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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024055713
(43)【公開日】2024-04-18
(54)【発明の名称】ビラスチン錠剤およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20240411BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240411BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240411BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240411BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240411BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61P37/08
A61K9/20
A61K47/14
A61K47/38
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】書面
(21)【出願番号】P 2022171816
(22)【出願日】2022-10-07
(71)【出願人】
【識別番号】000169880
【氏名又は名称】高田製薬株式会社
(72)【発明者】
【氏名】鮒谷 千明
(72)【発明者】
【氏名】室谷 典摩
(72)【発明者】
【氏名】穀田 哲也
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 真也
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA37
4C076BB01
4C076CC07
4C076DD38
4C076DD47C
4C076EE16
4C076EE31
4C076EE32
4C076FF09
4C076FF36
4C076FF70
4C086BC39
4C086GA07
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZB13
(57)【要約】
【課題】打錠障害が生じず、かつ、保管後に溶出性が低下する溶出遅延も抑制されたビラスチン錠剤と、その製造方法の提供を目的とする。
【解決手段】ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、ビラスチン錠剤により解決される。錠剤はさらにヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。また、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む組成物を打錠する工程を有する、ビラスチン錠剤の製造方法により解決される。
【選択図】なし
【解決手段】ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、ビラスチン錠剤により解決される。錠剤はさらにヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。また、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む組成物を打錠する工程を有する、ビラスチン錠剤の製造方法により解決される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、ビラスチン錠剤。
【請求項2】
さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載のビラスチン錠剤。
【請求項3】
ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、ビラスチン錠剤１００質量％中、０．１～３質量％である、請求項２に記載のビラスチン錠剤。
【請求項4】
口腔内崩壊錠である、請求項１～３のいずれか一項に記載のビラスチン錠剤。
【請求項5】
ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む組成物を打錠する工程を有する、ビラスチン錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ビラスチン錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ビラスチン、すなわち、２－［４－（２－｛４－［１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸はアレルギー性疾患の治療薬であり、これを含む製剤として「ビラノア（登録商標）錠」、「ビラノア（登録商標）ＯＤ錠」が販売されている。
また、特許文献１には、高い硬度、速崩壊性を備えるとともに、保存安定性も良好な特定の処方（組成）のビラスチン口腔内崩壊錠が開示されている。
また、特許文献１には、高い硬度、速崩壊性を備えるとともに、保存安定性も良好な特定の処方（組成）のビラスチン口腔内崩壊錠が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】特開２０２２－０９７４４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
しかしながら、本発明者がビラスチンを含有する錠剤について検討をすすめたところ、ビラスチンを含む組成物は、打錠時に杵に付着するスティッキング現象という打錠障害が発生しやすく、錠剤成形を安定に行えない傾向にあることが判明した。
【0005】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、打錠障害が生じず、かつ、保管後に溶出性が低下する溶出遅延も抑制されたビラスチン錠剤と、その製造方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者が鋭意検討したところ、上述のとおり、ビラスチンを含む組成物は、打錠障害が生じやすい傾向にあることを見出した。そして、滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウムを用いて打錠することにより、打錠障害が生じず、かつ、溶出遅延が抑制された錠剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0007】
本発明は以下の態様を有する。
〔１〕ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、ビラスチン錠剤。
〔２〕さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、〔１〕のビラスチン錠剤。
〔３〕ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、ビラスチン錠剤１００質量％中、０．１～３質量％である、〔２〕のビラスチン錠剤。
〔４〕口腔内崩壊錠である、〔１〕ないし〔３〕のビラスチン錠剤。
〔５〕ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む組成物を打錠する工程を有する、ビラスチン錠剤の製造方法。
〔１〕ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む、ビラスチン錠剤。
〔２〕さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、〔１〕のビラスチン錠剤。
〔３〕ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、ビラスチン錠剤１００質量％中、０．１～３質量％である、〔２〕のビラスチン錠剤。
〔４〕口腔内崩壊錠である、〔１〕ないし〔３〕のビラスチン錠剤。
〔５〕ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む組成物を打錠する工程を有する、ビラスチン錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、打錠障害が生じず、かつ、溶出遅延も抑制されたビラスチン錠剤と、その製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のビラスチン錠剤（以下、単に「錠剤」という場合もある。）は、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
本発明のビラスチン錠剤（以下、単に「錠剤」という場合もある。）は、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
【0010】
ビラスチンとしては、特に制限はなく、市場より入手可能なものを使用でき、結晶形態でも、アモルファス形態でもよい。また、溶媒和物でも無水物でもよい。
ビラスチンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸との塩；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。
ビラスチン錠剤１００質量％中のビラスチンまたはその薬学的に許容される塩の含有量は、特に制限はないが、ビラスチンとして、１～３０質量％が好ましく、３～２５質量％がより好ましく、１０～２０質量％がさらに好ましい。
ビラスチンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸との塩；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。
ビラスチン錠剤１００質量％中のビラスチンまたはその薬学的に許容される塩の含有量は、特に制限はないが、ビラスチンとして、１～３０質量％が好ましく、３～２５質量％がより好ましく、１０～２０質量％がさらに好ましい。
【0011】
フマル酸ステアリルナトリウムとしては、市場より医薬品用途として入手可能なものを使用できる。
滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを使用することにより、打錠用の組成物が杵に付着するスティッキング現象（打錠障害）を抑制することができ、かつ、一定期間の保管後に溶出性が低下してしまう、いわゆる溶出遅延も抑制された錠剤とすることができる。フマル酸ステアリルナトリウムを使用せず他の滑沢剤を使用した場合には、打錠障害を抑制可能な量の滑沢剤を添加すると、溶出遅延が生じる傾向にあり、打錠障害と溶出遅延を共に良好とすることが困難である。
ビラスチン錠剤１００質量％中のフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は、１～５質量％が好ましく、１～３質量％がより好ましく、さらに好ましくは１．５～２．５質量％である。
なお、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを使用するとともに、必要に応じて他の滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル類、タルク等）を使用することもできるが、打錠障害および溶出遅延の抑制の観点からは、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムのみを使用することが好ましい。
また、ビラスチンに対するフマル酸ステアリルナトリウムの質量比［フマル酸ステアリルナトリウム／ビラスチン］は、打錠障害および溶出遅延を効果的に抑制できることから、０．１～１が好ましく、０．１～０．５がより好ましく、０．１～０．２がさらに好ましく、０．１～０．１５が特に好ましい。
滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを使用することにより、打錠用の組成物が杵に付着するスティッキング現象（打錠障害）を抑制することができ、かつ、一定期間の保管後に溶出性が低下してしまう、いわゆる溶出遅延も抑制された錠剤とすることができる。フマル酸ステアリルナトリウムを使用せず他の滑沢剤を使用した場合には、打錠障害を抑制可能な量の滑沢剤を添加すると、溶出遅延が生じる傾向にあり、打錠障害と溶出遅延を共に良好とすることが困難である。
ビラスチン錠剤１００質量％中のフマル酸ステアリルナトリウムの含有量は、１～５質量％が好ましく、１～３質量％がより好ましく、さらに好ましくは１．５～２．５質量％である。
なお、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを使用するとともに、必要に応じて他の滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル類、タルク等）を使用することもできるが、打錠障害および溶出遅延の抑制の観点からは、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムのみを使用することが好ましい。
また、ビラスチンに対するフマル酸ステアリルナトリウムの質量比［フマル酸ステアリルナトリウム／ビラスチン］は、打錠障害および溶出遅延を効果的に抑制できることから、０．１～１が好ましく、０．１～０．５がより好ましく、０．１～０．２がさらに好ましく、０．１～０．１５が特に好ましい。
【0012】
本発明の錠剤は、ビラスチンおよびまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムの他に、医薬品用途で使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、香料等の添加剤をいずれも必要に応じて含有することができる。
【0013】
賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、乳糖水和物、無水乳糖、精製白糖、バレイショデンプン、アルファー化デンプン等が挙げられ、これらのうちの１種以上を必要に応じて使用できるが、Ｄ－マンニトールと結晶セルロースの少なくとも１種を使用することが好ましい。Ｄ－マンニトールは服用感に優れる錠剤が得られやすい点で好ましく、結晶セルロースは他の成分との反応性が低い点等で賦形剤として優れている。さらにＤ－マンニトールと結晶セルロースを併用すると、錠剤成形時の成形性、ハンドリング性に優れるという効果も得られ、打錠障害を抑制するという本発明の効果と相まって好適である。
賦形剤の含有量は、錠剤１００質量％中、６０～９０質量％が好ましく、７０～９０質量％がより好ましく、７５～８５質量％がさらに好ましい。
Ｄ－マンニトールを使用する場合、その含有量は、錠剤１００質量％中、５５～８５質量％が好ましく、６０～８０質量％がより好ましく、６５～７５質量％がさらに好ましい。
結晶セルロースを使用する場合、その含有量は、錠剤１００質量％中、１～３０質量％が好ましく、２～２０質量％がより好ましく、５～１５質量％が好ましい。
これらを併用する場合、結晶セルロースに対するＤ－マンニトールの質量比［Ｄ－マンニトール／結晶セルロース］は、３～１５が好ましく、より好ましくは、５～１０である。
賦形剤の含有量は、錠剤１００質量％中、６０～９０質量％が好ましく、７０～９０質量％がより好ましく、７５～８５質量％がさらに好ましい。
Ｄ－マンニトールを使用する場合、その含有量は、錠剤１００質量％中、５５～８５質量％が好ましく、６０～８０質量％がより好ましく、６５～７５質量％がさらに好ましい。
結晶セルロースを使用する場合、その含有量は、錠剤１００質量％中、１～３０質量％が好ましく、２～２０質量％がより好ましく、５～１５質量％が好ましい。
これらを併用する場合、結晶セルロースに対するＤ－マンニトールの質量比［Ｄ－マンニトール／結晶セルロース］は、３～１５が好ましく、より好ましくは、５～１０である。
【0014】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、デキストリン、水アメ等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、ヒドロキシプロピルセルロースを使用すると、溶出遅延がより抑制された錠剤が得られる点で好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市場より医薬品用途として入手可能なものを使用でき、たとえば、日本薬局方に規定されている水溶液粘度（２０℃における２％水溶液とした際の粘度）が、１００ｍＰａ・ｓ以下のものが好ましく使用でき、より好ましい水溶液粘度は、１～５０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましい水溶液粘度は１ｍＰａ・ｓ以上３ｍＰａ・ｓ未満である。ビラスチン錠剤１００質量％中の結合剤の含有量は、０．１～３質量％が好ましく、０．１～１質量％がより好ましく、０．１～０．５質量％がさらに好ましい。
また、ビラスチンに対する結合剤の質量比［結合剤／ビラスチン］は、溶出遅延をより効果的に抑制できることから、０．０１～０．１が好ましく、０．０１～０．０７がより好ましく、０．０１～０．０４がさらに好ましく、０．０１～０．０２が特に好ましい。
また、フマル酸ステアリルナトリウムに対する結合剤の質量比［結合剤／フマル酸ステアリルナトリウム］は、打錠障害と溶出遅延を抑制する観点から、０．０５～２が好ましく、０．１～１がより好ましく、０．１～０．６がさらに好ましい。
また、ビラスチンに対する結合剤の質量比［結合剤／ビラスチン］は、溶出遅延をより効果的に抑制できることから、０．０１～０．１が好ましく、０．０１～０．０７がより好ましく、０．０１～０．０４がさらに好ましく、０．０１～０．０２が特に好ましい。
また、フマル酸ステアリルナトリウムに対する結合剤の質量比［結合剤／フマル酸ステアリルナトリウム］は、打錠障害と溶出遅延を抑制する観点から、０．０５～２が好ましく、０．１～１がより好ましく、０．１～０．６がさらに好ましい。
【0015】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられ、これらのうち１種以上を使用できるが、崩壊性が優れる錠剤が得られる点からクロスポビドンが好ましい。
ビラスチン錠剤１００質量％中の崩壊剤の含有量は、０．１～５質量％が好ましく、１～５質量％がより好ましく、１～４質量％がさらに好ましい。
ビラスチン錠剤１００質量％中の崩壊剤の含有量は、０．１～５質量％が好ましく、１～５質量％がより好ましく、１～４質量％がさらに好ましい。
【0016】
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
【0017】
甘味剤としては、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、スクロース、エリスリトール、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、味のよい錠剤が得られる点からアセスルファムカリウムとアスパルテームが好ましく、さらにこれらを併用することがより好ましい。
香料としては、ライムフレーバー、ピーチフレーバー、グレープフレーバー、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、ｌ－メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩の苦味を抑制する点からライムフレーバー、ピーチフレーバー、グレープフレーバーが好ましい。
香料としては、ライムフレーバー、ピーチフレーバー、グレープフレーバー、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、ｌ－メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩の苦味を抑制する点からライムフレーバー、ピーチフレーバー、グレープフレーバーが好ましい。
【0018】
その他の添加剤としては、必要に応じて、フィルムコート用基材（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、カルナウバロウ等が挙げられ、これらのうち１種以上を使用できる。コーティング基材は着色剤等の添加物を含んでいてもよい。
【0019】
本発明の錠剤の形態には特に制限はなく、打錠工程を経て製造される即放錠（普通錠）、口腔内崩壊錠、徐放錠等を挙げることができ、素錠のみからなるものでも、フィルムコート等のコーティングを施したコーティング錠でもよいが、素錠からなる口腔内崩壊錠が好ましい。
【0020】
本発明の錠剤の製造方法は、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムとを含み、さらに必要に応じて使用される添加剤を含む組成物を打錠する工程（打錠工程）を有する。打錠工程の前段側には、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムと、必要に応じて添加される添加剤の少なくとも一部を造粒する造粒工程を有していてもよい。この場合、打錠工程に供される組成物は、造粒物を含有することとなる。打錠工程の前段側に造粒工程を実施しなくてもよく、この場合、打錠工程は、ビラスチンまたはその薬学的に許容される塩と、フマル酸ステアリルナトリウムと、必要に応じて添加剤を含む組成物を造粒することなく打錠する、いわゆる直接打錠工程となる。直接打錠工程により打錠された錠剤は、造粒物を含まない。打錠工程の後段側には、打錠により得られた素錠をコーティングするコーティング工程を有していてもよい。
造粒工程、打錠工程およびコーティング工程は、それぞれ公知の方法により行える。
本発明によれば、打錠障害を効果的に抑制できるため、打錠障害が生じやすい傾向にある直接打錠工程を採用した場合に有効である。
造粒工程、打錠工程およびコーティング工程は、それぞれ公知の方法により行える。
本発明によれば、打錠障害を効果的に抑制できるため、打錠障害が生じやすい傾向にある直接打錠工程を採用した場合に有効である。
【実施例0021】
以下本発明を実施例により具体的に説明する。
［例１～例９］
下記の表１の処方に従い、直接打錠法により口腔内崩壊錠を製造した。
具体的には、表１に打錠用組成物として記載の各成分のうち、滑沢剤以外の成分を混合し、その後滑沢剤を加えて混合し、打錠用の組成物を得た。ついで、この組成物を超小型打錠機（ＶＥＬＡ５）で打錠し、直径７ｍｍ、質量１２５ｍｇの錠剤を製造した。
打錠時のスティッキングの有無と、得られた錠剤を所定の条件で保管した後の平均溶出率を以下の方法により求めた。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、日本薬局方に規定されている水溶液粘度（２０℃における２％水溶液とした際の粘度）が２．０～２．９ｍＰａ・ｓであるものを使用した。
結果を表１に示す。
［例１～例９］
下記の表１の処方に従い、直接打錠法により口腔内崩壊錠を製造した。
具体的には、表１に打錠用組成物として記載の各成分のうち、滑沢剤以外の成分を混合し、その後滑沢剤を加えて混合し、打錠用の組成物を得た。ついで、この組成物を超小型打錠機（ＶＥＬＡ５）で打錠し、直径７ｍｍ、質量１２５ｍｇの錠剤を製造した。
打錠時のスティッキングの有無と、得られた錠剤を所定の条件で保管した後の平均溶出率を以下の方法により求めた。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、日本薬局方に規定されている水溶液粘度（２０℃における２％水溶液とした際の粘度）が２．０～２．９ｍＰａ・ｓであるものを使用した。
結果を表１に示す。
【0022】
＜スティッキング＞
各例において、超小型打錠機（ＶＥＬＡ５）を用いて、打錠用の組成物を５分間打錠した際に、スティッキングが生じなかった場合を「○」、生じた場合を「×」として、表１に記載した。
各例において、超小型打錠機（ＶＥＬＡ５）を用いて、打錠用の組成物を５分間打錠した際に、スティッキングが生じなかった場合を「○」、生じた場合を「×」として、表１に記載した。
【0023】
＜平均溶出率＞
各例で得られた錠剤を次の３つの条件で保管した。
条件１：２５℃、相対湿度８５％、１ヶ月
条件２：４０℃、相対湿度７５％、１ヶ月
条件３：６０℃、１ヶ月（湿度はコントロールせず）
各条件で保管した後の錠剤１個と、ｐＨ６．８の試験液９００ｍＬとを用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行った。試験開始から１５分後に、溶出液１０ｍＬ以上を採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めに採取されたろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水混液（１：１）１ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。
別に定量用ビラスチンを１０５℃で３時間乾燥し、その約２２ｍｇを精密に量り、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水混液（１：１）に溶かして正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水混液（１：１）を加えて正確に５０ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、試験液１ｍＬを正確に加え、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液について、ＨＰＬＣ法により試験を行い、波長２１０ｎｍにおける紫外吸収を測定しクロマトグラムを得た。各試料溶液の溶出試験開始後１５分後における溶出率（％）を標準溶液のピーク面積を基準として求めた。
以上の試験を錠剤３個（ｎ＝３）について行い、これらの平均（平均溶出率）を算出し、表１に記載した。
なお、上記の移動相は次のように調製した。リン酸二水素カリウム６．８ｇ及び１－オクタンスルホン酸ナトリウム２．５ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした。この液６００ｍＬに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル４００ｍＬを加えた。
各例で得られた錠剤を次の３つの条件で保管した。
条件１：２５℃、相対湿度８５％、１ヶ月
条件２：４０℃、相対湿度７５％、１ヶ月
条件３：６０℃、１ヶ月（湿度はコントロールせず）
各条件で保管した後の錠剤１個と、ｐＨ６．８の試験液９００ｍＬとを用い、パドル法により、毎分５０回転で溶出試験を行った。試験開始から１５分後に、溶出液１０ｍＬ以上を採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めに採取されたろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水混液（１：１）１ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。
別に定量用ビラスチンを１０５℃で３時間乾燥し、その約２２ｍｇを精密に量り、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水混液（１：１）に溶かして正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／水混液（１：１）を加えて正確に５０ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、試験液１ｍＬを正確に加え、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液について、ＨＰＬＣ法により試験を行い、波長２１０ｎｍにおける紫外吸収を測定しクロマトグラムを得た。各試料溶液の溶出試験開始後１５分後における溶出率（％）を標準溶液のピーク面積を基準として求めた。
以上の試験を錠剤３個（ｎ＝３）について行い、これらの平均（平均溶出率）を算出し、表１に記載した。
なお、上記の移動相は次のように調製した。リン酸二水素カリウム６．８ｇ及び１－オクタンスルホン酸ナトリウム２．５ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした。この液６００ｍＬに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル４００ｍＬを加えた。
【0024】
【表1】
【0025】
表１に示すように、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤は、スティッキングが発生せず、かつ、溶出遅延が抑制されていた。一方、ステアリン酸マグネシウムやグリセリン脂肪酸エステルを使用した場合は、これらを両立することが困難であり、たとえば例７では、スティッキングは発生しないものの、溶出遅延が顕著であった。
また、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤は、より溶出遅延が抑制される傾向にあった。
また、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤は、より溶出遅延が抑制される傾向にあった。