特開 2024-56751 抗炎症療法に応答しやすい対象を特定するための可溶性ＴＲＥＭ－１レベルの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024056751

(43)【公開日】2024-04-23

(54)【発明の名称】抗炎症療法に応答しやすい対象を特定するための可溶性ＴＲＥＭ－１レベルの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/10 20060101AFI20240416BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20240416BHJP

【ＦＩ】

A61K38/10

G01N33/53 D ZNA

A61P29/00

A61P31/04

A61P37/00

【審査請求】有

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024011668

(22)【出願日】2024-01-30

(62)【分割の表示】P 2021542268の分割

【原出願日】2019-09-27

(31)【優先権主張番号】18306277.7

(32)【優先日】2018-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521127963

【氏名又は名称】イノトレム

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】デライブ，マーク

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエ，オーレリー

(72)【発明者】

【氏名】カーラスコ，ケヴィン

(72)【発明者】

【氏名】コッホ，マーティン

(72)【発明者】

【氏名】サルセド－マギウッリ，マルガリータ

(72)【発明者】

【氏名】ボウフェンザー，アミール

(72)【発明者】

【氏名】ジョリー，ルシエ

(72)【発明者】

【氏名】ガロー，ジーン－ジャック

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象を特定するための方法に関し、特に、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害に罹患し、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法を提供する。
【解決手段】本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することと、
ｃ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルがステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高い、炎症性障害に罹患しているヒト対象を、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいとして特定することと、を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を用いて測定される骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルが１０５０ｐｇ／ｍＬより高いか、または別のイムノアッセイを用いて測定される対応する値を有するヒト対象における急性炎症性障害の治療に使用するための、ナンギボチドを含む医薬組成物であって、ナンギボチドが配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するＴＬＴ－１ペプチドであり、前記急性炎症性障害が敗血症性ショック、敗血症、または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）である、医薬組成物。

【請求項2】

前記急性炎症性障害は、敗血症性ショックである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１の血液のレベルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記ｓＴＲＥＭ－１の血液のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１の血清のレベルまたはｓＴＲＥＭ－１の血漿のレベルである、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

ナンギボチドは、少なくとも２４時間の投与用である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

ナンギボチドは、１時間当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／ｈ）から２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲で連続注入により投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

ナンギボチドは、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈから１ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲の用量で連続注入により投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒト対象、特に治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいヒト対象の亜集団における炎症性障害、好ましくは急性炎症性障害の治療に関する。したがって、本発明は、炎症性障害、好ましくは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害に罹患し、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいヒト対象を特定するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）は、全身性炎症および広範な組織損傷を特徴としている。ＳＩＲＳは、感染性起源または非感染性起源のいずれかの非特異的傷害に対する応答として発生し得る。非感染性起源の傷害の例としては、これらに限定されないが、外傷、熱傷、膵炎、自己免疫疾患、および外科手術が挙げられる。感染性起源の傷害の例としては、細菌感染症、真菌感染症、およびウイルス感染症が挙げられる。

【0003】

敗血症は、感染に対する調節不全の宿主応答によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全として定義されている（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０）。したがって、敗血症は、感染に対する身体の応答が自身の組織および臓器を傷つけ、最終的には症例の３０～５０％で死に至る場合に生じる（Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎら、Ｄｔｓｃｈ Ａｒｚｔｅｂｌ Ｉｎｔ．２０１６年３月１１日；１１３（１０）：１５９－６６）。さらに、多くの生存者は敗血症後症候群に罹患しており、敗血症後の感覚、外皮、消化、呼吸、胸痛、腎臓および筋骨格の問題の増加が報告されている（Ｈｕａｎｇら、Ｉｎｔ Ｊ Ｑｕａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ．２０１８年６月１９日）。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によれば、敗血症は世界で毎年３，０００万人以上に影響を及ぼし、６００万人が死亡に至る可能性があると推定されている。

【0004】

敗血症性ショックは、敗血症のサブセットとして定義され、特に深刻な循環器、細胞、および代謝の異常は、敗血症のみの場合よりも高い死亡リスクと関連している（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０）。臨床的に、敗血症性ショックの患者は、（ｉ）６５ｍｍＨｇ以上の平均血圧を維持するために昇圧剤の使用を必要とする、適切な輸液蘇生後に持続する低血圧に罹患している、かつ（ｉｉ）２ｍｍｏｌ／Ｌを超える血清乳酸値を有する敗血症患者として特定され得る（Ｓｈａｎｋａｒ－Ｈａｒｉら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：７７５－８７）。

【0005】

現在、敗血症または敗血症性ショックの特定の原因治療は存在していない。したがって、患者の管理は主に早期認識に依存しており、これにより、適切な抗生物質の投与、必要な場合のソース制御手段、ならびに必要な場合の静脈内輸液および血管作用薬による蘇生など、正しい治療手段を迅速に開始することが可能になる（Ｃｏｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１５年５月；１５（５）：５８１－６１４）。エンドトキシンおよびＴＬＲを標的とする治療法などの治療を開発する以前の試みは奏功しなかった（Ｃｕｖｉｅｒら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８年６月８日）。

【0006】

近年、出願人は、ＴＲＥＭ－１（骨髄細胞で発現されるトリガー受容体－１）経路を標的とする治療法を開発した。ＴＲＥＭ－１は、自然免疫細胞（単球／マクロファージ、好中球、血小板、樹状細胞）および内皮細胞によって発現される免疫受容体である。ＴＲＥＭ－１の活性化により、急速な好中球の脱顆粒および酸化的バーストと共に、サイトカインおよびケモカインの産生がもたらされる。ＴＲＥＭ－１の機能は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）などの病原体認識受容体（ＰＲＲ）と相乗作用することにより、豊富な免疫応答を引き起こすために、炎症を活性化／開始するのではなく、調節／増幅することである。特に、ＴＲＥＭ－１経路は、敗血症および敗血症性ショックの病態生理学に関与している。したがって、出願人は、ＴＲＥＭ－１阻害剤、すなわち、ＴＲＥＭ－１活性を阻害する短鎖ＴＬＴ－１（ＴＲＥＭ様転写物－１）ペプチドが、炎症性障害、特に全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害の治療に使用され得ることを示した（ＷＯ２０１１／１２４６８５）。ＴＬＴ－１（Ｔｒｅｍ様転写物－１）は、ＴＲＥＭファミリーのメンバーである受容体であり、巨核球および血小板によってのみ発現する。

【0007】

しかし、ＴＲＥＭ－１阻害剤がＳＩＲＳ、敗血症、または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害の治療に最大の治療効果をもたらすためには、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい急性炎症性障害に罹患しているヒト対象を特定する必要が依然としてある。特に、治療法、特にＴＲＥＭ－１活性を阻害するＴＬＴ－１ペプチドに応答しやすいＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害に罹患しているヒト対象を特定する必要が依然としてある。

【0008】

出願人は、現在、敗血症性ショックに罹患しているヒト対象からの生物学的サンプル中の可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定し、それらの測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することにより、ＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定できることを示している。特に、出願人は、敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の参照集団において所定の中央値ｓＴＲＥＭ－１レベルよりも高い循環レベルのｓＴＲＥＭ－１を有する敗血症性ショックに罹患しているヒト対象が、ＴＲＥＭ－１活性を阻害するＴＬＴ－１ペプチドの投与に応答し、したがってそれらから利益を得る可能性が高いことを示している。

【0009】

したがって、本発明は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害に罹患し、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することと、
ｃ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルがステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高い、炎症性障害、好ましくは、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害に罹患しているヒト対象を、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいとして特定することと、を含む。
本発明はまた、それを必要とする対象における、炎症性障害、好ましくは、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックなどの急性炎症性障害の治療に使用するための治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に関し、対象からの生物学的サンプル中で測定され、所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いｓＴＲＥＭ－１のレベルは、対象が治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいことを示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

したがって、本発明は、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することと、
ｃ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルがステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高い、炎症性障害に罹患しているヒト対象を、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0011】

一実施形態では、ステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団から得られる。一実施形態では、参照集団は、炎症性障害、好ましくは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト患者の集団である。

【0012】

一実施形態では、ステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団におけるｓＴＲＥＭ－１中央値、または参照集団におけるｓＴＲＥＭ－１の第３の四分位数である。

【0013】

一実施形態では、ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、治療法の開始前に、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与前に測定されるレベルである。一実施形態では、ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害のためのヒト対象の診断または入院後の最初の２４時間以内に測定される。

【0014】

一実施形態では、生物学的サンプルは、血液サンプル、血清サンプル、または血漿サンプルである。

【0015】

一実施形態では、ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルはタンパク質レベルであり、好ましくはＥＬＩＳＡ、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）または酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）とも呼ばれるエレクトロケミルミネッセンス（ＥＣＬ）によって測定される。

【0016】

一実施形態では、治療法は、好ましくはＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害するペプチド、ＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１、またはＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１リガンドに向けられた抗体、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害する小分子、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｉＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｈＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＥＭ－１に向けられたリボザイムおよびＴＲＥＭ－１に向けられたアプタマーからなる群から選択される、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与を含む。一実施形態では、治療法は、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与を含み、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ｓＴＲＥＭ－１リガンドを標的とするペプチド、好ましくは、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドである。一実施形態では、治療法は、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与を含み、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するペプチドである。

【0017】

一実施形態では、治療法は、ＴＲＥＭ－１阻害剤であり、好ましくは、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害するペプチド、ＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１、またはＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１リガンドに向けられた抗体、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害する小分子、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｉＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｈＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＥＭ－１に向けられたリボザイムおよびＴＲＥＭ－１に向けられたアプタマーからなる群から選択される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１リガンドを標的とすることにより、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害するペプチド、好ましくは配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドである。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するペプチドである。

【0018】

一実施形態では、炎症性障害は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症および敗血症性ショックを含む群から選択され、好ましくは、炎症性障害は敗血症性ショックである。一実施形態では、ヒト対象は、少なくとも２ポイントの逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアの急性変化として定義される臓器機能不全に罹患している。

【0019】

一実施形態では、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、治療法の投与後、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与後に逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアの低下を有しやすいヒト対象である。一実施形態では、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、治療法、好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与期間内または投与期間後に低血圧ショックを逆転させやすい敗血症性ショックに罹患しているヒト対象であり、低血圧ショック逆転は、２４時間の間にいかなる昇圧剤療法もないこととして定義される。
定義

【0020】

本発明において、以下の用語は以下の意味を有する：

【0021】

数字の前の「約」には、その数字の値のプラスマイナス１０％、またはそれ以下が含まれる。「約」という用語が指す値は、それ自体も具体的に、好ましくは開示されることを理解されたい。

【0022】

「ＡＰＡＣＨＥＩＩ」は「急性生理学および慢性健康評価ＩＩ」を指す。ＡＰＡＣＨＥＩＩは、集中治療室に入院した成人患者の疾患の重症度を評価し、その予後を判断するために一般的に使用されるスコアリングシステムである。ＡＰＡＣＨＥＩＩは、１２の日常的な生理学的測定値（すなわち、変数）、年齢、および以前の健康状態の初期値に基づく０～７１の範囲のポイントスコアを使用して、疾患の重症度の一般的な測定値を提供する（Ｋｎａｕｓら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９８５年１０月；１３（１０）：８１８－２９）。

【0023】

「ＡＰＡＣＨＥＩＩＩ」は「急性生理学および慢性健康評価ＩＩＩ」を指す。ＡＰＡＣＨＥＩＩＩは、重症の入院成人の病院死亡リスクをより正確に予測するために、ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアリングシステムから再定義されたスコアリングシステムである（Ｋｎａｕｓら、Ｃｈｅｓｔ．１９９１年１２月；１００（６）：１６１９－３６）。ＡＰＡＣＨＥＩＩＩスコアリングシステムは、ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアリングシステムに類似しているが、いくつかの変数は、ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアリングシステムで使用される変数に追加され、１７の変数が０～２９９の範囲のポイントスコアに計算される。

【0024】

「ＡＰＡＣＨＥＩＶ」は、「急性生理学および慢性健康評価ＩＶ」を指す。ＡＰＡＣＨＥＩＶは、短期死亡リスクを推定するため、ならびに集中治療室（ＩＣＵ）の滞在の長さを予測するための、改善され、更新されたモデルである（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００６年５月；３４（５）：１２９７－３１０）。ＡＰＡＣＨＥＩＶスコアリングシステムでは、特に人工呼吸、血栓溶解、鎮静がＧｌａｓｇｏｗ昏睡スケールに及ぼす影響、再スケーリングされたＧｌａｓｇｏｗ昏睡スケール、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比、および疾患固有のサブグループなど、より多くの変数が考慮される。ＡＰＡＣＨＥＩＶでは、０～２８６の範囲のポイントスコアを使用する。

【0025】

「エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）」は、シグナルの検出がエレクトロケミルミネッセンス、すなわち、発光化学発光反応の前に電気化学反応が起こる化学発光の形態に基づくイムノアッセイを指す。

【0026】

「輸液療法」とは、特に水と電解質のバランスに関して、体液の容量および組成を正常まで回復させる、かつ／または維持することを目的とした治療法を指す。したがって、輸液療法は、容量および／または電解質の不足を修正および／または予防することを目的としている。

【0027】

「免疫不全」とは、例えば感染症または癌と戦うために、正常な免疫応答を発達させる能力が損なわれているか、または完全に欠如している対象を指す。同様に、「免疫低下」とは、例えば感染症または癌と戦うために、正常な免疫応答を発達させる能力が損なわれている対象を指す。「免疫抑制された」とは、特に免疫抑制療法の投与によって、免疫系の活性化または有効性が低下している対象を指す。例えば、対象における免疫抑制は、ＰＤ－１レベルの測定、循環ＩＬ－７レベルの測定、またはＨＬＡ－ＤＲの測定により評価され得る。

【0028】

「測定すること（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ）」または「測定（ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）」、あるいは「検出すること（ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ）」または「検出（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」は、所与の物質、すなわち、ヒト対象からの生物学的サンプル中でのｓＴＲＥＭ－１の存在、不在、数量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、または量（ａｍｏｕｎｔ）（有効量であり得る）を評価することを意味する。本明細書で使用される「測定すること」または「測定」、あるいは「検出すること」または「検出」は、生物学的サンプル中およびヒト対象中の物質、すなわち、ｓＴＲＥＭ－１の定性的または定量的濃度（例えば、血中濃度または血漿中濃度）を導出することを含む。

【0029】

本明細書で使用される「臓器機能不全スコア」または「臓器機能不全スコアリングシステム」は、入院時、特にＩＣＵまたは救急室に入院時に、ヒト対象、特にＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象における臓器機能不全を評価するために使用されるスコアを指す。臓器機能不全スコアの例としては、これらに限定されないが、ＳＯＦＡスコア、ｑＳＯＦＡスコア、ＭＯＤＳ（多臓器不全スコア）、Ｐ－ＭＯＤＳ（小児多臓器不全スコア）、およびＬＯＤＳ（ロジスティック臓器不全システム）が挙げられる。

【0030】

「ｑＳＯＦＡスコア」とは、クイックＳＯＦＡスコア（ｑｕｉｃｋＳＯＦＡとも呼ばれる）を指す。ｑＳＯＦＡスコアリングシステムは、次の３つの基準：呼吸数≧２２呼吸／分、意識障害（Ｇｌａｓｇｏｗ昏睡スケール＜１５）、および収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇに依存する（Ｓｅｙｍｏｕｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：７６２－７４）。

【0031】

「分位数（複数可）」とは、（ａ）集団で行われた観測値／測定値を同じサイズのグループに分割するカットオフ値（複数可）を指し、各グループは、等しい割合（パーセンテージ）の前述の観測値／測定値を構成する。したがって、本明細書で使用される場合、「分位数（複数可）」は、参照集団のヒト対象の各々由来の生物学的サンプル中で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルをそれぞれ等しいサイズのグループに分割するカットオフｓＴＲＥＭ－１値（複数可）を指し、それぞれ、等しい割合（パーセンテージ）のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値を含む。換言すると、「分位数（複数可）」とは、カットオフｓＴＲＥＭ－１値を指し、その上下には参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの所定の割合（パーセンテージ）が存在する。例えば、本明細書で使用する場合、「四分位数」は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを４つのグループに分割する３つのカットオフｓＴＲＥＭ－１値を指し、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２５％を含む。「分位数」は、カットオフ値によってそのように定義されたグループを指すこともあることに留意されたい。例えば、「四分位数」は、３つのカットオフｓＴＲＥＭ－１値によって定義され、そのように参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを分割する４つのグループを指す場合もある。しかし、本書で使用されているように、特に明記されていない限り、「分位数」という用語はカットオフ値を指す。

【0032】

「ＳＡＰＳ」は、「簡略化急性生理学的スコア」を指す。ＳＡＰＳは、ＩＣＵ患者の死亡リスクを反映するスコアリングシステムである。ＳＡＰＳは、１４の生物学的変数および臨床的変数に依存する（Ｌｅ Ｇａｌｌら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９８４年１１月；１２（１１）：９７５－７）。

【0033】

「ＳＡＰＳＩＩ」は、「簡略化急性生理学的スコアＩＩ」を指す。ＳＡＰＳＩＩは、集中治療室（ＩＣＵ）に入院した成人患者の院内死亡率を推定するためのスコアリングシステムである。ＳＡＰＳＩＩには、１７の変数が含まれ、１２の生理学変数、年齢、入院の種類、および基礎疾患に関する３つの変数である（Ｌｅ Ｇａｌｌら、ＪＡＭＡ．１９９３年１２月２２～２９日；２７０（２４）：２９５７－６３）。ＳＡＰＳＩＩでは、０～１６３の範囲のポイントスコアを使用する。

【0034】

「ＳＡＰＳ３」は、「簡略化急性生理学的スコアＩＩＩ」を指す。ＳＡＰＳ３は、集中治療室（ＩＣＵ）に入院した患者の病院死亡率を予測するためのスコアリングシステムである（Ｍｅｔｎｉｔｚら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００５年１０月；３１（１０）：１３３６－１３４４およびＭｏｒｅｎｏら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００５年１０月；３１（１０）：１３４５－５５）。ＳＡＰＳ３は、２０の異なる変数に基づく。

【0035】

本明細書で使用される「重症度スコア」または「重症度スコアリングシステム」は、ＩＣＵまたは救急室に入院時に、ヒト対象、特にＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の疾患の重症度および／または予後を評価するために使用されるスコアを指す。重症度スコアの例としては、これらに限定されないが、ＡＰＡＣＨＥＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＶスコア、ＳＡＰＳスコア、ＳＡＰＳＩＩスコア、およびＳＡＰＳ３スコアが挙げられる。

【0036】

本明細書で使用される「ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック療法」は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの治療のためにそれを必要とする対象に投与される治療法を指す。一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック療法は、免疫調節療法または抗炎症療法である。免疫調節療法または抗炎症療法の例としては、これらに限定されないが、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および抗ＣＴＬＡ４などのチェックポイント阻害剤、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）阻害剤、抗サイトカインまたは抗サイトカイン受容体などのサイトカイン阻害剤（例えば、インターロイキン－１受容体アンタゴニストのＩＬ－１ＲＡ）、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＩＬ－７（インターロイキン－７）、ＣＤ２８アンタゴニストペプチドおよび抗体、特にＣＤ２８に対するモノクローナル抗体などの免疫賦活剤の阻害剤、ならびに養子細胞療法などの細胞療法が挙げられる。一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック療法は、血管新生阻害剤、特にアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２またはＡｎｇ２）阻害剤である。一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック療法は、ＴＲＥＭ－１阻害剤である。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１リガンドを標的とするペプチドであり、好ましくは、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、および配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドである。

【0037】

「ショック」または「低血圧ショック」または「分布異常性ショック」は、臓器機能を損ない、かつ一般に動脈血圧の低下に関連する低下したまたは不十分な灌流を指す。低血圧ショックは、輸液蘇生に応答しない可能性があり、動脈血圧を上昇させ、効果的な組織灌流を回復し、かつ細胞代謝を正常化するために昇圧剤療法を必要とし得る。

【0038】

本明細書で使用される「ショック逆転」または「低血圧ショック逆転」は、少なくとも２４時間の間にいかなる昇圧剤療法もないものとして定義される（すなわち、昇圧剤療法の終了後２４時間で昇圧剤療法を再開する必要がない）。一実施形態では、ショック逆転は、ＳＩＲＳ、敗血症、または敗血症性ショック療法の投与期間内に起こり得る。一実施形態では、ショック逆転は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック療法の投与の開始から６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６または７２時間後に起こり得る。一実施形態では、ショック逆転は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック療法の投与期間後に起こり得る。一実施形態では、ショック逆転は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック療法の投与の終了から６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６または７２時間後に起こり得る。

【0039】

「ＳＯＦＡスコア」とは、臓器機能不全の存在を評価するために一般的に使用される逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコア（元々は、敗血症関連臓器不全評価と呼ばれていた）を指す。ＳＯＦＡスコアリングシステム（Ｖｉｎｃｅｎｔら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９８年１１月；２６（１１）：１７９３－８００）は、呼吸器系（すなわち、ＰａＯ２／ＦｉＯ２（ｍｍＨｇ））、神経系（すなわち、Ｇｌａｓｇｏｗ昏睡スケール）、心血管系（すなわち、平均動脈圧または必要な昇圧剤の投与）、肝機能（すなわち、ビリルビン（ｍｇ／ｄＬまたはμｍｏｌ／Ｌ））、凝固（すなわち、血小板数）、および腎機能（すなわち、クレアチニン（ｍｇ／ｄＬまたはμｍｏｌ／Ｌ）または尿量（ｍＬ／ｄ））の評価に依存する。

【0040】

「標準治療」とは、炎症性障害、特に全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、または敗血症性ショックに罹患している患者に日常的に提供される治療を指す。一実施形態では、患者は敗血症性ショックに罹患しており、標準治療には、抗菌療法、輸液療法、昇圧剤療法、心血管サポート、呼吸サポート、腎サポート、および鎮静のうちの少なくとも１つが挙げられる。

【0041】

「ＴＲＥＭ－１」は、「骨髄細胞に発現するトリガー受容体－１」を意味する。ＴＲＥＭ－１は、Ｉｇスーパーファミリーに属する膜結合型糖タンパク質受容体であり、特に骨髄細胞上に発現する。ＴＲＥＭ－１は、ＤＡＰ１２と呼ばれるアダプタータンパク質の助けを借りて下流のシグナル伝達経路を活性化する。ＴＲＥＭ－１は、３つの異なるドメイン、Ｉｇ様構造（主にリガンド結合に関与する）、膜貫通部分、およびＤＡＰ１２と結合する細胞質尾部で構成されている。特に明記しない限り、ＴＲＥＭ－１タンパク質は、２０００年１０月１日に最終改訂されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＰ９９－１および２００５年１１月２２日に最終改訂されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｑ３８Ｌ１５－１に対応する配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。ＴＲＥＭ－１については、いくつかの転写物が公知である。一般にＴＲＥＭ１－２０１と呼ばれる転写物（転写物ＩＤアンサンブルＥＮＳＴ０００００２４４７０９．８）は、配列番号１に記載されているアミノ酸配列をコードする。一般にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム２としても知られる転写物（アンサンブル転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００３３４４７５．１０）は、配列番号２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＰ９９－２に対応）に記載されているアミノ酸配列をコードする。一般にＴＲＥＭ１－２０７と呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム３としても知られる転写物（アンサンブル転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５９１６２０．１）は、配列番号３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＰ９９－３に対応）に記載されているアミノ酸配列をコードする。一般にＴＲＥＭ１－２０４と呼ばれる転写物（アンサンブル転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５８９６１４．５）は、配列番号４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｋ７ＥＫＭ５－１に対応、２０１３年１月９日に最終改訂）に記載されているアミノ酸配列をコードする。

【0042】

「骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１」の「ｓＴＲＥＭ－１」は、ＴＲＥＭ－１の膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有さない可溶性形態のＴＲＥＭ－１を指す。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の細胞外ドメインの可溶形態に対応する。可溶性ＴＲＥＭ－１は、マトリックスメタロプロテイナーゼによる膜アンカー型ＴＲＥＭ－１からのＴＲＥＭ－１Ｉｇ様外部ドメインのタンパク質分解切断によって生成され得る（Ｇｏｍｅｚ－Ｐｉｎａら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７年９月１５日；１７９（６）：４０６５－７３）。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞の膜、特に活性化された骨髄細胞から出された短縮型ＴＲＥＭ－１に対応する。ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１ｍＲＮＡの選択的スプライシングに起因することも示唆された。ＴＲＥＭ－１スプライスバリアントは、２０１５年にＢａｒｕａｈらによって特徴が明らかになり（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５年１２月１５日；１９５（１２）：５７２５－３１）、一次および二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１スプライスバリアント、特に、一般にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム２としても知られるＴＲＥＭ－１転写物に対応し、配列番号２に記載のアミノ酸配列をコードする。

【0043】

本明細書で使用される「ｓＴＲＥＭ－１中央値」は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを２つのグループに分割する参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値を指し、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％を含む。

【0044】

本明細書で使用される「ｓＴＲＥＭ－１三分位数」は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを３つのグループに分割する参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値を指し、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１を含む。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１三分位数は、最後のｓＴＲＥＭ－１三分位数（すなわち、ｓＴＲＥＭ－１の第２の三分位数）であり、それより下では、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の２が存在し、それを超えると、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１が存在するｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0045】

本明細書で使用する場合、「ｓＴＲＥＭ－１四分位数」は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを４つのグループに分割する参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値を指し、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２５％を含む。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１四分位数は、最後のｓＴＲＥＭ－１四分位数（すなわち、Ｑ３とも呼ばれるｓＴＲＥＭ－１の第３の四分位数）であり、それより下では、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの７５％が存在し、それを超えると、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２５％が存在するｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0046】

本明細書で使用する場合、「ｓＴＲＥＭ－１五分位数」は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを５つのグループに分割する参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値を指し、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％を含む。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１五分位数は、最後のｓＴＲＥＭ－１五分位数（すなわち、ｓＴＲＥＭ－１の第４の五分位数）であり、それより下では、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの８０％が存在し、それを超えると、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％が存在するｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0047】

本明細書で使用される場合、「ｓＴＲＥＭ－１十分位数」は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを１０のグループに分割する参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値を指し、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの１０％を含む。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１十分位数は、最後のｓＴＲＥＭ－１十分位数（すなわち、ｓＴＲＥＭ－１の第９の十分位数）であり、それより下では、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの９０％が存在し、それを超えると、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの１０％が存在するｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0048】

本明細書で使用される場合、「ｓＴＲＥＭ－１パーセンタイル」は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの所与のパーセンテージに対応するグループに分割する、参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値を指す。したがって、本明細書で使用される場合、ｓＴＲＥＭ－１パーセンタイルは、参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値であり、それより下では、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの所与のパーセンテージが存在する。例えば、４０パーセンタイルは、参照集団から得られたｓＴＲＥＭ－１値であり、それより下では、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの４０％が存在する。

【0049】

「治療有効量」または「治療有効用量」は、治療法（好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤）の量または用量を指し、ヒト対象に重大な負の副作用または有害な副作用を引き起こすことなく、（１）ヒト対象における炎症性障害（好ましくは、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック）の発症を遅延させるかまたは予防する、（２）炎症性障害（好ましくは、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック）の重症度または発生率を低下させる、（３）ヒト対象に影響を与える炎症性障害（好ましくは、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック）のうちの１つ以上の症状の進行、憎悪、または悪化を遅らせるまたは止める、（４）ヒト対象に影響を与える炎症性障害（好ましくは、ＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショック）の症状の改善をもたらす、または（５）ヒト対象に影響を与える炎症性障害（好ましくは、ＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショック）を治癒することを目的とする。一実施形態では、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象への治療有効用量（または量）の治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与は、対象に次のうちの少なくとも１つを誘発することを目的とする：
－好ましくは治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与期間内または投与期間後、例えば、投与終了後６時間、１２時間、１８時間または２４時間にわたって低血圧ショックが逆転することであって、低血圧ショックが逆転することは、少なくとも２４時間の間にいかなる昇圧剤療法もないこととして定義される（すなわち、昇圧剤療法の終了後２４時間以内に昇圧剤療法を再開する必要がない）、
－ＩＣＵまたは救急室への入院時に、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している対象の疾患の重症度および／または予後を評価するために使用される重症度スコア（ＡＰＡＣＨＥＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＶスコア、ＳＡＰＳスコア、ＳＡＰＳＩＩスコア、またはＳＡＰＳ３スコアなど）が低下すること、
－ＩＣＵまたは救急室への入院時に、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の臓器機能不全の存在を評価するために使用される臓器機能不全スコア（ＳＯＦＡスコア、ｑＳＯＦＡスコア、ＭＯＤＳ（多臓器不全スコア）、Ｐ－ＭＯＤＳ（小児多臓器不全スコア）、またはＬＯＤＳ（ロジスティック臓器不全システム）など）が低下すること、
－好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアを参照して、特に治療法（好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、ＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアが低下することであって、一実施形態では、ＳＯＦＡスコアが低下することは、好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアを参照して、特に治療法の投与開始後３日目または５日目に、少なくとも１ポイント（デルタ－１ポイントまたはΔＳＯＦＡ－１ポイントとも呼ばれる）、好ましくは少なくとも１．５ポイント低下すること、
－心血管サポートの必要性が減少することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の心血管サポートの必要性を参照して、特に治療法（好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって昇圧剤療法の使用が減少すること、
－呼吸サポートの必要性が減少することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の呼吸サポートの必要性を参照して、特に治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって侵襲的人工呼吸（ＩＭＶ）の使用が減少すること、
－腎サポートの必要性が低下することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の腎サポートの必要性を参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたってＲＲＴ（透析など）とも呼ばれる持続的または非持続的腎代替療法の使用が減少すること、
－再感染のリスクが減少することであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後における再感染のリスクが減少すること、
－再感染がないことであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後に再感染がないこと、
－再入院のリスクが減少することであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後における再入院のリスクが減少すること、
－再入院がないことであって、特に最初の入院から２８日、９０日または３６５日後の再入院がないこと、
－生存機会が増長することであって、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与の開始後、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年生存すること、一実施形態では、特に複数の併存疾患を有する対象における生存機会は、Ｃｈａｒｌｓｏｎ併存疾患指数（ＣＣＩ）で評価され、１０年生存機会の増長が、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＣＣＩを参照して、Ｃｈａｒｌｓｏｎ併存疾患指数の減少に対応する、増長すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目に敗血症関連死のリスクが低下すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目にすべての死因のリスクが低下すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目に敗血症後またはショック後の罹患率のリスクが低下すること、
－例えば、生存率および質調整生存年（ＱＡＬＹ）の評価により評価され得る、生活の質（特に敗血症後またはショック後の生活の質）が向上することであって、これは、一般的にＥＱ５Ｄとして知られているＥｕｒｏＱｏＬ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃａｌｅから推定される。例えば、ＥＱ ５Ｄ ５Ｌ（５レベルＥＱ－５Ｄバージョン）の健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアが計算され、治療法の投与開始後、特に３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月または３６ヶ月のユーティリティスコアに変換され得る。
－好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたレベルを参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、例えばＣＲＰまたはＩＬ６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＭＣＰ－１およびＴＮＦ－αなどの炎症マーカーのレベルが低下すること、または
－好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたレベルに関して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、例えば、Ａｎｇ－２、ＶＣＡＭ－１、ＶＧＥＦＲ－１およびＥ－セレクチンなどの内皮損傷マーカーのレベルが低下すること。

【0050】

治療有効量の治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの発症前、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの診断前、ＩＣＵもしくは救急室への入院前、または昇圧剤療法の開始前に予防または防止作用のために投与してもよい。代替的にはまたは追加的には、治療有効量の治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの発症後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの診断後、ＩＣＵまたは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後に治療作用のために投与してもよい。

【0051】

「ＴＬＴ－１」は、ＴＲＥＭ様転写物－１を指す。ＴＬＴ－１は、ＴＲＥＭファミリーのメンバーである受容体であり、巨核球および血小板によってのみ発現する。ＴＬＴ－１は、ｖ－ｓｅｔ Ｉｇタイプの細胞外ドメイン、膜貫通領域、および免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）およびポリプロリンリッチドメインを含む細胞質尾部を含む。

【0052】

「治療すること」または「治療」は、治療的治療、予防的もしくは防止的手段、あるいはその両方を指し、その目的は、標的となる病的状態または障害、すなわち炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックを予防、減速（軽減）または治癒することである。本発明の一実施形態では、「治療すること」または「治療」は、治療的治療を指す。本発明の別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、予防的または防止的治療を指す。本発明のさらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、予防的（または防止的）治療および治療的処置の両方を指す。治療が必要な場合としては、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックにすでに罹患している場合、ならびに炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックを発症しやすい場合、または炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックが防止されるべき場合である。炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、治療有効量の治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤を投与された後、ヒト対象が以下のうちの少なくとも１つを示す場合、奏功して「治療」される：
－好ましくは治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与期間内または投与期間後、例えば、投与終了後６時間、１２時間、１８時間または２４時間にわたる、低血圧ショックが逆転することであって、少なくとも２４時間の間にいかなる昇圧剤療法もないこととして定義される（すなわち、昇圧剤療法の終了後２４時間以内に昇圧剤療法を再開する必要がない）低血圧ショックが逆転すること、
－ＩＣＵまたは救急室への入院時に、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している対象の疾患の重症度および／または予後を評価するために使用される重症度スコア（ＡＰＡＣＨＥＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＶスコア、ＳＡＰＳＩＩスコア、またはＳＡＰＳ３スコアなど）が低下すること、
－ＩＣＵまたは救急室への入院時に、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の臓器機能不全の存在を評価するために使用される臓器機能不全スコア（ＳＯＦＡスコア、ｑＳＯＦＡスコア、ＭＯＤＳ（多臓器不全スコア）、Ｐ－ＭＯＤＳ（小児多臓器不全スコア）、またはＬＯＤＳ（ロジスティック臓器不全システム）など）が低下すること、
－好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアを参照して、特に治療法（好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、ＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアが低下することであって、一実施形態では、ＳＯＦＡスコアが低下することは、好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアを参照して、特に治療法の投与開始後３日目または５日目に、少なくとも１ポイント（デルタ－１ポイントまたはΔＳＯＦＡ－１ポイントとも呼ばれる）、好ましくは少なくとも１．５ポイント低下すること、
－心血管サポートの必要性が減少することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の心血管サポートの必要性を参照して、特に治療法（好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって昇圧剤療法の使用が減少すること、
－呼吸サポートの必要性が減少することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の呼吸サポートの必要性を参照して、特に治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって侵襲的人工呼吸（ＩＭＶ）の使用が減少すること、
－腎サポートの必要性が低下することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の腎サポートの必要性を参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたってＲＲＴ（透析など）とも呼ばれる持続的または非持続的腎代替療法の使用が減少すること、
－再感染のリスクが減少することであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後における再感染のリスクが減少すること、
－再感染がないことであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後に再感染がないこと、
－再入院のリスクが減少することであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後における再感染のリスクが減少すること、
－再入院がないことであって、特に最初の入院から２８日、９０日または３６５日後の再入院がないこと、
－生存機会が増長することであって、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与の開始後、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年生存することであって、一実施形態では、特に複数の併存疾患を有する対象における生存機会は、Ｃｈａｒｌｓｏｎ併存疾患指数（ＣＣＩ）で評価され、１０年生存機会の増長が、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＣＣＩを参照して、Ｃｈａｒｌｓｏｎ併存疾患指数の減少に対応する、増長すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目に敗血症関連死のリスクが低下すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目にすべての死因のリスクが低下すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目に敗血症後またはショック後の罹患率のリスクが低下すること、
－特に敗血症後またはショック後の生活の質において生活の質が向上することであって、これは、例えば、ＥＱ５Ｄから推定される生存および質調整生存年（ＱＡＬＹ）の評価により評価され得る。例えば、ＥＱ ５Ｄ ５Ｌの健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアが計算され、治療法の投与開始後、特に３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月または３６ヶ月のユーティリティスコアに変換され得る。
－好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたレベルを参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、例えばＣＲＰまたはＩＬ６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＭＣＰ－１およびＴＮＦ－αなどの炎症マーカーのレベルが低下すること、または
－好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたレベルを参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、例えば、Ａｎｇ－２、ＶＣＡＭ－１、ＶＧＥＦＲ－１およびＥ－セレクチンなどの内皮損傷マーカーのレベルが低下すること。

【0053】

奏功した治療および疾患の改善を評価するための上記のパラメータは、医師が精通しているルーチンの手順によって容易に測定可能である。

【0054】

「ＴＲＥＭ－１阻害剤」は、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害することができる活性剤を指す。ＴＲＥＭ－１阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ＴＲＥＭ－１の機能、活性、または発現を阻害するペプチド、ＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１、またはＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１リガンドに向けられた抗体、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害する小分子、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｉＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｈＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＥＭ－１に向けられたリボザイムおよびＴＲＥＭ－１に向けられたアプタマーが挙げられる。

【0055】

「昇圧剤療法」は、ショック、すなわち、低血圧ショックの治療に使用される治療法を指し、臓器機能を損ない、一般に動脈血圧の低下に関連する灌流の減少または不十分として定義される。特に、低血圧が輸液蘇生に応答しない場合は、昇圧剤療法が必要である。昇圧剤療法は、動脈血圧を上昇させること、適切な血圧を維持すること、効果的な組織灌流を回復させること、および細胞代謝を正常化することを目的としている。昇圧剤療法の例としては、これらに限定されないが、ノルエピネフリン、ドーパミン、エピネフリンなどの血管作用性カテコールアミンホルモン、バソプレッシン、および／またはフェニレフリンを投与することが挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0056】

本発明は、治療法に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することと、
ｃ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルがステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高い、炎症性障害に罹患しているヒト対象を、治療法に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0057】

換言すれば、本発明は、治療法に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、ヒト対象からの生物学的サンプル中で測定された骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルが所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いことは、ヒト対象が治療法に応答しやすいことを示している。

【0058】

本発明はまた、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤による治療のために、炎症性障害に罹患しているヒト対象を選択するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することと、
ｃ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルがステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高い、炎症性障害に罹患しているヒト対象を、治療法、好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤により治療するために選択することと、を含む。

【0059】

本発明の別の目的は、それを必要とする対象における炎症性障害の治療に使用するための治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤であって、対象からの生物学的サンプル中で測定され、所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いｓＴＲＥＭ－１のレベルは、対象が治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいことを示す。

【0060】

したがって、本発明はまた、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいと特定されたヒト対象における炎症性障害を治療するための方法に関し、本方法は、
治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象を、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプルを得て、生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することと、
ｃ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルがステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高い、炎症性障害に罹患しているヒト対象を、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいとして特定することによって特定することと、
治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいと特定された炎症性障害に罹患している対象に治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤を投与することであって、それによって治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすいと特定されたヒト対象の炎症性障害を治療することと、を含む。

【0061】

ＴＲＥＭ－１（骨髄細胞で発現するトリガー受容体－１）は、特に骨髄細胞で発現するＩｇスーパーファミリーに属する糖タンパク質受容体である。ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含まないＴＲＥＭ－１の可溶形態である。理論に拘束されることを所望するものではないが、出願人は、Ｎｏｄ様受容体（ＮＬＲ）およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）などのＰＲＲ（病原体認識受容体）の関与がＴＲＥＭ－１の発現および／またはその細胞膜での動員およびクラスター化の上方制御を誘導し、その二量体化および多量体化につながることを示唆している。上記のＮＬＲおよびＴＬＲの活性化は、ＤＡＭＰ（危険関連分子パターン）またはＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）を連結することによって発生し得る。特に、ＮＬＲおよびＴＬＲの活性化は、ＤＡＭＰ（危険関連分子パターン）および／もしくはアラーミンを連結することによる無菌炎症条件下で、またはＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）を連結することによる感染条件下で起こり得る。ＮＬＲおよびＴＬＲのこの活性化は、プロテアーゼ、特にメタロプロテイナーゼの上方制御を誘導し、これにより、複数の標的の中で、膜に固定されたＴＲＥＭ－１のタンパク質分解による切断により可溶性ＴＲＥＭ－１の遊離が誘導される（Ｇｏｍｅｚ－Ｐｉｎａら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７年９月１５日；１７９（６）：４０６５－７３）。タンパク質分解による切断は、ＴＲＥＭ－１受容体の二量体化に依存する。したがって、ｓＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞の膜、特に活性化された骨髄細胞から出され、ｓＴＲＥＭ－１の放出はＴＲＥＭ－１活性化のマーカーである。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の細胞外ドメインの可溶形態に対応する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞の膜、特に活性化された骨髄細胞から放出された短縮型ＴＲＥＭ－１に対応する。

【0062】

ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１ｍＲＮＡの選択的スプライシングからも生じ得る。ＴＲＥＭ－１スプライスバリアントは、２０１５年にＢａｒｕａｈらによって特徴が明らかにされ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５年１２月１５日；１９５（１２）：５７２５－３１）、一次および二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１スプライスバリアントに対応する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、一般にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれるＴＲＥＭ－１転写物に対応し、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム２としても知られ、配列番号２に記載のアミノ酸配列をコードする。したがって、一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する（ＭＲＫＴＲＬＷＧＬＬＷＭＬＦＶＳＥＬＲＡＡＴＫＬＴＥＥＫＹＥＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＲＣＳＴＬＳＦＳＷＬＶＤＳ）。

【0063】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５に記載のアミノ酸配列を有し（ＡＴＫＬＴＥＥＫＹＥＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＳＧＴＰＧＳＮＥＮＳＴＱＮＶＹＫＩＰＰＴＴＴＫＡＬＣＰＬＹＴＳＰＲＴＶＴＱＡＰＰＫＳＴＡＤＶＳＴＰＤＳＥＩＮＬＴＮＶＴＤＩＩＲＶＰＶＦＮ）、配列番号１のアミノ酸２１～２０５に対応する。

【0064】

別の実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号６に記載のアミノ酸配列を有し（ＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＳＧＴＰＧＳＮＥＮＳＴＱＮＶＹＫＩＰＰＴＴＴＫＡＬＣＰＬＹＴＳＰＲＴＶＴＱＡＰＰＫＳＴＡＤＶＳＴＰＤＳＥＩＮＬＴＮＶＴＤＩＩＲＶＰＶＦＮ）、配列番号１のアミノ酸３１～２０５に対応する。

【0065】

別の実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１９に記載のアミノ配列を含み（ＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦ）、配列番号１のアミノ酸３１～１３７に対応し、２００またはそれ以下のアミノ酸長、好ましくは１８５またはそれ以下のアミノ酸長を有する。

【0066】

別の実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２、配列番号５、または配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５または配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する。

【0067】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２のバリアント、配列番号５のバリアント、または配列番号６のバリアントである。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５のバリアントまたは配列番号６のバリアントである。

【0068】

一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６のバリアントは、少なくとも２５の連続するアミノ酸、好ましくはそれぞれ、配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列である。

【0069】

別の実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６のバリアントは、それぞれ配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列、および配列番号２、配列番号５または配列番号６のＣ末端またはＮ末端における追加のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、追加のアミノ酸の数は、１～５０、好ましくは１～２０、より好ましくは１～１０のアミノ酸、例えば、Ｃ末端においては１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸および／またはＮ末端においては１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸の範囲である。

【0070】

別の実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６のバリアントは、典型的には、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加および／または挿入により、配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列である。一実施形態では、置換（複数可）、欠失（複数可）、付加（複数可）および／または挿入（複数可）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のアミノ酸に影響を及ぼし得る。

【0071】

別の実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６のバリアントは、少なくとも２５のアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５のアミノ酸のアミノ酸配列であり、配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列とそれぞれ少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の同一性を有する。

【0072】

「同一」または「同一性」という用語は、２つ以上のポリペプチドの配列間の関係で使用される場合、２つ以上のアミノ酸残基のストリング間の一致の数によって決定される、ポリペプチド間の配列関連性の程度を指す。「同一性」では、特定の数学的モデルまたはコンピュータープログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって処理されるギャップアラインメント（存在する場合）を有する２つ以上のより小さい配列間の同一の一致の割合を測定する。関連するポリペプチドの同一性は、既知の方法によって容易に計算することができる。こうした方法は、これらに限定されないが、以下に記載されている：Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８８年；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ １，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４年；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７年；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，編、Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１年；およびＣａｒｉｌｌｏら、ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８，１０７３（１９８８年）。同一性を決定するための好ましい方法は、試験された配列間で最大の一致となるように設計されている。同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムに記載されている。２つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータープログラム方法としては、以下などのＧＣＧプログラムパッケージが挙げられる：ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．＼２，３８７（１９８４年）；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２１５、４０３－４１０（１９９０年））。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）および他の情報源（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌら、上記）から公開されている。よく知られているＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用して同一性を決定することもできる。

【0073】

一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６のバリアントは、配列番号１ではない。

【0074】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２の断片、配列番号５の断片、または配列番号６の断片である。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５の断片または配列番号６の断片である。

【0075】

一実施形態では、配列番号２、配列番号５または配列番号６の断片は、少なくとも２５の連続するアミノ酸、好ましくはそれぞれ、配列番号２、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０または１８５の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列である。

【0076】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、プロテアーゼ、好ましくはマトリックスメタロペプチダーゼ、より好ましくはマトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）による、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する膜結合ＴＲＥＭ－１の切断によって生成される細胞外断片に対応する。

【0077】

本明細書で使用される場合、「生物学的サンプル」は、ヒト対象から単離された生物学的サンプルを指し、例として、これらに限定されないが、体液、細胞サンプル、および／またはヒト対象から得られたホモジネートまたは可溶化組織などの組織抽出物を含み得る。

【0078】

一実施形態では、本発明の方法は、対象からの生物学的サンプルを得ることを含まない。一実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、以前にヒト対象から得られた生物学的サンプルである。生物学的サンプルは、本発明の方法で使用される前に、適切な条件で保存され得る。

【0079】

一実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、体液サンプルである。体液の例としては、これらに限定されないが、血液、血漿、血清、リンパ液、尿、気管支肺胞洗浄液、脳脊髄液、汗、または任意の他の体液またはそれらの誘導体が挙げられる。

【0080】

本明細書で使用される場合、「血液」としては、全血、血漿、血清、循環上皮細胞、構成成分、または血液の他の任意の誘導体が挙げられる。

【0081】

一実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、血液サンプルである。一実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、全血サンプルまたは血漿サンプルである。血漿サンプルを得るための方法は、臨床検査室で日常的に使用されている。一実施形態では、ヒト対象からの全血サンプルまたは血漿サンプルを処理して、血清サンプルを得る。全血サンプルまたは血漿サンプルから血清サンプルを得るための方法は、臨床検査室で日常的に使用されている。

【0082】

別の実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、組織抽出物である。組織抽出物は、組織生検および剖検材料から日常的に得られる。

【0083】

本発明によれば、本明細書で使用される「レベル」という用語は、ｓＴＲＥＭ－１の発現レベルを指す。代替的には、ｓＴＲＥＭ－１の転写レベルまたはｓＴＲＥＭ－１の翻訳レベルを指すことができる。発現レベルは、細胞内または細胞外で検出され得る。

【0084】

ＴＲＥＭ－１のレベルは、ポイントオブケア検査（ＰＯＣＴ）もしくはベッドサイド検査、患者の近くで行う検査、または中央検査室アッセイで測定され得る。

【0085】

転写レベルまたは翻訳レベルなどの発現レベルを測定するための方法は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、例えばマイクロアレイの使用などのハイブリダイゼーション技術、およびこれらに限定されないが、それらの組み合わせ、例えば、ＲＴ－ＰＣＲによって得られたアンプリコンのハイブリダイゼーション、例えば、次世代ＤＮＡシーケンシング（ＮＧＳ）またはＲＮＡ－ｓｅｑ（「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても公知である）などの配列決定のそれらの組み合わせ、免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘなど）、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、マルチプレックスＥＬＩＳＡ、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）とも呼ばれるエレクトロケミルミネッセンス（ＥＣＬ）（Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）など、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）（ＶＩＤＡＳ（登録商標）など、Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ）、蛍光結合免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）、イムノクロマトグラフィーアッセイ（ＩＣＡ）（ＮＥＸＵＳ ＩＢ１０など、Ｓｐｈｉｎｇｏｔｅｃｈ）および質量分析ベースのアプローチが挙げられる。

【0086】

一実施形態によれば、本明細書で使用される場合、「レベル」という用語は、ｓＴＲＥＭ－１の数量、量、または濃度を指す。したがって、ヒト対象からの生物学的サンプル中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１の数量、量、または濃度を指す。

【0087】

一実施形態によれば、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、タンパク質レベル、タンパク数量、タンパク量、またはタンパク質濃度を指す。

【0088】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、配列番号２、配列番号５および／もしくは配列番号６に記載のアミノ酸配列、ならびに／または上記に記載のその断片および／もしくはバリアントのレベルを指す。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、配列番号５および／もしくは配列番号６に記載のアミノ酸配列、ならびに／または上記に記載のその断片および／もしくはバリアントのレベルを指す。

【0089】

一実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、血液サンプルであり、生物学的サンプルで測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ヒト対象のｓＴＲＥＭ－１の血中濃度に対応する。

【0090】

一実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、血漿サンプルであり、生物学的サンプルで測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ヒト対象のｓＴＲＥＭ－１の血漿中濃度に対応する。

【0091】

一実施形態では、ヒト対象からの生物学的サンプルは、血清サンプルであり、生物学的サンプルで測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ヒト対象のｓＴＲＥＭ－１の血清中濃度に対応する。

【0092】

本発明によれば、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、当技術分野における任意の既知の方法によって測定され得る。

【0093】

上記のような生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質レベルを測定するための方法は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、免疫組織化学、マルチプレックスメソッド（Ｌｕｍｉｎｅｘなど）、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、マルチプレックスＥＬＩＳＡ、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）（Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）など、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）（ＶＩＤＡＳ（登録商標）など、Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ）、蛍光結合免疫吸着測定法（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）、イムノクロマトグラフィーアッセイ（ＩＣＡ）（ＮＥＸＵＳ ＩＢ１０など、Ｓｐｈｉｎｇｏｔｅｃｈ）および質量分析ベースのアプローチが挙げられる。

【0094】

典型的には、上記のように生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することは、生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１と選択的に相互作用することができる結合パートナーと生物学的サンプルを接触させることを含み得る。一実施形態では、結合パートナーは、例えば、モノクローナル抗体またはアプタマーなどの抗体である。

【0095】

一実施形態では、上記のように生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することは、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体などの抗体の使用を含む。

【0096】

ｓＴＲＥＭ－１の検出を可能にする抗体の例としては、これらに限定されないが、ヒトＴＲＥＭ－１のＭｅｔ１－Ａｒｇ２００アミノ酸に対して産生されたポリクローナル抗体（リファレンスＡＦ１２７８、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ヒトＴＲＥＭ－１のＡｌａ２１－Ａｓｎ２０５に対して産生されたモノクローナル抗体（リファレンスＭＡＢ１２７８、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、精製された抗ヒトＣＤ３５４（ＴＲＥＭ－１）抗体（クローンＴＲＥＭ－２６、リファレンス３１４９０２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、精製された抗ヒトＣＤ３５４（ＴＲＥＭ－１）抗体（クローンＴＲＥＭ－３７、リファレンス３１６１０２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、モノクローナルマウス抗ヒトｓＴＲＥＭ１（クローン１５Ｇ７、リファレンス２９８０９９、ＵＳＢｉｏ）、マウス抗ヒトＴＲＥＭ１（クローン２Ｅ２、リファレンス１３４７０４、ＵＳＢｉｏ）が挙げられる。ｓＴＲＥＭ－１の検出を可能にする抗体の他の非限定的な例としては、以下の特許または特許出願：米国特許第２０１３／１５０５５９号、米国特許第２０１３／２１１０５０号、米国特許第２０１３／３０９２３９号、国際公開第２０１３／１２０５５３および米国特許第８，１０６，１６５号に記載されているｓＴＲＥＭ－１および／またはＴＲＥＭ－１抗体が挙げられる。

【0097】

生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するための前述のアッセイのいくつか（例えば、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、またはサンドイッチＥＬＩＳＡなど）は、一般に、固体支持体へのパートナー（すなわち、抗体またはアプタマー）の結合を伴う。本発明の方法の実施において使用することができる固体支持体としては、これらに限定されないが、ニトロセルロースなどの支持体（例えば、ニトロセルロース膜またはニトロセルロースマイクロタイタープレート）、ポリ塩化ビニル（例えば、ポリ塩化ビニルシート、ポリ塩化ビニル膜またはポリ塩化ビニルマイクロタイタープレート）、ポリスチレンラテックス（例えば、ポリスチレンラテックスビーズまたはポリスチレンラテックスマイクロタイタープレート）、ポリビニリデンジフルオリドまたはＰＶＤＦ（例えば、ＰＶＤＦ膜）、ジアゾ化ペーパー、ナイロン膜、活性化ビーズ、および磁気応答性ビーズが挙げられる。

【0098】

ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、競合、直接反応、またはサンドイッチ型アッセイなどのイムノアッセイなど、標準的な免疫診断技術を使用して測定してもよい。そのようなアッセイとしては、これらに限定されないが、凝集試験、ＥＬＩＳＡなどの酵素標識および媒介イムノアッセイ、ビオチン／アビジン型アッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動、免疫沈降が挙げられる。したがって、イムノアッセイとしては、これらに限定されないが、ＥＬＩＳＡまたは酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）などの酵素標識および媒介イムノアッセイ、ビオチン／アビジン型アッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動、免疫沈降、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）が挙げられる。

【0099】

特定のタンパク質を同定するための例示的な生化学的試験では、ＥＬＩＳＡ試験などの標準化された試験形式を用いるが、本明細書で提供される情報は、他の生化学的試験の開発に適用され得、これは、ＥＬＩＳＡ試験の開発に限定されない（例えば、ＥＬＩＳＡ試験の説明については、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ、Ａｔａｓｓｉら編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８４を参照されたい）。様々な血漿成分のための市販のアッセイ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キットが利用可能であることが理解されている。

【0100】

したがって、ＥＬＩＳＡ法は、生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するために使用することができ、マイクロタイタープレートのウェルは、ｓＴＲＥＭ－１を認識する少なくとも１つの抗体でコーティングされている。次に、ｓＴＲＥＭ－１を含む、または含む疑いのある生物学的サンプルを、コーティングされたウェルに添加する。抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、プレート（複数可）を洗浄して非結合部分を除去し、検出可能に標識された二次結合分子を添加することができる。二次結合分子は、捕捉された任意の抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体と反応することができ、プレートを洗浄し、当技術分野で周知の方法を使用して二次結合分子の存在を検出する。

【0101】

一実施形態では、上記のような生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベルの測定は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）（Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなど）または酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）を使用することを含む。

【0102】

ＥＬＩＳＡアッセイの例としては、これらに限定されないが、ＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（リファレンスＤＴＲＭ１０Ｃ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ヒトＴＲＥＭ－１ ＤｕｏＳｅｔ（リファレンスＤＹ１２７８ＢおよびＤＹ１２７８ＢＥ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ（リファレンスｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ、ｉＱＰｒｏｄｕｃｔｓ）が挙げられる。

【0103】

エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）の例としては、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）が挙げられる。

【0104】

酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）の例としては、ＶＩＤＡＳ（登録商標）（Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ）が挙げられる。

【0105】

典型的には、生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１に特異的なモノクローナル抗体を用いた二重抗体「サンドイッチ」技術に基づく免疫測定アッセイによって測定され得る。したがって、一実施形態では、上記のように生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することは、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用することを含む。

【0106】

一実施形態によれば、ｓＴＲＥＭ－１のレベルの測定（イムノアッセイベース方法の有無にかかわらず）はまた、生物学的サンプル中に存在する化合物の分離（すなわち、ｓＴＲＥＭ－１の分離）、化合物の分子量に基づく遠心分離、質量および電荷に基づく電気泳動、疎水性に基づくＨＰＬＣ、サイズに基づくサイズ排除クロマトグラフィー、および使用される特定の固相に対する化合物の親和性に基づく固相親和性を含み得る。

【0107】

分離されると、化合物（すなわち、ｓＴＲＥＭ－１）は、その化合物の既知の「分離プロファイル」、例えば、保持時間に基づいて同定され、標準的な技術を使用して測定され得る。あるいは、分離された化合物（すなわち、ｓＴＲＥＭ－１）は、例えば、質量分析計によって検出され、かつ測定され得る。

【0108】

一実施形態によれば、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、核酸レベル、核酸数量、核酸量、または核酸濃度を指す。一実施形態では、核酸は、ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡ、またはｃＤＮＡである。

【0109】

上記のような生物学的サンプル中における発現レベル、特にｓＴＲＥＭ－１核酸レベルを測定するための方法は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、例えばマイクロアレイの使用などのハイブリダイゼーション技術、およびこれらに限定されないが、ＲＴ－ＰＣＲによって得られたアンプリコンのハイブリダイゼーション、例えば次世代ＤＮＡ配列決定（ＮＧＳ）、またはＲＮＡ－ｓｅｑ（「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても公知である）などの配列決定などのそれらの組み合わせが挙げられる。

【0110】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ、配列番号１３（ＧＴＧＧＴＧＡＣＣＡＡＧＧＧＧＴＴＣ）および配列番号１４（ＡＧＡＴＧＧＡＴＧＴＧＧＣＴＧＧＡＡＧＴ）に記載されているヌクレオチド配列を有するフォワードおよびリバースプライマーを使用して測定される。

【0111】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ、配列番号１５（ＧＴＧＡＣＣＡＡＧＧＧＴＴＴＴＴＣＡＧＧ）および配列番号１６（ＡＣＡＣＣＧＧＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＡＴＡ）に記載されているヌクレオチド配列を有するフォワードおよびリバースプライマーを使用して測定される。

【0112】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ、配列番号１７（ＡＡＡＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＣＣＴＧＡＣ）および配列番号１８（ＧＧＧＡＣＴＴＴＡＣＣＡＡＧＡＧＧＧＡＣ）に記載されているヌクレオチド配列を有するフォワードおよびリバースプライマーを使用して測定される。

【0113】

一実施形態では、上記のように生物学的サンプル中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ベースラインレベルである。換言すると、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与の開始前に炎症性障害に罹患しているヒト対象から得られた上記のような生物学的サンプル中において測定される。

【0114】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの発症後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックを有するヒト対象の診断後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵまたは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後、最初の２時間から最初の４８時間の間、好ましくは、最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間にヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0115】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックの発症後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックを有するヒト対象の診断後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵもしくは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内にヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0116】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの発症後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックを有するヒト対象の診断後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵまたは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後、最初の２時間から最初の４８時間の間、好ましくは、最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間に上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0117】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックの発症後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックを有するヒト対象の診断後、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵもしくは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内に上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0118】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再感染後最初の２時間から最初の４８時間の間、好ましくは最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間にヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0119】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再感染後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内のヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0120】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再感染後最初の２時間から最初の４８時間の間、好ましくは最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間に上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0121】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再感染後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内の上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0122】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再入院後、特にＩＣＵまたは救急室への再入院後最初の２時間から最初の４８時間の間、好ましくは最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間にヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0123】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再入院後、特にＩＣＵまたは救急室への再入院後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内のヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0124】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再入院後、特にＩＣＵまたは救急室への再入院後最初の２時間から最初の４８時間の間、好ましくは最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間に上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0125】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の再入院後、特にＩＣＵまたは救急室への再入院後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内の上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0126】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、敗血症性ショックの発症後、敗血症性ショックのヒト対象の診断後、敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵまたは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後最初の２時間から最初の４８時間の間、好ましくは最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間にヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0127】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、敗血症性ショックの発症後、敗血症性ショックのヒト対象の診断後、敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵもしくは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内のヒト対象から得られた上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0128】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、敗血症性ショックの発症後、敗血症性ショックのヒト対象の診断後、敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵまたは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後最初の２時間から最初の１２時間の間、最初の１２時間から最初の２４時間の間、または最初の２４時間から最初の４８時間の間、上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0129】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、敗血症性ショックの発症後、敗血症性ショックのヒト対象の診断後、敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵもしくは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、または４８時間以内の上記の生物学的サンプル中で測定される。

【0130】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、個人化された参照値であり、すなわち、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ヒト対象から得られた生物学的サンプルを使用して得られる。

【0131】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、指標値であるか、または炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの１つ以上のリスク予測アルゴリズムまたは計算された指標から導出される。

【0132】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、参照集団から得られる。

【0133】

本発明によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、例えば、同様の年齢範囲を有する対象、同じまたは同様の民族グループ内の対象、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックのリスクの増加に関連する慢性病状（心房細動、癌、慢性腎臓病、慢性肺疾患、肝硬変、冠状動脈疾患、深部静脈血栓症、糖尿病、脂質異常症、心内膜炎、高血圧、インフルエンザ、マラリアなど、または他の原生動物寄生虫症、心筋梗塞、神経疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、末梢動脈疾患、肺線維症、重度の肥満および脳卒中）またはＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショックなどの炎症性障害の病歴を有する対象などの集団研究から導出され得る。

【0134】

一実施形態によれば、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、実質的に健康である１名以上のヒト対象からの生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。本明細書で使用される場合、「実質的に健康である対象」は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックを有するまたは罹患しているとこれまでに診断または特定されていないヒト対象である。したがって、一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られる。

【0135】

一実施形態では、「実質的に健康である対象」は、感染症に罹患していないヒト対象である。

【0136】

一実施形態によれば、実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られるｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0137】

一実施形態では、実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られるｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、約５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、または２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0138】

一実施形態では、実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られるｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、特に酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定した場合、約５０ｐｇ／ｍＬ～約１５０ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0139】

一実施形態では、実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られるｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、特に酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定した場合、約５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬまたは１５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0140】

一実施形態では、実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られるｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、特にエレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を使用して決定した場合、約１５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0141】

一実施形態では、実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られるｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、特にエレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を使用して決定した場合、約１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、または２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0142】

別の実施形態によれば、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している、または罹患していると診断または特定された１名以上のヒト対象からの生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。したがって、一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している、または罹患していると診断または特定されたヒト対象の参照集団から得られる。

【0143】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、敗血症に罹患していると診断または特定された１名以上のヒト対象からの生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、敗血症に罹患していると診断または特定されたヒト対象の参照集団から得られる。

【0144】

一実施形態では、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい敗血症に罹患しているヒト対象を特定するためのものであり、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、敗血症に罹患していると診断または特定された１名以上のヒト対象からの生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。換言すれば、一実施形態では、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい敗血症に罹患しているヒト対象を特定するためのものであり、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、敗血症に罹患していると診断または特定されたヒト対象の参照集団から得られる。

【0145】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、敗血症性ショックに罹患していると診断または特定された１名以上のヒト対象からの生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、敗血症性ショックに罹患していると診断または特定されたヒト対象の参照集団から得られる。

【0146】

一実施形態では、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのものであり、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、敗血症性ショックに罹患していると診断または特定された１名以上のヒト対象からの生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。換言すれば、一実施形態では、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのものであり、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、敗血症性ショックに罹患していると診断または特定されたヒト対象の参照集団から得られる。

【0147】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているとこれまでに診断または特定された１名以上のヒト対象の生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。

【0148】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックを発症するリスクが高い感染症に罹患している１名以上のヒト対象の生物学的サンプル中のｓＴＲＥＭ－１レベルの測定値から導出される。

【0149】

本発明によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックの数学的アルゴリズムおよび計算された指標から得られた上記の参照集団の統計分析および／またはリスク予測データから導出できる。

【0150】

一実施形態によれば、ｓＴＲＥＭ－１の所定の値は、統計的分類および／または構造的分類の方法を使用して、上記のように参照集団から得られる。

【0151】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0152】

一実施形態では、治療法に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象は、所定のｓＴＲＥＭ－１、好ましくは上記のとおり実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１よりも少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、または１０倍高い、上記のように測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有するヒト対象である。

【0153】

一実施形態では、治療法に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象は、所定のｓＴＲＥＭ－１、好ましくは上記のとおり実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１よりも少なくとも１．６倍、１．８倍、２倍、２．２倍、２．４倍、２．６倍、２．８倍、３倍、３．２倍、３．４倍、３．６倍、３．８倍、４倍、４．２倍、４．４倍、４．６倍、４．８倍、５倍、５．２倍、５．４倍、５．６倍、５．８倍、または６倍高い、上記のように測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有するヒト対象である。

【0154】

一実施形態では、治療法に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象は、所定のｓＴＲＥＭ－１、好ましくは上記のとおり実質的に健康であるヒト対象の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１よりも少なくとも２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、３．６倍、３．７倍、３．８倍、３．９倍、または４倍高い、上記のように測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有するヒト対象である。

【0155】

別の実施形態では、治療法に応答しやすい炎症性障害に罹患しているヒト対象は、所定のｓＴＲＥＭ－１、好ましくは、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している、または罹患していると診断または特定されたヒト対象の参照集団から得られる所定のｓＴＲＥＭ－１よりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍または２．５倍高い上記のように測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを有するヒト対象である。

【0156】

一実施形態では、上記の参照集団から得られる所定のｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団の平均ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは平均血液、血漿または血清レベルである。別の実施形態では、上記の参照集団から得られる所定のｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団の中央ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは平均血液、血漿または血清レベルである。

【0157】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記の参照集団から得られ、参照集団のヒト対象の各々の生物学的サンプル中で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベル（すなわち、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベル）は、「分位数」と呼ばれるカットオフ値によって同じサイズの群に分割され、各群は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの所定の割合（パーセンテージ）に対応する。分位数の例としては、これらに限定されないが、中央値（２つの群を定義し、各群が参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％を含む）、三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）または三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ）（３つの群を定義し、各群が参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１を含む）、四分位数（４つの群を定義し、各群が参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２５％を含む）、五分位数（５つの群を定義し、各群が参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％を含む）、および十分位数（１０の群を定義し、各群が参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの１０％を含む）が挙げられる。

【0158】

本発明によれば、「分位数」は、カットオフｓＴＲＥＭ－１値を指し、その上下には参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの所定の割合（パーセンテージ）が存在する。したがって、第１の分位数より下の測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有するヒト対象者は、最も低いｓＴＲＥＭ－１レベルを有するヒト対象者であり、最後の分位数よりも高い測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有するヒト対象者は、最も高いｓＴＲＥＭ－１レベルを有するヒト対象者である。例えば、第１の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの１０％がそれよりも下であり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの９０％がそれよりも上であるｓＴＲＥＭ－１値である。

【0159】

さらに、「分位数」という用語は、カットオフ値によってそのように定義された群を指すこともある。したがって、本発明に適用される場合、「分位数」という用語は、カットオフｓＴＲＥＭ－１値によって定義される参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの群を指すこともある。例えば、第１の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの最も低い１０％に対応する、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの群を指す場合がある。したがって、第１０の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの最も高い１０％に対応する、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの群を指す。したがって、第１の十分位数にあるｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの最も低い１０％に含まれるｓＴＲＥＭ－１値であり、第１０の十分位数にあるｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの最も高い１０％に含まれるｓＴＲＥＭ－１値である。

【0160】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり参照集団から得られ、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルは、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％に対応する２つの等しいサイズの群に分割される。

【0161】

本発明のこの実施形態によれば、ｓＴＲＥＭ－１中央値は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％がそれより下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％がそれより上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0162】

したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記に示したとおり、参照集団のｓＴＲＥＭ－１中央値である。

【0163】

したがって、一実施形態では、本発明は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを参照集団ｓＴＲＥＭ－１から得た所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することであって、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団の中央値である比較することと、
ｃ）ステップｂ）の中央値よりも高いステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有する、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0164】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり参照集団から得られ、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルは、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１に対応する３つの等しいサイズの群に分割される。上記のように、カットオフ値（「分位数」）は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを分割するため、「三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）」（または「三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ）」）と呼ばれる。したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記に記載したとおり、参照集団のｓＴＲＥＭ－１三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）（または三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ））である。

【0165】

本発明のこの実施形態によれば、
－ｓＴＲＥＭ－１の第１の三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）（または三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ））は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の２がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、かつ
－ｓＴＲＥＭ－１の第２の三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）（または三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ））は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の２がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３分の１がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0166】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のように、参照集団の第２のｓＴＲＥＭ－１三分位数（すなわち、最後のｓＴＲＥＭ－１三分位数）である。

【0167】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり参照集団から得られ、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルは、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２５％に対応する４つの等しいサイズの群に分割される。上記のように、カットオフ値（「分位数」）は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを分割するため、「四分位数」と呼ばれる。したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記に示したとおり、参照集団のｓＴＲＥＭ－１四分位数である。

【0168】

本発明のこの実施形態によれば、
－ｓＴＲＥＭ－１の第１の四分位数（またはＱ１）は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２５％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの７５％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第２の四分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し（したがって、第２の四分位数は、中央値と同等である）、
－ｓＴＲＥＭ－１の第３の四分位数（またはＱ３）は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの７５％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２５％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0169】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり参照集団のｓＴＲＥＭ－１ Ｑ１とも呼ばれる第１のｓＴＲＥＭ－１四分位数である。

【0170】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり、参照集団のｓＴＲＥＭ－１ Ｑ３（すなわち、最後のｓＴＲＥＭ－１四分位数）とも呼ばれる第３のｓＴＲＥＭ－１四分位数である。

【0171】

したがって、一実施形態では、本発明は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを参照集団ｓＴＲＥＭ－１から得た所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することであって、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、参照集団の第３の四分位数である比較することと、
ｃ）ステップｂ）の第３の四分位数よりも高いステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有する、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0172】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり参照集団から得られ、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルは、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％に対応する５つの等しいサイズの群に分割される。上記のように、カットオフ値（「分位数」）は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを分割するため、「五分位数」と呼ばれる。したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記に示したとおり、参照集団のｓＴＲＥＭ－１五分位数である。

【0173】

本発明のこの実施形態によれば、
－ｓＴＲＥＭ－１の第１の五分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの８０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第２の五分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの４０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの６０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第３の五分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの６０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの４０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、かつ
－ｓＴＲＥＭ－１の第４の五分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの８０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0174】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり、参照集団の第２のｓＴＲＥＭ－１五分位数である。

【0175】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり、参照集団の第３のｓＴＲＥＭ－１五分位数（すなわち、最後から２番目のｓＴＲＥＭ－１五分位数）である。

【0176】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のように、参照集団の第４のｓＴＲＥＭ－１五分位数（すなわち、最後のｓＴＲＥＭ－１五分位数）である。

【0177】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり参照集団から得られ、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルは、それぞれが参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの１０％に対応する１０の等しいサイズの群に分割される。上記のように、カットオフ値（「分位数」）は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを分割するため、「十分位数」と呼ばれる。したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記に示したとおり、参照集団のｓＴＲＥＭ－１十分位数である。

【0178】

本発明のこの実施形態によれば、
－ｓＴＲＥＭ－１の第１の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの１０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの９０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第２の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの８０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第３の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの７０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第４の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの４０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの６０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第５の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの５０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第６の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの６０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの４０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第７の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの７０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの３０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第８の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの８０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの２０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応し、
－ｓＴＲＥＭ－１の第９の十分位数は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの９０％がその下にあり、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの１０％がその上にあるｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0179】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり、参照集団の第６のｓＴＲＥＭ－１十分位数である。一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり、参照集団の第７のｓＴＲＥＭ－１十分位数である。一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり、参照集団の第８のｓＴＲＥＭ－１十分位数（すなわち、最後から２番目のｓＴＲＥＭ－１十分位数）である。

【0180】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のように、参照集団の第９のｓＴＲＥＭ－１十分位数（すなわち、最後のｓＴＲＥＭ－１十分位数）である。

【0181】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり参照集団から得られ、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルは、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルの特定のパーセンテージに対応する群に分割される。上記のように、カットオフ値（「分位数」）は、参照集団で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを分割するため、「パーセンタイル」と呼ばれる。したがって、一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記に示したとおり、参照集団のｓＴＲＥＭ－１パーセンタイルである。

【0182】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記の参照集団から得られ、この値は、参照集団において２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の予測死亡率に関連している。

【0183】

例えば、参照集団において５０％の予測死亡率に関連する所定のｓＴＲＥＭ－１値は、この値よりも高いｓＴＲＥＭ－１レベルを有する参照集団の対象について、死亡率が５０％であることを意味する。

【0184】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、上記のとおり、かつＳＩＲＳ、敗血症、または敗血症性ショックに冒された患者を含む参照集団から得られ、参照集団において、最初の感染または最初の入院から２８日、９０日、または３６５日後に死亡している対象の２０％超、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％が所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高い値を呈する。

【0185】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0186】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約２０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、２０００、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２５５０、２６００、２６５０、２７００、２７５０、２８００、２８５０、２９００、２９５０、３０００、３０５０、３１００、３１５０、３２００、３２５０、３３００、３３５０、３４００、３４５０、３５００、３５５０、３６００、３６５０、３７００、３７５０、３８００、３８５０、３９００、３９５０、４０００、４０５０、４１００、４１５０、４２００、４２５０、４３００、４３５０、４４００、４４５０、４５００、４５５０、４６００、４６５０、４７００、４７５０、４８００、４８５０、４９００、４９５０、５０００、５０５０、５１００、５１５０、５２００、５２５０、５３００、５３５０、５４００、５４５０、５５００、５５５０、５６００、５６５０、５７００、５７５０、５８００、５８５０、５９００、５９５０または６０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0187】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約３０ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0188】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約３０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０または２０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0189】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0190】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０、８００、８２０、８４０、８６０、８８０、９００、９２０、９４０、９６０、９８０または１０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0191】

別の実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0192】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５または４００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0193】

別の実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約３００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0194】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５または８００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0195】

別の実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約３５０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0196】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５または６００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0197】

別の実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約４００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0198】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５または５００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0199】

別の実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約５００ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0200】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５または６００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0201】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により決定されたｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0202】

上記に示したとおり、ＥＬＩＳＡアッセイの例としては、これらに限定されないが、ＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（リファレンスＤＴＲＭ１０Ｃ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ヒトＴＲＥＭ－１ ＤｕｏＳｅｔ（リファレンスＤＹ１２７８ＢおよびＤＹ１２７８ＢＥ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ（リファレンスｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ、ｉＱＰｒｏｄｕｃｔｓ）が挙げられる。

【0203】

一実施形態では、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、ＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（リファレンスＤＴＲＭ１０Ｃ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）である。

【0204】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合は約５０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはエレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）または酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）などの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0205】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを用いて決定される場合、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０、８００、８２０、８４０、８６０、８８０、９００、９２０、９４０、９６０、９８０または１０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであり、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。

【0206】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合は約３００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0207】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合、約３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５または８００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0208】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合は約３５０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0209】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを用いて決定される場合、約３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５または６００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであり、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。

【0210】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合は約４００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0211】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合は約４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５または５００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0212】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定される場合は約５００ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0213】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される場合は約５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５または６００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0214】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）により決定されたｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0215】

上に示したとおり、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）の例としては、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）が挙げられる。

【0216】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を使用して決定される場合は約２０ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）もしくは酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）などの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0217】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定される場合、約２０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、２０００、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２５５０、２６００、２６５０、２７００、２７５０、２８００、２８５０、２９００、２９５０、３０００、３０５０、３１００、３１５０、３２００、３２５０、３３００、３３５０、３４００、３４５０、３５００、３５５０、３６００、３６５０、３７００、３７５０、３８００、３８５０、３９００、３９５０、４０００、４０５０、４１００、４１５０、４２００、４２５０、４３００、４３５０、４４００、４４５０、４５００、４５５０、４６００、４６５０、４７００、４７５０、４８００、４８５０、４９００、４９５０、５０００、５０５０、５１００、５１５０、５２００、５２５０、５３００、５３５０、５４００、５４５０、５５００、５５５０、５６００、５６５０、５７００、５７５０、５８００、５８５０、５９００、５９５０または６０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0218】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定される場合は約３０ｐｇ／ｍＬ～約３０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0219】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを用いて決定される場合、約３０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、２０００、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２５５０、２６００、２６５０、２７００、２７５０、２８００、２８５０、２９００、２９５０または３０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであり、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。

【0220】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定される場合は約５００ｐｇ／ｍＬ～約１５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約８００ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0221】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定される場合は、約５００ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、約６００ｐｇ／ｍＬ～約７００ｐｇ／ｍＬ、約７００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約８００ｐｇ／ｍＬ～約９００ｐｇ／ｍＬ、または約９００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿もしくは血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡまたはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0222】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを用いて決定される場合、約５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０、８００、８２０、８４０、８６０、８８０、９００、９２０、９４０、９６０、９８０、１０００、１０２０、１０４０、１０６０、１０８０、１１００、１１２０、１１４０、１１６０、１１８０、１２００、１２２０、１２４０、１２６０、１２８０、１３００、１３２０、１３４０、１３６０、１３８０、１４００、１４２０、１４４０、１４６０、１４８０または１５００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであり、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。

【0223】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定される場合は約１０００ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約１２００ｐｇ／ｍＬ～約１６００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0224】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを用いて決定される場合、約１０００ｐｇ／ｍＬ～約１１００ｐｇ／ｍＬ、約１１００ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬ、約１２００ｐｇ／ｍＬ～約１３００ｐｇ／ｍＬ、約１３００ｐｇ／ｍＬ～約１４００ｐｇ／ｍＬ、約１４００ｐｇ／ｍＬ～約１５００ｐｇ／ｍＬ、約１５００ｐｇ／ｍＬ～約１６００ｐｇ／ｍＬ、約１６００ｐｇ／ｍＬ～約１７００ｐｇ／ｍＬ、約１７００ｐｇ／ｍＬ～約１８００ｐｇ／ｍＬ、約１８００ｐｇ／ｍＬ～約１９００ｐｇ／ｍＬまたは約１９００ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡまたはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0225】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＣＬＩＡを用いて決定される場合、約１０００、１０２０、１０４０、１０６０、１０８０、１１００、１１２０、１１４０、１１６０、１１８０、１２００、１２２０、１２４０、１２６０、１２８０、１３００、１３２０、１３４０、１３６０、１３８０、１４００、１４２０、１４４０、１４６０、１４８０、１５００、１５２０、１５４０、１５６０、１５８０、１６００、１６２０、１６４０、１６６０、１６８０、１７００、１７２０、１７４０、１７６０、１７８０、１８００、１８２０、１８４０、１８６０、１８８０、１９００、１９２０、１９４０、１９６０、１９８０または２０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであり、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。

【0226】

一実施形態によれば、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）により決定されたｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0227】

上に示したように、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）の例としては、ＶＩＤＡＳ（登録商標）（Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ）が挙げられる。

【0228】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを使用して決定される場合は約３０ｐｇ／ｍＬ～約３０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）もしくはエレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）などの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0229】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを使用して決定される場合、約３０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、１５００、１５２５、１５５０、１５７５、１６００、１６２５、１６５０、１６７５、１７００、１７２５、１７５０、１７７５、１８００、１８２５、１８５０、１８７５、１９００、１９２５、１９５０、１９７５、２０００、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２５５０、２６００、２６５０、２７００、２７５０、２８００、２８５０、２９００、２９５０または３０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0230】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを使用して決定される場合は約５００ｐｇ／ｍＬ～約１５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約８００ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0231】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを使用して決定される場合は、約５００ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、約６００ｐｇ／ｍＬ～約７００ｐｇ／ｍＬ、約７００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、約８００ｐｇ／ｍＬ～約９００ｐｇ／ｍＬ、または約９００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿もしくは血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0232】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを用いて決定される場合、約５００、５２０、５４０、５６０、５８０、６００、６２０、６４０、６６０、６８０、７００、７２０、７４０、７６０、７８０、８００、８２０、８４０、８６０、８８０、９００、９２０、９４０、９６０、９８０、１０００、１０２０、１０４０、１０６０、１０８０、１１００、１１２０、１１４０、１１６０、１１８０、１２００、１２２０、１２４０、１２６０、１２８０、１３００、１３２０、１３４０、１３６０、１３８０、１４００、１４２０、１４４０、１４６０、１４８０または１５００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであり、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。

【0233】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを使用して決定される場合は約１０００ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約１２００ｐｇ／ｍＬ～約１６００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0234】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを用いて決定される場合、約１０００ｐｇ／ｍＬ～約１１００ｐｇ／ｍＬ、約１１００ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬ、約１２００ｐｇ／ｍＬ～約１３００ｐｇ／ｍＬ、約１３００ｐｇ／ｍＬ～約１４００ｐｇ／ｍＬ、約１４００ｐｇ／ｍＬ～約１５００ｐｇ／ｍＬ、約１５００ｐｇ／ｍＬ～約１６００ｐｇ／ｍＬ、約１６００ｐｇ／ｍＬ～約１７００ｐｇ／ｍＬ、約１７００ｐｇ／ｍＬ～約１８００ｐｇ／ｍＬ、約１８００ｐｇ／ｍＬ～約１９００ｐｇ／ｍＬまたは約１９００ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルである。

【0235】

一実施形態では、所定のｓＴＲＥＭ－１値、好ましくは上記の参照集団から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値は、ＥＬＦＡを用いて決定される場合、約１０００、１０２０、１０４０、１０６０、１０８０、１１００、１１２０、１１４０、１１６０、１１８０、１２００、１２２０、１２４０、１２６０、１２８０、１３００、１３２０、１３４０、１３６０、１３８０、１４００、１４２０、１４４０、１４６０、１４８０、１５００、１５２０、１５４０、１５６０、１５８０、１６００、１６２０、１６４０、１６６０、１６８０、１７００、１７２０、１７４０、１７６０、１７８０、１８００、１８２０、１８４０、１８６０、１８８０、１９００、１９２０、１９４０、１９６０、１９８０または２０００ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿または血清レベルであり、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは血液、血漿もしくは血清レベルである。

【0236】

したがって、一実施形態では、本発明は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、好ましくは参照集団ｓＴＲＥＭ－１から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することであって、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、約３５０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬの範囲の血中ｓＴＲＥＭ－１レベルである、比較することと、
ｃ）ステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有する、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0237】

別の実施形態では、本発明は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、好ましくは参照集団ｓＴＲＥＭ－１から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することであって、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される場合、約３００ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約３５０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬの範囲の血中ｓＴＲＥＭ－１レベルであるか、またはＥＣＬＩＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応する血中ｓＴＲＥＭ－１レベルである比較することと、
ｃ）ステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有する、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0238】

別の実施形態では、本発明は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、好ましくは参照集団ｓＴＲＥＭ－１から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することであって、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、エレクトロケミルミネッセンスイムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を使用して決定される場合、約２０ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約３０ｐｇ／ｍＬ～約３０００ｐｇ／ｍＬの範囲の血中ｓＴＲＥＭ－１レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＬＦＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応する血中ｓＴＲＥＭ－１レベルである比較することと、
ｃ）ステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有する、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0239】

別の実施形態では、本発明は、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、好ましくは参照集団ｓＴＲＥＭ－１から得られた所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することであって、所定のｓＴＲＥＭ－１値は、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）を使用して決定される場合、約３０ｐｇ／ｍＬ～約３０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬの範囲の血中ｓＴＲＥＭ－１レベルであるか、またはＥＬＩＳＡもしくはＥＣＬＩＡなどの別のイムノアッセイを使用して決定される場合、対応する血中ｓＴＲＥＭ－１レベルである比較することと、
ｃ）ステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有する、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0240】

一実施形態によれば、治療法は、免疫調節療法または抗炎症療法である。

【0241】

免疫調節療法または抗炎症療法の例としては、これらに限定されないが、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および抗ＣＴＬＡ４などのチェックポイント阻害剤、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）阻害剤、抗サイトカインまたは抗サイトカイン受容体などのサイトカイン阻害剤（例えば、インターロイキン－１受容体拮抗薬のＩＬ－１ＲＡ）、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子）、ＩＬ－７（インターロイキン－７）、ＣＤ２８アンタゴニストペプチドおよび抗体、特にＣＤ２８に対するモノクローナル抗体などの免疫賦活剤の阻害剤、ならびに養子細胞療法などの細胞療法が挙げられる。

【0242】

一実施形態では、治療法は、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）阻害剤、抗サイトカインまたは抗サイトカイン受容体などのサイトカイン阻害剤、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＩＬ－７（インターロイキン－７）、免疫賦活剤の阻害剤、および細胞治療法からなる群から選択される。換言すれば、一実施形態では、治療法は、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）阻害剤、サイトカイン阻害剤、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＩＬ－７（インターロイキン－７）、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子）、免疫賦活剤の阻害剤、または細胞治療法のうちの少なくとも１つの投与を含むか、またはそれらの投与からなる。

【0243】

本明細書で使用される場合、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ、免疫チェックポイント阻害剤またはＩＣＩとも呼ばれることがある）は、Ｔ細胞上に発現される阻害性受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用を遮断する化合物を指す。チェックポイント阻害剤としては、抗体、特にモノクローナル抗体、および小分子阻害剤などの非抗体阻害剤が挙げられる。

【0244】

チェックポイント阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ＣＤ２７９（分化クラスター２７９）としても公知である細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）の阻害剤、ＣＤ２７４（分化クラスター２７４）またはＢ７－Ｈ１（Ｂ７ホモログ１）としても公知であるリガンドＰＤ－Ｌ１（プログラムされたデスリガンド１）の阻害剤、ＣＤ１５２（分化クラスター１５２）としても公知である細胞表面受容体ＣＴＬＡ４またはＣＴＬＡ－４（細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４）の阻害剤、ＣＤ２２３（分化クラスター２２３）としても公知であるＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３）の阻害剤、ＨＡＶＣＲ２（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２）またはＣＤ３６６（分化クラスター３６６）としても公知であるＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３）の阻害剤、ＶＳＩＧ９（Ｖセットおよび免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９）またはＶＳＴＭ３（Ｖセットおよび膜貫通ドメイン含有タンパク質３）としても公知であるＴＩＧＩＴ（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）の阻害剤、ＣＤ２７２（分化クラスター２７２）としても公知であるＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ）の阻害剤、ＣＤ６６ａ（分化クラスター６６ａ）としても公知であるＣＥＡＣＡＭ－１（癌胎児性抗原関連細胞接着分子１）の阻害剤が挙げられる。

【0245】

本明細書で使用される場合、ＴＬＲ阻害剤（ＴＬＲアンタゴニストとも呼ばれることがある）は、ＴＬＲシグナル伝達を遮断する化合物を指す。ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲリガンドの受容体への結合を遮断することによって、または細胞内シグナル伝達経路を遮断してシグナル伝達を停止することによって作用し得る（Ｇａｏら、Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１７；８：５０８）。ＴＬＲ阻害剤としては、これらに限定されないが、小分子阻害剤、抗体、特にモノクローナル抗体、オリゴヌクレオチド、リピドＡ類似体、マイクロＲＮＡおよびナノ阻害剤が挙げられる。

【0246】

本明細書で使用される場合、サイトカイン阻害剤は、サイトカインの合成を減少させる、遊離活性形態でそれらの濃度を減少させる、特定の受容体とのそれらの相互作用を遮断する、またはサイトカイン受容体のシグナル伝達を妨害する化合物を指す。サイトカイン阻害剤としては、これらに限定されないが、抗体、特にサイトカインに対するモノクローナル抗体（すなわち、抗サイトカイン抗体）、抗体、特にサイトカイン受容体に対するモノクローナル抗体（すなわち、抗サイトカイン受容体抗体）、サイトカイン受容体アンタゴニスト、およびデコイ受容体として作用する可溶性受容体が挙げられる。

【0247】

一実施形態によれば、治療法は、エンドトキシンを阻害または除去しようとする治療法であり、本明細書では抗エンドトキシン療法とも呼ばれる。

【0248】

抗エンドトキシン療法の例としては、これらに限定されないが、抗エンドトキシン抗体、特に抗エンドトキシンモノクローナル抗体などのエンドトキシン阻害剤、例えば、ヒト組換えＡＰ（ｒｅｃＡＰ）などの組換えアルカリホスファターゼ、および体外循環中の血液を、例えば、ポリミキシンＢ固定化ファイバーカートリッジ（ＰＭＸ－ＤＨＰ）など、毒素を吸着する材料と直接接触させることによって毒素の除去を可能にする血液灌流が挙げられる。

【0249】

一実施形態によれば、治療法は昇圧剤療法である。換言すれば、一実施形態によれば、治療法は、昇圧剤の投与を含むか、または昇圧剤の投与からなる。

【0250】

昇圧剤療法の例としては、これらに限定されないが、ノルエピネフリン、ドーパミン、エピネフリンなどの血管作用性カテコールアミンホルモン、バソプレッシン、および／またはフェニレフリンを投与することが挙げられる。

【0251】

一実施形態によれば、治療法は、血管新生阻害剤、特にアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２またはＡｎｇ２）阻害剤である。換言すれば、一実施形態によれば、治療法は、血管新生阻害剤、特にアンジオポエチン－２（Ａｎｇ－２またはＡｎｇ２）阻害剤の投与を含むか、またはそれらの投与からなる。

【0252】

特にアンジオポエチン－１（Ａｎｇ－１）とＴｉｅ ２などのアンジオポエチン－Ｔｉｅシグナル伝達系は、正常な血管の発達に不可欠な血管特異的受容体チロシンキナーゼ経路である。当初、Ａｎｇ－２は、Ａｎｇ－１のアンタゴニストとして同定され、Ａｎｇ－１によるＴｉｅ２の活性化を阻害した。しかし、Ａｎｇ－２が血管リモデリングの状況においてＴｉｅ２のアンタゴニストまたはアゴニストであるかは依然として不明である。複数の研究では、Ａｎｇ－２が炎症誘発性の血管リモデリングおよび腫瘍の血管新生および成長においてある役割を果たすことが示されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ＆Ｄａｌｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ．２０１２年９月１日；２（９）：ａ００６５５０）。

【0253】

本明細書で使用される場合、Ａｎｇ－２阻害剤（Ａｎｇ２アンタゴニストとも呼ばれることもある）は、Ａｎｇ－２シグナル伝達を遮断する化合物、特に、Ａｎｇ－２とＴｉｅ２との相互作用を遮断する化合物を指す。したがって、本発明によれば、Ａｎｇ－２阻害剤は、Ａｎｇ－２に結合する阻害剤およびＴｉｅ２に結合する阻害剤を含む。Ａｎｇ－２阻害剤の例としては、これらに限定されないが、Ａｎｇ－２に対する抗体、特にモノクローナル抗体、ＡＢＡとも呼ばれるＡｎｇ２ブロッキング抗体（Ｈａｎら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６年４月２０日；８（３３５）：３３５ｒａ５５）、ＡＢＴＡＡとも呼ばれるＡｎｇ２結合およびＴｉｅ２活性化抗体（Ｈａｎら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６年４月２０日；８（３３５）：３３５ｒａ５５）、例えばＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）およびＡｎｇ－２を阻害する二重特異性ナノボディなどのＡｎｇ－２に対するナノボディ、阻害性Ａｎｇ－２結合ペプチドとＩｇＦｃドメインとの融合に対応するＡｎｇ－２に対するペプチボディ、可溶性リガンド補足受容体とも呼ばれる可溶性デコイ受容体、アンチセンスＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド、Ａｎｇ－２を特異的に遮断するＲＮＡアプタマーなどのアプタマーが挙げられる。

【0254】

一実施形態によれば、治療法は、アドレノメデュリン（ＡＤＭ）およびアドレノメデュリン標的療法である。

【0255】

アドレノメデュリンおよびアドレノメデュリン標的療法の例としては、これらに限定されないが、アドレノメデュリン（ＡＤＭ）、例えば、ＡＤＭのボーラスまたはＡＤＭの持続注入、ＡＤＭを認識する抗体（抗ＡＭＤ抗体）、例えば、生物学的に活性なＡＤＭを認識する抗体（抗バイオＡＤＭ抗体）、特に、アドレシズマブなど非中和抗体などのモノクローナル抗体が挙げられる。

【0256】

一実施形態によれば、治療法は、ＴＲＥＭ－１阻害剤である。換言すれば、一実施形態によれば、治療法は、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与を含むか、またはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与からなる。

【0257】

本発明によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害することができる活性剤である。

【0258】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害するペプチド、ＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１、またはＴＲＥＭ－１および／もしくはｓＴＲＥＭ－１リガンドに向けられた抗体、ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害する小分子、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｉＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたｓｈＲＮＡ、ＴＲＥＭ－１に向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＲＥＭ－１に向けられたリボザイムおよびＴＲＥＭ－１に向けられたアプタマーからなる群から選択される。

【0259】

したがって、一実施形態では、本発明は、上記のＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関し、本方法は、
ａ）ヒト対象からの生物学的サンプル中の骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを上記の所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することと、
ｃ）ステップｂ）の所定のｓＴＲＥＭ－１値よりも高いステップａ）で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを有する、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を上記のＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすいとして特定することと、を含む。

【0260】

ＴＲＥＭ－１の機能、活性または発現を阻害するペプチドの例としては、これらに限定されないが、例えば、ＴＬＴ－１ペプチドなどの、ＴＲＥＭ－１リガンドを標的とするペプチドが挙げられる。

【0261】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＲＥＭ－１リガンドへのその結合を介してＴＲＥＭ－１を阻害するペプチドである。

【0262】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、ＴＬＴ－１ペプチドである。

【0263】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号７（ＭＧＬＴＬＬＬＬＬＬＬＧＬＥＧＱＧＩＶＧＳＬＰＥＶＬＱＡＰＶＧＳＳＩＬＶＱＣＨＹＲＬＱＤＶＫＡＱＫＶＷＣＲＦＬＰＥＧＣＱＰＬＶＳＳＡＶＤＲＲＡＰＡＧＲＲＴＦＬＴＤＬＧＧＧＬＬＱＶＥＭＶＴＬＱＥＥＤＡＧＥＹＧＣＭＶＤＧＡＲＧＰＱＩＬＨＲＶＳＬＮＩＬＰＰＥＥＥＥＥＴＨＫＩＧＳＬＡＥＮＡＦＳＤＰＡＧＳＡＮＰＬＥＰＳＱＤＥＫＳＩＰＬＩＷＧＡＶＬＬＶＧＬＬＶＡＡＶＶＬＦＡＶＭＡＫＲＫＱＧＮＲＬＧＶＣＧＲＦＬＳＳＲＶＳＧＭＮＰＳＳＶＶＨＨＶＳＤＳＧＰＡＡＥＬＰＬＤＶＰＨＩＲＬＤＳＰＰＳＦＤＮＴＴＹＴＳＬＰＬＤＳＰＳＧＫＰＳＬＰＡＰＳＳＬＰＰＬＰＰＫＶＬＶＣＳＫＰＶＴＹＡＴＶＩＦＰＧＧＮＫＧＧＧＴＳＣＧＰＡＱＮＰＰＮＮＱＴＰＳＳ）に記載のアミノ酸配列を有するヒトＴＬＴ－１からの６～２０の連続アミノ酸からなる短鎖ＴＬＴ－１ペプチドであるか、または、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０％の同一性を有する配列である。

【0264】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号７に記載のアミノ酸配列またはその機能保存的バリアントまたは誘導体を有するヒトＴＬＴ－１由来の６～２０の連続アミノ酸からなる短鎖ＴＬＴ－１ペプチドである。

【0265】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、６～１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のアミノ酸からなり、かつ配列番号８（ＬＱＥＥＤＡＧＥＹＧＣＭＶＤＧＡＲ）に記載のＬＲ１７とも呼ばれるアミノ酸配列、配列番号９（ＬＱＥＥＤＡＧＥＹＧＣＭ）に記載のＬＲ１２とも呼ばれるアミノ酸配列、配列番号１０（ＬＱＥＥＤＡ）に記載のＬＲ６－１とも呼ばれるアミノ酸配列、配列番号１１（ＥＤＡＧＥＹ）に記載のＬＲ６－２とも呼ばれるアミノ酸配列、もしくは配列番号１２（ＧＥＹＧＣＭ）に記載のＬＲ６－３とも呼ばれるアミノ酸配列、またはそれぞれ、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、または配列番号１２に記載のアミノ酸配列と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０％の同一性を有する配列を含むＴＬＴ－１ペプチドである。

【0266】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、６～１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のアミノ酸からなり、かつ配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、または配列番号１２に記載のアミノ酸配列またはそれらの機能保存的バリアントまたは誘導体を含むＴＬＴ－１ペプチドである。

【0267】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、もしくは配列番号１２に記載のアミノ酸配列、またはそれぞれ、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、または配列番号１２に記載のアミノ酸配列と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０％の同一性を有する配列を含むか、またはそれらからなるＴＬＴ－１ペプチドである。

【0268】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、または配列番号１２に記載のアミノ酸配列またはそれらの機能保存的バリアントまたは誘導体を含むか、またはそれらからなるＴＬＴ－１ペプチドである。

【0269】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、もしくは配列番号１２に記載のアミノ酸配列、またはそれぞれ、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、もしくは配列番号１２に記載のアミノ酸配列と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０％の同一性を有する配列を有するＴＬＴ－１ペプチドである。

【0270】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、もしくは配列番号１２に記載のアミノ酸配列、またはそれらの機能保存的バリアントもしくは誘導体を有するＴＬＴ－１ペプチドである。

【0271】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９に記載のアミノ酸配列（ＬＲ１２もしくはナンギボチドもしくはモトレムとしても公知である）を有するＴＬＴ－１ペプチド、または配列番号９に記載のアミノ酸配列と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、もしくは９０％の同一性を有する配列である。

【0272】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するＴＬＴ－１ペプチドであり、ＬＲ１２もしくはナンギボチドもしくはモトレム、またはそれらの機能保存的バリアントもしくは誘導体としても公知である。

【0273】

本明細書で使用される場合、「機能保存的バリアント」という用語は、上記のとおりＴＬＴ－１ペプチドに由来するペプチドを意味し、ペプチド中の所与のアミノ酸残基が、ＴＬＴ－１ペプチドの全体的なコンフォメーションおよび機能を変化させることなく変更されたものであり、これに限定されないが、類似の特性を有するものによるアミノ酸の置換が挙げられる（例えば、別の酸性または塩基性アミノ酸によって置換された同様の極性、同様の水素結合能の酸性または塩基性アミノ酸、別の疎水性アミノ酸によって置換された疎水性アミノ酸、別の芳香族アミノ酸によって置換された芳香族アミノ酸）。

【0274】

保存されていると示されたもの以外のアミノ酸はタンパク質内で異なる可能性があるため、類似の機能を有する任意の２つのタンパク質間のタンパク質またはアミノ酸配列の類似性の割合は、変化する可能性があり、例えば、類似性が、ＭＥＧＡＬＩＧＮアルゴリズムに基づくクラスター法などのアラインメント法に従って決定された場合、７０％～９９％であり得ることは一般に公知である。

【0275】

「機能保存的バリアント」はまた、例えば、ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡアルゴリズムによって決定されるように、上記のように、ＴＬＴ－１ペプチドと少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、または６０％のアミノ酸同一性を有し、上記のＴＬＴ－１ペプチドと同じまたは実質的に同様の特性または機能を有するＴＬＴ－１ペプチドを含む。好ましくは、「機能保存的バリアント」は、上記のようにＴＬＴ－１ペプチドと少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％のアミノ酸同一性を有し、かつ上記のＴＬＴ－１ペプチドと同じまたは実質的に同様の特性または機能を有するＴＬＴ－１ペプチドを含む。

【0276】

本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、ペプチドまたはその機能保存的バリアントのバリエーションを指し、ペプチドのｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのコンフォメーション、活性、特異性、有効性または安定性を変化させるために他の方法で修飾される。例えば、バリエーションは、ペプチドへの任意の種類の分子の共有結合による、またはペプチドの任意のアミノ酸への化合物（複数可）の添加による修飾を含み得る。

【0277】

一実施形態では、上記のようなＴＬＴ－１ペプチドまたはその機能保存的バリアントまたは誘導体は、ＤまたはＬ配置を有し得る。

【0278】

一実施形態では、上記のＴＬＴ－１ペプチドまたはそれらの機能保存的バリアントまたは誘導体のアミノ末端からのアミノ酸は、アセチル化末端アミノ基を有し、カルボキシル末端からのアミノ酸は、アミド化末端カルボキシ基を有する。

【0279】

さらに、上記のＴＬＴ－１ペプチドまたはそれらの機能保存的バリアントまたは誘導体は、その生物学的利用能（安定性および脂溶性など）ならびに血液脳関門および上皮組織を通過するその能力を高めるために、可逆的化学修飾を受け得る。このような可逆的化学修飾の例としては、アミノ酸のグルタミン酸およびアスパラギン酸のカルボキシ基のアルコールによるエステル化が挙げられ、それによってアミノ酸の負電荷が除去され、その疎水性が増加する。形成されたエステル結合は、その結合を加水分解する細胞内エステラーゼによって認識され、アスパラギン酸およびグルタミン酸の残基への電荷を回復するため、このエステル化は可逆的である。内在化され、脱エステル化されたペプチドは細胞膜を通過できないため、正味の効果は細胞内ペプチドの蓄積である。

【0280】

そのような可逆的化学修飾の別の例としては、さらなるペプチド配列の添加が挙げられ、これにより、ＴＡＴペプチドまたはペネトラチンペプチドなどの膜透過性が増加し得る（Ｃｈａｒｇｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒｏｊａｎ．Ａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｅｗ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒｏｊａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ １５ Ｐｏｌａｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｂｉｌａｙｅｒｓ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ、第８７巻、Ｉｓｓｕｅ １、２００４年７月１日、３３２－３４３ページを参照されたい）。

【0281】

上記のＴＬＴ－１ペプチドまたはその機能保存的バリアントまたは誘導体は、Ｆｍｏｃおよび／またはＢｏｃベースの方法論に従って、固相化学ペプチド合成の従来の方法により得ることができる（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ，Ｍ．Ｗ．ａｎｄ Ｄｕｎｎ，Ｂ．Ｎ．（１９９４年）Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ．を参照されたい）。

【0282】

あるいは、上記のＴＬＴ－１ペプチドまたは機能保存的バリアントまたは誘導体は、組換えＤＮＡ技術に基づく従来の方法、例えば、簡潔に言えば、ペプチドをコードする核酸配列を適切なプラスミドまたはベクターに挿入すること、プラスミドまたはベクターのためにコンピテントセルを形質転換すること、およびペプチドの発現を可能にする条件下で細胞を成長させること、ならびに所望の場合、これらの問題の専門家に公知である従来の手段を介して、ペプチドまたはペプチドを発現する真核細胞を単離および（任意により）精製することを含む方法によって得られ得る。組換えＤＮＡ技術の原理のレビューは、例えば、タイトル「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」（Ｒ．Ｗ．Ｏｌｄ＆Ｓ．Ｂ．Ｐｒｉｍｒｏｓｅ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ発行、第４版（１９８９年））の教科書で見ることができる。

【0283】

一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１阻害剤は、上記のＴＬＴ－１ペプチド、特に、ＬＲ１２またはナンギボチドまたはモトレムとしても公知である、配列番号９に記載のアミノ酸配列、または配列番号９に記載のアミノ酸配列と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０％の同一性を有する配列を有するＴＬＴ－１ペプチドであり、ＴＬＴ－１ペプチドは、連続注入によって、好ましくは連続静脈内注入によって、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ／ｈ（ｍｇ／ｋｇ／ｈ）～約２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約１ｍｇ／ｋｇ／ｈ、さらにより好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約０．９ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲の用量で、ヒト対象に投与されるものとする。一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドは、連続注入によって、好ましくは連続静脈内注入によって、約０．１５ｇ／２４時間～約４．５ｇ／２４時間、好ましくは約０．５ｇ／２４時間～約２ｇ／２４時間、さらにより好ましくは約０．５ｇ／２４時間～約１．５ｇ／２４時間の範囲の用量でヒト対象に投与されるものとする。

【0284】

一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で、連続注入によって、好ましくは連続静脈内注入によって、ヒト対象に投与されるものとする。一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドは、約０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈまたは約１ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で、連続注入によって、好ましくは連続静脈内注入によって、ヒト対象に投与されるものとする。一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドは、連続注入によって、好ましくは連続静脈内注入によって、約０．１５、０．３０、０．４５、０．６０、０．７５、０．９０、１．０５、１．２、１．３５、１．５、１．６５、１．８または２ｇ／２４時間の用量でヒト対象に投与されるものとする。

【0285】

一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドは、少なくとも２４時間および／または最大で５日間ヒト対象に投与されるものとする。一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、または１２０時間、ヒト対象に投与されるものとする。したがって、一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドは、１日間、２日間、３日間、４日間または５日間ヒト対象に投与されるものとする。

【0286】

一実施形態では、上記のＴＬＴ－１ペプチドの連続投与の前に、負荷用量のＴＬＴ－１ペプチドを投与するものとする。一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドの負荷用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。一実施形態では、ＴＬＴ－１の負荷用量は、約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．６６５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５または５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．６６５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの用量である。一実施形態では、上記のＴＬＴ－１ペプチドの負荷用量は、好ましくは静脈内注射によって、約１５分にわたって投与されるものとする。したがって、一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドの負荷用量は、約２ｍｇ／ｋｇ／ｈ～約２０ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲の用量である。一実施形態では、ＴＬＴ－１ペプチドの負荷用量は、約２、３、４、５、６、６．６６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは６．６６または２０ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量である。

【0287】

一実施形態によれば、上記のような治療法は、患者ケアの開始後、特に昇圧剤療法の開始後、最初の２時間～最初の２４時間に投与されるものとする。

【0288】

一実施形態では、上記の治療法は、患者ケアの開始後、特に昇圧剤療法の開始後、最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間または２４時間以内に投与されるものとする。

【0289】

一実施形態では、対象は、医療処置を受けるのを待っているもしくは医療処置を受けている、または医療処置の対象であった／ある／予定であるか、または炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックなどの疾患の発症または進行について監視されているヒト患者である。

【0290】

一実施形態では、対象は、敗血症性ショックで入院しているヒト患者である。

【0291】

一実施形態では、対象は、記録された、または疑わしい感染症に罹患している。

【0292】

一実施形態では、対象は、市中感染に罹患している。一実施形態では、対象は、院内感染に罹患している。

【0293】

感染症の例としては、これらに限定されないが、呼吸器感染症、腹部感染症、および尿路感染症（ＵＴＩ）、髄膜炎、心内膜炎、皮膚感染症、骨感染症、創傷感染症、カテーテル関連血流感染症、デバイス関連感染症が挙げられる。

【0294】

一実施形態では、対象は男性である。別の実施形態では、対象は女性である。一実施形態では、対象は妊婦である。

【0295】

一実施形態では、対象は成人である。一実施形態では、対象は高齢者である。一実施形態では、対象は小児である。一実施形態では、対象は乳児である。一実施形態では、対象は新生児である。

【0296】

一実施形態では、対象は、免疫低下状態、免疫抑制状態、または免疫不全状態ではない。別の実施形態では、対象は、免疫低下状態、免疫抑制状態、または免疫不全状態である。別の実施形態では、対象は免疫抑制療法を受けている。

【0297】

一実施形態では、対象は、心房細動、癌、慢性腎臓病、慢性肺疾患、肝硬変、冠状動脈疾患、深部静脈血栓症、糖尿病、脂質異常症、心内膜炎、高血圧、インフルエンザ、マラリアなどの慢性病状、または他の任意の原生動物寄生虫症、心筋梗塞、神経疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、末梢動脈疾患、肺線維症、重度の肥満および脳卒中に罹患している。

【0298】

一実施形態によれば、炎症性障害は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血症性ショック、敗血症に関連する臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、急性腎障害（ＡＫＩ）、膵炎、炎症性腸疾患、肺炎、内毒素血症および出血性ショックを含むか、またはそれらからなる群から選択される。

【0299】

一実施形態によれば、炎症性障害は急性炎症性障害である。

【0300】

急性炎症性障害の例としては、これらに限定されないが、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎障害（ＡＫＩ）、膵炎および出血性ショックが挙げられる。

【0301】

一実施形態では、急性炎症性障害は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎障害（ＡＫＩ）、膵炎および出血性ショックを含むか、またはそれらからなる群から選択される。

【0302】

一実施形態によれば、炎症性障害は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性腎障害（ＡＫＩ）を含むか、またはそれらからなる群から選択される。

【0303】

一実施形態では、炎症性障害は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症または敗血症性ショックである。

【0304】

一実施形態では、炎症性障害は敗血症性ショックである。

【0305】

全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）は、全身性炎症および広範な組織損傷を特徴としている。臨床的には、ＳＩＲＳは次の４つの基準のうち少なくとも２つを満たすと定義されている：発熱＞３８．０℃または低体温＜３６．０℃、頻脈＞９０拍／分、頻呼吸＞２０呼吸／分、および白血球増加＞１２ｘ１０^９／Ｌまたは白血球減少＜４ｘ１０^９／Ｌ（Ｂｏｎｅら、Ｃｈｅｓｔ．１９９２年６月；１０１（６）：１６４４－５５）。ＳＩＲＳは、感染性起源または非感染性起源のいずれかの非特異的傷害に対する応答として発生し得る。非感染性起源の傷害の例としては、これらに限定されないが、外傷、熱傷、膵炎、自己免疫疾患、および外科手術が挙げられる。感染性起源の傷害の例としては、細菌感染症（例えば、呼吸器感染症、腹部感染症および尿路感染症（ＵＴＩ）、真菌感染症（例えば、呼吸器感染症）およびウイルス感染症（例えば、呼吸器感染症）が挙げられる。

【0306】

上記のとおり、敗血症は、感染に対するヒト対象の調節不全の応答によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全として定義されている（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０）。敗血症の患者は、記録された、または疑われる感染症および臓器機能不全に罹患している患者として臨床的に特定され得る。一実施形態では、ヒト対象における臓器機能不全は、臓器機能不全スコア、すなわち、特にＩＣＵまたは救急室への入院時に、ヒト対象における臓器機能不全を評価するために使用されるスコアを使用して特定することができる。臓器機能不全スコアの例としては、これらに限定されないが、ＳＯＦＡスコア、ｑＳＯＦＡスコア、ＭＯＤＳ（多臓器不全スコア）、Ｐ－ＭＯＤＳ（小児多臓器不全スコア）、およびＬＯＤＳ（ロジスティック臓器不全システム）が挙げられる。一実施形態では、ヒト対象における臓器機能不全は、感染の結果としての２ポイント以上の総ＳＯＦＡスコアの急性変化として特定することができる（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０）。ベースラインＳＯＦＡスコアは、既存の臓器機能不全を有することが知られていない患者ではゼロであると見なされ得る（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０）。

【0307】

敗血症性ショックは、敗血症のサブセットとして定義され、特に深刻な循環器、細胞、および代謝の異常は、敗血症のみの場合よりも高い死亡リスクと関連している。したがって、敗血症は敗血症性ショックを包含する。敗血症性ショックの患者は、敗血症を患っており、（ｉ）十分な量の蘇生にもかかわらず平均動脈圧を６５ｍｍＨｇ以上に維持するために昇圧剤を必要とする低血圧が持続し、かつ（ｉｉ）血清乳酸値が２ｍｍｏｌ／Ｌ（１８ｍｇ／ｄＬ）を超える患者として臨床的に特定され得る（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０に記載されている敗血症－３の定義）。これらの基準では、病院死亡率は４０％を超えている（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０）。

【0308】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の調節不全反応を誘発する感染症は、細菌感染症、真菌感染症、またはウイルス感染症である。

【0309】

感染症の例としては、これらに限定されないが、呼吸器感染症、腹部感染症、および尿路感染症（ＵＴＩ）が挙げられる。

【0310】

一実施形態によれば、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、重症度スコア、すなわち、ＩＣＵまたは救急室への入院時の疾患の重症度および／または予後を評価するために使用されるスコアを使用して評価され得る。重症度スコアの例としては、これらに限定されないが、ＡＰＡＣＨＥＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＶスコア、ＳＡＰＳスコア、ＳＡＰＳＩＩスコア、およびＳＡＰＳ３スコアが挙げられる。

【0311】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、ＡＰＡＣＨＥＩＩ（「急性生理学および慢性健康評価ＩＩ」を参照）スコアリングシステムを使用して評価され得る。ＡＰＡＣＨＥＩＩは、集中治療室に入院した成人患者の疾患の重症度を評価し、その予後を判断するために一般的に使用される。ＡＰＡＣＨＥＩＩは、１２の日常的な生理学的測定値、年齢、および以前の健康状態の初期値に基づく０～７１の範囲のポイントスコアを使用して、疾患の重症度の一般的な測定値を提供する（Ｋｎａｕｓら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９８５年１０月；１３（１０）：８１８－２９）。ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアは、集中治療室（ＩＣＵ）または救急室に入院時最初の２４時間に決定され得る。より高いスコアはより高い予測死亡率と関連しており、２５のスコアは５０％の予測死亡率を表し、３５を超えるスコアは８０％の予測死亡率を表す。

【0312】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、３４未満のＡＰＡＣＨＥＩＩスコアを有する。一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は瀕死状態ではない。

【0313】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、ＡＰＡＣＨＥＩＩＩ（「急性生理学および慢性健康評価」ＩＩＩを参照）スコアリングシステムを使用して評価され得る。ＡＰＡＣＨＥＩＩＩは、重症の入院成人の病院死亡リスクをより正確に予測するために、ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアリングシステムから再定義される（Ｋｎａｕｓら、Ｃｈｅｓｔ．１９９１年１２月；１００（６）：１６１９－３６）。

【0314】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、ＡＰＡＣＨＥＩＶ（「急性生理学および慢性健康評価ＩＶ」を参照）スコアリングシステムを使用して評価され得る。ＡＰＡＣＨＥＩＶは、短期死亡のリスクを推定するため、ならびに集中治療室（ＩＣＵ）の滞在の長さを予測するための、改善され、更新されたモデルである（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００６年５月；３４（５）：１２９７－３１０）。ＡＰＡＣＨＥＩＶスコアリングシステムでは、特に人工呼吸、血栓溶解、鎮静がＧｌａｓｇｏｗ昏睡スケールに及ぼす影響、再スケーリングされたＧｌａｓｇｏｗ昏睡スケール、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比、および疾患固有のサブグループなど、より多くの変数が考慮される。ＡＰＡＣＨＥＩＶでは、０～２８６の範囲のポイントスコアを使用する。

【0315】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、ＳＡＰＳＩＩ（「簡略化急性生理学的スコアＩＩ」を参照）スコアリングシステムを使用して評価され得る。ＳＡＰＳＩＩは、集中治療室（ＩＣＵ）に入院した成人患者の院内死亡率を推定するためのスコアリングシステムである。ＳＡＰＳＩＩには、１７の変数が含まれ、１２の生理学変数、年齢、入院の種類、および基礎疾患に関する３つの変数である（Ｌｅ Ｇａｌｌら、ＪＡＭＡ．１９９３年１２月２２～２９日；２７０（２４）：２９５７－６３）。ＳＡＰＳＩＩでは、０～１６３の範囲のポイントスコアを使用する。

【0316】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、ＳＡＰＳ３（「簡略化急性生理学的スコアＩＩＩ」を参照）スコアリングシステムを使用して評価され得る。ＳＡＰＳ３は、集中治療室（ＩＣＵ）に入院した患者の病院死亡率を予測するためのスコアリングシステムである（Ｍｅｔｎｉｔｚら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００５年１０月；３１（１０）：１３３６－１３４４およびＭｏｒｅｎｏら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００５年１０月；３１（１０）：１３４５－５５）。ＳＡＰＳ３は、２０の異なる変数に基づく。

【0317】

上記のように、敗血症または敗血症性ショックに関連する臓器機能不全の存在は、ＳＯＦＡスコア、ｑＳＯＦＡスコア、ＭＯＤＳ（多臓器不全スコア）、Ｐ－ＭＯＤＳ（小児多臓器不全スコア）、またはＬＯＤＳ（ロジスティック臓器不全システム）などの臓器機能不全スコアを使用して評価され得る。

【0318】

逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコア（当初は、敗血症関連臓器不全評価と称されていた、Ｖｉｎｃｅｎｔら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９６年７月；２２（７）：７０７－１０）は、特にＩＣＵまたは救急室への入院時にヒト対象の臓器機能不全を評価するために一般的に使用されるスコアリングシステムである。ＳＯＦＡスコアリングシステム（Ｖｉｎｃｅｎｔら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９８年１１月；２６（１１）：１７９３－８００）は、呼吸器系（すなわち、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２（ｍｍＨｇ））、神経系（すなわち、Ｇｌａｓｇｏｗ昏睡スケール）、心臓血管系（すなわち、平均動脈圧または必要な昇圧剤の投与）、肝機能（すなわち、ビリルビン（ｍｇ／ｄＬまたはμｍｏｌ／Ｌ））、凝固（すなわち、血小板数）、腎機能（すなわち、クレアチニン（ｍｇ／ｄＬまたはμｍｏｌ／Ｌ）または尿量（ｍＬ／ｄ））の評価に依存する。

【0319】

ベースラインＳＯＦＡスコアは、感染の発症前に既存の（急性または慢性）臓器機能不全を有することがわかっていない患者ではゼロであると見なすことができる。少なくとも２ポイントのＳＯＦＡスコアは、感染が疑われる一般病院の集団における約１０％の全体的な死亡リスクを反映している（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：８０１－１０）。

【0320】

一実施形態では、ヒト対象は、少なくとも２ポイントのＳＯＦＡスコアに関連するＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している。

【0321】

一実施形態では、ヒト対象は、少なくとも２ポイントのＳＯＦＡスコアの急性変化として定義される臓器機能不全に関連するＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している。

【0322】

敗血症または敗血症性ショックに関連する臓器機能不全の存在は、クイックＳＯＦＡスコア（ｑｕｉｃｋＳＯＦＡまたはｑＳＯＦＡとも呼ばれる）を使用して評価することもできる。ｑＳＯＦＡスコアリングシステムは、次の３つの基準：呼吸数≧２２呼吸／分、意識障害（Ｇｌａｓｇｏｗ昏睡スケール＜１５）、および収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇに依存する（Ｓｅｙｍｏｕｒら、ＪＡＭＡ．２０１６年２月２３日；３１５（８）：７６２－７４）。

【0323】

一実施形態では、ヒト対象は、少なくとも２ポイントのｑＳＯＦＡスコアに関連するＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している。

【0324】

一実施形態では、ヒト対象は、少なくとも２ポイントのｑＳＯＦＡスコアの急性変化として定義される臓器機能不全に関連するＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している。

【0325】

一実施形態によれば、ヒト対象は、敗血症性ショックに罹患している。

【0326】

一実施形態によれば、ヒト対象は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック、好ましくは敗血症性ショックに罹患しており、標準治療を受けている。標準治療、特に敗血症性ショックの標準治療としては、これらに限定されないが、輸液療法、上記の昇圧剤療法、心血管サポート、呼吸サポート（人工呼吸など）、腎サポートおよび／または鎮静を挙げることができる。したがって、一実施形態では、ヒト対象は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック、好ましくは敗血症性ショックに罹患しており、輸液療法、上記に記載の昇圧剤療法、心血管サポート、呼吸サポート（人工呼吸など）、腎サポートおよび／または鎮静を受けている。

【0327】

本発明によれば、上記の方法で特定された炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象は、上記のとおり、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい。

【0328】

一実施形態によれば、上記の方法の目的は、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定することであり、ヒト対象は、「応答者」であり、すなわち、上記のような治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答するかまたは応答しやすい。

【0329】

逆に、本発明において、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患し、「非応答者」であるヒト対象は、治療法、特に、上記のＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しないか、または応答しにくいヒト対象である。

【0330】

一実施形態によれば、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象について、上記のような治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に対する応答は、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与後に発生する以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる：
－好ましくは治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与期間内または投与期間後、例えば、投与終了後６時間、１２時間、１８時間または２４時間にわたる、低血圧ショックが逆転することであって、ショックが逆転することは、２４時間の間にいかなる昇圧剤療法もないこととして定義される（すなわち、昇圧剤療法の終了後２４時間以内に昇圧剤療法を再開する必要がない）、
－ＩＣＵまたは救急室への入院時に、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の疾患の重症度および／または予後を評価するために使用される重症度スコア（ＡＰＡＣＨＥＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥＩＶスコア、ＳＡＰＳスコア、ＳＡＰＳＩＩスコア、またはＳＡＰＳ３スコアなど）が低下すること、
－ＩＣＵまたは救急室への入院時に、炎症性障害、好ましくはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の臓器機能不全の存在を評価するために使用される臓器機能不全スコア（ＳＯＦＡスコア、ｑＳＯＦＡスコア、ＭＯＤＳ（多臓器不全スコア）、Ｐ－ＭＯＤＳ（小児多臓器不全スコア）、またはＬＯＤＳ（ロジスティック臓器不全システム）など）が低下すること、
－好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアを参照して、特に治療法（好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、ＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアが低下することであって、一実施形態では、ＳＯＦＡスコアが低下することは、好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアおよび／またはｑＳＯＦＡスコアを参照して、特に治療法の投与開始後３日目または５日目に、少なくとも１ポイント（デルタ－１ポイントまたはΔＳＯＦＡ－１ポイントとも呼ばれる）、好ましくは少なくとも１．５ポイント低下すること、
－心血管サポートの必要性が減少することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の心血管サポートの必要性を参照して、特に治療法（好ましくは、ＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって昇圧剤療法の使用が減少すること、
－呼吸サポートの必要性が減少することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の呼吸サポートの必要性を参照して、特に治療法、好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって侵襲的人工呼吸（ＩＭＶ）の使用が減少すること、
－腎サポートの必要性が低下することであって、例えば、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前の腎サポートの必要性を参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたってＲＲＴ（透析など）とも呼ばれる持続的または非持続的腎代替療法の使用が減少すること、
－再感染のリスクが減少することであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後における再感染のリスクが減少すること、
－再感染がないことであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後に再感染がないこと、
－再入院のリスクが減少することであって、特に最初の炎症性障害、特に炎症性障害の原因となる最初の感染から２８日、９０日または３６５日後における再感染のリスクが減少すること、
－再入院がないことであって、特に最初の入院から２８日、９０日または３６５日後の再入院がないこと、
－生存機会が増長することであって、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与の開始後、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年生存することであって、一実施形態では、特に複数の併存疾患を有する対象における生存機会は、好ましくは、ＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＣＣＩを参照して、Ｃｈａｒｌｓｏｎ併存疾患指数（ＣＣＩ）で評価され、１０年生存機会の増長が、Ｃｈａｒｌｓｏｎ併存疾患指数の減少に対応する、増長すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目に敗血症関連死のリスクが低下すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目にすべての死因のリスクが低下すること、
－特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後５日目、２８日目、９０日目または３６５日目に敗血症後またはショック後の罹患率のリスクが低下すること、
－特に敗血症後またはショック後の生活の質において生活の質が向上することであって、これは、例えば、ＥＱ５Ｄから推定される生存および質調整生存年（ＱＡＬＹ）の評価により評価され得る。例えば、ＥＱ ５Ｄ ５Ｌの健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアが計算され、治療法の投与開始後、特に３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月または３６ヶ月のユーティリティスコアに変換され得る。
－好ましくはＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたレベルを参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、例えばＣＲＰまたはＩＬ６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＭＣＰ－１およびＴＮＦ－αなどの炎症マーカーのレベルが低下すること、または
－好ましくはＩＣＵまたは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたレベルを参照して、特に治療法（好ましくはＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与開始後１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日にわたって、例えば、Ａｎｇ－２、ＶＣＡＭ－１、ＶＧＥＦＲ－１およびＥ－セレクチンなどの内皮損傷マーカーのレベルが低下すること。

【0331】

一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック、好ましくは敗血症性ショックに罹患し、治療法、特にＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しやすい、上記のようなヒト対象、すなわち応答者は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック、好ましくは敗血症性ショックに罹患し、好ましくは治療法（特にＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与期間内または例えば投与終了後６時間、１２時間、１８時間または２４時間にわたる投与期間後、低血圧ショックを逆転させやすいヒト対象であり、低血圧ショック逆転は、２４時間の間にいかなる昇圧剤療法もないものとして定義される（すなわち、昇圧剤療法の終了後２４時間で昇圧剤療法を再開する必要がない）。

【0332】

逆に、一実施形態では、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック、好ましくは敗血症性ショックに罹患し、治療法、特に上記のＴＲＥＭ－１阻害剤の投与に応答しにくいヒト対象、すなわち非応答者は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック、好ましくは敗血症性ショックに罹患し、好ましくは治療法（特にＴＲＥＭ－１阻害剤）の投与期間内または例えば、投与終了後６、１２、１８または２４時間投与期間後、低血圧ショックの逆転が生じ得ないヒト対象であって、低血圧ショック逆転は、２４時間の間にいかなる昇圧剤療法もないものとして定義されるヒト対象か、またはＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショック、好ましくは敗血症性ショックに罹患しているヒト対象であって、治療法（特にＴＲＥＭ－１阻害剤）の中止後、６、１２、１８、または２４時間以内に昇圧剤療法を再開する必要があるヒト対象である。

【0333】

一実施形態では、応答者は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象であり、上記のようにＴＲＥＭ－１阻害剤の投与後、逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアが低下しやすい。

【0334】

一実施形態では、応答者は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象であり、ＩＣＵまたは救急室への入院時または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアを参照して、上記のようにＴＲＥＭ－１阻害剤の投与後、逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアが低下しやすい。

【0335】

本明細書で使用される場合、特にＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアを参照して、ＴＲＥＭ－１阻害剤の投与後のＳＯＦＡスコアの差はまた、デルタＳＯＦＡスコアまたはΔＳＯＦＡスコアと呼ばれる場合がある。

【0336】

一実施形態では、応答者は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象であり、特にＩＣＵもしくは救急室への入院時、または治療法の投与開始前に評価されたＳＯＦＡスコアを参照して、上記のようなＴＲＥＭ－１阻害剤の投与後、ＳＯＦＡスコアが少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも１．５ポイント減少しやすい。

【0337】

したがって、一実施形態では、応答者は、ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患しているヒト対象であり、上記のようなＴＲＥＭ－１阻害剤の投与後、少なくとも－１ポイント（マイナス１ポイント）、好ましくは少なくとも－１．５ポイント（マイナス１．５ポイント）のデルタＳＯＦＡスコア（ΔＳＯＦＡスコア）を有しやすい。

【0338】

一実施形態では、ＳＯＦＡスコアの減少、特に少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも１．５ポイントの減少は、治療法の投与開始後１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目または７日目、好ましくは治療法の投与開始後３日目または５日目に評価された減少である。

【0339】

したがって、一実施形態では、デルタＳＯＦＡスコア（ΔＳＯＦＡスコア）は、治療法の投与開始後１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目または７日目、好ましくは治療法の投与開始後３日目または５日目に評価されるデルタＳＯＦＡスコアである。

【0340】

本明細書では、出願人は、敗血症性ショックに罹患しているヒト対象からの生物学的サンプル中の可溶性ＴＲＥＭ－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定し、それらの測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルを所定のｓＴＲＥＭ－１値と比較することにより、ＴＲＥＭ－１阻害剤に応答しやすい敗血症性ショックに罹患しているヒト対象を特定できることを示している。特に、出願人は、敗血症性ショックに罹患しているヒト対象の参照集団において所定の中央値ｓＴＲＥＭ－１レベルよりも高い循環レベルのｓＴＲＥＭ－１を有する敗血症性ショックに罹患しているヒト対象が、ＴＲＥＭ－１活性を阻害するＴＬＴ－１ペプチドの投与に応答し、したがってそれらから利益を得る可能性が高いことを示している。

【0341】

ＳＩＲＳ、敗血症または敗血症性ショックに罹患している対象の予後については、迅速な患者ケアが必須である。

【0342】

ｓＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベルの測定は、特にポイントオブケア検査（ＰＯＣＴ）またはベッドサイド検査、または中央検査室アッセイ（患者の近くで行う検査）で極めて迅速に実施され得る。したがって、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ＳＩＲＳ、敗血症、もしくは敗血症性ショックの発症直後、ヒト対象のＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックの診断後、ＳＩＲＳ、敗血症もしくは敗血症性ショックのためのヒト対象の入院、特にＩＣＵもしくは救急室への入院後、または昇圧剤療法の開始後に測定され得る。したがって、結果は、最初の２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、または２４時間以内に利用可能になり得、治療プランはその直後に決定され得る。

【図面の簡単な説明】

【0343】

【図1】ｓＴＲＥＭ－１の放出がＴＲＥＭ－１の二量体化に依存することを示す図である。（図１Ａ）アイソタイプ対照（淡灰色）と比較した、Ｕ９３７（灰色）およびＵ９３７－ｖｉｔＤ細胞（濃灰色）でのフローサイトメトリーによるＴＲＥＭ－１発現を示すグラフである。（図１Ｂ）共焦点顕微鏡によるＴＲＥＭ－１の発現および細胞核の染色を示す一連の写真である。白い矢印は、ＬＰＳとのインキュベーション後のＵ９３７－ｖｉｔＤ細胞の膜でのＴＲＥＭ－１のクラスター化および二量体化を示している。（図１Ｃ）休止状態またはＡＰＭＡ、Ｐｒｏ－ＭＭＰ９、Ａｃｔ－ＭＭＰ９、またはＬＰＳ（示したとおり１００ｎｇ／ｍＬ）で３０分間インキュベート後の、Ｕ９３７およびＵ９３７－ｖｉｔＤ細胞の上清中のｓＴＲＥＭ－１濃度を示すグラフである。ＬＯＱ：定量化限界。

【図2】ベースラインでのＴＲＥＭ－１が２８日死亡率と相関していることを示す一連のグラフである。２８日死亡率の四分位数によるＲＯＣプロット（図２Ａ）およびＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロット（図２Ｂ）を示す図である。四分位数あたりの死亡率（２８日目）は、Ｑ１からＱ４でそれぞれ１２％、３０％、３７％、および４９％である。全体の死亡率は３２％である。最適なカットポイントは、４０８ｐｇ／ｍＬにあると判断した。

【図3】（Ａ）２８日死亡率および（Ｂ）９０日死亡率について、ベースライン（１日目）でのｓＴＲＥＭ－１の一連の箱ひげ図である。Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定のカイ２乗は、それぞれ２８．８および２９．５である（両方ともｐ＜０．０００１）。

【図4】（Ａ）２８日死亡率および（Ｂ）９０日死亡率について、２日目でのｓＴＲＥＭ－１の一連の箱ひげ図である。Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定のカイ２乗は、それぞれ３０．２および３０．８である（両方ともｐ＜０．０００１）。

【図5】（Ａ）２８日死亡率および（Ｂ）９０日死亡率について、３日目でのｓＴＲＥＭ－１の一連の箱ひげ図である。Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定のカイ２乗は、１６．９（ｐ＝０．０００１）および１９．１（ｐ＝０．０００２）である。

【図6】入院時（ＲＲＴ ａｄｍ）およびＩＣＵ滞在中（ＲＲＴ後）の腎代替療法（ＲＲＴ）の（Ａ）１日目（Ｂ）２日目（Ｃ）３日目のｓＴＲＥＭ－１の一連の箱ひげ図である。Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定のカイ２乗は、それぞれ５４．７（ｐ＜０．０００１）、６８．７（ｐ＜０．０００１）および４４（ｐ＜０．０００１）である。

【図7】敗血症性ショック患者（ＮＣＴ０３１５８９４８）へのナンギボチド（モトレムとしても公知である）の投与を評価する第ＩＩａ相臨床試験の２つの段階を示すスキームである。

【図8】各治療群における患者の無作為化を示すスキームである。

【図9】ナンギボチドの薬物動態を示す一連のグラフである。（Ａ）注入の開始（０日目）から注入の終了（５日目）まで各群（すなわち、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者、および３．０ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者）におけるナンギボチド動態および（Ｂ）注入終了後の各群（すなわち、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者、および３．０ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者）におけるナンギボチド動態。丸：０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ；四角：１ｍｇ／ｋｇ／ｈ；三角形：３ｍｇ／ｋｇ／ｈ。

【図10】（Ａ）全集団、（Ｂ）ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１が低い患者（中央値４３３ｐｇ／ｍＬ未満）、（Ｃ）ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１が高い患者（中央値４３３ｐｇ／ｍＬ以上）において、ベースライン（ＬＯＣＦ）に対する時間変化に伴うＳＯＦＡ評価の変化を示す一連のグラフである。

【図11】ベースラインにおいて高レベルのｓＴＲＥＭ－１（中央値４３３ｐｇ／ｍＬを超える）の患者の臓器サポートのない日数を示す一連のグラフである：（Ａ）昇圧剤を使用せずに生存している日数、（Ｂ）侵襲的人工呼吸器（ＩＭＶ）を使用せずに生存している日数、（Ｃ）腎不全なくおよび持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）を使用せずに生存している日数。

【図12】「すべて」（全集団に対応）、「Ｇ１」サブグループ（ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１が低い、すなわち中央値４３３ｐｇ／ｍＬ未満の患者に対応）および「Ｇ２」サブグループ（ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１が高い、すなわち中央値４３３ｐｇ／ｍＬを超える患者に対応）における、３日目（Ａ）および５日目（Ｂ）のベースラインからのＡｎｇ－２濃度の変化を示す一連のグラフである。

【図13】「すべて」（全集団に対応）、「Ｇ１」サブグループ（ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１が低い、すなわち中央値４３３ｐｇ／ｍＬ未満の患者に対応）および「Ｇ２」サブグループ（ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１が高い、すなわち中央値４３３ｐｇ／ｍＬを超える患者に対応）における、３日目（Ａ）および５日目（Ｂ）のベースラインからのＩＬ－６濃度の変化を示す一連のグラフである。

【図14】（Ａ）サブグループＧ１（ｓＴＲＥＭ－１ベースラインが中央値を下回る患者）およびサブグループＧ２（中央値を超えるｓＴＲＥＭ－１ベースラインの患者）でのすべての集団におけるベースラインからの５日目／ＥＯＩ（注入の終了）でのｓＴＲＥＭ－１の変化、（Ｂ）５日目のデルタＳＯＦＡ間の関連（５日目／ＥＯＩとベースラインとの間のデルタ）を示す一連のグラフである。

【0344】

実施例
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
実施例１：
材料および方法
細胞培養および刺激

【0345】

ヒト骨髄単球性細胞株Ｕ９３７（Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｏ．８５０１１４４０）は、１０％ウシ胎児血清、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよびストレプトマイシン（すべてＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡより）を補充したＲＰＭＩ １６４０ Ｇｌｕｔａｍａｘで培養した。いくつかの実験については、Ｕ９３７細胞を１００ｎＭの１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）を補充した同条件下で培養し、ＴＲＥＭ－１の上方制御を誘導した（Ｕ９３７－ｖｉｔＤ細胞）。放出実験では、Ｐｒｏ－ＭＭＰ－９は、１ｍＭ ＡＰＭＡと３７℃で２４時間プレインキュベーションすることにより活性化させた。細胞を０．５ｘ１０^６細胞／ｍＬで播種し、大腸菌０１２７：Ｂ８のＬＰＳ（１０μｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｒｏ－ＭＭＰ－９（１μｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ρ－アミノフェニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ；１ｍＭ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＡＰＭＡで活性化されたＭＭＰ－９（１μｇ／ｍＬ）で、３７℃で３０分間刺激した。細胞上清を収集し、ヒトＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｅ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を製造業者の指示に従って使用して、ｓＴＲＥＭ－１を測定した。
ＦＡＣＳ分析

【0346】

ＴＲＥＭ－１の発現は、５μＬ アロフィコシアニン（ＡＰＣ）結合マウスモノクローナル抗ヒトＴＲＥＭ－１または対応するアイソタイプＡＰＣ抗体（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ｇｅｒｍａｎ）で４℃、暗所で３０分間染色した後、ＦＡＣＳによって検出した。ＰＢＳで２回洗浄後、細胞を再懸濁し、４％パラホルムアルデヒドで固定した。分析には、Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用した。
共焦点顕微鏡

【0347】

細胞を０．３ｘ１０^６細胞／ウェルで播種し、ＬａｂＴｅｋチャンバー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で大腸菌０１２７：Ｂ８のＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で１時間刺激した。刺激後、細胞を洗浄し、パラホルムアルデヒド（４％）で２０分間固定し、Ｔｒｉｔｏｎ ０．１％で３０分間透過処理した後、一次抗体（抗ｈＴＲＥＭ－１－ＡＦ４８８；Ｂｉｏｓｓ、ＵＳＡ）と４℃で一晩インキュベートした。核をＴＯ－ＰＲＯ－３（１μｇ／ｍＬ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）で３７℃で１時間染色した。洗浄後、Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）の溶液を使用してカバースリップを取り付けた。共焦点画像は、適切なフィルターセットを備えたＬｅｉｃａ ＳＰ５共焦点レーザー走査顕微鏡システム（Ｌｅｉｃａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して得て、シーケンシャルスキャンモードで得られた。
結果
ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の活性化のマーカーである。

【0348】

ＴＲＥＭ－１の二量体化は、自然免疫細胞での活性化に必須であることは、すでに説明している（Ｃａｒｒａｓｃｏら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８年３月２２日）。これは、ＴＬＲの最初の関与によってトリガーされる。確かに、ヒト初代単球および好中球の刺激は、膜でのＴＲＥＭ－１の動員およびクラスター化を誘導することができた。したがって、ＴＲＥＭ－１の二量体構成は、受容体の活性コンフォメーションであり、その内因性リガンドに結合することができ、かつ下流の細胞内経路の活性化を誘導できることが確認された。メタロプロテイナーゼが、その長い膜近傍リンカーのタンパク質分解による切断を介してＴＲＥＭ－１外部ドメインの放出に関与することがこれまでに実証されている（Ｇｏｍｅｚ－Ｐｉｎａら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７年９月１５日；１７９（６）：４０６５－７３）。本出願人らは、本明細書でこの放出がＴＲＥＭ－１の二量体化を必要とすることを示し、受容体がその活性コンフォメーションにある場合にのみ、ｓＴＲＥＭ－１の放出が可能であることを示唆した。ＴＲＥＭ－１は、休止状態のＵ９３７細胞では非常に低レベルで発現し、ビタミンＤを培養培地に添加する場合に上方制御される（図１Ａ）。ＴＲＥＭ－１のタンパク質分解による切断およびその後のｓＴＲＥＭ－１の放出が、ＴＲＥＭ－１の活性なコンフォメーションに関連しているかを調べるために、Ｕ９３７およびＵ９３７－ｖｉｔＤ細胞の上清中のｓＴＲＥＭ－１をＬＰＳおよび／またはＡｃｔ－ＭＭＰ９と共に１５分間インキュベーションした後に測定した。ＴＲＥＭ－１の発現は、休止中のＵ９３７－ｖｉｔＤ細胞の膜で拡散され、ＬＰＳは膜においてＴＲＥＭ－１のクラスター化および二量体化を誘導できた（図１Ｂ、白い矢印）。ＬＰＳ刺激後、および活性化ＭＭＰ９（Ａｃｔ－ＭＭＰ９）の添加後のいずれも、Ｕ９３７細胞の上清中にはｓＴＲＥＭ－１は検出できなかった。Ｕ９３７－ｖｉｔＤ細胞とＬＰＳまたはＡｃｔ－ＭＭＰ９のみとのインキュベーションは、ｓＴＲＥＭ－１の放出との関連はなかった。興味深いことに、ｓＴＲＥＭ－１は、Ｕ９３７－ｖｉｔＤがＬＰＳおよびＡｃｔ－ＭＭＰ９と共刺激された状態でのみＵ９３７－ｖｉｔＤ細胞によって放出された（図１Ｃ）。これらの結果から、ＴＲＥＭ－１のＭＭＰ９誘導性タンパク質分解による切断が、ＴＲＥＭ－１が受容体の活性コンフォメーションである二量体状態にある場合にのみ可能であることが確認される。したがって、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１受容体活性化の信頼できるバイオマーカーであり得る。
実施例２：
材料および方法
ｓＴＲＥＭ－１測定：ヒトＫ_２－ＥＤＴＡ血漿中のｓＴＲＥＭ－１の定量測定のための検証済みＥＬＩＳＡ法

【0349】

ルーチンアッセイのために、ｓＴＲＥＭ－１の定量測定を、市販のキット（ヒトＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｅ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、および３つの濃度レベル（ＱＣ Ｌｏｗ（１０１ｐｇ／ｍＬ）、ＱＣ Ｍｉｄ（５３２ｐｇ／ｍＬ）およびＱＣ Ｈｉｇｈ（１０８０ｐｇ／ｍＬ））の品質管理（ＱＣ）サンプルを使用して実施した。

【0350】

アッセイの実行中の精度および正確性を判定するために、研究前のアッセイ認定を実施した。研究前のアッセイ認定の実行は、キャリブレーション標準および５つの濃度レベル（ＬＬＯＱ（４１．３ｐｇ／ｍＬ）、低、中、高、およびＵＬＯＱ（１４４０ｐｇ／ｍＬ）のＱＣサンプルで構成され、各ＱＣサンプルは、各アッセイにおいて６つのプレートで処理する必要がある。各濃度レベルについて、実行中の精度の低さおよび不正確さの最終計算では、６つの値のうち５つ未満を使用してはならない。実行中の精度の低さは２０％以下（ＬＬＯＱおよびＵＬＯＱで２５％）である必要があり、実行中の不正確さは±２０％（ＬＬＯＱおよびＵＬＯＱで２５％）以内である必要がある。研究前のアッセイは、ルーチンアッセイを開始する前に３回検証する必要がある。

【0351】

標準（ＳＴＤ）サンプルは、キャリブレーター希釈液ＲＤ５－１８およびキットのヒトＴＲＥＭ－１標準を使用して、分析日ごとに新たに調製した。ＳＴＤサンプルは、検量線の１０ポイント（３０００、２０００、１０００、７５０、５００、２５０、１２５、６２．５、３１．３、および１５．６ｐｇ／ｍＬ）を得るように調整した。３０００ｐｇ／ｍＬおよび１５．６ｐｇ／ｍＬのキャリブレーション標準をアンカーポイントとして使用した（検量線の最低キャリブレーション標準（ＬＣＳ）および最高キャリブレーション標準（ＨＣＳ））。

【0352】

１００μＬのＡｓｓａｙ Ｄｉｌｕｅｎｔ ＲＤ１－２７を各ウェルに添加した。次に、ウェルごとに５０μＬの標準、ＱＣ、またはサンプルを添加した。プレートをマイクロプレートシェーカー上で４５０ｒｐｍ、室温で２時間インキュベートする。２時間インキュベーションした後、プレートを洗浄バッファーで３回手動で洗浄し、２００μＬのヒトＴＲＥＭ－１コンジュゲートを各ウェルに添加した。プレートを、マイクロプレートシェーカー上で４５０ｒｐｍ、室温で２時間補足的にインキュベートした。洗浄後、２００μＬの基質溶液を各ウェルに添加した。プレートを暗所で室温で３０分間インキュベートした。光学密度（ＯＤ）を６５０ｎｍで読み取り（事前読み取り）、ＨＣＳのＯＤ（６５０ｎｍ）が約１．０のときに、５０μＬの停止溶液を各ウェルに添加した。次に、３０分以内の各ウェルのＯＤ（４５０ｎｍ）を測定した。

【0353】

検量線は、ロジスティック曲線（４－ＰＬ）および１／ｙ２重み係数を使用して、光学密度およびキャリブレーション標準の濃度をプロットすることによって得た。

【0354】

２０００～３１．３ｐｇ／ｍＬのキャリブレーション標準は、逆算された不正確さが±２０％（ＬＣＳおよびＨＣＳで±２５％）の範囲外である場合、または機器の故障の理由で、または調製中もしくはアッセイ中の問題が文書化されている場合、または反復測定時の濃度の変動係数（ＣＶ％）（キャリブレーション標準あたりｎ＝２ウェル）が２０％を超えた場合のみ、最終検量線から除外した。これらのキャリブレーション標準の３０％以下は、各シリーズのキャリブレーション標準から除外し得、最終的な検量線には、ＬＣＳおよびＨＣＳなど、少なくとも６つのゼロ以外のキャリブレーション濃度レベルが含まれている必要がある。Ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ Ｄｉｌｕｅｎｔ ＲＤ５－１８で構成されたブランク（０．００ｐｇ／ｍＬ）は、検量線の計算には使用しなかった。

【0355】

各ルーチンの実行には、６つのＱＣサンプルを含めた（３つの濃度レベルで反復してｎ＝２）。６つのＱＣサンプルのうちの少なくとも４つが許容基準内にある必要がある（各濃度レベルの許容基準内に少なくとも１つの値がある）。許容基準は、次のように定義した。反復測定の濃度で計算された個々の不正確さ（サンプルあたりｎ＝２ウェル）は、公称値と比較して±２０％以内であるものとする。反復測定の濃度の変動係数（ＣＶ％）は、２０％以下であるものとする。

【0356】

検査サンプルの反復測定の濃度（検査サンプルあたりｎ＝２ウェル）の変動係数（ＣＶ％）も２０％以下であるものとする。
ＡｄｒｅｎＯＳＳコホート（ＮＣＴ０２３９３７８１）におけるｓＴＲＥＭ－１の評価

【0357】

この研究は、５カ国（フランス、ベルギー、オランダ、イタリア、およびドイツ）の２４のセンターで行われた欧州の前向き観察多国籍研究であるＡｄｒｅｎＯＳＳ研究（ＮＣＴ０２３９３７８１）からの敗血症性ショック患者の補助的調査であった。患者は２０１５年６月から２０１６年５月まで募集した。研究プロトコルは、地域の倫理委員会によって承認され、指令２００１／２０／ＥＣ、Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（１９９６年５月１日のＩ．Ｃ．Ｈ．バージョン４および２００６年１１月２４日の決定）およびヘルシンキ宣言に従って実施した。登録された患者は１８歳以上であり、（ｉ）敗血症または敗血症性ショックのためにＩＣＵに入院したか、または（ｉｉ）一次入院後２４時間未満で敗血症および敗血症性ショックの状態で別のＩＣＵから転院した。患者が昇圧剤で治療された場合、ＩＣＵ入院前の一次入院から最大２４時間以内に治療が開始された場合にのみ、患者は適格と見なした。患者は、適格となると、２００１年以降の敗血症および臓器不全の定義に基づいて、重症敗血症および敗血症性ショックによって層別化した。除外基準は、妊娠、植物状態昏睡、および前月の介入試験への参加とした。本研究に登録する前に、すべての患者またはその法律上の代表者からインフォームドコンセントを得た。患者は現在のガイドラインに従って治療され、すべての治療および手順が登録された。ｓＴＲＥＭ－１は、ベースライン（１日目またはｄ１とも呼ばれる）、２日目（ｄ２）、および３日目（ｄ３）に採取された血液サンプルで測定した。
ＡｄｒｅｎＯＳＳコホートの統計分析

【0358】

２９３名の敗血症性ショック患者に対して分析を行った。人口統計およびベースラインの特性は、各集団内で説明的な方法で要約し、カテゴリ変数は、分割表（頻度および割合（パーセンテージ））によって要約した。連続変数は、平均、標準偏差、標準誤差、中央値、四分位数および範囲、最小値および最大値によって要約した。１日目のｓＴＲＥＭ－１レベル（ベースライン、またはＩＣＵへの入院を個別に参照）も記述され（平均、標準偏差、標準誤差、中央値、四分位数および範囲、最小値および最大値）、ならびに定義された集団およびサブグループ内で個別に記述した。２８日死亡率は、１日目のｓＴＲＥＭ－１レベルの分布の各四分位数内で推定した。死亡までの時間は、比例ハザードＣＯＸ回帰モデルで分析した。ｓＴＲＥＭ－１の１日目レベルから２８日死亡率を予測するための９５％ＣＩのＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。最適なｓＴＲＥＭ－１カットオフは、ｉ）ＲＯＣ空間の左上隅のポイント（０，１）およびＲＯＣ曲線上の任意のポイントとの間の距離の最小化、およびｉｉ）Ｙｏｕｄｅｎ指数に基づいて推定した。生存者／非生存者およびＲＲＴ（腎代替療法）によるｓＴＲＥＭ－１の箱ひげ図をプロットした。必要に応じて、ｓＴＲＥＭ－１データは対数変換した。１日目および２８日の死亡率でのｓＴＲＥＭ－１レベルの関連性は、ベースライン（１日目）でｓＴＲＥＭ－１を調整し、他の予後因子（年齢、性別、心臓併存疾患、非心臓併存疾患および乳酸塩（１日目の最大または最小）、Ｄ１でのＳＯＦＡ、Ｄ１でのＡＰＡＣＨＥＩＩ、およびＤ１でのＳＡＰＳＩＩ）を調整した単変量および多変量ロジスティック回帰モデルで評価した。


結果
ｓＴＲＥＭ－１は、敗血症性ショック患者の予後マーカーである：ＡｄｒｅｎＯＳＳコホートの結果

【0359】

全集団および各ｓＴＲＥＭ－１四分位数における患者の人口統計および一般的なベースライン特性を以下の表１に示す。ベースライン特性、年齢、性別、ＢＭＩ（ボディマス指数）、ＩＣＵ入院の種類、敗血症の発症源、病歴、および入院時の生理学的値について、４つのｓＴＲＥＭ－１四分位群（Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４）間で患者に有意差は観察されなかった。第１の四分位群、すなわちＱ１は、第１の四分位値（２９９ｐｇ／ｍＬ）よりも低いｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者、すなわち４２～２９９ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者を含む。第２の四分位群、すなわちＱ２は、第１の四分位値（２９９ｐｇ／ｍＬ）と第２の四分位値（４９７ｐｇ／ｍＬ）との間にｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者、すなわち２９９ｐｇ／ｍＬ～４９７ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者を含む。第３の四分位群、すなわちＱ３は、第２の四分位値（４９７ｐｇ／ｍＬ）と第３の四分位値（８０９ｐｇ／ｍＬ）との間にｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者、すなわち４９７ｐｇ／ｍＬ～８０９ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者を含む。第４の四分位群、すなわちＱ４は、第３の四分位値（８０９ｐｇ／ｍＬ）よりも高いｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者、すなわち８０９ｐｇ／ｍＬ～５５４０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベルを有する患者を含む。ベースラインでは、ｓＴＲＥＭ－１値と乳酸値、動脈ｐＨ、クレアチニンレベル、尿素レベル、およびＰＣＴレベルとの間に有意な相関関係があった。またｓＴＲＥＭ－１レベルは、腎代替療法（ＲＲＴ）、ベースラインでのＳＯＦＡ、ＳＡＰＳＩＩ、およびＡＰＡＣＨＥＩＩのスコア、ならびに２８日および９０日の死亡率とも相関していた。２８日死亡率は、四分位数Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４においてそれぞれ１２．２％、３０．１％、３７％、および４９．３％であった。全体の死亡率は３２％であった。これらの結果から、血漿ｓＴＲＥＭ－１の測定により評価された、ＩＣＵへの入院時のＴＲＥＭ－１経路活性化のレベルが、敗血症性ショック患者のより複雑な結果と関連していることが確認される。

【表1】

【0360】

図２Ａは、ＲＯＣプロットを示す。図２Ｂは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線の形態で患者の経時的な生存を示している。最低ｓＴＲＥＭ－１値を有する患者（Ｑ１四分位群）は、最も高いｓＴＲＥＭ－１値を有する患者（Ｑ２～Ｑ４四分位群）よりも高い２８日生存率を有していた。ｓＴＲＥＭ－１四分位群内の生存率は、Ｑ１からＱ４まで、それぞれ８７．８％、６９．９％、６３％、および５０．７％であった。以下の表２に提示するデータから死亡率を予測するために、最適なカットオフ値は４０８ｐｇ／ｍＬで計算した。

【表2】

【0361】

ｓＴＲＥＭ－１レベルと年齢、性別、乳酸塩、心臓併存疾患、非心臓併存疾患、ＳＯＦＡ、ＳＯＦＡ．４、ＡＰＡＣＨＥ２、またはＳＡＰＳ２の間に相互作用は観察されなかった（すべての相互作用ｐ＞０．１）。ｓＴＲＥＭ－１は、２８日死亡率の独立した予測因子であり、検査されたすべての共変量に追加情報を提供した（すべてｐ＜０．００１）。

【0362】

２８日および９０日の非生存者は、２８日および９０日の生存者のベースラインでのｓＴＲＥＭ－１レベルと比較した場合、ベースラインで有意に上昇したｓＴＲＥＭ－１レベルを示した（図３Ａ～Ｂ）。興味深いことに、１日目のｓＴＲＥＭ－１値は２日目および３日目のｓＴＲＥＭ－１値と相関し（Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関ｒ＝０．９１（ＣＩ：０．８８、０．９３；ｐ＜０．００１；ｎ＝２６０）、およびＳｐｅａｒｍａｎの順位相関ｒ＝０．８６（ＣＩ：０．８１、０．９）；ｐ＜０．００１；ｎ＝２１９））、および２日目のｓＴＲＥＭ－１値は３日目のｓＴＲＥＭ－１値と相関していた（Ｓｐｅａｒｍａｎ ｒ＝０．９６（ＣＩ：０．９５、０．９７；ｐ＜０．００１、ｎ＝２１３））。２日目および３日目のｓＴＲＥＭ－１値は、２８日および９０日の生存者の２日目および３日目のｓＴＲＥＭ－１値と比較して、２８日および９０日の非生存者において依然として上昇していることが見い出された（図４Ａ～Ｂおよび図５Ａ～Ｂ）。１日目、２日目および３日目のｓＴＲＥＭ－１値は、入院時および滞在期間中の腎代替療法（ＲＲＴ）とも関連していた（図６Ａ～Ｃ）。

【0363】

検査されたすべてのパラメーターの中で、ｓＴＲＥＭ－１はＳＯＦＡスコアとよりよく相関することが示された（Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関ｒ＝０．４２、ｐ＜０．００１；ｎ＝２５４）。

【0364】

これらすべての結果は、ｓＴＲＥＭ－１レベルが重症度、腎代替療法、および死亡率に関連していることを示す傾向がある。したがって、これらの結果から、ｓＴＲＥＭ－１レベルが複雑な転帰のリスクがある患者を特定するための信頼できるバイオマーカーとして使用され得ることが確認される。
実施例３：
材料および方法
ｓＴＲＥＭ－１測定：ヒトＫ_２－ＥＤＴＡ血漿中のｓＴＲＥＭ－１の定量測定のための検証済みＥＬＩＳＡ法

【0365】

ｓＴＲＥＭ－１の定量測定は、実施例２に記載の方法を用いて行った。
敗血症性ショック患者を対象としたナンギボチドを用いた第ＩＩａ相臨床試験におけるｓＴＲＥＭ－１の評価（ＮＣＴ０３１５８９４８）

【0366】

これは、４カ国（フランス、ベルギー、オランダ、およびスペイン）の１４のセンターを対象とした欧州の前向き観察多国籍研究であった。患者は、２０１７年７月から２０１８年６月まで募集した。この研究は、ヘルシンキ宣言およびその後の改訂、ＧＣＰに関する調和国際会議のガイドライン、および国内の薬物およびデータ保護法の要件、および他の該当する規制要件に記載されている原則に従って実施した。

【0367】

これは、無作為化、二重盲検、２段階、プラセボ対照試験であった。図７に記載されているように、この研究は、同様の治療レジメンによる２段階で構成し、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、または３．０ｍｇ／ｋｇ／ｈのナンギボチド（ペプチドＬＲ１２に対応、配列番号９に記載のアミノ酸配列を有する、モトレムとしても公知である）をプラセボと比較して試験した。敗血症性ショックと診断されたすべての患者は、研究への参加が検討された。すべての潜在的な研究患者は、標準的なケア管理手順を受けた。敗血症－３の定義（Ｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ ２０１６）による敗血症性ショックのエビデンスを有する患者（すなわち、敗血症に罹患しており、（ｉ）平均動脈圧≧６５ｍｍＨｇを維持するために昇圧剤を必要とする持続性低血圧を有する、および（ｉｉ）十分な量の蘇生にもかかわらず、２ｍｍｏｌ／Ｌ（１８ｍｇ／ｄＬ）を超える血清乳酸値を有する患者）は、対象であるとみなされた。

【0368】

除外基準は、現在の入院期間中に以前に敗血症性ショック（昇圧剤投与）のエピソードがある、基礎疾患として同時免疫抑制、免疫抑制療法を必要とする固形臓器移植、既知の妊娠、ＱＴ延長症候群（ＱＴｃ≧４４０ｍｓ）、任意の他の原因によるショック、例えば、胃腸出血に関連する低血圧、進行中の記録された、または疑われる心内膜炎、人工心臓弁歴、末期神経疾患、末期肝硬変（チャイルドピュークラスＣ）、急性生理学および慢性健康評価（ＡＰＡＣＨＥ）ＩＩスコア≧３４、慢性透析を必要とする末期慢性腎疾患、定期的に６時間／日を超える在宅酸素療法、重度の肥満（ボディマス指数［ＢＭＩ］≧４０）、近年の心肺蘇生法（現在の入院期間内）、瀕死の患者、およびインフォームドコンセントを得る前にとられる完全なケアを制限する決定であった。

【0369】

適格性をスクリーニングした後、患者は治療群のうちの１つに無作為化させた。次に、患者は、１５分間にわたって５ｍｇ／ｋｇの負荷用量のナンギボチドを受けた後、標準治療に加えて、ナンギボチドの持続静脈内（ｉ．ｖ．）注入されるかまたは対応するプラセボを受けた。治験薬による治療は、可能な限り早期であるが、敗血症性ショックの発症後２４時間以内に開始され、これは、昇圧剤療法の開始によって定義された。患者は、敗血症性ショック（昇圧剤の中止として定義）の解消後１２（±２）時間まで治療され、最長治療期間は５日（１２０時間）であった。

【0370】

段階１は、４名の患者のコホート（３：１のランダム化）で順次設計でナンギボチドまたはプラセボの漸増用量を調査するために実施した。コホート完了後、安全性およびＰＫデータは、独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）によって検討され、本研究は次のコホート／段階に進むことができた。段階２では、最大３用量のナンギボチドおよびプラセボアームを伴うランダム化されたバランスの取れた並行群間デザインで３用量のナンギボチドを調査した。段階１の間、安全かつ十分に忍容性が高いとみなされたナンギボチドの用量群のみが段階２で投与された。
ナンギボチドを使用した第ＩＩａ相のＰＫ分析メソッド

【0371】

ナンギボチド血中濃度は、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の生体試料中薬物濃度分析法バリデーションに関するガイドラインＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１９２２１７／２００９、バージョンＥＭＡ／２７５５４２／２０１４に従って検証済みのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。ペプチドは、分析前に上清を収集して凍結するために、１０％トリクロロ酢酸溶液（１５００ｍｇ／ｍＬ、４℃）および遠心分離（３５００ｇ、１０分、４℃）で処理することにより、血液サンプル中で安定化させた。定量下限（ＬＬＯＱ）および定量上限（ＵＬＯＱ）は、それぞれ５ｎｇ／ｍＬおよび１０００ｎｇ／ｍＬであった。標準曲線は、５ｎｇ／ｍＬ～１０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であり、相関係数は０．９９５を超えていた。ナンギボチドの品質管理（ＱＣ）の３回の検証中に、＋／－２０％ＬＬＯＱおよび＋／－１５％（ＵＬＯＱまでの他のレベル）の実行内および実行間の精度および正確性が達成された。
免疫原性の評価

【0372】

血清中の抗ナンギボチド抗体は、ベースライン、８日目および２８日目に、Ｓｈａｎｋａｒらによって記載された方法に従って検証された間接ＥＬＩＳＡ法（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌ．２００８年１２月１５日；４８（５）：１２６７－８１）およびバイオテクノロジー由来の治療用タンパク質の免疫原性評価に関するＥＭＡガイダンス（２００８年４月に発行されたＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＢＭＷＰ／１４３２７／２００６）によって評価した。陽性と判断されたスクリーニングサンプルは、０．１％の偽陽性サンプルを有するようにカットポイントが確立された確認アッセイを使用してさらに評価した（Ｓｈａｎｋａｒら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌ．２００８年１２月１５日；４８（５）：１２６７－８１）。方法の検証では、薬物の干渉は示されなかった。アッセイの感度は０．３１２５μｇ／ｍＬであることが確立された。
ナンギボチドによる第ＩＩａ相の統計分析

【0373】

有害事象（ＡＥ）は、ＭｅｄＤＲＡ辞書バージョン１８．１を使用してコード化した。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を要約し、列挙した。４９名の敗血症性ショック患者に対して分析を行った。人口統計およびベースラインの特性は、各集団内で説明的な方法で要約した。カテゴリ変数は、分割表（頻度および割合（パーセンテージ））によって要約した。１日目のｓＴＲＥＭ－１レベルも記載した（平均、標準偏差、標準誤差、中央値、四分位数および範囲、最小値および最大値）。死亡率は、頻度および割合（パーセンテージ）で報告した。継続的なエンドポイント、すなわち逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）の場合、欠測データは最終観察値をそれ以降の値に外挿する方法（ＬＯＣＦ、Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｙ－Ｆｏｒｗａｒｄ）を使用して代入した。イベントまでの時間分析、すなわち、侵襲的人工呼吸（ＩＭＶ）の期間、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）の期間、生存、打ち切りデータ技術を利用した。さらに、イベントデータ（生存を除く）までの時間の感度分析は、対応する観察期間（すなわち、２８日目または９０日目）の上限での打ち切りを使用して実施した。生存し、いかなる昇圧剤、ＩＭＶ（侵襲的人工呼吸）またはＣＲＲＴ（持続的腎代替療法）の使用もない日数は、対象が生存し、いかなる昇圧剤、ＩＭＶまたはＣＲＲＴ治療も必要としない場合、治療開始（０日目）から通院２８日目までの総暦日数として計算した。以下の比較：プラセボに対する各ナンギボチド用量群、プラセボに対するすべてのナンギボチド用量の組み合わせ、および順序傾向試験を使用した用量反応を行った。探索的複合エンドポイント：２８日目に生存し、昇圧剤を使用しない、ＩＭＶを使用しない、ＣＲＲＴを使用しない患者の発生率（数および割合）を治療ごとに要約し、Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定を使用して治療間で比較した。薬力学的マーカーの場合、対数変換データは、５日目のベースラインからの変化率または５日目より前に注入の終了が停止された場合は注入の終了（ＥＯＩ）として表わした。高ｓＴＲＥＭ－１および低ｓＴＲＥＭ－１患者は、ＩＣＵへの入院時（ベースラインまたは０日目）に集団の中央値（すなわち、それぞれ４３３ｐｇ／ｍＬ）の上および下にｓＴＲＥＭ－１血中濃度を示した患者として定義した。「すべてのナンギボチド」とは、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ、１ｍｇ／ｋｇ／ｈ、および３ｍｇ／ｋｇ／ｈのナンギボチド治療群のデータをプールすることによって得られた分析を指す。
結果
患者の内訳およびベースライン特性

【0374】

５０名の患者を無作為化し、４９名が治療された（１名の患者は投薬前に死亡した）。図８に示すとおり、各群１２名の患者が無作為化され、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ群に１名の患者を追加した。すべての中止は、死によるものであった。３６名の患者が９０日目まで生存した。いずれの群も、ベースライン特性（年齢、性別、人種、体重、身長、ＢＭＩは示していない）に関してバランスが取れていた。平均年齢は６４歳（±１３歳）であった。平均して、患者は治療を開始する前に１５時間（３時間～２４時間の範囲）昇圧剤下にあり、群間で有意差はなく、４９名中１５名の患者が、３～１２時間の間に昇圧剤を投与された後に治療された（３０．６％）。患者の人口統計および一般的なベースライン特性を以下の表３に示す。

【表3】

安全性

【0375】

いずれの有害事象（ＡＥ）も、治療中止とならなかった。重篤な有害事象／有害事象（ＳＡＥ／ＡＥ）の数およびＳＡＥ／ＡＥの患者数は、ナンギボチド群とプラセボ群とにおいて同等であった。比例して、ＳＡＥの数およびＳＡＥの患者の数は、プラセボ群において多かった。ＡＥの数および高い重度のＡＥを有する患者の数は、治療群間で同等であったが、プラセボ群では比例して多かった。システム臓器クラス別のＡＥの数は、治療群間で同等であった。感染症および心臓障害に関連するＡＥは、ナンギボチド群で比例して高かった。最も頻度の高い（＞１０％）ＡＥは、心房細動、貧血、胸水、および血小板減少であった。心房細動および血小板減少の発生率は、ナンギボチド群で比例して高かった。明白な説明のない２つの疑わしい予期しない重篤な有害反応（ＳＵＳＡＲ）が報告され、それらは両方ともナンギボチド治療群内であった。ナンギボチド治療との関係を示す明確な説明はなかった。以下の表４に示すように、ナンギボチドは、最大３ｍｇ／ｋｇ／ｈまで安全で、かつ十分に許容された。

【表4】

薬物動態

【0376】

すべての群のすべての対象について、投与前サンプル（ナンギボチド注入の開始前に採取された血液サンプル、すなわちベースラインサンプル）には、定量化可能なナンギボチドは含まれていなかった。静脈内注入の開始から各群（すなわち、０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者、および３．０ｍｇ／ｋｇ／ｈを投与された患者）から得られた経時的な平均ナンギボチド血中濃度は、図９Ａに示す。ナンギボチドは、静脈内注入の開始から終了まで直線的な挙動を示した。ナンギボチド血中濃度は、用量に比例することがわかった。注入の終了後、本生成物はすぐに除去され（図９Ｂ）、健康なボランティアで以前に観察されたものと同様の薬物動態のパターンが示された。注入の終了後２時間で血中に薬物は検出されなかったため、この期間後の持続的な薬理効果は予測されない。
死亡率

【0377】

プラセボと比較して、ナンギボチド治療群を支持する死亡患者の割合には一貫した傾向があった。実際に、２８日目のすべての原因による死亡率は、プールされたナンギボチド群で１４％（５／３７）、プラセボ群で２５％（３／１２）であった（以下の表５を参照）。

【表5】

【0378】

ベースラインが中央値を超える、すなわち４３３ｐｇ／ｍＬを超えるｓＴＲＥＭ－１レベルのサブグループでは、すべての死亡が敗血症に関連していた。このグループでは、すべての死亡は本研究の最初の週に発生した。５日目の死亡率は、プラセボ群およびナンギボチド群でそれぞれ４０％（２／５）および２０％（４／２０）として計算した（以下の表６を参照）。

【表6】

臓器不全パラメータ

【0379】

プラセボ群と比較して、ナンギボチド治療群間で臨床パラメーターに統計的に有意な差は見られなかったが、ナンギボチドを支持する一貫した数値傾向が、最初の５日間のＳＯＦＡスコアの減少で観察された（プラセボ群と比較した治療群のさらなる減少）。例えば、以下の表７に示すように、「プラセボ」群と比較した「すべてのナンギボチド」群のＳＯＦＡスコアの差は、－０．７０（９５％ＣＩ：－２．４１、１．０１）であり、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量では、－１．６６（９５％ＣＩ：－３．７３、０．４０）～０．３４（９５％ＣＩ：－１．７６、２．４４）の範囲であった。

【表7】

【0380】

興味深いことに、これらの差は、ベースラインの高ｓＴＲＥＭ－１サブグループ（中央値を超える、すなわち４３３ｐｇ／ｍＬを超えるベースラインのｓＴＲＥＭ－１レベルの患者）でより重要であった。実際に、以下の表８に示すように、「プラセボ」群と比較した「すべてのナンギボチド」群のＳＯＦＡスコアの差は、－１．５（９５％ＣＩ：－３．８３、０．８４）であり、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量では、－２．８５（９５％ＣＩ：－５．６８、－０．０２；ｐ＝０．０４８７）～－０．１６（９５％ＣＩ：－２．８０、２．４８）の範囲であった。

【表8】

【0381】

逆に、これらの差は、ベースラインの低ｓＴＲＥＭ－１サブグループ（ベースラインで中央値未満、すなわち４３３ｐｇ／ｍＬ未満のｓＴＲＥＭ－１レベルの患者）では重要性は低かった。実際に、以下の表９に示すように、５日目の「プラセボ」群と比較した「すべてのナンギボチド」群のＳＯＦＡスコアの差は、－０．１８（９５％ＣＩ：－２．９５、２．５９）であり、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量では、－０．７１（９５％ＣＩ：－３．９７、２．５４）～０．１２（９５％ＣＩ：－３．７０、３．９４）の範囲であった。

【表9】

【0382】

予期せぬことに、図１０に示すとおり、逆用量反応が観察され、高用量群３ｍｇ／ｋｇ／ｈ（－０．１６、ｐ＝０．９００７）と比較して低用量群０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ（－２．８５、ｐ＝０．０４８７）においてより顕著な差が見られた。

【0383】

これらの結果は、全集団で観察されたＳＯＦＡスコアの全体的な治療関連の減少は、最も高いｓＴＲＥＭ－１ベースライン値（中央値を超える、すなわち４３３ｐｇ／ｍＬを超える）を有する患者のＳＯＦＡスコアの減少によって引き起こされ、群間差は、低いベースラインｓＴＲＥＭ－１値（中央値未満、すなわち４３３ｐｇ／ｍＬ未満）を有する患者の群では観察されなかったことを示している。

【0384】

同様に、プラセボ群と比較して、ナンギボチド治療群間で臨床パラメーターに統計的有意差は見られなかったが、昇圧剤の使用、侵襲的人工呼吸（ＩＭＶ）の使用、および腎代替療法（ＲＲＴ）の使用で、ナンギボチドを支持する一貫した数値傾向が観察された。

【0385】

ベースラインの低ｓＴＲＥＭ－１サブグループでは、「プラセボ」群と比較して、「すべてのナンギボチド」群での昇圧剤を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で０．６４（９５％ＣＩ：－５．７８、７．０７；ｐ＝０．８３６８）であり、２．２９（９５％ＣＩ：－５．３０、９．８７；ｐ＝０．５３６９）～０．０７（９５％ＣＩ：－８．８３、８．９７；ｐ＝０．９８６８）の範囲であった。ベースラインの高ｓＴＲＥＭ－１サブグループでは、「プラセボ」群と比較して、「すべてのナンギボチド」群での昇圧剤を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で２．９４（９５％ＣＩ：－９．３６、１５．２５；ｐ＝０．６２４３）であり、４．０７（９５％ＣＩ：－１０．８１、１８．９４；ｐ＝０．５７５７）～－０．４８（９５％ＣＩ：－１４．４８、１３．５３；ｐ＝０．９４４４）の範囲であった。

【0386】

全集団において、「プラセボ」群と比較して「すべてのナンギボチド」群のＩＭＶ（侵襲的人工呼吸）を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で１．３３（９５％ＣＩ：－６．２０、８．８９；ｐ＝０．７２４０）であり、２．３２（９５％ＣＩ：－６．７５、１１．４０；ｐ＝０．６０９１）～－２．０８（９５％ＣＩ：－１１．３４、７．１７；ｐ＝０．６５２４）の範囲であった。ベースラインの低ｓＴＲＥＭ－１サブグループでは、「プラセボ」群と比較して、「すべてのナンギボチド」群でのＩＭＶ（侵襲的人工呼吸）を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で－１．３０（９５％ＣＩ：－９．９２、７．３２；ｐ＝０．７５６８）であり、３（９５％ＣＩ：－７．１８、１３．１８；ｐ＝０．５４５５）～－６．３２（９５％ＣＩ：－１８．２５、５．６１；ｐ＝０．２８２３）の範囲であった。ベースラインの高ｓＴＲＥＭ－１サブグループでは、「プラセボ」群と比較して、「すべてのナンギボチド」群でのＩＭＶ（侵襲的人工呼吸）を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で５．６３（９５％ＣＩ：－７．２４、１８．５１；ｐ＝０．３７３２）であり、２．６３（９５％ＣＩ：－１２．９３、１８．２０；ｐ＝０．７２８５）～４．３０（９５％ＣＩ：－１０．３５、１８．９５；ｐ＝０．５４８３）の範囲であった。

【0387】

全集団において、「プラセボ」群と比較して「すべてのナンギボチド」群のＣＲＲＴ（持続的腎代替療法）を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で２．７０（９５％ＣＩ：－４．４６、９．８６；ｐ＝０．４５１６）であり、４．１０（９５％ＣＩ：－４．５３、１２．７３；ｐ＝０．３４３５）～１．５０（９５％ＣＩ：－７．３０、１０．３０；ｐ＝０．７３３０）の範囲であった。ベースラインの低ｓＴＲＥＭ－１サブグループでは、「プラセボ」群と比較して、「すべてのナンギボチド」群でのＣＲＲＴ（持続的腎代替療法）を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で０．７７（９５％ＣＩ：－４．７２、６．２５；ｐ＝０．７７３８）であり、１．４３（９５％ＣＩ：－５．０４、７．９０；ｐ＝０．６５０２）～０．８９（９５％ＣＩ：－６．７０、８．４８；ｐ＝０．８０８６）の範囲であった。ベースラインの高ｓＴＲＥＭ－１サブグループでは、「プラセボ」群と比較して、「すべてのナンギボチド」群でのＣＲＲＴ（持続的腎代替療法）を使用せずに生存している日数の差は、０．３～３ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で７．８５（９５％ＣＩ：－５．２２、２０．９１；ｐ＝０．２２５４）であり、８．６７（９５％ＣＩ：－７．１３、２４．４６；ｐ＝０．２６６６）～７．３７（９５％ＣＩ：－７．４９、２２．２４；ｐ＝０．３１４０）の範囲であった。

【0388】

図１１に示すとおり、これらの傾向は、ベースラインで循環ｓＴＲＥＭ－１のレベルが高い（中央値を超える、すなわち４３３ｐｇ／ｍＬを超える）患者で拡大された。さらに、「すべてのナンギボチド」群では、２８日目に生存しており、いかなる医療サポートも受けていない患者の割合は、「プラセボ」群での４０％に対して７０％であった。
マーカー

【0389】

内皮損傷マーカー（Ａｎｇ－２、ＶＣＡＭ－１、ＶＧＥＦＲ－１およびＥ－セレクチン）、炎症マーカー（ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＭＣＰ－１、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１０）およびｓＴＲＥＭ－１の循環レベルが治療中に減少する傾向は、ナンギボチド治療を受けた患者で観察され、これは、Ａｎｇ－２、ＩＬ－６、およびｓＴＲＥＭ－１に関して、ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１レベルが高い患者でより顕著であった。例えば、全集団においてＡｎｇ－２レベルに明らかな治療効果が観察されなかった場合、全集団の「すべて」および「Ｇ１」サブグループ（すなわち、ベースラインｓＴＲＥＭ－１が中央値４３３ｐｇ／ｍＬ未満の患者）と比較した場合、「Ｇ２」サブグループ（すなわち、ベースラインｓＴＲＥＭ－１が中央値４３３ｐｇ／ｍＬを超える患者）でより顕著な減少の傾向が観察された（図１２を参照されたい）。図１３に示すとおり、ＩＬ－６レベルでも同じ傾向が観察された。
有効性マーカーとしてのｓＴＲＥＭ－１

【0390】

適格バイオマーカーとしての価値に加えて、ｓＴＲＥＭ－１はこの第ＩＩａ相試験においてナンギボチドの有効性のマーカーとしても評価した。経時的なｓＴＲＥＭ－１の動態に対するナンギボチド治療の影響を評価した。図１４Ａに示すとおり、全集団において経時的な明らかな変化は観察されなかったが、ベースラインのｓＴＲＥＭ－１値が高い患者のサブグループではｓＴＲＥＭ－１が減少する傾向が観察された。興味深いことに、ｓＴＲＥＭ－１の変化が最も大きかった患者は、５日目／ＥＯＩ（注入の終了）においてＳＯＦＡの減少が最も大きかった（図１４Ｂ）。
結論

【0391】

ナンギボチドは、敗血症性ショック患者において安全かつ忍容性が高いことが示された。この小規模探索的研究では、ナンギボチド群で有意ではない低い死亡率が観察された。驚くべきことに、臨床パラメーターおよび死亡率は、ベースラインにおいてｓＴＲＥＭ－１の循環レベルが高い患者においてナンギボチドの有益な効果に向かう明確な傾向を示した。

【0392】

敗血症性ショック患者の予後マーカーとしてのｓＴＲＥＭ－１の使用について、非常に多様で論議を引き起こす結果が公表されている。これは、部分的に、検証済みで再現性のある定量アッセイが不足していることが一因であり得る。欧州医薬品庁のガイドライン：ヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）（２０１１）、生体試料中薬物濃度分析法バリデーションに関するガイドラインＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１９２２１７／２００９Ｒｅｖ．１ Ｃｏｒｒ．２に従って、そのような方法を検証した。検証済みの方法は上記に記載されており（材料および方法を参照されたい）、２つの独立した臨床コホート（ＡｄｒｅｎＯＳＳコホートおよびナンギボチドを使用した第ＩＩａ相臨床試験のコホート）におけるｓＴＲＥＭ－１レベルの遡及的測定に使用した。

【0393】

興味深いことに、以下の０に示すとおり、２９３名および４９名の患者のこれら２つの独立した欧州のコホートにおいて同等のデータが得られた。

【表10】

【0394】

ベースラインでのｓＴＲＥＭ－１値は２８日死亡率と関連していた：ｓＴＲＥＭ－１四分位Ｑ１サブグループでは死亡率１２％および８％が観察され、ｓＴＲＥＭ－１四分位Ｑ４サブグループでは死亡率４９％および４２％が観察された。中央値は、ＡｄｒｅｎＯＳＳコホートでは４９７ｐｇ／ｍＬであり、ナンギボチドを使用した第ＩＩａ相では４３３ｐｇ／ｍＬであり、最小値／最大値（ｐｇ／ｍＬ）は、それぞれ４２／５５４０ｐｇ／ｍＬおよび１５４／１９６０ｐｇ／ｍＬであった。これは、２つのコホート間で同様の分布であることを示唆している。

【0395】

これらの結果から、異なるコホート間で信頼できるデータを収集するための検証済みの方法が必要であることが確認される。また、そのような方法で、参照集団からの参照値を、さらなる研究で使用できる所定のｓＴＲＥＭ－１値の導出に使用できることが確認される。

【0396】

全体として、この研究は、ナンギボチド投与前の患者選択のためのｓＴＲＥＭ－１レベル評価の価値を評価することを目的とした。実際、ベースラインでの高いｓＴＲＥＭ－１値が複雑な結果に関連していることを示した文献（Ｃｈａｒｌｅｓら、ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１６年１０月１２日；１６（１）：５５９）のデータは、ベースラインでの低いｓＴＲＥＭ－１値が複雑な結果に関連していた以前の臨床データ（Ｇｉｂｏｔら、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００５年４月；３３（４）：７９２－６）と一致していない。したがって、ｓＴＲＥＭ－１値が重症度および臨床転帰に関連していたかは不明なままであった。ｓＴＲＥＭ－１の放出のメカニズムも不明であった。

【0397】

この研究では、ｓＴＲＥＭ－１の放出がＴＲＥＭ－１の活性化に依存することを初めて実証した。したがって、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１経路の活性化の信頼できる代理として使用できる。したがって、これにより、ナンギボチド（配列番号９に記載のアミノ酸配列を有するペプチドＬＲ１２に対応する）などの抗ＴＲＥＭ－１治療アプローチから利益を得る可能性が最も高い患者を特定することが可能になり得る。

【0398】

また、ガイドラインに従った検証済みの方法を使用して、２つの独立したコホートを使用して、高いｓＴＲＥＭ－１値が敗血症性ショック患者の重症度および死亡率と相関していることを示した。したがって、ｓＴＲＥＭ－１が重症度の信頼できるバイオマーカーであり、複雑な転帰のリスクがある患者の特定が可能になり得ることが確認された。実際、ベースラインのｓＴＲＥＭ－１血中濃度、すなわち敗血症性ショックの診断後２４時間以内は、重症度と相関していることがわかった。

【0399】

また、敗血症性ショック患者におけるナンギボチドの安全性および忍容性を評価する第ＩＩａ相臨床試験でサブグループ分析を実施した。この試験では、中央値として本明細書において定義された、ベースラインのｓＴＲＥＭ－１値が所定のｓＴＲＥＭ－１値を下回る患者と、ベースラインｓＴＲＥＭ－１値がこの所定のｓＴＲＥＭ－１値を超える患者との間で、ナンギボチドの有効性を比較した。ナンギボチドの有効性は、ベースラインｓＴＲＥＭ－１が所定のｓＴＲＥＭ－１値を超える、すなわち中央値を超える（４３３ｐｇ／ｍＬを超える）患者でより顕著であることが確認された。これは、薬力学的パラメーター（内皮および炎症性バイオマーカー）、医療サポートの使用（ＩＭＶ、ＣＲＲＴ、昇圧剤）、およびＳＯＦＡスコアで観察された。

【0400】

ベースラインのｓＴＲＥＭ－１レベルが所定のｓＴＲＥＭ－１値を下回る患者におけるナンギボチドの低い薬理活性は、ナンギボチドが試験対象のすべての用量において十分に許容され、ナンギボチド治療に関連する有害事象が最高用量において観察されないため、毒性および副作用によって説明することはできない。抗ナンギボチド抗体は患者の血清中に見られず、これはまた、これらの患者におけるこの明らかに低い薬理活性が、ナンギボチドを阻害することができたであろう抗ナンギボチド中和抗体の存在に関連できないことを示している。ナンギボチドの血中濃度は用量に比例し、健康なボランティアで以前に観察されたのと同じ範囲内であり、すなわち、群間差を説明することもできる、患者のナンギボチドの異常な薬物動態プロファイルはなかった。本生成物は注入の終了後、迅速に除去され、これはまた、いずれの持続的薬理活性によってもこれらの差を説明できないことを意味する。

【0401】

全体として、これらの結果から、ｓＴＲＥＭ－１が患者の適格性およびＴＲＥＭ－１阻害剤（例えば、ナンギボチド）投与のための信頼できるコンパニオン診断マーカーであることが確認される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2024-02-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】変更

【補正の内容】

【配列表】

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