特開 2024-54157 修飾ヌクレオシドホスホロアミダイト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024054157

(43)【公開日】2024-04-16

(54)【発明の名称】修飾ヌクレオシドホスホロアミダイト

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/06 20060101AFI20240409BHJP

   C07H 19/16 20060101ALI20240409BHJP

   C07H 19/067 20060101ALI20240409BHJP

   C07H 19/167 20060101ALI20240409BHJP

   C07H 21/02 20060101ALI20240409BHJP

【ＦＩ】

C07H19/06 CSP

C07H19/16

C07H19/067

C07H19/167

C07H21/02

【審査請求】有

【請求項の数】24

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024009277

(22)【出願日】2024-01-25

(62)【分割の表示】P 2020515191の分割

【原出願日】2018-09-14

(31)【優先権主張番号】62/558,763

(32)【優先日】2017-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】507042604

【氏名又は名称】ヤンセン バイオファーマ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(72)【発明者】

【氏名】グリャズノフ，セルゲイ

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ジン

(72)【発明者】

【氏名】ラジュワンシ，ヴィヴェク クマール

(72)【発明者】

【氏名】レオニド，ベイグルマン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】５’－ホスホロアミダイトヌクレオシドモノマーを含む化合物及び組成物、並びに製造方法及び使用方法を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）で表される５’－ホスホロアミダイトヌクレオシドモノマーを含む化合物とする。

Ｘは、Ｏであり、Ｙは、－ＯＣＦ_３、－Ｏ（ＣＲ^４ _３）ａＣＲ^４ _３等、Ｚは、Ｈであり、Ｂは、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）等であり、各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～６シクロアルキルであり、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^３は、Ｈ又は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等のアルコール保護基であり、各Ｒ^４は、独立して、Ｈ又はＦである。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物

【化1】

［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、Ｏ－ＰＧ、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ａＣＲ^４ _３、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂＯＣＲ^４ _３及び－
Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２からなる群から選択され、
Ｚは、Ｈであり、
ＰＧは、保護基であり、
Ｂは、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基、あるいはそれらの保護された形
態であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ^２は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり、
あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたＣ_１～６シク
ロアルキルを形成し、
Ｒ^３は、Ｈ又はＰＧであり、
Ｒ^４は、独立して、各場合においてＨ又はＦであり、
ａは、０～２の整数であり、
ｂは、１～３の整数であり、
ＸがＯである場合、Ｙは、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ａＣＲ^４ _３、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂＯＣＲ^４
_３又は－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２である］。

【請求項2】

Ｘが、ＮＨであり、Ｙが、Ｏ－ＰＧ、ＯＥｔ又はＯ－メトキシエトキシである、請求項
１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_２～３アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、イソプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^３が、トリチル保護基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^３が、ＸがＮＨである場合、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）又はトリトリルであ
り、ＸがＯである場合、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）又はトリトリルであ
る、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｂが、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（
Ｕ）及び５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）又はそれらの保護された形態から選択され
る、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｂが、６－Ｎ－ベンゾイルアデノシン（Ａ^Ｂｚ）、４－Ｎ－ベンゾイルシチジン（Ｃ^Ｂ
ｚ）及び２－Ｎ－イソブチリルグアノシン（Ｇ^ｉＢｕ）から選択される、請求項１～６の
いずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は２つ以上の反応物質若しくは
溶媒又は不純物と、を含む組成物。

【請求項10】

前記不純物の量が１％未満である、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを製造する方法であって、請求項１～８の
いずれか一項に記載の化合物を反応させて、前記オリゴヌクレオチドを形成することを含
む、方法。

【請求項12】

式（ＩＩ）で表される化合物

【化2】

［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｚは、Ｈであり、
Ｂは、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基、あるいはそれらの保護された形
態であり、
Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ^２は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり、
あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたＣ_１～６シク
ロアルキルを形成し、
Ｒ^３は、Ｈ又は保護基であり、
Ａは、－（ＣＲ’Ｒ’）_１～２－であり、また
Ｒ’は、独立して、各場合においてＨ又はＭｅである］。

【請求項13】

ＸがＮＨであり、ＺがＨである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１が、Ｃ_２～３アルキルである、請求項１２又は１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１が、イソプロピルである、請求項１２又は１３に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^３が、トリチル保護基である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物

【請求項17】

Ｒ^３は、ＸがＮＨである場合、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）又はトリトリルであ
り、ＸがＯである場合、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）又はトリトリルであ
る、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｂが、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（
Ｕ）及び５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）又はそれらの保護された形態から選択され
る、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｂが、６－Ｎ－ベンゾイルアデノシン（Ａ^Ｂｚ）、４－Ｎ－ベンゾイルシチジン（Ｃ^Ｂ
ｚ）及び２－Ｎ－イソブチリルグアノシン（Ｇ^ｉＢｕ）から選択される、請求項１１～１
７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

請求項１２～１９のいずれか一項に記載の化合物と、１つ又は２つ以上の反応物質若し
くは溶媒又は不純物と、を含む組成物。

【請求項21】

前記化合物が、９９％以上の純度を有する、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを製造する方法であって、請求項１２～１
９のいずれか一項に記載の化合物を反応させて、前記オリゴヌクレオチドを形成すること
を含む、方法。

【請求項23】

式（Ｉ）で表される化合物

【化3】

［式中、
Ｂは、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基、あるいはそれらの保護された形
態であり、
Ｚは、Ｈであり、
Ｙは、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２であり、Ｒ^４は、独立して、各々の場合
においてＨ又はＦであり、ｂは、１～３の整数であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＰＧであり、ＰＧは保護基であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ^２は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり、
あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたＣ_１～６シク
ロアルキルを形成する］
を製造する方法であって、化合物１を還元した後に化合物２を保護して化合物３を形成
することを含む、方法。

【化4】

【請求項24】

請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、化合物１を還
元した後に化合物２を保護して化合物３を形成することを含む、方法。

【化5】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年９月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／５５８，７６３
号に対する優先権の利益を主張する米国特許出願であり、該米国特許仮出願の全体は参照
により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

オリゴヌクレオチドの合成は、所望の配列のカスタムメイドのオリゴヌクレオチドへの
アクセスを提供するために極めて重要である。所望のオリゴヌクレオチドを得るために、
構成ブロック（モノマー）は、生成物の配列により求められる順序で、成長するオリゴヌ
クレオチド鎖に逐次的に連結される。

【0003】

例えば、２’及び／又は３’位置における修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドは、例
えば治療用途において有用であるので、過去の数年にわたって関心が増大している。修飾
オリゴヌクレオチドを作製するための合成方法は存在しているものの、様々な配列の修飾
オリゴヌクレオチドを合成するための更なる合成選択肢にはニーズがある。高収率及び高
体積で合成することが可能である高純度の新規モノマーヌクレオシドが、新規な修飾オリ
ゴヌクレオチドに対する要求を満たすために必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本明細書に記載のモノマーは、修飾オリゴヌクレオチドの合成に有用な新規モノマーを
提供することによってこのニーズを満たす。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示は、５’－ホスホロアミダイトヌクレオシドモノマーを含む化合物及び組成物、
並びに製造及び使用方法に関する。

【0006】

本開示は、式（Ｉ）によって表される構造を有する化合物に関し、

【0007】

【化1】

Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、Ｙは、Ｏ－ＰＧ、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ａＣＲ^４ _３、－Ｏ（ＣＲ
^４ _２）_ｂＯＣＲ^４ _３及び－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２からなる群から選択され
、Ｚは、Ｈであり、ＰＧは、保護基であり、Ｂは、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾
核酸塩基、あるいはそれらの保護された形態であり、各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アル
キル又はシクロアルキルであり、Ｒ^２は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり
、あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたＣ_１～６シク
ロアルキルを形成し、Ｒ^３は、Ｈ又はＰＧであり、Ｒ^４は、独立して、各場合においてＨ
又はＦであり、ａは０～２の整数であり、ｂは１～３の整数である。いくつかの実施形態
では、ＸがＯである場合、Ｙは、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ａＣＲ^４ _３、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂＯＣ
Ｒ^４ _３又は－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２である。

【0008】

本開示はまた、式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物に関し、

【0009】

【化2】

Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、Ｚは、Ｈであり、Ｂは、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修
飾核酸塩基、あるいはそれらの保護された形態であり、Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アル
キル又はシクロアルキルであり、Ｒ^２は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり
、あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたＣ_１～６シク
ロアルキルを形成し、Ｒ^３は、Ｈ又は保護基であり、Ａは、－（ＣＲ’Ｒ’）_１～２－で
あり、Ｒ’は、独立して、各場合においてＨ又はＭｅである。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、ＹはＯ－ＰＧ、ＯＥｔ又はＯ－メトキシエ
トキシであり、ＺはＨである。

【0011】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２～３アルキルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ^１はイソプロピルである。

【0012】

実施形態では、Ｒ^３はＰＧである。いくつかの実施形態では、ＰＧはトリチルである。
いくつかの実施形態では、ＸがＮＨである場合、ＰＧは、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ
ｒ）又はトリリルである。いくつかの実施形態では、ＸがＯである場合、ＰＧは、４，４
’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）又はトリチルである。

【0013】

いくつかの実施形態では、Ｂは、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シ
トシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）及び５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）又はそれらの保
護された形態から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、６－Ｎ－ベンゾイルアデ
ノシン（Ａ^Ｂｚ）、４－Ｎ－ベンゾイルシチジン（Ｃ^Ｂｚ）、及び２－Ｎ－イソブチリル
グアノシン（Ｇ^ｉＢｕ）から選択される。

【0014】

本開示はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のうちの少なくとも１つの化合物を含む組成物
を目的とする。実施形態では、組成物は、反応物質、溶媒及び不純物からなる群から選択
される１つ又は２つ以上の他の剤を更に含む。実施形態では、組成物は、５％未満、４％
未満、３％未満、２％未満又は１％未満の不純物を含む。いくつかの実施形態では、組成
物は、＞９５％、例えば、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の純度を有する
。

【0015】

本開示は更に、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを製造す
る方法に関する。本方法は、式（Ｉ）の化合物を別のモノマーと反応させて、オリゴヌク
レオチドを形成することを含む。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本開示は、本明細書においてより詳細に記載される。

【0017】

本開示の化合物
本開示の化合物には、以下の式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）のうちの１つ又は２つ以上の
化合物が含まれる：

【0018】

【化3】

［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、Ｙは、Ｏ－ＰＧ、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ａＣＲ^４ _３、－Ｏ（ＣＲ
^４ _２）_ｂＯＣＲ^４ _３（例えば、ＯＥｔ、Ｏ－メトキシエトキシ及びＯＣＦ_３）からなる群
から選択され、Ｚは、Ｈであり、ＰＧは、保護基であり、Ｂは、天然若しくは未修飾の核
酸塩基又は修飾核酸塩基、あるいはそれらの保護された形態であり、各Ｒ^１は、独立して
、Ｃ_１～６アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ^２は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６
アルキルであり、あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換され
たＣ_１～６シクロアルキルを形成し、Ｒ^３は、Ｈ又はＰＧであり、Ｒ^４は、独立して、各
場合においてＨ又はＦであり、ａは、０～２の整数（例えば、０、１又は２）であり、ｂ
は、１～３の整数（例えば、１、２又は３）であり、Ａは、－（ＣＲ’Ｒ’）_１～２－で
あり、Ｒ’は、独立して、各場合においてＨ又はＭｅである）。

【0019】

いくつかの実施形態では、ＸがＯである場合、Ｙは、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ａＣＲ^４ _３、－
Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂＯＣＲ^４ _３又は－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２である。いくつ
かの実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、ＯＥｔ又はＯ－メトキシエトキシであり、Ｚ
は、Ｈである。他の実施形態では、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＯＰ、ＯＥｔ又はＯ－メト
キシエトキシであり、Ｚは、Ｈである。

【0020】

式（Ｉ）のヌクレオチドにおいて、Ｙは、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_２ＯＣＲ^４ _３である。いく
つかの実施形態では、Ｒ^４は、各場合においてＨである。他の実施形態では、少なくとも
１つのＲ^４は、Ｆであり、例えば、１、２、３、４、５、６又は７つのＲ^４は、Ｆである
。いくつかの実施形態では、ＣＲ^４ _３は、１、２又は３つのＦ原子を含む。例えば、実施
形態では、Ｙは、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３（又はＭＯＥ）、－ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３
、－ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＯＣＨ_３、
－ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＯＣＦ_３、－
ＯＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦＣＨＦＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦＣＨ_２ＯＣＦＨ_２、－
ＯＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＨ_２ＣＨＦＯＣＨ_３からなる群から選択される。

【0021】

式（Ｉ）のヌクレオチドにおいて、Ｙは、－ＯＣＲ^４ _３、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_１－３ＯＣ
Ｒ^４ _３又は－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_１－２ＣＲ^４ _３である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－
ＯＣＲ^４ _３又は－ＯＣＲ^４ _２ＣＲ^４ _３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、各場合
においてＨである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４はＦであり、例えば、１、
２、３、４又は５つのＲ^４はＦである。いくつかの実施形態では、ＯＣＲ^４ _３は、１、２
又は３つのＦ原子を含む。例えば、実施形態では、Ｙは、－ＯＣＨ_３（又はＭｅ）、－Ｏ
ＣＦＨ_２、－ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＨ_３、－Ｏ
ＣＨＦ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＯＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＯＣＨＦ_２
、－ＯＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＦＨ_２、－ＯＣＦＨ_２
ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦＨ_２ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＦＨ_２、
－ＯＣＨＦ_２ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２ＯＣＦ_３、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_３ＯＣＲ^４ _３、－Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_３（又はＥｔ）、－ＯＣＦＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３ＣＨ
_３、－ＯＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦＨ_２ＣＨ_３
、－ＯＣＦＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＦＨ_２ＣＨＦ_２、－ＯＣＦＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２Ｃ
Ｈ_３、－ＯＣＨＦ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨＦ_２ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、
ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＣＦ_２
ＣＦ_３、ＯＣＨＦＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨＦＣＨＦＯＣＨ_３、ＯＣＨＦＣＨ_２ＣＦＨ_２、Ｏ
ＣＨＦＣＨ_２ＣＨＦ_２及びＯＣＨ_２ＣＨＦＣＨ_３からなる群から選択される。実施形態で
は、Ｙは、－ＯＣＨ_３（若しくはＭｅ）又は－ＯＣＨ_２ＣＨ_３（若しくはＥｔ）である。

【0022】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２で
ある。いくつかの実施形態では、ｂは、１、２又は３である。いくつかの実施形態では、
Ｒ^４は、各場合においてＨである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４はＦであり
、例えば、１、２、３、４、５、６又は７つのＲ^４はＦである。いくつかの実施形態では
、ＣＲ^４ _２は１又は２つのＦ原子を含み、例えば、内部Ｒ^４ _２は１若しくは２つのＦ原子
を含み、又は末端Ｒ^４ _２は１若しくは２つのＦ原子を含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２～３アルキル（例えば、エチル又はイソプロピ
ル）である。

【0024】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、保護基ＰＧである。保護基には、アミン若しくはア
ルコール保護基、例えば、シリル保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエー
テル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロ
ピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ））、又はモノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、若しくは
４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、若しくはトリトリル、又はＷｕｔｓ，Ｐｅ
ｔｅｒ ＧＭ，ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６におけるものなどの任意の他の好適な保護基が
含まれ得る。いくつかの実施形態では、２つ以上のアルコール及び／又はアミンが保護さ
れる場合、アルコール及び／又はアミンは直交して（orthogonally）保護され得る。

【0025】

式（ＩＩ）の化合物では、Ａは、－（ＣＲ’Ｒ’）_１～２－である。いくつかの実施形
態では、Ａは－（ＣＲ’Ｒ’）－であり、他の実施形態では、Ａは－（ＣＲ’Ｒ’）_２－
である。Ｒ’は、独立して、各場合においてＨ又はＭｅである。いくつかの実施形態では
、１つのＲ’はＭｅであり、残りのＲ’はＨである。他の実施形態では、全てのＲ’はＨ
である。いくつかの実施形態では、Ｘは式（ＩＩ）中のＮＨである。いくつかの実施形態
では、Ｒ’＝Ｈ及びＸ＝ＮＨである場合、Ａは、－（ＣＲ’Ｒ’）_１－ではない。

【0026】

天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基、あるいはそれらの保護された形態は、
特に限定されない。いくつかの実施形態では、Ｂは、アデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）
、ジアミノプリン（ＤＡＰ）などのプリン塩基、並びにチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及
びウラシル（Ｕ）などのピリミジン塩基、並びに／又は５－メチルシトシン（５－ｍｅ－
Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシンなどの他の合成及び天然核酸塩基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、保護されたＵ、Ｔ、Ｃ、５ｍｅＣ、Ａ又はＧなどの保護
された核酸塩基である。保護部分は、当該技術分野で既知であり、特に限定されないが、
例えば、アミノ保護基（例えば、ベンズアミド及びイソブチルアミドなどのアセトアミド
保護基）が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｂは、６－Ｎ－ベンゾイルアデノシン（
Ａ^Ｂｚ）、４－Ｎ－ベンゾイルシチジン（Ｃ^Ｂｚ）、２－Ｎ－イソブチリルグアノシン（
Ｇ^ｉＢｕ）である。

【0027】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表から選択される。

【0028】

【化4】

【0029】

【表1】

^＊Ｂは、保護された核酸塩基（例えば、Ａ^Ｂｚ、Ｃ^Ｂｚ、Ｇ^ｉＢｕ）であり得る。

【0030】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表から選択される。

【0031】

【表2-1】

【0032】

【表2-2】

【0033】

【表2-3】

【0034】

【表2-4】

【0035】

【表2-5】

【0036】

組成物
本開示はまた、本開示の化合物と、１つ又は２つ以上の反応物質又は溶媒若しくは不純
物と、を含む組成物も包含する。

【0037】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を含む組成物は、９５％、９６％、９７％、
９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９
．９５％又はそれ以上の純度を有する。

【0038】

使用方法
本開示の組成物は、修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドの合成前駆体、例えば
、それぞれ参照により組み込まれる米国仮出願第６２／４２０８０１号、同第６２／３９
４７３７号、同第６２／３９４７３８号及び同第６２／３９４７３９号に記載されている
ものとして使用され得る。修飾オリゴヌクレオチドは、当該技術分野における方法により
、例えば、脱保護（deblock）、カップリング及び待機工程の修正を伴って記載される９
３ステップサイクルを使用したＡＢＩ－３９４シンセサイザーで合成され得る。固体担体
は、３’－ＮＨＴｒ－５’－ＬＣＡＡ－ＣＰＧであり得る。各オリゴヌクレオチドは、本
明細書に記載の方法を用いて個別に合成される。

【0039】

製造方法
本開示の組成物は、以下の実施例に記載されるものなどの合成手順によって合成し得る
。

【0040】

いくつかの実施形態は、以下のような出発物質の２’－Ｏ－アルキル化を含む：

【0041】

【化5】

式中、ＰＧは、トリチルなどの保護基であり、ＢＰは、保護された核酸塩基であり、例
えばＰＭＢで保護されている。化合物をアルキル化し、続いてＰＧＯを脱保護し、例えば
Ｂｚ部分で再保護し、続いて核酸塩基を脱保護し、続いてＮ_３をＮ－Ｒ_３に変換する。

【0042】

いくつかの実施形態は、化合物、例えば、核酸塩基がプリンである前の段落における化
合物をＣ－６－ＯＢｎで保護することを含む。いくつかの実施形態では、これは、例えば
、酸性条件下での５’－Ｏ－ＤＭＴｒ及びＣ－２－ＮＨ－ＭＭＴｒ基の脱保護中の脱プリ
ン化を低減する。他の実施形態は、化合物、例えば、前の段落において核酸塩基がプリン
である化合物中の環外アミン基を、高収率で２’－Ｏ－アルキル化を達成するために、４
－モノメトキシトリチル基などの嵩高な保護基で保護することを含む。

【0043】

いくつかの実施形態は、化合物、例えば、前の段落において核酸塩基がピリミジンであ
る化合物を、ピリミジンをＰＭＢ部分で保護することによって２’－Ｏ－アルキル化を達
成するために、保護することを含む。

【0044】

定義
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、本発明
の範囲を制限することを意図しないと理解すべきである。別途記載のない限り以下の定義
が適用されるものとする。

【0045】

「薬学的に許容される」とは、生物学的又は別の理由で望ましくないわけではない材料
を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は含有
される組成物の他の成分のいずれかと有害に相互作用することなく、患者に投与される医
薬組成物に組み込まれてもよい。「薬学的に許容される」という用語が、医薬キャリア又
は賦形剤を指すために使用される場合、キャリア又は賦形剤は、毒性試験及び製造試験の
必要な基準を満たすか、又はそのキャリアが、米国医薬品局によって作製されたＩｎａｃ
ｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに含まれることを意味する。

【0046】

「修飾ヌクレオシド」は、独立して、修飾された糖部分及び／又は修飾核酸塩基を有す
るヌクレオシドを指す。

【0047】

「未修飾」又は「天然」核酸塩基として、プリン塩基であるアデニン（Ａ）及びグアニ
ン（Ｇ）、並びにピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ
）が挙げられる。「修飾核酸塩基」として、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－
ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニ
ン及びグアニンの６－メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロ
ピル及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン、及び２－チオシトシ
ン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）ウラシル及び
シトシン及びピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシン及び
チミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ
、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換アデニン及びグ
アニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル及び他の５－置換ウラシル
及びシトシン、７－メチルグアニン及び７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－ア
ミノ－アデニン、８－アザグアニン及び８－アザアデニン、７－デアザグアニン及び７－
デアザアデニン及び３－デアザグアニン及び３－デアザアデニンなどの、その他の合成及
び天然核酸塩基が挙げられる。更なる修飾核酸塩基として、三環式ピリミジン、例えば、
フェノキサジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－
２（３Ｈ）－オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４
］ベンゾチアジン－２（３Ｈ）－オン）、Ｇ－クランプ（clamp）、例えば、置換フェノ
キサジンシチジン（例えば、９－（２－アミノエトキシ（2-am-oe1hoxy））－Ｈ－ピリミ
ド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン－２（３Ｈ）－オン）、カルバゾールシチ
ジン（２Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－２－オン）、ピリドインドールシチジ
ン（Ｈ－ピリド［３，２，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン）などが挙げ
られる。修飾核酸塩基はまた、プリン塩基又はピリミジン塩基が他の複素環で置き換えら
れたもの、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン
及び２－ピリドンを含み得る。

【0048】

いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシン、２，６－ジアミノプ
リン、５－メチルウラシル、及びｇ－ｃｌａｍｐからなる群から選択される。いくつかの
実施形態では、Ｇ－ｃｌａｍｐは、

【0049】

【化6】

である。

【0050】

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、他に明記されない限り、
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の指示物を含むことに留意すること。特許
請求の範囲は、いずれかの任意要素を除外するように起案される場合もあることに更に留
意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」
、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の
根拠として機能することを意図する。

【0051】

用語「約」は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によって
ある程度異なる。用いられるある文脈において当業者には明らかでなく用語が使用されて
いる場合、「約」は、特定の用語の最大プラスマイナス１０％を意味するであろう。特定
の範囲は、本明細書では、「約」という用語が先行する数値で示される。用語「約」は、
本明細書では、それが先行する正確な数、並びにその用語が先行する近似する又は大凡の
数の文字どおりの根拠を提供するために使用される。数が具体的に挙げられた数に近似す
るか、又はその大凡であるかどうかを判定する際には、近似する又は大凡の挙げられてい
ない数は、それが提示される文脈において、具体的に挙げられた数に実質的に相当するも
のを提供する数であり得る。

【0052】

ある範囲の値が提供される場合、その間の各値（文脈により明確に示されない限り、そ
の範囲及び他に記載された範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１まで、つま
り、その記載された範囲の間の各値）は、本発明に包含されると理解される。これらのよ
り小さい範囲の上限値及び下限値は、独立してその小さい範囲に含まれる場合もあり、記
載された範囲から任意の限界値が具体的に除外され得るものとして、やはり本発明の範囲
に含まれるものとする。記載された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、これらの含
まれた限界値の一方又は両方を除外する範囲もやはり本発明に含まれるものとする。

【0053】

本開示は、記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、したがって当然に変
更され得る。本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のた
めであり、制限されることを意図せず、本発明の範囲は添付の請求項によってのみ制限さ
れることが理解されるべきである。

【0054】

本開示を読むことによって当業者には明白となるように、本明細書に記載し例示される
個々の実施形態はそれぞれ、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく、他のいくつか
の実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されるか、又はそれらの特徴と組み合わされ
得る、別個の構成要素及び特徴を有する。説明したいずれの方法も、説明した事象の順序
で、又は論理的に可能な他の任意の順序で実施することができる。

【0055】

本明細書に引用される全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が、参照によ
り組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのように参照により本明細書に組
み込まれ、その文献が引用されている方法及び／又は材料に関連して開示及び説明するた
めに、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる刊行物の引用も、出願日前に開示さ
れているためであり、本発明が先行発明のおかげでそのような刊行物を先行する権利を持
たないことを容認するものとして解釈されるべきではない。更に記載される刊行物の日付
は実際に公開された日付とは異なる可能性があり、これは別個に確認を要する場合がある
。

【実施例0056】

以下の実施例は、当業者による本開示の実施を助けるため、本開示の特定の実施形態を
例示する。したがって、実施例は、決して本開示の範囲を限定するものとみなされない。

【0057】

実施例１～４

【0058】

【化7】

【0059】

適切に保護された２’－Ｏ－メトキシエチル－３’－アミノヌクレオシド－５’－ホス
ホロアミダイト構成ブロック（実施例１、２、３及び４）を、スキーム１、２、３、４及
び５に示される化学的変換後に調製した。

【0060】

【化8】

【0061】

スキーム１は、ウラシルベースの３’－ＮＨ－ＭＭＴｒ－２’－Ｏ－メトキシエチルホ
スホロアミダイト（実施例１など）の合成を開示している。重要な３’－アジド－２’－
メトキシエチル中間体３－３を、無水中間体３－２を介して低収率で得た。

【0062】

アルキル化の低収率のために、３－１をＢＯＭＣｌ／ＤＢＵと反応させてＮ－３保護中
間体３－４を得て、これを２－ブロモエチルメチルエーテル／Ａｇ_２Ｏ／ＮａＩ／ＤＭＦ
を使用してアルキル化して、２’－Ｏ－メトキシエチル誘導体３－５を得た。水素化条件
（Ｐｄ／Ｃ／Ｈ_２）を使用してＮ－３－ＢＯＭ基を脱保護することにより、顕著な過剰に
還元された副生物３－６ｂとともに、１０～２０％の所望の３’－アミノ中間体３－６ａ
が得られた。

【0063】

【化9】

【0064】

スキーム２は、高収率で２’－Ｏ－アルキル化を達成するための代替的なアプローチを
開示する。中間体３－１をＰＭＢＣｌ／ＤＢＵ／ＤＭＦで処理して、Ｎ－３保護した中間
体４－２を得て、これに２－ブロモエチルメチルエーテル／Ａｇ_２Ｏ／ＮａＩ／ＤＭＦを
使用して２’－Ｏ－アルキル化を行い、２’－Ｏ－メトキシエチル誘導体（中間体４－３
）を得た。中間体４－３の５’－脱トリチル化及び塩化ベンゾイルを使用したその５’－
ヒドロキシル基の再保護により、中間体４－５を得た。

【0065】

緩やかな条件下での中間体４－５のＰＭＢ基の脱保護により、中間体４－６を得た。中
間体４－６の３’－アジド基をアミンに還元し、次いで４－モノメトキシトリチルクロリ
ドとの反応などで直ちに保護し、４－８を得た。次いで、５’－ベンジルエステルをアル
カリ溶液を用いて開裂し、続いて、既知の方法を用いてホスフィチル化し、所望の２’－
Ｏ－メトキシエトキシウリジンホスホロアミダイトモノマー４－１０を得た。

【0066】

中間体（４－２）の調製：３－１（４５．３０ｇ、８８．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
２０．００ｍＬ）溶液に、ＰＭＢＣｌ（２０．８０ｇ、１３２．８４ｍｍｏｌ）及びＤＢ
Ｕ（４４．６１ｇ、１７７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。
水を添加し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、カラムによって精製して、白色固体とし
て４－２（５２．００ｇ、８２．３２ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６
３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0067】

中間体（４－３）の調製：４－２（５０．００ｇ、７９．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
２０．００ｍＬ）溶液に、２－ブロモエチルメチルエーテル（１６．５０ｇ、１１８．７
３ｍｍｏｌ）及びＡｇ_２Ｏ（１８．３４ｇ、７９．１５ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ）を添加
し、次いでＮａＩ（５．９３ｇ、３９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で
１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、上手くいっていることを示した。濾過し、水及びＥＡ
を加え、有機層を濃縮し、カラムで精製して、４－３（５２．００ｇ、７５．３９ｍｍｏ
ｌ）を無色油として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0068】

中間体（４－４）の調製：４－３（５２．００ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２
００．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５０．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時
間撹拌した。反応混合物を冷ＮＨ_４ＯＨにゆっくりと添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層
を濃縮し、精製して、４－４（３１．００ｇ、６９．２８ｍｍｏｌ）を無色油として得た
。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６
，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７
．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．８７－５．８１（ｍ，２Ｈ
）、５．３８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６－４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．３
６－４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．９７（ｍ
，１Ｈ）、３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７
１（ｓ，３Ｈ）、３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ）、
３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。

【0069】

中間体（４－５）の調製：４－４（３１．００ｇ、６９．２８ｍｍｏｌ）のピリジン（
２００．００ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（１３．１４ｇ、９３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物を室温で１５分間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して
、４－５（３５．１０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ
：ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0070】

中間体（４－６）の調製：４－５（３５．１０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（３００．００ｍＬ）及び水（１００．００ｍＬ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム
（１０５ｇ、１９１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃
縮し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、カラムによって精製して、黄色固体として４－
６（２７．５ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0071】

中間体（４－７）の調製：４－６（２７．５０ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
００．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．００ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１２時
間撹拌し、濾過し、濃縮して、４－７（２５．００ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）を黄色固体
として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0072】

中間体（４－８）の調製：４－７（２５．００ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３
００．００ｍＬ）溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（２８．４９ｇ、９２．５１ｍｍｏｌ）及びコリ
ジン（１４．９５ｇ、１２３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＡｇＮＯ_３（１５．７ｇ
、９２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、有機層を
水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、４－８（３３．０
０ｇ、４８．６９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。

【0073】

中間体（４－９）の調製：４－８（１４．５０ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、メ
タノール（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨを添加し、反応混合物を
室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムによ
り精製して、４－９（１１．５０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。^１Ｈ
－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ １１．２６（ｓ，１Ｈ）、７．
９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３４－７．
１７（ｍ，８Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０－５．４８（ｍ，
２Ｈ）、５．１３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５－３．９８（ｍ，３Ｈ）、３
．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ
）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０８－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．８６（ｍ
，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
１Ｈ）。

【0074】

（４－１０）の調製：４－９（１１．５０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００
．００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（４８９．８５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ
（１０．３６ｇ、８０．１９ｍｍｏｌ、１４．０１ｍＬ）を添加した。続いて、ＣＥＰＣ
ｌ（５．７０ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し
た。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製
した。生成物を無水トルエンに溶解し、３回濃縮した。次いで、生成物を無水アセトニト
リルに溶解し、３回濃縮した。これにより、１３ｇの４－１０を白色固体として得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］^－（ＥＳＩ）：７７２．３；^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００Ｍ
Ｈｚ）：９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０７－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４１
（ｍ，６Ｈ）、７．２９－７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．７９－６．７６（ｍ，２Ｈ）、５
．６３－５．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９５
（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３
．３５（ｍ，７Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６－２．９１（ｍ，３
Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．
２１－１．１１（ｍ，１２Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１４９．
１０、１４８．２６。

【0075】

実施例２

【0076】

【化10】

【0077】

以下のスキーム３に示されるように、ウリジン中間体４－８を３’－アミノシチジンア
ナログ５－１に変換し、続いて既知のプロトコールを用いてホスフィチル化し、所望の２
’－Ｏ－メトキシエトキシシチジンホスホロアミダートモノマー５－４を得ることによっ
て、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－ＮＨ－ベンゾイル－シトシンホスホロアミダート化合
物５－４を得た。

【0078】

【化11】

【0079】

中間体（５－１）の調製：４－８（１８．５０ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル（２５０．００ｍＬ）溶液に、ＴＰＳＣｌ（１６．４９ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）及
びＤＭＡＰ（６．６７ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（５．５２ｇ、
５４．６０ｍｍｏｌ、７．５６ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を、室温、Ｎ_２下で
５時間撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（５０．００ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で
１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、５－１（１
６．００ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。

【0080】

中間体（５－２）の調製：５－１（１６．００ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（
１００．００ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（４．９６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して
、５－２（１７．４０ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0081】

中間体（５－３）の調製：化合物５－２（１７．４０ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）を、１
Ｎ ＮａＯＨのピリジン／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６５／３０／５）溶液１８０ｍＬに０℃で
添加した。懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加に
よりクエンチした。溶液をＥＡで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラ
インで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムにより精製
し、５－３（１２．５０ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ １２．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４－７．６
０（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．２６－７．１４（ｍ，７Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．
５５（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９－３．９７（ｍ，
３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３４
（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１１－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２
．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝４
Ｈｚ，１Ｈ）。

【0082】

（５－４）の調製：５－３（１２．５０ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．
００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（４５１．３０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
９．５５ｇ、７３．８８ｍｍｏｌ、１２．９０ｍＬ）を添加し、次いでＣＥＰＣｌ（５．
２５ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を飽
和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濃縮して粗生成物を得た。粗物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって行った。生成物を無水
トルエンに溶解し、３回濃縮した。次いで、生成物を無水アセトニトリルに溶解し、３回
濃縮した。これにより、１３ｇの５－４を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］
^－（ＥＳＩ）：８７５．４。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ８
．６４－８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９０－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６２－７．５８
（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．３９（ｍ，８Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ，６Ｈ）、６
．７８－６．７４（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７－
４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．７９（ｍ，２
Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，３Ｈ）、３．６８－３．５２（ｍ，３Ｈ）、３
．４６－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．１７－２
．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．４８（ｍ，２Ｈ
）、１．７９－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，１２Ｈ）。^３１ＰＮＭ
Ｒ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１４８．９３、１４８．０３。

【0083】

実施例３

【0084】

【化12】

【0085】

２’－Ｏ－メトキシエチルアデノシン類似体６－１０の合成は、以下のスキーム４に示
されるようにして達成した。塩基性条件（ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）下で中間体６－２によりジ
オール６－３が得られ、次いでＴＢＤＰＳＣｌを用いて５’－ヒドロキシ基を保護すると
、中間体６－４が得られた。中間体６－４。続いて、２－ブロモエチルメチルエーテル／
ＮａＨ／ＤＭＦを用いた６－４の２’－Ｏ－アルキル化により、６－４のＣ－６－環外ア
ミンを保護することなく、２’－Ｏ－メトキシエチル誘導体６－５を得た。本発明の方法
では、中間体６－４の２’－ＯＨ基の選択的アルキル化が達成された。

【0086】

【化13】

【0087】

中間体６－５の３’－アジド基をアミン６－７に還元した後、４－モノメトキシトリチ
ルクロリドとの反応などで直ちに保護し、ＴＢＡＦ／ＴＨＦを使用する５’－ＯＴＢＤＰ
Ｓ基の脱保護後に前駆体６－８を得た。既知のプロトコールを用いた６－９のホスフィチ
ル化により、所望の２’－Ｏ－メトキシエトキシアデニン－ＮＨ－ベンゾイルホスホロア
ミダイトモノマー６－１０を得る。

【0088】

中間体（６－２）の調製：化合物１（７９．５０ｇ、２１０．６８ｍｍｏｌ）の無水Ａ
ＣＮ（１．２０Ｌ）溶液に、Ｎ－（５Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１００．８
０ｇ、４２１．３６ｍｍｏｌ）及びＢＳＡ（１８０．０７ｇ、８８４．８６ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた懸濁液を５０℃で透明になるまで撹拌した。次いで、混合物を－２０
℃で冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（９３．５４ｇ、４２１．３６ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた
。続いて、混合物を７０℃で７２時間、Ｎ_２下で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし
、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲル上で精製して、化合物６－２（１０７．５０ｇ、１９２．２６ｍｍｏｌ、収率
９１．２６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝
１１．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，１Ｈ）、５．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９－４．５６（ｍ，２Ｈ）、
４．４０－４．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ
Ｉ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0089】

中間体（６－３）の調製：化合物６－２（１０７．５０ｇ、１９２．２６ｍｍｏｌ）の
溶液を、エタノール中３３重量％メチルアミン（６００．００ｍＬ）に溶解し、次いで混
合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、石油エーテル（１．５Ｌ）中の
５０％ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過して、化合物６－３（５２．５０ｇ、１７９．６４ｍｍ
ｏｌ、収率９３．４４％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９３
．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0090】

中間体（６－４）の調製：化合物６－３（５２．５０ｇ、１７９．６４ｍｍｏｌ）、イ
ミダゾール（１８．３２ｇ、２６９．４６ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（５４．３４
ｇ、１９７．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（５００．００ｍＬ）溶液を２０℃で２時間撹拌
したところ、ＬＣＭＳは６－３が消費されたことを示した。次に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）
でクエンチし、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルで精製して、化合物６－４（７
２．６０ｇ、１３６．８１ｍｍｏｌ、収率７６．１６％）を白色固体として得た。^１Ｈ－
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）
、７．６３－７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．４８－７．３３（ｍ，８Ｈ）、６．３６（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０－５．０６
（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４－４．１１（ｍ，１Ｈ
）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
１Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0091】

中間体（６－５）の調製：６－４（３５．００ｇ、６５．９６ｍｍｏｌ）及び１－ブロ
モ－２－メトキシエタン（１８．３３ｇ、１３１．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００
．００ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（１９．７７ｇ、１３１．９１ｍｍｏｌ）及びＡｇ_２Ｏ（１
５．２９ｇ、６５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反
応物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。
溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルで精製して、６－５（２３．７０ｇ、４０．２６ｍ
ｍｏｌ、収率６１．０４％）を白色固体として、副生成物のＴＢＤＰＳ、５．２０ｇ減、
９．８１ミリモル、収率１４．８７％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．
６０（ｍ，４Ｈ）、７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，６Ｈ）
、６．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４
．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８
－３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ
）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0092】

中間体（６－６）の調製：０℃の６－５（３１．２３ｇ、５３．０４ｍｍｏｌ）のピリ
ジン（３００．００ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（１１．２２ｇ、７９．５６ｍｍｏｌ）を滴
下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、水酸化
アンモニウム（２０ｍＬ、３０％）を添加し、混合物を室温に温め、次いで溶媒を蒸発さ
せ、３００ｍＬのＨ_２Ｏ及び６００ｍＬのＥＡを添加して溶液を分離し、水相をＥＡで抽
出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去し
、残渣をシリカゲル上で精製して、６－６（２８．７０ｇ、４１．４２ｍｍｏｌ、収率７
８．０９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９３．４［Ｍ＋Ｈ］
^＋。

【0093】

中間体（６－７）の調製：６－６（２８．７０ｇ、４１．４２ｍｍｏｌ）のＥＡ（１５
０．００ｍＬ）溶液に、Ｈ_２下でＰｄ／Ｃ（３．００ｇ）及びＭｅＯＨ（１５０．００ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮
して、６－７（２５．４９ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ、収率９２．２７％）を灰色固体とし
て得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0094】

中間体（６－８）の調製：６－７（２５．４９ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ
_３（１２．９８ｇ、７６．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００．００ｍＬ）溶液に、コリジ
ン（１３．８９ｇ、１１４．６６ｍｍｏｌ）及びＭＭＴｒＣｌ（１９．４３ｇ、５７．３
３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を氷水に注ぎ、
有機層をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル上で精製して、６－８（３２．７９ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、収率
９１．３６％）を灰色固体として得た。

【0095】

中間体（６－９）の調製：６－８（３２．７９ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
００．００ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、３５．００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１
５時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣をＥＡを用いてシリカゲル上で精製して、６
－９（２２．２２ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ、収率９０．８２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ
，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ）、
７．５３－７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１－
７．１２（ｍ，６Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ）
、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３９（ｍ，
３Ｈ）、３．２４－３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｂｒ，１Ｈ）。

【0096】

（６－１０）の調製：６－９（１４．００ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８
８．１９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．４６ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ、
８．７３ｍＬ）の無水ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）溶液に、ＣＥＰＣｌ（５．６８ｇ、２
３．９８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次い
で反応物を１０％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで濃縮して、粗
生成物を得た。粗生成物（１０ｇ、１０ｍＬのＡＣＮに溶解）をフラッシュ分取ＨＰＬＣ
により精製して、６－１０（１２．６０ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、収率６９．９９％）を
白色固体として得た。次いで、生成物を無水トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、３回濃縮し
、無水ＡＣＮで３回濃縮した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．１
２（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，１Ｈ）、δ＝８．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８
．５０（ｓ，０．６Ｈ）、８．２２（ｓ，０．４Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ）、７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．４０
－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１９－７．０６（ｍ，６Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６－４．２４（ｍ，２
Ｈ）、３．９２－３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３
．６７－３．３３（ｍ，７Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．１７－
３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５－２．５
０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．４Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，０．６Ｈ）、１．２３－１．１５（ｍ，１２Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）：１４８．８６、１４８．２２。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９０１．３
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0097】

実施例４

【0098】

【化14】

【0099】

スキーム５に示されるグアノシンベースの２－メトキシエトキシホスホロアミダイト７
－１３の合成。核酸塩基２－アミノ－６－クロロプリンとのＣ－３－アジドリボース１の
立体選択的カップリングは、様々なグアノシンベースの３’－ＮＨ－ＭＭＴｒ－２’－Ｏ
－アルキル化ホスホロアミダイトを得るための重要な工程であることが企図された。これ
は、効率的な２’－Ｏ－アルキル化とするため及び任意の塩基アルキル化を排除するため
に絶対に必要であった。この目的のために、Ｃ－３’アジド－クロロ－アミンプリンヌク
レオシド７－２ｂを、１と２－アミノ－６－クロロプリンとの核酸塩基カップリングから
単離収率約７０％で合成した。次いで、ＭＭＴｒＣｌを使用することによって７－２の２
－アミノ基を保護して７－３を得て、この後、ＮＨ_４ＯＨ／０℃を使用することによって
、２’－Ｏ－アセチル及び５’－Ｏ－トルオイル基を脱保護して、２’－ヒドロキシ中間
体７－４を得た。

【0100】

中間体７－４の５’－Ｏ－トルイル基を塩基で処理することにより脱保護し、続いて５
’－ＯＨ基をトリチル基で再保護して、アルキル化に重要な２’－ＯＨ中間体９－６を得
た。本発明の脱保護及び再保護戦略は、塩基性条件（ＮａＨＭＤＳ／ＤＭＦ）下で２’－
Ｏ－アルキル化中間体７－７を効率的に合成するために必要であった。

【0101】

【化15】

【0102】

次に、慎重に制御した酸性条件下で６－メトキシ基を加水分解し、同時に脱トリチル化
して、３’アジド－２’－メトキシグアグノシン中間体７－８を得て、これをｉＢｕＣｌ
に暴露し、ビスイソブチレート７－９を得て、続いて還元及び中間体の３’－アミノ基の
ＭＭＴｒ保護を行って、３’ＮＨ－ＭＭＴｒ－２’－メトキシエトキシグアグノシンヌク
レオシド７－１１を得た。低温度で塩基性条件を使用して５’－Ｏ－イソブチレートの更
なる選択的脱保護により、２’－メトキシエトキシグアノシンアミダイト前駆体７－１２
を得た。標準プロトコールを用いた７－１２のホスフィチル化により、所望の２’－Ｏ－
メトキシエトキシグアノシンホスホロアミダイトモノマー７－１３を得た。

【0103】

中間体（７－２）の調製：１（６０．００ｇ、１５２．００ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（
１３００．００ｍＬ）溶液に、２－アミノ－６－クロロプリン（５４．０ｇ、３１８．５
ｍｍｏｌ）及びＢＳＡ（１３６．０ｇ、６６７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸
濁液を５０℃で透明になるまで撹拌した。次いで、混合物を－２０℃で冷却し、ＴＭＳＯ
Ｔｆ（６０．０ｇ、２７１．００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、混合物を７０
℃で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲル上で精製し、再結晶化して、７－２（５５．２０ｇ、１
１３．３８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
）：δｐｐｍ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．８４－４．８０（ｍ，２Ｈ）
、４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４４－４．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，
３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0104】

中間体（７－３）の調製：ＤＣＭ（３００．００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．６７ｇ、１３
．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２．０４ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ）に溶解した７－２
（３３．２ｇ、６８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４２．０ｇ、１３６．４
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、Ｎ_２下で撹拌した。次いで、混合
物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、残渣をシリカゲルにより精製し、化合物７－３（５１．００ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ
、収率９８．５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７５９．４［
Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0105】

中間体（７－４）の調製：７－３（５４．００ｇ、２１２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
４００Ｌ）溶液に、ＮＨ_４ＯＨ（１００．００ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室
温で４８時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ中の１～２％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルにより精
製して、７－４（５１．００ｇ、１７８．４８ｍｍｏｌ、収率９９．９８％）を黄色固体
として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ８．２６（ｄ，Ｊ＝４
．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３５
－７．２５（ｍ，１２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．４０－４
．３５（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３
Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７１７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0106】

中間体（７－５）の調製：メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（３００．００
ｍＬ、２Ｎ）に、７－４（４７．００ｇ、６５．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温
で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをＣＣ（ＤＣＭ：
メチルアルコール＝５０：１）により精製して、７－５（３６．５０ｇ、６１．３８ｍｍ
ｏｌ、収率９３．６６％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）：δｐｐｍ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ
，４Ｈ）、７．３２－７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）
、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１
Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．０６（ｍ，１Ｈ）
、３．９０（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ）。Ｅ
ＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0107】

中間体（７－６）の調製：７－５（３６．５０ｇ、６１．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ
（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５．８７ｇ、１２２．７７ｍｍｏｌ、２１．４
４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．５０ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）及びＴｒｔＣｌ（２０．４８ｇ
、７３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を窒素下で室温で２０時間撹拌し、
真空中で濃縮した。生成物をｃｃ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、７
－６（４６．００ｇ、５４．９６ｍｍｏｌ、収率８９．５５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４７－
７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．３４－７．１０（ｍ，２０Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７
６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）
４．１０－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５６－３．３０（ｍ，２
Ｈ）、３．２９－３．０２（ｍ，３Ｈ）。２．００（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ
／ｚ ８３７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0108】

中間体（７－７）の調製：７－６（３２．００ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ
（３００．００ｍＬ）溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．８２ｇ、１１．４
７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１５．９４ｇ、１１４．６９ｍｍｏｌ
）及びＮａＨＭＤＳ（２１．０３ｇ、１１４．６９ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下して添加
した。得られた懸濁液を－１０℃で３０時間撹拌し、室温で２時間攪拌した。生成物を飽
和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、粗生成物を
得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、７－７（３１．４６ｇ、３５．１５ｍｍ
ｏｌ、収率９１．９４％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）：δｐｐｍ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，６Ｈ）、７．３３－７
．０８（ｍ，２０Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）
、４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６７－３．４６（ｍ，
３Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１２
（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９５．４［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0109】

中間体（７－８）の調製：７－７（４２．００ｇ、４６．９３ｍｍｏｌ）の１，４－ジ
オキサン（１５０．００ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（４６．９３ｍｍｏｌ、１５０．００ｍ
Ｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。混合物を石油エーテ
ルで抽出した。水層を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、７－８（２
０．００ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ１１．０８－１０．８２（ｍ，１Ｈ）、８．４１－８．１３（ｍ
，１Ｈ）、７．３５－６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８５－６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．９
０－５．７８（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，
Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７８－３．７０（ｍ
，２Ｈ）、３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１２Ｈｚ，１
Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｚ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0110】

中間体（７－９）の調製：７－８（２０．００ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（
１００．００ｍＬ）溶液に、塩化イソブチル（１７．４５ｇ、１６３．８０ｍｍｏｌ）を
室温で滴下して添加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽
出し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。ピリジンに溶解し、塩化イソブチル（
１７．４５ｇ、１６３．８０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。得られた懸濁液を室
温で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－
９（１３．００ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ
／ｚ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0111】

中間体（７－１０）の調製：７－９（１３．００ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１００．００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１．３０ｇ）を添加し、混合物を室
温で２０時間、Ｈ２で撹拌した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、７－１０（１１．７
０ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８１
．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0112】

中間体（７－１１）の調製：７－１０（１１．７０ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（１５０．００ｍＬ）溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１１．２５ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ）及び
２，４，６－コリジン（５．９０ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室
温で３０分間撹拌し、ＡｇＮＯ_３（６．２０ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した
。混合物をＮ_２下で室温で２時間攪拌し、濾過し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、７－１
１（８．５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
７５３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0113】

中間体（７－１２）の調製：７－１１（８．５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）のピリジン（
５０．００ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（５０．００ｍＬ）を０℃で滴下して添加し、
混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ＝
７～８に中和し、３００ｍＬのＨ_２Ｏ及び８００ｍＬのＤＣＭを添加して溶液を分離し、
水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、７－１２（６．３ｇ、９．２３ｍｍ
ｏｌ、収率８１．７３％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）：δｐｐｍ１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，
１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１－７．２１（ｍ，６Ｈ）、
７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）、
５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝４．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９－３．８５
（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３
．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０
６－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝４．
０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０－１．１２（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８８
３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0114】

（７－１３）の調製：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の７－１２（６．３ｇ、９．１０ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２２．００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ）を添加した。
次いで、ＣＥＰＣｌ（２．６０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合
物を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュ分取
ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５．０４ｇの７－１３を白色固体として得た。^１
Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８
．５７（ｓ，１Ｈ）、７．９８－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４６（ｍ，４Ｈ
）、７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１８－７
．０８（ｍ，２Ｈ）、６．７８－６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．７９－５．６９（ｍ，１Ｈ
）、４．２７－４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．１０－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７３－３
．６７（ｍ，３Ｈ）、３．６６－３．３１（ｍ，７Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，３Ｈ
）、２．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２
．５０（ｍ，３Ｈ）、２．３０－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．０７（ｍ，１８
Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１４９．０９、１４８．０９。Ｅ
ＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８８３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0115】

実施例５

【0116】

【化16】

【0117】

適切に保護された２’－Ｏ－エチル－３’－アミノ－５’－ホスホロアミダイト（実施
例８、９、１０、１１）を、スキーム６～１０に示す化学的変換後に調製した。

【0118】

まず、チミンベースの３’－ＮＨ－ＭＭｔｒ－２’－Ｏ－エチルホスホロアミダイト実
施例９の合成には、中間体２をジメチルアミノピリジンの存在下でプロピオル酸メチルな
どで保護して（スキーム６）、塩基Ｎ－３保護中間体８－４を得て、高収率での２’－Ｏ
－アルキル化を促進した。８－４の更なる脱アセチル化により、Ｃ－２’－ヒドロキシ中
間体８－５が得られる。

【0119】

【化17】

【0120】

ヨードエタンを用いた更なるアルキル化により、２’Ｏ－エチルヌクレオシド８－６が
得られた。前述のスキーム１に示される化合物４－１０と同様の化学反応に従って、中間
体８－６をチミン塩基２’－Ｏ－エチル－３’－アミノ－５’－ホスホロアミダイト８－
１１に変換した。

【0121】

中間体（８－４）の調製：８－２（２２．０ｇ、４９．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４
００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３（
５．８ｇ、４１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間、Ｎ_２下で撹拌した。
濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製して、８－４（２２．０ｇ
、４０．６３ｍｍｏｌ、収率８１．９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／
ｚ ５６４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0122】

中間体（８－５）の調製：８－４（２８．０ｇ、５１．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４
００ｍＬ）溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２８ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０
℃で１．５時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～２：１）
により精製して、８－５（２１．０ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、収率８１．３％）を黄色油
として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0123】

中間体（８－６）の調製：８－５（２０．０ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）のヨードエタン
（１００ｍＬ）溶液に、Ａｇ_２Ｏ（１８．６ｇ、８０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を５０℃で５時間撹拌し、珪藻土で濾過し、濃縮して、８－６（１６．０、３０．
３３ｍｍｏｌ、収率７５．７％）を黄色油として得て、これを次の工程で直接使用した。
ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0124】

中間体（８－７）の調製：８－６（１６．０ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４
００ｍＬ）溶液に、ピロリジン（８．６３ｇ、１２１．３２ｍｏｌ、１２ｍＬ）を添加し
、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１
００：１～５０：１）により精製して、７（１２．０ｇ、２７．９４ｍｍｏｌ、収率９２
．１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0125】

中間体（８－８）の調製：８－７（１２．０ｇ、２７．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０
０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩、Ｈ_２下で撹拌し
た。ＬＣ－ＭＳにより、７が完全に消費されたことが示された。濾過し、ＤＣＭ（１００
ｍＬ×３）で洗浄した後濃縮すると、８－８（１１．０ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、収率９
７．６％）が灰色固体として得られ、これを次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ
：ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0126】

中間体（８－９）の調製：８－８（１０．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０
ｍＬ）溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１１．４ｇ、３７．１８ｍｍｏｌ）、２，４，６－コリジ
ン（２．０ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、６．５ｍＬ）及びＡｇＮＯ_３（６．３ｇ、３７．１
８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間濾過した。濾過し、有機層を水で洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～
１：１）により精製して、８－９（１６．０ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、収率９５．５％）
を淡黄色固体として得た。

【0127】

中間体（８－１０）の調製：８－９（４．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を１．０Ｎ Ｎａ
ＯＨ溶液（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝９：１）に添加した。反応混合物を４０℃で２
時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１～５０：１）によ
り精製して、８－１０（３．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率９０．９）を白色固体として
得た。

【0128】

（８－１１）の調製：８－１０（２．３６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍ
Ｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１６
．９２ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ）を添加した。次いで、ＣＥＰＣｌ（１．０ｇ、４．２３
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で
洗浄し_、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュ分取ＨＰＬＣにより精
製して、８－１１（２．４５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率７６．３６％）を白色固体とし
て得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（
ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．６０－７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．５１－７．
４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，
０．５Ｈ）、６．８８－６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３７－４．
２３（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ，０．５
Ｈ）、３．８８－３．７４（ｍ，４．５Ｈ）、３．７２－３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２
２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３、４．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ，１．５Ｈ
）、２．８０－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３
７（ｔｄ，Ｊ＝６．６、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ
）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、１．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ，０．５Ｈ）、１．２９－１．１７（ｍ，１２Ｈ）、１．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．０、４
．９Ｈｚ，３Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４９．３１、１４７
．１４。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0129】

実施例６

【0130】

【化18】

【0131】

２’－Ｏ－エチル－ＮＨ－ベンゾイル５－メチルシトシンホスホロアミダイト９－３は
、以下のスキーム７に示されるように、チミジン中間体８－８を３’－アミノシチジン類
似体９－１に変換し、続いて既知のプロトコールを用いてホスフィチル化して、所望の２
’－Ｏ－エチルシチジンホスホロアミダイトモノマー９－３を得ることによって得た。

【0132】

【化19】

【0133】

中間体（９－１）の調製：無水ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の８－８（８．２ｇ、１２．０
９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（２．５ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２
．９５ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（２．５ｇ、２４．１８ｍｍｏ
ｌ、３．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間、Ｎ_２下で撹拌した。次いで、
濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で更に３時間撹拌し、
次いで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９－１（７．７ｇ
、１１．３５ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を淡黄色油として得た。

【0134】

中間体（９－２）の調製：９－１（８．０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のピリジン（８０
ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（２．０ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）を０℃で
添加し、反応混合物を室温に温め、更に１時間撹拌した後、２．０Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍ
Ｌ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝９：１）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で更に２時間撹拌
し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ＝２００：１～５０：１）により精製し、９－２（５．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ、収率６
６．３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．
３５（ｓ，１Ｈ）、８．４０－８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．３３
－７．２２（ｍ，６Ｈ）、６．８９－６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、４
．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１０．
３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５－２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１．１
Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，１Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0135】

（９－３）の調製：９－２（４．２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に
、ＤＭＡＰ（７７６ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２１ｍｇ、６．３６ｍｍ
ｏｌ、１．１ｍＬ）を添加し、次いでＣＥＰＣｌ（１．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（
３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をフ
ラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、９－３（４．９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、収率８９
．４７％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３
．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４０－８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，０．５Ｈ）、７
．６０－７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｓ，０．
５Ｈ）、７．３１－７．１８（ｍ，７Ｈ）、６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．６７
（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２－４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２４－４．１１
（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．９８（ｍ，０．５Ｈ）、３．９０－３．８１（ｍ，１．５
Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．７５－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．
５５－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）
、３．０４－２．８７（ｍ，１．５Ｈ）、２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６３（
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ
，Ｊ＝１９．９，１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、１
．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，１２Ｈ）、１．１
０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．８Ｈｚ，３Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
_３）δ１４９．４８、１４７．０８。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

実施例７

【0137】

【化20】

【0138】

２’－Ｏ－エチルアデノシンホスホロアミダイト１０－８の合成は、以下のスキーム８
に示されるようにして達成した。４－モノメトキシトリチル基などの嵩高な保護基での６
－４の環状アミン基の保護が、２’－Ｏ－アルキル化を高収率で達成するために必要であ
った。そのため、中間体６－４を、ＭＭＴｒ基の脱保護後にＡｇ_２Ｏ／ＥｔＩと反応させ
て、２’－Ｏ－エチル中間体１０－２を９４％の単離収率で得た。この保護戦略により、
重要な３’－アジド－２’－ＯＥｔ中間体１０－３を高収率で効率的に合成した。化合物
６－１０（スキーム４）について記載した同様の化学に従って、この中間体１０－３を２
’－Ｏ－エチルアデノシンホスホロアミダイト１０－８に変換した。

【0139】

【化21】

【0140】

中間体（１０－１）の調製：化合物６－４（２３．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（
４００．００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５４３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．２ｇ、９ｍ
ｍｏｌ）溶液に、ＭＭＴｒ－Ｃｌ（２０．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０
℃で１６時間、Ｎ_２下で攪拌した。ＬＣ－ＭＳは６－４が消費されたことを示し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し
て、粗生成物を得て、これを石油エーテル中の２０～５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲ
ル上で精製して、化合物１０－１（２６．１ｇ、３２ｍｍｏｌ、収率７３．０９％）を淡
黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．３８（ｓ，１
Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４６－７．２０（
ｍ，１９Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４－５．１２（ｍ，１Ｈ）、
４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９０－
３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，８Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭ
Ｓ：ｍ／ｚ ８０３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0141】

中間体（１０－２）の調製：化合物１０－１（２６．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２Ｉ（２００ｍＬ）溶液に、Ａｇ_２Ｏ（９．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を８０℃で１時間還流させた。次いで濾過して、化合物１０－２（２５．４ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ、収率９４．０４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３１．
３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0142】

中間体（１０－３）の調製：化合物１０－２（２５．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液をＤ
ＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＣＡ（１２ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で６時間撹
拌し、ＬＣ－ＭＳが１０－２が消費されたことを示したところで、次いで飽和ＮａＨＣＯ
_３で洗浄し、濃縮し、粗生成物を得て、これをＤＣＭ中の１～３％ＭｅＯＨを用いてシリ
カゲル上で精製して、化合物１０－３（１５．７ｇ、２８ｍｍｏｌ、収率９１．９５％）
を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．３３（ｓ，
１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４７－７．３７
（ｍ，８Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７－４．１３（ｍ，１Ｈ）、
３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．６
３（ｍ，２Ｈ）、１．１５－１．１１（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

中間体（１０－４）の調製：０℃の化合物１０－３（１５．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）のピ
リジン（１５０ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）をシリンジにより５
分かけて添加し、次いで混合物を２０℃まで温めた。次いで、室温で１時間、Ｎ_２下で撹
拌した。溶液を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、３０％）を添加し、混合
物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡ及び水で希釈し、ＥＡで抽出し、
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を
得て、これをシリカゲル上で精製して、化合物１０－４（１０．９ｇ、１６ｍｍｏｌ、収
率５８．５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６３．８［Ｍ＋
Ｈ］^＋。

【0144】

中間体（１０－５）の調製：化合物１０－４（１０．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１．９ｇ）を添加し、混合物をＨ_２下で２０℃で６時間撹
拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、化合物１０－５（９．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率
９３．９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３７．４［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0145】

中間体（１０－６）の調製：化合物１０－５（９．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣ
Ｍ（１００ｍＬ）、コリジン（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（３．９ｇ、３
１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒ－Ｃｌ（５．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
２０℃で１時間、Ｎ_２下で撹拌し、次いで濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濃縮して残渣を得て、これを石油エーテル中の２０～５０％ＥＡを用いてシリカゲ
ル上で精製して、化合物１０－６（１０．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率７５．１９％）を白
色固体として得た。

【0146】

中間体（１０－７）の調製：化合物１０－６（１０．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ）（１１ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を添加し、混合物を
２０℃で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、濃縮して、残渣を得て、これを
ＤＣＭ中の１～２％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上で精製して、化合物１０－７（５．６
ｇ、８ｍｍｏｌ、収率７２．２８％）を白色固体として得た。

【0147】

（１０－８）の調製：化合物１０－７（５．６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）
溶液に、ＤＭＡＰ（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２５ｍｍｏｌ
、４．３ｍＬ）を添加し、ＣＥＰＣｌ（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは１０－７が消費されたことを示し、飽和ＮａＨＣＯ
_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを
カラムクロマトグラフィー及びフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、１０－８（５．
３０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率７２．８８％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．１７（ｓ，０．５Ｈ）、９．０７（ｓ，０．５Ｈ
）、８．７５（ｓ，０．５Ｈ）、８．７２（ｓ，０．５Ｈ）、８．５１（ｓ，０．５Ｈ）
、８．２２（ｓ，０．５Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５－７．
６１（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．２１－７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．７４－６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．０
１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０－４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１４－４．１
１（ｍ，０．５Ｈ）、３．９９－３．９３（ｍ，０．５Ｈ）、３．８８－３．８０（ｍ，
１Ｈ）、３．７０－３．５０（ｍ，７Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．９３
－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），１．２５－１．１２（
ｍ，１５Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１４８．７９、１４８．
０８。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

実施例８

【0149】

【化22】

【0150】

グアノシンベースの２’－Ｏ－エチルホスホロアミダイト１２－９の合成は、下記スキ
ーム９に示され、重要な２’－ヒドロキシ中間体７－４から出発する。スキーム９に示さ
れるように、中間体７－４にＥｔＩ／Ａｇ２Ｏ又はＥｔ／／Ｋ_２ＣＯ_３を使用して２’－
Ｏ－アルキル化を行ったところ、所望の２’－ＯＥｔ中間体７－５を高収率で得られなか
った。

【0151】

【化23】

【0152】

したがって、２’－Ｏアルキル化について改善し、酸性条件下でより安定なグアノシン
中間体を製造する革新的方法を、下記のスキーム１０に示すように設計した。６－クロロ
中間体７－４とＮａＨ／ＢｎＯＨ／ＴＨＦとの反応により、ＢｎＯＨでのＣ－６－Ｃｌの
置換及び５’－Ｏ－トルオイルエステルの加水分解を同時に一工程で行い、Ｃ－６－ＯＢ
ｎ中間体１２－１を得た。

【0153】

【化24】

【0154】

５’ヒドロキシ基をＤＭＴｒで選択的に保護して、２’－ＯＨヌクレオシド１２－２を
得た。得られた中間体１２－２をＮａＨ／ＥｔＩと反応させて、２’－Ｏ－エチル中間体
１２－３を得て、これを酸性条件（ＴＦＡ／ＤＣＭ）に暴露して、何ら脱プリン化なしに
５’－ヒドロキシ中間体１２－４を得た。次いで、１２－４とｉＢｕＣｌとの反応により
、ビス－イソブチレート中間体１２－５を得て、これをＰｄ／Ｃを使用することにより水
素化して、２’－Ｏ－エチルグアノシン中間体１２－６を得た。この脱保護及び再保護戦
略を、塩基性条件（ＮａＨ／ＥｔＩ／ＴＨＦ）下での効率的な２’－Ｏ－アルキル化に首
尾よく適用した。実施例１２の化合物７－１３について記載した同様の手順に従って、得
られた２’－Ｏ－エチル中間体１２－６を所望の２’－Ｏ－エチルグアノシンホスホロア
ミダイトモノマー１２－９に変換した。

【0155】

中間体（１２－１）の調製：化合物７－４（４８．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの
ＴＨＦ溶液に、ナトリウムベンジルオキシドの９０ｍＬのベンジルアルコール溶液（９０
ｍＬのベンジルアルコールにＮａＨ（１３ｇ）を添加して新たに調製した）を添加した。
反応混合物を室温で１時間撹拌し、５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で処理した。混合物を
ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物をカラム
クロマトグラフィーにより精製して、１２－１（１７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、４５．６３
％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ８．１３（ｓ，１Ｈ）
、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．１６（ｍ，１５Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．２０－５．１２（
ｍ，１Ｈ）、５．１０－４．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８８－３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．
６０（ｓ，３Ｈ）、３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ－
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0156】

中間体（１２－２）の調製：化合物１２－１（１７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のピリジン
（２００ｍＬ）溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１０．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。
次いで混合物を３５℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して、生成物１２－２（２１．８ｇ、２２ｍｍｏｌ、収率８５．８
７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９７４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0157】

中間体（１２－３）の調製：１２－２（２１．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００
ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＥｔＩ（
１０．４ｇ、６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を３５℃で４時間撹拌し、次
いで５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で処理した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせ
た有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１２－３（２１．２ｇ、２１
ｍｍｏｌ、収率９４．５５％）を黄色固体として得た。

【0158】

中間体（１２－４）の調製：１２－３（２１．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００
ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を３５℃で４時間
撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１２－４（８．７ｇ、２０ｍｍｏｌ、収率
９６．３２％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δｐ
ｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ
，３Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９１－５．９０（ｍ，１Ｈ）、
５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．５１－５．５０（ｍ，２Ｈ）、４．７６－４．７５（ｍ，１
Ｈ）、４．５５－４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．６４－
３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

中間体（１２－５）の調製：１２－４（８．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１００
ｍＬ）溶液に、ｉＢｕＣｌ（５．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５
時間撹拌した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、１２－５（８．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率７３．５４％）を白色固体
として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

中間体（１２－６）の調製：１２－５（８．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物
を１６時間Ｈ_２下で撹拌した。濾過し、ＥＡで洗浄し、濃縮して、粗生成物１２－６（６
．７ｇ、１４ｍｍｏｌ、収率９９．１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：
ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0161】

中間体（１２－７）の調製：化合物１２－６（６．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣ
Ｍ（７０ｍＬ）、コリジン（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（３．０ｇ、１７
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（５．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０
℃で１時間、Ｎ_２下で撹拌し、次いで濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２
－７（８．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率７５．１９％）を白色固体として得た。

【0162】

中間体（１２－８）の調製：化合物１２－７（８．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ Ｎ
ａＯＨの８０ｍＬ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（６５／３０／５）溶液に０℃で添加した
。懸濁液を０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした
。溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、１２－８（５．６０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、収率７２．２８％）を白色固体として
得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）、１１．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．４４（ｍ，４Ｈ）
、７．３０－７．１３（ｍ，８Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７
９（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５－３．８９（ｍ，
３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８４－２．８０
（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ）、１．１８－１
．１３（ｍ，６Ｈ）。１．０８－０．９８（ｍ，３Ｈ）。

【0163】

（１２－９）の調製：１２－８（５．６０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ
）溶液に、ＤＭＡＰ（２２０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を添加した。次いで、ＣＥ
ＰＣｌ（２．６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３及
びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー及びフラッシ
ュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５．４ｇ（７０．０４％）の１２－９を白
色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ１２．１１（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５１
－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，
６Ｈ）、６．７５－６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．６７－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２２
－４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８４－３．２９（ｍ，１０Ｈ）、２．８７－２．５１（ｍ
，５Ｈ）、２．０８－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．０７（ｍ，１８Ｈ）、１．
０１－０．９８（ｍ，３Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１４９．０
３、１４７．９６。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0164】

実施例９

【0165】

【化25】

【0166】

中間体（１３－３）の調製：１３－２（２６０．０ｇ、６０５．５ｍｍｏｌ）及びＤＢ
Ｕ（３０５．０ｇ、１．２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）溶液に、ＰＭＢＣｌ（１１３
．７ｇ、９０８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、冷水に注ぎ、
ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物１
３－３（４６０．０ｇ、粗）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５０［
Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0167】

中間体（１３－４）の調製：１３－３（４６０．０ｇ、粗）をＴＨＦ（１．５Ｌ）及び
Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）混合物に入れた溶液に、ＮａＯＨ（１６７．４ｇ、４．１ｍｏｌ）
を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで冷水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得
て、これをＰＥ：ＥＡ＝５：１で洗浄して、生成物１３－４（２１２．０ｇ、５４４．４
ｍｍｏｌ、２工程で収率８９．９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／
ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0168】

中間体（１３－５）の調製：１３－４（２０７．０ｇ、５３１．６ｍｍｏｌ）及びピリ
ジン（２１０．２ｇ、２．６ｍｏｌ、２１４ｍＬ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、Ｎ_２下でＤ
ＭＴｒＣｌ（１９７．６ｇ、５８４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹
拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー
により精製し、１３－５（３３０．０ｇ、４７７．０ｍｍｏｌ、収率８９．７％）を黄色
固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝７．８１（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ，７Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，４Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、５．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、
４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ）、４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）
。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

中間体（１３－６）の調製：１３－５（１５０．０ｇ、２１６．８ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１０．４ｇ、４３３．７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエ
ンスルホン酸メチル（６６．１ｇ、４３３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温
で撹拌し、ＴＢＡＩ（１６．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応８０℃で２日間
撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー
により精製して、１３－６（５５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、収率３２．２８％）を黄色
固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

中間体（１３－７）の調製：１３－６（５２．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ
_３（１８．２ｇ、１３２．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ａｒ下でｐ
－トルエンスルホン酸メチル（１８．４ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で１５時間撹拌し、冷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、７（
３８．５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、収率７２．７４％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７
．４１－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２３
（ｍ，７Ｈ）、６．９２－６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．８４－６．８１（ｍ，２Ｈ）、５
．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４
０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３２．０
Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９－４．０５
（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。^１９Ｆ
－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７５．３１、－７５．６９、－７６．６
９、－７７．３５。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８００［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0171】

中間体（１３－８）の調製：１３－７（３３．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６
００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（２．３ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ
）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエン
チし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ_、濃縮して、残渣を得
て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３－８（２５．０ｇ、３２．３
ｍｍｏｌ、収率７８．５１％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３８（ｍ
，２Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ，７Ｈ）、６．９
２－６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．８４－６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．３０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，
３３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８－４．０５（
ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３９
（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７９．６７、－８０
．０４、－８０．８７、－８１．２５。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
。

【0172】

中間体（１３－９）の調製：１３－８（２６．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８０８ｍｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２３．９ｇ、
１６８．４ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し
、冷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、
粗生成物１３－９（２９．０ｇ）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８
６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0173】

中間体（１３－１０）の調製：１３－９（２９．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２００ｍＬ）溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（１０．０ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加し
た。混合物を室温で０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄してｐＨ＝７とし、Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精
製して、１３－１０（１３．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、２工程で収率８２．９０％）を得
た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、５．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、
４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ）、４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６７（ｍ，６Ｈ）、３．６
４－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８４
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0174】

中間体（１３－１１）の調製：１３－１０（２８．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びＴＥ
Ａ（１１．７ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、Ａｒ
下でＢｚＣｌ（１２．２ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌
し、冷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して
、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３－１１（３１．０
ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、収率９１．１０％）を透明な油として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．
０，２７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５６－４．５１（ｍ
，１Ｈ）、４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）
、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８８［
Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

中間体（１３－１２）の調製：ＡＣＮ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の混合
物に１３－１１（３０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を入れた溶液に、ＣＡＮ（８３．９ｇ
、１５３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２４時間撹拌した後、水に注ぎ、
ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、
これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３－１２（２０．０ｇ、４２．７ｍ
ｍｏｌ、収率８３．８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６８
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0176】

中間体（１３－１３）の調製：１３－１２（１３．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＰＰ（１０．９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（５．０ｇ
、２７８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌し、濃縮して、残渣を
得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３－１３（１１．５ｇ、２６
．０ｍｍｏｌ、収率９３．６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0177】

中間体（１３－１４）の調製：１３－１３（１０．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＡＰ（５８１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下でＭＭＴｒ
Ｃｌ（１１．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、６．
６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して、
残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３－１４（１５．７ｇ
、２２．０ｍｍｏｌ、収率９２．４７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ
／ｚ ７１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0178】

中間体（１３－１５）の調製：１３－１４（４．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：１）（８０ｍＬ）溶液、混合物を室温で１時間撹拌し、反
応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で中和してｐＨ＝７～８とし、ＥＡで抽出し、ブラインで
洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、１３－１５（３．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、収率９３．６６％）
を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．３
７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．５０－７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０
，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ
，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．０６－３．０
１（ｍ，１Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７３．９６、－
７４．３４、－７８．８１、－７９．２０。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１０［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0179】

（１３－１６）の調製：１３－１５（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（１４５
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ａｒ下でＣＥＰ［Ｎ（ｉＰｒ
）_２］_２（８１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。
反応物を１０％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。これに
より、１３－１６（１．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７５．２８％）を白色固体として得
た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．４１（ｓ，１Ｈ）、７
．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１－７－４７（ｍ，４Ｈ）、
７．３８－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．２０（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．
１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６６
．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２－３．６３（ｍ，７Ｈ）、３．６１－３．４２（ｍ，５Ｈ）
、３．３９－３．２８（ｍ，７Ｈ）、３．２０－２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．
７２（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６
．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３６．４Ｈｚ，６Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭ
Ｒ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１４８．３７、１４７．７５。^１９Ｆ－ＮＭＲ（
３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７３．８７、－７４．２５、－７４．６２、－７８
．４５、－７８．８３、－７８．９９、－７９．３７。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８０８
［Ｍ－Ｈ］^－。

【0180】

実施例１０

【0181】

【化26】

【0182】

中間体（１４－１７）の調製：１４－１４（７．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（
２．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ
）の無水ＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＩＰＳＣｌ（４．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、濃ＮＨ_４ＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、反応
物を室温で６時間撹拌した。完了時に、溶媒を除去し、残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮＨ_４
Ｃｌ（水溶液）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を
得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４－１７（６．１ｇ、８．５
ｍｍｏｌ、収率８６．０３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７１
３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

中間体（１４－１８）の調製：０℃のピリジン（５０ｍＬ）中の１４－１７（５．１ｇ
、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（１．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加
した。混合物を室温で１時間撹拌した後、２００ｍＬのＨ_２Ｏ及び３００ｍＬのＥＡを添
加して溶液を分離し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物１４－１８（６．２ｇ）を黄色油として得た。Ｅ
ＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0184】

中間体（１４－１９）の調製：粗生成物１４－１８（６．２ｇ）のピリジン（６０ｍＬ
）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ：Ｈ_２ＯＥＡ＝４：１中）（３０ｍＬ）を０℃で滴
下して添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で中和して
ｐＨ＝７～８とし、３００ｍＬのＨ_２Ｏ及び４００ｍＬのＥＡを添加して溶液を分離し、
水相をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃
縮して、粗生成物を得て、これをＭＰＬＣにより精製して、１４－１９（４．１ｇ、５．
７ｍｍｏｌ、２工程で収率８０．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．４７（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ，７Ｈ
）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、
６．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．
７７－３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．６４－３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．４３（
ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）：－７３．４７、－７３．８５、－７８．２６、－７９．６４。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：
ｍ／ｚ ７１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

（１４－２０）の調製：１４－１９（１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（１７０
ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＥＰ［Ｎ（ｉＰｒ）_２］_２
（７９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。
反応物を１０％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。これに
より、１４－２０（１．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率８２．７％）を白色固体として得た
。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．３５（ｓ，１Ｈ）、８．
２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３－８．００（ｍ，２Ｈ）、７
．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．３７－７
．１６（ｍ，９Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４（
ｄｄ，Ｊ＝４．８，９０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０
－３．４０（ｍ，１１Ｈ）、３．３６－３．２４（ｍ，６Ｈ）、３．１２－２．９８（ｍ
，１Ｈ）、２．７７－２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、
１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２８．０Ｈｚ，６Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１４８．２０、１４７．９６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）：－７３．３６、－７３．７４、－７３．９８、－７４．３６、－７７－８
９、－７８．２８、－７８．５５、－７８．９４。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１３［
Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0186】

実施例１１

【0187】

【化27】

【0188】

中間体（１５－２１）の調製：化合物１５－１（９０ｇ、２３８．５ｍｍｏｌ）の無水
アセトニトリル（９００ｍＬ）溶液に、Ｎ－（５Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（
８５．６ｇ、３５７．７ｍｍｏｌ）及びＢＳＡ（１５５．３ｇ、７６３．２ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を－５℃とし、
ＴＭＳＯＴｆ（７９．５ｇ、３５７．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。混合物を
８０℃で７２時間、Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。次いで、水を添
加し、ＥＡで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して
、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－２１（１２０ｇ
、２１５．６２ｍｍｏｌ、収率９０．４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．
００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６－７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
、７．６４～７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４～７．５０（ｔ，Ｊ＝７
．６８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７～７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，）、６．３１（
ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４～６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０５～５．０１（
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７～４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５３－４．４９（
ｍ，１Ｈ）、４．３７－４．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，
３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0189】

中間体（１５－２２）の調製：１５－２１（１２０ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ）及びメチ
ルアミン（２６７．９ｇ、８．６ｍｏｌ）のメタノール（１３００ｍＬ）溶液を室温で１
８時間、Ｎ_２下で撹拌した。混合物を濃縮し、２５％ＥＡ／ＰＥＴで１時間撹拌して、１
５－２２（５２ｇ、１７７８．０ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を白色固体として得た。^１
Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（
ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）、６．２４－６．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
、５．９１～５．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３～５．６０（ｍ，１Ｈ）、５
．０４～５．００（ｍ，１Ｈ，）、４．３４～４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９９～３．９
８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２～３．５５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ
／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

中間体（１５－２３）の調製：１５－２２（５０ｇ、１７１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＴ
ｒＣｌ（１２１．７ｇ、３５９．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）溶液を室温で２
時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮
して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－２３（１１７
ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ、収率７６．２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．
２０－７．１２（ｍ，１９Ｈ）、６．７４（ｍ，８Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、５．０
８（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，１２Ｈ）、３．３２～３．１０
（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

中間体（１５－２４）の調製：１５－２３（１１５ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）及びＴＨ
Ｆ（８００ｍＬ）の溶液を５℃でＮ_２下で撹拌した。ＮａＨ（４．０ｇ、１６７．４ｍｍ
ｏｌ）を１０℃未満でゆっくりと添加し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２５．５ｇ
、１６７．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（５．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を５℃で添加した
。反応を１８時間還流した。室温に冷却し、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチ
し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得て
、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－２４（５６ｇ、５６．６ｍｍ
ｏｌ、収率４８．３％）を黄色の粗固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９９０
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

中間体（１５－２５）の調製：１５－２４（５６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエ
ンスルホン酸メチル（１５．８ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５．６ｇ、１
１３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５６０ｍＬ）溶液を、室温で１８時間、Ｎ_２下で撹拌
した。混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮して残渣を得て
、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－２５（３３ｇ、３２．８ｍｍ
ｏｌ、収率５８．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ）、δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ
）、７．３１－７．１６（ｍ，１８Ｈ）、６．８２－６．７９（ｍ，８Ｈ）、６．２４－
６．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００－５．９９（ｔ，１Ｈ）、４．８８－
４．８５（ｔ，１Ｈ）、４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．
６８（ｓ，１２Ｈ）、３．３１－３．３０（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７５．７５、－７６．１４、－７６．８９、－７７．２８。ＥＳ
Ｉ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １００４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

中間体（１５－２６）の調製：１５－２５（３０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍ
Ｌ）を５℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で
クエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣
を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－２６（２２ｇ、２２．
５ｍｍｏｌ、収率７５．４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２６－７．１
３（ｍ，２１Ｈ）、６．７７－６．７５（ｍ，９Ｈ）、６．１４－６．１３（ｄ，Ｊ＝４
．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｔ，１Ｈ）、４．７４～４．７２（ｔ，１Ｈ）、４．１１
（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，１２Ｈ）、３．２８～３．２５（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ－Ｎ
ＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７９．９４、－８０．３１、－８０．７７、
－８１．１５。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

中間体（１５－２７）の調製：１５－２６（２０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４９１．７ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスル
ホン酸メチル（１１．４ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。混合物を室温で３時
間撹拌し、冷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃
縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－２７（１６
．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、収率８１．３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７
．３７－７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２８－７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２４－７．１８
（ｍ，１２Ｈ）、６．８４－６．８１（ｍ，８Ｈ）、６．１７－６．１６（ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２－５．８９（ｔ，１Ｈ）、４．７９～４．７６（ｔ，１Ｈ）、
４．１５～４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１２Ｈ）、３．３１（ｓ，５Ｈ）。^１
９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７６．８３、－７７．２２、－７８
．０５、－７８．４３。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0195】

中間体（１５－２８）の調製：１５－２７（１５．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（１５５ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（６．２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ
）溶液を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄してｐＨ
＝７～８とし、ＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－２８（４．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、収
率７２．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
。

【0196】

中間体（１５－２９）の調製：１５－２８（４．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のピリジン
（４０ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（８．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくり添加し
た。混合物を室温で２時間撹拌し、少量の水でクエンチし、中間生成物が消失するまで水
酸化アンモニウムを４℃でゆっくりと添加した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。これにより、１５－２９（６．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率８９．
１％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８
．６７－８．６６（ｔ，１Ｈ）、８．４７－８．４４（ｔ，１Ｈ）、８．０２－７．９７
（ｍ，４Ｈ）、７．６９－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．５２（ｍ，４Ｈ）、６
．３２－６．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９～６．０６（ｍ，１Ｈ）、５
．００～４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．７１～４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５８～４．５４
（ｍ，１Ｈ）、４．４３～４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７７～３．７２（ｍ，２Ｈ）、３
．３１（ｍ，３Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７６．９７
、－７７．３５、－７８．１９、－７８．５７。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９４［Ｍ
＋Ｈ］^＋。

【0197】

中間体（１５－３０）の調製：１５－２９（６．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
７０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（４．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び水（１．８ｇ、１００
．９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を４５℃で１５時間攪拌し、冷水に注ぎ、２
Ｎ ＨＣｌ（水溶液）によりｐＨ＝１～２に調整し、ＥＡで抽出した。次いで、水相を飽
和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ＝７～８に調整し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１５－３０（５．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率９５
．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝
８．６７（ｓ，２Ｈ）、８．０３－８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８８－７．８６（ｍ，２
Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５６－６．４６（ｍ，５Ｈ）、６．３０～
６．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６９～
４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５１～４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０８～４．０９（ｍ，２
Ｈ）、３．８７－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，５Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７
６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７５．６５、－７６．０３、－７７．４７、－７７．８
６。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

中間体（１５－３１）の調製：１５－３０（５．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ
（５５ｍＬ）溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０
ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌し、水でク
エンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣
を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５－３１（７．３ｇ、８．
７ｍｍｏｌ、収率８９．８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．００－７．９
８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２－７．４４（ｍ，１２Ｈ）、７．３８－７．
３４（ｍ，４Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．０６～７．０１（ｍ，２Ｈ）
、６．６７～６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．５７
～４．５４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５～４．１８（ｍ，４Ｈ）、３．７０～
３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ
（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７３．６１、－７４．００、－７７．９４、－７
８．３２。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0199】

中間体１５－３２の調製：１５－３１（７．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のピリジン（７０
ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５１０．０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を５～
１０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）
で中和してｐＨ７～８とし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。これに
より、１５－３２（５．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ、収率９２．２％）を白色固体として得た
。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．６３（ｓ，２Ｈ）、７．９
９－７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５
４－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２７－７．２５（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１２－７．０９（ｍ
，２Ｈ）、６．７２－６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８－６．２７（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，４Ｈ）、３．７６－
３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．
４７－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７４．１３、－７４．５１、－７８．０９、－７８．４７。ＥＳＩ
－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0200】

（１５－３３）の調製：１５－３２（３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（２４０．４
ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＣＥＰ［Ｎ（ｉＰｒ）_２］_２
（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和
ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生
成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１５－３３
（３．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率８１．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６９－８．６８（
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０－８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．
０５－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．４５（
ｍ，６Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．
８５－６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４５－６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．７７－４．７４（
ｍ，０．５Ｈ）、４．００－３．９９（ｍ，０．５Ｈ）、３．８６－３．８４（ｍ，０．
５Ｈ）、３．７７－３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．６７－３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．５６
－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３
．０８－３．０６（ｍ，０．５Ｈ）、２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．０８－０．
９９（ｍ，１２Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）：－７３．９２
、－７４．２７、－７４．３０、－７４．６５、－７７．６４、－７８．０３、－７８．
５５、７８．９３。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0201】

実施例１２

【0202】

【化28】

【0203】

中間体（１６－３４）の調製：１６－１（１５０．０ｇ、３９７．５ｍｍｏｌ）及び６
－クロログアニン（１０１．１ｇ、５９６．３ｍｍｏｌ）の無水燥ＡＣＮ（１．５Ｌ）溶
液に、ＢＳＡ（２５９．５ｇ、１．２７ｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。得られた懸濁液を
５０℃で１時間撹拌した。混合物を－５℃で冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（５９０．５ｇ、２．
６６ｍｏｌ）をシリンジにより添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した後、濃縮して
ＡＣＮを除去し、残渣をＥＡ（２．０Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブ
ラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物１６－３４（２６５．０
ｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

中間体（１６－３５）の調製：１６－３４（粗、２６５ｇ、３５３．８ｍｍｏｌ）及び
ＴＥＡ（１０７．４ｇ、１．０６ｍｏｌ、１４８ｍＬ）のＤＣＭ（２．５Ｌ）溶液に、Ｍ
ＭＴｒＣｌ（１６４．０ｇ、５３０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．６ｇ、７０．８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、
１６－３５（１６０．０ｇ、２１０．８ｍｍｏｌ、２工程で収率５３．０％）を黄色固体
として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0205】

中間体（１６－３６）の調製：３５（２０．０ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）のベンジルア
ルコール（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５．３ｇ、１３１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添
加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、冷水でクエンチし、ＥＡで抽出し、水及
びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ_、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、１６－３６（１１．２ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、収率６
３．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0206】

中間体（１６－３７）の調製：１６－３６（４９．０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）及びピリ
ジン（２８．９ｇ、３６５．３ｍｍｏｌ、２９ｍＬ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、Ｄ
ＭＴｒＣｌ（２７．２ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間
撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これ
をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６－３７（５８．９ｇ、６０．６ｍｍｏ
ｌ、収率８２．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９７３［Ｍ＋
Ｈ］^＋。

【0207】

中間体（１６－３８）の調製：１６－３７（５８．９ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５．１ｇ、１２７．８ｍｍｏｌ、純度６０％）及び
ｐ－トルエンスルホン酸メチル（１９．５ｇ、１２７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混
合物を室温で撹拌し、ＴＢＡＩ（４．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８
０℃で２４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブ
タラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、粗生成物１６－３８（３０．９ｇ）をブランク（ｂｌａｎ
ｋ）の固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １０６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

中間体（１６－３９）の調製：粗１６－３８（３０．９ｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（８．０ｇ
、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム
（５．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、飽
和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１
６－３９（９．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ、２工程で収率１５．０％）を黄色固体として得た
。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １０８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

中間体（１６－４０）の調製：１６－３９（９．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
８０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（４８８ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（
１５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエ
ンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得
て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６－４０（８．５
ｇ、７．０ｍｍｏｌ、収率８１．６３％、純度８７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １０５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0210】

中間体（１６－４１）の調製：１６－４０（８．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８
０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４７２ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、純度６０％）及びｐ－トルエ
ンスルホン酸メチル（２．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で
１５時間撹拌し、冷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濃縮して、粗生成物１６－４１（９．１ｇ）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ
：ｍ／ｚ １０６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

中間体（１６－４２）の調製：粗１６－４１（９．１ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液
に、ｐ－ＴｓＯＨ（１０ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で０
．５時間撹拌し、ＴＥＡで中和してｐＨ＝７とし、濃縮して残渣を得て、これをカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６－４２（３．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ
、２工程で収率８２．３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２
－７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、６．０１（ｄ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｔ，Ｊ＝１２．
８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、４．６４（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ
）、３．７４－３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ
，３Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７７．５２、－７７．
９１、－７８．１７、－７８．５５）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
。

【0212】

中間体（１６－４３）の調製：１６－４２（３．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のピリジン（
３０ｍＬ）溶液に、ｉ－ＢｕＣｌ（２．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加
した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して残渣を得て、これ
をカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６－４３（３．２ｇ、５．
５ｍｍｏｌ、収率８４．５９％）を黄色油として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１０．６０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、
７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８－
５．６４（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４
（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８
０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２
．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）、０
．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．４Ｈｚ，６Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－Ｄ６）：－７６．４８、－７６．８７、－７７．６２、－７８．０１）。ＥＳＩ
－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

中間体（１６－４４）の調製：１６－４３（１．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ_２下で室温で５時間撹拌
した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、１６－４４（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率
９１．８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）
：δ＝１１．６０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０
（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．９３－３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．４Ｈｚ，６Ｈ）。^１９Ｆ
－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７５．７３、－７６．１２、－７７．４
６、－７７．８４）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

中間体（１６－４５）の調製：１６－４４（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びコリジン
（１．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（２．７ｇ
、８．７ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（９８６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
室温で１時間撹拌し、濾過し、濾液を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し
て残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６－４５（３．８ｇ
、４．８ｍｍｏｌ、収率８２．９４％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１２．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、１１．４８（ｓ
，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２
Ｈｚ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，４Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２
Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４－３．９７（ｍ，１Ｈ）
、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４
６－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、２
．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，６Ｈ）。^１９Ｆ－Ｎ
ＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７４．０１、－７４．３９、－７８．００、
－７８．３８）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0215】

中間体（１６－４６）の調製：１６－４５（３．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のピリジン（
４０ｍＬ）溶液に、２ＮＮａＯＨ（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：１）（１５ｍＬ）を０℃で添
加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ
＝７～８に中和し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃
縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６
－４６（３．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率８７．５０％）を白色固体として得た。^１Ｈ－
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１２．１６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）
、１１．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ
＝５．２，７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝４
．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、３．７５－
３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．２８（
ｍ，５Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、３．１６－３．１
０（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．
２Ｈｚ，６Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：－７４．７３、－
７５．１２、－７８．７９、－７９．１７。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７１９［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0216】

（１６－４７）の調製：１６－４６（３．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（３９４
ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＥＰ［Ｎ（ｉＰｒ）_２］_２
（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反
応物を１０％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及び水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し
て粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１６
－４７（３．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率７７．８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ－
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１２．１３（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，０．３５Ｈ）、７．９５（ｓ，０．６５Ｈ
）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．３８－７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．２
０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．７
Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．３Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０
．３５Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．６５Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，０．３５Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．６５Ｈ）、３．８２－３．５
４（ｍ，９Ｈ）、３．４８－３．１４（ｍ，９Ｈ）、２．８６－２．６９（ｍ，２Ｈ）、
１．２４－０．９２（ｍ，１８Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）
：１４８．３５，１４８．２４。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0217】

実施例１３

【0218】

【化29】

【0219】

中間体（１７－２）の調製：ＡＣＮ（１．２Ｌ）中の１７－１（１２０ｇ、３１８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＢＳＡ（２０８ｇ、１０１６ｍｍｏｌ）及びＮ^４－ベンゾイルシトシン
（１０２ｇ、４７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を透明になるまで５０℃で１時間攪拌
した。次いで、溶液を－１０℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（８４ｇ、３８１ｍｍｏｌ）を
混合物にゆっくりと添加した。次いで、温めた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した
。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝７．５．まで飽和ＮａＨＣＯ_３を添加した。混合物を濾
過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をＥＡに溶解し、水及びブラインで洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を濃縮して、粗１７－２（１６０ｇ）を黄色油として得
た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0220】

中間体（１７－３）の調製：粗１７－２（１６０ｇ）のピリジン（１．５Ｌ）溶液を、
６００ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨのメタノール及び水溶液に０℃で添加した。懸濁液を０℃で
３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１Ｌ）の添加によりクエンチした
。溶液を水（１５Ｌ）に添加し、固体を得た。固体を濾過し、（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で
洗浄して、１７－３（８０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、２工程で６７％）を白色固体として得た
。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

中間体（１７－４）の調製：１７－３（８０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のピリジン（１Ｌ）
溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（８７ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時
間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。この溶液を濃縮して、粗生成物
を得た。粗生成物をＥＡに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で
乾燥させた。有機溶液を濃縮して、粗１７－４（１６０ｇ）を黄色油として得て、これを
次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0222】

中間体（１７－５）の調製：粗１７－４（１６０ｇ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、イミダ
ゾール（２２ｇ、３３２ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４６ｇ、３１０．６２ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。
水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して粗１７－５（２００ｇ）を得て、こ
れを次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0223】

中間体１７－６）の調製：粗１７－５（２００ｇ）のメチルアミン（１Ｌ）溶液を室温
で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１７－６
（１３０ｇ、２０４．４２ｍｍｏｌ、収率９４．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0224】

中間体（１７－７）の調製：１７－６（１４２ｇ、２０７．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１Ｌ）溶液に、コリジン（５０．２５ｇ、４１４．６９ｍｍｏｌ）及びＭＭＴｒＣｌ（９
５．７９ｇ、３１１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＡｇＮＯ_３（５２．８３ｇ、
３１１．０１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物
を濾過した。有機溶液を水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗１７－７（１９０ｇ、１９
８．５０ｍｍｏｌ、収率９５．７３％）を黄色固体として得て、これを次の工程に直接用
いた。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９５７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

中間体（１７－８）の調製：１７－７（１９０ｇ、１９８．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１Ｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（７７．８５ｇ、２９７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で１２時間撹拌した。水を添加した。生成物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより
精製して、１７－８（１６０ｇ、１８９．８１ｍｍｏｌ、収率９５．６％）を白色固体と
して得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

中間体（１７－９）の調製：１７－８（１５４ｇ、１８２．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１Ｌ）溶液に、Ａｇ_２Ｏ（８４_．６８ｇ、３６５．３９ｍｍｏｌ、１１．８６ｍＬ）、（
２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（７８．６７ｇ、３２８．８５
ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４１．０８ｇ、２７４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を４５℃で１２時間撹拌した。水を添加した。混合物を濾過し、生成物をＥＡで抽出した
。有機溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１７－９（９０ｇ、８
９．８９ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黒色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
１００１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0227】

中間体（１７－１０）の調製：１７－９（９０ｇ、８９．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（３５．２５ｇ、１３４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を室温で１２時間撹拌した。水を混合物に添加した。生成物をＥＡで抽出した。有
機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１７－１０（７５ｇ、８４．
５６ｍｍｏｌ、収率９４．１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８
８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

中間体（１７－１１）の調製：１７－１０（５４ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
４００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．７５ｇ、７３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室
温で３０分間撹拌した後、反応を０℃に冷却し、ＣＳ_２（９．５０ｇ、１２１．７６ｍｍ
ｏｌ）を混合物に添加した。この温度で１０分後、ＭｅＩ（１５．４５ｇ、１０９．５８
ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し
た。生成物をＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。
有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１７－１１（５０ｇ、５１
．１７ｍｍｏｌ、収率８４．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
９７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0229】

中間体（１７－１２）の調製：１７－１１（１７ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１００ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（５．９９ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）／メタノール（１０
ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した。濃ＮＨ_４ＯＨを添
加して、ｐＨ＝７．５とした。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し
、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１７－１２（１０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ
、収率８５．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７５．１［Ｍ
＋Ｈ］^＋。

【0230】

中間体（１７－１３）の調製：１７－１２（４０ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
８００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した
。０℃に冷却した。濃ＮＨ_４ＯＨを溶液に添加し、ｐＨ＝７．５とした。水を添加し、生
成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物
を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７－１３（２１ｇ、５２．
１８ｍｍｏｌ、収率８８．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４
０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0231】

中間体（１７－１４）の調製：１７－１３（２６ｇ、６４．６０ｍｍｏｌ）のピリジン
（５００ｍＬ）溶液に、Ａｃ_２Ｏ（１９．７９ｇ、１９３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。水を添加した。溶液を濃縮して、粗生成物を得た
。粗生成物をカラムクロマトグラフィー及びＭＰＬＣにより精製して、１７－１４（２１
ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：
ｍ／ｚ ４８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0232】

中間体（１７－１５）の調製：ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のＤＢＨ（４．１９ｇ、１４．６
４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ／ピリジン（１０ｍＬ）を＝６０℃でゆっくり添加した。次
いで、ＤＣＭに溶解したＳＭ－１（２．５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと
添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭを混合物に添加した。飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３を混合物にゆっくりと添加し、ｐＨ＝７．０とした。溶液を濃縮して、粗生成
物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー及びＭＰＬＣにより精製して、１７－１
５（１．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒ
ｏｆｏｒｍ－ｄ）δ－５５．４９。

【0233】

中間体（１７－１６）の調製：メチルアミン（３０ｍＬ）中の１７－１５（４．６ｇ、
９．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラ
フィーにより精製して、１７－１６（３．７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、収率９８．２％）を
白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

中間体（１７－１７）の調製：１７－１６（１．７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ
（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ_２（３０．４０ｇ、４４７．０４ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは７０％の変換を示した。Ｅ
Ａ及び水を添加した。有機層を濃縮し、ＭＰＬＣにより精製して、１７－１７（１．５ｇ
、３．９３ｍｍｏｌ、収率８８．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／
ｚ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0235】

中間体（１７－１８）の調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１７－１７（２．２３ｇ、５．
８５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７９６．３６ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）及び
ＴＢＳＣｌ（１．３２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間
撹拌した。水を添加した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機
層を濃縮して、粗１７－１８（２．８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率９６．６％）を白色固
体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

中間体（１７－１９）の調製：１７－１８（２．８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
３０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１．７８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及び水（２０３．５９ｍ
ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下で５０℃で２時間撹拌した
。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１７－１９（２．５ｇ、
５．３２ｍｍｏｌ、収率９４．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
４７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

中間体（１７－２０）の調製：１７－１９（２．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．２１ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）及びＭＭ
ＴｒＣｌ（２．７６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した
。水を添加した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、１７－２０（３．１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を
白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３６（ｄ
，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔｄ，
Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８４－６．７７（ｍ，２
Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．
１７－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．
７０（ｓ，４Ｈ）、３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３－２
．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝４
．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）、－０．０３（ｓ，３
Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－５８．７２。

【0238】

中間体（１７－２１）の調製：１７－２０（３．１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．６４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１
７－２１（２．２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率８３．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３７
－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ，
２Ｈ）、６．８７－６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５
．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１
３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、
３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６７
（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．１Ｈｚ
，１Ｈ）、３．１０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｔ，Ｊ＝
１１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－５
８．８２。

【0239】

（１７－２２）の調製：１７－２１（１．４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍ
Ｌ）溶液に、ＤＣＩ（３１８．８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＣＥＰ［Ｎ（ｉＰｒ）
_２］_２（８７２．８７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌
した。溶液をＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄し
た。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、１．３
ｇの粗生成物を得た。生成物を真空中で４０℃で一晩乾燥させた。これにより、（１．１
５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率６２．２８％）となり、１７－２２を白色固体として得た
。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］^－（ＥＳＩ）：８２６．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ）
、７．５９－７．４４（ｍ，４．４Ｈ）、７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（
ｍ，４Ｈ）、７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．
５７－５．４８（ｍ，１．４Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．２
５－４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１３－３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．７９－３．３８（ｍ
，８Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ
）、２．７９－２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．４Ｈ）、１
．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１
．１５－１．０２（ｍ，９Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１
４８．０３、１４６．６８。

【0240】

実施例１４

【0241】

【化30】

【0242】

中間体（１８－２３）の調製：１８－１６（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のピリジン
（１０ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（９７１．９２ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
た。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加した。生成物をＥＡで抽出した。有機相を
ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、１８－２３（１．５８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率８５．１％）を
白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

中間体（１８－２４）の調製：１８－２３（１．４７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍＬ）溶液に、水（９０．００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（７８６．
２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下で５０℃で撹拌した。
混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１８－２４（１．３５ｇ、
２．４０ｍｍｏｌ、収率９６．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
５６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

中間体（１８－２５）の調製：１８－２４（１．４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５０３．７１ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、６９４．２９ｕＬ）
及びＭＭＴｒＣｌ（１．１５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間
撹拌した。水を添加した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、１８－２５（２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率９６．３％
）を白色固体として得た。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５８．
７２。

【0245】

中間体（１８－２６）の調製：１８－２５（２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（３
０ｍＬ）溶液に、メタノール（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２８７．４６
ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌを添加してｐＨ＝８とした。生成物をＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、ＭＰＬ
Ｃにより精製して、１８－２６（１．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率８５．６９％）を白
色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．２７（ｓ，
１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１－７．９４（ｍ，２Ｈ）、７
．７７－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．４０－７．１０
（ｍ，９Ｈ）、６．９７－６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、５．３６－５
．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．０１（ｄ
，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ
，３Ｈ）、３．１８－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）
、１．４８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
ｄ_６）δ－５８．７５。

【0246】

中間体（１８－２７）の調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１８－２６（１．４ｇ、１．９
２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＩ（２２６．０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＣＥＰ［Ｎ
（ｉＰｒ）_２］_２（７４９．６９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で
１時間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物とした。残渣をＨＰＬＣにより精製した
。生成物を真空中で４０℃で一晩乾燥させた。これにより、１８－２７（１．６５ｇ、１
．７７ｍｍｏｌ、収率９２．５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
８７７［Ｍ＋Ｈ］^＋ _．。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３３（
ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，０．６Ｈ）、８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３－７．５
７（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．４０－７．３０（ｍ，３Ｈ）、
７．３０－７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．８６－６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ
＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１－４．０３（ｍ，５Ｈ）、４．００－３．３９（ｍ，８
Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９２－２．７０（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝４
．２Ｈｚ，０．４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．６Ｈ）、１．２６－１．０
０（ｍ，１２Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４８．４１、
１４６．８８。

【0247】

実施例１５

【0248】

【化31】

【0249】

中間体（１９－２）の調製：１９－１（４８．０ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ）の無水ピリ
ジン（５００ｍＬ）溶液に、ＴＩＰＤＳＣｌ（５２．２ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。完了時に、混合物を冷水に注ぎ、ＥＡで抽出
し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、１９－２（６７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ、収率８
２．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ
＝１１．２９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８
．０２－８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．５０
（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ
，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９－０
．９６（ｍ，２８Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

中間体（１９－３）の調製：１９－２（５４ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（２８
５．６ｇ、１．８ｍｏｌ、１４６ｍＬ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、Ａｇ_２Ｏ（６
３．６ｇ、２７４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌し、濾過し、濾
液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９－３（４
１．２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．１
９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１
Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．９５－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．６
Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４－０．９４（ｍ，２８
Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0251】

中間体（１９－４）の調製：１９－３（４１．２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４
００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３２．７ｍｍｏｌ、１３３ｍＬ）を添
加し、混合物を室温で１時間撹拌し、冷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して固体を得て、これを（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で洗浄
して、１９－４（１９．１ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、収率７６．３％）を白色固体として得
た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．２９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２
Ｏと交換）、８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ
）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、
５．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．９１（ｍ
１Ｈ）、３．８６－３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ）、１．１７
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

中間体（１９－５）の調製：１９－４（１９．１ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾ
ール（５．２ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ
（７．１ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、冷水に注ぎ、
ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して固体を得て、
これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９－５（２０．２ｇ、３２．６ｍｍ
ｏｌ、収率６４．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１４［Ｍ
＋Ｈ］^＋。

【0253】

中間体（１９－６）の調製：１９－５（１４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びコリジン
（６．９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１１．
６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（３．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添
加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、濾過し、濾液を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濃縮して、粗生成物１９－６（２６．２ｇ）を黄色油として得た。ＥＳＩ－
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0254】

中間体（１９－７）の調製：１９－６（２６．２ｇ（粗））のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶
液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２３ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌し
、冷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し
て残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９－７（１１．２ｇ
、１６．５ｍｍｏｌ、２工程で収率７２．３７％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．
４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５
－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ，
６Ｈ）、７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８９－６．８６（ｍ，４Ｈ）、５．９６
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）
、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７３
（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．６６－３．５５（ｍ ２Ｈ）、３．４０－３．３８
（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．９５（ｍ，１Ｈ）、１
．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
。

【0255】

（１９－８）の調製：１９－７（５．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（２．２ｇ、
７．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＥＰ［Ｎ（ｉＰｒ）_２］_２（２．
７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を１
０％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及び水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成
物を得て、これをフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、１９－８（５．５ｇ
、６．２６ｍｍｏｌ、収率８４．９１％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６
，３９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３－８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，
２Ｈ）、７．５４－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３５－７．２４（ｍ，８Ｈ）、６．８８
－６．８２（ｍ，４Ｈ）、５．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２
５－３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．７５－３．６６（ｍ，９Ｈ）、３．６２－３．３８（ｍ
，４Ｈ）、３．２６－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．２０－１．１１（ｍ，９Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２７．６
Ｈｚ，６Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１４８．０９、１４
７．８４。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

実施例１６

【0257】

【化32】

【0258】

中間体（２０－２）の調製：窒素の不活性雰囲気でチミン（８．１５ｇ、６４．６８ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（３９ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ、４．５当量）を室温で添加した
。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２０－１（３０
ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。次いで、トリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホネート（５７．４８ｇ、２５８．９５ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃
で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、８０℃で更に１時間
反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし
た。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水及び飽和塩化ナ
トリウムでそれぞれ洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより
、１８ｇ（５５％）の２０－２を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ
Ｉ）：７６２。

【0259】

中間体（２０－３）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２０－２（１８ｇ、２３．９ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（
４７ｍＬ、水中２Ｎ、４．０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌
した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これ
により、１１．４ｇ（８８％）の２０－３を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋（ＥＳＩ）：５４８。

【0260】

中間体（２０－４）の調製：２０－３（１１．４ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ、１．００当
量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（１．４ｇ
）を添加した。フラスコを排気し、水素で５回フラッシュした。得られた溶液を室温で８
時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１
０ｇ（９２％）の２０－４を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）
：５２２。

【0261】

中間体（２０－５）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２０－４（１０ｇ、１９．１９ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、１－（クロロジフェニルメチル
）－４－メトキシベンゼン（８．８ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加
した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応をメタノール（２０ｍＬ）
の添加によりクエンチした。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。画分（
５００ｍＬ）をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別
した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１２．２ｇ（８０％）の２０－５を白色固
体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７９２。

【0262】

中間体（２０－６）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２０－５（４．２ｇ、５．２９ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．０ｍＬ、２．５当量）を室温で添加した。得られた
溶液を室温で１０時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分
画をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液
を減圧下で濃縮した。これにより、２．５ｇ（８５％）の２０－６を白色固体として得た
。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５５４。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３
００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ１１．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ
，４Ｈ）、７．３１－７．１１（ｍ，８Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，１
Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．
６１（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２
．２３－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）。

【0263】

（２０－７）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２０－６（２．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ
、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）
（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温
で添加した。これに、４，５－ジシアノイミダゾール（（４４０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ
、１．１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタ
ンで希釈し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。分画を
ジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減
圧下で濃縮した。これにより、２．３ｇ（６７％）の２０－７を白色固体として得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－（ＥＳＩ）：７５４。Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈ
ｚ，ｐｐｍ）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．３７
－７．１０（ｍ，８Ｈ）、６．８７－６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４
．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６９－３．４
５（ｍ，４Ｈ）、３．３０－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．５４（ｍ，３Ｈ）、
２．４５－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，１
Ｈ）、１．１７（ｍ，１２Ｈ）。Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：
１５２．６９、１５０．５３。

【0264】

実施例１７

【0265】

【化33】

【0266】

中間体（２１－２１）の調製：窒素の不活性雰囲気で、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ
）－５－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－
テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（５００
ｇ、１．９２ｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０００ｍＬ）
溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（３４５ｇ、２．０２ｍｏｌ、１．０５当量）を室温
で添加した。水素化ナトリウム（１２３ｇ、３．０８ｍｏｌ，１．６０当量６０％）を０
℃でいくつかのバッチに添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反
応を塩化アンモニウム（水溶液）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル
で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これに
より、６７０ｇの２１－２１（粗）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｅ
ＳＩ）：３５１。

【0267】

中間体（２１－２２）の調製：２１－２１（５００ｇ、１．４３ｍｏｌ、１．００当量
）を８０％酢酸（５０００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得
られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合
物を重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。これにより、４４０ｇの２１－２２（粗）を黄色油として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：３３３。

【0268】

中間体（２１－２３）の調製：２１－２２（５００ｇ、１．６１ｍｏｌ、１．００当量
）の１，４－ジオキサン（５０００ｍＬ）溶液に、攪拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム（
３４５ｇ、１．６１ｍｏｌ、１．００当量）の水（５０００ｍＬ）溶液を０℃で滴下して
添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した
。得られた混合物を水で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。これにより、４００ｇの２１－２３（粗）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２７９。

【0269】

中間体（２１－２４）の調製：２１－２３（２５０ｇ、８９８．３ｍｍｏｌ、１．００
当量）のテトラヒドロフラン／水（１２５０／１２５０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド
溶液（３７％、６００ｍＬ）を室温で添加した。これに、２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０
０ｍＬ、３．１２当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を一晩、
室温で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合
物を水で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こ
れにより、１９１ｇの２１－２４（粗）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］
＋（ＥＳＩ）：３３３。

【0270】

中間体（２１－２５）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－２４（３００ｇ、９６６
．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（３０００ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（４
０９．４ｇ、２．９１ｍｏｌ、３．０１当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加し、次
いで室温で２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を重
炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、４１０ｇ（
８２％）の２１－２５を黄色油として得た。

【0271】

中間体（２１－２６）の調製：２１－２５（２５０ｇ、４８２．１１ｍｍｏｌ、１．０
０当量）のメタノール（２５００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１２５ｇ）及び
酢酸（２９ｇ、４８２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。次いで、Ｈ_２（ガス
）を挿入した。得られた溶液を５０℃で７２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム
（水溶液）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した
。これにより、１８５ｇ（９０％）の２１－２６を淡黄色油として得た。

【0272】

中間体（２１－２７）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－２６（１２８ｇ、２９９
．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（９００ｍＬ）溶液に、ピリジン（３
００ｍＬ）を室温で添加した。これに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０９．
４ｇ、３８７．９ｍｍｏｌ、１．３０当量）を－２０℃で撹拌しながら滴下して添加した
。得られた溶液を－２０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得
られた混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、減圧下で濃縮した。これにより、１５８ｇの２１－２７（粗）を黄色油として得た。

【0273】

中間体（２１－２８）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－２７（１５８ｇ、２８１
．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５００ｍＬ）溶液
に、アジ化ナトリウム（５５ｇ、８４６．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びヨウ化テト
ラブチルアンモニウム（１０．４ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で添加
した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。次いで、水／氷の添加によって反応をク
エンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を
水及びブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、５８ｇ（４５％）の２
１－２８を黄色油として得た。

【0274】

中間体（２１－２９）の調製：２１－２８（７０ｇ、１５４．４ｍｍｏｌ、１．００当
量）のメタノール／水（８５０／１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．４ｇ、４６．
０ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。得られた溶液を０℃にて５時間にわたって撹拌
した。溶液のｐＨ値を１０％塩酸で７に調製した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより
、２６．７ｇ（７１％）の２１－２９を白色固体として得た。

【0275】

中間体（２１－３０）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－２９（１２ｇ、４８．９
３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン
（１４．８５ｇ、１４６．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。これに、ｔ
ｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１３．５ｇ、４９．１２ｍｍｏｌ、１．０
０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した
。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これ
により、１２．８ｇ（５４％）の２１－３０を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：５０６。

【0276】

中間体（２１－３１）の調製：窒素の不活性雰囲気で、塩化オキサリル（５．１ｍＬ、
１．５０当量）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（８．１
ｍＬ、３．００当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を－７
８℃で３０分間撹拌した。これに、２１－３０（２６ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．００当量）
のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を－７８℃で撹拌しながら滴下して添加し、－７８
℃で更に４５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、４．５０当量）
を添加し、撹拌しながら２５℃で更に１時間撹拌して反応させた。得られた溶液をジクロ
ロメタンで希釈し、塩化水素、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムでそれぞれ
洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これに
より、２０ｇ（８０％）の２１－３１を無色油として得た。

【0277】

中間体（２１－３２）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－３１（２０ｇ、４１．５
３ｍｍｏｌ、１．００当量）のエーテル（２００ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロ
ミド（３Ｍ）（２８ｍＬ、６２．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－１００℃で撹拌しな
がら滴下して添加した。得られた溶液を－１００℃で２時間撹拌した。次いで、飽和塩化
アンモニウム（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し
た。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウムでそれぞれ洗浄した。有機層を、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、１４．５ｇ（７０％
）の２１－３２を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：５２０。

【0278】

中間体（２１－３３）の調製：窒素の不活性雰囲気で、ＰＨ２１－３２（１５ｇ、３０
．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルク
ロリド（４．５ｇ、３９．２８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０～５℃で撹拌しながら滴下
して添加した。得られた溶液を０～５℃で３時間撹拌した。次いでメタノール（２０ｍＬ
）の添加によって反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び飽
和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。これにより、１３．８ｇ（７０％）の２１－３３を褐色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：５９８。

【0279】

中間体（２１－３４）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－３３（１０ｇ、１７．３
７ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（１９．５ｇ、
１９１．０１ｍｍｏｌ、１１．００当量）及び硫酸（１７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、０
．１０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エ
チルで希釈した。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精
製した。これにより、６．５ｇ（６０％）の２１－３４を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：６４２。

【0280】

中間体（２１－３５）の調製：窒素の不活性雰囲気で、５－メチル－１，２，３，４－
テトラヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．５ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、１．５０当
量）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（５．７５ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ、３．５０当量）を室温で添加した。得られた
溶液を８０℃で２時間撹拌した。これに、２１－３４（５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．０
０当量）を０℃で添加し、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２
．３４ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加した
。得られた溶液を８０℃で撹拌しながら更に６時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却
し、飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィーで精製した。これにより、４．５ｇ（８１％）の２１－３５を白色固体として
得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６８６。

【0281】

中間体（２１－３６）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－３５（９ｇ、１３．１２
ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．４ｇ、
３８．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を６５℃で２時間撹拌し
、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによ
り精製した。これにより、５ｇ（７０％）の２１－３６を白色固体として得た。ＭＳ ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５４８。

【0282】

中間体（２１－３７）の調製：２１－３６（６ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量
）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（２ｇ）を添加
した。フラスコを排気し、水素で５回フラッシュした。得られた溶液を室温で８時間攪拌
した。固形物を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５．３ｇ（
９３％）の２１－３７Ｒ及び２１－３７Ｓを白色固体として得た。次いで、混合物を分取
ＳＦＣによって分離した。これにより、３．５ｇを白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５２２。

【0283】

中間体（２１－３８）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－３７（３．５ｇ、６．７
１ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に、１－（クロロジフェニルメ
チル）－４－メトキシベンゼン（２．７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室温で
添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、メタノール（２０ｍＬ）の添
加によって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物
を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、４ｇ（７５％
）の２１－３８を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７９２。

【0284】

中間体（２１－３９）の調製：窒素の不活性雰囲気下で、２１－３８（４ｇ、５．０４
ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１
ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。これに、トリエチルアミン三フッ
化水素酸塩（０．９７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られ
た溶液を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水で洗浄
した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分
取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２．３ｇ（８０％）の２１－３９を白色固体と
して得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ１１．３３（ｓ，
１Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．３
５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．
０５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝
９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、
１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0285】

（２１－４０）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２１－３９のジクロロメタン（２３ｍ
Ｌ）溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．６
２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室温で添加した。これに、４，５－ジシアノ
イミダゾール（４９０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で添加した。得ら
れた溶液を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。次いで混合物を水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰ
ＬＣにより精製した。これにより、２．３ｇ（７０％）の２１－４０を白色固体として得
た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７５４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４
００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｍ，
９Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｍ
，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，６Ｈ）、３．６
（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、
１．５９（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１５Ｈ）。Ｐ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ－ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：１４７．４５、１４７．０８。

【0286】

実施例１８

【0287】

【化34】

【0288】

中間体（２２－２）の調製：窒素の不活性雰囲気で、トリフェニルホスファン（１０．
５ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート（８．１０ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室
温で添加した。これに、ｐ－ニトロ安息香酸（６．７０ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ、２．０
０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。これに、２２－１（
１０ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃
で更に８時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び
飽和塩化ナトリウムでそれぞれ洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５ｇ（３８
％）の２２－２を黄色固体として得た。

【0289】

中間体（２２－３）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２２－２（２７．５ｇ、４２．５
２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４
．６ｇ、８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間
攪拌した。溶液のｐＨ値を酢酸で８に調整した。得られた混合物を濃縮し、次いで酢酸エ
チルで希釈した。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し
た。これにより、１６．５ｇ（７８％）の２２－３を黄色油として得た。

【0290】

中間体（２２－４）の調製：窒素の不活性雰囲気下で、２２－３（１６．５ｇ、３３．
１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（１６０ｍＬ）溶液に、撹拌しながらメタンス
ルホニルクロリド（４．９５ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０～５℃で滴下
して添加した。得られた溶液を０～５℃で３時間撹拌した。次いで、メタノール（３０ｍ
Ｌ）の添加によって反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び
飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水塩化カルシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
した。これにより、１５．３ｇ（７０％）の２２－４を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：５９８。

【0291】

中間体（２２－５）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２２－４（１５．３ｇ、２６．５
７ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（３０ｇ、２９
２．２ｍｍｏｌ、１１．００当量）及び硫酸（２６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．１０
当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。得られ
た混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１０ｇ
（６０％）の２２－５を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：
６４２。

【0292】

中間体（２２－６）の調製：窒素の不活性雰囲気で、５－メチル－１，２，３，４－テ
トラヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）
のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（１１．５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、３．５０当量）を室温で添加した。得られた溶液を
８０℃で２時間撹拌した。これに、２２－５（１０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ、１．００当
量）を０℃で添加し、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．６
８ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得
られた溶液を８０℃で撹拌しながら更に６時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、
有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィーで精製した。これにより、９ｇ（８１％）の２２－６を白色固体として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６８６。

【0293】

中間体（２２－７）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２２－６（９ｇ、１３．１２ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（５．４ｇ
、３８．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を６５℃で２時間攪拌
した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシ
ュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５ｇ（７０％）の２２－７を白色固体とし
て得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５４８。

【0294】

中間体（２２－８）の調製２２－７（５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテト
ラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（２ｇ）を添加した。フ
ラスコを排気し、水素で５回フラッシュした。得られた溶液を室温で８時間攪拌した。固
形物を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４．４ｇ（９３％）
の２２－８Ｒ及び２２－８を白色固体として得た。次いで、混合物を分取ＳＦＣによって
分離した。これにより、１．９ｇの２２－８を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５２２。

【0295】

中間体（２２－９）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２２－８（１．９ｇ、３．６４ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、１－（クロロジフェニルメチル
）－４－メトキシベンゼン（１．２３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で添
加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）の添加
によって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を
飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、２．
３ｇ（８０％）の２２－９を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）
：７９２。

【0296】

中間体（２２－１０）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２２－９（２．３ｇ、２．９０
ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７
２３ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で添加した。これに、トリエチルア
ミン三フッ化水素酸塩（２．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、６．００当量）を室温で添加し、
得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水及
び飽和塩化ナトリウムでそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１．
７ｇ（８０％）の２２－１０を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４
００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｍ，
７Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５
（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0297】

中間体（２２－１１）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２２－１０（１．７７ｇ、３．
１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ジイソプロ
ピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．３５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．４
当量）を室温で添加した。これに、４，５－ジシアノイミダゾール（４５１ｍｇ、３．６
ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、ジ
クロロメタンで希釈した。得られた溶液を水及び飽和塩化ナトリウムでそれぞれ洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分
取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１．８２ｇ（７６％）の２２－１１を白色固体
として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－（ＥＳＩ）：７５４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－
ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ１１．４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，
４Ｈ）、７．２８（ｍ，８Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．２
２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．
０１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｍ，７Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．
７０（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝６０．２Ｈｚ，１Ｈ）、
２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ及び６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１８．
０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１２Ｈ）。Ｐ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ１４８．０３、１４７．５３。

【0298】

実施例１９

【0299】

【化35】

【0300】

中間体（２３－２）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２３－１（７．２ｇ、９．０７ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７
５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）、４－（ジメチルアミノ）－ピリジン（３．４
ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスル
ホニルクロリド（８．２２６ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られ
た溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し、
室温で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬ
Ｃにより精製した。これにより、５．７ｇ（７９％）の２３－２を黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－（ＥＳＩ）：７９１。

【0301】

中間体（２３－３）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２３－２（５．７ｇ、７．２０ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（７０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（１．１４ｇ、
１．２当量）を０℃で滴下して添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次い
で、メタノールの添加によって反応をクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィーで精製した。これにより５ｇ（７６％）の２３－３を淡黄色固
体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－（ＥＳＩ）：８９５。

【0302】

中間体（２３－４）の調製：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２３－３（５ｇ、５
．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テト
ラヒドロフラン中１Ｍ、１１ｍＬ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時
間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製
した。これにより２．５ｇ（６８％）の２３－４を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［
Ｍ－Ｈ］－（ＥＳＩ）：６５７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）
：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）、８．３２－８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．３５（
ｍ，８Ｈ）、７．３１－７．０８（ｍ，８Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，
１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ
）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．０５（ｍ，２Ｈ）、
１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）。

【0303】

（２３－５）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２３－４（２．５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ
、１．００当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）
（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室
温で添加した。これに、４，５－ジシアノイミダゾール（４９０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ
、１．１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した後、ジクロロ
メタンで希釈した。得られた混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２．
９７１０ｇ（９１％）の２３－５を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｅ
ＳＩ）：８５９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ１３．０７
（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．２３（ｍ
，８Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１７－３．９
７（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．５５（ｍ，９Ｈ）、３．１０－２．５５（ｍ，４Ｈ）、
２．３８－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８１－１．３８（ｍ，２
Ｈ）、１．２０（ｍ，１２Ｈ）。Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：
１４８．１１、１４５．５９。

【0304】

実施例２０

【0305】

【化36】

【0306】

中間体（２４－２）の調製：窒素の不活性雰囲気で、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）
－５－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－テ
トラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（５００ｇ
、１．９２ｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０００ｍＬ）溶
液に、（ブロモメチル）ベンゼン（３４５ｇ、２．０２ｍｏｌ、１．０５当量）を室温で
添加した。水素化ナトリウム（１２３ｇ、３．０ｍｏｌ、１．６０当量）を０℃でいくつ
かのバッチに添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、飽和塩化アン
モニウム（２０００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これ
により、６７０ｇの２４－２（粗）を黄色油として得た。粗生成物を更に精製することな
く次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３５１。

【0307】

中間体（２４－３）の調製：２４－２（３００ｇ、８５６．１４ｍｍｏｌ、１．００当
量）を酢酸（水中８０％、３０００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌
した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液でそれぞれ洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。これにより、２３７ｇ（粗）の２４－３を黄色油として得た。粗生成物を更に精
製することなく次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：３３３。

【0308】

中間体（２４－４）の調製：２４－３（２００ｇ、６４４．４４ｍｍｏｌ、１．００当
量）の１，４－ジオキサン（２０００ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３８ｇ、
６４４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（２０００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら
滴下して添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。こ
れにより、１６０ｇの２４－４（粗）を黄色油として得た。粗生成物を更に精製すること
なく次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２７９。

【0309】

中間体（２４－５）の調製：２４－４（２００ｇ、７１８．６４ｍｍｏｌ、１．００当
量）のテトラヒドロフラン／水（１０００ｍＬ／１０００ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒ
ド溶液（３７％、４８０ｍＬ）を室温で添加した。これに、２Ｎ水酸化ナトリウム（１２
００ｍＬ、３．１２当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を一晩
、室温で撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相を
水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより
、１５２．８ｇの２４－５（粗）を黄色油として得た。粗生成物を更に精製することなく
次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：３３３。

【0310】

中間体（２４－６）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２０Ｌ圧力タンク型反応器中の２
４－５（５００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール／酢酸（５０００／
５００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（２５０ｇ）を添加した。フラスコタン
クを排気し、水素で５回フラッシュした。得られた溶液を５０℃（８ａｔｍ）で４日間攪
拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。これにより、２８０ｇ（７９％）の２４－６を白色固体として得た。

【0311】

中間体（２４－７）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２４－６（２００ｇ、９０８．２
ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（６０００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド
（４３６．０ｇ、２７２２．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して
添加した。次いで、カンファースルホン酸（２ｇ）を０℃で添加した。得られた溶液を一
晩、室温で撹拌した。次いで、２０００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加することによ
り反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。これにより、１３．５ｇ（４８％）の２４－７を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：３３１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４０
０Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ７．４４－７．３０（ｍ，６Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ
，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４－
４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８－３．９３
（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ
，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）。

【0312】

中間体（２４－８）の調製：窒素の不活性雰囲気で、塩化オキサリル（３０．９ｇ、２
４３．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、ジメチ
ルスルホキシド（３７．９ｇ、４８５．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を－７８℃で撹拌
しながら滴下して添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間攪拌した。これに、２４
－７（５０ｇ、１６２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）
溶液を－７８℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を－７８℃で撹拌しなが
ら更に１．５時間反応させた。次いで、トリエチルアミン（７３．９ｇ、７３０．３１ｍ
ｍｏｌ、４．５０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を、
－７８℃で撹拌しながら更に２時間反応させた。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し
、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、４９ｇの２４－８（粗）を
白色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３０７。

【0313】

中間体（２４－９）の調製：窒素の不活性雰囲気で、メチルトリフェニルホスホニウム
ブロミド（１３９．８ｇ、２．００当量）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３．８ｇ、３９０．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を
添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。この溶液に、２４－８（６０ｇ、
１９５．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を０℃
で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温にて更に２時間
にわたって反応させておいた。次いで、飽和塩化アンモニウム（４００ｍＬ）の添加によ
って反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機
層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、３８．７ｇ
（６５％）の２４－９を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３
０５。

【0314】

中間体（２４－１０）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２４－９（６０ｇ、１９７．１
６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、９－ボラビシ
クロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、７８９ｍＬ、２．００当量
）を添加した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム（水中
２Ｎ、５９１ｍＬ、６．００当量）を室温で添加した。これに、過酸化水素（３０％、１
２０ｍＬ、６．００当量）を室温で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を反応
させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した
。これにより、４３．５ｇ（６８％）の２４－１０を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：３４５。

【0315】

中間体（２４－１１）の調製：窒素の不活性雰囲気で、２４－１０（１００ｇ、３１０
．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（１０００ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（１
３０ｇ、９２４．８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら添加した。得られた
溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、メタノール（２００ｍＬ）の添加によって反応を
クエンチした。得られた混合物を濃縮した。固体を酢酸エチルで希釈した。得られた混合
物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、１１０ｇ（
８３％）の２４－１１を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：
４４９。

【0316】

中間体（２４－１２）の調製：２４－１１（２００ｇ、４６９ｍｍｏｌ、１．００当量
）のメタノール／テトラヒドロフラン（５００／１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム
活性炭素（１００ｇ）を添加した。フラスコを排気し、水素で５回フラッシュした。得ら
れた溶液を４０℃で４８時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、３５ｇ（８８％）の２４－１
２を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：３６１。

【0317】

中間体（２４－１３）の調製：窒素の不活性雰囲気下で２４－１２（５０ｇ、１４７．
７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びイミダゾール（１９．５ｇ、２８６．４３ｍｍｏｌ、
２．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチ
ルジフェニルシラン（４４．５ｇ、１．１０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加し
た。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、メタノール（１００ｍＬ）の添加に
よって反応をクエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し
た。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これに
より、６０ｇ（７０％）の２４－１３を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］
＋（ＥＳＩ）：５９９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：７．９
０－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．４９－７．３０（ｍ
，８Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１
Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，
１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２
１（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ。

【0318】

中間体（２４－１４）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－１３（６４ｇ、１１０．９
７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン／ピリジン（４４８／１３４ｍＬ）溶液に
、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４６．９ｇ、１６６．２３ｍｍｏｌ、１．５０
当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。
得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウム
で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、
７８ｇの２４－１４（粗）を固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程
で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：７３１。

【0319】

中間体（２４－１５）の調製：窒素の不活性雰囲気下で２４－１４（７８ｇ、１１０．
０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４ｇ、１０．８３
ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）溶液に、アジ
化ナトリウム（２１．５ｇ、３３０．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られ
た溶液を１００℃で一晩撹拌した。次いで、氷水（２００ｍＬ））を添加することによっ
て反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及び
飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、４５ｇ（６８％）の２
４－１５を褐色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：６２４。

【0320】

中間体（２４－１６）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－１５（９１ｇ、１５１．２
２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（９００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド
（メタノール中３０％、５０ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で２
時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を水及び
飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、５５ｇ（７３％）の２
４－１６を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：５２０。

【0321】

中間体（２４－１７）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－１６（５６ｇ、１１２．５
３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（６７．２ｇ、６６４．１０ｍｍｏｌ
、６．００当量）のジクロロメタン（８２５ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン
（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、０．３１当量）及び４－トルエンスルホニルクロリド（３１
．５ｇ、１６５．２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で順に添加した。得られた溶液を
室温で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水
及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、５５ｇ（７５％）
の２４－１７を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳＩ）：６７４。

【0322】

中間体（２４－１８）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－１７（１００ｇ、１５３．
４ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（１０００ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（１７．２ｇ
、１６８．４８ｍｍｏｌ、１１．００当量）及び硫酸（３００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、
０．２０当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、氷水（６０
０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出
した。得られた混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これ
により、５２ｇ（４９％）の２４－１８を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ
］＋（ＥＳＩ）：７１８。

【0323】

中間体（２４－１９）の調製：窒素の不活性雰囲気で６－Ｎ－ベンゾイルアデニン（６
．７ｇ、１．５０当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド（１８．９ｇ、９２．９１ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し
た。得られた溶液を８５℃で１時間撹拌した。これに続いて、アセトニトリル（１００ｍ
Ｌ）中の２４－１８（１３ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。
これにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（２０．７ｇ、９２．９
１ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴下して添加した。得られた溶液を８５℃で撹拌し
ながら更に４時間反応させた。次いで、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加する
ことによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ
た。有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これによ
り、８ｇ（４９％）の２４－１９を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｅ
ＳＩ）：８７５。

【0324】

中間体（２４－２０）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－１９（７．４ｇ、８．４６
ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（
１．０１ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（２５ｍＬ）溶液を０℃で添加し
た。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得ら
れた混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、４
．３ｇ（７７％）の２４－２０を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ
Ｉ）：６６１。

【0325】

中間体（２４－２１）の調製：２４－２０（４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）
のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（１．２ｇ）を添
加した。フラスコを排気し、水素で５回フラッシュした。得られた溶液を２５℃で３時間
撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３．８ｇ（９９
％）の２４－２１を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６３５
。

【0326】

中間体（２４－２２）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－２１（３．８ｇ、５．９９
ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（３８ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメ
チルクロリド（２．０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加した。得られ
た溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、メタノール（５ｍＬ）の添加によって反応を
クエンチした。得られた混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた
混合物を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、
２．７ｇ（５０％）の２４－２２を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｅ
ＳＩ）：９０８。

【0327】

中間体（２４－２３）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－２２（２．７ｇ、２．９８
ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７
５０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（
２．８７ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、６．００当量）を順に添加した。得られた溶液を２５
℃で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水及
び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１．８ｇ（９
０％）の２４－２３を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６６
９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）
、８．６３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．７
１－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２３－６．９２（ｍ
，８Ｈ）、６．６２－６．５１（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ
＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８
８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．６
Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，Ｊ＝１２．２
Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ
＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。

【0328】

（２４－２４）の調製：窒素の不活性雰囲気で２４－２３（１．８ｇ、２．６９ｍｍｏ
ｌ，、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ジイソプロピルアミ
ノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１．２６ｇ、１．４０当量）を添加し、４，５
－ジシアノイミダゾール（４２２ｍｇ、１．２０当量）を０℃で順に添加した。得られた
溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。得られた混
合物を飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し
た。これにより、２．１ｇ（７７％）の２４－２４を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８６９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ
）：δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（
ｍ，１Ｈ）、８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，
２Ｈ）、７．４７－７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７
．１５－６．９２（ｍ，６Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｄ
，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２－４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．３７（ｍ
，９Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２－２．６７（ｍ，２Ｈ）
、２．５５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．４
７（ｍ，２Ｈ）、１．２７－０．９９（ｍ，１３Ｈ）、０．９３－０．７６（ｍ，１Ｈ）
。Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ１４８．２１、１４７．０４
。

【0329】

実施例２１

【0330】

【化37】

【0331】

中間体（２５－２）の調製：窒素の不活性雰囲気下でＮ－２－アセチルグアニン（１２
．４ｇ、５６．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）の１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）
溶液に、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１９ｇ、９３．６ｍｍｏｌ、
５．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を８５℃で３時間撹拌した。これに、２
５－１（１３ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加し、次いでトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２０．８ｇ、９３．５８ｍｍｏｌ、５．００
当量）を０℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を８０℃で撹拌しながら更
に２時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）を
添加することによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
で精製した。これにより、５．６ｇ（３５％）の２５－２を白色固体として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８５７。

【0332】

中間体（２５－３）の調製：窒素の不活性雰囲気で２５－２（５．６ｇ、６．５３ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム
（５６ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を
酢酸で７に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水及び飽和
塩化ナトリウムでそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２．９ｇ（
６９％）の２５－３を白色固体として得た。

【0333】

中間体（２５－４）の調製：２５－３（２．９ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）
のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（１．２ｇ）を添
加した。フラスコを排気し、水素で５回フラッシュした。得られた溶液を室温で５時間攪
拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２．５ｇ
（９０％）の２５－４を白色固体として得た。

【0334】

中間体（２５－５）の調製：窒素の不活性雰囲気で２５－４（２．５ｇ、４．０５ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に、１－（クロロジフェニルメチル）
－４－メトキシベンゼン（１．９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び４－ジメチ
ルアミノピリジン（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．３０当量）を室温で順に添加し
た。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いでメタノール（１０ｍＬ）の添加によりク
エンチした。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水及び飽和塩化ナト
リウムでそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した
。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２．７ｇ（７５％）
の２５－５を白色固体として得た。

【0335】

中間体（２５－６）の調製：窒素の不活性雰囲気で２５－５（２．７ｇ、３．０４ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１ｇ、
９．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。これに、トリエチルアミン三フッ
化水素酸塩（１．５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。得られた溶
液を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水及び飽和塩化
ナトリウムでそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１．７ｇ（８６
％）の２５－６を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６５１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１
．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｍ，８
Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｔ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ
，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．
３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．
１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ。

【0336】

（２５－７）の調製：窒素の不活性雰囲気で２５－６（１．７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、
１．００当量）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）（
２－シアノエトキシ）ホスフィン（９５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室
温で添加した。これに、４，５－ジシアノイミダゾール（３４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ
、１．１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメ
タンで希釈した。得られた溶液を水及び飽和塩化ナトリウムでそれぞれ洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬ
Ｃにより精製した。これにより、１．８ｇ（８１％）の２５－７を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：８５１。Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００Ｈ
ｚ，ｐｐｍ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝
６４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｍ，８Ｈ）、６．５６（ｍ，
２Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７７（
ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８
（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、
１．１５（ｍ，１４Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）。Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ－ｄ_６，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：１４８．６２、１４７．０９。

【0337】

実施例２２

【0338】

【化38】

【0339】

２’－Ｏ－ビニルアデノシン類似体２６－８の合成をスキーム２６に示されるようにし
て達成した。中間体６－２をＮＨ_３／ＭｅＯＨで処理し、化合物２６－１を得た。ビニル
部分とアジドとの副反応を回避するために、Ｃ３’－アジドをＨ_２、Ｐｄ／Ｃなどの還元
剤で還元して中間体２６－２を得て、この中間体の遊離３’－ＮＨ_２をＭＭＴｒ保護基で
保護して２６－３を形成した。塩基のＮ６位を脱保護して２６－４を得た後、臭化アリル
を用いてアルキル化を行い、２６－５を得た。このアプローチは、ビニル部分とアジドと
の副反応を回避するために、アルキル化前にＣ３’－アジドの還元を使用した。塩化ベン
ジルによるＮ６位置の再保護によって化合物２６－６が得られ、この化合物をＰｙ／Ｎａ
ＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで５’脱保護して２６－７を得た。標準的なホスフィチル化条件
を使用して、標的化合物２６－８を得た。

【0340】

【化39】

【0341】

中間体２６－１の調製：６－２（３２．６ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０
０ｍＬ）溶液に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２
時間攪拌し、濃縮し、残渣をＥＡに溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、２６－１（２８．５ｇ、５５．４
ｍｍｏｌ、収率９４．６２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0342】

中間体２６－２の調製：２６－１（２８．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００
．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を添加し、混合物をＨ_２下で室温で６時間攪
拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２６－２（２１．５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、
収率７９．６０％）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0343】

中間体２６－３の調製：ＭＭＴｒＣｌ（２０．４ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を２６－２（
２１．５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室
温で１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して残渣を得て、これをシリカ
ゲル上で精製して、２６－３（２２．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、収率６５．５３％）を白
色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７６１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0344】

中間体２６－４の調製：２６－３（２２．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の、ピリジン（２
００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の混合溶液に、ヒドラジン水和物（８０％）（１７
３．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を添加し、反応を室温で１５時間撹拌した。反応を氷水に注
ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物
を得て、これをシリカゲル上で精製して、２６－４（１８．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収
率９４．７９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
。

【0345】

中間体２６－５の調製：Ａｇ_２Ｏ（９．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）及び
ＮａＩ（８．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を、２６－４（１８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）及び
臭化ビニル（６．６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に添加し、
混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、ブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを再結晶化
（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、２６－５（１２．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率
６３．３６％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）
：δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．
４０－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、７．２１－
７．１４（ｍ，６Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．８７－５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．２２－５．
１６（ｍ，１Ｈ）、５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８１－４．７８（ｍ，１Ｈ）
、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ
）、３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．２２－３．１８（ｍ
，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、２．４９（ｄ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９７［Ｍ
＋Ｈ］^＋。

【0346】

中間体２６－６の調製：ＢｚＣｌ（４．８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を２６－５（１２ｇ
、１７．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して添加した。混合物
を室温で１時間撹拌した後、３００ｍＬのＨ_２Ｏ及び５００ｍＬのＥＡを添加して溶液を
分離し、水相をＥＡによって抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物２６－６（１６．２ｇ）を黄色油として得た。ＥＳＩ
－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0347】

中間体２６－７の調製：粗２６－６（１６．２ｇ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、
２Ｎ ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝４：１）（５０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。
混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で中和してｐＨ＝７
～８とし及び５００ｍＬのＨ_２Ｏ。８００ｍＬのＥＡを添加して溶液を分離し、水相をＥ
Ａで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗
生成物を得て、これをＭＰＬＣにより精製して、２６－７（９．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ
、２工程で収率７９．０７％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．１５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、
８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０７－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ，１
Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２７（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０－７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１３－７．０９（
ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．９３
－５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．２７－５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｔ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、５．１３－５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１１－３．９９（
ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．
３２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、１．９１
（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

２６－８の調製：ホスフィチル化試薬（３．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を２６－７（６
．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（１．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７０
ｍＬ）溶液にＡｒ下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を１０％
ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ_、濃縮して粗生
成物を得て、これをフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２６－８（７
．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ、収率８４．４６％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝１０
．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１０８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ）
、７．５１－７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４１－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．
１０（ｍ，６Ｈ）、６．７３－６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ）、５．９１－５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．３１－５．２１（ｍ，２Ｈ）、５．１７
－５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．４０－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１６－４．０８（ｍ，
１Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７２
（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１０．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．７０－３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．４
２－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２
．６８－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２１０．８Ｈｚ，１Ｈ）
、１．２６－１．１８（ｍ，１２Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
１４８．８５、１４８．２４。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８８３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0349】

実施例２３

【0350】

【化40】

【0351】

グアノシンベースの２’－ビニルホスホルアミダート２７－９の合成は、スキーム２７
に示されるようにして達成した。化合物７－２のＣ３－’アジドを対応するアミンに還元
して、２７－１を得た。Ｎ－Ｂｏｃによる３’－アミン保護により、中間体２７－２が得
られた。２’－Ｏ－アリル化は、Ａｇ２Ｏ及びＮａＩの存在下で臭化アリルを使用して行
い、中間体２７－３を形成した。３’－ＮＨ位置でのＢｏｃ保護は、この特定の場合にお
けるＭＭＴｒと比較して、より高いアルキル化収率を得ることが見出された。環外アミノ
のＭＭＴｒ開裂により２７－４を得て、続いてｉＢｕＣｌで脱保護して、化合物２７－５
を得た。次いで、３’アミンの脱保護により２７－６を得て、この後、ＭＭＴｒＣｌで再
保護して２７－７を得た。５’－トール（５’－ｔｏｌ）基の開裂により、２７－８が形
成され、最終的なホスフィニル化により、標的化合物２７－９が得られた。

【0352】

【化41】

【0353】

中間体（２７－１）の調製：７－２（５０．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０
０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（２７．４ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．３ｇ、
６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応物を濃縮し、
残渣をシリカゲル上で精製して、２７－１（４１．１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、収率８５．
０８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0354】

中間体（２７－２）の調製：２７－１（４１．１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（
３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（２００ｍＬ）の混合溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（
１５．５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡで抽出
し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。最後に、これを濃縮して粗生成
物を得て、これをシリカゲル上で精製して、２７－２（４６．２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、
収率９８．００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７９１［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0355】

中間体（２７－３）の調製：無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の臭化ビニル（４５ｇ、５６
．８ｍｍｏｌ）及び２７－２（１０．３ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）にＡｇ_２Ｏ（１９．７ｇ
、８５．３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１２．８ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
室温で０．５時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上で精製して、２７－３（
３５．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、収率７４．６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－Ｌ
ＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0356】

中間体（２７－４）の調製：ＴＣＡ（１００ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を２７－３（３５
ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹
拌した。この時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で中和してｐＨ＝８～９
とした。ＥＡを添加し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し
て粗生成物を得て、これをシリカゲル上で精製して、２７－４（１８．５ｇ、３３．１ｍ
ｍｏｌ、収率７８．６１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５９［
Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0357】

中間体（２７－５）の調製：ｉＢｕＣｌ（５．２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）をピリジン（
２００ｍＬ）中の２７－４（１８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加し
た。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、５００ｍＬのＨ_２Ｏ及び８００ｍＬのＥＡを
添加して、溶液を分離した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、最後に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルで精製して
、２７－５（１８．１ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ、収率８９．３５％）を白色固体として得
た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0358】

中間体（２７－６）の調製：２７－５（１８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１８０
ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。反応物を室温で１５時間撹拌し、
飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で中和した。粗生物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、シリカゲル上で精製して、２７－６（１２．５ｇ
、２４．５ｍｍｏｌ、収率８５．５７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ
／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0359】

中間体（２７－７）の調製：２７－６（１２．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ
（１５０ｍＬ）溶液に、コリジン（５．９ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（６．２
ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びＭＭＴｒＣｌ（１１．３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物をＮ_２下で室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、粗反応混合物を濾過し、Ｈ
_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上で精
製して、粗生成物２７－７（１８．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、収率９６．５６％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0360】

中間体（２７－８）の調製：粗２７－７（１８．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のピリジン
（２００ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨを滴下して（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：１中）（５
０ｍＬ）を０℃で滴下して添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ
_４Ｃｌ（水溶液）で中和してｐＨ＝７～８とし、５００ｍＬのＨ_２Ｏ及び８００ｍＬのＥ
Ａを添加した。水相をＥＡによって抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをＭＰＬＣにより精製して、２７－
８（１２．１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、７７．２１％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１２．１３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、１１．
３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ，４
Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７７－
６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．８９－５．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２５－５．２０（ｍ，１
Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（
ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．
８７－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）
、１．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈｚ
，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0361】

（２７－９）の調製：２７－８（７．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（１．５ｇ
、１２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ホスフィチル化試薬（４．４ｇ
、１４．７ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、１０％ＮａＨ
ＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を
得て、これをフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより２７－９（７．４ｇ、
８．５ｍｍｏｌ、収率７５．７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝１１９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７５４－７．５１
（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．１２（ｍ，６Ｈ）、６
．７８－６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．７９－５．６５（ｍ，２Ｈ）、５．１８－５．０４
（ｍ，２Ｈ）、４．３０－４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．９３－３．３３（ｍ，１０Ｈ）、
２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２－２．５２（ｍ，３Ｈ
）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８－１．１１（ｍ，
１８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１４９．１４、１４８．１５
。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0362】

実施例２４

【0363】

【化42】

【0364】

２’－Ｏ－アリルウリジンホスホロアミダイト２８－５の合成は、以下のスキーム２８
で示されるようにして達成した。簡潔に述べると、８－５の３’ＮＨ２基のＭＭＴｒＣｌ
介在（mediated）保護によって、化合物２８－４を得て、これを臭化アリルでアルキル化
して２８－２を得た。プロピオレート基の脱保護はピロリジンを用いて達成され、２８－
３の形成が得られた。次いで、５’エステルの開裂により、中間体２８－４が得られ、こ
れをホスフィチル化して、目的とするホスホロアミダイト２８－５を得た。

【0365】

【化43】

【0366】

中間体（２８－１）の調製：ＭＭＴｒＣｌ（１５．３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を８－５
（１９．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）溶液にＡｒ下で添加し、混
合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して残渣を得て、これをシリ
カゲルにより精製して、７（２４．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、収率８０．９７％）を白色
固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．０８（ｄ，
Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９－７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ
，４Ｈ）、７．２３－７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８
７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３
（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、５．４２－５．４０（ｍ，２Ｈ）、４．
７３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１
Ｈ）、４．２８－４．１９（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１３－３．０４（
ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0367】

中間体（２８－２）の調製：２８－１（２２．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及び臭化アリ
ル（７．４ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（９．２
ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びＡｇ_２Ｏ（１０．７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加
し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出し、ブライン
で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上
で精製して、２８－２（１８．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、収率７９．２２％）を白色固体
として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝
１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８８－５．７８（ｍ，１Ｈ）
、５．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ
，１Ｈ）、５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．８７－４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３
４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ
）、４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．３２－３．３０（ｍ
，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、２．３７（ｓ，３
Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0368】

中間体（２８－３）の調製：ピロリジン（１．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を２８－２（
２０．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に添加した。混合
物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で精製して、２８－
３（１５．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、収率８８．８１％）を淡黄色固体として得た。ＥＳ
Ｉ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0369】

中間体（２８－４）の調製：２８－３（６．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び２Ｎ ＮａＯ
Ｈ（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：１中）（６０ｍＬ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。
ＴＬＣが２８－３が完全に消費されたことを示した後、２８－４をＤＣＭで抽出し、ブラ
インで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをＭＰＬＣに
より精製して２８－４（４．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ、８７．０５％）を白色固体として得
た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．２７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２
Ｏと交換）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７－７．４４（ｍ，４Ｈ）
、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７
．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８６－５
．７６（ｍ，１Ｈ）、５．２５－５．４９（ｍ，２Ｈ）、５．２０－５．１５（ｍ，１Ｈ
）、５．０８－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９６－３
．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１
６－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、
１．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］
^＋。

【0370】

（２８－５）の調製：２８－４（４．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（９９９ｍｇ
、８．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、２８－４（３．０ｇ、１０．０ｍ
ｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＣ
Ｏ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得
て、これをフラッシュ分取ＨＰＬＣ精製した。２８－５（４．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、収
率７５．６８％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１８２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５－７－４３（ｍ，
６Ｈ）、７．３０－７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．８２－６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．８４
－５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２－５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ
）、４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．８９－３
．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６６－３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．３
９－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８８（ｍ
，１Ｈ）、２．６４－２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４０．０
Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５－１．１５（ｍ，１２Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）：１４９．１６、１４８．２０。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７５６［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0371】

実施例２５

【0372】

【化44】

【0373】

中間体（２９－１）の調製：ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．
０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、４ｍＬ）及びＴＰＳＣｌ（６．７ｇ、２２．２を、２８－３（
１０．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にＡｒ下にて
添加し、添加したｍｍｏｌ）。混合物を室温で１時間撹拌した後、濃ＮＨ_３｀Ｈ_２Ｏ（２
５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で更に１５時間攪拌した。完了時に、溶媒を除去し、残
渣をＥＡに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上で精製して、２９－１（８．
９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率８９．１４％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと
交換）、７．５０－７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２２
－７．１７（ｍ，６Ｈ）、７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ，２Ｈ）、５．８８－５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｄ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．
０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ，２Ｈ）、４
．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ
）、３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ
，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0374】

中間体（２９－２）の調製：２９－１（８．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のピリジン（８
０ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌを０℃で滴下して添加した（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）。
混合物を室温で１時間撹拌した後、３００ｍＬのＨ_２Ｏ及び５００ｍＬのＥＡを添加した
。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濃縮して、粗生成物２９－２（１１．３０ｇ）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：
ｍ／ｚ７７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0375】

中間体（２９－３）の調製：２Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：１）
を粗生成物２９－２（１２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液に
０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶
液）で中和した。５００ｍＬのＨ_２Ｏ及び８００ｍＬのＥＡを添加した。水相をＥＡで抽
出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物
を得て、これをシリカゲル上で精製して、２９－３（６．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２工程
で収率６６．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
：δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
、７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．４７－７．
４４（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２２（ｍ，６Ｈ）、６．８５－６．７８（ｍ，２Ｈ）
、５．９０－５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２８－５．２３（ｍ，
１Ｈ）、５．１４－５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．２５（ｍ，３Ｈ）、４．１８
－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３
．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0376】

（２９－４）の調製：ＣＥＰ［Ｎ（ｉＰｒ）_２］_２（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を２
９－３（３．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＩ（８１６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の無水
ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＡｒ下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を１０％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃
縮して粗生成物を得て、これをフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。２９－４（３．９ｇ
、４．５ｍｍｏｌ、収率７８．６９％）を白色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４－７－９１
（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６－７．４２（ｍ，８Ｈ
）、７．２８－７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．８１－６．７７（ｍ，２Ｈ）、５．８７－５
．７８（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５－５．２０（ｍ
，１Ｈ）、５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２
７－４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．８４（ｍ
，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．７３－３．５６（ｍ，３Ｈ）、
３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ
＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３－２．５４
（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．
２２（ｍ，１２Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１４９．００、１
４８．０８。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0377】

実施例２６－オリゴヌクレオチドの合成
脱保護、カップリング及び待機工程の修正を伴って記載される９３工程のサイクルを用
いて、ＡＢＩ－３９４合成装置で修飾オリゴヌクレオチドを合成した。固体支持体は３’
－ＮＨＴｒ－５’－ＬＣＡＡ－ＣＰＧである。各オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載
の方法を用いて個別に合成される。

【0378】

陰イオン交換ＨＰＬＣによって、修飾オリゴヌクレオチドを精製することができる。緩
衝液は、例えば、１０％ＣＨ_３ＣＮ中の２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８．５（緩衝液
Ａ）及び１０％ＣＨ_３ＣＮ、１．８Ｍ ＮａＢｒ中の２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８
．５（緩衝液Ｂ）である。完全長オリゴヌクレオチドを含む画分をプールし、脱塩し、凍
結乾燥した。

【0379】

次いで、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５Ｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）を使用して、精製した乾燥オリゴマーを脱塩した。カートリッジを１０ｍＬの脱イオン
水で３回コンディショニングした。最後に、精製したオリゴマーをＲＮＡｓｅを含まない
水に完全に溶解し、カートリッジに適用し、非常にゆっくりと滴下して溶出した。塩を含
まないオリゴマーを、脱イオン水を用いてスクリューキャップバイアルに直接に溶出した
。

【0380】

ＯＤ約０．１０のオリゴマーを水に溶解した後、ＩＥＸ－ＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳ分析
の専用バイアルにピペットで移す。分析ＨＰＬＣ及びＥＳ ＬＣ－ＭＳにより、オリゴヌ
クレオチドの完全性が証明された。純度及び分子量は、ＨＰＬＣ分析（６０℃、ＩＥＸ－
Ｔｈｅｒｍｏ ＤＮＡＰａｃ ＰＡ－１００、Ａ－２５ｍＭリン酸ナトリウム、１０％ア
セトニトリル ｐＨ１１、Ｂ－１．８Ｍ ＮａＢｒ、２５ｍＭリン酸ナトリウム、１０％
アセトニトリル、ｐＨ１１；ＲＰＩＰ－Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＳＴ Ｃ１８
，Ａ－１００ｍＭ ＨＦＩＰ ７ｍＭ ＴＥＡ Ｂ－７：３メタノール／アセトニトリル
）及びＸｃａｌｉｂｕｒ（Ｎｏｖａｔｉａ，Ｎｅｗｔｏｗｎ，ＰＡ）のＰｒｏｍａｓｓ
Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎを使用したＥＳＩ－ＭＳ分析によって決定した。

【手続補正書】

【提出日】2024-02-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物

【化1】

［式中、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、－ＯＣＦ _３ 、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ａＣＲ^４ _３、－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂＯＣＲ^４ _３及び－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２からなる群から選択され、
Ｚは、Ｈであり、
Ｂは、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン（Ａ ^Ｂｚ ）、または４－Ｎ－ベンゾイルシトシン（Ｃ ^Ｂｚ ）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アルキル又はＣ _３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり、
あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^３は、Ｈ又は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、及びトリトリルからなる群より選択されるアルコール保護基であり、
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ又はＦであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１、２または３である］。

【請求項2】

Ｙが、－ＯＥｔ又は－ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｙが、－ＯＣＦ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＦ _３ 、－ＯＣＦ _３ 、及び－Ｏ（ＣＲ ^４ _２ ） _ｂ －ＣＲ ^４ ＝ＣＲ ^４ _２ からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_２～３アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、イソプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^３が、トリチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^３が、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）又はトリトリルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｂが、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、またはウラシル（Ｕ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｂが、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン（Ａ^Ｂｚ）、または４－Ｎ－ベンゾイルシトシン（Ｃ^Ｂｚ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、９５％以上の純度を有する、前記組成物。

【請求項11】

９９％以上の純度を有する、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

オリゴヌクレオチドを製造する方法であって、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を非ブロック化し、非ブロック化された中間体を形成する工程と、前記非ブロック化された中間体をヌクレオチドモノマーとカップリングさせて、前記オリゴヌクレオチドを形成する工程とを含み、
Ｒ ^３ は、アルコール保護基であり、前記非ブロック化が、前記Ｒ ^３ 基の除去を含む、方法。

【請求項13】

式（ＩＩ）で表される化合物

【化2】

［式中、
Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、Ｈであり、
Ｂは、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン（Ａ ^Ｂｚ ）、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン（Ｃ ^Ｂｚ ）、または２－Ｎ－イソブチリルグアニン（Ｇ ^ｉＢｕ ）であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アルキル又はＣ _３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり、
あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^３は、Ｈ又は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、及びトリトリルからなる群より選択されるアルコール保護基であり、
Ａは、－（ＣＲ’Ｒ’）_１～２－であり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＭｅである］。

【請求項14】

Ｒ^１が、Ｃ_２～３アルキルである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１が、イソプロピルである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^３が、トリチルである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化合物

【請求項17】

Ｒ^３ が、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）又はトリトリルである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｂが、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、またはウラシル（Ｕ）である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｂが、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン（Ａ^Ｂｚ）、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン（Ｃ^Ｂｚ）、又は２－Ｎ－イソブチリルグアニン（Ｇ^ｉＢｕ）である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

請求項１３～１９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、９５％以上の純度を有する、前記組成物。

【請求項21】

９９％以上の純度を有する、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

オリゴヌクレオチドを製造する方法であって、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の化合物を非ブロック化し、非ブロック化された中間体を形成する工程と、前記非ブロック化された中間体をヌクレオチドモノマーとカップリングさせて、前記オリゴヌクレオチドを形成する工程とを含み、
Ｒ ^３ は、アルコール保護基であり、前記非ブロック化が、前記Ｒ ^３ 基の除去を含む、方法。

【請求項23】

式（Ｉ）で表される化合物

【化3】

［式中、
Ｂは、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン（Ａ ^Ｂｚ ）、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン（Ｃ ^Ｂｚ ）、または２－Ｎ－イソブチリルグアニン（Ｇ ^ｉＢｕ ）であり、
Ｚは、Ｈであり、
Ｙは、－ＯＣＦ _３ 、－Ｏ（ＣＲ ^４ _２ ） _ａ ＣＲ ^４ _３ 、－Ｏ（ＣＲ ^４ _２ ） _ｂ ＯＣＲ ^４ _３ 及び－Ｏ（ＣＲ^４ _２）_ｂ－ＣＲ^４＝ＣＲ^４ _２ からなる群より選択され、各Ｒ^４は、独立して、Ｈ又はＦであり、ａは１または２であり、ｂは１、２または３であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ^３は、Ｈ又は、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、及びトリトリルからなる群より選択されるアミン保護基であり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～６アルキル又はＣ _３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ又はＣ_１～６アルキルであり、
あるいは１つのＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意選択により置換されたヘテロシクロアルキルを形成する］
を製造する方法であって、化合物１のアジドを還元して化合物２を形成する工程と、
化合物２のアミンを保護して化合物３を形成する工程と、
化合物３の－ＯＰＧを亜リン酸化して式（Ｉ）で表される化合物を形成する工程と、を含み、

【化4】

各ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ベンゾイル、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、及びトリトリルからなる群より選択されるアルコールまたはアミン保護基である、方法。

【請求項24】

下記からなる群より選択される化合物。

【化5】

【外国語明細書】