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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024056658
(43)【公開日】2024-04-23
(54)【発明の名称】医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7028 20060101AFI20240416BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240416BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240416BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20240416BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240416BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240416BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20240416BHJP
A61K 33/243 20190101ALI20240416BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20240416BHJP
A61K 41/00 20200101ALI20240416BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7028
A61P35/00
A61P17/00
A61P19/08
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/407
A61K33/243
A61K31/282
A61K41/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】17
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023175534
(22)【出願日】2023-10-10
(31)【優先権主張番号】63/414,955
(32)【優先日】2022-10-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】518375627
【氏名又は名称】株式会社エム・ティー・スリー
(71)【出願人】
【識別番号】592246587
【氏名又は名称】コロラド ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション
(74)【代理人】
【識別番号】110003281
【氏名又は名称】弁理士法人大塚国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】加藤 宝光
(72)【発明者】
【氏名】前田 淳子
(72)【発明者】
【氏名】芳我 友広
(72)【発明者】
【氏名】福原 崇臣
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA11
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA13
4C084MA17
4C084MA23
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA41
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA58
4C084MA60
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA89
4C084ZA96
4C084ZB26
4C084ZC61
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB03
4C086EA04
4C086HA12
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA58
4C086MA60
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZA31
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB26
4C086ZC61
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB14
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA33
4C206MA37
4C206MA43
4C206MA55
4C206MA57
4C206MA61
4C206MA63
4C206MA72
4C206MA78
4C206MA80
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZA31
4C206ZA89
4C206ZA96
4C206ZB26
4C206ZC61
4C206ZC75
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗がん剤の作用を増強する。
【解決手段】抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与されるがん治療用の医薬組成物であって、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与されるがん治療用の医薬組成物であって、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与されるがん治療用の医薬組成物であって、
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
一般式（Ｉ）においてＲ１は脂肪酸のアシル残基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項2】
前記患者がヒト、イヌ、又はネコを含む哺乳類であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記がんが固形がんであることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記がんがメラノーマ、骨腫瘍、リンパ腫、腺癌、又は扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記アシル残基が１個以上２６個以下の炭素原子を有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
Ｒ１がステアロイル基であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記抗がん剤は、細胞内のＤＮＡを損傷することによる抗がん作用を有する薬剤、アルキル化剤、白金化合物、又は抗腫瘍性抗生物質であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記抗がん剤はマイトマイシンＣであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記抗がん剤の抗腫瘍活性を増強する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
患者における血中濃度が６０μＭ以下となる一般式（Ｉ）で表される前記化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されるような用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
１５ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される前記化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されるような用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項12】
患者における血中濃度が１μＭ以上となる一般式（Ｉ）で表される前記化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されるような用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
０．１ｍｇ／ｋｇ以上の一般式（Ｉ）で表される前記化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されるような用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
放射線治療とさらに併用して患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記抗がん剤治療において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び前記投与直後の前記患者への放射線照射のセットが繰り返され、ここで、がんに対する放射線の合計照射量が２Ｇｙ以上となる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記セットが、１日に１回以下かつ１ヶ月に１回以上の頻度で繰り返される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記薬学的に許容される塩が、カルシウム塩又はナトリウム塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
医療の進歩に伴って、ヒト、及びイヌやネコのような愛玩動物の寿命が延びるにつれ、死因に占めるがんの割合は大きくなってきている。がんに対する治療法としては手術療法及び化学療法の他に放射線療法があり、これらの治療法の進歩が常に望まれている。
【0003】
医薬組成物として、放射線治療の治療効果を高めるための放射線増感剤を患者に投与する手法が研究されている。放射線増感剤の例としては、低酸素性細胞の放射線感受性を高める２－ニトロイミダゾール誘導体（特許文献１）や、ＤＮＡに組み込まれて放射線感受性を高める５－ヨードデオキシウリジン（特許文献２）などが知られている。近年、新たな放射線増感剤として、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体（特許文献３）も報告された。特許文献３には、αSQAP C10:0、αSQAP C14:0、αSQAP C18:0、αSQAP C22:0、βSQAP C18:0、及びβSQAP C18:1が、インビトロ試験で放射線との併用により血管新生を阻害したこと、及び、αSQAP C18:0が、ヒト食道扁平上皮癌又はヒト結腸腺癌を移植されたマウスにおいて放射線との併用により腫瘍体積の増加を抑制したことが記載されている。なお、「αSQAP Cm:n」との記載において、「α」はαアノマー、「β」はβアノマーを表し、「Cm:n」はSQAPのアシル残基に含まれる炭素の数が「m」であり、二重結合が「n」であることを示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２００７－３０２６０９号公報
【特許文献2】特開２００２－５３６３４１号公報
【特許文献3】国際公開第２００９／１４１０１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
特許文献に記載の方法では、がん治療において、抗がん剤と併用して医薬組成物を投与することは記載されていなかった。
【0006】
本発明は、抗がん剤の作用を増強することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の目的を達成するために、例えば、本発明の医薬組成物は以下の構成を備える。すなわち、
抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与されるがん治療用の医薬組成物であって、
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
（一般式（Ｉ）においてＲ１は脂肪酸のアシル残基である。）
抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与されるがん治療用の医薬組成物であって、
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【化1】
【発明の効果】
【0008】
抗がん剤の作用を増強することができる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下、実施形態を詳しく説明する。なお、以下の実施形態は特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また実施形態で説明されている特徴の組み合わせの全てが発明に必須のものとは限らない。実施形態で説明されている複数の特徴のうち二つ以上の特徴は任意に組み合わされてもよい。また、同一若しくは同様の構成には同一の参照番号を付し、重複した説明は省略する。
【0010】
本発明の一実施形態に係るがん治療用の医薬組成物は、抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与される。また、この医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。本明細書においては、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩のことを、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体と呼ぶ。また、本発明の一実施形態は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与することを含む、がんの治療方法である。
【化2】
【0011】
式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基である。脂肪酸のアシル残基とは、脂肪酸のカルボキシル基からＯＨを除去したものに相当する。脂肪酸の種類は特に限定されず、直鎖状又は分岐状の飽和又は不飽和脂肪酸であってもよい。脂肪酸の炭素数も特に限定されず、炭素数は１以上であればよいが、炭素数５以上（中鎖以上の脂肪酸）であることが好ましく、炭素数６個以上であることがさらに好ましく、炭素数１０以上であることがさらに好ましく、炭素数１２以上（長鎖脂肪酸）であることがより好ましく、炭素数１６以上であることが特に好ましい。一方、炭素数は２６以下であることが好ましく、２２以下であることがより好ましく、２０以下であることがより好ましく、１８個以下であることがさらに好ましい。脂肪酸として好ましくは直鎖状の脂肪酸であり、より好ましくは直鎖状の飽和脂肪酸である。
【0012】
脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキジン酸、ミード酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、及びセロチン酸などが挙げられる。
【0013】
キノボース環に対するプロパンジオール部位（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１）の立体配置は特に限定されない。すなわち、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、αアノマー（スルホメチル基とプロパンジオール部位がトランス）であってもよいし、βアノマー（スルホメチル基とプロパンジオール部位がシス）であってもよいし、αアノマーとβアノマーの混合物であってもよい。好ましくは、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体はαアノマーである。なお、キノボース環は、舟形構造を有していてもよいし、イス形構造を有していてもよいし、舟形構造とイス形構造の混合物であってもよい。
【0014】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩とは、患者への投与が可能な塩のことを指す。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物は陽イオンとの塩を形成してもよく、例えば式（Ｉ）で表される化合物のスルホ基が水素イオンの代わりに陽イオンを有していてもよい。この場合、式（Ｉ）で表される化合物のスルホ基は－ＳＯ２Ａで表され、ここでＡは陽イオンを表す。
【0015】
薬学的に許容される塩の種類は特に限定されない。例えば、薬学的に許容される塩は、金属イオンとの金属塩であってもよいし、有機陽イオンとの有機塩であってもよい。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩のような１価の陽イオンの塩、並びに、カルシウム塩及びマグネシウム塩のような２価の陽イオンの塩などが挙げられる。
【0016】
なお、製剤中で、製剤を投与用に希釈した際に、又は患者の体内において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を生成するプロドラッグも、本発明に含まれることはいうまでもない。このようなプロドラッグの例としては、例えば、キノボース環に結合した水酸基とカルボン酸とのエステルなどが挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物も、本発明に含まれることはいうまでもない。
【0017】
スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、例えば、国際公開第２００９／１４１０１号に記載の方法に従って製造することができる。
【0018】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、有効量のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を活性成分として含有する。本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、２種類以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよい。例えば、医薬組成物が、互いに異なる塩である２種以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよいし、互いに置換基Ｒ１が異なる２種以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよい。
【0019】
さらに、本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体以外の成分を含んでいてもよい。このような成分の例としては、他の医薬組成物、放射線増感剤、抗腫瘍剤、及びその他の薬理学的活性を有する物質が挙げられる。すなわち、本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、放射線増感剤として機能することができる。また、このような成分の別の例としては、添加剤、安定剤、賦形剤、及び希釈剤のような、薬理学的活性を有さない物質も挙げられる。
【0020】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、抗がん剤と併用してがんを患う患者に投与される。本発明の一実施形態に係る医薬組成物と併用される抗がん剤の例としては、例えばマイトマイシンＣ、ドキソルビシン、ブレオマイシン、及びＭＭＣなどの抗がん性抗生物質、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、エトポシド及びタキソールなどの微小管重合阻害剤、ＭＭＳ（メタンスルホン酸メチル）などのアルキル化剤、並びにシスプラチンなどの白金製剤などが挙げられる。
【0021】
以下、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有する医薬組成物の用法、及びこの医薬組成物を用いたがん治療方法について説明する。スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、がん治療用の医薬組成物として用いることができる。本発明の一実施形態に係る医薬組成物とは、抗がん剤と併用して患者に対して投与され、抗がん作用を高める薬剤のことを指す。
【0022】
また、本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、がんを患う患者に、抗がん剤と併用することに加えて、放射線治療とさらに併用して投与されてもよい。放射線治療においては、がんの縮小又は消失を目的として、がんに対して放射線が照射される。ここで、本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、例えば上述のように放射線増感剤として機能することができる。
【0023】
治療対象となる動物（患者）の種類は特に限定されない。治療対象となる動物としては、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、及びウマなどの哺乳類が挙げられる。一実施形態において、より高い有効性を得る観点から、治療対象となる動物はイヌ又はネコである。すなわち、一実施形態に係る医薬組成物は、イヌ又はネコに投与される、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の医薬組成物である。一実施形態に係る医薬組成物を用いた放射線治療により、患者の体内で発生したがんを縮小し又は消失させる治療効果が得られる。
【0024】
治療対象となるがんの種類は特に限定されない。がんの種類としては、脳腫瘍などを含む神経原性腫瘍、扁平上皮癌又は腺癌等の癌腫（頭頚部癌、皮膚癌、食道癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、胆のう癌、胆道癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、及び大腸癌など）、黒色腫、骨・軟部腫瘍、リンパ腫、白血病、並びに骨髄腫などが含まれる。
【0025】
一実施形態においては、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は皮膚癌又は血液がんであり、特にメラノーマ（黒色腫）又はリンパ腫である。また、別の実施形態において、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は扁平上皮癌又は腺癌である。さらに、別の実施形態において、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は口腔内又は鼻腔内腫瘍である。
【0026】
一実施形態において、医薬組成物は、患者の血中濃度で６０μＭ以下となる一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。すなわち、一実施形態に係る医薬組成物は、患者の血中濃度で６０μＭ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の医薬組成物である。好ましくは、１回あたりの投与量が５０μＭ以下、また好ましくは４５μＭ以下、また好ましくは４２．５μＭ以下、また好ましくは４０μＭ以下、また好ましくは３７．５μＭ以下、また好ましくは３５μＭ以下、また好ましくは３２．５μＭ以下、また好ましくは３０μＭ以下、さらに好ましくは２５μＭ以下の、一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与される。
【0027】
一実施形態において医薬組成物は、１回あたり１５ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。すなわち、一実施形態に係る医薬組成物は、１回あたり１５ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の医薬組成物である。好ましくは、１回あたりの投与量が１０ｍｇ／ｋｇ以下、また好ましくは８ｍｇ／ｋｇ以下、また好ましくは５ｍｇ／ｋｇ以下、また好ましくは３ｍｇ／ｋｇ以下、さらに好ましくは２ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以下の、一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与される。このような用量を選択することにより、投与量を増やしながら十分な有効性を得ることができる。
【0028】
一実施形態において、医薬組成物は、患者の血中濃度で１μＭ以上となる一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。すなわち、一実施形態に係る医薬組成物は、患者の血中濃度で１μＭ以上の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の医薬組成物である。好ましくは、患者の血中濃度で５μＭ以上、また好ましくは１０μＭ以上、また好ましくは１５μＭ以上、また好ましくは２０μＭ以上、また好ましくは２５μＭ以上、また好ましくは２７．５μＭ以上、また好ましくは３０μＭ以上、また好ましくは３２．５μＭ以上、また好ましくは３５μＭ以上、また好ましくは３７．５μＭ以上、また好ましくは４０μＭ以上、さらに好ましくは４２．５μＭ以上の、一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与される。
【0029】
また、医薬組成物は、１回あたり０．１ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇ以上、また好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ以上、また好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以上の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。好ましくは、１回あたり２ｍｇ／ｋｇを越え、さらに好ましくは３ｍｇ／ｋｇ以上であり、より好ましくは４ｍｇ／ｋｇ以上の、一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与される。このような用量を選択することにより、投与量を減らしながら十分な有効性を得ることができる。
【0030】
本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、例えば抗がん剤と同時に投与してもよく、抗がん剤を投与した後の患者に投与されてもよく、抗がん剤を投与する前の患者に投与されてもよく、またこれらの具体的な投与タイミングは特に限定されない。例えば、医薬組成物を毎日投与し、抗がん剤を周期的（例えば、三週間ごと）に投与するようにしてもよい。また例えば、抗がん剤と医薬組成物とを同日に投与するようにしてもよい。
【0031】
一実施形態においては、医薬組成物の投与と抗がん剤の投与とを１セットとして、この１セットの治療が繰り返される。この１セットに含まれる医薬組成物の投与回数及び抗がん剤の投与回数は限定されない。例えば、抗がん剤の投与の前後に医薬組成物を１回ずつ投与することを１セットとしてもよい。また例えば、３週間にわたり、抗がん剤を１回、医薬組成物の投与を３回、それぞれ等間隔に投与することを１セットとしてもよい。このセットの繰り返し回数は、例えば３回以上であることが好ましく、４回以上であることが好ましく、５回以上であることがより好ましい。このように、１セットの投与を繰り返し行うことにより、より高い有効性を得ることが可能となる。このようなセットの繰り返し回数は特に限定されず、例えば１０回以下であることが好ましく、８回以下であることが好ましく、６回以下であることがより好ましい。このような実施形態によれば、抗がん剤の投与による副作用を抑えながらより高い有効性を得ることが可能となる。
【0032】
また一実施形態においては、医薬組成物が、抗がん剤の投与タイミングとは対応しないタイミングで投与されてもよい。例えば、放射線治療が併用される場合には、医薬組成物が放射線治療の直前に投与されるようにしてもよい。ここで、放射線治療の直前の医薬組成物の投与とは、放射性治療の開始の３時間前までに医薬組成物を投与することを指すものとする。
【0033】
抗がん剤の投与頻度は、抗がん剤の種類又は投与方法などに応じて任意に設定可能である。例えば、抗がん剤を毎日投与する場合には、抗がん剤の投与の直前に医薬組成物を投与するようにしてもよい。ここで、抗がん剤の投与の直前の医薬組成物の投与とは、抗がん剤の投与の１時間前までに医薬組成物を投与することを指すものとする。医薬組成物を投与してから抗がん剤を投与するまでの時間は好ましくは３０分以内であり、さらに好ましくは１０分以内である。
【0034】
その他、医薬組成物の投与条件及び抗がん剤の投与条件は、医薬組成物の種類、投与ルート及び投与時期；抗がん剤の種類、投与ルート及び投与時期；治療対象となる疾患の種類及び疾患の重症度；並びに、治療対象となる患者の年齢、体重、健康状態、及び病歴などに依存して、医療従事者その他の専門家が適宜選択することができる。
【0035】
医薬組成物の投与経路は特に限定されない。投与経路としては経口投与及び非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤型としては、固体、半固体、液体又は気体などの状態のものが含まれ、具体的には、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及びエアロゾル剤などを挙げることができるが、これらには限定されない。また、非経口投与の方法としては、例えば、注射、経皮投与、直腸投与、及び眼内投与などが挙げられる。注射による投与方法として、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、及び筋肉内投与などが挙げられる。
【0036】
一実施形態において、より高い有効性を得る観点から、医薬組成物は静脈内投与される。また、局所炎症を抑える観点から、医薬組成物は１分間以上かけてゆっくりと投与することが好ましい。
【0037】
がん治療において、本発明の一実施形態に係る医薬組成物の投与と併用して行われる放射線治療の方法は特に限定されない。例えば、従来行われている放射線治療と同様の、放射線の種類、量、及び回数を用いることができる。放射線治療方法の例としては、医療用放射線、例えばＸ線、γ線、電子線、β線、粒子線（π－中間子、中性子、陽子線、又はその他の重粒子）、小線源治療、又は核医学治療（ＲＩ内用療法）を、照射量が１回あたり約０．１～１００Ｇｙの照射量、合計約１～５００Ｇｙとなるように、１日～６ヶ月の期間にわたって照射する方法が挙げられる。
【0038】
以上のように、有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に、抗がん剤と併用して投与することにより、患者のがんを治療することができる。
【実施例0039】
試験用の細胞に対して、抗がん剤及び医薬組成物を投与して培養し、コロニー形成後のコロニーの数を確認した。ここで、投与する抗がん剤の濃度を変えたケースを用意し、そのそれぞれの場合における、医薬組成物を投与せずに培養した場合と比較した細胞の生存率を測定した。投与する抗がん剤の種類は、投与先の細胞の種類に応じて所定のものを選択した。なお、医薬組成物及び抗がん剤を投与せず細胞の培養を行ったものをコントロールとした。以下、そのような各工程について説明を行う。
【0040】
使用した医薬組成物は化合物Ａ（スルホキノボシルアシルプロパンジオール、ＳＱＡＰ）であった。ここで、ＳＱＡＰは、式（Ｉ）においてＲ１＝ＣＯ（ＣＨ２）１６ＣＨ３（ステアロイル基：ステアリン酸のアシル残基）であるαアノマーのダイマー（分子量：約１１７５）である。
【0041】
ここで試験用に用いる細胞としては、ＣＨＯ細胞、Ｖ７９細胞、及びイヌ由来のがん細胞を用意した。ＣＨＯ細胞はチャイニーズハムスター由来の卵巣細胞であり、Ｖ７９細胞はチャイニーズハムスターの肺由来の線維芽細胞である。がん細胞としては、メラノーマを発症した細胞（ＣＭＬ６Ｍ）、軟部組織肉腫を発症した細胞（ＳＴＳＡ－１）をそれぞれ用いた。
【0042】
がん細胞は、αＭＥＭ培地に１０％血清と抗生物質を加えたものを用いて培養することによって調製した。培養した細胞にＰＢＳ洗浄及びトリプシン処理を行うことによって得られる細胞懸濁液から細胞濃度を測定し、所定の濃度範囲となるように調製を行った。ここでの所定の濃度範囲は、ＣＨＯ／Ｖ７９細胞では３００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、メラノーマ細胞では１００～１５０ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、並びに軟部組織肉腫細胞では５００～１０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるようにした。
【0043】
次いでがん細胞に、抗がん剤の濃度を変えてそれぞれ添加した培養環境で培養を行い、コロニーを形成させた。コロニー形成のための培養期間は、ＣＨＯ及びＶ７９では一週間、メラノーマでは１０日間、軟部組織肉腫では１４日間とした。コロニーの形成後に生理食塩水で洗浄を行い、１００％エタノールで固定、０．１％クリスタルバイオレットで染色を行い、顕微鏡下でウェル当たりのコロニー数を確認した。なお、ここではコロニーは５０個以上の細胞で構成されているものとして定義した。また、抗がん剤としては、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、ブレオマイシン、カンプトテシン、エトポシド、タキソール、メチルメタンスルホン酸、及びシスプラチンを使用した。
【0044】
それぞれの生存率の測定結果を、横軸を抗がん剤の濃度、縦軸を生存率として、ＳＱＡＰの投与量ごとにプロットすることでグラフ化し、ＳＱＡＰの添加による細胞の生存率への効果を調べた。以下、抗がん剤ごとに表を示して説明を行う。
【0045】
（実施例１）
細胞としてＣＨＯ細胞を、抗がん剤としてマイトマイシンＣを使用した。マイトマイシンＣの量はそれぞれ、０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、及び５００ｎＭとした。ＳＱＡＰ３０μＭを投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表１に示す。表１においては、ＳＱＡＰを投与しなかった場合の生存率を実線で、ＳＱＡＰ３０μＭを投与した場合の生存率を破線で示す。
細胞としてＣＨＯ細胞を、抗がん剤としてマイトマイシンＣを使用した。マイトマイシンＣの量はそれぞれ、０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、及び５００ｎＭとした。ＳＱＡＰ３０μＭを投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表１に示す。表１においては、ＳＱＡＰを投与しなかった場合の生存率を実線で、ＳＱＡＰ３０μＭを投与した場合の生存率を破線で示す。
【表1】
【0046】
ＣＨＯ細胞に５００ｎＭのマイトマイシンＣを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は４０％前後であった。一方で、同条件のＣＨＯ細胞にＳＱＡＰ３０μＭを投与した場合には、細胞の生存率は１％前後であり、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して著しく減少したことが確認された。
【0047】
（実施例２）
細胞としてイヌ由来のメラノーマ細胞と軟部組織肉腫細胞を、抗がん剤としてドキソルビシンを使用した。メラノーマ細胞に投与するドキソルビシンの量はそれぞれ、０ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、２０ｎＭ、及び２５ｎＭとした。また、軟部組織肉腫細胞に投与するドキソルビシンの濃度は、０ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、及び１５ｎＭをそれぞれ用いた。ＳＱＡＰ１０μＭ、２０μＭ、及び３０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表２に示す。以下の表においては、ＳＱＡＰを投与しなかった場合の生存率を実線で、ＳＱＡＰ１０μＭを投与した場合の生存率を破線で、ＳＱＡＰ２０μＭを投与した場合の生存率を一点鎖線で、ＳＱＡＰ３０μＭを投与した場合の生存率を二点鎖線で示す。
細胞としてイヌ由来のメラノーマ細胞と軟部組織肉腫細胞を、抗がん剤としてドキソルビシンを使用した。メラノーマ細胞に投与するドキソルビシンの量はそれぞれ、０ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、２０ｎＭ、及び２５ｎＭとした。また、軟部組織肉腫細胞に投与するドキソルビシンの濃度は、０ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、及び１５ｎＭをそれぞれ用いた。ＳＱＡＰ１０μＭ、２０μＭ、及び３０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表２に示す。以下の表においては、ＳＱＡＰを投与しなかった場合の生存率を実線で、ＳＱＡＰ１０μＭを投与した場合の生存率を破線で、ＳＱＡＰ２０μＭを投与した場合の生存率を一点鎖線で、ＳＱＡＰ３０μＭを投与した場合の生存率を二点鎖線で示す。
【表2】
【0048】
メラノーマ細胞に１５ｎＭのドキソルビシンを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は２０％前後であった。一方で、同条件のメラノーマ細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ１０％前後、３％前後、０．４％前後であった。また、軟部組織腫瘍細胞に１０ｎＭのドキソルビシンを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は６％前後であった。一方で、同条件の軟部組織肉腫細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ２％前後、２％前後、０．７％前後であった。このように、ドキソルビシンを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が著しく減少したことが確認された。
【0049】
（実施例３）
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてブレオマイシンを使用した。ブレオマイシンは濃度が０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、及び１５μｇ／ｍＬとなるように投与した。ＳＱＡＰ２０μＭを投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表３に示す。
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてブレオマイシンを使用した。ブレオマイシンは濃度が０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、及び１５μｇ／ｍＬとなるように投与した。ＳＱＡＰ２０μＭを投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表３に示す。
【表3】
【0050】
細胞に１５ｎＭのブレオマイシンを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は４０％前後であった。一方で、同条件の細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ２０％前後、２％前後であった。このように、ブレオマイシンを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が著しく減少したことが確認された。
【0051】
（実施例４）
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてシスプラチンを使用した。シスプラチンは、濃度が０μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、及び０．５μｇ／ｍＬとなるように投与した。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表４に示す。
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてシスプラチンを使用した。シスプラチンは、濃度が０μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、及び０．５μｇ／ｍＬとなるように投与した。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表４に示す。
【表4】
【0052】
細胞に０．３μｇ／ｍＬのシスプラチンを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は４０％前後であった。一方で、同条件の細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ８％前後、５％前後であった。このように、シスプラチンを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が著しく減少したことが確認された。
【0053】
（実施例５）
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてカンプトテシンを使用した。カンプトテシンの量はそれぞれ、０ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、及び２０ｎＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表５に示す。
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてカンプトテシンを使用した。カンプトテシンの量はそれぞれ、０ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、及び２０ｎＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表５に示す。
【表5】
【0054】
細胞に２０ｎＭのカンプトテシンを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は１５％前後であった。一方で、同条件の細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ１２％前後、３％前後であった。このように、カンプトテシンを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が著しく減少したことが確認された。
【0055】
（実施例６）
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてマイトマイシンＣを使用した。ＭＭＣの量はそれぞれ、０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、及び５００ｎＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表６に示す。
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてマイトマイシンＣを使用した。ＭＭＣの量はそれぞれ、０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、及び５００ｎＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表６に示す。
【表6】
【0056】
細胞に５００ｎＭのマイトマイシンＣを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は５０％前後であった。一方で、同条件の細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ２％前後、１．８％前後であった。このように、ＭＭＣを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が著しく減少したことが確認された。
【0057】
（実施例７）
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてエトポシドを使用した。エトポシドの量はそれぞれ、０μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、及び３０μＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表６に示す。
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてエトポシドを使用した。エトポシドの量はそれぞれ、０μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、及び３０μＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表６に示す。
【表7】
【0058】
細胞に３０ｎＭのエトポシドを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は３０％前後であった。一方で、同条件の細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ９％前後、８％前後であった。このように、エトポシドを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が著しく減少したことが確認された。
【0059】
（実施例８）
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてタキソールを使用した。タキソールの量はそれぞれ、０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、及び３０μＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表８に示す。
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてタキソールを使用した。タキソールの量はそれぞれ、０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、及び３０μＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表８に示す。
【表8】
【0060】
細胞に３０ｎＭのタキソールを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は５％前後であった。一方で、同条件の細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ投与した場合の細胞の生存率はともに２％前後であった。このように、ＭＭＳを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が減少したことが確認された。
【0061】
（実施例９）
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてＭＭＳを使用した。ＭＭＳの量はそれぞれ、０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、及び４０μＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表９に示す。
細胞としてＶ７９細胞を、抗がん剤としてＭＭＳを使用した。ＭＭＳの量はそれぞれ、０μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、及び４０μＭとした。ＳＱＡＰ１０μＭ及び２０μＭをそれぞれ投与した場合とＳＱＡＰを投与しなかった場合との細胞の生存率を以下の表９に示す。
【表9】
【0062】
細胞に４０ｎＭのＭＭＳを投与しＳＱＡＰを投与しなかった場合は、細胞の生存率は４０％前後であった。一方で、同条件の細胞にＳＱＡＰを１０μＭ、２０μＭ投与した場合の細胞の生存率は、それぞれ７％前後、１％未満であった。このように、ＭＭＳを投与し、ＳＱＡＰを投与する場合、ＳＱＡＰを投与しなかった場合と比較して投与した量に応じて細胞の生存率が著しく減少したことが確認された。
【0063】
（実施例１０）
上述した実施例においては、試験用の細胞に対して抗がん剤及び医薬組成物を投与して培養を行った。本実施例では、試験用の細胞に対して抗がん剤を投与せず、医薬組成物（ＳＱＡＰ）のみを投与して培養を行い、コロニー形成後のコロニーの数を確認した。なお、培養及びコロニー数の確認は、抗がん剤を投与しないことを除き、実施例１～９と同様に行った。
上述した実施例においては、試験用の細胞に対して抗がん剤及び医薬組成物を投与して培養を行った。本実施例では、試験用の細胞に対して抗がん剤を投与せず、医薬組成物（ＳＱＡＰ）のみを投与して培養を行い、コロニー形成後のコロニーの数を確認した。なお、培養及びコロニー数の確認は、抗がん剤を投与しないことを除き、実施例１～９と同様に行った。
【0064】
ＳＱＡＰを投与する試験用の細胞として、ＣＨＯ細胞、メラノーマ細胞（ＣＭＬ６Ｍ）、軟部組織肉腫細胞（ＳＴＳＡ－１）、及びＶ７９細胞をそれぞれ用いた。ＳＱＡＰは、ＣＨＯ細胞に対しては３０μＭ、メラノーマ細胞及び軟部肉腫細胞に対しては１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、Ｖ７９細胞に対しては１０μＭ、２０μＭの投与をそれぞれ行った。
【0065】
ＣＨＯ細胞にマイトマイシンＣ５００μＭとＳＱＡＰ３０μＭとを投与した場合の生存率が１％前後だったのに対して、ＳＱＡＰ３０μＭのみを投与した場合の生存率は７５％前後であった。また、メラノーマ細胞にドキソルビシン（１０μＭ）とＳＱＡＰ（１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ）とを投与した場合の生存率がそれぞれ１０％前後、３％前後、０．４％前後であったのに対して、ＳＱＡＰのみを投与した場合の生存率はそれぞれ９０％前後、８５％前後、６０％前後であった。また、軟部組織肉腫細胞にドキソルビシン（１０μＭ）とＳＱＡＰ（１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ）とを投与した場合の生存率がそれぞれ２％前後、２％前後、０．７％前後であったのに対して、ＳＱＡＰのみを投与した場合の生存率はそれぞれ９０％前後、７０％前後、４５％前後であった。Ｖ７９細胞にシスプラチン（濃度０．３μｇ／ｍＬ）とＳＱＡＰ（１０μＭ、２０μＭ）とを投与した場合の生存率がそれぞれ８％前後、５％前後であったのに対して、ＳＱＡＰのみを投与した場合の生存率はともに１００％であった。また、上記実施例において示した、Ｖ７９細胞に抗がん剤とＳＱＡＰと併用して投与するいずれの例においても、ＳＱＡＰのみを投与した場合と比較して抗がん剤を併用した場合の方が培養後の細胞の生存率は低下した。このように、ＳＱＡＰを単体で投与する場合と比較して、抗がん剤とＳＱＡＰとを併用することにより著しく生存率が低下したことが確認された。
【0066】
上記の実施例により、抗がん剤と併用して医薬組成物を細胞に投与することによって、抗がん剤により損傷した細胞の生存率が著しく低下するという顕著な効果が得られることが確認された。また、抗がん剤と併用して医薬組成物を投与することにより、抗がん剤と併用せずに医薬組成物を単体で投与した場合と比べて著しく細胞の生存率が低下するという顕著な効果が確認された。このように、本発明の一実施形態に係る医薬組成物は、抗がん剤の抗腫瘍活性を増強することが可能である。本発明の一実施形態に係る医薬組成物と抗がん剤との組み合わせによれば、相乗的な抗腫瘍活性が得られる。
【0067】
発明は上記の実施形態に制限されるものではなく、発明の要旨の範囲内で、種々の変形・変更が可能である。