特開 2024-54114 バイオプロセスシステムにおける方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024054114

(43)【公開日】2024-04-16

(54)【発明の名称】バイオプロセスシステムにおける方法

(51)【国際特許分類】

   B01J 20/281 20060101AFI20240409BHJP

   C12M 1/00 20060101ALI20240409BHJP

【ＦＩ】

B01J20/281 A

C12M1/00 C

【審査請求】有

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024002620

(22)【出願日】2024-01-11

(62)【分割の表示】P 2020558562の分割

【原出願日】2019-04-24

(31)【優先権主張番号】1806752.0

(32)【優先日】2018-04-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(71)【出願人】

【識別番号】516105833

【氏名又は名称】サイティバ・バイオプロセス・アールアンドディ・アクチボラグ

(74)【代理人】

【識別番号】100188558

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100154922

【弁理士】

【氏名又は名称】崔 允辰

(74)【代理人】

【識別番号】100207158

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 研二

(72)【発明者】

【氏名】グンナール・マルムキスト

(72)【発明者】

【氏名】ペール・リデン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】クロマトグラフィーシステムおよび細胞培養システムにおける方法に関する。
【解決手段】ｉ）バイオプロセス材料を生成するために使用される少なくとも２つの成分に対するデータ特性を得ること、ｉｉ）少なくとも２つの成分を処理する手順を定義すること、ｉｉｉ）定義されたプロセスパラメータに従って少なくとも２つの成分を処理して、少なくとも１つの生成物を得ること、ｉｖ）各生成物のデータ特性を測定すること、ｖ）各生成物の測定されたデータ特性および／または少なくとも２つの成分からのデータ特性に基づいて、各生成物のデータ特性を計算すること、ｖｉ）測定および計算されたデータ特性を処理して、目的生成物へのバイオプロセス材料の影響を推定すること、またはｖｉｉ）生成物がバイオプロセス材料でない場合、生成物を中間材料として扱い、各生成物を少なくとも２つの成分のうちの１つとして、ｉｉｉ）～ｖｉ）を繰り返すこととを含む。
【選択図】図８

【特許請求の範囲】

【請求項1】

先行するプロセスステップからの少なくとも２つの中間体（７２、７３）を処理するためのバイオプロセスシステムにおける方法であって、前記バイオプロセスシステムが、前記バイオプロセスシステムのプロセスパラメータを制御するように構成されるコントローラ（７４）を備え、前記方法が、
－ 前記先行するプロセスステップからの前記少なくとも２つの中間体の各々についてのデータ特性を得るステップと、
－ 前記少なくとも２つの中間体のインプロセス処理を行って、結果として得られる中間体（７６）を生成するステップと、
－ 前記結果として得られる中間体のデータ特性を得て、次のプロセスステップにおいて使用されるときの前記結果として得られる中間体の性能を推定するステップと、
－ 目的生成物の品質および／またはプロセス性能を示す、前記バイオプロセスシステムのプロセスパラメータの変動を特定するステップと、
－ 先行するプロセスステップからの各中間体の前記データ特性および前記結果として得られる中間体の前記データ特性に基づいて、プロセスパラメータの変動を補償するように前記次のプロセスステップの前記プロセスパラメータを適合させるステップであって、前記先行するプロセスステップからの各中間体の前記データ特性は、前記結果として得られる中間体の前記データ特性および／または前記目的生成物に対する継承属性として与えられるステップと
を含む、方法。

【請求項2】

前記インプロセス処理が、前記少なくとも２つの中間体の混合を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも２つの中間体が、前記先行するプロセスステップにおいて生成された異なるバッチであるように選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記バイオプロセスシステムが、クロマトグラフィーシステムであるように選択され、前記先行するプロセスステップが、取得ステップ（７０）であり、前記次のステップが、研磨ステップ（７１）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

命令を含む、バイオプロセスシステムにおいてプロセスパラメータを制御するためのコンピュータプログラムであって、前記命令は、少なくとも１つのプロセッサ上で実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法を実施させる、バイオプロセスシステムにおいてプロセスパラメータを制御するためのコンピュータプログラム。

【請求項6】

命令がプロセッサによって実行されると、前記プロセッサに請求項５に記載のバイオプロセスシステムにおけるプロセスパラメータを制御させる命令を実施するコンピュータ可読記憶媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、バイオプロセスシステム、例えばクロマトグラフィーシステムおよび細胞培養システムにおける方法に関する。

【背景技術】

【0002】

クロマトグラフィーシステムおよび細胞培養システムなどのバイオプロセスシステムは、それらのプロセスが、通常、外部提供業者から提供される原材料に基づいている。原材料の例は、クロマトグラフィー樹脂および細胞培養培地である。原材料の品質は、バイオプロセスに影響を及ぼすことになり、あらゆる製造調査の有意な部分は、原材料の変動性に関連している。

【0003】

さらには、クロマトグラフィーシステム用カラムを調製するとき、仕様内であるとはいえ、異なるロットからの材料が混合されることがあり、したがって、カラムにおける樹脂の性能は、単一の供給業者ロットからの材料が使用されるときと比較して異なることになる。

【0004】

バイオプロセス製造における包括的な目的は製造プロセスを制御下に維持することであるので、性能の変動は望ましくない。

【0005】

したがって、原材料特性における変動の影響を低減するためのプロセスを導入する必要性がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本開示の目的は、上記で特定した当該技術における欠陥および不利点のうちの１つまたは複数を、単独でまたは任意の組合せで、緩和し、軽減しまたは排除しようと試みる、方法、および方法を実行するように構成される装置、およびコンピュータプログラムを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

この目的は、バイオプロセスシステムにおいて使用されるときのバイオプロセス材料の性能を推定するための方法によって達成される。バイオプロセス材料は、少なくとも２つの成分を含み、各々が、データ特性を有する。本方法は、バイオプロセス材料を生成するために使用される少なくとも２つの成分に対するデータ特性を得るステップと、少なくとも２つの成分を処理する手順を定義するステップと、定義されたプロセスパラメータに従って少なくとも２つの成分を処理して、少なくとも１つの生成物を得るステップと、各生成物のデータ特性を測定するステップと、各生成物の測定されたデータ特性および／または少なくとも２つの成分からのデータ特性に基づいて、各生成物のデータ特性を計算するステップと、生成物がバイオプロセス材料である場合、測定および計算されたデータ特性を処理して、バイオプロセスシステムにおける目的生成物へのバイオプロセス材料の影響を推定するステップ、または生成物がバイオプロセス材料でない場合、生成物を中間材料として扱い、少なくとも２つの成分を処理するステップ、各生成物のデータ特性を測定および計算するステップ、生成物がバイオプロセス材料であるかどうかを決定するステップを繰り返すステップとを含む。

【発明の効果】

【0008】

利点は、バイオプロセスシステムにおいて使用されるときに生成物品質および／またはプロセス性能を改善し得る、バイオプロセス材料の測定不可能な特性が特定されることである。

【0009】

さらなる目的および利点は、当業者によって詳細な説明から把握され得る。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】開示される方法を実装するのに適したバイオプロセスシステムを例示する図である。

【図2】成分から原材料を生成するためのプロセスを例示する図である。

【図3】一般的なバイオプロセスフローを例示するために使用される単位動作を例示する図である。

【図4】図３に記載される単位動作に基づいた一般的なバイオプロセスフローを例示する図である。

【図5a】原材料生成とデータ特性との間の関係の一例を例示する図である。

【図5b】原材料生成とデータ特性との間の関係の一例を例示する図である。

【図6】バイオプロセスシステムにおいて使用される原材料の性能に基づいてプロセスパラメータを制御することの効果を例示する図である。

【図7】バッチ間のインプロセス混合を例示する図である。

【図8】バイオプロセスにおいて使用されるように意図された材料における性能を推定するプロセスを例示するフローチャートである。

【図9】プロセスパラメータの変動に基づいてプロセスパラメータを適合させるプロセスを例示するフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0011】

説明に使用される一部の用語の定義
バイオプロセス材料とも呼ばれる、バイオプロセス用の原材料を生成するとき
・成分 － 原材料を製造するときに使用される材料である。
・物質 － 一成分が１つまたは複数の物質を含み得る。
・中間材料 － 扱われた／処理された成分を含み、最終生成物でない。原材料が成分から直接生成され得るので、中間生成物が常に存在するわけではない。
・原材料 － 処理された中間材料を含み、バイオプロセスに使用される最終生成物である。

【0012】

原材料をバイオプロセスに使用するとき
・原材料 － バイオプロセスに使用されるバイオプロセス材料である。
・プロセス中間体 － 各単位動作（以下にさらに詳細に記載される）後の生成された材料。
・目的生成物 － バイオプロセスにおける生成物。

【0013】

バイオプロセスは、細胞を成長させて目的生成物を生成するバイオリアクタ、供給材料を生成するフィルタリング、供給材料において入手可能な目的生成物を精製するクロマトグラフィー等などの、いくつかの異なるステップを含み得る。これらのステップの一部は、種々の原材料（供給培地、クロマトグラフィー樹脂等など）が所要の出力を供給することができることを必要とする。材料性質のいかなる変動もプロセスへの影響を有することがあり、それ故、材料と関連した種々のパラメータが変動し得る厳密な規格限界を有することが必要である。そのようなパラメータの例は：
－ 粒子の径分布
－ 濃度
－ 材料内の種々の物質の濃度間の比
－ 機能的持性

【0014】

原材料がそれらのパラメータを指定の間隔内に有するといえども、混合物の材料性質を考慮することのない異なるバッチ／ロットの混合の結果、生成物品質およびプロセス性能の望まれない低下になり得る。本発明の方法は、少なくとも２つの成分または中間材料が同じ材料の異なるバッチであり、これらのバッチが１つまたは複数のデータ特性、例えば形態的データ特性に関して互いに異なり得るプロセス／システムに特に適する。

【0015】

図１は、開示される方法を実装するのに適したバイオプロセスシステム１０を例示する。システム１０は、この例では１つのバイオプロセス１９を含み、これは制御ユニット、またはコントローラ、１１によって制御される。コントローラはデータストレージ（この例ではデータベース１２によって例示される）にアクセスできるが、これはローカルに配置されても、または例えばクラウド実装で、外部に実装されてもよい。バイオプロセスは、矢印によって例示される原材料１３が供給物１５から生成物（中間体または目的生成物）１６を生成することを必要とする。供給物１５は別のバイオプロセスシステム（図示せず）からの中間体でよい。コントローラ１１は、データベース１２からアクセス可能なデータに基づいてプロセスを制御するが、それには以前の実行、処方、生成プロセス記述等からの履歴データを含んでよい。

【0016】

原材料１３には、以下にさらに詳細に記載されるように、それぞれの原材料と関連したデータ特性の詳細な記述も含む。データ特性は（測定も計算も）モデル生成器１４に与えられ、ここで生成物１６への各原材料の影響が推定される。この情報は、生成物品質および／またはプロセス性能を保証するようにプロセスパラメータを適合させるためにコントローラ１１によって使用される。

【0017】

成分、中間体および生成物と関連したデータ特性は、形態的データ特性、すなわち物理構造を表現する性質を含むことができる。粒子材料に対しては、これは例えば、粒径分布（体積加重、数加重、完全分布、分布平均、分布幅等）、粒子形状（形状係数、真球度等）、粒子内の物質の分布（例えば磁気吸着ビーズ内の磁性材料の分布、膨張床吸着ビーズ内の高密度材料の分布）等とすることができる。多孔質材料（多孔質粒子を含む）に対しては、形態的データ特性は例えば、全多孔度、孔径分布、多孔質網状構造、屈曲度、逆サイズ排除クロマトグラフィーデータ（到達可能な孔隙容積対プローブ分子サイズ）等を表現できる。

【0018】

データ特性は、化学組成データ特性も含むことができる。これらは、例えば、分光データ、滴定データ、分析クロマトグラフィーデータ、元素分析データ、アミノ酸組成データ等とすることができる。

【0019】

第３の種類のデータ特性は機能的データ特性である。これらは、成分、中間体または生成物の機能試験から導出され、そのようなデータ特性の非限定的な例は、充填床カラムの圧力流量性能、クロマトグラフィー樹脂の静的または動的結合能、粉末の溶解速度、細胞培養培地の培養性能等とすることができる。機能的データ特性は形態的および／または化学組成データ特性と相関し得る。しばしば、形態的データ特性との相関は一層複雑（例えば非線形）であり、特に材料の異なるバッチ／ロットを混合するときに、本発明の方法を適用する必要性を際立たせる。

【0020】

任意選択の特徴がセンサ１７、１８であり、これは選択されたプロセスパラメータを測定し、プロセスを監視するために使用される。

【0021】

バイオプロセスの一例が連続クロマトグラフィーであり、これは、例えば周期向流クロマトグラフィーを使用する、連続した下流プロセスにおける目的生成物（タンパク質、細胞培養／発酵からの生体分子、天然抽出物など）の精製のために設計される。同技術は、３つまたは４つのクロマトグラフィーカラムを利用して連続精製ステップを作成する。カラムは、洗浄および溶出などの装填および非装填ステップ間で切り替えられる。連続クロマトグラフィーは、フットプリントを低減させ生産性を改善することによってプロセス強化をサポートする。加えて、連続クロマトグラフィーは、短いプロセス時間が目的生成物の安定性を保証するのを促進するので、不安定分子の精製に特に適している。

【0022】

バイオプロセスの別の例が、クロマトグラフィーカラムを１つだけ有するバッチ式クロマトグラフィーであり、ここではカラムは、洗浄および溶出などの装填および非装填ステップを順次行う。

【0023】

バイオプロセスのさらに別の例が細胞培養であり、ここでは原材料として与えられる細胞培養培地の影響下でバイオリアクタにおいて細胞が成長される。

【0024】

図２は、成分２４～２６から原材料２０を生成するためのプロセスを、材料表として例示する。成分は通常、物質およびそれらの濃度、物質間の比、粒径分布、機能的持性等などの、成分ロットと関連したパラメータを開示する証明書（分析証明書ＣｏｆＡ）を伴って特性化および供給される。

【0025】

原材料２０にはデータが与えられており、たとえこのデータが原材料レベルで測定されていないとしても、バイオプロセスを制御するときに必要とされるバイオプロセス制御方策と共に使用するためのものである。中間体レベルでは、潜在的で重要な材料属性が測定され、成分レベルでは、成分２４～２６が特性化される。しかしながら、中間体２１～２３および成分２４～２６の性質は、ロット混合を考慮に入れることなしには上方へ伝播できない。原材料２０のＣｏｆＡが材料を十分に特性化するのに必要な全ての情報を提供するわけではなくてよいことが強調されるべきである。中間材料に対する測定および計算には、原材料の望まれない挙動の理由を追跡することができることが要求される。

【0026】

図２は、バイオプロセス用のバイオプロセス材料２０を製造するための方法も例示するが、バイオプロセス材料は、少なくとも２つの成分２４～２６を含み、各々が、データ特性を有する。同方法は、予め定義されたプロセスパラメータを使用して少なくとも２つの成分２４～２６を処理して少なくとも２つの中間材料２１～２３を生成するステップと、各中間材料のデータ特性を得るステップと、少なくとも２つの中間材料を繰り返し処理してバイオプロセス材料２０を得るステップと、バイオプロセス材料の性能に関連する成分および中間材料のデータ特性を特定するステップとを含む。

【0027】

図３は、一般的なバイオプロセスフロー４０を例示するために使用される単位動作ＵＯ－２ ３０を例示する。中間体Ｉ－１（バイオプロセスシステムにおける先行するステップからの結果）が原材料Ｒおよび緩衝剤／液体と共にＵＯ－２へ送られる。プロセスパラメータＰ－２がＵＯ－２の動作を決定して、生成された材料ＰＭ－２を供給するが、これはバイオプロセスシステムの中間体または目的生成物であり得る。さらには、ＵＯのセンサがプロセスパラメータを監視および測定して中間体および／または目的生成物の生成物品質を推定する。代替的に、ＵＯはプロセス性能を推定してプロセスを最適化する。

【0028】

生成物品質（純度もしくは宿主細胞タンパク質不純物準位など）に関連したおよび／またはプロセス性能（収率など）に関連したデータがＵＯまたは何らかの他のデータ源からコントローラに与えられ、これが、生成物品質および／またはプロセス性能の望まれない偏差を補償するために同情報を使用してプロセスパラメータを調整してよい。品質属性は「仕掛」材料に対して測定される。各ステップは、ＵＯの機能性に対応しており、その特定の重要な品質属性ＣＱＡを有する。ＣＱＡは傾向分析に有益である。性能属性は典型的に収率、体積等である。

【0029】

図４は、図３と関連して記載されるいくつかの接続された単位動作３０に基づいた一般的なバイオプロセスフロー４０を例示する。これは、かなり複雑なプロセスモデルの簡略図である。有向（および、ほとんどの場合に非巡回）プロセスフローが図示されるが、これは特別な場合に巡回路（ＵＯ－３とＵＯ－２との間の破線矢印４１によって例示される）を含み得る。分析目的では、図３と関連して説明されるように、先行するステップ（上流ステップ）の出力が下流ステップへの入力と考えられる。

【0030】

ＵＯ－１は、いかなる入力も有せず、例えばワーキング細胞バンク（バイアル）である。播種がＵＯ－１からの出力であり、原材料Ｒ－Ｘと共にＵＯ－２へ投入される。ＵＯ－２は、ＵＯの目的に応じてシードバイオリアクタおよび／または生成バイオリアクタでよく、プロセスパラメータがＵＯ－２への入力として与えられる。原材料Ｒ－Ｘは、中間体Ｉ－Ｙが生成されるＵＯ－Ｙにも与えられる。中間体Ｉ－ＹおよびＵＯ－２からの出力はＵＯ－３に与えられ、ここではＩ－３が生成される。生成物品質および／またはプロセス性能に関するデータが各ステップにおいて与えられ、コントローラ（図示せず）が、プロセスフローを制御するために同データを受信する。目的生成物４２が最後のＵＯ－ｎからの出力として与えられる。

【0031】

図５ａおよび図５ｂは、原材料生成とデータ特性との間の関係の一例を例示する。この例では、４つの異なるロットおよび２つの供給業者からの成分が与えられる。ロットＧ１～Ｇ３が供給業者１からであり、ロットＧ４が供給業者２からである。ロットＧ１～Ｇｃに対してＲ１～Ｒｎ等、関連データ特性が測定され、ロットＧ１～Ｇｃに対してｃＲ１～ｃＲｍと、関連データ特性が計算される。これらの属性は、ロットＭ１～Ｍ４と表示される中間材料による次のレベルに継承される。レベル間の混合比が図５ａに示される。

【0032】

混合比の一部がこの例では１．０であるが、これは、成分から中間材料へ混合が行われないことを意味する。しかしながら、成分は、成分の特性と比較して材料の特性を変化させる、洗浄、篩分け、粉砕、希釈等などの、種々の処理を受けてよい。ロットＭ１～Ｍｂに対してＢ１～Ｂｋ等、関連データ特性が測定され、ロットＭ１～Ｍｂに対してｃＢ１～ｃＢｋと、関連データ特性が計算される。

【0033】

Ｒ１と表示される、原材料の第１のロットは、この例では２つの中間材料ロットＭ１およびＭ２からの材料を、共に供給業者１からの成分を有する６０％Ｍ１および４０％Ｍ２の混合比で含む。Ｒ２と表示される、原材料の第２のロットは、供給業者１からの成分を有する１００％のロットＭ３を含み、Ｒ３と表示される、原材料の第３のロットは、供給業者２からの成分を有する１００％のロットＭ４を含む。

【0034】

原材料をバイオリアクタにおいて使用する前に、ユーザは、原材料の全ての３つのロット３０％、６０％および１０％を混合してバイオリアクタに対する適正量の原材料を得る。図５ｂに例示される測定および計算属性は、エンドユーザが混合原材料の特性を決定し、バイオプロセスにおける潜在的な望まれない挙動の原因を見つけることを支援する。

【0035】

前述したように、これが単純な平均化でないのは、それが処理ステップの間に継承される性能パラメータによるツリーであるからである。これを例示するため、中間材料ロットのロット調合例が提供される。

【実施例0036】

中間材料のロットを混合する
共に成分ＡおよびＢを含む２つの原末ロットＢＰ１およびＢＰ２があると仮定する。しかしながら、それぞれの成分の濃度が原末ロットにおいて異なり、以下のｔａｂｌｅ １（表１）を参照されたい：

【0037】

【表1】

【0038】

３００ｋｇのＢＰ１および６００ｋｇのＢＰ２を使用することによって細胞培養液体培地ＣＣＭが混合される。

【0039】

ＣＣＭ内の［Ａ］／［Ｂ］の比を計算するために濃度比［Ａ］／［Ｂ］だけが使用されれば、体積加重平均は、以下の計算に基づいて０．６であることになる：

【0040】

【数1】

【0041】

しかしながら、これが真の比でないのは、異なる原末ロットにおける実際の濃度を知った結果、ＣＣＭ内の［Ａ］／［Ｂ］の真の比になるからである：
濃度 成分Ａ：

【0042】

【数2】

【0043】

濃度 成分Ｂ：

【0044】

【数3】

【0045】

比［Ａ］／［Ｂ］：

【0046】

【数4】

【0047】

したがって、本開示は、混合中間体ロットを含む系譜追跡エンジンを提供する。それは、図５ａおよび図５ｂと関連して例示されるように、エンドユーザによって混合されるロットに対する属性の計算も提供する。

【実施例0048】

クロマトグラフィー樹脂
別の実施例はクロマトグラフィー樹脂データに関し、これは、クロマトグラフィーシステム用の原材料（樹脂）を製造するときに成分からの継承データを提供することの重要性を例示する。

【0049】

樹脂は、この例ではＰｈｅｎｙｌ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標） ６ＦＦ ＨＳであり、通常以下を含む分析証明書ＣｏｆＡが与えられる：
・リガンド密度
・リゾチーム担持
・ＲＮアーゼＡ担持

【0050】

樹脂は、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標） ６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗベースマトリックスと呼ばれるベースマトリックス（中間材料）の１つまたは複数のロットから生成される。各ベースマトリックスに対して、製造の間に、以下などの関連パラメータが測定される：
・粒径分布（ＰＳＤ）
・多孔度
・流量

【0051】

これらの関連パラメータは樹脂に対する継承属性として与えられる。さらには、ベースマトリックスは、ベースマトリックスを介して樹脂に同じく継承される物理化学的性質を伴う成分アガロースから製造される。

【0052】

この種類のデータ特性は、収率変動などの生成問題の根本原因を調査するときに不可欠であるが、所定のプロセス、すなわち標準プロセスからの偏差を補償するようにプロセスパラメータを調整するためにも使用されてよい。

【0053】

図６は、バイオプロセスシステムにおいて使用される原材料の性能に基づいてプロセスパラメータを制御することの効果を例示する。コントローラは、一定流量のクロマトグラフィーカラムでの圧力低下などの特定のプロセスパラメータ６０を監視しており、このプロセスパラメータ６０は最大値６１と最小値６２との間で変動する。圧力低下は、カラム劣化の兆候を検出するために監視される。カラム樹脂が新たな樹脂ロットと交換されるなどのイベント６３が発生し、プロセスパラメータは、樹脂粒径分布の差によって引き起こされる新たなレベルに変更されて、最大値６４と最小値６５との間で変動する。コントローラは、新たな樹脂のデータ特性を分析し、圧力監視のベースラインを新たなレベルに調整して継続監視を可能にする。

【0054】

図７は、バッチ間のインプロセス処理、例えば混合を例示し、ここで生成物品質および／またはプロセス性能を維持しつつ、以降のステップにおいて、コントローラ７４を使用してプロセスパラメータを適合させることができるために、継承データ特性が重要であり得る。この例では、クロマトグラフィーシステムにおける取得ステップ７０がバッチＡ７２およびＢ７３を生成し、これらは研磨ステップ７１前に混合される。中間体をさらなる処理に適格とするために、混合物の特性が決定されなければならない。いくつかのパラメータは、混合後に測定および計算され、図５ａおよび図５ｂと関連して開示されたものと同様に、一部がバッチＡおよびＢから継承される。たとえバッチＡが所定の仕様内でないとしても、混合物を仕様内に収めるためにそれを他のバッチと混合することが可能であり得る。これは廃品を削減し、場合によりシステムの収率も改善し、したがって生成効率を改善し得る。

【0055】

例示的な例
バッチＡが２０００ｎｇ／ｍＬの宿主細胞タンパク質濃度および２０ｍｇ／ｍＬの目的生成物濃度を有する一方、バッチＢは３０００ｎｇ／ｍＬの宿主細胞タンパク質濃度および１０ｍｇ／ｍＬの目的生成物濃度を有する。宿主細胞タンパク質レベルが典型的に目的生成物濃度に対して表され、ここではバッチＡは２０００／２０＝１００ｎｇ／ｍｇであり、バッチＢは３０００／１０＝３００ｎｇ／ｍｇである。次の単位動作が最大２４０ｎｇ／ｍｇの宿主細胞タンパク質で材料を精製するように有効化されるため、バッチＢはそのまま使用することが可能でない。２つのバッチを混合することによって、材料をさらなる処理に適格とすることが可能であり得る。２５％のバッチＡおよび７５％のバッチＢをとれば、相対宿主細胞タンパク質濃度の体積加重平均は、０．２５＊１００＋０．７５＊３００によって計算される、２５０ｎｇ／ｍＬであることになる。この値は次のステップに対する許容限界を超えている。しかしながら、これは混合物に対する正確な値でなく、代わりに以下に従って相対宿主細胞タンパク質濃度を決定する前に宿主細胞タンパク質濃度および目的生成物濃度を別々に推定することによって計算されなければならない：
宿主細胞タンパク質濃度＝０．２５＊２０００＋０．７５＊３０００＝２７５０ｎｇ／ｍＬ
目的生成物濃度＝０．２５＊２０＋０．７５＊１０＝１２．５ｍｇ／ｍＬ
相対宿主細胞タンパク質濃度＝２７５０／１２．５＝２２０ｎｇ／ｍｇであり、混合物をさらなる処理に適格とする。

【0056】

図７と関連して記載される上のプロセスは、先行するプロセスステップからの結果である、バッチＡ７２およびバッチＢ７３などの、少なくとも２つの中間体を処理するためのバイオプロセスシステムにおける方法として記載されてよい。バイオプロセスシステムは、バイオプロセスシステムのプロセスパラメータを制御するように構成されるコントローラ７４を備え、同方法はいくつかのステップ：
－ 先行するプロセスステップからの少なくとも２つの中間体の各々についてのデータ特性を得るステップと、
－ 少なくとも２つの中間体７２および７３の、混合などのインプロセス処理を行って結果として得られる中間体７６を生成するステップと、
－ 処理後に、中間体７２および７３からの継承データ特性を使用して、いくつかのパラメータを測定および計算することによって、結果として得られる中間体７６のデータ特性を得、次のプロセスステップ７１に使用されるときの結果として得られる中間体７６の性能を推定するステップと、
－ コントローラ７４において行われ得る、目的生成物の品質および／またはプロセス性能を示す、バイオプロセスシステムのプロセスパラメータの変動を特定するステップと、
－ 先行するプロセスステップ７０からの各中間体７２および７３のデータ特性ならびに結果として得られる中間体７６のデータ特性に基づいて、プロセスパラメータの変動を補償するように、次のプロセスステップ７１のプロセスパラメータを適合させるステップとを含む。

【0057】

いくつかの実施形態によれば、少なくとも２つの中間体７２および７３は、先行するプロセスステップ７０において生成された異なるバッチであるように選択される。

【0058】

いくつかの実施形態によれば、バイオプロセスシステムは、クロマトグラフィーシステムであるように選択され、先行するプロセスステップ７０は取得ステップであり、次のステップ７１は研磨ステップである。

【0059】

図８は、バイオプロセスに使用されるときの材料における性能を推定するプロセスを例示するフローチャートである。バイオプロセス材料は少なくとも２つの成分を含み、各々がデータ特性を有する。いくつかの実施形態によれば、バイオプロセス材料はクロマトグラフィー樹脂である。別の実施形態によれば、バイオプロセス材料は細胞培養培地である。

【0060】

プロセスはステップ８０において開始され、ステップ８１において、バイオプロセス材料を生成するために使用される少なくとも２つの成分に対するデータ特性が得られる。これは成分の製造業者によって提供されるＣｏｆＡ（分析証明書）からであってよく、または使用前に性質が測定および計算される。

【0061】

いくつかの実施形態によれば、ステップ８１は、各成分など、少なくとも１つの成分に対して、粒径分布を得ることを含む。いくつかの実施形態によれば、各成分は少なくとも１つの物質を含み、プロセスは、各成分のデータ特性をロット番号、成分の供給業者、および少なくとも１つの物質を特性化するデータを含むように選択するステップをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、プロセスは、少なくとも２つの物質を持つ成分に対して、各成分のデータ特性を少なくとも２つの物質間の比をさらに含むように選択するステップをさらに含む。

【0062】

他のデータ特性は、アイソフォームなどの原薬を表現する分子種を含んでよい。

【0063】

ステップ８２において、バイオプロセス材料を生成する手順が定義される。手順は種々のステップを含み、一部の場合にはステップ８７において以下に説明されるように、以降のプロセスステップにおいて成分として使用される中間材料を生成することも含む。

【0064】

いくつかの実施形態によれば、手順は、以下の群：濾過、反応、冷却、活性化、混合、希釈、篩分け、洗浄、粉砕および加熱の任意の組合せを含む。

【0065】

手順が定義されると、フローはステップ８３に進み、少なくとも２つの成分が定義された手順に従って処理されて少なくとも１つの生成物を得る。生成物は中間材料でも、またはバイオプロセス材料（別名、ユーザにとっての原材料）でもよい。ステップ８４において各生成物のデータ特性が測定され、ステップ８５において各生成物のデータ特性が、各生成物の測定されたデータ特性および／または少なくとも２つの成分からのデータ特性に基づいて計算される。

【0066】

いくつかの実施形態において、ステップ８４は、各中間材料の粒径分布および／または多孔度および／または流量に関連したデータ特性を少なくとも得ることを含む。

【0067】

ステップ８６において、生成された生成物の状態に関して決定がなされる。生成物がバイオプロセス材料である場合、フローはステップ８８に進み、生成物がバイオプロセス材料でない場合、フローはステップ８７に進む。

【0068】

ステップ８８において、測定および計算されたデータ特性が処理されて、バイオプロセスシステムにおける目的生成物へのバイオプロセス材料の影響を推定する。いくつかの実施形態によれば、ステップ８８は、バイオプロセスシステムにおける目的生成物の製造プロセスの情報を検索し、製造プロセスにバイオプロセス材料の推定された性能をマッピングして、目的生成物へのバイオプロセス材料の影響を推定することをさらに含む。

【0069】

ステップ８７において、生成物は中間材料として扱われ、各生成物を少なくとも２つの成分のうちの１つとして、ステップ８３～８６が繰り返される。

【0070】

したがって、上記した方法は、原材料（すなわちバイオプロセス材料）がどのようにして少なくとも２つの成分から製造されるかを記載している。いくつかの実施形態において、原材料は中間材料を介して生成される。データ特性の測定およびデータ特性の計算からの結果は、データストレージに記憶され、バイオプロセス、例えばクロマトグラフィーまたは細胞培養プロセスを制御するときに使用される制御ユニットにとってアクセス可能である。

【0071】

図９は、バイオプロセスシステム、例えばクロマトグラフィーシステムまたは細胞培養システムにおけるプロセスパラメータの変動に基づいてプロセスパラメータを適合させるプロセスを例示するフローチャートである。バイオプロセスシステムは、バイオプロセスシステムのプロセスパラメータを制御するように構成されるコントローラを備える。

【0072】

フローはステップ９０から開始し、ステップ９１において、図８と関連して記載されるプロセスに従って得られたバイオプロセス材料の推定された性能に基づいて、コントローラによってアクセス可能であるモデルが生成される。

【0073】

プロセスは、任意選択のステップ９２を含み、予め定義されたプロセスにおいて目的生成物の精製が行われ、システムは、バイオプロセスシステムにおける動作前および／または後でパラメータ値を測定するようにさらに構成される。任意選択のステップは、予め定義されたプロセスにおいて得られるパラメータ値と測定されたパラメータ値との間の偏差を特定し、ステップ９８において、特定された偏差を補償するようにプロセスパラメータを適合させることをさらに含む。

【0074】

フローはステップ９３に進み、目的生成物の品質および／またはプロセス性能を示す、バイオプロセスシステムのプロセスパラメータの変動が特定される。

【0075】

いくつかの実施形態によれば、バイオプロセスシステムは、パラメータ値を測定するように構成される少なくとも１つのセンサをさらに備え、ステップ９３は、センサ示度を得てプロセスパラメータの変動を特定する追加ステップ９５をさらに含む。いくつかの実施形態によれば、ステップ９３は、バイオプロセス性能を監視する追加ステップ９６をさらに含む。

【0076】

フローはステップ９４に進み、バイオプロセスシステムのプロセスパラメータが、モデルに基づいてプロセスパラメータの変動を補償するように適合される。

【0077】

いくつかの実施形態によれば、モデルは外部で生成され、および／またはコントローラ内で生成される。

【0078】

クロマトグラフィーシステムに関しては、図９におけるフローチャートは、バイオプロセスシステムが、供給物からの目的生成物の精製に対して適合されたカラム材料を持つ、少なくとも１つのカラムを持つクロマトグラフィーシステムであるとして記載され得、クロマトグラフィーシステムは、クロマトグラフィーシステムのプロセスパラメータを制御するように構成されるコントローラをさらに備え、ここでは本方法は、ステップ９１において、図８に記載されるプロセスに従って得られたカラム材料の推定された性能に基づいて、コントローラによってアクセス可能なモデルを生成することと、ステップ９３において、目的生成物の品質および／またはプロセス性能を示すクロマトグラフィーシステムのプロセスパラメータの変動を特定することと、ステップ９４においてモデルに基づいて、プロセスパラメータの変動を補償するように、クロマトグラフィーシステムのプロセスパラメータを適合させることとを含む。

【0079】

いくつかの実施形態によれば、カラム材料はバッチ（またはロット）で与えられ、各バッチ／ロットが個々に推定された性能を有する。本方法は、ステップ９７において、バッチ／ロット間の推定される性能の差に基づいてモデルを適合させることをさらに含む。

【0080】

いくつかの実施形態によれば、クロマトグラフィーシステムは、パラメータ値を測定するように構成される少なくとも１つのセンサをさらに備え、ステップ９３は、ステップ９５において、センサ示度を得てプロセスパラメータの変動を特定することをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、ステップ９３は、ステップ９６において、少なくとも１つのカラム性能を監視することをさらに含む。

【0081】

いくつかの実施形態によれば、プロセスは任意選択のステップ９２を含み、ここでは予め定義されたプロセスにおいて目的生成物の精製が行われ、システムは、少なくとも１つのカラムの前および／または後でパラメータ値を測定するようにさらに構成され、プロセスは、予め定義されたプロセスにおいて得られるパラメータ値と測定されたパラメータ値との間の偏差を特定し、ステップ９８において、特定された偏差を補償するようにプロセスパラメータを適合させることをさらに含む。

【0082】

いくつかの実施形態によれば、カラム材料は、クロマトグラフィー樹脂、膜、ナノファイバ、モノリスのうちのいずれかである。

【0083】

細胞培養システムに関しては、図９におけるフローチャートは、バイオプロセスシステムが、細胞培養培地を供給し、細胞培養システムのプロセスパラメータを制御するように構成されるコントローラを備える細胞培養システムであるとして記載され得る。本方法は、ステップ９１において、図８と関連して記載されるプロセスに従って得られた細胞培養培地の推定された性能に基づいて、コントローラによってアクセス可能なモデルを生成することと、ステップ９３において、細胞培養の品質および／またはプロセス性能を示す細胞培養システムのプロセスパラメータの変動を特定することと、ステップ９４において、モデルに基づいて、プロセスパラメータの変動を補償するように、細胞培養システムのプロセスパラメータを適合させることとを含む。

【0084】

いくつかの実施形態によれば、細胞培養培地はバッチ（またはロット）で与えられ、各バッチ／ロットが個々に推定された性能を有し、本方法が、ステップ９７において、バッチ／ロット間の推定される性能の差に基づいてモデルを適合させることをさらに含む。

【0085】

いくつかの実施形態によれば、モデルは外部で生成され、および／またはコントローラ内で生成される。

【0086】

上記した方法は、少なくとも１つのプロセッサ上で実行されると、少なくとも１つのプロセッサに図９と関連して記載される方法を実施させる命令を含む、クロマトグラフィーシステムまたは細胞培養システムなどの、バイオプロセスシステムにおいてプロセスパラメータを制御するためのコンピュータプログラムで実装され得る。コンピュータ可読記憶媒体が、バイオプロセスシステムにおいてプロセスパラメータを制御するためのコンピュータプログラムを担持していてよい。