定される）。
【0362】
想定される経路は、周囲温度でのＨＭＤＺの脱水／気化である。最初に、例えばヘキサメチレンジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）を使用して、ＳｉＯx表面が被覆される。次いで、コーティングされた二酸化ケイ素表面を、ＨＭＤＺ蒸気と反応させる。ある実施形態では、対象物にＳｉＯx表面が被覆されたらすぐに、真空を維持させる。ＨＭＤＳＯ及び酸素をポンプで排出し、ベースの真空を得る。いったんベースの真空が得られたら、ｍＴｏｒｒの範囲から多くのＴｏｒｒまでの圧力で、（対象部分上にコーティングされた）二酸化ケイ素の表面にわたってＨＭＤＺ蒸気を流す。次いで、ＨＭＤＺをポンプで排出する（反応の副産物であるＮＨ3がもたらされる）。気体流中のＮＨ３の量は、（一例として、残留ガス分析器－－ＲＧＡ－－を用いて）モニタリングすることができ、ＮＨ3がそれ以上検出されなくなったら、反応は完了である。次いで、成分を（きれいな乾燥気体又は窒素を用いて）大気に排出させる。次いで、得られた表面が不動態化されていることがわかる。この方法は、任意に、プラズマを形成させずに実現できることが想定される。
【0363】
或いは、ＳｉＯxバリアコーティング又は層の形成後、ＨＭＤＺの脱水／気化の前に真空を開放することができる。次いで、ＳｉＯxバリアコーティング又は層の形成に使用したのと同じ器具で、又は別の器具で、ＨＭＤＺの脱水／気化を実施することができる。
【0364】
上昇温度でのＨＭＤＺの脱水／気化も想定される。上記プロセスを、代わりに、約１５０℃までの、室温を超える上昇温度で実施することができる。最大温度は、コーティングされた部品が構成される材料によって決定される。コーティングされた部品を変形させる又はそれ以外に損傷を与えることとならない、高い温度が選択されるべきである。
【0365】
プラズマアシストを用いたＨＭＤＺの脱水／気化も想定される。脱水／気化の上記実施形態のいずれかを実施した後、いったん、ＨＭＤＺ蒸気を部品に入れ、プラズマを生じさせる。プラズマの電力は、数ワットから１００＋ワット（ＳｉＯxを被覆させるために使用されるのと同様の電力）の範囲であり得る。上記は、ＨＭＤＺに限定されず、水素と反応することとなるあらゆる分子、例えば、本明細書に記載される窒素含有前駆体のいずれかに適用可能であるだろう。
【0366】
ｐＨ保護コーティング又は層を適用する別の方式は、ｐＨ保護コーティング又は層として、無定形炭素又はフルオロカーボンコーティング、又はこれら２つの組み合わせを適用することである。
【0367】
無定形炭素コーティングは、プラズマ重合のための前駆体として、飽和炭化水素（例えばメタン若しくはプロパン）又は不飽和炭化水素（例えばエチレン、アセチレン）を使用するＰＥＣＶＤによって形成することができる。フルオロカーボンコーティングは、フルオロカーボン（例えば、ヘキサフルオロエチレン又はテトラフルオロエチレン）から得ることができる。いずれの型のコーティング、又は両方の組み合わせも、真空ＰＥＣＶＤ又は大気圧ＰＥＣＶＤによって被覆することができる。無定形炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングは、シラノール結合を含有しないので、無定形炭素及び／又はフルオロカーボンコーティングは、シロキサンコーティングよりも優れたＳｉＯxバリア層の不動態化を提供することとなることが想定される。
【0368】
フルオロケイ素（ｆｌｕｏｒｏｓｉｌｉｃｏｎ）前駆体を使用して、ＳｉＯxバリア層に勝るｐＨ保護コーティング又は層を提供することができることが、さらに想定される。これは、ヘキサフルオロシランなどのフッ化シラン前駆体を前駆体として、またＰＥＣＶＤプロセスを使用することによって実施することができる。得られるコーティングはまた、非湿潤性コーティングであることが期待されるであろう。
【0369】
本明細書に記載されたｐＨ保護コーティング又は層プロセスのあらゆる実施形態を、プラズマを含有するようにコーティングされることとなる物を使用せずに実施することもできることが、さらに想定される。例えば、医療物品、例えば、カテーテル、手術用機器、施栓、及びその他のものの外部表面は、高周波標的を用いてコーティングをスパッタリングすることによって、保護又は不動態化することができる。
【0370】
ＳｉＯxバリア層を保護又は不動態化するために企図される、さらに別のコーティング様式は、ポリアミドアミン・エピクロロヒドリン樹脂を使用して、バリア層をコーティングすることである。例えば、バリアによってコーティングされる部品を、流体のポリアミドアミン・エピクロロヒドリン樹脂溶融物、溶液、又は分散中で浸漬コーティングし、オートクレーブにかけること又は他の加熱によって６０℃から１００℃の温度で硬化させることができる。ポリアミドアミン・エピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、こうした樹脂が、そのｐＨ範囲において、紙における高い湿潤強さを提供することが公知であることから、ｐＨ５～８の水性環境において、優先的に使用することができることが想定される。湿潤強さは、完全に水に浸された紙の長期間の機械的強度を維持する能力であるので、ＳｉＯxバリア層上のポリアミドアミン・エピクロロヒドリン樹脂のコーティングは、水性媒体への溶解に対する同様の抵抗性を有することとなることが想定される。ポリアミドアミン・エピクロロヒドリン樹脂は、紙に潤滑性改善を与えるので、ＣＯＣ又はＣＯＰ製の熱可塑性表面上へのコーティングの形態でも潤滑性を提供するであろうことも想定される。
【0371】
ＳｉＯx層を保護するさらに別の手法は、ｐＨ保護コーティング又は層としてポリフルオロアルキルエーテルの液体適用型コーティングを適用し、それに続いてｐＨ保護コーティング又は層を大気プラズマ硬化させることである。例えば、本明細書に記載されるＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）下で実施されるプロセスを使用して、（ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）は伝統的に、潤滑性を提供するために使用されるので）潤滑性層でもあるｐＨ保護コーティング又は層を提供することができることが想定される。
【0372】
１／８インチの管径を有する３ｍｌ試料サイズシリンジ（終端が開口）における、ｐＨ保護コーティング又は層２８６を調製するための例示的ＰＥＣＶＤ反応条件は、次の通りである：
【0373】
ｐＨ保護コーティング又は層を被覆させるために、例えば、以下の基準体積比を有する前駆体供給又はプロセスガスを用いることができる：
・０．５から１０基準体積、任意に１から６基準体積、任意に２から４基準体積、任意に６以下の基準体積、任意に２．５以下の基準体積、任意に１．５以下の基準体積、任意に１．２５以下の基準体積の前駆体、例えば、ＯＭＣＴＳ、又はあらゆる実施形態の他の前駆体の１つ；
・０から１００基準体積、任意に１から２００基準体積、任意に１から８０基準体積、任意に５から１００基準体積、任意に１０から７０基準体積の、あらゆる実施形態の担体気体、例えばアルゴン。
・０．１から１０基準体積、任意に０．１から２基準体積、任意に０．２から１．５基準体積、任意に０．２から１基準体積、任意に０．５から１．５基準体積、任意に０．８から１．２基準体積の酸化剤。
・電力レベルは、例えば、０．１～５００ワットであり得る。
・企図される具体的な流速及び電力レベルには、以下が含まれる：
ＯＭＣＴＳ：２．０ｓｃｃｍ
酸素：０．７ｓｃｃｍ
アルゴン：７．０ｓｃｃｍ
電力：３．５ワット
・０．５から１０基準体積、任意に１から６基準体積、任意に２から４基準体積、任意に６以下の基準体積、任意に２．５以下の基準体積、任意に１．５以下の基準体積、任意に１．２５以下の基準体積の前駆体、例えば、ＯＭＣＴＳ、又はあらゆる実施形態の他の前駆体の１つ；
・０から１００基準体積、任意に１から２００基準体積、任意に１から８０基準体積、任意に５から１００基準体積、任意に１０から７０基準体積の、あらゆる実施形態の担体気体、例えばアルゴン。
・０．１から１０基準体積、任意に０．１から２基準体積、任意に０．２から１．５基準体積、任意に０．２から１基準体積、任意に０．５から１．５基準体積、任意に０．８から１．２基準体積の酸化剤。
・電力レベルは、例えば、０．１～５００ワットであり得る。
・企図される具体的な流速及び電力レベルには、以下が含まれる：
ＯＭＣＴＳ：２．０ｓｃｃｍ
酸素：０．７ｓｃｃｍ
アルゴン：７．０ｓｃｃｍ
電力：３．５ワット
【0374】
表面処理
あらゆる実施形態において言及される場合の「プラズマ」は、その構成粒子の多大なイオン化、一般にガス状の形態、及び白熱光（すなわち、これは、光を発することを意味するグロー放電を生じる）を特徴とする、物質の４つの基本状態のうちの１つの、物理学におけるその通常の意味を有する。
あらゆる実施形態において言及される場合の「プラズマ」は、その構成粒子の多大なイオン化、一般にガス状の形態、及び白熱光（すなわち、これは、光を発することを意味するグロー放電を生じる）を特徴とする、物質の４つの基本状態のうちの１つの、物理学におけるその通常の意味を有する。
【0375】
「変換プラズマ処理」は、１つ以上の生体分子の、処理された表面への接着を低下させる、あらゆるプラズマ処理を指す。
【0376】
「コンディショニングプラズマ処理」は、さらなる変換プラズマ処理のために表面を整えるための、表面のあらゆるプラズマ処理を指す。「コンディショニングプラズマ処理」には、それ自体で、１種以上の生体分子の、処理された表面への接着を低下させるが、その後に変換プラズマ処理（これは、１種以上の生体分子の、処理された表面への接着をさらに低下させる）が続く、プラズマ処理が含まれる。「コンディショニングプラズマ処理」には、それ自体で、１種以上の生体分子の、処理された表面への接着を低下させないプラズマ処理も含まれる。
【0377】
「リモート」変換プラズマ処理は、一般的に言えば、プラズマの放射エネルギー密度（例えば、ジュール毎ｃｍ３）が、実質的に、プラズマグロー放電のいずれかの点（以下では「最も明るい点」と称する）の最大放射エネルギー密度よりも小さいが、リモート表面が、グロー放電のいくつかの部分に対して、１種以上の生体分子の、処理されたリモート表面への接着を低下させるのに十分に近い「リモート」点に位置する表面の、変換プラズマ処理である。「リモート」は、リモートコンディショニングプラズマ処理に関して、リモート表面が、グロー放電のいくつかの部分に対して、表面をコンディショニングするのに十分に近くなければならないこと以外は同様に定義される。
【0378】
プラズマの最も明るい点での放射エネルギー密度は、最も明るい点での可視スペクトル（３８０ナノメートル（ｎｍ）から７５０ｎｍ波長）における光の最も強い輝線の放射強度を測定することによって、分光光度的に決定される。リモート点での放射エネルギー密度は、リモート点での光の同じ輝線の放射エネルギー密度を測定することによって、分光光度的に決定される。点の「離れていること（ｒｅｍｏｔｅｎｅｓｓ）」は、リモート点での放射エネルギー密度の、最も明るい点での放射エネルギー密度に対する比率を測定することによって定量化される。本明細書及び特許請求の範囲は、「リモート」を、定量的に、この比率の特定の範囲と定義する。概して、この比率は、０から０．５、任意に０から０．２５、任意に約０、任意に厳密に０である。リモート変換プラズマ処理は、この比率がゼロである場合（これは、リモート点での測定できない可視光線を示すけれども）に実施することができる。なぜなら、プラズマの暗放電領域又は残光（ａｆｔｅｒｇｌｏｗ）領域が、光を発するには十分にエネルギー性ではないが、処理された表面を改変して１種以上の生体分子の接着を低下させるには十分にエネルギー性である、エネルギー性の種を含有するからである。
【0379】
「非重合化合物」は、操作的に、すべての実施形態について、表面のある特定のプラズマ処理に使用される条件下で、処理された表面上で重合しない、又は他に追加的コーティングを形成しない化合物と定義される。非重合条件下で使用することができる化合物の、多数の非限定的な例は、以下である：Ｏ2、Ｎ2、空気、Ｏ3、Ｎ2Ｏ、Ｈ2、Ｈ2Ｏ2、ＮＨ3、Ａｒ、Ｈｅ、Ｎｅ、及び先述のものの２つ以上のいずれかの組み合わせ。これらには、アルコール、有機酸、及び極性有機溶媒、並びに用いられるものとは異なるプラズマ条件下で重合する可能性がある材料も含まれ得る。「非重合」には、既存の重合表面と反応及び結合する、及び表面でその組成物を局所的に改変する化合物が含まれる。非重合コーティングを本質的に特徴付ける特徴は、処理時間の増大につれて、これが、厚さを蓄積（すなわち、追加的コーティングを蓄積しない）しないことである。
【0380】
「基材」は、物、又は他の固体形態（細粒、ビーズ、又は粒子など）である。
【0381】
「表面」は、広い意味で、基材の元々の表面（「表面」には、本明細書で使用される場合は必ず、表面の一部分も含まれる）、又は液体適用、気体からの凝縮、又は化学蒸着（基材上にコーティングを形成するのに有効な条件下で実施されるプラズマ援用化学蒸着が含まれる）などのあらゆる好適なコーティング又は処理方法によって表面を整えられたコーティング又は処理された表面のいずれかと定義される。
【0382】
処理された表面は、すべての実施形態について、本明細書に記載される通りにプラズマ処理されている表面と定義される。
【0383】
用語「任意に」及び「或いは」は、本明細書及び特許請求の範囲において同じ意味を有するとみなされ、互換的に使用することができる。
【0384】
あらゆる実施形態における「材料」は、限定はされないが、熱可塑性材料、任意に熱可塑性射出成型可能な材料を含めた、基材が形成されるあらゆる材料であり得る。あらゆる実施形態による基材は、例えば、限定はされないが：オレフィンポリマー；ポリプロピレン（ＰＰ）；ポリエチレン（ＰＥ）；環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）；環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）；ポリメチルペンテン；ポリエステル；ポリエチレンテレフタレート；ポリエチレンナフタレート；ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）；ＰＶｄＣ（ポリ塩化ビニリデン；ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）；ポリカーボネート；ポリメチルメタクリレート；ポリ乳酸；ポリスチレン；水添ポリスチレン；ポリ（シクロヘキシルエチレン）（ＰＣＨＥ）；エポキシ樹脂；ナイロン；ポリウレタン・ポリアクリロニトリル；ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）；アイオノマー樹脂；又はＳｕｒｌｙｎ（登録商標）アイオノマー樹脂を含めた材料から製造することができる。
【0385】
本明細書全体を通して使用される用語「容器」は、液体、気体、固体、又はこれらのものの任意の２つ以上を含有する又は運搬するように適合された、あらゆる型のものであり得る。容器の一例は、用途に応じた少なくとも１つの開口部（例えば、１つ、２つ、又はそれ以上）と、内側接触表面を定義する壁とを有するものである。
【0386】
用語「ストレス条件」は、酸性又は塩基性条件、撹拌、移動、凍結融解サイクル、延長された期間の保管などの、あらゆる形態のものであり得る。
【0387】
表面、任意に基材の表面を処理するための本発明の方法には、チャンバー内で、１種以上の非重合化合物の変換プラズマで表面を処理して、処理された表面を形成することが含まれる。
【0388】
あらゆる実施形態によれば、非常に広範囲の様々な表面を処理することができる。表面の一例は、容器内腔表面であり、ここでは、容器は、例えば、バイアル、瓶、広口瓶（ｊａｒ）、シリンジ、カートリッジ、ブリスター包装、又はアンプルである。それ以上の例については、材料の表面は、実験器具の物品、例えば、マイクロプレート、遠心チューブ、ピペットチップ、ウェルプレート、マイクロウェルプレート、ＥＬＩＳＡプレート、マイクロたいたープレート、９６ウェルプレート、３８４ウェル、遠心チューブ、クロマトグラフィーバイアル、真空型血液採集チューブ、又は試料チューブの流体表面であり得る。
【0389】
あらゆる実施形態の処理される表面は、ＰＥＣＶＤ被覆されたＳｉＯxＣyＨz又はＳｉＮｘＣｙＨｚ（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって測定される場合に約０．５から約２．４であり、ｙは、ＸＰＳによって測定される場合に約０．６から約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）によって測定される場合に約２から約９、任意に約２から約６である）のコーティング又は層であり得る。処理されることとなる表面の別の例は、ＳｉＯx（式中、ｘは、ＸＰＳによって測定される場合に、約１．５から約２．９である）のバリアコーティング又は層、任意に、周期表の第ＩＩＩ族及び／又は第ＩＶ族からの金属元素、例えば、第ＩＩＩ族では：ホウ素、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウム、スカンジウム、イットリウム、又はランタン（アルミニウム及びホウ素が好ましい）、第ＩＶ族では：ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、又はトリウム（ケイ素及びスズが好ましい）の化合物である有機金属前駆体の酸化物又は窒化物である。
【0390】
あらゆる実施形態において表面を処理するために用いられる気体は、不活性な気体又は反応性の気体であり得、次のもののいずれかであり得る：Ｏ2、Ｎ2、空気、Ｏ3、Ｎ2Ｏ、ＮＯ2、Ｎ2Ｏ4、Ｈ2、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｏ、ＮＨ3、Ａｒ、Ｈｅ、Ｎｅ、Ｘｅ、Ｋｒ、窒素含有気体、他の非重合性気体、気体の組み合わせ（Ａｒ／Ｏ２混合物、Ｎ2／Ｏ2混合物（Ａｒでの前処理コンディショニングステップ後）、揮発性の極性有機化合物、Ｃ1～Ｃ12炭化水素と酸素との組み合わせ；Ｃ1～Ｃ12炭化水素と窒素との組み合わせが含まれる）；ケイ素含有気体；又はこれらのものの２つ以上の組み合わせ。この処理は、本明細書で定義した非重合性気体を用いる。
【0391】
あらゆる実施形態の揮発性の極性有機化合物は、例えば、水、例えば水道水、蒸留水、又は脱イオン水；アルコール、例えばＣ1～Ｃ12アルコール、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｓ－ブタノール、ｔ－ブタノール；グリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びその他のもの；グリセリン、Ｃ1～Ｃ12直鎖又は環式エーテル、例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、グリム（ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）；式－ＣＨ2ＣＨ2Ｏn－の環式エーテル、例えばジエチレンオキシド、トリエチレンオキシド、及びテトラエチレンオキシド；環式アミン；環式エステル（ラクトン）、例えばアセトラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、バレロラクトン、及びカプロラクトン；Ｃ1～Ｃ12アルデヒド、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、又はブチルアルデヒド；Ｃ1～Ｃ12ケトン、例えばアセトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、又はジブチルケトン；Ｃ1～Ｃ12カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸；アンモニア、Ｃ1～Ｃ12アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、又はドデシルアミン；フッ化水素、塩化水素、Ｃ1～Ｃ12エポキシド、例えばエチレンオキシド又はプロピレンオキシド；又はこれらのものの任意の２つ以上の組み合わせであり得る。
【0392】
あらゆる実施形態のＣ1～Ｃ12炭化水素は、任意に、メタン、エタン、エチレン、アセチレン、ｎ－プロパン、ｉ－プロパン、プロペン、プロピン；ｎ－ブタン、ｉ－ブタン、ｔ－ブタン、ブタン、１－ブチン、２－ブチン、又はこれらのものの任意の２つ以上の組み合わせであり得る。
【0393】
あらゆる実施形態のケイ素含有気体は、シラン、有機ケイ素前駆体、又はこれらのものの任意の２つ以上の組み合わせであり得る。ケイ素含有気体は、任意に、Ｓｉ1－Ｓｉ4で置換された又は非置換のシラン、例えばシラン、ジシラン、トリシラン、又はテトラシランのうちのいずれか１つ以上を含む、本質的にこれらからなる、又はこれらからなる、非環式又は環式の、置換又は非置換のシラン；炭化水素又はハロゲンで置換されたＳｉ1－Ｓｉ4シラン、例えばテトラメチルシラン（ＴｅｔｒａＭＳ）、テトラエチルシラン、テトラプロピルシラン、テトラブチルシラン、トリメチルシラン（ＴｒｉＭＳ）、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、トリブチルシラン、トリメトキシシラン、ヘキサフルオロジシランなどのフッ化シラン、オクタメチルシクロテトラシラン又はテトラメチルシクロテトラシランなどの非環式シラン、又はこれらのものの任意の２つ以上の組み合わせであり得る。ケイ素含有気体は、直鎖シロキサン、単環式シロキサン、多環式シロキサン、ポリシルセスキオキサン、アルキルトリメトキシシラン、直鎖シラザン、単環式シラザン、多環式シラザン、ポリシルセスキアザン、又はこれらのものの任意の２つ以上の組み合わせ、例えば ヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、テトラメチルジシラザン、ヘキサメチルジシラザン、オクタメチルトリシラザン、オクタメチルシクロテトラシラザン、テトラメチルシクロテトラシラザン、又はこれらのものの任意の２つ以上の組み合わせであり得る。
【0394】
あらゆる実施形態におけるプラズマ処理に使用されるプラズマを励起するために使用される電力は、例えば、１から１０００ワット、任意に１００から９００ワット、任意に５０から６００ワット、任意に１００から５００ワット、任意に５００から７００ワット、任意に１から１００ワット、任意に１から３０ワット、任意に１から１０ワット、任意に１から５ワットであり得る。
【0395】
プラズマ処理に使用されるプラズマを励起するために使用される電力の周波数は、あらゆる実施形態において、プラズマ域においてプラズマを着火することとなるあらゆる種類のエネルギーであり得る。例えば、これは、３Ｈｚから３００ＧＨｚの周波数を有する直流（ＤＣ）又は交流（電磁エネルギー）であり得る。この範囲の電磁エネルギーには、一般に、より具体的には、３から３０Ｈｚの超低周波（ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＥＬＦ）、３０から３００Ｈｚの超低周波（ｓｕｐｅｒ ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＳＬＦ）、３００Ｈｚから３ｋＨｚの音声周波若しくは極低周波（ＶＦ若しくはＵＬＦ）、３から３０ｋＨｚの超長波（ＶＬＦ）、３０から３００ｋＨｚの低周波（ＬＦ）、３００ｋＨｚから３ＭＨｚの中波（ＭＦ）、３から３０ＭＨｚの高周波（ＨＦ）、３０から３００ＭＨｚの超短波（ＶＨＦ）、３００ＭＨｚから３ＧＨｚの極超短波（ＵＨＦ）、３から３０ＧＨｚのマイクロ波（ＳＨＦ）、３０から３００ＧＨｚの極高周波（ＥＨＦ）と特徴付けられる、高周波（ＲＦ）エネルギー及びマイクロ波エネルギー、又はこれらのものの任意の２つ以上の組み合わせが含まれる。例えば、一般に使用される周波数の２つの非限定的な例として、高周波エネルギー、一般に１３．５６ＭＨｚは、有用なＲＦエネルギーであり、極超短波エネルギー、一般に２．５４ＧＨｚは、有用なマイクロ波エネルギーである。
【0396】
プラズマ励起エネルギーは、あらゆる実施形態において、処理ステップ中に連続的であっても良いし、処理ステップ中に複数回断続適用（ｐｕｌｓｅ）されても良い。断続適用される場合、これは、プラズマ処理中に規則的又は変動的順序で、交互に、１ミリ秒から１秒までの範囲の時間、適用をオンにし、次いで、１ミリ秒から１秒までの範囲の時間、適用をオフにすることができる。ある全負荷サイクル（１つの「オン」期間＋１つの「オフ」期間）は、１から２０００ミリ秒（ｍｓ）、任意に１から１０００ミリ秒（ｍｓ）、任意に２から５００ｍｓ、任意に５から１００ｍｓ、任意に１０から１００ｍｓの長さであり得る。
【0397】
あらゆる実施形態において任意に、負荷サイクルの電源オン部分と電源オフ部分の間の関係は、例えば、電源オンが、１～９０パーセントの時間、任意に１～８０パーセントの時間、任意に１～７０パーセントの時間、任意に１～６０パーセントの時間、任意に１～５０パーセントの時間、任意に１～４５パーセントの時間、任意に１～４０パーセントの時間、任意に１～３５パーセントの時間、任意に１～３０パーセントの時間、任意に１～２５パーセントの時間、任意に１～２０パーセントの時間、任意に１～１５パーセントの時間、任意に１～１０パーセントの時間、任意に１～５パーセントの時間であり、電源オフが、各負荷サイクルの残りの時間であり得る。
【0398】
Ｍａｒｋ Ｊ．Ｋｕｓｈｎｅｒ，Ｐｕｌｓｅｄ Ｐｌａｓｍａ－Ｐｕｌｓｅｄ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｆｏｒ Ｒｅｍｏｔｅ Ｐｌａｓｍａ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｖａｐｏｒ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｊ．ＡＰＰＬ．ＰＨＹＳ．７３，４０９８（１９９３）に記載されているプラズマパルス変調（ｐｌａｓｍａ ｐｕｌｓｉｎｇ）を、任意に使用することができる。
【0399】
あらゆる実施形態によるプラズマ処理中のプロセスガスの流速は、１から３００ｓｃｃｍ（立方センチメートル毎分）、任意に１から２００ｓｃｃｍ、任意に１から１００ｓｃｃｍ、任意に１～５０ｓｃｃｍ、任意に５～５０ｓｃｃｍ、任意に１～１０ｓｃｃｍであり得る。
【0400】
あらゆる実施形態において任意に、プラズマチャンバーは、気体を供給する前に、０．００１ミリＴｏｒｒ（ｍＴｏｒｒ、０．０００１３パスカル）から１００Ｔｏｒｒ（１３，０００パスカル）のベース圧力に減圧される。任意に、あらゆる実施形態における供給気体圧力は、０．００１から１０，０００ｍＴｏｒｒ（０．０００１３から１３００パスカル）、任意に１ｍＴｏｒｒから１０Ｔｏｒｒ（０．１３から１３００パスカル）、任意に０．００１から５０００ｍＴｏｒｒ（０．０００１３から６７０パスカル）、任意に１から１０００ミリＴｏｒｒ（０．１３から１３０パスカル）の範囲であり得る。
【0401】
あらゆる実施形態において、プラズマが発生する処理体積は、処理される表面とは分離した処理容器が使用されるならば、例えば、１００ｍＬから５０リットル、好ましくは８リットルから２０リットル、処理される表面が容器の内側表面の一部であり、プラズマが含有される容器としての役割も果たすならば、例えば、処理容器が、薬物のための一次包装としての機能を果たすことが意図されるシリンジ筒、バイアル、又はカートリッジであるならば、例えば、０．１から２０ｍＬ、任意に０．５から１０ｍＬであり得る。
【0402】
あらゆる実施形態におけるプラズマ処理時間は、例えば、１から３００秒、任意に３から３００秒、任意に３０から３００秒、任意に１５０から２５０秒、任意に１５０から２００秒、任意に９０から１８０秒であり得る。
【0403】
プラズマ処理ステップの数は、あらゆる実施形態において、変動し得る。例えば、１つのプラズマ処理を使用することができる；任意に、同一又は異なる条件を用いて、２つ以上のプラズマ処理を使用することができる。
【0404】
あらゆる実施形態において、用いられるプラズマ処理器具は、あらゆる好適な器具であり得る。例えば、米国特許第７，９８５，１８８号明細書、図２に示されている、処理されることとなる容器の内腔を真空チャンバーとして用いるタイプのプラズマ処理器具を、あらゆる実施形態に使用することができる。
【0405】
あらゆる実施形態のプラズマ処理プロセスを、任意に、イオン化気体を使用する処理と組み合わせることができる。イオン化気体は、ある例としては、プラズマ処理に適したものと特定された気体のうちのいずれかであり得る。イオン化気体は、あらゆる好適な方式で送達することができる。例えば、イオン化気体は、イオン化吹き出し銃（ｂｌｏｗ－ｏｆｆ ｇｕｎ）、又は他のイオン化気体供給源から送達することができる。好都合な気体送達圧力は、１～１２０ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ（ｐｏｕｎｄｓ ｐｅｒ ｓｑｕａｒｅ ｉｎｃｈ））（６から８３０ｋＰａ、キロパスカル）（ゲージ圧力、又は任意に絶対圧力）、任意に５０ｐｓｉ（３５０ｋＰａ）である。イオン化気体の含水量は、０から１００％であり得る。イオン化気体での極性処理表面仕上げを、任意の好適な処理時間、例えば１～３００秒、任意に１０秒間、実施することができる。
【0406】
Ｉ－Ｅ 施栓
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器の内部表面は、一般に、円柱状であり、内部表面に位置する且つ内部表面内を滑ることができるプランジャー又は栓をさらに含む。あらゆる実施形態において任意に、プランジャーは、Ｏリングプランジャーである。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器の内部表面は、一般に、円柱状であり、内部表面に位置する且つ内部表面内を滑ることができるプランジャー又は栓をさらに含む。あらゆる実施形態において任意に、プランジャーは、Ｏリングプランジャーである。
【0407】
あらゆる実施形態において任意に、プランジャーは、一次薬物容器を保管する間の使用のための第１ポジションと、一次薬物容器から薬物を分注する間の使用のための第２ポジションを有する、２ポジションプランジャーである。
【0408】
あらゆる実施形態において任意に、プランジャーは、一次薬物容器を保管する間の使用のための第１ポジションと、潤滑剤を伴う一次薬物容器から薬物を分注する間の使用のための第２ポジションを有する、２ポジションプランジャーである。
【0409】
あらゆる実施形態において任意に、プランジャーは、一次薬物容器を保管する間の使用のための第１ポジションと、粒子の数を減らすために潤滑剤を適用しない一次薬物容器から薬物を分注する間の使用のための第２ポジションを有する、２ポジションプランジャーである。
【0410】
好適なプランジャーは、例えば、２０１４年１０月７日に出願された米国特許出願公開第２０１４／０５９５３１号明細書；２０１５年７月１４日に出願された米国特許出願第６２／１９２，１９２号明細書；及び２０１５年１２月１８日に出願された米国特許出願第６２／２６９，６００号明細書に記載されている。これらの出願の本文及び図面全体を、参照によって完全に本明細書に組み込む。
【0411】
あらゆる実施形態において任意に、プランジャーは、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマーの外部層で覆われた弾力のあるコアを有することができる。こうしたプランジャー、例えば、ブロモブチルゴムのコアと、薬物への潜在的な浸出液をブロックするためにプランジャーの外部表面に適用されるフルオロポリマーコンフォーマルコーティングから構成されるＤａｔｗｙｌｅｒ Ｏｍｎｉｆｌｅｘプランジャーは、市販品として入手可能である。
【0412】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、内腔及び遠位端と連絡している体内送達管を有する皮下針を含む。あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、針シールドを含む。あらゆる実施形態において任意に、針の先端は、針シールドに覆われている。
【0413】
有効期間中の粒子数
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器内の粒子数は、注射用水が内腔に入れられた後、すぐに、任意に１日後に、任意に１か月後に、任意に３か月後に、任意に１年後に測定される。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器内の粒子数は、注射用水が内腔に入れられた後、すぐに、任意に１日後に、任意に１か月後に、任意に３か月後に、任意に１年後に測定される。
【0414】
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、ＰＥＣＶＤコーティングと接触して、内腔にポリペプチド組成物を含有することができ、ここでは、粒子数は、ポリペプチド組成物が内腔に入れられた後、任意に１日後に、任意に１か月後に、任意に３か月後に、任意に１年後に、任意に治療有効期間の最後に測定される。
【0415】
マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）は、溶液中に含有される粒子をサイズに基づいて定量化するためにフロー顕微鏡観察を使用する粒子分析技術である。あらゆる実施形態において任意に、この技術は、およそ１μｍから＞５０μｍの目視で検出できない（ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ）粒子を性質決定するために使用することができる。
【0416】
あらゆる実施形態において任意に、動的画像解析（ＤＩＡ）ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）を、いくつかの測定のために使用することができる。動的画像処理粒子分析装置は、１つの機器で３つすべての機能を発揮する。この機器は、顕微鏡下で流体を検査し、その流体内の拡大された粒子の画像を撮影し、様々な測定値を使用して粒子を性質決定する。動的画像処理粒子分析は、手動の顕微鏡観察の利益と体積測定技術の利益とを組み合わせている。顕微鏡的粒子測定は、統計的に有意な結果を生じるのに十分な画像から迅速に行われる。さらに、それぞれの粒子に対して、多くの異なる測定が行われ、徹底的な粒子分析のためにしばしば必要とされる詳細な情報が提供される。専門化したソフトウェアの追加によって、データの高度な後処理が可能となり、より徹底的な試料解析及びより良いデータ理解が与えられるようになる。画像処理システムが粒子の詳細を解明する能力は、正確な測定に不可欠である。機器の光学システム及びセンサーは、目視で検出できない粒子をサイズ決定する及び性質決定するその能力に影響を与える。このことから、動的画像処理粒子分析システムにおける計数は、１μｍ以上の等価球径（ＥＳＤ）を有する粒子に限定されるべきであり、粒子性質決定（すなわち形状）は、２μｍ以上のＥＳＤを有する粒子に限定されるべきである。（不規則な形状の物体のＥＳＤは、本出願の目的では、同等の体積の球の直径と定義される。）この種類の機器の設定を、特に分析される試料のために最適化して、正確な結果を確実に得られるようにすることが重要である。分析者が粒子特性に基づいて試料をその構成成分部分に分けることを可能にする、複数のフィルターを、作製、保存、再使用することができる。タンパク質治療薬を分析する場合、タンパク質からシリコーンオイルを分離する場合に、これは特に有益である。
【0417】
－供給源：Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
ａ．性能：数、サイズ、限定された形態
ｂ．範囲：２～１０，０００μｍ
ｃ．濃度：１０6粒子／ｍＬ
ａ．性能：数、サイズ、限定された形態
ｂ．範囲：２～１０，０００μｍ
ｃ．濃度：１０6粒子／ｍＬ
【0418】
注意：空気、不混和性の油、半固体、屈折率変動、及び極端な密度の存在は、３つの技術、ＬＯ、ＭＭ、及びＤＩＡ（Ｆｌｏｗ Ｃａｍ）の間で異なる結果をもたらすこととなる。
【実施例0419】
実際の実施例
実施例１についての光遮蔽粒子計数プロトコル
この試験のために使用される射出成型されたＣＯＰ試験物は、下の実施例３に記載されている通りに作製された３層コーティングを有する２ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、１０ｍＬ、又は２５ｍＬバイアルであった。例えば、以下の条件下で、３層コーティングを有する６ｍＬ ＣＯＰバイアルが提供された。
実施例１についての光遮蔽粒子計数プロトコル
この試験のために使用される射出成型されたＣＯＰ試験物は、下の実施例３に記載されている通りに作製された３層コーティングを有する２ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、１０ｍＬ、又は２５ｍＬバイアルであった。例えば、以下の条件下で、３層コーティングを有する６ｍＬ ＣＯＰバイアルが提供された。
【0420】
【表1】
【0421】
下の実施例１で決定される、目視で検出できない粒子数は、一般に、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）（ＵＳＰ）、Ｃｈａｐｔｅｒ ７８８（注射における粒子状物質（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、方法１（光遮蔽粒子計数法（Ｌｉｇｈｔ Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔ））に従って測定した。
【0422】
粒子を収集するための媒体は、粒子を含まない水（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｆｒｅｅ Ｗａｔｅｒ）（ＰＦＷ）であった。ＰＦＷは、例えばＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｉｌｌｉＱ又は同等の水濾過システムから得ることができる０．２２μｍ孔径フィルターを通して濾過されている、Ｉ型水（Ｔｙｐｅ Ｉ ｗａｔｅｒ）（超純水、１８．２ＭΩの比抵抗を有する）である。
【0423】
粒子計数は、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ ＨＩＡＣ ９７０３＋液中パーティクルカウンター（Ｌｉｑｕｉｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）を使用して実施したが、ＵＳＰ ７８８を実行する能力がある同等の機器に置き換えることができる。
【0424】
実施例１－光遮蔽分析
５０ｍＬポリプロピレン（ＰＰ）サンプルチューブを、チューブの外側をＰＦＷですすぐことによって清浄化し、これを層流フード（ｌａｍｉｎａｒ ｆｌｏｗ ｈｏｏｄ）に入れて乾燥させた。この５０ｍＬチューブの内側を、およそ５ｍｌのＰＦＷを添加することによってすすぎ、蓋をはめ、勢いよく振り、ＰＦＷを捨て、すべての液滴を振って乾かした。このＰＦＷすすぎを２回以上繰り返した。清浄なＰＰチューブを、すべての試験物を一括して充填するのに十分なＰＦＷで充填し、必要な検証試験を実施した。
５０ｍＬポリプロピレン（ＰＰ）サンプルチューブを、チューブの外側をＰＦＷですすぐことによって清浄化し、これを層流フード（ｌａｍｉｎａｒ ｆｌｏｗ ｈｏｏｄ）に入れて乾燥させた。この５０ｍＬチューブの内側を、およそ５ｍｌのＰＦＷを添加することによってすすぎ、蓋をはめ、勢いよく振り、ＰＦＷを捨て、すべての液滴を振って乾かした。このＰＦＷすすぎを２回以上繰り返した。清浄なＰＰチューブを、すべての試験物を一括して充填するのに十分なＰＦＷで充填し、必要な検証試験を実施した。
【0425】
試験物のための栓を、石鹸と水でこすり洗いすることによって準備し、次いで、ＰＦＷで徹底的にすすぎ、それに続いてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）ですすいだ。この栓を、層流フード内で風乾させた。
【0426】
５ｍＬピペットチップを、外側をＰＦＷですすぐことによって清浄化し、次いで、ＰＦＷを最後まで吸引し、すすぎＰＦＷを捨てることによって、内部をすすいだ。内部すすぎは、２回以上繰り返した。
【0427】
ＰＦＷをＰＰサンプルチューブに入れたものから、ブランク試料を選び、粒子数について検査して、１０μｍチャネルの累積カウントカラムにおけるブランク粒子数が約１粒子／ｍＬであることを確認した。
【0428】
各試験物を、下の表に示唆される様々なサイズ指定された非経口薬品のための充填体積に従って、ピペットチップを使用して、ＰＦＷで充填した。
【0429】
【表2】
【0430】
試験物を、準備した栓で密封した。ストッパーを付ける前に、ストッパーをＰＦＷで３回以上すすいだ。
【0431】
粒子試料を、試験物を２０回ゆっくりと反転させて粒子を懸濁させることによって収集した。試験物から栓を取り外し、次いで、その内容物と他の回分の試料の内容物を、新しいＰＰサンプルチューブに合わせた。サンプルチューブを、試験前に２分、静置させて、ガス抜きした。試料吸引プローブを、その端がサンプルチューブの底に、触れることなく非常に近くなるように、サンプルチューブに入れた。次いで、試料を抜き取り、粒子カウンターで、そのシステムソフトウェアにおいて適切なＵＳＰ ７８８方法を使用して試験した。
【0432】
図１～３及び７～８は、上のプロトコルを使用する試験の結果を示す。
【0433】
上のプロトコルを使用して測定された、指定されたサイズの粒子の数は、シリンジについては図６に記載された通りであり（任意のシリコーンオイルを含まない潤滑剤（「Ｌ－ＯＭＣＴＳ」）をさらに含む３層コーティングを伴う）、図７における左のプロットと同様の結果を示す。
【0434】
実施例２－－ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）動的画像解析（ＤＩＡ）
ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）は、動的画像解析装置としても公知である動的画像処理粒子分析装置に対する、Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｉｎｅの登録商標である。ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）動的画像処理粒子分析装置は、１つの機器で３つすべての機能を発揮する。この機器は、顕微鏡下で流体を検査し、その流体内の拡大された粒子の画像を撮影し、様々な測定値を使用して粒子を性質決定する。動的画像処理粒子分析は、手動の顕微鏡観察の利益と体積測定技術の利益とを組み合わせている。顕微鏡的粒子測定は、統計的に有意な結果を生じるのに十分な画像から迅速に行われる。さらに、それぞれの粒子に対して、多くの異なる測定が行われ、徹底的な粒子分析のためにしばしば必要とされる詳細な情報が提供される。専門化したソフトウェアの追加によって、データの高度な後処理が可能となり、より徹底的な試料解析及びより良いデータ理解が与えられるようになる。画像処理システムが粒子の詳細を解明する能力は、正確な測定に不可欠である。機器の光学システム及びセンサーは、目視で検出できない粒子をサイズ決定する及び性質決定するその能力に影響を与える。このことから、動的画像処理粒子分析システムにおける計数は、１μｍ以上の等価球径（ＥＳＤ）を有する粒子に限定されるべきであり、粒子性質決定（すなわち形状）は、２μｍ以上のＥＳＤを有する粒子に限定されるべきである。（粒子のＥＳＤは、実際の粒子と同じ体積の球の直径であり、非球形の粒子を性質決定する及びサイズ比較するために特に有用である。）この種類の機器の設定を、特に分析する試料のために最適化して、正確な結果を確実に得られるようにすることが重要である。分析者が粒子特性に基づいて試料をその構成成分部分に分けることを可能にする、複数のフィルターを、作製、保存、再使用することができる。タンパク質治療薬を分析する場合、タンパク質からシリコーンオイルを分離する場合に、これは特に有益である。－供給源：Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
ａ．性能：数、サイズ、限定された形態
ｂ．範囲：２～１０，０００μｍ
ｃ．濃度：１０6粒子／ｍＬ
ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）は、動的画像解析装置としても公知である動的画像処理粒子分析装置に対する、Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｉｎｅの登録商標である。ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）動的画像処理粒子分析装置は、１つの機器で３つすべての機能を発揮する。この機器は、顕微鏡下で流体を検査し、その流体内の拡大された粒子の画像を撮影し、様々な測定値を使用して粒子を性質決定する。動的画像処理粒子分析は、手動の顕微鏡観察の利益と体積測定技術の利益とを組み合わせている。顕微鏡的粒子測定は、統計的に有意な結果を生じるのに十分な画像から迅速に行われる。さらに、それぞれの粒子に対して、多くの異なる測定が行われ、徹底的な粒子分析のためにしばしば必要とされる詳細な情報が提供される。専門化したソフトウェアの追加によって、データの高度な後処理が可能となり、より徹底的な試料解析及びより良いデータ理解が与えられるようになる。画像処理システムが粒子の詳細を解明する能力は、正確な測定に不可欠である。機器の光学システム及びセンサーは、目視で検出できない粒子をサイズ決定する及び性質決定するその能力に影響を与える。このことから、動的画像処理粒子分析システムにおける計数は、１μｍ以上の等価球径（ＥＳＤ）を有する粒子に限定されるべきであり、粒子性質決定（すなわち形状）は、２μｍ以上のＥＳＤを有する粒子に限定されるべきである。（粒子のＥＳＤは、実際の粒子と同じ体積の球の直径であり、非球形の粒子を性質決定する及びサイズ比較するために特に有用である。）この種類の機器の設定を、特に分析する試料のために最適化して、正確な結果を確実に得られるようにすることが重要である。分析者が粒子特性に基づいて試料をその構成成分部分に分けることを可能にする、複数のフィルターを、作製、保存、再使用することができる。タンパク質治療薬を分析する場合、タンパク質からシリコーンオイルを分離する場合に、これは特に有益である。－供給源：Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
ａ．性能：数、サイズ、限定された形態
ｂ．範囲：２～１０，０００μｍ
ｃ．濃度：１０6粒子／ｍＬ
【0435】
この実施例は、ＰＦＷで溶出される場合の、本発明の３層コーティングされた及び４層コーティングされたシリンジの粒子数及びサイズ分布を評価することである。典型的には、充填された密封されたシリンジが、以下の２つの処理のうちの１つにかけられる：
１）２０回のゆっくりした反転｛ＵＳＰ ７８８｝又は
２）一貫性を保つために使用される、適合された振動台方法。シリンジは、振動台に対して水平方向に置かれ、１０分間、１０００ｒｐｍで揺り動かされる。これにより、ヘッドスペースの泡の、縁から中心への自由な直線移動と、潤滑剤の脱落のわずかな変化を得るのに十分な時間が可能になる。
１）２０回のゆっくりした反転｛ＵＳＰ ７８８｝又は
２）一貫性を保つために使用される、適合された振動台方法。シリンジは、振動台に対して水平方向に置かれ、１０分間、１０００ｒｐｍで揺り動かされる。これにより、ヘッドスペースの泡の、縁から中心への自由な直線移動と、潤滑剤の脱落のわずかな変化を得るのに十分な時間が可能になる。
【0436】
吸引される体積、流速、対物レンズ、及びフローセル直径の選択は、研究特有であり、シリンジ潤滑剤評価、又は外因性粒子コンタミネーション特性（数、形態、及び種）のいずれかに基づく。
【0437】
清浄化、設定、焦点調節、及びシステム適合性確認の後、試料を、あらかじめ清浄化した抽出漏斗及びシリンジポンプを介して、あらかじめ清浄化した容器に分注及びプールする（プールされる試料について）、又は、適切に（個々に）吸引し、約１０分、浮遊する気泡を消散させる（時系列プロットにより確認）。
【0438】
機器フローセル及び試料漏斗は、注入（吸引）間に清浄化する。
【0439】
最長寸法、推定球径（Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｄｉａｍｅｔｅｒ）又は（ＥＳＤ）又は平均基本直径（Ａｖｅｒａｇｅ Ｂａｓａｌ Ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＡＢＤ）としてのサイズ、アスペクト比、エッジ勾配、頻度、及び透明度を含む事後解析データソートを、研究要件に基づいて適用する。
【0440】
シリンジを、以下のパラメータを用いて試験する。
実施例２においてＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）１０Ｘを使用するための手順：
実施例２においてＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）１０Ｘを使用するための手順：
【0441】
【表3】
【0442】
実施例２におけるシステム較正－粒径及び総数検証
各試験日の開始時に、システム較正／システム性能の状態を確認するために、また、試料のあらゆる正式な試験の前に、較正を実施する。２つの異なる参照標準に対して適合性を調べる：
各試験日の開始時に、システム較正／システム性能の状態を確認するために、また、試料のあらゆる正式な試験の前に、較正を実施する。２つの異なる参照標準に対して適合性を調べる：
【0443】
参照標準Ａ－システムが参照範囲にわたる粒子を検出できることを示すための４Ｘビーズ混合物（２０、５０、１００ミクロン）。
【0444】
参照標準Ｂ－システムが「既知の濃度」の粒子の試料中に存在する粒子の数を正確に計数できることを示すための濃度参照標準（例えば、約３００粒子／ｍＬの１０ミクロン及び５０ミクロンビーズ）。
【0445】
「ｖｉｓｕａｌ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ」アイコンを１回クリックする。「設定及び焦点（ｓｅｔ－ｕｐ ａｎｄ ｆｏｃｕｓ）」タブを選択することによって、システムを濾過水でプライミングする；濾過水を含有するビーカーを注入ライン（ｉｎｌｅｔ ｌｉｎｅ）に、空の廃液ビーカーを流出ライン（ｏｕｔｌｅｔ ｌｉｎｅ）に接続する。「ポンプ（ｐｕｍｐ）」ウィンドウ上で約１ｍＬ／分の流速で「ポンプ開始（ｓｔａｒｔ ｐｕｍｐ）」をクリックする。このシステムを、少なくとも５分間流しておく。
【0446】
５分後に「ポンプ停止（ｓｔｏｐ ｐｕｍｐ）」をクリックし、適切なあらかじめ調製した参照標準Ａ試料ビーカーを注入ラインに装着する。「設定及び焦点（ｓｅｔ－ｕｐ ａｎｄ ｆｏｃｕｓ）」モードで参照標準溶液を走らせて、このラインに参照溶液をおよそ１分間流して、注入ライン及びフローセルを今後の分析のために試験溶液でプライミングする。あらゆる試験溶液（標準又は試料）について、すべての実行の開始時より前にフローセルをプライミングする。
【0447】
「解析する（ａｎａｌｙｚｅ）」、次いで「自動画像（ａｕｔｏ ｉｍａｇｅ）＊モード」を選択する。「１ｍＬ後に停止（ｓｔｏｐ ａｆｔｅｒ １ｍＬ）」を選択する。
【0448】
「ＯＫ」を１回クリックし、「変更理由（ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ ｃｈａｎｇｅ）」フィールドに、「較正試験」としての試験の名前と、試験日を入力する。
【0449】
「確定する（ａｃｃｅｐｔ）」を選択する。
【0450】
ファイル名を入力する（試験参照・較正試験参照標準（Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ）「Ａ－ビーズサイズ」と、解析日を入力する）。
【0451】
「ＯＫ」を選択し；「ＯＫ」を確認する。
【0452】
参照標準Ｂ（例えば、約３００粒子／ｍＬの１０ミクロン及び５０ミクロンビーズ）と特定されるあらかじめ調製した溶液に対して、ステップ６．１から６．４．３までを繰り返すが、ファイル名は参照標準Ｂと入力する。
【0453】
実施例２における較正試験についての受け入れ基準
参照標準「Ａ－ビーズサイズ」。測定されることとなるそれぞれの適切な粒子（ビーズ）サイズ（それぞれ、２０、５０、１００ミクロンサイズ）をクリックし、直径に対する頻度のグラフ上で強調されているピークを見る。各測定値での最大ピークが強調されているならば、その機器はビーズを正しく測定したことになる。
参照標準「Ａ－ビーズサイズ」。測定されることとなるそれぞれの適切な粒子（ビーズ）サイズ（それぞれ、２０、５０、１００ミクロンサイズ）をクリックし、直径に対する頻度のグラフ上で強調されているピークを見る。各測定値での最大ピークが強調されているならば、その機器はビーズを正しく測定したことになる。
【0454】
参照標準「Ｂ－粒子濃度」。粒子／ｍＬ値は、メインウィンドウに、また、ビューウィンドウ内の「統計（ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）」メニュー項目を介して示されることとなる。粒子の測定値は、Ａの列挙された粒子濃度（製造者／供給者による記述）のＣの±１０％以内であるべきである。
【0455】
もし機器が較正に不合格になるならば、実験監督に知らせる。調整が必要であるならば、光学経路及びカメラ焦点距離の最適化のために、ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）システムマニュアルを参照する。
【0456】
実施例２における解析：
「設定（Ｓｅｔｕｐ）」メニューにおいて「設定及び焦点（ｓｅｔ－ｕｐ ａｎｄ ｆｏｃｕｓ）」タブを選択することによって、システムを濾過水でプライミングする；濾過水を含有するビーカーを注入ラインに、空の廃液ビーカーを流出ラインに接続する。「ポンプ（ｐｕｍｐ）」ウィンドウ上で約１ｍＬ／分の流速で「ポンプ開始（ｓｔａｒｔ ｐｕｍｐ）」をクリックする。このシステムを、少なくとも５分間流しておく。
「設定（Ｓｅｔｕｐ）」メニューにおいて「設定及び焦点（ｓｅｔ－ｕｐ ａｎｄ ｆｏｃｕｓ）」タブを選択することによって、システムを濾過水でプライミングする；濾過水を含有するビーカーを注入ラインに、空の廃液ビーカーを流出ラインに接続する。「ポンプ（ｐｕｍｐ）」ウィンドウ上で約１ｍＬ／分の流速で「ポンプ開始（ｓｔａｒｔ ｐｕｍｐ）」をクリックする。このシステムを、少なくとも５分間流しておく。
【0457】
個々の容器を、２０回反転させて粒子を懸濁させることによって、試験する。残存体積を有するプールされた試料は、試験前に、手で回転させる又は機械によって回転させるべきである。
【0458】
プライミングの５分後に「ポンプ停止（ｐａｕｓｅ ｐｕｍｐ）」をクリックし、注入ラインを濾過水から試験溶液に切り替える。「ポンプ再稼働（ｒｅｓｕｍｅ ｐｕｍｐ）」をクリックすることによって、注入ラインを通じて、「設定及び焦点（ｓｅｔ－ｕｐ ａｎｄ ｆｏｃｕｓ）」モードで試験溶液を走らせて、この注入ライン及びフローセルに試験溶液をおよそ１分間流す。これは、注入ライン及びフローセルを、今後の解析のために試験溶液でプライミングし、あらゆる解析の直前に、実行の開始時より前に及び実行の合間に実施されるべきである。１分後、「ポンプ停止（ｐａｕｓｅ ｐｕｍｐ）」をクリックし、「設定及び焦点（ｓｅｔ－ｕｐ ａｎｄ ｆｏｃｕｓ）」画面を出る。
【0459】
コンテキストファイルは、Ｖｉｓｕａｌ Ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ内での適切な動作実行条件を確立する。試料解析のために既存のコンテキストファイルを開く又は新規のコンテキストファイルを作成するためには、以下を実施する：
【0460】
Ｖｉｓｕａｌ Ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ内の既存のコンテキストファイルを読み込むためには、「設定（ｓｅｔｕｐ）」プルダウンメニュー内の「コンテキスト（ｃｏｎｔｅｘｔ）」タブをクリックし、「読み込み（Ｌｏａｄ）」タブをクリックする。このウィンドウ内で、「コンテキストファイルを読み込む（Ｌｏａｄ ａ Ｃｏｎｔｅｘｔ Ｆｉｌｅ）」をクリックする。
【0461】
コンテキストファイルメニューにおいて、（サンプルサイズによってソートされた）利用可能なものから適切なコンテキストファイルをマウスで選択し、「ＯＫ」をクリックする。「ＯＫ」をクリックすることによって確認する。「流体工学（ｆｌｕｉｄｉｃｓ）」タブの下の「試料体積」＊及び「フィルター（ｆｉｌｔｅｒ）」タブの下の最小－最大粒子直径などの、個々のタブの下のコンテキストファイル内のプリセットパラメータを検討して、設定が試料解析に適していることを確認する。
【0462】
いったんすべての設定が確立されたら、変更が必要とされる場合、必要な変更を行い（最適動作条件についてＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）システムマニュアルを参照し）、「ＯＫ」を押すことによって、コンテキストウィンドウを出る。「変更理由（ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ ｃｈａｎｇｅ）」を入力することが促されることとなり、次いで「確定する（ａｃｃｅｐｔ）」を押す。
【0463】
新規のコンテキストファイルを作成するためには（これは、システムアドミニストレータによってのみ実施されるべきである）。最適動作条件についてＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）システムマニュアルを参照のこと）、「Ｖｉｓｕａｌ Ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ」、次いで「設定（Ｓｅｔｕｐ）」、次いで「コンテキスト（Ｃｏｎｔｅｘｔ）」上をクリックする。コンテキストウィンドウ内の各タブ下の適切な実行設定を入力する。
【0464】
すべての変更を行った後、「読み込み（Ｌｏａｄ）」タブ下の「～としてコンテキストファイルを保存（Ｓａｖｅ Ｃｏｎｔｅｘｔ Ｆｉｌｅ Ａｓ）」をクリックし、「ファイル名」を入力し、ＯＫをクリックする。ファイル名、試料サイズ、作成日、及びファイルを作成した人のイニシャルが含められる。以下の試料解析ステップに進む。
【0465】
実施例２におけるカメラの光学経路及び焦点距離の調整。
機器の精度は、カメラのフローセルとの適切な配置（光学経路）、及び適切な焦点距離（フローセル内の対物レンズの焦点深度）に基づく。機器は、試料走行間、及び較正間に、適切な配置を維持することとなる。較正及びシステム適合性は、機器の適切な配置を確認することとなる。
機器の精度は、カメラのフローセルとの適切な配置（光学経路）、及び適切な焦点距離（フローセル内の対物レンズの焦点深度）に基づく。機器は、試料走行間、及び較正間に、適切な配置を維持することとなる。較正及びシステム適合性は、機器の適切な配置を確認することとなる。
【0466】
もし機器が較正に不合格になるならば、実験監督に知らせる。調整が必要であるならば、光学経路及び対物レンズの焦点距離の最適化のために、ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）システムマニュアルを参照する。
【0467】
実施例２における試料解析。
「ｖｉｓｕａｌ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔアイコンを２回左クリックして開く。「自動画像（ａｕｔｏ ｉｍａｇｅ）モード」の下で「解析する（ａｎａｌｙｚｅ）」を選択する。「コンテキスト」ファイルに対する変更を行うならば、機器に「解析に対するコンテキスト設定変更を使用しますか？」と尋ねられたら「はい」をクリックする。「記録（Ｎｏｔｅｓ）」の下で、試料情報、研究参照、分析者及び日付を入力する。
「ｖｉｓｕａｌ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔアイコンを２回左クリックして開く。「自動画像（ａｕｔｏ ｉｍａｇｅ）モード」の下で「解析する（ａｎａｌｙｚｅ）」を選択する。「コンテキスト」ファイルに対する変更を行うならば、機器に「解析に対するコンテキスト設定変更を使用しますか？」と尋ねられたら「はい」をクリックする。「記録（Ｎｏｔｅｓ）」の下で、試料情報、研究参照、分析者及び日付を入力する。
【0468】
ファイル表題例「４Ｘ Ｌｉｓｔ」の下で、ファイル名を入力する（このフィールドにおけるデータ入力には、試験参照が含まれるべきである。ファイル名には、試料情報及び試験日が含まれなければならない；「ＯＫ」をクリックし、２回の「ＯＫ」をクリックすることによって確認する。
【0469】
この解析は、コンテキストファイルに記載された実行条件に従って進行することとなる。
【0470】
機器は、解析中の振動に対して非常に敏感である。実験台上の振動は、機器を騙して、定常的なフローセルコンタミネーションを粒子と誤って認識させる。これらの誤ったシグナルは、分析者が実行を繰り返すことが必要となる、解析混乱及び不良データをもたらす。解析が行われている間、実験台上の振動は、最小限にされなければならない。機器が、誤ったシグナル（ビューウィンドウ内の長いバンドの繰り返し像又は同じ粒子の繰り返し画像によって認識される）を捉えた場合、機器は、即時の「再較正」を必要とする。再較正するために、ツール上のプルダウンメニューをクリックし、再較正をクリックする。これによって、バックグラウンドはリセットされ、機器は再学習されることとなる。これらの誤ったシグナルを伴う実行は、さらに、修正フィルターで処理することができる。
【0471】
実施例２における実行後解析：
データソーティング
ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）システムは、現在、粒子数に関するデータを収集するための、また粒子形態を特徴付けるのを助けるためにこれらの粒子の画像を記録するための、実験用ツールとして利用されている。
データソーティング
ＦｌｏｗＣａｍ（登録商標）システムは、現在、粒子数に関するデータを収集するための、また粒子形態を特徴付けるのを助けるためにこれらの粒子の画像を記録するための、実験用ツールとして利用されている。
【0472】
ファイルメニューからデータファイルを開くことによって、処理のために個々の試料走行を読み込む。データファイルは、ｖｉｓｕａｌ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔウィンドウに示される。
【0473】
データ検討
ｖｉｓｕａｌ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ内では、データは、４つのウィンドウのそれぞれに示される及びソートされる。これらの４つのウィンドウ内のデータの表示は、サイズ、形状、及び頻度によって試料解析において特定された粒子を示すために変更することができる（データソーティングに関する説明のために操作マニュアルを参照のこと）。
ｖｉｓｕａｌ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ内では、データは、４つのウィンドウのそれぞれに示される及びソートされる。これらの４つのウィンドウ内のデータの表示は、サイズ、形状、及び頻度によって試料解析において特定された粒子を示すために変更することができる（データソーティングに関する説明のために操作マニュアルを参照のこと）。
【0474】
各ウィンドウにおいて右クリックを行うことによって、ドロップダウンメニューにより、データ表示への変更が可能となる。例えば、ウィンドウを右クリックし、次いで「ヒストグラム」メニューをクリックし、「円形フィット頻度（ｃｉｒｃｌｅ ｆｉｔ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）」タブを選択することによって、ウィンドウ内に、完全な球（１．０は完全な球である）との比較に基づいて粒子の分布を示す棒グラフが現れることとなる。この比較は、水溶液中でほぼ完全な球として現れる気泡及びシリコーンオイルなどの粒子を単離及び特定するために使用される。
【0475】
同じウィンドウ上で右クリックを行い、「散布図」メニューを選択し、「円形フィットに対する直径（ｄｉａｍｅｔｅｒ ｖｓ． ｃｉｒｃｌｅ ｆｉｔ）」をクリックすることによって、同じデータが散布図として示され、ここでは、各赤色点が、機器によって計数される粒子を表す。これらは、直径によってＸ軸上に、円形フィットによってＹ軸上に（１．０は完全な球である）ソートされる。
【0476】
左クリックを行い、マウスをドラッグして、散布図上の赤色点の選択群を強調表示させることによって、２つの新規ウィンドウが開くこととなる。第１のウィンドウは、強調表示された粒子の総数及び統計解析に関する詳細を示す一覧ウィンドウである。第２のウィンドウは、選択された粒子それ自体の画像である。
【0477】
この技術を使用して、例えば、ある特定の試料中のある種のサイズ及び形状のすべての粒子を特定することができる（例えば、シリコーンオイル液滴は、典型的には、２～３０μｍであり、＞０．８の円形フィットを有する）。
【0478】
ＭＦＩを使用して、ｔ＝０での容器、及び薬物含有容器の粒子の数を測定する。次いで、異なる時間間隔で粒子の数の測定を行い、粒子数の増加を評価する。さらに、ＭＦＩは、粒子形態の評価を可能にする。ＭＦＩを使用して、粒子が、容器関連か又は薬物関連かを決定することができる。生物学的製剤の場合、ＭＦＩは、容器粒子が有しない特有の形態を有する凝集タンパク質を特定することができる。
【0479】
実施例３－仮想実施例：
ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．の容器は、ＯＶＡに対する免疫応答を低下させる
この実施例は、本発明の容器（この実施例ではシリンジ）が、ある種の薬物又はタンパク質（例えばオボアルブミン（ＯＶＡ））に対する望まれない免疫応答を、潤滑剤としてシリコーンオイルを用いるホウケイ酸ガラス容器（この実施例ではシリンジ）と比較した場合に低下させることが期待されることを示す。
ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．の容器は、ＯＶＡに対する免疫応答を低下させる
この実施例は、本発明の容器（この実施例ではシリンジ）が、ある種の薬物又はタンパク質（例えばオボアルブミン（ＯＶＡ））に対する望まれない免疫応答を、潤滑剤としてシリコーンオイルを用いるホウケイ酸ガラス容器（この実施例ではシリンジ）と比較した場合に低下させることが期待されることを示す。
【0480】
本発明のシリンジは、内腔を定義する内側表面上に３層又は４層バリアコーティングシステムを有する、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）製の、固定針の１ｍＬ長シリンジ筒である。３層バリアコーティングシステムは、以下に指定された条件下で、以下に指定された材料を使用して、３つの独立したコーティング－接着又は結合コーティング又は層、バリアコーティング又は層、及びｐＨ保護コーティング又は層－の連続として被覆される。
【0481】
【表4】
【0482】
ここでは、４層バリアコーティングシステムが使用され、上で指定された３層コーティング、それに続いて、前駆体としてのオクタメチルシクロテトラシロキサン－ＯＭＣＴＳ－を導入することによって形成される第４の潤滑性層が適用され、酸素の並流と反応させて、３層バリアコーティングシステムと堅固に接着した架橋された潤滑コーティングが形成される。
【0483】
使用されるプランジャーは、ブロモブチルゴムのコアと、薬物への潜在的な浸出液をブロックするためにプランジャーの外部表面に適用されるフルオロポリマーコンフォーマルコーティングから構成される、市販品として入手可能なＤａｔｗｙｌｅｒ Ｏｍｎｉｆｌｅｘプランジャーである。
【0484】
比較例として使用されるホウケイ酸ガラスシリンジは、固定針を有するあらかじめ充填可能なＢＤ Ｈｙｐａｋ（商標）ガラスシリンジである。このシリンジは、２７ゲージシンウォール（ｔｈｉｎ ｗａｌｌ）針を有する１ｍｌ長の固定針シリンジであり、Ｄａｔｗｙｌｅｒ Ｏｍｎｉｆｌｅｘプランジャーと共に使用され、通常の商業的な医薬的手法に従ってシリコーンオイルでシリコン処理される。
【0485】
注射のためのＯＶＡ試料は、９％（ｗ／ｖ）スクロースを含有する２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に０．２５ｍｇ／ｍＬで調製される。
【0486】
注射のための試料を調製するために使用される材料は、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）グレード又はそれよりも高いグレードのものである。ＯＶＡは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）及び／又はＯＶＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から購入される。
【0487】
臨床プロトコル：６週齢を超えるＣＢ６Ｆ１（ＢＡＬＢ／ｃ ｘ Ｃ５７ ＢＬ／６）成体雌マウス（これは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から購入することができる）が用いられる。４又は５匹のマウスを、それぞれ無菌の、エアフィルター付きのケージに収容し、食料及び水は制約なしに利用可能である。マウスは、研究の開始前に、最低１週間、順化させる。第１及び１５日に、マウスの頸部の首筋に、皮下注射を施す。試料は、非シリコン処理シリンジを使用して投与され、２００μＬの各注射は、５０μｇのＯＶＡを含有していた。５から８匹のマウスの群を、ＯＶＡ、乳化されたシリコーンオイル微小滴を含有するＯＶＡ、シリンジから溶出されたシリコーンオイル微小滴を含有するＯＶＡ、及びアルミニウム微小粒子を含有するＯＶＡで治療する。また、対照群のマウスには、緩衝液を、又は乳化されたシリコーンオイル微小滴を含有するタンパク質不含緩衝液を注射する。第１群のマウスは、潤滑剤としてシリコーンオイルを用いたガラスシリンジ中のＯＶＡで治療し、第２群のマウスは、シリコーンオイルを含まない本発明のシリンジ中のＯＶＡで治療する。
【0488】
実施例３における抗体試験プロトコル：
各マウスについてのベースラインとしての役割のために研究の開始前に、また、一次及び二次免疫応答を捉えるために第１１及び２９日に、顎下血液抜き取りを実施する。血液試料は、無菌の微量遠心チューブに収集し、氷上に置く。続いて、試料を、４℃で１０分間、１５，０００ｒｐｍで遠心分離する。次いで、血清を得、さらなる分析まで、一定分量ずつ－８０℃で保管する。
各マウスについてのベースラインとしての役割のために研究の開始前に、また、一次及び二次免疫応答を捉えるために第１１及び２９日に、顎下血液抜き取りを実施する。血液試料は、無菌の微量遠心チューブに収集し、氷上に置く。続いて、試料を、４℃で１０分間、１５，０００ｒｐｍで遠心分離する。次いで、血清を得、さらなる分析まで、一定分量ずつ－８０℃で保管する。
【0489】
ＯＶＡに特異的な抗体を、間接ＥＬＩＳＡを使用して測定する。Ｉｍｍｕｌｏｎ（登録商標）４ＨＢＸプレートを、１０μｇ／ｍＬ ＯＶＡ（ｐＨ８．５の２０ｍＭ Ｔｒｉｓ中）でコーティングし（１００μＬ／ウェル）、穏やかに撹拌しながら室温で一晩インキュベートする。プレートウェルを排出し、次いで、３００μｌのブロッキング溶液（ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、２％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））で１．５時間処理する。プレートを、ＥＬ ｘ５０プレートウォッシャー（ＢｉｏＴｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ）を使用して、洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））で３回洗浄する。次いで、希釈緩衝液（ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、２％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））を、プレートに添加する（５０μＬ／ウェル）。血清試料は、３００ｍＭ酢酸中で１時間、前処理する41。１Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．５）での７．４へのｐＨ調整後、５０μＬの希釈した血清試料を、直ちに、プレートの第１行に移す。試料を、希釈緩衝液で、プレートの下へ向かって連続希釈し、１時間インキュベートする。プレートを、洗浄緩衝液で５回洗浄する。次に、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、ＩｇＧ３、又はＩｇＭの、西洋ワサビペルオキシダーゼと結合させたヤギ抗マウス抗体を、ブロッキング溶液で希釈し、ウェルに添加する（５０μＬ／ウェル）。ＣＢ６Ｆ１（ＢＡＬＢ／ｃ×Ｃ５７ＢＬ／６交配型のＦ１世代）マウス系統は、ＩｇＧ２ａ免疫グロブリンアイソタイプが、親のＢＡＬＢ／ｃマウス系統によってコードされ、ＩｇＧ２ｃアイソタイプが、Ｃ５７ＢＬ／６系統から得られることから、ＩｇＧ２ａとＩｇＧ２ｃの免疫グロブリンアイソタイプの両方を産生することができる。１時間の第２のインキュベーション後、プレートを５回洗浄する。基質溶液１－Ｓｔｅｐ（商標）Ｕｌｔｒａ ＴＭＢを添加する（５０μＬ／ウェル）。２５分後、３０μｌの０．５Ｍ硫酸の添加によって反応を停止させる。吸光度を、Ｖｍａｘ（登録商標）マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、４５０ｎｍで測定する。吸光度値を使用して、各マウスについてのエンドポイント力価を決定する。本発明者らは、この実施例におけるエンドポイント力価を、カットオフを超えるシグナルを与える最大の希釈度の逆数と定義する。カットオフ値は、各マウスについて、第０日に採取された治療前血液、及び統計的に規定されたエンドポイント力価決定方法（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｄｅｆｉｎｅｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｔｉｔｅｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して算出される。
【0490】
望まれない免疫応答は、第２９日の最終の注射後の、抗ＯＶＡ抗体を示す、各群におけるマウスの数によって特徴付けた。
【0491】
結果は、シリコーンオイルを含まない本発明のシリンジ中のＯＶＡを注射されたマウスと比較して、シリコーンオイルを含むガラスシリンジ中のＯＶＡを注射された、より多くのマウスが、抗ＯＶＡ ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、及びＩｇＧ３抗体の１種又は複数を生じることを示す。
【0492】
実施例４－実際の実施例：
ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．の容器は、粒子活性化に起因する粒子数を、ホウケイ酸ガラス容器に対して低下させる
実施例４は、Ｃａｒｌｙ Ｆ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｂｅｈｎｋｅ１、Ｙｅｋａｔｅｒｉｎａ Ｍａｔｓｋｉｖ、及びＴｈｅｏｄｏｒｅ Ｗ．Ｒａｎｄｏｌｐｈ（それぞれ、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄｅｐｔ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ ８０３０９から）、並びにＡｓｈｌｅｙ Ａ．Ｆｒａｚｅｒ－Ａｂｅｌ（Ｅｘｓｅｒａ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ａｎｓｃｈｕｔｚ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ、Ａｕｒｏｒａ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，８００４５から）によって実施された実験研究のまとめである。彼らは、「Ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ＩＶＩｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ．」という題名の論文を書いている。この研究に対する資金は、ＮＩＨによってＲＯ１ ＥＢ００６００６で、また、ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（この実験研究において実施される試験プロトコルを提供した）によって提供された。
ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．の容器は、粒子活性化に起因する粒子数を、ホウケイ酸ガラス容器に対して低下させる
実施例４は、Ｃａｒｌｙ Ｆ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｂｅｈｎｋｅ１、Ｙｅｋａｔｅｒｉｎａ Ｍａｔｓｋｉｖ、及びＴｈｅｏｄｏｒｅ Ｗ．Ｒａｎｄｏｌｐｈ（それぞれ、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄｅｐｔ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ ８０３０９から）、並びにＡｓｈｌｅｙ Ａ．Ｆｒａｚｅｒ－Ａｂｅｌ（Ｅｘｓｅｒａ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ａｎｓｃｈｕｔｚ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ、Ａｕｒｏｒａ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，８００４５から）によって実施された実験研究のまとめである。彼らは、「Ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ＩＶＩｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ．」という題名の論文を書いている。この研究に対する資金は、ＮＩＨによってＲＯ１ ＥＢ００６００６で、また、ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（この実験研究において実施される試験プロトコルを提供した）によって提供された。
【0493】
実施例４のために使用される材料は、ＵＳＰグレード又はそれよりも高いグレードのものであった。静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ；ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ ＬＩＱＵＩＤ（登録商標）、Ｓｈｉｒｅ ＵＳ Ｉｎｃ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）は、コロラド大学ボルダー校（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｄｏ ａｔ Ｂｏｕｌｄｅｒ）のＷａｒｄｅｎｂｕｒｇ Ｐｈａｒｍａｃｙから購入した。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から購入した化学薬品としては、一塩基リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、及びグリシンが挙げられる。Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から購入した化学薬品としては、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０（商標）、Ｎ．Ｆ．，Ｍｕｌｔｉ－Ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、１０Ｘリン酸緩衝生理食塩水、及びＨｙＣｌｏｎｅ（商標）注射用水（ＷＦＩ）が挙げられる。シリコン処理ガラスシリンジは、ＢＤ Ｈｙｐａｋ ＳＣＦ １ｍＬ長２７Ｇ１／２（ＢＤ Ｍｅｄｉｃａｌ－Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）であった。ＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジ（１ｍｌ）、（ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ａｕｂｕｒｎ，ＡＬ）は、その内側表面が、実施例３に記載した通りのシリカを基材とするバリアコーティングシステム及び架橋オルガノシロキサン潤滑剤（両方ともプラズマ援用化学蒸着によって適用される）でコーティングされた、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）シリンジ筒から構成されていた。ＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアル（６ｍｌ）は、バリアコーティングシステムでバイアル内側上にコーティングされたＣＯＰから構成されていた。６ｍＬ Ｏｍｐｉ ＥＺ－ｆｉｌｌ（登録商標）ホウケイ酸ガラスバイアル（Ｓｃｈｏｔｔ，ＡＧ）は、ＳｉＯ２ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ａｕｂｕｒｎ，ＡＬ）によって提供された。
【0494】
タンパク質製剤
ＩＶＩｇは、使用前に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で、又は０．０２％（ｖ／ｖ）ポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）中で、１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で製剤化した。あらかじめ存在するあらゆる粒子状物質を除去するために、１００ｍｇ／ｍＬ免疫グロブリンＧを含有するＧＡＭＭＡＧＡＲＤ ＬＩＱＵＩＤ（登録商標）試料（２５０ｍＭグリシン中）を、２０，０００ｘｇで４℃で２０分間遠心分離し、上清をストック溶液として使用した。このＩＶＩｇストック溶液を、０．２２ミクロンフィルター濾過したＰＢＳ（ｐＨ７．４）、又は０．０２％（ｖ／ｖ）ポリソルベート２０を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）で１：１００希釈して、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇの最終濃度をもたらした。
ＩＶＩｇは、使用前に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で、又は０．０２％（ｖ／ｖ）ポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）中で、１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で製剤化した。あらかじめ存在するあらゆる粒子状物質を除去するために、１００ｍｇ／ｍＬ免疫グロブリンＧを含有するＧＡＭＭＡＧＡＲＤ ＬＩＱＵＩＤ（登録商標）試料（２５０ｍＭグリシン中）を、２０，０００ｘｇで４℃で２０分間遠心分離し、上清をストック溶液として使用した。このＩＶＩｇストック溶液を、０．２２ミクロンフィルター濾過したＰＢＳ（ｐＨ７．４）、又は０．０２％（ｖ／ｖ）ポリソルベート２０を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）で１：１００希釈して、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇの最終濃度をもたらした。
【0495】
撹拌を使用するＩＶＩｇ製剤の加速ストレス試験
シリコン処理ガラス及びＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジ（後者は実施例３に記載した通りに作製した１ｍＬ長シリンジ）に、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇ（０．０２％（ｖ／ｖ）ＰＳ２０を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）中）を充填した。シリンジは、液体と栓（Ｄａｔｗｙｌｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ、Ｐｅｎｎｓａｕｋｅｎ，ＮＪ）との間に４ｍｍの均一なヘッドスペース空隙が存在するように充填した。これらのシリンジを、ヘッドスペース空隙における気泡が、回転ごとにシリンジの一方の端から他方の端まで移動するように、室温で１０日間転倒式回転させた。試験されたシリンジのいくつかにおいては、気泡が、シリンジの一方の端にとどまるようになり、シリンジが回転しても移動できなくなった。これらのシリンジは、さらなる分析から除外された。１０日の転倒式回転後、各製剤を、１５０ｍｍ／分で、自動シリンジポンプを使用して針を介してシリンジから排出させ、試料を、あらかじめすすいだポリプロピレンチューブに収集し、目視で検出できない粒子濃度について、及び補体活性化能力について試験した。
シリコン処理ガラス及びＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジ（後者は実施例３に記載した通りに作製した１ｍＬ長シリンジ）に、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇ（０．０２％（ｖ／ｖ）ＰＳ２０を含む２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．２５）中）を充填した。シリンジは、液体と栓（Ｄａｔｗｙｌｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ、Ｐｅｎｎｓａｕｋｅｎ，ＮＪ）との間に４ｍｍの均一なヘッドスペース空隙が存在するように充填した。これらのシリンジを、ヘッドスペース空隙における気泡が、回転ごとにシリンジの一方の端から他方の端まで移動するように、室温で１０日間転倒式回転させた。試験されたシリンジのいくつかにおいては、気泡が、シリンジの一方の端にとどまるようになり、シリンジが回転しても移動できなくなった。これらのシリンジは、さらなる分析から除外された。１０日の転倒式回転後、各製剤を、１５０ｍｍ／分で、自動シリンジポンプを使用して針を介してシリンジから排出させ、試料を、あらかじめすすいだポリプロピレンチューブに収集し、目視で検出できない粒子濃度について、及び補体活性化能力について試験した。
【0496】
別の組の同一のシリコン処理ガラス及びＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジに、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇ（ＰＢＳ中）を充填した。これらのシリンジを、オービタルシェーカー上に水平方向に置き、室温で一晩振盪させた。振盪後、製剤を、１５０ｍｍ／分で、自動シリンジポンプを使用して針を介してシリンジから排出させ、あらかじめすすいだポリプロピレンチューブに収集し、目視で検出できない粒子濃度及び補体活性化能力について試験した。
【0497】
凍結融解を使用するＩＶＩｇ製剤の加速ストレス試験
ホウケイ酸バイアル（６ｍＬ）、及び実施例１に記載した通りに作製したＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアル（６ｍＬ）に、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇ（ＰＢＳ ｐＨ７．４中）を含有する４ｍＬの製剤を充填した。バイアルの内容物を、１又は６サイクルの凍結融解にかけた。各凍結融解サイクルにおいては、バイアルを、最初に液体窒素に２分間浸し、次いで、３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍した。各バイアルを、混合のために穏やかに回転させ、その後、次の凍結融解サイクルにかけた。
ホウケイ酸バイアル（６ｍＬ）、及び実施例１に記載した通りに作製したＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアル（６ｍＬ）に、１ｍｇ／ｍＬ ＩＶＩｇ（ＰＢＳ ｐＨ７．４中）を含有する４ｍＬの製剤を充填した。バイアルの内容物を、１又は６サイクルの凍結融解にかけた。各凍結融解サイクルにおいては、バイアルを、最初に液体窒素に２分間浸し、次いで、３０℃のウォーターバスで１４．５分間解凍した。各バイアルを、混合のために穏やかに回転させ、その後、次の凍結融解サイクルにかけた。
【0498】
目視で検出できない粒子濃度の分析
先に記載した通りに、フローイメージング顕微鏡観察（ＦｌｏｗＣＡＭ（登録商標）、Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｉｎｅ）を使用して、ストレスを与えられた様々な製剤における粒子濃度及び粒子の画像を得た。６サイクルの凍結融解にかけられた１５本の試料は、フローイメージング顕微鏡観察機器の上限に接近する又は超える濃度の粒子を含有していたので、これらの製剤を、分析前に、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で１００倍希釈した。補体活性化について試験された個々のシリンジ及びバイアルから排出された製剤について、粒子数を測定した。
先に記載した通りに、フローイメージング顕微鏡観察（ＦｌｏｗＣＡＭ（登録商標）、Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｉｎｅ）を使用して、ストレスを与えられた様々な製剤における粒子濃度及び粒子の画像を得た。６サイクルの凍結融解にかけられた１５本の試料は、フローイメージング顕微鏡観察機器の上限に接近する又は超える濃度の粒子を含有していたので、これらの製剤を、分析前に、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で１００倍希釈した。補体活性化について試験された個々のシリンジ及びバイアルから排出された製剤について、粒子数を測定した。
【0499】
サイズ排除クロマトグラフィーによる可溶性タンパク質分画の分析
サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、撹拌又は凍結融解ストレスの適用後のＩＶＩＧ試料中の、単量体タンパク質の保持及びいずれかの可溶性凝集の出現をモニタリングした。ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（ＴＯＳＯＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステム（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）と共に使用した。溶離液を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアで、２８０ｎｍの吸光度でモニタリングした。１００ｍＭ硫酸ナトリウム、１００ｍＭリン酸ナトリウム、及び０．０５％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウムのｐＨ６．７の移動相を、０．６ｍＬ／分でシステムに通過させた。クロマトグラムにおけるピーク面積を、ＧＲＡＭＳ／ＡＩソフトウェアｖｅｒｓｉｏｎ ９．１（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で定量化した。
サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、撹拌又は凍結融解ストレスの適用後のＩＶＩＧ試料中の、単量体タンパク質の保持及びいずれかの可溶性凝集の出現をモニタリングした。ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（ＴＯＳＯＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステム（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）と共に使用した。溶離液を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアで、２８０ｎｍの吸光度でモニタリングした。１００ｍＭ硫酸ナトリウム、１００ｍＭリン酸ナトリウム、及び０．０５％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウムのｐＨ６．７の移動相を、０．６ｍＬ／分でシステムに通過させた。クロマトグラムにおけるピーク面積を、ＧＲＡＭＳ／ＡＩソフトウェアｖｅｒｓｉｏｎ ９．１（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で定量化した。
【0500】
ヒト血清試料における補体活性化
ストレスを与えられた様々なＩＶＩｇ製剤と、ストレスを与えられていない各製剤の対照試料の、３つのバイアル又はシリンジからのプールされた試料を、補体を活性化するその能力の分析のために、Ｅｘｓｅｒａ Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ）に送付した。補体活性化は、正常な補体機能について以前にスクリーニングを受けている３人のそれぞれのドナーからのプールされた正常なヒト血清において測定された。ストレスを与えられたＩＶＩｇ製剤の試験試料を、プールされたヒト血清で１０倍希釈し、混合し、３７℃で３０分間インキュベートさせた。インキュベーション後、試料を、さらなる試験が行われるまで－８０℃で保管した。補体活性化の分析のために、４種の補体カスケードタンパク質、Ｃ３ａ、Ｂｂ、Ｃ４ａ、及びＣ５ａの濃度を、Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入したキットを使用するＥＬＩＳＡによって測定した。古典的経路又はレクチン経路の活性化のマーカーであることから、Ｃ４ａを選択し、補体活性化についての代替経路の特徴的マーカーとしてＢｂ、補体活性化の中心としてＣ３ａ、終末補体経路活性化のマーカーとしてＣ５ａを選択した。補体カスケードタンパク質のそれぞれについて、４０の３連のＥＬＩＳＡ測定を行った。ストレスを与えられたＩＶＩＧ試料の試験に加えて、いくつかの対照を分析した。これらの対照試料は、プールされた血清単独、又は、生理食塩水溶液、ザイモサンを含むリン酸緩衝生理食塩水、若しくは加熱凝集させたガンマグロブリンを含むリン酸緩衝生理食塩水が１：９比で添加された血清の試料を含んでいた。測定値の平均を、生理食塩水対照において測定された濃度と比較した、増大の倍数として、粒子試料数に対してプロットした。
ストレスを与えられた様々なＩＶＩｇ製剤と、ストレスを与えられていない各製剤の対照試料の、３つのバイアル又はシリンジからのプールされた試料を、補体を活性化するその能力の分析のために、Ｅｘｓｅｒａ Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ）に送付した。補体活性化は、正常な補体機能について以前にスクリーニングを受けている３人のそれぞれのドナーからのプールされた正常なヒト血清において測定された。ストレスを与えられたＩＶＩｇ製剤の試験試料を、プールされたヒト血清で１０倍希釈し、混合し、３７℃で３０分間インキュベートさせた。インキュベーション後、試料を、さらなる試験が行われるまで－８０℃で保管した。補体活性化の分析のために、４種の補体カスケードタンパク質、Ｃ３ａ、Ｂｂ、Ｃ４ａ、及びＣ５ａの濃度を、Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入したキットを使用するＥＬＩＳＡによって測定した。古典的経路又はレクチン経路の活性化のマーカーであることから、Ｃ４ａを選択し、補体活性化についての代替経路の特徴的マーカーとしてＢｂ、補体活性化の中心としてＣ３ａ、終末補体経路活性化のマーカーとしてＣ５ａを選択した。補体カスケードタンパク質のそれぞれについて、４０の３連のＥＬＩＳＡ測定を行った。ストレスを与えられたＩＶＩＧ試料の試験に加えて、いくつかの対照を分析した。これらの対照試料は、プールされた血清単独、又は、生理食塩水溶液、ザイモサンを含むリン酸緩衝生理食塩水、若しくは加熱凝集させたガンマグロブリンを含むリン酸緩衝生理食塩水が１：９比で添加された血清の試料を含んでいた。測定値の平均を、生理食塩水対照において測定された濃度と比較した、増大の倍数として、粒子試料数に対してプロットした。
【0501】
予想通り、加速ストレス試験方法はそれぞれ、試験された製剤内に微小粒子を生じた（表１）。ＩＶＩｇ（ＰＢＳ ｐＨ７．４中）の凍結融解は、最も多い数の目視で検出できない粒子をもたらした。単一サイクルの凍結融解は、ホウケイ酸及びＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアルにおいてそれぞれ、３．２×１０5及び７．１×１０5個の、２ミクロンを超えるサイズの粒子を生じた。１０ミクロンよりも大きい粒子も生成され、ホウケイ酸バイアル中には８ｘ１０3個の粒子が検出され、ＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアル中には５．１ｘ１０4個の粒子が認められた。
【0502】
複数サイクルの凍結融解の適用は、粒子数を、さらに、およそ一桁分増加させた。６サイクル後、２ミクロンを超えるサイズの、ホウケイ酸バイアル及びＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアル中の粒子濃度は、それぞれ、４．８×１０6及び２．１×１０6粒子／ｍＬまで増加した。１０ミクロンよりも大きい粒子も生じ、ホウケイ酸及びＳｉＯＰｌａｓ（商標）バイアルにおいて、それぞれ２．３×１０5及び３．６×１０5であった。
【0503】
撹拌ストレスの結果として生成される粒子の数は、容器の型に、また、適用された撹拌の型にも依存する41。オービタルシェーカーを使用するＩＶＩｇ製剤（ＰＢＳ ｐＨ７．４中）の一晩の撹拌は、シリコン処理ガラスシリンジ中では、２ミクロンを超えるサイズの２．４ｘ１０6個の粒子を生じ、対応するＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジ中では、６．０×１０5粒子／ｍＬを生じた。凍結融解研究もそうであったように、どちらの型のシリンジにおいても、ほぼ一桁分少ない、大きい（＞１０ミクロン粒子）が形成された。
【0504】
１０日間の転倒式回転は、適用された中で最も穏やかな加速安定性試験であった。ＩＶＩｇ製剤（グリシンｐＨ４．２５中）は、１０日間の転倒式回転を受けた後、ＳｉＯＰｌａｓ（商標）及びシリコン処理ガラスシリンジ中で、２ミクロンを超える粒径範囲の、それぞれ３×１０3及び１．０３×１０5粒子／ｍＬしか検出されなかった。それに対応して、１０ミクロンよりも大きいわずかな粒子も生じ、シリコン処理ガラス及びＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジにおいて、それぞれ２．０×１０3及び９０粒子／ｍＬが検出された。
【0505】
様々な加速ストレス方法によって生成された粒子の典型的なフローイメージング顕微鏡観察画像の集合を、図１に示す。凍結融解させることによってストレスを与えられたバイアル中の試料は、主に、タンパク質性凝集に特有の非球状微小粒子を含有していた（図１ａ）のに対して、撹拌によってストレスを与えられたシリコン処理ガラスシリンジ中の試料（図１ｂ）は、潤滑剤の液滴に特有の多数の球状粒子を含有していた。ＳｉＯＰｌａｓ（商標）シリンジにおける撹拌（図１ｃ）は、不規則な形状のタンパク質凝集とシリコーンオイル球状液滴との両方に含まれ得る様々な形態の粒子を生成する。
【0506】
試験された加速ストレス条件のすべてについて、サイズ排除クロマトグラフィー分析では、わずか最小（＜５％）量の不溶性タンパク質しか形成されなかったことが示された。いずれの条件下でも可溶性凝集は検出されなかった。ホウケイ酸ガラスバイアル中のＩＶＩｇへの６サイクルの凍結融解の適用は、ｍＬあたり最も多い数の、２ミクロンを超える粒子－ほぼ５百万個の粒子を生成したが、これは、元の単量体タンパク質のほんの３．７％の喪失を表した。
【0507】
加速ストレス条件下で生成された粒子に応答するヒト血清中の補体活性化。
加速ストレス条件にかけられたＩＶＩｇ製剤内の２ミクロンを超えるサイズの粒子は、ＩＶＩｇ 製剤がヒト血清で１０倍希釈された場合、線形の用量依存的様式で、補体を活性化した。ＩＶＩｇ製剤内の１０ミクロンを超えるサイズの粒子は、活性化された補体と相関しなかった。
加速ストレス条件にかけられたＩＶＩｇ製剤内の２ミクロンを超えるサイズの粒子は、ＩＶＩｇ 製剤がヒト血清で１０倍希釈された場合、線形の用量依存的様式で、補体を活性化した。ＩＶＩｇ製剤内の１０ミクロンを超えるサイズの粒子は、活性化された補体と相関しなかった。
【0508】
観察された補体活性化は、代替経路を介する活性化と一致していた。生理食塩水対照レベルと比較して、古典的経路又はレクチン経路のマーカーであるＣ４ａについて、増大は見られなかった（図２）。対照的に、Ｂｂ、すなわち補体活性化についての代替経路のマーカーは、２ミクロンを超えるサイズ範囲の粒子の濃度が増大するにつれて、直線的に増大した（ｒ2＝０．９４）（図３）。
【0509】
粒子が血清で希釈された場合、アナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの濃度の増大も観察された（図４及び５）。Ｂｂ応答と同様に、生理食塩水対照に対する増大（倍）は、粒子量に直線的に依存しており、Ｃ３ａ及びＣ５ａについての相関係数ｒ2は、それぞれ０．８５及び０．９９であった。ホウケイ酸ガラスバイアル中の、６サイクルの凍結融解にかけられたＩＶＩｇ製剤に対する応答が、Ｃ３ａ及びＣ５ａ濃度の増大をもたらし、これらは、生理食塩水対照において観察された濃度よりも２．４及び８．９倍高かった。
【0510】
比較のために、１ｍｇ／ｍＬザイモサン又は１ｍｇ／Ｌ加熱凝集させたガンマグロブリンを含有する陽性対照は、Ｃ３ａ、Ｂｂ、及びＣ４ａの（生理食塩水に対して）およそ１１倍の増大、及びＣ５ａレベルの（生理食塩水に対して）およそ３２倍の増大を刺激した。
【0511】
実験結果を、表１～２及び図９～２２に一覧にした。表２の第１行のデータは、表１のいずれかのデータと一致しないが、それ以外の点では、それぞれの表が、同じ実験データの異なる表現であることに留意されたい。表１は、補体活性化試験のために提出されたストレスを与えられた試料における、目視で検出できない粒子の濃度を示す。試料は、各ストレス／容器組み合わせからの３本の試料からプールされた。プールの前の試料中の粒子濃度の容器－対－容器変動は、＜１５％であった。
【0512】
【表5】
【0513】
【表6】
【0514】
単回の凍結融解後のバイアルの結果を、より詳細に見ると、ホウケイ酸及びＳｉＯ２バイアル中のＩＶＩｇ試料における補体活性化は、最初のＩＶＩｇ溶液によって誘発されたものと有意には異ならず、ホウケイ酸とＳｉＯ２バイアルの差は、統計的に有意ではなかった。６回の凍結融解後には、大きな、統計的に有意な補体活性化の増大が見られた。Ｃ３ａとＣ５ａの両方のレベルを測定することによって決定される補体活性化は、凍結融解されたＩＶＩｇという点から見ると、ＳｉＯ２バイアルと比較してホウケイ酸バイアルでは、有意に高かった。６回の凍結融解で処理されたホウケイ酸バイアル中のＩＶＩｇ試料に対する応答（生理食塩水対照に対するＣ３ａ及びＣ５ａ応答よりも３，３＋／－０．１及び９，９＋／－０．３倍大きい）は、典型的には、顔面潮紅、アナフィラキシーの可能性などの、注入による有害反応を伴う範囲であった。ＩＶＩｇ調製物における最初の粒子レベルは、３０００／ｍＬ（２ミクロン超）、及び３００／ｍＬ（１０ミクロン超）であった。単回の凍結融解後、ＳｉＯ２バイアル中の粒子レベルは、７．１×１０5個／ｍＬ（２ミクロン超）、及び５．１×１０4個（１０ミクロン超）であったのに対し；ホウケイ酸バイアル中では、数はより少なく、２ミクロンを超える、及び１０ミクロンを超えるサイズの粒子について、それぞれ３．２×１０5個及び８×１０3個であった。６回の凍結融解後、ＳｉＯ２バイアル中の粒子レベルは、２．１ｘ１０6個／ｍＬ（２ミクロン超）、及び３．６×１０5個（１０ミクロン超）であったのに対し；ホウケイ酸バイアル中では、数は今度はより多く、２ミクロンを超える、及び１０ミクロンを超えるサイズの粒子について、それぞれ４．８×１０6個及び２．３×１０5個であった。
【0515】
シリンジの結果を、より詳細に見ると、Ｃ３ａとＣ５ａの両方について、補体活性化は、粒子含有量において高度に線形であった（ｒ2＞０．９９）。各条件で、Ｃ３ａとＣ５ａの両方の測定されたレベルによって決定される補体活性化は、ＳｉＯ２ ４層シリンジと比較してシリコン処理ガラスシリンジでは、有意に高かった。６回の凍結融解で処理されたホウケイ酸バイアル中のＩＶＩｇ試料に対する応答（生理食塩水対照に対するＣ３ａ及びＣ５ａ応答よりも３，３＋／－０．１及び９，９＋／－０．３倍大きい）は、典型的には、顔面潮紅、アナフィラキシーの可能性などの、注入による有害反応を伴う範囲であった。振動台上での一晩の撹拌後、ＳｉＯ２シリンジ中の粒子レベルは、６×１０5個／ｍＬ（２ミクロン超）であったのに対し；シリコン処理ガラスシリンジ中では数は２．４×１０6個／ｍＬであった。１０日の転倒式回転後、ＳｉＯ２シリンジ中の粒子レベルは、３×１０3個／ｍＬ（２ミクロン超）であったのに対し；シリコン処理ガラスシリンジ中では数は１．０×１０5個であった。
【0516】
実施例４の実験から、次の結論に達した。第１に、補体活性化（Ｃ５ａ及びＣ３ａ）は、２～１０ミクロンの粒径範囲の粒子濃度に正比例していた。第２に、補体活性化は、製剤ｐＨ、適用されたストレス、及び界面活性剤の存在を含めて、粒子がどのようにして生じたかとは無関係であった。第３に、同一の製剤及び適用されたストレスについて、ＳｉＯ２医療用バイアル及びシリンジは、一般に、ホウケイ酸バイアル及びシリコン処理ガラスシリンジよりも低い粒子レベルを有していた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【外国語明細書】