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特開2024-54276２－［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミノ］酢酸を調製するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024054276
(43)【公開日】2024-04-16
(54)【発明の名称】２－［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミノ］酢酸を調製するための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 213/81 20060101AFI20240409BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20240409BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240409BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240409BHJP
【ＦＩ】
C07D213/81
A61K31/4418
A61P43/00 111
A61K9/20
【審査請求】有
【請求項の数】30
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024018279
(22)【出願日】2024-02-09
(62)【分割の表示】P 2020562673の分割
【原出願日】2019-05-08
(31)【優先権主張番号】62/669,135
(32)【優先日】2018-05-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】513297117
【氏名又は名称】アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＫＥＢＩＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100097456
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 徹
(72)【発明者】
【氏名】ボリス アイ．ゴリン
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー エム．ランティエル
(72)【発明者】
【氏名】アン ブー チャウ ルオング
(72)【発明者】
【氏名】ジェイムス デンスモア コップ
(72)【発明者】
【氏名】ジャヴィエル ゴンザレズ
(72)【発明者】
【氏名】サッシャ ヤウツェ
(72)【発明者】
【氏名】エリック クラウス
(72)【発明者】
【氏名】アラン オコナー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】不純物を実質的に含まない高純度のバダデュスタットまたはその塩を製造するための改善された方法を提供する。
【解決手段】式（８）の化合物またはその塩を調製するための方法であって、中間体（Ｉ）及びその塩を得ることと、を含む方法によって調製される、方法である。
【選択図】なし
【解決手段】式（８）の化合物またはその塩を調製するための方法であって、中間体（Ｉ）及びその塩を得ることと、を含む方法によって調製される、方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（８）の化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）
またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含み、
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、
ａ）式（５）の化合物：
またはその塩を、塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ１はＣ１～４アルキルである）またはその塩に接触させることと、
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）
またはその塩に接触させることと、
ｃ）ステップｂ）からの前記式（Ｉ）の化合物を、水及び塩基を含む溶媒で洗浄して、
前記式（Ｉ）の化合物
またはその塩を得ることと、を含む方法によって調製される、方法。
【化1】
式（Ｉ）の化合物：
【化2】
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）
またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含み、
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、
ａ）式（５）の化合物：
【化3】
【化4】
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化5】
またはその塩に接触させることと、
ｃ）ステップｂ）からの前記式（Ｉ）の化合物を、水及び塩基を含む溶媒で洗浄して、
前記式（Ｉ）の化合物
【化6】
【請求項2】
Ｒ１がｔ－ブチルであり、かつ／またはＲ２がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記加水分解剤が酸または塩基を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、Ｐｏｌｙｍｅｒ－ＳＫ、ま
たはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である、請求項３に記載の方法。
たはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記塩基が、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カ
リウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、及びこれらの任意の組合せから選択さ
れるアルカリ金属水酸化物であるか、または
前記塩基が、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸
カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せか
ら選択されるアルカリ金属炭酸塩である、請求項４に記載の方法。
リウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、及びこれらの任意の組合せから選択さ
れるアルカリ金属水酸化物であるか、または
前記塩基が、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸
カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せか
ら選択されるアルカリ金属炭酸塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウム（ＫＯＨ）である、請求項５に記載の方法
。
。
【請求項7】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔ－ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２
－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、
エタノール、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、請求項１～６の
いずれか一項に記載の方法。
Ｅ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２
－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、
エタノール、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、請求項１～６の
いずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記溶媒が２－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）を含む、請求項７に記載の
方法。
方法。
【請求項9】
前記式（８）の化合物の純度が少なくとも９９％である、請求項１～８のいずれか一項
に記載の方法。
に記載の方法。
【請求項10】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項11】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項12】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項13】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項14】
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項１
に記載の方法。
に記載の方法。
【請求項15】
前記塩基の各々が独立的に有機塩基である、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方
法。
法。
【請求項16】
各々の有機塩基が独立的に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、
ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジ
ン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（
４．３．０）ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである、請求項１
５に記載の方法。
ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジ
ン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（
４．３．０）ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである、請求項１
５に記載の方法。
【請求項17】
各々の有機塩基が独立的にジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１６に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項18】
エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド（ＤＥ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、
ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフ
ラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、請求
項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、
ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフ
ラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、請求
項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約８０％である、請求項１～１
９のいずれか一項に記載の方法。
９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約９０％である、請求項１～１
９のいずれか一項に記載の方法。
９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩。
【化7】
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩。
【請求項23】
Ｒ１がｔ－ブチルである、請求項２２に記載の化合物またはその塩。
【請求項24】
Ｒ２がメチルである、請求項２２または２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項25】
純度が少なくとも約８０％である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩。
たはその塩。
【請求項26】
純度が少なくとも約８５％である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩。
たはその塩。
【請求項27】
純度が少なくとも約９０％である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩。
たはその塩。
【請求項28】
純度が少なくとも約９５％である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩。
たはその塩。
【請求項29】
前記化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項２２～２８のい
ずれか一項に記載の化合物またはその塩。
ずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【化8】
【請求項30】
前記化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項２９に記載の化
合物またはその塩。
合物またはその塩。
【請求項31】
前記化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項２９に記載の化
合物またはその塩。
合物またはその塩。
【請求項32】
前記化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項２９に記載の化
合物またはその塩。
合物またはその塩。
【請求項33】
前記化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項２９に記載の
化合物またはその塩。
化合物またはその塩。
【請求項34】
前記式（Ｉ）の化合物が単離される、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の化合物
またはその塩。
またはその塩。
【請求項35】
組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
（式中、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、を含み、
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わ
せた量が約９９％から約１００％の間である、組成物。
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
【化9】
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化10】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わ
せた量が約９９％から約１００％の間である、組成物。
【請求項36】
Ｒ１がｔ－ブチルである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項37】
Ｒ２がメチルである、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項38】
８５％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１５％以下の前記式（ＩＶ）の
化合物またはその塩を含む、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の組成物。
化合物またはその塩を含む、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項39】
９０％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１０％以下の前記式（ＩＶ）の
化合物またはその塩を含む、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の組成物。
化合物またはその塩を含む、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項40】
約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項３５～３９のいずれか一項に記
載の組成物。
載の組成物。
【化11】
【請求項41】
約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項42】
約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項43】
約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項44】
約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項45】
純度がＨＰＬＣにより測定されたものである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の
方法。
方法。
【請求項46】
純度がＨＰＬＣにより測定されたものである、請求項２２～３４のいずれか一項に記載
の化合物。
の化合物。
【請求項47】
純度がＨＰＬＣにより測定されたものである、請求項３５～４４のいずれか一項に記載
の組成物。
の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月９日出願の米国特許出願第６２／６６９，１３５号の恩典を
主張し、当該出願の全体は参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１８年５月９日出願の米国特許出願第６２／６６９，１３５号の恩典を
主張し、当該出願の全体は参照により本明細書に援用される。
【0002】
本発明は、概して合成方法及び化学組成物に関し、より具体的には、バダデュスタット
（２－［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミ
ノ］酢酸）の調製及び製造に有用なプロセス及びその中間体に関する。
（２－［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミ
ノ］酢酸）の調製及び製造に有用なプロセス及びその中間体に関する。
【背景技術】
【0003】
バダデュスタットは、内因性エリスロポエチン合成を誘導し鉄動員を増強する、滴定可
能な経口用の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。バダデュスタット
の合成方法は説明されているが、不純物を実質的に含まない高純度のバダデュスタットま
たはその塩を製造するための改善された方法が依然として必要とされている。
能な経口用の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。バダデュスタット
の合成方法は説明されているが、不純物を実質的に含まない高純度のバダデュスタットま
たはその塩を製造するための改善された方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、部分的には、不純物を実質的に含まない高純度のバダデュスタットまたはそ
の医薬的に許容される塩が、本明細書で説明される方法及び組成物を用いて製造すること
ができるという驚くべき発見に基づくものである。
の医薬的に許容される塩が、本明細書で説明される方法及び組成物を用いて製造すること
ができるという驚くべき発見に基づくものである。
【0005】
本明細書では、バダデュスタット及びその医薬的に許容される塩、ならびにバダデュス
タットの合成に有用な中間体及びその塩を調製する方法及びプロセスが開示される。
タットの合成に有用な中間体及びその塩を調製する方法及びプロセスが開示される。
【0006】
一つの態様において、本明細書では、式（８）の化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方法
が開示される。
【化1】
【化2】
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方法
が開示される。
【0007】
別の態様において、本明細書では式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩が開示される。
【化3】
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩が開示される。
【0008】
別の態様において、本明細書では、組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は独立的に、本明細書で定義されている通りである）また
はその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
（式中、Ｒ２は、本明細書で定義されている通りである）またはその塩と、を含み、式
（Ｉ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わせた量が約９
９％から約１００％の間である、組成物が開示される。
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
【化4】
はその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化5】
（Ｉ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わせた量が約９
９％から約１００％の間である、組成物が開示される。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本明細書で説明される物質、化合物、組成物、物品、及び方法は、以下に示す本開示の
主題の特定の態様についての詳細な説明やその中に含まれる実施例を参照することにより
、より容易に理解することができる。
主題の特定の態様についての詳細な説明やその中に含まれる実施例を参照することにより
、より容易に理解することができる。
【0010】
本発明の物質、化合物、組成物、物品、デバイス、及び方法を開示及び説明する前に理
解されたいのは、以下に説明する諸態様は、特定の合成方法や特定の試薬に限定されるも
のではなく、これら自体は当然ながら様々であり得ることである。また、本明細書で使用
する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるよ
うには意図されていないことも理解されたい。
解されたいのは、以下に説明する諸態様は、特定の合成方法や特定の試薬に限定されるも
のではなく、これら自体は当然ながら様々であり得ることである。また、本明細書で使用
する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるよ
うには意図されていないことも理解されたい。
【0011】
また、本明細書の全体にわたって様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の開
示内容は、本開示事項が関係する最新技術をより十分に説明するために、その全体が参照
により本出願に援用される。また、開示されている参考文献は、その中に含まれる、参考
文献に依拠する文で論じられた物質についても、参照により個別かつ具体的に本明細書に
援用される。
示内容は、本開示事項が関係する最新技術をより十分に説明するために、その全体が参照
により本出願に援用される。また、開示されている参考文献は、その中に含まれる、参考
文献に依拠する文で論じられた物質についても、参照により個別かつ具体的に本明細書に
援用される。
【0012】
定義
別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度（℃）である。
別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度（℃）である。
【0013】
別段の記載がない限り、全ての純度及び関連する数値（％）は、ＨＰＬＣにより測定さ
れたものである。
れたものである。
【0014】
本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「一つの（ａ）」、「及び（ａｎｄ）」、
及び「当該（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を
含む。したがって、例えば、「一つの化合物」という言及には複数のこのような薬剤が含
まれ、「当該塩」という言及には、一つ以上の塩（または複数の塩）及び当業者に知られ
ているその等価物への言及が含まれる、などとなる。本明細書において、範囲が物理的特
性（例えば、分子量）または化学的特性（例えば、化学式）に対し使用される場合、本明
細書にある範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分組合せが含まれるように意図
されている。数字または数値範囲に言及する際の「約」という用語は、言及された数字ま
たは数値範囲が、実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し
、そのため数字または数値範囲は、記載された数字または数値範囲の１％から１５％の間
で変動し得る。
及び「当該（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を
含む。したがって、例えば、「一つの化合物」という言及には複数のこのような薬剤が含
まれ、「当該塩」という言及には、一つ以上の塩（または複数の塩）及び当業者に知られ
ているその等価物への言及が含まれる、などとなる。本明細書において、範囲が物理的特
性（例えば、分子量）または化学的特性（例えば、化学式）に対し使用される場合、本明
細書にある範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分組合せが含まれるように意図
されている。数字または数値範囲に言及する際の「約」という用語は、言及された数字ま
たは数値範囲が、実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し
、そのため数字または数値範囲は、記載された数字または数値範囲の１％から１５％の間
で変動し得る。
【0015】
本明細書及び付属の請求項で使用する場合、反対の内容が明記されない限り、以下の用
語は、下記に示される意味を有する。
語は、下記に示される意味を有する。
【0016】
単離（された）：本明細書で使用する場合、「単離（された）」という用語は、（１）
最初に生成された際に（自然界であるか及び／もしくは実験的環境であるかにかかわらず
）会合した構成成分の少なくとも一部から分離した物質及び／もしくは実体、ならびに／
または（２）人工的に生成、調製、及び／もしくは製造された物質及び／もしくは実体を
意味する。単離された物質及び／または実体は、それらが最初に会合した他の構成成分の
約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、
約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、
約９８％、約９９％、または約９９％超から分離され得る。いくつかの実施形態において
、単離された作用物質は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３
％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超
純粋である。本明細書で使用する場合、物質は、他の構成成分を実質的に含まない場合に
「純粋」である。本明細書で使用する場合、単離された物質及び／または実体の純度パー
セントの計算は、賦形剤（例えば、緩衝剤、溶媒、水など）を含むべきではない。
最初に生成された際に（自然界であるか及び／もしくは実験的環境であるかにかかわらず
）会合した構成成分の少なくとも一部から分離した物質及び／もしくは実体、ならびに／
または（２）人工的に生成、調製、及び／もしくは製造された物質及び／もしくは実体を
意味する。単離された物質及び／または実体は、それらが最初に会合した他の構成成分の
約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、
約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、
約９８％、約９９％、または約９９％超から分離され得る。いくつかの実施形態において
、単離された作用物質は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３
％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９％超
純粋である。本明細書で使用する場合、物質は、他の構成成分を実質的に含まない場合に
「純粋」である。本明細書で使用する場合、単離された物質及び／または実体の純度パー
セントの計算は、賦形剤（例えば、緩衝剤、溶媒、水など）を含むべきではない。
【0017】
本明細書で開示される化合物は、一つ以上の不斉中心を含む場合があり、そのため、絶
対的立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義することができる鏡像異性体
、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じる場合がある。別段の記載がない限
り、本明細書で開示される化合物の全ての立体異性体形態は本開示によって企図されるこ
とが意図されている。本明細書で説明される化合物がアルケン二重結合を含む場合、かつ
別段の指定がない限り、本開示はＥ及びＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトラン
ス）を含むことが意図されている。同様に、全ての可能な異性体、ならびにそのラセミ形
態及び光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性体形態も含まれるように意図されて
いる。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば
、シスまたはトランス）を意味する。「位置異性体」という用語は、中央の環を軸とする
構造異性体、例えば、ベンゼン環を軸とするオルト、メタ、及びパラ異性体を意味する。
対的立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義することができる鏡像異性体
、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じる場合がある。別段の記載がない限
り、本明細書で開示される化合物の全ての立体異性体形態は本開示によって企図されるこ
とが意図されている。本明細書で説明される化合物がアルケン二重結合を含む場合、かつ
別段の指定がない限り、本開示はＥ及びＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトラン
ス）を含むことが意図されている。同様に、全ての可能な異性体、ならびにそのラセミ形
態及び光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性体形態も含まれるように意図されて
いる。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば
、シスまたはトランス）を意味する。「位置異性体」という用語は、中央の環を軸とする
構造異性体、例えば、ベンゼン環を軸とするオルト、メタ、及びパラ異性体を意味する。
【0018】
「アミノ」とは、－ＮＨ２ラジカルを意味する。
【0019】
「アルキル」とは、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラ
ジカルを意味し、飽和を含まず、１～１５個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１～１５ア
ルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは１～１３個の炭素原子を含む（例え
ば、Ｃ１～１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは１～１０個の炭素
原子を含む（例えば、Ｃ１～１０アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは
１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～８アルキル）。他の実施形態において、アル
キルは１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～５アルキル）。他の実施形態において
、アルキルは１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～４アルキル）。他の実施形態に
おいて、アルキルは１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～３アルキル）。他の実施
形態において、アルキルは１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～２アルキル）。他
の実施形態において、アルキルは１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の
実施形態において、アルキルは５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～１５アルキ
ル）。他の実施形態において、アルキルは５～１０個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～
１０アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５～８個の炭素原子を含む（例えば
、Ｃ５～８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは２～５個の炭素原子を含む（
例えば、Ｃ２～５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは３～５個の炭素原子を
含む（例えば、Ｃ３～５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エ
チル、１－プロピル（ｎ－プロビル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチ
ル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ
－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチ
ル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残部と結びつく。
ジカルを意味し、飽和を含まず、１～１５個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１～１５ア
ルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは１～１３個の炭素原子を含む（例え
ば、Ｃ１～１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは１～１０個の炭素
原子を含む（例えば、Ｃ１～１０アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは
１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～８アルキル）。他の実施形態において、アル
キルは１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～５アルキル）。他の実施形態において
、アルキルは１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～４アルキル）。他の実施形態に
おいて、アルキルは１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～３アルキル）。他の実施
形態において、アルキルは１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～２アルキル）。他
の実施形態において、アルキルは１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の
実施形態において、アルキルは５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～１５アルキ
ル）。他の実施形態において、アルキルは５～１０個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～
１０アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５～８個の炭素原子を含む（例えば
、Ｃ５～８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは２～５個の炭素原子を含む（
例えば、Ｃ２～５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは３～５個の炭素原子を
含む（例えば、Ｃ３～５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エ
チル、１－プロピル（ｎ－プロビル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチ
ル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ
－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチ
ル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残部と結びつく。
【0020】
「アリール」とは、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族の単環式ま
たは多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを意味する。芳香族の単環式または多環
式炭化水素環系は、水素原子と、５～１８個の炭素原子のみを含み、このとき、環系内の
環のうちの少なくとも一つは完全不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従う環系の
非局在化された（４ｎ＋２）π電子系を含む。アリール基に誘導される環系としては、限
定されるものではないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、及
びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書内で別段の記載がない限り、「アリール」
という用語または「ａｒ」という接頭辞（例えば、「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」の
ａｒ）は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、
シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任
意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換
されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換
されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換
されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ
、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（
Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－
Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（
Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）
ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または
２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、及び－Ｒｂ－Ｓ
（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から独立的に選択される一つ以上
の置換基によって置換された任意のアリールラジカルを含むように意図されており、この
とき、各Ｒａは、独立的に、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキ
シ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選
択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、シクロア
ルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメ
チルで置換）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフ
ルオロメチルで置換）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もし
くはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、
メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択で
ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロアリー
ル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換さ
れた）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、
もしくはトリフルオロメチルで置換）であり、各Ｒｂは、独立的に、直接結合または直鎖
状または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状
のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の指示がない限り、上記置換基の各々は
非置換である。
たは多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを意味する。芳香族の単環式または多環
式炭化水素環系は、水素原子と、５～１８個の炭素原子のみを含み、このとき、環系内の
環のうちの少なくとも一つは完全不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従う環系の
非局在化された（４ｎ＋２）π電子系を含む。アリール基に誘導される環系としては、限
定されるものではないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、及
びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書内で別段の記載がない限り、「アリール」
という用語または「ａｒ」という接頭辞（例えば、「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」の
ａｒ）は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、
シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任
意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換
されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換
されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換
されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ
、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（
Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－
Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（
Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）
ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または
２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、及び－Ｒｂ－Ｓ
（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）から独立的に選択される一つ以上
の置換基によって置換された任意のアリールラジカルを含むように意図されており、この
とき、各Ｒａは、独立的に、水素、アルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキ
シ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意選
択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、シクロア
ルキルアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメ
チルで置換）、アリール（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフ
ルオロメチルで置換）、アラルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もし
くはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロシクリル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、
メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロシクリルアルキル（任意選択で
ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換）、ヘテロアリー
ル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、もしくはトリフルオロメチルで置換さ
れた）、またはヘテロアリールアルキル（任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、
もしくはトリフルオロメチルで置換）であり、各Ｒｂは、独立的に、直接結合または直鎖
状または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状または分枝状
のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の指示がない限り、上記置換基の各々は
非置換である。
【0021】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード置換基を
意味する。
意味する。
【0022】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可
能な分子を意味する。本明細書で提示される化合物は、ある特定の実施形態では、互変異
性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する
。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含めたいくつかの因
子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
能な分子を意味する。本明細書で提示される化合物は、ある特定の実施形態では、互変異
性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する
。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含めたいくつかの因
子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
【化6】
【0023】
「医薬的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書
で説明される置換された複素環式誘導体化合物の任意の一つの医薬的に許容される塩は、
あらゆる医薬的に好適な塩形態を包含するように意図されている。本明細書で説明される
化合物の医薬的に許容される塩の例としては、医薬的に許容される酸付加塩及び医薬的に
許容される塩基付加塩がある。
で説明される置換された複素環式誘導体化合物の任意の一つの医薬的に許容される塩は、
あらゆる医薬的に好適な塩形態を包含するように意図されている。本明細書で説明される
化合物の医薬的に許容される塩の例としては、医薬的に許容される酸付加塩及び医薬的に
許容される塩基付加塩がある。
【0024】
「医薬的に許容される酸付加塩」とは、生物学的有効性と、生物学的にまたは別の形で
望ましくない遊離塩基の特性とを保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成されている塩を意味する
。また、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族酸、芳香族スルホン酸な
どで形成されている塩も含まれ、また、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸なども含まれる。したがって、例示的な塩と
しては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一
水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩 スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また
、アミノ酸の塩、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸塩も企図さ
れている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態
を十分な量の所望の酸に接触させて、当業者が精通する方法及び技法に従って塩を生成す
ることによって調製することができる。
望ましくない遊離塩基の特性とを保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成されている塩を意味する
。また、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族酸、芳香族スルホン酸な
どで形成されている塩も含まれ、また、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸なども含まれる。したがって、例示的な塩と
しては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一
水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩 スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また
、アミノ酸の塩、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸塩も企図さ
れている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態
を十分な量の所望の酸に接触させて、当業者が精通する方法及び技法に従って塩を生成す
ることによって調製することができる。
【0025】
「医薬的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的有効性と、生物学的にまたは別の形
で望ましくない遊離酸の特性とを保持する塩を意味する。このような塩は、遊離酸に無機
塩基または有機塩基を添加することにより調製される。医薬的に許容される塩基付加塩は
、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、または有機アミンを
用いて形成することができる。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものでは
ないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される
塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミ
ン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば
、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、、２－ジメチルアミノエタノー
ル、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ
カイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ
－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例えば、
Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（前掲）を参照。
で望ましくない遊離酸の特性とを保持する塩を意味する。このような塩は、遊離酸に無機
塩基または有機塩基を添加することにより調製される。医薬的に許容される塩基付加塩は
、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、または有機アミンを
用いて形成することができる。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものでは
ないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される
塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミ
ン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば
、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、、２－ジメチルアミノエタノー
ル、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ
カイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ
－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例えば、
Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（前掲）を参照。
【0026】
別段の明記がない限り、本明細書で示される構造は、一つ以上の同位体濃縮原子が存在
することでのみ異なる化合物を含むように意図されている。例えば、水素がジュウテリウ
ムもしくはトリチウムで置き換えられている、または炭素１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素
で置き換えられている点以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
することでのみ異なる化合物を含むように意図されている。例えば、水素がジュウテリウ
ムもしくはトリチウムで置き換えられている、または炭素１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素
で置き換えられている点以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【0027】
本開示の化合物は、任意選択で、当該化合物を構成する一つ以上の原子において、人為
的な割合の原子同位体を含む。例えば、化合物は、同位体、例えば、ジュウテリウム（２
Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）で標
識することができる。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ
、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ
、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置
換はいずれも企図されている。本発明の化合物における全ての同位体バリエーションは、
放射性であるかそうでないかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
的な割合の原子同位体を含む。例えば、化合物は、同位体、例えば、ジュウテリウム（２
Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）で標
識することができる。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ
、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ
、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置
換はいずれも企図されている。本発明の化合物における全ての同位体バリエーションは、
放射性であるかそうでないかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【0028】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１Ｈ原子の一部または
全てが２Ｈ原子で置き換えられている。ジュウテリウムを含む置換複素環式誘導体化合物
の合成方法は、当技術分野で知られており、非限定的な例に過ぎないが、以下の合成方法
が含まれる。
全てが２Ｈ原子で置き換えられている。ジュウテリウムを含む置換複素環式誘導体化合物
の合成方法は、当技術分野で知られており、非限定的な例に過ぎないが、以下の合成方法
が含まれる。
【0029】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基と結びついた際に官能基の反応性を遮蔽、低減
、または防止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の途中で所望に応じ
て選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”５ｔ
ｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）、及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐ
ｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ
． １－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹで見いだすこ
とができる。保護基を有し得る官能基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ
、アミノ、及びカルボキシ基が挙げられる。代表的なアミン保護基としては、限定される
ものではないが、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ
）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｐ
－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔブトキシカルボニル
（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスル
ホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボ
ニル（「ＮＶＯＣ」）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トシル（Ｔｓ）などが挙げら
れる。
、または防止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の途中で所望に応じ
て選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”５ｔ
ｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２０１４）、及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐ
ｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ
． １－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹで見いだすこ
とができる。保護基を有し得る官能基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ
、アミノ、及びカルボキシ基が挙げられる。代表的なアミン保護基としては、限定される
ものではないが、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ
）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｐ
－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔブトキシカルボニル
（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスル
ホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボ
ニル（「ＮＶＯＣ」）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トシル（Ｔｓ）などが挙げら
れる。
【0030】
「溶媒和物」には、限定されるものではないが、化合物の活性及び／または特性のうち
の一つ以上を保持し、かつ望ましくないものではない溶媒和物が含まれ得る。溶媒和物の
例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノー
ル、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの組合せと組み合わ
せた化合物が挙げられる。
の一つ以上を保持し、かつ望ましくないものではない溶媒和物が含まれ得る。溶媒和物の
例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノー
ル、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの組合せと組み合わ
せた化合物が挙げられる。
【0031】
「塩」には、限定されるものではないが、遊離酸及び遊離塩基の活性及び特性のうちの
一つ以上を保持し、かつ望ましくないものではない塩が含まれ得る。塩の例示的な例とし
ては、限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物
、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｙ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフ
タレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
一つ以上を保持し、かつ望ましくないものではない塩が含まれ得る。塩の例示的な例とし
ては、限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物
、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｙ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフ
タレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
【0032】
「溶媒」としては、限定されるものではないが、非極性、極性非プロトン性、及び極性
プロトン性溶媒を挙げることができる。非極性溶媒の例示的な例としては、限定されるも
のではないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、及びジクロロメタン（Ｄ
ＣＭ）が挙げられる。極性非プロトン性溶媒の例示的な例としては、限定されるものでは
ないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロ
メタン、及び炭酸プロピレンが挙げられる。極性プロトン性溶媒の例示的な例としては、
限定されるものではないが、ギ酸、ｎ－ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ－
プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、及び水が挙げられる。
プロトン性溶媒を挙げることができる。非極性溶媒の例示的な例としては、限定されるも
のではないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、及びジクロロメタン（Ｄ
ＣＭ）が挙げられる。極性非プロトン性溶媒の例示的な例としては、限定されるものでは
ないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロ
メタン、及び炭酸プロピレンが挙げられる。極性プロトン性溶媒の例示的な例としては、
限定されるものではないが、ギ酸、ｎ－ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ－
プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、及び水が挙げられる。
【0033】
「酸」とは、ハイドロン（プロトンもしくは水素イオンＨ＋）を供与可能な分子もしく
はイオン、または代替的に、電子対と共有結合を形成可能な分子もしくはイオン（例えば
、ルイス酸）を意味する。酸としては、限定されるものではないが、鉱酸、スルホン酸、
カルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、ビニローグカルボン酸、及び核酸を挙げることがで
きる。鉱酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、ハロゲン化水素及びその
溶液：フッ化水素酸（ＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（
ＨＩ）；ハロゲンオキソ酸：次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸
（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、ならびに対応する臭素及びヨウ素の類似体、
ならびに次亜フッ素酸（ＨＦＯ）；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；フルオロ硫酸（ＨＳＯ３Ｆ）；
硝酸（ＨＮＯ３）；リン酸（Ｈ３ＰＯ４）；フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ６）；フル
オロホウ酸（ＨＢＦ４）；ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）；クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４
）；及びホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）が挙げられる。スルホン酸の例示的な例としては、限定さ
れるものではないが、メタンスルホン酸（またはメシル酸、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、エタンス
ルホン酸（またはエシル酸、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（またはベシ
ル酸、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ）、ｐ－トルエンスルホン酸（またはトシル酸、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４
ＳＯ３Ｈ）、トリフルオロメタンスルホン酸（またはトリフリン酸、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）、
及びポリスチレンスルホン酸（スルホン化ポリスチレン、［ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ４）ＳＯ
３Ｈ］ｎ）が挙げられる。カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが
、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）、グルコン
酸（ＨＯＣＨ２－（ＣＨＯＨ）４－ＣＯＯＨ）、乳酸（ＣＨ３－ＣＨＯＨ－ＣＯＯＨ）、
シュウ酸（ＨＯＯＣ－ＣＯＯＨ）、及び酒石酸（ＨＯＯＣ－ＣＨＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＯＯ
Ｈ）が挙げられる。ハロゲン化カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではな
いが、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、及びトリクロロ酢
酸が挙げられる。ビニローグカルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではない
が、アスコルビン酸が挙げられる。核酸の例示的な例としては、限定されるものではない
が、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸（ＲＮＡ）が挙げられる。
はイオン、または代替的に、電子対と共有結合を形成可能な分子もしくはイオン（例えば
、ルイス酸）を意味する。酸としては、限定されるものではないが、鉱酸、スルホン酸、
カルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、ビニローグカルボン酸、及び核酸を挙げることがで
きる。鉱酸の例示的な例としては、限定されるものではないが、ハロゲン化水素及びその
溶液：フッ化水素酸（ＨＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（
ＨＩ）；ハロゲンオキソ酸：次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸
（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、ならびに対応する臭素及びヨウ素の類似体、
ならびに次亜フッ素酸（ＨＦＯ）；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；フルオロ硫酸（ＨＳＯ３Ｆ）；
硝酸（ＨＮＯ３）；リン酸（Ｈ３ＰＯ４）；フルオロアンチモン酸（ＨＳｂＦ６）；フル
オロホウ酸（ＨＢＦ４）；ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）；クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４
）；及びホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）が挙げられる。スルホン酸の例示的な例としては、限定さ
れるものではないが、メタンスルホン酸（またはメシル酸、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、エタンス
ルホン酸（またはエシル酸、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（またはベシ
ル酸、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ）、ｐ－トルエンスルホン酸（またはトシル酸、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４
ＳＯ３Ｈ）、トリフルオロメタンスルホン酸（またはトリフリン酸、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）、
及びポリスチレンスルホン酸（スルホン化ポリスチレン、［ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ４）ＳＯ
３Ｈ］ｎ）が挙げられる。カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではないが
、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）、グルコン
酸（ＨＯＣＨ２－（ＣＨＯＨ）４－ＣＯＯＨ）、乳酸（ＣＨ３－ＣＨＯＨ－ＣＯＯＨ）、
シュウ酸（ＨＯＯＣ－ＣＯＯＨ）、及び酒石酸（ＨＯＯＣ－ＣＨＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＯＯ
Ｈ）が挙げられる。ハロゲン化カルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではな
いが、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、及びトリクロロ酢
酸が挙げられる。ビニローグカルボン酸の例示的な例としては、限定されるものではない
が、アスコルビン酸が挙げられる。核酸の例示的な例としては、限定されるものではない
が、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸（ＲＮＡ）が挙げられる。
【0034】
「塩基」とは、プロトン供与体からのプロトンを受け取り可能な及び／または水酸化物
イオン（ＯＨ－）を生成可能な分子またはイオンを意味する。塩基の例示的な例としては
、限定されるものではないが、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化アンモニ
ウム（ＮＨ４ＯＨ）、水酸化ヒ素（Ａｓ（ＯＨ）３）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２
）、水酸化ベリリウム（Ｂｅ（ＯＨ）２）、水酸化ビスマス（ＩＩＩ）（Ｂｉ（ＯＨ）３
）、水酸化ホウ素（Ｂ（ＯＨ）３）、水酸化カドミウム（Ｃｄ（ＯＨ）２）、水酸化カル
シウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化セリウム（ＩＩＩ）（Ｃｅ（ＯＨ）３）、水酸化セシ
ウム（ＣｓＯＨ）、水酸化クロム（ＩＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）２）、水酸化クロム（ＩＩＩ）
（Ｃｒ（ＯＨ）３）、水酸化クロム（Ｖ）（Ｃｒ（ＯＨ）５）、水酸化クロム（ＶＩ）（
Ｃｒ（ＯＨ）６）、水酸化コバルト（ＩＩ）（Ｃｏ（ＯＨ）２）、水酸化コバルト（ＩＩ
Ｉ）（Ｃｏ（ＯＨ）３）、水酸化銅（Ｉ）（ＣｕＯＨ）、水酸化銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＨ
）２）、水酸化ガリウム（ＩＩ）（Ｇａ（ＯＨ）２）、水酸化ガリウム（ＩＩＩ）（Ｇａ
（ＯＨ）３）、水酸化金（Ｉ）（ＡｕＯＨ）、水酸化金（ＩＩＩ）（Ａｕ（ＯＨ）３）、
水酸化インジウム（Ｉ）（ＩｎＯＨ）、水酸化インジウム（ＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）２）、
水酸化インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）３）、水酸化イリジウム（ＩＩＩ）（Ｉｒ（
ＯＨ）３）、水酸化鉄（ＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）２）、水酸化鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）
３）、水酸化ランタン（Ｌａ（ＯＨ）、水酸化鉛（ＩＩ）（Ｐｂ（ＯＨ）２）、水酸化鉛
（ＩＶ）（Ｐｂ（ＯＨ）４）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ
（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩＩ）
（Ｍｎ（ＯＨ）３）、水酸化マンガン（ＩＶ）（Ｍｎ（ＯＨ）４）、水酸化マンガン（Ｖ
ＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）７）、水酸化水銀（Ｉ）（Ｈｇ２（ＯＨ）２）、水酸化水銀（ＩＩ
）（Ｈｇ（ＯＨ）２）、水酸化モリブデン（Ｍｏ（ＯＨ）３）、水酸化ネオジム（Ｎｄ（
ＯＨ）３）、オキシ水酸化ニッケル（ＮｉＯＯＨ）、水酸化ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ（Ｏ
Ｈ）２）、ｎｉｃｋｅｌ（ＩＩＩ）水酸化（Ｎｉ（ＯＨ）３）、水酸化ニオブ（Ｎｂ（Ｏ
Ｈ）３）、水酸化オスミウム（ＩＶ）（Ｏｓ（ＯＨ）４）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（
Ｐｄ（ＯＨ）２）、水酸化パラジウム（ＩＶ）（Ｐｄ（ＯＨ）４）、水酸化白金（ＩＩ）
（Ｐｔ（ＯＨ）２）、水酸化白金（ＩＶ）（Ｐｔ（ＯＨ）４）、水酸化プルトニウム（Ｉ
Ｖ）（Ｐｕ（ＯＨ）４）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ラジウム（Ｒａ（ＯＨ）２
）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）、水酸化ルテニウム（ＩＩＩ）（Ｒｕ（ＯＨ）３）、
水酸化スカンジウム（Ｓｃ（ＯＨ）３）、水酸化ケイ素（Ｓｉ（ＯＨ）４）、水酸化銀（
ＡｇＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）
、水酸化タンタル（Ｖ）（Ｔａ（ＯＨ）５）、水酸化テクネチウム（ＩＩ）（Ｔｃ（ＯＨ
）２）、水酸化テトラメチルアンモニウム（Ｃ４Ｈ１２ＮＯＨ）、水酸化タリウム（Ｉ）
（ＴｌＯＨ）、水酸化タリウム（ＩＩＩ）（Ｔｌ（ＯＨ）３）、水酸化トリウム（Ｔｈ（
ＯＨ）４）、水酸化スズ（ＩＩ）（Ｓｎ（ＯＨ）２）、水酸化スズ（ＩＶ）（Ｓｎ（ＯＨ
）４）、水酸化チタン（ＩＩ）（Ｔｉ（ＯＨ）２）、水酸化チタン（ＩＩＩ）（Ｔｉ（Ｏ
Ｈ）３）、水酸化チタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯＨ）４）、水酸化タングステン（ＩＩ）（Ｗ
（ＯＨ）２）、水酸化ウラニル（（ＵＯ２）２（ＯＨ）４）、水酸化バナジウム（ＩＩ）
（Ｖ（ＯＨ）２）、水酸化バナジウム（ＩＩＩ）（Ｖ（ＯＨ）３）、水酸化バナジウム（
Ｖ）（Ｖ（ＯＨ）５）、水酸化イッテルビウム（Ｙｂ（ＯＨ）３）、水酸化イットリウム
（Ｙ（ＯＨ）３）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、及び水酸化ジルコニウム（Ｚｒ（Ｏ
Ｈ）４）が挙げられる。
イオン（ＯＨ－）を生成可能な分子またはイオンを意味する。塩基の例示的な例としては
、限定されるものではないが、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化アンモニ
ウム（ＮＨ４ＯＨ）、水酸化ヒ素（Ａｓ（ＯＨ）３）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２
）、水酸化ベリリウム（Ｂｅ（ＯＨ）２）、水酸化ビスマス（ＩＩＩ）（Ｂｉ（ＯＨ）３
）、水酸化ホウ素（Ｂ（ＯＨ）３）、水酸化カドミウム（Ｃｄ（ＯＨ）２）、水酸化カル
シウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化セリウム（ＩＩＩ）（Ｃｅ（ＯＨ）３）、水酸化セシ
ウム（ＣｓＯＨ）、水酸化クロム（ＩＩ）（Ｃｒ（ＯＨ）２）、水酸化クロム（ＩＩＩ）
（Ｃｒ（ＯＨ）３）、水酸化クロム（Ｖ）（Ｃｒ（ＯＨ）５）、水酸化クロム（ＶＩ）（
Ｃｒ（ＯＨ）６）、水酸化コバルト（ＩＩ）（Ｃｏ（ＯＨ）２）、水酸化コバルト（ＩＩ
Ｉ）（Ｃｏ（ＯＨ）３）、水酸化銅（Ｉ）（ＣｕＯＨ）、水酸化銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＨ
）２）、水酸化ガリウム（ＩＩ）（Ｇａ（ＯＨ）２）、水酸化ガリウム（ＩＩＩ）（Ｇａ
（ＯＨ）３）、水酸化金（Ｉ）（ＡｕＯＨ）、水酸化金（ＩＩＩ）（Ａｕ（ＯＨ）３）、
水酸化インジウム（Ｉ）（ＩｎＯＨ）、水酸化インジウム（ＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）２）、
水酸化インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＨ）３）、水酸化イリジウム（ＩＩＩ）（Ｉｒ（
ＯＨ）３）、水酸化鉄（ＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）２）、水酸化鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）
３）、水酸化ランタン（Ｌａ（ＯＨ）、水酸化鉛（ＩＩ）（Ｐｂ（ＯＨ）２）、水酸化鉛
（ＩＶ）（Ｐｂ（ＯＨ）４）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ
（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）２）、水酸化マンガン（ＩＩＩ）
（Ｍｎ（ＯＨ）３）、水酸化マンガン（ＩＶ）（Ｍｎ（ＯＨ）４）、水酸化マンガン（Ｖ
ＩＩ）（Ｍｎ（ＯＨ）７）、水酸化水銀（Ｉ）（Ｈｇ２（ＯＨ）２）、水酸化水銀（ＩＩ
）（Ｈｇ（ＯＨ）２）、水酸化モリブデン（Ｍｏ（ＯＨ）３）、水酸化ネオジム（Ｎｄ（
ＯＨ）３）、オキシ水酸化ニッケル（ＮｉＯＯＨ）、水酸化ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ（Ｏ
Ｈ）２）、ｎｉｃｋｅｌ（ＩＩＩ）水酸化（Ｎｉ（ＯＨ）３）、水酸化ニオブ（Ｎｂ（Ｏ
Ｈ）３）、水酸化オスミウム（ＩＶ）（Ｏｓ（ＯＨ）４）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（
Ｐｄ（ＯＨ）２）、水酸化パラジウム（ＩＶ）（Ｐｄ（ＯＨ）４）、水酸化白金（ＩＩ）
（Ｐｔ（ＯＨ）２）、水酸化白金（ＩＶ）（Ｐｔ（ＯＨ）４）、水酸化プルトニウム（Ｉ
Ｖ）（Ｐｕ（ＯＨ）４）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ラジウム（Ｒａ（ＯＨ）２
）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）、水酸化ルテニウム（ＩＩＩ）（Ｒｕ（ＯＨ）３）、
水酸化スカンジウム（Ｓｃ（ＯＨ）３）、水酸化ケイ素（Ｓｉ（ＯＨ）４）、水酸化銀（
ＡｇＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）
、水酸化タンタル（Ｖ）（Ｔａ（ＯＨ）５）、水酸化テクネチウム（ＩＩ）（Ｔｃ（ＯＨ
）２）、水酸化テトラメチルアンモニウム（Ｃ４Ｈ１２ＮＯＨ）、水酸化タリウム（Ｉ）
（ＴｌＯＨ）、水酸化タリウム（ＩＩＩ）（Ｔｌ（ＯＨ）３）、水酸化トリウム（Ｔｈ（
ＯＨ）４）、水酸化スズ（ＩＩ）（Ｓｎ（ＯＨ）２）、水酸化スズ（ＩＶ）（Ｓｎ（ＯＨ
）４）、水酸化チタン（ＩＩ）（Ｔｉ（ＯＨ）２）、水酸化チタン（ＩＩＩ）（Ｔｉ（Ｏ
Ｈ）３）、水酸化チタン（ＩＶ）（Ｔｉ（ＯＨ）４）、水酸化タングステン（ＩＩ）（Ｗ
（ＯＨ）２）、水酸化ウラニル（（ＵＯ２）２（ＯＨ）４）、水酸化バナジウム（ＩＩ）
（Ｖ（ＯＨ）２）、水酸化バナジウム（ＩＩＩ）（Ｖ（ＯＨ）３）、水酸化バナジウム（
Ｖ）（Ｖ（ＯＨ）５）、水酸化イッテルビウム（Ｙｂ（ＯＨ）３）、水酸化イットリウム
（Ｙ（ＯＨ）３）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、及び水酸化ジルコニウム（Ｚｒ（Ｏ
Ｈ）４）が挙げられる。
【0035】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される方法は、本明細書で説明される順
序でも、そのいかなる可能な順序でも、同時に発生し得る。
序でも、そのいかなる可能な順序でも、同時に発生し得る。
【0036】
一つの態様において、本明細書では、式（８）の化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、
このとき、フェニル及びベンジルの各々は
独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、
及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基で置換されてもよく、Ｒ
２はＣ１～４アルキルである）またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方
法が開示される。
【化7】
【化8】
このとき、フェニル及びベンジルの各々は
独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、
及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基で置換されてもよく、Ｒ
２はＣ１～４アルキルである）またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方
法が開示される。
【0037】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、ま
たはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メト
キシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されて
もよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニ
ル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル
、メトキシ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されても
よい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル
、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メトキ
シ及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いく
つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベ
ンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、一つまたは二つのメ
トキシ置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アル
キル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は
Ｃ１～４アルキルまたはＣＨ２Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１～４ア
ルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１はｔ－ブチルである。
たはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メト
キシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されて
もよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニ
ル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル
、メトキシ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されても
よい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル
、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メトキ
シ及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いく
つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベ
ンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、一つまたは二つのメ
トキシ置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アル
キル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は
Ｃ１～４アルキルまたはＣＨ２Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１～４ア
ルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１はｔ－ブチルである。
【0038】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、保護基、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形
態において、Ｒ２はｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチ
ルである。
ピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形
態において、Ｒ２はｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチ
ルである。
【0039】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、ま
たはベンジルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ
ｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において
、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルまたはベンジルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔ
ｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチ
ルであり、Ｒ２はメチルである。
たはベンジルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ
ｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において
、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルまたはベンジルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔ
ｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチ
ルであり、Ｒ２はメチルである。
【0040】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、保護基、メチルベンゼン、１，２－ジメチルベ
ンゼン、１，３－ジメチルベンゼン、１，４－ジメチルベンゼン、１，２，３－トリメチ
ルベンゼン、１，２，４－トリメチルベンゼン、１，３，５－トリメチルベンゼン、メト
キシベンゼン、１，２－ジメトキシベンゼン、１，３－ジメトキシベンゼン、１，４－ジ
メトキシベンゼン、１，２，３－トリメトキシベンゼン、１，２，４－メトキシベンゼン
（ｍｅｔｈｏｘｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、１，３，５－トリメトキシベンゼン、ニトロベン
ゼン、１，２－ジニトロベンゼン、１，３－ジニトロベンゼン、１，４－ジニトロベンゼ
ン、１，２，３－トリニトロベンゼン、１，２，４－ニトロベンゼン（ｎｉｔｒｏｌｂｅ
ｎｚｅｎｅ）、１，３，５－トリニトロベンゼン、フルオロベンゼン、１，２－ジフルオ
ロベンゼン、１，３－ジフルオロベンゼン、１，４－ジフルオロベンゼン、１，２，３－
トリフルオロベンゼン、１，２，４－フルオロベンゼン、１，３，５－トリフルオロベン
ゼン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、１，４
－ジクロロベンゼン、１，２，３－トリクロロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼ
ン、１，３，５－トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２－ジブロモベンゼン、１
，３－ジブロモベンゼン、１，４－ジブロモベンゼン、１，２，３－トリブロモベンゼン
、１，２，４－トリブロモベンゼン、１，３，５－トリブロモベンゼン、ヨードベンゼン
、１，２－ジヨードベンゼン、１，３－ジヨードベンゼン、１，４－ジヨードベンゼン、
１，２，３－トリヨードベンゼン、１，２，４－トリヨードベンゼン、１，３，５－トリ
ヨードベンゼン、２－メチルベンジル、３－メチルベンジル、４－メチルベンジル、２，
３－ジメチルベンジル、２，４－ジメチルベンジル、２，５－ジメチルベンジル、２，６
－ジメチルベンジル、３，４－ジメチルベンジル、３，５－ジメチルベンジル、２，３－
ジメトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、２，５－ジメトキシベンジル、２，
６－ジメトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、３，５－ジメトキシベンジル、
２，３－ジニトロベンジル、２，４－ジニトロベンジル、２，５－ジニトロベンジル、２
，６－ジニトロベンジル、３，４－ジニトロベンジル、３，５－ジニトロベンジル、２，
３－ジフルオロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、２，５－ジフルオロベンジル、
２，６－ジフルオロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、３，５－ジフルオロベンジ
ル、２，３－ジクロロベンジル、２，４－ジクロロベンジル、２，５－ジクロロベンジル
、２，６－ジクロロベンジル、３，４－ジクロロベンジル、３，５－ジクロロベンジル、
２，３－ジブロモベンジル、２，４－ジブロモベンジル、２，５－ジブロモベンジル、２
，６－ジブロモベンジル、３，４－ジブロモベンジル、３，５－ジブロモベンジル、２，
３－ジヨードベンジル、２，４－ジヨードベンジル、２，５－ジヨードベンジル、２，６
－ジヨードベンジル、３，４－ジヨードベンジル、または３，５－ジヨードベンジルであ
る。
ンゼン、１，３－ジメチルベンゼン、１，４－ジメチルベンゼン、１，２，３－トリメチ
ルベンゼン、１，２，４－トリメチルベンゼン、１，３，５－トリメチルベンゼン、メト
キシベンゼン、１，２－ジメトキシベンゼン、１，３－ジメトキシベンゼン、１，４－ジ
メトキシベンゼン、１，２，３－トリメトキシベンゼン、１，２，４－メトキシベンゼン
（ｍｅｔｈｏｘｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、１，３，５－トリメトキシベンゼン、ニトロベン
ゼン、１，２－ジニトロベンゼン、１，３－ジニトロベンゼン、１，４－ジニトロベンゼ
ン、１，２，３－トリニトロベンゼン、１，２，４－ニトロベンゼン（ｎｉｔｒｏｌｂｅ
ｎｚｅｎｅ）、１，３，５－トリニトロベンゼン、フルオロベンゼン、１，２－ジフルオ
ロベンゼン、１，３－ジフルオロベンゼン、１，４－ジフルオロベンゼン、１，２，３－
トリフルオロベンゼン、１，２，４－フルオロベンゼン、１，３，５－トリフルオロベン
ゼン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、１，４
－ジクロロベンゼン、１，２，３－トリクロロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼ
ン、１，３，５－トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２－ジブロモベンゼン、１
，３－ジブロモベンゼン、１，４－ジブロモベンゼン、１，２，３－トリブロモベンゼン
、１，２，４－トリブロモベンゼン、１，３，５－トリブロモベンゼン、ヨードベンゼン
、１，２－ジヨードベンゼン、１，３－ジヨードベンゼン、１，４－ジヨードベンゼン、
１，２，３－トリヨードベンゼン、１，２，４－トリヨードベンゼン、１，３，５－トリ
ヨードベンゼン、２－メチルベンジル、３－メチルベンジル、４－メチルベンジル、２，
３－ジメチルベンジル、２，４－ジメチルベンジル、２，５－ジメチルベンジル、２，６
－ジメチルベンジル、３，４－ジメチルベンジル、３，５－ジメチルベンジル、２，３－
ジメトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、２，５－ジメトキシベンジル、２，
６－ジメトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、３，５－ジメトキシベンジル、
２，３－ジニトロベンジル、２，４－ジニトロベンジル、２，５－ジニトロベンジル、２
，６－ジニトロベンジル、３，４－ジニトロベンジル、３，５－ジニトロベンジル、２，
３－ジフルオロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、２，５－ジフルオロベンジル、
２，６－ジフルオロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、３，５－ジフルオロベンジ
ル、２，３－ジクロロベンジル、２，４－ジクロロベンジル、２，５－ジクロロベンジル
、２，６－ジクロロベンジル、３，４－ジクロロベンジル、３，５－ジクロロベンジル、
２，３－ジブロモベンジル、２，４－ジブロモベンジル、２，５－ジブロモベンジル、２
，６－ジブロモベンジル、３，４－ジブロモベンジル、３，５－ジブロモベンジル、２，
３－ジヨードベンジル、２，４－ジヨードベンジル、２，５－ジヨードベンジル、２，６
－ジヨードベンジル、３，４－ジヨードベンジル、または３，５－ジヨードベンジルであ
る。
【0041】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１２直鎖状、Ｃ３～Ｃ１２分枝状、も
しくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル；Ｃ２～Ｃ１２直鎖状、Ｃ３～Ｃ１２分枝状、もしくは
Ｃ３～Ｃ１２環式アルケニル；またはＣ２～Ｃ１２直鎖状、Ｃ３～Ｃ１２分枝状、もしく
はＣ３～Ｃ１２環式アルキニル、あるいはベンジルである。いくつかの実施形態において
、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１２直鎖状もしくはＣ３～Ｃ１２分枝状アルケニル；Ｃ２～Ｃ１２直
鎖状、Ｃ３～Ｃ１２もしくは分枝状アルケニル；Ｃ２～Ｃ１２直鎖状もしくはＣ３～Ｃ１
２アルキニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ
１２直鎖状アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２直鎖状アルケニル、もしくはＣ２～Ｃ１２直鎖状ア
ルキニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１２
直鎖状アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２直鎖状アルケニル、またはベンジルである。いくつかの
実施形態において、Ｒ２はＣ１～Ｃ１２直鎖状アルケニルまたはベンジルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はＣ１～Ｃ１２直鎖状アルケニルである。
しくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル；Ｃ２～Ｃ１２直鎖状、Ｃ３～Ｃ１２分枝状、もしくは
Ｃ３～Ｃ１２環式アルケニル；またはＣ２～Ｃ１２直鎖状、Ｃ３～Ｃ１２分枝状、もしく
はＣ３～Ｃ１２環式アルキニル、あるいはベンジルである。いくつかの実施形態において
、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１２直鎖状もしくはＣ３～Ｃ１２分枝状アルケニル；Ｃ２～Ｃ１２直
鎖状、Ｃ３～Ｃ１２もしくは分枝状アルケニル；Ｃ２～Ｃ１２直鎖状もしくはＣ３～Ｃ１
２アルキニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ
１２直鎖状アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２直鎖状アルケニル、もしくはＣ２～Ｃ１２直鎖状ア
ルキニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１２
直鎖状アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２直鎖状アルケニル、またはベンジルである。いくつかの
実施形態において、Ｒ２はＣ１～Ｃ１２直鎖状アルケニルまたはベンジルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はＣ１～Ｃ１２直鎖状アルケニルである。
【0042】
いくつかの実施形態において、加水分解剤は酸を含む。いくつかの実施形態において、
酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン
酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはこれらの任意の組
合せである。いくつかの実施形態において、酸は、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸、または塩酸である。い
くつかの実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸である。いくつ
かの実施形態において、酸は塩酸である。
酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、尿酸、タウリン、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ホスホン
酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、またはこれらの任意の組
合せである。いくつかの実施形態において、酸は、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸、または塩酸である。い
くつかの実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸である。いくつ
かの実施形態において、酸は塩酸である。
【0043】
いくつかの実施形態において、加水分解剤は塩基を含む。いくつかの実施形態において
、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、Ｐｏｌｙｍｅｒ－ＳＫ（例えば
、ＭａｃＣｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，６７５，２００４を参照）、または
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（例えば、Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９，５３８１，２００７を参照）である。いくつかの
実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物またはテトラブチルアンモニウムフルオ
リド（ＴＢＡＦ）である。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物で
ある。いくつかの実施形態において、塩基は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、または水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、
及びこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウ
ム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。いくつかの実施形態において、
塩基は水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ
金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３
）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃ
ｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、塩基は
炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。いくつかの実
施形態において、塩基は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。
、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、Ｐｏｌｙｍｅｒ－ＳＫ（例えば
、ＭａｃＣｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，６７５，２００４を参照）、または
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（例えば、Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９，５３８１，２００７を参照）である。いくつかの
実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物またはテトラブチルアンモニウムフルオ
リド（ＴＢＡＦ）である。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物で
ある。いくつかの実施形態において、塩基は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、または水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、
及びこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウ
ム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。いくつかの実施形態において、
塩基は水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ
金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３
）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃ
ｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、塩基は
炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。いくつかの実
施形態において、塩基は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。
【0044】
いくつかの実施形態において、接触は、溶媒の存在下で生じる。いくつかの実施形態に
おいて、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉ
ｄｅ）（ＤＭＦ）、ｔ－ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジ
クロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラ
ン（ＭＥ－ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはこれら
の任意の組合せを含む。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦを含む。いくつかの
実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２－メチルテトラヒドロフラン（
ＭＥ－ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は２－メチルテトラヒドロフ
ラン（ＭＥ－ＴＨＦ）を含む。
おいて、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉ
ｄｅ）（ＤＭＦ）、ｔ－ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジ
クロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラ
ン（ＭＥ－ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、またはこれら
の任意の組合せを含む。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦを含む。いくつかの
実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２－メチルテトラヒドロフラン（
ＭＥ－ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は２－メチルテトラヒドロフ
ラン（ＭＥ－ＴＨＦ）を含む。
【0045】
いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも５０％、少なく
とも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少な
くとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９
９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくと
も９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、
少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態におい
て、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２
％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少な
くとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくと
も９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、
少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくと
も９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なく
とも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少
なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．
７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態
において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少な
くとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５
％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少な
くとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少
なくとも９９％である。
とも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少な
くとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９
９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくと
も９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、
少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態におい
て、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２
％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少な
くとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくと
も９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、
少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくと
も９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少なく
とも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少
なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．
７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態
において、式（８）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少な
くとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５
％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少な
くとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（８）の化合物の純度は、少
なくとも９９％である。
【0046】
いくつかの実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
を調製するための方法であって、
ａ）式（５）の化合物：
またはその塩を、塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、
このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及び
ハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよい）ま
たはその塩に接触させることと、
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）
またはその塩に接触させて、前記式（Ｉ）の化合物
またはその塩を得ることと、
ｃ）任意選択で、ステップｂ）で形成された生成物を、水及び塩基を含む溶媒で洗浄す
ることと、を含む、方法が開示される。
【化9】
ａ）式（５）の化合物：
【化10】
【化11】
このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及び
ハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよい）ま
たはその塩に接触させることと、
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化12】
またはその塩に接触させて、前記式（Ｉ）の化合物
【化13】
ｃ）任意選択で、ステップｂ）で形成された生成物を、水及び塩基を含む溶媒で洗浄す
ることと、を含む、方法が開示される。
【0047】
いくつかの実施形態において、少量の式（ＩＶ）の化合物が、ステップｂ）またはステ
ップｃ）の後に形成され得る。式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物と共に、本明細書
で説明される加水分解を介して直接式（８）の化合物に変換することができる。
ップｃ）の後に形成され得る。式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物と共に、本明細書
で説明される加水分解を介して直接式（８）の化合物に変換することができる。
【化14】
【0048】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、ま
たはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メト
キシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されて
もよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニ
ル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル
、メトキシ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されても
よい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル
、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メトキ
シ及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いく
つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベ
ンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、一つまたは二つのメ
トキシ置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アル
キル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は
Ｃ１～４アルキルまたはＣＨ２Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１～４ア
ルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１はｔ－ブチルである。
たはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メト
キシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されて
もよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニ
ル、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル
、メトキシ、及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されても
よい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル
、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メトキ
シ及びハロゲンから選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。いく
つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベ
ンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、一つまたは二つのメ
トキシ置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～４アル
キル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は
Ｃ１～４アルキルまたはＣＨ２Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１はＣ１～４ア
ルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１はｔ－ブチルである。
【0049】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、保護基、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形
態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔ－ブチルであ
り、Ｒ２はメチルである。
ピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形
態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔ－ブチルであ
り、Ｒ２はメチルである。
【0050】
いくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下で生じる。いくつかの実施形態に
おいて、塩基は独立的に有機塩基である。いくつかの実施形態において、有機塩基は、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥ
Ａ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、１，８－ジアザビシクロウン
デカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ－５－エン（Ｄ
ＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、有機塩基は
、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、また
は１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態に
おいて、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルアミン（ＤＩＰ
ＥＡ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基はジイソプロピルアミン（ＤＩＰ
ＥＡ）である。
おいて、塩基は独立的に有機塩基である。いくつかの実施形態において、有機塩基は、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥ
Ａ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、１，８－ジアザビシクロウン
デカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ－５－エン（Ｄ
ＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、有機塩基は
、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、また
は１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態に
おいて、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルアミン（ＤＩＰ
ＥＡ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基はジイソプロピルアミン（ＤＩＰ
ＥＡ）である。
【0051】
いくつかの実施形態において、接触は、溶媒の存在下で生じる。いくつかの実施形態に
おいて、溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホル
ムアミド（ＤＥＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ
）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ア
セトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル
テトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む。いくつかの
実施形態において、溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（
ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ
－ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２－メチルテトラヒドロフラン（
ＭＥ－ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態にお
いて、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
おいて、溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホル
ムアミド（ＤＥＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ
）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ア
セトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル
テトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む。いくつかの
実施形態において、溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（
ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ
－ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または２－メチルテトラヒドロフラン（
ＭＥ－ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。いくつかの実施形態にお
いて、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
【0052】
いくつかの実施形態において、ステップｃ）が必要とされる。いくつかの実施形態にお
いて、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．５％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．４％未満の式
（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物
は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップ
ｃ）で形成された生成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施
形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物
を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０９
％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成さ
れた生成物は、約０．０８％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態におい
て、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０７％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０６％未満の
式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成
物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステ
ップｃ）で形成された生成物は、約０．０４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０３％未満の式（５）
の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約
０．０２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）
で形成された生成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
いて、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．５％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．４％未満の式
（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物
は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップ
ｃ）で形成された生成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施
形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物
を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０９
％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成さ
れた生成物は、約０．０８％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態におい
て、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０７％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０６％未満の
式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成
物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステ
ップｃ）で形成された生成物は、約０．０４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約０．０３％未満の式（５）
の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）で形成された生成物は、約
０．０２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ステップｃ）
で形成された生成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
【0053】
いくつかの実施形態において、ステップｃ）で使用される溶媒は、水及び塩基を含む。
いくつかの実施形態において、塩基に対する水の比率（ｖ／ｖ）は、約０．１％～１％、
約０．１％～５％、約０．１～１０％、約０．１％～２０％、約０．５％～１％、約０．
５％～５％、約０．５％～１０％、約０．５％～２０％、約１％～５％、約１％～１０％
、約１％～２０％、約５％～１０％、約５％～２０％、約１０％～２０％、約１０％～３
０％、約２０％～３０％、約２０％～４０％、約３０％～４０％、約３０％～５０％、約
４０％～５０％、約４０％～６０％、約５０％～６０％、約５０％～７０％、約６０％～
７０％、約６０％～８０％、約７０％～８０％、約７０％～９０％、約８０％～９０％、
約８０％～９５％、約９０％～９５％、約９０％～９９％、または約９５％～９９％であ
る。いくつかの実施形態において、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態において
、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピル
アミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、１，８－ジ
アザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（４．３．０）ノ
ナ－５－エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態にお
いて、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）
、ピリジン、または１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。いく
つかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基はジイソプロピ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。
いくつかの実施形態において、塩基に対する水の比率（ｖ／ｖ）は、約０．１％～１％、
約０．１％～５％、約０．１～１０％、約０．１％～２０％、約０．５％～１％、約０．
５％～５％、約０．５％～１０％、約０．５％～２０％、約１％～５％、約１％～１０％
、約１％～２０％、約５％～１０％、約５％～２０％、約１０％～２０％、約１０％～３
０％、約２０％～３０％、約２０％～４０％、約３０％～４０％、約３０％～５０％、約
４０％～５０％、約４０％～６０％、約５０％～６０％、約５０％～７０％、約６０％～
７０％、約６０％～８０％、約７０％～８０％、約７０％～９０％、約８０％～９０％、
約８０％～９５％、約９０％～９５％、約９０％～９９％、または約９５％～９９％であ
る。いくつかの実施形態において、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態において
、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピル
アミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、１，８－ジ
アザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（４．３．０）ノ
ナ－５－エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態にお
いて、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）
、ピリジン、または１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。いく
つかの実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。いくつかの実施形態において、有機塩基はジイソプロピ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。
【0054】
別の態様において、本明細書では式（Ｉ）の化合物：
またはその塩が開示される（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル
、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、
メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によっ
て置換されてもよく、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）。
【化15】
、またはベンジルであり、このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、
メトキシ、ニトロ、及びハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によっ
て置換されてもよく、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）。
【0055】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも５０％、少なく
とも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少な
くとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９
９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくと
も９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、
少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態におい
て、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２
％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少な
くとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくと
も９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、
少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくと
も９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なく
とも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少
なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．
７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態
において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少な
くとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５
％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少な
くとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少
なくとも９９％である。
とも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少な
くとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９
９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくと
も９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、
少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態におい
て、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２
％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少な
くとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくと
も９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、
少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくと
も９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なく
とも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少
なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．
７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％である。いくつかの実施形態
において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少な
くとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５
％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少な
くとも９９．９％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の純度は、少
なくとも９９％である。
【0056】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．５％未満の式（５）の化合
物を含む。すなわち、式（Ｉ）の化合物は約０．５％未満の不純物を含み、この不純物は
式（５）の化合物である。請求項及び本明細書全体において、「式（Ｉ）の化合物は、約
Ｘ％未満の式（５）の化合物を含む」という文は、式（Ｉ）の化合物が約Ｘ％未満の不純
物を含み、この不純物が式（５）の化合物であることを意味する。いくつかの実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実
施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いく
つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含
む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．１％未満の式（５）の化
合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０９％未満の式
（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０８
％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
約０．０７％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の
化合物は、約０．０６％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、
式（Ｉ）の化合物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態
において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０３％未満の式（５）の化合物を含む
。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０２％未満の式（５）の化
合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０１％未満の式
（５）の化合物を含む。
物を含む。すなわち、式（Ｉ）の化合物は約０．５％未満の不純物を含み、この不純物は
式（５）の化合物である。請求項及び本明細書全体において、「式（Ｉ）の化合物は、約
Ｘ％未満の式（５）の化合物を含む」という文は、式（Ｉ）の化合物が約Ｘ％未満の不純
物を含み、この不純物が式（５）の化合物であることを意味する。いくつかの実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実
施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いく
つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含
む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．１％未満の式（５）の化
合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０９％未満の式
（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０８
％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
約０．０７％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の
化合物は、約０．０６％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、
式（Ｉ）の化合物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつかの実施形態
において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０４％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０３％未満の式（５）の化合物を含む
。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０２％未満の式（５）の化
合物を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０１％未満の式
（５）の化合物を含む。
【0057】
別の態様において、本明細書では、組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
（式中、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、を含み、式（Ｉ）の化合物
またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わせた量が、約９９％から約１
００％の間である、例えば、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％
、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、または約９９．９％であ
る、組成物が開示される。
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
【化16】
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化17】
またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わせた量が、約９９％から約１
００％の間である、例えば、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％
、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、または約９９．９％であ
る、組成物が開示される。
【0058】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、保護基、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形
態において、Ｒ２はメチルである。
ピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつか
の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつ
かの実施形態において、Ｒ２はメチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形
態において、Ｒ２はメチルである。
【0059】
いくつかの実施形態において、組成物は、約８５％以上の式（Ｉ）の化合物またはその
塩と、約１５％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。いくつかの実施形態に
おいて、組成物は、約９０％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約１０％以下の式
（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９
５％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約５％以下の式（ＩＶ）の化合物またはそ
の塩とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、９９％以上の式（Ｉ）の化合物
またはその塩と、約１％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。
塩と、約１５％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。いくつかの実施形態に
おいて、組成物は、約９０％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約１０％以下の式
（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９
５％以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩と、約５％以下の式（ＩＶ）の化合物またはそ
の塩とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、９９％以上の式（Ｉ）の化合物
またはその塩と、約１％以下の式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを含む。
【0060】
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。い
くつかの実施形態において、組成物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いく
つかの実施形態において、組成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつ
かの実施形態において、組成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、組成物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、組成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。い
くつかの実施形態において、組成物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。いく
つかの実施形態において、組成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いくつ
かの実施形態において、組成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、組成物は、約０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、組成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
【0061】
別の態様において、本明細書では、組成物であって、式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩、および約０．５％未満の式（５）の化合物：
を含む、組成物が開示される。
【化18】
このとき、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハ
ロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２
はＣ１～４アルキルである）またはその塩、および約０．５％未満の式（５）の化合物：
【化19】
【0062】
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．４％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。い
くつかの実施形態において、組成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いく
つかの実施形態において、組成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつ
かの実施形態において、組成物は、０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、組成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、約０．３％未満の式（５）の化合物を含む。い
くつかの実施形態において、組成物は、約０．２％未満の式（５）の化合物を含む。いく
つかの実施形態において、組成物は、約０．１％未満の式（５）の化合物を含む。いくつ
かの実施形態において、組成物は、０．０５％未満の式（５）の化合物を含む。いくつか
の実施形態において、組成物は、約０．０１％未満の式（５）の化合物を含む。
【0063】
請求項及び本明細書全体において、別段の記載がない限り、化合物の数値パーセンテー
ジポイント（％）は、ＨＰＬＣにより測定された化合物の純度または不純度を意味する。
調製方法
ジポイント（％）は、ＨＰＬＣにより測定された化合物の純度または不純度を意味する。
調製方法
【化20】
【0064】
パラジウム触媒を用いて、ボロン酸１をジクロロシアノピリジン２と結合して化合物３
を得る。クロロシアノ－ピリジン３をナトリウムメトキシドで処理して化合物４を得る。
塩酸水溶液を用いて、化合物４を酸５に変換する。化合物５をピバロイルクロリドで処理
して混合無水物６を得、これをグリシンメチルエステル塩酸塩と反応させて化合物７に変
換する（ピリジン－３－オール位置に少量の化合物７の脱保護バージョンが形成されるこ
とがあるが、これはさらなる精製を伴わずに直接化合物８に変換することができる）。水
酸化カリウムを用いて、化合物７を化合物８に変換する。
を得る。クロロシアノ－ピリジン３をナトリウムメトキシドで処理して化合物４を得る。
塩酸水溶液を用いて、化合物４を酸５に変換する。化合物５をピバロイルクロリドで処理
して混合無水物６を得、これをグリシンメチルエステル塩酸塩と反応させて化合物７に変
換する（ピリジン－３－オール位置に少量の化合物７の脱保護バージョンが形成されるこ
とがあるが、これはさらなる精製を伴わずに直接化合物８に変換することができる）。水
酸化カリウムを用いて、化合物７を化合物８に変換する。
【実施例0065】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態及び態様を例示するものである。本発明
の趣旨または範囲を改変することなく様々な変更、追加、代用などが実施され得ること、
そしてこのような変更及び変形が、後述の請求項で定義される発明に包含されることは、
当業者には明らかであろう。本明細書で開示される発明を以下の実施例でさらに例示する
が、この実施例は決して限定的なものとして解釈すべきではない。
の趣旨または範囲を改変することなく様々な変更、追加、代用などが実施され得ること、
そしてこのような変更及び変形が、後述の請求項で定義される発明に包含されることは、
当業者には明らかであろう。本明細書で開示される発明を以下の実施例でさらに例示する
が、この実施例は決して限定的なものとして解釈すべきではない。
【0066】
実施例１：５－（３－クロロフェニル）－３－クロロ－２－シアノピリジン（化合物３）
の調製
メカニカルスターラー、浸漬管、温度計、及び窒素入口を搭載した２０Ｌ反応器に、（
３－クロロフェニル）ボロン酸（５５０ｇ、３．５２ｍｏｌ）、３，５－ジクロロ－２－
シアノピリジン（６３９ｇ、３．６９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）
、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ
）［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］（１１．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムア
ミド（３８９４ｇ、４．１２５Ｌ）を投入した。反応溶液を撹拌し、浸漬管を通じて３０
分間窒素パージした。次いで、５０℃未満の温度を２５時間維持しながら、脱気水（４１
３ｇ）を反応混合物に投入した。反応の完了は、移動相として酢酸エチル／メタノール（
４：１）、反応構成成分の可視化にＵＶ４３５ｎｍを用いたＴＬＣ分析による測定で３，
５－ジクロロ－２－シアノピリジンが消失したことによって判定した。次いで、反応溶液
を５℃まで冷却し、ヘプタン（９４０ｇ、１．３７５Ｌ）を投入し、３０分間撹拌した。
水（５．５Ｌ）を投入し、混合物をさらに１時間撹拌し、温度を１５℃まで上昇させた。
濾過によって固体生成物を単離し、水（５．５Ｌ）で洗浄し、次にヘプタン（１８８８１
ｇ、２７５０ＭＬ）で洗浄した。得られたケーキを真空下で１８時間風乾し、次いで５０
℃で４時間、２－プロパノール（６９０８ｇ、８８００ｍＬ）及びヘプタン（１ｇ、２２
００ｍＬ）の混合物で粉砕し、周囲温度まで冷却し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。
次いで濾過によって生成物を単離し、低温の２－プロパノール（３４５０ｇ、４３９５ｍ
Ｌ）で洗浄し、次にヘプタン（３０１０ｇ、４４００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を
高真空下、４０℃で６４時間乾燥して、５６５．９ｇ（６５％の収率）の所望の生成物を
ベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１
Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ），及び７．５８（ｍ，２Ｈ）。
の調製
メカニカルスターラー、浸漬管、温度計、及び窒素入口を搭載した２０Ｌ反応器に、（
３－クロロフェニル）ボロン酸（５５０ｇ、３．５２ｍｏｌ）、３，５－ジクロロ－２－
シアノピリジン（６３９ｇ、３．６９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）
、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ
）［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］（１１．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムア
ミド（３８９４ｇ、４．１２５Ｌ）を投入した。反応溶液を撹拌し、浸漬管を通じて３０
分間窒素パージした。次いで、５０℃未満の温度を２５時間維持しながら、脱気水（４１
３ｇ）を反応混合物に投入した。反応の完了は、移動相として酢酸エチル／メタノール（
４：１）、反応構成成分の可視化にＵＶ４３５ｎｍを用いたＴＬＣ分析による測定で３，
５－ジクロロ－２－シアノピリジンが消失したことによって判定した。次いで、反応溶液
を５℃まで冷却し、ヘプタン（９４０ｇ、１．３７５Ｌ）を投入し、３０分間撹拌した。
水（５．５Ｌ）を投入し、混合物をさらに１時間撹拌し、温度を１５℃まで上昇させた。
濾過によって固体生成物を単離し、水（５．５Ｌ）で洗浄し、次にヘプタン（１８８８１
ｇ、２７５０ＭＬ）で洗浄した。得られたケーキを真空下で１８時間風乾し、次いで５０
℃で４時間、２－プロパノール（６９０８ｇ、８８００ｍＬ）及びヘプタン（１ｇ、２２
００ｍＬ）の混合物で粉砕し、周囲温度まで冷却し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。
次いで濾過によって生成物を単離し、低温の２－プロパノール（３４５０ｇ、４３９５ｍ
Ｌ）で洗浄し、次にヘプタン（３０１０ｇ、４４００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を
高真空下、４０℃で６４時間乾燥して、５６５．９ｇ（６５％の収率）の所望の生成物を
ベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１
Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ），及び７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【0067】
実施例２：５－（３－クロロフェニル）－３－メトキシ－２－シアノピリジン（化合物４
）の調製
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計、及び窒素入口を搭載した２０Ｌ反応器
に、５－（３－クロロフェニル）－３－クロロ－２－シアノピリジン（１）（５５８ｇ、
２．２４ｍｏｌ）及び、必要に応じてメタノールを投入し、その後にナトリウムメトキシ
ド（メタノール中２５％溶液、７２６．０ｇ、３．３６ｍｏｌ）を投入した。反応溶液を
撹拌しながら２４時間加熱還流し、ベージュ色の懸濁液を得た。反応の完了は、移動相と
してヘキサン／酢酸エチル（６：３）、反応構成成分の可視化にＵＶ４３５ｎｍを用いた
ＴＬＣ分析による測定で５－（３－クロロフェニル）－３－クロロ－２－シアノピリジン
が消失したことによって判定した。反応混合物を５℃まで冷却し、水（５５８０ｍＬ）を
投入した。得られたスラリーを５℃で３時間撹拌した。濾過によって固体生成物を単離し
、濾過物がｐＨ７になるまで水（５５８０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で１６
時間風乾した。次いで濾過ケーキを反応器に再投入し、周囲温度で１時間ＭｅＯＨ（２２
１０ｇ、２７９４ｍＬ）中で粉砕した。濾過によって固体を収集し、ＭｅＯＨ（８８２ｇ
、１１１６ｍＬ、５℃）で洗浄し、次にヘプタン（２０５ｍＬ、３００ｍＬ）で洗浄し、
高真空下、４５℃で７２時間乾燥して４４８ｇ（８２％の収率）の所望の生成物をオフホ
ワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣによる純度は９７．９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ
）７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）及び４．０９（
ｓ，３Ｈ）。
）の調製
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計、及び窒素入口を搭載した２０Ｌ反応器
に、５－（３－クロロフェニル）－３－クロロ－２－シアノピリジン（１）（５５８ｇ、
２．２４ｍｏｌ）及び、必要に応じてメタノールを投入し、その後にナトリウムメトキシ
ド（メタノール中２５％溶液、７２６．０ｇ、３．３６ｍｏｌ）を投入した。反応溶液を
撹拌しながら２４時間加熱還流し、ベージュ色の懸濁液を得た。反応の完了は、移動相と
してヘキサン／酢酸エチル（６：３）、反応構成成分の可視化にＵＶ４３５ｎｍを用いた
ＴＬＣ分析による測定で５－（３－クロロフェニル）－３－クロロ－２－シアノピリジン
が消失したことによって判定した。反応混合物を５℃まで冷却し、水（５５８０ｍＬ）を
投入した。得られたスラリーを５℃で３時間撹拌した。濾過によって固体生成物を単離し
、濾過物がｐＨ７になるまで水（５５８０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で１６
時間風乾した。次いで濾過ケーキを反応器に再投入し、周囲温度で１時間ＭｅＯＨ（２２
１０ｇ、２７９４ｍＬ）中で粉砕した。濾過によって固体を収集し、ＭｅＯＨ（８８２ｇ
、１１１６ｍＬ、５℃）で洗浄し、次にヘプタン（２０５ｍＬ、３００ｍＬ）で洗浄し、
高真空下、４５℃で７２時間乾燥して４４８ｇ（８２％の収率）の所望の生成物をオフホ
ワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣによる純度は９７．９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ
）７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）及び４．０９（
ｓ，３Ｈ）。
【0068】
実施例３：５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボン酸（化
合物５）の調製
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計、窒素入口、及び２５％ＮａＯＨ水溶液
トラップを搭載した２０Ｌ反応器に、５－（３－クロロフェニル）－３－メトキシ－２－
シアノピリジン（２）（４４０．６ｇ、１．８ｍｏｌ）及びＨＣｌ ３７％水溶液（５３
０２ｇ）を投入した。反応溶液を撹拌しながら１０２℃まで２４時間加熱した。さらなる
ＨＣｌ ３７％水溶液（２６５３ｇ）を添加し、次に１０４℃で１８時間撹拌した。次い
で反応内容物を５℃まで冷却し、水（４４１０ｇ）を投入し、次いで０℃で１６時間撹拌
した。得られた沈殿生成物を濾過によって単離し、濾過物がｐＨ６になるまで水で洗浄し
た（約８，０００Ｌの水）。濾過ケーキを減圧下で２時間乾燥した。次いでケーキを反応
器に戻し、周囲温度で２時間ＴＨＦ（１９５８ｇ、２２０１ｍＬ）中で粉砕した。次いで
濾過によって固体生成物を単離し、ＴＨＦ（７７８ｇ、８７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、
５℃で４８時間乾燥して３８５ｇ（８９％の収率）の所望の生成物をオフホワイト色の固
体として得た。ＨＰＬＣ純度は９６．２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｔ，１
Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），及び７．５５（ｓ，１Ｈ）。
合物５）の調製
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計、窒素入口、及び２５％ＮａＯＨ水溶液
トラップを搭載した２０Ｌ反応器に、５－（３－クロロフェニル）－３－メトキシ－２－
シアノピリジン（２）（４４０．６ｇ、１．８ｍｏｌ）及びＨＣｌ ３７％水溶液（５３
０２ｇ）を投入した。反応溶液を撹拌しながら１０２℃まで２４時間加熱した。さらなる
ＨＣｌ ３７％水溶液（２６５３ｇ）を添加し、次に１０４℃で１８時間撹拌した。次い
で反応内容物を５℃まで冷却し、水（４４１０ｇ）を投入し、次いで０℃で１６時間撹拌
した。得られた沈殿生成物を濾過によって単離し、濾過物がｐＨ６になるまで水で洗浄し
た（約８，０００Ｌの水）。濾過ケーキを減圧下で２時間乾燥した。次いでケーキを反応
器に戻し、周囲温度で２時間ＴＨＦ（１９５８ｇ、２２０１ｍＬ）中で粉砕した。次いで
濾過によって固体生成物を単離し、ＴＨＦ（７７８ｇ、８７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、
５℃で４８時間乾燥して３８５ｇ（８９％の収率）の所望の生成物をオフホワイト色の固
体として得た。ＨＰＬＣ純度は９６．２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｔ，１
Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），及び７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【0069】
実施例４ａ：５－（３－クロロフェニル）－２－（Ｎ－グリシンメチルエステルカルボン
酸アミド）－３－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）ピリジン（化合物７）の
調製
３－ヒドロキシ５－（３－クロロフェニル）－２－カルボキシ－ピリジン（１．００ｗ
ｔ）及びテトラヒドロフラン（４．４８ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入し、次いでＮ，Ｎ－
ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｗｔ／ｗｔ）を投入した。ピバロイルクロリド（
１．０５ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、反応完了とみなされるまで混合物を撹拌した。
テトラヒドロフラン（２．５９ｗｔ／ｗｔ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．６
４ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｗｔ
／ｗｔ）を約０℃で添加した。反応完了とみなされるまで、混合物を約０℃及び周囲温度
で撹拌した。反応溶媒テトラヒドロフランを、減圧下、高温でエタノールに交換した。水
（８．００ｗｔ／ｗｔ）を約４０℃で添加した。得られた懸濁液を周囲温度で撹拌し、濾
過し、エタノール及び水で洗浄した。単離した化合物７には約０．５％の化合物５が含ま
れており、この化合物５の除去は困難であった。
酸アミド）－３－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）ピリジン（化合物７）の
調製
３－ヒドロキシ５－（３－クロロフェニル）－２－カルボキシ－ピリジン（１．００ｗ
ｔ）及びテトラヒドロフラン（４．４８ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入し、次いでＮ，Ｎ－
ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｗｔ／ｗｔ）を投入した。ピバロイルクロリド（
１．０５ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、反応完了とみなされるまで混合物を撹拌した。
テトラヒドロフラン（２．５９ｗｔ／ｗｔ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．６
４ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｗｔ
／ｗｔ）を約０℃で添加した。反応完了とみなされるまで、混合物を約０℃及び周囲温度
で撹拌した。反応溶媒テトラヒドロフランを、減圧下、高温でエタノールに交換した。水
（８．００ｗｔ／ｗｔ）を約４０℃で添加した。得られた懸濁液を周囲温度で撹拌し、濾
過し、エタノール及び水で洗浄した。単離した化合物７には約０．５％の化合物５が含ま
れており、この化合物５の除去は困難であった。
【0070】
実施例４ｂ：５－（３－クロロフェニル）－２－（Ｎ－グリシンメチルエステルカルボン
酸アミド）－３－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）ピリジン（化合物７）の
調製
３－ヒドロキシ５－（３－クロロフェニル）－２－カルボキシ－ピリジン（１．００ｗ
ｔ）及びテトラヒドロフラン（４．４８ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入し、次いでＮ，Ｎ－
ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｗｔ／ｗｔ）を投入した。ピバロイルクロリド（
１．０５ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、反応完了とみなされるまで混合物を撹拌した。
テトラヒドロフラン（２．５９ｗｔ／ｗｔ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．６
４ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｗｔ
／ｗｔ）を約０℃で添加した。反応完了とみなされるまで、混合物を約０℃及び周囲温度
で撹拌した。反応溶媒テトラヒドロフランを、減圧下、高温でエタノールに交換した。水
（８．００ｗｔ／ｗｔ）を約４０℃で添加し、次にさらなる量のＮ，Ｎ－ジイソプロピル
エチルアミン（０．０７７ｗｔ／ｗｔ）を添加した。懸濁液を周囲温度で撹拌し、濾過し
、エタノール及び水で洗浄した。単離した化合物７は、ＨＰＬＣにおいて検出可能な量の
化合物５を含まないかまたは０．０５％未満の化合物５を含んだ。化合物７をさらに精製
することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ９．０６４（ｔ，ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９４７（ｄ，ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１６１（ｄ，ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９９（ｍ，１Ｈ），７．８７０（ｍ
，１Ｈ），７．５６８（ｍ，２Ｈ），４．０２４（ｄ，ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６
５６（ｓ，３Ｈ），１．３３２（ｓ，９Ｈ）。化合物７の分子量は４０４．１１である。
これは、質量スペクトルが、分子の［Ｍ＋１］イオンである質量４０５．１のメインピー
クを示すことによって確認された。
酸アミド）－３－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）ピリジン（化合物７）の
調製
３－ヒドロキシ５－（３－クロロフェニル）－２－カルボキシ－ピリジン（１．００ｗ
ｔ）及びテトラヒドロフラン（４．４８ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入し、次いでＮ，Ｎ－
ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｗｔ／ｗｔ）を投入した。ピバロイルクロリド（
１．０５ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、反応完了とみなされるまで混合物を撹拌した。
テトラヒドロフラン（２．５９ｗｔ／ｗｔ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．６
４ｗｔ／ｗｔ）を約０℃で添加し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｗｔ
／ｗｔ）を約０℃で添加した。反応完了とみなされるまで、混合物を約０℃及び周囲温度
で撹拌した。反応溶媒テトラヒドロフランを、減圧下、高温でエタノールに交換した。水
（８．００ｗｔ／ｗｔ）を約４０℃で添加し、次にさらなる量のＮ，Ｎ－ジイソプロピル
エチルアミン（０．０７７ｗｔ／ｗｔ）を添加した。懸濁液を周囲温度で撹拌し、濾過し
、エタノール及び水で洗浄した。単離した化合物７は、ＨＰＬＣにおいて検出可能な量の
化合物５を含まないかまたは０．０５％未満の化合物５を含んだ。化合物７をさらに精製
することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ９．０６４（ｔ，ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９４７（ｄ，ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１６１（ｄ，ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９９（ｍ，１Ｈ），７．８７０（ｍ
，１Ｈ），７．５６８（ｍ，２Ｈ），４．０２４（ｄ，ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６
５６（ｓ，３Ｈ），１．３３２（ｓ，９Ｈ）。化合物７の分子量は４０４．１１である。
これは、質量スペクトルが、分子の［Ｍ＋１］イオンである質量４０５．１のメインピー
クを示すことによって確認された。
【0071】
実施例５：５－（３－クロロフェニル）－２－（Ｎ－グリシンカルボン酸アミド）－３－
ヒドロキシピリジン（化合物８）の調製
５－（３－クロロフェニル）－２－（Ｎ－グリシンメチルエステルカルボン酸アミド）
－３－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）ピリジン、２－メチル－テトラヒド
ロフラン（６．９２ｗｔ／ｗｔ）、及び水（３．２４ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入した。
およそ４５％の水酸化カリウム溶液（１．５０ｗｔ／ｗｔ）を添加し、反応完了とみなさ
れるまで混合物を周囲温度で撹拌した。水（３．７３ｗｔ／ｗｔ）を投入し、混合物を周
囲温度の濃ＨＣｌ水溶液（約１．３ｗｔ／ｗｔ）で酸性化した。下方の水相を排出し、約
４５℃で有機抽出物に水を添加した。下方の水相を排出し、有機相を研磨濾過した。２－
メチル－テトラヒドロフラン（８．３０ｗｔ／ｗｔ）を投入し、混合物を真空下約４５℃
で約５体積に濃縮した。ｎ－ヘプタン（０．９９ｗｔ／ｗｔ）及び５－（３－クロロフェ
ニル）－２－（Ｎ－グリシンカルボン酸アミド）－３－ヒドロキシピリジンシード（０．
００５ｗｔ／ｗｔ）を約４５℃で添加した。ｎ－ヘプタン（５．６２ｗｔ／ｗｔ）を２時
間で投入し、懸濁液を約４５℃で約１時間撹拌した。懸濁液を真空下、高温で約６．５体
積に濃縮し、次に約７５℃で撹拌した。懸濁液を周囲温度まで冷却し、撹拌し、濾過した
。湿ったケーキをｎ－ヘプタン（３．３１ｗｔ／ｗｔ）で洗浄し、真空下約５０℃で乾燥
して、投入量の３－ヒドロキシ－５－（３－クロロフェニル）－２－カルボキシ－ピリジ
ン（化合物５）からＨＰＬＣにおいて約９０％の収率及び約１００％の純度で白色～ベー
ジュ色の結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），１２
．３９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｑ，２Ｈ），及び４．０２（ｄ，２Ｈ）。
ヒドロキシピリジン（化合物８）の調製
５－（３－クロロフェニル）－２－（Ｎ－グリシンメチルエステルカルボン酸アミド）
－３－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ）ピリジン、２－メチル－テトラヒド
ロフラン（６．９２ｗｔ／ｗｔ）、及び水（３．２４ｗｔ／ｗｔ）を反応器に投入した。
およそ４５％の水酸化カリウム溶液（１．５０ｗｔ／ｗｔ）を添加し、反応完了とみなさ
れるまで混合物を周囲温度で撹拌した。水（３．７３ｗｔ／ｗｔ）を投入し、混合物を周
囲温度の濃ＨＣｌ水溶液（約１．３ｗｔ／ｗｔ）で酸性化した。下方の水相を排出し、約
４５℃で有機抽出物に水を添加した。下方の水相を排出し、有機相を研磨濾過した。２－
メチル－テトラヒドロフラン（８．３０ｗｔ／ｗｔ）を投入し、混合物を真空下約４５℃
で約５体積に濃縮した。ｎ－ヘプタン（０．９９ｗｔ／ｗｔ）及び５－（３－クロロフェ
ニル）－２－（Ｎ－グリシンカルボン酸アミド）－３－ヒドロキシピリジンシード（０．
００５ｗｔ／ｗｔ）を約４５℃で添加した。ｎ－ヘプタン（５．６２ｗｔ／ｗｔ）を２時
間で投入し、懸濁液を約４５℃で約１時間撹拌した。懸濁液を真空下、高温で約６．５体
積に濃縮し、次に約７５℃で撹拌した。懸濁液を周囲温度まで冷却し、撹拌し、濾過した
。湿ったケーキをｎ－ヘプタン（３．３１ｗｔ／ｗｔ）で洗浄し、真空下約５０℃で乾燥
して、投入量の３－ヒドロキシ－５－（３－クロロフェニル）－２－カルボキシ－ピリジ
ン（化合物５）からＨＰＬＣにおいて約９０％の収率及び約１００％の純度で白色～ベー
ジュ色の結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），１２
．３９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｑ，２Ｈ），及び４．０２（ｄ，２Ｈ）。
【0072】
本明細書で本発明の実施形態を示し説明してきたが、このような実施形態が例として提
供されるに過ぎないことは、当業者には明白であろう。当業者には、本発明から逸脱する
ことなしに多数の変形形態、変化、及び置換えが想到されよう。本発明を実施する際には
、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替物が用いられ得ることを理解さ
れたい。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、それにより、これらの請求項の範囲内の
方法及び構造ならびにその等価物が網羅されることが意図されている。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式（８）の化合物：
（化１）
またはその塩を調製するための方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
（化２）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）
またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方法。
（態様２）
Ｒ１がｔ－ブチルである、態様１に記載の方法。
（態様３）
Ｒ２がメチルである、態様１または２に記載の方法。
（態様４）
前記加水分解剤が酸を含む、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
（態様５）
前記加水分解剤が塩基を含む、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
（態様６）
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、Ｐｏｌｙｍｅｒ－ＳＫ、ま
たはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である、態様５に記載の方法。
（態様７）
前記塩基が、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カ
リウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、及びこれらの任意の組合せから選択さ
れるアルカリ金属水酸化物である、態様５に記載の方法。
（態様８）
前記塩基が、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸
カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せか
ら選択されるアルカリ金属炭酸塩である、態様５に記載の方法。
（態様９）
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウム（ＫＯＨ）である、態様７に記載の方法。
（態様１０）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔ－ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２
－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、
エタノール、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、態様１～９のい
ずれか一項に記載の方法。
（態様１１）
前記溶媒が２－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）を含む、態様１０に記載の
方法。
（態様１２）
前記式（８）の化合物の純度が少なくとも９９％である、態様１～１１のいずれか一項
に記載の方法。
（態様１３）
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、
ａ）式（５）の化合物：
（化３）
またはその塩を、塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物：
（化４）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、
このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及び
ハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよい）ま
たはその塩に接触させることと、
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
（化５）
（式中、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）
またはその塩に接触させて、前記式（Ｉ）の化合物
（化６）
またはその塩を得ることと、
ｃ）任意選択で、ステップｂ）からの前記式（Ｉ）の化合物を、水及び塩基を含む溶媒
で洗浄することと、を含む、方法によって調製される、態様１～１２のいずれか一項に記
載の方法。
（態様１４）
ステップｃ）が必要とされる、態様１３に記載の方法。
（態様１５）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１６）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１７）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１８）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１９）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３
または１４に記載の方法。
（態様２０）
前記塩基の各々が独立的に有機塩基である、態様１１～１９のいずれか一項に記載の方
法。
（態様２１）
各々の有機塩基が独立的に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、
ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジ
ン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（
４．３．０）ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである、態様２０
に記載の方法。
（態様２２）
各々の有機塩基が独立的にジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、態様２０に記
載の方法。
（態様２３）
エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド（ＤＥ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、
ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフ
ラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、態様
１３～２２のいずれか一項に記載の方法。
（態様２４）
前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、態様２３に記載の方法。
（態様２５）
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約８０％である、態様１～２４
のいずれか一項に記載の方法。
（態様２６）
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約９０％である、態様１～２４
のいずれか一項に記載の方法。
（態様２７）
式（Ｉ）の化合物：
（化７）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩。
（態様２８）
Ｒ１がｔ－ブチルである、態様２７に記載の化合物またはその塩。
（態様２９）
Ｒ２がメチルである、態様２７または２８に記載の化合物またはその塩。
（態様３０）
純度が少なくとも約８０％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３１）
純度が少なくとも約８５％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３２）
純度が少なくとも約９０％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３３）
純度が少なくとも約９５％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３４）
前記化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様２７～３３のいず
れか一項に記載の化合物またはその塩。
（化８）
（態様３５）
前記化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化合
物またはその塩。
（態様３６）
前記化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化合
物またはその塩。
（態様３７）
前記化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化合
物またはその塩。
（態様３８）
前記化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化
合物またはその塩。
（態様３９）
前記式（Ｉ）の化合物が単離される、態様２７～３８のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩。
（態様４０）
組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
（化９）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
（化１０）
（式中、Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、を含み、
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わ
せた量が約９９％から約１００％の間である、組成物。
（態様４１）
Ｒ１がｔ－ブチルである、態様４０に記載の組成物。
（態様４２）
Ｒ２がメチルである、態様４０または４１に記載の組成物。
（態様４３）
８５％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１５％以下の前記式（ＩＶ）の
化合物またはその塩を含む、態様４０～４２のいずれか一項に記載の組成物。
（態様４４）
９０％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１０％以下の前記式（ＩＶ）の
化合物またはその塩を含む、態様４０～４２のいずれか一項に記載の組成物。
（態様４５）
約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４０～４４のいずれか一項に記載
の組成物。
（化１１）
（態様４６）
約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様４７）
約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様４８）
約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様４９）
約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様５０）
純度がＨＰＬＣにより測定されたものである、態様１～４９のいずれか一項に記載の態
様。
供されるに過ぎないことは、当業者には明白であろう。当業者には、本発明から逸脱する
ことなしに多数の変形形態、変化、及び置換えが想到されよう。本発明を実施する際には
、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替物が用いられ得ることを理解さ
れたい。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、それにより、これらの請求項の範囲内の
方法及び構造ならびにその等価物が網羅されることが意図されている。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式（８）の化合物：
（化１）
式（Ｉ）の化合物：
（化２）
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）
またはその塩を、加水分解剤に接触させることを含む、方法。
（態様２）
Ｒ１がｔ－ブチルである、態様１に記載の方法。
（態様３）
Ｒ２がメチルである、態様１または２に記載の方法。
（態様４）
前記加水分解剤が酸を含む、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
（態様５）
前記加水分解剤が塩基を含む、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
（態様６）
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、Ｐｏｌｙｍｅｒ－ＳＫ、ま
たはテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である、態様５に記載の方法。
（態様７）
前記塩基が、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カ
リウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、及びこれらの任意の組合せから選択さ
れるアルカリ金属水酸化物である、態様５に記載の方法。
（態様８）
前記塩基が、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸
カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及びこれらの任意の組合せか
ら選択されるアルカリ金属炭酸塩である、態様５に記載の方法。
（態様９）
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウム（ＫＯＨ）である、態様７に記載の方法。
（態様１０）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔ－ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２
－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、メタノール、
エタノール、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、態様１～９のい
ずれか一項に記載の方法。
（態様１１）
前記溶媒が２－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）を含む、態様１０に記載の
方法。
（態様１２）
前記式（８）の化合物の純度が少なくとも９９％である、態様１～１１のいずれか一項
に記載の方法。
（態様１３）
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、
ａ）式（５）の化合物：
（化３）
（化４）
このとき、フェニル及びベンジルの各々は、独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及び
ハロゲンから選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよい）ま
たはその塩に接触させることと、
ｂ）ステップａ）で形成された生成物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
（化５）
またはその塩に接触させて、前記式（Ｉ）の化合物
（化６）
ｃ）任意選択で、ステップｂ）からの前記式（Ｉ）の化合物を、水及び塩基を含む溶媒
で洗浄することと、を含む、方法によって調製される、態様１～１２のいずれか一項に記
載の方法。
（態様１４）
ステップｃ）が必要とされる、態様１３に記載の方法。
（態様１５）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１６）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１７）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１８）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３ま
たは１４に記載の方法。
（態様１９）
前記式（Ｉ）の化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様１３
または１４に記載の方法。
（態様２０）
前記塩基の各々が独立的に有機塩基である、態様１１～１９のいずれか一項に記載の方
法。
（態様２１）
各々の有機塩基が独立的に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン、
ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジ
ン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（
４．３．０）ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、またはこれらの任意の組合せである、態様２０
に記載の方法。
（態様２２）
各々の有機塩基が独立的にジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、態様２０に記
載の方法。
（態様２３）
エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド（ＤＥ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、
ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフ
ラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、またはこれらの任意の組合せを含む溶媒の存在下で生じる、態様
１３～２２のいずれか一項に記載の方法。
（態様２４）
前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、態様２３に記載の方法。
（態様２５）
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約８０％である、態様１～２４
のいずれか一項に記載の方法。
（態様２６）
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の純度が少なくとも約９０％である、態様１～２４
のいずれか一項に記載の方法。
（態様２７）
式（Ｉ）の化合物：
（化７）
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩。
（態様２８）
Ｒ１がｔ－ブチルである、態様２７に記載の化合物またはその塩。
（態様２９）
Ｒ２がメチルである、態様２７または２８に記載の化合物またはその塩。
（態様３０）
純度が少なくとも約８０％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３１）
純度が少なくとも約８５％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３２）
純度が少なくとも約９０％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３３）
純度が少なくとも約９５％である、態様２７～２９のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩。
（態様３４）
前記化合物が、約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様２７～３３のいず
れか一項に記載の化合物またはその塩。
（化８）
前記化合物が、約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化合
物またはその塩。
（態様３６）
前記化合物が、約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化合
物またはその塩。
（態様３７）
前記化合物が、約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化合
物またはその塩。
（態様３８）
前記化合物が、約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様３４に記載の化
合物またはその塩。
（態様３９）
前記式（Ｉ）の化合物が単離される、態様２７～３８のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩。
（態様４０）
組成物であって、
ａ）８０％以上の式（Ｉ）の化合物：
（化９）
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２Ｃｌ、フェニル、またはベンジルであり、このとき
、フェニル及びベンジルの各々は独立的に、メチル、メトキシ、ニトロ、及びハロゲンか
ら選択される一つ、二つ、または三つの置換基によって置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１～４アルキルである）またはその塩と、
ｂ）２０％以下の式（ＩＶ）の化合物：
（化１０）
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩とを合わ
せた量が約９９％から約１００％の間である、組成物。
（態様４１）
Ｒ１がｔ－ブチルである、態様４０に記載の組成物。
（態様４２）
Ｒ２がメチルである、態様４０または４１に記載の組成物。
（態様４３）
８５％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１５％以下の前記式（ＩＶ）の
化合物またはその塩を含む、態様４０～４２のいずれか一項に記載の組成物。
（態様４４）
９０％以上の前記式（Ｉ）の化合物またはその塩および１０％以下の前記式（ＩＶ）の
化合物またはその塩を含む、態様４０～４２のいずれか一項に記載の組成物。
（態様４５）
約０．５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４０～４４のいずれか一項に記載
の組成物。
（化１１）
約０．３％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様４７）
約０．２％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様４８）
約０．１％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様４９）
約０．０５％未満の前記式（５）の化合物を含む、態様４５に記載の組成物。
（態様５０）
純度がＨＰＬＣにより測定されたものである、態様１～４９のいずれか一項に記載の態
様。
【手続補正書】
【提出日】2024-03-05
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(5)の化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、該方法は、
(a)(i)50℃未満の温度を維持しながら、触媒及び塩基の存在下、溶媒中で(3-クロロフェニル)ボロン酸：
と3,5-ジクロロ-2-シアノピリジン：
を結合させること、
(ii)反応溶液を約5℃まで冷却すること、及び
(iii)ヘプタン及び水を添加して、式(3)の化合物:
またはその塩を得ること、
(b)ステップa)で形成された生成物をナトリウムメトキシドと接触させて、式(4)の化合物：
またはその塩を得ること、
(c)ステップ(b)で形成された生成物を塩酸と接触させて、式(5)の化合物：
またはその塩を得ること
を含む、前記方法。
【化1】
(a)(i)50℃未満の温度を維持しながら、触媒及び塩基の存在下、溶媒中で(3-クロロフェニル)ボロン酸：
【化2】
【化3】
(ii)反応溶液を約5℃まで冷却すること、及び
(iii)ヘプタン及び水を添加して、式(3)の化合物:
【化4】
(b)ステップa)で形成された生成物をナトリウムメトキシドと接触させて、式(4)の化合物：
【化5】
(c)ステップ(b)で形成された生成物を塩酸と接触させて、式(5)の化合物：
【化6】
を含む、前記方法。
【請求項2】
式(5)の化合物の純度が少なくとも96%である、請求項1記載の方法。
【請求項3】
ステップ(a)(i)の前記塩基が炭酸カリウム(K2CO3)である、請求項1または請求項2記載の方法。
【請求項4】
ステップ(a)(i)の前記触媒が、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(PdCl2(dppf))である、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
【請求項5】
ステップ(a)(iii)の前記ヘプタン及び水が逐次的に添加される、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
【請求項6】
ステップ(a)(iii)の反応溶液が、前記水の添加前に撹拌される、請求項5記載の方法。
【請求項7】
ステップ(a)(iii)の反応溶液が、前記水の添加後に撹拌される、請求項6記載の方法。
【請求項8】
ステップ(a)が、形成された生成物を単離することをさらに含む、請求項1～7のいずれか一項記載の方法。
【請求項9】
ステップ(a)で形成された生成物が、濾過によって単離される、請求項8記載の方法。
【請求項10】
ステップa)の単離された生成物を洗浄することをさらに含む、請求項8または請求項9記載の方法。
【請求項11】
ステップ(a)の単離された生成物が、2-プロパノール及び／またはヘプタンで洗浄される、請求項10記載の方法。
【請求項12】
ステップ(b)の前記ナトリウムメトキシドがメタノール中にある、請求項1～11のいずれか一項記載の方法。
【請求項13】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液が、メタノール中の25%溶液である、請求項12記載の方法。
【請求項14】
ステップ(b)の反応が還流される、請求項1～13のいずれか一項記載の方法。
【請求項15】
ステップ(b)が、反応混合物を冷却することをさらに含む、請求項1～14のいずれか一項記載の方法。
【請求項16】
前記反応混合物が約5℃まで冷却される、請求項15記載の方法。
【請求項17】
ステップ(b)が、形成された生成物を単離することをさらに含む、請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
【請求項18】
ステップ(b)で形成された生成物が、濾過によって単離される、請求項17記載の方法。
【請求項19】
ステップ(b)の単離された生成物を洗浄することをさらに含む、請求項17または請求項18記載の方法。
【請求項20】
ステップ(b)の単離された生成物が水で洗浄される、請求項19記載の方法。
【請求項21】
ステップ(c)の前記塩酸が、約37%のHCl水溶液である、請求項1～20のいずれか一項記載の方法。
【請求項22】
ステップ(c)が約100℃で行われる、請求項1～21のいずれか一項記載の方法。
【請求項23】
ステップ(c)が、反応混合物を冷却することをさらに含む、請求項1～22のいずれか一項記載の方法。
【請求項24】
前記反応混合物が約0～5℃まで冷却される、請求項23記載の方法。
【請求項25】
生成物を沈殿させることをさらに含む、請求項1～24のいずれか一項記載の方法。
【請求項26】
生成物を単離することをさらに含む、請求項1～25のいずれか一項記載の方法。
【請求項27】
ステップ(c)で単離された生成物が、濾過によって単離される、請求項26記載の方法。
【請求項28】
ステップ(c)由来の前記単離された生成物を洗浄することをさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項29】
ステップ(c)の前記単離された生成物が、水及び／またはテトラヒドロフラン(THF)で洗浄される、請求項28記載の方法。
【請求項30】
ステップ(a)、(b)及び(c)のうちの1つ以上の生成物を乾燥させることをさらに含む、請求項1～19のいずれか一項記載の方法。