特開 2024-56741 併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024056741

(43)【公開日】2024-04-23

(54)【発明の名称】併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5377 20060101AFI20240416BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240416BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240416BHJP

【ＦＩ】

A61K31/5377

A61K45/00

A61K39/395 U

A61P35/00

A61P43/00 121

C07D413/14

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024010501

(22)【出願日】2024-01-26

(62)【分割の表示】P 2022181418の分割

【原出願日】2018-05-22

(31)【優先権主張番号】62/510,204

(32)【優先日】2017-05-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/518,359

(32)【優先日】2017-06-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】518374697

【氏名又は名称】エムイーアイ ファーマ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ゴールド，ダニエル ピー．

(57)【要約】      （修正有）

【課題】併用療法を使用して癌などの疾患を処置する方法を提供する。
【解決手段】４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパノ－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミンで例示される有効な量のホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、有効な量のＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を患者へ投与する工程を含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌を処置あるいは予防するための方法であって、前記方法は：
（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：

【化1】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、
ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、
ここで、各置換基Ｑは以下から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、
これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、
ここで、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、
これらはさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ここで、各Ｑ^ａは以下から選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＳＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ；ここで、各Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｆとＲ^ｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
または、互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、
各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
有効な量の式（Ｉ）の化合物：
および、
（ｉｉ）有効な量のＰＤー１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する工程を含む、方法。

【請求項2】

Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、あるいはヘテロアリール；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ、１、２、あるいは３つのハロで随意に置換されたメチルである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ｎは１である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

ｎは０である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

ｍは０である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：

【化2】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、あるいは、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、あるいは、
互いに隣接しているＲ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの２つは、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、
各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ：

【化3】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＩ：

【化4】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＩＩ：

【化5】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＶ：

【化6】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

式（Ｉ）の化合物は化合物Ｖ：

【化7】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

式（Ｉ）の化合物は化合物ＶＩ：

【化8】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

式（Ｉ）の化合物は化合物ＶＩＩ：

【化9】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

式（Ｉ）の化合物は化合物ＶＩＩＩ：

【化10】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＸ：

【化11】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

式（Ｉ）の化合物は化合物Ｘ：

【化12】

あるいは、その同位体変異体、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、あるいはデュルバルマブ、
または、その変異体あるいはバイオシミラー、またはその組み合わせである、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はピディリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はニボルマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はペンブロリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項24】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項25】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＭＳ－９３６５５９、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項26】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項27】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＧＢ－Ａ３１７、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項28】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤＲ００１、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項29】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０、またはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項２０に記載の方法。

【請求項30】

癌は、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頚部癌、結腸癌、あるいは中皮腫である、請求項１に記載の方法。

【請求項31】

癌は黒色腫である、請求項１に記載の方法。

【請求項32】

化合物の投与は１つ以上のサイクルで生じる、請求項１に記載の方法。

【請求項33】

被験体における複数サイクルの化学療法のための方法であって、
前記方法は、少なくとも２つの化学療法サイクルを前記被験体に施す工程を含み、
ここで、各化学療法サイクルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が被験体に投与される、方法。

【請求項34】

化合物は互いの６時間以内に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

化合物は互いの１時間以内に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

化合物は同時に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

化合物は順次投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の前に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項39】

ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の後に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項40】

ＰＩ３Ｋ阻害剤は経口的に投与され、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は注射によって投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項41】

第２のサイクルの適用は第１のサイクルの完了の５０日以内である、請求項２４に記載の方法。

【請求項42】

任意の追加のサイクルの適用は前のサイクルの完了の５０日以内である、請求項２４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照本出願は、２０１７年５月２３日出願の米国特許出願第６２／５１０，２０４号、および２０１７年６月１２日出願の米国特許出願第６２／５１８，３５９号の利益を主張するものであり、これらの出願はすべて全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）は正常組織生理機能において様々な役割を果たしており（Ｆｏｕｋａｓ ＆ Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｔｒａｎｓ． ２００４、３２、３３０； Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ． ２００５、１８３、３）、ｐ１１０αは癌の成長で特定の役割を持ち、ｐ１１０βはインテグリンα_Πβ_３によって媒介された血栓形成で特定の役割を持ち（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５、１１、５０７）、および、ｐ１１０γは炎症、関節リウマチ、および他の慢性炎症状態で特定の役割を有する（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５、１１、９３３； Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５、１１、９３６； Ｒｏｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ． Ｒｅｖ． ２００７、７、１９１； および、Ｉｔｏ、ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２００７、３２１、１）。ＰＩ３Ｋｓの阻害剤は癌を含む様々な増殖性疾患の処置において治療可能性を有している。

【発明の概要】

【0003】

疾患を処置または予防するための方法が本明細書で開示され、上記方法は：（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：

【0004】

【化1】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは以下から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これらはさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ここで、各Ｑ^ａは以下から選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＳＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ；ここで、各Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｆとＲ^ｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
または、互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；有効な量の式（Ｉ）の化合物：および、
（ｉｉ）有効な量のＰＤ－１阻害剤あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤、を患者に投与する工程を含む。

【0005】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、あるいはヘテロアリール；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである。

【0006】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである。

【0007】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ、１、２、あるいは３つのハロで随意に置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。

【0008】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）：

【0009】

【化2】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、あるいは、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、あるいは、
互いに隣接しているＲ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの２つは、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。

【0010】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ：

【0011】

【化3】

その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。

【0012】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ：

【0013】

【化4】

その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。

【0014】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ：

【0015】

【化5】

その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。

【0016】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ：

【0017】

【化6】

その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。

【0018】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ：

【0019】

【化7】

その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。

【0020】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、デュルバルマブ、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、デュルバルマブ、あるいはこれらの組み合わせである。

【0021】

いくつかの実施形態において、処置されている疾患または疾病は癌である。

【0022】

引用による組み込み
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、あるいは特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0023】

本開示の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴と利点についてのよりよい理解は、本発明の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：

【図1】実施例２ａから得られたカプラン・マイヤー生存曲線を例証しており、ここで、ＭＣ３８マウス腺癌モデルにおいて、化合物ＩおよびＰＤ－１阻害剤（ＲＰＭ１－１４）の併用療法の有効性を評価する試験が実施された。図は、併用療法の単一のサイクルあるいはＰＤ－１阻害剤の単一のサイクルと比較して、併用療法の２つのサイクルの有効性を描いている。

【図2】実施例２ａから得られたカプラン・マイヤー生存曲線を例証しており、ここで、ＭＣ３８マウス腺癌モデルにおいて、化合物ＩおよびＰＤ－１阻害剤（ＲＰＭ１－１４）の併用療法の有効性を評価する試験が実施された。図は、併用療法の単一のサイクル、あるいは、化合物Ｉの追加のサイクルを含む併用療法の単一のサイクルと比較した、併用療法の２つのサイクルの有効性を描いている。

【図3】実施例２ａから得られたカプラン・マイヤー生存曲線を例証しており、ここで、ＭＣ３８マウス腺癌モデルにおいて、化合物ＩおよびＰＤ－１阻害剤（ＲＰＭ１－１４）の併用療法の有効性を評価する試験が実施された。図は、併用療法の単一のサイクル、あるいは、ＰＤ－１阻害剤の追加のサイクルを含む併用療法の単一のサイクルと比較した、併用療法の２つのサイクルの有効性を描いている。

【発明を実施するための形態】

【0024】

ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬組成物は、癌などの過剰な細胞増殖に関連する疾患あるいは障害を処置するために使用されることもある。さらに、ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、および、ｉｉ）ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤で増殖性疾患および障害を処置する方法が本明細書に記載されている。

【0025】

定義
本明細書で説明される開示の理解を促すために、多くの用語を以下に定義する。

【0026】

通常、本明細書で使用される命名法と本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における検査法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されるものである。別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語と科学用語は、本開示が属する分野の当業者に共通して理解されるもののと同じ意味を有する。用語「被験体」とは、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、あるいはマウスを含む動物を指す。用語「被験体」および「患者」とは、例えば、ヒト被験体、一実施形態ではヒトなどの哺乳動物の被験体を参照する際に、本明細書では互換的に使用される。

【0027】

「処置する」、「処置すること」、および「処置」との用語は、障害、疾患、あるいは疾病、または障害、疾患、あるいは疾病に関連する症候の１つ以上を軽減あるいは抑止すること；または、障害、疾患、または疾病自体の原因を軽減または根絶することを含むように意味する。

【0028】

「予防する」、「予防すること」、および「予防」との用語は、障害、疾患、あるいは疾病、および／または、その付随する症状の発症を遅らせるおよび／または排除すること；被験体が障害、疾患、あるいは疾病を獲得するのを阻むこと；または、被検体が障害、疾患、あるいは疾病を獲得するリスクを減らすことを含む。

【0029】

「治療上有効な量」および「有効な量」との用語は、投与時に、処置される障害、疾患、または疾病の症状の１以上の進行を予防する、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。「治療上有効な量」あるいは「有効な量」との用語は、研究者、獣医、医師、あるいは臨床医によって求められている、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、あるいはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、あるいはヒトの生体反応または医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量を指す。

【0030】

「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理的に許容可能な担体」、および「生理的に許容可能な賦形剤」との用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。１つの実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、および、過度の毒性、炎症、アレルギー応答、免疫原性、あるいは他の問題または合併症のないヒトおよび動物の組織または臓器に接する使用に適しており、適切なベネフィット・リスク比に見合うという意味で、「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： ２００５； ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．、Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ： ２００７； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ： Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、２００９を参照。

【0031】

「約」および「ほぼ」との用語は、当該技術分野の当業者によって決定されるような特定の値についての許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態では、「約」および「ほぼ」との用語は、１、２、３、あるいは４の標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」および「ほぼ」との用語は、所定の値あるいは範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、あるいは０．０５％以内であることを意味する。

【0032】

「有効成分」および「活性物質」との用語は、障害、疾患、あるいは疾病の１つ以上の症状を処置、予防、あるいは改善するために、被験体に単独でまたは１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与される化合物を指す。本明細書で使用されるように、「有効成分」および「活性物質」は本明細書に記載される化合物の光学活性異性体であってもよい。

【0033】

「薬物」、「治療剤」、および「化学療法剤」との用語は、化合物あるいはその医薬組成物を指し、これは、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために、被験体に投与される。

【0034】

「自然発生の」および「天然の」との用語は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などの生体材料と関連して使用されるときには、自然界で見られ、かつ、ヒトによって操作されていない材料を指す。同様に、「非自然発生の」または「非天然の」との用語は、自然界で見られない材料、あるいは、ヒトによって構造上改変または合成された材料を指す。

【0035】

用語「ＰＩ３Ｋ」とは、ホスホイノシチド３－キナーゼまたはその変異体を指し、これは、Ｄ－３位置のＰＩのイノシトール環をリン酸化することができる。用語「ＰＩ３Ｋ変異体」とは、天然のＰＩ３Ｋのアミノ酸配列と比較して、天然のＰＩ３Ｋに実質的に相同なタンパク質、つまり。１つ以上の自然発生または非自然発生のアミノ酸の欠失、挿入、あるいは置換（例えば、ＰＩ３Ｋ誘導体、ホモログ、および断片）を含むように意図されている。ＰＩ３Ｋ変異体のアミノ酸配列は、天然のＰＩ３Ｋと少なくとも約８０％同一であり、少なくとも約９０％同一であり、あるいは少なくとも約９５％同一である。ＰＩ３Ｋの例はとしては、限定されないが、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ－ＰＫが挙げられる。Ｆｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １９９４、１２２６、２３７－２６８； Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ、Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ． Ｒｅｓ． １９９９、２５３、２３９－２５４； ａｎｄ Ｆｒｙ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００１、３、３０４－３１２を参照。ＰＩ３Ｋｓは少なくとも４つのクラスに分類される。クラスＩはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γを含む。クラスＩＩはＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、および、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γを含む。クラスＩＩＩはＶｐｓ３４を含む。クラスＩＶはｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ－ＰＫを含む。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、あるいはｐ１１０γである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩキナーゼの変異体である。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α突然変異体である。ｐ１１０α突然変異体の例は、限定されないが、Ｒ３８Ｈ、Ｇ１０６Ｖ、Ｋ１１１Ｎ、Ｋ２２７Ｅ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ５３９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ４５３Ｑ、Ｈ７１０Ｐ、Ｉ８００Ｌ、Ｔ１０２５Ｓ、Ｍ１０４３１、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｒ、およびＨ１０４７Ｙを含む（Ｉｋｅｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５、６５、４５６２－４５６７； Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ Ｓｃｉ．、２００７、１０４、５５６９－５５７４）。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、あるいはＰＩ３Ｋ－Ｃ２γである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはＶｐｓ３４である。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＶキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、あるいはＤＮＡ－ＰＫである。

【0036】

用語「ＰＤ－１」とは、分化２７９（ＣＤ２７９）のクラスタとしても知られている、プログラム細胞死－１受容体あるいはプログラム細胞死タンパク質１を指す。ヒトにおけるＰＤ－１タンパク質はＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされる。ＰＤ－１は、免疫系をダウンレギュレートし、および、Ｔ細胞炎症性活性を抑えることにより自己寛容を促す際に重要な役割を果たす細胞表面受容体である。ＰＤ－１は活性化Ｔ細胞の表面上で発現され、リンパ節中の抗原特異的Ｔ細胞においてアポトーシス（プログラム細胞死）を促しつつ、制御性Ｔ細胞（抗炎症性の抑制性Ｔ細胞）におけるアポトーシスを同時に減少させる二重の機構を介して自己免疫から守る。ＰＤ－１阻害剤は免疫系を活性化して腫瘍を攻撃することから、いくつかのタイプの癌を治療するために使用される。

【0037】

用語「ＰＤ－Ｌ１」とは、分化２７４（ＣＤ２７４）あるいはＢ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）のクラスタとしても知られている、プログラム死リガンド１を指す。ＰＤ－Ｌ１はＣＤ２７４遺伝子によってコードされたタンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、免疫系を抑制する際に主要な役割を果たす膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、その受容体、ＰＤ－１（活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄性細胞で見られる）と結合して、Ｔ細胞応答の活性化あるいは阻害を調節する。ＰＤ－１のためのリガンドであるＰＤ－Ｌ１は複数の癌で高度に発現される。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用の阻害は、癌細胞または腫瘍に対するＴ細胞応答を増強することができるため、癌の処置に役立つことができる。

【0038】

本明細書で使用されるような「相乗作用」、「相乗性」、および、「相乗的である」との用語は、任意の２つ以上の単一の治療の予想される相加効果よりも有効な治療薬の組み合わせ（例えば、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤と、ＰＤ－１阻害剤あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の使用）を指す。例えば、治療の組み合わせの相乗効果は、治療の１つ以上のより低投与量の使用、および／または、被験体に対する上記治療の低頻度の適用を可能にする。低投与量の治療を利用する、および／または、上記治療を低頻度で実施する能力は、自己免疫疾患、炎症性疾患、あるいは、限定されないが、慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫を含む癌などの所定の疾患の予防、管理、処置、あるいは改善において、上記治療の有効性を減少させることなく、上記治療の被験体への適用に関連した毒性を減少させる。加えて、相乗効果は、自己免疫疾患、炎症性疾患、あるいは、限定されないが、慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫を含む癌などの所定の疾患の予防、管理、処置、あるいは改善において、上記治療の有効性を改善させることができる。最後に、治療の組み合わせの相乗効果は、任意の単一の治療の使用に関連する有害な、または、望ましくない副作用を回避または減少させることもある。組み合わせの「相乗作用」、「相乗性」、あるいは「相乗」効果は、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，および／またはＣｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌによって本明細書に決定されることがある。Ｔｉｎｇ－Ｃｈａｏ Ｃｈｏｕ、Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５８：６２１－６８１ （２００６）、および、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｏｄｅｌｓ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４６：２５５－２７８ （１９９７）を参照。両文献とも組み合わせの「相乗作用」、「相乗性」、あるいは「相乗」効果を判定する方法に関して参照により組み込まれる。

【0039】

用語「同位体変異体」とは、化合物を構成する原子の１つ以上で不自然な割合の同位元素を含む化合物を指す。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、炭素－１１（^１１Ｃ）、炭素－１２（^１２Ｃ）、炭素－１３（^１３Ｃ）、炭素－１４（^１４Ｃ）、窒素－１３（^１３Ｎ）、窒素－１４（^１４Ｎ）、窒素－１５（^１５Ｎ）、酸素－１４（^１４Ｏ）、酸素－１５（^１５Ｏ）、酸素－１６（^１６Ｏ）、酸素－１７（^１７Ｏ）、酸素－１８（^１８Ｏ）、フッ素－１７（^１７Ｆ）、フッ素－１８（^１８Ｆ）、リン－３１（^３１Ｐ）、リン－３２（^３２Ｐ）、リン－３３（^３３Ｐ）、硫黄－３２（^３２Ｓ）、硫黄－３３（^３３Ｓ）、硫黄－３４（^３４Ｓ）、硫黄３５（^３５Ｓ）、硫黄－３６（^３６Ｓ）、塩素－３５（^３５Ｃｌ）、塩素－３６（^３６Ｃｌ）、塩素－３７（^３７Ｃｌ）、臭素－７９（^７９Ｂｒ）、臭素－８１（^８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（^１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、ヨウ素１２７（^１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（^１２９Ｉ）、および、ヨウ素－１３１（^１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位元素を含む。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定した形態、すなわち、非放射性である。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）、炭素－１２（^１２Ｃ）、炭素－１３（^１３Ｃ）、窒素－１４（^１４Ｎ）、窒素－１５（^１５Ｎ）、酸素－１６（^１６Ｏ）、酸素－１７（^１７Ｏ）、酸素－１８（^１８Ｏ）、フッ素－１７（^１７Ｆ）、リン－３１（^３１Ｐ）、硫黄－３２（^３２Ｓ）、硫黄－３３（^３３Ｓ）、硫黄－３４（^３４Ｓ）、硫黄－３６（^３６Ｓ）、塩素－３５（^３５Ｃｌ）、塩素－３７（^３７Ｃｌ）、臭素－７９（^７９Ｂｒ）、臭素－８１（^８１Ｂｒ）、および、ヨウ素１２７（^１２７Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位元素を含む。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定していない形態、すなわち、放射性である。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、トリチウム（^３Ｈ）、炭素－１１（^１１Ｃ）、炭素－１４（^１４Ｃ）、窒素－１３（^１３Ｎ）、酸素－１４（^１４Ｏ）、酸素－１５（^１５Ｏ）、フッ素－１８（^１８Ｆ）、リン－３２（^３２Ｐ）、リン－３３（^３３Ｐ）、硫黄３５（^３５Ｓ）、塩素－３６（^３６Ｃｌ）、ヨウ素－１２３（^１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、ヨウ素－１２９（^１２９Ｉ）、および、ヨウ素－１３１（^１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位元素を含む。本明細書で提供されるような化合物において、当業者の判断に従って実現可能な場合には、任意の水素は例えば、^２Ｈであり得、あるいは、任意の炭素は例えば、^１３Ｃであり得、あるいは、任意の窒素は例えば、^１５Ｎであり得、あるいは、任意の酸素は例えば、^１８Ｏであり得るということを理解されたい。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の重水素（Ｄ）を含む。

【0040】

「アルキル」との用語は、直鎖状または分枝状の飽和した一価の炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルキル」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖状および分枝状のアルキルも包含する。特定の実施形態では、アルキルは、１～２０（Ｃ_１－２０）、１～１５（Ｃ_１－１５）、１～１０（Ｃ_１－１０）、あるいは１～６（Ｃ_１－６）の炭素原子を有する直鎖状の飽和した一価の炭化水素ラジカル、または、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～６（Ｃ_３－６）の炭素原子の分枝状の飽和した一価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖状のＣ_１－６と分枝状のＣ_３－６アルキル基も「低級アルキル」と呼ばれる。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（すべての異性型を含む）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性型を含む）、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（すべての異性型を含む）、およびヘキシル（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ_１－６アルキルは、１～６の炭素原子の直鎖状の飽和した一価の炭化水素ラジカル、あるいは３～６の炭素原子の分枝状の飽和した一価の炭化水素ラジカルを指す。

【0041】

「アルキレン」との用語は、直鎖状または分枝状の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルキレン」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖状および分枝状のアルキレンも包含する。特定の実施形態では、アルキレンは、１～２０（Ｃ_１－２０）、１～１５（Ｃ_１－１５）、１～１０（Ｃ_１－１０）、あるいは１～６（Ｃ_１－６）の炭素原子を有する直鎖状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、または、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～６（Ｃ_３－６）の炭素原子の分枝状の飽和した二価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖状のＣ_１－６と分枝状のＣ_３－６アルキレン基も「低級アルキレン」と呼ばれる。アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン（すべての異性型を含む）、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（すべての異性型を含む）、ｎ－ブチレン、イソブチレン、ｔ－ブチレン、ペンチレン（すべての異性型を含む）、およびヘキシレン（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ_１－６アルキレンは、１～６の炭素原子の直鎖状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、あるいは３～６の炭素原子の分枝状の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指す。

【0042】

「ヘテロアルキレン」との用語は、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮから各々独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、直鎖状または分枝状の飽和した二価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ_１－６ヘテロアルキレンは、１～６の炭素原子の直鎖状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、あるいは３～６の炭素原子の分枝状の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１～２０（Ｃ_１－２０）、１～１５（Ｃ_１－１５）、１～１０（Ｃ_１－１０）、あるいは１～６（Ｃ_１－６）の炭素原子を有する直鎖状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、または、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～６（Ｃ_３－６）の炭素原子の分枝状の飽和した二価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖状のＣ_１－６と分枝状のＣ_３－６ヘテロアルキレン基も「低級ヘテロアルキレン」と呼ばれる。ヘテロアルキレン基の例としては、限定されないが、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２Ｓ－、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２－、および、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ－を含む。特定の実施形態では、ヘテロアルキレンも本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることがある。

【0043】

「アルケニル」との用語は直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルケニル」との用語は、当業者によって理解されるように、「シス」および「トランス」配置、あるいは、代替的に「Ｚ」および「Ｅ」配置を有するラジカルも包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニル」との用語は、別段の定めがない限り直鎖状または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、Ｃ_２－６アルケニルは、２～６の炭素原子の直鎖状の非飽和の一価の炭化水素ラジカル、あるいは３～６の炭素原子の分枝状の非飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２～２０（Ｃ_２－２０）、２～１５（Ｃ_２－１５）、２～１０（Ｃ_２－１０）、あるいは２～６（Ｃ_１－６）の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカル、または、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～６（Ｃ_３－６）の炭素原子の分枝状の一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、アリル、ブテニル、および４－メチルブテニルが挙げられる。

【0044】

「アルケニレン」との用語は直鎖状または分枝状の二価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。同様に、「アルケニレン」との用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは、代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニレン」との用語は、別段の定めがない限り直鎖状または分枝状のアルケニレンを包含する。例えば、Ｃ_２－６アルケニレンは、２～６の炭素原子の直鎖状の非飽和の二価の炭化水素ラジカル、あるいは３～６の炭素原子の分枝状の非飽和の二価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニレンは、２～２０（Ｃ_２－２０）、２～１５（Ｃ_２－１５）、２～１０（Ｃ_２－１０）、あるいは２～６（Ｃ_１－６）の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカル、または、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～６（Ｃ_３－６）の炭素原子の分枝状の二価の炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例としては、限定されないが、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、および４－メチルブテニレンが挙げられる。

【0045】

「ヘテロアルケニレン」との用語は、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含み、および、これは、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮから各々独立して選択された１つ以上ヘテロ原子を含有する。ヘテロアルケニレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「ヘテロアルケニレン」との用語は、当業者によって理解されるように、「シス」あるいは「トランス」配置あるいはその混合物、または、代替的に「Ｚ」および「Ｅ」配置あるいはその混合物を有するラジカルも包含する。例えば、Ｃ_２－６ヘテロアルケニレンは、２～６の炭素原子の直鎖状の非飽和の二価の炭化水素ラジカル、あるいは３～６の炭素原子の分枝状の非飽和の二価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニレンは、２～２０（Ｃ_２－２０）、２～１５（Ｃ_２－１５）、２～１０（Ｃ_２－１０）、あるいは２～６（Ｃ_１－６）の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカル、または、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～６（Ｃ_３－６）の炭素原子の分枝状の二価の炭化水素ラジカルである。ヘテロアルケニレン基の例としては、限定されないが、－ＣＨ＝ＣＨＯ－、－ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨＳ－、－ＣＨ＝ＣＨＳＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｓ－、あるいは－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＮＨ－が挙げられる。

【0046】

「アルキニル」との用語は直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素三重結合を含む。アルキニルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルキニル」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖状および分枝状のアルキニルも包含する。特定の実施形態では、アルキニルは、２～２０（Ｃ_２－２０）、２～１５（Ｃ_２－１５）、２～１０（Ｃ_２－１０）、あるいは２～６（Ｃ_１－６）の炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカル、または、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～６（Ｃ_３－６）の炭素原子の分枝状の一価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。例えば、Ｃ_２－６アルキニルは、２～６の炭素原子の直鎖状の非飽和の一価の炭化水素ラジカル、あるいは３～６の炭素原子の分枝状の非飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。

【0047】

「シクロアルキル」との用語は、環状の飽和した架橋したおよび／または架橋していない一価の炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～７（Ｃ_３－７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。

【0048】

「シクロアルケニル」との用語は、環状の非飽和の非芳香族の架橋したおよび／または架橋していない一価の炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。特定の実施形態では、シクロアルケニルは、３～２０（Ｃ_３－２０）、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、あるいは３～７（Ｃ_３－７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、あるいはシクロヘプテニルが挙げられる。

【0049】

「アリール」との用語は、単環式の芳香族基および／または多環式の一価の芳香族基を指し、これは少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有している。特定の実施形態では、アリールは、６～２０（Ｃ_６－２０）、６～１５（Ｃ_６－１５）、あるいは６～１０（Ｃ_６－１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリールは二環式または三環式の炭素環を指し、環のうちの１つは芳香族であり、環の他のものは飽和し、部分的に未飽和であり、あるいは、芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、あるいはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であり得る。特定の実施形態では、アリールは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることがある。

【0050】

「アラルキル」および「アリールアルキル」との用語は、１つ以上のアリール基で置換された一価のアルキル基を指す。特定の実施形態では、アラルキルは、７～３０（Ｃ_７－３０）、７～２０（Ｃ_７－２０）、あるいは７～１６（Ｃ_７－１６）の炭素原子を有する。アラルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエチル、および３－フェニルプロピルが挙げられる。特定の実施形態では、アラルキルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。

【0051】

「ヘテロアリール」との用語は、一価の単環式の芳香族基あるいは一価の多環式の芳香族基を指し、これは少なくとも１つの芳香族環を含有し、ここで、少なくとも１つの芳香族環は環中のＯ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含有している。ヘテロアリール基はその芳香族環を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基の各環は、１つあるいは２つのＯ原子、１つあるいは２つのＳ原子、１～４Ｎの原子、および／または、１つあるいは２つのＰ原子を含有することができ、ただし、各環中のヘテロ原子の合計数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含有するとする。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５～２０、５～１５、あるいは、５～１０の環原子を有する。単環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、および、トリアゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾイル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられる。特定の実施形態では、ヘテロアリールも本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることがある。

【0052】

「ヘテロシクリル」および「複素環式」との用語は、一価の単環式非芳香族環系、あるいは少なくとも１つの非芳香族環を含有する一価の多環式の環系を指し、ここで、非芳香族環原子の１つ以上は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびとＰから独立して選択されたヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素原子である。特定の実施形態では、３～２０、３～１５、３～１０、３～８、４～７、あるいは５～６の環原子を有する。ヘテロシクリル基はその非芳香族環を介して分子の残りに結合する。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは単環式、二環式、三環式、あるいは四環式の環系であり、これは、スピロであり、縮合され得、あるいは架橋され得、ここで、窒素または硫黄の原子は随意に酸化されることもあり、窒素原子は随意に四級化されることもあり、複数の環は部分的にあるいは完全に飽和されることもあれば、芳香族であることもある。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子あるいは炭素原子で主要な構造に結合されることもある。そのような複素環基の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β－カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドラチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および、１，３，５－トリチアニルが挙げられる。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることもある。

【0053】

「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、および「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。

【0054】

「随意に置換される」との用語は、基あるいは置換基、例えば、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル、およびヘテロシクリル基が１つ以上の置換基Ｑで置換され得ることを意味することを目的とし、この各々は独立して以下から選択される：（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（－ＣＮ）、およびニトロ（－ＮＯ_２）；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、この各々はさらに、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５の置換基Ｑ^ａで随意に置換される；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）Ｒｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲｄ）、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであって、ここで、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、この各々は、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、あるいは４の置換基Ｑ^ａで随意に置換される；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロアリールあるいはヘテロシクリルを形成し、 これらは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、あるいは４の置換基Ｑ^ａで随意に置換される。本明細書で使用されるように、別段の定めのない限り、置換することができる基はすべて「随意に置換される」。

【0055】

一実施形態において、各置換基Ｑ^ａは以下からなる群から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；および、（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ｅＲｈ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｈ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲ^ｈ）、－ＳＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ；ここで、各Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは独立して、（ｉ）水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉ）Ｒ^ｆとＲ^ｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロアリールあるいはヘテロシクリルを形成する。

【0056】

ある実施形態において、「光学的に活性な」および「鏡像異性的に純粋な」とは、分子の集合物を指し、これは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、あるいは約９９．８％以上の鏡像体過剰率を有する。特定の実施形態では、化合物は、問題のラセミ化合物の全重量に基づいて、所望のエナンチオマーの約９５％以上、あるいは、好ましくないエナンチオマーの約５％以下を含む。

【0057】

光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭辞ＲとＳは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を表示するために使用される。（＋）と（－）は化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学的に活性な化合物によって回転する方向を表示するために使用される。（－）接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物は偏光面を左にあるいは左回りに回転させることを示す。（＋）接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物は偏光面を右にあるいは右回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の記号（＋）と（－）は、分子に絶対配置ＲとＳには関連しない。

【0058】

「エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ」との句は、「エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは本明細書で参照される化合物の同位体変異体；または、本明細書で参照される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；または、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは本明細書で参照される化合物の同位体変異体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと同じ意味を有する。

【0059】

「溶媒和物」との用語は、溶質（例えば、本明細書で提供される化合物の１つ以上の分子、および、溶媒の１つ以上の分子によって形成された複合体または凝集体を指し、これは化学量論的または非化学量論的な量で存在する適切な溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、および酢酸が挙げられる。特定の実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能である。一実施形態では、複合体あるいは凝集体は結晶形態である。別の実施形態では、複合体あるいは凝集体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定されないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、および五水和物が挙げられる。

【0060】

化合物
本明細書では式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤：

【0061】

【化8】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは以下から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、この各々はさらに、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、あるいは４の置換基Ｑ^ａで随意に置換される；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、この各々はさらに、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、あるいは４の置換基Ｑ^ａで随意に置換され；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ここで、各Ｑ^ａは以下から選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＳＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ；ここで、各Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｆとＲ^ｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；または、
互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。

【0062】

式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態では、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＮまたはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５つの本明細書に定義されるような置換基Ｑで随意に置換される。

【0063】

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＮまたはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５つの本明細書に定義されるような置換基Ｑで随意に置換される。

【0064】

式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施形態では、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＮまたはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５つの本明細書に定義されるような置換基Ｑで随意に置換される。

【0065】

式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施形態では、
Ｘ、Ｙ、およびＺはＮであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、あるいはヘテロアリール；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、３、４、あるいは５つの本明細書に定義されるような置換基Ｑで随意に置換される。

【0066】

式（Ｉ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0067】

さらに、式（ＩＸ）の化合物：

【0068】

【化9】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で開示され；
式中、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、あるいは、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、あるいは、
互いに隣接しているＲ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの２つは、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；および、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0069】

式（ＩＸ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0070】

一実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は式（ＩＸａ）の構造：

【0071】

【化10】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを有し；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0072】

式（ＩＸａ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0073】

別の実施形態において、式（ＩＸｂ）の化合物は、式（ＩＸｂ）の構造：

【0074】

【化11】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを有し；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0075】

式（ＩＸｂ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0076】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの１つは、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリール、例えば、フェニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；および、特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0077】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリール、例えば、フェニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；および、特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0078】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいは－ＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つがＮであるとし；Ｒ^Ｘは水素、または、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0079】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立してＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0080】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0081】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａはフェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0082】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0083】

式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、あるいは（ＩＸｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0084】

さらに、式（Ｘ）の化合物：

【0085】

【化12】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0086】

式（Ｘ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0087】

一実施形態において、式（Ｘ）の化合物は式（Ｘａ）の構造：

【0088】

【化13】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを有し；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0089】

式（Ｘａ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0090】

実施形態において、式（Ｘ）の化合物は式（Ｘｂ）の構造：

【0091】

【化14】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを有し；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0092】

式（Ｘｂ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0093】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの１つは、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリール、例えば、フェニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；および、特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0094】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリール、例えば、フェニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；および、特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0095】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいは－ＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0096】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立してＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0097】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0098】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａはフェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0099】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0100】

式（Ｘ）、（Ｘａ）、あるいは（Ｘｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂは水素であり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはメチルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0101】

さらに、式（ＸＩ）の化合物：

【0102】

【化15】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、あるいは、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、あるいは、
互いに隣接しているＲ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの２つは、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0103】

式（ＸＩ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0104】

一実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）の構造：

【0105】

【化16】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0106】

式（ＸＩａ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0107】

実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩｂ）の構造：

【0108】

【化17】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0109】

式（ＸＩｂ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0110】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ならびに、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｒ６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、本明細書の他の部分で定義される。

【0111】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの１つは、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリール、例えば、フェニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；および、特定の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0112】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリール、例えば、フェニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；および、特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0113】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいは－ＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、水素、ハロ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
または、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、これらはそれぞれ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つがＮであるとし；Ｒ^Ｘは水素、または、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0114】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立してＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
または、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１－Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0115】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは水素であり；
あるいは、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0116】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは水素であり；
あるいは、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ^７ａはフェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0117】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは水素であり；
あるいは、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0118】

式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、あるいは（ＸＩｂ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは水素であり；
あるいは、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0119】

さらに、式（ＸＶＩ）の化合物：

【0120】

【化18】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0121】

式（ＸＶＩ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0122】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの１つは、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0123】

式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0124】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0125】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0126】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0127】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0128】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0129】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0130】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0131】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0132】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0133】

式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、Ｃ_６－１４アリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0134】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0135】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、５員または６員のヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0136】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0137】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0138】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0139】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0140】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0141】

式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0142】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいは－ＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0143】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立してＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0144】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0145】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^７ａはフェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0146】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0147】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物があり、Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはメチルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0148】

一実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩａ）の構造：

【0149】

【化19】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを有し；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0150】

式（ＸＶＩａ）の化合物の合成は米国特許第特許第９，０５６，８５２Ｂ２に記載されており、この文献はこうした開示のために参照によって組み込まれる。

【0151】

式（ＸＶＩａ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0152】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0153】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0154】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0155】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0156】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0157】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0158】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0159】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0160】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0161】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0162】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、Ｃ_６－１４アリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0163】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0164】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、５員または６員のヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0165】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0166】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0167】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0168】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0169】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0170】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0171】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいは－ＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、または、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0172】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0173】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0174】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはフェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0175】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0176】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩａ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0177】

別の実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩｂ）の構造：

【0178】

【化20】

あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを有し；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0179】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの１つは、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0180】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0181】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0182】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0183】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0184】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0185】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0186】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0187】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0188】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0189】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され；
ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0190】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、Ｃ_６－１４アリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0191】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0192】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、５員または６員のヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0193】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0194】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される、５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0195】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0196】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0197】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0198】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。

【0199】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいは－ＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、または、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0200】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0201】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0202】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはフェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0203】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0204】

１つの実施形態では、式（ＸＶＩｂ）の化合物があり、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素である。

【0205】

式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、あるいは（ＸＶＩｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ならびに、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、本明細書の他の部分で定義される。

【0206】

本明細書で提供される式のうちのいずれかの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいは－ＯＲ^１ａであり、Ｒ^１ａは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、または、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つがＮであるとし；Ｒ^Ｘは水素、または、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0207】

本明細書で提供される式のうちのいずれかの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0208】

本明細書で提供される式のうちのいずれかの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはＣ_６－１４アリール、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0209】

本明細書で提供される式のうちのいずれかの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａはフェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0210】

本明細書で提供される式のうちのいずれかの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0211】

本明細書で提供される式のうちのいずれかの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ^１は水素あるいはメトキシであり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３とＲ^４は水素であり；
Ｒ^６はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅは水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。

【0212】

本明細書で提供される式、例えば、（Ｉ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）、（ＸＩａ）、（ＸＶＩａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、（ＸＩｂ）、（ＸＶＩｂ）のいずれかにおける群または変数、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、Ｒ^５ｇ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^７ｅ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、および、Ｚはさらに、本明細書に記載された実施形態で定義される。そのような群および／または変数に関して本明細書で提供される実施形態のすべての組み合わせは、本開示の範囲内である。

【0213】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１は、シアノである。特定の実施形態において、Ｒ^１は、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ^１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^１は、ニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0214】

特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^１はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、あるいは３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0215】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ^２は、シアノである。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^２は、ニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0216】

特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^１は－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^１はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、あるいは３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２はアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^２は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0217】

特定の実施形態において、Ｒ^３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ^３は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、あるいはプロピル（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル、あるいは２－イソプロピル）である。

【0218】

特定の実施形態において、Ｒ^４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ^４は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、あるいはプロピル（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル、あるいは２－イソプロピル）である。

【0219】

特定の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４はともに結合して単結合を形成する。特定の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４はともに結合して、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキレンを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４はともに結合して、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたメチレン、エチレン、あるいはプロピレンを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４はともに結合して、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６ヘテロアルキレンを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４はともに結合して、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニレンを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４はともに結合して、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６ヘテロアルケニレンを形成する。

【0220】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。特定の実施形態では、Ｒ^６は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^６は、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、あるいは３つのハロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^６は、１つ以上の、特定の実施形態では、１、２、あるいは３つのフルオロで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^６はメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、あるいはトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^６はジフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^６は－Ｓ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^６は－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^６は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。

【0221】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは水素ではない。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたメチル、エチル、プロピル、あるいはブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0222】

特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ａは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0223】

特定の実施形態において、Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、あるいはヘテロアリール、これらはそれぞれ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；または、（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、あるいはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。

【0224】

特定の実施形態では、Ｒ^５ｂはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたメチル、エチル、プロピル、あるいはブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂはヘテロシクリルではない。

【0225】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｂは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0226】

特定の実施形態において、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑでそれぞれが随意に置換される、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロでそれぞれ随意に置換された、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａＲ^５ｂはそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれメチルである。

【0227】

特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｂは、本明細書に記載されるように１つの置換基Ｑで２つの位置で置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、フェニルまたはナフチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ナフタ－１－イルまたはナフタ－２－イルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、フェニル、４－クロロフェニル、４－メトキシフェニル、あるいはナフタ－２－イルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、本明細書に記載されるように１つ以上の置換基で随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、本明細書に記載されるように１つ以上の置換基で随意に置換された、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、本明細書に記載されるように１つ以上の置換基で随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、本明細書に記載されるように１つ以上の置換基で随意に置換された、二環式のヘテロアリールである。

【0228】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）であり、ここで、Ｃ_６－１４アリールは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、ベンジル、２－フェネチル、３－フェニルプロピル、あるいは４－フェニルブチルであり、フェニル部分の各々は、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、ベンジル、２－フェネチル、３－フェニルプロピル、あるいは４－フェニルブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、あるいはメトキシベンジルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、（ナフタレン－１－イル）メチル、（ナフタレン－２－イル）メチル２－（ナフタレン－１－イル）エチル、２－（ナフタレン－２－イル）エチル、３－（ナフタレン－１－イル）プロピル、３－（ナフタレン－２－イル）プロピル、４－（ナフタレン－１－イル）ブチル、あるいは４－（ナフタレン－２－イル）ブチルであり、ここで、ナフチル部分の各々は、本明細書に記載されたように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、ｎは０または１である。１つの実施形態では、ｎは１である。１つの実施形態では、ｎは１、２、３、または４である。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－（Ｃ_６－１４アリール）であり、ここで、Ｃ_６－１４アリールは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。

【0229】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｃは－（ＣＨ_３）_２－（Ｃ_６－１４アリール）であり、ここで、Ｃ_６－１４アリールは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－フェニルあるいは－ＣＨ_２－ナフチルであり、ここで、フェニルまたはナフチルはそれぞれ、例えば、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、あるいは－ＯＣＦ_３で随意に置換されるなど、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ナフタ－１－イル、あるいは－ＣＨ_２－ナフタ－２－イルであり、ここで、フェニルまたはナフチルはそれぞれ、例えば、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、あるいは－ＯＣＦ_３で随意に置換されるなど、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ナフタ－１－イル、あるいは－ＣＨ_２－ナフタ－２－イルであり、ここで、フェニルまたはナフチルはそれぞれ、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３で随意に置換される。他の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ナフタ－１－イル、あるいは－ＣＨ_２－ナフタ－２－イルであり、ここで、フェニルまたはナフチルはそれぞれ、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２（例えば、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、－Ｏ－ヘテロシクリル（例えば、－Ｏ－（Ｎ－メチルピペリジニル）あるいは－Ｏ－ピペリジニル）、－Ｏ－ヘテロアリール（例えば、－Ｏ－ピリジル）、－ＮＨ－ヘテロシクリル（例えば、－ＮＨ－（Ｎ－メチルピペリジニル）、－ＮＨ－（Ｎ－メチルピロリジニル）、－ＮＨ－ピペリジニル，あるいは－ＮＨ－ピロリジニル）、－ＮＨ－ヘテロアリール（例えば、－ＮＨ－ピリジル）、－ＮＣＨ_３－ヘテロシクリル（例えば、－ＮＣＨ_３－（Ｎ－メチルピペリジニル）、－ＮＣＨ_３－（Ｎ－メチルピロリジニル）、－ＮＣＨ_３－ピペリジニル，あるいは－ＮＣＨ_３－ピロリジニル）、－ＮＣＨ_３－ヘテロアリール（例えば、－ＮＣＨ_３－ピリジル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペリジニル，あるいはＮ－メチルピペラジニル）、あるいはヘテロアリール（例えば、ピリジルあるいはイミダゾリル）で随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは、－ＣＨ_２－フェニル、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－フェニル、－ＣＨ_２－（２－メチルフェニル）、－ＣＨ_２－（２－メトキシルフェニル）、－ＣＨ_２－（２－フルオロフェニル）、－ＣＨ_２－（２－クロロフェニル）、－ＣＨ_２－（２－ブロモフェニル）、－ＣＨ_２－（３－メチルフェニル）、－ＣＨ_２－（３－メトキシルフェニル）、－ＣＨ_２－（３－フルオロフェニル）、－ＣＨ_２－（３－クロロフェニル）、－ＣＨ_２－（３－ブロモフェニル）、－ＣＨ_２－（４－メチルフェニル）、－ＣＨ_２－（４－メトキシルフェニル）、－ＣＨ_２－（４－フルオロフェニル）、－ＣＨ_２－（４－クロロフェニル）、－ＣＨ_２－（４－ブロモフェニル）、－ＣＨ_２－ナフタ－１－イル、あるいは－ＣＨ_２－ナフタ－２－イルである。

【0230】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）－（Ｃ_６－１４アリール）であり、ここで、Ｃ_６－１４アリールは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、６員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。１つの実施形態において、Ｒ^５ｃは－シクロプロピル－フェニルである。１つの実施形態において、Ｒ^５ｃは－シクロブチル－フェニルである。１つの実施形態において、Ｒ^５ｃは－シクロペンチル－フェニルである。１つの実施形態において、Ｒ^５ｃは－シクロヘキシル－フェニルである。

【0231】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、ｎは本明細書の他の部分で定義される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－（単環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－（５または６員のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ^５ｃは－ＣＨ_２－（二環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基で随意に置換される。

【0232】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５ｄは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、メチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑでそれぞれが随意に置換された、メチル、エチル、プロピル、あるいはブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0233】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0234】

特定の実施形態では、Ｒ^５ｅは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｄはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、メチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑでそれぞれが随意に置換された、メチル、エチル、プロピル、あるいはブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0235】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｅは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0236】

特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、メチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑでそれぞれが随意に置換された、メチル、エチル、プロピル、あるいはブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0237】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｆは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0238】

特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、メチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑでそれぞれが随意に置換された、メチル、エチル、プロピル、あるいはブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、あるいはｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^５ｇは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0239】

特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄであり、ここで、Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－ＳＲ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａであり、ここで、Ｒ^１ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり、ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^５ｇは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0240】

特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、シクロプロピルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、シクロブチルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、シクロペンチルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、シクロヘキシルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、シクロヘプチルを形成する。特定の実施形態では、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成する。

【0241】

特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、３員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、４員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、５員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^５ｆの１つの出現とＲ^５ｇの１つの出現が、同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、本明細書に記載されるように１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、６員のヘテロシクリルを形成する。

【0242】

特定の実施形態では、Ｒ^７ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは、シアノである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは、ニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニルである。特定の実施形態では、１つ以上の置換基で随意に置換された、Ｒ^７ａはフェニルであり、この各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、およびメトキシからなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－－ジメチルアミノプロピル、－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、イミダゾリルまたはピロゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－４－イル、あるいは２－メチルピロゾール－３－イルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、６員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、あるいは２－メトキシピリジン－４－イルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、６員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ピペリジニルあるいはピペラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは１－メチルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0243】

特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^ａは－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^ａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、あるいは３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－ＳＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ａは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり；ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0244】

特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0245】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは、ニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0246】

特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^ａは－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^ａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、あるいは３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－ＳＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｂは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり；ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0247】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0248】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは、ニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0249】

特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^ａは－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^ａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、あるいは３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－ＳＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｃは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり；ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0250】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0251】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは、ニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0252】

特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^ａは－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^ａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、あるいは３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－ＳＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｄは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり；ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0253】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0254】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは、ニトロである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_２－６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_７－１５アラルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルである。

【0255】

特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^ａは－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、本明細書に記載されるように１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ^ａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、あるいは３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅはアミノ（－ＮＨ_２）である。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄであり、ここで、Ｒ^ａとＲ^ｄはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－ＳＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは本明細書に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ^７ｅは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり；ここで、Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれぞれ、本明細書で定義される通りである。

【0256】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｄは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ^７ｅは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピロゾール－４－イル、１－メチル－ピロゾール－イル、２－メチルピロゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、あるいは４－メチルピペラジン－１－イルである。

【0257】

特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれが随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、シクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロシクリルを形成する。

【0258】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれが随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、シクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｂとＲ^７ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロシクリルを形成する。

【0259】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれが随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、シクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｃとＲ^７ｄは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロシクリルを形成する。

【0260】

特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａでそれぞれが随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、シクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、Ｃ_６－１４アリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、単環式のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、５員あるいは６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ^７ｄとＲ^７ｅは、それらが結合している炭素原子と一体となって、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換された、二環式のヘテロシクリルを形成する。

【0261】

特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍは１である。

【0262】

特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。特定の実施形態において、ｎは３である。特定の実施形態において、ｎは４である。特定の実施形態において、ｎは０、１、または２である。特定の実施形態において、ｎは０、１、２、または３である。特定の実施形態において、ｎは１、２、または３である。特定の実施形態において、ｎは１または２である。

【0263】

特定の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０、１、２、あるいは３である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０、１、または２である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０または１である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０、１、２、または３である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０、１、または２である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０または１である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１である。

【0264】

特定の実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれメチルである。

【0265】

特定の実施形態において、ＸはＮである。特定の実施形態において、ＸはＣＲ^Ｘであり、ここで、Ｒ^Ｘは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態では、ＸはＣＨである。

【0266】

特定の実施形態において、ＹはＮである。特定の実施形態において、ＹはＣＲ^Ｘであり、ここで、Ｒ^Ｘは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、ＹはＣＨである。

【0267】

特定の実施形態において、ＺはＮである。特定の実施形態において、ＺはＣＲ^Ｘであり、ここで、Ｒ^Ｘは本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、ＺはＣＨである。

【0268】

特定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはＮである。特定の実施形態では、ＸとＹはＮであり、ＺはＣＨである。特定の実施形態では、ＸとＺはＮであり、ＹはＣＨである。特定の実施形態では、ＹとＺはＮであり、ＸはＣＨである。

【0269】

特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－６－モルホリノ－Ｎ－（２－フェニル－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンではない。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、６－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（４－（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）－２－モルホリノピリミジン－４－アミンではない。

【0270】

特定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ^５ａが水素である場合、Ｒ^５ｂはヘテロシクリルではない。特定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ^５ａは水素である場合、Ｒ^５ｂは５員のヘテロシクリルではない。特定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ^５ａが水素である場合、Ｒ^５ｂはピロリジニルではない。特定の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ^５ａが水素である場合、Ｒ^５ｂはピロリジン－１－イルではない。

【0271】

特定の実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、および、Ｒ^５ａが水素である場合、Ｒ^５ｂはモルホリノに置換されたフェニルである。特定の実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、および、Ｒ^５ａが水素である場合、Ｒ^５ｂは４－（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリノ）フェニルではない。

【0272】

１つの実施形態において、以下から選択される化合物が提供される：

【0273】

【化21】

【0274】

【化22】

【0275】

１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｉ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＩＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＶ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｖ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＶＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＶＩＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＶＩＩＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＸ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｘ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩＩＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩＶ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＶ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＶＩ、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。ＰＤ－１およびプレグナンジオールＬ１阻害剤

【0276】

ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わされるＰＩ３Ｋ阻害剤が本明細書に記載されている。

【0277】

ＰＤ－１（プログラム細胞死－１）受容体（ＣＤ２７９としても知られている）は、活性化Ｔ細胞の表面上で発現される。そのリガンドＰＤ－Ｌ１は一般的に、樹状細胞またはマクロファージの表面上で発現される。いくつかの例では、ＰＤ１およびＰＤ－Ｌ１相互作用は、Ｔ細胞応答の発生を停止あるいは制限する。ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１に結合するとき、抑制的なシグナルがＴ細胞へ送信され、これがサイトカイン産生を減少させ、Ｔ細胞増殖を抑える。いくつかの例では、癌または腫瘍細胞は、検出を回避して免疫応答を阻害するメカニズムとしてこのシグナル伝達経路を利用する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１は、癌または腫瘍細胞上で、あるいは、腫瘍微小環境中の非形質転換細胞の上で過剰発現される。いくつかの例では、腫瘍細胞上で発現されたＰＤ－Ｌ１は、活性化Ｔ細胞上のＰＤ－１受容体に結合して、これが細胞傷害性Ｔ細胞の阻害を引き起こす。これらの非活性化Ｔ細胞は腫瘍微小環境中で阻害され続ける。ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１経路は、内因性の抗腫瘍活性に応答して癌または腫瘍細胞によってもたらされる適応性の免疫抵抗メカニズムを表す。

【0278】

ＰＤ－１阻害剤（あるいは抗－ＰＤ－１剤）およびＰＤ－Ｌ１阻害剤（あるいは抗－ＰＤ－Ｌ１剤）は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断し、癌細胞に対する免疫応答を高める。いくつかの例では、受容体結合の遮断は、癌細胞に対する抗原特異性のＴ細胞応答の増幅をもたらす。いくつかの例では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断する抗体は、内因性の抗腫瘍活性を増強するためにリンパ球受容体またはそのリガンドを標的とする。いくつかの例では、ＰＤ－１阻害剤およびＰＤ－Ｌ１阻害剤は、腫瘍微小環境内の特徴的な免疫抑制経路を克服する。いくつかの例では、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は癌を処置するのに役立つ。

【0279】

任意の適切なＰＤ－１阻害剤あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤はＰＤ－１のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤はＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、その抗体、変異体、あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて癌を処置する方法は、全身的な免疫抑制のレベルの一時的な減少をもたらす。

【0280】

本明細書にもたらされたいくつかの実施形態は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物がＰＤ－１阻害剤と結合して本明細書に記載された使用のための医薬組成物あるいは方法を記載されている。本明細書で提供される医薬組成物と方法で使用されるＰＤ－１阻害剤は、限定されないが、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＧＥＮ２０３４、および、これらの変異体とバイオシミラーを含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ニボルマブ変異体、あるいはニボルマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ペンブロリズマブ変異体、あるいはペンブロリズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－Ａ３１７変異体、あるいはＢＧＢ－Ａ３１７、バイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＰＤＲ００１、ＰＤＲ００１変異体、あるいは、ＰＤＲ００１バイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０、ＲＥＧＮ２８１０変異体、あるいはＲＥＧＮ２８１０バイオシミラーである。

【0281】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物、あるいはこの医薬組成物を使用するための方法を記載している。本明細書で提供される医薬組成物と方法で使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、限定されないが、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）またはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、およびこれらの変異体とバイオシミラーを含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）あるいはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））あるいはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）あるいはＭＰＤＬ３２８０Ａ）あるいはアベルマブ（バベンチオ（登録商標））、または、その変異体あるいはバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）またはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アテゾリズマブ変異体あるいはアテゾリズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアベルマブ（バベンチオ（登録商標））、アベルマブ変異体、あるいは、アベルマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＢＭＳ－９３６５５９変異体、あるいはＢＭＳ－９３６５５９バイオシミラーである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、デュルバルマブ変異体、あるいはデュルバルマブバイオシミラーである。

【0282】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、限定されないが、イデラリシブを含む他のＰＩ３Ｋ阻害剤と比較して、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋδ）に対するより高いアビディティーと生物学的活性を実証する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、限定されないが、イデラリシブを含む他のＰＩ３Ｋ阻害剤と比較して、血液細胞に対する改善されたまたは優れた薬物分布を実証する。

【0283】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤および化合物、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの併用療法は、正常細胞に対する低い毒性を示す。様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤との組み合わせは、選択的に毒性であるか、あるいは、正常な細胞よりも、急速に増殖する細胞（例えば、癌性の腫瘍）に対して毒性が強い。

【0284】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された併用療法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）および／またはＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の使用に関連する、有害なまたは望ましくない、深刻な、あるいは致命的な副作用を回避するか、あるいは、減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、併用療法を受ける患者における（深刻な）感染、好中球減少症、（深刻な）下痢、結腸炎症、大腸炎、肺組織炎症（肺炎）、腸穿孔、肺炎、貧血症、血小板減少症、悪心、熱、疲労、咳、腹痛症、寒け、発疹、嘔吐、高トリグリセライド血症、高血糖症、肝酵素（例えばＡＬＴとＡＬＳＴ）のレベルの上昇、肝臓毒性、四肢の腫れ、あるいはこれらの組み合わせを回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、深刻な感染を含む感染の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、好中球減少症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、深刻な下痢を含む下痢の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、結腸炎症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、大腸炎の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肺組織炎症（肺炎）の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、腸穿孔の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肺炎の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、貧血症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、血小板減少症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、悪心の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、熱の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、疲労の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、咳の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、腹痛症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、寒けの発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、発疹の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、嘔吐の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、高トリグリセライド血症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。

【0285】

特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、高血糖症の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肝酵素（例えばＡＬＴとＡＬＳＴ）のレベルの上昇の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、肝臓毒性の発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。特定の実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、四肢の腫れの発生を回避するか、減少させるか、最小限に抑える。

【0286】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された併用療法は、化学療法、放射線療法、あるいは癌治療に関連する、有害なあるいは望ましくない副作用を回避するか減少させる。いくつかの例では、本明細書に記載された併用療法および／または組成物は、非癌細胞に対する化学的予防および／または放射線防護特性を与える。さらなるあるいは追加の実施形態では、低量／低投与のＰＩ３Ｋ阻害剤は、化学療法に関連する任意の望ましくない副作用も減少させるか、最小限に抑える。化学療法、放射線療法、あるいは癌治療に関連する副作用の非限定的な例は、疲労、貧血症、食欲変化、出血問題、下痢、便秘、脱毛、悪心、嘔吐、疼痛、末梢神経障害、腫脹、皮膚と爪の変化、尿と膀胱変化の変化、呑み込む際の問題を含む。

【0287】

使用の方法
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＤ－１阻害剤あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含む、増殖性疾患あるいは障害を処置あるいは予防するための方法を記載している。特定の実施形態では、疾患を処置ああるいは予防するための方法が本明細書で提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、または、その同位体変異体、溶媒和物、水和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、あるいはプロドラッグ、および、有効な量のＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、あるいはデュルバルマブである。他の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、あるいはアベルマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、あるいはデュルバルマブである。他の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、あるいはアベルマブである。

【0288】

いくつかの実施形態において、増殖性疾患は癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は血液の癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、頚部癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸と胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）の癌、脳癌、甲状腺癌、血液の癌、およびリンパ系癌である。

【0289】

ある実施形態では、本明細書で提供される方法で治療可能な癌としては、限定されないが、以下を含む：（１）急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球、赤白血病の白血病など、および骨髄異形成症候群あるいはその症状（貧血症、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症、あるいは汎血球減少症）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球性ＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰芽細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢＴ）、前白血病、および、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む、白血病；（２）限定されないが、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含む、慢性白血病；（３）真性赤血球増加症；（４）限定されないが、ホジキン病および非ホジキン病を含む、リンパ腫；（５）限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外形質細胞腫を含む、多発性骨髄腫；（６）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；（７）意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；（８）良性単クローン性ガンマグロブリン血症；（９）Ｈ鎖病；（１０）限定されないが、骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫を含む、骨と結合組織の肉腫；（１１）限定されないが、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、ピネオサイトーマ、松果体芽腫、および原発性脳リンパ腫を含む、脳腫瘍；（１２）限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、分泌管内癌、髄質性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌を含む、乳癌；（１３）限定されないが、褐色細胞腫と副腎皮質細胞腫を含む、副腎癌；（１４）限定されないが、乳頭癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および組織非形成性甲状腺癌を含む、甲状腺癌；（１５）限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチンを分泌する腫瘍、およびカルチノイドあるいは島細胞腫を含む、膵臓癌；（１６）限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症を含む、下垂体癌；（１７）限定されないが、虹彩黒色腫と毛様体黒色腫、および、網膜芽細胞腫などの眼の黒色腫を含む、眼癌；（１８）限定されないが、有棘細胞癌、腺癌、および黒色腫を含む、膣癌；（１９）限定されないが、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病を含む、外陰癌；（２０）限定されないが、扁平上皮癌および腺癌を含む、子宮頚癌；（２１）限定されないが、子宮内膜癌と子宮肉腫を含む、子宮癌；（２２）限定されないが、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞性腫瘍、および間質性腫瘍を含む、卵巣癌；（２３）限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）細胞腫を含む、食道癌；（２４）限定されないが、腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫を含む、胃癌；（２５）結腸癌；（２６）直腸癌；（２７）限定されないが、肝細胞癌と肝芽腫を含む、肝臓癌；（２８）限定されないが、腺癌を含む、胆嚢癌；（２９）限定されないが、乳頭状、結節性、および、拡散性を含む、胆管細胞癌；（３０）限定されないが、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌を含む、肺癌；（３１）限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化の、古典的（典型的）、精子細胞、非セミノーマ、胎児性癌、奇形腫細胞腫、および絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）を含む、精巣癌；（３２）限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫を含む、前立腺癌；（３３）陰茎癌；（３４）限定されないが、扁平上皮癌を含む、口腔癌；（３５）基底癌；（３６）限定されないが、腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌を含む、唾液腺癌；（３７）限定されないが、扁平上皮癌およびいぼ状癌を含む、咽頭癌；（３８）限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、黒子悪性黒色腫、および末端性黒子性黒色腫を含む、皮膚癌；（３９）限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、および移行細胞癌（腎盂および／または腎尿管）を含む、腎癌；（４０）ウィルムス腫瘍；（４１）限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、および癌肉腫を含む、膀胱癌；（４２）子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、あるいは精巣癌などの生殖癌；（４３）食道癌；（４４）喉頭癌；（４５）頭頚部癌（口、鼻、咽喉、喉頭、洞、あるいは唾液腺の癌など）；ならびに、他の癌、限定されないが、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、および、乳頭状腺癌（（Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｄ Ｅｄ． ，Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ，Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ，Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａを参照）いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頚部癌、結腸癌、あるいは中皮腫である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。

【0290】

特定の実施形態では、患者において、有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および有効な量のＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせを用いて、血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、あるいはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、あるいは非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は慢性リンパ性白血病である。他の実施形態では、血液悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は濾胞性リンパ腫である。他の実施形態において、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩ、または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。

【0291】

いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、あるいは処置に関連するＴ細胞リンパ腫である。

【0292】

いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ハイリスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔洞Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔洞（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、あるいはリンパ腫様肉芽腫症である。特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬのような胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ－ＤＬＢＣＬ）、あるいはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ－ＤＬＢＣＬ）である。特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒＤＬＢＣＬ）である。

【0293】

特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は再発性または難治性の血液悪性腫瘍である。特定の実施形態において、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態では、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。

【0294】

処置される障害、疾患、あるいは疾病、および、被検体の状態に依存して、本明細書で提供される化合物あるいは医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内で、ＩＣＶ、大槽内の注射あるいは注入、皮下注射、または移植）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、あるいは局所（例えば、経皮あるいは局所）投与経路で投与可能であり、および、本明細書の他の場所で記載されるような各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、およびビヒクルを用いて適切な投与ユニットで、単独であるいは一緒に、製剤化可能である。

【0295】

投与量と投与レジメン
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を、同じまたは異なる投与経路によって、同時にあるいは順次に、患者へ投与する工程を含む。

【0296】

特定の活性な薬剤に採用された特定の投与経路の適切性は、活性薬剤それ自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与可能であるかどうか）および処置されている疾患に依存する。第２の活性な薬剤に推奨される投与経路は、当業者に知られている。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１７５５－１７６０ （５６ｔｈ ｅｄ．，２００２）を参照。

【0297】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同時に、本質的に同時に、あるいは順次に投与される。投与が順次起こる場合、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与の前後に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与前に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与と同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与の後に投与される。

【0298】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同じビヒクルによって投与される必要はない。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤、および、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、様々なビヒクルで投与される。ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は１回以上投与されてもよく、組み合わせの各成分の投与の数は同じこともあれば異なることもある。加えて、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同じ部位で投与される必要はない。

【0299】

いくつかの例では、本明細書に記載される方法は、各サイクル間に休息期間がある規則的なスケジュールで繰り返される複数のサイクルにおいて患者あるいは被験体に、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせてＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程をさらに含む。例えば、いくつかの例では、処置が１週間与えられ、その後、３週間の休息が与えられて、１つの処置サイクルである。

【0300】

いくつかの例では、サイクルは、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与と同時のＰＩ３Ｋ阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、あるいは約２８日にわたって投与される。

【0301】

いくつかの例では、サイクルは、まずＰＩ３Ｋ阻害剤の投与と、その後、二番目にＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、あるいは約１４日にわたって投与され、その後、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、あるいは約１４日にわたって、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が投与される。

【0302】

いくつかの例では、サイクルは、まずＰＩ３Ｋ阻害剤の投与と、その後、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の併用投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤がまず、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、あるいは約１４日にわたって投与され、その後、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、あるいは約１４日にわたって、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が併用投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤がまず、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、あるいは約７日にわたって投与され、その後、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、あるいは約１４日にわたって、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が併用投与される。いくつかの例では、ＰＩＫ阻害剤がまず７日間投与され、その後、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、あるいは約１４日にわたって、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が併用投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はまず約７日間投与され、その後、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、あるいは約１４日にわたって、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が併用投与される。

【0303】

いくつかの例では、サイクルは、ＰＩ３Ｋ阻害剤のみの投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、あるいは約２８日にわたって投与される。

【0304】

いくつかの例では、サイクルは、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤のみの投与を含む。いくつかの例では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、あるいは約２８日にわたって投与される。

【0305】

いくつかの例では、多サイクル化学療法のための方法は、約６０日以内あるいは約３ヶ月以内に第２のサイクルの適用を含む。いくつかの例では、多サイクル化学療法のための方法は、５０日以内に第２のサイクルの適用を含む。別の例では、第２のサイクルは第１のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、あるいは１日以内に適用される。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与は前のサイクルの５０日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの１０日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの９日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの８日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの７日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの６日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの５日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの４日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの３日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの２日以内である。いくつかの実施形態において、任意の追加のサイクルの投与が前のサイクルの１日以内である。別の実施形態では、追加のサイクルは、前のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、あるいは１日以内に投与される。

【0306】

処置サイクルの長さは、与えられている処置に依存する。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは２～６週間までで変動する。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは４～６週間までで変動する。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは２８日である。いくつかの実施形態において、処置サイクルの長さは５６日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、１、２、３、または４週間続く。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、４週間続く。各サイクル内でスケジュールを組まれた処置投与の回数は与えられている薬物によっても変わる。

【0307】

いくつかの例では、複数の化合物の投与のための方法は、互いの４８時間以内で化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、投与は、２４時間、１２時間、６時間、３時間、１時間、あるいは１５分以内に生じる。いくつかの例では、化合物は同時に投与される。同時の投与の１つの例は、第２の化合物の経口投与のすぐ前、すぐ後、またはその最中の１つの化合物の注射であり、すぐとは約５分未満の時間を指す。

【0308】

いくつかの例では、複数の化合物の投与のための方法は連続した順序で生じ、ここで、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の前に投与される。別の例では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤の前に投与される。

【0309】

いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するための方法は経口であり、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する方法は注射による。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するための方法は吸入により、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与するための方法は注射による。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するための方法は注射により、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与するための方法は注射による。

【0310】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、患者に臨床的に投与される。上に議論されるように、サイクリング療法は、一定の期間にわたる活性な薬剤あるいは活性な薬剤の組み合わせの投与と、その後の一定期間の休息とを含み、この連続する投与を繰り返す。いくつかの実施形態において、サイクリング療法は、１つ以上の治療に対する耐性の発生を減少させ、治療の１つの副作用を回避するか減少させ、および／または、処置の有効性を改善する。

【0311】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３日、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に一度、月に二度、月に三度、２ヶ月に一度、３ヶ月に一度、４ヶ月に一度、５ヶ月に一度、あるいは６ヶ月に一度、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は毎日投与される。

【0312】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３回、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に一度、月に二度、月に三度、２ヶ月に一度、３ヶ月に一度、４ヶ月に一度、５ヶ月に一度、あるいは６ヶ月に一度、投与される。

【0313】

いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物あるいはＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、随意に継続的に与えられ；あるいは、投与される薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、一時的に中止される（すなわち、休薬期間）。いくつかの実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、１５日、２０日、２１日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、あるいは３６５日を含む、２日～１年の間で変動する。休薬期間の用量減少は、１０％～１００％であり得、これは、一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む。

【0314】

特定の実施形態では、障害、疾患、あるいは疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの適切な投与量レベルは通常、単一投与または複数回投与で投与可能な、約１～約１０００ｍｇ、約１～約５００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約５～約２００ｍｇ、約５～約２５０ｍｇ、あるいは約１０～約１５０ｍｇまでで変動する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、あるいは５００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４５０、あるいは約５００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約３０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４５ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約９０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１２０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１５０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１８０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、あるいは５００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約３０ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４５ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約９０日／ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１２０日／ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１５０日／ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１８０日／ｍｇの量で投与される。

【0315】

経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、約１．０～約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、一実施形態では、処置される患者への投与量の徴候的な調整のために、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で製剤化可能である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する形態で製剤化可能である。医薬組成物は、１日当たり１回、２回、３回、および４回を含む、１日当たり１～４回のレジメンで投与可能である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、一日に一度投与される。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、あるいは約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、一日に一度投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日あるいは５６日にわたって毎日、約６０ｍｇの量で必要としている患者に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日にわたって、約６０ｍｇの量で必要としている患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日にわたって、約６０ｍｇの量で必要としている患者に投与される。

【0316】

本明細書に記載される障害、疾患、あるいは疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の適切な投与量レベルは通常、１日当たり約０．１～２０００ｍｇまで変動する。いくつかの実施形態において、１日当たり一回または複数回では１－５００ｍｇが所望の結果を得るのに有効である。

【0317】

特定の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はピディリズマブであり、投与されるピディリズマブの量は約１０ｍｇ／日であり、最大で１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるピディリズマブの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるピディリズマブの量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、１日当たり投与されるピディリズマブの量は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約４２０ｍｇ、あるいは約５６０ｍｇである。

【0318】

特定の実施形態において、本明細書に記載される方法はさらに、毎週１－１０ｍｇ／ｋｇの投与量でピディリズマブを静脈内に投与する工程を含む。特定の実施形態において、ピディリズマブは、毎週３ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内に投与される。別の実施形態では、ピディリズマブは、毎週約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、あるいは約４５０ｍｇの投与量で静脈内に投与される。

【0319】

特定の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はニボルマブであり、投与されるニボルマブの量は約１０ｍｇ／日であり、最大で１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるニボルマブの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるニボルマブの量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、１日当たり投与されるニボルマブの量は、約１０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約４２０ｍｇ、あるいは約５６０ｍｇである。

【0320】

特定の実施形態において、明細書に記載される方法はさらに、２週ごとに１－１０ｍｇ／ｋｇの投与量でニボルマブを静脈内に投与する工程を含む。特定の実施形態において、ニボルマブは、２週ごとに３ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内に投与される。特定の実施形態において、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブは、２週ごとに６０分かけて静脈内注入として投与される。別の実施形態では、投与されるニボルマブの量は、２週ごとに約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、あるいは約４５０ｍｇである。

【0321】

特定の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はペンブロリズマブであり、投与されるペンブロリズマブの量は約１０ｍｇ／日であり、最大で１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるペンブロリズマブの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるペンブロリズマブの量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、１日当たり投与されるペンブロリズマブの量は、約１０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約４２０ｍｇ、あるいは約５６０ｍｇである。

【0322】

特定の実施形態において、明細書に記載される方法はさらに、３週ごとに１－１０ｍｇ／ｋｇの投与量でペンブロリズマブを静脈内に投与する工程を含む。特定の実施形態において、ペンブロリズマブは、３週ごとに２ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内に投与される。特定の実施形態において、２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブは、３週ごとに３０分かけて静脈内注入として投与される。別の実施形態では、投与されるペンブロリズマブの量は、３週ごとに約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、あるいは約４００ｍｇである。

【0323】

特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＧＢ－Ａ３１７であり、ＢＧＢ－Ａ３１７は、０．５～１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、約２ｍｇ／ｋｇあるいは約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は約２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は約５ｍｇの／ｋｇの投与量で投与される。

【0324】

特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＧＢ－Ａ３１７であり、ＢＧＢ－Ａ３１７は、０．５～１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ隔週の静注投与量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、約２ｍｇ／ｋｇあるいは約５ｍｇ／ｋｇの投与量で隔週投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は約２ｍｇ／ｋｇの投与量で隔週投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は約５ｍｇ／ｋｇの投与量で隔週投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、約２ｍｇ／ｋｇあるいは約５ｍｇ／ｋｇの投与量で隔週、静脈内投与される。

【0325】

いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、約０．５～１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で３週間に一度、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、約２ｍｇ／ｋｇあるいは約５ｍｇ／ｋｇの投与量で３週間に一度投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は約２ｍｇ／ｋｇの投与量で３週間に一度投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は約５ｍｇ／ｋｇの投与量で３週間に一度投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、約２ｍｇ／ｋｇあるいは約５ｍｇ／ｋｇの投与量で３週間に一度、静脈内投与される。

【0326】

いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、約２００ｍｇあるいは３００ｍｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、２週間に一度、約２００ｍｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、２週間に一度、約３００ｍｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、３週間に一度、約２００ｍｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＧＢ－Ａ３１７は、３週間に一度、約３００ｍｇの量で必要としている被験体に投与される。

【0327】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤＲ００１であり、ＰＤＲ００１は３０分かけて静脈内注入によって必要としている被験体に投与される。他の実施形態では、ＰＤＲ００１は最大２時間、静脈内注入によって必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤＲ００１は、４あるいは８週間に一度、必要としている被験体に投与される。特定の実施形態において、ＰＤＲ００１は、４週間に一度、必要としている被験体に投与される。特定の実施形態において、ＰＤＲ００１は、８週間に一度、必要としている被験体に投与される。

【0328】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０であり、ＲＥＧＮ２８１０は２週間ごとに必要としている被験体に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ＲＥＧＮ２８１０は、約２００ｍｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＥＧＮ２８１０は、約３ｍｇ／ｋｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＥＧＮ２８１０は、約１ｍｇ／ｋｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＥＧＮ２８１０は、２週間に一度、約２００ｍｇの量で必要としている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＥＧＮ２８１０は、２週間に一度、約３ｍｇ／ｋｇの量で必要としている被験体に投与される。他の実施形態において、ＲＥＧＮ２８１０は、２週間に一度、約１ｍｇ／ｋｇの量で必要としている被験体に投与される。

【0329】

特定の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブであり、投与されるアテゾリズマブの量は約１０ｍｇ／日であり、最大で１２００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるアテゾリズマブの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるアテゾリズマブの量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、１日当たり投与されるアテゾリズマブの量は、約１０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約４２０ｍｇ、あるいは約５６０ｍｇである。

【0330】

特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、一回投与量で１２００ｍｇ／２０ｍＬの投与量でアテゾリズマブを投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、アテゾリズマブは、一回投与量で１５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは静脈内注入として１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、３週ごとに静脈内注入として１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、３週ごとに６０分かけて、静脈内注入として１２００ｍｇの投与量で投与される。別の実施形態では、投与されるアテゾリズマブの量は、一回投与量で、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１５００ｍｇ、あるいは約１８００ｍｇである。

【0331】

特定の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はアベルマブであり、投与されるアベルマブの量は約１０ｍｇ／日であり、最大で１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるアベルマブの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるアベルマブの量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、１日当たり投与されるアベルマブの量は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約７００ｍｇ、あるいは約９００ｍｇである。

【0332】

特定の実施形態において、明細書に記載される方法はさらに、２週ごとに１－１０ｍｇ／ｋｇの投与量でアベルマブを投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブは、２週ごとにかけて静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態において、１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブは、２週ごとに６０分かけて静脈内注入として投与される。特定の実施形態において、アベルマブは、２週ごとに２０ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内に投与される。別の実施形態では、投与されるアベルマブの量は、２週ごとに約１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１２００ｍｇ、あるいは１５００ｍｇである。いくつかの例では、患者は、最初の４回の注入でアセトアミノフェンおよび／または抗ヒスタミンを事前投与され、その後、必要に応じて投与される。

【0333】

特定の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＭＳ－９３６５５９であり、投与されるＢＭＳ－９３６５５９の量は約１０ｍｇ／日であり、最大で１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるＢＭＳ－９３６５５９の量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるＢＭＳ－９３６５５９の量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、１日当たり投与されるＢＭＳ－９３６５５９の量は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、あるいは約５００ｍｇである。

【0334】

特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＭＳ－９３６５５９であり、投与されるＢＭＳ－９３６５５９の量は２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、投与されるＢＭＳ－９３６５５９の量は２週間ごとに２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、投与されるＢＭＳ－９３６５５９の量は、２週ごとに約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、あるいは５００ｍｇである。

【0335】

特定の実施形態では、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブであり、投与されるデュルバルマブの量は約１０ｍｇ／日であり、最大で１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるデュルバルマブの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるデュルバルマブの量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、１日当たり投与されるデュルバルマブの量は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約７００ｍｇ、あるいは約９００ｍｇである。

【0336】

特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブであり、投与されるデュルバルマブの量は２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、投与されるデュルバルマブの量は４週間ごとに２０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、投与されるデュルバルマブの量は、一回投与量で約１００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、あるいは２０００ｍｇである。

【0337】

特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、１日１回、１日２回、あるいは１日３回投与される。特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１は一日一度投与される。特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１は、１日１回、１日２回、あるいは１日３回投与される。特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１は１日１回投与される。特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、（例えば、単一の剤形で）１日１回同時投与される。

【0338】

特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１は１週間に１回投与される。特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は２、３、４、あるいは５週間ごとに１回投与される。特定の実施形態において、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１は、静脈内投与されるか、あるいは、直接注入によって投与される。本明細書に記載される併用療法の特定の実施形態において、１つの薬剤が経口的に投与され、もう一方の薬剤は静脈内投与される。

【0339】

しかしながら、任意の特別な患者に対する投与量の特定の投与量レベルと頻度は変動することがあり、採用される特定の化合物の活性、その化合物の投与の代謝性安定性と作用時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の手法と時間、排泄の速度、複合薬、特定の疾患の重症度、および治療を受ける宿主を含む、様々な要因によって依存することが理解されよう。

【0340】

付加的な併用療法
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む併用療法の方法は、増殖性の障害、疾患、あるいは疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善に役立つ第３の薬剤あるいは治療と組み合わせても併用あるいは使用可能である。

【0341】

治療の適切な第３の薬剤としては、限定されないが、以下が挙げられる：（１）アルファアドレナリン作動薬；（２）抗不整脈薬；（３）ＡＣＡＴインヒビターなどの抗アテローム性動脈硬化剤；（４）アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどの抗生物質；（５）抗癌剤および細胞毒性薬剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；（６）アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、およびキシメラガトランなどの抗凝固剤、（７）ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブライド、およびグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ならびにＰＰＡＲガンマモニストなどの、抗糖尿病薬；（８）アモロルフィン、アムホテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、およびボリコナゾールなどの抗真菌薬；（９）抗炎症薬、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル・サリチラート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチンなどの非ステロイド性の抗炎症薬；（１０）葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、およびピリジンアナログなどの代謝拮抗剤；（１１）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ－７４７）、シロスタゾール、ジピリダモール、およびアスピリンなどの抗血小板剤；（１２）メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス）、およびミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤；（１３）エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミドなどの抗ＴＮＦ抗体または可溶性のＴＮＦ受容体；（１４）ａＰ２阻害剤；（１５）カルベジロールおよびメトプロロールなどのベータアドレナリン作動薬；（１６）クエストランなどの胆汁酸金属イオン封鎖剤；（１７）ベシル酸アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；（１８）化学療法剤；（１９）セレコキシブおよびロフェコキシブなどの、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤；（２０）シクロスポリン；（２１）アザチオプリンとシクロホスファミドなどの細胞障害性薬物；（２２）クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンゾチアジド（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｎｉｄｅ）、ムゾリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンなどの利尿剤、（２３）フォスフォラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；（２４）Ｌ－アスパラギナーゼなどの酵素；（２５）第Ｖｌｌａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；（２６）ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（２７）フィブラート；（２８）ＰＤＧＦ活性のモジュレーターなどの成長因子阻害剤；（２９）成長ホルモン分泌促進因子；（３０）プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ－１０４（別名、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、および（ロスバスタチン、アトルバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、あるいはビサスタチンとしても知られる）ＺＤ－４５２２などの、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；（３１）グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、ならびに酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤；（３２）免疫抑制薬；（３３）スピロノラクトンおよびエプレレノンなどの、無機質コルチコイド受容体アンタゴニスト；（３４）エクテイナシジンなどの微小管崩壊剤；（３５）パシタキセル、ドセタキセル、およびエポチロン Ａ－Ｆなどの微小管安定剤；（３６）ＭＴＰ阻害剤；（３７）ナイアシン；（３８）ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィル）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；（３９）ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサンなどの植物由来の生成物；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（４１）シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチンなどのプラチナ配位化合物；（４２）カリウムチャネル開口薬；（４３）プレニル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（４４）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；（４５）レニン阻害剤；（４６）スクワレン・シンテターゼ阻害剤；（４７）アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコナテロン酢酸、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロンなどのステロイド；（４８）テニダップなどのＴＮＦ－アルファ阻害剤；（４９）ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；（５０）アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）などの血栓溶解剤；（５１）イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト；（５２）トポイソメラーゼ阻害剤；（５３）オマパトリラトおよびゲモパトリアトなどの、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）；ならびに、（５４）ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、および金化合物などの他の様々な薬剤。

【0342】

特定の実施形態において、本明細書で提供される方法と組み合わせて使用され得る第３の治療は、限定されないが、手術、内分泌療法、生物学的な応答調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法、および寒冷療法、ならびにいかなる副作用（例えば鎮吐薬）も弱める薬剤を含む。

【0343】

特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得る第３の治療剤は、限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブチル、シクロホスファミド、メルファラン、およびイホスファミド）、代謝拮抗薬（シタラビン（サイトシンアラビノサイドまたはＡｒａ－Ｃとしても知られている）およびメトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６－メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、シタラビン、およびゲムシタビン）、紡錐体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、およびトポテカン）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびマイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチンとロムスチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドを含む。最新の癌治療のより包括的な議論については、以下を参照：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｎｉｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡにより承認された腫瘍薬のリスト、および、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ． １９９９。これらのすべての内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。

【0344】

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、以下から選択された１つ以上の化学療法剤および／または治療の適用と合わせて、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与を含む：アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートと５－ＦＵ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンとブレオマイシン）；抗腫瘍植物性アルカロイド（例えば、タキソールとエトポシド）；抗腫瘍ホルモン（例えば、デキサメタゾンとタモキシフェン）；抗腫瘍免疫剤（例えば、インターフェロンα、β、およびγ）；放射線治療；ならびに、手術。特定の実施形態において、１つ以上の化学療法剤および／または治療は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与の前、最中、あるいは後に、被験体に投与される。

【0345】

そのような他の薬剤あるいは薬物は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤と同時にあるいは連続的に、一般的に使用される経路および量で投与可能である。式（Ｉ）の化合物およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が、１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤に加えて、そのような薬物を含む医薬組成物が利用可能であるが、要求されるわけではない。これに応じて、本明細書で提供される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて１つ以上の他の有効成分または治療剤をさらに含有するものを含む。

【0346】

医薬組成物と投与経路
式（Ｉ）の化合物、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤、および薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液、あるいは安定化剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同じ医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、異なる医薬組成物中に存在する。

【0347】

１つの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用の剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体を含む。経口投与のために製剤化される本明細書で提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、あるいは液体形態であってもよい。いくつかの実施形態において、錠剤は固体担体あるいはアジュバントを含む。液体の医薬組成物は通常、水、石油、動物油あるいは植物油、鉱油、または合成石油などの液体担体を含む。生理食塩液、デキストロース、または他のサッカライド溶液、あるいはエチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれることもある。いくつかの実施形態において、カプセル剤はゼラチンなどの固体担体を含む。

【0348】

別の実施形態において、医薬組成物は、非経口投与の剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体を含む。医薬組成物が静脈内、皮膚、あるいは皮下注射のために製剤化され得る場合、有効成分は、発熱物質を含まずに、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態であってもよい。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注入、リンガー液注入、あるいは乳酸加ゲル液注入などの等張のビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製することができる。いくつかの実施形態において、防腐剤、安定化剤、緩衝液、抗酸化剤、および／または他の添加剤は、必要に応じて含まれる。

【0349】

さらに別の実施形態において、医薬組成物は、局所投与のための剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体を含む。

【0350】

医薬組成物は、遅延放出、持続放出、長期放出、徐放、パルス放出、制御放出、加速的放出、高速放出、標的放出、および、プログラム放出の剤形、ならびに胃貯留剤形を含む、調節放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に知られている従来の方法と技術に従って調製可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ； Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００８を参照）。

【0351】

本明細書で提供される医薬組成物は、単位用量剤形または複数回用量剤形で提供されてもよい。本明細書で使用されるように、単位用量剤形は、ヒトと動物の被験体への投与に適した、および、当該技術分野で知られているように個別に包装された、物理的に分離した単位を指す。それぞれの単位用量は、必要とされた医薬担体または賦形剤に伴って、所望の治療効果を生み出すのに十分なあらかじめ決められた量の有効成分を包含する。単位用量剤形の例は、アンプル、シリンジ、および個々にパッケージ化された錠剤とカプセル剤を含む。単位用量剤形は分割してまたはその倍数単位で投与されてもよい。複数回用量剤形は、分離した単位剤形で投与される単一の容器に入れられた複数の同一の単位剤形である。複数回用量剤形の例は、バイアル、錠剤あるいはカプセルの瓶、または数パイントあるいは数ガロンの瓶を含む。

【0352】

本明細書で提供される医薬組成物は、１回、あるいは、間隔をおいて複数回投与可能である。正確な投与量と処置の期間は、処置を受けている患者の年齢、体重、および状態によって変動することもあり、試験プロトコルを用いて、または、インビボあるいはインビトロの試験、または診断上のデータからの推定によって経験的に決定され得ることを理解されたい。任意の特定の個体について、特定の投与レジメンは、製剤の投与を行うか監督する人の職業的な判断に従って、経時的に調節されなければならないことも理解されよう。

【0353】

特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書に定義されるような１つ以上の化学療法剤をさらに含む。

【0354】

Ａ．経口投与
経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、あるいは液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用されるように、経口投与はバッカル、舌側、および舌下の投与をさらに含む。適切な経口剤形は、限定されないが、錠剤、急速溶解剤、咀嚼錠剤、カプセル、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡性または非発泡性の粉末または果粒剤、経口ミスト、溶液、乳剤、懸濁液、ウェーファー、スプリンクル、エリキシル剤、およびシロップを含む。有効成分に加えて、医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈液、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、着色料、色素移動阻害剤、甘味剤、香料、乳化剤、懸濁剤および分散剤、防腐剤、溶媒、非水性の液体、有機酸、ならびに二酸化炭素源を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有することができる。

【0355】

結合剤または造粒機は、圧縮後に残りの錠剤を傷つけないようにするために錠剤に粘着性を与える。適切な結合剤または造粒機の例としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびあらかじめゼラチンで覆われたデンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ １５００）のようなデンプン；ゼラチン；ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、および、ラクトースなどの砂糖、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出ぶつ、パンワールガム（Ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサゴール殻（ｉｓａｂｇｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、カラマツのアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガント粉末、および、グアーガムのような天然および合成のガム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ）などの微結晶性セルロース；および、その合剤。適切な充填剤としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、あらかじめゼラチンで覆われたデンプン、および、これらの混合物が挙げられる。医薬組成物中の結合剤あるいは充填剤の量は、製剤の型で変わり、当業者に容易に識別可能である。結合剤または充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物において約５０乃至約９９重量％までに存在し得る。

【0356】

適切な希釈剤としては、限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥したデンプン、および粉糖が挙げられる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどの特定の希釈剤は、口の中で噛み砕くのを許容するいくつかの圧縮錠剤に特性を与えることができる。そのような圧縮錠剤は、咀嚼錠剤として使用することができる。本明細書で提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の型で変わり、当業者に容易に識別可能である。

【0357】

適切な崩壊剤は、限定されないが、寒天、ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース、木製品；天然のスポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍＨＶのようなゴム；柑橘類の果肉；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；ナトリウム・デンプン・グリコレートなどの微結晶性セルロース；ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、および、あらかじめゼラチンで覆われたデンプンのようなデンプン；粘土；ａｌｉｇｎｓ；および、これらの混合物を含む。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の型で変わり、当業者に容易に識別可能である。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の型で変わり、当業者に容易に識別可能である。本明細書で提供される医薬組成物は、崩壊剤の約０．５乃至約１５重量％まで、または約１乃至約５重量％までを含み得る。

【0358】

適切な滑剤は、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリセロールｂｅｈｅｎａｔｅおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、およびダイズ植物油のような油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；エチル受賞者；寒天；デンプン；石松子；ＡＥＲＯＳＩＬＲ ２００（Ｗ．Ｒ．グレイス社、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）およびＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬＲ（ボストン、ＭＡのＣａｂｏｔ社）のような、シリカまたはシリカゲル；および、これらの混合物を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、潤滑剤の約０．１乃至約５重量％を含み得る。

【0359】

適切な滑剤は、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬＲ（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ社）およびアスベストを含まないタルクを含む。適切な着色料としては、限定されないが、承認された、保証された、水溶性のＦＤ＆Ｃ色素、および、アルミナ水和物で懸濁された不溶性のＦＤ＆Ｃ色素、および、レーキ顔料、ならびにこれらの混合物のいずれかが挙げられる。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物への水溶性の色素の吸着による組み合わせであり、色素の不溶性の形態をもたらす。適切な香料としては、限定されないが、果物などの植物から抽出された天然香料、およびペパーミントやサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の合成混合物が挙げられる。適切な甘味剤は、限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および、サッカリンやアスパルテームなどの人工甘味剤を含む。適切な乳化剤は、限定されないが、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、ならびにトリエタノールアミンオレアートなどの界面活性剤を含む。適切な懸濁剤と分散剤は、限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。適切な防腐剤は、限定されないが、グリセリン、メチルとプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールを含む。適切な湿潤剤は、限定されないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。適切な溶媒は、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。エマルジョン中で利用される適切な非水性の液体は、限定されないが、鉱油と綿実油を含む。適切な有機酸は、限定されないが、クエン酸と酒石酸を含む。適切な二酸化炭素源は、限定されないが、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを含む。

【0360】

多くの担体と賦形剤が同じ製剤内でも複数の機能を果たし得ることを理解しなければならない。

【0361】

本明細書で提供される経口投与のための医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼可能なロゼンジ、速溶錠剤、多重圧縮錠剤、または、腸溶コーティング錠剤、糖衣錠剤、あるいはフィルムコーティング錠剤として提供可能である。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸で溶けるか崩れて、胃の酸性環境から有効成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ろう、セラック、アンモニア化セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含む。糖衣錠は、糖衣によって囲まれた圧縮錠剤であり、それは、不愉快な味または臭いを隠す際に、および酸化から錠剤を保護する際に有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性の物質の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルム・コーティングは限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースを含んでいる。フィルム・コーティングは糖衣と同じ一般的な特色を与える。多重圧縮錠剤は、階層状の錠剤、および、プレスコーティングされた錠剤あるいはドライコーティングされた錠剤を含む、１つを超える圧縮サイクルによって作られた圧縮錠剤である。

【0362】

錠剤剤形は、粉末の形態、結晶の形態、または粒状の形態の有効成分から、単独で、あるいは、結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に記載される１つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて、調製可能である。香料と甘味剤は、咀嚼錠剤と咀嚼可能なロゼンジの形成に特に役立つ。

【0363】

本明細書で提供される経口投与のための医薬組成物は、ソフトカプセルまたはハードカプセルとして提供可能であり、それは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作ることができる。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られているハードカプセルは、一方がもう一方の上でスライドする２つの部分からなり、有効成分を完全に囲んでいる。ソフトカプセル（ＳＥＣ）はゼラチンシェルなどの柔らかくて球状のシェルであり、これは、グリセリン、ソルビトール、あるいは同様のポリオールの追加によって可塑化される。柔らかいゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐため防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は、メチルパラベンとプロピルパラベン、およびソルビン酸を含む、本明細書に記載されるようなものである。本明細書で提供される液体、半固体、および固体の剤形は、カプセルの中に閉じ込められもよい。適切な液体および半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中に溶液および懸濁液を含む。そのような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；および、第４，４１０，５４５号に記載されるように調製可能である。カプセルは、有効成分の溶解を変更あるいは維持するために、当業者に知られているようにコーティングされてもよい。

【0364】

他の実施形態において、本明細書で提供される経口投与のための医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップ剤を含む、液体および半固体の剤形で提供可能である。エマルジョンは二相系であり、そこでは、１つの液体が、水中油型または油中水型であり得る別の液体全体に小さな小球の形態で分散する。エマルジョンは、薬学的に許容可能な非水性の流体あるいは溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤および防腐剤を含み得る。アルコール性水溶液は、低級アルキルアルデヒド（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール）のジ（低級アルキル）アセタールなどの、薬学的に許容可能なアセタール；および、プロピレングリコールやエタノールなどの１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性の溶媒を含む。エリキシル剤は、透明で甘い水アルコール性の溶液である。シロップ剤は、糖（例えば、スクロース）の濃縮水溶液であり、防腐剤も含み得る。液体剤形に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のため都合良く測定されるのに十分な量の薬学的に許容可能な液体担体（例えば、水）で希釈され得る。

【0365】

他の有用な液体および半固体の剤形としては、限定されないが、本明細書で提供される有効成分、および、１，２－ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテルを含む、ジアルキル化したモノ－またはポリ－アルキレングリコールを含有するものが挙げられ、ここで、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸とそのエステル、およびジチオカルバマートなどの１つ以上の抗酸化剤をさらに含み得る。

【0366】

経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、微粒子、またはナノシステムの形態で提供可能である。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製可能である。

【0367】

本明細書で提供される経口投与のための医薬組成物は、液体の剤形へと再構成される、非発泡性あるいは発泡性の果粒剤および粉末として提供可能である。非発泡性の顆粒剤または粉末に使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含み得る。非発泡性の顆粒剤または粉末に使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、有機酸、および二酸化炭素源を含み得る。

【0368】

着色料と香料は上記の剤形のすべてで使用可能である。

【0369】

本明細書で提供される経口投与のための医薬組成物は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出、および、プログラム放出の剤形を含む、即時あるいは調節放出の剤形として製剤化可能である。

【0370】

Ｂ．非経口投与
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与あるいは全身投与のために、注射、注入、あるいは移植によって非経口的に投与可能である。本明細書に使用されているように、非経口投与とは、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、膀胱内、および皮下の投与を含む。

【0371】

本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前の液体の溶液または懸濁液に適した固体剤形を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化可能である。そのような剤形は、製薬科学の当業者に知られている従来の方法に従って調製可能である（上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。

【0372】

非経口投与を意図した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体および賦形剤を含み得、これは、限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤と分散剤、湿潤剤あるいは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結保護物質、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスを含む。

【0373】

適切な水性ビヒクルとしては、限定されないが、水、食塩水、生理食塩水あるいはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性のビヒクルは、限定されないが、野菜起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブオイル、落花生油、ペパーミント油、ベニバナ油、胡麻油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、およびココナッツオイルの中鎖トリグリセリド、ならびにパーム核油を含む。適切な水混和性のビヒクルは、限定されないが、エタノール、１，３－ブタンジオール、液体のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル１－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含む。

【0374】

適切な抗菌剤または防腐剤としては、限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル－およびプロピル－パラベン、ならびにソルビン酸が挙げられる。適切は等張化剤は、限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含む。適切な緩衝剤は、限定されないが、リン酸塩とクエン酸塩を含む。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩とメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるようなものである。適切な局所麻酔薬は、限定されないが、塩酸プロカインを含む。適切な懸濁剤と分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるようなものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびトリエタノールアミンオレアートを含む、本明細書に記載されるものである。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、限定されないが、ＥＤＴＡが挙げられる。適切なｐＨ調整剤としては、限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられる。適切な錯化剤としては、限定されないが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル ７－β－シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬＲ、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）を含むシクロデキストリンが挙げられる。

【0375】

本明細書で提供される医薬組成物が複数投与量の投与のために製剤化される場合、複数回投与のための非経口製剤は、静菌的あるいは静真菌的な濃度の抗菌薬を含有していなければならない。当該技術内で周知かつ実行されているように、非経口製剤はすべて無菌でなければならない。

【0376】

１つの実施形態では、非経口適用のための医薬組成物は、使用する準備ができている無菌液として提供される。別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるための、凍結乾燥された粉末および皮下錠剤を含む無菌の乾燥した可溶性の生成物として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用する準備ができている無菌の懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるために、無菌の乾燥した不溶性の生成物として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用する準備ができている無菌のエマルジョンとして提供される。

【0377】

本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出、および、プログラム放出の剤形を含む、即時あるいは調節放出の剤形として製剤化可能である。

【0378】

本明細書で提供される非経口適用のための医薬組成物は、移植されたデポー剤としての投与のための懸濁液、固体、半固体、あるいはチキソトロピー液体として製剤化可能である。１つの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、体液中では不溶性であるが医薬組成物中の有効成分を分散させる外部のポリマー膜によって囲まれた固体の内部マトリックス中で分散する。

【0379】

適切な内部マトリックスは、限定されないが、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル－メタクリレート、可塑化あるいは非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋されたポリビニルアルコール、および架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。

【0380】

適切な外部のポリマー膜は、限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンを有する塩化ビニル共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元共重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体を含む。

【0381】

Ｃ．局所投与
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、あるいは粘膜に局所的に投与可能である。局所投与は、本明細書で使用されるように、（皮内）皮膚、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器系、および直腸への投与を含む。

【0382】

本明細書で提供される医薬組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム剤、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布粉剤、手当用品、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液、チンキ剤、ペースト剤、フォーム、フィルム、エアロゾル、灌注剤、噴霧剤、坐薬、包帯、および皮膚のパッチを含む、局所あるいは全身効果のための局所投与に適したあらゆる任意の剤形で製剤化可能である。本明細書で提供される医薬組成物の局所的な製剤は、そのリポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、および混合物をさらに含むことができる。

【0383】

本明細書で提供される局所製剤での使用に適した薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤と分散剤、湿潤剤あるいは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸透促進剤、凍結保護物質、溶解保護剤、増粘剤、および不活性ガスを含む。

【0384】

医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオン浸透療法、音波泳動法、ソノフォレーシス、または、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）などのマイクロニードルあるいは針のない注射によって局所的に投与可能である。

【0385】

本明細書で提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、およびゲルの形態で提供可能である。適切な軟膏ビヒクルは、ラード、安息香豚脂、オリーブオイル、綿実油、および他の油、白色ワセリンを含む油性のビヒクルあるいは炭化水素ビヒクル；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および無水ラノリンなどの乳化可能なビヒクルあるいは吸収ビヒクル；親水性の軟膏などの水を除去可能なビヒクル；分子量の変動するポリエチレングリコールを含む水溶性の軟膏ビヒクル；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンあるいは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかのエマルジョンビヒクルを含む（上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。これらのビヒクルは皮膚軟化剤であるが、通常、抗酸化剤と防腐剤の添加を必要とする。

【0386】

適切なクリーム基材は水中油型あるいは油中水型であり得る。適切なクリームビヒクルは水洗い可能であり、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は「内」相とも呼ばれ、これは、ペトロラタム、および、セチルあるいはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールで一般的に構成される。水相は通常、量で油相を超えるが、必ずしも超えるというわけではなく、一般的に湿潤剤を含む。いくつかの実施形態において、クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性界面活性剤である。

【0387】

ゲル剤は半固体の懸濁型システムである。単相のゲルは、液体担体全体にわたって実質的に均一に分布した有機的な高分子を含有している。適切なゲル化剤は、限定されないが、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などの架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースポリマー；トラガントおよびキサンタンガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；および、ゼラチンを含む。均一のゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加可能であり、ゲル化剤を粉砕、機械的混合、および／または撹拌によって分散させることができる。

【0388】

本明細書で提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー剤、パップ剤あるいはパップ、ペースト、粉末、手当用品、クリーム剤、硬膏剤、避妊薬、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、噴霧剤、あるいは浣腸剤の形態で、直腸に、尿道に、経膣的に、あるいは腟周囲に投与可能である。これらの剤形は、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙに記載されるような従来のプロセスを使用して製造可能である。

【0389】

直腸、尿道、および、腟の座薬は、身体開口部へ挿入される固体本体であり、これは、常温では固体であるが、体温では溶けるか柔らかくなって、開口部の内部に有効成分を放出する。直腸と腟の座薬で利用される薬学的に許容可能な担体は、本明細書で提供される医薬組成物を用いて製剤化されると体温に近い融点をもたらす、硬化剤などの塩基あるいはビヒクル；および、亜硫酸水素塩とメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるような抗酸化剤を含む。適切なビヒクルとしては、限定されないが、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン－ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白蝋と黄蝋、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびポリアクリル酸などのヒドロゲルが挙げられる。様々なビヒクルの組み合わせも使用することができる。直腸と腟の坐剤は圧縮または成型により調製され得る。直腸と膣の坐剤の典型的な重量は約２～約３ｇである。

【0390】

本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼の挿入物、および移植片の形態で経眼投与可能である。

【0391】

本明細書で提供される医薬組成物は、鼻腔内に、あるいは、気道への吸入によって投与可能である。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、噴霧剤、アトマイザー、例えば、単独で、あるいは、１，１，１，２－テトラフルオロエタンあるいは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤と組み合わせて、微細なミストあるいは噴霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザーを用いる送達のためのエアロゾルまたは溶液の形態で提供可能である。医薬組成物は、単独で、あるいはラクトースまたはリン脂質などの不活性な担体と組み合わせて、吸入される乾燥粉末、および点鼻液として提供可能である。鼻腔内での使用に関して、粉末は、キトサンあるいはシクロデキストリンを含む生体付着性薬剤を含み得る。

【0392】

加圧容器、ポンプ、噴霧剤、アトマイザー、あるいは噴霧器で使用される溶液あるいは懸濁液は、本明細書で提供される有効成分、溶媒としての噴射剤；および／または、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、あるいはオリゴ乳酸などの界面活性剤の放出を分散、可溶化、あるいは延長するために、エタノール、水性エタノール、あるいは適切な代替的な薬剤を含有するように製剤化可能である。

【0393】

本明細書で提供される医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下あるいは約１０マイクロメートル以下などの吸入による送達に適したサイズまで微粉化可能である。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、あるいはスプレー乾燥などの当業者に知られている粉砕方法を使用して調製可能である。

【0394】

吸入器または注入器で使用されるカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書で提供される医薬組成物の粉末混合物；ラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基材；および、ｌ－ロイシン、マンニトール、あるいはステアリン酸マグネシウムなどのパフォーマンス改質剤を含有するように製剤化可能である。ラクトースは無水であるか、あるいは一水化物の形態であり得る。他の適切な賦形剤あるいは担体は、限定されないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。本明細書で提供される吸入投与／鼻腔内投与のための医薬組成物は、メントールとレボメントールなどの適切な風味；および／または、サッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤をさらに含むことができる。

【0395】

本明細書で提供される局所投与のための医薬組成物は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出－、標的放出、および、プログラム放出を含む、即時放出あるいは調節放出の剤形として製剤化可能である。

【0396】

Ｄ．調節放出
本明細書で提供される医薬組成物は、調節放出剤形として製剤化可能である。本明細書で使用されているように、用語「調節放出」とは、同じ経路によって投与されるとき、有効成分の放出の速度または場所が即時剤形のそれとは異なる剤形を指す。調節放出としては、限定されないが、遅延放出、持続放出、長期放出、徐放、パルス放出、制御放出、促進放出、および即時放出、標的放出、プログラム放出、ならびに、胃貯留剤形が挙げられる。調節放出剤形中の医薬組成物は、限定されないが、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多重微粒子放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、およびその組み合わせを含む、当業者に知られている様々な調節放出デバイスおよび方法を使用して、調製可能である。有効成分の放出速度はさらに、有効成分の粒子径と多型を変えることによっても調節可能である。

【0397】

調節放出の例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，６３９，４８０号；第５，７３３，５６６号；第５，７３９，１０８号；第５，８９１，４７４号；第５，９２２，３５６号；第５，９７２，８９１号；第５，９８０，９４５号；第５，９９３，８５５号；第６，０４５，８３０号；第６，０８７，３２４号；第６，１１３，９４３号；第６，１９７，３５０号；第６，２４８，３６３号；第６，２６４，９７０号；第６，２６７，９８１号；第６，３７６，４６１号；第６，４１９，９６１号；第６，５８９，５４８号；第６，６１３，３５８号；および、第６，６９９，５００号を参照。

【0398】

１．マトリックス制御放出デバイス
本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に知られているマトリックス制御放出デバイスを用いて作製可能である（Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ． ｉｎ “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ｖｏｌ． ２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照）。

【0399】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される調節放出剤形の医薬組成物は、限定されないが、合成ポリマー、および、天然に存在するポリマーとその誘導体、例えば、多糖類およびタンパク質を含む、水膨潤性、浸食性、あるいは可溶性のポリマーである、浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。

【0400】

侵食可能なマトリックスを形成するのに役立つ材料としては、限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；ゴム寒天、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガディガム、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン；デキストリンとマルトデキストリンなどのでんぷん；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのリン脂質；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコールエステル；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース化合物；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸あるいはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標），Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、ポリラクチド；Ｌ－グルタミン酸およびエチル－Ｌ－グルタミン酸塩のコポリマー；分解性の乳酸グリコール酸コポリマー；ポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸；ならびに、他のアクリル酸誘導体、例えば、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート）、および、（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーとコポリマーが挙げられる。

【0401】

特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、非侵食可能なマトリックスデバイスで製剤化される。有効成分は、不活性マトリックス中に溶解または分散し、いったん投与されると、主に不活性マトリックス全体での分散によって放出される。非侵食可能なマトリックスデバイスとして使用するのに適している材料としては、限定されないが、不溶性のプラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル共重合体、エチレン－酢酸ビニル共重合体、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニルを備えた塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元共重合体、エチレン／ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、およびシリコーンカーボネート共重合体；親水性重合体、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋結合した部分的に加水分解された酢酸ビニル；ならびに、カルナウバ蝋、微小蝋、およびトリグリセリドのような脂肪族化合物が挙げられる。

【0402】

マトリックス制御放出系において、例えば、採用されるポリマー型、ポリマー粘度、ポリマーおよび／または有効成分の粒径、有効成分対ポリマーの比率、および組成物中の他の賦形剤または担体によって、所望の放出動態を制御することができる。

【0403】

本明細書で提供される調節放出剤形の医薬組成物は、直接圧縮、乾式または湿式造粒、その後の圧縮、および、溶融造粒、その後の圧縮を含む、当業者に知られている方法により調製可能である。

【0404】

２．浸透圧制御放出デバイス
本明細書で提供される調節放出剤形の医薬組成物は、限定されないが、１チャンバーシステム、２チャンバーシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出デバイスを使用して作製可能である。一般に、そのようなデバイスには少なくとも２つの構成要素：（ａ）有効成分を含有するコア；および、（ｂ）コアをカプセルに入れる少なくとも１つの送達ポートを備えた半透膜を含む。半透膜は、送達ポートを介する押し出しにより薬物放出を引き起こすために、使用される水性環境からコアまで水の流入を制御する。

【0405】

有効成分に加えて、浸透圧デバイスのコアは、使用環境からデバイスのコアまでの水の輸送に対する推進力を生み出す随意に浸透圧剤を含む。１つのクラスの浸透圧剤は水膨潤性の親水性ポリマーであり、これは「オスもポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」や「ヒドロゲル」とも呼ばれる。浸透圧剤として適切な水膨潤性の親水性ポリマーとしては、限定されないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル酸）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、メタクリル酸メチルと酢酸ビニルなどの疎水性モノマーを備えたＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、大きなＰＥＯブロックを包含する親水性のポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。

【0406】

他のクラスの浸透圧剤はオスモゲンであり、これは、周囲のコーティングのバリアを超えて浸透圧勾配に影響を与えるために水を吸収することができる。適切なオスモゲンは、限定されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、カリウム・リン酸塩、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リチウム硫酸塩、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウムのような無機塩類；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、麦芽糖、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース、およびキシリトールなどの砂糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；および、これらの混合物を含む。

【0407】

異なる溶出速度の浸透圧剤は、有効成分が、どれくらい早く剤形から最初に送達されるかに影響を及ぼすために採用され得る。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、Ｌｅｗｅｓ、ＤＥ）などの非晶質糖を使用して、所望の治療効果を迅速に与えるために最初の数時間、高速送達を提供し、長期間にわたって所望のレベルの治療効果あるいは予防効果を維持するために残りの量の段階的かつ継続的な放出をもたらすことができる。この場合、有効成分は、代謝および排泄された有効成分の量を交換するような速度で放出される。

【0408】

コアは剤形の性能を高めるために、または、安定性あるいは処理を促進するために、本明細書に記載されるような多種多様な他の賦形剤および担体を含むことができる。

【0409】

半透過性膜の形成に有用な材料は、水透過性であり、かつ、生理学的に関連するｐＨで水不溶性を有するか、または架橋などの化学変化によって水不溶性となる、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。コーティングを形成するのに役立つ適切な重合体の例としては、可塑化し、非可塑化し、および、強化した、酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオン酸塩、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡカルバミン酸エチル、ＣＡＰ、ＣＡカルバミン酸メチル、ＣＡコハク酸塩、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡ炭酸エチル、ＣＡクロロ酢酸、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡスルホン酸メチル、ＣＡスルホン酸ブチル、ＣＡ ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸寒天、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン酢酸ビニル酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧ共重合体、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステル、ならびにポリ－（メタクリル）酸およびエステルおよび共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスが挙げられる。

【0410】

半透過性膜は疎水性の微孔性膜であってもよく、米国特許第５，７９８，１１９号で開示されるように、細孔はガスで十分に満たされ、水性の媒体で濡れてはいないが、水蒸気に対して浸透性を有する。こうした疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、典型的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハロゲン化物、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスからなる。

【0411】

半透過性膜の送達ポートは、機械的またはレーザードリルにより、コーティング後に形成可能である。送達ポートは、水溶性材料のプラグの浸食によって、あるいは、コアのくぼみにわたる膜の薄膜部分の破裂によって、インサイツでも形成可能である。加えて、米国特許第５，６１２，０５９号と第５，６９８，２２０号に開示された型の非対称膜コーティングの場合のように、送達ポートはコーティングプロセスの間に形成可能である。

【0412】

放出された有効成分の総量と放出速度は、半透過性膜の厚みおよび多孔度、コアの組成物、また数、および、送達ポートの数、大きさ、ならびに位置によって実質的に調節可能である。

【0413】

浸透圧制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載されるような追加の従来の賦形剤または担体をさらに含み得る。

【0414】

浸透圧制御放出剤型は、当業者に知られている従来の方法と技術によって調製可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ； Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５，３５，１－２１； Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００，２６，６９５－７０８； Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２，７９，７－２７を参照）。

【0415】

特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ＡＭＴ制御放出剤形として製剤化され、これは、有効成分および他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする非対称な浸透膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号とＷＯ２００２／１７９１８号を参照。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接の圧縮、乾式造粒法、湿式製粒法、および浸漬コーティング方法を含む当業者に知られている従来の方法と技術によって調製可能である。

【0416】

特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として製剤化され、これは、有効成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする浸透膜を含む。

【0417】

３．多粒子制御放出デバイス
本明細書で提供される調節放出剤形の医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして作製可能であり、これは、直径約１０μｍ～約３ｍｍ、約５０μｍ～約２．５ｍｍ、あるいは約１００μｍ～約１ｍｍの範囲の多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む。こうした多粒子は、湿式造粒法および乾式造粒法、押し出し／球形化、ローラー圧縮、溶解－凝固、および、種の核を噴霧コーティングすることを含む、当業者に知られているプロセスによって作ることができる。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ＯＲ^ａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９９４； ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９８９を参照。

【0418】

本明細書に記載されるような他の賦形剤あるいは担体は、多粒子の処理および形成を補助するために、医薬組成物と混ぜ合わせることが可能である。結果として生じる粒子はそれ自体が多粒子デバイスを構成することもでき、あるいは、腸溶性ポリマー、水膨潤性および水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料によってコーティング可能である。多粒子はカプセルまたは錠剤としても処理することができる。

【0419】

４．標的送達
本明細書で提供される医薬組成物はリポソーム、再密封された赤血球、および抗体ベースの送達システムを含む、処置される被験体の特定の組織、受容体、あるいは身体の他の領域を標的とするように製剤化可能である。例としては、限定されないが、米国特許第６，３１６，６５２号；第６，２７４，５５２号；第６，２７１，３５９号；第６，２５３，８７２号；第６，１３９，８６５号；第６，１３１，５７０号；第６，１２０，７５１号；第６，０７１，４９５号；第６，０６０，０８２号；第６，０４８，７３６号；第６，０３９，９７５号；第６，００４，５３４号；第５，９８５，３０７号；第５，９７２，３６６号；第５，９００，２５２号；第５，８４０，６７４号；第５，７５９，５４２号；
および、第５，７０９，８７４号が挙げられる。

【0420】

製品
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を使用して、製品として提供可能である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；第５，０５２，５５８号；および、第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、および選択された製剤および意図された投与と処置の様式に適切な任意の包装材料が挙げられる。

【0421】

医師によって使用される際に被験体への適切な量の有効成分の投与を単純化することができるキットも本明細書で提供される。特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の剤形とを含む。

【0422】

特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の剤形とを含む。本明細書で提供されるキットは、有効成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含むことができる。そのようなデバイスの例はとしては、限定されないが、シリンジ、針の少ない注射器ドリップバッグ、パッチ、および、吸入器が挙げられる。

【0423】

本明細書で提供されるキットは、１つ以上の有効成分を投与するために使用することができる薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、有効成分が溶けて非経口投与に適した微粒子のない無菌液を形成することができる、適切なビヒクルの密封容器を含むことができる。薬学的に許容可能なビヒクルの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：限定されないが、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに、乳酸加リンガー液を含む、水性のビヒクル；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを含む、水混和性のビヒクル；ならびに、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、および安息香酸ベンジルを含む、非水性のビヒクル。

【0424】

本開示は以下の非限定的な例によってさらに理解される。

【0425】

追加の実施形態

【0426】

実施形態は以下の実施形態Ｐ１～Ｐ３１を含む。

【0427】

実施形態Ｐ１。疾患を処置あるいは予防するための方法であって、上記方法は：（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：

【0428】

【化23】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは以下から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これらはさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ここで、各Ｑ^ａは以下から選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＳＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ；ここで、各Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｆとＲ^ｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
または、互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；有効な量の式（Ｉ）の化合物：および、
（ｉｉ）有効な量のＰＤ１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する工程を含み、疾患は癌である。

【0429】

実施形態Ｐ２。実施形態Ｐ１の方法であって、ここで、Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、あるいはヘテロアリール；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである。

【0430】

実施形態Ｐ３。実施形態Ｐ１の方法であって、ここで、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである。

【0431】

実施形態Ｐ４。実施形態Ｐ３の方法であって、ここで、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ、１、２、あるいは３つのハロで随意に置換されたメチルである。

【0432】

実施形態Ｐ５。実施形態Ｐ１からＰ４のいずれか１つの方法であって、ここで、ｎは１である。

【0433】

実施形態Ｐ６。実施形態Ｐ１からＰ５のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ水素である。

【0434】

実施形態Ｐ７。実施形態Ｐ１からＰ４のいずれか１つの方法であって、ここで、ｎは０である。

【0435】

実施形態Ｐ８。実施形態Ｐ１からＰ７のいずれか１つの方法であって、ここで、ｍは０である。

【0436】

実施形態Ｐ９。実施形態Ｐ１からＰ８のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：

【0437】

【化24】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、あるいは、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、あるいは、
互いに隣接しているＲ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの２つは、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。

【0438】

実施形態Ｐ１０。実施形態Ｐ１からＰ９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ：

【0439】

【化25】

あるいは、その同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグのものである。

【0440】

実施形態Ｐ１１。実施形態Ｐ１からＰ１０のいずれか１つの方法であって、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、あるいはデュルバルマブ、または、その変異体あるいはバイオシミラー、またはその組み合わせである。

【0441】

実施形態Ｐ１２。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はピディリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0442】

実施形態Ｐ１３。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はニボルマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0443】

実施形態Ｐ１４。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はペンブロリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0444】

実施形態Ｐ１５。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0445】

実施形態Ｐ１６。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＭＳ－９３６５５９、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0446】

実施形態Ｐ１７。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0447】

実施形態Ｐ１８。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＧＢ－Ａ３１７、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0448】

実施形態Ｐ１９。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤＲ００１、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0449】

実施形態Ｐ２０。実施形態Ｐ１１の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0450】

実施形態Ｐ２１。実施形態Ｐ１からＰ２０のいずれか１つの方法であって、ここで、癌は、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頚部癌、結腸癌、あるいは中皮腫である。

【0451】

実施形態Ｐ２２。実施形態Ｐ１からＰ２１のいずれか１つの方法であって、ここで、癌は黒色腫である。

【0452】

実施形態Ｐ２３。実施形態Ｐ１からＰ２２のいずれか１つの方法であって、ここで、化合物の投与は１つ以上のサイクルで生じる。

【0453】

実施形態Ｐ２４。被験体における複数サイクルの化学療法のための方法であって、上記方法は、少なくとも２つの化学療法サイクルを上記被験体に施す工程を含み、ここで、各化学療法サイクルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が被験体に投与される。

【0454】

実施形態Ｐ２５。実施形態２４の方法であって、ここで、化合物は互いの６時間以内に投与される。

【0455】

実施形態Ｐ２６。実施形態Ｐ２４あるいはＰ２５のいずれかの方法であって、ここで、化合物は互いの１時間以内に投与される。

【0456】

実施形態Ｐ２７。実施形態Ｐ２４からＰ２６のいずれか１つの方法であって、ここで、化合物は同時に投与される。

【0457】

実施形態Ｐ２８。実施形態Ｐ２４からＰ２６のいずれか１つの方法であって、ここで、化合物は順次投与される。

【0458】

実施形態Ｐ２９。実施形態Ｐ２４からＰ２８のいずれか１つの方法であって、ここで、ＰＩ３Ｋ阻害剤は経口的に投与され、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は注射によって投与される。

【0459】

実施形態Ｐ３０。実施形態Ｐ２４からＰ２９のいずれか１つの方法であって、ここで、第２のサイクルの適用は５０日以内である。

【0460】

実施形態Ｐ３１。実施形態Ｐ２４からＰ２９のいずれか１つの方法であって、任意の追加のサイクルの適用は前のサイクルの５０日以内である。

【0461】

さらなる実施形態は以下の実施形態１～４２を含む。

【0462】

実施形態１。癌を処置あるいは予防するための方法であって、上記方法は：（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：

【0463】

【化26】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは以下から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これらはさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ここで、各Ｑ^ａは以下から選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＳＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ；ここで、各Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｆとＲ^ｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
または、互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；有効な量の式（Ｉ）の化合物：および、
（ｉｉ）有効な量のＰＤ１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する工程を含む。

【0464】

実施形態２．実施形態１の方法であって、ここで、Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、あるいはヘテロアリール；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである。

【0465】

実施形態３．実施形態１の方法であって、ここで、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃである。

【0466】

実施形態４．実施形態３の方法であって、ここで、Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ、１、２、あるいは３つのハロで随意に置換されたメチルである。

【0467】

実施形態５．実施形態１－４のいずれか１つの方法であって、ここで、ｎは１である。

【0468】

実施形態６．実施形態１－５のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ水素である。

【0469】

実施形態７．実施形態１－４のいずれか１つの方法であって、ここで、ｎは０である。

【0470】

実施形態８．実施形態１－７のいずれか１つの方法であって、ここで、ｍは０である。

【0471】

実施形態９．実施形態１－６あるいは８のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：

【0472】

【化27】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、あるいは、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、あるいは、
互いに隣接しているＲ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、およびＲ^７ｅのうちの２つは、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される。

【0473】

実施形態１０．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ：

【0474】

【化28】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0475】

実施形態１１．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＩ：

【0476】

【化29】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0477】

実施形態１２．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＩＩ：

【0478】

【化30】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0479】

実施形態１３．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＶ：

【0480】

【化31】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0481】

実施形態１４．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｖ：

【0482】

【化32】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0483】

実施形態１５．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物ＶＩ：

【0484】

【化33】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0485】

実施形態１６．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物ＶＩＩ：

【0486】

【化34】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0487】

実施形態１７．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物ＶＩＩＩ：

【0488】

【化35】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0489】

実施形態１８．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物ＩＸ：

【0490】

【化36】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0491】

実施形態１９．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｘ：

【0492】

【化37】

あるいは、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。

【0493】

実施形態２０．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、あるいはデュルバルマブ、または、その変異体あるいはバイオシミラー、またはその組み合わせである。

【0494】

実施形態２１．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はピディリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0495】

実施形態２２．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はニボルマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0496】

実施形態２３．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はペンブロリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0497】

実施形態２４．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0498】

実施形態２５．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＭＳ－９３６５５９、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0499】

実施形態２６．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はデュルバルマブ、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0500】

実施形態２７．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＢＧＢ－Ａ３１７、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0501】

実施形態２８．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤＲ００１、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0502】

実施形態２９．実施形態２０の方法であって、ここで、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤はＲＥＧＮ２８１０、またはその変異体あるいはバイオシミラーである。

【0503】

実施形態３０．実施形態１－９のいずれか１つの方法であって、ここで、癌は、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頚部癌、結腸癌、あるいは中皮腫である。

【0504】

実施形態３１．実施形態１－３０のいずれか１つの方法であって、ここで、癌は黒色腫である。

【0505】

実施形態３２．実施形態１－３１のいずれか１つの方法であって、ここで、化合物の投与は１つ以上のサイクルで生じる。

【0506】

実施形態３３．被験体における複数サイクルの化学療法のための方法であって、上記方法は、少なくとも２つの化学療法サイクルを上記被験体に施す工程を含み、ここで、各化学療法サイクルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤が被験体に投与される。

【0507】

実施形態３４．実施形態３３の方法であって、ここで、化合物は互いの６時間以内に投与される。

【0508】

実施形態３５．実施形態３３あるいは３４のいずれかの方法であって、ここで、化合物は互いの１時間以内に投与される。

【0509】

実施形態３６．実施形態３３－３５のいずれか１つの方法であって、ここで、化合物は同時に投与される。

【0510】

実施形態３７．実施形態３３－３５のいずれか１つの方法であって、ここで、化合物は順次投与される。

【0511】

実施形態３８．実施形態３３－３５あるいは３７のいずれか１つの方法であって、ここで、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の前に投与される。

【0512】

実施形態３９．実施形態３３－３５あるいは３７のいずれか１つの方法であって、ここで、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤の後に投与される。

【0513】

実施形態４０．実施形態３３－３９のいずれか１つの方法であって、ここで、ＰＩ３Ｋ阻害剤は経口的に投与され、ＰＤ－１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤は注射によって投与される。

【0514】

実施形態４１．実施形態３３－４０のいずれか１つの方法であって、ここで、第２のサイクルの適用は第１のサイクルの完了の５０日以内である。

【0515】

実施形態４２．実施形態３３－４０のいずれか１つの方法であって、ここで、任意の追加のサイクルの適用は前のサイクルの完了の５０日以内である。

【実施例0516】

本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、および実施例で使用される記号と慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、同時代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致している。具体的には、限定されるものではないが、以下の略語が実施例および明細書全体にわたって使用されてもよい：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）、μＭ（マイクロモル）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒあるいはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；および、ＭＳ（質量分析法）。

【0517】

以下の例のすべてについて、当業者に知られている標準的なワークアップおよび精製方法が利用可能である。別段の定めのない限り、すべての温度は°Ｃ（摂氏度）で表現される。特に明記しない限り、すべての反応は室温で実施された。本明細書に例示された合成方法は、特定の例の使用を介して利用可能な化学反応を例証することを意図しており、本開示の範囲を示すものではない。

【0518】

化合物Ｉの合成は、米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２に開示されており、これは開示のために参照によって取り込まれる。

【0519】

実施例１：４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパノ－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、化合物Ｉの合成
メタノール（２ｍＬ）中の４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（ピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１４モル）、水性のホルムアルデヒド（３７％、２３ｍｇ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間室温で撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物Ｉ（１１ｍｇ、１３％の収率）を得た。９９％の純度（ＨＰＬＣ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５７７．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ） δ ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４（１，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．００－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ．

【0520】

実施例２：ＰＩ３Ｋ阻害剤とＰＤ－１阻害剤の組み合わせのためのＭＣ３８マウス結腸癌モデル
雌の免疫適格性Ｃ５７ＢＬ／６マウス中のＭＣ３８マウス結腸癌同系モデルを利用して、ＰＩ３Ｋ阻害剤（化合物Ｉ）およびＰＤ－１阻害剤（ＲＰＭ１－１４）の組み合わせが評価された。試験は、化合物ＩおよびＰＤ－１阻害剤の組み合わせで処置されたときのマウス検体の生存時間をプロットするように設計された。

【0521】

化合物Ｉ投与溶液は毎週調製された。化合物Ｉの製剤は、適切な量の２０％のＶＥ－ＴＰＧＳ、８０％の１００ｍＭのクエン酸塩緩衝液、ｐＨ３．５の溶液（ビヒクル）を、化合物Ｉに加えることにより調製された。結果として生じる懸濁液を夜通し撹拌して、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。この溶液は、１０ｍＬ／ｋｇの投与量中で５０ｍｇ／ｋｇの投与量を提供した。使用されていない時、化合物Ｉ投与溶液は４°Ｃで保存された。

【0522】

ＰＤ－１阻害剤（抗－ＰＤ－１抗体クローンＲＭＰ１－１４およびロットＮｏ．５７９２－５９９０１６Ｊ１）を、Ｂｉｏ Ｘ ＣｅｌｌからのＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって購入され、受領時は４°Ｃで保存された。抗－ＰＤ－１抗体投与溶液は、ストックのアリコート（６．３７ｍｇ／ｍＬ）を無菌ＰＢＳ中で０．５ｍｇ／ｍＬまで希釈することにより調製され、動物あたり０．２ｍＬの固定された投与量中で動物あたり１００μｇの投与量が得られた。

【0523】

腫瘍を週に２度測定した。処置反応は、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）、処置されたマウスＶＳ対照マウスにおけるエンドポイントまでの時間の中央値（ＴＴＥ）の増加、ならびに、ｌｏｇｒａｎｋ分析を使用する生存曲線の比較から評価されることになっていた。各動物は、腫瘍が１０００ｍｍ^３の体積エンドポイントに到達した時に腫瘍進行についてマーキングされ、上記エンドポイントに到達しなかった動物を試験の終わりに安楽死させ、試験の最終日（４５日目）と等しいＴＴＥ値を割り当てた。

【0524】

対照群１の中央ＴＴＥは１９．０日目であり、この試験で１３７％の最大ＴＧＤを確立した。試験で評価されたすべての処置は、許容可能な平均ＢＷ損失と無処置関連（ＴＲ）死とともに、容認できるように許容された。

【0525】

腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）分析
動物を４５日目まで腫瘍成長について個々にモニタリングした。研究プロトコルは、処置された群対対照群におけるエンドポイント（ＴＴＥ）に対する時間の中央値に基づいて腫瘍成長遅延アッセイを規定した。各動物は、腫瘍が１０００ｍｍ^３の体積エンドポイントに到達した時に腫瘍進行（ＴＰ）についてマーキングされた。各マウスのＴＴＥは以下の方程式で計算された：

【0526】

【化38】

ここで、ｂは切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍増殖データセットの直線回帰によって得られた線の勾配である。データセットは、試験エンドポイント体積を超えた第１の観察と、エンドポイント体積の到達直前の３つの連続する観察とで構成される。エンドポイントに到達しなかった任意の動物を試験の最後に安楽死させ、試験（４５日目）の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。対数変換された計算されたＴＴＥが、エンドポイントに到達する前の日よりも先であったか、腫瘍体積エンドポイントに到達した日よりも後であった例では、線状の補間はＴＴＥに近似するように行われた。

【0527】

４５日目に、ＭＴＶ（ｎ）は、最終日まで生き残ってその腫瘍が主要エンドポイントに到達しなかった動物の数ｎの腫瘍体積の中央値として定義された。ＴＲが原因で死んだと判断されたいかなる動物に死亡日と等しいＴＴＥ値を割り当てることとした。ＮＴＲが原因で死んだいかなる動物も分析から除外されることになっていた。処置成績はＴＧＤから評価され、これは、対照群と比較して、処置群の中央値のＴＴＥの増加として定義され、

【0528】

【化39】

日数で表現されるか、あるいは、対照群の中央値のＴＴＥの割合として表現され、

【0529】

【化40】

ここで、
Ｔ＝処置群の中央値のＴＴＥ
Ｃ＝対照群の中央値のＴＴＥ。

【0530】

生存はカプラン－マイヤー法によって分析された。ｌｏｇｒａｎｋ（マントルピース・コックス）およびＧｅｈａｎ－Ｂｒｅｓｌｏｗ－ウィルコクソン検定は、ＴＴＥ値に基づいて、２つの群の全生存期間経験（生存曲線）間の違いの有意さを判定した。散布図は、群ごとに、個々のマウスに対するＴＴＥ値を示すために構築された。群の中央値の腫瘍体積は時間の関数としてプロットされた。動物が腫瘍サイズゆえに試験から排除されたとき、動物について記録された最終腫瘍体積は、後の時点の中央値の体積を計算するために使用されるデータとともに含まれていた。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットは試験対時間について残っている各群における動物の割合を示すために構築された。

【0531】

実施例２ａ
試験の１日目に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの４つの群（対照群とＰＤ－１単独療法でｎ＝１０；併用療法でｎ＝２０）で投薬を始めた。化合物Ｉは、１０ｍＬ／ｋｇの投与量中で５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口胃管栄養（ｐ．ｏ．）によって投与され、最近の体重測定値に従って調節された。ＰＤ－１阻害剤は、動物あたり０．２ｍＬの固定された投与量で動物あたり１００μｇの投与量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された。

【0532】

群１は未処理のままであり、％ＴＧＤの対照群として役立った。

【0533】

群２は２週間、週に２度、動物あたり１００μｇの投与量でｉ．ｐ．でＰＤ－１阻害剤を用いて処置された。

【0534】

群３は、１日目から５０ｍｇ／ｋｇでｑｄｘ７で化合物Ｉをｐ．ｏ．で受けた。８日目から、この群を、ｂｉｗｋｘ２で動物あたり１００μｇでＰＤ－１阻害剤を用いてｉ．ｐ．で処置した。

【0535】

群４は、１日目から５０ｍｇ／ｋｇのｑｄｘ７で化合物Ｉをｐ．ｏ．で受けた。８日目から開始して、この群を動物あたり１００μｇでｉ．ｐ．でｂｉｗｋｘ２、ＰＤ－１阻害剤で処置し、最終的な投与を１８日目に行った。２２日目に、化合物Ｉを用いる処置を５日間、一日一度、５０ｍｇ／ｋｇで再開した（ｑｄｘ５、２２日目に開始）。

【0536】

群５は、１日目からｑｄｘ７で５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉをｐ．ｏ．で受けた。８日目に、これらの動物は、動物あたり１００μｇでｉ．ｐ．でｂｉｗｋｘ２、ＰＤ－１阻害剤を受け取り、最終的な投与を１８日目に行った。ＰＤ－１阻害剤の第２のコースは、２７日目に始まり、ｂｉｗｋｘ２で投与された。

【0537】

群６は、１日目からｑｄｘ７で５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉをｐ．ｏ．で受けた。８日目に、これらの動物は、動物あたり１００μｇでｉ．ｐ．でｂｉｗｋｘ２、ＰＤ－１阻害剤を受け取り、最終的な投与を１８日目に行った。２２日目に、化合物Ｉを用いる処置がｑｄｘ５で、５０ｍｇ／ｋｇで再開した。ＰＤ－１阻害剤の第２のコースは、２７日目に始まり、ｂｉｗｋｘ２で投与された。

【0538】

化合物ＩとＰＤ－１阻害剤を用いる処置は耐性が良好であった。化合物／ＰＤ－１阻害剤の組み合わせのすべてが、統計的に有意な生存利益をもたらした。２つの化学療法サイクルで化合物ＩとＰＤ－１阻害剤を投与した併用レジメンは、１つの化学療法サイクルよりも有効であり（群６対群３）、ＰＤ－１阻害剤の単一サイクルよりも有効であった（群６対群２）。その結果を図１に示す。

【0539】

２つの化学療法サイクルで化合物ＩとＰＤ－１阻害剤を投与した併用レジメンは、１つの併用サイクルと１つの化合物Ｉサイクルの適用よりも有効であり（群６対群４）、化合物ＩとＰＤ－１阻害剤を用いる併用療法の単一サイクルの適用よりも有効であった（群６対群３）。その結果を図２に示す。

【0540】

２つの化学療法サイクルで化合物ＩとＰＤ－１阻害剤を投与した併用レジメンは、１つの併用サイクルと１つのＰＤ－１阻害剤サイクルの適用よりも有効であり（群６対群５）、化合物１とＰＤ－１阻害剤を用いる併用療法の単一サイクルの適用よりも有効であった（群６対群３）。その結果を図３に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2024-02-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

癌を処置あるいは予防するための方法であって、前記方法は：
（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：

【化1】

または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＲ^Ｘであり、
ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるとし；Ｒ^Ｘは水素またはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；ここで、各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^１ｂとＲ^１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立して、水素あるいはＣ_１－６アルキルであり；あるいは、Ｒ^３とＲ^４は一体となって結合して、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_１－６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、あるいはＣ_２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ^５ａは（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｃは－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－（Ｃ_６－１４アリール）または－（ＣＲ^５ｆＲ^５ｇ）_ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ｄとＲ^５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；
Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｃ（ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＣ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＣ（＝ＮＲ^１ｄ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^１ｄ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＳＲ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、あるいは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ^５ｆとＲ^５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－１０シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、あるいは－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキルであり；
ｍは０あるいは１であり；および、
ｎは０、１、２、３、あるいは４であり；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ、およびＲ^５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換され、
ここで、各置換基Ｑは以下から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、
これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、
ここで、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、
これらはそれぞれさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｂとＲ^ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、
これらはさらに、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換され；
ここで、各Ｑ^ａは以下から選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；および、（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、－ＳＲ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ；ここで、各Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_６－１４アリール、Ｃ_７－１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり；または、（ｉｉｉ）Ｒ^ｆとＲ^ｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
または、互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ_３－１０シクロアルケニル、Ｃ_６－１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、
各々は、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑ^ａで随意に置換される；
有効な量の式（Ｉ）の化合物：
および、
（ｉｉ）有効な量のＰＤー１あるいはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する工程を含む、方法。

【外国語明細書】