特開 2024-54177 新規ｈＧＨポリマープロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024054177

(43)【公開日】2024-04-16

(54)【発明の名称】新規ｈＧＨポリマープロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/27 20060101AFI20240409BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20240409BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240409BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240409BHJP

   A61P 5/06 20060101ALI20240409BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240409BHJP

   C07K 14/61 20060101ALN20240409BHJP

【ＦＩ】

A61K38/27 ZNA

A61K47/60

A61K9/19

A61K9/08

A61K47/12

A61K47/18

A61K47/26

A61P5/06

A61P43/00 123

C07K14/61

【審査請求】有

【請求項の数】25

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024013884

(22)【出願日】2024-02-01

(62)【分割の表示】P 2023002061の分割

【原出願日】2015-11-17

(31)【優先権主張番号】14193603.9

(32)【優先日】2014-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

２．ＢＲＩＪ

３．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】517172632

【氏名又は名称】アセンディス ファーマ エンドクライノロジー ディヴィジョン エー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クルピアス，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ラウ，ハラルド

(72)【発明者】

【氏名】エクスナー，エヴェリン

(72)【発明者】

【氏名】イェンゼン，ステーン

(72)【発明者】

【氏名】ラスムッセン，グレーテ ネルスコフ

(72)【発明者】

【氏名】レスマン，トールベン

(72)【発明者】

【氏名】ヴェッケ，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ヘルマン，アリーナ

(72)【発明者】

【氏名】シューベルト，ニーナ

(72)【発明者】

【氏名】スプラネマン，アンナ

(72)【発明者】

【氏名】ツェトラー，ヨアキム

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）により処置することができる疾患を処置するための医薬製剤として、少ない注射体積を維持して、患者にとって便利な方法で、薬物を確実に投与することができる製剤を提供する。
【解決手段】本発明は、ヒト成長ホルモンポリマープロドラッグ、並びに前記プロドラッグを含む乾燥医薬製剤、液状医薬製剤及び再構成医薬製剤を提供する。さらに、成長ホルモンにより処置することができる疾患を処置するための医薬としてのそれらの使用、及び処置方法を提供する。本発明はまた、このようなヒト成長ホルモンポリマープロドラッグ又は医薬製剤を施用する方法にも関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(Ia)又は(Ib)

【化1】

[式中、
-Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
-X-は、化学結合又はスペーサーであり、
=Y₁、=Y₅は、=O及び=Sからなる群から互いに独立して選択され、
-Y₂-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y₃-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y₄-は、-O-、-NR⁵-及び-C(R⁶R^6a)-からなる群から選択され、
-R¹は、30～50kDaの範囲の分子量を有する、少なくとも40%のPEGを含む、水溶性のPEGをベースとする部分であり、
-R²、-R³、-R⁵、-R⁶、-R^6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
-R⁴は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C_3～10シクロアルキル、8～30員のカルボポリシクリル、3～10員のヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-O-、-S-及び-N(R⁷)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよい、C_1～20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R⁷R^7a)、-N(R⁷OH)、-N(R⁷)-N(R^7aR^7b)、-S(R⁷)、-COOH、

【化2】

からなる群から選択される求核剤であり、
-Ar-は、

【化3】

(式中、
破線は、プロドラッグの残りへの結合を示し、
-Z¹-は、-O-、-S-及び-N(R⁷)-からなる群から選択され、
-Z²-は、-N(R⁷)-である)
からなる群から選択され、
-R⁷、-R^7a、-R^7bは、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から互いに独立して選択される]
のヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1つのさらなる生物活性剤を含む乾燥医薬製剤であって、
式(Ia)及び(Ib)のプロドラッグが、さらに置換されていてもよい、乾燥医薬製剤。

【請求項2】

少なくとも1つのさらなる生物活性剤が、その遊離形態にある、請求項1に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項3】

少なくとも1つのさらなる生物活性剤が、プロドラッグである、請求項1に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項4】

少なくとも1つのさらなる生物活性剤が、IGF-1、グレリン及びグレリン様化合物、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ,成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子アナログ、性腺ステロイド、抗アンドロゲン、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、HIV併用療法、遊離脂肪酸調節剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト、プロプラノロール、食欲抑制薬、及び骨粗しょう症薬からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項5】

骨粗しょう症薬が、ビスホスホネート、骨形成剤、エストロゲン、副甲状腺ホルモン、選択的受容体モジュレータ、及び/又は抗糖尿病薬(例えば、インスリン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インクレチン模倣薬、メグリチニド、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤及びアミリンアナログ)からなる群から選択される、請求項4に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項6】

製剤が、少なくとも1つの賦形剤を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項7】

製剤が、少なくとも1種の凍結乾燥保護剤を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項8】

少なくとも1種の凍結乾燥保護剤が、アミノ酸、メチルアミン、リオトロピック塩、ポリオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、pluronics、ヒドロキシアルキルデンプン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項7に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項9】

-R¹が、式(II)の部分:

【化4】

(式中、
-BP¹<、-BP²<、-BP³<は、-N<及び-C(R⁸)<からなる群から互いに独立して選択され、
R⁸は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から選択され、
-P¹、-P²、-P³、-P⁴は、互いに独立して、少なくとも40%のPEGを含み、かつ8～12kDaの範囲の分子量を有するPEGをベースとする鎖であり、
-C¹-、-C²-は、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR⁹により置換されていてもよく、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂N(R¹⁰)-、-S(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-、-S-、-N(R¹⁰)-、-OC(OR¹⁰)(R^10a)-、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-、及び-OC(O)N(R¹⁰)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよく、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR⁹により置換されていてもよく、
R⁹はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR¹¹、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)N(R¹¹R^11a)、-S(O)₂N(R¹¹R^11a)、-S(O)N(R¹¹R^11a)、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b)、-SR¹¹、-N(R¹¹R^11a)、-NO₂、-OC(O)R¹¹、-N(R¹¹)C(O)R^11a、-N(R¹¹)S(O)₂R^11a、-N(R¹¹)S(O)R^11a、-N(R¹¹)C(O)OR^11a、-N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b)、-OC(O)N(R¹¹R^11a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a及びR^11bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい)
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項10】

-R¹が、式(IIc)の部分:

【化5】

(式中、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180～270、好ましくは200～250、さらにより好ましくは、210～240及び最も好ましくは220～240の範囲の整数である)
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項11】

本発明のhGHポリマープロドラッグが、式(IV):

【化6】

(式中、
Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180～270、好ましくは200～250、さらにより好ましくは、210～240及び最も好ましくは220～240の範囲の整数である)
である、請求項1から10のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項12】

製剤が、26～36%(w/w)又は48～62%(w/w)、特に32～34%(w/w)又は50～54%(w/w)のhGHポリマープロドラッグを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項13】

製剤が、製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 15～63%(w/w)
コハク酸 0.6～2.5%(w/w)
トレハロース二水和物 32～84%(w/w)
Tris 0.6～2.6%(w/w)
を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項14】

製剤が、製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 26～36%(w/w)
コハク酸 0.5～1.9%(w/w)
トレハロース二水和物 60～73%(w/w)
Tris 0.5～1.9%(w/w)
を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項15】

製剤が、製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 48～62%(w/w)
コハク酸 0.4～1.4%(w/w)
トレハロース二水和物 35～52%(w/w)
Tris 0.4～1.4%(w/w)
を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項16】

製剤が、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 32～34%(w/w)
コハク酸 0.9～1.0%(w/w)
トレハロース二水和物 64～66%(w/w)
Tris 0.5～1.4%(w/w)
を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項17】

製剤が、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 50～54(w/w)
コハク酸 0.7～0.8%(w/w)
トレハロース二水和物 45～48%(w/w)
Tris 0.4～1.1%(w/w)
を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項18】

乾燥製剤が、バイアル、シリンジ、二重チャンバーシリンジ、アンプル、カートリッジ又は二重チャンバーカートリッジ中で凍結乾燥される、請求項1から17のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項19】

乾燥製剤が、ペン型注射器で使用するためのカートリッジ中で凍結乾燥される、請求項1から18のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項20】

請求項1に記載のhGHポリマープロドラッグ及び少なくとも1つのさらなる生物活性剤を含む再構成製剤を調製する方法であって、
請求項1から19のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤を再構成溶液に接触させるステップ
を含む、方法。

【請求項21】

児童におけるGHDを処置するための医薬製造に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項22】

hGHにより処置することができる疾患の処置方法において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項23】

hGHにより処置することができる疾患が、児童における成長ホルモン欠乏症、特発性低身長、低身長ホメオボックス遺伝子変異、ターナー症候群、ヌーナン症候群、プラダー-ウィリー症候群、小児在胎不当過小、慢性腎不全、成人における成長ホルモン欠乏症、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される、前記疾患の処置方法において使用するための請求項22に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項24】

前記疾患が、児童における成長ホルモン欠乏症である、前記疾患の処置方法において使用するための請求項22又は23に記載の乾燥医薬製剤。

【請求項25】

前記疾患が、成人における成長ホルモン欠乏症である、前記疾患の処置方法において使用するための請求項22又は23に記載の乾燥医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒト成長ホルモンポリマープロドラッグ、並びに前記プロドラッグを含む、乾燥医薬製剤、液状医薬製剤及び再構成医薬製剤に関する。本発明はさらに、成長ホルモンにより処置することができる疾患を処置するための医薬としてのそれらの使用、及び処置方法に関する。本発明はまた、このようなヒト成長ホルモンポリマープロドラッグ又は医薬製剤を施用する方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

ヒト成長ホルモン(hGH)は、ヒト及び他の動物において成長及び細胞増殖を刺激するホルモンである。このホルモンは、下垂体前葉の外側翼(lateral wing)内にある成長ホルモン分泌細胞によって合成され、貯蔵され、分泌される、191アミノ酸の単鎖ポリペプチドホルモンである。

【0003】

成長ホルモンは、身体において様々な機能を有しており、その最も注目に値するものは、児童期を通じて身長を伸ばすことであり、例えば、小児及び成人成長ホルモン欠乏症(GHD)、特発性低身長(ISS)、低身長ホメオボックス(SHOX)遺伝子変異、ターナー症候群(TS)、ヌーナン症候群(NS)、プラダー-ウィリー症候群(PWS)、小児在胎不当過小(children born small for gestational age) (SGA)、慢性腎不全(CRI)、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群(SBS)、サルコペニア及び虚弱などの、hGHの治療的使用によって処置可能ないくつかの疾患がある。

【0004】

hGH関連疾患の標準的処置は、頻度の高い、通常、毎日の皮下注射による。これは、主に小児患者集団の場合、とりわけ不便である。したがって、WO2009/133137A2に記載されているものなどの、それほど頻繁にhHGの投与を必要としない持続放出デポ剤を提供するための様々な手法が開発中である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

少ない注射体積を維持して、患者にとって便利な方法で、薬物を確実に投与することも望ましい。注射体積を0.5～1.0mLに増加させると、注射部位の疼痛がかなり高まり、1.0mLを超える注射体積は回避すべきである。hGH治療を必要とする大多数の患者が児童であるので、所望の処置転帰を促進する適切なコンプライアンスを確実とするために、注射体積は最少量に維持すべきである。しかし、所与の体積の当たりのhGHの量には制限があり、ある種の賦形剤である、ポリマーなどの共有結合及び非共有結合した担体を使用する場合、hGHの量は少なくなる。このような場合、注射1回当たりに投与される体積を増加しなければならないか、又は2回以上の注射が必要となる。これが選択肢とはならない場合、ISS、ターナー症候群、ヌーナン症候群、慢性腎疾患、プラダー-ウィリー症候群及び思春期のGHD患者などの、一層高い用量のhGHを必要とするある種の疾患は、所与の医薬製剤により処置することができない。さらに、成長ホルモン治療を必要とする小児患者は成長して体重が増え、その結果、相対的に一定したhGH濃度への曝露を確実にするよう、hGHを増量する必要がある。

【0006】

したがって、hGH治療を必要とする様々な適応症に、高濃度及び1.0mL未満の注射体積で投与することができる、hGHの徐放性製剤を提供することが望まれる。

【0007】

医薬製剤の粘度によって、細いゲージの針によって医薬製剤を注射することができるかどうかがさらに決まる。粘度が増加すると、医薬製剤を許容される時間枠内で注射できることを確実とするため、より大きな直径の針が必要となる。

【0008】

前記hGH製剤を注射するのに必要な針のサイズは、患者が受け入れることに影響を及ぼすので、小さな針直径及び許容される注射時間での投与を容易にする粘度を有するhGHの徐放性製剤を提供することが望ましい。

【0009】

hGHを含む医薬製剤がその乾燥形態で保管される場合、投与前の作業を最小化し、薬物の適切な投与を確実とするために、その再構成は迅速に進み、できる限り発泡体形成/気泡形成を少なくすることが望まれる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

したがって、本発明の目的は、上記の欠点を少なくとも部分的に克服することである。

【0011】

本目的は、式(Ia)又は(Ib)のヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩

【0012】

【化1】

[式中、
-Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
-X-は、化学結合又はスペーサーであり、
=Y₁、=Y₅は、=O及び=Sからなる群から互いに独立して選択され、
-Y₂-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y₃-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y₄-は、-O-、-NR⁵-及び-C(R⁶R^6a)-からなる群から選択され、
-R¹は、30～50kDa、より好ましくは35～45kDaの範囲の分子量を有する、少なくとも40%のPEGを含む、水溶性のPEGをベースとする部分であり、
-R²、-R³、-R⁵、-R⁶、-R^6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
-R⁴は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C_3～10シクロアルキル、8～30員のカルボポリシクリル、3～10員のヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-O-、-S-及び-N(R⁷)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されている、C_1～20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R⁷R^7a)、-N(R⁷OH)、-N(R⁷)-N(R^7aR^7b)、-S(R⁷)、-COOH、

【0013】

【化2】

からなる群から選択される求核剤であり、
-Ar-は、

【0014】

【化3】

(式中、
破線は、プロドラッグの残りへの結合を示し、
-Z¹-は、-O-、-S-及び-N(R⁷)-からなる群から選択され、
-Z²-は、-N(R⁷)-である)
からなる群から選択され、
-R⁷、-R^7a、-R^7bは、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から互いに独立して選択される]
であって、
式(Ia)及び(Ib)のプロドラッグは、任意選択でさらに置換されている、
ヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩により実現する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明のhGHポリマープロドラッグは、様々な予期されない特性を示すことが、驚くべきことに今や見いだされた。

【0016】

hGH部分当たりのPEGの量を低減することにより、所与の粘度を有する医薬製剤に溶解することが可能なhGH相当の量が増加することが期待される。しかし、例えば、WO2009/133137A2の化合物36と比較すると、本発明のプロドラッグにより、PEGサイズの縮小に比例するよりも高い相対的hGH濃度を向上させることが可能になる。言い換えると、hGHポリマープロドラッグが本発明のhGHポリマープロドラッグである場合、所与の粘度を有するhGHポリマープロドラッグを含む医薬製剤は、例えば、WO2009/133137A2の化合物36と比べて、hGHを比較的多量に含むことができる。

【0017】

注射可能な薬物に伴う疼痛を制限するために、患者へは限定された体積しか投与することができないので、上記のことは利点がある。したがって、所与の注射体積当たりにより多くのhGHを投与することができることにより、新しい患者集団、すなわち、注射1回当たりにより多量のhGH用量を必要とする疾患に罹患している患者、及び単位重量当たり中等度の用量しか必要とし得ない疾患に罹患している患者であるが、重症であり、したがってより多くのhGH相当量を必要としている患者が開拓される。

【0018】

本発明のhGHポリマープロドラッグはまた、その製造法に関して驚くべき利点も有することが見いだされたことも驚くべきことであった。本発明のhGHポリマープロドラッグの精製は、例えば、分離効率及び製品の品質を害することなく、WO2009/133137A2の化合物36の場合よりも、少なくとも3倍高いロード量で行うことができる。これにより、必要とする精製作業数がかなり低減される。

【0019】

さらに、本発明のプロドラッグが乾燥医薬製剤中に含まれる場合、前記乾燥医薬製剤は、例えば、WO2009/133137A2の化合物36に比べて、発泡体の形成が少なく、より迅速に再構成することができる。したがって、本発明の乾燥医薬製剤の再構成により時間が節約され、適切な投与量の投与が確実なものになる。

【0020】

本発明の範囲内では、用語は、以下の意味で使用される。

【0021】

本明細書で使用する場合、用語「ヒト成長ホルモン(hGH)」とは、成長期において成長を促進し、正常な身体組成、同化作用及び脂質代謝を維持することを特徴とする、好ましくは、哺乳動物種に由来する、より好ましくはヒト及び哺乳動物種に由来する、より好ましくはヒト及びネズミ科の種に由来する、hGHポリペプチド、並びにそれらの変異体、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体、並びにそれらのフラグメントのすべてを指す。好ましくは、用語「hGH」とは、配列番号1のhGHポリペプチド、並びに本質的に同じ生物活性を示す、すなわち成長期において成長を促進し、正常な身体組成、同化作用及び脂質代謝を維持する、その変異体、ホモログ及び誘導体を指す。より好ましくは、用語「hGH」とは、配列番号1のポリペプチドを指す。

【0022】

配列番号1は、以下の配列を有する:
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF

【0023】

本明細書で使用する場合、用語「hGHポリペプチド変異体」とは、同じ種に由来するが参照hGHポリペプチドとは異なるポリペプチドを指す。好ましくは、このような参照hGHポリペプチド配列は、配列番号1の配列である。一般に、差異は限定的であり、したがって、参照のアミノ酸配列と変異体のアミノ酸配列とが全体として極めて類似しており、多くの領域では同一である。好ましくは、hGHポリペプチド変異体は、参照hGHポリペプチド、好ましくは配列番号1のhGHポリペプチドと、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%が同一である。照会元のアミノ酸配列と少なくとも、例えば95%「同一」であるアミノ酸配列を有するポリペプチドとは、対象ポリペプチドの配列が、照会元のアミノ酸配列の各100個のアミノ酸当たり、最大で5個のアミノ酸の改変を含むことができることを除くと、対象ポリペプチドのアミノ酸配列がその照会元の配列と同一であることを意図する。参照配列のこうした改変は、参照アミノ酸配列のアミノ(N末端)位若しくはカルボキシ末端(C末端)位で、又は参照配列中、若しくは参照配列内の1つ以上の連続基中のどちらかの残基間に個別に散在しているそうした末端位間のどこかで起こり得る。照会元の配列は、参照配列の全アミノ酸配列とすることができるか、又は本明細書に記載されている通りに指定されている任意のフラグメントとすることができる。好ましくは、照会元の配列は、配列番号1の配列である。

【0024】

このようなhGHポリペプチド変異体は、染色体若しくは生物の所与の遺伝子座を占有するhGHのいくつかの代替形態のうちの1つによってコードされる天然の対立遺伝子変異体、又は単一の一次転写産物に由来する天然スプライス変異体によってコードされるアイソフォームなどの天然変異体とすることができる。あるいは、hGHポリペプチド変異体は、天然に発生することが知られておらず、かつ当分野において公知の突然変異誘発技法を用いて作製することが可能な変異体であってもよい。

【0025】

生物活性なペプチド又はタンパク質のN末端若しくはC末端から、生物的機能を実質的に失うことなく、1つ以上のアミノ酸を欠失させることができることが当分野において公知である。

【0026】

hGHポリペプチドの一部のアミノ酸配列が、該タンパク質の構造又は機能に有意な影響を受けることなく変動され得ることも、当業者により認識される。このような変異には、活性に対する影響をほとんど及ぼさないよう、当分野で公知の一般規則に従って選択される欠失、挿入、逆位、反復及び置換が含まれる。例えば、サイレントアミノ酸置換を表現型としてどのように行うかに関する手引きは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Bowieら.(1990年)、Science 247巻:1306～1310頁に提示されており、この中で、著者らは、アミノ酸配列の変化に対する寛容性の研究に関する主要な2つの手法があることを示している。

【0027】

用語のhGHポリペプチドはまた、hGHアナログ、オルソログ及び/又は種のホモログによってコードされるすべてのhGHポリペプチドも包含する。本明細書で使用する場合、用語「hGHアナログ」は、各生物において同じ機能を果たすが、該生物の祖先が共通して有していた祖先の構造を起源としない、異なる無関係な生物のhGHを指す。代わりに、類似のhGHは個別に発生し、次に、その後、同じ機能又は類似の機能を果たすように進化した。言い換えると、類似のhGHポリペプチドは、全く異なるアミノ酸配列を有するが、同じ生物活性を発揮するポリペプチド、すなわち、成長期において成長を促進し、正常な身体組成、同化作用及び脂質代謝を維持する、ポリペプチドである。

【0028】

本明細書で使用する場合、用語「hGHオルソログ」は、それらの配列が祖先の種において共通の同類のhGHを介して互いに関連しているが、進化を遂げて互いに異なるものになった、2種類の異なる種内のhGHを指す。

【0029】

本明細書で使用する場合、用語「hGHホモログ」は、各生物において同じ機能を果たし、該生物の祖先が共通して有していた祖先の構造を起源とする、異なる生物のhGHを指す。言い換えると、同類のhGHポリペプチドは、同じ生物活性を発揮する、完全に類似したアミノ酸配列を有するポリペプチド、すなわち、成長期において成長を促進し、正常な身体組成、同化作用及び脂質代謝を維持する、ポリペプチドである。好ましくは、hGHポリペプチドホモログは、参照hGHポリペプチド、好ましくは、配列番号1のhGHポリペプチドに対して、少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を示すポリペプチドとして定義することができる。

【0030】

したがって、本発明によるhGHポリペプチドは、例えば、以下とすることができる:(i)アミノ酸残基のうちの少なくとも1つが、保存アミノ酸残基又は非保存アミノ酸残基、好ましくは、保存アミノ酸残基により置換されており、このような置換アミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされたものとなり得るか、又はコードされたものとはなり得ないもの:及び/又は(ii)アミノ酸残基のうちの少なくとも1つが置換基を含んでいるもの、及び/又は(iii)hGHポリペプチドが、ポリペプチドの半減期を増大させる化合物(例えば、ポリエチレングリコール)などの別の化合物と融合しているもの、及び/又は(iv)さらなるアミノ酸が、IgG Fc融合領域ペプチド、又はリーダー配列若しくは分泌配列、又は上記の形態のポリペプチドの精製に使用される配列、又はプレタンパク質配列などの、hGHポリペプチドに融合しているもの。

【0031】

hGHポリペプチドは、モノマー又はマルチマーであってもよい。マルチマーは、ダイマー、トリマー、テトラマー、又は少なくとも5つのモノマー性ポリペプチド単位を含むマルチマーとすることができる。マルチマーはまた、ホモダイマー又はヘテロダイマーであってもよい。本発明のマルチマーは、疎水性会合、親水性会合、イオン性会合及び/若しくは共有結合性会合の結果とすることができ、かつ/又は、例えばリポソームの形成により、間接的に連結されていてもよい。好ましくは、hGHポリペプチドは、モノマーである。

【0032】

本明細書で使用する場合、用語「hGHポリペプチドフラグメント」とは、hGHポリペプチド、好ましくは配列番号1のポリペプチドのアミノ酸配列の一部の連続スパン(contiguous span)を含む任意のペプチド又はポリペプチドを指す。

【0033】

より具体的には、hGHポリペプチドフラグメントは、hGHポリペプチドの、より好ましくは配列番号1のポリペプチドの少なくとも6、好ましくは少なくとも8又は10、より好ましくは少なくとも12、15、20、25、30、35、40、50、60、75、100、125、150、175、191個の連続するアミノ酸を含む。hGHポリペプチドフラグメントは、少なくとも6個のアミノ酸を含むhGHポリペプチドの亜属としてさらに記載され、この場合、「少なくとも6」は、6とhGHポリペプチド、好ましくは配列番号1のポリペプチドのC末端アミノ酸を表わす整数との間の任意の整数として定義される。N末端位及びC末端位に関して、さらに指定されている、上記の通りの長さが少なくとも6個のアミノ酸であるhGHポリペプチドフラグメントの種がさらに含まれる。同様に、特に、N末端位及びC末端位により指定され得る、上記の通りの長さが少なくとも6個のアミノ酸である、hGHポリペプチドフラグメントのすべてが、個々の種として、用語「hGHポリペプチドフラグメント」によって包含される。すなわち、hGHポリペプチド、好ましくは配列番号1のhGHポリペプチドの所与の任意のアミノ酸配列に関して、長さが少なくとも6個の連続したアミノ酸残基であるフラグメントが占有することができる、N末端位及びC末端位の組合せのそれぞれが本発明において含まれる。

【0034】

ポリペプチドフラグメントの上記の種は、代替として、式「aからb」によって記載することができることが留意される。この場合、「a」は、ポリヌクレオチドにおける、N末端となる大部分のアミノ酸の位置に等しく、「b」は、C末端となる大部分のアミノ酸の位置に等しく、さらには、「a」は、1とhGHポリペプチド配列のアミノ酸数から6を引いたものとの間の整数に等しく、「b」は、7とhGHポリペプチド配列のアミノ酸数との間の整数に等しく、「a」は、好ましくは配列番号1のhGHポリペプチド配列の少なくとも6だけ「b」より小さい整数である。

【0035】

用語「薬物」とは、本明細書で使用する場合、疾患の処置、治癒、予防又は診断において使用される物質、又はその他には、物理的若しくは精神的な健康を増強するために使用される物質を指す。薬物が、別の部分にコンジュゲートしている場合、薬物に由来する、得られた生成物の部分は「生物活性部分」と呼ばれる。

【0036】

本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、親分子における望ましくない特性を改変又は排除するために、生物活性部分との可逆的な連結基を含む、可逆性プロドラッグリンカー部分を介して、特定の保護基に可逆的に、及び共有結合により結合されている生物活性部分を指す。これには、薬物における所望の特性の増強、及び望ましくない特性の抑制も含まれる。特定の非毒性保護基は「担体」と呼ばれる。プロドラッグは、その対応する薬物の形態で、可逆的に、かつ共有結合により結合されている生物活性部分を放出する。

【0037】

本明細書で使用する場合、薬物の「遊離形態」という用語は、その未修飾の薬理学的に活性な形態にある薬物を意味する。

【0038】

本明細書で使用する場合、用語「液状製剤」は、本発明のhGHポリマープロドラッグ及び少なくとも1つの溶媒を含む製剤を意味する。好ましい溶媒は水である。

【0039】

本明細書で使用する場合、用語「乾燥製剤」は、本発明のhGHポリマープロドラッグを含む製剤が、乾燥形態で提供されることを意味する。乾燥に好適な方法は、スプレー乾燥、及び冷凍乾燥とも称される凍結乾燥である。hGHポリマープロドラッグを含むこのような乾燥製剤は、カール・フィッシャーに準拠して決定される、残留する水含有量が最大10%、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満を有する。乾燥の好ましい方法は、凍結乾燥である。「凍結乾燥製剤」は、本発明のhGHポリマープロドラッグ含む製剤が、最初に冷凍され、続いて、減圧手段により水分の低下が施されたことを意味する。この技術用語は、製造ステップにおいて、最終容器に製剤を充填する前に、行うことができる追加の乾燥ステップを除外するものではない。

【0040】

本明細書で使用する場合、用語「再構成製剤」は、「再構成溶液」とも呼ばれる溶媒を乾燥製剤に加えた結果を意味する。好ましくは、溶媒の量は、得られた再構成製剤中に乾燥製剤が完全に溶解するような量である。

【0041】

本明細書で使用する場合、用語「賦形剤」とは、治療剤と一緒に投与される、希釈剤、アジュバント又はビヒクルを指す。

【0042】

「水溶性部分」における「水溶性」という用語は、室温において水に溶解する部分である。通常、水溶性部分の溶液は、ろ過後の同一溶液によって透過される光の、少なくとも約75%、より好ましくは少なくとも約95%を透過させるであろう。重量基準では、水溶性部分又はその一部は、好ましくは、少なくとも約35%(重量基準)の水溶性、より好ましくは少なくとも約50%(重量基準)の水溶性、さらにより好ましくは約70%(重量基準)の水溶性、及びさらにより好ましくは約85%(重量基準)の水溶性になろう。しかし、水溶性部分又はその一部が、約95%(重量基準)の水溶性であるか、又は水に完全に溶解するのが最も好ましい。

【0043】

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロゲル」は、共有結合の化学的架橋の存在のために不溶性である、ホモポリマー又はコポリマーからなる親水性又は両親媒性ポリマー網状組織を意味する。この架橋は、網状組織構造及び物理的一体性をもたらす。ヒドロゲルは、それらを水性媒体中で膨潤させる水との熱力学的相溶性を示す。

【0044】

本明細書で使用する場合、用語「官能基」は、他の官能基と反応することができる原子群を意味する。官能基には、以下に限定されないが、以下の基:カルボン酸(-(C=O)OH)、第一級又は第二級アミン(-NH₂、-NH-)、マレイミド、チオール(-SH)、スルホン酸(-(O=S=O)OH)、カーボネート、カルバメート(-O(C=O)N<)、ヒドロキシ(-OH)、アルデヒド(-(C=O)H)、ケトン(-(C=O)-)、ヒドラジン(>N-N<)、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸(-O(P=O)OHOH)、ホスホン酸(-O(P=O)OHH)、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジンが含まれる。

【0045】

本明細書で使用する場合、用語「部分」は、対応する試薬と比較して少なくとも1個の原子を欠く、分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部となる場合、この反応生成物の対応する部分は、構造「H-X-」又は「-X-」を有する一方、それぞれの「-」は、別の部分への結合を示す。したがって、生物活性部分は、薬物としてプロドラッグから放出される。

【0046】

原子群の配列又は化学構造が提示され、その原子群が2つの部分に結合しているか、又はある部分を中断している場合、前記配列又は化学構造は、特にはっきりと明記されていない限り、どちらか一方の方向でこの2つの部分に結合することができることが理解される。例えば、部分「-C(O)N(R)-」は、「-C(O)N(R)-」又は「-N(R)C(O)-」のどちらかとして、2つの部分に結合し得るか、又はある部分を中断し得る。同様に、ある部分

【0047】

【化4】

は、2つの部分に結合することができるか、又は

【0048】

【化5】

のどちらかとして、ある部分を中断することができる。

【0049】

式(Ia)及び(Ib)による化合物が1つ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む式(Ia)及び(Ib)の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として、又はアンモニウム塩として、本発明により使用することができる。このような塩のより正確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸など)との塩が含まれる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む、式(Ia)及び(Ib)の化合物が存在することができ、無機酸又は有機酸との付加塩の形態で、本発明により使用することができる。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が含まれる。当業者にとって、塩基性基をアミン基のアルキル化のような陽イオンに変換して、正に帯電したアンモニウム基及びその塩の適切な対イオンとなるさらなる方法が公知である。式(Ia)及び(Ib)の化合物が、分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載した塩の形態に加えて、分子内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。式(Ia)及び(Ib)によるそれぞれの塩は、例えば、これらを溶媒又は分散液中で有機酸若しくは無機酸又は塩基に接触させることによる、又は他の塩との陰イオン交換若しくは陽イオン交換によるような、当業者に公知の慣用的な方法によって得ることができる。本発明はまた、生理的適合性が低いために、医薬品において使用するに直接適していないが、例えば、化学反応の中間体として、又は薬学的に許容される塩を調製するために使用することができる式(Ia)及び(Ib)の化合物の塩をすべて含む。

【0050】

用語「薬学的に許容される」は、動物において、好ましくはヒトにおいて使用するために、EMA(欧州)及び/若しくはFDA(米国)などの規制機関、並びに/又は任意の他の国による規制機関によって認可されたことを意味する。

【0051】

本明細書で使用する場合、用語「ポリマー」は、合成起源若しくは生物学的起源、又はそれらの両方の組合せであってもよい、線状、環状、分枝状、架橋若しくはデンドリマー状、又はそれらの組合せにおける化学結合によって結合されている繰返し構造単位、すなわちモノマーを含む分子を意味する。ポリマーは、例えば、1つ以上の他の化学基、及び/又は1つ以上の官能基などの他の部分(単数)/部分(複数)も含むことができることが理解される。好ましくは、可溶性ポリマーは、少なくとも0.5kDaの分子量、例えば、少なくとも1kDaの分子量、少なくとも2kDaの分子量、少なくとも3kDaの分子量、又は少なくとも5kDaの分子量を有する。ポリマーが可溶性である場合、最大でも750kDaなど、最大でも500kDaなど、最大でも300kDaなど、最大でも200kDaなど、最大でも100kDaなどの最大でも1000kDaの分子量を有するのが好ましい。架橋ヒドロゲルなどの不溶性ポリマーの場合、有意な分子量範囲を提示することができないことが理解される。

【0052】

本明細書で使用する場合、用語「ポリマー状の」は、1つ以上のポリマーを含む試薬又は部分を意味する。

【0053】

当業者であれば、重合反応から得られる重合生成物は、すべてが同じ分子量であるわけではなく、むしろ分子量分布を示すことを理解する。したがって、本明細書で使用する場合、分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数の範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマーの数平均を指す。本明細書で使用する場合、用語「数平均分子量」は、個々のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。

【0054】

本明細書で使用する場合、ある部分又は試薬に関連する「少なくともX%のPEGを含むPEGをベースとする」という用語は、前記部分又は試薬が、少なくともX%(w/w)のエチレングリコール単位(-CH₂CH₂O-)を含むことを意味し、この場合、このエチレングリコール単位は、ブロック状、交互に配列されていてもよく、又はその部分若しくは試薬内にランダムに分布していてもよく、好ましくは、前記部分又は試薬のエチレングリコール単位がすべて、1つのブロック中に存在しており、PEGをベースとする部分又は試薬の残部の重量百分率は、以下の部分及び連結基から好ましくは選択される他の部分である:
・ C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル、C_2～50アルキニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下を含む群から選択される連結基

【0055】

【化6】

(式中、
破線は、上記の部分又は試薬の残りへの結合を示し、
R及びR^aは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から互いに独立して選択される)。

【0056】

用語「置換されている」は、本明細書で使用する場合、ある分子又は部分の1個以上の-H原子が、「置換基」と称する、異なる原子又は原子群により置きかえられていることを意味する。

【0057】

好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、ハロゲン、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル、及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T⁰、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^x2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
R^x1、R^x1a、R^x1bは、-H、-T⁰、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T⁰、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^x2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-; -S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
T⁰はそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル及び8～11員のヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、T⁰はそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR^x2により任意選択で置換されており、
R^x2はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、-N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、-OC(O)N(R^x4R^x4a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R^x3、R^x3a、R^x4、R^x4a、R^x4bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている。

【0058】

より好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、ハロゲン、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1～10アルキル、C_2～10アルケニル、及びC_2～10アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T⁰、C_1～10アルキル、C_2～10アルケニル及びC_2～10アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^x2により任意選択で置換されており、C_1～10アルキル、C_2～10アルケニル及びC_2～10アルキニルは、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
R^x1、R^x1a、R^x1b、R^x3、R^x3aはそれぞれ、-H、ハロゲン、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、
T⁰はそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル及び8～11員のヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、T⁰はそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR^x2により任意選択で置換されており、
R^x2はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、-N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、-OC(O)N(R^x4R^x4a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R^x4、R^x4a、R^x4bはそれぞれ、-H、ハロゲン、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から独立して選択される。

【0059】

さらにより好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、ハロゲン、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、及びC_2～6アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T⁰、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^x2により任意選択で置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルは、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
R^x1、R^x1a、R^x1b、R^x2、R^x3、R^x3aはそれぞれ、-H、ハロゲン、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、
T⁰はそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル及び8～11員のヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、T⁰はそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR^x2により任意選択で置換されている。

【0060】

好ましくは、任意選択で置換されている分子又は部分の最大6個の-H原子が、置換基によって独立して置きかえられている、例えば5個の-H原子が、置換基によって独立して置きかえられている、4個の-H原子が置換基によって独立して置きかえられている、3個の-H原子が置換基によって独立して置きかえられている、2個の-H原子が置換基によって独立して置きかえられている、又は1個の-H原子が置換基によって置きかえられている。

【0061】

用語「スペーサー」は、本明細書で使用する場合、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z1)-、-S(O)₂N(R^z1)-、-S(O)N(R^z1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-、-S-、-N(R^z1)-、-OC(OR^z1)(R^z1a)-、-N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-、-OC(O)N(R^z1)-、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル、及びC_2～50アルキニルからなる群から選択される部分を好ましくは指し、-T-、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z3)-、-S(O)₂N(R^z3)-、-S(O)N(R^z3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-、-S-、-N(R^z3)-、-OC(OR^z3)(R^z3a)-、-N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-、及び-OC(O)N(R^z3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
R^z1及びR^z1aは、-H、-T、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z4)-、-S(O)₂N(R^z4)-、-S(O)N(R^z4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z4)S(O)₂N(R^z4a)-、-S-、-N(R^z4)-、-OC(OR^z4)(R^z4a)-、-N(R^z4)C(O)N(R^z4a)-、及び-OC(O)N(R^z4)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、
R^z2はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^z5、-OR^z5、-C(O)R^z5、-C(O)N(R^z5R^z5a)、-S(O)₂N(R^z5R^z5a)、-S(O)N(R^z5R^z5a)、-S(O)₂R^z5、-S(O)R^z5、-N(R^z5)S(O)₂N(R^z5aR^z5b)、-SR^z5、-N(R^z5R^z5a)、-NO₂、-OC(O)R^z5、-N(R^z5)C(O)R^z5a、-N(R^z5)S(O)₂R^z5a、-N(R^z5)S(O)R^z5a、-N(R^z5)C(O)OR^z5a、-N(R^z5)C(O)N(R^z5aR^z5b)、-OC(O)N(R^z5R^z5a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R^z3、R^z3a、R^z4、R^z4a、R^z5、R^z5a及びR^z5bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている。

【0062】

より好ましくは、用語「スペーサー」は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z1)-、-S(O)₂N(R^z1)-、-S(O)N(R^z1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-、-S-、-N(R^z1)-、-OC(OR^z1)(R^z1a)-、-N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-、-OC(O)N(R^z1)-、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル、及びC_2～50アルキニルからなる群から選択される部分を指し、-T-、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z3)-、-S(O)₂N(R^z3)-、-S(O)N(R^z3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-、-S-、-N(R^z3)-、-OC(OR^z3)(R^z3a)-、-N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-、及び-OC(O)N(R^z3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
R^z1及びR^z1aは、-H、-T、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z4)-、-S(O)₂N(R^z4)-、-S(O)N(R^z4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z4)S(O)₂N(R^z4a)-、-S-、-N(R^z4)-、-OC(OR^z4)(R^z4a)-、-N(R^z4)C(O)N(R^z4a)-、及び-OC(O)N(R^z4)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、
R^z2はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^z5、-OR^z5、-C(O)R^z5、-C(O)N(R^z5R^z5a)、-S(O)₂N(R^z5R^z5a)、-S(O)N(R^z5R^z5a)、-S(O)₂R^z5、-S(O)R^z5、-N(R^z5)S(O)₂N(R^z5aR^z5b)、-SR^z5、-N(R^z5R^z5a)、-NO₂、-OC(O)R^z5、-N(R^z5)C(O)R^z5a、-N(R^z5)S(O)₂R^z5a、-N(R^z5)S(O)R^z5a、-N(R^z5)C(O)OR^z5a、-N(R^z5)C(O)N(R^z5aR^z5b)、-OC(O)N(R^z5R^z5a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R^z3、R^z3a、R^z4、R^z4a、R^z5、R^z5a及びR^z5bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている。

【0063】

さらにより好ましくは、用語「スペーサー」は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z1)-、-S(O)₂N(R^z1)-、-S(O)N(R^z1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-、-S-、-N(R^z1)-、-OC(OR^z1)(R^z1a)-、-N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-、-OC(O)N(R^z1)-、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル、及びC_2～50アルキニルからなる群から選択される部分を指し、-T-、C_1～20アルキル、C_2～20アルケニル及びC_2～20アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、C_1～20アルキル、C_2～20アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z3)-、-S(O)₂N(R^z3)-、-S(O)N(R^z3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-、-S-、-N(R^z3)-、-OC(OR^z3)(R^z3a)-、-N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-、及び-OC(O)N(R^z3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
R^z1及びR^z1aは、-H、-T、C_1～10アルキル、C_2～10アルケニル及びC_2～10アルキニルからなる群から独立して選択され、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、
R^z2はそれぞれ、ハロゲン及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、
R^z3、R^z3a、R^z4、R^z4a、R^z5、R^z5a及びR^z5bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている。

【0064】

用語「中断されている」とは、原子群が、2個の炭素原子間のある部分に挿入されていること、又はこの挿入がその部分の末端の1つにある場合、炭素原子と水素原子との間に挿入されていることを意味する。ある部分が、その末端の1つにおいて原子群により中断されている場合、及び中断されている部分が、第2の部分に結合している場合、原子の中断基はまた、前記部分の最後の原子と第2の部分の第1の原子との間に配置されるよう位置していてもよいことが理解される。

【0065】

本明細書で使用する場合、用語「C_1～4アルキル」は、単独で又は組み合わせて、1～4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐C_1～4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分が、C_1～4アルキルによって連結されている場合、このようなC_1～4アルキル基の例は、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-、-C(CH₃)₂-である。C_1～4アルキル炭素の水素はそれぞれ、上で定義されている置換基により任意選択で置きかえられていてもよい。任意選択で、C_1～4アルキルは、以下に定義されている1つ以上の部分によって中断されていてもよい。

【0066】

本明細書で使用する場合、用語「C_1～6アルキル」は、単独で又は組み合わせて、1～6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐_1～6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分が、C_1～6アルキル基によって連結されている場合、このようなC_1～6アルキル基の例は、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-及び-C(CH₃)₂-である。C_1～6炭素の水素原子はそれぞれ、上で定義されている置換基により任意選択で置きかえられていてもよい。任意選択で、C_1～6アルキルは、以下に定義されている1つ以上の部分によって中断されていてもよい。

【0067】

したがって、「C_1～10アルキル」、「C_1～20アルキル」又は「C_1～50アルキル」は、1～10個、1～20個又は1～50個の炭素原子をそれぞれ有するアルキル鎖を意味し、C_1～10、C_1～20又はC_1～50炭素の水素原子はそれぞれ、上で定義されている置換基により任意選択で置きかえられていてもよい、任意選択で、C_1～10アルキル又はC_1～50アルキルは、以下に定義されている1つ以上の部分によって中断されていてもよい。

【0068】

本明細書で使用する場合、用語「C_2～6アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、2～6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH=CHCH₂-CH₃及び-CH=CH-CH=CH₂である。分子の2つの部分が、C_2～6アルケニル基によって連結されている場合、このようなC_2～6アルケニルの例は-CH=CH-である。C_2～6アルケニル部分の水素原子はそれぞれ、上で定義されている置換基により任意選択で置きかえられていてもよい。任意選択で、C_2～6アルケニルは、以下に定義されている1つ以上の部分によって中断されていてもよい。

【0069】

したがって、用語「C_2～10アルケニル」、「C_2～20アルケニル」又は「C_2～50アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、2～10個の炭素原子、2～20個の炭素原子、又は2～50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C_2～10アルケニル、C_2～20アルケニル又はC_2～50アルケニル基の水素原子はそれぞれ、上で定義されている置換基により任意選択で置きかえられていてもよい。任意選択で、C_2～10アルケニル、C_2～20アルケニル又はC_2～50アルケニルは、下で定義されている1つ以上の部分により中断されていてもよい。

【0070】

本明細書で使用する場合、用語「C_2～6アルキニル」は、単独で又は組み合わせて、2～6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH₂-C≡CH、CH₂-CH₂-C≡CH及びCH₂-C≡C-CH₃である。分子の2つの部分が、アルキニル基によって連結されている場合、例は-C≡C-である。C_2～6アルキニル基の水素原子はそれぞれ、上で定義されている置換基により任意選択で置きかえられていてもよい。任意選択で、1つ以上の二重結合が出現することがある。任意選択で、C_2～6アルキニルは、以下に定義されている1つ以上の部分によって中断されていてもよい。

【0071】

したがって、本明細書で使用する場合、用語「C_2～10アルキニル」、「C_2～20アルキニル」及び「C_2～50アルキニル」は、単独で又は組み合わせて、2～10個の炭素原子、2～20個の炭素原子、又は2～50個の炭素原子をそれぞれ有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C_2～10アルキニル、C_2～20アルキニル又はC_2～50アルキニル基の水素原子はそれぞれ、上で定義されている置換基により任意選択で置きかえられていてもよい。任意選択で、1つ以上の二重結合が出現することがある。任意選択で、C_2～10アルキニル、C_2～20アルキニル又はC_2～50アルキニルは、下で定義されている1つ以上の部分により中断されていてもよい。

【0072】

上記の通り、C_1～4アルキル、C_1～6アルキル、C_1～10アルキル、C_1～20アルキル、C_1～50アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～10アルケニル、C_2～20アルケニル、C_2～50アルケニル、C_2～6アルキニル、C_2～10アルキニル、C_2～20アルケニル又はC_2～50アルキニルは、1つ以上の以下の部分:

【0073】

【化7】

(式中、
破線は、上記の部分又は試薬の残りへの結合を示し、
R及びR^aは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から互いに独立して選択される)により任意選択で中断されていてもよい。

【0074】

本明細書で使用する場合、用語「C_3～10シクロアルキル」は、3～10個の炭素原子を有する環式アルキル鎖を意味し、これは、飽和又は不飽和の、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルとすることができる。C_3～10シクロアルキル炭素の水素原子はそれぞれ、上で定義されている置換基により置きかえられていてもよい。用語「C_3～10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋二環も含む。

【0075】

用語「8～30員のカルボポリシクリル」又は「8～30員のカルボポリ環」は、8～30個の環原子を有する、2つ以上の環からなる環式部分を意味し、2つの隣接環は、少なくとも1個の環原子を共有し、二重結合の最大数までを含むことができる(芳香族性、又は完全、一部若しくは不飽和な非芳香族環)。好ましくは、8～30員のカルボポリシクリルは、2つ、3つ、4つ又は5つの環、より好ましくは2つ、3つ又は4つの環からなる環式部分を意味する。

【0076】

本明細書で使用する場合、用語「3～10員のヘテロシクリル」又は「3～10員の複素環」は、二重結合の最大数までを含むことができる、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の環原子を有する環(芳香族性、又は完全、一部若しくは不飽和な非芳香族環)を意味し、少なくとも1個の環原子から最大4個の環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)₂-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子により置きかえられており、この環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りに連結している。3～10員の複素環の例には、以下に限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン,アゼピン及びホモピペラジンが含まれる。3～10員のヘテロシクリル又は3～10員の複素環式基の水素原子はそれぞれ、以下に定義されている置換基によって置きかえられていてもよい。

【0077】

本明細書で使用する場合、用語「8～11員のヘテロビシクリル」又は「8～11員の複素二環」は、8～11個の環原子を有する、2つの環の複素環式部分を意味し、少なくとも1個の環原子が、両方の環によって共有されており、二重結合の最大数まで含むことができ(芳香族性、又は完全、一部若しくは不飽和な非芳香族環)、少なくとも1個の環原子から最大6個の環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)₂-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子により置きかえられており、この環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りに連結している。8～11員の複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリン及びプテリジンである。8～11員の複素二環という用語は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2つの環のスピロ構造、又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。8～11員のヘテロビシクリル又は8～11員の複素二環の炭素の水素原子はそれぞれ、以下に定義されている置換基によって置きかえられていてもよい。

【0078】

同様に、用語「8～30員のヘテロポリシクリル」又は「8～30員のヘテロポリ環」は、8～30個の環原子を有する2超の環、好ましくは3つ、4つ又は5つの環の複素環式部分を意味し、2つの隣接する環は、少なくとも1個の環原子を共有しており、二重結合の最大数まで含むことができ(芳香族性、又は完全、一部若しくは不飽和な非芳香族環)、少なくとも1個の環原子から最大で10個の環原子までが、硫黄(-S(O)-、-S(O)₂-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子により置きかえられており、この環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りに連結している。

【0079】

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが一般に好ましい。

【0080】

一般に、用語「含む(comprise)」又は「含んでいる(comprising)」は、「からなる(consist of)」又は「からなっている(consisting of)」も包含する。

【0081】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の=Y¹は、=Oである。

【0082】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Y²-は、-O-である。

【0083】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Y³-は、-O-である。

【0084】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-Y⁴-は、-NR⁵-である。

【0085】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の=Y⁵は、=Oである。

【0086】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)のnは、0又は1である。最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のnは0である。

【0087】

好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のR¹は分岐状であり、少なくとも3つのポリマー部分を含む。

【0088】

より好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のR¹は、少なくとも1つの分岐点、好ましくは少なくとも2つの分岐点、及び好ましくはPEGをベースとする少なくとも3つのポリマー鎖を含み、各分岐点は、-N<、-CR⁸<及び>C<からなる群から好ましくは選択され、R⁸は、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から選択され、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR⁹により任意選択で置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルは、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂N(R¹⁰)-、-S(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-、-S-、-N(R¹⁰)-、-OC(OR¹⁰)(R^10a)-、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-、及び-OC(O)N(R¹⁰)-により任意選択で中断されており、R⁹、R¹⁰及びR^10aは、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルから選択される。

【0089】

好ましい一実施形態では、式(Ia)及び(Ib)のR¹は、第1の分岐点BP¹を含み、この分岐点から少なくとも2つの部分C¹及びC²が延びており、C¹及びC²の少なくとも一方は、少なくとも第2の分岐点BP²を含んでおり、この分岐点から少なくとも2つの部分P¹及びP²が延びている。より好ましくは、R¹は、第1の分岐点BP¹を含み、この分岐点から2つの部分C¹及びC²が延びており、この部分C¹は分岐点BP²を含み、この分岐点から、少なくとも2つの部分P¹及びP²が延び、部分C²は第3の分岐点BP³を含み、この分岐点から少なくとも2つの部分P³及びP⁴が延びる。

【0090】

別の好ましい実施形態では、R¹は、第1の分岐点BP¹、第2の分岐点BP²及び第3の分岐点BP³を含む部分C¹を含み、少なくとも1つの部分P¹はBP¹から延び、少なくとも1つの部分P²はBP²から延び、少なくとも1つの部分P³はBP³から延びている。より好ましくは、R¹は、第1の分岐点BP¹、第2の分岐点BP²、第3の分岐点BP³及び第4の分岐点BP⁴を含む部分C¹を含み、少なくとも1つの部分P¹はBP¹から延び、少なくとも1つの部分P²はBP²から延び、少なくとも1つの部分P³はBP³から延び、少なくとも1つの部分P⁴はBP⁴から延びている。

【0091】

好ましくは、BP¹、BP²、BP³及びBP⁴は、-CR⁸<、>C<及び-N<から互いに独立して選択され、R⁸は、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルから選択され、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR⁹により任意選択で置換されており、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルは、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂N(R¹⁰)-、-S(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-、-S-、-N(R¹⁰)-、-OC(OR¹⁰)(R^10a)-、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-、及び-OC(O)N(R¹⁰)-により任意選択で中断されており、R⁹、R¹⁰及びR^10aは、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルから選択される。

【0092】

好ましくは、C¹及びC²は、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルから互いに独立して選択され、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR¹¹により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-、及び-OC(O)N(R¹²)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
-T-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、各-T-は独立して、1つ以上の同一又は異なるR¹¹により任意選択で置換されており、
R¹¹はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ、(=O)、-COOR¹²、-OR¹²、-C(O)R¹²、-C(O)N(R¹²R^12a)、-S(O)₂N(R¹²R^12a)、-S(O)N(R¹²R^12a)、-S(O)₂R¹²、-S(O)R¹²、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12aR^12b)、-SR¹²、-N(R¹²R^12a)、-NO₂、-OC(O)R¹²、-N(R¹²)C(O)R^12a、-N(R¹²)S(O)₂R^12a、-N(R¹²)S(O)R^12a、-N(R¹²)C(O)OR^12a、-N(R¹²)C(O)N(R^12aR^12b)、-OC(O)N(R¹²R^12a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R¹²、R^12a及びR^12bはそれぞれ、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている。

【0093】

好ましくは、P¹、P²、P³、P⁴は、互いに独立して、ポリマー部分、より好ましくはPEGをベースとする鎖であって、少なくとも40%のPEG、さらにより好ましくは、少なくとも50%のPEG、さらにより好ましくは、少なくとも60%のPEG、さらにより好ましくは、少なくとも70%のPEG、さらにより好ましくは、少なくとも80%のPEG、さらにより好ましくは、少なくとも90%のPEG及び最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGをベースとする鎖である。

【0094】

好ましくは、P¹、P²、P³、P⁴は、互いに独立して、7.5kDa、10kDa、12kDa又は15kDaなどの、少なくとも5kDaの分子量を有する。

【0095】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-R¹は、式(II)の部分

【0096】

【化8】

(式中、
-BP¹<、-BP²<、-BP³<は、-N<及び-C(R⁸)<からなる群から互いに独立して選択され、
R⁸は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から選択され、
-P¹、-P²、-P³、-P⁴は、互いに独立して、少なくとも40%のPEGを含み、かつ8～12kDaの範囲の分子量を有するPEGをベースとする鎖であり、
-C¹-、-C²-は、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR⁹により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂N(R¹⁰)-、-S(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-、-S-、-N(R¹⁰)-、-OC(OR¹⁰)(R^10a)-、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-、及び-OC(O)N(R¹⁰)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ、1つ以上の同一又は異なるR⁹により任意選択で独立して置換されており、
R⁹はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR¹¹、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)N(R¹¹R^11a)、-S(O)₂N(R¹¹R^11a)、-S(O)N(R¹¹R^11a)、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b)、-SR¹¹、-N(R¹¹R^11a)、-NO₂、-OC(O)R¹¹、-N(R¹¹)C(O)R^11a、-N(R¹¹)S(O)₂R^11a、-N(R¹¹)S(O)R^11a、-N(R¹¹)C(O)OR^11a、-N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b)、-OC(O)N(R¹¹R^11a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a及びR^11bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている)
を含む。

【0097】

好ましい実施形態では、式(II)のBP¹は、-N<である。

【0098】

好ましい実施形態では、式(II)のBP²及びBP²は、どちらも-CH<である。

【0099】

第1の分岐点BP¹、及びXの結合部位がある数以下の原子によって分離されている場合、有利である。

【0100】

好ましくは、本発明のプロドラッグ中の重要な距離は、60個未満の原子、より好ましくは、50個未満の原子、さらにより好ましくは40個未満の原子、さらにより好ましくは30個未満の原子、さらにより好ましくは20個未満の原子、及び最も好ましくは10個未満の原子である。

【0101】

用語「重要な距離」とは、本発明のプロドラッグが式(Ia)である場合、R¹に含まれる第1の分岐点BP¹と式(a)中のアスタリスクにより表示されている原子との間の原子数として測定される最短距離を指すか、又は、本発明のプロドラッグが式(Ib)である場合、R¹に含まれる第1の分岐点BP¹と式(b)中のアスタリスクにより表示されている原子との間の原子数を指す:

【0102】

【化9】

(式中、破線は、(a)の場合、式(Ia)のプロドラッグの残りへの結合を示しており、(b)の場合、式(Ib)のプロドラッグの残りへの結合を示す)。

【0103】

好ましい実施形態では、式(II)のC¹及びC²は、-O-、-C(O)N(R¹⁰)-及び3～10員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の基により中断されているC_1～50アルキルであり、3～10員のヘテロシクリルは、少なくとも1つのオキソ(=O)により置換されている。

【0104】

最も好ましくは、式(II)のC¹及びC²は、式(IIa)

【0105】

【化10】

(式中、
アスタリスクにより表示されている破線は、BP¹への結合を示し、
マークのない破線は、それぞれBP²又はBP³への結合を示し、
q1は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq1は、4、5、6、7又は8であり、より好ましくはq1は、5、6又は7であり、最も好ましくはq1は6であり、
q2は、1、2、3、4又は5であり、好ましくはq2は、1、2又は3であり、最も好ましくはq2は2であり、
q3は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq3は、2、3、4又は5であり、より好ましくはq3は、2、3又は4であり、最も好ましくはq3は3であり、
q4は、1、2又は3であり、最も好ましくはq4は1である)
である。

【0106】

好ましい実施形態では、式(II)のP¹、P²、P³及びP⁴は、互いに独立して、式(IIb)

【0107】

【化11】

(式中、
破線は、R¹の残り、すなわちそれぞれ、BP²又はBP³への結合を示し、
mは、0又は1であり、
pは、180～270、より好ましくは200～250、さらにより好ましくは、210～240、最も好ましくは220～240の範囲の整数であり、
qは、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択される)である。

【0108】

より好ましくは、-R¹は、式(IIc)の部分:

【0109】

【化12】

(式中、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180～270、好ましくは200～250、さらにより好ましくは、210～240及び最も好ましくは220～240の範囲の整数である)を含む。

【0110】

好ましい実施形態では、式(Ib)の-R²は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(Ib)の-R²は、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(Ib)の-R²は、-H、メチル及びエチルから選択される。最も好ましくは、式(Ib)の-R²は、-Hである。

【0111】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-R³は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R³は、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R³は、-H、メチル及びエチルから選択される。最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R³は、-Hである。

【0112】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-R⁴はそれぞれ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから独立して選択される。より好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁴は、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁴は、メチル及びエチルから選択される。

【0113】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-R⁵は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁵は、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁵は、メチル及びエチルから選択される。最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁵は、メチルである。

【0114】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)の-R⁶及び-R^6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁶及び-R^6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁶及び-R^6aは、-H、メチル及びエチルから独立して選択される。最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁶及び-R^6aは、どちらも-Hである。

【0115】

好ましい実施形態では、式(Ia)及び(Ib)のXは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z1)-、-S(O)₂N(R^z1)-、-S(O)N(R^z1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-、-S-、-N(R^z1)-、-OC(OR^z1)(R^z1a)-、-N(R^z1)C(O)N(R^z1a)-、-OC(O)N(R^z1)-、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル、及びC_2～50アルキニルからなる群から好ましくは選択され、-T-、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z3)-、-S(O)₂N(R^z3)-、-S(O)N(R^z3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-、-S-、-N(R^z3)-、-OC(OR^z3)(R^z3a)-、-N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-、及び-OC(O)N(R^z3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
R^z1及びR^z1aは、-H、-T、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、-T、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるRz2により任意選択で置換されており、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z4)-、-S(O)₂N(R^z4)-、-S(O)N(R^z4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z4)S(O)₂N(R^z4a)-、-S-、-N(R^z4)-、-OC(OR^z4)(R^z4a)-、-N(R^z4)C(O)N(R^z4a)-、及び-OC(O)N(R^z4)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、
R^z2はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^z5、-OR^z5、-C(O)R^z5、-C(O)N(R^z5R^z5a)、-S(O)₂N(R^z5R^z5a)、-S(O)N(R^z5R^z5a)、-S(O)₂R^z5、-S(O)R^z5、-N(R^z5)S(O)₂N(R^z5aR^z5b)、-SR^z5、-N(R^z5R^z5a)、-NO₂、-OC(O)R^z5、-N(R^z5)C(O)R^z5a、-N(R^z5)S(O)₂R^z5a、-N(R^z5)S(O)R^z5a、-N(R^z5)C(O)OR^z5a、-N(R^z5)C(O)N(R^z5aR^z5b)、-OC(O)N(R^z5R^z5a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R^z3、R^z3a、R^z4、R^z4a、R^z5、R^z5a及びR^z5bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている。

【0116】

より好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のXは、C_1～10アルキル、C_2～10アルケニル及びC_2～10アルキニルからなる群から選択され、C_1～10アルキル、C_2～10アルケニル及びC_2～10アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、C_1～10アルキル、C_2～10アルケニル及びC_2～10アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z3)-、-S(O)₂N(R^z3)-、-S(O)N(R^z3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^z3)S(O)₂N(R^z3a)-、-S-、-N(R^z3)-、-OC(OR^z3)(R^z3a)-、-N(R^z3)C(O)N(R^z3a)-、及び-OC(O)N(R^z3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されており、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR^z2により任意選択で置換されており、
R^z2はそれぞれ、C_1～6アルキルから独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されており、
R^z3、R^z3aはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意選択で置換されている。

【0117】

さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のXは、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^z3)-、-S-、-N(R^z3)-、-OC(OR^z3)(R^z3a)-及び-OC(O)N(R^z3)-からなる群から選択される1つ以上の基により任意選択で中断されているC_1～10アルキルであり、
R^z3、R^z3はそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルから独立して選択される。

【0118】

最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のXは、式(III)

【0119】

【化13】

(式中、
アスタリスクにより表示されている破線は、R¹への結合を示し、
マークのない破線は、プロドラッグの残りへの結合を示し、
q5は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq5は、1、2、3、4又は5であり、より好ましくはq5は、2、3又は4であり、最も好ましくはq5は3である)である。

【0120】

好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のArはフェニルである。最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のArは、

【0121】

【化14】

(式中、破線は、式(Ia)又は(Ib)のプロドラッグの残りへの結合を示す)である。

【0122】

好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のWは、C_3～10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-O-、-S-及び-N(R⁷)-により任意選択で中断されているC_1～20アルキルである。さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のWは、C_3～10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-O-、-S-及び-N(R⁷)-により任意選択で中断されているC_1～10アルキルである。さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のWは、C_3～10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-O-、-S-及び-N(R⁷)-により任意選択で中断されているC_1-6アルキルである。最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)のWは、

【0123】

【化15】

(式中、
破線は、分子の残りへの結合を示す)である。

【0124】

好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-Nuは、-N(R⁷R^7a)である。

【0125】

好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁷及び-R^7aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から互いに独立して選択される。より好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁷及び-R^7aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから互いに独立して選択される。さらにより好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁷及び-R^7aは、メチル又はエチルから互いに独立して選択される。最も好ましくは、式(Ia)及び(Ib)の-R⁷及び-R^7aは、どちらもメチルである。

【0126】

最も好ましくは、本発明のhGHポリマープロドラッグは、式(IV)

【0127】

【化16】

(式中、
Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180～270、好ましくは200～250、さらにより好ましくは210～240及び最も好ましくは220～240の範囲の整数である)である。

【0128】

最も好ましくは、式(IV)のDは、リシン側鎖によってもたらされるアミンを介して分子の残りに結合している。

【0129】

本発明の別の態様は、少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグ及び少なくとも1つの賦形剤を含む医薬製剤である。好ましくは、少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグは、式(IV)である。

【0130】

一実施形態では、本医薬製剤は、少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグ及び少なくとも1つの賦形剤を含む液状製剤である。好ましくは、少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグは、式(IV)である。

【0131】

好ましくは、このような液状製剤は、3～300mg/mLの、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む(1～100mgのhGH相当量/mLに相当する)。より好ましくは、本液状製剤は、9～150mg/mLの本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む(3～50mgのhGH相当量/mLに相当する)。さらにより好ましくは、本液状製剤は、15～120mg/mLの本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む(5～40mgのhGH相当量/mLに相当する)。さらにより好ましくは、本液状製剤は、30～45mg/mLの本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む(10～15mgのhGH相当量/mLに相当する)か、又は等価には、好ましくは、本液状製剤は、75～105mg/mLの本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ(25～30mgのhGH相当量/mLに相当する)を含む。特に好ましいその実施形態では、本液状製剤は、42又は84mg/mLの本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む(14又は28mgのhGH相当量/mLに対応する)。

【0132】

本発明によるhGHポリマープロドラッグの液状製剤は、1つ以上の賦形剤を含んでもよい。非経口製剤において使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調整剤、保存剤、安定剤、抗吸着剤、酸化保護剤、粘稠化剤(viscosifier)/粘度増強剤、又は他の補助剤として分類することができる。しかし、一部の場合、1つの賦形剤が、2つ又は3つの機能を有することがある。液状製剤は、以下の賦形剤のうちの1つ又は2つ以上を含むことができる:
(i) 緩衝剤:pHを所望の範囲に維持する生理学的に許容される緩衝液(リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジンナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ピルビン酸ナトリウムなど)。Mg(OH)₂又はZnCO₃などの制酸剤も使用することができる。
(ii) 等張性調整剤:注射デポ剤での浸透圧の差異による細胞損傷に起因する恐れのある疼痛を最小限にするため。例は、グリセリン及び塩化ナトリウムである。有効濃度は、血清の場合、285～315mOsmol/kgの推定オスモル濃度を用いて浸透圧法により決定することができる。
(iii) 保存剤及び/又は抗菌薬:多回用量向けの非経口製剤は、注射時に感染する患者のリスクを最小限にするのに十分な濃度で保存剤を添加する必要があり、対応する規制要件が確立されている。典型的な保存剤には、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが含まれる。
(iv) 安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化により、変性状態の不安定化により、又はタンパク質への賦形剤の直接結合により実現する。安定剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリンなどのアミノ酸、グルコース、スクロース、トレハロースなどの糖、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどのポリオール、リン酸カリウム、硫酸ナトリウムなどの塩、EDTA、ヘキサホスフェートなどのキレート剤、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど)などの配位子、他の塩又はフェノール誘導体などの有機分子とすることができる。さらに、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG又はPVP又はプロタミン又はHSAなどのオリゴマー又はポリマーを使用することができる。

【0133】

(v) 抗吸着剤:製剤の容器の内面に競合的に被覆又は吸着させるために、主にイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質又は可溶性ポリマーが使用される。例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA、並びにゼラチン。賦形剤の選択される濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、通常、界面活性剤の単層は、CMC値のすぐ上で界面に形成される。
(vi) 酸化保護剤:アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル、及びビタミンEなどの抗酸化剤、クエン酸、EDTA、ヘキサホスフェート及びチオグリコール酸などのキレート剤も使用することができる。
(vii) 展着剤又は拡散剤:以下に限定されないが、ヒアルロン酸、結合組織の細胞間空間に見いだされる多糖類などの、間質空間中の細胞外マトリックスの構成成分の加水分解による、結合組織の透過性を修飾するもの。以下に限定されないが、ヒアルロニダーゼなどの展着剤は、細胞外マトリックスの粘度を一時的に低下させて、注射された薬物の拡散を促進する。
(viii) 他の補助剤:湿潤剤、粘度調整剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼなど。塩酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造中のpH調整のために必要な補助剤である。

【0134】

本発明によるhGHポリマープロドラッグの液状製剤は、1つ以上の緩衝剤を含む。所望のpH範囲において、医薬品として十分な緩衝能力を有するような緩衝剤が好ましい。好ましいその実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジンナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムからなる群から選択される。最も好ましくは、緩衝剤はコハク酸塩である。通常、pHは、5～50mMの濃度、より好ましくは10mMの濃度のコハク酸を使用し、Tris塩基により、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液により溶液を所望のpHに滴定することにより調節される。

【0135】

好ましい実施形態では、本発明の液状製剤のpHは、pH1～pH10の範囲であり、より好ましくはpH3～pH7の範囲であり、さらにより好ましくは、pH4～pH6の範囲であり、さらにより好ましくは、pH4.5～5.5の範囲であり、最も好ましくはpH5.0を有する。好ましくは、緩衝液濃度及びpHは、保管中のhGHの放出を最小化するよう、及びhGHの脱アミド化、凝集及び沈殿を最小限にするよう選択される。

【0136】

好ましくは、本発明のhGHポリマープロドラッグの液状製剤は、抗酸化剤又はキレート剤などの1種以上の酸化保護剤を含む。好ましい抗酸化剤はメチオニンである。

【0137】

一実施形態では、本発明の液状製剤は、トレハロースを含む。

【0138】

一実施形態では、本発明の液状製剤は、例えば、ベンジルアルコール及び/又はクレゾールなどの1種以上の保存剤及び/又は抗菌薬を含む。

【0139】

一実施形態では、本発明の液状製剤は、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、酸化保護剤及び緩衝剤、さらにより好ましくは、式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、酸化保護剤、安定剤及び緩衝剤を含む。

【0140】

好ましくは、本発明の液状製剤は、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、メチオニン及びコハク酸塩、さらにより好ましくは、式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、メチオニン、コハク酸塩及びトレハロース(任意選択で二水和物として)を含む。

【0141】

任意選択で、本発明の液状製剤は、ベンジルアルコール及び/又はクレゾールも含む。

【0142】

好ましくは、本発明の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意選択でトレハロース二水和物 25～150mg/ml
任意選択でメチオニン 1～50mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、1～100mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0143】

より好ましくは、本発明の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意選択でトレハロース二水和物 50～90mg/ml
任意選択でメチオニン 1～50mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、1～100mgのhGH相当量/mに相当する。

【0144】

より好ましくは、本発明の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 9～150mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意選択でトレハロース二水和物 50～90mg/ml
任意選択でメチオニン 1～50mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、1～100mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0145】

さらにより好ましくは、本発明の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 15～120mg/ml
コハク酸 5～40mM
任意選択でトレハロース二水和物 60～86mg/ml
任意選択でメチオニン 5～40mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、5～40mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0146】

さらにより好ましくは、本発明の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 30～45mg/ml
コハク酸 5～20mM
任意選択でトレハロース二水和物 75～86mg/ml
任意選択でメチオニン 5～20mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、10～15mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0147】

等しく好ましい実施形態では、本発明の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 75～105mg/ml
コハク酸 5～20mM
任意選択でトレハロース二水和物 60～81mg/ml
任意選択でメチオニン 5～20mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、25～35mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0148】

好ましい実施形態では、少なくとも1つの本発明の、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 42mg/ml
コハク酸 10mM
任意選択でトレハロース二水和物 79～86mg/ml
任意選択でメチオニン 10mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、14mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0149】

別の好ましい実施形態では、本発明の、好ましくは式(IV)の少なくとも1つのポリマープロドラッグを含む液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 84mg/ml
コハク酸 10mM
任意選択でトレハロース二水和物 70～80mg/ml
任意選択でメチオニン 10mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、28mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0150】

一実施形態では、本発明の液状製剤は、少なくとも1つのさらなる生物活性剤をその遊離形態で、又はプロドラッグとして含み、少なくとも1つのさらなる生物活性剤は、IGF-1、グレリン及びグレリン様化合物、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ,成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子アナログ、性腺ステロイド、抗アンドロゲン、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、HIV併用療法、遊離脂肪酸調節剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト、プロプラノロール、食欲抑制薬、骨粗しょう症薬(ビスホスホネート、骨形成剤、エストロゲン、副甲状腺ホルモン、選択的受容体モジュレータ、及び/又は抗糖尿病薬(インスリン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インクレチン模倣薬、メグリチニド、ビグアニド,アルファ-グルコシダーゼ阻害剤及びアミリンアナログなど)を含む)からなる群から好ましくは選択される。好ましくは、少なくとも1つの追加的な生物活性剤は、その遊離形態にある。

【0151】

別の実施形態では、本発明の医薬製剤は乾燥製剤である。

【0152】

好ましくは、このような乾燥医薬製剤は、1～99.9%(w/w)、より好ましくは1.9～89%(w/)、さらにより好ましくは3～83%(w/w)、さらにより好ましくは9.0～71%(w/w)、さらにより好ましくは15～63%(w/w)、さらにより好ましくは26～36%(w/w)又は48～62%(w/w)、及び最も好ましくは32～34%(w/w)又は50～54%(w/w)の本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む。

【0153】

好ましくは、本発明の乾燥医薬製剤は、少なくとも1種の凍結乾燥保護剤を含む。少なくとも1種の凍結乾燥保護剤は、アミノ酸、メチルアミン、リオトロピック塩(lyotropic salt)、ポリオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、pluronics、ヒドロキシアルキルデンプン及びそれらの組合せからなる群から好ましくは選択される。

【0154】

凍結乾燥保護剤がアミノ酸である場合、それは、グルタミン酸一ナトリウム及びヒスチジンからなる群から好ましくは選択される。

【0155】

凍結乾燥保護剤がポリオールである場合、それは、スクロース、トレハロース、グリセリン、エリスリトール、グリセロール,アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールからなる群から好ましくは選択される。

【0156】

凍結乾燥保護剤がメチルアミンである場合、それは、好ましくはベタインである。

【0157】

凍結乾燥保護剤がリオトロピック塩である場合、それは、好ましくは硫酸マグネシウムである。

【0158】

凍結乾燥保護剤がヒドロキシアルキルデンプンである場合、それは、好ましくはヒドロキシエチルデンプンである。

【0159】

好ましい実施形態では、凍結乾燥保護剤は非還元糖である。さらにより好ましくは、凍結乾燥保護剤は、トレハロース又はスクロースである。最も好ましくは、凍結乾燥保護剤はトレハロースである。

【0160】

好ましくは、本発明の乾燥医薬製剤は8～97%(w/w)、より好ましくは14～96%(w/w)、さらにより好ましくは24～90%(w/w)、さらにより好ましくは32～84%(w/w)、さらにより好ましくは60～73%(w/w)又は35～52%(w/w)、及び最も好ましくは64～66%(w/w)又は45～48%(w/w)の少なくとも1種の凍結乾燥保護剤、好ましくはトレハロース二水和物を含む。

【0161】

好ましくは、本発明の乾燥製剤は、少なくとも1種の緩衝剤を含む。好ましくは、緩衝剤は、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、コハク酸ナトリウム、ヒスチジンナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムからなる群から選択される。最も好ましくは、緩衝剤はコハク酸塩である。好ましくは、pHは、5～50mMの濃度、より好ましくは10mMの濃度のコハク酸を使用し、Tris塩基により、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液により溶液を所望のpHに滴定することにより調節される。

【0162】

好ましくは、本乾燥製剤は、
(a)hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意選択でトレハロース二水和物 25～150mg/ml
を含む液状製剤であって、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである、液状製剤を用意するステップ、及び
(b)ステップ(a)の液状製剤を乾燥するステップ
を含む方法によって得られる。

【0163】

より好ましくは、ステップ(a)の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意選択でトレハロース二水和物 50～90mg/ml
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0164】

より好ましくは、ステップ(a)の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 9～150mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意選択でトレハロース二水和物 50～90mg/ml
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0165】

さらにより好ましくは、ステップ(a)の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 15～120mg/ml
コハク酸 5～40mM
任意選択でトレハロース二水和物 60～86mg/ml
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0166】

さらにより好ましくは、ステップ(a)の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 30～45mg/ml
コハク酸 5～20mM
任意選択でトレハロース二水和物 75～86mg/ml
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0167】

さらにより好ましくは、ステップ(a)の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 75～105mg/ml
コハク酸 5～20mM
任意選択でトレハロース二水和物 60～81mg/ml
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0168】

最も好ましくは、ステップ(a)の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 42mg/ml
コハク酸 10mM
任意選択でトレハロース二水和物 79～86mg/ml
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0169】

等しく好ましい実施形態では、ステップ(a)の液状製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 84mg/ml
コハク酸 10mM
任意選択でトレハロース二水和物 70～80mg/ml
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0170】

好ましくは、ステップ(b)において、液状製剤は凍結乾燥によって乾燥される。

【0171】

一実施形態では、ステップ(a)の製剤は、少なくとも1つのさらなる生物活性剤をその遊離形態で、又はプロドラッグとして含み、少なくとも1つのさらなる生物活性剤は、IGF-1、グレリン及びグレリン様化合物、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ,成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子アナログ、性腺ステロイド、抗アンドロゲン、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、HIV併用療法、遊離脂肪酸調節剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト、プロプラノロール、食欲抑制薬、骨粗しょう症薬(ビスホスホネート、骨形成剤、エストロゲン、副甲状腺ホルモン、選択的受容体モジュレータ、及び/又は抗糖尿病薬(インスリン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インクレチン模倣薬、メグリチニド、ビグアニド,アルファ-グルコシダーゼ阻害剤及びアミリンアナログなど)を含む)からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも1つの追加的な生物活性剤は、その遊離形態にある。

【0172】

本発明の別の態様は、製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 2～89%(w/w)
コハク酸 0.4～1.8%(w/w)
トレハロース二水和物 7～97%(w/w)
Tris 0.4～2%(w/w)
を含む乾燥製剤であって、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである、乾燥製剤である。

【0173】

好ましい実施形態では、本発明の乾燥製剤は、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 3～83%(w/w)
コハク酸 0.6～1.6%(w/w)
トレハロース二水和物 14～96%(w/w)
Tris 0.6～1.7%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0174】

さらにより好ましい実施形態では、本発明の乾燥製剤は、該製剤の総重量に基づいて、 hGHポリマープロドラッグ 9.0～71%(w/w)
コハク酸 0.6～2.8%(w/w)
トレハロース二水和物 24～90%(w/w)
Tris 0.6～2.9%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0175】

さらにより好ましい実施形態では、本発明の乾燥製剤は、該製剤の総重量に基づいて、 hGHポリマープロドラッグ 15～63%(w/w)
コハク酸 0.6～2.5%(w/w)
トレハロース二水和物 32～84%(w/w)
Tris 0.6～2.6%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0176】

さらにより好ましい実施形態では、本発明の乾燥製剤は、該製剤の総重量に基づいて、 hGHポリマープロドラッグ 26～36%(w/w)
コハク酸 0.5～1.9%(w/w)
トレハロース二水和物 60～73%(w/w)
Tris 0.5～1.9%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0177】

等しく好ましい実施形態では、本発明の乾燥製剤は、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 48～62%(w/w)
コハク酸 0.4～1.4%(w/w)
トレハロース二水和物 35～52%(w/w)
Tris 0.4～1.4%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0178】

最も好ましくは、本発明の乾燥製剤は、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 32～34%(w/w)
コハク酸 0.9～1.0%(w/w)
トレハロース二水和物 64～66%(w/w)
Tris 0.5～1.4%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0179】

等しく好ましい実施形態では、本発明の乾燥製剤は、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 50～54(w/w)
コハク酸 0.7～0.8%(w/w)
トレハロース二水和物 45～48%(w/w)
Tris 0.4～1.1%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。

【0180】

一実施形態では、本発明の乾燥製剤は、少なくとも1つのさらなる生物活性剤をその遊離形態で、又はプロドラッグとして含み、少なくとも1つのさらなる生物活性剤は、IGF-1、グレリン及びグレリン様化合物、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子アナログ、性腺ステロイド、抗アンドロゲン、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、HIV併用療法、遊離脂肪酸調節剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト、プロプラノロール、食欲抑制薬、骨粗しょう症薬(ビスホスホネート、骨形成剤、エストロゲン、副甲状腺ホルモン、選択的受容体モジュレータ、及び/又は抗糖尿病薬(インスリン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インクレチン模倣薬、メグリチニド、ビグアニド,アルファ-グルコシダーゼ阻害剤及びアミリンアナログなど)を含む)からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも1つの追加的な生物活性剤は、その遊離形態にある。

【0181】

好ましくは、本発明の乾燥製剤は、凍結乾燥から得られる。

【0182】

好ましくは、本発明の乾燥製剤は、バイアル、シリンジ、二重チャンバーシリンジ、アンプル、カートリッジ又は二重チャンバーカートリッジ中で凍結乾燥される。

【0183】

好ましいバイアルは、ガラス製バイアルである。

【0184】

一実施形態では、本発明の乾燥製剤は、ペン型注射器で使用するためのカートリッジ中で凍結乾燥される。

【0185】

別の実施形態では、本乾燥製剤は、二重チャンバーカートリッジの第1のチャンバー中で凍結乾燥され、このカートリッジの第2のチャンバーに再構成溶液が充填される。

【0186】

本発明の乾燥製剤をそれを必要としている患者に投与する前に、本乾燥製剤は再構成される。再構成は容器中で行うことができ、この容器中(バイアル、シリンジ、二重チャンバーシリンジ,アンプル、カートリッジ及び二重チャンバーカートリッジ中など)で本発明のhGHポリマープロドラッグの乾燥製剤が提供されるか、又は本発明の乾燥製剤は異なる容器に移送され、次に、再構成される。

【0187】

再構成は、事前に定められた量の再構成溶液を乾燥製剤に添加することにより行われる。再構成溶液は、水又は緩衝液などの滅菌液体であり、これは、保存剤及び/又は抗菌薬などの、さらなる添加物を含んでもよい。

【0188】

一実施形態では、再構成溶液は、0.7～1.1%のベンジルアルコールを含む、より好ましくは0.9%のベンジルアルコールを含む滅菌水である。別の実施形態では、再構成溶液は、0.2～0.4%クレゾールを含む、より好ましくは0.3%のクレゾールを含む滅菌水である。好ましくは、再構成溶液は滅菌水である。

【0189】

好ましくは、本発明の再構成製剤のpHは、pH1～pH10の範囲であり、より好ましくはpH3～pH7の範囲であり、さらにより好ましくは、pH4～pH6の範囲であり、さらにより好ましくは、pH4.5～5.5の範囲であり、最も好ましくはpH5.0を有する。

【0190】

本発明の別の態様は、本発明のhGHポリマープロドラッグを含む再構成製剤を調製する方法であって、
・本発明の乾燥医薬製剤を再構成溶液に接触させるステップ
を含む、方法である。

【0191】

本発明の別の態様は、本発明の再構成製剤を調製する方法から得ることが可能な再構成製剤である。

【0192】

好ましくは、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
トレハロース二水和物 25～150mg/ml
Tris 1～50mM
を含み、
pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、1～100mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0193】

さらにより好ましくは、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
トレハロース二水和物 50～90mg/ml
Tris 5～50mM
を含み、
pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、1～100mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0194】

さらにより好ましい実施形態では、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 9～150mg/ml
コハク酸 5～50mM
トレハロース二水和物 50～90mg/ml
Tris 5～50mM
を含み、
pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、3～50mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0195】

さらにより好ましい実施形態では、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 15～120mg/ml
コハク酸 5～40mM
トレハロース二水和物 60～86mg/ml
Tris 5～40mM
を含み、
pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、5～40mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0196】

さらにより好ましくは、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 30～45mg/ml
コハク酸 5～20mM
トレハロース二水和物 75～86mg/ml
Tris 5～20mM
を含み、
pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、10～15mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0197】

等しく好ましい実施形態では、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 75～105mg/ml
コハク酸 5～20mM
トレハロース二水和物 60～81mg/ml
Tris 5～20mM
を含み、
pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、25～35mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0198】

最も好ましくは、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 42mg/ml
コハク酸 10mM
トレハロース二水和物 79～86mg/ml
Tris 5～15mM
を含み、
pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、14mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0199】

等しく好ましい実施形態では、本発明の再構成製剤は、
hGHポリマープロドラッグ 84mg/ml
コハク酸 10mM
トレハロース二水和物 70～80mg/ml
Tris 5～15mM
を含み、
pH4.5～pH5.5の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグは、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグである。hGHポリマープロドラッグが式(IV)である場合、hGHポリマープロドラッグの量は、28mgのhGH相当量/mlに相当する。

【0200】

再構成製剤は、任意選択で、1種以上の保存剤及び/又は抗菌薬を含む。好ましくは、1種以上の保存剤及び/又は抗菌薬は、0.7～1.1%(w/v)の濃度、より好ましくは0.9%(w/v)の濃度のベンジルアルコールである。別の実施形態では、1種以上の保存剤及び/又は抗菌薬は、0.2～0.4%(w/v)の濃度、より好ましくは0.3%(w/v)の濃度のクレゾールである。

【0201】

当業者は、本発明の乾燥製剤、液状製剤又は再構成製剤がトレハロース二水和物を含む場合はいつでも、この二水和物形態は、無水トレハロースを含め、トレハロースの他の水和形態により交換することもできることを十分に承知している。当業者であれば、対応する乾燥製剤、液状製剤又は再構成製剤中に含まれる無水トレハロースを含めて、こうした他の水和物形態のトレハロースの対応する量を計算することは困難ではないと思われる。したがって、二水和物以外の水和物形態のトレハロースを含む、乾燥製剤、液状製剤又は再構成製剤も本発明の範囲内にあることが理解される。

【0202】

本発明の別の態様は、医薬として使用するための、本発明の、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグであるか、又は本発明の、好ましくは式(IV)の少なくとも1つのhGHポリマープロドラッグを含む、液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤である。

【0203】

本発明の別の態様は、hGHにより処置することができる疾患の処置方法における、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグを含む、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む、液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤の使用である。

【0204】

好ましくは、hGHにより処置することができる前記疾患は、児童における成長ホルモン欠乏症(GHD)、特発性低身長(ISS)、低身長ホメオボックス(SHOX)遺伝子変異、ターナー症候群(TS)、ヌーナン症候群(NS)、プラダー-ウィリー症候群(PWS)、小児在胎不当過小(SGA)、慢性腎不全(CRI)、成人における成長ホルモン欠乏症(GHD)、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群(SBS)、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される。

【0205】

一実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、児童におけるGHDである。

【0206】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、成人におけるGHDである。

【0207】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、ISSである。

【0208】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、SHOX遺伝子変異である。

【0209】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、TSである。

【0210】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、NSである。

【0211】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、PWSである。

【0212】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、SGAである。

【0213】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、CRIである。

【0214】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症である。

【0215】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、SBSである。

【0216】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、サルコペニアである。

【0217】

別の実施形態では、hGHにより処置することができる疾患は、虚弱である。

【0218】

本発明の別の態様は、hGHにより処置することができる疾患を処置する医薬製造のための、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグを含む、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む、液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤の使用である。

【0219】

好ましくは、hGHにより処置することができる前記疾患は、児童におけるGHD、ISS、SHOX遺伝子変異、TS、NS、PWS、SGA、CRI、成人におけるGHD、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、SBS、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される。

【0220】

一実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、児童におけるGHDを処置するための医薬製造に使用される。

【0221】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、成人におけるGHDを処置するための医薬製造に使用される。

【0222】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、ISSを処置するための医薬製造に使用される。

【0223】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、SHOX遺伝子変異を処置するための医薬製造に使用される。

【0224】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、TSを処置するための医薬製造に使用される。

【0225】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、NSを処置するための医薬製造に使用される。

【0226】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、PWSを処置するための医薬製造に使用される。

【0227】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、SGAを処置するための医薬製造に使用される。

【0228】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、CRIを処置するための医薬製造に使用される。

【0229】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症を処置するための医薬製造に使用される。

【0230】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、SBSを処置するための医薬製造に使用される。

【0231】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、サルコペニアを処置するための医薬製造に使用される。

【0232】

別の実施形態では、hGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は本発明の液状医薬製剤、乾燥医薬製剤若しくは再構成医薬製剤は、虚弱を処置するための医薬製造に使用される。

【0233】

本発明の別の態様は、hGHにより処置、制御、遅延又は予防され得る少なくとも1つの疾患の処置、制御、遅延又は予防を必要としている哺乳動物患者、好ましくはヒト患者において、処置、制御、遅延又は予防、好ましくは処置する方法であって、前記それを必要としている患者に、治療有効量の本発明の、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグを含む、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む、液状製剤、乾燥製剤又は再構成製剤を投与するステップを含む、方法である。

【0234】

好ましくは、hGHにより処置することができる少なくとも1つの疾患は、児童におけるGHD、ISS、SHOX遺伝子変異、TS、NS、PWS、SGA、CRI、成人におけるGHD、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、SBS、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される。

【0235】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、児童におけるGHDである。

【0236】

別の実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、成人におけるGHDである。

【0237】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、ISSである。

【0238】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、SHOX遺伝子変異である。

【0239】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、TSである。

【0240】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、NSである。

【0241】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、PWSである。

【0242】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、SGAである。

【0243】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、CRIである。

【0244】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症である。

【0245】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、SBSである。

【0246】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、サルコペニアである。

【0247】

一実施形態では、本発明の、処置、制御、遅延又は予防する方法を用いて、hGHにより処置することができる疾患は、虚弱である。

【0248】

本発明の別の態様は、本発明のhGHポリマープロドラッグ、又は液状製剤若しくは再構成製剤を投与する方法であって、本発明のhGHポリマープロドラッグ、又は液状製剤若しくは再構成製剤を、局所、経腸若しくは非経口投与を介して、又は関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、鞘内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、被膜下、くも膜下、髄腔内、心室内、胸骨内の注射若しくは点滴、本発明物などの脳組織又は脳液への送達を可能にする埋込式装置(例えば、オンマヤレザーバー)を介した脳への直接送達、脳室内への直接注射又は点滴、脳若しくは脳関連領域への注射又は点滴、脈絡膜下空間への注射、眼窩後注射及び点眼を含めた、外部施用、注射又は点滴の方法により投与するステップを含む、方法である。

【0249】

好ましくは、本方法は、注射により、より好ましくは皮下注射により、本発明のhGHポリマープロドラッグ、又は液状製剤若しくは再構成製剤を投与するステップを含む。

【0250】

好ましい実施形態では、本発明は、皮下注射により、児童におけるGHDの処置に使用するための、本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグ、又は少なくとも1つの本発明のhGHポリマープロドラッグ、好ましくは式(IV)のhGHポリマープロドラッグを含む、液状製剤若しくは再構成製剤に関する。

【0251】

本発明の別の態様は、注射により、好ましくは皮下注射による、本発明のhGHポリマープロドラッグ、又は液状製剤若しくは再構成製剤を含む容器である。

【0252】

好ましい容器は、シリンジ、二重チャンバーシリンジ、バイアル、栓及びシール付きバイアル,アンプル、カートリッジ及び二重チャンバーカートリッジである。

【0253】

[実施例]
方法
陽イオン交換クロマトグラフィー
陽イオン交換クロマトグラフィーによるコンジュゲートの精製は、279mLのカラム容積を有するMacrocap SPカラムを装備したAKTA Pureシステム(GE Healthcare)を使用して行った。各反応混合物を、20mM酢酸ナトリウム、10mM L-メチオニン緩衝液、pH4.0(緩衝液A)中で予め平衡化したカラムに適用した。ロードした後、カラムを3本のカラム容積分の緩衝液Aにより洗浄し、いかなる未反応PEG試薬も除去した。モノ-コンジュゲートは、全体で15本のカラム容積分の、0～30%緩衝液B(20mM酢酸ナトリウム、1M塩化ナトリウム、pH4.5)のグラジエントを使用して溶出した。全体で3本のカラム容積分のB30～80%のグラジエントを使用して、未反応成長ホルモンを溶出した。3本のカラム容積分の100%の緩衝液Bにより、このカラムを清浄した。流速は、ロードには20mL/分とし、溶出中は25mL/分とした。溶出は、280nmの検出によりモニタリングした。

【0254】

SDS-PAGE分析
mPEG-hGHコンジュゲートは、NuPAGE(登録商標)Novex4～12%ビス-Trisゲル(1.0mm厚さ、12本のレーン)、NuPAGE MOPS SDS-Running Buffer、HiMark(商標)Pre-stained High Molecular Weight Protein Standard及びCoomassie Colloidal Blue(商標)Staining Kit(Invitrogen)を使用する、SDS-PAGEにより分析した。各レーンにおいて、1μgのhGH相当量のコンジュゲートを適用し、供給業者のプロトコルに従い、電気泳動及びその後の染色を行った。ゲルのイメージングは、Digi Image System(Kisker Biotech)及びPower Shot G10カメラ(Canon)を使用して作成した。

【0255】

透析/限外ろ過
透析及び限外ろ過ステップは、50cm²の膜面積、及びhGHのみの場合5又は10kDaの分子量カットオフ、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の場合10kDaの分子量カットオフ、及び4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1の場合50kDaの分子量カットオフを有するPellicon XL Biomax膜を装備した実験室規模のTFFシステム(Millipore)を使用して実施した。

【0256】

RP-HPLC
以下のRP-HPLCパラメータを使用した:
移動相Aは、0.05%の水性TFAからなり、移動相Bは、アセトニトリル中の0.04%TFAからなった。Waters UPLC C18 BEH 300Å 1.7μm 2.1×50mmカラムを使用した。流速を0.2～0.4mL/分に設定し、検出は215nmの波長に設定し、カラムの運転温度は、30℃(±5℃)に設定した。オートサンプラーの温度を4℃に設定し、試料の注入ロード量は、20μLとした。ピーク分離に関しては、表1に示されているグラジエントを使用した。

【0257】

【表1】

【0258】

緩衝液交換
緩衝液交換は、HiPrep 26/10脱塩カラム又はHiTrap脱塩カラムを装備した、AKTA explorer system(GE Healthcare)を使用して行った。

【0259】

[実施例1]一過性4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1の合成(標準品、本発明によるものではない)

【0260】

【化17】

【0261】

WO2009/133137A2に記載されているものと同様の手順に従って、4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1を合成した。表2に示されている4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1の製剤を調製した。

【0262】

【表2】

【0263】

[実施例2]高強度一過性4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の合成

【0264】

【化18】

WO2009/133137A2に記載されているものと同様の手順に従って、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2を合成した。詳述すると、この製造方法の以下の通り実施した。

【0265】

hGHは、100mMホウ酸ナトリウムpH9に緩衝液交換を行い、hGHの濃度を10mg/mLに調節した。hGHの量に対して過剰モル数の4つのアームの分岐状40kDaのmPEG-ペンタフルオロフェニルカーボネート誘導体を水に溶解し、6%(w/w)試薬溶液を形成した。この試薬溶液を、1:1の比(重量基準)でhGH溶液に加えて混合した。この反応混合物を12～16℃で105分間、撹拌下でインキュベートし、続いて、この反応混合物の1容積分に27mM酢酸及び12.5mM L-メチオニンを含む溶液4容積分を加えることによりクエンチし、この溶液のpHを4～4.5まで低下させた。滅菌ろ過後、この反応混合物を16±4時間、室温でインキュベートした。4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2を陽イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。

【0266】

緩衝液交換、及び4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の所望の濃度への調節は、タンジェンシャルフローろ過システムを使用して達成した。このようにして、陽イオン交換クロマトグラフィーからの溶離液を限外ろ過及び透析ろ過し、製剤用緩衝液(10mMコハク酸、トレハロース二水和物85g/L、1M Tris-溶液によりpH5.0)にした。同じシステムを使用して、トレハロース濃度を65g/Lまで低下させ、この保存溶液の濃度を、105±3mg/mLの4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2(35±1mgのhGH相当量/mLに相当する)に調節した。表3に示されている製剤は、化合物2のこの保存溶液を元にして、高い強度の製剤用緩衝液(10mMコハク酸、トレハロース二水和物89g/L、1M Tris塩基によりpH5.0に調節)により保存溶液を希釈することによって調製した。

【0267】

【表3】

【0268】

個々の回分は、RP-HPLC、SE-HPLC、ペプチドマッピング及びSDS-PAGEによって解析した。SDS-PAGEにより、すべての製剤は、参照品と同様の、同等な生成物品質を有していることが示された。方法の開発中に、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2を精製するために使用する陽イオン交換クロマトグラフィーカラムのロード量は、4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1の精製手順と比べて、かなり向上し得ることを発見した。

【0269】

結論:
4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2は、EP-A2113256に記載されている製造方法と比べて、製造方法をわずかしか変更せずに実施することによって合成することができ、取り扱い及び生成物特性が改善されることが示された。精製するためのCIEXカラムへのロードは、分離効率及び生成物品質を悪化させることなく、少なくとも3倍にすることができた。さらに、最終生成物の含有量は、4×10kDaのmPEG-リンカーhGH-コンジュゲート2を、約35mgのhGH相当量/mLに相当する100mg/mL超まで向上することができた。

【0270】

[実施例3]4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1と比較した、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の高強度製剤の注射性
様々な内径を有する注射針により注射することができるかの検討を、実施例1及び2に由来する個々の製剤に行った。試験は、測定装置BFG 200Nを装備したMecmesin Multitest 1-d standで、Emperor Liteソフトウェア(バージョン1.16-015)を使用して行った。試験した注射針は、BD製の27G針0.4×13mm 27G×1/2"(参照300635、ロット101009)、Transcoject製の29G針0.33×13mm、及びSterican製の30G針0.30×12mm、30G×1/2"(ロット2G13258811)を含んだ。測定装置は、所与の一定のプランジャー速度について、プランジャーを押し下げる力を測定するよう設定した。適用した注射速度に相当する、適用したプランジャー速度は、以下の通りであった:
注射速度 688mm/分 5秒/mL 12mL/分
344mm/分 10秒/mL 6mL/分
229mm/分 15秒/mL 4mL/分
172mm/分 20秒/mL 3mL/分
138mm/分 25秒/mL 2.4mL/分
115mm/分 30秒/mL 2mL/分

【0271】

試験は、次のステップを使用して行った:
1.1mlのルーアロックシリンジ(BD、参照309628)に、試料を充填する(20Gの針、0.90×40mm、20G×11/2"、Sterican製を使用)
2.気泡を除去する
3.シリンジに試験用針を取り付ける(最大の内径から開始)
4.このシリンジをホルダーにクランプする
5.適切な測定設定を選択する
6.測定を開始し、ガラス製バイアルに試料を採集する(シリンジの下に置く)
7.ホルダーからシリンジを取り出す
8.シリンジに試験試料を再充填し、その後の設定値を測定する
->すべての針(針直径を小さくして)及び各試験試料について、これらのステップを繰り返した。

【0272】

mPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1又は2を含まない製剤用緩衝液を参照溶液として使用した。

【0273】

様々な注射針のすべてについて、及び注射速度のすべてについて、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2に対して注射力を決定し、4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1の場合の結果と比較した。表4は、BD製(参照300635、ロット101009)の27G針0.4×13mm 27G×1/2"の場合の、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2と4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1との間の注射力の比較を示している。

【0274】

【表4】

【0275】

表5は、Transcoject製の29G針0.33×13mmの場合の、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2と4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1との間の注射力の比較を示している。

【0276】

【表5】

【0277】

表6は、Sterican製(ロット2G13258811)の30G針0.30×12mm、30G×1/2"の場合の、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2と4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1との間の注射力の比較を示している。

【0278】

【表6】

【0279】

結論:
4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の注射性は非常に改善されており、その注射力は、4×20kDaのmPEGリンカー-hGHモノコンジュゲート1と比べて、3.5倍から4～5倍低下させることができた。

【0280】

[実施例4]4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1と比較した、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の粘度測定
試験試料の動的粘度は、欧州薬局方法2.2.10に準拠した方法を使用して、Infraserv Knapsack(現在のsynlab Pharma Institute)において求めた。測定はすべて、コーン/プレート測定システム(CP50/1)を使用し、23.0±0.1℃で、試験試料約1～5mLを用いて行った。せん断速度は、100s^-1～10s^-1の範囲とした。

【0281】

4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2及び4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1の試験製剤すべてを、製剤中のトレハロースを増量又は減量することにより、約290mOsmol/kgとなる等しいオスモル濃度に調節した。すべての試験試料について測定した動的粘度の値を表7にまとめている。

【0282】

【表7】

【0283】

結論:
4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の動的粘度は、4×20kDaのmPEGリンカー-hGHモノコンジュゲート1と比べて、約4～5倍有意に低下させることができた。

【0284】

[実施例5]4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の凍結乾燥物の再構成時間 4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2 1mLをDin2Rバイアル中で凍結乾燥し、凍結乾燥後、この凍結乾燥ケーキ(lyo cake)を注射用水1mLに溶解した。この再構成時間を、4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1の凍結乾燥物の溶解時間と比較した。再構成中、4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1により多くの気泡が検出された。凍結乾燥ケーキ自体の溶解はかなり迅速であり、最少量の残留気泡しか伴わない、透明な溶液が得られるまでの時間は、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の場合、かなり短いものであった。この再構成手順の結果を表8にまとめる。

【0285】

【表8】

【0286】

結論:
透明で気泡が実質的に無い溶液が実現するまでの再構成時間は、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2の場合、4×20kDaのmPEGリンカー－hGHモノコンジュゲート1と比べて、かなり短い。

【0287】

[実施例6]4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2のインビトロ加水分解
4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2又は4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1のインビトロでのリンカーの開裂速度の決定に関しては、本化合物をpH7.4のPBST緩衝液に緩衝液交換を行い、溶出溶液を0.22μmフィルターによりろ過して、37℃で1週間、インキュベートした。試料をある時間間隔で採取し、RP-HPLCによって分析した。すべてのピークを積分して割り振り、関連ピークの面積をインキュベート時間に対してプロットした。曲線当てはめソフトウェアを適用し、一次開裂速度を求めた。表9は、pH7.4及び37℃における、4×10kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート2及び4×20kDaのmPEG-リンカー-hGHモノコンジュゲート1のインビトロでの加水分解速度を示している。

【0288】

【表9】

【0289】

結論:
pH7.4及び37℃におけるコンジュゲート1及び2のインビトロでの加水分解速度は、105±5時間の範囲にあった。どちらの半減時間もかなり同等なものとなり、95%信頼区間内に収まった。

【0290】

[実施例7]動物検討由来の血清試料中のコンジュゲート1及び2の定量
ELISAをベースとする方法を使用して、動物検討に由来する血清試料中のコンジュゲート1及び2を定量した。同じサンドイッチELISAフォーマットをコンジュゲート1及び2の両方に使用し、これは、捕捉抗体としてヒツジ抗hGHポリクローナル抗体(Abcam、カタログ番号ab64499)、及び検出抗体としてビオチン化ウサギ抗PEG抗体(Epitomics、カタログ番号2137-1)を利用するものであった。読み取りは、ストレプトアビジン-HRP(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号016-030-084)及び市販のTMB液状基質システム(Sigma、カタログ番号T0440)を用いて行った。測定前に、血清標準品及び試料をpH7.0の緩衝液(50mM HEPES、1mM CaCl₂、0.05%Tween-20及び1%BSA)を用いて1:50に希釈した。37℃で2時間、震とう下、ELISAプレートで試料のインキュベートを行った。

【0291】

[実施例8]動物検討由来の血清試料中のmPEG40及び80の合計の定量
ELISAをベースとする方法を使用して、動物検討に由来する血清試料中のmPEG40及びmPEG80を定量した。同じサンドイッチELISAフォーマットを被験物質mPEG40及びmPEG80の両方に使用し、これは、捕捉抗体として抗PEG(メトキシ基)ウサギモノクローナル抗体(Epitomics、カタログ番号2061-1)、及び検出抗体としてビオチン化抗PEGマウスモノクローナルIgM抗体(ANP Tech、カタログ番号90-1052)を利用するものであった。読み取りは、ストレプトアビジン-HRP(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号016-030-084)及び市販のTMB液体基質システム(Sigma、カタログ番号T0440)を用いて行った。測定前に、血清標準品及び試料をpH7.0の緩衝液(50mM HEPES、1mM CaCl₂、0.05%Tween-20及び1%BSA)を用いて1:50に希釈した。37℃で2時間、震とう下、ELISAプレートで試料のインキュベートを行った。

【0292】

[実施例9]コンジュゲート1及び2を用いて処置したカニクイザルにおける比較薬物動態検討
5匹の健常な雄の非ナイーブなカニクイザルからなる2つの群はそれぞれ、1kg当たり1mgのhGH相当量となる目標用量レベル(3mgコンジュゲート2/kg、及び5mgコンジュゲート1/kgにそれぞれ相当する)で、コンジュゲート1の単回皮下投与、又はコンジュゲート2の単回皮下投与を受けた。PKを決定するため、投与後、最大336時間まで血液試料を採集し、その血清を生成した(mPEG定量に関しては、血清試料を最大56日目まで採集した)。実施例7による薬物動態分析により、どちらの化合物も、同等の最大のコンジュゲートレベル(コンジュゲート1の場合、9,200ngのhGH相当量/mL、及びコンジュゲート2の場合、7,400ngのhGH相当量/mL)をもたらすことが示され、これは、投与後約36時間で到達したものであった。mPEG濃度レベルは、実施例8に準拠して決定した。どちらのmPEGのPK-プロファイルも、投与後48時間において、その最大濃度レベルを有した。mPEG40のクリアランスは、終末消失半減期(mPEG80の場合、300時間、mPEG40の場合260時間)に示されている通り、mPEG80の場合よりも速かった。これは、この比較PK検討において、コンジュゲート1よりもコンジュゲート2の方が、mPEG曝露は全体としてかなり少ないものとなった。

【0293】

本発明の態様として例えば以下を挙げることができる。
［項１］
式(Ia)又は(Ib)のヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩

【化19】

[式中、
-Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
-X-は、化学結合又はスペーサーであり、
=Y₁、=Y₅は、=O及び=Sからなる群から互いに独立して選択され、
-Y₂-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
_-Y₃-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y₄-は、-O-、-NR⁵-及び-C(R⁶R^6a)-からなる群から選択され、
-R¹は、30～50kDaの範囲の分子量を有する、少なくとも40%のPEGを含む、水溶性のPEGをベースとする部分であり、
-R²、-R³、-R⁵、-R⁶、-R^6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
-R⁴は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C_3～10シクロアルキル、8～30員のカルボポリシクリル、3～10員のヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-O-、-S-及び-N(R⁷)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよい、C_1～20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R⁷R^7a)、-N(R⁷OH)、-N(R⁷)-N(R^7aR^7b)、-S(R⁷)、-COOH、

【化20】

からなる群から選択される求核剤であり、
-Ar-は、

【化21】

(式中、
破線は、プロドラッグの残りへの結合を示し、
-Z¹-は、-O-、-S-及び-N(R⁷)-からなる群から選択され、
-Z²-は、-N(R⁷)-である)
からなる群から選択され、
-R⁷、-R^7a、-R^7bは、-H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から互いに独立して選択される]
であって、
式(Ia)及び(Ib)のプロドラッグは、さらに置換されていてもよい、ヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩。
［項２］
-R¹が、式(II)の部分:

【化22】

(式中、
-BP¹<、-BP²<、-BP³<は、-N<及び-C(R⁸)<からなる群から互いに独立して選択され、
R⁸は、H、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル及びC_2～6アルキニルからなる群から選択され、
-P¹、-P²、-P³、-P⁴は、互いに独立して、少なくとも40%のPEGを含み、かつ8～12kDaの範囲の分子量を有するPEGをベースとする鎖であり、
-C¹-、-C²-は、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR⁹により置換されていてもよく、C_1～50アルキル、C_2～50アルケニル及びC_2～50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂N(R¹⁰)-、-S(O)N(R¹⁰)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10a)-、-S-、-N(R¹⁰)-、-OC(OR¹⁰)(R^10a)-、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10a)-、及び-OC(O)N(R¹⁰)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよく、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3～10シクロアルキル、3～10員のヘテロシクリル、8～11員のヘテロビシクリル、8～30員のカルボポリシクリル及び8～30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR⁹により置換されていてもよく、
R⁹はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR¹¹、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)N(R¹¹R^11a)、-S(O)₂N(R¹¹R^11a)、-S(O)N(R¹¹R^11a)、-S(O)₂R¹¹、-S(O)R¹¹、-N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b)、-SR¹¹、-N(R¹¹R^11a)、-NO₂、-OC(O)R¹¹、-N(R¹¹)C(O)R^11a、-N(R¹¹)S(O)₂R^11a、-N(R¹¹)S(O)R^11a、-N(R¹¹)C(O)OR^11a、-N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b)、-OC(O)N(R¹¹R^11a)、及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a及びR^11bはそれぞれ、-H及びC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され、C_1～6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい)
を含む、項1に記載のプロドラッグ。
［項３］
-R¹が、式(IIc)の部分:

【化23】

(式中、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180～270、好ましくは200～250、さらにより好ましくは、210～240及び最も好ましくは220～240の範囲の整数である)
を含む、項1又は2に記載のプロドラッグ。
［項４］
本発明のhGHポリマープロドラッグが、式(IV):

【化24】

(式中、
Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180～270、好ましくは200～250、さらにより好ましくは、210～240及び最も好ましくは220～240の範囲の整数である)
である、項1から3のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
［項５］
項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ及び少なくとも1つの賦形剤を含む、医薬製剤。
［項６］
液状製剤であり、3～300mg/mLの項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む、項5に記載の医薬製剤。
［項７］
液状製剤が、
hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意のトレハロース二水和物 25～150mg/ml
任意のメチオニン 1～50mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグが項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、項6に記載の液状医薬製剤。
［項８］
乾燥製剤であり、1～99.9%(w/w)の項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む、項5に記載の医薬製剤。
［項９］
(a)hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
任意のトレハロース二水和物 25～150mg/ml
を含む液状製剤であって、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグが項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、液状製剤を用意するステップ、及び
(b)ステップ(a)の液状製剤を乾燥するステップ
を含む方法により得られる、項8に記載の乾燥医薬製剤。
［項１０］
乾燥製剤が、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ 14～65%(w/w)
コハク酸 0.5～2.5%(w/w)
トレハロース二水和物 31～84%(w/w)
Tris 0.4～4%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグが、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、項8又は9に記載の乾燥医薬製剤。
［項１１］
項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む再構成製剤を調製する方法であって、
・項8から10のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤を再構成溶液に接触させるステップを含む、方法。
［項１２］
項11に記載の方法から得られる、再構成製剤。
［項１３］
再構成製剤が、
hGHポリマープロドラッグ 3～300mg/ml
コハク酸 5～50mM
トレハロース二水和物 25～150mg/ml
Tris 1～50mM
を含み、
pH4.0～pH6.0の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグが、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、
項12に記載の再構成製剤。
［項１４］
医薬としての、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
［項１５］
hGHにより処置することができる疾患の処置方法における、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
［項１６］
hGHにより処置することができる疾患を処置する医薬の製造のための、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。［項１７］
hGHにより処置することができる疾患が、児童における成長ホルモン欠乏症、特発性低身長、低身長ホメオボックス遺伝子変異、ターナー症候群、ヌーナン症候群、プラダー-ウィリー症候群、小児在胎不当過小、慢性腎不全、成人における成長ホルモン欠乏症、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される、項16に記載の使用。
［項１８］
hGHにより処置、制御、遅延又は予防され得る少なくとも1つの疾患の処置、制御、遅延又は予防を必要としている哺乳動物患者において、処置、制御、遅延又は予防する方法であって、それを必要としている前記患者に、治療有効量の項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、方法。
［項１９］
項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の投与する方法であって、本発明のhGHポリマープロドラッグ、又は液状製剤若しくは再構成製剤を、局所、経腸若しくは非経口投与を介して、又は関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、鞘内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、被膜下、くも膜下、髄腔内、心室内、胸骨内の注射若しくは点滴、本発明物などの脳組織又は脳液への送達を可能にする埋込式装置を介した脳への直接送達、脳室内への直接注射又は点滴、脳又は脳関連領域への注射又は点滴、脈絡膜下空間への注射、眼窩後注射及び点眼を含めた、外部施用、注射又は点滴の方法により投与するステップを含む、方法。
略語:
AIDS 後天性免疫不全症候群
CRI 慢性腎不全
DF 透析ろ過
ELISA 酵素結合免疫吸着法
EP 欧州薬局方
eq 化学量論相当量
G ゲージ
GHD 成長ホルモン欠乏症
HIV ヒト免疫不全ウイルス
ISS 特発性低身長
MW 分子量
NS ヌーナン症候群
PEG ポリエチレングリコール
PWS プラダー-ウィリー症候群
PK 薬物動態
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rt 室温
SBS 短腸症候群
SDS-PAGE ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
SHOX 低身長ホメオボックス
SGA 小児在胎不当過小
TFF タンジェンシャルフローろ過
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
TS ターナー症候群
UF 限外ろ過

【0294】

SEQUENCE LISTING

<110> Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S

<120> Novel Polymeric hGH Prodrugs

<130> PA24-051

<150> EP14193603.9
<151> 2014-11-18

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 1

Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15


Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30


Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45


Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60


Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80


Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95


Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110


Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125


Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140


Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160


Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175


Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
180 185 190

【配列表】

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