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特開2024-56823審美的用途のための美容用タンパク質をコードする組換え核酸
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024056823
(43)【公開日】2024-04-23
(54)【発明の名称】審美的用途のための美容用タンパク質をコードする組換え核酸
(51)【国際特許分類】
C12N 15/869 20060101AFI20240416BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20240416BHJP
A61Q 19/00 20060101ALI20240416BHJP
A61K 8/99 20170101ALI20240416BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240416BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20240416BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240416BHJP
A61K 8/65 20060101ALN20240416BHJP
A61K 8/64 20060101ALN20240416BHJP
A61K 38/39 20060101ALN20240416BHJP
【ＦＩ】
C12N15/869 Z
C12N15/12 ZNA
A61Q19/00
A61K8/99
A61P17/00
A61K35/76
A61K48/00
A61K8/65
A61K8/64
A61K38/39
【審査請求】有
【請求項の数】23
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024018447
(22)【出願日】2024-02-09
(62)【分割の表示】P 2021509722の分割
【原出願日】2019-04-26
(31)【優先権主張番号】62/663,476
(32)【優先日】2018-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520417056
【氏名又は名称】クリスタル バイオテック インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】クリシュナン スマ
(72)【発明者】
【氏名】パリー トレバー
(72)【発明者】
【氏名】アガーワル プージャ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】皮膚老化の根底にある構造変化、具体的には、コラーゲンの損傷または喪失に対処した、皮膚ＥＣＭ成分（例えば、ヒトコラーゲン）を補充、強化、または置き換えるための組成物、およびそれらの使用法を提供する。
【解決手段】本開示は、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、この組換え核酸を含むウイルス、この組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物（例えば、美容用配合物）、それらの使用法、ならびにそれらの製品またはキットを提供する。
【選択図】図２３Ｂ
【解決手段】本開示は、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、この組換え核酸を含むウイルス、この組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物（例えば、美容用配合物）、それらの使用法、ならびにそれらの製品またはキットを提供する。
【選択図】図２３Ｂ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
この出願の明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年４月２７日に出願された米国仮出願第６２／６６３，４７６号の優先権利益を主張する。
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年４月２７日に出願された米国仮出願第６２／６６３，４７６号の優先権利益を主張する。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形態（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１３４２０００６４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１９年４月２６日、サイズ：４３７ＫＢ）。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形態（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１３４２０００６４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１９年４月２６日、サイズ：４３７ＫＢ）。
【0003】
発明の分野
本開示は、部分的には、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、組換え核酸を含むウイルス、組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物（例えば、美容用配合物）、それらの使用法、ならびにそれらの製品またはキットに関する。
本開示は、部分的には、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、組換え核酸を含むウイルス、組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物（例えば、美容用配合物）、それらの使用法、ならびにそれらの製品またはキットに関する。
【背景技術】
【0004】
背景
皮膚は、人体の全ての臓器と同様に、時間の経過とともに連続的かつ多くの場合累積的な変化を受ける。皮膚の老化は、皮膚内の固有の変化、皮膚に作用する重力及び顔面筋肉の影響、軟組織の喪失またはシフト、ならびに組織弾性の喪失を含む多くの要因の結果として生じる。興味深いことに、皮膚の「老化した」表現型は、環境要因、最も顕著には、（例えば、太陽からの）紫外線照射への長期曝露によって加速され得る。臨床的には、皮膚の老化した表現型は、しわになっている、たるんでいる、及び／または一般的にその若い対応物よりも弾性及び弾力性が低いといわれ得るが、この表現型内の変動は、自然な経時的老化と光による老化との間に存在する。
皮膚は、人体の全ての臓器と同様に、時間の経過とともに連続的かつ多くの場合累積的な変化を受ける。皮膚の老化は、皮膚内の固有の変化、皮膚に作用する重力及び顔面筋肉の影響、軟組織の喪失またはシフト、ならびに組織弾性の喪失を含む多くの要因の結果として生じる。興味深いことに、皮膚の「老化した」表現型は、環境要因、最も顕著には、（例えば、太陽からの）紫外線照射への長期曝露によって加速され得る。臨床的には、皮膚の老化した表現型は、しわになっている、たるんでいる、及び／または一般的にその若い対応物よりも弾性及び弾力性が低いといわれ得るが、この表現型内の変動は、自然な経時的老化と光による老化との間に存在する。
【0005】
皮膚細胞外マトリックス（ＥＣＭ）は、皮膚の大部分を構成し、強度及び弾力性の両方を付与する。皮膚に支持を提供する結合組織の主要成分であるコラーゲンは、人が加齢するにつれて減少する。老化した皮膚では、コラーゲン原線維は高レベルの分解及び断片化を示し、減少した速度で皮膚線維芽細胞によって補充される。これらの分解及び断片化されたコラーゲン束は緩くなり、強度を失い（皮膚ＥＣＭの構造組織を破壊する）、皮膚の「老化」兆候と密接なつながりがある。
【0006】
ヒトの皮膚の外観を改善するための多数のスキンケア製品が開発されている。しわ及び皮膚のひだは、一般に、審美的顔面フィラーの皮膚及び皮下注射で治療されるが、かかる表面アプローチは、皮膚老化の根底にある構造変化、具体的には、コラーゲンの損傷または喪失に対処しない。したがって、皮膚老化の生理学的作用への対抗またはその逆転を望む個体における、皮膚ＥＣＭ成分（例えば、ヒトコラーゲン）を補充、強化、または置き換えるための代替の戦略が明らかに必要とされている。
【0007】
特許出願、特許刊行物、非特許文献、及びＮＣＢＩ／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受入番号を含む本明細書に引用される全ての参照文献は、個々の参照文献が各々参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【0008】
概要
これら及び他の要求を満たすために、審美的／美容的用途（例えば、しわの治療）のためのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法における使用のための１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）が本明細書に提供される。本発明者らは、本明細書に記載の組換え弱毒化ウイルスが、（１）ヒト表皮／真皮細胞に効果的に形質導入することができ、（２）コードされた外因性ヒトコラーゲン（ｍＲＮＡ及びタンパク質）を首尾よく発現させることができること、次いで、このタンパク質が皮膚等価物器官型培養物中の適切な領域に局在することができることを示した（例えば、実施例２を参照のこと）。さらに、本発明者らは、本明細書に記載のウイルスが著しい宿主細胞毒性なしに局所的または皮内のいずれかで首尾よく投与され得ることを示し、これらのウイルスから発現されたヒトコラーゲンが皮膚への観察可能な損傷なしにインビボ投与後に皮膚ＥＣＭの適切な領域に局在することを可能にした（例えば、実施例３及び実施例７を参照のこと）。加えて、本発明者らは、ヒトコラーゲンを発現させるウイルスを構築するために複数の異なるＨＳＶ骨格を使用することができること（例えば、実施例２を参照のこと）、単一の組換えゲノムから２つ以上のヒトコラーゲンタンパク質を首尾よく発現させるために複数の戦略を用いることができること（例えば、実施例５を参照のこと）、及び経時的なまたは紫外線により誘発された皮膚老化の複数の関連するインビトロ及びインビボモデルにおいて候補ウイルスがヒトコラーゲンタンパク質を首尾よく発現させることができること（例えば、実施例６及び実施例７を参照のこと）を示した。さらに、本発明者らは、本明細書に記載のウイルスが、インビトロ及びインビボの両方で他の美容用タンパク質（例えば、ヒトラミニン）を発現させるように首尾よく操作され得、これらのタンパク質が皮膚ＥＣＭの適切な領域に局在する（例えば、実施例８を参照のこと）ことを示した。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載のデータは、本開示の組換え核酸及び／またはウイルスが、美容用タンパク質（例えば、ヒトコラーゲン１及びヒトコラーゲン３等のヒトコラーゲンタンパク質）を送達するための新規の手段、具体的には、審美的用途において天然のヒト皮膚ＥＣＭタンパク質を補充または置き換えるための（例えば、年齢または光により誘発されたしわの外観を減少させるための）新規の手段を構成し得るという強力な証拠を提供する。
これら及び他の要求を満たすために、審美的／美容的用途（例えば、しわの治療）のためのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法における使用のための１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）が本明細書に提供される。本発明者らは、本明細書に記載の組換え弱毒化ウイルスが、（１）ヒト表皮／真皮細胞に効果的に形質導入することができ、（２）コードされた外因性ヒトコラーゲン（ｍＲＮＡ及びタンパク質）を首尾よく発現させることができること、次いで、このタンパク質が皮膚等価物器官型培養物中の適切な領域に局在することができることを示した（例えば、実施例２を参照のこと）。さらに、本発明者らは、本明細書に記載のウイルスが著しい宿主細胞毒性なしに局所的または皮内のいずれかで首尾よく投与され得ることを示し、これらのウイルスから発現されたヒトコラーゲンが皮膚への観察可能な損傷なしにインビボ投与後に皮膚ＥＣＭの適切な領域に局在することを可能にした（例えば、実施例３及び実施例７を参照のこと）。加えて、本発明者らは、ヒトコラーゲンを発現させるウイルスを構築するために複数の異なるＨＳＶ骨格を使用することができること（例えば、実施例２を参照のこと）、単一の組換えゲノムから２つ以上のヒトコラーゲンタンパク質を首尾よく発現させるために複数の戦略を用いることができること（例えば、実施例５を参照のこと）、及び経時的なまたは紫外線により誘発された皮膚老化の複数の関連するインビトロ及びインビボモデルにおいて候補ウイルスがヒトコラーゲンタンパク質を首尾よく発現させることができること（例えば、実施例６及び実施例７を参照のこと）を示した。さらに、本発明者らは、本明細書に記載のウイルスが、インビトロ及びインビボの両方で他の美容用タンパク質（例えば、ヒトラミニン）を発現させるように首尾よく操作され得、これらのタンパク質が皮膚ＥＣＭの適切な領域に局在する（例えば、実施例８を参照のこと）ことを示した。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載のデータは、本開示の組換え核酸及び／またはウイルスが、美容用タンパク質（例えば、ヒトコラーゲン１及びヒトコラーゲン３等のヒトコラーゲンタンパク質）を送達するための新規の手段、具体的には、審美的用途において天然のヒト皮膚ＥＣＭタンパク質を補充または置き換えるための（例えば、年齢または光により誘発されたしわの外観を減少させるための）新規の手段を構成し得るという強力な証拠を提供する。
【0009】
したがって、本開示のある特定の態様は、第１の美容用タンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換えヘルペスウイルスゲノムに関する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、第１のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製能を有する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の誘導体から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である。
【0010】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノムである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、不活性化変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス遺伝子は、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、連結領域に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、連結領域の欠失を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方内に第１のポリヌクレオチドを含む。
【0011】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、第１のコラーゲンタンパク質、第１のフィブロネクチンタンパク質、第１のエラスチンタンパク質、第１のルミカンタンパク質、第１のビトロネクチンタンパク質、第１のビトロネクチン受容体タンパク質、第１のラミニンタンパク質、第１の神経調節タンパク質、及び第１のフィブリリンタンパク質から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、配列番号１５～２１及び５３～６４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、ラミニンタンパク質、フィブリリンタンパク質等）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質、ヒトエラスチンタンパク質、ヒトフィブロネクチンタンパク質、またはヒトラミニンタンパク質）である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のコラーゲンタンパク質は、ヒトコラーゲンタンパク質である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のコラーゲンタンパク質は、コラーゲンアルファ－１（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－１）、コラーゲンアルファ－２（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－２）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ３）、コラーゲンアルファ－１（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－１）、コラーゲンアルファ－２（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－２）、コラーゲンアルファ－３（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－３）、コラーゲンアルファ－４（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－４）、コラーゲンアルファ－５（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－５）、コラーゲンアルファ－６（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－６）、コラーゲンアルファ－１（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－１）、コラーゲンアルファ－２（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－２）、コラーゲンアルファ－３（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－３）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－１）、コラーゲンアルファ－２（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－２）、コラーゲンアルファ－３（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－３）、コラーゲンアルファ－４（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－４）、コラーゲンアルファ－５（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－５）、コラーゲンアルファ－６（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－６）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ８）、コラーゲンアルファ－１（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－１）、コラーゲンアルファ－２（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－２）、コラーゲンアルファ－３（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－３）、コラーゲンアルファ－１（Ｘ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１０）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－１）、コラーゲンアルファ－２（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１３）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１４）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１５）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１６）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１７）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１８）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１９）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２０）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２１）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２３）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２４）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２５）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２６）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２７）、及びコラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２８）から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、及びＣＯＬ１７から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ３である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のコラーゲンタンパク質は、ヒトＣＯＬ３である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のコラーゲンタンパク質は、配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）ではない。
【0012】
いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質から本質的になる。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質からなる。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、（ａ）第１の美容用タンパク質、（ｂ）さらなる美容用タンパク質、及び（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、さらなる美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、エラスチンタンパク質、ルミカンタンパク質、ビトロネクチンタンパク質、ビトロネクチン受容体タンパク質、ラミニンタンパク質、神経調節タンパク質、及びフィブリリンタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、ラミニンタンパク質、フィブリリンタンパク質等）である。いくつかの実施形態では、さらなる美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質、ヒトエラスチンタンパク質、ヒトフィブロネクチンタンパク質、またはヒトラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、さらなるコラーゲンタンパク質（例えば、さらなるヒトコラーゲンタンパク質）は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、さらなるコラーゲンタンパク質（例えば、さらなるヒトコラーゲンタンパク質）は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質は異なる。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質はＣＯＬ１－１（例えば、ヒトＣＯＬ１－１）であり、さらなる美容用タンパク質はＣＯＬ１－２（例えば、ヒトＣＯＬ１－２）である。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、配列番号２８～３１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0013】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、（ａ）第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、（ｂ）追加の美容用タンパク質をコードする第２のＯＲＦ、及び（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、追加の美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、エラスチンタンパク質、ルミカンタンパク質、ビトロネクチンタンパク質、ビトロネクチン受容体タンパク質、ラミニンタンパク質、神経調節タンパク質、及びフィブリリンタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、追加の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、ラミニンタンパク質、フィブリリンタンパク質等）である。いくつかの実施形態では、追加の美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質、ヒトエラスチンタンパク質、ヒトフィブロネクチンタンパク質、またはヒトラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、追加のコラーゲンタンパク質（例えば、追加のヒトコラーゲンタンパク質）は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、追加のコラーゲンタンパク質（例えば、追加のヒトコラーゲンタンパク質）は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と追加の美容用タンパク質は異なる。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質はＣＯＬ１－１（例えば、ヒトＣＯＬ１－１）であり、追加の美容用タンパク質はＣＯＬ１－２（例えば、ヒトＣＯＬ１－２）である。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、配列番号２２または配列番号２３から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【0014】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、第２の美容用タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、エラスチンタンパク質、ルミカンタンパク質、ビトロネクチンタンパク質、ビトロネクチン受容体タンパク質、ラミニンタンパク質、神経調節タンパク質、及びフィブリリンタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、ラミニンタンパク質、フィブリリンタンパク質等）である。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質、エラスチンタンパク質、フィブロネクチンタンパク質、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質、ヒトエラスチンタンパク質、ヒトフィブロネクチンタンパク質、またはヒトラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、第２のコラーゲンタンパク質（例えば、第２のヒトコラーゲンタンパク質）は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、第２のコラーゲンタンパク質（例えば、第２のヒトコラーゲンタンパク質）は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と第２の美容用タンパク質は異なる。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質はＣＯＬ１－１（例えば、ヒトＣＯＬ１－１）であり、第２の美容用タンパク質はＣＯＬ１－２（例えば、ヒトＣＯＬ１－２）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質はＣＯＬ１－１（例えば、ヒトＣＯＬ１－１）であり、第２の美容用タンパク質はＣＯＬ３（例えば、ヒトＣＯＬ３）である。
【0015】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、標的細胞に導入された場合、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮細胞及び／または真皮細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、線維芽細胞である。
【0016】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのうちのいずれかを含むヘルペスウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製能を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、弱毒化されている。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、またはそれらの任意の誘導体である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）である。
【0017】
本開示の他の態様は、（ａ）本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのうちのいずれか及び／または本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれかと、（ｂ）賦形剤と、を含む、組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、無菌である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、局所、経皮、皮下、皮内、経口、鼻腔内、気管内、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上投与に好適である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、皮内投与に好適である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、表面注射に好適である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、美容用組成物である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、スキンケア製品である。
【0018】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのうちのいずれか及び／または本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれかの、薬剤（例えば、審美的効能のため）としての使用に関する。
【0019】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのうちのいずれか及び／または本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれかの、療法（例えば、審美的または美容的治療）としての使用に関する。
【0020】
本開示の他の態様は、皮膚科学的老化の１つ以上の兆候または症状の治療に有用な薬剤の製造における、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのうちのいずれか及び／または本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれかの使用に関する。
【0021】
本開示の他の態様は、対象における１つ以上の皮膚細胞外マトリックスタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
【0022】
本開示の他の態様は、対象における１つ以上のコラーゲンタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、１つ以上のコラーゲンタンパク質は、コラーゲン３である。いくつかの実施形態では、内因性コラーゲン３レベルは、経時的老化または光による老化の結果として低下する。
【0023】
本開示の他の態様は、対象の軟組織を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、対象の軟組織に注射される。
【0024】
本開示の他の態様は、皮膚の状態、質、及び／または外観の改善を必要とする対象における皮膚の状態、質、及び／または外観を改善する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、日光による損傷もしくは他の紫外線曝露、粗いきめ、皮膚のたるみ、しわ、またはそれらの任意の組み合わせの、１つ以上の部位に投与される。
【0025】
本開示の他の態様は、皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観の減少を必要とする対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観を減少させる方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、皮膚における１つ以上の表面陥凹は、鼻唇溝、目尻のしわ、眉間しわ線、額のしわ、瘢痕、眉間のしわ、眉毛下垂、眼頬溝（ｔｅａｒ ｔｒｏｕｇｈ）、鼻頬線（ｎａｓｏｊｕｇａｌ ｌｉｎｅ）、バニーライン、頬／顔面中央下垂、マリオネットライン、ポピーえくぼ形成（ｐｏｐｐｙ ｄｉｍｐｌｉｎｇ）、笑線、笑いじわ、顎のひだ、首のしわ、広頸筋帯、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0026】
本開示の他の態様は、皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つの増加及び／または改善を必要とする対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つを増加させる及び／または改善する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
【0027】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、老化している皮膚である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、紫外線光への曝露により損傷している。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、しわになっている。
【0028】
本開示の他の態様は、１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減を必要とする対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減は、（ａ）細かい線及び／またはしわの治療、減少、及び／または予防、（ｂ）皮膚の毛穴径の減少、（ｃ）皮膚の厚み、ふっくら感、及び／または張り感の改善、（ｄ）皮膚の滑らかさ、しなやかさ、及び／または柔らかさの改善、（ｅ）皮膚の色調、輝き、及び／または透明度の改善、（ｆ）プロコラーゲン及び／またはコラーゲン産生の改善、（ｇ）皮膚のきめの改善及び／または再度きめを整えること（ｒｅｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）の促進、（ｈ）皮膚輪郭の外観の改善、（ｉ）皮膚のつや及び／または明るさの復元、（ｊ）老化及び／または閉経により減退した皮膚外観の改善、（ｋ）皮膚保湿の改善、（ｌ）皮膚の弾性及び／または弾力性の増加、（ｍ）治療、軽減、及び／または予防もしくは皮膚のたるみ、（ｎ）皮膚の締まりの改善、（ｏ）色素斑、斑のある皮膚、及び／または瘢痕（座瘡瘢痕等）の減少、（ｐ）光回折または反射による皮膚の光学的特性の改善、または（ｑ）それらの任意の組み合わせによって示される。
【0029】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは組成物は、対象に、局所的に、経皮的に、皮下的に、皮膚上に、皮内に、経口的に、舌下に、口腔内に、直腸に、膣に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、骨内に、心臓内に、腹腔内に、経粘膜的に、硝子体内に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局部的に、または吸入を介して投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは組成物は、対象に皮内投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは組成物は、表面注射によって投与される。
【0030】
本開示の他の態様は、組換え核酸を含む単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）であって、組換え核酸が、第１のヒトコラーゲンタンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む、前記ＨＳＶと、賦形剤と、を含む、組成物に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ＨＳＶは、複製欠損である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ＨＳＶは、複製能を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ＨＳＶは、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、またはそれらの任意の誘導体である。
【0031】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、ＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンは、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶハイブリッドアンプリコン、及びＨＳＶ／ＥＢＶ／ＲＶハイブリッドアンプリコン、またはＨＳＶ／スリーピングビューティーハイブリッドアンプリコンである。
【0032】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換えＨＳＶ－１ゲノム、組換えＨＳＶ－２ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス遺伝子は、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、不活性化変異は、遺伝子（複数可）のコード配列の欠失である。
【0033】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ＨＳＶは、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する。
【0034】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、コラーゲンアルファ－１（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－１）、コラーゲンアルファ－２（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－２）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ３）、コラーゲンアルファ－１（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－１）、コラーゲンアルファ－２（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－２）、コラーゲンアルファ－３（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－３）、コラーゲンアルファ－４（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－４）、コラーゲンアルファ－５（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－５）、コラーゲンアルファ－６（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－６）、コラーゲンアルファ－１（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－１）、コラーゲンアルファ－２（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－２）、コラーゲンアルファ－３（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－３）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－１）、コラーゲンアルファ－２（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－２）、コラーゲンアルファ－３（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－３）、コラーゲンアルファ－４（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－４）、コラーゲンアルファ－５（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－５）、コラーゲンアルファ－６（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－６）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ８）、コラーゲンアルファ－１（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－１）、コラーゲンアルファ－２（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－２）、コラーゲンアルファ－３（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－３）、コラーゲンアルファ－１（Ｘ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１０）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－１）、コラーゲンアルファ－２（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１３）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１４）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１５）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１６）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１７）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１８）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１９）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２０）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２１）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２３）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２４）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２５）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２６）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２７）、及びコラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２８）から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７ではない。
【0035】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、（ａ）第１のヒトコラーゲンタンパク質、（ｂ）さらなるヒトコラーゲンタンパク質、及び（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、配列番号２８～３１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質とさらなるヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0036】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、（ａ）第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、（ｂ）追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のＯＲＦ、及び（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、配列番号２２または配列番号２３から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質と追加のヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0037】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質と第２のヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0038】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムであり、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第１のポリヌクレオチドを含み、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第１のポリヌクレオチドを含み、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。
【0039】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、賦形剤は、皮膚（全身または局所）、経皮、皮下、及び／または皮内投与のために適合される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、賦形剤は、皮内投与のために適合される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、賦形剤は、リン酸緩衝液を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、賦形剤は、グリセロールを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、賦形剤は、脂質担体を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、賦形剤は、ナノ粒子担体を含む。
【0040】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、美容用組成物である。いくつかの実施形態では、美容用組成物は、スキンケア製品である。
【0041】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかと、組成物の投与に関する指示と、を含む、キットに関する。
【0042】
本開示の他の態様は、対象における１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。
【0043】
本開示の他の態様は、対象の軟組織を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、対象の軟組織に注射される。
【0044】
本開示の他の態様は、皮膚の質、状態、及び／または外観の改善を必要とする対象における皮膚の質、状態、及び／または外観を改善する方法であって、対象に、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、状態は、日光による損傷、老化、紫外線曝露、粗いきめ、皮膚のたるみ、しわ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【0045】
本開示の他の態様は、皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観の減少を必要とする対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観を減少させる方法であって、対象に、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間にわたって、対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観を減少させる。いくつかの実施形態では、対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観は、組成物の投与前の対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観と比較して、組成物の投与後に減少する。
【0046】
本開示の他の態様は、皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つの増加及び／または改善を必要とする対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つを増加させる及び／または改善する方法であって、対象に、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、組成物の投与後少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間にわたって、増加した及び／または改善されたきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つを維持する。いくつかの実施形態では、対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つが、組成物の投与前の対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りと比較して、組成物の投与後に増加する及び／または改善される。
【0047】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、老化している皮膚である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、紫外線光への曝露により損傷している。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、しわになっている。
【0048】
本開示の他の態様は、１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減を必要とする対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減する方法であって、対象に、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減は、（ａ）小じわ及び／またはしわの治療、減少、及び／または予防、（ｂ）皮膚の毛穴径の減少、（ｃ）皮膚の厚み、ふっくら感、及び／または張り感の改善、（ｄ）皮膚の滑らかさ、しなやかさ、及び／または柔らかさの改善、（ｅ）皮膚の色調、輝き、及び／または透明度の改善、（ｆ）プロコラーゲン及び／またはコラーゲン産生の改善、（ｇ）皮膚のきめの改善及び／または再度きめを整えることの促進、（ｈ）皮膚輪郭の外観の改善、（ｉ）皮膚のつや及び／または明るさの復元、（ｊ）老化及び／または閉経により減退した皮膚外観の改善、（ｋ）皮膚保湿の改善、（ｌ）皮膚の弾性及び／または弾力性の増加、（ｍ）治療、軽減、及び／または予防もしくは皮膚のたるみ、（ｎ）皮膚の締まりの改善、（ｏ）色素斑、斑のある皮膚、及び／または座瘡瘢痕の減少、（ｐ）光回折または反射による皮膚の光学的特性の改善、ならびに（ｑ）それらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候は、組成物の投与前の対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候と比較して、組成物の投与後に軽減される。
【0049】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、対象に皮膚（全身または局所）、経皮、皮下、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、表面注射によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象に皮内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、投与間で、少なくとも約１５日、少なくとも約３０日、少なくとも約６０日、少なくとも約９０日、または少なくとも約１２０日が経過している。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組成物は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、その皮膚は、投与前に擦過される。
【0050】
本開示の他の態様は、第１のヒトコラーゲンタンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換え核酸であって、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、前記組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換えＨＳＶ－１ゲノム、組換えＨＳＶ－２ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である。
【0051】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス遺伝子は、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、不活性化変異は、遺伝子（複数可）のコード配列の欠失である。
【0052】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ＨＳＶは、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する。
【0053】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７ではない。
【0054】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、（ａ）第１のヒトコラーゲンタンパク質、（ｂ）さらなるヒトコラーゲンタンパク質、及び（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、配列番号２８～３１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質とさらなるヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0055】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、（ａ）第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、（ｂ）追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のＯＲＦ、及び（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、配列番号２２または配列番号２３から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質と追加のヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0056】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質と第２のヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0057】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第１のポリヌクレオチドを含み、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に第１のポリヌクレオチドを含み、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に第２のポリヌクレオチドを含む。
【0058】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかを含む宿主細胞に関する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、哺乳類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒト細胞または非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、Ｖｅｒｏ細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、補完宿主細胞である。
【0059】
本開示の他の態様は、単純ヘルペスウイルスを収集する方法であって、（ａ）補完宿主細胞を本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかと接触させることと、（ｂ）補完宿主細胞によって作製された単純ヘルペスウイルスを収集することと、を含む、前記方法に関する。
【0060】
本開示の他の態様は、単純ヘルペスウイルスを収集する方法であって、（ａ）本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかを含む宿主細胞を培養することと、（ｂ）宿主細胞によって作製された単純ヘルペスウイルスを収集することと、を含む、前記方法に関する。
[本発明1001]
第1の美容用タンパク質を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1002]
前記第1のポリヌクレオチドの2つ以上のコピーを含む、本発明1001の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1003]
複製能を有する、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1004]
複製欠損である、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1005]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス7ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の誘導体からなる群から選択される、本発明1001～1004のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1006]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、本発明1001～1005のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1007]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス2型（ＨＳＶ－2）ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である、本発明1006の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1008]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが組換え単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）ゲノムである、本発明1006または本発明1007の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1009]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含む、本発明1006～1008のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1010]
前記不活性化変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、本発明1009の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1011]
前記不活性化変異が、前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である、本発明1010の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1012]
前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）0、ＩＣＰ4、ＩＣＰ22、ＩＣＰ27、ＩＣＰ47、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）41、及びＵＬ55からなる群から選択される、本発明1010または本発明1011の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1013]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ4遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1014]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ22遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012または本発明1013の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1015]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ41遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1014のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1016]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ0遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012～1015のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1017]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ27遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1016のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1018]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ4ウイルス遺伝子座の一方または両方内に前記第1のポリヌクレオチドを含む、本発明1006～1017のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1019]
前記第1の美容用タンパク質が、第1のコラーゲンタンパク質、第1のフィブロネクチンタンパク質、第1のエラスチンタンパク質、第1のルミカンタンパク質、第1のビトロネクチンタンパク質、第1のビトロネクチン受容体タンパク質、第1のラミニンタンパク質、第1の神経調節タンパク質、及び第1のフィブリリンタンパク質からなる群から選択される、本発明1001～1018のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1020]
前記第1の美容用タンパク質が、配列番号15～21及び53～64からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1001～1019のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1021]
前記第1の美容用タンパク質が構造的細胞外マトリックスタンパク質である、本発明1001～1020のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1022]
前記第1のコラーゲンタンパク質がヒトコラーゲンタンパク質である、本発明1019～1021のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1023]
前記第1のコラーゲンタンパク質が、コラーゲンアルファ－1（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ1－1）、コラーゲンアルファ－2（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ1－2）、コラーゲンアルファ－1（ＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ2）、コラーゲンアルファ－1（ＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ3）、コラーゲンアルファ－1（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－1）、コラーゲンアルファ－2（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－2）、コラーゲンアルファ－3（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－3）、コラーゲンアルファ－4（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－4）、コラーゲンアルファ－5（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－5）、コラーゲンアルファ－6（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－6）、コラーゲンアルファ－1（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－1）、コラーゲンアルファ－2（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－2）、コラーゲンアルファ－3（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－3）、コラーゲンアルファ－1（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－1）、コラーゲンアルファ－2（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－2）、コラーゲンアルファ－3（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－3）、コラーゲンアルファ－4（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－4）、コラーゲンアルファ－5（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－5）、コラーゲンアルファ－6（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－6）、コラーゲンアルファ－1（ＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ8）、コラーゲンアルファ－1（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－1）、コラーゲンアルファ－2（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－2）、コラーゲンアルファ－3（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－3）、コラーゲンアルファ－1（Ｘ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ10）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ11－1）、コラーゲンアルファ－2（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ11－2）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ12）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ13）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ14）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ15）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ16）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ17）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ18）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ19）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ20）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ21）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ22）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ23）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ24）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ25）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ26）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ27）、及びコラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ28）からなる群から選択される、本発明1019～1022のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1024]
前記第1のコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ1－1、ＣＯＬ1－2、ＣＯＬ3、ＣＯＬ4－1、ＣＯＬ4－2、ＣＯＬ6－1、及びＣＯＬ17からなる群から選択される、本発明1019～1023のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1025]
第1のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1019～1024のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1026]
前記第1の美容用タンパク質がコラーゲンアルファ－1（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ7）ではない、本発明1001～1025のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1027]
前記第1のポリペプチドが、前記第1の美容用タンパク質から本質的になるか、または前記第1の美容用タンパク質からなる、本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1028]
前記第1のポリペプチドが、
（ａ）前記第1の美容用タンパク質、
（ｂ）さらなる美容用タンパク質、及び
（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチド
を含む、本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1029]
前記リンカーポリペプチドが切断可能なリンカーポリペプチドである、本発明1028の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1030]
前記リンカーポリペプチドが、配列番号28～31からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1028または本発明1029の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1031]
前記第1の美容用タンパク質と前記さらなる美容用タンパク質が異なる、本発明1028～1030のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1032]
前記第1のポリヌクレオチドが、
（ａ）前記第1のポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、
（ｂ）追加の美容用タンパク質をコードする第2のＯＲＦ、及び
（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）
を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする、本発明1001～1031のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1033]
前記ＩＲＥＳをコードする核酸配列が、配列番号22または配列番号23から選択される核酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する、本発明1032の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1034]
前記第1の美容用タンパク質と前記追加の美容用タンパク質が異なる、本発明1032または本発明1033の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1035]
第2の美容用タンパク質をコードする第2のポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1001～1034のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1036]
前記第1の美容用タンパク質と前記第2の美容用タンパク質が異なる、本発明1035の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1037]
標的細胞に導入された場合、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1001～1036のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1038]
前記標的細胞が表皮細胞及び／または真皮細胞である、本発明1037の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1039]
前記標的細胞がヒト細胞である、本発明1037または本発明1038の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1040]
前記標的細胞が線維芽細胞である、本発明1037～1039のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1041]
本発明1001～1040のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
[本発明1042]
複製能を有する、本発明1041のヘルペスウイルス。
[本発明1043]
複製欠損である、本発明1041のヘルペスウイルス。
[本発明1044]
対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1041～1043のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1045]
単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6Ａ、ヘルペスウイルス6Ｂ、ヘルペスウイルス7、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスからなる群から選択される、本発明1041～1044のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1046]
単純ヘルペスウイルスである、本発明1041～1045のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1047]
前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）、単純ヘルペスウイルス2型（ＨＳＶ－2）、またはそれらの任意の誘導体である、本発明1046のヘルペスウイルス。
[本発明1048]
（ａ）本発明1001～1040のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムまたは本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスと、
（ｂ）賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1049]
無菌である、本発明1048の組成物。
[本発明1050]
局所、経皮、皮下、皮内、経口、鼻腔内、気管内、舌下、口腔、直腸、膣内、尿道、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上投与に好適である、本発明1048または本発明1049の組成物。
[本発明1051]
皮内投与に好適である、本発明1048～1050のいずれかの組成物。
[本発明1052]
表面注射に好適である、本発明1048～1051のいずれかの組成物。
[本発明1053]
美容用組成物である、本発明1048～1052のいずれかの組成物。
[本発明1054]
スキンケア製品である、本発明1048～1053のいずれかの組成物。
[本発明1055]
薬剤として使用するための、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物。
[本発明1056]
治療に使用するための、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物。
[本発明1057]
皮膚科学的老化の1つ以上の兆候もしくは症状を治療するための薬剤の製造における、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の使用。
[本発明1058]
対象における1つ以上の皮膚細胞外マトリックスタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1059]
対象における1つ以上のコラーゲンタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1060]
対象の軟組織を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1061]
前記組成物が前記対象の軟組織に注射される、本発明1060の方法。
[本発明1062]
皮膚の状態、質、及び／または外観の改善を必要とする対象における皮膚の状態、質、及び／または外観を改善する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1063]
前記組成物が、日光による損傷もしくは他の紫外線曝露、粗いきめ、皮膚のたるみ、しわ、またはそれらの任意の組み合わせの、1つ以上の部位に投与される、本発明1062の方法。
[本発明1064]
皮膚における1つ以上の表面陥凹の外観の減少を必要とする対象の皮膚における1つ以上の表面陥凹の外観を減少させる方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1065]
前記皮膚における前記1つ以上の表面陥凹が、鼻唇溝、目尻のしわ、眉間しわ線、額のしわ、瘢痕、眉間のしわ、眉毛下垂、眼頬溝（ｔｅａｒ ｔｒｏｕｇｈ）、鼻頬線（ｎａｓｏｊｕｇａｌ ｌｉｎｅ）、バニーライン、頬／顔面中央下垂、マリオネットライン、ポピーえくぼ形成（ｐｏｐｐｙ ｄｉｍｐｌｉｎｇ）、笑線、笑いじわ、顎のひだ、首のしわ、広頸筋帯、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、本発明1064の方法。
[本発明1066]
皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも1つの増加及び／または改善を必要とする対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも1つを増加させる及び／または改善する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1067]
前記対象の皮膚が、老化している皮膚である、本発明1062～1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記対象の皮膚が、紫外線光への曝露により損傷している、本発明1062～1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
前記対象の皮膚がしわになっている、本発明1062～1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
1つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減を必要とする対象における1つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1071]
前記1つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減が、（ａ）細かい線及び／またはしわの治療、減少、及び／または予防、（ｂ）皮膚の毛穴径の減少、（ｃ）皮膚の厚み、ふっくら感、及び／または張り感の改善、（ｄ）皮膚の滑らかさ、しなやかさ、及び／または柔らかさの改善、（ｅ）皮膚の色調、輝き、及び／または透明度の改善、（ｆ）プロコラーゲン及び／またはコラーゲン産生の改善、（ｇ）皮膚のきめの改善及び／または再度きめを整えること（ｒｅｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）の促進、（ｈ）皮膚輪郭の外観の改善、（ｉ）皮膚のつや及び／または明るさの復元、（ｊ）老化及び／または閉経により減退した皮膚外観の改善、（ｋ）皮膚保湿の改善、（ｌ）皮膚の弾性及び／または弾力性の増加、（ｍ）治療、軽減、及び／または予防もしくは皮膚のたるみ、（ｎ）皮膚の締まりの改善、（ｏ）色素斑、斑のある皮膚、及び／または瘢痕の減少、（ｐ）光回折または反射による皮膚の光学的特性の改善、または（ｑ）それらの任意の組み合わせによって示される、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記対象がヒトである、本発明1058～1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記ヘルペスウイルスまたは前記組成物が、前記対象に、局所的に、経皮的に、皮下的に、皮膚上に、皮内に、経口的に、舌下に、口腔内に、直腸に、膣に、尿道内に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、骨内に、心臓内に、腹腔内に、経粘膜的に、硝子体内に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局部的に、または吸入を介して投与される、本発明1058～1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記ヘルペスウイルスまたは前記組成物が、前記対象に皮内投与される、本発明1058～1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記ヘルペスウイルスまたは前記組成物が、表面注射によって投与される、本発明1058～1074のいずれかの方法。
[本発明1001]
第1の美容用タンパク質を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1002]
前記第1のポリヌクレオチドの2つ以上のコピーを含む、本発明1001の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1003]
複製能を有する、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1004]
複製欠損である、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1005]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス7ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の誘導体からなる群から選択される、本発明1001～1004のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1006]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、本発明1001～1005のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1007]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス2型（ＨＳＶ－2）ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である、本発明1006の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1008]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが組換え単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）ゲノムである、本発明1006または本発明1007の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1009]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含む、本発明1006～1008のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1010]
前記不活性化変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、本発明1009の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1011]
前記不活性化変異が、前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である、本発明1010の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1012]
前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）0、ＩＣＰ4、ＩＣＰ22、ＩＣＰ27、ＩＣＰ47、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）41、及びＵＬ55からなる群から選択される、本発明1010または本発明1011の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1013]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ4遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1014]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ22遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012または本発明1013の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1015]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ41遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1014のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1016]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ0遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012～1015のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1017]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ27遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1016のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1018]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ4ウイルス遺伝子座の一方または両方内に前記第1のポリヌクレオチドを含む、本発明1006～1017のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1019]
前記第1の美容用タンパク質が、第1のコラーゲンタンパク質、第1のフィブロネクチンタンパク質、第1のエラスチンタンパク質、第1のルミカンタンパク質、第1のビトロネクチンタンパク質、第1のビトロネクチン受容体タンパク質、第1のラミニンタンパク質、第1の神経調節タンパク質、及び第1のフィブリリンタンパク質からなる群から選択される、本発明1001～1018のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1020]
前記第1の美容用タンパク質が、配列番号15～21及び53～64からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1001～1019のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1021]
前記第1の美容用タンパク質が構造的細胞外マトリックスタンパク質である、本発明1001～1020のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1022]
前記第1のコラーゲンタンパク質がヒトコラーゲンタンパク質である、本発明1019～1021のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1023]
前記第1のコラーゲンタンパク質が、コラーゲンアルファ－1（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ1－1）、コラーゲンアルファ－2（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ1－2）、コラーゲンアルファ－1（ＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ2）、コラーゲンアルファ－1（ＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ3）、コラーゲンアルファ－1（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－1）、コラーゲンアルファ－2（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－2）、コラーゲンアルファ－3（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－3）、コラーゲンアルファ－4（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－4）、コラーゲンアルファ－5（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－5）、コラーゲンアルファ－6（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－6）、コラーゲンアルファ－1（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－1）、コラーゲンアルファ－2（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－2）、コラーゲンアルファ－3（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－3）、コラーゲンアルファ－1（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－1）、コラーゲンアルファ－2（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－2）、コラーゲンアルファ－3（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－3）、コラーゲンアルファ－4（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－4）、コラーゲンアルファ－5（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－5）、コラーゲンアルファ－6（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－6）、コラーゲンアルファ－1（ＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ8）、コラーゲンアルファ－1（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－1）、コラーゲンアルファ－2（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－2）、コラーゲンアルファ－3（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－3）、コラーゲンアルファ－1（Ｘ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ10）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ11－1）、コラーゲンアルファ－2（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ11－2）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ12）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ13）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ14）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ15）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ16）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ17）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ18）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ19）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ20）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ21）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ22）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ23）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ24）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ25）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ26）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ27）、及びコラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ28）からなる群から選択される、本発明1019～1022のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1024]
前記第1のコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ1－1、ＣＯＬ1－2、ＣＯＬ3、ＣＯＬ4－1、ＣＯＬ4－2、ＣＯＬ6－1、及びＣＯＬ17からなる群から選択される、本発明1019～1023のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1025]
第1のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1019～1024のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1026]
前記第1の美容用タンパク質がコラーゲンアルファ－1（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ7）ではない、本発明1001～1025のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1027]
前記第1のポリペプチドが、前記第1の美容用タンパク質から本質的になるか、または前記第1の美容用タンパク質からなる、本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1028]
前記第1のポリペプチドが、
（ａ）前記第1の美容用タンパク質、
（ｂ）さらなる美容用タンパク質、及び
（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチド
を含む、本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1029]
前記リンカーポリペプチドが切断可能なリンカーポリペプチドである、本発明1028の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1030]
前記リンカーポリペプチドが、配列番号28～31からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1028または本発明1029の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1031]
前記第1の美容用タンパク質と前記さらなる美容用タンパク質が異なる、本発明1028～1030のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1032]
前記第1のポリヌクレオチドが、
（ａ）前記第1のポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、
（ｂ）追加の美容用タンパク質をコードする第2のＯＲＦ、及び
（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）
を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする、本発明1001～1031のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1033]
前記ＩＲＥＳをコードする核酸配列が、配列番号22または配列番号23から選択される核酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する、本発明1032の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1034]
前記第1の美容用タンパク質と前記追加の美容用タンパク質が異なる、本発明1032または本発明1033の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1035]
第2の美容用タンパク質をコードする第2のポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1001～1034のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1036]
前記第1の美容用タンパク質と前記第2の美容用タンパク質が異なる、本発明1035の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1037]
標的細胞に導入された場合、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1001～1036のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1038]
前記標的細胞が表皮細胞及び／または真皮細胞である、本発明1037の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1039]
前記標的細胞がヒト細胞である、本発明1037または本発明1038の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1040]
前記標的細胞が線維芽細胞である、本発明1037～1039のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1041]
本発明1001～1040のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
[本発明1042]
複製能を有する、本発明1041のヘルペスウイルス。
[本発明1043]
複製欠損である、本発明1041のヘルペスウイルス。
[本発明1044]
対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1041～1043のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1045]
単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6Ａ、ヘルペスウイルス6Ｂ、ヘルペスウイルス7、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスからなる群から選択される、本発明1041～1044のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1046]
単純ヘルペスウイルスである、本発明1041～1045のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1047]
前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）、単純ヘルペスウイルス2型（ＨＳＶ－2）、またはそれらの任意の誘導体である、本発明1046のヘルペスウイルス。
[本発明1048]
（ａ）本発明1001～1040のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムまたは本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスと、
（ｂ）賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1049]
無菌である、本発明1048の組成物。
[本発明1050]
局所、経皮、皮下、皮内、経口、鼻腔内、気管内、舌下、口腔、直腸、膣内、尿道、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上投与に好適である、本発明1048または本発明1049の組成物。
[本発明1051]
皮内投与に好適である、本発明1048～1050のいずれかの組成物。
[本発明1052]
表面注射に好適である、本発明1048～1051のいずれかの組成物。
[本発明1053]
美容用組成物である、本発明1048～1052のいずれかの組成物。
[本発明1054]
スキンケア製品である、本発明1048～1053のいずれかの組成物。
[本発明1055]
薬剤として使用するための、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物。
[本発明1056]
治療に使用するための、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物。
[本発明1057]
皮膚科学的老化の1つ以上の兆候もしくは症状を治療するための薬剤の製造における、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の使用。
[本発明1058]
対象における1つ以上の皮膚細胞外マトリックスタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1059]
対象における1つ以上のコラーゲンタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1060]
対象の軟組織を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1061]
前記組成物が前記対象の軟組織に注射される、本発明1060の方法。
[本発明1062]
皮膚の状態、質、及び／または外観の改善を必要とする対象における皮膚の状態、質、及び／または外観を改善する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1063]
前記組成物が、日光による損傷もしくは他の紫外線曝露、粗いきめ、皮膚のたるみ、しわ、またはそれらの任意の組み合わせの、1つ以上の部位に投与される、本発明1062の方法。
[本発明1064]
皮膚における1つ以上の表面陥凹の外観の減少を必要とする対象の皮膚における1つ以上の表面陥凹の外観を減少させる方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1065]
前記皮膚における前記1つ以上の表面陥凹が、鼻唇溝、目尻のしわ、眉間しわ線、額のしわ、瘢痕、眉間のしわ、眉毛下垂、眼頬溝（ｔｅａｒ ｔｒｏｕｇｈ）、鼻頬線（ｎａｓｏｊｕｇａｌ ｌｉｎｅ）、バニーライン、頬／顔面中央下垂、マリオネットライン、ポピーえくぼ形成（ｐｏｐｐｙ ｄｉｍｐｌｉｎｇ）、笑線、笑いじわ、顎のひだ、首のしわ、広頸筋帯、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、本発明1064の方法。
[本発明1066]
皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも1つの増加及び／または改善を必要とする対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも1つを増加させる及び／または改善する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1067]
前記対象の皮膚が、老化している皮膚である、本発明1062～1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記対象の皮膚が、紫外線光への曝露により損傷している、本発明1062～1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
前記対象の皮膚がしわになっている、本発明1062～1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
1つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減を必要とする対象における1つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減する方法であって、前記対象に、本発明1041～1047のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1048～1054のいずれかの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1071]
前記1つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減が、（ａ）細かい線及び／またはしわの治療、減少、及び／または予防、（ｂ）皮膚の毛穴径の減少、（ｃ）皮膚の厚み、ふっくら感、及び／または張り感の改善、（ｄ）皮膚の滑らかさ、しなやかさ、及び／または柔らかさの改善、（ｅ）皮膚の色調、輝き、及び／または透明度の改善、（ｆ）プロコラーゲン及び／またはコラーゲン産生の改善、（ｇ）皮膚のきめの改善及び／または再度きめを整えること（ｒｅｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）の促進、（ｈ）皮膚輪郭の外観の改善、（ｉ）皮膚のつや及び／または明るさの復元、（ｊ）老化及び／または閉経により減退した皮膚外観の改善、（ｋ）皮膚保湿の改善、（ｌ）皮膚の弾性及び／または弾力性の増加、（ｍ）治療、軽減、及び／または予防もしくは皮膚のたるみ、（ｎ）皮膚の締まりの改善、（ｏ）色素斑、斑のある皮膚、及び／または瘢痕の減少、（ｐ）光回折または反射による皮膚の光学的特性の改善、または（ｑ）それらの任意の組み合わせによって示される、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記対象がヒトである、本発明1058～1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記ヘルペスウイルスまたは前記組成物が、前記対象に、局所的に、経皮的に、皮下的に、皮膚上に、皮内に、経口的に、舌下に、口腔内に、直腸に、膣に、尿道内に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、骨内に、心臓内に、腹腔内に、経粘膜的に、硝子体内に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局部的に、または吸入を介して投与される、本発明1058～1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記ヘルペスウイルスまたは前記組成物が、前記対象に皮内投与される、本発明1058～1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記ヘルペスウイルスまたは前記組成物が、表面注射によって投与される、本発明1058～1074のいずれかの方法。
【図面の簡単な説明】
【0061】
本特許または本出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれる。カラー図面を備えた本特許または本特許出願刊行物のコピーは、要求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁により提供される。
【0062】
【図1-2】図１Ａ～Ｎは、野生型及び改変された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｂは、異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含むポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図１Ｃは、異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含むポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。
【図1-3】図１Ａ～Ｎは、野生型及び改変された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｄは、（１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列及び（２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含むポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。第１のヒトコラーゲンポリペプチドも第２のヒトコラーゲンポリペプチドもいずれも、ＤＮＡの同じ鎖上でコードされる。図１Ｅは、（１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列及び（２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含むポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。第１のヒトコラーゲンポリペプチドも第２のヒトコラーゲンポリペプチドもいずれも、ＤＮＡの同じ鎖上でコードされる。
【図1-4】図１Ａ～Ｎは、野生型及び改変された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｆは、（１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列及び（２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含むポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。第１のヒトコラーゲンポリペプチド及び第２のヒトコラーゲンポリペプチドは、ＤＮＡの対向する鎖上でコードされる。図１Ｇは、（１）第１の異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列及び（２）第２の異種プロモーターに作動可能に連結された第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含有するポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。第１のヒトコラーゲンポリペプチド及び第２のヒトコラーゲンポリペプチドは、ＤＮＡの対向する鎖上でコードされる。
【図1-5】図１Ａ～Ｎは、野生型及び改変された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｈは、異種プロモーターに作動可能に連結されたポリシストロニックｍＲＮＡをコードするポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。ポリシストロニックｍＲＮＡは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離された第１のヒトコラーゲンポリペプチド及び第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む。図１Ｉは、異種プロモーターに作動可能に連結されたポリシストロニックｍＲＮＡをコードするポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。ポリシストロニックｍＲＮＡは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離された第１のヒトコラーゲンポリペプチド及び第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む。
【図1-6】図１Ａ～Ｎは、野生型及び改変された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｊは、異種プロモーターに作動可能に連結されたキメラポリペプチドのコード配列を含むポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。キメラポリペプチドは、切断可能なリンカーによって分離された第１のヒトコラーゲンポリペプチド及び第２のヒトコラーゲンポリペプチドのアミノ酸配列を含む。図１Ｋは、異種プロモーターに作動可能に連結されたキメラポリペプチドのコード配列を含むポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４のコード配列（両方のコピー）の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。キメラポリペプチドは、切断可能なリンカーによって分離された第１のヒトコラーゲンポリペプチド及び第２のヒトコラーゲンポリペプチドのアミノ酸配列を含む。
【図1-7】図１Ａ～Ｎは、野生型及び改変された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｌは、異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む第１のポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれており、異種プロモーターに作動可能に連結された第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む第２のポリヌクレオチドがＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。
【図1-8】図１Ａ～Ｎは、野生型及び改変された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ｍは、異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む第１のポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれており、異種プロモーターに作動可能に連結された第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む第２のポリヌクレオチドがＵＬ４１遺伝子座に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図１Ｎは、異種プロモーターに作動可能に連結された第１のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む第１のポリヌクレオチドがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれており、異種プロモーターに作動可能に連結された第２のヒトコラーゲンポリペプチドのコード配列を含む第２のポリヌクレオチドがＵＬ４１遺伝子座に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む改変された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。
【図2】図２Ａ～Ｂは、ヒトコラーゲン７（ＣＯＬ７）発現カセットを保有する複製欠損性単純ヘルペスウイルス１型の概略図を示す。図２Ａは、ウイルス「ＫＣＡ２１１」の概略図を示す。図２Ｂは、ウイルス「ＳＡＲ－ＣＯＬ７」の概略図を示す。
【図3】図３Ａ～Ｂは、指示されたＭＯＩでＫＣＡ２１１またはＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＨａＣａＴ細胞におけるヒトＣＯＬ７発現を示す。図３Ａは、ｑＰＣＲによって評価される、指示されたＭＯＩでＫＣＡ２１１またはＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＨａＣａＴ細胞におけるヒトＣＯＬ７発現を示す。データを、ＧＡＰＤＨに対する正規化後のＳＡＲ－ＣＯＬ７に対する変化倍率として示す。図３Ｂは、非感染ＨａＣａＴ細胞、またはウエスタンブロット分析によって評価される、指示されたＭＯＩでＫＣＡ２１１もしくはＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＨａＣａＴ細胞におけるヒトＣＯＬ７発現を示す。
【図4】図４Ａ～Ｂは、健常患者（正常）から単離された模擬感染初代ヒト細胞におけるヒトＣＯＬ７発現、及び劣性栄養障害性表皮水疱症（ＲＤＥＢ）に罹患している患者から単離された模擬またはＳＡＲ－ＣＯＬ７感染初代ヒト細胞におけるヒトＣＯＬ７発現の免疫蛍光画像を示す。図４Ａは、模擬感染野生型及びＲＤＥＢ初代ヒトケラチノサイトにおけるヒトＣＯＬ７発現、または指示された感染多重度（ＭＯＩ）でＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＲＤＥＢ初代ヒトケラチノサイトにおけるヒトＣＯＬ７発現を示す。図４Ｂは、模擬感染野生型及びＲＤＥＢ初代ヒト線維芽細胞におけるヒトＣＯＬ７発現、または指示されたＭＯＩでＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＲＤＥＢ初代ヒト線維芽細胞におけるヒトＣＯＬ７発現を示す。
【図5】図５Ａ～Ｂは、健常患者から単離された模擬感染初代ヒト細胞におけるヒトＣＯＬ７発現、及び劣性栄養障害性表皮水疱症（ＥＢ）に罹患している患者から単離された模擬またはＳＡＲ－ＣＯＬ７感染初代ヒト細胞におけるヒトＣＯＬ７発現の定量的ＰＣＲ分析を示す。図５Ａは、模擬感染野生型（Ｎ－ＨＤＫ）及びＲＤＥＢ（ＥＢ－ＨＤＫ）初代ヒトケラチノサイトにおけるヒトＣＯＬ７発現、または指示されたＭＯＩでＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＲＤＥＢ初代ヒトケラチノサイトにおけるヒトＣＯＬ７発現を示す。ＣＯＬ７発現を、模擬感染野生型初代ヒトケラチノサイトに対する相対的変化倍率として示す。図５Ｂは、模擬感染野生型（Ｎ－ＨＤＦ）及びＲＤＥＢ（ＥＢ－ＨＤＦ）初代ヒト線維芽細胞におけるヒトＣＯＬ７発現、または指示されたＭＯＩでＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＲＤＥＢ初代ヒト線維芽細胞におけるヒトＣＯＬ７発現を示す。ＣＯＬ７発現を、模擬感染野生型初代ヒト線維芽細胞に対する相対的変化倍率として示す。
【図6】図６Ａ～Ｂは、非感染（対照）またはＳＡＲ－ＣＯＬ７感染ＲＤＥＢ初代ヒトケラチノサイトのマイクロウェルプレートの未処理（プラスチック）または処理ウェルへの細胞接着を示す。図６Ａは、未処理ウェル（プラスチック）または増加濃度のラット尾コラーゲン１で処理したウェルへの細胞接着を示す。図６Ｂは、未処理ウェル（プラスチック）または増加濃度のヒト血漿フィブロネクチンで処理したウェルへの細胞接着を示す。
【図7】ＳＡＲ－ＣＯＬ７感染ＲＤＥＢ初代ヒトケラチノサイト及び線維芽細胞で構築した器官型培養物における、５日目の基底膜ゾーン（ＢＭＺ）でのヒトＣＯＬ７発現及び沈着の代表的な免疫蛍光画像を示す。培養構築後、指示されたＭＯＩでケラチノサイト及び線維芽細胞の両方をインサイチュで感染させた。
【図8】図８Ａ～Ｄは、ｑＰＣＲによって評価される、非感染マウス皮膚（対照）またはＳＡＲ－ＣＯＬ７の局所または皮内送達後のマウス皮膚で観察されたヒトＣＯＬ７Ａ１の転写物レベル及びゲノムレベルを示す。エラーバーは、ＳＥＭを表す。図８Ａは、感染後３日目のマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１転写物レベル／総ＲＮＡ１００ｎｇを示す。図８Ｂは、感染後３日目のマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１ ＤＮＡのコピー数／総ＤＮＡ１００ｎｇを示す。図８Ｃは、感染後６日目のマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１転写物レベル／総ＲＮＡ１００ｎｇを示す。図８Ｄは、感染後６日目のマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１ ＤＮＡのコピー数／総ＤＮＡ１００ｎｇを示す。
【図9】図９Ａ～Ｂは、ＳＡＲ－ＣＯＬ７の送達後のマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。図９Ａは、ＳＡＲ－ＣＯＬ７の皮内送達後のマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。図９Ｂは、ＳＡＲ－ＣＯＬ７の局所送達後のマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。
【図10】図１０Ａ～Ｂは、ｑＰＣＲによって評価される、ビヒクル、ＳＡＲ－ＣＯＬ７、またはＫＣＡ２１１の皮内送達後のＢＡＬＢ／ｃマウス皮膚で観察されたヒトＣＯＬ７Ａ１の転写物レベル及びゲノムレベルを示す。図１０Ａは、ＢＡＬＢ／ｃマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１転写物レベル／総ＲＮＡ１００ｎｇを示す。図１０Ｂは、ＢＡＬＢ／ｃマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１ ＤＮＡのコピー数／総ＤＮＡ１００ｎｇを示す。
【図11】図１１Ａ～Ｂは、ｑＰＣＲによって評価される、ＨＳＶ－ＧＦＰ（ＧＦＰ対照）またはＳＡＲ－ＣＯＬ７の高用量皮内送達後のハイポモルフマウス皮膚における各注射部位で観察されたヒトＣＯＬ７Ａ１の転写物レベル及びゲノムレベルを示す。各バーは、指示された時点での単一試料を表す。図１１Ａは、ハイポモルフマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１転写物レベル／総ＲＮＡ１００ｎｇを示す。図１１Ｂは、ハイポモルフマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１ ＤＮＡのコピー数／総ＤＮＡ１００ｎｇを示す。
【図12】図１２Ａ～Ｂは、ＨＳＶ－ＧＦＰ（ＧＦＰ対照）またはＳＡＲ－ＣＯＬ７の高用量皮内送達後のハイポモルフマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。図１２Ａは、１０倍及び２０倍倍率でのハイポモルフマウス１（３日目に収集）由来の対照（ＧＦＰ）及びＳＡＲ－ＣＯＬ７免疫蛍光画像を示す。図１２Ｂは、ハイポモルフマウス２及びハイポモルフマウス３（７日目に収集）由来のＳＡＲ－ＣＯＬ７免疫蛍光画像を示す。この図は、全皮膚片を捕捉する、１０倍レンズで取得した１６視野のタイル状画像を表す。
【図13】ハイポモルフマウス１、２、及び３（３日目及び３日目に収集）由来のＨ＆Ｅ染色試料を示す。これらの試料を、未処置ハイポモルフマウス皮膚及びＨＳＶ－ＧＦＰまたはＳＡＲ－ＣＯＬ７の皮内送達後のハイポモルフマウス皮膚から採取した。
【図14】図１４Ａ～Ｂは、ＳＡＲ－ＣＯＬ７の皮内送達後のハイポモルフマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７発現の代表的な電子顕微鏡写真画像を示す。緻密層は、画像の中央を通して示される暗い帯であり、黒色の点は、ヒトＣＯＬ７ｌの染色ＮＣドメインであり、青色の矢印は、アンカー原線維の形成を示す。図１４Ａは、ヒトＣＯＬ７（ＬＨ２４）のＮＣ２ドメインに特異的な抗体で染色された感染ハイポモルフマウス皮膚の電子顕微鏡写真画像を示す。図１４Ｂは、ヒトＣＯＬ７（ＮＰ１８５）のＮＣ１ドメインに特異的な抗体で染色された感染ハイポモルフマウス皮膚の電子顕微鏡写真画像を示す。
【図15】図１５Ａ～Ｂは、ｑＰＣＲによって評価される、ＳＡＲ－ＣＯＬ７の低用量皮内送達後のハイポモルフマウス皮膚における各注射部位で観察されたヒトＣＯＬ７Ａ１の転写物レベル及びゲノムレベルを示す。各バーは、指示された時点での単一試料を表す。図１５Ａは、ハイポモルフマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１転写物レベル／総ＲＮＡ１００ｎｇを示す。図１５Ｂは、ハイポモルフマウス皮膚におけるヒトＣＯＬ７Ａ１ ＤＮＡのコピー数／総ＤＮＡ１００ｎｇを示す。
【図16】ＳＡＲ－ＣＯＬ７の低用量皮内送達後のハイポモルフマウス皮膚（マウス１由来）におけるヒトＣＯＬ７発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。
【図17】図１７Ａ～Ｃは、ＣＯＬ１Ａ１のみ（ＩＣＰ４遺伝子座に挿入）またはＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２（それぞれ、ＩＣＰ４遺伝子座及びＩＣＰ２２遺伝子座に挿入）をコードするＨＳＶの指示されたクローンに感染したＶｅｒｏ細胞におけるヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２核酸ならびにタンパク質分析を示す。図１７Ａは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって決定される、指示されたＨＳＶクローンによる感染の５日後にＶｅｒｏ細胞中に存在するヒトＣＯＬ１Ａ１転写物のレベルを示す。データを、２つの複製物±ＳＥＭについて提示する。図１７Ｂは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって決定される、指示されたＨＳＶクローンによる感染の５日後にＶｅｒｏ細胞中に存在するヒトＣＯＬ１Ａ２転写物のレベルを示す。データを、２つの複製物±ＳＥＭについて提示する。図１７Ｃは、ｑＲＴ－ＰＣＲによって決定される、指示されたＣＯＬ１Ａ１／ＣＯＬ１Ａ２陽性クローンによる感染の５日後のＶｅｒｏ細胞におけるヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２タンパク質発現のウエスタンブロット分析を示す。非感染（模擬）Ｖｅｒｏ細胞を陰性対照として使用し、ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。
【図18】ＩＣＰ４遺伝子座に挿入されたＣＯＬ１Ａ１－ＩＲＥＳ－ＣＯＬ１Ａ２配列をコードするＨＳＶ単離体（ＩＲＥＳ－単離体６）による感染の５日後のＶｅｒｏ細胞におけるヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２タンパク質発現のウエスタンブロット分析を示す。ＩＲＥＳ構築物を含まない単離体（挿入なし）による感染を陰性対照として使用し、ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。
【図19】図１９Ａ～Ｂは、Ｃ３ｖｅｃ０１に感染した不死化ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）におけるヒトＣＯＬ３核酸及びタンパク質分析を示す。図１９Ａは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染後の不死化ヒトケラチノサイト（ＨＫ）中に存在するヒトＣＯＬ３Ａ１転写物のレベルを示す。非感染（模擬）細胞及びＨＳＶ－ｍＣｈｅｒｒｙ感染（ｍＣｈｅｒｒｙ）細胞を陰性対照として使用した。データを、２つの複製物±ＳＥＭについて提示する。図１９Ｂは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染の４８時間後の不死化ヒトケラチノサイトにおけるヒトＣＯＬ３タンパク質発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。非感染（模擬）細胞を陰性対照として使用した。
【図20】図２０Ａ～Ｂは、Ｃ３ｖｅｃ０１に感染した不死化ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）におけるヒトＣＯＬ３核酸及びタンパク質分析を示す。図２０Ａは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染後の不死化ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）中に存在するヒトＣＯＬ３Ａ１転写物レベルを示す。非感染（模擬）細胞及びＨＳＶ－ｍＣｈｅｒｒｙ感染（ｍＣｈｅｒｒｙ）細胞を陰性対照として使用した。データを、２つの複製物±ＳＥＭについて提示する。図２０Ｂは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染の４８時間後の不死化ヒト皮膚線維芽細胞におけるヒトＣＯＬ３タンパク質発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。非感染（模擬）細胞を陰性対照として使用した。
【図21】図２１Ａ～Ｄは、指示されたＭＯＩでＣ３ｖｅｃ０１に感染した、２つの異なるベンダーから調達された老化初代ヒト線維芽細胞（ＨＤＦ）におけるヒトＣＯＬ３核酸及びタンパク質分析を示す。図２１Ａは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染後に６５歳の女性患者または７３歳の男性患者のいずれかから収集された初代ＨＤＦ（ベンダー１）中に存在するヒトＣＯＬ３Ａ１転写物のレベルを示す。非感染（模擬）細胞を陰性対照として使用した。データを、２つの複製物±ＳＥＭについて提示する。図２１Ｂは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染後に７３歳の男性患者から収集された初代ＨＤＦ（ベンダー１）におけるヒトＣＯＬ３Ａ１タンパク質発現のウエスタンブロット分析を示す。非感染（模擬）細胞を陰性対照として使用し、組換えヒトＣＯＬ３Ａ１（ｒＣＯＬ３Ａ１）を陽性対照として使用し、ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。図２１Ｃは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染後に７５歳の女性患者または７３歳の男性患者のいずれかから収集された初代ＨＤＦ（ベンダー２）中に存在するヒトＣＯＬ３Ａ１転写物のレベルを示す。非感染（模擬）細胞を陰性対照として使用した。データを、２つの複製物±ＳＥＭについて提示する。図２１Ｄは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染後に７５歳の女性患者から収集された初代ＨＤＦ（ベンダー２）におけるヒトＣＯＬ３Ａ１タンパク質発現のウエスタンブロット分析を示す。非感染（模擬）細胞を陰性対照として使用し、組換えヒトＣＯＬ３Ａ１（ｒＣＯＬ３Ａ１）を陽性対照として使用し、ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。
【図22】図２２Ａ～Ｂは、紫外線曝露時の不死化ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）におけるヒトＣＯＬ３核酸及びタンパク質分析を示す。図２２Ａは、ＥＬＩＳＡによって評価される、様々な照射量及び回数の紫外線光への曝露の２４時間後に培養ＨＤＦの上清に分泌されたＣＯＬ３の濃度を示す。並行して培養した非紫外線曝露（－紫外線）ＨＤＦから収集された上清を対照として使用した。図２２Ｂは、指示されたＭＯＩでのＣ３ｖｅｃ０１による感染後に紫外線曝露不死化ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）中に存在するヒトＣＯＬ３Ａ１転写物のレベルを示す。非感染（模擬）細胞及びＨＳＶ－ｍＣｈｅｒｒｙ感染（ｍＣｈｅｒｒｙ）細胞を陰性対照として使用した。データを、２つの複製物±ＳＥＭについて提示する。
【図23A】図２３Ａ～Ｃは、皮内適用の４８時間後に対照Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはＣ３ｖｅｃ０１で処理した若年（６～８週齢）及び老年（約１３ヶ月齢）Ｃ５７ＢＬ／６マウスから採取された皮膚生検のＣＯＬ３核酸及びタンパク質分析を示す。図２３Ａは、ｑＰＣＲ分析によって評価される、Ｃ３ｖｅｃ０１またはビヒクル対照のいずれかを皮内投与した４８時間後に若年マウス及び老年マウスから採取された皮膚生検に存在するヒトＣＯＬ３Ａ１ ＤＮＡのレベルを示す。
【図23B】図２３Ａ～Ｃは、皮内適用の４８時間後に対照Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはＣ３ｖｅｃ０１で処理した若年（６～８週齢）及び老年（約１３ヶ月齢）Ｃ５７ＢＬ／６マウスから採取された皮膚生検のＣＯＬ３核酸及びタンパク質分析を示す。図２３Ｂは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって評価される、Ｃ３ｖｅｃ０１またはビヒクル対照のいずれかを皮内投与した４８時間後に若年マウス及び老年マウスから採取された皮膚生検に存在するヒトＣＯＬ３Ａ１転写物のレベルを示す。ｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析における各条件について、データを、４つの組織試料（２つの複製物／組織試料）の平均±ＳＥＭとして提示する。
【図23C】図２３Ａ～Ｃは、皮内適用の４８時間後に対照Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはＣ３ｖｅｃ０１で処理した若年（６～８週齢）及び老年（約１３ヶ月齢）Ｃ５７ＢＬ／６マウスから採取された皮膚生検のＣＯＬ３核酸及びタンパク質分析を示す。図２３Ｃは、Ｃ３ｖｅｃ０１を皮内投与した４８時間後に若年マウス及び老年マウスから採取された皮膚生検におけるヒトＣＯＬ３発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。ビヒクルのみを皮内投与した若年マウスを陰性対照として使用した。ＤＡＰＩ染色を使用して核を可視化した。
【図24】図２４Ａ～Ｂは、指示されたウイルス単離体に感染したＶｅｒｏ細胞における野生型（ＷＴ）ヒトＬａｍＢ３の発現を示す。図２４Ａは、ｑＰＣＲ分析によって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型ヒトＬＡＭＢ３の発現を示す。図２４Ｂは、ウエスタンブロットによって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型ヒトＬａｍＢ３タンパク質の発現を示す。
【図25】ウエスタンブロットによって評価される、指示されたウイルス単離体に感染したＶｅｒｏ細胞における野生型（ＷＴ）またはコドン最適化（ＣＯ）ヒトＬａｍＢ３タンパク質の発現を示す。非感染Ｖｅｒｏ細胞を陰性対照として使用した。
【図26】ウエスタンブロットによって評価される、指示されたウイルス単離体に感染した初代ヒトケラチノサイトにおける野生型（ＷＴ）またはコドン最適化（ＣＯ）ヒトＬａｍＢ３タンパク質の発現を示す。非感染初代ケラチノサイトを陰性対照として使用した。
【図27】図２７Ａ～Ｃは、指示されたウイルス単離体に感染したＶｅｒｏ細胞における野生型（ＷＴ）及びコドン最適化（ＣＯ）ヒトＬａｍＣ２の発現を示す。図２７Ａは、ｑＰＣＲ分析によって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型ヒトＬＡＭＣ２の発現を示す。図２７Ｂは、ｑＰＣＲ分析によって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞におけるコドン最適化ヒトＬＡＭＣ２の発現を示す。図２７Ｃは、ウエスタンブロットによって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型及びコドン最適化ヒトＬａｍＣ２タンパク質の発現を示す。コドン最適化ＬａｍＣ２を発現する囲まれたウイルス単離体「ＬＧＡ」を追加の実験のために選択した。
【図28A】指示された感染多重度（ＭＯＩ）で感染した不死化初代ヒトケラチノサイト中のウイルス単離体「ＬＧＡ」から発現されたヒトＬＡＭＣ２を示す。指示されたＭＯＩでのウイルス単離体「ＬＧＡ」による感染後の初代不死化ヒトケラチノサイト中のウイルスゲノムコピー数を示す。
【図28B】指示された感染多重度（ＭＯＩ）で感染した不死化初代ヒトケラチノサイト中のウイルス単離体「ＬＧＡ」から発現されたヒトＬＡＭＣ２を示す。指示されたＭＯＩでのウイルス単離体「ＬＧＡ」による感染後に初代不死化ヒトケラチノサイトで発現されたコドン最適化ＬＡＭＣ２の転写物レベルを示す。
【図28C】指示された感染多重度（ＭＯＩ）で感染した不死化初代ヒトケラチノサイト中のウイルス単離体「ＬＧＡ」から発現されたヒトＬＡＭＣ２を示す。ウエスタンブロットによって評価される、指示されたＭＯＩでのウイルス単離体「ＬＧＡ」による感染後の初代不死化ヒトケラチノサイトにおけるヒトＬａｍＣ２タンパク質の発現を示す。
【図29A】図２９Ａ～Ｄは、対照（ビヒクル）マウスまたは皮内適用から７２時間後のＨＳＶ単離体「ＬＧＡ」処置マウスから採取された皮膚生検のＬＡＭＣ２核酸及びタンパク質分析を示す。図２９Ａは、処理動物上の皮内注射部位の概略図を示す。
【図29B】図２９Ａ～Ｄは、対照（ビヒクル）マウスまたは皮内適用から７２時間後のＨＳＶ単離体「ＬＧＡ」処置マウスから採取された皮膚生検のＬＡＭＣ２核酸及びタンパク質分析を示す。図２９Ｂは、ｑＰＣＲ分析によって評価される、ＨＳＶ単離体ＬＧＡまたはビヒクル対照のいずれかを皮内投与した７２時間後にマウスから採取された皮膚生検に存在するヒトＬＡＭＣ２ ＤＮＡのレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0063】
詳細な説明
いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、ならびに１つ以上の美容用タンパク質を皮膚に、例えば、皮膚上に、皮膚中に、及び／または皮膚を通じて（例えば、皮膚ＥＣＭに）送達するためのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス中）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法におけるこれらの組換え核酸の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、ならびに１つ以上の皮膚ＥＣＭタンパク質（例えば、１つ以上のコラーゲンタンパク質）を増加させる、増強する、及び／または補充するためのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス中）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法におけるこれらの組換え核酸の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、ならびに（例えば、１つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減するための）審美的状況でのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス中）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法におけるこれらの組換え核酸の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、組換えヘルペスウイルスベクターを含む組成物、ならびに組換えヘルペスウイルスベクターを哺乳動物の皮膚上に、その中に、及び／またはそれを通じて送達することを含む方法に関し、組換えヘルペスウイルスベクターは、哺乳動物細胞で作動可能なプロモーターと、哺乳類皮膚において美容効果を達成するために発現される異種核酸を含む。異種核酸は、哺乳動物の表皮、真皮、または皮下組織を、組換えヘルペスウイルスベクターを含む組成物と接触させることを含む、哺乳動物の哺乳類標的皮膚細胞に、組換えヘルペスウイルスベクターが、表皮、真皮、または皮下組織上に、その中に、及び／またはそれを通じて輸送され、それが発現される標的皮膚細胞に導入される条件下で送達され得る。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または配合物のうちの１つ以上を個体に投与することにより、個体における機能的な皮膚ＥＣＭタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン）の産生の増加が可能になると考えられる。さらに、理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または配合物のうちの１つ以上を投与することによって個体における美容用タンパク質のレベルを増加させること、増強すること、及び／または補充することにより、（１）軟組織の強化、増強、及び／または補充、（２）皮膚の質、状態、及び／または外観の改善、（３）皮膚における１つ以上の表面陥凹（例えば、しわ）の減少、（４）皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、及び／または張りの改善、及び／または（５）１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減のうちの少なくとも１つがもたらされると考えられる。最終的に、理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、及び方法により、審美的環境において機能的美容用タンパク質を送達するための新規戦略が提供されると考えられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、ならびに１つ以上の美容用タンパク質を皮膚に、例えば、皮膚上に、皮膚中に、及び／または皮膚を通じて（例えば、皮膚ＥＣＭに）送達するためのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス中）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法におけるこれらの組換え核酸の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、ならびに１つ以上の皮膚ＥＣＭタンパク質（例えば、１つ以上のコラーゲンタンパク質）を増加させる、増強する、及び／または補充するためのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス中）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法におけるこれらの組換え核酸の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の美容用タンパク質をコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、ならびに（例えば、１つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減するための）審美的状況でのウイルス（例えば、ヘルペスウイルス中）、組成物、配合物、薬剤、及び／または方法におけるこれらの組換え核酸の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、組換えヘルペスウイルスベクターを含む組成物、ならびに組換えヘルペスウイルスベクターを哺乳動物の皮膚上に、その中に、及び／またはそれを通じて送達することを含む方法に関し、組換えヘルペスウイルスベクターは、哺乳動物細胞で作動可能なプロモーターと、哺乳類皮膚において美容効果を達成するために発現される異種核酸を含む。異種核酸は、哺乳動物の表皮、真皮、または皮下組織を、組換えヘルペスウイルスベクターを含む組成物と接触させることを含む、哺乳動物の哺乳類標的皮膚細胞に、組換えヘルペスウイルスベクターが、表皮、真皮、または皮下組織上に、その中に、及び／またはそれを通じて輸送され、それが発現される標的皮膚細胞に導入される条件下で送達され得る。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または配合物のうちの１つ以上を個体に投与することにより、個体における機能的な皮膚ＥＣＭタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン）の産生の増加が可能になると考えられる。さらに、理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または配合物のうちの１つ以上を投与することによって個体における美容用タンパク質のレベルを増加させること、増強すること、及び／または補充することにより、（１）軟組織の強化、増強、及び／または補充、（２）皮膚の質、状態、及び／または外観の改善、（３）皮膚における１つ以上の表面陥凹（例えば、しわ）の減少、（４）皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、及び／または張りの改善、及び／または（５）１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減のうちの少なくとも１つがもたらされると考えられる。最終的に、理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、及び方法により、審美的環境において機能的美容用タンパク質を送達するための新規戦略が提供されると考えられる。
【0064】
以下の記述は、例示的な方法、パラメータ等を説明する。しかしながら、かかる記述が本開示の範囲を制限するよう意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の記述として提供されることを認識されたい。
【0065】
Ｉ．一般的な技法
本明細書に記載または参照される技法及び手順は、一般に、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載の広く利用されている方法論等の従来の方法論を使用して、当業者により十分に理解されており、一般に用いられている。
本明細書に記載または参照される技法及び手順は、一般に、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載の広く利用されている方法論等の従来の方法論を使用して、当業者により十分に理解されており、一般に用いられている。
【0066】
ＩＩ．定義
本開示を詳細に説明する前に、本開示が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらが言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
本開示を詳細に説明する前に、本開示が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらが言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
【0067】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容がそうではないと明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」への言及は、２つ以上のかかる分子の組み合わせを任意に含むといった具合である。
【0068】
本明細書で使用される場合、「及び／または」という用語は、関連する列記された項目のうちの１つ以上のありとあらゆる組み合わせを含み得る。例えば、「ａ及び／またはｂ」という用語は、「ａのみ」、「ｂのみ」、「ａまたはｂ」、または「ａ及びｂ」を指し得、「ａ、ｂ、及び／またはｃ」という用語は、「ａのみ」、「ｂのみ」、「ｃのみ」、「ａまたはｂ」、「ａまたはｃ」、「ｂまたはｃ」、「ａ、ｂ、またはｃ」、「ａ及びｂ」、「ａ及びｃ」、「ｂ及びｃ」、または「ａ、ｂ、及びｃ」を指し得る。
【0069】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当該技術分野の当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び説明する）。
【0070】
本開示の態様及び実施形態が、態様及び実施形態を「含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」ことを含むことを理解されたい。
【0071】
本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」、「核酸配列」、「核酸」という用語、及びそれらの変形は、ポリマーが、ＤＮＡ及びＲＮＡに見られるように、塩基対合及び塩基スタッキングを可能にする立体配置で核酸塩基を含むという条件で、ポリデオキシリボヌクレオチド（２－デオキシ－Ｄ－リボースを含む）、ポリリボヌクレオチド（Ｄ－リボースを含む）、プリンまたはピリミジン塩基のＮ－グリコシドである任意の他のタイプのポリヌクレオチド、及び非ヌクレオチド骨格を含む他のポリマーに対して包括的でなければならない。したがって、これらの用語には、既知のタイプの核酸配列改変、例えば、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の類似体での置換、及びヌクレオチド間改変が含まれる。
【0072】
本明細書で使用される場合、核酸が別の核酸配列と機能的関係に置かれると、核酸は、「作動的に連結される」または「作動可能に連結される」。例えば、プロモーターまたはエンハンサーは、コード配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結されており、リボソーム結合部位は、翻訳を容易にするように位置付けされている場合、コード配列に作動可能に連結されている。一般に、「作動的に連結される」または「作動可能に連結される」とは、連結されているＤＮＡ配列が連続していることを意味する。
【0073】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、異種核酸の発現または複製のいずれかのために異種核酸を細胞に導入するために使用される別個の要素を指す。発現ベクターは、かかる核酸の発現をもたらすことができるプロモーター領域等の調節配列と作動的に連結された核酸を発現することができるベクターを含む。したがって、発現ベクターは、適切な宿主細胞に導入されたときに核酸の発現をもたらす、プラスミド、ファージ、組換えウイルス、または他のベクター等のＤＮＡまたはＲＮＡ構築物を指し得る。適切な発現ベクターは当業者に周知であり、真核細胞で複製可能なもの、及びエピソームのままであるか、または宿主細胞ゲノムに組み込まれるものを含む。
【0074】
本明細書で使用される場合、「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」とは、タンパク質またはポリペプチドをコードするＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかの核酸の連続した伸長を指す。典型的には、核酸は、ＡＴＧまたはＡＵＧ等の翻訳開始シグナルまたは開始コドン及び終止コドンを含む。
【0075】
本明細書で使用される場合、「非翻訳領域」または「ＵＴＲ」とは、オープンリーディングフレームの５’末端及び／または３’末端における非翻訳核酸を指す。１つ以上のＵＴＲをポリヌクレオチドに含めることにより、転写後制御、ｍＲＮＡ安定性、及び／またはポリヌクレオチドの翻訳に影響が及ぼされ得る。
【0076】
本明細書で使用される場合、「導入遺伝子」という用語は、細胞に導入された後に、ＲＮＡに転写され、適切な条件下で翻訳及び／または発現されることができるポリヌクレオチドを指す。いくつかの態様では、それが導入された細胞に所望の特性を付与するか、またはさもなければ、所望の美容、治療、または診断結果をもたらす。
【0077】
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「タンパク質」、及び「ペプチド」という用語は、互換的に使用され、２つ以上のアミノ酸のポリマーを指し得る。
【0078】
本明細書で使用される場合、「対象」、「宿主」、または「個体」とは、ヒト、家畜及び農場動物、ならびに動物園、スポーツ、またはペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ならびに研究で使用される動物、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、及び非ヒト霊長類等を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【0079】
本明細書で使用される場合、「薬学的配合物」または「薬学的組成物」という用語は、活性成分（複数可）の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、組成物または配合物が投与される対象に対して許容されないほどに毒性の追加の成分を含有しない調製物を指す。「薬学的に許容される」賦形剤（例えば、ビヒクル、添加剤）は、用いられる有効成分（複数可）の有効用量を提供するために対象に適度に投与され得るものである。
【0080】
本明細書で使用される場合、「皮膚投与」または「皮膚投与する」とは、組成物を含む配合物を対象の皮膚の全て（「全身」）または一部（「局所」）に直接または別様に接触させることにより組成物を対象に送達することを指す。この用語は、局所及び経皮を含むが、これらに限定されない、いくつかの投与経路を包含する。局所投与は、組成物を対象の表皮もしくは真皮に、またはその特定の層に送達するための手段として使用され得る。
【0081】
本明細書で使用される場合、「治療」とは、臨床病理の過程において治療される個体または細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患／障害／欠損進行速度の低下、疾患／障害／欠損状態の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、しわの減少または除去を含む、皮膚科学的老化に関連する１つ以上の症状が軽減、緩和、または除去された場合、個体は首尾よく「治療」される。
【0082】
本明細書で使用される場合、疾患／障害／欠損の「進行を遅延させる」という用語は、疾患／障害／欠損（例えば、皮膚のしわ）の発症を保留する、妨げる、遅延させる、遅らせる、安定させる、及び／または延期することを指す。この遅延は、疾患／障害／欠損及び／または治療される個体の病歴に応じて、様々な長さまたは時間であり得る。当業者には明らかであるように、十分または有意な遅延は、個体が疾患／障害／欠損を発症しないという点で、実際には予防を包含し得る。
【0083】
ＩＩＩ．組換え核酸
本開示のある特定の態様は、美容用タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチド（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０個以上等）を含む組換え核酸（例えば、単離された組換え核酸）に関する。例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン、追加の皮膚ＥＣＭタンパク質等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の任意の好適な美容用タンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。
本開示のある特定の態様は、美容用タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチド（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０個以上等）を含む組換え核酸（例えば、単離された組換え核酸）に関する。例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン、追加の皮膚ＥＣＭタンパク質等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の任意の好適な美容用タンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。
【0084】
いくつかの実施形態では、本開示は、コラーゲンタンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチド（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０個以上等）を含む組換え核酸（例えば、単離された組換え核酸）に関する。いくつかの実施形態では、コラーゲンタンパク質は、ヒトコラーゲンタンパク質である。いくつかの実施形態では、本開示は、ホモ三量体コラーゲン（例えば、ホモ三量体ヒトコラーゲン、例えば、ヒトコラーゲン３（例えば、３つのＣＯＬ３Ａ１（ＣＯＬ３）ポリペプチドを含む）またはヒトコラーゲン７（例えば、３つのＣＯＬ７Ａ１（ＣＯＬ７）ポリペプチドを含む）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヘテロ三量体コラーゲン（例えば、ヘテロ三量体ヒトコラーゲン、例えば、ヒトコラーゲン１（例えば、２つのＣＯＬ１Ａ１（ＣＯＬ１－１）ポリペプチド及び１つのＣＯＬ１Ａ２（ＣＯＬ１－２）ポリペプチドを含む）またはヒトコラーゲン４（例えば、２つのＣＯＬ４Ａ１（ＣＯＬ４－１）ポリペプチド及び１つのＣＯＬ４Ａ２（ＣＯＬ４－２）ポリペプチドを含む）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ホモ三量体コラーゲン及びヘテロ三量体コラーゲンをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、ヒトコラーゲン１及びヒトコラーゲン３をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸）に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトコラーゲン１をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトコラーゲン３をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。
【0085】
いくつかの実施形態では、本開示は、第１の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質）を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質から本質的になるか、または第１の美容用タンパク質からなる（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質から本質的になるか、または第１のヒトコラーゲンタンパク質からなる）。いくつかの実施形態では、本開示は、第１の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質）、リンカーポリペプチド、及びさらなる美容用タンパク質（例えば、さらなるヒトコラーゲンタンパク質）を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質とさらなるヒトコラーゲンタンパク質）は同じである。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質とさらなるヒトコラーゲンタンパク質）は異なる。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。
【0086】
いくつかの実施形態では、本開示は、第１の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質）を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関し、第１のポリヌクレオチドは、第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、及び追加の美容用タンパク質（例えば、追加のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする第２のＯＲＦを含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と追加の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質と追加のヒトコラーゲンタンパク質）は同じである。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と追加の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質と追加のヒトコラーゲンタンパク質）は異なる。
【0087】
いくつかの実施形態では、本開示は、第１の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質）を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、及び第２の美容用タンパク質（例えば、第２のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする第２のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と第２の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質と第２のヒトコラーゲンタンパク質）は同じである。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と第２の美容用タンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質と第２のヒトコラーゲンタンパク質）は異なる。
【0088】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノムである。
【0089】
美容用タンパク質をコードするポリヌクレオチド
コラーゲンタンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、コラーゲン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２７７、１２７８、１２８１、１２８２、１２８４、１２９１、１２９４、１３０８等を参照のこと）、マウスコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８４２、１２８４３、１２８２５、１２８２６、１２８２７、１２８３３、１２８３６、１２８２１等を参照のこと）、チンパンジーコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４００１０５３、４５５１１７、４５９８１５、４５２６８９、４５２６６１、４５０２０４、１０１０５６８９５、１０１０５８３０６等を参照のこと）、ラットコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９３９３、８４３５２、８４０３２、２９０９０５、３０６６２８、２９４３３７、３０１０１２、２９４０２７等を参照のこと）、ウサギコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４７５９８、１００００８９９７、１００００９１７７、１００３５８２５６、１００３５８５２２、１００３４３９４７、１００３５６５６１、１００３３９３３５等を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のコラーゲン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｎ ｓｕｉｔｅ等の核酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のコラーゲン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のコラーゲン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
コラーゲンタンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、コラーゲン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２７７、１２７８、１２８１、１２８２、１２８４、１２９１、１２９４、１３０８等を参照のこと）、マウスコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８４２、１２８４３、１２８２５、１２８２６、１２８２７、１２８３３、１２８３６、１２８２１等を参照のこと）、チンパンジーコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４００１０５３、４５５１１７、４５９８１５、４５２６８９、４５２６６１、４５０２０４、１０１０５６８９５、１０１０５８３０６等を参照のこと）、ラットコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９３９３、８４３５２、８４０３２、２９０９０５、３０６６２８、２９４３３７、３０１０１２、２９４０２７等を参照のこと）、ウサギコラーゲン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４７５９８、１００００８９９７、１００００９１７７、１００３５８２５６、１００３５８５２２、１００３４３９４７、１００３５６５６１、１００３３９３３５等を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のコラーゲン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｎ ｓｕｉｔｅ等の核酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のコラーゲン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のコラーゲン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のコラーゲン遺伝子のうちのいずれかのコード配列のコドン最適化バリアントを含む。いくつかの実施形態では、コラーゲン遺伝子のコード配列のコドン最適化バリアントの使用により、対応する非コドン最適化野生型配列の異種発現の安定性及び／または収率と比較して、標的細胞（表皮細胞及び／または真皮細胞等）におけるコードされたコラーゲンタンパク質の異種発現（ＲＮＡ及び／またはタンパク質）の安定性及び／または収率が増加する。例えば、Ｆａｔｈ ｅｔ ａｌ．（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１ Ｍａｒ ３；６（３）：ｅ１７５９６）によって説明される方法を含む、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒト細胞）における発現のための配列のコドン最適化を行うための当該技術分野で既知の任意の好適な方法が使用され得る。
【0091】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトコラーゲン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。例えば、ＣＯＬ１Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２７７、配列番号１を参照のこと）、ＣＯＬ１Ａ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２７８、配列番号３を参照のこと）、ＣＯＬ２Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８０を参照のこと）、ＣＯＬ３Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８１、配列番号５を参照のこと）、ＣＯＬ４Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８２、配列番号７を参照のこと）、ＣＯＬ４Ａ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８４を参照のこと）、ＣＯＬ４Ａ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８５を参照のこと）、ＣＯＬ４Ａ４遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８６を参照のこと）、ＣＯＬ４Ａ５遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８７を参照のこと）、ＣＯＬ４Ａ６遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８８を参照のこと）、ＣＯＬ５Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２８９を参照のこと）、ＣＯＬ５Ａ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９０を参照のこと）、ＣＯＬ５Ａ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０５０９を参照のこと）、ＣＯＬ６Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９１、配列番号９を参照のこと）、ＣＯＬ６Ａ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９２を参照のこと）、ＣＯＬ６Ａ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９３を参照のこと）、ＣＯＬ６Ａ４遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４４８７５を参照のこと）、ＣＯＬ６Ａ５遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５６０７６を参照のこと）、ＣＯＬ６Ａ６遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３１８７３を参照のこと）、ＣＯＬ７Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９４、配列番号１０を参照のこと）、ＣＯＬ８Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９５を参照のこと）、ＣＯＬ９Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９７を参照のこと）、ＣＯＬ９Ａ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９８を参照のこと）、ＣＯＬ９Ａ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２９９を参照のこと）、ＣＯＬ１０Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３００を参照のこと）、ＣＯＬ１１Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３０１を参照のこと）、ＣＯＬ１１Ａ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３０２を参照のこと）、ＣＯＬ１２Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３０３を参照のこと）、ＣＯＬ１３Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３０５を参照のこと）、ＣＯＬ１４Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７３７３を参照のこと）、ＣＯＬ１５Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３０６を参照のこと）、ＣＯＬ１６Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３０７を参照のこと）、ＣＯＬ１７Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３０８、配列番号１２を参照のこと）、ＣＯＬ１８Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０７８１を参照のこと）、ＣＯＬ１９Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３１０を参照のこと）、ＣＯＬ２０Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７６４２を参照のこと）、ＣＯＬ２１Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１５７８を参照のこと）、ＣＯＬ２２Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６９０４４を参照のこと）、ＣＯＬ２３Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１５２２を参照のこと）、ＣＯＬ２４Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５５６３１を参照のこと）、ＣＯＬ２５Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４５７０を参照のこと）、ＣＯＬ２６Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３６２２７を参照のこと）、ＣＯＬ２７Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８５３０１を参照のこと）、ＣＯＬ２８Ａ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４０２６７を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なヒトコラーゲン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）は、本開示の核酸によってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のヒトコラーゲン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）は、本明細書に記載のヒトコラーゲン遺伝子のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。いくつかの実施形態では、ヒトコラーゲン遺伝子のコドン最適化バリアントの使用により、対応する非コドン最適化野生型配列の異種発現の安定性及び／または収率と比較して、標的細胞（ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞等）におけるヒトコラーゲンの異種発現（ＲＮＡ及び／またはタンパク質）の安定性及び／または収率が増加する。
【0093】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ１Ａ１遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の配列を含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１または配列番号２の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号１または配列番号２の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００個であるが、４３９５個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の核酸１～４３９２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の核酸１～４３９２の配列を含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ１Ａ２遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の配列を含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３または配列番号４の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３または配列番号４の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００個であるが、４１０１個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の核酸１～４０９８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の核酸１～４０９８の配列を含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ３Ａ１遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の配列を含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号５または配列番号６の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号５または配列番号６の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００個であるが、４４０１個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の核酸１～４３９８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の核酸１～４３９８の配列を含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ４Ａ１遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号７または配列番号８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号７または配列番号８の配列を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号７または配列番号８の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号７または配列番号８の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号７または配列番号８の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも４５００、少なくとも５０００個であるが、５０１０個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号７または配列番号８の核酸１～５００７の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号７または配列番号８の核酸１～５００７の配列を含む。
【0101】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ６Ａ１遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号９または配列番号１０の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号９または配列番号１０の配列を含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号９または配列番号１０の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号９または配列番号１０の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号９または配列番号１０の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００個であるが、３０８７個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号９または配列番号１０の核酸１～３０８４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号９または配列番号１０の核酸１～３０８４の配列を含む。
【0103】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ７Ａ１遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１１または配列番号１２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１１または配列番号１２の配列を含む。
【0104】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１１または配列番号１２の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１１または配列番号１２の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号１１または配列番号１２の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも４５００、少なくとも５０００、少なくとも５５００、少なくとも６０００、少なくとも６５００、少なくとも７０００、少なくとも７５００、少なくとも８０００、少なくとも８５００個であるが、８８３５個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１１または配列番号１２の核酸１～８８３２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１１または配列番号１２の核酸１～８８３２の配列を含む。
【0105】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ１７Ａ１遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１３または配列番号１４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１３または配列番号１４の配列を含む。
【0106】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１３または配列番号１４の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１３または配列番号１４の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号１３または配列番号１４の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００個であるが、４４９４個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１３または配列番号１４の核酸１～４４９１の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１３または配列番号１４の核酸１～４４９１の配列を含む。
【0107】
いくつかの実施形態では、１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質、さらなるヒトコラーゲンタンパク質、追加のヒトコラーゲンタンパク質、及び／または第２のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質、さらなるヒトコラーゲンタンパク質、追加のヒトコラーゲンタンパク質、及び／または第２のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４から選択される配列を含む。
【0108】
フィブロネクチンタンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、フィブロネクチン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３３５を参照のこと）、マウスフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２６８を参照のこと）、チンパンジーフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５９９２６を参照のこと）、ラットフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５６６１を参照のこと）、ウサギフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３２８５８９を参照のこと）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブロネクチン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブロネクチン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブロネクチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブロネクチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィブロネクチン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３３５を参照のこと）、マウスフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２６８を参照のこと）、チンパンジーフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５９９２６を参照のこと）、ラットフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５６６１を参照のこと）、ウサギフィブロネクチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３２８５８９を参照のこと）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブロネクチン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブロネクチン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブロネクチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブロネクチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
【0109】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトフィブロネクチン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＦＮ１遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３５または配列番号３６の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３５または配列番号３６の配列を含む。
【0110】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３５または配列番号３６の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３５または配列番号３６の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３５または配列番号３６の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも約４５００、少なくとも約５０００、少なくとも約５５００、少なくとも約６０００、少なくとも約６５００、少なくとも約７０００個であるが、７４３４個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３５または配列番号３６の核酸１～７４３１の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３５または配列番号３６の核酸１～７４３１の配列を含む。
【0111】
エラスチンタンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、エラスチン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２００６を参照のこと）、マウスエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３７１７を参照のこと）、チンパンジーエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４６３９４３を参照のこと）、ラットエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５０４３を参照のこと）、ウサギエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４４２７１を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のエラスチン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のエラスチン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のエラスチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のエラスチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、エラスチン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２００６を参照のこと）、マウスエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３７１７を参照のこと）、チンパンジーエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４６３９４３を参照のこと）、ラットエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５０４３を参照のこと）、ウサギエラスチン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４４２７１を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のエラスチン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のエラスチン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のエラスチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のエラスチン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
【0112】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトエラスチン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＥＬＮ遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３７または配列番号３８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３７または配列番号３８の配列を含む。
【0113】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３７または配列番号３８の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３７または配列番号３８の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３７または配列番号３８の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０個であるが、２３６１個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３７または配列番号３８の核酸１～２３５８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３７または配列番号３８の核酸１～２３５８の配列を含む。
【0114】
ルミカンタンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、ルミカン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６０を参照のこと）、マウスルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１７０２２を参照のこと）、チンパンジールミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５２１１９を参照のこと）、ラットルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１６８２を参照のこと）、ウサギルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００００８６６５を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のルミカン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のルミカン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のルミカン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のルミカン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ルミカン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６０を参照のこと）、マウスルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１７０２２を参照のこと）、チンパンジールミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５２１１９を参照のこと）、ラットルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１６８２を参照のこと）、ウサギルミカン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００００８６６５を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のルミカン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のルミカン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のルミカン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のルミカン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトルミカン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬＵＭ遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３９または配列番号４０の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３９または配列番号４０の配列を含む。
【0116】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３９または配列番号４０の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３９または配列番号４０の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３９または配列番号４０の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００個であるが、１０１７個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３９または配列番号４０の核酸１～１０１４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３９または配列番号４０の核酸１～１０１４の配列を含む。
【0117】
ビトロネクチン及びビトロネクチン受容体タンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、ビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４４８及び３６８５を参照のこと）、マウスビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２３７０及び１６４１０を参照のこと）、チンパンジービトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７３８２６１及び４５９８０７を参照のこと）、ラットビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１６９及び２５７６４５を参照のこと）、ウサギビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００００９１２８及び１００００８９５６を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４４８及び３６８５を参照のこと）、マウスビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２３７０及び１６４１０を参照のこと）、チンパンジービトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７３８２６１及び４５９８０７を参照のこと）、ラットビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１６９及び２５７６４５を参照のこと）、ウサギビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００００９１２８及び１００００８９５６を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
【0118】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＶＴＮ遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４１または配列番号４２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４１または配列番号４２の配列を含む。
【0119】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４１または配列番号４２の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号４１または配列番号４２の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号４１または配列番号４２の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも約１２５０個であるが、１４３７個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４１または配列番号４２の核酸１～１０３４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４１または配列番号４２の核酸１～１０３４の配列を含む。
【0120】
ラミニンタンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４２１７、３９０８、３９０９、３９１０、３９１１、３９１２、３９１３、３９１４、３９１５、３９１８、及び１０３１９を参照のこと）、マウスラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６７７４、１６７８０、及び１６７８２を参照のこと）、チンパンジーラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５５３３９、４６９６６８、及び４５７５７１を参照のこと）、ラットラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０７５８２、３０５０７８、及び１９２３６２を参照のこと）、ウサギラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４６８８６及び１００３４２９０５を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のラミニン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のラミニン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４２１７、３９０８、３９０９、３９１０、３９１１、３９１２、３９１３、３９１４、３９１５、３９１８、及び１０３１９を参照のこと）、マウスラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６７７４、１６７８０、及び１６７８２を参照のこと）、チンパンジーラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５５３３９、４６９６６８、及び４５７５７１を参照のこと）、ラットラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０７５８２、３０５０７８、及び１９２３６２を参照のこと）、ウサギラミニン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４６８８６及び１００３４２９０５を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のラミニン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のラミニン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトラミニン遺伝子、例えば、ヒトＬＡＭＡ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４２１７を参照のこと）、ヒトＬＡＭＡ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０８を参照のこと）、ヒトＬＡＭＡ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０９を参照のこと）、ヒトＬＡＭＡ４遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１０を参照のこと）、ヒトＬＡＭＡ５遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１１を参照のこと）、ヒトＬＡＭＢ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１２を参照のこと）、ヒトＬＡＭＢ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１３を参照のこと）、ヒトＬＡＭＢ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１４を参照のこと）、ヒトＬＡＭＣ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１５を参照のこと）、ヒトＬＡＭＣ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１８を参照のこと）、またはヒトＬＡＭＣ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３１９を参照のこと）のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。
【0122】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬＡＭＡ３遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４３または配列番号４４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４３または配列番号４４の配列を含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４３または配列番号４４の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号４３または配列番号４４の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号４３または配列番号４４の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも約４５００、少なくとも約５０００個であるが、５１７５個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４３または配列番号４４の核酸１～５１７２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４３または配列番号４４の核酸１～５１７２の配列を含む。
【0124】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬＡＭＢ３遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４５または配列番号４６の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４５または配列番号４６の配列を含む。
【0125】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４５または配列番号４６の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号４５または配列番号４６の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号４５または配列番号４６の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００個であるが、３５１９個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４５または配列番号４６の核酸１～３５１６の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４５または配列番号４６の核酸１～３５１６の配列を含む。
【0126】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬＡＭＣ２遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４７または配列番号４８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４７または配列番号４８の配列を含む。
【0127】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４７または配列番号４８の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号４７または配列番号４８の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号４７または配列番号４８の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００個であるが、３５８２個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４７または配列番号４８の核酸１～３５７９の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４７または配列番号４８の核酸１～３５７９の配列を含む。
【0128】
神経調節タンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、神経調節遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、クロストリジウム・ボツリナム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）神経調節遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１８５０６１及び３９４８３７４０を参照のこと）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意の神経調節遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来の神経調節遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の神経調節遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の神経調節遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、神経調節遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、クロストリジウム・ボツリナム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）神経調節遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１８５０６１及び３９４８３７４０を参照のこと）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意の神経調節遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来の神経調節遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の神経調節遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の神経調節遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
【0129】
いくつかの実施形態では、本開示は、クロストリジウム・ボツリナム神経調節遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。
【0130】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、クロストリジウム・ボツリナムｂｏｔＡ遺伝子（またはそのコドン最適化変異形）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４９または配列番号５０の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４９または配列番号５０の配列を含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４９または配列番号５０の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号４９または配列番号５０の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号４９または配列番号５０の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも約１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００個であるが、３８９１個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４９または配列番号５０の核酸１～３８８８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号４９または配列番号５０の核酸１～３８８８の配列を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、クロストリジウム・ボツリナムｂｏｔＢ遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５１または配列番号５２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５１または配列番号５２の配列を含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５１または配列番号５２の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号５１または配列番号５２の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号５１または配列番号５２の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも約１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００個であるが、３８７６個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５１または配列番号５２の核酸１～３８７３の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５１または配列番号５２の核酸１～３８７３の配列を含む。
【0134】
フィブリリンタンパク質をコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、フィブリリン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２００、２２０１、及び８４４６７を参照のこと）、マウスフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４１１８及び１４１１９を参照のこと）、チンパンジーフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５３４１１、４７１６２１、及び４５５６６９を参照のこと）、ラットフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３７２７及び６８９００８を参照のこと）、ウサギフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３５０９３１、１００３５７１２６、及び１００３５９３３６を参照のこと）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブリリン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブリリン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブリリン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブリリン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィブリリン遺伝子のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２００、２２０１、及び８４４６７を参照のこと）、マウスフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４１１８及び１４１１９を参照のこと）、チンパンジーフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５３４１１、４７１６２１、及び４５５６６９を参照のこと）、ラットフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３７２７及び６８９００８を参照のこと）、ウサギフィブリリン遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３５０９３１、１００３５７１２６、及び１００３５９３３６を参照のこと）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブリリン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）のコード配列は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブリリン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブリリン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブリリン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。
【0135】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトフィブリリン遺伝子、例えば、ヒトＦＢＮ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２００を参照のこと）、ヒトＦＢＮ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２０１を参照のこと）、またはヒトＦＢＮ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４４６７を参照のこと）のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチド（すなわち、１つ以上の第１のポリヌクレオチド及び／または１つ以上の第２のポリヌクレオチド）に関する。
【0136】
例示的なポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４または３５～５２から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４または３５～５２から選択される配列を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４または３５～５２から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４または３５～５２から選択される配列を含む。
【0137】
いくつかの実施形態では、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４、３５～３８、または４３～４８から選択される核酸配列にと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～１４、３５～３８、または４３～４８から選択される配列を含む。
【0138】
美容用タンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、追加のコード配列及び非コード配列をさらにコードし得る。追加のコード配列及び非コード配列の例としては、追加のポリペプチドタグをコードする配列（例えば、融合タンパク質を産生するために美容用タンパク質とインフレームでコードされる）、イントロン（例えば、天然、改変、または異種イントロン）、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ（例えば、天然、改変、または異種５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ）等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリペプチドタグの例としては、精製タグ、例えば、ｈｉｓタグ、フラグタグ、マルトース結合タンパク質及びグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼタグ、検出タグ、例えば、測光的に検出され得るタグ（例えば、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質等）及び検出可能な酵素活性を有するタグ（例えば、アルカリホスファターゼ等）、分泌配列、シグナル配列、リーダー配列、及び／または安定化配列、プロテアーゼ切断部位（例えば、フラン切断部位、ＴＥＶ切断部位、トロンビン切断部位等）等を含むタグの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、ポリヌクレオチドの安定性、局在化、及び／または翻訳効率を増加させる。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、タンパク質発現レベル及び／または持続時間を改善する。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、オフターゲット発現を遮断または低減し得る（例えば、特定の細胞型（例えば、神経細胞）における発現を阻害する、細胞周期の特定の時点での発現を阻害する、特定の発達段階での発現を阻害する等）エレメント（例えば、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位等）を含む。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、特定の細胞型（ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞等）における美容用タンパク質発現を強化し得るエレメント（例えば、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位等）を含む。
【0139】
いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０個以上等）の調節配列に作動可能に連結されている。「調節配列」という用語は、エンハンサー、インシュレーター、プロモーター、及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含み得る。例えば、哺乳類遺伝子（例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α－フェトタンパク質、インスリン等）由来のエンハンサー配列、真核細胞ウイルス由来のエンハンサー配列（例えば、複製起点の後半側（ｂｐ１００～２７０）のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後半側のポリオーマエンハンサー、アデノウイルスエンハンサー等）、及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なエンハンサー（複数可）が使用され得る。例えば、ヒトインターフェロンベータ遺伝子（ＩＦＮＢ１）由来のＨＳＶクロマチン境界（ＣＴＲＬ／ＣＴＣＦ結合／インシュレーター）エレメントＣＴＲＬ１及び／またはＣＴＲＬ２、ニワトリ高感受性部位４インシュレーター（ｃＨＳ４）、ヒトＨＮＲＰＡ２Ｂ１－ＣＢＸ３ユビキタスクロマチンオープニングエレメント（ＵＣＯＥ）、足場／マトリックス結合領域（Ｓ／ＭＡＲ）、ならびにそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なインシュレーター（複数可）が使用され得る。例えば、ウイルス（ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２等）、ウシ乳頭腫ウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）等）のゲノムから得られるプロモーター、異種哺乳類遺伝子由来のプロモーター（アクチンプロモーター（例えば、β－アクチンプロモーター）、ユビキチンプロモーター（例えば、ユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーター）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、免疫グロブリンプロモーター、熱ショックプロモーター等）、同種哺乳類遺伝子から得られるプロモーター（例えば、天然ヒトコラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクトラミン、ラミニン、及び／またはフィブリリンプロモーター等）、合成プロモーター（ＣＡＧＧプロモーター等）、及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なプロモーター（例えば、哺乳類宿主細胞での転写に好適なプロモーター）が使用され得るが、但し、宿主細胞と適合性であることを条件とする。調節配列は、核酸、ならびに組織特異的調節配列及び／または誘導性もしくは抑制性配列の構成的発現を指示する配列を含み得る。
【0140】
いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、１つ以上の異種プロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態では、１つ以上の異種プロモーターは、構成的プロモーター、組織特異的プロモーター、時間的プロモーター、空間的プロモーター、誘導性プロモーター、及び抑制性プロモーターのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、１つ以上の異種プロモーターは、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）即時早期プロモーター、ヒト伸長因子－１（ＥＦ１）プロモーター、ヒトβ－アクチンプロモーター、ヒトＵｂＣプロモーター、ヒトＰＧＦプロモーター、合成ＣＡＧＧプロモーター、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（例えば、ヒトコラーゲンタンパク質）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、ＨＣＭＶプロモーターに作動可能に連結されている。
【0141】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド（ＬＨ３）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド（ＫＲＴ１７）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）ポリペプチド（例えば、ヒトＴＧＭ１ポリペプチド等のヒトトランスグルタミナーゼポリペプチド）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ラミニンサブユニットベータ－３ポリペプチド（ＬＡＭＢ３）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド、及び／またはそれらの任意のキメラポリペプチド（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含まない。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）ポリペプチド（例えば、ヒトＴＧＭ１ポリペプチド等のヒトトランスグルタミナーゼポリペプチド）、ラミニンサブユニットベータ－３（ＬＡＭＢ３）ポリペプチド（例えば、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド）、及び／またはそれらの任意のキメラポリペプチド（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含まない。
【0142】
美容用タンパク質
コラーゲンタンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長コラーゲンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２４５２、Ｐ０８１２３、Ｐ０２４６１、Ｐ０２４６２、Ｐ０８５７２、Ｐ１２１０９、Ｑ０２３８８、Ｑ９ＵＭＤ９等を参照のこと）、マウスコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１０８７、Ｑ０１１４９、Ｐ０８１２１、Ｐ０２４６３、Ｐ０８１２２、Ｑ０４８５７、Ｑ６３８７０、Ｑ０７５６３等を参照のこと）、チンパンジーコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｉ３ＳＭ９８、Ａ０Ａ２Ｊ８Ｌ４８３、Ｈ２ＱＪ４６、Ｋ７Ｃ８Ｐ４、Ｋ７Ｃ８Ｗ０、Ａ０Ａ２Ｊ８Ｍ８Ｕ９、Ｈ２ＱＭＪ５、Ｈ２Ｑ２Ｊ４等を参照のこと）、ラットコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２４５４、Ｐ０２４６６、Ｐ１３９４１、Ｐ０２４６６、Ｆ１Ｍ６Ｑ３、Ｄ３ＺＵＬ３、Ｄ３ＺＥ０４、Ｄ３ＺＥ０４等を参照のこと）、ウサギコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１Ｔ４Ａ５、Ｑ２８６６８、Ｇ１Ｔ８Ｊ０、Ｇ１Ｕ９Ｒ７、Ｇ１Ｔ５４８、Ｇ１Ｔ３８０、Ｇ１Ｔ５４８等を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のコラーゲンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｐ ｓｕｉｔｅまたはＯｒｔｈｏＤＢ等のアミノ酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のコラーゲンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のコラーゲンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のコラーゲンポリペプチドのうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
コラーゲンタンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長コラーゲンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２４５２、Ｐ０８１２３、Ｐ０２４６１、Ｐ０２４６２、Ｐ０８５７２、Ｐ１２１０９、Ｑ０２３８８、Ｑ９ＵＭＤ９等を参照のこと）、マウスコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１０８７、Ｑ０１１４９、Ｐ０８１２１、Ｐ０２４６３、Ｐ０８１２２、Ｑ０４８５７、Ｑ６３８７０、Ｑ０７５６３等を参照のこと）、チンパンジーコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｉ３ＳＭ９８、Ａ０Ａ２Ｊ８Ｌ４８３、Ｈ２ＱＪ４６、Ｋ７Ｃ８Ｐ４、Ｋ７Ｃ８Ｗ０、Ａ０Ａ２Ｊ８Ｍ８Ｕ９、Ｈ２ＱＭＪ５、Ｈ２Ｑ２Ｊ４等を参照のこと）、ラットコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２４５４、Ｐ０２４６６、Ｐ１３９４１、Ｐ０２４６６、Ｆ１Ｍ６Ｑ３、Ｄ３ＺＵＬ３、Ｄ３ＺＥ０４、Ｄ３ＺＥ０４等を参照のこと）、ウサギコラーゲンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１Ｔ４Ａ５、Ｑ２８６６８、Ｇ１Ｔ８Ｊ０、Ｇ１Ｕ９Ｒ７、Ｇ１Ｔ５４８、Ｇ１Ｔ３８０、Ｇ１Ｔ５４８等を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のコラーゲンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｐ ｓｕｉｔｅまたはＯｒｔｈｏＤＢ等のアミノ酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のコラーゲンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のコラーゲンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のコラーゲンポリペプチドのうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0143】
いくつかの実施形態では、本開示はヒトコラーゲンタンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、コラーゲンアルファ－１（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－１）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２４５２、配列番号１５を参照のこと）、コラーゲンアルファ－２（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０８１２３、配列番号１６を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２４５８を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ３）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２４６１、配列番号１７を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－１）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２４６２、配列番号１８を参照のこと）、コラーゲンアルファ－２（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０８５７２を参照のこと）、コラーゲンアルファ－３（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－３）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ０１９５５を参照のこと）、コラーゲンアルファ－４（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－４）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５３４２０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－５（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－５）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号２９４００を参照のこと）、コラーゲンアルファ－６（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－６）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１４０３１を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－１）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２０９０８を参照のこと）、コラーゲンアルファ－２（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０５９９７を参照のこと）、コラーゲンアルファ－３（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－３）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２５９４０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－１）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１２１０９、配列番号１９を参照のこと）、コラーゲンアルファ－２（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１２１１０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－３（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－３）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１２１１１を参照のこと）、コラーゲンアルファ－４（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－４）、コラーゲンアルファ－５（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－５）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ８ＴＸ７０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－６（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－６）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ６ＮＭＺ７を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ０２３８８、配列番号２０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ８）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２７６５８を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－１）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２０８４９を参照のこと）、コラーゲンアルファ－２（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１４０５５を参照のこと）、コラーゲンアルファ－３（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－３）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１４０５０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（Ｘ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１０）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ０３６９２を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－１）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１２１０７を参照のこと）、コラーゲンアルファ－２（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１３９４２を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９９７１５を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１３）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ５ＴＡＴ６を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１４）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ０５７０７を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１５）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ３９０５９を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１６）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ０７０９２を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１７）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９ＵＭＤ９、配列番号２１を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１８）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ３９０６０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１９）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１４９９３を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２０）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９Ｐ２１８を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２１）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９６Ｐ４４を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２２）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ８ＮＦＷ１を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２３）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ８６Ｙ２２を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２４）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１７ＲＷ２を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２５）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９ＢＸＳ０を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２６）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９６Ａ８３を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２７）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ８ＩＺＣ６を参照のこと）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２８）（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ２ＵＹ０９を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なヒトコラーゲンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のヒトコラーゲンポリペプチドのうちのいずれかをコードする配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｐ ｓｕｉｔｅまたはＯｒｔｈｏＤＢ等のアミノ酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加のヒトコラーゲンまたはコラーゲン様ポリペプチドホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。
【0144】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ１－１タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＣＯＬ１－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＯＬ１－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0145】
いくつかの実施形態では、ＣＯＬ１－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号１５の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００、少なくとも１４００個であるが、１４６４個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0146】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ１－２タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＣＯＬ１－２タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１６の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＯＬ１－２タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0147】
いくつかの実施形態では、ＣＯＬ１－２タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１６のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号１６の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００個であるが、１３６６個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0148】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ３タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＣＯＬ３タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＯＬ３タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0149】
いくつかの実施形態では、ＣＯＬ３タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号１７の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００、少なくとも１４００個であるが、１４６６個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0150】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ４－１タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＣＯＬ４－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＯＬ４－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0151】
いくつかの実施形態では、ＣＯＬ４－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１８のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号１８の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００、少なくとも１４００、少なくとも１５００、少なくとも１６００個であるが、１６６９個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0152】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ６－１タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＣＯＬ６－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＯＬ６－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0153】
いくつかの実施形態では、ＣＯＬ６－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号１９の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００個であるが、１０２８個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0154】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ７タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＣＯＬ７タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２０の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＯＬ７タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0155】
いくつかの実施形態では、ＣＯＬ７タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２０のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号２０の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００、少なくとも１４００、少なくとも１５００、少なくとも１６００、少なくとも１７００、少なくとも１８００、少なくとも１９００、少なくとも２０００、少なくとも２１００、少なくとも２２００、少なくとも２３００、少なくとも２４００、少なくとも２５００、少なくとも２６００、少なくとも２７００、少なくとも２８００、少なくとも２９００個であるが、２９４４個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0156】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＣＯＬ１７タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＣＯＬ１７タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＯＬ１７タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0157】
いくつかの実施形態では、ＣＯＬ１７タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号２１の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００、少なくとも１４００個であるが、１４９７個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0158】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質、さらなるヒトコラーゲンタンパク質、追加のヒトコラーゲンタンパク質、及び／または第２のヒトコラーゲンタンパク質）は、配列番号１５～２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質、さらなるヒトコラーゲンタンパク質、追加のヒトコラーゲンタンパク質、及び／または第２のヒトコラーゲンタンパク質）は、配列番号１５～２１から選択される配列を含む。
【0159】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質、さらなるヒトコラーゲンタンパク質、追加のヒトコラーゲンタンパク質、及び／または第２のヒトコラーゲンタンパク質）は、配列番号１５～１７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質、さらなるヒトコラーゲンタンパク質、追加のヒトコラーゲンタンパク質、及び／または第２のヒトコラーゲンタンパク質）は、配列番号１５～１７から選択される配列を含む。
【0160】
フィブロネクチンタンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長フィブロネクチンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２７５１を参照のこと）、マウスフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１２７６を参照のこと）、チンパンジーフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１２７６を参照のこと）、ラットフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０４９３７を参照のこと）、ウサギフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０４９３７を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブロネクチンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブロネクチンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のフィブロネクチンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブロネクチンタンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、全長フィブロネクチンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０２７５１を参照のこと）、マウスフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１２７６を参照のこと）、チンパンジーフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１２７６を参照のこと）、ラットフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０４９３７を参照のこと）、ウサギフィブロネクチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０４９３７を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブロネクチンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブロネクチンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のフィブロネクチンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブロネクチンタンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィブロネクチンタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ヒトフィブロネクチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトフィブロネクチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0162】
いくつかの実施形態では、ヒトフィブロネクチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５３の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００、少なくとも１３００、少なくとも１４００、少なくとも１５００、少なくとも１６００、少なくとも１７００、少なくとも１８００、少なくとも１９００、少なくとも２０００、少なくとも２１００、少なくとも２２００、少なくとも２３００、少なくとも２４００個であるが、２４７７個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0163】
エラスチン及び関連タンパク質
細胞外マトリックス中の弾性繊維は、組織に弾性特性を与える。弾性繊維は、概して、２つの形態学的に異なる成分、成熟エラスチン繊維と、主にフィブリリンを含有し、かつミクロフィブリル関連糖タンパク質（ＭＡＧＰ）、フィブリリン、及びエラスチン－ミクロフィブリル界面局在化タンパク質（ＥＭＩＬＩＮ）等のさらなるタンパク質と会合しているクロフィブリルとを含有する。エラスチン及びその可溶性前駆体トロポエラスチンは、体内の主要な構造タンパク質に属する。
細胞外マトリックス中の弾性繊維は、組織に弾性特性を与える。弾性繊維は、概して、２つの形態学的に異なる成分、成熟エラスチン繊維と、主にフィブリリンを含有し、かつミクロフィブリル関連糖タンパク質（ＭＡＧＰ）、フィブリリン、及びエラスチン－ミクロフィブリル界面局在化タンパク質（ＥＭＩＬＩＮ）等のさらなるタンパク質と会合しているクロフィブリルとを含有する。エラスチン及びその可溶性前駆体トロポエラスチンは、体内の主要な構造タンパク質に属する。
【0164】
いくつかの実施形態では、本開示は、トロポエラスチン、フィブリリン、ミクロフィブリル関連糖タンパク質、フィブリリン、またはエラスチン－ミクロフィブリル界面局在化タンパク質を含む、エラスチンまたはエラスチン関連タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。いくつかの実施形態では、本開示は、全長エラスチンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトエラスチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１５５０２を参照のこと）、マウスエラスチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１５５０２を参照のこと）、チンパンジーエラスチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２ＱＵＱ６を参照のこと）、ラットエラスチンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９９３７２を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のエラスチンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のエラスチンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のエラスチンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のエラスチンタンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0165】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトエラスチンタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ヒトエラスチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトエラスチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0166】
いくつかの実施形態では、ヒトエラスチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５４のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５４の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００個であるが、７８６個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0167】
ルミカンタンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長ルミカンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５１８８４を参照のこと）、マウスルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５１８８５を参照のこと）、チンパンジールミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｑ６Ｌ３を参照のこと）、ラットルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｑ６Ｌ３を参照のこと）、ウサギルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｏ４６３７９を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のルミカンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のルミカンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のルミカンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のルミカンタンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、全長ルミカンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５１８８４を参照のこと）、マウスルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５１８８５を参照のこと）、チンパンジールミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｑ６Ｌ３を参照のこと）、ラットルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｑ６Ｌ３を参照のこと）、ウサギルミカンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｏ４６３７９を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のルミカンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のルミカンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のルミカンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のルミカンタンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0168】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトルミカンタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ヒトルミカンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５５の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトルミカンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0169】
いくつかの実施形態では、ヒトルミカンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５５のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５５の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００個であるが、３３８個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0170】
ビトロネクチン及びビトロネクチン受容体タンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長ビトロネクチンもしくはビトロネクチン受容体タンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０４００４及びＰ０６７５６を参照のこと）、マウスビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２９７８８及びＰ４３４０６を参照のこと）、チンパンジービトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２ＱＣＨ３及びＨ２Ｒ６Ｃ３を参照のこと）、ラットビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ７ＴＱ１１を参照のこと）、ウサギビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２２４５８を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、全長ビトロネクチンもしくはビトロネクチン受容体タンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０４００４及びＰ０６７５６を参照のこと）、マウスビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２９７８８及びＰ４３４０６を参照のこと）、チンパンジービトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２ＱＣＨ３及びＨ２Ｒ６Ｃ３を参照のこと）、ラットビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ７ＴＱ１１を参照のこと）、ウサギビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２２４５８を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のビトロネクチンまたはビトロネクチン受容体タンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトビトロネクチンタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ヒトビトロネクチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５６の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトビトロネクチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0172】
いくつかの実施形態では、ヒトビトロネクチンタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５６のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５６の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００個、少なくとも４００個であるが、４７８個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0173】
ラミニンタンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長ラミニンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２５３９１、Ｐ２４０４３、Ｑ１６７８７、Ｑ１６３６３、Ｏ１５２３０、Ｐ０７９４２、Ｐ５５２６８、Ｑ１３７５１、Ｐ１１０４７、Ｑ１３７５３、及びＱ９Ｙ６Ｎ６を参照のこと）、マウスラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ６１７８９、Ｑ６１０８７、及びＱ６１０９２を参照のこと）、チンパンジーラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２ＱＥＣ７、Ｈ２Ｒ０４１、及びＨ２Ｑ０Ｒ２を参照のこと）、ラットラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｄ３ＺＮ０５、Ｆ１ＬＰＩ５、及びＦ１ＬＲＨ４を参照のこと）、ウサギラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１ＳＹ４０及びＡ０Ａ０Ｂ５ＪＳＨ０を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のラミニンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のラミニンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のラミニンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニンタンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、全長ラミニンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２５３９１、Ｐ２４０４３、Ｑ１６７８７、Ｑ１６３６３、Ｏ１５２３０、Ｐ０７９４２、Ｐ５５２６８、Ｑ１３７５１、Ｐ１１０４７、Ｑ１３７５３、及びＱ９Ｙ６Ｎ６を参照のこと）、マウスラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ６１７８９、Ｑ６１０８７、及びＱ６１０９２を参照のこと）、チンパンジーラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２ＱＥＣ７、Ｈ２Ｒ０４１、及びＨ２Ｑ０Ｒ２を参照のこと）、ラットラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｄ３ＺＮ０５、Ｆ１ＬＰＩ５、及びＦ１ＬＲＨ４を参照のこと）、ウサギラミニンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１ＳＹ４０及びＡ０Ａ０Ｂ５ＪＳＨ０を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のラミニンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のラミニンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のラミニンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニンタンパク質のうちのいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0174】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトラミニンタンパク質、例えば、ヒトラミニンサブユニットアルファ－１（ＬａｍＡ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２５３９１を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットアルファ－２（ＬａｍＡ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２４０４３を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットアルファ－３（ＬａｍＡ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１６７８７を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットアルファ－４（ＬａｍＡ４）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１６３６３を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットアルファ－５（ＬａｍＡ５）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｏ１５２３０を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットベータ－１（ＬａｍＢ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０７９４２を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットベータ－２（ＬａｍＢ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５５２６８を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットベータ－３（ＬａｍＢ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１３７５１を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットガンマ－１（ＬａｍＣ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１０４７を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットガンマ－２（ＬａｍＣ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１３７５３を参照のこと）、ヒトラミニンサブユニットガンマ－３（ＬａｍＣ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９Ｙ６Ｎ６を参照のこと）等をコードする。
【0175】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５７の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0176】
いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５７のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５７の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０、少なくとも３０００、少なくとも３２５０個であるが、３３３３個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0177】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５８の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0178】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５８のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５８の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００個であるが、１１７２個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0179】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５９の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５９のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0180】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５９のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５９の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００個であるが、１１９３個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0181】
神経調節タンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長神経調節タンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、クロストリジウム・ボツリナムタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０ＤＰＩ０、Ｑ４５８９４、Ｐ０ＤＰＩ１、Ｐ１０８４４、及びＢ１ＩＮＰ５を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意の神経調節タンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来の神経調節物質タンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示の神経調節タンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のいずれかの神経調節タンパク質の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、全長神経調節タンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、クロストリジウム・ボツリナムタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０ＤＰＩ０、Ｑ４５８９４、Ｐ０ＤＰＩ１、Ｐ１０８４４、及びＢ１ＩＮＰ５を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意の神経調節タンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来の神経調節物質タンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示の神経調節タンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のいずれかの神経調節タンパク質の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0182】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、クロストリジウム・ボツリナム神経調節タンパク質をコードする。
【0183】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、Ａ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、Ａ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６０の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、Ａ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のＡ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質は、配列番号６０の２７位に対応する位置にアラニンからバリンへの変異を含む。
【0184】
いくつかの実施形態では、Ａ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６０のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号６０の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００個であるが、１２９６個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0185】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、Ｂ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、Ｂ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６１の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、Ｂ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６１のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0186】
いくつかの実施形態では、Ｂ型クロストリジウム・ボツリナム神経毒素タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６１のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号６１の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００、少なくとも１２００個であるが、１２９１個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0187】
フィブリリンタンパク質
いくつかの実施形態では、本開示は、全長フィブリリンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ３５５５５、Ｐ３５５５６、及びＱ７５Ｎ９０を参照のこと）、マウスフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ６１５５４及びＱ６１５５５を参照のこと）、チンパンジーフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｉ３ＲＴＥ４及びＫ７ＣＺＸ０を参照のこと）、ラットフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ３Ｖ９Ｍ６及びＦ１Ｍ５Ｑ４を参照のこと）、ウサギフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１ＳＫＭ２、Ｇ１ＳＵＳ５、及びＧ１Ｔ１Ｈ４を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブリリンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブリリンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のフィブリリンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブリリンタンパク質のいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、全長フィブリリンタンパク質またはその任意のアイソフォームもしくは部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ３５５５５、Ｐ３５５５６、及びＱ７５Ｎ９０を参照のこと）、マウスフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ６１５５４及びＱ６１５５５を参照のこと）、チンパンジーフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｉ３ＲＴＥ４及びＫ７ＣＺＸ０を参照のこと）、ラットフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ３Ｖ９Ｍ６及びＦ１Ｍ５Ｑ４を参照のこと）、ウサギフィブリリンタンパク質（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１ＳＫＭ２、Ｇ１ＳＵＳ５、及びＧ１Ｔ１Ｈ４を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な種由来の任意のフィブリリンタンパク質は、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。追加の種由来のフィブリリンタンパク質ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示のフィブリリンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィブリリンタンパク質のいずれかの配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0188】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィブリリンタンパク質をコードする。
【0189】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィブリリン－１タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６２の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0190】
いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－１タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６２のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号６２の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０個であるが、２８７１個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0191】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィブリリン－２タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－２タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６３の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－２タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0192】
いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－２タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６３のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号６３の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０個であるが、２９１２個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0193】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィブリリン－３タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－３タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６４の配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－３タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0194】
いくつかの実施形態では、ヒトフィブリリン－３タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６４のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号６４の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０個であるが、２８０９個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0195】
例示的な美容ポリペプチド
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）は、配列番号１５～２１または５３～６４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）は、配列番号１５～２１または５３～６４から選択される配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）は、配列番号１５～２１または５３～６４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）は、配列番号１５～２１または５３～６４から選択される配列を含む。
【0196】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）は、配列番号１５～２１、５３～５４、または５７～５９から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の美容用タンパク質（例えば、第１の美容用タンパク質、さらなる美容用タンパク質、追加の美容用タンパク質、及び／または第２の美容用タンパク質）は、配列番号１５～２１、５３～５４、または５７～５９から選択される配列を含む。
【0197】
第１のポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、第１の美容用タンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。第１の美容用タンパク質は、例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、第１の美容用タンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。第１の美容用タンパク質は、例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。
【0198】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０個以上等）のコピーを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。
【0199】
いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、第１のヒトコラーゲンタンパク質である。第１のヒトコラーゲンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のヒトコラーゲンタンパク質のうちのいずれであり得る。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、またはＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ３である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－１である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－２である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ６－１である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７ではない。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１７である。
【0200】
いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質から本質的になる。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質からなる。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質である。
【0201】
キメラポリペプチド
いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質を含むキメラポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質及びさらなる美容用タンパク質を含むキメラポリペプチドである。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質を連結するリンカーポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、ｎ末端からｃ末端の方向に、第１の美容用タンパク質－リンカーポリペプチド－さらなる美容用タンパク質、を含む。例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、第１の美容用タンパク質及び／またはさらなる美容用タンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質及び／またはさらなる美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質及び／またはさらなる美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質は同じである。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質は異なる。
いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質を含むキメラポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１の美容用タンパク質及びさらなる美容用タンパク質を含むキメラポリペプチドである。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質を連結するリンカーポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、ｎ末端からｃ末端の方向に、第１の美容用タンパク質－リンカーポリペプチド－さらなる美容用タンパク質、を含む。例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、第１の美容用タンパク質及び／またはさらなる美容用タンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質及び／またはさらなる美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質及び／またはさらなる美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質は同じである。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質とさらなる美容用タンパク質は異なる。
【0202】
いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。例えば、Ｔ２Ａリンカー、Ｐ２Ａリンカー、Ｅ２Ａリンカー、及びＦ２Ａリンカー等を含む、当該技術分野で既知の任意の切断可能なリンカーポリペプチドが、本開示のキメラポリペプチドに使用され得る。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、Ｔ２Ａリンカーポリペプチドである。Ｔ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号２４として提供される。Ｔ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号２８として提供される。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、Ｐ２Ａリンカーポリペプチドである。Ｐ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号２５として提供される。Ｐ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号２９として提供される。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、Ｅ２Ａリンカーポリペプチドである。Ｅ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号２６として提供される。Ｅ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号３０として提供される。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、Ｆ２Ａリンカーポリペプチドである。Ｆ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号２７として提供される。Ｆ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号３１として提供される。
【0203】
いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、配列番号２８～３１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは配列番号２８～３１から選択される配列を含む。
【0204】
いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、第１のコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質）であり、さらなる美容用タンパク質は、さらなるコラーゲンタンパク質（例えば、さらなるヒトコラーゲンタンパク質）である。第１のヒトコラーゲンタンパク質、リンカーポリペプチド、及びさらなるヒトコラーゲンタンパク質を含むキメラポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号３２として提供される。
【0205】
いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は第１のヒトコラーゲンタンパク質であり、さらなる美容用タンパク質はさらなるヒトコラーゲンタンパク質である。さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のヒトコラーゲンタンパク質のうちのいずれであり得る。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、またはＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１である。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２である。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ３である。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－１である。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－２である。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ６－１である。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７である。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７ではない。いくつかの実施形態では、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１７である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質とさらなるヒトコラーゲンタンパク質は同じである。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質とさらなるヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0206】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ３である。
【0207】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１である。
【0208】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ３であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0209】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－１であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－１であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－２である。
【0210】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ６－１であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0211】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ７であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、またはＣＯＬ１７である。
【0212】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１７であり、さらなるヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、またはＣＯＬ７である。
【0213】
いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は、第１のラミニンタンパク質（例えば、第１のヒトラミニンタンパク質）であり、さらなる美容用タンパク質は、さらなるラミニンタンパク質（例えば、さらなるヒトラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質は第１のヒトラミニンタンパク質であり、さらなる美容用タンパク質はさらなるヒトラミニンタンパク質である。さらなるヒトラミニンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のヒトラミニンタンパク質のうちのいずれであり得る。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＡ３ポリペプチドであり、さらなるヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＢ３ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＡ３ポリペプチドであり、さらなるヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＢ３ポリペプチドであり、さらなるヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。
【0214】
いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、モノシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、モノシストロニックｍＲＮＡは、第１のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。
【0215】
いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、ポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、第１のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。
【0216】
ポリシストロニックｍＲＮＡ
いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、ポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、第１のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、（１）前記第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、及び（２）追加の美容用タンパク質をコードする第２のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、第１のＯＲＦと第２のＯＲＦを分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、５’から３’の方向に、第１のポリペプチドをコードする第１のＯＲＦ－ＩＲＥＳ－追加の美容用タンパク質をコードする第２のＯＲＦ、を含む。第１のポリペプチドは、本明細書に記載の第１のポリペプチドのうちのいずれかであり得る。追加の美容用タンパク質は、例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、追加の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、追加の美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。
いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、ポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、第１のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、（１）前記第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、及び（２）追加の美容用タンパク質をコードする第２のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、第１のＯＲＦと第２のＯＲＦを分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリシストロニックｍＲＮＡは、５’から３’の方向に、第１のポリペプチドをコードする第１のＯＲＦ－ＩＲＥＳ－追加の美容用タンパク質をコードする第２のＯＲＦ、を含む。第１のポリペプチドは、本明細書に記載の第１のポリペプチドのうちのいずれかであり得る。追加の美容用タンパク質は、例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、追加の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、追加の美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。
【0217】
例えば、ウイルス由来ＩＲＥＳ（例えば、ポリオウイルス、サイウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）、口蹄疫ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、クラシックブタ熱ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、クリケット麻痺ウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス等に由来するＩＲＥＳ）、細胞ｍＲＮＡ由来ＩＲＥＳ（例えば、線維芽細胞増殖因子２、血小板由来増殖因子Ｂ、及び血管内皮増殖因子等の増殖因子ｍＲＮＡ由来のＩＲＥＳ、アンテナペディア、ウルトラバイソラックス、及びＮＦ－κＢ抑制因子等の転写因子ｍＲＮＡに由来するＩＲＥＳ、ｃ－ｍｙｃ、ｐｉｍ－１、及びタンパク質キナーゼｐ５８ＰＩＴＳＬＲＥ等のがん遺伝子ｍＲＮＡに由来するＩＲＥＳ等）、合成ＩＲＥＳ（例えば、ＣＰ１４８ ＩＲＥＳ）、及び他のもの（例えば、Ｍｏｋｒｅｊｓ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ａ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖｉｒａｌ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ Ｅｎｔｒｙ Ｓｉｔｅｓ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｆ ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｎｅｗ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ：Ｎｏｖａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；ｐｐ．１３３－１６６を参照のこと）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なＩＲＥＳが、本開示のポリシストロニックｍＲＮＡに使用され得る。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳは、ＣＰ１４８ ＩＲＥＳである。ＣＰ１４８ ＩＲＥＳをコードする例示的な核酸配列は、配列番号２２として提供される。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳは、ＥＭＣＶ ＩＲＥＳである。ＥＭＣＶ ＩＲＥＳをコードする例示的な核酸配列は、配列番号２３として提供される。
【0218】
いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、配列番号２２または配列番号２３から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、配列番号２２または配列番号２３の配列を含む。
【0219】
いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１のコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質）であり、追加の美容用タンパク質は、追加のコラーゲンタンパク質（例えば、追加のヒトコラーゲンタンパク質）である。第１のＯＲＦ、ＩＲＥＳ、及び第２のＯＲＦを含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする例示的な核酸は、配列番号３３または配列番号３４として提供される。追加のヒトコラーゲンタンパク質は、本明細書に記載のヒトコラーゲンタンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、またはＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１である。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２である。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ３である。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－１である。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－２である。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ６－１である。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７である。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７ではない。いくつかの実施形態では、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１７である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質と追加のヒトコラーゲンタンパク質は同じである。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質と追加のヒトコラーゲンタンパク質は異なる。
【0220】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ３である。
【0221】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１である。
【0222】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ３であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0223】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－１であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－１であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－２である。
【0224】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ６－１であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0225】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ７であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0226】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１７であり、追加のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、またはＣＯＬ７から選択される。
【0227】
いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１のコラーゲンタンパク質（例えば、第１のヒトコラーゲンタンパク質）であり、追加の美容用タンパク質は、追加のコラーゲンタンパク質（例えば、追加のヒトコラーゲンタンパク質）である。
【0228】
いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは、第１のラミニンタンパク質（例えば、第１のヒトラミニンタンパク質）であり、追加の美容用タンパク質は、追加のラミニンタンパク質（例えば、追加のヒトラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドは第１のヒトラミニンタンパク質であり、追加の美容用タンパク質は追加のヒトラミニンタンパク質である。追加のヒトラミニンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のヒトラミニンタンパク質のうちのいずれであり得る。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＡ３ポリペプチドであり、追加のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＢ３ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＡ３ポリペプチドであり、追加のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＢ３ポリペプチドであり、追加のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。
【0229】
第２のポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、第２の美容用タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む組換え核酸に関する。第２の美容用タンパク質は、例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と第２の美容用タンパク質は同じである。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と第２の美容用タンパク質は異なる。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０個以上等）のコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、第２の美容用タンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む組換え核酸に関する。第２の美容用タンパク質は、例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン等を含む、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の美容用タンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、構造的細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、フィブリリン等）である。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、またはラミニンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と第２の美容用タンパク質は同じである。いくつかの実施形態では、第１の美容用タンパク質と第２の美容用タンパク質は異なる。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０個以上等）のコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。
【0230】
いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、コラーゲンタンパク質である。いくつかの実施形態では、第２の美容用タンパク質は、第２のヒトコラーゲンタンパク質である。第２のヒトコラーゲンタンパク質は、本明細書に記載のヒトコラーゲンタンパク質のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、またはＣＯＬ２８から選択される。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１である。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２である。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ３である。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－１である。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ４－２である。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ６－１である。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７である。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ７ではない。いくつかの実施形態では、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１７である。
【0231】
いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは第１のコラーゲンタンパク質をコードし、第２のポリヌクレオチドは第２のコラーゲンタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードし、第２のポリヌクレオチドは第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質（第１のポリヌクレオチドによってコードされる）と第２のヒトコラーゲンタンパク質（第２のポリヌクレオチドによってコードされる）は同じである。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質（第１のポリヌクレオチドによってコードされる）と第２のヒトコラーゲンタンパク質（第２のポリヌクレオチドによってコードされる）は異なる。
【0232】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２である。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ３である。
【0233】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－２であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１－１である。
【0234】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ３であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0235】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－１であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－１であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ４－２である。
【0236】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ６－１であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ７、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0237】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ７であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、またはＣＯＬ１７から選択される。
【0238】
いくつかの実施形態では、第１のヒトコラーゲンタンパク質はＣＯＬ１７であり、第２のヒトコラーゲンタンパク質は、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ６－１、またはＣＯＬ７から選択される。
【0239】
いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、第１のラミニンタンパク質（例えば、第１のヒトラミニンタンパク質）をコードし、第２のポリヌクレオチドは、第２のラミニンタンパク質（例えば、第２のヒトラミニンタンパク質）をコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは第１のヒトラミニンポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドは第２のヒトラミニンタンパク質をコードする。第２のヒトラミニンタンパク質は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のヒトラミニンタンパク質のうちのいずれであり得る。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＡ３ポリペプチドであり、第２のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＢ３ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＡ３ポリペプチドであり、第２のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、第１のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＢ３ポリペプチドであり、第２のヒトラミニンタンパク質はヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。
【0240】
組換え核酸
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちのいずれか１つ以上を含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの１つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの１つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちのいずれか１つ以上を含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの１つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの１つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの１つのコピーを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、第１のポリヌクレオチドの２つのコピー及び第２のポリヌクレオチドの２つのコピーを含む。
【0241】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクター（例えば発現ベクター、ディスプレイベクター等）である。いくつかの実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクターまたはＲＮＡベクターである。一般に、対象において１つ以上のポリペプチドを産生するためにポリヌクレオチドを維持する、増殖させる、及び／または発現させるのに好適なベクターが使用され得る。好適なベクターの例としては、例えば、プラスミド、コスミド、エピソーム、トランスポゾン、及びウイルスベクター（例えば、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、麻疹ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター等）が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができない。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主ＤＮＡに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主ＤＮＡに組み込むことができない（例えば、エピソームである）。例えば、化学合成による、または核酸の単離されたセグメントの人為的操作による（例えば、遺伝子操作技法による）、目的とする１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクターを作製する方法は、当業者に周知である。
【0242】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）アンプリコンである。構造的特徴及びそれを作製する方法を含むヘルペスウイルスアンプリコンは、当業者に一般に既知である（例えば、ｄｅ Ｓｉｌｖａ Ｓ．ａｎｄ Ｂｏｗｅｒｓ Ｗ．“Ｈｅｒｐｅｓ Ｖｉｒｕｓ Ａｍｐｌｉｃｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ”．Ｖｉｒｕｓｅｓ ２００９，１，５９４－６２９を参照のこと）。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、ＨＳＶ－１アンプリコンである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、ＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンである。ＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンの例としては、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶ／ＲＶハイブリッドアンプリコン、及び／またはＨＳＶ／スリーピングビューティーハイブリッドアンプリコンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、ＨＳＶ／スリーピングビューティーハイブリッドアンプリコンである。
【0243】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の組み合わせまたは任意の誘導体を含む、組換えヘルペスウイルスゲノムは、当該技術分野で既知のＤＮＡウイルスのヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）の任意のメンバー由来の組換えゲノムであり得る。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）の不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性化変異は、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）のヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、（例えば、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して）弱毒化されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製能を有する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。
【0244】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換えＨＳＶ－１ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製能を有する。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）の不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性化変異は、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）の単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。本明細書で使用される場合、「不活性化変異」とは、（例えば、不活性化変異を欠く対応する配列と比較して）低下した、検出不能な、または排除された量及び／または機能を有する遺伝子またはレギュロン産物（ＲＮＡまたはタンパク質）をもたらす任意の変異を指し得る。不活性化変異の例としては、欠失、挿入、点変異、ならびに転写制御配列（プロモーター、エンハンサー、インシュレーター等）及び／または所与の遺伝子もしくはレギュロンのコード配列の再配列が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、ＲＮＡｓｅｑ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ等を含む、当該技術分野で既知の遺伝子またはレギュロン産物の量を測定する任意の好適な方法が使用され得る。
【0245】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、感染細胞タンパク質（または感染細胞ポリペプチド）（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及び／またはＵＬ５５単純ヘルペスウイルス遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または８つ全てに不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５単純ヘルペスウイルス遺伝子及び／またはＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含まない（例えば、免疫刺激ウイルスの産生を回避するために）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５単純ヘルペスウイルス遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５単純ヘルペスウイルス遺伝子（一方または両方のコピー）及びＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、腫瘍溶解性ではない。
【0246】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に開始変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0247】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換えヘルペス複合体ウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0248】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ２２及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0249】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ２７遺伝子のコード配列の欠失である。
【0250】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ４７遺伝子のコード配列の欠失である。
【0251】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。
【0252】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失である。
【0253】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＲＬ（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｐｅａｔ ｌｏｎｇ）領域及びＩＲＳ（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｐｅａｔ ｓｈｏｒｔ）領域を含む内部反復（連結）領域に不活性化変異（例えば、その欠失）を含む。いくつかの実施形態では、連結領域の不活性化（例えば、欠失）は、ＩＣＰ４遺伝子及びＩＣＰ０遺伝子の各々１つのコピーを排除する。いくつかの実施形態では、連結領域の不活性化（例えば、欠失）は、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーターをさらに不活性化する（例えば、欠失させる）。所望される場合、これらの遺伝子の一方または両方の発現は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムへの即時早期プロモーターの挿入によって回復し得る（例えば、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）．Ｎａｔｕｒｅ ３７５（６５３０）：４１１－４１５、Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８７（３）：３４１－３４８を参照のこと）。理論に拘束されることを望むことなく、連結領域を不活性化する（例えば、欠失させる）ことが、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムの安定性に寄与し得る、及び／または組換え単純ヘルペスウイルスゲノムがより多くの及び／またはより大きい導入遺伝子を収容することを可能にすると考えられる。
【0254】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及びＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及びＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及びＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子における不活性化変異は、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子における不活性化変異は、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーター領域の欠失である（例えば、ＩＣＰ２２コード配列及びＩＣＰ４７コード配列はインタクトであるが、転写的に活性ではない）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及びＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失、ならびにＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーター領域の欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0255】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）及びＩＣＰ４（一方または両方のコピー）遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、及びＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及びＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、及びＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子における不活性化変異は、ＩＣＰ０、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0256】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、１、２、３、４、５、６、７つ、またはそれ以上のウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む。好適なウイルス遺伝子座の例としては、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ｔｋ、ＵＬ４１、及びＵＬ５５単純ヘルペスウイルス遺伝子座が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ２２遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ２２遺伝子座に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス、ＩＣＰ２２遺伝子座に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＵＬ４１遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＵＬ４１遺伝子座に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス、ＵＬ４１遺伝子座に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＩＣＰ２２遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチド及びＩＣＰ２２遺伝子座に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチド及びＩＣＰ２２遺伝子座に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＵＬ４１遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチド及びＵＬ４１遺伝子座に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチド及びＵＬ４１遺伝子座に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＩＣＰ２２遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＵＬ４１遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドならびにＩＣＰ２２遺伝子座及びＵＬ４１遺伝子座に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドならびにＩＣＰ２２遺伝子座及びＵＬ４１遺伝子座に第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第１のポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス等）。
【0257】
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、１つ以上の毒性単純ヘルペス遺伝子（ＨＳＶ ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピー、ＨＳＶ ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピー、ＩＣＰ２２遺伝子、及び／またはＵＬ４１遺伝子）の発現を低減または排除するように操作されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム（例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム）と比較して、組換えゲノムの細胞毒性を低減するように操作されている（例えば、標的細胞に導入された場合）。いくつかの実施形態では、組換えウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）の細胞毒性（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞における）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低減される（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定等）。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）の細胞毒性（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞における）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、少なくとも約１０００倍、またはそれ以上低減される（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定等）。例えば、生体色素（ホルマザン色素）、プロテアーゼバイオマーカー、ＭＴＴアッセイ（またはＸＴＴ、ＭＴＳ、水溶性テトラゾリウム塩等の関連テトラゾリウム塩を使用するアッセイ）の使用、ＡＴＰ含有量の測定等を含む、細胞毒性を測定する方法は、当業者に既知である。
【0258】
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム（例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム）と比較して、標的細胞の組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖に対するその影響を低減するように操作されている。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮細胞及び／または真皮細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ケラチノサイト及び／または線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％速い（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定等）。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、または少なくとも約１０００倍速い（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定等）。例えば、Ｋｉ６７細胞増殖アッセイ、ＢｒｄＵ細胞増殖アッセイ等の使用を含む、細胞増殖の測定方法は、当業者に既知である。
【0259】
ベクター（例えば、ヘルペスウイルスベクター）は、宿主細胞におけるポリヌクレオチドの発現に好適な形態で本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み得る。ベクターは、（例えば、上述のように）発現されるポリヌクレオチドに作動的に連結された１つ以上の調節配列を含み得る。
【0260】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、任意の配向で組換え核酸に挿入された本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちの１つ以上を含む。組換え核酸が本明細書に記載の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上等）のポリヌクレオチドを含む場合、ポリヌクレオチドは、互いに同じ配向でまたは反対の配向で挿入され得る。理論に拘束されることを望むことなく、２つのポリヌクレオチド（例えば、２つの導入遺伝子）をアンチセンス配向で組換え核酸（例えば、ベクター）に組み込むことにより、リードスルーを回避し、各ポリヌクレオチドの適切な発現を確実にする助けとなり得る。
【0261】
ＩＶ．ウイルス
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／または組換え核酸のうちのいずれかを含むウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対象（例えば、ヒト）の１つ以上の標的細胞に感染することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポリヌクレオチド及び／または組換え核酸を対象（例えば、ヒト対象）の１つ以上の標的細胞に送達するのに好適である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上のヒト細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、皮膚の１つ以上の細胞（例えば、表皮、真皮、及び／または皮下の１つ以上の細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、マスト細胞、線維芽細胞、及び／または脂肪細胞から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ケラチノサイトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層、及び／または基底膜に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の表皮細胞である。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／または組換え核酸のうちのいずれかを含むウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対象（例えば、ヒト）の１つ以上の標的細胞に感染することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポリヌクレオチド及び／または組換え核酸を対象（例えば、ヒト対象）の１つ以上の標的細胞に送達するのに好適である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上のヒト細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、皮膚の１つ以上の細胞（例えば、表皮、真皮、及び／または皮下の１つ以上の細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、マスト細胞、線維芽細胞、及び／または脂肪細胞から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ケラチノサイトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層、及び／または基底膜に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の表皮細胞である。
【0262】
例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス）、ワクシニアウイルス、及び／またはそれらの任意のハイブリッドウイルスを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なウイルスが使用され得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、複製能を有する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、改変されていない野生型ウイルスの組織トロピズムに対してその組織トロピズムを変化させるように改変されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対応する野生型ウイルスと比較して低減された細胞毒性を有する。組換え核酸を含むウイルスを産生するための方法は、当業者に周知である。
【0263】
いくつかの実施形態では、ウイルスは、例えば、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス等を含む、ＤＮＡウイルスのヘルペスウイルス科のメンバーである。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製能を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して低減された細胞毒性を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、腫瘍溶解性ではない。
【0264】
いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルスである。組換え核酸を含む単純ヘルペスウイルスは、例えば、ＷＯ２０１５／００９９５２及び／またはＷＯ２０１７／１７６３３６に開示されるプロセスによって産生され得る。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、複製能を有する。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、またはそれらの任意の誘導体である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）である。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ－１は、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ－１は、対応する野生型ＨＳＶ－１と比較して低減された細胞毒性を有する。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ－１は、腫瘍溶解性ではない。
【0265】
いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、改変されていない野生型単純ヘルペスウイルスの組織トロピズムに対してその組織トロピズムを変化させるように改変されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、改変エンベロープを含む。いくつかの実施形態では、改変エンベロープは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上等）の変異単純ヘルペスウイルス糖タンパク質を含む。単純ヘルペスウイルス糖タンパク質の例としては、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、ｇＨ、及びｇＬが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、改変エンベロープは、野生型単純ヘルペスウイルスに対して単純ヘルペスウイルス組織トロピズムを変化させる。
【0266】
いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対する本開示のウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）の形質導入効率（インビトロ及び／またはインビボ）は、少なくとも約２５％である。例えば、１つ以上の標的細胞に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルスであり、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対するウイルスの形質導入効率は、約８５％～約１００％である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルスであり、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％である。例えば、ｑＰＣＲ分析、ディープシーケンシング、ウエスタンブロッティング、蛍光定量分析（蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、蛍光レポーター遺伝子発現、免疫蛍光、ＦＡＣＳ等）等を含む、インビトロまたはインビボでウイルス形質導入効率を測定する方法は、当業者に周知である。
【0267】
Ｖ．組成物及び配合物
本開示の特定の態様は、組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）及び／またはウイルス（例えば、本明細書に記載の組換えゲノムを含むヘルペスウイルス（組換え単純ヘルペスウイルスゲノムを含む単純ヘルペスウイルス等）のうちのいずれかと、賦形剤または担体（例えば、薬学的に許容される賦形剤または担体）とを含む組成物及び配合物（例えば、薬学的組成物及び配合物）に関する。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、美容用組成物または配合物（例えば、スキンケア製品）である。
本開示の特定の態様は、組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）及び／またはウイルス（例えば、本明細書に記載の組換えゲノムを含むヘルペスウイルス（組換え単純ヘルペスウイルスゲノムを含む単純ヘルペスウイルス等）のうちのいずれかと、賦形剤または担体（例えば、薬学的に許容される賦形剤または担体）とを含む組成物及び配合物（例えば、薬学的組成物及び配合物）に関する。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、美容用組成物または配合物（例えば、スキンケア製品）である。
【0268】
いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、本明細書に記載のウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）のうちのいずれか１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、約１０４～約１０１２プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬのウイルスを含む。例えば、組成物または配合物は、約１０４～約１０１２、約１０５～約１０１２、約１０６～約１０１２、約１０７～約１０１２、約１０８～約１０１２、約１０９～約１０１２、約１０１０～約１０１２、約１０１１～約１０１２、約１０４～約１０１１、約１０５～約１０１１、約１０６～約１０１１、約１０７～約１０１１、約１０８～約１０１１、約１０９～約１０１１、約１０１０～約１０１１、約１０４～約１０１０、約１０５～約１０１０、約１０６～約１０１０、約１０７～約１０１０、約１０８～約１０１０、約１０９～約１０１０、約１０４～約１０９、約１０５～約１０９、約１０６～約１０９、約１０７～約１０９、約１０８～約１０９、約１０４～約１０８、約１０５～約１０８、約１０６～約１０８、約１０７～約１０８、約１０４～約１０７、約１０５～約１０７、約１０６～約１０７、約１０４～約１０６、約１０５～約１０６、または約１０４～約１０５ＰＦＵ／ｍＬのウイルスを含む。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、約１０４、約１０５、約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、約１０１０、約１０１１、または約１０１２ＰＦＵ／ｍＬのウイルスを含む。
【0269】
本明細書に記載の組成物及び配合物（例えば、薬学的組成物及び配合物）は、所望の純度を有する活性成分（複数可）（組換え核酸またはウイルス等）を１つ以上の許容される担体または賦形剤と混合することによって調製され得る。許容される担体または賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤）は、一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、これらには、緩衝液（リン酸、クエン酸、酢酸、及び他の有機酸等）、抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニン等）、防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン等）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等）、ポリオール（グリセロール等、例えば１０％グリセロールを含む配合物）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドン等）、単糖、二糖、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）、キレート剤（ＥＤＴＡ等）、糖（スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール等）、塩形成対イオン（ナトリウム等）、金属錯体（Ｚｎ－タンパク質錯体等）、リポソーム（例えば、カチオン性脂質）、ナノ粒子担体、及び／または非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）が含まれ得るが、これらに限定されない。担体の詳細な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）で見つけることができる。
【0270】
いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、１つ以上の脂質（例えば、カチオン性脂質）担体を含む。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、１つ以上のナノ粒子担体を含む。ナノ粒子は、カプセル化薬物（迅速放出または制御放出のための合成小分子、タンパク質、ペプチド、細胞、ウイルス、及び核酸ベースの生物学的治療薬等）を運ぶことができるサブミクロン（約１０００ｎｍ未満）のサイズの薬物送達ビヒクルである。様々な分子（例えば、タンパク質、ペプチド、組換え核酸等）は、当該技術分野で周知のプロセスを使用して、ナノ粒子中に効率的にカプセル化され得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中に「カプセル化」された分子とは、ナノ粒子中に含有されているか、ナノ粒子の表面に付着している及び／またはそれと会合しているか、またはそれらの任意の組み合わせである分子（ウイルス等）を指し得る。本明細書に記載の組成物または配合物に使用するためのナノ粒子は、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、及びそれらの任意の組み合わせを含むナノ粒子を含む、当該技術分野で既知の任意のタイプの生体適合性ナノ粒子であり得る（例えば、Ｖａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ Ｒｅｖ．（２００３）５５：５１９－４８、ＵＳ２００７／０１４８０７４、ＵＳ２００７／００９２５７５、ＵＳ２００６／０２４６１３９、ＵＳ５７５３２３４、ＵＳ７０８１４８３、及びＷＯ２００６／０５２２８５を参照のこと）。
【0271】
いくつかの実施形態では、担体または賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤）は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮膚、鼻腔内、気管内、舌下、頬、局所、経口、経皮、皮内、腹腔内、眼窩内、硝子体内、網膜下、経粘膜、関節内、表面注射による、埋め込みによる、吸入による、髄腔内、脳室内、及び／または鼻腔内投与を含む、当該技術分野で既知の任意の投与経路に適合され得るか、またはそれに好適であり得る。いくつかの実施形態では、担体または賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤）は、局所、経皮、皮下、及び／または皮内投与に適合され得るか、またはそれに好適であり得る。いくつかの実施形態では、担体または賦形剤は、局所、経皮、及び／または皮内投与に適合され得るか、またはそれに好適であり得る。いくつかの実施形態では、担体または賦形剤は、表面注射に適合され得るか、またはそれに好適であり得る。
【0272】
局所、経皮、皮下、表面、及び／または皮内適用／投与での使用に適合されたまたはそれに好適な担体または賦形剤の例としては、軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、乳剤、脂肪性軟膏、ゲル、粉末、液体、ローション、溶液、スプレー、パッチ（例えば、経皮パッチまたはマイクロニードルパッチ）、接着ストリップ、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ、及び吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、担体または賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤）は、軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、乳剤、脂肪性軟膏、ゲル、粉末、液体ローション、溶液、スプレー、接着ストリップ、及び吸入剤のうちの１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上等）を含む。いくつかの実施形態では、担体は、経皮パッチまたはマイクロニードルパッチ等のパッチ（例えば、皮膚に付着するパッチ）を含む。いくつかの実施形態では、担体は、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを含む。組成物の送達に好適なマイクロニードルアレイを作製及び使用する方法は、当該技術分野で一般に既知である（Ｋｉｍ Ｙ．ｅｔ ａｌ．“Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１２，６４（１４）：１５４７－６８）。
【0273】
いくつかの実施形態では、組成物または配合物（例えば、薬学的組成物または配合物）は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮膚、経口、鼻腔内、気管内、舌下、口腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、眼窩内、硝子体内、網膜下、経粘膜、関節内、表面注射による、埋め込みによる、吸入による、髄腔内、脳室内、及び／または鼻腔内投与を含む、当該技術分野で既知の任意の投与経路に適合されるか、またはそれに好適である。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、皮膚、局所、経皮、皮下、及び／または皮内投与に適合されるか、またはそれに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または配合物は、局所、経皮、及び／または皮内投与に適合されるか、またはそれに好適である。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、皮内投与に適合されるか、またはそれに好適である。いくつかの実施形態では、配合物の組成物は、表面注射に適合されるか、またはそれに好適である。
【0274】
いくつかの実施形態では、組成物または配合物（例えば、薬学的組成物または配合物）は、１つ以上の追加の成分をさらに含む。追加の成分の例としては、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、充填剤（例えば、ラクトース及び他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリル酸、またはリン酸水素ナトリウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトーゼ、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、甘味料、香味料、香料、着色剤、保湿剤、日焼け防止剤、抗菌剤、ポリヌクレオチドを安定化させるか、またはそれらの分解を阻止することができる薬剤等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、リン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、組成物または配合物は、グリセロール（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％等）を含む。
【0275】
インビボ投与のために使用される組成物及び配合物（例えば、薬学的組成物及び配合物）は、一般に、無菌である。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通す濾過によって、容易に達成され得る。
【0276】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、コラーゲンタンパク質（例えば、コラーゲン３等のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞（例えば、１つ以上のコラーゲン欠損細胞）に送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、療法に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、コラーゲンポリペプチドの発現から利益を受けるであろう美容的または審美的状態（例えば、コラーゲン欠損に関連する美容的または審美的状態（例えば、老化及び／または紫外線損傷皮膚））の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、（例えば、以下に記載される）皮膚科学的老化の治療に使用され得る。
【0277】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、コラーゲンタンパク質（例えば、コラーゲン３等のヒトコラーゲンタンパク質）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞（例えば、１つ以上のコラーゲン欠損細胞）に送達するのに有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、コラーゲンポリペプチドの発現から利益を受けるであろう美容的または審美的状態（例えば、コラーゲン欠損に関連する美容的または審美的状態（例えば、老化及び／または紫外線損傷皮膚））の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物もしくは配合物のいずれも、（例えば、以下に記載される）皮膚科学的老化の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。
【0278】
ＶＩ．方法
本開示のある特定の態様は、対象（例えば、対象の１つ以上の細胞）における１つ以上の皮膚細胞外マトリックスタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本開示のある特定の態様は、対象（例えば、対象の１つ以上の細胞）における１つ以上の皮膚細胞外マトリックスタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【0279】
本開示の他の態様は、対象における皮膚細胞外マトリックスの構造及び／または組織を安定させるまたは改善する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【0280】
本開示の他の態様は、対象（例えば、対象の１つ以上の細胞）における１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【0281】
いくつかの実施形態では、対象への組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞（例えば、処理前の１つ以上の細胞、処理中の１つ以上の非感染細胞等）におけるコラーゲン（複数可）の内因性レベルと比較して、対象の１つ以上の細胞におけるコラーゲン（例えば、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ１－１及びＣＯＬ１－２、ＣＯＬ１－１、及びＣＯＬ３等）レベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約１０％増加させる。例えば、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞におけるコラーゲン（複数可）の内因性レベルと比較して、対象の１つ以上の細胞におけるコラーゲンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、またはそれ以上増加させ得る。いくつかの実施形態では、対象への組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞（例えば、処理前の１つ以上の細胞、処理中の１つ以上の非感染細胞等）におけるコラーゲン（複数可）の内因性レベルと比較して、対象の１つ以上の細胞におけるコラーゲンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２倍増加させる。例えば、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞におけるコラーゲン（複数可）の内因性レベルと比較して、対象の１つ以上の細胞におけるコラーゲンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、少なくとも約１０００倍、またはそれ以上増加させ得る。例えば、ｑＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、質量分析等を含む、試料由来の転写物またはタンパク質レベルを測定する方法は、当業者に周知である。
【0282】
本開示の他の態様は、対象の軟組織を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、対象の軟組織に注射される。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、老化している皮膚である。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、紫外線（例えば、太陽、タンニングベッド等由来）への曝露により損傷している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、しわになっている。
【0283】
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物は、対象の軟組織を修復及び／または増強する方法に使用され得る。いくつかの実施形態では、「組織修復」とは、組織アーキテクチャ及び／または機能の復元を指し、組織再生及び置換を包含する。いくつかの実施形態では、軟組織の修復または増強とは、（例えば、外観が経時的な老化、または他の物理的、化学的、もしくは紫外線損傷に起因する欠陥による「老化」した皮膚と比較して）皮膚の若々しい外観を復元するために使用される手順を指す。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、例えば、しわ、線、折り目、瘢痕を満たし、真皮組織を強化する（例えば、薄い唇をふっくらとさせる、窪んだ目及び／またはこけた頬を満たす等）ための美容的軟組織用途に有用である。
【0284】
本開示の他の態様は、皮膚の質、状態、及び／または外観の改善を必要とする対象における皮膚の質、状態、及び／または外観を改善する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、皮膚の状態は、日光による損傷、老化、紫外線曝露、粗いきめ、皮膚のたるみ、及び／またはしわのうちの１つ以上である。皮膚の質、状態、及び／または外観の改善（例えば、処理前と比較した）は、例えば、ＦＡＣＥ Ｑ、ＧＡＩＳ等を含む、当該技術分野で既知の任意の適切な方法またはスケールを使用して評価され得る。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、老化している皮膚である。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、紫外線（例えば、太陽、タンニングベッド等由来）への曝露により損傷している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、しわになっている。
【0285】
本開示の他の態様は、皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観の減少を必要とする対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観を減少させる方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物の投与は、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間にわたって、対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観を減少させる。いくつかの実施形態では、対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観は、組成物の投与前の対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観と比較して、組成物の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、皮膚における１つ以上の表面陥凹は、細かい線及びしわ（例えば、額のしわ、「目尻のしわ」、目または口の縁のしわ等）のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、１つ以上の表皮陥凹の治療は、未治療皮膚と比較した、滑らかさ、水分補給、及び弾性等の皮膚のきめまたは質の改善によって測定される。いくつかの実施形態では、１つ以上の表皮陥凹の治療は、表皮陥凹の重症度（例えば、深さ）の減少及び／または皮膚の所与の領域における細かい線もしくはしわの数の減少によって測定される。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、老化している皮膚である。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、紫外線（例えば、太陽、タンニングベッド等由来）への曝露により損傷している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、しわになっている。
【0286】
本開示の他の態様は、対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、及び／または張りのうちの少なくとも１つを増加させる及び／または改善する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、組成物の投与後少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間にわたって、増加した及び／または改善されたきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つを維持する。いくつかの実施形態では、対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つが、組成物の投与前の対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りと比較して、組成物の投与後に増加する及び／または改善される。皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、及び／または張りを測定する方法は、当業者者に既知である。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、老化している皮膚である。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、紫外線（例えば、太陽、タンニングベッド等由来）への曝露により損傷している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚は、しわになっている。
【0287】
本開示の他の態様は、１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減を必要とする対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、前記方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減には、細かい線及び／またはしわの治療、減少、及び／または予防；皮膚の毛穴径の減少；皮膚の厚み、ふっくら感、及び／または張り感の改善；皮膚の滑らかさ、しなやかさ、及び／または柔らかさの改善；皮膚の色調、輝き、及び／または透明度の改善；プロコラーゲン及び／またはコラーゲン産生の改善；皮膚のきめの改善及び／または再度きめを整えることの促進；皮膚輪郭の外観の改善；皮膚のつや及び／または明るさの復元；老化及び／または閉経により減退した皮膚外観の改善；皮膚保湿の改善；皮膚の弾性及び／または弾力性の増加；治療、軽減、及び／または予防もしくは皮膚のたるみ；皮膚の締まりの改善；色素斑、斑のある皮膚、及び／または瘢痕（座瘡瘢痕等）の減少；及び／または光回折または反射による皮膚の光学的特性の改善のうちのいずれか１つ以上が含まれる。いくつかの実施形態では、対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候は、組成物の投与前の対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候と比較して、組成物の投与後に軽減される。当該技術分野で既知の皮膚科学的老化の１つ以上の兆候を測定するための任意の好適な方法が使用され得る。
【0288】
いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物のうちのいずれかの有効量での治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。例えば、皮膚ローラーの使用、皮膚細胞層を除去するための接着ストリップの繰り返しの使用（テープ剥離）、メスまたはブレードでの掻爬、サンドペーパーの使用、化学的透過促進剤または電気エネルギーの使用、音波エネルギーまたは超音波エネルギーの使用、光（例えば、レーザー）エネルギーの使用、表皮を完全に貫通しないが、表皮を突き刺すのに好適な長さを有するミクロンサイズの針またはブレードの使用等を含む、皮膚を擦過するか、または皮膚の透過性を増加させる任意の好適な方法が使用され得る。
【0289】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、皮膚における１つ以上の表面陥凹を減少させるまたは除去する、１つ以上のしわを減少させるまたは除去する、及び／または１つ以上のしわの発生または再発を予防する等の美容的用途のためのものである。いくつかの実施形態では、皮膚における１つ以上の表面陥凹またはしわは、鼻唇溝、目尻のしわ、眉間しわ線、額のしわ、瘢痕、眉間のしわ、眉毛下垂、眼頬溝、鼻頬線、バニーライン、頬／顔面中央下垂、マリオネットライン、ポピーえくぼ形成、笑線、笑いじわ、顎のひだ、首のしわ、広頸筋帯、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。
【0290】
いくつかの実施形態では、「有効量」とは、特定の状態（例えば、皮膚老化等の美容状態）の１つ以上の兆候または症状の測定可能な改善または予防に影響を及ぼすのに必要とされる少なくとも最小量である。「有効量」は、患者の年齢、性別、及び体重等の要因に応じて変化し得る。有効量は、有益な効果が治療の任意の毒性作用または有害作用を上回る量である。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本開示の目的のために、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物の有効量は、直接または間接的のいずれかで測定可能な改善を達成するのに十分な量である。臨床状況において理解されるように、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または組成物と併せて達成される場合も達成されない場合もある。したがって、「有効量」は、１つ以上の薬剤を投与する状況において考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、または達成された場合、単一の薬剤が有効量で与えられたとみなされ得る。
【0291】
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、対象に少なくとも２回（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも１０回等）投与される。いくつかの実施形態では、投与間（例えば、第１の投与と第２の投与との間、第２の投与と第３の投与との間等）で、少なくとも約１５日（例えば、少なくとも約１５日、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日、少なくとも約６０日、少なくとも約７０日、少なくとも約８０日、少なくとも約９０日、少なくとも約１００日、少なくとも約１２０日等）が経過している。
【0292】
本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物もしくは配合物は、経口投与、舌下投与、口腔投与、局所投与、直腸投与、吸入による投与、経皮投与、皮下注射、皮内注射、表面注射、静脈内（ＩＶ）注射、動脈内注射、筋肉内注射、心臓内注射、骨内注射、腹腔内注射、経粘膜投与、膣内投与、尿道内投与、硝子体内投与、眼窩内投与、網膜下投与、関節内投与、関節周囲投与、局部投与、皮膚上投与、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の好適な方法または経路によって投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物のうちのいずれかを個体に送達する方法を包含する。
【0293】
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物は、対象に、皮膚、局所、経皮、皮下、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物は、皮内及び／または皮下投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物は、表面注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物は、局所及び／または経皮投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物もしくは配合物は、個体の１つ以上の罹患（例えば、皺になった）領域に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、個体の１つ以上の罹患していない領域に投与される。
【0294】
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、皮膚にある表面深さで投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、約２０００ミクロン以下の深さで皮膚に導入される。例えば、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、約２０００ミクロン以下、約１７５０ミクロン以下、約１５００ミクロン以下、約１２５０ミクロン以下、約１０００ミクロン以下、約９００ミクロン以下、約８００ミクロン以下、約７００ミクロン以下、約６００ミクロン以下、または約５００ミクロン以下の深さで皮膚に投与され得る。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、約０．５ｍｍ～５．０ｍｍの注射深さで導入される。例えば、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、約０．５ｍｍ～５．０ｍｍ、約０．５ｍｍ～４．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～４．０ｍｍ、約０．５ｍｍ～３．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～３．０ｍｍ、約０．５ｍｍ～２．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～２．０ｍｍ、約０．５ｍｍ～１．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～１．０ｍｍ、１．０ｍｍ～５．０ｍｍ、約１．０ｍｍ～４．５ｍｍ、約１．０ｍｍ～４．０ｍｍ、約１．０ｍｍ～３．５ｍｍ、約１．０ｍｍ～３．０ｍｍ、約１．０ｍｍ～２．５ｍｍ、約１．０ｍｍ～２．０ｍｍ、約１．０ｍｍ～１．５ｍｍ、１．５ｍｍ～５．０ｍｍ、約１．５ｍｍ～４．５ｍｍ、約１．５ｍｍ～４．０ｍｍ、約１．５ｍｍ～３．５ｍｍ、約１．５ｍｍ～３．０ｍｍ、約１．５ｍｍ～２．５ｍｍ、約１．５ｍｍ～２．０ｍｍ等の注射深さで導入され得る。
【0295】
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、約１ｍｍ～約３０ｍｍの距離で離間された注射によって投与される。例えば、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、約１ｍｍ～３０ｍｍ、２ｍｍ～３０ｍｍ、５ｍｍ～３０ｍｍ、１０ｍｍ～３０ｍｍ、１５ｍｍ～３０ｍｍ、１ｍｍ～２０ｍｍ、２ｍｍ～２０ｍｍ、５ｍｍ～２０ｍｍ、１０ｍｍ～２０ｍｍ、１５ｍｍ～２０ｍｍ、１ｍｍ～１５ｍｍ、２ｍｍ～１５ｍｍ、５ｍｍ～１５ｍｍ、１０ｍｍ～１５ｍｍ、１ｍｍ～１０ｍｍ、２ｍｍ～１０ｍｍ、５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、２ｍｍ～５ｍｍ等の距離で離間された注射によって投与され得る。いくつかの実施形態では、注射は、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、少なくとも約３０ｍｍ、またはそれ以上の距離で離間される。
【0296】
例えば、顔、額、唇、頭皮、首、腕、手、脚、膝、足、胸、背中、鼠径部、臀部、大腿等を含む、身体の多数の領域が、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物で治療され得る。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、顔に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の鼻唇溝に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、片目または両目の周囲に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物は、１つ以上の目尻のしわに投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の眉間しわ線に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の瘢痕（例えば、座瘡瘢痕）に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の眉間のしわに投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の眉毛下垂に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の深い眼頬溝に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物は、１つ以上の鼻頬線に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物は、１つ以上のバニーラインに投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物は、１つ以上の頬／顔面中央下垂に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上のマリオネットラインに投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つのまたはポピーえくぼ形成部位に投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の顎のひだに投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物は、１つ以上の首のしわに投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び／または組成物は、１つ以上の広頸筋帯に投与される。
【0297】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え核酸が対象の１つ以上の標的細胞に送達されると、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）を発現する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、１つ以上の標的細胞におけるヒトコラーゲンレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、１つ以上の標的細胞によって分泌されるヒトコラーゲンレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、細胞外マトリックス中のヒトコラーゲンレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、対象における細胞外マトリックスの安定性を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、対象の軟組織を強化する、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、個体の皮膚の質、状態、及び／または外観を改善する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹（例えば、しわ）を減少させる。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、及び／または張りを改善する。いくつかの実施形態では、美容用タンパク質（複数可）（例えば、ヒトコラーゲン）の発現は、対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減する。
【0298】
ＶＩＩ．宿主細胞
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかを含む１つ以上の宿主細胞に関する。例えば、真正細菌を含む原核細胞、例えば、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エルミニア属（Ｅｒｍｉｎｉａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（例えば、Ｓ．チフィリウム（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（例えば、Ｓ．マルセセンス（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ））、及びシゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）等の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ならびにＢ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）及びＢ．リケニフォルミス（Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）等の桿菌、真菌細胞（例えば、Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、昆虫細胞（例えば、Ｓ２細胞等）、及び哺乳類細胞（例えば、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）、ヒト胚腎臓株（懸濁培養液中での増殖のためにサブクローニングされた２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４）、サル腎細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）、マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）、ＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞、ＦＳ４細胞、ヒトヘパトーマ（Ｈｅｐ Ｇ２）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＤＨＦＲ”ＣＨＯ細胞）、ならびにＮＳ０及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な宿主細胞（原核細胞または真核細胞）が使用され得る。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒトまたは非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、Ｖｅｒｏ細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、補完宿主細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞（例えば、Ｖｅｒｏ細胞）は、１つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子（例えば、ＩＣＰ４遺伝子）を発現する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株由来の細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例としては、２９３、ＨｅＬａ、ＳＨ－Ｓｙ５ｙ、Ｈｅｐ Ｇ２、ＣＡＣＯ－２、Ａ５４９、Ｌ９２９、３Ｔ３、Ｋ５６２、ＣＨＯ－Ｋ１、ＭＤＣＫ、ＨＵＶＥＣ、Ｖｅｒｏ、Ｎ２０、ＣＯＳ－７、ＰＳＮ１、ＶＣａＰ、ＣＨＯ細胞等が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかを含む１つ以上の宿主細胞に関する。例えば、真正細菌を含む原核細胞、例えば、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エルミニア属（Ｅｒｍｉｎｉａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（例えば、Ｓ．チフィリウム（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（例えば、Ｓ．マルセセンス（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ））、及びシゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）等の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ならびにＢ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）及びＢ．リケニフォルミス（Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）等の桿菌、真菌細胞（例えば、Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、昆虫細胞（例えば、Ｓ２細胞等）、及び哺乳類細胞（例えば、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）、ヒト胚腎臓株（懸濁培養液中での増殖のためにサブクローニングされた２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４）、サル腎細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）、マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）、ＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞、ＦＳ４細胞、ヒトヘパトーマ（Ｈｅｐ Ｇ２）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＤＨＦＲ”ＣＨＯ細胞）、ならびにＮＳ０及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な宿主細胞（原核細胞または真核細胞）が使用され得る。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒトまたは非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、Ｖｅｒｏ細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、補完宿主細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞（例えば、Ｖｅｒｏ細胞）は、１つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子（例えば、ＩＣＰ４遺伝子）を発現する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株由来の細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例としては、２９３、ＨｅＬａ、ＳＨ－Ｓｙ５ｙ、Ｈｅｐ Ｇ２、ＣＡＣＯ－２、Ａ５４９、Ｌ９２９、３Ｔ３、Ｋ５６２、ＣＨＯ－Ｋ１、ＭＤＣＫ、ＨＵＶＥＣ、Ｖｅｒｏ、Ｎ２０、ＣＯＳ－７、ＰＳＮ１、ＶＣａＰ、ＣＨＯ細胞等が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0299】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、ヘルパーウイルスを含む宿主細胞は、本明細書に記載のＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンと接触し、本明細書に記載の１つ以上の組換え核酸を含むウイルスの産生をもたらす。いくつかの実施形態では、ウイルスは、接触した宿主細胞の上清から収集される。ヘルパーウイルスを含む宿主細胞をＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１／ハイブリッドアンプリコンと接触させることによってウイルスを作製する方法は、当該技術分野で既知である。
【0300】
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、補完宿主細胞である。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞は、本明細書に記載のウイルスベクターのうちのいずれかにおいて不活性化される１つ以上の遺伝子を発現する。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）と接触させられる。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を組換えヘルペスウイルスゲノムと接触させることにより、本明細書に記載の１つ以上の組換え核酸を含むヘルペスウイルスの産生がもたらされる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、接触した宿主細胞の上清から収集される。補完宿主細胞を組換え単純ヘルペスウイルスと接触させることによってウイルスを作製する方法は、概して、ＷＯ２０１５／００９９５２及び／またはＷＯ２０１７／１７６３３６に記載されている。
【0301】
ＶＩＩＩ．製品またはキット
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物（例えば、薬学的組成物もしくは配合物）のうちのいずれかを含む製品またはキットに関する。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、（例えば、皮膚細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン）欠乏症を治療するための及び／または１つ以上の皮膚科学的老化兆候を矯正するための）組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物の投与に関する指示を含む添付文書を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物（例えば、薬学的組成物もしくは配合物）のうちのいずれかを含む製品またはキットに関する。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、（例えば、皮膚細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン）欠乏症を治療するための及び／または１つ以上の皮膚科学的老化兆候を矯正するための）組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物の投与に関する指示を含む添付文書を含む。
【0302】
組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または組成物もしくは配合物に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、チューブ、及びシリンジが挙げられ得る。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィン等）、または金属合金（ステンレス鋼もしくはハステロイ等）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、容器上にラベルを含むか、または容器に関連するラベルを含み、ラベルは、使用に関する指示を示す。製品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、添付文書等を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【0303】
ＩＸ．列挙される実施形態
実施形態１：
（ａ）組換え核酸を含む単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）であって、前記組換え核酸が、第１のヒトコラーゲンタンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む、前記ＨＳＶと、
（ｂ）賦形剤と
を含む、組成物。
実施形態１：
（ａ）組換え核酸を含む単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）であって、前記組換え核酸が、第１のヒトコラーゲンタンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む、前記ＨＳＶと、
（ｂ）賦形剤と
を含む、組成物。
【0304】
実施形態２：前記組換え核酸が、前記第１のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む、実施形態１の組成物。
【0305】
実施形態３：前記ＨＳＶが複製欠損である、実施形態１または２の組成物。
【0306】
実施形態４：前記ＨＳＶが複製能を有する、実施形態１または２の組成物。
【0307】
実施形態５：前記ＨＳＶが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、またはそれらの任意の誘導体である、実施形態１～４のいずれか１つの組成物。
【0308】
実施形態６：前記組換え核酸が、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである、実施形態１～５のいずれか１つの組成物。
【0309】
実施形態７：前記単純ヘルペスウイルスアンプリコンが、ＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンである、実施形態６の組成物。
【0310】
実施形態８：前記ＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンが、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶハイブリッドアンプリコン、及びＨＳＶ／ＥＢＶ／ＲＶハイブリッドアンプリコン、またはＨＳＶ／スリーピングビューティーハイブリッドアンプリコンである、実施形態７の組成物。
【0311】
実施形態９：前記組換え核酸が、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、実施形態１～５のいずれか１つの組成物。
【0312】
実施形態１０：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えＨＳＶ－１ゲノム、組換えＨＳＶ－２ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である、実施形態９の組成物。
【0313】
実施形態１１：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態９または１０の組成物。
【0314】
実施形態１２：前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される、実施形態１１の組成物。
【0315】
実施形態１３：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、実施形態１２の組成物。
【0316】
実施形態１４：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態１２または１３の組成物。
【0317】
実施形態１５：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態１２～１４のいずれか１つの組成物。
【0318】
実施形態１６：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ０遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態１２～１５のいずれか１つの組成物。
【0319】
実施形態１７：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態１２～１６のいずれか１つの組成物。
【0320】
実施形態１８：前記不活性化変異が、前記遺伝子（複数可）のコード配列の欠失である、実施形態１１～１７のいずれか１つの組成物。
【0321】
実施形態１９：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む、実施形態９～１８のいずれか１つの組成物。
【0322】
実施形態２０：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第１のポリヌクレオチドを含む、実施形態９～１９のいずれか１つの組成物。
【0323】
実施形態２１：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む、実施形態９～２０のいずれか１つの組成物。
【0324】
実施形態２２：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に第１のポリヌクレオチドを含む、実施形態９～２１のいずれか１つの組成物。
【0325】
実施形態２３：前記ＨＳＶが、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、実施形態１～２２のいずれか１つの組成物。
【0326】
実施形態２４：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質が、コラーゲンアルファ－１（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－１）、コラーゲンアルファ－２（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１－２）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２）、コラーゲンアルファ－１（ＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ３）、コラーゲンアルファ－１（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－１）、コラーゲンアルファ－２（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－２）、コラーゲンアルファ－３（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－３）、コラーゲンアルファ－４（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－４）、コラーゲンアルファ－５（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－５）、コラーゲンアルファ－６（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ４－６）、コラーゲンアルファ－１（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－１）、コラーゲンアルファ－２（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－２）、コラーゲンアルファ－３（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ５－３）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－１）、コラーゲンアルファ－２（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－２）、コラーゲンアルファ－３（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－３）、コラーゲンアルファ－４（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－４）、コラーゲンアルファ－５（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－５）、コラーゲンアルファ－６（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ６－６）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ８）、コラーゲンアルファ－１（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－１）、コラーゲンアルファ－２（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－２）、コラーゲンアルファ－３（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ９－３）、コラーゲンアルファ－１（Ｘ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１０）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－１）、コラーゲンアルファ－２（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１１－２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１３）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１４）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１５）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１６）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１７）、コラーゲンアルファ－１（ＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１８）、コラーゲンアルファ－１（ＸＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ１９）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２０）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２１）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２２）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２３）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２４）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２５）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２６）、コラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２７）、及びコラーゲンアルファ－１（ＸＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ２８）からなる群から選択される、実施形態１～２３のいずれか１つの組成物。
【0327】
実施形態２５：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態１～２４のいずれか１つの組成物。
【0328】
実施形態２６：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態１～２５のいずれか１つの組成物。
【0329】
実施形態２７：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１～２６のいずれか１つの組成物。
【0330】
実施形態２８：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質がＣＯＬ７ではない、実施形態１～２７のいずれか１つの組成物。
【0331】
実施形態２９：前記第１のポリペプチドが、
（ａ）前記第１のヒトコラーゲンタンパク質、
（ｂ）さらなるヒトコラーゲンタンパク質、及び
（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチド
を含む、実施形態１～２８のいずれか１つの組成物。
（ａ）前記第１のヒトコラーゲンタンパク質、
（ｂ）さらなるヒトコラーゲンタンパク質、及び
（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチド
を含む、実施形態１～２８のいずれか１つの組成物。
【0332】
実施形態３０：前記リンカーポリペプチドが切断可能なリンカーポリペプチドである、実施形態２９の組成物。
【0333】
実施形態３１：前記リンカーポリペプチドが、配列番号２８～３１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態２９または３０の組成物。
【0334】
実施形態３２：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８からなる群から選択される、実施形態２９～３１のいずれか１つの組成物。
【0335】
実施形態３３：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態２９～３２のいずれか１つの組成物。
【0336】
実施形態３４：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態２９～３３のいずれか１つの組成物。
【0337】
実施形態３５：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態２９～３４のいずれか１つの組成物。
【0338】
実施形態３６：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質と前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が異なる、実施形態２９～３５のいずれか１つの組成物。
【0339】
実施形態３７：前記第１のポリヌクレオチドが、
（ａ）前記第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、
（ｂ）追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のＯＲＦ、及び
（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）
を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする、実施形態１～３６のいずれか１つの組成物。
（ａ）前記第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、
（ｂ）追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のＯＲＦ、及び
（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）
を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする、実施形態１～３６のいずれか１つの組成物。
【0340】
実施形態３８：前記ＩＲＥＳをコードする前記核酸配列が、配列番号２２または配列番号２３から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態３７の組成物。
【0341】
実施形態３９：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８からなる群から選択される、実施形態３７または３８の組成物。
【0342】
実施形態４０：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態３７～３９のいずれか１つの組成物。
【0343】
実施形態４１：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態３７～４０のいずれか１つの組成物。
【0344】
実施形態４２：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態３７～４１のいずれか１つの組成物。
【0345】
実施形態４３：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質と前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が異なる、実施形態３７～４２のいずれか１つの組成物。
【0346】
実施形態４４：前記組換え核酸が、第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む、実施形態１～４３のいずれか１つの組成物。
【0347】
実施形態４５：前記組換え核酸が、前記第２のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む、実施形態４４の組成物。
【0348】
実施形態４６：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８からなる群から選択される、実施形態４４または４５の組成物。
【0349】
実施形態４７：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態４４～４６のいずれか１つの組成物。
【0350】
実施形態４８：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態４４～４８のいずれか１つの組成物。
【0351】
実施形態４９：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態４４～４８のいずれか１つの組成物。
【0352】
実施形態５０：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質と前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が異なる、実施形態４４～４９のいずれか１つの組成物。
【0353】
実施形態５１：前記組換え核酸が組換え単純ヘルペスウイルスゲノムであり、前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態４４～５０のいずれか１つの組成物。
【0354】
実施形態５２：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態５１の組成物。
【0355】
実施形態５３：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態５１または５２の組成物。
【0356】
実施形態５４：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態５１～５３のいずれか１つの組成物。
【0357】
実施形態５５：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第１のポリヌクレオチドを含み、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態５１～５４のいずれか１つの組成物。
【0358】
実施形態５６：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第１のポリヌクレオチドを含み、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態５１～５４のいずれか１つの組成物。
【0359】
実施形態５７：前記賦形剤が、皮膚（全身または局所）、経皮、皮下、及び／または皮内投与のために適合される、実施形態１～５６のいずれか１つの組成物。
【0360】
実施形態５８：前記賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む、実施形態１～５７のいずれか１つの組成物。
【0361】
実施形態５９：前記賦形剤が、皮内投与のために適合される、実施形態１～５８のいずれか１つの組成物。
【0362】
実施形態６０：前記賦形剤が、リン酸緩衝液を含む、実施形態１～５９のいずれか１つの組成物。
【0363】
実施形態６１：前記賦形剤が、グリセロールを含む、実施形態１～６０のいずれか１つの組成物。
【0364】
実施形態６２：前記賦形剤が、脂質担体を含む、実施形態１～６１のいずれか１つの組成物。
【0365】
実施形態６３：前記賦形剤が、ナノ粒子担体を含む、実施形態１～６２のいずれか１つの組成物。
【0366】
実施形態６４：美容用組成物である、実施形態１～６３のいずれか１つの組成物。
【0367】
実施形態６５：前記美容用組成物がスキンケア製品である、実施形態６４の組成物。
【0368】
実施形態６６：
（ａ）実施形態１～６５のいずれか１つの組成物と、
（ｂ）前記組成物の投与に関する指示と
を含む、キット。
（ａ）実施形態１～６５のいずれか１つの組成物と、
（ｂ）前記組成物の投与に関する指示と
を含む、キット。
【0369】
実施形態６７：対象における１つ以上のヒトコラーゲンタンパク質のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、実施形態１～６５のいずれか１つの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0370】
実施形態６８：対象の軟組織を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、実施形態１～６５のいずれか１つの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0371】
実施形態６９：前記組成物が、前記対象の軟組織に注射される、実施形態６８の方法。
【0372】
実施形態７０：皮膚の質、状態、及び／または外観の改善を必要とする対象における皮膚の質、状態、及び／または外観を改善する方法であって、前記対象に、実施形態１～６５のいずれか１つの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0373】
実施形態７１：前記状態が、日光による損傷、老化、紫外線曝露、粗いきめ、皮膚のたるみ、しわ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態７０の方法。
【0374】
実施形態７２：皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観の減少を必要とする対象の皮膚における１つ以上の表面陥凹の外観を減少させる方法であって、前記対象に、実施形態１～６５のいずれか１つの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0375】
実施形態７３：前記組成物の投与が、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間にわたって、前記対象の皮膚における前記１つ以上の表面陥凹の外観を減少させる、実施形態７２の方法。
【0376】
実施形態７４：前記対象の皮膚における前記１つ以上の表面陥凹の外観が、前記組成物の投与前の前記対象の皮膚における前記１つ以上の表面陥凹の外観と比較して、前記組成物の投与後に減少する、実施形態７２または７３の方法。
【0377】
実施形態７５：皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つの増加及び／または改善の必要とする対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つを増加させる及び／または改善する方法であって、前記対象に、実施形態１～６５のいずれか１つの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0378】
実施形態７６：前記対象の皮膚が、前記組成物の投与後少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間にわたって、増加した及び／または改善されたきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つを維持する、実施形態７５の方法。
【0379】
実施形態７７：前記対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りのうちの少なくとも１つが、前記組成物の投与前の前記対象の皮膚のきめ、滑らかさ、弾性、または張りと比較して、前記組成物の投与後に増加する及び／または改善される、実施形態７５または７６の方法。
【0380】
実施形態７８：前記対象の皮膚が、老化している皮膚である、実施形態７０～７７のいずれか１つの方法。
【0381】
実施形態７９：前記対象の皮膚が、紫外線光への曝露により損傷している、実施形態７０～７８のいずれか１つの方法。
【0382】
実施形態８０：前記対象の皮膚がしわになっている、実施形態７０～７９のいずれか１つの方法。
【0383】
実施形態８１：１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減を必要とする対象における１つ以上の皮膚科学的老化兆候を軽減する方法であって、前記対象に、実施形態１～６５のいずれか１つの組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0384】
実施形態８２：前記１つ以上の皮膚科学的老化兆候の軽減が、（ａ）小じわ及び／またはしわの治療、減少、及び／または予防、（ｂ）皮膚の毛穴径の減少、（ｃ）皮膚の厚み、ふっくら感、及び／または張り感の改善、（ｄ）皮膚の滑らかさ、しなやかさ、及び／または柔らかさの改善、（ｅ）皮膚の色調、輝き、及び／または透明度の改善、（ｆ）プロコラーゲン及び／またはコラーゲン産生の改善、（ｇ）皮膚のきめの改善及び／または再度きめを整えることの促進、（ｈ）皮膚輪郭の外観の改善、（ｉ）皮膚のつや及び／または明るさの復元、（ｊ）老化及び／または閉経により減退した皮膚外観の改善、（ｋ）皮膚保湿の改善、（ｌ）皮膚の弾性及び／または弾力性の増加、（ｍ）治療、軽減、及び／または予防もしくは皮膚のたるみ、（ｎ）皮膚の締まりの改善、（ｏ）色素斑、斑のある皮膚、及び／または瘢痕（座瘡瘢痕）の減少、（ｐ）光回折または反射による皮膚の光学的特性の改善、ならびに（ｑ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態８１の方法。
【0385】
実施形態８３：前記対象における前記１つ以上の皮膚科学的老化兆候が、前記組成物の投与前の前記対象における前記１つ以上の皮膚科学的老化兆候と比較して、前記組成物の投与後に軽減される、実施形態８１または８２の方法。
【0386】
実施形態８４：前記対象がヒトである、実施形態６７～８３のいずれか１つの方法。
【0387】
実施形態８５：前記組成物が、対象に皮膚（全身にまたは局所）、経皮、皮下、または皮内投与される、実施形態６７～８４のいずれか１つの方法。
【0388】
実施形態８６：前記組成物が、表面注射によって投与される、実施形態６７～８５のいずれか１つの方法。
【0389】
実施形態８７：前記組成物が、対象に皮下投与される、実施形態６７～８５のいずれか１つの方法。
【0390】
実施形態８８：前記組成物が、対象に１回投与される、実施形態６７～８７のいずれか１つの方法。
【0391】
実施形態８９：前記組成物が、前記対象に少なくとも２回投与される、実施形態６７～８７のいずれか１つの方法。
【0392】
実施形態９０：前記投与間で、少なくとも約１５日、少なくとも約３０日、少なくとも約６０日、少なくとも約９０日、または少なくとも約１２０日が経過している、実施形態８９の方法。
【0393】
実施形態９１：前記組成物が、前記対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される、実施形態６７～９０のいずれか１つの方法。
【0394】
実施形態９２：前記対象の皮膚が、投与前に擦過される、実施形態６７～９１のいずれか１つの方法。
【0395】
実施形態９３：第１のヒトコラーゲンタンパク質を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む組換え核酸であって、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、前記組換え核酸。
【0396】
実施形態９４：前記組換え核酸が、前記第１のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む、実施形態９３の組換え核酸。
【0397】
実施形態９５：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えＨＳＶ－１ゲノム、組換えＨＳＶ－２ゲノム、またはそれらの任意の誘導体である、実施形態９３または９４の組換え核酸。
【0398】
実施形態９６：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態９３～９５のいずれか１つの組換え核酸。
【0399】
実施形態９７：前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、ＩＣＰ０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ｔｋ、ＵＬ４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される、実施形態９６の組換え核酸。
【0400】
実施形態９８：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、実施形態９７の組換え核酸。
【0401】
実施形態９９：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態９７または９８の組換え核酸。
【0402】
実施形態１００：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態９７～９９のいずれか１つの組換え核酸。
【0403】
実施形態１０１：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ０遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態９７～１００のいずれか１つの組換え核酸。
【0404】
実施形態１０２：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態９７～１０１のいずれか１つの組換え核酸。
【0405】
実施形態１０３：前記不活性化変異が、前記遺伝子（複数可）のコード配列の欠失である、実施形態９６～１０２のいずれか１つの組換え核酸。
【0406】
実施形態１０４：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ウイルス遺伝子座内に前記第１のポリヌクレオチドを含む、実施形態９３～１０３のいずれか１つの組換え核酸。
【0407】
実施形態１０５：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第１のポリヌクレオチドを含む、実施形態９３～１０４のいずれか１つの組換え核酸。
【0408】
実施形態１０６：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記第１のポリヌクレオチドを含む、実施形態９３～１０５のいずれか１つの組換え核酸。
【0409】
実施形態１０７：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記第１のポリヌクレオチドを含む、９３～１０６のいずれか１つの組換え核酸。
【0410】
実施形態１０８：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８からなる群から選択される、実施形態９３～１０７のいずれか１つの組換え核酸。
【0411】
実施形態１０９：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態９３～１０８のいずれか１つの組換え核酸。
【0412】
実施形態１１０：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態９３～１０９のいずれか１つの組換え核酸。
【0413】
実施形態１１１：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態９３～１１０のいずれか１つの組換え核酸。
【0414】
実施形態１１２：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質がＣＯＬ７ではない、実施形態９３～１１１のいずれか１つの組換え核酸。
【0415】
実施形態１１３：前記第１のポリペプチドが、
（ａ）前記第１のヒトコラーゲンタンパク質、
（ｂ）さらなるヒトコラーゲンタンパク質、及び
（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチド
を含む、実施形態９３～１１２のいずれか１つの組成物。
（ａ）前記第１のヒトコラーゲンタンパク質、
（ｂ）さらなるヒトコラーゲンタンパク質、及び
（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチド
を含む、実施形態９３～１１２のいずれか１つの組成物。
【0416】
実施形態１１４：前記リンカーポリペプチドが切断可能なリンカーポリペプチドである、実施形態１１３の組換え核酸。
【0417】
実施形態１１５：前記リンカーポリペプチドが、配列番号２８～３１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１１３または１１４の組換え核酸。
【0418】
実施形態１１６：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８からなる群から選択される、実施形態１１３～１１５のいずれか１つの組換え核酸。
【0419】
実施形態１１７：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態１１３～１１６のいずれか１つの組換え核酸。
【0420】
実施形態１１８：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態１１３～１１７のいずれか１つの組換え核酸。
【0421】
実施形態１１９：前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１１３～１１８のいずれか１つの組換え核酸。
【0422】
実施形態１２０：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質と前記さらなるヒトコラーゲンタンパク質が異なる、実施形態１１３～１１９のいずれか１つの組換え核酸。
【0423】
実施形態１２１：前記第１のポリヌクレオチドが、
（ａ）前記第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、
（ｂ）追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のＯＲＦ、及び
（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）
を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする、実施形態９３～１２０のいずれか１つの組成物。
（ａ）前記第１のポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、
（ｂ）追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のＯＲＦ、及び
（ｃ）（ａ）と（ｂ）を分離する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）
を含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする、実施形態９３～１２０のいずれか１つの組成物。
【0424】
実施形態１２２：前記ＩＲＥＳをコードする前記核酸配列が、配列番号２２または配列番号２３から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態１２１の組換え核酸。
【0425】
実施形態１２３：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８からなる群から選択される、実施形態１２１または１２２の組換え核酸。
【0426】
実施形態１２４：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態１２１～１２３のいずれか１つの組換え核酸。
【0427】
実施形態１２５：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態１２１～１２４のいずれか１つの組換え核酸。
【0428】
実施形態１２６：前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１２１～１２５のいずれか１つの組換え核酸。
【0429】
実施形態１２７：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質と前記追加のヒトコラーゲンタンパク質が異なる、実施形態１２１～１２６のいずれか１つの組換え核酸。
【0430】
実施形態１２８：前記組換え核酸が、第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする第２のポリヌクレオチドをさらに含む、実施形態９３～１２７のいずれか１つの組換え核酸。
【0431】
実施形態１２９：前記組換え核酸が、前記第２のポリヌクレオチドの２つ以上のコピーを含む、実施形態１２８の組換え核酸。
【0432】
実施形態１３０：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ４－２、ＣＯＬ４－３、ＣＯＬ４－４、ＣＯＬ４－５、ＣＯＬ４－６、ＣＯＬ５－１、ＣＯＬ５－２、ＣＯＬ５－３、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ６－２、ＣＯＬ６－３、ＣＯＬ６－４、ＣＯＬ６－５、ＣＯＬ６－６、ＣＯＬ７、ＣＯＬ８、ＣＯＬ９－１、ＣＯＬ９－２、ＣＯＬ９－３、ＣＯＬ１０、ＣＯＬ１１－１、ＣＯＬ１１－２、ＣＯＬ１２、ＣＯＬ１３、ＣＯＬ１４、ＣＯＬ１５、ＣＯＬ１６、ＣＯＬ１７、ＣＯＬ１８、ＣＯＬ１９、ＣＯＬ２０、ＣＯＬ２１、ＣＯＬ２２、ＣＯＬ２３、ＣＯＬ２４、ＣＯＬ２５、ＣＯＬ２６、ＣＯＬ２７、及びＣＯＬ２８からなる群から選択される、実施形態１２８または１２９の組換え核酸。
【0433】
実施形態１３１：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ１－１、ＣＯＬ１－２、ＣＯＬ３、ＣＯＬ４－１、ＣＯＬ６－１、ＣＯＬ７、及びＣＯＬ１７からなる群から選択される、実施形態１２８～１３０のいずれか１つの組換え核酸。
【0434】
実施形態１３２：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号１～１４からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、実施形態１２８～１３１のいずれか１つの組換え核酸。
【0435】
実施形態１３３：前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が、配列番号１５～２１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１２８～１３２のいずれか１つの組換え核酸。
【0436】
実施形態１３４：前記第１のヒトコラーゲンタンパク質と前記第２のヒトコラーゲンタンパク質が異なる、実施形態１２８～１３３のいずれか１つの組換え核酸。
【0437】
実施形態１３５：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態１２８～１３４のいずれか１つの組換え核酸。
【0438】
実施形態１３６：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態１３５の組換え核酸。
【0439】
実施形態１３７：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態１３５または１３６の組換え核酸。
【0440】
実施形態１３８：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態１３５～１３７のいずれか１つの組換え核酸。
【0441】
実施形態１３９：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第１のポリヌクレオチドを含み、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態１３５～１３８のいずれか１つの組換え核酸。
【0442】
実施形態１４０：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に前記第１のポリヌクレオチドを含み、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記第２のポリヌクレオチドを含む、実施形態１３５～１３８のいずれか１つの組換え核酸。
【0443】
実施形態１４１：実施形態９３～１４０のいずれか１つの組換え核酸を含む、宿主細胞。
【0444】
実施形態１４２：真核細胞である、実施形態１４１の宿主細胞。
【0445】
実施形態１４３：哺乳類細胞である、実施形態１４１または１４２のホース細胞。
【0446】
実施形態１４４：ヒト細胞または非ヒト霊長類細胞である、実施形態１４１～１４３のいずれか１つの宿主細胞。
【0447】
実施形態１４５：Ｖｅｒｏ細胞である、実施形態１４１～１４４のいずれか１つの宿主細胞。
【0448】
実施形態１４６：前記コスト細胞が補完宿主細胞である、実施形態１４１～１４５のいずれか１つの宿主細胞。
【0449】
実施形態１４７：単純ヘルペスウイルスを収集する方法であって、
（ａ）補完宿主細胞を実施形態９３～１４０のいずれか１つの組換え核酸と接触させることと、
（ｂ）前記補完宿主細胞によって作製された単純ヘルペスウイルスを収集することと
を含む、前記方法。
（ａ）補完宿主細胞を実施形態９３～１４０のいずれか１つの組換え核酸と接触させることと、
（ｂ）前記補完宿主細胞によって作製された単純ヘルペスウイルスを収集することと
を含む、前記方法。
【0450】
実施形態１４８：単純ヘルペスウイルスを収集する方法であって、
（ａ）実施形態１４１～１４６のいずれか１つの宿主細胞を培養することと、
（ｂ）前記宿主細胞によって作製された単純ヘルペスウイルスを収集することと
を含む、前記方法。
（ａ）実施形態１４１～１４６のいずれか１つの宿主細胞を培養することと、
（ｂ）前記宿主細胞によって作製された単純ヘルペスウイルスを収集することと
を含む、前記方法。
【0451】
本明細書は、当業者が本開示を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。本明細書に示され、記載されるものに加えて、本開示の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入るであろう。
【実施例0452】
本開示は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解される。しかしながら、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例及び実施形態が、例示のみを目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることを理解されたい。
【0453】
実施例１：ヒトコラーゲンタンパク質（複数可）をコードする改変された単純ヘルペスウイルスベクター
標的哺乳類細胞（ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞等）においてヒトコラーゲンタンパク質（複数可）を発現させることができる改変された単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを作製するために、単純ヘルペスウイルスゲノム（図１Ａ）を、最初に１つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子を不活性化するように改変する。かかる改変は、哺乳類細胞におけるゲノムの毒性を減少させ得る。次に、ヒトコラーゲンタンパク質（複数可）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを保有するように、それらの改変／弱毒化された組換えウイルス構築物のバリアントを作製する。これらのバリアントには、（１）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｂ）、（２）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｃ）、（３）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び同じＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｄ）、（４）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び同じＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｅ）、（５）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び反対側のＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｆ）、（６）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び反対側のＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｇ）、（７）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡをコードする発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（ポリシストロニックｍＲＮＡが第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む）（図１Ｈ）、（８）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡをコードする発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（ポリシストロニックｍＲＮＡが第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む）（図１Ｉ）、（９）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のキメラタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（キメラタンパク質が第１のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列及びリンカーポリペプチドのアミノ酸配列によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列を含む）（図１Ｊ）、（１０）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のキメラタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（キメラタンパク質が第１のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列及びリンカーポリペプチドのアミノ酸配列によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列を含む）（図１Ｋ）、（１１）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセット及びＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｌ）、（１２）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセット及びＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｍ）、及び（１３）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセット及びＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｎ）が含まれる。
標的哺乳類細胞（ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞等）においてヒトコラーゲンタンパク質（複数可）を発現させることができる改変された単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを作製するために、単純ヘルペスウイルスゲノム（図１Ａ）を、最初に１つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子を不活性化するように改変する。かかる改変は、哺乳類細胞におけるゲノムの毒性を減少させ得る。次に、ヒトコラーゲンタンパク質（複数可）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを保有するように、それらの改変／弱毒化された組換えウイルス構築物のバリアントを作製する。これらのバリアントには、（１）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｂ）、（２）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｃ）、（３）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び同じＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｄ）、（４）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び同じＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｅ）、（５）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び反対側のＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｆ）、（６）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた第１の異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び反対側のＤＮＡ鎖上の第２の異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｇ）、（７）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡをコードする発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（ポリシストロニックｍＲＮＡが第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む）（図１Ｈ）、（８）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のポリシストロニックｍＲＮＡをコードする発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（ポリシストロニックｍＲＮＡが第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む）（図１Ｉ）、（９）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のキメラタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（キメラタンパク質が第１のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列及びリンカーポリペプチドのアミノ酸配列によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列を含む）（図１Ｊ）、（１０）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下のキメラタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４改変ＨＳＶ－１ゲノム（キメラタンパク質が第１のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列及びリンカーポリペプチドのアミノ酸配列によって分離された第２のヒトコラーゲンタンパク質のアミノ酸配列を含む）（図１Ｋ）、（１１）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセット及びＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｌ）、（１２）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセット及びＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｍ）、及び（１３）ＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第１のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセット及びＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の第２のヒトコラーゲンタンパク質のコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＵＬ４１改変ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｎ）が含まれる。
【0454】
これらの改変された単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを、１つ以上のヘルペスウイルス遺伝子を発現するように改変された操作されたＶｅｒｏ細胞にトランスフェクトする。これらの操作されたＶｅｒｏ細胞は、改変ゲノムを内部にパッケージングしている複製欠損単純ヘルペスウイルスを上清に分泌する。その後、上清を収集し、濃縮し、５μｍフィルターを通して滅菌濾過する。
【0455】
実施例２：ヒトＣＯＬ７をコードするＨＳＶ候補の構築及びインビトロ分析
コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖タンパク質（ＣＯＬ７）は、皮膚を強化し、安定させる機能を果たす。簡潔には、ＣＯＬ７Ａ１転写物を翻訳し、結果として得られたＣＯＬ７ペプチドを、ヒドロキシル化及びグリコシル化によって翻訳後に修飾し、グリコシル化ＣＯＬ７トリペプチドが、細胞から分泌されるプロコラーゲンとして知られているトリプルヘリックスを形成する。プロコラーゲンは、分泌時に高次構造に会合し、アンカー原線維を形成し、これらは、上皮基底膜を組織化し、安定させ、かつその接着を補助する助けとなるように利用することができる。上皮基底膜は、上皮を下層疎性結合組織につなぎ留める役割を担い、真皮－表皮安定性（真皮－表皮接合部完全性）に不可欠である。栄養障害性表皮水疱症は、ＣＯＬ７Ａ１遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性遺伝子状態であり、この遺伝子の変異は、栄養障害性表皮水疱症患者における表皮を真皮に適切に結合するＣＯＬ７の能力を損ない、脆弱な皮膚をもたらす。表皮水疱症の最も重度な形態である劣性栄養障害性表皮水疱症（ＲＤＥＢ）は、皮膚及び粘膜の広範囲に及ぶ水疱形成及び瘢痕形成を特徴とすることが多い。
コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖タンパク質（ＣＯＬ７）は、皮膚を強化し、安定させる機能を果たす。簡潔には、ＣＯＬ７Ａ１転写物を翻訳し、結果として得られたＣＯＬ７ペプチドを、ヒドロキシル化及びグリコシル化によって翻訳後に修飾し、グリコシル化ＣＯＬ７トリペプチドが、細胞から分泌されるプロコラーゲンとして知られているトリプルヘリックスを形成する。プロコラーゲンは、分泌時に高次構造に会合し、アンカー原線維を形成し、これらは、上皮基底膜を組織化し、安定させ、かつその接着を補助する助けとなるように利用することができる。上皮基底膜は、上皮を下層疎性結合組織につなぎ留める役割を担い、真皮－表皮安定性（真皮－表皮接合部完全性）に不可欠である。栄養障害性表皮水疱症は、ＣＯＬ７Ａ１遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性遺伝子状態であり、この遺伝子の変異は、栄養障害性表皮水疱症患者における表皮を真皮に適切に結合するＣＯＬ７の能力を損ない、脆弱な皮膚をもたらす。表皮水疱症の最も重度な形態である劣性栄養障害性表皮水疱症（ＲＤＥＢ）は、皮膚及び粘膜の広範囲に及ぶ水疱形成及び瘢痕形成を特徴とすることが多い。
【0456】
以下の実施例は、ヒトコラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）を発現させるように改変された組換え単純ヘルペスウイルス１型の構築を説明し、組換えＨＳＶが、健常患者及びＲＤＥＢ患者由来の初代ヒトケラチノサイト及び線維芽細胞においてインビトロで機能性ヒトコラーゲンを発現させることができたことを示す実験をさらに提供する。
【0457】
材料及び方法
ウイルス構築
「ＫＣＡ２１１」ウイルスベクター（図２Ａ）を以下のように作製した：野生型単純ヘルペスウイルスゲノムを、最初にウイルスＩＣＰ４遺伝子（ΔＩＣＰ４）の両方のコピーのコード配列を欠失させることによって改変した。ΔＩＣＰ４改変ウイルスゲノムを、ＩＣＰ４遺伝子座の各々にｍＣｈｅｒｒｙ発現カセットを含むようにも操作した。その後、ウイルスゲノムを、野生型ヒトＣＯＬ７をコードするようにさらに改変した。簡潔には、ＩＣＰ４の上流（ＵＳ）領域及び下流（ＤＳ）領域に隣接する（ｈＣＭＶプロモーターの制御下の）野生型ＣＯＬ７のコード配列を含むプラスミドを、ヘルペスウイルスＩＣＰ４遺伝子を発現するように改変されたＶｅｒｏ細胞にトランスフェクトした。その後、これらのトランスフェクト細胞を上述の改変ΔＩＣＰ４ ｍＣｈｅｒｒｙ発現ウイルスに感染させた。ＣＯＬ７に隣接するＵＳ及びＤＳ ＩＣＰ４領域は、ｍＣｈｅｒｒｙ遺伝子座の各々の二重交差及び置換を可能にした。その後、ｍＣｈｅｒｒｙ蛍光の非存在についての目視スクリーニングを使用して、組換えウイルスを含む細胞を特定した。
ウイルス構築
「ＫＣＡ２１１」ウイルスベクター（図２Ａ）を以下のように作製した：野生型単純ヘルペスウイルスゲノムを、最初にウイルスＩＣＰ４遺伝子（ΔＩＣＰ４）の両方のコピーのコード配列を欠失させることによって改変した。ΔＩＣＰ４改変ウイルスゲノムを、ＩＣＰ４遺伝子座の各々にｍＣｈｅｒｒｙ発現カセットを含むようにも操作した。その後、ウイルスゲノムを、野生型ヒトＣＯＬ７をコードするようにさらに改変した。簡潔には、ＩＣＰ４の上流（ＵＳ）領域及び下流（ＤＳ）領域に隣接する（ｈＣＭＶプロモーターの制御下の）野生型ＣＯＬ７のコード配列を含むプラスミドを、ヘルペスウイルスＩＣＰ４遺伝子を発現するように改変されたＶｅｒｏ細胞にトランスフェクトした。その後、これらのトランスフェクト細胞を上述の改変ΔＩＣＰ４ ｍＣｈｅｒｒｙ発現ウイルスに感染させた。ＣＯＬ７に隣接するＵＳ及びＤＳ ＩＣＰ４領域は、ｍＣｈｅｒｒｙ遺伝子座の各々の二重交差及び置換を可能にした。その後、ｍＣｈｅｒｒｙ蛍光の非存在についての目視スクリーニングを使用して、組換えウイルスを含む細胞を特定した。
【0458】
「ＳＡＲ－ＣＯＬ７」ウイルスベクター（図２Ｂ）を以下のように作製した：野生型単純ヘルペスウイルスゲノムを、最初にウイルスＩＣＰ４遺伝子の両方のコピー及びＩＣＰ２２遺伝子の単一コピー（ΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２）のコード配列を欠失させることによって改変した。ΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２改変ウイルスゲノムを、ＩＣＰ４遺伝子座の各々にｍＣｈｅｒｒｙ発現カセットを含むようにも操作した。その後、ウイルスゲノムを、野生型ヒトＣＯＬ７をコードするようにさらに改変した。簡潔には、ＩＣＰ４の上流（ＵＳ）領域及び下流（ＤＳ）領域に隣接する（ｈＣＭＶプロモーターの制御下の）野生型ＣＯＬ７のコード配列を含むプラスミドを、ヘルペスウイルスＩＣＰ４遺伝子を発現するように改変されたＶｅｒｏ細胞にトランスフェクトした。その後、これらのトランスフェクト細胞を上述の改変ΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２ ｍＣｈｅｒｒｙ発現ウイルスに感染させた。ＣＯＬ７に隣接するＵＳ及びＤＳ ＩＣＰ４領域は、ｍＣｈｅｒｒｙ遺伝子座の各々の二重交差及び置換を可能にした。その後、ｍＣｈｅｒｒｙ蛍光の非存在についての目視スクリーニングを使用して、組換えウイルスを含む細胞を特定した。
【0459】
細胞培養
細胞を、日常的な外科的または診断的手技の一部として採取された皮膚生検から事前に単離した。書面によるインフォームドコンセントを、各患者から、または小児の場合には親もしくは法定後見人から得た。本試験をヘルシンキ宣言に従って行った。全ての細胞を５％ＣＯ２中３７℃で培養した。ヒト線維芽細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＰＥＡＫ（登録商標）血清、カタログ番号ＰＳ－ＦＢ１）を補充したダルベッコ改変必須培地中で成長させた。ＲＤＥＢ及び正常なケラチノサイトを、１０％ＦＢＳ、１０ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子、１０－１０コレラ毒素、０．４μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン、５μｇ／ｍＬトランスフェリン、５μｇ／ｍＬインスリン、及び５μｇ／ｍＬリオチロニンを補充したＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地（３：１）中で培養した。全ての培地は、アスコルビン酸（１５０μＭ）を含んだ。ケラチノサイトを、３Ｔ３細胞の有糸分裂活性化フィーダー層の存在下及び１０μＭのＲｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ－２７６３２の存在下で成長させた。
細胞を、日常的な外科的または診断的手技の一部として採取された皮膚生検から事前に単離した。書面によるインフォームドコンセントを、各患者から、または小児の場合には親もしくは法定後見人から得た。本試験をヘルシンキ宣言に従って行った。全ての細胞を５％ＣＯ２中３７℃で培養した。ヒト線維芽細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＰＥＡＫ（登録商標）血清、カタログ番号ＰＳ－ＦＢ１）を補充したダルベッコ改変必須培地中で成長させた。ＲＤＥＢ及び正常なケラチノサイトを、１０％ＦＢＳ、１０ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子、１０－１０コレラ毒素、０．４μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン、５μｇ／ｍＬトランスフェリン、５μｇ／ｍＬインスリン、及び５μｇ／ｍＬリオチロニンを補充したＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地（３：１）中で培養した。全ての培地は、アスコルビン酸（１５０μＭ）を含んだ。ケラチノサイトを、３Ｔ３細胞の有糸分裂活性化フィーダー層の存在下及び１０μＭのＲｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ－２７６３２の存在下で成長させた。
【0460】
ウイルス感染
ウイルスアリコートを－８０℃で保管し、使用前に組織培養層流フード下で解凍した。細胞を組織培養プラスチックから切り離し、血球計でカウントした後に、標的細胞数を感染前に決定した。感染多重度（ＭＯＩ）をウイルス力価及び標的細胞数から計算し、ウイルスストックの適切な体積を１０％血清含有ＤＭＥＭ中に希釈し、標的細胞と３７℃で２時間インキュベートした。その後、ウイルスを除去し、予め温められた培地で２回洗浄した後、新たな培地を標的細胞に供給した。
ウイルスアリコートを－８０℃で保管し、使用前に組織培養層流フード下で解凍した。細胞を組織培養プラスチックから切り離し、血球計でカウントした後に、標的細胞数を感染前に決定した。感染多重度（ＭＯＩ）をウイルス力価及び標的細胞数から計算し、ウイルスストックの適切な体積を１０％血清含有ＤＭＥＭ中に希釈し、標的細胞と３７℃で２時間インキュベートした。その後、ウイルスを除去し、予め温められた培地で２回洗浄した後、新たな培地を標的細胞に供給した。
【0461】
ウエスタンブロット
ケラチノサイトを１００ｍｍディッシュに８×１０５でプレーティングし、翌日に７０～８０％コンフルエンシーを達成した。感染の４８時間後、細胞を放射性免疫沈降アッセイ緩衝液で溶解した。溶解物を４℃で５分間にわたって遠心分離機に入れ、上清を６倍Ｌａｅｍｍｌｉローディング緩衝液と混合した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにロードする前に、試料を９５℃で５分間沸騰させた。ＣＯＬ７検出のために、５～３０μｇのタンパク質を６％アクリルアミドゲルにロードした。ＣＯＬ７検出のために使用した一次抗体は、ウサギ抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＨＰＡ０４２４２０）であった。分解したタンパク質をニトロセルロース膜上に移し、一次抗体の要件に従って５％乳または５％ＢＳＡを含むＰＢＳ－０．１％Ｔｗｅｅｎ中でブロックし、一次抗体と一晩インキュベートした。ＩｇＧ－ＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）とインキュベートした後、膜をウエスタンブロッティング基質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３２１０６）とインキュベートし、フィルム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３４０９０）に曝露した。
ケラチノサイトを１００ｍｍディッシュに８×１０５でプレーティングし、翌日に７０～８０％コンフルエンシーを達成した。感染の４８時間後、細胞を放射性免疫沈降アッセイ緩衝液で溶解した。溶解物を４℃で５分間にわたって遠心分離機に入れ、上清を６倍Ｌａｅｍｍｌｉローディング緩衝液と混合した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにロードする前に、試料を９５℃で５分間沸騰させた。ＣＯＬ７検出のために、５～３０μｇのタンパク質を６％アクリルアミドゲルにロードした。ＣＯＬ７検出のために使用した一次抗体は、ウサギ抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＨＰＡ０４２４２０）であった。分解したタンパク質をニトロセルロース膜上に移し、一次抗体の要件に従って５％乳または５％ＢＳＡを含むＰＢＳ－０．１％Ｔｗｅｅｎ中でブロックし、一次抗体と一晩インキュベートした。ＩｇＧ－ＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）とインキュベートした後、膜をウエスタンブロッティング基質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３２１０６）とインキュベートし、フィルム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３４０９０）に曝露した。
【0462】
ｑＲＴ－ＰＣＲ
ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して製造業者のプロトコルに従って単離した。ＲＮＡ抽出物を、ＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）分光光度計（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化し、１．５μｇのＲＮＡを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用したｃＤＮＡ合成に使用した。ｑＰＣＲの場合、ＳＹＢＲ Ｓｅｌｅｃｔ Ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し、ｃＤＮＡ試料を１：２５に希釈して、鋳型として機能させた。実験を三連で行った。
ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して製造業者のプロトコルに従って単離した。ＲＮＡ抽出物を、ＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）分光光度計（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化し、１．５μｇのＲＮＡを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用したｃＤＮＡ合成に使用した。ｑＰＣＲの場合、ＳＹＢＲ Ｓｅｌｅｃｔ Ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し、ｃＤＮＡ試料を１：２５に希釈して、鋳型として機能させた。実験を三連で行った。
【0463】
接着アッセイ
９６ウェルプレートを、４℃で一晩、１００μＬ反応体積中１０、２０、または５０μｇ／ｍＬのラット尾コラーゲン１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはヒトフィブロネクチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でコーティングし、その後、ＰＢＳで洗浄し、３７℃で１時間にわたってＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡでブロックした。模擬（対照）またはＳＡＲ－ＣＯＬ７感染ＲＤＥＢケラチノサイト（１００μＬのＤＭＥＭ／ＨａｍＦ１２＋０．１％ＢＳＡ中２．４×１０４細胞）をプレートに添加し、３７℃で９０分間インキュベートした。ウェルをＰＢＳで３回洗浄して、結合していない細胞を除去し、接着細胞をＰＦＥで２０分間固定した。その後、固定細胞を７０％エタノールで処理し、クリスタルバイオレットで染色し、１００％エタノール中に分解し、Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて６３０ｎＭで吸光度を測定することによって定量化した。
９６ウェルプレートを、４℃で一晩、１００μＬ反応体積中１０、２０、または５０μｇ／ｍＬのラット尾コラーゲン１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはヒトフィブロネクチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でコーティングし、その後、ＰＢＳで洗浄し、３７℃で１時間にわたってＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡでブロックした。模擬（対照）またはＳＡＲ－ＣＯＬ７感染ＲＤＥＢケラチノサイト（１００μＬのＤＭＥＭ／ＨａｍＦ１２＋０．１％ＢＳＡ中２．４×１０４細胞）をプレートに添加し、３７℃で９０分間インキュベートした。ウェルをＰＢＳで３回洗浄して、結合していない細胞を除去し、接着細胞をＰＦＥで２０分間固定した。その後、固定細胞を７０％エタノールで処理し、クリスタルバイオレットで染色し、１００％エタノール中に分解し、Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて６３０ｎＭで吸光度を測定することによって定量化した。
【0464】
器官型皮膚等価物
ウシフィブリノーゲン（９０％凝固可能、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を１．１％ＮａＣｌ中に３７℃で４時間溶解し、その後、０．４５μｍのナイロン膜フィルターで濾過した。トリプシン及び遠心分離を使用して線維芽細胞を収集し、培地中に再懸濁して２×１０６細胞／ｍＬの最終濃度にした。細胞懸濁液の１５０μＬを１ｍＬのトロンビン（３ＩＵ－Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合し、細胞／トロンビン混合物を１：１の比率でフィブリノーゲンに添加した。混合物を、１ｍＬ／ウェルで１２ウェルプレートに迅速かつ穏やかに分布させ、３７℃でインキュベートした。２０分後、１０μｇ／ｍＬの最終濃度でアスコルビン酸及びアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）を補充した培地を添加した。マトリックスを５～７日間成熟させ、培地を一日おきに交換した。ケラチノサイトを２×１０６細胞／ウェルで上にプレーティングし、翌日、培養物を金属グリッド上の空気－液体界面に引き上げ、アンレキサノクスでの処理を開始した。培地を、新たな薬物、アスコルビン酸、及びアプロチニンと一日おきに交換した。培養物を処理の１週間または２週間時点で収集し、液体窒素冷却イソペンタン中のＯＣＴで凍結した。クライオスタット（Ａｖａｎｔｉｋ ＱＳ１１）を使用して８μｍ切片に切断し、１：８００の希釈で、ポリクローナル抗ＣＯＬ７抗体で免疫染色した。核をＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で対比染色した。
ウシフィブリノーゲン（９０％凝固可能、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を１．１％ＮａＣｌ中に３７℃で４時間溶解し、その後、０．４５μｍのナイロン膜フィルターで濾過した。トリプシン及び遠心分離を使用して線維芽細胞を収集し、培地中に再懸濁して２×１０６細胞／ｍＬの最終濃度にした。細胞懸濁液の１５０μＬを１ｍＬのトロンビン（３ＩＵ－Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合し、細胞／トロンビン混合物を１：１の比率でフィブリノーゲンに添加した。混合物を、１ｍＬ／ウェルで１２ウェルプレートに迅速かつ穏やかに分布させ、３７℃でインキュベートした。２０分後、１０μｇ／ｍＬの最終濃度でアスコルビン酸及びアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）を補充した培地を添加した。マトリックスを５～７日間成熟させ、培地を一日おきに交換した。ケラチノサイトを２×１０６細胞／ウェルで上にプレーティングし、翌日、培養物を金属グリッド上の空気－液体界面に引き上げ、アンレキサノクスでの処理を開始した。培地を、新たな薬物、アスコルビン酸、及びアプロチニンと一日おきに交換した。培養物を処理の１週間または２週間時点で収集し、液体窒素冷却イソペンタン中のＯＣＴで凍結した。クライオスタット（Ａｖａｎｔｉｋ ＱＳ１１）を使用して８μｍ切片に切断し、１：８００の希釈で、ポリクローナル抗ＣＯＬ７抗体で免疫染色した。核をＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で対比染色した。
【0465】
結果
最初に、改変ＨＳＶからのＣＯＬ７発現を、ＨａＣａＴヒトケラチノサイト細胞株におけるｑＰＣＲ分析及びウエスタンブロット分析により評価して、改変ＨＳＶがそれらのカーゴを発現させることができたかを決定した。ＨａＣａＴ細胞に、０．３～１０の範囲のＭＯＩでＳＡＲ－ＣＯＬ７またはＫＣＡ２１１のいずれかを形質導入した。感染の４８時間後、細胞を収集し、ｑＰＣＲ分析（図３Ａ）またはウエスタンブロット分析（図３Ｂ）のいずれかのために処理した。結果は、全長ＣＯＬ７がいずれかの改変ＨＳＶに感染したヒトケラチノサイトから用量依存的様式で発現されたことを実証した。
最初に、改変ＨＳＶからのＣＯＬ７発現を、ＨａＣａＴヒトケラチノサイト細胞株におけるｑＰＣＲ分析及びウエスタンブロット分析により評価して、改変ＨＳＶがそれらのカーゴを発現させることができたかを決定した。ＨａＣａＴ細胞に、０．３～１０の範囲のＭＯＩでＳＡＲ－ＣＯＬ７またはＫＣＡ２１１のいずれかを形質導入した。感染の４８時間後、細胞を収集し、ｑＰＣＲ分析（図３Ａ）またはウエスタンブロット分析（図３Ｂ）のいずれかのために処理した。結果は、全長ＣＯＬ７がいずれかの改変ＨＳＶに感染したヒトケラチノサイトから用量依存的様式で発現されたことを実証した。
【0466】
次に、免疫蛍光実験を行い、様々なＭＯＩ（０．１～１０の範囲）でＳＡＲ－ＣＯＬ７に２４～４８時間感染した初代ＲＤＥＢケラチノサイトまたはＲＤＥＢ線維芽細胞におけるＣＯＬ７発現を可視化した。非感染正常細胞ならびにＲＤＥＢケラチノサイト及び線維芽細胞と比較して、ケラチノサイト（図４Ａ）及び線維芽細胞（図４Ｂ）の両方について試験したＳＡＲ－ＣＯＬ７の全ての用量で強いＣＯＬ７シグナルが観察された。線維芽細胞における０．１～１のＭＯＩでのＳＡＲ－ＣＯＬ７の感染効率は、１６～３６％の範囲であった。線維芽細胞における３．０以上のＭＯＩでのＳＡＲ－ＣＯＬ７の感染効率は、９０％以上であった。
【0467】
ＣＯＬ７Ａ１ ＲＮＡ発現を評価するために、ＲＤＥＢ患者由来のヒト皮膚ケラチノサイト（ＨＤＫ）及びヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）を様々なＭＯＩでＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染させた。正常ＨＤＫ及びＨＤＦ、ならびに模擬感染ＲＤＥＢ ＨＤＫ及びＨＤＦを陰性対照として使用した。ＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＨＤＫ（図５Ａ）及びＨＤＦ（図５Ｂ）の両方において、ＣＯＬ７Ａ１転写物の用量依存的増加が観察された。感染後のＣＯＬ７Ａ１転写物発現の非感染健常ＨＤＫ（表１Ａ）または非感染健常ＨＤＦ（表１Ｂ）に対する相対的変化倍率も計算した。ＣＯＬ７Ａ１をコードするＨＳＶの使用は、ＭＯＩ３で、健常ＨＤＫ及びＨＤＦにおける野生型ＣＯＬ７Ａ１転写物レベルと比較して、ＲＤＥＢ ＨＤＫにおけるＣＯＬ７Ａ１転写物発現をおよそ２６倍増加させ、ＲＤＥＢ ＨＤＦにおけるＣＯＬ７Ａ１転写物発現をおよそ６０倍増加させることができた。
【0468】
（表１Ａ）ＨＤＫにおけるＣＯＬ７Ａ１発現
【0469】
（表１Ｂ）ＨＤＦにおけるＣＯＬ７Ａ１発現
【0470】
次に、ＳＡＲ－ＣＯＬ７から発現したヒトＣＯＬ７の機能性を細胞接着アッセイにより試験した。非感染ＲＤＥＢケラチノサイト及び様々なＭＯＩでＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＲＤＥＢケラチノサイトの、コラーゲン１またはフィブロネクチンで処理したウェルに接着する能力を研究した。興味深いことに、ＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染したＲＤＥＢケラチノサイトは、プレートベースの接着アッセイを使用の際に、用量依存的様式でコラーゲン１（図６Ａ）及びフィブロネクチン（図６Ｂ）への接着の増加を示した。
【0471】
最後に、ＲＤＥＢ線維芽細胞及びケラチノサイトから成る皮膚等価物（ＳＥ）器官型培養物を使用して、基底膜ゾーン（ＢＭＺ）におけるＳＡＲ－ＣＯＬ７からのＣＯＬ７の発現を評価した。器官培養物をＲＤＥＢまたは正常の線維芽細胞及びケラチノサイトで構築した。ＲＤＥＢ細胞を器官培養物構築前にＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染させたか（データ示さず）、またはＳＡＲ－ＣＯＬ７を、空気－液体界面に引き上げる前に培養物上に滴下した（図７）。結果として得られた皮膚等価物（ＳＥ）を単離し、切片化し、免疫蛍光のために染色して、ＣＯＬ７タンパク質発現を検出した。ＣＯＬ７がＳＡＲ－ＣＯＬ７に感染した細胞由来の器官型培養物において検出され、ＢＭＺでのＣＯＬ７タンパク質沈着の開始が観察された。このデータは、ＳＡＲ－ＣＯＬ７がＣＯＬ７Ａ１を送達してＣＯＬ７タンパク質を効率的に発現させることができたのみならず、インビボでのＣＯＬ７タンパク質に予期される組織化パターンと同様に、ＣＯＬ７タンパク質が器官型培養物において組織化し始めたことを示唆した。
【0472】
まとめると、本明細書に提供されるデータは、複製欠損ＨＳＶが、二次元または三次元培養系のいずれにおいても明らかな毒性なしで、野生型初代ヒト細胞、ならびにコラーゲン欠乏症に罹患している患者から単離された初代ヒト細胞において、高レベルの機能性ヒトコラーゲンを効果的に送達及び発現させるためのビヒクルとして用いられ得ることを示した。
【0473】
実施例３：野生型動物におけるヒトＣＯＬ７をコードするＨＳＶ候補のインビボ分析
以下の実施例は、ヒト細胞においてインビトロで構築及び検証された組換えウイルス（上の実施例２を参照のこと）が、野生型動物においてコードされたヒトコラーゲンをインビボで発現させることが可能であったことを示す実験を説明する。本研究の目的は、部分的には、健常な免疫適格動物におけるＨＳＶ媒介性コラーゲン発現の皮膚生体内分布を評価することであった。
以下の実施例は、ヒト細胞においてインビトロで構築及び検証された組換えウイルス（上の実施例２を参照のこと）が、野生型動物においてコードされたヒトコラーゲンをインビボで発現させることが可能であったことを示す実験を説明する。本研究の目的は、部分的には、健常な免疫適格動物におけるＨＳＶ媒介性コラーゲン発現の皮膚生体内分布を評価することであった。
【0474】
材料及び方法
被験物質
マウスに投与した配合物中の活性成分は、ＰＢＳ＋１０％グリセロール中で配合された４．８×１０８プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬの力価での改変単純ヘルペスウイルスＳＡＲ－ＣＯＬ７またはＫＣＡ２１１（上の実施例２を参照のこと）であった。皮内投与に使用したビヒクルは、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）＋１０％グリセロールであった。局所投与に使用したビヒクルは、滅菌再蒸留水中で配合された３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ゲルであった。
被験物質
マウスに投与した配合物中の活性成分は、ＰＢＳ＋１０％グリセロール中で配合された４．８×１０８プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬの力価での改変単純ヘルペスウイルスＳＡＲ－ＣＯＬ７またはＫＣＡ２１１（上の実施例２を参照のこと）であった。皮内投与に使用したビヒクルは、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）＋１０％グリセロールであった。局所投与に使用したビヒクルは、滅菌再蒸留水中で配合された３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ゲルであった。
【0475】
動物
６～１０週齢の健常雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを使用した。プロトコルで使用した全ての手順は、該当する動物保護法に準拠しており、現地の機関内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により承認されたものである。
６～１０週齢の健常雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを使用した。プロトコルで使用した全ての手順は、該当する動物保護法に準拠しており、現地の機関内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により承認されたものである。
【0476】
皮内注射
被験物質投与前及び投与中に、マウスを、Ｄｅｘｄｏｍｉｔｏｒ（３０μＬまたは０．０５ｍｇ／ｍＬ）及びＴｅｌｚｏｌ（１０ｍｇ／ｍＬの５０μＬ）のカクテルを使用して麻酔した。鎮静剤をＡｎｔｉｓｅｄａｎ（０．５ｍｇ／ｍＬの５０μＬ）で無効にした。背中領域及び側腹領域を電気ペットクリッパーで剃り、アルコールワイプで拭いた。皮内注射を、シリンジ及び２７Ｇ針（ＶＷＲ、カタログ番号ＢＤ３０５６２０）を用いたＭａｎｔｏｕｘ技術を使用して行い、各部位での表面「ブレブ」の作製を確実にした。ウイルスをドライアイス上で保持し、室温で解凍し、解凍後３０分以内に投与した。皮内注射を各マウスの背中に２回投与し、「ブレブ」の縁を油性マーカーでマークした。
被験物質投与前及び投与中に、マウスを、Ｄｅｘｄｏｍｉｔｏｒ（３０μＬまたは０．０５ｍｇ／ｍＬ）及びＴｅｌｚｏｌ（１０ｍｇ／ｍＬの５０μＬ）のカクテルを使用して麻酔した。鎮静剤をＡｎｔｉｓｅｄａｎ（０．５ｍｇ／ｍＬの５０μＬ）で無効にした。背中領域及び側腹領域を電気ペットクリッパーで剃り、アルコールワイプで拭いた。皮内注射を、シリンジ及び２７Ｇ針（ＶＷＲ、カタログ番号ＢＤ３０５６２０）を用いたＭａｎｔｏｕｘ技術を使用して行い、各部位での表面「ブレブ」の作製を確実にした。ウイルスをドライアイス上で保持し、室温で解凍し、解凍後３０分以内に投与した。皮内注射を各マウスの背中に２回投与し、「ブレブ」の縁を油性マーカーでマークした。
【0477】
局所適用
局所投与を、開放創または擦過もしくは乱切した皮膚のいずれか上で行った。背中領域及び側腹領域を、電気クリッパーを使用して剃った。皮膚を機械Ｄｒｅｍｅｌで優しく擦過し、その後、２２Ｇ針で表面穿孔することにより、乱切を行った。創傷を作製するために、鋭利なはさみを使用して、皮膚の直径５～６ｍｍの生検を除去した。局所用配合物を擦過部位または創傷部位に含ませるために、１．５ｍＬの微小遠心分離管の先端を切断及びオートクレーブ処理してウェルを作製した。蓋を保持し、切断側を透明な接着剤包帯で覆った。「ウェル」を、蓋側を下にして外科用接着剤を使用して擦過／創傷領域に接着させた。１００μＬのＳＡＲ－ＣＯＬ７を２０μＬの局所ビヒクルと混合し、透明な接着剤を介して注射することにより創傷部位に適用して、創傷上に局所ゲルを含ませ、漏れを防止した。
局所投与を、開放創または擦過もしくは乱切した皮膚のいずれか上で行った。背中領域及び側腹領域を、電気クリッパーを使用して剃った。皮膚を機械Ｄｒｅｍｅｌで優しく擦過し、その後、２２Ｇ針で表面穿孔することにより、乱切を行った。創傷を作製するために、鋭利なはさみを使用して、皮膚の直径５～６ｍｍの生検を除去した。局所用配合物を擦過部位または創傷部位に含ませるために、１．５ｍＬの微小遠心分離管の先端を切断及びオートクレーブ処理してウェルを作製した。蓋を保持し、切断側を透明な接着剤包帯で覆った。「ウェル」を、蓋側を下にして外科用接着剤を使用して擦過／創傷領域に接着させた。１００μＬのＳＡＲ－ＣＯＬ７を２０μＬの局所ビヒクルと混合し、透明な接着剤を介して注射することにより創傷部位に適用して、創傷上に局所ゲルを含ませ、漏れを防止した。
【0478】
組織の収集
ＳＡＲ－ＣＯＬ７投与後の指示された時点で、マウスを安楽死させ、８ｍｍの生検パンチを使用して注射部位を取り出した。生検の半分を、液体窒素を使用して急速凍結し、残りの半分をＯＣＴに包埋し、免疫蛍光染色のために凍結保存した。
ＳＡＲ－ＣＯＬ７投与後の指示された時点で、マウスを安楽死させ、８ｍｍの生検パンチを使用して注射部位を取り出した。生検の半分を、液体窒素を使用して急速凍結し、残りの半分をＯＣＴに包埋し、免疫蛍光染色のために凍結保存した。
【0479】
リアルタイム定量ＰＣＲ
急速凍結した半分の生検を分析まで－８０℃で保管した。処理及び分析のために、試料を、製造業者のプロトコル（Ｑｉａｇｅｎ）に従って、新たなＤＴＴで調製した３５０μＬのＲＬＴ緩衝液中に再懸濁した。試料を２５％振幅で３回超音波処理し、氷上で１分間断続的にインキュベーションし、製造業者のプロトコル（Ｑｉａｇｅｎ ＡｌｌＰｒｅｐ ＤＮＡ及びＲＮＡ抽出キット）に従ってＤＮＡ及びＲＮＡ抽出を行った。ＲＮＡ試料及びＤＮＡ試料の両方を、ＲＮＡｓｅを含まない脱イオン蒸留水中に再懸濁し、Ｔａｋｅ３マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ）上で分光光度的に定量化した。
急速凍結した半分の生検を分析まで－８０℃で保管した。処理及び分析のために、試料を、製造業者のプロトコル（Ｑｉａｇｅｎ）に従って、新たなＤＴＴで調製した３５０μＬのＲＬＴ緩衝液中に再懸濁した。試料を２５％振幅で３回超音波処理し、氷上で１分間断続的にインキュベーションし、製造業者のプロトコル（Ｑｉａｇｅｎ ＡｌｌＰｒｅｐ ＤＮＡ及びＲＮＡ抽出キット）に従ってＤＮＡ及びＲＮＡ抽出を行った。ＲＮＡ試料及びＤＮＡ試料の両方を、ＲＮＡｓｅを含まない脱イオン蒸留水中に再懸濁し、Ｔａｋｅ３マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ）上で分光光度的に定量化した。
【0480】
ＣＯＬ７Ａ１導入遺伝子を特異的に検出する、ヒトＣＯＬ７Ａ１オープンリーディングフレームの３’末端及び３’ＵＴＲにわたるカスタムプライマー／プローブアッセイを使用したＴａｑｍａｎリアルタイムＰＣＲ分析により、ＣＯＬ７Ａ１ ＤＮＡコピー及びＲＮＡ転写物の絶対定量化を行った。１００ｎｇのＤＮＡ及びＲＮＡを、それぞれ、ｑＰＣＲアッセイ及びｑＲＴ－ＰＣＲアッセイに使用し、増幅される領域を含むプラスミド標準物を１００ｎｇのマウスゲノムまたはＲＮＡマトリックス中で調製した。ＧＡＰＤＨを両方の分析の対照として使用した。
【0481】
免疫蛍光染色
ＯＣＴ凍結組織を５～８μｍで切片化し、最大１時間空気乾燥させた。スライドを１００％メタノール中に－２０℃で１０分間浸漬し、空気乾燥させた。メタノール固定切片を、室温でＰＢＳ中での３回の洗浄（各５分間）により再水和した。切片を、１０％血清（混合種）から成るブロッキング溶液と、湿潤チャンバ内で、室温で１時間インキュベートした。過剰なブロッキング溶液を除去し、５％ブロッキング溶液中で調製した一次抗体（抗ヒトコラーゲン７、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＨＰＡ０４２４２０、抗インテグリンアルファ６（クローンｇｏＨ３）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５５７３４）溶液を一滴、各切片（３０～５０μＬ／切片）に適用した。切片を一次抗体と４℃で１６時間インキュベートし、ＰＢＳ中で、室温で３回洗浄し（各５分間）、二次抗体（抗ウサギＡＦ－６４７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ２１２４４、抗ラットＡＦ－５９４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ１１００７）を、ＰＢＳ中１：４００の希釈で、室温で１時間にわたって湿潤チャンバ内で適用した。３回のＰＢＳ洗浄を繰り返し、その後、スライドをＨｏｅｃｈｓｔ溶液（１：１０００）中に室温で５分間浸漬した。３回のＰＢＳ洗浄を繰り返し、染色された切片を封入剤（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ Ｇ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号０１００－０１）で封入し、カバースリップで覆った。切片を、Ｗｉｄｅｆｉｅｌｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用して脱水後（およそ２４時間後）に画像化した。
ＯＣＴ凍結組織を５～８μｍで切片化し、最大１時間空気乾燥させた。スライドを１００％メタノール中に－２０℃で１０分間浸漬し、空気乾燥させた。メタノール固定切片を、室温でＰＢＳ中での３回の洗浄（各５分間）により再水和した。切片を、１０％血清（混合種）から成るブロッキング溶液と、湿潤チャンバ内で、室温で１時間インキュベートした。過剰なブロッキング溶液を除去し、５％ブロッキング溶液中で調製した一次抗体（抗ヒトコラーゲン７、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＨＰＡ０４２４２０、抗インテグリンアルファ６（クローンｇｏＨ３）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５５７３４）溶液を一滴、各切片（３０～５０μＬ／切片）に適用した。切片を一次抗体と４℃で１６時間インキュベートし、ＰＢＳ中で、室温で３回洗浄し（各５分間）、二次抗体（抗ウサギＡＦ－６４７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ２１２４４、抗ラットＡＦ－５９４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ１１００７）を、ＰＢＳ中１：４００の希釈で、室温で１時間にわたって湿潤チャンバ内で適用した。３回のＰＢＳ洗浄を繰り返し、その後、スライドをＨｏｅｃｈｓｔ溶液（１：１０００）中に室温で５分間浸漬した。３回のＰＢＳ洗浄を繰り返し、染色された切片を封入剤（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ Ｇ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号０１００－０１）で封入し、カバースリップで覆った。切片を、Ｗｉｄｅｆｉｅｌｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用して脱水後（およそ２４時間後）に画像化した。
【0482】
結果
６つの群に分けた合計３０匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスをこの研究に使用した。ＳＡＲ－ＣＯＬ７を１日目に皮内注射または局所適用のいずれかにより投与し、マウスのサブセットを３日目に収集し、残りのマウスを６日目に収集した。群２の動物は、皮内注射により同じ体積の低用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７（４．８×１０６ｐｆｕ／部位）を受け、群１は、皮内コホートの対照としての役割を果たした。群４、５、及び６では、局所ビヒクル（群４）または局所ゲル中ＳＡＲ－ＣＯＬ７（群５及び群６）を、合計体積１２０μＬで創傷領域（群４及び群６）または擦過領域（群５）のいずれかに適用した。組織を収集し、上述のｑＰＣＲ分析及び免疫蛍光分析のために処理した。
６つの群に分けた合計３０匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスをこの研究に使用した。ＳＡＲ－ＣＯＬ７を１日目に皮内注射または局所適用のいずれかにより投与し、マウスのサブセットを３日目に収集し、残りのマウスを６日目に収集した。群２の動物は、皮内注射により同じ体積の低用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７（４．８×１０６ｐｆｕ／部位）を受け、群１は、皮内コホートの対照としての役割を果たした。群４、５、及び６では、局所ビヒクル（群４）または局所ゲル中ＳＡＲ－ＣＯＬ７（群５及び群６）を、合計体積１２０μＬで創傷領域（群４及び群６）または擦過領域（群５）のいずれかに適用した。組織を収集し、上述のｑＰＣＲ分析及び免疫蛍光分析のために処理した。
【0483】
屠殺後のｑＰＣＲ分析を行った。ＣＯＬ７Ａ１の転写物レベル及びＤＮＡレベルが皮内適用または局所適用のいずれかによりＳＡＲ－ＣＯＬ７を受けた全てのコホートに検出され（図８Ａ～Ｄ）、明らかな用量応答が観察された。転写物レベル及びＤＮＡレベルは、皮内コホート及び局所コホート（ＳＡＲ－ＣＯＬ７高ＩＤ、高創傷、及び高擦過）間で同等であり、局所適用が皮内注射と同程度に効率的にＣＯＬ７Ａ１を送達することを示唆した。全体的に、６日目の試料（図８Ｃ～Ｄ）のＤＮＡレベル及びＲＮＡレベルが３日目の試料（図８Ａ～Ｂ）よりも低く、これは、ＳＡＲ－ＣＯＬ７がエピソームのままである（経時的に消えることが予想される）非組み込みベクターであるため、予想外ではなかった。
【0484】
次に、インビボでのＳＡＲ－ＣＯＬ７感染後のＣＯＬ７発現を可視化するために免疫蛍光実験を行った。図９Ａ～Ｂに提供される代表的な画像で観察されるように、試験した両方の時点で、ＣＯＬ７が動物コホートの大半で検出された。多くの試料は、ＢＭＺで及び毛嚢周囲でＣＯＬ７の正しい局在化を示した。いくつかの場合において、具体的には、皮内適用では、恐らく皮内注射ではなく皮下注射であったため、強いＣＯＬ７発現が、下層筋膜により近い、皮膚のより深い層で観察された。同様に、ＢＭＺが擦過中に除去される可能性が高い擦過皮膚試料の多くでは（代表的なｇｏＨ３染色の欠如によって示唆されるように）、強力なＣＯＬ７染色は皮膚表面に限定された。全体的に、免疫蛍光試料中のＣＯＬ７の存在は、改変ＨＳＶ ＳＡＲ－ＣＯＬ７のロバストな有効性を強力に支持した。
【0485】
加えて、ヒトＣＯＬ７を発現させるＫＣＡ２１１の能力をインビボで試験し、ＳＡＲ－ＣＯＬ７投与と比較した。ＫＣＡ２１１も免疫適格マウスにおいてインビボでＣＯＬ７導入遺伝子を発現させることが見出された（図１０Ａ～Ｂ）。
【0486】
まとめると、このデータは、改変ＨＳＶが、局所投与または皮内投与後に健常免疫適格動物においてインビボでヒトコラーゲンタンパク質を送達及び発現させることができることを示し、傷ついた皮膚または開放創に局所投与したウイルス由来のコラーゲンの発現が、インタクトな皮膚への皮内投与と同等であることをさらに示した。
【0487】
実施例４：ハイポモルフ動物におけるヒトＣＯＬ７をコードする低用量及び高用量のＨＳＶ候補のインビボ分析
以下の実施例は、インビトロでのヒト細胞（上の実施例２を参照のこと）において及び野生型マウス（上の実施例３を参照のこと）においてインビボで構築及び検証された組換えウイルスが、ＣＯＬ７ハイポモルフマウスにおいてインビボで機能性ヒトコラーゲンを発現させることができることを示す実験を説明する。本研究の目的は、部分的には、ＣＯＬ７欠損免疫適格動物におけるＨＳＶ媒介性コラーゲン発現の皮膚生体内分布を評価することであった。
以下の実施例は、インビトロでのヒト細胞（上の実施例２を参照のこと）において及び野生型マウス（上の実施例３を参照のこと）においてインビボで構築及び検証された組換えウイルスが、ＣＯＬ７ハイポモルフマウスにおいてインビボで機能性ヒトコラーゲンを発現させることができることを示す実験を説明する。本研究の目的は、部分的には、ＣＯＬ７欠損免疫適格動物におけるＨＳＶ媒介性コラーゲン発現の皮膚生体内分布を評価することであった。
【0488】
材料及び方法
反対の指示がない限り、実験を上の実施例３に記載されるように行った。
反対の指示がない限り、実験を上の実施例３に記載されるように行った。
【0489】
ハイポモルフマウス
ＣＯＬ７ハイポモルフマウスモデル（Ｆｒｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００８ Ｍａｙ；１１８（５）：１６６９－７９）を本研究に使用した。このハイポモルフマウスモデルは、マウスが正常レベルの約１０％のＣＯＬ７を発現する、栄養障害性表皮水疱症（ＤＥＢ）の免疫適格動物モデルである。それらの表現型は、粘膜皮膚水疱形成、爪ジストロフィー、及び四肢のミトン奇形を含む、重度のヒトＤＥＢの特徴に極めて類似している。
ＣＯＬ７ハイポモルフマウスモデル（Ｆｒｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００８ Ｍａｙ；１１８（５）：１６６９－７９）を本研究に使用した。このハイポモルフマウスモデルは、マウスが正常レベルの約１０％のＣＯＬ７を発現する、栄養障害性表皮水疱症（ＤＥＢ）の免疫適格動物モデルである。それらの表現型は、粘膜皮膚水疱形成、爪ジストロフィー、及び四肢のミトン奇形を含む、重度のヒトＤＥＢの特徴に極めて類似している。
【0490】
マウスをマウスＣＯＬ７Ａ１のエクソン２のｆｌｐ／ｆｒｔ媒介除去により作製した。ＣＯＬ７「ハイポモルフマウス」と称されるＣＯＬ７Ａ１（Ｃｏｌ７ａ１ｆｌＮｅｗ／ｆｌＮｅｏ）の両方の機能的コピーを欠く動物は、正常レベルの約１０％のＣＯＬ７を発現した。合計１５匹の繁殖対から、５８匹の仔を得て、その同腹仔は２～７匹のマウス／同腹仔の範囲であった。これらの５８匹の仔のうち、６匹がハイポモルフであると遺伝子型決定した。マウスを、耳穿孔組織試料から抽出したＤＮＡで遺伝子型決定した。ＰＣＲ分析により、ＣＯＬ７Ａ１のエクソン２の上流にｌｏｘＰ部位の存在が検出された。野生型（ＷＴ）マウスは２６９塩基対（ｂｐ）でバンドを示し、ハイポモルフマウスは４３５ｂｐでバンドを示し、ヘテロ接合マウスは両方のバンドを示した。全ての手順は、該当する動物保護法に準拠しており、現地の機関内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により承認されたものである。
【0491】
皮内注射
被験物質投与前及び投与中に、マウスを、２％イソフルランを使用した吸入麻酔下で維持した。乾燥を防ぐために、眼軟膏（Ｐｕｒａｌｕｂｅ（登録商標）Ｖｅｔ）を目に適用した。３１Ｇ針を用いたＭａｎｔｏｕｘ技術を使用して、皮内注射を行った。最大４回の皮内注射を指定された用量で各マウスの背中に投与した。
被験物質投与前及び投与中に、マウスを、２％イソフルランを使用した吸入麻酔下で維持した。乾燥を防ぐために、眼軟膏（Ｐｕｒａｌｕｂｅ（登録商標）Ｖｅｔ）を目に適用した。３１Ｇ針を用いたＭａｎｔｏｕｘ技術を使用して、皮内注射を行った。最大４回の皮内注射を指定された用量で各マウスの背中に投与した。
【0492】
組織の収集
組織収集前に、動物をＣＯ２吸入により安楽死させ、その後、頸部脱臼させた。鋭利なはさみを使用して注射部位を生検した。
組織収集前に、動物をＣＯ２吸入により安楽死させ、その後、頸部脱臼させた。鋭利なはさみを使用して注射部位を生検した。
【0493】
ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色
凍結保存した組織を５～８μｍの厚さで切片化し、最大１時間空気乾燥させた。スライドを１００％メタノール中に－２０℃で１０分間浸漬し、空気乾燥させた。メタノール固定切片をＰＢＳ中で、室温で５分間再水和した。切片をヘマトキシリン（ワイゲルト改変ヘマトキシリン）中で、室温で５～１０分間インキュベートし、その後、ＰＢＳ中で、室温で１５分間洗浄した。その後、切片をエオシン（エオシンＹ溶液、カタログ番号ＨＴ１１０１１６）中で３回すすぎ、その後、水中で１回すすいだ。
凍結保存した組織を５～８μｍの厚さで切片化し、最大１時間空気乾燥させた。スライドを１００％メタノール中に－２０℃で１０分間浸漬し、空気乾燥させた。メタノール固定切片をＰＢＳ中で、室温で５分間再水和した。切片をヘマトキシリン（ワイゲルト改変ヘマトキシリン）中で、室温で５～１０分間インキュベートし、その後、ＰＢＳ中で、室温で１５分間洗浄した。その後、切片をエオシン（エオシンＹ溶液、カタログ番号ＨＴ１１０１１６）中で３回すすぎ、その後、水中で１回すすいだ。
【0494】
切片を、７０％エチルアルコール中に１０回、９５％エチルアルコール中に１０回、１００％エチルアルコール中に１０回に浸漬することにより、エタノールで徐々に脱水させた。切片を乾燥させるように設定し、封入剤（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＳＰＦ１５－１００）で封入し、カバースリップで覆った。切片を、明視野顕微鏡を使用して脱水後（およそ２４時間後）に画像化した。
【0495】
電子顕微鏡検査
皮膚を、０．０５％タンニン酸を含有するダルベッコ無血清培地（ＳＦＭ）中１．５％グルタルアルデヒド／１．５％パラホルムアルデヒド中に少なくとも１時間浸漬し、その後、ＳＦＭ中で広範囲にわたってすすぎ、１％ＯｓＯ４中で６０分間後固定することにより、電子顕微鏡検査のために調製した。試料をＳＦＭ中で洗浄し、その後、１００％までの段階的エタノール系列中で脱水し、プロピレンオキシド中ですすぎ、２時間の合計時間にわたってＳｐｕｒｒエポキシ中に浸潤させ、マイクロ波エネルギーにより加速した。試料を７０℃で１８時間にわたって重合した。追加の試料を、ＳＦＭ中で広範囲にわたってすすぎ、その後、ＳＦＭ中１：５で希釈したマウスＩｇＭ ＬＨ２４抗体またはマウスＩｇＧ ＮＰ１８５抗体中に４℃で一晩浸漬することにより調製した。その後、試料をＳＦＭ中で広範囲にわたってすすぎ、金増強溶液（Ｎａｎｏｐｒｏｂｅｓ）に氷上で１５分間曝露し、その後、２５℃に急速に温め、さらに５分間インキュベートした。試料を氷冷ＳＦＭですすぎ、固定し、包埋した。
皮膚を、０．０５％タンニン酸を含有するダルベッコ無血清培地（ＳＦＭ）中１．５％グルタルアルデヒド／１．５％パラホルムアルデヒド中に少なくとも１時間浸漬し、その後、ＳＦＭ中で広範囲にわたってすすぎ、１％ＯｓＯ４中で６０分間後固定することにより、電子顕微鏡検査のために調製した。試料をＳＦＭ中で洗浄し、その後、１００％までの段階的エタノール系列中で脱水し、プロピレンオキシド中ですすぎ、２時間の合計時間にわたってＳｐｕｒｒエポキシ中に浸潤させ、マイクロ波エネルギーにより加速した。試料を７０℃で１８時間にわたって重合した。追加の試料を、ＳＦＭ中で広範囲にわたってすすぎ、その後、ＳＦＭ中１：５で希釈したマウスＩｇＭ ＬＨ２４抗体またはマウスＩｇＧ ＮＰ１８５抗体中に４℃で一晩浸漬することにより調製した。その後、試料をＳＦＭ中で広範囲にわたってすすぎ、金増強溶液（Ｎａｎｏｐｒｏｂｅｓ）に氷上で１５分間曝露し、その後、２５℃に急速に温め、さらに５分間インキュベートした。試料を氷冷ＳＦＭですすぎ、固定し、包埋した。
【0496】
結果
３匹のハイポモルフマウスを高用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７研究に使用した。全てのマウスは、１日目に皮内注射により４．６×１０７ＰＦＵ／５０μＬ／注射部位の用量を受けた（表２）。各動物を剃り、１回の対照注射及び３回のＳＡＲ－ＣＯＬ７注射を含む注射を背中の４つの部位に行った。１匹の動物（マウス３）は、３日目に同じ４つの部位に２回目の注射を受けた。１匹のマウス（マウス１）を３日目に屠殺し、マウス２及びマウス３を７日目に屠殺した。
３匹のハイポモルフマウスを高用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７研究に使用した。全てのマウスは、１日目に皮内注射により４．６×１０７ＰＦＵ／５０μＬ／注射部位の用量を受けた（表２）。各動物を剃り、１回の対照注射及び３回のＳＡＲ－ＣＯＬ７注射を含む注射を背中の４つの部位に行った。１匹の動物（マウス３）は、３日目に同じ４つの部位に２回目の注射を受けた。１匹のマウス（マウス１）を３日目に屠殺し、マウス２及びマウス３を７日目に屠殺した。
【0497】
（表２）高用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７の皮内注射のための研究設計
【0498】
屠殺後のｑＰＣＲ分析を行った。ＣＯＬ７Ａ１の転写物レベル（図１１Ａ）及びＤＮＡレベル（図１１Ｂ）を３つ全てのマウスの各ウイルス注射部位で検出した。全ての対照試料（ＰＢＳまたはＨＳＶ－ＧＦＰ）中の転写物レベルが本アッセイにおける検出レベル以下であったため、１つの対照（３日目、試料１、ＨＳＶ－ＧＦＰ）のみを比較のためにグラフに含めた。ＳＡＲ－ＣＯＬ７の単回投与（マウス２）後７日目までにＤＮＡレベル及び転写物レベルのいくらかの減少が観察されたが、ＳＡＲ－ＣＯＬ７の再投与（マウス３）時にＤＮＡレベル及び転写物レベルが増加した。
【0499】
次に、免疫蛍光（ＩＦ）実験を行い、インビボでのＳＡＲ－ＣＯＬ７感染後のハイポモルフマウスにおけるＣＯＬ７発現を可視化した（図１２Ａ～Ｂ）。ＩＦ実験は、３日目及び７日目の両方の時点で、ロバストな広範囲のＣＯＬ７タンパク質発現がＢＭＺで観察され、毛嚢（ＨＦ）周囲でも観察されたことを実証した。ＳＡＲ－ＣＯＬ７処理試料が線維症または急性炎症の明らかな兆候のない正常な皮膚形態を示したため、（反復投与後でさえも）皮膚形態への悪影響は観察されなかった（図１３）。全体的に、免疫蛍光試料中のＣＯＬ７の存在は、下層皮膚構造で分泌され、かつ適切に組織化されることができるヒトコラーゲンを送達する際のＳＡＲ－ＣＯＬ７のロバストな有効性を強力に支持した。
【0500】
３日目の生検を、電子顕微鏡検査によりアンカー原線維の形成についても評価した。適切に構造化されたアンカー原線維では、ＣＯＬ７のＮＣ１ドメイン（ＮＰ１５８抗体で染色される）が緻密層に向かって整列する一方で、ＣＯＬ７のＮＣ２ドメイン（ＬＨ２４抗体で染色される）は、緻密層から離れて整列する。ＳＡＲ－ＣＯＬ７注射マウス由来の生検は、ＬＨ２４抗体（図１４Ａ）及びＮＰ１８５抗体（図１４Ｂ）の両方でのＣＯＬ７染色を示し、重要なことに、電子顕微鏡（ＥＭ）画像は、アンカー原線維の形成を明らかにした。緻密層は、ＥＭ画像の中央を通る暗い帯として観察された。外因性ヒトＣＯＬ７のＮＣ２ドメインが緻密層から離れて配置された一方で、外因性ヒトＣＯＬ７のＮＣ１ドメインは、適切に形成されたアンカー原線維で予想されるように、緻密層に沿って配置された。このデータは、ＳＡＲ－ＣＯＬ７が、ＢＭＺで分泌されかつ適切に組織化されることができるコードされたヒトＣＯＬ７を発現させることができたことのみならず、分泌されたＣＯＬ７が機能的であり、結果として生じたアンカー原線維中に適切に配置され、ハイポモルフマウスの皮膚組織を支持したことも示した。
【0501】
３匹の追加のハイポモルフマウスを低用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７試験に使用した。全てのマウスは、１日目に皮内注射により３つの部位（マウス１）または２つの部位（マウス２及びマウス３）に６．４×１０６ＰＦＵ／５０μＬ／注射部位のＳＡＲ－ＣＯＬ７の用量を受けた（表３）。
【0502】
（表３）低用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７の皮内注射のための研究設計
【0503】
屠殺後のｑＰＣＲ分析を行った。ＣＯＬ７Ａ１の転写物レベル（図１５Ａ）及びＤＮＡレベル（図１５Ｂ）を３つ全てのマウスの各ウイルス注射部位で検出した。用量応答が観察された。これらの低用量試料におけるＣＯＬ７Ａ１のＤＮＡレベル及び転写物レベルの両方が高用量研究で観察されたものと比較して低かったが、ＣＯＬ７Ａ１発現は依然として検出可能であった。ＤＮＡまたはＲＮＡレベルのおよそ２ｌｏｇの減少にもかかわらず、ＣＯＬ７タンパク質は、低用量ＳＡＲ－ＣＯＬ７注射動物の皮膚で依然として検出可能であった（図１６）。ＣＯＬ７タンパク質は、ＢＭＺ及び毛嚢周囲の両方で観察された。このデータは、より低い投薬量であっても、改変ＨＳＶが、コードされたヒトコラーゲンタンパク質の送達及び発現に依然として有効であり、次いで、それが分泌され、皮膚の適切な領域に局在したことを示した。
【0504】
まとめると、実施例に提供されるデータは、本明細書に記載の改変ＨＳＶが、以下を行うことができたことを示した：（１）インビトロ及び器官型培養下で、機能性ヒトコラーゲンを産生するように皮膚細胞に形質導入する（実施例２を参照のこと）、（２）局所適用後及び皮内適用後の両方で、健常免疫適格動物において、インビボで皮膚に形質導入し、ヒトコラーゲンを送達する（実施例３を参照のこと）、（３）コラーゲン欠損動物において、インビボで皮膚に形質導入し、ヒトコラーゲンを送達し、アンカー原線維の形成を開始する（実施例４を参照のこと）。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換えベクターが、機能性ヒトコラーゲンを皮膚に送達するための望ましい戦略を提供し、美容的環境において真皮及び／または表皮を支持するための新規のアプローチを可能にすると考えられる。
【0505】
実施例５：ヒトコラーゲン１をコードする複数の操作ＨＳＶの構築及び検証
以下の実施例は、ヒトコラーゲン１を首尾よく発現させるように組換えＨＳＶ－１を操作するための２つの異なるアプローチを説明する。ヒトコラーゲン１が、ＣＯＬ１Ａ１ポリペプチドの２つのコピー及びＣＯＬ１Ａ２ポリペプチドの１つのコピーを含むヘテロ三量体巨大分子であるため、ヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２の両方をコードする単一ＨＳＶゲノムを作製するための２つの異なる戦略を行った。これらの２つのアプローチを、概して、図１Ｈ～１Ｉ及び１Ｌに示し、以下に詳細に記載する。
以下の実施例は、ヒトコラーゲン１を首尾よく発現させるように組換えＨＳＶ－１を操作するための２つの異なるアプローチを説明する。ヒトコラーゲン１が、ＣＯＬ１Ａ１ポリペプチドの２つのコピー及びＣＯＬ１Ａ２ポリペプチドの１つのコピーを含むヘテロ三量体巨大分子であるため、ヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２の両方をコードする単一ＨＳＶゲノムを作製するための２つの異なる戦略を行った。これらの２つのアプローチを、概して、図１Ｈ～１Ｉ及び１Ｌに示し、以下に詳細に記載する。
【0506】
第１のアプローチとして、組換えＨＳＶ－１を最初に操作して、異種プロモーター及びポリＡ配列を含むヒトＣＯＬ１Ａ１発現カセットを上の実施例２に記載されるようにＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込んだ。ヒトＣＯＬ１Ａ１カセットを推定上含むウイルスの複数のプラークを採取し、Ｖｅｒｏ細胞の感染によりスクリーニングして、ＣＯＬ１Ａ１発現を試験した（データ示さず）。少なくとも３つの単離体（クローン１Ａ１、２Ａ１、及び３Ａ１）がヒトＣＯＬ１Ａ１導入遺伝子発現に対して陽性であった。次に、ヒトＣＯＬ１Ａ１陽性クローン１Ａ１及び２Ａ１を操作して、ＣＯＬ１Ａ１カセットとは異なる異種プロモーター及びそれ自体のポリＡ配列を含むヒトＣＯＬ１Ａ２発現カセットを組み込み、ＩＣＰ２２遺伝子座に挿入した。その後、７つの単離体（クローン１Ａ２－１Ａ１、１Ｂ２－１Ａ１、１Ｃ１－１Ａ１、１Ｂ３－２Ａ１、３Ｂ１－１Ａ１、及び３Ｂ１－２Ａ１）をスクリーニングして、ヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２の両方、ひいては全長ヒトコラーゲン１を発現させることができる弱毒化ＨＳＶ－１ウイルスを特定した。
【0507】
Ｖｅｒｏ細胞を、７つの推定ＣＯＬ１Ａ１－ＣＯＬ１Ａ２陽性単離体のうちの１つまたは３つのＣＯＬ１Ａ１のみの単離体のうちの１つ（ＣＯＬ１Ａ２発現の陰性対照として）に感染させて、両方の導入遺伝子を発現することができる組換えＨＳＶ－１クローンを特定した。Ｖｅｒｏ細胞の感染を５日間継続させ、細胞を穏やかな掻爬により収集し、細胞ペレットを６０００×ｇで５分間の遠心分離により収集した。各ペレットの半分をｑＲＴ－ＰＣＲ分析のために収集し、残りの半分をウエスタンボッティングのために処理した。ヒトＣＯＬ１Ａ１またはＣＯＬ１Ａ２オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の３’末端及び３’非翻訳領域（ＵＴＲ）にわたり、導入遺伝子に特異的なカスタムプライマー／プローブアッセイを使用したＴａｑｍａｎリアルタイムＰＣＲ分析により、ＣＯＬ１Ａ１またはＣＯＬ１Ａ２ ＲＮＡコピーの絶対定量化を行った。３つ全てのＣＯＬ１Ａ１のみのウイルスに感染した細胞及び７つのＣＯＬ１Ａ１－ＣＯＬ１Ａ２ウイルスのうちの６つに感染した細胞から抽出したＲＮＡは、ヒトＣＯＬ１Ａ１導入遺伝子発現に対して陽性であった（図１７Ａ）。興味深いことに、７つのＣＯＬ１Ａ１－ＣＯＬ１Ａ２ウイルスのうちの３つ（クローン１Ｂ２－１Ａ１、１Ｃ１－１Ａ１、及び１Ｂ３－２Ａ１）のみが、検出可能なレベルのヒトＣＯＬ１Ａ２も発現させた（図１７Ｂ）。これらの３つの単離体に感染した細胞溶解物におけるＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２タンパク質発現のウエスタンブロッティングを行い、これらの導入遺伝子が核酸レベル及びタンパク質レベルの両方で発現されることを確実にした。簡潔には、細胞ペレットを、Ｈａｌｔプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、４℃で１０分間インキュベートし、その後、室温で１０分間にわたってベンゾナーゼで処理した。その後、試料を５％２－メルカプトエタノールを含有する４倍ＬＤＳ試料緩衝液で希釈し、トリス－グリシンゲル上で分解した。模擬感染Ｖｅｒｏ細胞溶解物を陰性対照としてゲルにロードした。タンパク質をＰＶＤＦに移し、ブロックし、その後、一次抗体（抗ヒトＣＯＬ１Ａ１、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＡ５－２９５６９、抗ヒトＣＯＬ１Ａ２、Ａｂｃａｍカタログ番号ａｂ９６７２３、または抗ＧＡＰＤＨ、Ａｂｃａｍカタログ番号ａｂ９４８５）で一晩染色した。その後、染色された膜を洗浄し、二次抗体とインキュベートし、その後、現像した。ｑＲＴ－ＰＣＲ分析と一致して、３つ全てのクローンが、ヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２タンパク質の両方を検出可能なレベルで発現することができた（図１７Ｃ）。
【0508】
第２のアプローチを並行して続行して、ＣＯＬ１Ａ１－ＣＯＬ１Ａ２陽性組換え弱毒化ＨＳＶベクターを作製した。ここで、５’から３’の方向に、ヒトＣＯＬ１Ａ１ ＯＲＦ、合成ＩＲＥＳ、及びヒトＣＯＬ１Ａ２ ＯＲＦをコードする、ポリヌクレオチド構築物を作製した。その後、このＩＲＥＳベースの構築物（異種プロモーター及びポリＡ配列も含む発現カセットでコードされる）を、上の実施例２に記載されるように、ＩＣＰ４遺伝子座の各々に挿入した。複数のプラークを採取し、スクリーニングして、正しく挿入されたＩＲＥＳ構築物を有するベクターを特定した。簡潔には、Ｖｅｒｏ細胞を推定ＩＲＥＳウイルス単離体に感染させ、感染を５日間継続させ、細胞を収集し、ｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析のために処理した。合成ＩＲＥＳを認識するカスタムプライマー／プローブアッセイを使用したＴａｑｍａｎリアルタイムＰＣＲ分析により、挿入ＤＮＡ及びＲＮＡコピーの絶対定量化を行った。１３個のウイルス単離体をｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析によりスクリーニングし、これらの単離体のうちの１つ（単離体６）のみが、ＩＲＥＳ配列を含むＩＲＥＳ ＤＮＡ及びＲＮＡ転写物に対して陽性であった（データ示さず）。この単離体がヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２の両方をタンパク質レベルで発現させることができることを確認するために、感染Ｖｅｒｏ細胞を上述のようにウエスタンブロッティングのために処理した。ｑＰＣＲによる発現カセット組み込み及びｑＲＴ－ＰＣＲによる導入遺伝子発現を示さなかったウイルス単離体（単離体１）を陰性対照として使用した。ｑＰＣＲ／ｑＲＴ－ＰＣＲデータと並行して、ウイルス単離体６は、感染後にヒトＣＯＬ１Ａ１タンパク質及びＣＯＬ１Ａ２タンパク質の両方を発現させることができた（図１８）。
【0509】
まとめると、この試料に示されるデータは、（１）標的細胞感染後のヒトＣＯＬ１Ａ１及びＣＯＬ１Ａ２の両方の発現において高い能力を有する複数の組換えＨＳＶ－１ベクターを首尾よく構築したこと、（２）ヘテロ三量体ヒトコラーゲンタンパク質を発現させるようにベクターを操作することができること、及び（３）複数の異なるアプローチを用いて、単一の組換えゲノムから複数のタンパク質を発現させることができることを示す。理論に拘束されることを望むことなく、組換えＨＳＶ－１ゲノムからのヒトコラーゲン１の発現の成功により、任意のヘテロ三量体コラーゲンタンパク質（例えば、ヒトコラーゲン４）を発現させるための操作ＨＳＶの使用が支持されると考えられる。
【0510】
実施例６：ヒトコラーゲン３をコードする操作ＨＳＶの構築、検証、及びインビトロ特徴付け
以下の実施例は、ヒトコラーゲン３（Ｃ３ｖｅｃ０１と称される）を首尾よく発現させた組換えＨＳＶ－１の操作を説明する。加えて、以下の実施例は、用量範囲研究における不死化ヒトケラチノサイト及び線維芽細胞の使用、複数の高齢ヒト患者から生検した初代ヒト皮膚線維芽細胞のより高齢の患者におけるＣ３ｖｅｃ０１媒介コラーゲン３レスキューのモデルとしての使用、ならびにインビトロ紫外線照射不死化ヒト線維芽細胞の日光曝露／皮膚老化のモデルとしての使用を含む、Ｃ３ｖｅｃ０１の有効性の特徴付けに好適な複数の関連二次元細胞培養モデル系を確立するインビトロ実験について説明する。
以下の実施例は、ヒトコラーゲン３（Ｃ３ｖｅｃ０１と称される）を首尾よく発現させた組換えＨＳＶ－１の操作を説明する。加えて、以下の実施例は、用量範囲研究における不死化ヒトケラチノサイト及び線維芽細胞の使用、複数の高齢ヒト患者から生検した初代ヒト皮膚線維芽細胞のより高齢の患者におけるＣ３ｖｅｃ０１媒介コラーゲン３レスキューのモデルとしての使用、ならびにインビトロ紫外線照射不死化ヒト線維芽細胞の日光曝露／皮膚老化のモデルとしての使用を含む、Ｃ３ｖｅｃ０１の有効性の特徴付けに好適な複数の関連二次元細胞培養モデル系を確立するインビトロ実験について説明する。
【0511】
ヒト皮膚は、主に、皮膚線維芽細胞によって産生、組織化、及び維持されるコラーゲン豊富な結合組織から成る。皮膚コラーゲンは、ヒト皮膚の９０％超（乾燥重量）に相当し、主に、約８５：１５の典型的な比率でＣＯＬ１原線維及びＣＯＬ３原線維から成る。これらの原線維は皮膚に強度を提供し、皮膚組織アーキテクチャの維持に重要である。
【0512】
皮膚老化特徴は、主に異常なコラーゲン恒常性に起因し、純コラーゲン欠損をもたらし、コラーゲンの生合成が減少し、コラーゲン原線維の断片化が増加し、皮膚コラーゲンが進行的に喪失し、これらは全て老化表現型に寄与する。皮膚老化は、内的要因及び外的要因の両方の組み合わせに影響され、内因性要因には、時間の経過、遺伝、細胞代謝、ホルモン等があり、外因性要因には、光への長期曝露、汚染、電離放射線等がある。これらの要因は一緒に皮膚に累積的な構造的及び生理学的変化をもたらし、最終的には皮膚のしわの出現及び悪化をもたらす。
【0513】
皮膚幼若化は、皮膚の凹凸（しわ等）を逆転させるまたは修復するプロセスであり、部分的には、新たなコラーゲンの合成（新コラーゲン生成（ｎｅｏｃｏｌｌａｇｅｎｅｓｉｓ））によって達成される。皮膚において、新コラーゲン生成は、コラーゲン１及びコラーゲン３の沈着、ならびにコラーゲン１とコラーゲン３との間の複雑な相互作用に影響される。ＣＯＬ３は、コラーゲン原線維形成中の初期に出現し、ＣＯＬ１によるこのＣＯＬ３のその後の置換は、コラーゲン原線維成熟及び細胞外マトリックス再編成に重要なステップである（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，８１（２），ｐｐ．９４－１０１）。加えて、ＣＯＬ３は、ＣＯＬ１繊維の寸法を調節し（Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９４（５），ｐｐ．１８５３－６）、ＣＯＬ１弾性を強化する（Ａｓｇａｒｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｓｃｉ Ｒｅｐ，７（１），ｐ．１３９２）。したがって、初期ＣＯＬ３発現の出現及びその後のＣＯＬ１での置換は、ヒトにおける注射用顔面フィラーの有効性のマーカーとして使用されている（Ｙｕｔｓｋｏｖｓｋａｙａ，ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３（９），ｐｐ．１０４７－５２）。
【0514】
別途言及されない限り、全ての実験を上述のように行った。
【0515】
最初に、組換えＨＳＶ－１を操作して、異種プロモーター及びポリＡ配列を含むヒトＣＯＬ３Ａ１発現カセットをＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込んだ。ヒトＣＯＬ３Ａ１カセットを推定上含むウイルスの複数のプラークを採取し、Ｖｅｒｏ細胞の感染によりスクリーニングして、ＣＯＬ３Ａ１発現を試験した（データ示さず）。その後、Ｃ３ｖｅｃ０１と称される高発現クローンのうちの１つを、追加のインビトロ分析（以下に記載）及びインビボ分析（実施例７）のために選択した。
【0516】
最初に、用量範囲研究を行い、不死化ヒトケラチノサイト（図１９）及び不死化ヒト皮膚線維芽細胞（図２０）の両方におけるＣ３ｖｅｃ０１のコードされたヒトカーゴのＣ３ｖｅｃ０１媒介送達の有効性を決定した。不死化細胞を、０．３～３の範囲の様々な感染多重度（ＭＯＩ）で４８時間感染させ、ヒトコラーゲン３発現を、複数のアッセイにより定量的及び定性的に測定した。不死化ＨＫ及び不死化ＨＤＦにおけるｑＰＣＲ分析（データは示さず）によるエフェクターＤＮＡレベル及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析によるエフェクター転写物レベルの両方の用量依存的増加が観察された（それぞれ、図１９Ａ及び図２０Ａ）。模擬感染細胞、及びＣ３ｖｅｃ０１と同じＨＳＶ－１骨格を含むが、代わりにｍＣｈｅｒｒｙエフェクターをコードするウイルスに感染した細胞を、陰性対照として使用した。これらの結果と並行して、Ｃ３ｖｅｃ０１感染後のＣＯＬ３タンパク質発現の用量依存的増加が、不死化ＨＫ（図１９Ｂ）及び不死化ＨＤＦ（図２０Ｂ）において免疫蛍光により観察された。不死化ＨＤＦは感染前は内因性ヒトＣＯＬ３を発現したが（予想通り）、低用量であってもＣ３ｖｅｃ０１による感染後に、ＣＯＬ３発現の有意な増加が観察された（一次抗ＣＯＬ３抗体、Ａｂｃａｍカタログ番号ａｂ７７７８）。非感染不死化ケラチノサイトでは検出可能な内因性ＣＯＬ３はほとんどまたは全く観察されなかった。重要なことに、高用量であっても、Ｃ３ｖｅｃ０１に感染した不死化ケラチノサイトまたは線維芽細胞では、細胞形態または生存への有意な影響は観察されなかった。
【0517】
皮膚が老化するにつれて、常在性皮膚線維芽細胞はコラーゲン３をあまり産生しなくなり、皮膚中のＣＯＬ１：ＣＯＬ３の比率は、コラーゲン１に偏る。新たなコラーゲン３の合成により皮膚幼若化をもたらすために、Ｃ３ｖｅｃ０１が老化皮膚線維芽細胞に効果的に感染し、そのコードされたヒトコラーゲン３を強力に発現させることができるかを理解することが重要であった。したがって、老化初代皮膚線維芽細胞に感染し、かつ複数のＭＯＩで外因性コラーゲン３を発現させるＣ３ｖｅｃ０１の能力を、２つの異なるベンダーから調達した細胞で試験した。以下の表４は、この研究で使用した４つの主要なＨＤＦ試料のドナー情報を提供する。
【0518】
（表４）初代ヒト皮膚線維芽細胞ドナー
【0519】
不死化ＨＤＦと比較して、同等のまたはそれよりも高いＣＯＬ３転写物レベルで同様の用量依存的増加がベンダー１（図２１Ａ）及びベンダー２（図２１Ｃ）からの初代ＨＤＦのＣ３ｖｅｃ０１感染後に観察された。各ベンダーからの代表的な初代細胞の試料も、ウエスタンブロット分析によりＣＯＬ３発現について試験した（一次抗ＣＯＬ３抗体、Ａｂｃａｍカタログ番号ａｂ７７７８）。Ｃ３ｖｅｃ０１は、最も低いＭＯＩで試験した場合でも、７３歳の男性患者（図２１Ｂ）及び７５歳の女性患者（図２１Ｄ）から生検した初代ＨＤＦにおける高レベルのヒトコラーゲン３発現をレスキューすることができた。
【0520】
最後に、紫外線曝露不死化ヒト線維芽細胞におけるロバストなコラーゲン３発現を誘導するＣ３ｖｅｃ０１の能力を試験した。日光への曝露、及び対応する紫外線損傷が、老化皮膚表現型に対する唯一の最大の外因性寄与因子であることが知られており、複数のグループがインビトロ皮膚線維芽細胞紫外線曝露システムを用いて光老化のある特定の態様をモデル化している（例えば、Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１８，Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４６（５）：１８４９－１８６０を参照のこと）。紫外線曝露がヒト皮膚線維芽細胞に、より少ないコラーゲン３を分泌させたことを確認するために（光老化皮膚の表現型を考慮して予想されるように）、培養不死化ヒト皮膚線維芽細胞の上清中へのＣＯＬ３分泌を、３つの異なるレベルの紫外線曝露の前後にＥＬＩＳＡにより測定した（図２２Ａ）。実際には、培養線維芽細胞の紫外線照射は、内因性ＣＯＬ３発現を著しく低下させた。ＣＯＬ１発現をこの実験で並行して監視し、紫外線照射の影響を有意に受けなかったことから、タンパク質合成の包括的抑制とは対照的に、紫外線曝露がＣＯＬ３の特異的抑制を誘導したことが示された。次に、紫外線照射不死化ＨＤＦに感染し、かつ外因性ＣＯＬ３を発現させるＣ３ｖｅｃ０１の能力を試験した。ここで、不死化ＨＤＦを紫外線照射に曝露し、その後、２４時間回復させた後に、０．３または１のＭＯＩでＣ３ｖｅｃ０１に感染させた。感染の４８時間後、外因性ヒトＣＯＬ３をｑＲＴ－ＰＣＲ分析により評価した。強力なＣＯＬ３発現が、試験した両方のＭＯＩで、Ｃ３ｖｅｃ０１感染紫外線照射ＨＤＦで検出され（図２２Ｂ）、これは、Ｃ３ｖｅｃ０１が光損傷細胞に効率的に形質導入し、そのコードされたカーゴを送達したことを示す。Ｃ３ｖｅｃ０１と同じＨＳＶ－１骨格を含むが、代わりにｍＣｈｅｒｒｙエフェクターをコードするウイルスに感染した細胞を陰性対照として使用して、導入遺伝子検出の特異度を確実にした。
【0521】
まとめると、この実施例に示されるデータは、組換えＨＳＶ－１ベクターＣ３ｖｅｃ０１が複数のヒト皮膚細胞型に効率的に形質導入し、高齢患者から収集された老化初代線維芽細胞におけるコラーゲン３発現をレスキューすることができ、紫外線損傷ＨＤＦからのコラーゲン３発現を回復させることができることを示す。理論に拘束されることを望むことなく、このデータが、老化皮膚のコラーゲン欠損を修正するためのヒトコラーゲン３をコードする組換えＨＳＶの使用を支持すると考えられる。
【0522】
実施例７：皮内投与したＣ３ｖｅｃ０１のインビボ特徴付け
以下の実施例は、若年及び老年健常免疫適格動物においてＣ３ｖｅｃ０１を皮内投与する方法を確立するインビボ実験を記載した。
以下の実施例は、若年及び老年健常免疫適格動物においてＣ３ｖｅｃ０１を皮内投与する方法を確立するインビボ実験を記載した。
【0523】
別途言及されない限り、全ての実験を上述のように行った。
【0524】
この実施例で行った全ての手順は、該当する動物保護法に準拠しており、現地の機関内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により承認されたものである。
【0525】
さらなる操作の前にマウスの背中を剃った。その後、Ｃ３ｖｅｃ０１（またはビヒクル対照）をマウスの背中の４つの部位に皮内注射した。感染器官及びその後の回復期間後、動物を安楽死させ、８ｍｍパンチ生検を使用して処理部位を取り出した。各生検の半分を、ｑＰＣＲ／ｑＲＴ－ＰＣＲ分析のために液体窒素中で急速凍結し、残りの半分を免疫蛍光分析のために処理した。
【0526】
組織試料を、上述のように核酸及びタンパク質分析のために処理した。ＣＯＬ３免疫蛍光染色のために、ウサギ抗ヒトコラーゲン３一次抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ７７７８）及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８コンジュゲート二次抗体を使用した。組織試料を，ＤＡＰＩを含有する封入剤で封入して、核を可視化した。
【0527】
インビボ薬理学的研究を若年（６～８週齢）及び老年（およそ１３ヶ月齢）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに行い、ベクターの皮内投与時の免疫適格動物におけるヒトＣＯＬ３のＣ３ｖｅｃ０１媒介発現を評価した。合計１０匹の動物をこの研究に使用した。最初に各マウスの背中を剃り、その後、４部位／動物で２×１０８ＰＦＵ／部位のＣ３ｖｅｃ０１（またはビヒクル対照）を皮内注射した。注射部位を投薬後４８時間または１週間のいずれかの時点で生検し、ｑＰＣＲ及び免疫蛍光によりヒトＣＯＬ３発現について評価した。以下の表５は、実験設計の概要を提供する。
【0528】
（表５）研究設計及び被験物質投与
【0529】
Ｃ３ｖｅｃ０１の皮内送達は、注射後４８時間時点で収集した皮膚生検における高レベルの形質導入ベクターゲノムの検出をもたらし（図２３Ａ）、さらに、若年マウス及び老年マウスの両方に高レベルのヒトコラーゲン３転写物をもたらした（図２３Ｂ）。免疫蛍光ベースの検出は、ビヒクル処理皮膚と比較して、Ｃ３ｖｅｃ０１処理皮膚中の真皮全体にわたって顕著に増加したレベルのヒトＣＯＬ３も示し、転写物レベルと相関した（図２３Ｃ）。
【0530】
まとめると、この実施例で提供されるデータは、皮膚に効率的に形質導入し、皮内注射後にインビボでヒトコラーゲン３を発現させることができることを示す。理論に拘束されることを望むことなく、ここに示されるインビボ研究が、審美的環境においてヒトコラーゲン３を送達するための新規の遺伝子療法としてのＨＳＶ－１の使用をさらに支持すると考えられる。
【0531】
実施例８：ヒトラミニンをコードする改変単純ヘルペスウイルスベクターの作製及び検証
最初に、組換えヘルペスウイルスベクターを操作して、上の実施例３に記載されるように、２つのヒトラミニンタンパク質ＬＡＭＢ３またはＬＡＭＣ２の野生型バリアントまたはコドン最適化バリアントのいずれかを組み込んだ。ウイルス型毎にいくつかの単離体を採取した。ある特定の単離体が、コードされた野生型ヒトＬＡＭＢ３タンパク質を発現させることができるかを試験するために、ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで野生型ＬａｍＢ３コードウイルスの１２の非力価測定ウイルス単離体に感染させた。感染後、ＲＮＡを収集し、ｃＤＮＡを作製し、各単離体由来の野生型ＬａｍＢ３の発現をｑＰＣＲにより決定した（図２４Ａ）。１２全ての単離体が、形質導入Ｖｅｒｏ細胞において様々なレベルで野生型ヒトＬａｍＢ３を発現させることができた。これらの単離体のうちの１０の単離体の、ヒトＬａｍＢ３を発現させる能力も、ウエスタンブロットにより試験した。ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで野生型ＬａｍＢ３発現ウイルスの１０の非力価測定ウイルス単離体に感染させた。Ｖｅｒｏ細胞のウェルを、陽性対照としてＬａｍＢ３発現プラスミドでトランスフェクトした。感染後、細胞を穏やかな掻爬により収集し、遠心分離して細胞ペレットを収集し、培養培地を吸引し、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄した。洗浄後、各細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する２００μＬのＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、再懸濁液を５分毎に穏やかに撹拌しながら４℃で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、試料を１７，０００×ｇで５分間遠心分離し、上清を除去し、５％２－メルカプトメタノールを含有する４倍ＬＤＳ還元試料緩衝液を各精製上清に添加した。その後、試料を１０分間沸騰させた後、４～２０％トリス－グリシンポリアクリルアミドゲルにロードした。電気泳動後、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、膜を５％乳／ＴＢＳ中で３０分間ブロックした。その後、一次ウサギ抗ＬａｍＢ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１２８８６４）を、５％乳／ＴＢＳ中１：１０００希釈でＰＶＤＦ膜に添加し、室温で一晩（約１６時間）インキュベートした。その後、ブロットをＴＢＳで３回洗浄し（各５分間）、次いで、５％乳／ＴＢＳ中ＡＰコンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ３６８７）で、室温で１時間染色した。その後、膜をＴＢＳで３回洗浄し（各５分間）、ＢＣＩＰ／ＮＢＴを添加し、ブロットを室温で約１０分間現像した。ｑＰＣＲデータと一致して、１０の全てのウイルス単離体が、コードされた野生型ヒトＬａｍＢ３を様々なレベルで発現させることができた（図２４Ｂ）。
最初に、組換えヘルペスウイルスベクターを操作して、上の実施例３に記載されるように、２つのヒトラミニンタンパク質ＬＡＭＢ３またはＬＡＭＣ２の野生型バリアントまたはコドン最適化バリアントのいずれかを組み込んだ。ウイルス型毎にいくつかの単離体を採取した。ある特定の単離体が、コードされた野生型ヒトＬＡＭＢ３タンパク質を発現させることができるかを試験するために、ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで野生型ＬａｍＢ３コードウイルスの１２の非力価測定ウイルス単離体に感染させた。感染後、ＲＮＡを収集し、ｃＤＮＡを作製し、各単離体由来の野生型ＬａｍＢ３の発現をｑＰＣＲにより決定した（図２４Ａ）。１２全ての単離体が、形質導入Ｖｅｒｏ細胞において様々なレベルで野生型ヒトＬａｍＢ３を発現させることができた。これらの単離体のうちの１０の単離体の、ヒトＬａｍＢ３を発現させる能力も、ウエスタンブロットにより試験した。ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで野生型ＬａｍＢ３発現ウイルスの１０の非力価測定ウイルス単離体に感染させた。Ｖｅｒｏ細胞のウェルを、陽性対照としてＬａｍＢ３発現プラスミドでトランスフェクトした。感染後、細胞を穏やかな掻爬により収集し、遠心分離して細胞ペレットを収集し、培養培地を吸引し、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄した。洗浄後、各細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する２００μＬのＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、再懸濁液を５分毎に穏やかに撹拌しながら４℃で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、試料を１７，０００×ｇで５分間遠心分離し、上清を除去し、５％２－メルカプトメタノールを含有する４倍ＬＤＳ還元試料緩衝液を各精製上清に添加した。その後、試料を１０分間沸騰させた後、４～２０％トリス－グリシンポリアクリルアミドゲルにロードした。電気泳動後、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、膜を５％乳／ＴＢＳ中で３０分間ブロックした。その後、一次ウサギ抗ＬａｍＢ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１２８８６４）を、５％乳／ＴＢＳ中１：１０００希釈でＰＶＤＦ膜に添加し、室温で一晩（約１６時間）インキュベートした。その後、ブロットをＴＢＳで３回洗浄し（各５分間）、次いで、５％乳／ＴＢＳ中ＡＰコンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ３６８７）で、室温で１時間染色した。その後、膜をＴＢＳで３回洗浄し（各５分間）、ＢＣＩＰ／ＮＢＴを添加し、ブロットを室温で約１０分間現像した。ｑＰＣＲデータと一致して、１０の全てのウイルス単離体が、コードされた野生型ヒトＬａｍＢ３を様々なレベルで発現させることができた（図２４Ｂ）。
【0532】
ヒトＬａｍＢ３のコドン最適化バリアントをコードするウイルスも、ウエスタンブロット分析により、Ｖｅｒｏ細胞においてそれらのカーゴを発現させるそれらの能力について試験した。簡潔には、上述のように、コドン最適化（ＣＯ）ＬａｍＢ３コードウイルスの１０の非力価測定ウイルス単離体を使用してＶｅｒｏ細胞を感染させ、細胞ペレットを収集し、各ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、これらの細胞溶解物を使用してウエスタンブロットを行った。１０の全てのウイルス単離体が、Ｖｅｒｏ細胞において、コードされたコドン最適化ヒトＬａｍＢ３を発現させることができた（図２５）。
【0533】
次に、野生型ＬＡＭＢ３またはコドン最適化ＬＡＭＢ３のいずれかをコードする４つのウイルス単離体を、初代ヒト細胞に形質導入してそれらのカーゴを発現させるそれらの能力について、試験した。不死化初代正常ケラチノサイトを感染多重度（ＭＯＩ）１．０で４８時間感染させた。非感染細胞を陰性対照として使用した。その後、感染ヒトケラチノサイトにおけるＬａｍＢ３の発現をウエスタンブロットにより試験した。ウエスタンブロットを、一次ウサギ抗ＬａｍＢ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１２８８６４）を使用して上述のように行った。Ｖｅｒｏ細胞を使用して作成されたデータと一致して、野生型ＬａｍＢ３及びコドン最適化ＬａｍＢ３のいずれかを発現させるウイルス単離体が、初代ヒトケラチノサイトに効果的に形質導入してそれらのコードされた構築物を適切なレベルで発現させることが確認された（図２６）。
【0534】
ＬａｍＣ２含有単離体が、コードされた野生型またはコドン最適化ヒトＬＡＭＣ２を発現させることができるかを試験するために、ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまでいくつかの非力価測定野生型またはコドン最適化ＬａｍＣ２発現ウイルス単離体に感染させた。感染後、ＲＮＡを収集し、ｃＤＮＡを作製し、各単離体由来の野生型ＬａｍＣ２（図２７Ａ）またはコドン最適化ＬａｍＣ２（図２７Ｂ）の発現をｑＰＣＲにより決定した。１２の単離体のうちの８つが、形質導入Ｖｅｒｏ細胞において様々なレベルで野生型ヒトＬａｍＣ２を発現させることができた一方で、７つの単離体のうちの３つは、コドン最適化ヒトＬａｍＣ２を発現させることができた。次に、ヒトＬａｍＣ２を発現させるある特定の野生型単離体及びコドン最適化単離体の能力をウエスタンブロットにより試験した。ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで非力価測定ウイルス単離体に感染させた。Ｖｅｒｏ細胞のウェルを陰性対照として非感染のままにした。感染後、細胞を穏やかな掻爬により収集し、遠心分離して細胞ペレットを収集し、培養培地を吸引し、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄した。洗浄後、各細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する２００μＬのＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、再懸濁液を５分毎に穏やかに撹拌しながら４℃で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、試料を１７，０００×ｇで５分間遠心分離し、上清を除去し、５％２－メルカプトメタノールを含有する４倍ＬＤＳ還元試料緩衝液を各精製上清に添加した。その後、試料を１０分間沸騰させた後、４～２０％トリス－グリシンポリアクリルアミドゲルにロードした。電気泳動後、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、膜を５％乳／ＴＢＳ中で３０分間ブロックした。その後、一次ウサギ抗ＬａｍＣ２抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ９６３２７）を、５％乳／ＴＢＳ中１：１０００希釈でＰＶＤＦ膜に添加し、室温で一晩（約１６時間）インキュベートした。その後、ブロットをＴＢＳで３回洗浄し（各５分間）、次いで、５％乳／ＴＢＳ中ＡＰコンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ３６８７）で、室温で１時間染色した。その後、膜をＴＢＳで３回洗浄し（各５分間）、ＢＣＩＰ／ＮＢＴを添加し、ブロットを室温で約１０分間現像した。ｑＰＣＲデータと一致して、９つ全ての試験したウイルス単離体も、コードされたヒトＬａｍＣ２を発現させることができた（図２７Ｃ）。
【0535】
コドン最適化ＬａｍＣ２発現ウイルス単離体「ＬＧＡ」を、ヒト細胞におけるさらなる試験のために選択した。不死化初代正常ケラチノサイトを、ＬＧＡ単離体に０．３、１．０、または３．０の感染多重度（ＭＯＩ）で４８時間感染させた。非感染細胞（対照）及びｍＣｈｅｒｒｙ発現ウイルス感染細胞を陰性対照として使用した。感染の４８時間後にＤＮＡ及びＲＮＡを不死化ケラチノサイトから抽出し、ｑＰＣＲ／ｑＲＴ－ＰＣＲを行った（図２８Ａ～Ｂ）。ＤＮＡ５０ｎｇ当たり検出されるウイルスゲノムコピーによって評価されるように、不死化ケラチノサイトにおけるＬＧＡ単離体において良好な用量応答が観察された（図２８Ａ）。興味深いことに、ＭＯＩを０．３から１．０に増加させた場合、用量応答が転写物レベルで観察されたが、ＭＯＩを１．０から３．０に増加させた場合、転写物レベルの追加の増加は観察されなかった（図２８Ｂ）。感染ヒトケラチノサイトにおけるＬａｍＣ２の発現も、ウエスタンブロットにより試験した。ウエスタンブロットを上述のように行った（一次ウサギ抗ＬａｍＣ２抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ９６３２７）を使用した）。転写物分析と一致して、ＭＯＩを０．３から１．０に増加させた場合、用量応答がタンパク質レベルで観察されたが、１．０から３．０に増加させた場合には観察されなかった（図２８Ｃ）。
【0536】
最後に、単離体「ＬＧＡ」がインビボで送達されたときにそのヒトラミニンを発現させることができるかを試験するために、ヒトＬＡＭＣ２発現を、動物における皮内注射後に、ｑＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、及び免疫蛍光により評価した。１×１０８ＰＦＵのＰＢＳ＋１０％グリセロール（ビヒクル）中に配合したＬＧＡを、２匹のマウスの背面皮膚及び足蹠に皮内注射した。陰性対照とするために、ビヒクルのみの等価体積を１匹のマウスの背面皮膚に皮内投与した。本研究で処理したこれらの２匹の動物の注射部位の概略図を図２９Ａに提供する。
【0537】
投与後７２時間時点で、全厚８ｍｍの生検を各処理部位から採取し、半分に分けた。各切片の半分を液体窒素中で急速凍結し、その後、ｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析のために処理して、背面皮膚におけるＬＡＭＣ２のＤＮＡコピー数（図２９Ｂ）及び転写物レベル（図２９Ｃ）を定量化した。各生検の残りの半分を、免疫蛍光（ＩＦ）のためにＯＣＴに包埋した。凍結切片におけるＬＡＭＣ２発現は、抗ヒトＬＡＭＣ２抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ９６３２７）を使用した免疫蛍光分析により決定した。ＬＧＡから発現したヒトＬＡＭＣ２が、天然ラミニン－３３２が見られる皮膚の領域に正しく局在したことを確認するために、背面皮膚試料にマウスラミニン－３３２（ｐＫａｌ）についての対比染色も行った。ＬＧＡの皮内投与により、マウス皮膚の形質導入の成功がもたらされ、コードされたヒト導入遺伝子を表皮の正しい層にロバストに発現させた。組織学的評価は、処理部位に炎症性浸潤を示さず、この療法の安全性を実証した。
【0538】
まとめると、この実施例に示されるデータは、以下を実証する：（１）ＨＳＶベクターを首尾よく操作して、ヒトラミニンタンパク質（具体的には、ヒトラミニン－３３２のβまたはγサブユニット）をロバストに発現させることができた、（２）ＨＳＶベースのベクター（ＬＧＡ）がインビボでヒトラミニン－３３２サブユニットを首尾よく送達することができた、及び（３）組換えヒトラミニン－３３２サブユニットが処理動物の表皮の適切な領域で発現され、それに局在した。
【0539】
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Krystal Biotech, Inc.
<120> RECOMBINANT NUCLEIC ACIDS ENCODING COSMETIC PROTEIN(S) FOR
AESTHETIC APPLICATIONS
<150> US 62/663,476
<151> 2018-04-27
<160> 64
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 4395
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgttcagct ttgtggacct ccggctcctg ctcctcttag cggccaccgc cctcctgacg 60
cacggccaag aggaaggcca agtcgagggc caagacgaag acatcccacc aatcacctgc 120
gtacagaacg gcctcaggta ccatgaccga gacgtgtgga aacccgagcc ctgccggatc 180
tgcgtctgcg acaacggcaa ggtgttgtgc gatgacgtga tctgtgacga gaccaagaac 240
tgccccggcg ccgaagtccc cgagggcgag tgctgtcccg tctgccccga cggctcagag 300
tcacccaccg accaagaaac caccggcgtc gagggaccca agggagacac tggcccccga 360
ggcccaaggg gacccgcagg cccccctggc cgagatggca tccctggaca gcctggactt 420
cccggacccc ccggaccccc cggacctccc ggaccccctg gcctcggagg aaactttgct 480
ccccagctgt cttatggcta tgatgagaaa tcaaccggag gaatttccgt gcctggcccc 540
atgggtccct ctggtcctcg tggtctccct ggcccccctg gtgcacctgg tccccaaggc 600
ttccaaggtc cccctggtga gcctggcgag cctggagctt caggtcccat gggtccccga 660
ggtcccccag gtccccctgg aaagaatgga gatgatgggg aagctggaaa acctggtcgt 720
cctggtgagc gtgggcctcc tgggcctcag ggtgctcgag gattgcccgg aacagctggc 780
ctccctggaa tgaagggaca cagaggtttc agtggtttgg atggtgccaa gggagatgct 840
ggtcctgctg gtcctaaggg tgagcctggc agccctggtg aaaatggagc tcctggtcag 900
atgggccccc gtggcctgcc tggtgagaga ggtcgccctg gagcccctgg ccctgctggt 960
gctcgtggaa atgatggtgc tactggtgct gccgggcccc ctggtcccac cggccccgct 1020
ggtcctcctg gcttccctgg tgctgttggt gctaagggtg aagctggtcc ccaagggccc 1080
cgaggctctg aaggtcccca gggtgtgcgt ggtgagcctg gcccccctgg ccctgctggt 1140
gctgctggcc ctgctggaaa ccctggtgct gatggacagc ctggtgctaa aggtgccaat 1200
ggtgctcctg gtattgctgg tgctcctggc ttccctggtg cccgaggccc ctctggaccc 1260
cagggccccg gcggccctcc tggtcccaag ggtaacagcg gtgaacctgg tgctcctggc 1320
agcaaaggag acactggtgc taagggagag cctggccctg ttggtgttca aggaccccct 1380
ggccctgctg gagaggaagg aaagcgagga gctcgaggtg aacccggacc cactggcctg 1440
cccggacccc ctggcgagcg tggtggacct ggtagccgtg gtttccctgg cgcagatggt 1500
gttgctggtc ccaagggtcc cgctggtgaa cgtggttctc ctggccctgc tggccccaaa 1560
ggatctcctg gtgaagctgg tcgtcccggt gaagctggtc tgcctggtgc caagggtctg 1620
actggaagcc ctggcagccc tggtcctgat ggcaaaactg gcccccctgg tcccgccggt 1680
caagatggtc gccccggacc cccaggccca cctggtgccc gtggtcaggc tggtgtgatg 1740
ggattccctg gacctaaagg tgctgctgga gagcccggca aggctggaga gcgaggtgtt 1800
cccggacccc ctggcgctgt cggtcctgct ggcaaagatg gagaggctgg agctcaggga 1860
ccccctggcc ctgctggtcc cgctggcgag agaggtgaac aaggccctgc tggctccccc 1920
ggattccagg gtctccctgg tcctgctggt cctccaggtg aagcaggcaa acctggtgaa 1980
cagggtgttc ctggagacct tggcgcccct ggcccctctg gagcaagagg cgagagaggt 2040
ttccctggcg agcgtggtgt gcaaggtccc cctggtcctg ctggtccccg aggggccaac 2100
ggtgctcccg gcaacgatgg tgctaagggt gatgctggtg cccctggagc tcccggtagc 2160
cagggcgccc ctggccttca gggaatgcct ggtgaacgtg gtgcagctgg tcttccaggg 2220
cctaagggtg acagaggtga tgctggtccc aaaggtgctg atggctctcc tggcaaagat 2280
ggcgtccgtg gtctgactgg ccccattggt cctcctggcc ctgctggtgc ccctggtgac 2340
aagggtgaaa gtggtcccag cggccctgct ggtcccactg gagctcgtgg tgcccccgga 2400
gaccgtggtg agcctggtcc ccccggccct gctggctttg ctggcccccc tggtgctgac 2460
ggccaacctg gtgctaaagg cgaacctggt gatgctggtg ctaaaggcga tgctggtccc 2520
cctggccctg ccggacccgc tggaccccct ggccccattg gtaatgttgg tgctcctgga 2580
gccaaaggtg ctcgcggcag cgctggtccc cctggtgcta ctggtttccc tggtgctgct 2640
ggccgagtcg gtcctcctgg cccctctgga aatgctggac cccctggccc tcctggtcct 2700
gctggcaaag aaggcggcaa aggtccccgt ggtgagactg gccctgctgg acgtcctggt 2760
gaagttggtc cccctggtcc ccctggccct gctggcgaga aaggatcccc tggtgctgat 2820
ggtcctgctg gtgctcctgg tactcccggg cctcaaggta ttgctggaca gcgtggtgtg 2880
gtcggcctgc ctggtcagag aggagagaga ggcttccctg gtcttcctgg cccctctggt 2940
gaacctggca aacaaggtcc ctctggagca agtggtgaac gtggtccccc tggtcccatg 3000
ggcccccctg gattggctgg accccctggt gaatctggac gtgagggggc tcctggtgcc 3060
gaaggttccc ctggacgaga cggttctcct ggcgccaagg gtgaccgtgg tgagaccggc 3120
cccgctggac cccctggtgc tcctggtgct cctggtgccc ctggccccgt tggccctgct 3180
ggcaagagtg gtgatcgtgg tgagactggt cctgctggtc ccgccggtcc tgtcggccct 3240
gttggcgccc gtggccccgc cggaccccaa ggcccccgtg gtgacaaggg tgagacaggc 3300
gaacagggcg acagaggcat aaagggtcac cgtggcttct ctggcctcca gggtccccct 3360
ggccctcctg gctctcctgg tgaacaaggt ccctctggag cctctggtcc tgctggtccc 3420
cgaggtcccc ctggctctgc tggtgctcct ggcaaagatg gactcaacgg tctccctggc 3480
cccattgggc cccctggtcc tcgcggtcgc actggtgatg ctggtcctgt tggtcccccc 3540
ggccctcctg gacctcctgg tccccctggt cctcccagcg ctggtttcga cttcagcttc 3600
ctgccccagc cacctcaaga gaaggctcac gatggtggcc gctactaccg ggctgatgat 3660
gccaatgtgg ttcgtgaccg tgacctcgag gtggacacca ccctcaagag cctgagccag 3720
cagatcgaga acatccggag cccagagggc agccgcaaga accccgcccg cacctgccgt 3780
gacctcaaga tgtgccactc tgactggaag agtggagagt actggattga ccccaaccaa 3840
ggctgcaacc tggatgccat caaagtcttc tgcaacatgg agactggtga gacctgcgtg 3900
taccccactc agcccagtgt ggcccagaag aactggtaca tcagcaagaa ccccaaggac 3960
aagaggcatg tctggttcgg cgagagcatg accgatggat tccagttcga gtatggcggc 4020
cagggctccg accctgccga tgtggccatc cagctgacct tcctgcgcct gatgtccacc 4080
gaggcctccc agaacatcac ctaccactgc aagaacagcg tggcctacat ggaccagcag 4140
actggcaacc tcaagaaggc cctgctcctc cagggctcca acgagatcga gatccgcgcc 4200
gagggcaaca gccgcttcac ctacagcgtc actgtcgatg gctgcacgag tcacaccgga 4260
gcctggggca agacagtgat tgaatacaaa accaccaaga cctcccgcct gcccatcatc 4320
gatgtggccc ccttggacgt tggtgcccca gaccaggaat tcggcttcga cgttggccct 4380
gtctgcttcc tgtaa 4395
<210> 2
<211> 4395
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
atgttcagct tcgtggacct gagactgctg ctgctcctgg ctgctacagc cctgctgaca 60
cacggacaag aggaaggcca ggtcgaagga caggacgagg acatccctcc tatcacctgt 120
gtgcagaacg gcctgagata ccacgaccgg gatgtgtgga agcccgagcc ttgcagaatc 180
tgcgtgtgcg acaatggcaa ggtgctgtgc gacgacgtga tctgcgacga gacaaagaat 240
tgccctggcg ccgaagtgcc tgagggcgaa tgttgtcctg tgtgccctga tggcagcgag 300
agccccacag atcaagagac aacaggcgtg gaaggcccca agggcgatac aggacctaga 360
ggtcctagag gacctgccgg acctcctggc agagatggaa ttcctggaca gcctggactg 420
cccggaccac ctggacctcc agggcctcca ggtccaccag gactcggagg aaattttgcc 480
ccacagctga gctacggcta cgacgagaaa agcacaggcg gcatctctgt gcctggacct 540
atgggacctt ctggcccaag aggacttcct ggtcctcctg gtgctccagg acctcaggga 600
tttcaaggac caccaggcga acctggcgaa ccaggcgcta gtggtccaat gggaccaaga 660
ggccctcctg ggccaccagg caaaaatggc gacgatggcg aagccggaaa gcctggaagg 720
cctggcgaaa gaggcccgcc aggaccgcaa ggcgctagag ggttgcctgg aactgcagga 780
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atgggtccca gaggattgcc aggcgagaga ggtagacctg gcgctccggg accagccggt 960
gctagaggaa atgatggcgc aacaggtgct gctgggcctc ctggaccaac cggaccagct 1020
ggcccacctg gatttccagg cgctgttgga gcaaagggcg aagcaggccc acaaggacct 1080
aggggatctg aaggtcctca gggcgttaga ggcgagccag ggccacctgg gcctgccggt 1140
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ggcgcccctg gaattgccgg cgctccaggt tttcccggcg caagagggcc atctggacct 1260
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cctggtccac ctggcgagcg cggaggacct ggatctagag gattccctgg cgcagatggc 1500
gtggccggac caaaaggacc tgcaggcgaa aggggatcac caggtcctgc aggccctaag 1560
ggttctccag gcgaggctgg cagacccggc gaagctggac tcccaggtgc taagggactg 1620
acaggctcac caggatctcc cggaccagac ggaaaaacag gacctccagg accggcagga 1680
caggatggta gacccggtcc tcctggaccg cctggtgcaa gaggacaagc tggcgtgatg 1740
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cccggacctc caggtgctgt tggacctgcc ggaaaagatg gcgaagctgg tgcacaaggt 1860
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ggtcaacctg gtgctaaggg cgagccaggc gacgctggtg caaaaggcga cgctggtcca 2520
cctggaccgg ccggacctgc tgggccgcca ggacctattg gaaatgttgg tgcccctggc 2580
gccaaaggcg caagaggatc tgctggccca ccaggcgcta caggattccc aggtgccgct 2640
ggaagagttg gaccaccggg gccaagtgga aatgctggac caccgggacc gccaggacca 2700
gccggcaaag aaggtggaaa aggccctagg ggcgaaactg gccctgcagg caggccaggc 2760
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ggacccgcag gcgctcccgg aacaccaggt ccacagggaa ttgctggaca aaggggagtt 2880
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gccaacgtcg tgcgggacag agatctggaa gtggacacca cactgaagtc cctgtctcag 3720
cagatcgaga acatcagaag ccccgagggc agcagaaaga accctgccag aacctgtcgg 3780
gacctgaaga tgtgccacag cgattggaag tctggcgagt actggatcga ccccaaccag 3840
ggctgcaacc tggatgccat caaggtgttc tgcaacatgg aaaccggcga gacatgcgtg 3900
taccccacac agccatctgt ggctcagaag aactggtaca tcagcaagaa ccccaaggac 3960
aagcggcacg tttggttcgg cgagagcatg accgatggct tccagtttga gtatggcggc 4020
cagggctctg accctgccga tgttgctatc cagctgacct tcctgcggct gatgtctaca 4080
gaggccagcc agaacatcac ctaccactgc aagaacagcg tggcctacat ggatcagcag 4140
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gatgtggccc ctctggatgt tggggcaccc gatcaagagt tcggcttcga tgtgggccca 4380
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<210> 3
<211> 4101
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
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acatgccaat ctttacaaga ggaaactgta agaaagggcc cagccggaga tagaggacca 120
cgtggagaaa ggggtccacc aggcccccca ggcagagatg gtgaagatgg tcccacaggc 180
cctcctggtc cacctggtcc tcctggcccc cctggtctcg gtgggaactt tgctgctcag 240
tatgatggaa aaggagttgg acttggccct ggaccaatgg gcttaatggg acctagaggc 300
ccacctggtg cagctggagc cccaggccct caaggtttcc aaggacctgc tggtgagcct 360
ggtgaacctg gtcaaactgg tcctgcaggt gctcgtggtc cagctggccc tcctggcaag 420
gctggtgaag atggtcaccc tggaaaaccc ggacgacctg gtgagagagg agttgttgga 480
ccacagggtg ctcgtggttt ccctggaact cctggacttc ctggcttcaa aggcattagg 540
ggacacaatg gtctggatgg attgaaggga cagcccggtg ctcctggtgt gaagggtgaa 600
cctggtgccc ctggtgaaaa tggaactcca ggtcaaacag gagcccgtgg gcttcctggt 660
gagagaggac gtgttggtgc ccctggccca gctggtgccc gtggcagtga tggaagtgtg 720
ggtcccgtgg gtcctgctgg tcccattggg tctgctggcc ctccaggctt cccaggtgcc 780
cctggcccca agggtgaaat tggagctgtt ggtaacgctg gtcctgctgg tcccgccggt 840
ccccgtggtg aagtgggtct tccaggcctc tccggccccg ttggacctcc tggtaatcct 900
ggagcaaacg gccttactgg tgccaagggt gctgctggcc ttcccggcgt tgctggggct 960
cccggcctcc ctggaccccg cggtattcct ggccctgttg gtgctgccgg tgctactggt 1020
gccagaggac ttgttggtga gcctggtcca gctggctcca aaggagagag cggtaacaag 1080
ggtgagcccg gctctgctgg gccccaaggt cctcctggtc ccagtggtga agaaggaaag 1140
agaggcccta atggggaagc tggatctgcc ggccctccag gacctcctgg gctgagaggt 1200
agtcctggtt ctcgtggtct tcctggagct gatggcagag ctggcgtcat gggccctcct 1260
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<210> 4
<211> 4101
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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gttgctggac ctcctggcgg atctggacca gctgggcctc ctggtcctca aggtgttaag 2580
ggcgaaagag gctctccagg cggacccggt gctgctggat ttcccggcgc aagaggattg 2640
cccggaccac caggctctaa tggcaatcca ggtcctcctg gacctagcgg ctctcctggc 2700
aaagatggcc caccaggacc agccggaaat actggtgctc ctggatcacc tggcgtgtcc 2760
ggaccgaaag gcgacgccgg acaaccaggc gaaaaaggat ctcctggcgc tcaagggcct 2820
cctggcgcac ctggtccatt gggaattgcc ggaattacag gtgccagagg cctggctggc 2880
ccacctggaa tgcctgggcc aagaggtagc ccgggacctc aaggcgtgaa aggcgaatct 2940
ggaaagcctg gcgccaacgg actgagcgga gaaagaggac ctccaggtcc acaaggcctg 3000
cctggattgg ctggaacagc tggcgaacct ggaagagatg gcaatcctgg ctctgatggc 3060
ttgccgggga gagatggctc cccaggtggc aagggcgatc gcggagaaaa tggtagccca 3120
ggcgctcccg gcgctccagg acacccagga ccacctggtc cagtcggacc tgctggaaag 3180
tctggcgata gaggcgagtc tggacccgca ggtcccgctg gcgccccagg gcctgccgga 3240
tctaggggag cccctggacc gcaaggacct aggggagaca aaggcgagac tggcgaacgc 3300
ggagccgctg gaatcaaagg ccatagagga ttcccaggca accctggtgc acccggatca 3360
ccaggaccgg caggacaaca aggcgctatt ggcagtccgg ggcctgctgg gccgagagga 3420
ccagttggac ctagtggacc accgggcaaa gatggaacaa gcggacaccc tggacctatc 3480
ggaccaccag gacctagagg caatagaggc gagagaggca gcgagggatc tcccggacat 3540
cctggacaac ccggtccacc ggggccacca ggcgcaccag ggccatgttg tggcggagtt 3600
ggagctgctg ccattgctgg aatcggcgga gagaaagccg gcggatttgc cccttattac 3660
ggcgacgagc ccatggattt caagatcaac accgacgaga tcatgaccag cctgaagtcc 3720
gtgaacggcc agatcgagag cctgatcagc cctgacggca gcagaaagaa ccccgccaga 3780
aactgccgcg acctgaagtt ctgtcacccc gagctgaaaa gcggcgagta ctgggttgac 3840
cccaaccagg gctgtaaact ggacgccatt aaggtgttct gcaacatgga aaccggcgag 3900
acatgcatca gcgccaatcc tctgaacgtg cccagaaagc actggtggac agatagcagc 3960
gccgagaaga agcacgtttg gttcggcgag agcatggacg gcggcttcca gttctcttac 4020
ggcaatcccg agctgcccga ggacgtgctg gatgtgcaac tggcctttct gagactgctg 4080
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caggccagcg gcaacgtgaa gaaagccctg aagctgatgg gcagcaacga gggcgagttt 4200
aaggccgagg gcaacagcaa gttcacctac accgtgctgg aagatggctg caccaagcac 4260
acaggcgagt ggtccaagac cgtgttcgag taccggacaa gaaaggccgt gcggctgcct 4320
atcgtggata tcgcccctta cgatatcgga ggccccgatc aagagttcgg cgttgacgtg 4380
ggccctgtgt gtttcctgta a 4401
<210> 7
<211> 5010
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
atggggcccc ggctcagcgt ctggctgctg ctgctgcccg ccgcccttct gctccacgag 60
gagcacagcc gggccgctgc gaagggtggc tgtgctggct ctggctgtgg caaatgtgac 120
tgccatggag tgaagggaca aaagggtgaa agaggcctcc cggggttaca aggtgtcatt 180
gggtttcctg gaatgcaagg acctgagggg ccacagggac caccaggaca aaagggtgat 240
actggagaac caggactacc tggaacaaaa gggacaagag gacctccggg agcatctggc 300
taccctggaa acccaggact tcccggaatt cctggccaag acggcccgcc aggcccccca 360
ggtattccag gatgcaatgg cacaaagggg gagagagggc cgctcgggcc tcctggcttg 420
cctggtttcg ctggaaatcc cggaccacca ggcttaccag ggatgaaggg tgatccaggt 480
gagatacttg gccatgtgcc cgggatgctg ttgaaaggtg aaagaggatt tcccggaatc 540
ccagggactc caggcccacc aggactgcca gggcttcaag gtcctgttgg gcctccagga 600
tttaccggac caccaggtcc cccaggccct cccggccctc caggtgaaaa gggacaaatg 660
ggcttaagtt ttcaaggacc aaaaggtgac aagggtgacc aaggggtcag tgggcctcca 720
ggagtaccag gacaagctca agttcaagaa aaaggagact tcgccaccaa gggagaaaag 780
ggccaaaaag gtgaacctgg atttcagggg atgccagggg tcggagagaa aggtgaaccc 840
ggaaaaccag gacccagagg caaacccgga aaagatggtg acaaagggga aaaagggagt 900
cccggttttc ctggtgaacc cgggtaccca ggactcatag gccgccaggg cccgcaggga 960
gaaaagggtg aagcaggtcc tcctggccca cctggaattg ttataggcac aggacctttg 1020
ggagaaaaag gagagagggg ctaccctgga actccggggc caagaggaga gccaggccca 1080
aaaggtttcc caggactacc aggccaaccc ggacctccag gcctccctgt acctgggcag 1140
gctggtgccc ctggcttccc tggtgaaaga ggagaaaaag gtgaccgagg atttcctggt 1200
acatctctgc caggaccaag tggaagagat gggctcccgg gtcctcctgg ttcccctggg 1260
ccccctgggc agcctggcta cacaaatgga attgtggaat gtcagcccgg acctccaggt 1320
gaccagggtc ctcctggaat tccagggcag ccaggattta taggcgaaat tggagagaaa 1380
ggtcaaaaag gagagagttg cctcatctgt gatatagacg gatatcgggg gcctcccggg 1440
ccacagggac ccccgggaga aataggtttc ccagggcagc caggggccaa gggcgacaga 1500
ggtttgcctg gcagagatgg tgttgcagga gtgccaggcc ctcaaggtac accagggctg 1560
ataggccagc caggagccaa gggggagcct ggtgagtttt atttcgactt gcggctcaaa 1620
ggtgacaaag gagacccagg ctttccagga cagcccggca tgccagggag agcgggttct 1680
cctggaagag atggccatcc gggtcttcct ggccccaagg gctcgccggg ttctgtagga 1740
ttgaaaggag agcgtggccc ccctggagga gttggattcc caggcagtcg tggtgacacc 1800
ggcccccctg ggcctccagg atatggtcct gctggtccca ttggtgacaa aggacaagca 1860
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ggtccccaag gagaccgagg ctttcccgga accccaggaa ggccaggcct gccaggagag 2040
aagggcgctg tgggccagcc aggcattgga tttccagggc cccccggccc caaaggtgtt 2100
gacggcttac ctggagacat ggggccaccg gggactccag gtcgcccggg atttaatggc 2160
ttacctggga acccaggtgt gcagggccag aagggagagc ctggagttgg tctaccggga 2220
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ataggccccc ctggagctag gggtccccct ggaggacagg gaccaccggg gttgtcaggc 2460
cctcctggaa taaaaggaga gaagggtttc cccggattcc ctggactgga catgccgggc 2520
cctaaaggag ataaaggggc tcaaggactc cctggcataa cgggacagtc ggggctccct 2580
ggccttcctg gacagcaggg ggctcctggg attcctgggt ttccaggttc caagggagaa 2640
atgggcgtca tggggacccc cgggcagccg ggctcaccag gaccagtggg tgctcctgga 2700
ttaccgggtg aaaaagggga ccatggcttt ccgggctcct caggacccag gggagaccct 2760
ggcttgaaag gtgataaggg ggatgtcggt ctccctggca agcctggctc catggataag 2820
gtggacatgg gcagcatgaa gggccagaaa ggagaccaag gagagaaagg acaaattgga 2880
ccaattggtg agaagggatc ccgaggagac cctgggaccc caggagtgcc tggaaaggac 2940
gggcaggcag gacagcctgg gcagccagga cctaaaggtg atccaggtat aagtggaacc 3000
ccaggtgctc caggacttcc gggaccaaaa ggatctgttg gtggaatggg cttgccagga 3060
acacctggag agaaaggtgt gcctggcatc cctggcccac aaggttcacc tggcttacct 3120
ggagacaaag gtgcaaaagg agagaaaggg caggcaggcc cacctggcat aggcatccca 3180
gggctgcgag gtgaaaaggg agatcaaggg atagcgggtt tcccaggaag ccctggagag 3240
aagggagaaa aaggaagcat tgggatccca ggaatgccag ggtccccagg ccttaaaggg 3300
tctcccggga gtgttggcta tccaggaagt cctgggctac ctggagaaaa aggtgacaaa 3360
ggcctcccag gattggatgg catccctggt gtcaaaggag aagcaggtct tcctgggact 3420
cctggcccca caggcccagc tggccagaaa ggggagccag gcagtgatgg aatcccgggg 3480
tcagcaggag agaagggtga accaggtcta ccaggaagag gattcccagg gtttccaggg 3540
gccaaaggag acaaaggttc aaagggtgag gtgggtttcc caggattagc cgggagccca 3600
ggaattcctg gatccaaagg agagcaagga ttcatgggtc ctccggggcc ccagggacag 3660
ccggggttac cgggatcccc aggccatgcc acggaggggc ccaaaggaga ccgcggacct 3720
cagggccagc ctggcctgcc aggacttccg ggacccatgg ggcctccagg gcttcctggg 3780
attgatggag ttaaaggtga caaaggaaat ccaggctggc caggagcacc cggtgtccca 3840
gggcccaagg gagaccctgg attccagggc atgcctggta ttggtggctc tccaggaatc 3900
acaggctcta agggtgatat ggggcctcca ggagttccag gatttcaagg tccaaaaggt 3960
cttcctggcc tccagggaat taaaggtgat caaggcgatc aaggcgtccc gggagctaaa 4020
ggtctcccgg gtcctcctgg ccccccaggt ccttacgaca tcatcaaagg ggagcccggg 4080
ctccctggtc ctgagggccc cccagggctg aaagggcttc agggactgcc aggcccgaaa 4140
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gacggtgccc ctggccagaa aggagagatg ggacctgccg ggcctactgg tccaagagga 4260
tttccaggtc caccaggccc cgatgggttg ccaggatcca tggggccccc aggcacccca 4320
tctgttgatc acggcttcct tgtgaccagg catagtcaaa caatagatga cccacagtgt 4380
ccttctggga ccaaaattct ttaccacggg tactctttgc tctacgtgca aggcaatgaa 4440
cgggcccatg gccaggactt gggcacggcc ggcagctgcc tgcgcaagtt cagcacaatg 4500
cccttcctgt tctgcaatat taacaacgtg tgcaactttg catcacgaaa tgactactcg 4560
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ataagaccat ttattagtag gtgtgctgtg tgtgaggcgc ctgccatggt gatggccgtg 4680
cacagccaga ccattcagat cccaccgtgc cccagcgggt ggtcctcgct gtggatcggc 4740
tactcttttg tgatgcacac cagcgctggt gcagaaggct ctggccaagc cctggcgtcc 4800
cccggctcct gcctggagga gtttagaagt gcgccattca tcgagtgtca cggccgtggg 4860
acctgcaatt actacgcaaa cgcttacagc ttttggctcg ccaccataga gaggagcgag 4920
atgttcaaga agcctacgcc gtccaccttg aaggcagggg agctgcgcac gcacgtcagc 4980
cgctgccaag tctgtatgag aagaacataa 5010
<210> 8
<211> 5010
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
atgggcccta gactgtctgt gtggctgctg cttcttcctg ccgctctgct gctgcacgag 60
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acaggcgaac ctggcctgcc tggcacaaag ggaacaagag gaccacctgg cgcctctggc 300
tatcctggaa atccaggact gcctggaatc ccaggacagg atggacctcc tggtcctcct 360
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cctggcacac ctggtccacc aggcttgcca ggacttcaag gaccagttgg cccacctggc 600
tttacaggtc ctccaggtcc accggggcct ccagggccgc caggcgaaaa aggacaaatg 660
ggactgagct ttcagggccc caagggcgac aaaggcgatc aaggtgttag tggccctcca 720
ggtgttcctg gacaggccca ggttcaagag aaaggcgatt tcgccaccaa gggcgagaag 780
ggacagaaag gcgaaccagg ctttcaggga atgcctggcg tgggagaaaa gggcgaaccc 840
ggaaaacctg gacctagagg caaacccggc aaggatggcg ataagggcga gaaaggatct 900
cctggattcc ctggcgaacc tggatatcct ggactgatcg gtagacaggg ccctcaaggc 960
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ggagaaaaag gcgagcgagg ataccctgga actcccggac ctaggggaga accaggacct 1080
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gatcaaggac ctcctggaat accaggccag cctggcttta tcggcgagat tggagagaaa 1380
gggcaaaaag gggagagctg cctgatctgc gacatcgatg gatacagagg ccctcctgga 1440
cctcaaggcc caccaggcga gataggtttt ccagggcaac ctggcgcaaa aggcgaccgt 1500
ggactccctg gtagagatgg tgttgctggc gttccaggac cacaaggcac ccctggactt 1560
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ccaggccgtg atggacatcc agggttgccc ggaccaaaag gctctccagg atctgtgggc 1740
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gatggactgc ccggcgatat gggcccaccg ggaacaccag gcagacccgg ctttaatgga 2160
ttgcccggaa atcccggcgt ccaaggccag aaaggcgagc ccggtgttgg ccttcctgga 2220
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ggattgcctg ggccaccagg accgccagga ccttacgata tcattaaggg cgagcccgga 4080
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atgttcaaga agcccacacc ttctacactg aaggccggcg agctgagaac acacgtgtcc 4980
agatgtcaag tgtgcatgcg gcggacctga 5010
<210> 9
<211> 3087
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
atgagggcgg cccgtgctct gctgcccctg ctgctgcagg cctgctggac agccgcgcag 60
gatgagccgg agaccccgag ggccgtggcc ttccaggact gccccgtgga cctgttcttt 120
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gaccgaaacc tggtgtggaa cgcaggcgcg ctgcactaca gtgacgaggt ggagatcatc 300
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gaggcgggga gaccagggag ctcgggacca tctggagacg agggccagcc gggagagcct 1200
gggccccccg gagagaaagg agaggcgggc gacgagggga acccaggacc tgacggtgcc 1260
cccggggagc ggggtggccc tggagagaga ggaccacggg ggaccccagg cacgcgggga 1320
ccaagaggag accctggtga agctggcccg cagggtgatc agggaagaga aggccccgtt 1380
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<210> 10
<211> 3087
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 10
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<220>
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tctgagccaa gcagccagag tctgagagtg cagtggacag ctgctagcgg ccctgtgaca 780
ggctacaagg tgcagtatac acctctgaca ggcctgggcc agcctctgcc ttctgagaga 840
caagaagtga acgtcccagc cggcgaaaca tctgtcagac tgagaggact gaggcccctg 900
accgagtacc aagtgacagt gatcgccctg tacgccaatt ctatcggcga ggccgtgtct 960
ggcacagcca gaacaacagc tctggaagga ccagagctga ccatccagaa cacaacagcc 1020
cattctctgc tggttgcttg gagatctgtg cctggcgcca ccggctatag agtgacttgg 1080
agagttctga gcggaggccc cacacagcag caagaacttg gacctggaca gggctccgtg 1140
ctgctgagag atctcgagcc tggcaccgat tacgaagtga ccgtgtctac cctgttcggc 1200
agatctgtgg gacctgccac aagcctgatg gccagaacag atgccagcgt ggaacagacc 1260
ctgaggcctg tgattctggg ccctacatct atcctgctga gctggaatct ggtgcccgag 1320
gccagaggct atagactgga atggcggaga gaaaccggcc tggaacctcc tcagaaagtg 1380
gtcctgccta gcgacgtgac aagataccag ctggatggac tgcagcccgg caccgagtac 1440
agactgacac tgtatacact gctcgagggc cacgaagtgg ccacaccagc tacagttgtg 1500
ccaacaggac ctgagctgcc tgtgtctcct gtgactgatc tgcaggccac agaactgcct 1560
ggccagagag tcagagttag ctggtcacct gttccaggcg ccacacagta cagaatcatc 1620
gtgcggtcta cacagggcgt cgagagaaca ctggttctgc ctggaagcca gaccgccttc 1680
gatctggatg atgtgcaggc cggactgtcc tacacagtca gagtgtctgc cagagtgggc 1740
cctagagaag gatctgcctc tgtgctgacc gtgcggagag agcctgaaac accactggca 1800
gtgcctggac tgagagtggt ggtgtcagat gccaccagag ttagagtggc ttggggacca 1860
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cagacactgc ctccagatag caccgccacc gatattacag gcctgcagcc tggaactacc 1980
taccaggtgg ccgttagcgt gctgagagga agagaagaag gccctgccgc cgtcatcgtg 2040
gctagaactg atcctctggg acctgtgcgg acagtgcacg tgacacaagc ctctagcagc 2100
agcgtgacca tcacctggac aagagtgcca ggcgctacag gatacagagt gtcctggcat 2160
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gacggactgg aacctgacac agagtatact gtgcacgtgc gggctcatgt ggctggtgtt 2280
gatggacctc ctgcttctgt ggtcgtcaga acagcccctg aacctgtggg aagagtgtcc 2340
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agagccagct cttacatcct gtcttggcgg cctctcagag gaccaggcca agaagttcct 3000
ggatctccac agacactccc aggcatcagt agctcccaga gagtgactgg acttgaacca 3060
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cttgcccttg gaccactggg acctcaggct gttcaagtgg gcctgctgtc ctactctcac 3300
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atccgggaca tgccctacat ggacccctct ggcaacaatc tgggcacagc cgttgtgact 3420
gcccacagat atatgctggc cccagatgct cctggcagac gacaacatgt ccctggcgtt 3480
atggtgctgc tggtcgatga acccctgcgg ggcgatatct ttagccctat tagagaagcc 3540
caggccagcg gcctgaatgt ggttatgctt ggaatggctg gcgccgatcc agagcagctt 3600
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cagcctagac ctgagccttg tccagtgtac tgccctaagg gacagaaggg cgaacctggc 3780
gaaatgggac ttagaggcca agtgggacca cctggcgatc ctggacttcc tggaagaact 3840
ggtgctcctg gacctcaagg tcctcctgga agtgccacag ccaagggcga aagaggattc 3900
cctggcgctg atggcagacc aggatctcct ggtagagccg gcaatcctgg aacacctggc 3960
gcaccaggac tcaaaggatc tccaggactg cctggaccta gaggcgatcc aggcgagaga 4020
ggaccaagag gtccaaaagg cgaacccggt gctccaggac aagtgattgg cggagaagga 4080
cccggattgc ccggaagaaa aggcgaccct ggaccaagtg gacctccagg acctagggga 4140
cctttgggag atcccggtcc aagaggccct cctggattgc ctggtacagc catgaagggc 4200
gacaaaggcg ataggggaga aagaggacca ccaggaccag gcgaaggtgg aattgctcct 4260
ggcgaaccag ggttgcctgg actccctggc tcacctggac cacaaggacc tgttggccca 4320
cctggaaaga aaggcgaaaa gggcgattct gaggatggcg ccccagggct tcctggacaa 4380
ccaggctctc caggcgaaca aggacccaga gggcctccag gtgctattgg ccctaaaggc 4440
gacagagggt ttcccggacc acttggagaa gctggcgaaa aaggcgaacg aggacctcct 4500
ggacctgccg gatctagagg acttccaggt gttgctggca gacctggcgc taaaggtcct 4560
gaaggcccac cagggcctac aggcagacaa ggcgagaaag gcgagccagg cagacccggc 4620
gatcctgctg ttgttggacc agctgttgca ggcccaaagg gcgagaaggg cgacgttgga 4680
cctgctggac caaggggagc tacaggcgtt caaggcgaaa ggggtccacc tggacttgtt 4740
ttgccgggcg atcccggacc taagggcgac cccggcgaca ggggaccaat tggattgaca 4800
ggcagagctg ggccaccagg cgatagtggg cctccaggcg aaaaaggcga tcctggtaga 4860
cctggacctc ctgggccagt tggaccaaga ggaagagatg gcgaagtcgg agagaaaggc 4920
gacgaaggtc ctccaggcga cccaggactc cctggaaaag caggcgaaag aggtcttaga 4980
ggcgctcctg gtgttagagg ccctgttgga gaaaagggcg accaaggcga ccctggcgag 5040
gatggaagaa atggctcccc tggatctagc ggcccaaaag gcgatcgcgg cgagcccggt 5100
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ggaccttctg ggccgcctgg gttgcccgga aagcctggcg aagatggcaa acctggcctg 5520
aacggcaaaa acggcgaacc gggcgatcca ggcgaagatg gcagaaaggg cgaaaaaggc 5580
gacagcggag cctctggccg agagggtaga gatggaccta aaggcgagag gggcgctcct 5640
ggaattttgg gaccccaagg accgcctggg ctgccaggtc cagttgggcc tcctggtcaa 5700
ggttttcctg gtgtcccagg cggaactgga ccaaaaggcg atagaggcga aacaggctct 5760
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gaaacctggg atgagagcag cggctctttt ctgcctgtgc ctgaaagaag aaggggaccg 5940
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gagcggggtc ttaaaggcga ccggggagat ccgggacctc aagggccacc aggacttgct 6060
cttggagaaa gaggtcctcc ggggccatct ggacttgctg gcgagcctgg aaaacctgga 6120
ataccaggac ttcccggcag agcaggcgga gttggagagg ccggacgacc tggcgaacgc 6180
ggagaaaggg gagagaaggg cgagcgaggc gaacagggac gagatggacc accggggctc 6240
cctggaactc ctggaccgcc aggaccacct ggtcctaaag tgtcagtgga tgagcctgga 6300
ccaggtctta gcggagaaca aggacctcca ggcctgaaag gcgctaaggg cgaaccaggt 6360
tcaaatggcg atcagggacc caaaggcgat cggggcgttc caggcattaa gggcgaccgt 6420
ggcgaaccag gacctagagg acaagatggc aatcccggac tgcctggcga aagaggaatg 6480
gccggacctg agggaaagcc agggctgcaa gggcctcgcg ggccacctgg gcctgtcgga 6540
ggacatggcg accccggacc accaggtgct cccggacttg ctggaccagc aggacctcaa 6600
ggaccatctg gacttaaagg cgaaccaggc gaaacagggc caccaggcag aggacttaca 6660
ggacctacag gtgctgttgg gttgcctggt ccaccagggc caagtggact tgttggtcct 6720
caaggttcac ctggactgcc cggacaagtg ggagaaactg gcaaaccagg cgcacctggg 6780
cgagatggcg catctggaaa agacggcgat cgaggtagcc ctggtgttcc cggttctcct 6840
gggctcccag gacctgtggg ccccaagggc gaacccggac caactggcgc acctggtcaa 6900
gcagttgttg gattgcctgg cgcaaagggc gagaaaggtg ctccaggcgg attggctggc 6960
gatcttgttg gagaaccagg tgccaaaggc gacaggggct tgccaggtcc taggggagag 7020
aaaggcgaag ctggtagagc aggcgagcct ggcgatcccg gcgaggacgg acaaaaaggt 7080
gcccctgggc ctaaaggctt taagggcgat cctggtgtcg gcgtcccagg ttctcctgga 7140
ccacctgggc cgccaggcgt taagggcgat ttgggacttc ctgggctgcc tggcgctcct 7200
ggcgttgtgg gatttccagg acaaactggc cctcggggag aaatgggtca acctgggcct 7260
agcggagaaa gaggccttgc cggacctcct ggaagagagg gaatacctgg accacttgga 7320
ccgcctggac ctccaggttc tgttggacct cctggcgctt caggattgaa gggcgataag 7380
ggcgaccctg gtgttggact tcccggtcct cgtggcgaaa ggggagaacc aggcattaga 7440
ggcgaagatg gacggcctgg acaagaggga cctagaggtc ttacaggccc accaggctct 7500
agaggcgaaa ggggcgagaa aggcgacgtg ggttctgcag gacttaaggg cgacaagggc 7560
gattccgctg tgattttggg accaccggga ccaagaggcg ctaaaggcga tatgggcgag 7620
agaggcccta gaggcctgga tggcgataag gggccaagag gcgacaacgg cgacccaggc 7680
gataagggat ctaaaggcga acccggcgat aagggctctg ctggactgcc aggacttcga 7740
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acaagagagg cctgcgagcg gagatgccct ccaagagtgg ttcagtctca aggcaccggc 8820
actgcccagg actaa 8835
<210> 13
<211> 4494
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
atggatgtaa ccaagaaaaa caaacgagat ggaactgaag tcactgagag aattgtcact 60
gaaacagtaa ccacaagact tacatcctta ccaccaaaag gcgggaccag caatggctat 120
gctaaaacag cctctcttgg tggagggagc cggctggaga aacaaagcct gactcatggc 180
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tggtcctcca ccctgcccgc ggggtcctcc atggggacct atcacaacaa catgacaacc 720
cagagctcat ccctcctcaa caccaatgcc tactctgcgg gatcagtctt cggagttcca 780
aacaacatgg cgtcctgctc acccactttg caccctggac tcagcacatc ctcctcagtg 840
tttggcatgc agaacaatct ggcccccagc ttgaccaccc tgtcccatgg caccaccacc 900
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acttcttttt cagaagacac cctaaaaaaa gaaaagcaag ctgcctacaa tgctgactca 1200
ggcctaaaag ccgaagctaa tggagacctg aagactgtgt ccacaaaggg caagaccacc 1260
actgcagata tccacagcta cggcagcagt ggtggtggtg gcagtggagg aggtggcggt 1320
gttggtggcg ctggcggcgg cccttgggga ccagcgccag cctggtgccc ctgcggctcc 1380
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ctgctcttcg gcctcattgc tctggcggag gaggtgagga agctgaaggc gcgtgtggat 1500
gagctggaga ggatcaggag gagcatactg ccctatgggg acagcatgga tagaatagaa 1560
aaggaccgcc tccagggcat ggcacccgcg gcgggagcag acctggacaa aattgggctg 1620
cacagtgaca gccaggagga gctctggatg ttcgtgagga agaagctaat gatggaacag 1680
gaaaatggaa atctccgagg aagccctggc cctaaaggtg acatgggaag tccaggccct 1740
aaaggagatc gagggttccc tgggactcca ggtatccctg ggcccttggg ccacccaggt 1800
ccacaaggac caaagggtca aaaaggcagc gtgggagatc ctggcatgga aggccccatg 1860
ggccagagag ggcgagaagg ccccatggga cctcgtggtg aggcagggcc tcctggatct 1920
ggagagaaag gggaaagagg ggctgctggt gaaccaggtc ctcatggccc acctggtgtc 1980
ccaggttctg tgggtcccaa aggttccagc ggctctcctg gcccacaggg ccctccaggt 2040
cctgtaggtc tccaagggct ccgaggtgaa gtaggacttc ctggtgtcaa aggtgacaaa 2100
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acaggcgagc ctggcatgag aggtttgcct ggtgctgttg gtgagcccgg ggctaaagga 2220
gcaatgggtc ctgctggccc agacggacac caaggcccaa gaggtgaaca aggtcttact 2280
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gaaccaggag ctccaggcaa gatcgtgact tcggaggggt catcgatgct cactgtccca 2460
ggccccccag gacctcctgg agccatggga cccccaggac ctccaggtgc cccaggccct 2520
gccggcccag ctggtctccc aggacatcaa gaagttctta atttacaagg tcccccaggc 2580
ccacccggcc cacgcgggcc accagggcct tccattccag gcccaccagg accccgaggc 2640
ccaccagggg agggtttgcc aggcccacca ggcccaccag gatcgttcct gtccaactca 2700
gaaaccttcc tctccggccc cccaggccca cctggccccc caggtcccaa gggagaccaa 2760
ggtcccccag gccccagagg acaccaaggc gagcaaggcc tcccaggttt ctcaacctca 2820
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gcaagccacg ttgtgagcta cttacggact tcggggtacg gtgtcagctt gttctcgtcc 3240
tccatctctt ctgaagacat tctggctgtg ctgcagcggg atgacgtgcg tcagtaccta 3300
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tccctcctgt ctttggacta tgcagagctg agtagtcgca ttctcagcta catgtcgagt 3420
tctgggatca gcattgggct tcctggtccc ccggggcccc ctggcttgcc gggaacctcc 3480
tatgaggagc tcctctcctt gctgcgaggg tctgaattca gaggcatcgt tggaccccca 3540
ggtcccccgg gtccaccagg gatcccaggc aatgtgtggt ccagcatcag cgtggaggac 3600
ctctcgtctt acttacatac tgccggcttg tcattcatcc caggccctcc aggacctcct 3660
ggtcccccag ggcctcgagg gcccccgggt gtctcaggag ccctggcaac ctatgcagct 3720
gaaaacagcg acagcttccg gagcgagctg atcagctacc tcacaagtcc tgatgtgcgc 3780
agcttcattg ttggcccccc aggccctcct gggccgcagg gaccccctgg ggacagccgc 3840
ctcctgtcca cggatgcctc ccacagtcgg ggtagcagct cctcctcaca cagctcatct 3900
gtcaggcggg gcagctccta cagctcttcc atgagcacag gaggaggtgg tgcaggctcc 3960
ctgggtgcag gcggtgcctt tggtgaagct gcaggagaca ggggtcccta tggcactgac 4020
atcggcccag gcggaggcta tggggcagca gcagaaggcg gcatgtatgc tggcaatggc 4080
ggactattgg gagctgactt tgctggagat ctggattaca atgagctggc tgtgagggtg 4140
tcagagagca tgcagcgtca gggcctactg caagggatgg cctacactgt ccagggccca 4200
ccaggccagc ctgggccaca ggggccaccc ggcatcagca aggtcttctc tgcctacagc 4260
aacgtgactg cggacctcat ggacttcttc caaacttatg gagccattca aggaccccct 4320
gggcaaaaag gagagatggg cactccagga cccaaaggtg acaggggccc tgctgggcca 4380
ccaggtcatc ctgggccacc tggccctcga ggacacaagg gagaaaaagg agacaaaggt 4440
gaccaagtct atgctgggcg gagaaggaga agaagtattg ctgtcaagcc gtga 4494
<210> 14
<211> 4494
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
atggacgtga ccaagaagaa caagcgcgac ggcaccgaag tgaccgagag aatcgtgacc 60
gaaaccgtga ccaccagact gaccagcctg cctcctaaag gcggcacctc taatggctac 120
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agcagcggct acatcaatag caccggctct acaagaggcc acgccagcac aagcagctac 240
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gttggaggtg ctggcggagg accttgggga cctgctcctg cttggtgtcc ttgtggctcc 1380
tgttgcagct ggtggaagtg gctgcttggc ctgctgctga cttggctgct tcttctgggc 1440
ctgctgtttg gcctgattgc cctggctgag gaagtgcgga agctgaaggc cagagtggat 1500
gagctggaac ggatcaggcg gagcatcctg ccttacggcg acagcatgga ccggatcgag 1560
aaggacagac tgcaaggcat ggctccagca gctggcgccg atctggataa gatcggactg 1620
cacagcgaca gccaagagga actctggatg ttcgtgcgga agaaactgat gatggaacaa 1680
gagaacggca acctgagagg cagccctgga cctaagggcg atatgggaag cccaggacca 1740
aaaggcgaca gaggctttcc tggcacacct ggcattccag gacctctggg acatcctggt 1800
cctcagggcc ctaaaggcca gaaaggctct gtgggagatc ccggcatgga aggccctatg 1860
ggacagagag gtagagaagg accaatgggc cctagaggcg aagctggacc tcctggatct 1920
ggcgagaaag gcgaaagggg agctgcaggc gaaccaggac cacatggacc tccaggtgtt 1980
cccggatctg tgggccctaa gggatcttct ggttcccctg gaccacaagg cccacctgga 2040
cctgttggac tccaaggact gaggggcgaa gttggactgc caggcgtcaa gggcgacaag 2100
ggtccaatgg gaccacctgg tccaaagggc gatcagggcg aaaagggacc tagaggactg 2160
acaggcgagc ccggaatgag aggacttcct ggtgctgttg gagagcctgg cgctaaaggt 2220
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tctgaaggcg gctcctccag cactatgtac gtgtcaggtc caccgggtcc acctggaccg 3000
ccaggaccac ctggatctat ctctagctcc ggccaagaga tccagcagta catcagcgag 3060
tacatgcagt ctgacagcat ccggtcctac ctgtctggcg ttcaaggtcc accgggacct 3120
ccggggcctc ctggacctgt tacaacaatc accggcgaga ctttcgacta cagcgagctg 3180
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agcatcagct ccgaggacat tctggcagtg ctgcagaggg atgacgtgcg gcagtacctg 3300
agacagtatc tgatggggcc cagagggcca cctggtccac caggcgctag cggagatgga 3360
tctctgctga gcctggatta cgccgagctg agcagcagaa tcctgagcta catgagcagc 3420
tccggcatct ccattgggtt gcctggacct ccaggtccac caggattgcc tggcacaagc 3480
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gggcctcctg gtcctcgggg accgcctggc gttagcggag cacttgcaac atatgccgcc 3720
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<210> 15
<211> 1464
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
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Ala Leu Leu Thr His Gly Gln Glu Glu Gly Gln Val Glu Gly Gln Asp
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Glu Asp Ile Pro Pro Ile Thr Cys Val Gln Asn Gly Leu Arg Tyr His
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Asp Arg Asp Val Trp Lys Pro Glu Pro Cys Arg Ile Cys Val Cys Asp
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Asn Gly Lys Val Leu Cys Asp Asp Val Ile Cys Asp Glu Thr Lys Asn
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Cys Pro Gly Ala Glu Val Pro Glu Gly Glu Cys Cys Pro Val Cys Pro
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100 105 110
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Pro Gly Arg Asp Gly Ile Pro Gly Gln Pro Gly Leu Pro Gly Pro Pro
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Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Leu Gly Gly Asn Phe Ala
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Pro Gln Leu Ser Tyr Gly Tyr Asp Glu Lys Ser Thr Gly Gly Ile Ser
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Pro Gly Ala Pro Gly Pro Gln Gly Phe Gln Gly Pro Pro Gly Glu Pro
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Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Ala Arg Gly Leu Pro
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Gly Thr Ala Gly Leu Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Ser Gly
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Leu Asp Gly Ala Lys Gly Asp Ala Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Glu
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Pro Gly Ser Pro Gly Glu Asn Gly Ala Pro Gly Gln Met Gly Pro Arg
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Gly Leu Pro Gly Glu Arg Gly Arg Pro Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly
305 310 315 320
Ala Arg Gly Asn Asp Gly Ala Thr Gly Ala Ala Gly Pro Pro Gly Pro
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Thr Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Phe Pro Gly Ala Val Gly Ala Lys
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Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe
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<210> 17
<211> 1466
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<400> 17
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Glu Arg Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Ile Lys Gly Pro Ala Gly Ile
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Pro Gly Phe Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Asp Gly Arg Asn
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Gly Glu Lys Gly Glu Thr Gly Ala Pro Gly Leu Lys Gly Glu Asn Gly
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Leu Lys Gly Asp Glu Gly Glu Ala Gly Asp Pro Gly Asp Asp Asn Asn
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Arg Glu Gly Pro Met Gly Pro Arg Gly Glu Ala Gly Pro Pro Gly Ser
625 630 635 640
Gly Glu Lys Gly Glu Arg Gly Ala Ala Gly Glu Pro Gly Pro His Gly
645 650 655
Pro Pro Gly Val Pro Gly Ser Val Gly Pro Lys Gly Ser Ser Gly Ser
660 665 670
Pro Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Pro Val Gly Leu Gln Gly Leu Arg
675 680 685
Gly Glu Val Gly Leu Pro Gly Val Lys Gly Asp Lys Gly Pro Met Gly
690 695 700
Pro Pro Gly Pro Lys Gly Asp Gln Gly Glu Lys Gly Pro Arg Gly Leu
705 710 715 720
Thr Gly Glu Pro Gly Met Arg Gly Leu Pro Gly Ala Val Gly Glu Pro
725 730 735
Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Pro Ala Gly Pro Asp Gly His Gln Gly
740 745 750
Pro Arg Gly Glu Gln Gly Leu Thr Gly Met Pro Gly Ile Arg Gly Pro
755 760 765
Pro Gly Pro Ser Gly Asp Pro Gly Lys Pro Gly Leu Thr Gly Pro Gln
770 775 780
Gly Pro Gln Gly Leu Pro Gly Thr Pro Gly Arg Pro Gly Ile Lys Gly
785 790 795 800
Glu Pro Gly Ala Pro Gly Lys Ile Val Thr Ser Glu Gly Ser Ser Met
805 810 815
Leu Thr Val Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Met Gly Pro Pro
820 825 830
Gly Pro Pro Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly Pro Ala Gly Leu Pro Gly
835 840 845
His Gln Glu Val Leu Asn Leu Gln Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
850 855 860
Arg Gly Pro Pro Gly Pro Ser Ile Pro Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly
865 870 875 880
Pro Pro Gly Glu Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ser Phe
885 890 895
Leu Ser Asn Ser Glu Thr Phe Leu Ser Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
900 905 910
Pro Pro Gly Pro Lys Gly Asp Gln Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly His
915 920 925
Gln Gly Glu Gln Gly Leu Pro Gly Phe Ser Thr Ser Gly Ser Ser Ser
930 935 940
Phe Gly Leu Asn Leu Gln Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly
945 950 955 960
Pro Lys Gly Asp Lys Gly Asp Pro Gly Val Pro Gly Ala Leu Gly Ile
965 970 975
Pro Ser Gly Pro Ser Glu Gly Gly Ser Ser Ser Thr Met Tyr Val Ser
980 985 990
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ser Ile Ser
995 1000 1005
Ser Ser Gly Gln Glu Ile Gln Gln Tyr Ile Ser Glu Tyr Met Gln Ser
1010 1015 1020
Asp Ser Ile Arg Ser Tyr Leu Ser Gly Val Gln Gly Pro Pro Gly Pro
1025 1030 1035 1040
Pro Gly Pro Pro Gly Pro Val Thr Thr Ile Thr Gly Glu Thr Phe Asp
1045 1050 1055
Tyr Ser Glu Leu Ala Ser His Val Val Ser Tyr Leu Arg Thr Ser Gly
1060 1065 1070
Tyr Gly Val Ser Leu Phe Ser Ser Ser Ile Ser Ser Glu Asp Ile Leu
1075 1080 1085
Ala Val Leu Gln Arg Asp Asp Val Arg Gln Tyr Leu Arg Gln Tyr Leu
1090 1095 1100
Met Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Ser Gly Asp Gly
1105 1110 1115 1120
Ser Leu Leu Ser Leu Asp Tyr Ala Glu Leu Ser Ser Arg Ile Leu Ser
1125 1130 1135
Tyr Met Ser Ser Ser Gly Ile Ser Ile Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly
1140 1145 1150
Pro Pro Gly Leu Pro Gly Thr Ser Tyr Glu Glu Leu Leu Ser Leu Leu
1155 1160 1165
Arg Gly Ser Glu Phe Arg Gly Ile Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
1170 1175 1180
Pro Pro Gly Ile Pro Gly Asn Val Trp Ser Ser Ile Ser Val Glu Asp
1185 1190 1195 1200
Leu Ser Ser Tyr Leu His Thr Ala Gly Leu Ser Phe Ile Pro Gly Pro
1205 1210 1215
Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly Val Ser
1220 1225 1230
Gly Ala Leu Ala Thr Tyr Ala Ala Glu Asn Ser Asp Ser Phe Arg Ser
1235 1240 1245
Glu Leu Ile Ser Tyr Leu Thr Ser Pro Asp Val Arg Ser Phe Ile Val
1250 1255 1260
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Asp Ser Arg
1265 1270 1275 1280
Leu Leu Ser Thr Asp Ala Ser His Ser Arg Gly Ser Ser Ser Ser Ser
1285 1290 1295
His Ser Ser Ser Val Arg Arg Gly Ser Ser Tyr Ser Ser Ser Met Ser
1300 1305 1310
Thr Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ser Leu Gly Ala Gly Gly Ala Phe Gly
1315 1320 1325
Glu Ala Ala Gly Asp Arg Gly Pro Tyr Gly Thr Asp Ile Gly Pro Gly
1330 1335 1340
Gly Gly Tyr Gly Ala Ala Ala Glu Gly Gly Met Tyr Ala Gly Asn Gly
1345 1350 1355 1360
Gly Leu Leu Gly Ala Asp Phe Ala Gly Asp Leu Asp Tyr Asn Glu Leu
1365 1370 1375
Ala Val Arg Val Ser Glu Ser Met Gln Arg Gln Gly Leu Leu Gln Gly
1380 1385 1390
Met Ala Tyr Thr Val Gln Gly Pro Pro Gly Gln Pro Gly Pro Gln Gly
1395 1400 1405
Pro Pro Gly Ile Ser Lys Val Phe Ser Ala Tyr Ser Asn Val Thr Ala
1410 1415 1420
Asp Leu Met Asp Phe Phe Gln Thr Tyr Gly Ala Ile Gln Gly Pro Pro
1425 1430 1435 1440
Gly Gln Lys Gly Glu Met Gly Thr Pro Gly Pro Lys Gly Asp Arg Gly
1445 1450 1455
Pro Ala Gly Pro Pro Gly His Pro Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly His
1460 1465 1470
Lys Gly Glu Lys Gly Asp Lys Gly Asp Gln Val Tyr Ala Gly Arg Arg
1475 1480 1485
Arg Arg Arg Ser Ile Ala Val Lys Pro
1490 1495
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<211> 148
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
gaattcgtcg attcggttgc agcatttaaa gcggttgaca actttaaaag aaggaaaaag 60
aaggttgaag aaaagggtgt agtaagtaag tataagtaca gaccggagaa gtacgccggt 120
cctgattcgt ttaatttgaa agaagaaa 148
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<211> 491
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
gttattttcc accatattgc cgtcttttgg caatgtgagg gcccggaaac ctggccctgt 60
cttcttgacg agcattccta ggggtctttc ccctctcgcc aaaggaatgc aaggtctgtt 120
gaatgtcgtg aaggaagcag ttcctctgga agcttcttga agacaaacaa cgtctgtagc 180
gaccctttgc aggcagcgga accccccacc tggcgacagg tgcctctgcg gccaaaagcc 240
acgtgtataa gatacacctg caaaggcggc acaaccccag tgccacgttg tgagttggat 300
agttgtggaa agagtcaaat ggctcacctc aagcgtattc aacaaggggc tgaaggatgc 360
ccagaaggta ccccattgta tgggatctga tctggggcct cggtgcacat gctttacatg 420
tgtttagtcg aggttaaaaa gcgtctaggc cccccgaacc acggggacgt ggttttcctt 480
tgaaaaacac g 491
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 24
agggccaaga ggggcagcgg cgagggcagg ggcagcctgc tgacctgcgg cgacgtggag 60
gagaaccccg gcccc 75
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct 60
ggacct 66
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 26
ggaagcggac agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaac 60
cctggacct 69
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 27
ggaagcggag tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaaccctg gacct 75
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Ala Lys Arg Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys
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Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 29
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
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<212> PRT
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Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
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Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
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<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
<400> 31
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 32
atgttcagct tcgtggacct gagactgctg ctgctcctgg ctgctacagc cctgctgaca 60
cacggacaag aggaaggcca ggtcgaagga caggacgagg acatccctcc tatcacctgt 120
gtgcagaacg gcctgagata ccacgaccgg gatgtgtgga agcccgagcc ttgcagaatc 180
tgcgtgtgcg acaatggcaa ggtgctgtgc gacgacgtga tctgcgacga gacaaagaat 240
tgccctggcg ccgaagtgcc tgagggcgaa tgttgtcctg tgtgccctga tggcagcgag 300
agccccacag atcaagagac aacaggcgtg gaaggcccca agggcgatac aggacctaga 360
ggtcctagag gacctgccgg acctcctggc agagatggaa ttcctggaca gcctggactg 420
cccggaccac ctggacctcc agggcctcca ggtccaccag gactcggagg aaattttgcc 480
ccacagctga gctacggcta cgacgagaaa agcacaggcg gcatctctgt gcctggacct 540
atgggacctt ctggcccaag aggacttcct ggtcctcctg gtgctccagg acctcaggga 600
tttcaaggac caccaggcga acctggcgaa ccaggcgcta gtggtccaat gggaccaaga 660
ggccctcctg ggccaccagg caaaaatggc gacgatggcg aagccggaaa gcctggaagg 720
cctggcgaaa gaggcccgcc aggaccgcaa ggcgctagag ggttgcctgg aactgcagga 780
ctgcctggca tgaagggcca cagaggcttt tctggactgg atggcgctaa gggcgacgct 840
ggaccagcag gacctaaagg cgagcctgga tctcctggcg agaatggtgc acctggacag 900
atgggtccca gaggattgcc aggcgagaga ggtagacctg gcgctccggg accagccggt 960
gctagaggaa atgatggcgc aacaggtgct gctgggcctc ctggaccaac cggaccagct 1020
ggcccacctg gatttccagg cgctgttgga gcaaagggcg aagcaggccc acaaggacct 1080
aggggatctg aaggtcctca gggcgttaga ggcgagccag ggccacctgg gcctgccggt 1140
gcagctggac ctgctggaaa ccctggtgct gatggacagc caggtgccaa aggtgctaat 1200
ggcgcccctg gaattgccgg cgctccaggt tttcccggcg caagagggcc atctggacct 1260
caaggcccag gcggacctcc gggtcctaag ggaaatagcg gagagccagg cgctcctggg 1320
agtaaaggcg atactggcgc aaaaggcgaa cccggacctg tgggagttca aggacctcct 1380
ggaccagctg gcgaggaagg caaaagaggc gctaggggag aaccaggacc aacagggctc 1440
cctggtccac ctggcgagcg cggaggacct ggatctagag gattccctgg cgcagatggc 1500
gtggccggac caaaaggacc tgcaggcgaa aggggatcac caggtcctgc aggccctaag 1560
ggttctccag gcgaggctgg cagacccggc gaagctggac tcccaggtgc taagggactg 1620
acaggctcac caggatctcc cggaccagac ggaaaaacag gacctccagg accggcagga 1680
caggatggta gacccggtcc tcctggaccg cctggtgcaa gaggacaagc tggcgtgatg 1740
ggctttcctg gaccaaaagg tgcagccggc gaacctggaa aagcaggcga gaggggagtt 1800
cccggacctc caggtgctgt tggacctgcc ggaaaagatg gcgaagctgg tgcacaaggt 1860
cctccagggc cagccggacc agccggcgag agaggcgaac aaggaccagc cggatctcca 1920
ggatttcagg gactgccagg gcctgctggc ccgcctggcg aggcagggaa gccaggcgaa 1980
cagggtgttc ctggcgatct tggagcccct ggtcctagcg gagctagagg cgaaagagga 2040
tttcctggcg aaaggggcgt tcagggtcca ccgggaccag ctggaccaag gggtgcaaat 2100
ggtgccccag gcaatgacgg tgctaaaggc gacgcaggcg ccccaggtgc tcctggatct 2160
caaggcgcac ctggacttca gggaatgcct ggcgaacggg gagctgctgg acttcccggt 2220
ccaaaaggcg ataggggaga tgctggtcct aagggcgctg atggctctcc tggaaaggat 2280
ggcgtcagag gcctgacagg cccaattggc cctccgggac ctgctggcgc tccaggcgat 2340
aagggcgaat ctggacctag tggacccgct ggtcctacag gtgctagggg agccccaggc 2400
gaccggggag agcctggtcc accaggacct gctggatttg ctggacctcc tggcgctgat 2460
ggtcaacctg gtgctaaggg cgagccaggc gacgctggtg caaaaggcga cgctggtcca 2520
cctggaccgg ccggacctgc tgggccgcca ggacctattg gaaatgttgg tgcccctggc 2580
gccaaaggcg caagaggatc tgctggccca ccaggcgcta caggattccc aggtgccgct 2640
ggaagagttg gaccaccggg gccaagtgga aatgctggac caccgggacc gccaggacca 2700
gccggcaaag aaggtggaaa aggccctagg ggcgaaactg gccctgcagg caggccaggc 2760
gaagtgggcc ctccaggacc tccggggcct gccggcgaaa aaggatctcc aggcgcagat 2820
ggacccgcag gcgctcccgg aacaccaggt ccacagggaa ttgctggaca aaggggagtt 2880
gtcggcctgc caggacagag gggagagaga ggttttccag gactccctgg gccaagcgga 2940
gaacctggca aacagggacc atctggtgcc agcggagaga gagggccacc aggaccaatg 3000
ggtcctccag gattggcagg gcctcctggc gaatctggta gagaaggtgc tccaggcgcc 3060
gagggatctc ctggacgtga tggttctcct ggcgccaagg gcgatagagg cgaaacaggc 3120
ccagctggac ctccaggcgc acccggcgct ccaggcgcac caggacctgt tggccctgct 3180
ggaaaatctg gcgacagagg cgaaactgga cccgcaggac cagccggacc tgttggacct 3240
gtgggtgcta gaggacccgc tggaccacaa ggtcctagag gcgacaaggg cgaaacaggc 3300
gagcaaggcg acagaggcat caagggacac agaggattca gcggactgca gggaccacca 3360
gggccgcctg gaagtcccgg cgagcaggga ccaagcggag ctagtggtcc cgccggacct 3420
agaggaccac ctggttctgc tggtgcaccc ggaaaggacg gactgaatgg gctccccgga 3480
cctattgggc cacctggacc tagaggaaga acaggcgacg caggaccagt tggaccacct 3540
gggccacctg gaccgcctgg tcctcctgga cctccttctg ccggattcga cttcagcttc 3600
ctgcctcagc ctcctcaaga gaaggcccat gacggcggca gatattacag agccgacgac 3660
gccaacgtcg tgcgggacag agatctggaa gtggacacca cactgaagtc cctgtctcag 3720
cagatcgaga acatcagaag ccccgagggc agcagaaaga accctgccag aacctgtcgg 3780
gacctgaaga tgtgccacag cgattggaag tctggcgagt actggatcga ccccaaccag 3840
ggctgcaacc tggatgccat caaggtgttc tgcaacatgg aaaccggcga gacatgcgtg 3900
taccccacac agccatctgt ggctcagaag aactggtaca tcagcaagaa ccccaaggac 3960
aagcggcacg tttggttcgg cgagagcatg accgatggct tccagtttga gtatggcggc 4020
cagggctctg accctgccga tgttgctatc cagctgacct tcctgcggct gatgtctaca 4080
gaggccagcc agaacatcac ctaccactgc aagaacagcg tggcctacat ggatcagcag 4140
accggcaacc tgaagaaggc actgctgctt cagggcagca acgagatcga gatcagagcc 4200
gagggcaaca gccggttcac ctacagcgtg acagtggatg gctgcaccag ccatacaggc 4260
gcttggggca agaccgtgat cgagtacaag accaccaaga ccagcagact gcccatcatc 4320
gatgtggccc ctctggatgt tggggcaccc gatcaagagt tcggcttcga tgtgggccca 4380
gtgtgcttcc tgagggccaa gaggggcagc ggcgagggca ggggcagcct gctgacctgc 4440
ggcgacgtgg aggagaaccc cggccccctg agcttcgtgg acaccagaac actgctgctg 4500
ctggccgtga cactgtgtct ggccacttgt cagagcctgc aagaggaaac agtgcggaaa 4560
ggacctgccg gcgatagagg acctagaggc gaaagaggtc ctcctggacc tcctggtaga 4620
gatggcgagg atggacctac aggaccacct ggtccaccag gacctccagg gcctcctggc 4680
cttggaggaa attttgccgc tcagtacgat ggcaaaggcg tcggacttgg ccctggacct 4740
atgggactta tgggcccaag aggaccacca ggtgctgcag gcgctccagg accacaagga 4800
tttcaaggac cagctggcga gcctggcgaa cctggacaaa caggtcctgc tggtgctaga 4860
ggaccagccg ggccacctgg aaaagctggc gaagatgggc accctggaaa gcctggtaga 4920
cccggcgaaa ggggtgttgt tggacctcaa ggcgccagag gctttcctgg aacacctgga 4980
ctgcctggct tcaagggcat cagaggccac aatggcctgg acggactgaa aggacaacct 5040
ggtgctcctg gcgtgaaagg cgaaccaggc gcacctggcg aaaatggcac accaggacaa 5100
accggcgcaa gaggacttcc tggcgagaga ggaagagttg gagccccagg tccagcaggc 5160
gcacgaggat ctgatggatc tgtgggacct gttggccctg ccggacctat tggaagtgct 5220
ggccctcctg gatttcctgg cgcacccgga ccaaagggcg aaattggagc tgtgggaaac 5280
gccggacctg caggcccagc tggaccaagg ggagaagttg gattgcctgg actgagcgga 5340
ccagttgggc caccagggaa tcctggtgcc aatggactga caggcgctaa aggtgcagct 5400
ggccttccag gcgttgccgg tgcaccagga ctgccaggac caagaggtat ccctggtcct 5460
gttggagctg ctggcgctac gggtgccaga ggacttgttg gagaacctgg gccagccgga 5520
tctaagggcg agtctggaaa caagggcgag ccaggatctg ctggtccaca aggcccgcct 5580
ggaccatcag gcgaagaagg caaacgaggc cctaatggcg aagccggtag tgccgggcct 5640
cctggaccac caggccttag aggatctcct ggctctagag gattgccagg cgctgatggt 5700
agagcaggcg ttatgggtcc acctggatca agaggcgctt ctggccctgc tggcgttaga 5760
ggtccaaatg gcgacgctgg cagaccaggc gagcccggtc ttatggggcc tagagggttg 5820
cctggaagcc ctggcaatat cggcccagcc ggaaaagaag gccctgttgg actccctggc 5880
atcgacggta gacctggacc aatcggaccc gcaggcgcta ggggagagcc tggaaatatt 5940
ggcttccctg ggcctaaagg ccccacaggc gatcctggaa agaacggcga taagggccat 6000
gctggactcg ctggtgcaag gggagcacct ggacctgacg gaaacaatgg tgctcaaggg 6060
ccgcctgggc cacaaggtgt tcaaggtgga aaaggcgagc agggcccacc tgggcctcca 6120
ggcttccaag gacttcccgg accatctggg ccagcaggcg aagttggaaa gcctggcgaa 6180
agaggactgc acggcgagtt tggcttgccg ggtcctgccg gtccacgggg agagagaggc 6240
cctccaggcg aatctggcgc cgcaggacct actggcccta tcggaagcag aggacctagt 6300
ggacctccag gacctgatgg caacaaaggc gaacctggtg ttgtgggcgc tgtgggaaca 6360
gctggacctt ctggtccttc tggattgccc ggcgagcgcg gagcagctgg tattcctggt 6420
ggcaaaggcg aaaagggcga gcctggactc agaggcgaga tcggcaatcc cggacgagat 6480
ggcgctagag gcgccccagg tgcagttggt gccccgggac ctgctggcgc aacaggcgac 6540
agaggcgagg ctggtgccgc tggtcctgcc gggccagccg gtcctagagg aagtccaggc 6600
gagaggggcg aagtgggacc cgctggaccc aatggatttg ctgggcccgc tggcgctgct 6660
ggtcaacctg gcgccaaagg cgagcgggga gctaaaggtc ctaaaggcga gaatggcgtc 6720
gtgggcccta ctggaccagt gggagcagca ggccccgcag gtcctaacgg accacctgga 6780
ccagctgggt ctagaggcga cggcggaccg cctggaatga caggttttcc aggcgccgct 6840
ggaagaacag gtcctccagg accatctggc atctctggtc caccagggcc acctggtcct 6900
gctggaaaag aaggactgag aggccctagg ggcgatcagg gtccagttgg aagaaccggc 6960
gaagtcggag ctgtcggccc accaggtttt gccggcgaaa aaggccctag cggagaagct 7020
ggaactgcag gaccgccggg aactcccggt cctcaaggat tgcttggcgc ccctggaatt 7080
ctgggactgc ccggtagtcg cggagaacgt ggactcccag gtgttgctgg cgccgtcgga 7140
gaaccgggac cacttggaat tgctggacca cctggtgcaa gaggtccacc tggtgcagtt 7200
ggaagtcctg gcgttaacgg tgctccaggc gaagccggca gagatggaaa tcccggcaat 7260
gatggcccgc ctgggagaga tggacagcct ggacataagg gcgagcgagg ctacccaggc 7320
aatattggac ctgtcggcgc agccggtgct cccggacctc atggtccagt cggtccagcc 7380
gggaagcacg gaaatagggg agaaacagga ccctccggtc ctgttggccc agctggcgca 7440
gttggaccaa gaggcccatc cggacctcag ggaatccgcg gagataaggg cgaacctggc 7500
gagaagggac ctagaggact gcctgggctg aaaggccata acggactgca aggcctgcca 7560
ggcattgctg gccatcatgg cgatcaaggt gcacccggta gtgtgggtcc cgccggaccg 7620
aggggtcccg ctggtccatc tggacccgcc ggaaaagatg gcagaacagg acatcctggc 7680
acagtggggc ctgccggaat tagaggccca cagggacatc aaggccccgc tgggccgcca 7740
ggacctccgg gaccgccagg gccaccaggc gttagtggcg gaggatacga tttcggctac 7800
gacggcgact tctacagagc cgaccagcct agatctgccc ctagcctgag gcctaaggac 7860
tacgaagtgg acgccacact gaagtccctg aacaaccaga tcgagacact gctgacccct 7920
gagggcagca gaaagaaccc tgccagaacc tgcagggacc tgagactgtc tcaccccgaa 7980
tggtcctccg gctactactg gatcgacccc aatcagggct gcaccatgga cgccatcaag 8040
gtgtactgcg acttcagcac cggcgagaca tgcatcagag cccagcctga gaacatcccc 8100
gccaagaact ggtacagaag cagcaaggac aagaaacacg tgtggctggg cgagacaatc 8160
aacgccggca gccagttcga gtacaacgtg gaaggcgtga ccagcaaaga gatggccaca 8220
cagctggctt tcatgagact gctggccaat tacgccagcc agaacatcac ctaccactgc 8280
aagaacagca ttgcctacat ggacgaggaa accggcaacc tgaagaaagc cgtgatcctg 8340
cagggctcta acgacgtgga actggtggcc gagggcaaca gcagattcac ctacaccgtg 8400
ctggtggacg gctgcagcaa aaagaccaac gagtggggca agaccatcat cgagtataag 8460
accaacaagc ccagcagact gcccttcctg gatatcgccc cactggatat tggaggcgcc 8520
gaccaagagt tctttgtgga catcggcccc gtgtgcttca agtga 8565
<210> 33
<211> 8644
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 33
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cagggctctg accctgccga tgttgctatc cagctgacct tcctgcggct gatgtctaca 4080
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<210> 34
<211> 8987
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 34
atgttcagct tcgtggacct gagactgctg ctgctcctgg ctgctacagc cctgctgaca 60
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gccaacgtcg tgcgggacag agatctggaa gtggacacca cactgaagtc cctgtctcag 3720
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aagcggcacg tttggttcgg cgagagcatg accgatggct tccagtttga gtatggcggc 4020
cagggctctg accctgccga tgttgctatc cagctgacct tcctgcggct gatgtctaca 4080
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gtgaaagtga caatcatgtg gaccccacct gagagcgccg tgacaggcta tagagtggac 2820
gtgatccccg tgaacctgcc aggcgaacat ggacagagac tgcccatcag cagaaacacc 2880
tttgccgaag tgacaggact gtcccctggc gtgacctact acttcaaggt gttcgctgtg 2940
tcccacggca gagagagcaa acctctgaca gctcagcaga ccaccaagct ggacgcccct 3000
accaacctgc agtttgtgaa cgagacagac agcacagtgc ttgtgcggtg gacccctcca 3060
agagcacaga tcacaggata ccggctgacc gtgggcctga ccagaagagg acagcccaga 3120
cagtacaacg tgggccccag cgtgtccaag tatcccctga gaaatctcca gcctgccagc 3180
gagtacaccg tgtctctggt ggctatcaag ggcaatcaag agagccctaa ggccaccggc 3240
gtgttcacta cactgcagcc cggaagcagc atccctccat acaacacaga agtgactgaa 3300
accaccatcg tgatcacctg gacacccgct cctcggatcg gctttaagct gggcgtcaga 3360
ccttctcaag gcggcgaagc tcccagagaa gtgacaagcg atagcggcag catcgtggtg 3420
tctggactga caccaggcgt ggaatatgtg tacaccatcc aggtgctgcg cgacggccaa 3480
gaaagggatg cccctatcgt gaacaaggtg gtcacccctc tgagcccacc aacaaacctg 3540
cacctggaag ccaatcctga taccggcgtg ctgactgtgt cctgggaaag aagcaccaca 3600
cctgacatta ccggctatcg gatcaccaca acacccacca atggccagca gggcaactcc 3660
ctggaagagg tggtgcatgc cgatcagtcc agctgtacct tcgacaatct gagccctggc 3720
ctcgagtaca atgtgtccgt gtacacagtg aaggacgaca aagaaagcgt gcccatctcc 3780
gacacaatca tccctgaggt gccccagctg accgacctga gcttcgtgga tatcaccgac 3840
agcagcatcg gcctgaggtg gacacctctg aactcctcta ccatcatcgg atacagaatc 3900
accgtggtgg ccgctggcga gggcatccca atcttcgagg actttgtgga cagcagcgtg 3960
ggctactaca ccgtgactgg actggaaccc ggcatcgact acgacatcag cgtcatcacc 4020
ctgatcaatg gcggcgagag cgcccctaca acactgacac aacagactgc cgtgcctcct 4080
cctaccgatc tgcggttcac aaatatcggc cccgacacca tgagagtgac ttgggctcct 4140
ccaccaagta tcgacctgac caacttcctc gtgcggtaca gccccgtgaa gaacgaggaa 4200
gatgtggccg agctgtccat ctctcccagc gataatgccg tggtgctgac caatctgctc 4260
cccggaacag agtacgtggt gtccgttagc agcgtgtacg aacagcacga gagcacaccc 4320
ctgcggggca gacaaaaaac aggcctggat agccccaccg gaatcgactt cagcgatatc 4380
acagccaaca gcttcaccgt gcattggatc gcccctagag ccaccatcac cgggtataga 4440
atccggcatc accccgagca cttcagcggc agacctagag aagatagagt gccccactcc 4500
agaaacagca tcaccctcac caatctgaca cccggcaccg aatatgtggt gtccatcgtg 4560
gccctgaacg gcagggaaga gtctcctctg ctgatcggcc agcagagcac agtgtctgac 4620
gtgcccagag atctggaagt ggtggctgcc acacctacca gcctgctgat tagctgggat 4680
gctcctgctg tgacagtgcg gtattaccgg atcacctacg gcgagactgg cggcaactct 4740
cccgtgcaag agtttacagt gcctggcagc aagagcaccg ctaccatctc tggactcaag 4800
ccaggcgtcg actacaccat taccgtgtac gctgtgaccg gcaggggcga ttctcctgcc 4860
tcttctaagc ctatcagcat caactaccgg accgagatcg acaagccaag ccagatgcaa 4920
gtgacagatg tgcaggacaa cagcatctcc gtgaagtggc tgcctagcag ctctccagtg 4980
accgggtaca gagtgaccac cacaccaaag aacggccctg gacctaccaa gaccaagacc 5040
gctggacctg atcagaccga gatgaccatt gagggcctgc agcctaccgt cgagtatgtc 5100
gtgtctgtgt acgcccagaa tcctagcggc gagtctcagc ctcttgtgca gaccgccgtg 5160
accaacatcg acagacctaa aggcctggcc ttcaccgacg tggacgtgga ctctatcaag 5220
atcgcctggg agtcccctca gggccaagtg tccagatata gagtgaccta cagctcccct 5280
gaggacggca tccacgagct gtttccagca ccagacggcg aagaggatac cgccgaactg 5340
caaggactga ggcctggctc cgagtataca gtctcagtgg tggccctgca cgacgacatg 5400
gaaagccagc ctctgatcgg aacccagtcc accgctattc ccgctcctac agacctgaag 5460
ttcacccaag tgaccccaac cagcctgagc gcacaatgga ctcctccaaa cgtccagctg 5520
actggttata gagtgcgcgt gacacccaaa gaaaagactg gccccatgaa ggaaatcaat 5580
ctggcccctg actccagctc cgtggttgtg tctggtctta tggtggctac caaatacgag 5640
gtttccgtgt atgccctgaa ggacaccctg acctccagac ctgcacaggg cgttgtgacc 5700
acactggaaa acgtgtcccc acctcggaga gccagagtga cagacgccac cgaaaccaca 5760
atcaccattt cttggcggac caagacagag acaatcaccg gattccaggt cgacgccgtg 5820
cctgccaatg gacagacacc tatccagcgg accatcaagc ctgacgtgcg gagctacaca 5880
atcacaggcc tgcaacctgg caccgactac aagatctacc tgtacaccct gaacgacaac 5940
gcccgctcta gccccgtggt tatcgatgcc tctaccgcca tcgacgcccc aagcaatctg 6000
agatttctgg ccacaactcc caacagtctg ctcgtgtctt ggcagcctcc tcgggccaga 6060
atcactggct acatcattaa gtacgagaag ccaggcagcc ctcctagaga ggtggtccct 6120
agacctagac ctggcgtcac agaggccaca attaccggac tcgagcccgg cactgagtac 6180
acaatctacg tgatcgccct gaagaacaac cagaagtccg agccactgat tggccggaag 6240
aaaaccgacg agctgcctca gctggtcacc ctgcctcatc caaatctgca cggccccgag 6300
atcctggatg tgccatctac cgtgcagaaa accccatttg tgacacaccc cggctacgac 6360
accggaaacg gaattcagct gcctggaacc tctgggcagc agccttctgt gggacagcag 6420
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agcacaggac aagaggccct gagccagacc actatcagct gggctccatt ccaggacacc 6660
tccgagtaca tcatctcttg tcaccccgtg ggcaccgacg aggaaccact gcaattcaga 6720
gtgcccggca cctctaccag cgccacactt acaggactga ctagaggcgc cacctataac 6780
atcatcgtgg aagccctgaa agaccagcag cggcacaaag tgcgcgaaga ggttgtgact 6840
gtgggcaatt ccgtgaacga gggcctgaat cagcccaccg acgacagctg ctttgacccc 6900
tacacagtgt cccactatgc cgtgggagat gagtgggaac gcatgtccga gagcggcttc 6960
aagctgctct gtcagtgcct cggctttggc tccggccact tcagatgcga tagctccagg 7020
tggtgccacg ataacggcgt gaactacaaa atcggagaga agtgggacag acagggcgag 7080
aacggccaga tgatgagctg cacttgtctc ggaaatggaa agggcgagtt caagtgcgac 7140
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aaagagtacc tgggcgccat ctgtagctgc acatgctttg gcgggcagcg cggctggcgc 7260
tgtgataatt gccgtagacc aggcggcgag ccatctcctg agggaacaac aggccagtcc 7320
tacaaccagt acagccagag ataccaccag cgcaccaaca ccaatgtgaa ctgccccatc 7380
gagtgcttca tgcccctgga cgtgcaggcc gacagggaag attctagaga gtga 7434
<210> 37
<211> 2361
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
atggcgggtc tgacggcggc ggccccgcgg cccggagtcc tcctgctcct gctgtccatc 60
ctccacccct ctcggcctgg aggggtccct ggggccattc ctggtggagt tcctggagga 120
gtcttttatc caggggctgg tctcggagcc cttggaggag gagcgctggg gcctggaggc 180
aaacctctta agccagttcc cggagggctt gcgggtgctg gccttggggc agggctcggc 240
gccttccccg cagttacctt tccgggggct ctggtgcctg gtggagtggc tgacgctgct 300
gcagcctata aagctgctaa ggctggcgct gggcttggtg gtgtcccagg agttggtggc 360
ttaggagtgt ctgcaggtgc ggtggttcct cagcctggag ccggagtgaa gcctgggaaa 420
gtgccgggtg tggggctgcc aggtgtatac ccaggtggcg tgctcccagg agctcggttc 480
cccggtgtgg gggtgctccc tggagttccc actggagcag gagttaagcc caaggctcca 540
ggtgtaggtg gagcttttgc tggaatccca ggagttggac cctttggggg accgcaacct 600
ggagtcccac tggggtatcc catcaaggcc cccaagctgc ctggtggcta tggactgccc 660
tacaccacag ggaaactgcc ctatggctat gggcccggag gagtggctgg tgcagcgggc 720
aaggctggtt acccaacagg gacaggggtt ggcccccagg cagcagcagc agcggcagct 780
aaagcagcag caaagttcgg tgctggagca gccggagtcc tccctggtgt tggaggggct 840
ggtgttcctg gcgtgcctgg ggcaattcct ggaattggag gcatcgcagg cgttgggact 900
ccagctgcag ctgcagctgc agcagcagcc gctaaggcag ccaagtatgg agctgctgca 960
ggcttagtgc ctggtgggcc aggctttggc ccgggagtag ttggtgtccc aggagctggc 1020
gttccaggtg ttggtgtccc aggagctggg attccagttg tcccaggtgc tgggatccca 1080
ggtgctgcgg ttccaggggt tgtgtcacca gaagcagctg ctaaggcagc tgcaaaggca 1140
gccaaatacg gggccaggcc cggagtcgga gttggaggca ttcctactta cggggttgga 1200
gctgggggct ttcccggctt tggtgtcgga gtcggaggta tccctggagt cgcaggtgtc 1260
cctggtgtcg gaggtgttcc cggagtcgga ggtgtcccgg gagttggcat ttcccccgaa 1320
gctcaggcag cagctgccgc caaggctgcc aagtacggtg ctgcaggagc aggagtgctg 1380
ggtgggctag tgccaggtgc cccaggcgca gtcccaggtg tgccgggcac gggaggagtg 1440
ccaggagtgg ggaccccagc agctgcagct gctaaagcag ccgccaaagc cgcccagttt 1500
gggttagttc ctggtgtcgg cgtggctcct ggagttggcg tggctcctgg tgtcggtgtg 1560
gctcctggag ttggcttggc tcctggagtt ggcgtggctc ctggagttgg tgtggctcct 1620
ggcgttggcg tggctcccgg cattggccct ggtggagttg cagctgcagc aaaatccgct 1680
gccaaggtgg ctgccaaagc ccagctccga gctgcagctg ggcttggtgc tggcatccct 1740
ggacttggag ttggtgtcgg cgtccctgga cttggagttg gtgctggtgt tcctggactt 1800
ggagttggtg ctggtgttcc tggcttcggg gcaggtgcag atgagggagt taggcggagc 1860
ctgtcccctg agctcaggga aggagatccc tcctcctctc agcacctccc cagcaccccc 1920
tcatcaccca gggtacctgg agccctggct gccgctaaag cagccaaata tggagcagca 1980
gtgcctgggg tccttggagg gctcggggct ctcggtggag taggcatccc aggcggtgtg 2040
gtgggagccg gacccgccgc cgccgctgcc gcagccaaag ctgctgccaa agccgcccag 2100
tttggcctag tgggagccgc tgggctcgga ggactcggag tcggagggct tggagttcca 2160
ggtgttgggg gccttggagg tatacctcca gctgcagccg ctaaagcagc taaatacggt 2220
gctgctggcc ttggaggtgt cctagggggt gccgggcagt tcccacttgg aggagtggca 2280
gcaagacctg gcttcggatt gtctcccatt ttcccaggtg gggcctgcct ggggaaagct 2340
tgtggccgga agagaaaatg a 2361
<210> 38
<211> 2361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 38
atggctggac tgacagccgc tgctcctaga cctggtgttc tgctgctgct cctgagcatt 60
ctgcaccctt ctagaccagg cggagtgcct ggtgctattc ctggcggagt tcccggcgga 120
gtgttttatc ctggtgctgg actgggagcc cttggcggag gtgctcttgg acctggtgga 180
aagcctctga aacctgtgcc tggcggactt gctggtgcag gtcttggagc cggacttgga 240
gcttttcccg ccgtgacatt tcctggcgct cttgtgccag gtggcgtggc agatgctgcc 300
gctgcttata aggctgccaa agccggcgct ggactcggag gtgttcctgg tgttggaggc 360
ctgggagttt ctgctggtgc tgtggttcct caacctggcg ctggtgttaa gcctggcaaa 420
gttccaggcg ttggactgcc tggtgtttac cctggtggtg ttctccctgg cgctagattc 480
cctggcgttg gagttcttcc tggcgtgcca acaggtgccg gcgtgaaacc taaagctcct 540
ggtgtcggcg gagccttcgc tggaatacct ggcgtgggac cttttggcgg acctcaacca 600
ggtgtccctc tgggctatcc tatcaaggcc cctaaactgc caggcggcta cggcctgcct 660
tacacaactg gcaagctgcc ctatggctat ggacctggcg gtgttgctgg cgccgctgga 720
aaagctggat accctactgg aacaggcgtg ggccctcaag cagcagctgc cgcagcagct 780
aaagccgccg ctaaatttgg agctggcgct gcaggcgttt tgcccggcgt tggcggagca 840
ggcgtcccag gtgttccagg ggcaatacct ggaatcggag gaattgccgg cgtcggaact 900
ccagctgcag cagccgcagc cgccgctgcc gcaaaagctg ctaaatatgg cgcagctgca 960
ggcttggtcc caggcggacc tggatttgga ccaggtgttg ttggagtgcc aggcgctggc 1020
gtccccggcg tgggagttcc tggtgccgga attcctgttg ttcctggcgc tggtattcct 1080
ggcgctgctg ttccaggtgt tgtgtctcct gaagccgctg ccaaggccgc tgctaaggca 1140
gctaaatacg gtgcccgacc aggcgtcgga gttggcggaa ttccaacata tggtgtcgga 1200
gccggcggat tcccaggatt tggagttgga gtcggaggca tcccgggtgt tgcaggcgtt 1260
ccaggcgtcg gcggagttcc tggcgttggt ggtgttccag gcgtgggaat ttctcctgaa 1320
gctcaggccg ctgccgctgc caaagcagcc aaatatggcg ctgccggtgc tggcgttctc 1380
ggaggattgg ttccgggtgc tccaggtgct gttccgggcg ttcccggaac tggcggtgtc 1440
cctggtgtcg gaacaccagc cgctgcagca gcaaaggctg ctgctaaagc cgctcagttt 1500
ggactggttc ctggcgtcgg agtggcacca ggtgttggag ttgcacctgg cgttggcgtg 1560
gcccctggcg tgggtcttgc tcctggtgtt ggtgttgccc caggtgtcgg agtcgctccc 1620
ggtgtcggtg tcgcacctgg tattggtcct ggtggcgttg ccgcagctgc caaatctgct 1680
gcaaaggtgg ccgccaaagc acagctgaga gctgctgccg gtcttggcgc tggaatccca 1740
ggactcggtg ttggagtggg agtgccaggt cttggtgttg gagcaggcgt gcccggactc 1800
ggagtcggag ctggtgtccc aggttttgga gctggtgcag atgaaggcgt gcggagatct 1860
ctgagccctg agctgagaga gggcgatcct agctctagcc agcatctccc tagcacacct 1920
agcagcccta gagtccctgg ggctcttgct gcagccaaag ccgctaagta tggggctgct 1980
gtccctggtg ttcttggagg acttggagca ctcggcggag tgggaattcc aggcggtgtc 2040
gttggtgcag gacctgctgc tgccgccgca gctgcaaaag cagcagctaa ggcagcccag 2100
tttggccttg ttggagccgc tggacttggt ggcctcggag ttggtggtct tggtgtcccc 2160
ggtgttggcg gacttggagg aattccacca gccgcagcag ccaaggctgc taaatacggc 2220
gctgcaggac ttggcggtgt tcttggcgga gctggacagt ttccacttgg aggcgttgca 2280
gccagacctg gctttggcct gtctcctatt tttcctggcg gcgcttgtct gggcaaagcc 2340
tgcggcagaa agcggaagta a 2361
<210> 39
<211> 1017
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
atgagtctaa gtgcatttac tctcttcctg gcattgattg gtggtaccag tggccagtac 60
tatgattatg attttcccct atcaatttat gggcaatcat caccaaactg tgcaccagaa 120
tgtaactgcc ctgaaagcta cccaagtgcc atgtactgtg atgagctgaa attgaaaagt 180
gtaccaatgg tgcctcctgg aatcaagtat ctttacctta ggaataacca gattgaccat 240
attgatgaaa aggcctttga gaatgtaact gatctgcagt ggctcattct agatcacaac 300
cttctagaaa actccaagat aaaagggaga gttttctcta aattgaaaca actgaagaag 360
ctgcatataa accacaacaa cctgacagag tctgtgggcc cacttcccaa atctctggag 420
gatctgcagc ttactcataa caagatcaca aagctgggct cttttgaagg attggtaaac 480
ctgaccttca tccatctcca gcacaatcgg ctgaaagagg atgctgtttc agctgctttt 540
aaaggtctta aatcactcga ataccttgac ttgagcttca atcagatagc cagactgcct 600
tctggtctcc ctgtctctct tctaactctc tacttagaca acaataagat cagcaacatc 660
cctgatgagt atttcaagcg ttttaatgca ttgcagtatc tgcgtttatc tcacaacgaa 720
ctggctgata gtggaatacc tggaaattct ttcaatgtgt catccctggt tgagctggat 780
ctgtcctata acaagcttaa aaacatacca actgtcaatg aaaaccttga aaactattac 840
ctggaggtca atcaacttga gaagtttgac ataaagagct tctgcaagat cctggggcca 900
ttatcctact ccaagatcaa gcatttgcgt ttggatggca atcgcatctc agaaaccagt 960
cttccaccgg atatgtatga atgtctacgt gttgctaacg aagtcactct taattaa 1017
<210> 40
<211> 1017
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 40
atgagcctga gcgccttcac actgtttctg gccctgatcg gcggcacaag cggccagtac 60
tacgactacg atttcccact gagcatctac ggccagagca gccctaattg cgcccctgag 120
tgcaattgcc ccgagagcta tcctagcgcc atgtactgcg acgagctgaa gctgaagtcc 180
gtgcctatgg tgcctcctgg catcaagtac ctgtacctgc ggaacaacca gatcgaccac 240
atcgacgaga aggcctttga gaacgtgacc gacctgcagt ggctgatcct ggaccacaac 300
ctgctggaaa acagcaagat caagggccgc gtgttcagca agctgaagca gctgaagaaa 360
ctgcacatca accacaacaa cctgaccgag agcgtgggcc ctctgcctaa gtctctggaa 420
gatctgcagc tgacccacaa caagatcacc aagctgggca gcttcgaggg cctcgtgaac 480
ctgaccttca tccatctgca gcacaaccgg ctgaaagagg atgccgttag cgccgccttc 540
aagggcctga agagtctgga atacctggac ctgagcttca atcagatcgc cagactgcct 600
agcggcctgc ctgtttctct gctgacactg tacctggaca acaacaaaat cagcaacatc 660
cccgacgagt acttcaagcg gttcaacgcc ctgcagtacc tgagactgag ccacaacgag 720
ctggccgatt ctggcatccc cggcaacagc ttcaatgtgt ccagcctggt ggaactggac 780
ctgtcctaca acaagctgaa aaacatcccc accgtgaacg agaacctcga gaactactac 840
ctggaagtga accagctcga gaagttcgat atcaagagct tctgcaagat cctggggcct 900
ctgagctact ccaagattaa gcacctgagg ctggacggca accggatcag cgaaacaagc 960
ctgcctcctg atatgtacga gtgcctgaga gtggccaacg aagtgaccct gaactga 1017
<210> 41
<211> 1437
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
atggcacccc tgagacccct tctcatactg gccctgctgg catgggttgc tctggctgac 60
caagagtcat gcaagggccg ctgcactgag ggcttcaacg tggacaagaa gtgccagtgt 120
gacgagctct gctcttacta ccagagctgc tgcacagact atacggctga gtgcaagccc 180
caagtgactc gcggggatgt gttcactatg ccggaggatg agtacacggt ctatgacgat 240
ggcgaggaga aaaacaatgc cactgtccat gaacaggtgg ggggcccctc cctgacctct 300
gacctccagg cccagtccaa agggaatcct gagcagacac ctgttctgaa acctgaggaa 360
gaggcccctg cgcctgaggt gggcgcctct aagcctgagg ggatagactc aaggcctgag 420
acccttcatc cagggagacc tcagccccca gcagaggagg agctgtgcag tgggaagccc 480
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cgaaatatct ctgacggctt cgatggcatc ccggacaacg tggatgcagc cttggccctc 780
cctgcccata gctacagtgg ccgggagcgg gtctacttct tcaaggggaa acagtactgg 840
gagtaccagt tccagcacca gcccagtcag gaggagtgtg aaggcagctc cctgtcggct 900
gtgtttgaac actttgccat gatgcagcgg gacagctggg aggacatctt cgagcttctc 960
ttctggggca gaacctctgc tggtaccaga cagccccagt tcattagccg ggactggcac 1020
ggtgtgccag ggcaagtgga cgcagccatg gctggccgca tctacatctc aggcatggca 1080
ccccgcccct ccttggccaa gaaacaaagg tttaggcatc gcaaccgcaa aggctaccgt 1140
tcacaacgag gccacagccg tggccgcaac cagaactccc gccggccatc ccgcgccacg 1200
tggctgtcct tgttctccag tgaggagagc aacttgggag ccaacaacta tgatgactac 1260
aggatggact ggcttgtgcc tgccacctgt gaacccatcc agagtgtctt cttcttctct 1320
ggagacaagt actaccgagt caatcttcgc acacggcgag tggacactgt ggaccctccc 1380
tacccacgct ccatcgctca gtactggctg ggctgcccag ctcctggcca tctgtag 1437
<210> 42
<211> 1437
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 42
atggcccctc ttagacccct gctgattctg gctctgctgg cttgggttgc cctggccgat 60
caagagtctt gcaagggcag atgcaccgag ggcttcaacg tggacaagaa atgccagtgc 120
gacgagctgt gcagctacta ccagagctgc tgcaccgatt acaccgccga gtgcaagccc 180
caagtgacaa gaggcgacgt gttcaccatg cctgaggacg agtacaccgt gtacgacgac 240
ggcgaggaaa agaacaacgc caccgtgcac gagcaagttg gcggaccttc tctgaccagc 300
gatctgcagg ctcagagcaa gggcaatcct gagcagaccc ctgtgctgaa gcctgaggaa 360
gaagcccctg ctcctgaagt gggagcctct aagcctgaag gcatcgacag cagacccgag 420
acactgcatc caggcagacc tcagcctcct gccgaagagg aactgtgtag cggcaagcct 480
ttcgacgcct tcaccgacct gaagaacggc agcctgttcg cctttagagg ccagtactgc 540
tacgagctgg acgagaaggc cgtgcggcct ggatatccta agctgatcag agatgtgtgg 600
ggcatcgagg gccccatcga cgccgctttc accagaatca actgtcaggg caagacctac 660
ctgttcaagg gcagccagta ttggagattc gaggacggcg tgctggaccc tgactacccc 720
agaaatatca gcgacggctt cgacggcatc cccgacaatg ttgatgctgc tctggccctg 780
cctgctcaca gctactctgg cagagaacgg gtgtacttct ttaagggcaa acagtactgg 840
gagtaccagt tccagcacca gcctagccaa gaggaatgcg agggcagctc tctgagcgcc 900
gtgtttgagc acttcgccat gatgcagaga gacagctggg aagatatttt cgagctgctg 960
ttctggggca gaaccagcgc cggaacaaga cagcctcagt tcatcagcag agactggcat 1020
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tggctgagcc tgtttagcag cgaggaaagc aacctgggcg ccaacaacta cgacgactac 1260
cggatggatt ggctggtgcc tgccacatgc gagcctatcc agagcgtgtt cttcttcagc 1320
ggcgacaaat attaccgcgt gaacctgcgg actcggagag tggatacagt ggaccctcct 1380
tatcctcggt ctatcgctca gtattggctg ggctgtccag ctcctggaca cctgtaa 1437
<210> 43
<211> 5175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
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gccctggggc agtgtctggg ctacagttca cagcagcaaa gggtgccatt tcttcagcct 120
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<210> 44
<211> 5175
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 44
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
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ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
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cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
ggcaccgaga atatgttcgt gatgtacctg ggaaacaagg acgccagccg ggactatatc 2520
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ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
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tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
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ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
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<210> 45
<211> 3519
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
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tgctcccgtg gggcctgcta tccacctgtt ggggacctgc ttgttgggag gacccggttt 120
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gtgtcccagc tccgtctgca ggggagctgc ttctgtcacg gccatgctga tcgctgcgca 780
cccaagcctg gggcctctgc aggcccctcc accgctgtgc aggtccacga tgtctgtgtc 840
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cactcagaga catgtcactt tgaccccgct gtgtttgccg ccagccaggg ggcatatgga 1020
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gggccccgct gtgaccagtg ccagcgaggc tactgtaatc gctacccggt gtgcgtggcc 1740
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agactccgca atgccaccgc cagcctgtgg tcagggcctg ggctggagga ccgtggcctg 1860
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<213> Clostridium botulinum
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly Asn Ser Asn Gly Glu Pro Cys Val Leu Pro Phe Thr Tyr Asn Gly
355 360 365
Arg Thr Phe Tyr Ser Cys Thr Thr Glu Gly Arg Gln Asp Gly His Leu
370 375 380
Trp Cys Ser Thr Thr Ser Asn Tyr Glu Gln Asp Gln Lys Tyr Ser Phe
385 390 395 400
Cys Thr Asp His Thr Val Leu Val Gln Thr Arg Gly Gly Asn Ser Asn
405 410 415
Gly Ala Leu Cys His Phe Pro Phe Leu Tyr Asn Asn His Asn Tyr Thr
420 425 430
Asp Cys Thr Ser Glu Gly Arg Arg Asp Asn Met Lys Trp Cys Gly Thr
435 440 445
Thr Gln Asn Tyr Asp Ala Asp Gln Lys Phe Gly Phe Cys Pro Met Ala
450 455 460
Ala His Glu Glu Ile Cys Thr Thr Asn Glu Gly Val Met Tyr Arg Ile
465 470 475 480
Gly Asp Gln Trp Asp Lys Gln His Asp Met Gly His Met Met Arg Cys
485 490 495
Thr Cys Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Ile Ala Tyr Ser
500 505 510
Gln Leu Arg Asp Gln Cys Ile Val Asp Asp Ile Thr Tyr Asn Val Asn
515 520 525
Asp Thr Phe His Lys Arg His Glu Glu Gly His Met Leu Asn Cys Thr
530 535 540
Cys Phe Gly Gln Gly Arg Gly Arg Trp Lys Cys Asp Pro Val Asp Gln
545 550 555 560
Cys Gln Asp Ser Glu Thr Gly Thr Phe Tyr Gln Ile Gly Asp Ser Trp
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Glu Lys Tyr Val His Gly Val Arg Tyr Gln Cys Tyr Cys Tyr Gly Arg
580 585 590
Gly Ile Gly Glu Trp His Cys Gln Pro Leu Gln Thr Tyr Pro Ser Ser
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Ser Gly Pro Val Glu Val Phe Ile Thr Glu Thr Pro Ser Gln Pro Asn
610 615 620
Ser His Pro Ile Gln Trp Asn Ala Pro Gln Pro Ser His Ile Ser Lys
625 630 635 640
Tyr Ile Leu Arg Trp Arg Pro Lys Asn Ser Val Gly Arg Trp Lys Glu
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Ala Thr Ile Pro Gly His Leu Asn Ser Tyr Thr Ile Lys Gly Leu Lys
660 665 670
Pro Gly Val Val Tyr Glu Gly Gln Leu Ile Ser Ile Gln Gln Tyr Gly
675 680 685
His Gln Glu Val Thr Arg Phe Asp Phe Thr Thr Thr Ser Thr Ser Thr
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Leu Val Ala Thr Ser Glu Ser Val Thr Glu Ile Thr Ala Ser Ser Phe
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Val Val Ser Trp Val Ser Ala Ser Asp Thr Val Ser Gly Phe Arg Val
740 745 750
Glu Tyr Glu Leu Ser Glu Glu Gly Asp Glu Pro Gln Tyr Leu Asp Leu
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Pro Ser Thr Ala Thr Ser Val Asn Ile Pro Asp Leu Leu Pro Gly Arg
770 775 780
Lys Tyr Ile Val Asn Val Tyr Gln Ile Ser Glu Asp Gly Glu Gln Ser
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Leu Ile Leu Ser Thr Ser Gln Thr Thr Ala Pro Asp Ala Pro Pro Asp
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Pro Thr Val Asp Gln Val Asp Asp Thr Ser Ile Val Val Arg Trp Ser
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1955 1960 1965
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2005 2010 2015
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<210> 54
<211> 786
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
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Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Phe Gly Ala Gly Ala Ala Gly
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Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Ala
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ala Arg Pro Gly Val Gly Val Gly Gly Ile Pro Thr Tyr Gly Val Gly
385 390 395 400
Ala Gly Gly Phe Pro Gly Phe Gly Val Gly Val Gly Gly Ile Pro Gly
405 410 415
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Pro Gly Val Gly Ile Ser Pro Glu Ala Gln Ala Ala Ala Ala Ala Lys
435 440 445
Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Gly Ala Gly Val Leu Gly Gly Leu Val
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Pro Gly Ala Pro Gly Ala Val Pro Gly Val Pro Gly Thr Gly Gly Val
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Pro Gly Val Gly Thr Pro Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys
485 490 495
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515 520 525
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Ala Gly Ile Pro Gly Leu Gly Val Gly Val Gly Val Pro Gly Leu Gly
580 585 590
Val Gly Ala Gly Val Pro Gly Leu Gly Val Gly Ala Gly Val Pro Gly
595 600 605
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610 615 620
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Gly Val Gly Ile Pro Gly Gly Val Val Gly Ala Gly Pro Ala Ala Ala
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Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly Leu Val
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Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu Gly Val Gly Gly Leu Gly Val Pro
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Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Pro Pro Ala Ala Ala Ala Lys Ala
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Pro Ile Phe Pro Gly Gly Ala Cys Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg Lys
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<210> 55
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
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180 185 190
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195 200 205
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<210> 57
<211> 1724
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
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20 25 30
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35 40 45
Ser Tyr Val Glu Phe Arg Pro Ser Gln Gly Cys Ser Pro Gly Tyr Tyr
50 55 60
Arg Asp His Lys Gly Leu Tyr Thr Gly Arg Cys Val Pro Cys Asn Cys
65 70 75 80
Asn Gly His Ser Asn Gln Cys Gln Asp Gly Ser Gly Ile Cys Val Asn
85 90 95
Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Glu His Cys Glu Arg Cys Gln Glu Gly
100 105 110
Tyr Tyr Gly Asn Ala Val His Gly Ser Cys Arg Ala Cys Pro Cys Pro
115 120 125
His Thr Asn Ser Phe Ala Thr Gly Cys Val Val Asn Gly Gly Asp Val
130 135 140
Arg Cys Ser Cys Lys Ala Gly Tyr Thr Gly Thr Gln Cys Glu Arg Cys
145 150 155 160
Ala Pro Gly Tyr Phe Gly Asn Pro Gln Lys Phe Gly Gly Ser Cys Gln
165 170 175
Pro Cys Ser Cys Asn Ser Asn Gly Gln Leu Gly Ser Cys His Pro Leu
180 185 190
Thr Gly Asp Cys Ile Asn Gln Glu Pro Lys Asp Ser Ser Pro Ala Glu
195 200 205
Glu Cys Asp Asp Cys Asp Ser Cys Val Met Thr Leu Leu Asn Asp Leu
210 215 220
Ala Thr Met Gly Glu Gln Leu Arg Leu Val Lys Ser Gln Leu Gln Gly
225 230 235 240
Leu Ser Ala Ser Ala Gly Leu Leu Glu Gln Met Arg His Met Glu Thr
245 250 255
Gln Ala Lys Asp Leu Arg Asn Gln Leu Leu Asn Tyr Arg Ser Ala Ile
260 265 270
Ser Asn His Gly Ser Lys Ile Glu Gly Leu Glu Arg Glu Leu Thr Asp
275 280 285
Leu Asn Gln Glu Phe Glu Thr Leu Gln Glu Lys Ala Gln Val Asn Ser
290 295 300
Arg Lys Ala Gln Thr Leu Asn Asn Asn Val Asn Arg Ala Thr Gln Ser
305 310 315 320
Ala Lys Glu Leu Asp Val Lys Ile Lys Asn Val Ile Arg Asn Val His
325 330 335
Ile Leu Leu Lys Gln Ile Ser Gly Thr Asp Gly Glu Gly Asn Asn Val
340 345 350
Pro Ser Gly Asp Phe Ser Arg Glu Trp Ala Glu Ala Gln Arg Met Met
355 360 365
Arg Glu Leu Arg Asn Arg Asn Phe Gly Lys His Leu Arg Glu Ala Glu
370 375 380
Ala Asp Lys Arg Glu Ser Gln Leu Leu Leu Asn Arg Ile Arg Thr Trp
385 390 395 400
Gln Lys Thr His Gln Gly Glu Asn Asn Gly Leu Ala Asn Ser Ile Arg
405 410 415
Asp Ser Leu Asn Glu Tyr Glu Ala Lys Leu Ser Asp Leu Arg Ala Arg
420 425 430
Leu Gln Glu Ala Ala Ala Gln Ala Lys Gln Ala Asn Gly Leu Asn Gln
435 440 445
Glu Asn Glu Arg Ala Leu Gly Ala Ile Gln Arg Gln Val Lys Glu Ile
450 455 460
Asn Ser Leu Gln Ser Asp Phe Thr Lys Tyr Leu Thr Thr Ala Asp Ser
465 470 475 480
Ser Leu Leu Gln Thr Asn Ile Ala Leu Gln Leu Met Glu Lys Ser Gln
485 490 495
Lys Glu Tyr Glu Lys Leu Ala Ala Ser Leu Asn Glu Ala Arg Gln Glu
500 505 510
Leu Ser Asp Lys Val Arg Glu Leu Ser Arg Ser Ala Gly Lys Thr Ser
515 520 525
Leu Val Glu Glu Ala Glu Lys His Ala Arg Ser Leu Gln Glu Leu Ala
530 535 540
Lys Gln Leu Glu Glu Ile Lys Arg Asn Ala Ser Gly Asp Glu Leu Val
545 550 555 560
Arg Cys Ala Val Asp Ala Ala Thr Ala Tyr Glu Asn Ile Leu Asn Ala
565 570 575
Ile Lys Ala Ala Glu Asp Ala Ala Asn Arg Ala Ala Ser Ala Ser Glu
580 585 590
Ser Ala Leu Gln Thr Val Ile Lys Glu Asp Leu Pro Arg Lys Ala Lys
595 600 605
Thr Leu Ser Ser Asn Ser Asp Lys Leu Leu Asn Glu Ala Lys Met Thr
610 615 620
Gln Lys Lys Leu Lys Gln Glu Val Ser Pro Ala Leu Asn Asn Leu Gln
625 630 635 640
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645 650 655
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660 665 670
Asp Ala Met Ile Ser Ser Ala Lys Ser Met Val Arg Lys Ala Asn Asp
675 680 685
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690 695 700
Glu Arg Ile Lys Asp Thr Tyr Gly Arg Thr Gln Asn Glu Asp Phe Lys
705 710 715 720
Lys Ala Leu Thr Asp Ala Asp Asn Ser Val Asn Lys Leu Thr Asn Lys
725 730 735
Leu Pro Asp Leu Trp Arg Lys Ile Glu Ser Ile Asn Gln Gln Leu Leu
740 745 750
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755 760 765
Gln Gln Ala Arg Asp Ala Ala Ser Lys Val Ala Val Pro Met Arg Phe
770 775 780
Asn Gly Lys Ser Gly Val Glu Val Arg Leu Pro Asn Asp Leu Glu Asp
785 790 795 800
Leu Lys Gly Tyr Thr Ser Leu Ser Leu Phe Leu Gln Arg Pro Asn Ser
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835 840 845
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865 870 875 880
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Lys Glu Arg Gly Val Gly Asp Ala Ile Asn Asn Gly Arg Asp His Ser
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Ile Gln Ile Lys Ile Gly Lys Leu Gln Lys Arg Met Trp Ile Asn Val
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Tyr Tyr Leu Gly Gly Ile Pro Ile Ala Ile Arg Glu Arg Phe Asn Ile
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1365 1370 1375
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1410 1415 1420
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1425 1430 1435 1440
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Gly Val Ser Ser Cys Leu Gly Gly Pro Leu Glu Lys Gly Ile Tyr Phe
1540 1545 1550
Ser Glu Glu Gly Gly His Val Val Leu Ala His Ser Val Leu Leu Gly
1555 1560 1565
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1650 1655 1660
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1685 1690 1695
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1700 1705 1710
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1715 1720
<210> 58
<211> 1172
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Met Arg Pro Phe Phe Leu Leu Cys Phe Ala Leu Pro Gly Leu Leu His
1 5 10 15
Ala Gln Gln Ala Cys Ser Arg Gly Ala Cys Tyr Pro Pro Val Gly Asp
20 25 30
Leu Leu Val Gly Arg Thr Arg Phe Leu Arg Ala Ser Ser Thr Cys Gly
35 40 45
Leu Thr Lys Pro Glu Thr Tyr Cys Thr Gln Tyr Gly Glu Trp Gln Met
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Val Glu Asn Val Ala Ser Ser Ser Gly Pro Met Arg Trp Trp Gln
85 90 95
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100 105 110
Arg Phe Gln Leu Gln Glu Val Met Met Glu Phe Gln Gly Pro Met Pro
115 120 125
Ala Gly Met Leu Ile Glu Arg Ser Ser Asp Phe Gly Lys Thr Trp Arg
130 135 140
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145 150 155 160
Arg Gln Gly Arg Pro Gln Ser Trp Gln Asp Val Arg Cys Gln Ser Leu
165 170 175
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Leu Met Asp Leu Val Ser Gly Ile Pro Ala Thr Gln Ser Gln Lys Ile
195 200 205
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210 215 220
Ala Pro Val Pro Gln Arg Gly Tyr His Pro Pro Ser Ala Tyr Tyr Ala
225 230 235 240
Val Ser Gln Leu Arg Leu Gln Gly Ser Cys Phe Cys His Gly His Ala
245 250 255
Asp Arg Cys Ala Pro Lys Pro Gly Ala Ser Ala Gly Pro Ser Thr Ala
260 265 270
Val Gln Val His Asp Val Cys Val Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Pro
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
His Ser Glu Thr Cys His Phe Asp Pro Ala Val Phe Ala Ala Ser Gln
325 330 335
Gly Ala Tyr Gly Gly Val Cys Asp Asn Cys Arg Asp His Thr Glu Gly
340 345 350
Lys Asn Cys Glu Arg Cys Gln Leu His Tyr Phe Arg Asn Arg Arg Pro
355 360 365
Gly Ala Ser Ile Gln Glu Thr Cys Ile Ser Cys Glu Cys Asp Pro Asp
370 375 380
Gly Ala Val Pro Gly Ala Pro Cys Asp Pro Val Thr Gly Gln Cys Val
385 390 395 400
Cys Lys Glu His Val Gln Gly Glu Arg Cys Asp Leu Cys Lys Pro Gly
405 410 415
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420 425 430
Cys Asn Ile Leu Gly Ser Arg Arg Asp Met Pro Cys Asp Glu Glu Ser
435 440 445
Gly Arg Cys Leu Cys Leu Pro Asn Val Val Gly Pro Lys Cys Asp Gln
450 455 460
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Leu Asp Ala Lys Ser Lys Ile Glu Gln Ile Arg Ala Val Leu Ser Ser
625 630 635 640
Pro Ala Val Thr Glu Gln Glu Val Ala Gln Val Ala Ser Ala Ile Leu
645 650 655
Ser Leu Arg Arg Thr Leu Gln Gly Leu Gln Leu Asp Leu Pro Leu Glu
660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
Lys Ile Ser Ser Ala Asp Pro Ser Gly Ala Phe Arg Met Leu Ser Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Glu Gln Ser Ala Gln Ala Ala Gln Gln Val Ser Asp Ser Ser
725 730 735
Arg Leu Leu Asp Gln Leu Arg Asp Ser Arg Arg Glu Ala Glu Arg Leu
740 745 750
Val Arg Gln Ala Gly Gly Gly Gly Gly Thr Gly Ser Pro Lys Leu Val
755 760 765
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770 775 780
Asn Lys Leu Cys Gly Asn Ser Arg Gln Met Ala Cys Thr Pro Ile Ser
785 790 795 800
Cys Pro Gly Glu Leu Cys Pro Gln Asp Asn Gly Thr Ala Cys Gly Ser
805 810 815
Arg Cys Arg Gly Val Leu Pro Arg Ala Gly Gly Ala Phe Leu Met Ala
820 825 830
Gly Gln Val Ala Glu Gln Leu Arg Gly Phe Asn Ala Gln Leu Gln Arg
835 840 845
Thr Arg Gln Met Ile Arg Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ser Gln Ile Gln
850 855 860
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Glu Thr Gln Val Ser Ala Ser Arg Ser Gln
865 870 875 880
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885 890 895
Asp Phe Leu Thr Asp Pro Asp Thr Asp Ala Ala Thr Ile Gln Glu Val
900 905 910
Ser Glu Ala Val Leu Ala Leu Trp Leu Pro Thr Asp Ser Ala Thr Val
915 920 925
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930 935 940
Val Asp Leu Val Leu Ser Gln Thr Lys Gln Asp Ile Ala Arg Ala Arg
945 950 955 960
Arg Leu Gln Ala Glu Ala Glu Glu Ala Arg Ser Arg Ala His Ala Val
965 970 975
Glu Gly Gln Val Glu Asp Val Val Gly Asn Leu Arg Gln Gly Thr Val
980 985 990
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Arg Leu Ile Gln Asp Arg Val Ala Glu Val Gln Gln Val Leu Arg Pro
1010 1015 1020
Ala Glu Lys Leu Val Thr Ser Met Thr Lys Gln Leu Gly Asp Phe Trp
1025 1030 1035 1040
Thr Arg Met Glu Glu Leu Arg His Gln Ala Arg Gln Gln Gly Ala Glu
1045 1050 1055
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Ser Ala Gln Glu Gly Phe Glu Arg Ile Lys Gln Lys Tyr Ala Glu Leu
1075 1080 1085
Lys Asp Arg Leu Gly Gln Ser Ser Met Leu Gly Glu Gln Gly Ala Arg
1090 1095 1100
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Glu Met Met Asp Arg Met Lys Asp Met Glu Leu Glu Leu Leu Arg Gly
1125 1130 1135
Ser Gln Ala Ile Met Leu Arg Ser Ala Asp Leu Thr Gly Leu Glu Lys
1140 1145 1150
Arg Val Glu Gln Ile Arg Asp His Ile Asn Gly Arg Val Leu Tyr Tyr
1155 1160 1165
Ala Thr Cys Lys
1170
<210> 59
<211> 1193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Met Pro Ala Leu Trp Leu Gly Cys Cys Leu Cys Phe Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Ala Ala Arg Ala Thr Ser Arg Arg Glu Val Cys Asp Cys Asn Gly
20 25 30
Lys Ser Arg Gln Cys Ile Phe Asp Arg Glu Leu His Arg Gln Thr Gly
35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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Gly Ser Pro Ala Lys Leu Gln Trp Ser Gln Arg His Gln Asp Val Phe
225 230 235 240
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Asp Pro Val Tyr Phe Val Ala Pro Ala Lys
245 250 255
Phe Leu Gly Asn Gln Gln Val Ser Tyr Gly Gln Ser Leu Ser Phe Asp
260 265 270
Tyr Arg Val Asp Arg Gly Gly Arg His Pro Ser Ala His Asp Val Ile
275 280 285
Leu Glu Gly Ala Gly Leu Arg Ile Thr Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly
290 295 300
Lys Thr Leu Pro Cys Gly Leu Thr Lys Thr Tyr Thr Phe Arg Leu Asn
305 310 315 320
Glu His Pro Ser Asn Asn Trp Ser Pro Gln Leu Ser Tyr Phe Glu Tyr
325 330 335
Arg Arg Leu Leu Arg Asn Leu Thr Ala Leu Arg Ile Arg Ala Thr Tyr
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355 360 365
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420 425 430
Ser Gly Asp Glu Asn Pro Asp Ile Glu Cys Ala Asp Cys Pro Ile Gly
435 440 445
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450 455 460
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Cys Lys Pro Gly Phe Gly Gly Pro Asn Cys Glu His Gly Ala Phe Ser
595 600 605
Cys Pro Ala Cys Tyr Asn Gln Val Lys Ile Gln Met Asp Gln Phe Met
610 615 620
Gln Gln Leu Gln Arg Met Glu Ala Leu Ile Ser Lys Ala Gln Gly Gly
625 630 635 640
Asp Gly Val Val Pro Asp Thr Glu Leu Glu Gly Arg Met Gln Gln Ala
645 650 655
Glu Gln Ala Leu Gln Asp Ile Leu Arg Asp Ala Gln Ile Ser Glu Gly
660 665 670
Ala Ser Arg Ser Leu Gly Leu Gln Leu Ala Lys Val Arg Ser Gln Glu
675 680 685
Asn Ser Tyr Gln Ser Arg Leu Asp Asp Leu Lys Met Thr Val Glu Arg
690 695 700
Val Arg Ala Leu Gly Ser Gln Tyr Gln Asn Arg Val Arg Asp Thr His
705 710 715 720
Arg Leu Ile Thr Gln Met Gln Leu Ser Leu Ala Glu Ser Glu Ala Ser
725 730 735
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740 745 750
Gly Phe Lys Ser Leu Ala Gln Glu Ala Thr Arg Leu Ala Glu Ser His
755 760 765
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770 775 780
Tyr Ser Lys Gln Ala Leu Ser Leu Val Arg Lys Ala Leu His Glu Gly
785 790 795 800
Val Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro Asp Gly Ala Val Val Gln Gly Leu
805 810 815
Val Glu Lys Leu Glu Lys Thr Lys Ser Leu Ala Gln Gln Leu Thr Arg
820 825 830
Glu Ala Thr Gln Ala Glu Ile Glu Ala Asp Arg Ser Tyr Gln His Ser
835 840 845
Leu Arg Leu Leu Asp Ser Val Ser Arg Leu Gln Gly Val Ser Asp Gln
850 855 860
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885 890 895
Lys Asn Leu Gly Asn Trp Lys Glu Glu Ala Gln Gln Leu Leu Gln Asn
900 905 910
Gly Lys Ser Gly Arg Glu Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Arg Ala Asn
915 920 925
Leu Ala Lys Ser Arg Ala Gln Glu Ala Leu Ser Met Gly Asn Ala Thr
930 935 940
Phe Tyr Glu Val Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Arg Glu Phe Asp Leu
945 950 955 960
Gln Val Asp Asn Arg Lys Ala Glu Ala Glu Glu Ala Met Lys Arg Leu
965 970 975
Ser Tyr Ile Ser Gln Lys Val Ser Asp Ala Ser Asp Lys Thr Gln Gln
980 985 990
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<213> Clostridium botulinum
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<400> 62
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Glu Cys Arg Ile Ser Pro Asp Leu Cys Gly Arg Gly Gln Cys Val Asn
1075 1080 1085
Thr Pro Gly Asp Phe Glu Cys Lys Cys Asp Glu Gly Tyr Glu Ser Gly
1090 1095 1100
Phe Met Met Met Lys Asn Cys Met Asp Ile Asp Glu Cys Gln Arg Asp
1105 1110 1115 1120
Pro Leu Leu Cys Arg Gly Gly Val Cys His Asn Thr Glu Gly Ser Tyr
1125 1130 1135
Arg Cys Glu Cys Pro Pro Gly His Gln Leu Ser Pro Asn Ile Ser Ala
1140 1145 1150
Cys Ile Asp Ile Asn Glu Cys Glu Leu Ser Ala His Leu Cys Pro Asn
1155 1160 1165
Gly Arg Cys Val Asn Leu Ile Gly Lys Tyr Gln Cys Ala Cys Asn Pro
1170 1175 1180
Gly Tyr His Ser Thr Pro Asp Arg Leu Phe Cys Val Asp Ile Asp Glu
1185 1190 1195 1200
Cys Ser Ile Met Asn Gly Gly Cys Glu Thr Phe Cys Thr Asn Ser Glu
1205 1210 1215
Gly Ser Tyr Glu Cys Ser Cys Gln Pro Gly Phe Ala Leu Met Pro Asp
1220 1225 1230
Gln Arg Ser Cys Thr Asp Ile Asp Glu Cys Glu Asp Asn Pro Asn Ile
1235 1240 1245
Cys Asp Gly Gly Gln Cys Thr Asn Ile Pro Gly Glu Tyr Arg Cys Leu
1250 1255 1260
Cys Tyr Asp Gly Phe Met Ala Ser Glu Asp Met Lys Thr Cys Val Asp
1265 1270 1275 1280
Val Asn Glu Cys Asp Leu Asn Pro Asn Ile Cys Leu Ser Gly Thr Cys
1285 1290 1295
Glu Asn Thr Lys Gly Ser Phe Ile Cys His Cys Asp Met Gly Tyr Ser
1300 1305 1310
Gly Lys Lys Gly Lys Thr Gly Cys Thr Asp Ile Asn Glu Cys Glu Ile
1315 1320 1325
Gly Ala His Asn Cys Gly Lys His Ala Val Cys Thr Asn Thr Ala Gly
1330 1335 1340
Ser Phe Lys Cys Ser Cys Ser Pro Gly Trp Ile Gly Asp Gly Ile Lys
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His Ala Asp Cys Lys Asn Thr Met Gly Ser Tyr Arg Cys Leu Cys Lys
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Ser Glu Asn Leu Asn Leu Cys Gly Asn Gly Gln Cys Leu Asn Ala Pro
1410 1415 1420
Gly Gly Tyr Arg Cys Glu Cys Asp Met Gly Phe Val Pro Ser Ala Asp
1425 1430 1435 1440
Gly Lys Ala Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Ser Leu Pro Asn Ile Cys
1445 1450 1455
Val Phe Gly Thr Cys His Asn Leu Pro Gly Leu Phe Arg Cys Glu Cys
1460 1465 1470
Glu Ile Gly Tyr Glu Leu Asp Arg Ser Gly Gly Asn Cys Thr Asp Val
1475 1480 1485
Asn Glu Cys Leu Asp Pro Thr Thr Cys Ile Ser Gly Asn Cys Val Asn
1490 1495 1500
Thr Pro Gly Ser Tyr Ile Cys Asp Cys Pro Pro Asp Phe Glu Leu Asn
1505 1510 1515 1520
Pro Thr Arg Val Gly Cys Val Asp Thr Arg Ser Gly Asn Cys Tyr Leu
1525 1530 1535
Asp Ile Arg Pro Arg Gly Asp Asn Gly Asp Thr Ala Cys Ser Asn Glu
1540 1545 1550
Ile Gly Val Gly Val Ser Lys Ala Ser Cys Cys Cys Ser Leu Gly Lys
1555 1560 1565
Ala Trp Gly Thr Pro Cys Glu Met Cys Pro Ala Val Asn Thr Ser Glu
1570 1575 1580
Tyr Lys Ile Leu Cys Pro Gly Gly Glu Gly Phe Arg Pro Asn Pro Ile
1585 1590 1595 1600
Thr Val Ile Leu Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln Glu Leu Pro Gly Leu
1605 1610 1615
Cys Gln Gly Gly Lys Cys Ile Asn Thr Phe Gly Ser Phe Gln Cys Arg
1620 1625 1630
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1635 1640 1645
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1650 1655 1660
Asn Thr Val Gly Asn Tyr Thr Cys Ile Cys Pro Pro Asp Tyr Met Gln
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Val Asn Gly Gly Asn Asn Cys Met Asp Met Arg Arg Ser Leu Cys Tyr
1685 1690 1695
Arg Asn Tyr Tyr Ala Asp Asn Gln Thr Cys Asp Gly Glu Leu Leu Phe
1700 1705 1710
Asn Met Thr Lys Lys Met Cys Cys Cys Ser Tyr Asn Ile Gly Arg Ala
1715 1720 1725
Trp Asn Lys Pro Cys Glu Gln Cys Pro Ile Pro Ser Thr Asp Glu Phe
1730 1735 1740
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1745 1750 1755 1760
Thr Gly Leu Pro Val Asp Ile Asp Glu Cys Arg Glu Ile Pro Gly Val
1765 1770 1775
Cys Glu Asn Gly Val Cys Ile Asn Met Val Gly Ser Phe Arg Cys Glu
1780 1785 1790
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1795 1800 1805
Ile Asp Glu Cys Gln Asn Gly Pro Val Cys Gln Arg Asn Ala Glu Cys
1810 1815 1820
Ile Asn Thr Ala Gly Ser Tyr Arg Cys Asp Cys Lys Pro Gly Tyr Arg
1825 1830 1835 1840
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1845 1850 1855
Pro Asn Ile Cys Ser His Gly Gln Cys Ile Asp Thr Val Gly Ser Phe
1860 1865 1870
Tyr Cys Leu Cys His Thr Gly Phe Lys Thr Asn Asp Asp Gln Thr Met
1875 1880 1885
Cys Leu Asp Ile Asn Glu Cys Glu Arg Asp Ala Cys Gly Asn Gly Thr
1890 1895 1900
Cys Arg Asn Thr Ile Gly Ser Phe Asn Cys Arg Cys Asn His Gly Phe
1905 1910 1915 1920
Ile Leu Ser His Asn Asn Asp Cys Ile Asp Val Asp Glu Cys Ala Ser
1925 1930 1935
Gly Asn Gly Asn Leu Cys Arg Asn Gly Gln Cys Ile Asn Thr Val Gly
1940 1945 1950
Ser Phe Gln Cys Gln Cys Asn Glu Gly Tyr Glu Val Ala Pro Asp Gly
1955 1960 1965
Arg Thr Cys Val Asp Ile Asn Glu Cys Leu Leu Glu Pro Arg Lys Cys
1970 1975 1980
Ala Pro Gly Thr Cys Gln Asn Leu Asp Gly Ser Tyr Arg Cys Ile Cys
1985 1990 1995 2000
Pro Pro Gly Tyr Ser Leu Gln Asn Glu Lys Cys Glu Asp Ile Asp Glu
2005 2010 2015
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2020 2025 2030
Glu Gly Ser Phe Lys Cys Leu Cys Pro Glu Gly Phe Ser Leu Ser Ser
2035 2040 2045
Ser Gly Arg Arg Cys Gln Asp Leu Arg Met Ser Tyr Cys Tyr Ala Lys
2050 2055 2060
Phe Glu Gly Gly Lys Cys Ser Ser Pro Lys Ser Arg Asn His Ser Lys
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2085 2090 2095
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2130 2135 2140
Thr Asp Gly Ser Tyr Arg Cys Glu Cys Pro Phe Gly Tyr Ile Leu Ala
2145 2150 2155 2160
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2165 2170 2175
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2195 2200 2205
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2355 2360 2365
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2405 2410 2415
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2420 2425 2430
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2485 2490 2495
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2515 2520 2525
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2530 2535 2540
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2565 2570 2575
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2595 2600 2605
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2645 2650 2655
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2660 2665 2670
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Leu Ala Ser Trp Asp Val Glu Lys Thr Ala Ile Phe Ala Phe Asn Ile
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2820 2825 2830
Ser Thr Pro Leu Tyr Lys Lys Lys Glu Leu Asn Gln Leu Glu Asp Lys
2835 2840 2845
Tyr Asp Lys Asp Tyr Leu Ser Gly Glu Leu Gly Asp Asn Leu Lys Met
2850 2855 2860
Lys Ile Gln Val Leu Leu His
2865 2870
<210> 63
<211> 2912
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Met Gly Arg Arg Arg Arg Leu Cys Leu Gln Leu Tyr Phe Leu Trp Leu
1 5 10 15
Gly Cys Val Val Leu Trp Ala Gln Gly Thr Ala Gly Gln Pro Gln Pro
20 25 30
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Ser Ala Thr Ala Gly Ser Glu Gly Gly Phe Leu Ala Pro Glu Tyr Arg
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65 70 75 80
Asp Val Leu Arg Gly Pro Asn Val Cys Gly Ser Arg Phe His Ser Tyr
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100 105 110
Pro Ile Cys Arg Asn Ser Cys Gly Asp Gly Phe Cys Ser Arg Pro Asn
115 120 125
Met Cys Thr Cys Ser Ser Gly Gln Ile Ser Ser Thr Cys Gly Ser Lys
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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225 230 235 240
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275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
Asn Gly Phe Ser Pro Gly Val Gly Gly Ala Gly Val Gly Ala Gly Gly
465 470 475 480
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485 490 495
Ile Cys Lys His His Ala Asn Leu Cys Leu Asn Gly Arg Cys Ile Pro
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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Asn Thr Asp Gly Ser Phe Gln Cys Ile Cys Asn Ala Gly Phe Glu Leu
595 600 605
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Thr Cys Tyr Gly Gly Ile Lys Lys Gly Val Cys Val Arg Pro Phe Pro
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Gly Ala Val Thr Lys Ser Glu Cys Cys Cys Ala Asn Pro Asp Tyr Gly
725 730 735
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740 745 750
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785 790 795 800
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805 810 815
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820 825 830
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850 855 860
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885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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Met Asn Gly Gly Cys Asp Thr Gln Cys Thr Asn Ser Glu Gly Ser Tyr
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Glu Cys Ser Cys Ser Glu Gly Tyr Ala Leu Met Pro Asp Gly Arg Ser
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1570 1575 1580
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1585 1590 1595 1600
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1890 1895 1900
His Gly Leu Cys Val Asp Leu Gln Gly Ser Tyr Gln Cys Ile Cys His
1905 1910 1915 1920
Asn Gly Phe Lys Ala Ser Gln Asp Gln Thr Met Cys Met Asp Val Asp
1925 1930 1935
Glu Cys Glu Arg His Pro Cys Gly Asn Gly Thr Cys Lys Asn Thr Val
1940 1945 1950
Gly Ser Tyr Asn Cys Leu Cys Tyr Pro Gly Phe Glu Leu Thr His Asn
1955 1960 1965
Asn Asp Cys Leu Asp Ile Asp Glu Cys Ser Ser Phe Phe Gly Gln Val
1970 1975 1980
Cys Arg Asn Gly Arg Cys Phe Asn Glu Ile Gly Ser Phe Lys Cys Leu
1985 1990 1995 2000
Cys Asn Glu Gly Tyr Glu Leu Thr Pro Asp Gly Lys Asn Cys Ile Asp
2005 2010 2015
Thr Asn Glu Cys Val Ala Leu Pro Gly Ser Cys Ser Pro Gly Thr Cys
2020 2025 2030
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Val Lys Ser Glu Asn Cys Ile Asp Ile Asn Glu Cys Asp Glu Asp Pro
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2085 2090 2095
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Cys Ser Val Pro Lys Ala Phe Asn Thr Thr Lys Ala Lys Cys Cys Cys
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Thr Val Pro Ser Leu His Asp Thr Arg Glu Asp Val Asn Glu Cys Leu
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2180 2185 2190
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2325 2330 2335
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2435 2440 2445
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2450 2455 2460
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2500 2505 2510
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2565 2570 2575
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2660 2665 2670
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Phe Ser Ser Ala Cys His Asp Val Asn Glu Cys Ser Ser Ser Lys Asn
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<210> 64
<211> 2809
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
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1 5 10 15
Leu Leu Ala Trp Ser Ala Leu Leu Cys Met Ala Gly Gly Gln Gly Arg
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1380 1385 1390
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Gly Pro Gln Asp Thr Pro Asp Lys Glu Glu Leu Leu Ser Ser Glu Ala
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2805
SEQUENCE LISTING
<110> Krystal Biotech, Inc.
<120> RECOMBINANT NUCLEIC ACIDS ENCODING COSMETIC PROTEIN(S) FOR
AESTHETIC APPLICATIONS
<150> US 62/663,476
<151> 2018-04-27
<160> 64
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ccacctggtc caccaggacc tccagggcct cctggccttg gaggaaattt tgccgctcag 240
tacgatggca aaggcgtcgg acttggccct ggacctatgg gacttatggg cccaagagga 300
ccaccaggtg ctgcaggcgc tccaggacca caaggatttc aaggaccagc tggcgagcct 360
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gctggcgaag atgggcaccc tggaaagcct ggtagacccg gcgaaagggg tgttgttgga 480
cctcaaggcg ccagaggctt tcctggaaca cctggactgc ctggcttcaa gggcatcaga 540
ggccacaatg gcctggacgg actgaaagga caacctggtg ctcctggcgt gaaaggcgaa 600
ccaggcgcac ctggcgaaaa tggcacacca ggacaaaccg gcgcaagagg acttcctggc 660
gagagaggaa gagttggagc cccaggtcca gcaggcgcac gaggatctga tggatctgtg 720
ggacctgttg gccctgccgg acctattgga agtgctggcc ctcctggatt tcctggcgca 780
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ggtgccaatg gactgacagg cgctaaaggt gcagctggcc ttccaggcgt tgccggtgca 960
ccaggactgc caggaccaag aggtatccct ggtcctgttg gagctgctgg cgctacgggt 1020
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<210> 5
<211> 4401
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
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ggaccccctg gtgaacctgg gcaagctggt ccttcaggcc ctccaggacc tcctggtgct 660
ataggtccat ctggtcctgc tggaaaagat ggagaatcag gtagacccgg acgacctgga 720
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cctggattaa agggtgaaaa tggtcttcca ggcgaaaatg gagctcctgg acccatgggt 900
ccaagagggg ctcctggtga gcgaggacgg ccaggacttc ctggggctgc aggtgctcgg 960
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ggtgaaactg gccctccagg acctgctggt ttccctggtg ctcctggaca gaatggtgaa 2460
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ggccctgttt gctttttata a 4401
<210> 6
<211> 4401
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
atgatgagct tcgtgcagaa aggcagctgg ctgctgctgg cactgctgca ccctacaatc 60
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ttcggcgagt gctgtgccgt ttgtccccaa cctcctaccg ctcctaccag acctcctaat 300
ggacagggac ctcagggccc taaaggcgat cctggacctc ctggaatccc cggcagaaat 360
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cctccaggac cgcctggaac aagtggacat ccaggatctc ccggcagtcc cggttatcag 600
ggaccacctg gcgaacctgg acaggcagga cctagtggtc ctcctggtcc accaggtgcc 660
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gagagaggat tgcctggtcc tccgggtatt aagggcccag ccggcattcc aggattcccc 780
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cctggactga aaggcgaaaa tggactgcca ggcgagaatg gcgcacccgg acctatggga 900
cctagaggtg ctccaggcga aagaggaagg ccaggacttc ctggtgctgc aggcgctaga 960
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ggagctgctg ccattgctgg aatcggcgga gagaaagccg gcggatttgc cccttattac 3660
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aactgccgcg acctgaagtt ctgtcacccc gagctgaaaa gcggcgagta ctgggttgac 3840
cccaaccagg gctgtaaact ggacgccatt aaggtgttct gcaacatgga aaccggcgag 3900
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cctggtttcg ctggaaatcc cggaccacca ggcttaccag ggatgaaggg tgatccaggt 480
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gtgatcgaca gactgagccg ggacgagctg gtcaagtttg agcctggcca gtcttatgcc 1980
ggcgtggtgc agtacagcca cagccagatg caagagcacg tgtccctgag aagccccagc 2040
atcagaaacg tgcaagagct gaaagaagcc atcaagtccc tgcagtggat ggctggcgga 2100
acctttactg gcgaggccct gcagtacacc agagatcaac tgctgcctcc ttctcctaac 2160
aaccggattg ccctcgtgat caccgacggc agaagcgaca cccagagaga caccacacct 2220
ctgaacgtgc tgtgcagccc cggcattcag gtggtgtctg tgggcatcaa ggacgtgttc 2280
gacttcatcc ccggcagcga ccagctgaac gtgatctctt gtcaaggact ggcccctagc 2340
caaggcagac caggactgtc tctggtcaaa gagaactacg ccgagctgct cgaggacgcc 2400
ttcctgaaga atgtgacagc ccagatctgc atcgacaaga agtgccccga ctacacatgc 2460
cccatcacct ttagcagccc tgccgacatc accatcctgc tggatggctc tgctagcgtg 2520
ggcagccaca acttcgacac caccaagaga ttcgccaagc ggctggccga gagatttctg 2580
acagccggca gaaccgatcc tgctcacgat gtgcgagtgg ccgtggtcca gtattctggc 2640
acaggccagc aaagacccga gagagcctct ctgcagttcc tgcagaacta cactgccctg 2700
gcctctgccg tggatgccat ggactttatc aacgacgcca ccgacgtgaa cgacgccctg 2760
ggctatgtga cccggtttta cagagaagcc tctagcggag ccgccaagaa gagactgctg 2820
ctgttcagcg acggcaactc ccaaggtgct acaccagccg ccattgagaa ggccgtgcaa 2880
gaagctcaga gagccggcat cgagatcttc gtggtggtcg tgggcagaca agtgaacgag 2940
cctcacatca gagtgctggt caccggcaag accgccgagt acgatgtggc ttatggcgag 3000
agccacctgt tcagagtgcc cagctatcag gctctgctga gaggcgtgtt ccaccagacc 3060
gtgtctagaa aggtggccct gggatga 3087
<210> 11
<211> 8835
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
atgacgctgc ggcttctggt ggccgcgctc tgcgccggga tcctggcaga ggcgccccga 60
gtgcgagccc agcacaggga gagagtgacc tgcacgcgcc tttacgccgc tgacattgtg 120
ttcttactgg atggctcctc atccattggc cgcagcaatt tccgcgaggt ccgcagcttt 180
ctcgaagggc tggtgctgcc tttctctgga gcagccagtg cacagggtgt gcgctttgcc 240
acagtgcagt acagcgatga cccacggaca gagttcggcc tggatgcact tggctctggg 300
ggtgatgtga tccgcgccat ccgtgagctt agctacaagg ggggcaacac tcgcacaggg 360
gctgcaattc tccatgtggc tgaccatgtc ttcctgcccc agctggcccg acctggtgtc 420
cccaaggtct gcatcctgat cacagacggg aagtcccagg acctggtgga cacagctgcc 480
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ttcagcatct tgaggacact actgcccctc gtttcccgga gagtgtgcac gactgctggt 660
ggcgtgcctg tgacccgacc tccggatgac tcgacctctg ctccacgaga cctggtgctg 720
tctgagccaa gcagccaatc cttgagagta cagtggacag cggccagtgg ccctgtgact 780
ggctacaagg tccagtacac tcctctgacg gggctgggac agccactgcc gagtgagcgg 840
caggaggtga acgtcccagc tggtgagacc agtgtgcggc tgcggggtct ccggccactg 900
accgagtacc aagtgactgt gattgccctc tacgccaaca gcatcgggga ggctgtgagc 960
gggacagctc ggaccactgc cctagaaggg ccggaactga ccatccagaa taccacagcc 1020
cacagcctcc tggtggcctg gcggagtgtg ccaggtgcca ctggctaccg tgtgacatgg 1080
cgggtcctca gtggtgggcc cacacagcag caggagctgg gccctgggca gggttcagtg 1140
ttgctgcgtg acttggagcc tggcacggac tatgaggtga ccgtgagcac cctatttggc 1200
cgcagtgtgg ggcccgccac ttccctgatg gctcgcactg acgcttctgt tgagcagacc 1260
ctgcgcccgg tcatcctggg ccccacatcc atcctccttt cctggaactt ggtgcctgag 1320
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gtgcgcagca cccagggggt tgagcggacc ctggtgcttc ctgggagtca gacagcattc 1680
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gttccagggc tgcgggttgt ggtgtcagat gcaacgcgag tgagggtggc ctggggaccc 1860
gtccctggag ccagtggatt tcggattagc tggagcacag gcagtggtcc ggagtccagc 1920
cagacactgc ccccagactc tactgccaca gacatcacag ggctgcagcc tggaaccacc 1980
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tcagcccacg gcccagagaa atcccagttg gtttctgggg aggccacggt ggctgagctg 2220
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gatgggcccc ctgcctctgt ggttgtgagg actgcccctg agcctgtggg tcgtgtgtcg 2340
aggctgcaga tcctcaatgc ttccagcgac gttctacgga tcacctgggt aggggtcact 2400
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tcagtgcgag tgactgcact tgtcggggac cgcgagggca cacctgtctc cattgttgtc 2580
actacgccgc ctgaggctcc gccagccctg gggacgcttc acgtggtgca gcgcggggag 2640
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caacctgagg gtggccagga acagtcccgg gtcctggggc ccgagctcag cagctatcac 2760
ctggacgggc tggagccagc gacacagtac cgcgtgaggc tgagtgtcct agggccagct 2820
ggagaagggc cctctgcaga ggtgactgcg cgcactgagt cacctcgtgt tccaagcatt 2880
gaactacgtg tggtggacac ctcgatcgac tcggtgactt tggcctggac tccagtgtcc 2940
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gggtccccgc agacacttcc agggatctca agctcccagc gggtgacagg gctagagcct 3060
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gctcacagat acatgttggc accagatgct cctgggcgcc gccagcacgt accaggggtg 3480
atggttctgc tagtggatga acccttgaga ggtgacatat tcagccccat ccgtgaggcc 3540
caggcttctg ggcttaatgt ggtgatgttg ggaatggctg gagcggaccc agagcagctg 3600
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cagccccggc cagagccctg cccagtgtat tgtccaaagg gccagaaggg ggaacctgga 3780
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ggtgctcccg gcccccaggg gccccctgga agtgccactg ccaagggcga gaggggcttc 3900
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cctgggcttc ctgggcggaa aggggaccct ggaccatcgg gcccccctgg acctcgtgga 4140
ccactggggg acccaggacc ccgtggcccc ccagggcttc ctggaacagc catgaagggt 4200
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cctggaaaga aaggagaaaa aggtgactct gaggatggag ctccaggcct cccaggacaa 4380
cctgggtctc cgggtgagca gggcccacgg ggacctcctg gagctattgg ccccaaaggt 4440
gaccggggct ttccagggcc cctgggtgag gctggagaga agggcgaacg tggaccccca 4500
ggcccagcgg gatcccgggg gctgccaggg gttgctggac gtcctggagc caagggtcct 4560
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agcaatggtg accaaggtcc caaaggagac aggggtgtgc caggcatcaa aggagaccgg 6420
ggagagcctg gaccgagggg tcaggacggc aacccgggtc taccaggaga gcgtggtatg 6480
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ggaccttctg gcctgaaggg ggagcctgga gagacaggac ctccaggacg gggcctgact 6660
ggacctactg gagctgtggg acttcctgga ccccccggcc cttcaggcct tgtgggtcca 6720
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cgagatggtg ccagtggaaa agatggagac agagggagcc ctggtgtgcc agggtcacca 6840
ggtctgcctg gccctgtcgg acctaaagga gaacctggcc ccacgggggc ccctggacag 6900
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cctcctggcc ctccaggtgt gaagggagat ctgggcctcc ctggcctgcc cggtgctcct 7200
ggtgttgttg ggttcccggg tcagacaggc cctcgaggag agatgggtca gccaggccct 7260
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ccacctggac caccggggtc agtgggacca cctggggcct ctggactcaa aggagacaag 7380
ggagaccctg gagtagggct gcctgggccc cgaggcgagc gtggggagcc aggcatccgg 7440
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aggggagagc gtggggagaa gggtgatgtt gggagtgcag gactaaaggg tgacaaggga 7560
gactcagctg tgatcctggg gcctccaggc ccacggggtg ccaaggggga catgggtgaa 7620
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ccccggggcc tcaagggtga acggggagtg aagggagcct gtggccttga tggagagaag 7920
ggagacaagg gagaagctgg tcccccaggc cgccccgggc tggcaggaca caaaggagag 7980
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gaggagtacc aggaccctga agctccttgg gatagtgatg acccctgttc cctgccactg 8640
gatgagggct cctgcactgc ctacaccctg cgctggtacc atcgggctgt gacaggcagc 8700
acagaggcct gtcacccttt tgtctatggt ggctgtggag ggaatgccaa ccgttttggg 8760
acccgtgagg cctgcgagcg ccgctgccca ccccgggtgg tccagagcca ggggacaggt 8820
actgcccagg actga 8835
<210> 12
<211> 8835
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
atgaccctga gactgctggt ggctgccctg tgtgctggaa ttctggctga ggctcctaga 60
gtgcgggccc agcatagaga aagagtgacc tgtacacggc tgtacgccgc cgatatcgtg 120
tttctgctgg atggcagcag cagcatcggc cggtccaatt tcagagaagt gcggagcttt 180
ctggaaggcc tggtgctgcc tttttctggc gctgcttctg cccagggcgt cagatttgcc 240
accgtgcagt acagcgacga ccctagaaca gagtttggcc tggatgctct cggcagcggc 300
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cagagactga aaggacaggg cgtgaaactg ttcgccgtgg gcatcaagaa cgccgatcct 540
gaggaactga agagagtggc cagccagcct accagcgatt tcttcttctt cgtgaacgac 600
ttcagcatcc tgcggaccct gctgcctctg gtgtctagaa gagtgtgtac aacagccggc 660
ggagtgcctg tgaccagacc tcctgatgat agcacaagcg cccctagaga tctggtgctg 720
tctgagccaa gcagccagag tctgagagtg cagtggacag ctgctagcgg ccctgtgaca 780
ggctacaagg tgcagtatac acctctgaca ggcctgggcc agcctctgcc ttctgagaga 840
caagaagtga acgtcccagc cggcgaaaca tctgtcagac tgagaggact gaggcccctg 900
accgagtacc aagtgacagt gatcgccctg tacgccaatt ctatcggcga ggccgtgtct 960
ggcacagcca gaacaacagc tctggaagga ccagagctga ccatccagaa cacaacagcc 1020
cattctctgc tggttgcttg gagatctgtg cctggcgcca ccggctatag agtgacttgg 1080
agagttctga gcggaggccc cacacagcag caagaacttg gacctggaca gggctccgtg 1140
ctgctgagag atctcgagcc tggcaccgat tacgaagtga ccgtgtctac cctgttcggc 1200
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ccaacaggac ctgagctgcc tgtgtctcct gtgactgatc tgcaggccac agaactgcct 1560
ggccagagag tcagagttag ctggtcacct gttccaggcg ccacacagta cagaatcatc 1620
gtgcggtcta cacagggcgt cgagagaaca ctggttctgc ctggaagcca gaccgccttc 1680
gatctggatg atgtgcaggc cggactgtcc tacacagtca gagtgtctgc cagagtgggc 1740
cctagagaag gatctgcctc tgtgctgacc gtgcggagag agcctgaaac accactggca 1800
gtgcctggac tgagagtggt ggtgtcagat gccaccagag ttagagtggc ttggggacca 1860
gttcctggcg cctctggctt tagaatcagc tggtctacag gctctggccc cgaaagctct 1920
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taccaggtgg ccgttagcgt gctgagagga agagaagaag gccctgccgc cgtcatcgtg 2040
gctagaactg atcctctggg acctgtgcgg acagtgcacg tgacacaagc ctctagcagc 2100
agcgtgacca tcacctggac aagagtgcca ggcgctacag gatacagagt gtcctggcat 2160
tctgctcacg gccctgagaa gtctcagctg gtgtctggcg aagccacagt ggctgaactc 2220
gacggactgg aacctgacac agagtatact gtgcacgtgc gggctcatgt ggctggtgtt 2280
gatggacctc ctgcttctgt ggtcgtcaga acagcccctg aacctgtggg aagagtgtcc 2340
agactgcaga tcctgaatgc cagcagcgac gtgctgagga tcacatgggt tggagtgacc 2400
ggcgccacag cttatagact cgcctggggt agaagcgaag gcggccctat gagacatcag 2460
atcctgcctg gcaataccga ctccgccgag attagaggcc ttgaaggcgg agtgtcttac 2520
agcgttagag tgacagccct cgtgggcgat agagaaggca cacctgtgtc catcgtggtc 2580
accacacctc cagaagctcc tccagctctg ggaacactgc atgtggtgca gagaggcgag 2640
cactctctga gactgagatg ggaacctgtg ccacgcgctc agggatttct gctgcattgg 2700
caaccagaag gcggacaaga gcagagcaga gtgctgggac cagaactgag cagctaccac 2760
ctcgatggac ttgagcctgc cactcagtat agagtcagac tgtcagtgct ggggcctgcc 2820
ggcgaaggac cttctgctga agtgacagct agaaccgagt ctcccagagt gcccagcatc 2880
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agagccagct cttacatcct gtcttggcgg cctctcagag gaccaggcca agaagttcct 3000
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tctgtgaccc agactccagt gtgtcctaga ggactggccg atgtggtgtt cctgcctcac 3180
gctacacagg acaatgccca tagagccgag gccacaagac gcgtgctgga aagactggtt 3240
cttgcccttg gaccactggg acctcaggct gttcaagtgg gcctgctgtc ctactctcac 3300
agaccctctc cactgttccc tctgaacggc tctcacgacc tgggcatcat cctgcagaga 3360
atccgggaca tgccctacat ggacccctct ggcaacaatc tgggcacagc cgttgtgact 3420
gcccacagat atatgctggc cccagatgct cctggcagac gacaacatgt ccctggcgtt 3480
atggtgctgc tggtcgatga acccctgcgg ggcgatatct ttagccctat tagagaagcc 3540
caggccagcg gcctgaatgt ggttatgctt ggaatggctg gcgccgatcc agagcagctt 3600
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tctctggatc aggctgtgtc tggactggct acagcactgt gccaggcaag cttcaccaca 3720
cagcctagac ctgagccttg tccagtgtac tgccctaagg gacagaaggg cgaacctggc 3780
gaaatgggac ttagaggcca agtgggacca cctggcgatc ctggacttcc tggaagaact 3840
ggtgctcctg gacctcaagg tcctcctgga agtgccacag ccaagggcga aagaggattc 3900
cctggcgctg atggcagacc aggatctcct ggtagagccg gcaatcctgg aacacctggc 3960
gcaccaggac tcaaaggatc tccaggactg cctggaccta gaggcgatcc aggcgagaga 4020
ggaccaagag gtccaaaagg cgaacccggt gctccaggac aagtgattgg cggagaagga 4080
cccggattgc ccggaagaaa aggcgaccct ggaccaagtg gacctccagg acctagggga 4140
cctttgggag atcccggtcc aagaggccct cctggattgc ctggtacagc catgaagggc 4200
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ggcgaaccag ggttgcctgg actccctggc tcacctggac cacaaggacc tgttggccca 4320
cctggaaaga aaggcgaaaa gggcgattct gaggatggcg ccccagggct tcctggacaa 4380
ccaggctctc caggcgaaca aggacccaga gggcctccag gtgctattgg ccctaaaggc 4440
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ggacctgccg gatctagagg acttccaggt gttgctggca gacctggcgc taaaggtcct 4560
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gatcctgctg ttgttggacc agctgttgca ggcccaaagg gcgagaaggg cgacgttgga 4680
cctgctggac caaggggagc tacaggcgtt caaggcgaaa ggggtccacc tggacttgtt 4740
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ggcagagctg ggccaccagg cgatagtggg cctccaggcg aaaaaggcga tcctggtaga 4860
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ggcgctcctg gtgttagagg ccctgttgga gaaaagggcg accaaggcga ccctggcgag 5040
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ggttttcctg gtgtcccagg cggaactgga ccaaaaggcg atagaggcga aacaggctct 5760
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cctggaactc ctggaccgcc aggaccacct ggtcctaaag tgtcagtgga tgagcctgga 6300
ccaggtctta gcggagaaca aggacctcca ggcctgaaag gcgctaaggg cgaaccaggt 6360
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actgcccagg actaa 8835
<210> 13
<211> 4494
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
atggatgtaa ccaagaaaaa caaacgagat ggaactgaag tcactgagag aattgtcact 60
gaaacagtaa ccacaagact tacatcctta ccaccaaaag gcgggaccag caatggctat 120
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cagagctcat ccctcctcaa caccaatgcc tactctgcgg gatcagtctt cggagttcca 780
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cctggtcccc caggacctgt caccaccatc acaggcgaga ctttcgacta ctcagagctg 3180
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agcttcattg ttggcccccc aggccctcct gggccgcagg gaccccctgg ggacagccgc 3840
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gggcaaaaag gagagatggg cactccagga cccaaaggtg acaggggccc tgctgggcca 4380
ccaggtcatc ctgggccacc tggccctcga ggacacaagg gagaaaaagg agacaaaggt 4440
gaccaagtct atgctgggcg gagaaggaga agaagtattg ctgtcaagcc gtga 4494
<210> 14
<211> 4494
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
atggacgtga ccaagaagaa caagcgcgac ggcaccgaag tgaccgagag aatcgtgacc 60
gaaaccgtga ccaccagact gaccagcctg cctcctaaag gcggcacctc taatggctac 120
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<210> 15
<211> 1464
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
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<213> Homo sapiens
<400> 16
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<213> Homo sapiens
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Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly His Pro Gly Pro Pro Gly Pro Val Gly
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Pro Ala Gly Lys Ser Gly Asp Arg Gly Glu Ser Gly Pro Ala Gly Pro
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Ala Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly Ser Arg Gly Ala Pro Gly Pro Gln
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Gly Pro Arg Gly Asp Lys Gly Glu Thr Gly Glu Arg Gly Ala Ala Gly
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Ile Lys Gly His Arg Gly Phe Pro Gly Asn Pro Gly Ala Pro Gly Ser
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Pro Gly Pro Ala Gly Gln Gln Gly Ala Ile Gly Ser Pro Gly Pro Ala
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Gly Ala Ala Ala Ile Ala Gly Ile Gly Gly Glu Lys Ala Gly Gly Phe
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Ile Ser Pro Asp Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Asn Cys Arg Asp
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<400> 18
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Lys Gly Glu Lys Gly Gln Lys Gly Glu Pro Gly Phe Gln Gly Met Pro
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Gly Val Gly Glu Lys Gly Glu Pro Gly Lys Pro Gly Pro Arg Gly Lys
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Gly Pro Arg Gly Glu Pro Gly Pro Lys Gly Phe Pro Gly Leu Pro Gly
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740 745 750
Val Arg Ala His Val Ala Gly Val Asp Gly Pro Pro Ala Ser Val Val
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Val Arg Thr Ala Pro Glu Pro Val Gly Arg Val Ser Arg Leu Gln Ile
770 775 780
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<210> 21
<211> 1497
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
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1460 1465 1470
Lys Gly Glu Lys Gly Asp Lys Gly Asp Gln Val Tyr Ala Gly Arg Arg
1475 1480 1485
Arg Arg Arg Ser Ile Ala Val Lys Pro
1490 1495
<210> 22
<211> 148
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
gaattcgtcg attcggttgc agcatttaaa gcggttgaca actttaaaag aaggaaaaag 60
aaggttgaag aaaagggtgt agtaagtaag tataagtaca gaccggagaa gtacgccggt 120
cctgattcgt ttaatttgaa agaagaaa 148
<210> 23
<211> 491
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
gttattttcc accatattgc cgtcttttgg caatgtgagg gcccggaaac ctggccctgt 60
cttcttgacg agcattccta ggggtctttc ccctctcgcc aaaggaatgc aaggtctgtt 120
gaatgtcgtg aaggaagcag ttcctctgga agcttcttga agacaaacaa cgtctgtagc 180
gaccctttgc aggcagcgga accccccacc tggcgacagg tgcctctgcg gccaaaagcc 240
acgtgtataa gatacacctg caaaggcggc acaaccccag tgccacgttg tgagttggat 300
agttgtggaa agagtcaaat ggctcacctc aagcgtattc aacaaggggc tgaaggatgc 360
ccagaaggta ccccattgta tgggatctga tctggggcct cggtgcacat gctttacatg 420
tgtttagtcg aggttaaaaa gcgtctaggc cccccgaacc acggggacgt ggttttcctt 480
tgaaaaacac g 491
<210> 24
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 24
agggccaaga ggggcagcgg cgagggcagg ggcagcctgc tgacctgcgg cgacgtggag 60
gagaaccccg gcccc 75
<210> 25
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct 60
ggacct 66
<210> 26
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 26
ggaagcggac agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaac 60
cctggacct 69
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<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 27
ggaagcggag tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaaccctg gacct 75
<210> 28
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 28
Arg Ala Lys Arg Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 29
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 29
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 30
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 30
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 31
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 31
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 32
<211> 8565
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 32
atgttcagct tcgtggacct gagactgctg ctgctcctgg ctgctacagc cctgctgaca 60
cacggacaag aggaaggcca ggtcgaagga caggacgagg acatccctcc tatcacctgt 120
gtgcagaacg gcctgagata ccacgaccgg gatgtgtgga agcccgagcc ttgcagaatc 180
tgcgtgtgcg acaatggcaa ggtgctgtgc gacgacgtga tctgcgacga gacaaagaat 240
tgccctggcg ccgaagtgcc tgagggcgaa tgttgtcctg tgtgccctga tggcagcgag 300
agccccacag atcaagagac aacaggcgtg gaaggcccca agggcgatac aggacctaga 360
ggtcctagag gacctgccgg acctcctggc agagatggaa ttcctggaca gcctggactg 420
cccggaccac ctggacctcc agggcctcca ggtccaccag gactcggagg aaattttgcc 480
ccacagctga gctacggcta cgacgagaaa agcacaggcg gcatctctgt gcctggacct 540
atgggacctt ctggcccaag aggacttcct ggtcctcctg gtgctccagg acctcaggga 600
tttcaaggac caccaggcga acctggcgaa ccaggcgcta gtggtccaat gggaccaaga 660
ggccctcctg ggccaccagg caaaaatggc gacgatggcg aagccggaaa gcctggaagg 720
cctggcgaaa gaggcccgcc aggaccgcaa ggcgctagag ggttgcctgg aactgcagga 780
ctgcctggca tgaagggcca cagaggcttt tctggactgg atggcgctaa gggcgacgct 840
ggaccagcag gacctaaagg cgagcctgga tctcctggcg agaatggtgc acctggacag 900
atgggtccca gaggattgcc aggcgagaga ggtagacctg gcgctccggg accagccggt 960
gctagaggaa atgatggcgc aacaggtgct gctgggcctc ctggaccaac cggaccagct 1020
ggcccacctg gatttccagg cgctgttgga gcaaagggcg aagcaggccc acaaggacct 1080
aggggatctg aaggtcctca gggcgttaga ggcgagccag ggccacctgg gcctgccggt 1140
gcagctggac ctgctggaaa ccctggtgct gatggacagc caggtgccaa aggtgctaat 1200
ggcgcccctg gaattgccgg cgctccaggt tttcccggcg caagagggcc atctggacct 1260
caaggcccag gcggacctcc gggtcctaag ggaaatagcg gagagccagg cgctcctggg 1320
agtaaaggcg atactggcgc aaaaggcgaa cccggacctg tgggagttca aggacctcct 1380
ggaccagctg gcgaggaagg caaaagaggc gctaggggag aaccaggacc aacagggctc 1440
cctggtccac ctggcgagcg cggaggacct ggatctagag gattccctgg cgcagatggc 1500
gtggccggac caaaaggacc tgcaggcgaa aggggatcac caggtcctgc aggccctaag 1560
ggttctccag gcgaggctgg cagacccggc gaagctggac tcccaggtgc taagggactg 1620
acaggctcac caggatctcc cggaccagac ggaaaaacag gacctccagg accggcagga 1680
caggatggta gacccggtcc tcctggaccg cctggtgcaa gaggacaagc tggcgtgatg 1740
ggctttcctg gaccaaaagg tgcagccggc gaacctggaa aagcaggcga gaggggagtt 1800
cccggacctc caggtgctgt tggacctgcc ggaaaagatg gcgaagctgg tgcacaaggt 1860
cctccagggc cagccggacc agccggcgag agaggcgaac aaggaccagc cggatctcca 1920
ggatttcagg gactgccagg gcctgctggc ccgcctggcg aggcagggaa gccaggcgaa 1980
cagggtgttc ctggcgatct tggagcccct ggtcctagcg gagctagagg cgaaagagga 2040
tttcctggcg aaaggggcgt tcagggtcca ccgggaccag ctggaccaag gggtgcaaat 2100
ggtgccccag gcaatgacgg tgctaaaggc gacgcaggcg ccccaggtgc tcctggatct 2160
caaggcgcac ctggacttca gggaatgcct ggcgaacggg gagctgctgg acttcccggt 2220
ccaaaaggcg ataggggaga tgctggtcct aagggcgctg atggctctcc tggaaaggat 2280
ggcgtcagag gcctgacagg cccaattggc cctccgggac ctgctggcgc tccaggcgat 2340
aagggcgaat ctggacctag tggacccgct ggtcctacag gtgctagggg agccccaggc 2400
gaccggggag agcctggtcc accaggacct gctggatttg ctggacctcc tggcgctgat 2460
ggtcaacctg gtgctaaggg cgagccaggc gacgctggtg caaaaggcga cgctggtcca 2520
cctggaccgg ccggacctgc tgggccgcca ggacctattg gaaatgttgg tgcccctggc 2580
gccaaaggcg caagaggatc tgctggccca ccaggcgcta caggattccc aggtgccgct 2640
ggaagagttg gaccaccggg gccaagtgga aatgctggac caccgggacc gccaggacca 2700
gccggcaaag aaggtggaaa aggccctagg ggcgaaactg gccctgcagg caggccaggc 2760
gaagtgggcc ctccaggacc tccggggcct gccggcgaaa aaggatctcc aggcgcagat 2820
ggacccgcag gcgctcccgg aacaccaggt ccacagggaa ttgctggaca aaggggagtt 2880
gtcggcctgc caggacagag gggagagaga ggttttccag gactccctgg gccaagcgga 2940
gaacctggca aacagggacc atctggtgcc agcggagaga gagggccacc aggaccaatg 3000
ggtcctccag gattggcagg gcctcctggc gaatctggta gagaaggtgc tccaggcgcc 3060
gagggatctc ctggacgtga tggttctcct ggcgccaagg gcgatagagg cgaaacaggc 3120
ccagctggac ctccaggcgc acccggcgct ccaggcgcac caggacctgt tggccctgct 3180
ggaaaatctg gcgacagagg cgaaactgga cccgcaggac cagccggacc tgttggacct 3240
gtgggtgcta gaggacccgc tggaccacaa ggtcctagag gcgacaaggg cgaaacaggc 3300
gagcaaggcg acagaggcat caagggacac agaggattca gcggactgca gggaccacca 3360
gggccgcctg gaagtcccgg cgagcaggga ccaagcggag ctagtggtcc cgccggacct 3420
agaggaccac ctggttctgc tggtgcaccc ggaaaggacg gactgaatgg gctccccgga 3480
cctattgggc cacctggacc tagaggaaga acaggcgacg caggaccagt tggaccacct 3540
gggccacctg gaccgcctgg tcctcctgga cctccttctg ccggattcga cttcagcttc 3600
ctgcctcagc ctcctcaaga gaaggcccat gacggcggca gatattacag agccgacgac 3660
gccaacgtcg tgcgggacag agatctggaa gtggacacca cactgaagtc cctgtctcag 3720
cagatcgaga acatcagaag ccccgagggc agcagaaaga accctgccag aacctgtcgg 3780
gacctgaaga tgtgccacag cgattggaag tctggcgagt actggatcga ccccaaccag 3840
ggctgcaacc tggatgccat caaggtgttc tgcaacatgg aaaccggcga gacatgcgtg 3900
taccccacac agccatctgt ggctcagaag aactggtaca tcagcaagaa ccccaaggac 3960
aagcggcacg tttggttcgg cgagagcatg accgatggct tccagtttga gtatggcggc 4020
cagggctctg accctgccga tgttgctatc cagctgacct tcctgcggct gatgtctaca 4080
gaggccagcc agaacatcac ctaccactgc aagaacagcg tggcctacat ggatcagcag 4140
accggcaacc tgaagaaggc actgctgctt cagggcagca acgagatcga gatcagagcc 4200
gagggcaaca gccggttcac ctacagcgtg acagtggatg gctgcaccag ccatacaggc 4260
gcttggggca agaccgtgat cgagtacaag accaccaaga ccagcagact gcccatcatc 4320
gatgtggccc ctctggatgt tggggcaccc gatcaagagt tcggcttcga tgtgggccca 4380
gtgtgcttcc tgagggccaa gaggggcagc ggcgagggca ggggcagcct gctgacctgc 4440
ggcgacgtgg aggagaaccc cggccccctg agcttcgtgg acaccagaac actgctgctg 4500
ctggccgtga cactgtgtct ggccacttgt cagagcctgc aagaggaaac agtgcggaaa 4560
ggacctgccg gcgatagagg acctagaggc gaaagaggtc ctcctggacc tcctggtaga 4620
gatggcgagg atggacctac aggaccacct ggtccaccag gacctccagg gcctcctggc 4680
cttggaggaa attttgccgc tcagtacgat ggcaaaggcg tcggacttgg ccctggacct 4740
atgggactta tgggcccaag aggaccacca ggtgctgcag gcgctccagg accacaagga 4800
tttcaaggac cagctggcga gcctggcgaa cctggacaaa caggtcctgc tggtgctaga 4860
ggaccagccg ggccacctgg aaaagctggc gaagatgggc accctggaaa gcctggtaga 4920
cccggcgaaa ggggtgttgt tggacctcaa ggcgccagag gctttcctgg aacacctgga 4980
ctgcctggct tcaagggcat cagaggccac aatggcctgg acggactgaa aggacaacct 5040
ggtgctcctg gcgtgaaagg cgaaccaggc gcacctggcg aaaatggcac accaggacaa 5100
accggcgcaa gaggacttcc tggcgagaga ggaagagttg gagccccagg tccagcaggc 5160
gcacgaggat ctgatggatc tgtgggacct gttggccctg ccggacctat tggaagtgct 5220
ggccctcctg gatttcctgg cgcacccgga ccaaagggcg aaattggagc tgtgggaaac 5280
gccggacctg caggcccagc tggaccaagg ggagaagttg gattgcctgg actgagcgga 5340
ccagttgggc caccagggaa tcctggtgcc aatggactga caggcgctaa aggtgcagct 5400
ggccttccag gcgttgccgg tgcaccagga ctgccaggac caagaggtat ccctggtcct 5460
gttggagctg ctggcgctac gggtgccaga ggacttgttg gagaacctgg gccagccgga 5520
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ggaccatcag gcgaagaagg caaacgaggc cctaatggcg aagccggtag tgccgggcct 5640
cctggaccac caggccttag aggatctcct ggctctagag gattgccagg cgctgatggt 5700
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ggtccaaatg gcgacgctgg cagaccaggc gagcccggtc ttatggggcc tagagggttg 5820
cctggaagcc ctggcaatat cggcccagcc ggaaaagaag gccctgttgg actccctggc 5880
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gctggactcg ctggtgcaag gggagcacct ggacctgacg gaaacaatgg tgctcaaggg 6060
ccgcctgggc cacaaggtgt tcaaggtgga aaaggcgagc agggcccacc tgggcctcca 6120
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agaggactgc acggcgagtt tggcttgccg ggtcctgccg gtccacgggg agagagaggc 6240
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ggacctccag gacctgatgg caacaaaggc gaacctggtg ttgtgggcgc tgtgggaaca 6360
gctggacctt ctggtccttc tggattgccc ggcgagcgcg gagcagctgg tattcctggt 6420
ggcaaaggcg aaaagggcga gcctggactc agaggcgaga tcggcaatcc cggacgagat 6480
ggcgctagag gcgccccagg tgcagttggt gccccgggac ctgctggcgc aacaggcgac 6540
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gagaggggcg aagtgggacc cgctggaccc aatggatttg ctgggcccgc tggcgctgct 6660
ggtcaacctg gcgccaaagg cgagcgggga gctaaaggtc ctaaaggcga gaatggcgtc 6720
gtgggcccta ctggaccagt gggagcagca ggccccgcag gtcctaacgg accacctgga 6780
ccagctgggt ctagaggcga cggcggaccg cctggaatga caggttttcc aggcgccgct 6840
ggaagaacag gtcctccagg accatctggc atctctggtc caccagggcc acctggtcct 6900
gctggaaaag aaggactgag aggccctagg ggcgatcagg gtccagttgg aagaaccggc 6960
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ggaactgcag gaccgccggg aactcccggt cctcaaggat tgcttggcgc ccctggaatt 7080
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gatggcccgc ctgggagaga tggacagcct ggacataagg gcgagcgagg ctacccaggc 7320
aatattggac ctgtcggcgc agccggtgct cccggacctc atggtccagt cggtccagcc 7380
gggaagcacg gaaatagggg agaaacagga ccctccggtc ctgttggccc agctggcgca 7440
gttggaccaa gaggcccatc cggacctcag ggaatccgcg gagataaggg cgaacctggc 7500
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ggcattgctg gccatcatgg cgatcaaggt gcacccggta gtgtgggtcc cgccggaccg 7620
aggggtcccg ctggtccatc tggacccgcc ggaaaagatg gcagaacagg acatcctggc 7680
acagtggggc ctgccggaat tagaggccca cagggacatc aaggccccgc tgggccgcca 7740
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gagggcagca gaaagaaccc tgccagaacc tgcagggacc tgagactgtc tcaccccgaa 7980
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cagctggctt tcatgagact gctggccaat tacgccagcc agaacatcac ctaccactgc 8280
aagaacagca ttgcctacat ggacgaggaa accggcaacc tgaagaaagc cgtgatcctg 8340
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accaacaagc ccagcagact gcccttcctg gatatcgccc cactggatat tggaggcgcc 8520
gaccaagagt tctttgtgga catcggcccc gtgtgcttca agtga 8565
<210> 33
<211> 8644
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 33
atgttcagct tcgtggacct gagactgctg ctgctcctgg ctgctacagc cctgctgaca 60
cacggacaag aggaaggcca ggtcgaagga caggacgagg acatccctcc tatcacctgt 120
gtgcagaacg gcctgagata ccacgaccgg gatgtgtgga agcccgagcc ttgcagaatc 180
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ggtcctagag gacctgccgg acctcctggc agagatggaa ttcctggaca gcctggactg 420
cccggaccac ctggacctcc agggcctcca ggtccaccag gactcggagg aaattttgcc 480
ccacagctga gctacggcta cgacgagaaa agcacaggcg gcatctctgt gcctggacct 540
atgggacctt ctggcccaag aggacttcct ggtcctcctg gtgctccagg acctcaggga 600
tttcaaggac caccaggcga acctggcgaa ccaggcgcta gtggtccaat gggaccaaga 660
ggccctcctg ggccaccagg caaaaatggc gacgatggcg aagccggaaa gcctggaagg 720
cctggcgaaa gaggcccgcc aggaccgcaa ggcgctagag ggttgcctgg aactgcagga 780
ctgcctggca tgaagggcca cagaggcttt tctggactgg atggcgctaa gggcgacgct 840
ggaccagcag gacctaaagg cgagcctgga tctcctggcg agaatggtgc acctggacag 900
atgggtccca gaggattgcc aggcgagaga ggtagacctg gcgctccggg accagccggt 960
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ggcccacctg gatttccagg cgctgttgga gcaaagggcg aagcaggccc acaaggacct 1080
aggggatctg aaggtcctca gggcgttaga ggcgagccag ggccacctgg gcctgccggt 1140
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ggcgcccctg gaattgccgg cgctccaggt tttcccggcg caagagggcc atctggacct 1260
caaggcccag gcggacctcc gggtcctaag ggaaatagcg gagagccagg cgctcctggg 1320
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ggaccagctg gcgaggaagg caaaagaggc gctaggggag aaccaggacc aacagggctc 1440
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gtggccggac caaaaggacc tgcaggcgaa aggggatcac caggtcctgc aggccctaag 1560
ggttctccag gcgaggctgg cagacccggc gaagctggac tcccaggtgc taagggactg 1620
acaggctcac caggatctcc cggaccagac ggaaaaacag gacctccagg accggcagga 1680
caggatggta gacccggtcc tcctggaccg cctggtgcaa gaggacaagc tggcgtgatg 1740
ggctttcctg gaccaaaagg tgcagccggc gaacctggaa aagcaggcga gaggggagtt 1800
cccggacctc caggtgctgt tggacctgcc ggaaaagatg gcgaagctgg tgcacaaggt 1860
cctccagggc cagccggacc agccggcgag agaggcgaac aaggaccagc cggatctcca 1920
ggatttcagg gactgccagg gcctgctggc ccgcctggcg aggcagggaa gccaggcgaa 1980
cagggtgttc ctggcgatct tggagcccct ggtcctagcg gagctagagg cgaaagagga 2040
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gaacctggca aacagggacc atctggtgcc agcggagaga gagggccacc aggaccaatg 3000
ggtcctccag gattggcagg gcctcctggc gaatctggta gagaaggtgc tccaggcgcc 3060
gagggatctc ctggacgtga tggttctcct ggcgccaagg gcgatagagg cgaaacaggc 3120
ccagctggac ctccaggcgc acccggcgct ccaggcgcac caggacctgt tggccctgct 3180
ggaaaatctg gcgacagagg cgaaactgga cccgcaggac cagccggacc tgttggacct 3240
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cagggctctg accctgccga tgttgctatc cagctgacct tcctgcggct gatgtctaca 4080
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cgctccagga ccacaaggat ttcaaggacc agctggcgag cctggcgaac ctggacaaac 4920
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tgggcccgct ggcgctgctg gtcaacctgg cgccaaaggc gagcggggag ctaaaggtcc 6780
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gtga 8644
<210> 34
<211> 8987
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 34
atgttcagct tcgtggacct gagactgctg ctgctcctgg ctgctacagc cctgctgaca 60
cacggacaag aggaaggcca ggtcgaagga caggacgagg acatccctcc tatcacctgt 120
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gcccgctcta gccccgtggt tatcgatgcc tctaccgcca tcgacgcccc aagcaatctg 6000
agatttctgg ccacaactcc caacagtctg ctcgtgtctt ggcagcctcc tcgggccaga 6060
atcactggct acatcattaa gtacgagaag ccaggcagcc ctcctagaga ggtggtccct 6120
agacctagac ctggcgtcac agaggccaca attaccggac tcgagcccgg cactgagtac 6180
acaatctacg tgatcgccct gaagaacaac cagaagtccg agccactgat tggccggaag 6240
aaaaccgacg agctgcctca gctggtcacc ctgcctcatc caaatctgca cggccccgag 6300
atcctggatg tgccatctac cgtgcagaaa accccatttg tgacacaccc cggctacgac 6360
accggaaacg gaattcagct gcctggaacc tctgggcagc agccttctgt gggacagcag 6420
atgatctttg aggaacacgg cttccggcgg accacacctc ctacaacagc cacaccaatc 6480
aggcacagac cccggcctta tcctcctaac gtgggcgaag agattcagat cggacacatc 6540
cccagagagg atgtcgacta ccacctgtat cctcacggcc caggactgaa ccctaatgcc 6600
agcacaggac aagaggccct gagccagacc actatcagct gggctccatt ccaggacacc 6660
tccgagtaca tcatctcttg tcaccccgtg ggcaccgacg aggaaccact gcaattcaga 6720
gtgcccggca cctctaccag cgccacactt acaggactga ctagaggcgc cacctataac 6780
atcatcgtgg aagccctgaa agaccagcag cggcacaaag tgcgcgaaga ggttgtgact 6840
gtgggcaatt ccgtgaacga gggcctgaat cagcccaccg acgacagctg ctttgacccc 6900
tacacagtgt cccactatgc cgtgggagat gagtgggaac gcatgtccga gagcggcttc 6960
aagctgctct gtcagtgcct cggctttggc tccggccact tcagatgcga tagctccagg 7020
tggtgccacg ataacggcgt gaactacaaa atcggagaga agtgggacag acagggcgag 7080
aacggccaga tgatgagctg cacttgtctc ggaaatggaa agggcgagtt caagtgcgac 7140
cctcacgagg ccacctgtta cgacgatggc aagacctacc acgtgggaga gcagtggcag 7200
aaagagtacc tgggcgccat ctgtagctgc acatgctttg gcgggcagcg cggctggcgc 7260
tgtgataatt gccgtagacc aggcggcgag ccatctcctg agggaacaac aggccagtcc 7320
tacaaccagt acagccagag ataccaccag cgcaccaaca ccaatgtgaa ctgccccatc 7380
gagtgcttca tgcccctgga cgtgcaggcc gacagggaag attctagaga gtga 7434
<210> 37
<211> 2361
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
atggcgggtc tgacggcggc ggccccgcgg cccggagtcc tcctgctcct gctgtccatc 60
ctccacccct ctcggcctgg aggggtccct ggggccattc ctggtggagt tcctggagga 120
gtcttttatc caggggctgg tctcggagcc cttggaggag gagcgctggg gcctggaggc 180
aaacctctta agccagttcc cggagggctt gcgggtgctg gccttggggc agggctcggc 240
gccttccccg cagttacctt tccgggggct ctggtgcctg gtggagtggc tgacgctgct 300
gcagcctata aagctgctaa ggctggcgct gggcttggtg gtgtcccagg agttggtggc 360
ttaggagtgt ctgcaggtgc ggtggttcct cagcctggag ccggagtgaa gcctgggaaa 420
gtgccgggtg tggggctgcc aggtgtatac ccaggtggcg tgctcccagg agctcggttc 480
cccggtgtgg gggtgctccc tggagttccc actggagcag gagttaagcc caaggctcca 540
ggtgtaggtg gagcttttgc tggaatccca ggagttggac cctttggggg accgcaacct 600
ggagtcccac tggggtatcc catcaaggcc cccaagctgc ctggtggcta tggactgccc 660
tacaccacag ggaaactgcc ctatggctat gggcccggag gagtggctgg tgcagcgggc 720
aaggctggtt acccaacagg gacaggggtt ggcccccagg cagcagcagc agcggcagct 780
aaagcagcag caaagttcgg tgctggagca gccggagtcc tccctggtgt tggaggggct 840
ggtgttcctg gcgtgcctgg ggcaattcct ggaattggag gcatcgcagg cgttgggact 900
ccagctgcag ctgcagctgc agcagcagcc gctaaggcag ccaagtatgg agctgctgca 960
ggcttagtgc ctggtgggcc aggctttggc ccgggagtag ttggtgtccc aggagctggc 1020
gttccaggtg ttggtgtccc aggagctggg attccagttg tcccaggtgc tgggatccca 1080
ggtgctgcgg ttccaggggt tgtgtcacca gaagcagctg ctaaggcagc tgcaaaggca 1140
gccaaatacg gggccaggcc cggagtcgga gttggaggca ttcctactta cggggttgga 1200
gctgggggct ttcccggctt tggtgtcgga gtcggaggta tccctggagt cgcaggtgtc 1260
cctggtgtcg gaggtgttcc cggagtcgga ggtgtcccgg gagttggcat ttcccccgaa 1320
gctcaggcag cagctgccgc caaggctgcc aagtacggtg ctgcaggagc aggagtgctg 1380
ggtgggctag tgccaggtgc cccaggcgca gtcccaggtg tgccgggcac gggaggagtg 1440
ccaggagtgg ggaccccagc agctgcagct gctaaagcag ccgccaaagc cgcccagttt 1500
gggttagttc ctggtgtcgg cgtggctcct ggagttggcg tggctcctgg tgtcggtgtg 1560
gctcctggag ttggcttggc tcctggagtt ggcgtggctc ctggagttgg tgtggctcct 1620
ggcgttggcg tggctcccgg cattggccct ggtggagttg cagctgcagc aaaatccgct 1680
gccaaggtgg ctgccaaagc ccagctccga gctgcagctg ggcttggtgc tggcatccct 1740
ggacttggag ttggtgtcgg cgtccctgga cttggagttg gtgctggtgt tcctggactt 1800
ggagttggtg ctggtgttcc tggcttcggg gcaggtgcag atgagggagt taggcggagc 1860
ctgtcccctg agctcaggga aggagatccc tcctcctctc agcacctccc cagcaccccc 1920
tcatcaccca gggtacctgg agccctggct gccgctaaag cagccaaata tggagcagca 1980
gtgcctgggg tccttggagg gctcggggct ctcggtggag taggcatccc aggcggtgtg 2040
gtgggagccg gacccgccgc cgccgctgcc gcagccaaag ctgctgccaa agccgcccag 2100
tttggcctag tgggagccgc tgggctcgga ggactcggag tcggagggct tggagttcca 2160
ggtgttgggg gccttggagg tatacctcca gctgcagccg ctaaagcagc taaatacggt 2220
gctgctggcc ttggaggtgt cctagggggt gccgggcagt tcccacttgg aggagtggca 2280
gcaagacctg gcttcggatt gtctcccatt ttcccaggtg gggcctgcct ggggaaagct 2340
tgtggccgga agagaaaatg a 2361
<210> 38
<211> 2361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 38
atggctggac tgacagccgc tgctcctaga cctggtgttc tgctgctgct cctgagcatt 60
ctgcaccctt ctagaccagg cggagtgcct ggtgctattc ctggcggagt tcccggcgga 120
gtgttttatc ctggtgctgg actgggagcc cttggcggag gtgctcttgg acctggtgga 180
aagcctctga aacctgtgcc tggcggactt gctggtgcag gtcttggagc cggacttgga 240
gcttttcccg ccgtgacatt tcctggcgct cttgtgccag gtggcgtggc agatgctgcc 300
gctgcttata aggctgccaa agccggcgct ggactcggag gtgttcctgg tgttggaggc 360
ctgggagttt ctgctggtgc tgtggttcct caacctggcg ctggtgttaa gcctggcaaa 420
gttccaggcg ttggactgcc tggtgtttac cctggtggtg ttctccctgg cgctagattc 480
cctggcgttg gagttcttcc tggcgtgcca acaggtgccg gcgtgaaacc taaagctcct 540
ggtgtcggcg gagccttcgc tggaatacct ggcgtgggac cttttggcgg acctcaacca 600
ggtgtccctc tgggctatcc tatcaaggcc cctaaactgc caggcggcta cggcctgcct 660
tacacaactg gcaagctgcc ctatggctat ggacctggcg gtgttgctgg cgccgctgga 720
aaagctggat accctactgg aacaggcgtg ggccctcaag cagcagctgc cgcagcagct 780
aaagccgccg ctaaatttgg agctggcgct gcaggcgttt tgcccggcgt tggcggagca 840
ggcgtcccag gtgttccagg ggcaatacct ggaatcggag gaattgccgg cgtcggaact 900
ccagctgcag cagccgcagc cgccgctgcc gcaaaagctg ctaaatatgg cgcagctgca 960
ggcttggtcc caggcggacc tggatttgga ccaggtgttg ttggagtgcc aggcgctggc 1020
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gccggcggat tcccaggatt tggagttgga gtcggaggca tcccgggtgt tgcaggcgtt 1260
ccaggcgtcg gcggagttcc tggcgttggt ggtgttccag gcgtgggaat ttctcctgaa 1320
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ggaggattgg ttccgggtgc tccaggtgct gttccgggcg ttcccggaac tggcggtgtc 1440
cctggtgtcg gaacaccagc cgctgcagca gcaaaggctg ctgctaaagc cgctcagttt 1500
ggactggttc ctggcgtcgg agtggcacca ggtgttggag ttgcacctgg cgttggcgtg 1560
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ggtgtcggtg tcgcacctgg tattggtcct ggtggcgttg ccgcagctgc caaatctgct 1680
gcaaaggtgg ccgccaaagc acagctgaga gctgctgccg gtcttggcgc tggaatccca 1740
ggactcggtg ttggagtggg agtgccaggt cttggtgttg gagcaggcgt gcccggactc 1800
ggagtcggag ctggtgtccc aggttttgga gctggtgcag atgaaggcgt gcggagatct 1860
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gtccctggtg ttcttggagg acttggagca ctcggcggag tgggaattcc aggcggtgtc 2040
gttggtgcag gacctgctgc tgccgccgca gctgcaaaag cagcagctaa ggcagcccag 2100
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ggtgttggcg gacttggagg aattccacca gccgcagcag ccaaggctgc taaatacggc 2220
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gccagacctg gctttggcct gtctcctatt tttcctggcg gcgcttgtct gggcaaagcc 2340
tgcggcagaa agcggaagta a 2361
<210> 39
<211> 1017
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
atgagtctaa gtgcatttac tctcttcctg gcattgattg gtggtaccag tggccagtac 60
tatgattatg attttcccct atcaatttat gggcaatcat caccaaactg tgcaccagaa 120
tgtaactgcc ctgaaagcta cccaagtgcc atgtactgtg atgagctgaa attgaaaagt 180
gtaccaatgg tgcctcctgg aatcaagtat ctttacctta ggaataacca gattgaccat 240
attgatgaaa aggcctttga gaatgtaact gatctgcagt ggctcattct agatcacaac 300
cttctagaaa actccaagat aaaagggaga gttttctcta aattgaaaca actgaagaag 360
ctgcatataa accacaacaa cctgacagag tctgtgggcc cacttcccaa atctctggag 420
gatctgcagc ttactcataa caagatcaca aagctgggct cttttgaagg attggtaaac 480
ctgaccttca tccatctcca gcacaatcgg ctgaaagagg atgctgtttc agctgctttt 540
aaaggtctta aatcactcga ataccttgac ttgagcttca atcagatagc cagactgcct 600
tctggtctcc ctgtctctct tctaactctc tacttagaca acaataagat cagcaacatc 660
cctgatgagt atttcaagcg ttttaatgca ttgcagtatc tgcgtttatc tcacaacgaa 720
ctggctgata gtggaatacc tggaaattct ttcaatgtgt catccctggt tgagctggat 780
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ctggaggtca atcaacttga gaagtttgac ataaagagct tctgcaagat cctggggcca 900
ttatcctact ccaagatcaa gcatttgcgt ttggatggca atcgcatctc agaaaccagt 960
cttccaccgg atatgtatga atgtctacgt gttgctaacg aagtcactct taattaa 1017
<210> 40
<211> 1017
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 40
atgagcctga gcgccttcac actgtttctg gccctgatcg gcggcacaag cggccagtac 60
tacgactacg atttcccact gagcatctac ggccagagca gccctaattg cgcccctgag 120
tgcaattgcc ccgagagcta tcctagcgcc atgtactgcg acgagctgaa gctgaagtcc 180
gtgcctatgg tgcctcctgg catcaagtac ctgtacctgc ggaacaacca gatcgaccac 240
atcgacgaga aggcctttga gaacgtgacc gacctgcagt ggctgatcct ggaccacaac 300
ctgctggaaa acagcaagat caagggccgc gtgttcagca agctgaagca gctgaagaaa 360
ctgcacatca accacaacaa cctgaccgag agcgtgggcc ctctgcctaa gtctctggaa 420
gatctgcagc tgacccacaa caagatcacc aagctgggca gcttcgaggg cctcgtgaac 480
ctgaccttca tccatctgca gcacaaccgg ctgaaagagg atgccgttag cgccgccttc 540
aagggcctga agagtctgga atacctggac ctgagcttca atcagatcgc cagactgcct 600
agcggcctgc ctgtttctct gctgacactg tacctggaca acaacaaaat cagcaacatc 660
cccgacgagt acttcaagcg gttcaacgcc ctgcagtacc tgagactgag ccacaacgag 720
ctggccgatt ctggcatccc cggcaacagc ttcaatgtgt ccagcctggt ggaactggac 780
ctgtcctaca acaagctgaa aaacatcccc accgtgaacg agaacctcga gaactactac 840
ctggaagtga accagctcga gaagttcgat atcaagagct tctgcaagat cctggggcct 900
ctgagctact ccaagattaa gcacctgagg ctggacggca accggatcag cgaaacaagc 960
ctgcctcctg atatgtacga gtgcctgaga gtggccaacg aagtgaccct gaactga 1017
<210> 41
<211> 1437
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
atggcacccc tgagacccct tctcatactg gccctgctgg catgggttgc tctggctgac 60
caagagtcat gcaagggccg ctgcactgag ggcttcaacg tggacaagaa gtgccagtgt 120
gacgagctct gctcttacta ccagagctgc tgcacagact atacggctga gtgcaagccc 180
caagtgactc gcggggatgt gttcactatg ccggaggatg agtacacggt ctatgacgat 240
ggcgaggaga aaaacaatgc cactgtccat gaacaggtgg ggggcccctc cctgacctct 300
gacctccagg cccagtccaa agggaatcct gagcagacac ctgttctgaa acctgaggaa 360
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cctgcccata gctacagtgg ccgggagcgg gtctacttct tcaaggggaa acagtactgg 840
gagtaccagt tccagcacca gcccagtcag gaggagtgtg aaggcagctc cctgtcggct 900
gtgtttgaac actttgccat gatgcagcgg gacagctggg aggacatctt cgagcttctc 960
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ggtgtgccag ggcaagtgga cgcagccatg gctggccgca tctacatctc aggcatggca 1080
ccccgcccct ccttggccaa gaaacaaagg tttaggcatc gcaaccgcaa aggctaccgt 1140
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tggctgtcct tgttctccag tgaggagagc aacttgggag ccaacaacta tgatgactac 1260
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ggagacaagt actaccgagt caatcttcgc acacggcgag tggacactgt ggaccctccc 1380
tacccacgct ccatcgctca gtactggctg ggctgcccag ctcctggcca tctgtag 1437
<210> 42
<211> 1437
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 42
atggcccctc ttagacccct gctgattctg gctctgctgg cttgggttgc cctggccgat 60
caagagtctt gcaagggcag atgcaccgag ggcttcaacg tggacaagaa atgccagtgc 120
gacgagctgt gcagctacta ccagagctgc tgcaccgatt acaccgccga gtgcaagccc 180
caagtgacaa gaggcgacgt gttcaccatg cctgaggacg agtacaccgt gtacgacgac 240
ggcgaggaaa agaacaacgc caccgtgcac gagcaagttg gcggaccttc tctgaccagc 300
gatctgcagg ctcagagcaa gggcaatcct gagcagaccc ctgtgctgaa gcctgaggaa 360
gaagcccctg ctcctgaagt gggagcctct aagcctgaag gcatcgacag cagacccgag 420
acactgcatc caggcagacc tcagcctcct gccgaagagg aactgtgtag cggcaagcct 480
ttcgacgcct tcaccgacct gaagaacggc agcctgttcg cctttagagg ccagtactgc 540
tacgagctgg acgagaaggc cgtgcggcct ggatatccta agctgatcag agatgtgtgg 600
ggcatcgagg gccccatcga cgccgctttc accagaatca actgtcaggg caagacctac 660
ctgttcaagg gcagccagta ttggagattc gaggacggcg tgctggaccc tgactacccc 720
agaaatatca gcgacggctt cgacggcatc cccgacaatg ttgatgctgc tctggccctg 780
cctgctcaca gctactctgg cagagaacgg gtgtacttct ttaagggcaa acagtactgg 840
gagtaccagt tccagcacca gcctagccaa gaggaatgcg agggcagctc tctgagcgcc 900
gtgtttgagc acttcgccat gatgcagaga gacagctggg aagatatttt cgagctgctg 960
ttctggggca gaaccagcgc cggaacaaga cagcctcagt tcatcagcag agactggcat 1020
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tggctgagcc tgtttagcag cgaggaaagc aacctgggcg ccaacaacta cgacgactac 1260
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ggcgacaaat attaccgcgt gaacctgcgg actcggagag tggatacagt ggaccctcct 1380
tatcctcggt ctatcgctca gtattggctg ggctgtccag ctcctggaca cctgtaa 1437
<210> 43
<211> 5175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
atgcctccag cagtgaggcg gtcagcctgc agcatgggat ggctgtggat ctttggggca 60
gccctggggc agtgtctggg ctacagttca cagcagcaaa gggtgccatt tcttcagcct 120
cccggtcaaa gtcaactgca agcgagttat gtggagttta gacccagcca gggttgtagc 180
cctggatact atcgggatca taaaggcttg tataccggac ggtgtgttcc ctgcaattgc 240
aacggacatt caaatcaatg ccaggatggc tcaggcatat gtgttaactg tcagcacaac 300
accgcgggag agcactgtga acgctgccag gagggctact atggcaacgc cgtccacgga 360
tcctgcaggg cctgcccatg tcctcacact aacagctttg ccactggctg tgtggtgaat 420
gggggagacg tgcggtgctc ctgcaaagct gggtacacag gaacacagtg tgaaaggtgt 480
gcaccgggat atttcgggaa tccccagaaa ttcggaggta gctgccaacc atgcagttgt 540
aacagcaatg gccagctggg cagctgtcat cccctgactg gagactgcat aaaccaagaa 600
cccaaagata gcagccctgc agaagaatgt gatgattgcg acagctgtgt gatgaccctc 660
ctgaacgacc tggccaccat gggcgagcag ctccgcctgg tcaagtctca gctgcagggc 720
ctgagtgcca gcgcagggct tctggagcag atgaggcaca tggagaccca ggccaaggac 780
ctgaggaatc agttgctcaa ctaccgttct gccatttcaa atcatggatc aaaaatagaa 840
ggcctggaaa gagaactgac tgatttgaat caagaatttg agactttgca agaaaaggct 900
caagtaaatt ccagaaaagc acaaacatta aacaacaatg ttaatcgggc aacacaaagc 960
gcaaaagaac tggatgtgaa gattaaaaat gtcatccgga atgtgcacat tcttttaaag 1020
cagatctctg ggacagatgg agagggaaac aacgtgcctt caggtgactt ttccagagag 1080
tgggctgaag cccagcgcat gatgagggaa ctgcggaaca ggaactttgg aaagcacctc 1140
agagaagcag aagctgataa aagggagtcg cagctcttgc tgaaccggat aaggacctgg 1200
cagaaaaccc accaggggga gaacaatggg cttgctaaca gtatccggga ttctttaaat 1260
gaatacgaag ccaaactcag tgaccttcgt gctcggctgc aggaggcagc tgcccaagcc 1320
aagcaggcaa atggcttgaa ccaagaaaac gagagagctt tgggagccat tcagagacaa 1380
gtgaaagaaa taaattccct gcagagtgat ttcaccaagt atctaaccac tgcagactca 1440
tctttgttgc aaaccaacat tgcgctgcag ctgatggaga aaagccagaa ggaatatgaa 1500
aaattagctg ccagtttaaa tgaagcaaga caagaactaa gtgacaaagt aagagaactt 1560
tccagatctg ctggcaaaac atcccttgtg gaggaggcag aaaagcacgc gcggtcctta 1620
caagagctgg caaagcagct ggaagagatc aagagaaacg ccagcgggga tgagctggtg 1680
cgctgtgctg tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tcaatgccat caaagcggcc 1740
gaggacgcag ccaacagggc tgccagtgca tctgaatctg ccctccagac agtgataaag 1800
gaagatctgc caagaaaagc taaaaccctg agttccaaca gtgataaact gttaaatgaa 1860
gccaagatga cacaaaagaa gctaaagcaa gaagtcagtc cagctctcaa caacctacag 1920
caaaccctga atattgtgac agttcagaaa gaagtgatag acaccaatct cacaactctc 1980
cgagatggtc ttcatgggat acagagaggt gatattgatg ctatgatcag tagtgcaaag 2040
agcatggtca gaaaggccaa cgacatcaca gatgaggttc tggatgggct caaccccatc 2100
cagacagatg tggaaagaat taaggacacc tatgggagga cacagaacga agacttcaaa 2160
aaggctctga ctgatgcaga taactcggtg aataagttaa ccaacaaact acctgatctt 2220
tggcgcaaga ttgaaagtat caaccaacag ctgttgccct tgggaaacat ctctgacaac 2280
atggacagaa tacgagaact aattcagcag gccagagatg ctgccagtaa ggttgctgtc 2340
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<211> 3582
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<212> DNA
<213> Clostridium botulinum
<400> 49
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ctgaacatcg gcaacatgct gtataaggac gatttcgtgg gcgccctgat cttctctggc 1980
gccgtgattc tgctcgagtt catccctgag atcgctatcc ccgtgctggg cacatttgct 2040
ctggtgtctt atatcgccaa caaggtgctg acagtgcaga ccatcgacaa cgccctgagc 2100
aagcggaacg agaagtggga cgaagtgtac aagtacatcg tgaccaactg gctggccaaa 2160
gtgaataccc agatcgacct gattcggaag aagatgaagg aagccctcga gaaccaggcc 2220
gaggccacaa aggccatcat caactaccag tacaatcagt acacagagga agagaagaac 2280
aacatcaatt tcaacatcga cgacctgtcc tccaagctca acgagagcat caacaaagcc 2340
atgatcaata tcaacaagtt tctgaaccag tgcagcgtca gctacctgat gaacagcatg 2400
atcccctacg gcgtgaagcg gctggaagat ttcgatgcca gcctgaagga cgctctgctg 2460
aagtacatct acgataaccg gggcaccctg atcggccagg tggacagact gaaggacaaa 2520
gtgaacaata ccctgtccac cgacattccg tttcagctga gcaaatacgt ggacaaccag 2580
agactgctga gcacattcac cgagtatatc aagaatatca tcaacacctc catcctgaac 2640
ctccgctacg agagcaacca cctgatcgat ctgagcagat acgccagcaa gatcaatatt 2700
ggctctaaag tgaacttcga cccgatcgac aagaaccaga tccagctgtt caatctcgag 2760
tctagcaaga tcgaagtgat cctgaagaac gccatcgtgt acaactctat gtacgagaac 2820
ttctccacca gcttttggat cagaatcccc aagtacttca acagcatctc cctgaacaac 2880
gagtacacga tcatcaattg catggaaaac aactccggct ggaaagtgtc cctgaactac 2940
ggcgagatca tctggacact gcaggacacc caagagatca agcagagagt ggtgttcaag 3000
tactctcaga tgatcaacat tagcgactac atcaaccggt ggatcttcgt gaccatcacc 3060
aacaaccggc tgaacaactc caagatctac atcaatggcc ggctcatcga ccagaagcct 3120
atcagcaacc tgggaaacat ccacgcctcc aacaatatca tgttcaagct ggacggctgc 3180
cgggacaccc accggtatat ctggatcaag tactttaacc tgttcgacaa agagctgaac 3240
gagaaagaga ttaaggacct gtacgacaac cagtccaaca gcggcatcct gaaggatttc 3300
tggggcgact acctgcagta tgacaagccc tactacatgc tgaatctgta cgaccccaac 3360
aaatatgtgg acgtgaacaa cgtggggatc agaggctaca tgtacctgaa aggccccaga 3420
ggcagcgtga tgaccaccaa catctacctg aactccagcc tgtacagagg caccaagttc 3480
atcatcaaga agtatgcctc cggcaacaag gacaacattg tgcggaacaa cgaccgggtg 3540
tacattaacg tggtggtcaa gaacaaagag taccggctgg ccaccaatgc ctctcaggca 3600
ggcgtggaaa agatcctgag cgccctggaa atccccgacg tgggcaatct gtctcaggtg 3660
gtcgtgatga agtccaagaa cgaccagggc atcacaaaca agtgcaagat gaacctccag 3720
gacaacaacg gcaacgacat cggctttatc ggcttccacc agtttaacaa cattgccaag 3780
ctggtcgcca gcaactggta caaccggcag atcgagagaa gcagcagaac cctgggctgc 3840
agctgggagt ttatccctgt ggatgatggc tggggcgaaa gacccctgta a 3891
<210> 51
<211> 3876
<212> DNA
<213> Clostridium botulinum
<400> 51
atgccagtta caataaataa ttttaattat aatgatccta ttgataataa taatattatt 60
atgatggagc ctccatttgc gagaggtacg gggagatatt ataaagcttt taaaatcaca 120
gatcgtattt ggataatacc ggaaagatat acttttggat ataaacctga ggattttaat 180
aaaagttccg gtatttttaa tagagatgtt tgtgaatatt atgatccaga ttacttaaat 240
actaatgata aaaagaatat atttttacaa acaatgatca agttatttaa tagaatcaaa 300
tcaaaaccat tgggtgaaaa gttattagag atgattataa atggtatacc ttatcttgga 360
gatagacgtg ttccactcga agagtttaac acaaacattg ctagtgtaac tgttaataaa 420
ttaatcagta atccaggaga agtggagcga aaaaaaggta ttttcgcaaa tttaataata 480
tttggacctg ggccagtttt aaatgaaaat gagactatag atataggtat acaaaatcat 540
tttgcatcaa gggaaggctt cgggggtata atgcaaatga agttttgccc agaatatgta 600
agcgtattta ataatgttca agaaaacaaa ggcgcaagta tatttaatag acgtggatat 660
ttttcagatc cagccttgat attaatgcat gaacttatac atgttttaca tggattatat 720
ggcattaaag tagatgattt accaattgta ccaaatgaaa aaaaattttt tatgcaatct 780
acagatgcta tacaggcaga agaactatat acatttggag gacaagatcc cagcatcata 840
actccttcta cggataaaag tatctatgat aaagttttgc aaaattttag agggatagtt 900
gatagactta acaaggtttt agtttgcata tcagatccta acattaatat taatatatat 960
aaaaataaat ttaaagataa atataaattc gttgaagatt ctgagggaaa atatagtata 1020
gatgtagaaa gttttgataa attatataaa agcttaatgt ttggttttac agaaactaat 1080
atagcagaaa attataaaat aaaaactaga gcttcttatt ttagtgattc cttaccacca 1140
gtaaaaataa aaaatttatt agataatgaa atctatacta tagaggaagg gtttaatata 1200
tctgataaag atatggaaaa agaatataga ggtcagaata aagctataaa taaacaagct 1260
tatgaagaaa ttagcaagga gcatttggct gtatataaga tacaaatgtg taaaagtgtt 1320
aaagctccag gaatatgtat tgatgttgat aatgaagatt tgttctttat agctgataaa 1380
aatagttttt cagatgattt atctaaaaac gaaagaatag aatataatac acagagtaat 1440
tatatagaaa atgacttccc tataaatgaa ttaattttag atactgattt aataagtaaa 1500
atagaattac caagtgaaaa tacagaatca cttactgatt ttaatgtaga tgttccagta 1560
tatgaaaaac aacccgctat aaaaaaaatt tttacagatg aaaataccat ctttcaatat 1620
ttatactctc agacatttcc tctagatata agagatataa gtttaacatc ttcatttgat 1680
gatgcattat tattttctaa caaagtttat tcattttttt ctatggatta tattaaaact 1740
gctaataaag tggtagaagc aggattattt gcaggttggg tgaaacagat agtaaatgat 1800
tttgtaatcg aagctaataa aagcaatact atggataaaa ttgcagatat atctctaatt 1860
gttccttata taggattagc tttaaatgta ggaaatgaaa cagctaaagg aaattttgaa 1920
aatgcttttg agattgcagg agccagtatt ctactagaat ttataccaga acttttaata 1980
cctgtagttg gagccttttt attagaatca tatattgaca ataaaaataa aattattaaa 2040
acaatagata atgctttaac taaaagaaat gaaaaatgga gtgatatgta cggattaata 2100
gtagcgcaat ggctctcaac agttaatact caattttata caataaaaga gggaatgtat 2160
aaggctttaa attatcaagc acaagcattg gaagaaataa taaaatacag atataatata 2220
tattctgaaa aagaaaagtc aaatattaac atcgatttta atgatataaa ttctaaactt 2280
aatgagggta ttaaccaagc tatagataat ataaataatt ttataaatgg atgttctgta 2340
tcatatttaa tgaaaaaaat gattccatta gctgtagaaa aattactaga ctttgataat 2400
actctcaaaa aaaatttgtt aaattatata gatgaaaata aattatattt gattggaagt 2460
gcagaatatg aaaaatcaaa agtaaataaa tacttgaaaa ccattatgcc gtttgatctt 2520
tcaatatata ccaatgatac aatactaata gaaatgttta ataaatataa tagcgaaatt 2580
ttaaataata ttatcttaaa tttaagatat aaggataata atttaataga tttatcagga 2640
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ttaactagtt cagcaaatag taagattaga gtgactcaaa atcagaatat catatttaat 2760
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ggtatacaaa attatattca taatgaatat acaataatta attgtatgaa aaataattcg 2880
ggctggaaaa tatctattag gggtaatagg ataatatgga ctttaattga tataaatgga 2940
aaaaccaaat cggtattttt tgaatataac ataagagaag atatatcaga gtatataaat 3000
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atatttaaat tagatggtga tatagataga acacaattta tttggatgaa atatttcagt 3180
atttttaata cggaattaag tcaatcaaat attgaagaaa gatataaaat tcaatcatat 3240
agcgaatatt taaaagattt ttggggaaat cctttaatgt acaataaaga atattatatg 3300
tttaatgcgg ggaataaaaa ttcatatatt aaactaaaga aagattcacc tgtaggtgaa 3360
attttaacac gtagcaaata taatcaaaat tctaaatata taaattatag agatttatat 3420
attggagaaa aatttattat aagaagaaag tcaaattctc aatctataaa tgatgatata 3480
gttagaaaag aagattatat atatctagat ttttttaatt taaatcaaga gtggagagta 3540
tatacctata aatattttaa gaaagaggaa gaaaaattgt ttttagctcc tataagtgat 3600
tctgatgagt tttacaatac tatacaaata aaagaatatg atgaacagcc aacatatagt 3660
tgtcagttgc tttttaaaaa agatgaagaa agtactgatg agataggatt gattggtatt 3720
catcgtttct acgaatctgg aattgtattt gaagagtata aagattattt ttgtataagt 3780
aaatggtact taaaagaggt aaaaaggaaa ccatataatt taaaattggg atgtaattgg 3840
cagtttattc ctaaagatga agggtggact gaataa 3876
<210> 52
<211> 3876
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 52
atgcccgtga ccatcaacaa cttcaactac aacgacccca tcgacaacaa caacatcatt 60
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ttcgccagca gagaaggctt cggcggcatc atgcagatga agttctgccc cgagtacgtg 600
tccgtgttca acaacgtgca agagaacaag ggcgccagca tctttaacag acggggctac 660
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accgacgcca tccaggccga ggaactgtac acatttggcg gacaggaccc cagcatcatc 840
acccctagca ccgacaagag catctacgac aaggtgctgc agaatttccg gggcatcgtg 900
gaccggctga acaaagtgct cgtgtgcatc agcgatccca acatcaatat caacatctac 960
aagaacaagt tcaaggataa gtacaagttc gtcgaggaca gcgagggcaa gtacagcatc 1020
gacgtggaaa gcttcgacaa gctgtacaag agcctgatgt tcggcttcac cgagacaaat 1080
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gtgaagatta agaacctgct ggacaacgag atctacacca tcgaggaagg cttcaacatc 1200
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tacatcgaga acgacttccc catcaacgaa ctgatcctgg acaccgacct gatcagcaag 1500
atcgagctgc ccagcgagaa caccgagagc ctgaccgact tcaatgtgga cgtgcccgtg 1560
tacgagaagc agcccgccat caagaagatc tttaccgacg agaataccat cttccagtac 1620
ctgtacagcc agacctttcc tctggacatc cgggacatca gcctgacctc cagcttcgat 1680
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gtgccctaca tcggactggc cctgaacgtg ggaaacgaga cagccaaggg caacttcgag 1920
aatgccttcg agattgccgg cgctagcatc ctgctcgagt tcatccctga gctgctgatc 1980
cctgtcgtgg gcgcttttct gctggaatcc tacatcgata acaaaaacaa gatcatcaag 2040
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gtggcccagt ggctgagcac cgtgaatacc cagttttaca ccatcaaaga agggatgtac 2160
aaggccctga attaccaggc tcaggctctg gaagagatca ttaagtaccg ctacaatatc 2220
tacagcgaga aagagaagtc taacatcaac atcgacttca acgacatcaa cagcaagctc 2280
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gccgagtacg agaaaagcaa agtgaacaag tacctcaaga ccatcatgcc cttcgacctg 2520
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ttcaacgccg gcaacaagaa ctcttacatc aagctgaaga aagacagccc cgtgggagaa 3360
atcctgacca ggtctaagta caaccagaac tccaagtata tcaactaccg ggacctgtac 3420
atcggcgaga agttcatcat ccggcgcaag agcaacagcc agtccatcaa tgacgacatc 3480
gtgcggaaag aggactatat ctacctcgac ttcttcaacc tcaatcaaga gtggcgcgtg 3540
tacacctaca agtactttaa gaaagaggaa gagaagctgt tcctggctcc tatcagcgac 3600
tccgacgagt tctacaatac catccagatc aaagagtacg acgagcagcc cacctacagc 3660
tgccagctgc tgtttaagaa ggacgaggaa tccaccgatg agatcggcct gattggcatc 3720
caccggttct acgagagcgg catcgtgttc gaagagtaca aggattactt ctgcatcagc 3780
aagtggtatc tgaaagaagt gaagcggaag ccctacaatc tgaagctggg ctgcaactgg 3840
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<210> 53
<211> 2477
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Met Leu Arg Gly Pro Gly Pro Gly Leu Leu Leu Leu Ala Val Gln Cys
1 5 10 15
Leu Gly Thr Ala Val Pro Ser Thr Gly Ala Ser Lys Ser Lys Arg Gln
20 25 30
Ala Gln Gln Met Val Gln Pro Gln Ser Pro Val Ala Val Ser Gln Ser
35 40 45
Lys Pro Gly Cys Tyr Asp Asn Gly Lys His Tyr Gln Ile Asn Gln Gln
50 55 60
Trp Glu Arg Thr Tyr Leu Gly Asn Ala Leu Val Cys Thr Cys Tyr Gly
65 70 75 80
Gly Ser Arg Gly Phe Asn Cys Glu Ser Lys Pro Glu Ala Glu Glu Thr
85 90 95
Cys Phe Asp Lys Tyr Thr Gly Asn Thr Tyr Arg Val Gly Asp Thr Tyr
100 105 110
Glu Arg Pro Lys Asp Ser Met Ile Trp Asp Cys Thr Cys Ile Gly Ala
115 120 125
Gly Arg Gly Arg Ile Ser Cys Thr Ile Ala Asn Arg Cys His Glu Gly
130 135 140
Gly Gln Ser Tyr Lys Ile Gly Asp Thr Trp Arg Arg Pro His Glu Thr
145 150 155 160
Gly Gly Tyr Met Leu Glu Cys Val Cys Leu Gly Asn Gly Lys Gly Glu
165 170 175
Trp Thr Cys Lys Pro Ile Ala Glu Lys Cys Phe Asp His Ala Ala Gly
180 185 190
Thr Ser Tyr Val Val Gly Glu Thr Trp Glu Lys Pro Tyr Gln Gly Trp
195 200 205
Met Met Val Asp Cys Thr Cys Leu Gly Glu Gly Ser Gly Arg Ile Thr
210 215 220
Cys Thr Ser Arg Asn Arg Cys Asn Asp Gln Asp Thr Arg Thr Ser Tyr
225 230 235 240
Arg Ile Gly Asp Thr Trp Ser Lys Lys Asp Asn Arg Gly Asn Leu Leu
245 250 255
Gln Cys Ile Cys Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu Arg
260 265 270
His Thr Ser Val Gln Thr Thr Ser Ser Gly Ser Gly Pro Phe Thr Asp
275 280 285
Val Arg Ala Ala Val Tyr Gln Pro Gln Pro His Pro Gln Pro Pro Pro
290 295 300
Tyr Gly His Cys Val Thr Asp Ser Gly Val Val Tyr Ser Val Gly Met
305 310 315 320
Gln Trp Leu Lys Thr Gln Gly Asn Lys Gln Met Leu Cys Thr Cys Leu
325 330 335
Gly Asn Gly Val Ser Cys Gln Glu Thr Ala Val Thr Gln Thr Tyr Gly
340 345 350
Gly Asn Ser Asn Gly Glu Pro Cys Val Leu Pro Phe Thr Tyr Asn Gly
355 360 365
Arg Thr Phe Tyr Ser Cys Thr Thr Glu Gly Arg Gln Asp Gly His Leu
370 375 380
Trp Cys Ser Thr Thr Ser Asn Tyr Glu Gln Asp Gln Lys Tyr Ser Phe
385 390 395 400
Cys Thr Asp His Thr Val Leu Val Gln Thr Arg Gly Gly Asn Ser Asn
405 410 415
Gly Ala Leu Cys His Phe Pro Phe Leu Tyr Asn Asn His Asn Tyr Thr
420 425 430
Asp Cys Thr Ser Glu Gly Arg Arg Asp Asn Met Lys Trp Cys Gly Thr
435 440 445
Thr Gln Asn Tyr Asp Ala Asp Gln Lys Phe Gly Phe Cys Pro Met Ala
450 455 460
Ala His Glu Glu Ile Cys Thr Thr Asn Glu Gly Val Met Tyr Arg Ile
465 470 475 480
Gly Asp Gln Trp Asp Lys Gln His Asp Met Gly His Met Met Arg Cys
485 490 495
Thr Cys Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Ile Ala Tyr Ser
500 505 510
Gln Leu Arg Asp Gln Cys Ile Val Asp Asp Ile Thr Tyr Asn Val Asn
515 520 525
Asp Thr Phe His Lys Arg His Glu Glu Gly His Met Leu Asn Cys Thr
530 535 540
Cys Phe Gly Gln Gly Arg Gly Arg Trp Lys Cys Asp Pro Val Asp Gln
545 550 555 560
Cys Gln Asp Ser Glu Thr Gly Thr Phe Tyr Gln Ile Gly Asp Ser Trp
565 570 575
Glu Lys Tyr Val His Gly Val Arg Tyr Gln Cys Tyr Cys Tyr Gly Arg
580 585 590
Gly Ile Gly Glu Trp His Cys Gln Pro Leu Gln Thr Tyr Pro Ser Ser
595 600 605
Ser Gly Pro Val Glu Val Phe Ile Thr Glu Thr Pro Ser Gln Pro Asn
610 615 620
Ser His Pro Ile Gln Trp Asn Ala Pro Gln Pro Ser His Ile Ser Lys
625 630 635 640
Tyr Ile Leu Arg Trp Arg Pro Lys Asn Ser Val Gly Arg Trp Lys Glu
645 650 655
Ala Thr Ile Pro Gly His Leu Asn Ser Tyr Thr Ile Lys Gly Leu Lys
660 665 670
Pro Gly Val Val Tyr Glu Gly Gln Leu Ile Ser Ile Gln Gln Tyr Gly
675 680 685
His Gln Glu Val Thr Arg Phe Asp Phe Thr Thr Thr Ser Thr Ser Thr
690 695 700
Pro Val Thr Ser Asn Thr Val Thr Gly Glu Thr Thr Pro Phe Ser Pro
705 710 715 720
Leu Val Ala Thr Ser Glu Ser Val Thr Glu Ile Thr Ala Ser Ser Phe
725 730 735
Val Val Ser Trp Val Ser Ala Ser Asp Thr Val Ser Gly Phe Arg Val
740 745 750
Glu Tyr Glu Leu Ser Glu Glu Gly Asp Glu Pro Gln Tyr Leu Asp Leu
755 760 765
Pro Ser Thr Ala Thr Ser Val Asn Ile Pro Asp Leu Leu Pro Gly Arg
770 775 780
Lys Tyr Ile Val Asn Val Tyr Gln Ile Ser Glu Asp Gly Glu Gln Ser
785 790 795 800
Leu Ile Leu Ser Thr Ser Gln Thr Thr Ala Pro Asp Ala Pro Pro Asp
805 810 815
Pro Thr Val Asp Gln Val Asp Asp Thr Ser Ile Val Val Arg Trp Ser
820 825 830
Arg Pro Gln Ala Pro Ile Thr Gly Tyr Arg Ile Val Tyr Ser Pro Ser
835 840 845
Val Glu Gly Ser Ser Thr Glu Leu Asn Leu Pro Glu Thr Ala Asn Ser
850 855 860
Val Thr Leu Ser Asp Leu Gln Pro Gly Val Gln Tyr Asn Ile Thr Ile
865 870 875 880
Tyr Ala Val Glu Glu Asn Gln Glu Ser Thr Pro Val Val Ile Gln Gln
885 890 895
Glu Thr Thr Gly Thr Pro Arg Ser Asp Thr Val Pro Ser Pro Arg Asp
900 905 910
Leu Gln Phe Val Glu Val Thr Asp Val Lys Val Thr Ile Met Trp Thr
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Pro Pro Glu Ser Ala Val Thr Gly Tyr Arg Val Asp Val Ile Pro Val
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Asn Leu Pro Gly Glu His Gly Gln Arg Leu Pro Ile Ser Arg Asn Thr
945 950 955 960
Phe Ala Glu Val Thr Gly Leu Ser Pro Gly Val Thr Tyr Tyr Phe Lys
965 970 975
Val Phe Ala Val Ser His Gly Arg Glu Ser Lys Pro Leu Thr Ala Gln
980 985 990
Gln Thr Thr Lys Leu Asp Ala Pro Thr Asn Leu Gln Phe Val Asn Glu
995 1000 1005
Thr Asp Ser Thr Val Leu Val Arg Trp Thr Pro Pro Arg Ala Gln Ile
1010 1015 1020
Thr Gly Tyr Arg Leu Thr Val Gly Leu Thr Arg Arg Gly Gln Pro Arg
1025 1030 1035 1040
Gln Tyr Asn Val Gly Pro Ser Val Ser Lys Tyr Pro Leu Arg Asn Leu
1045 1050 1055
Gln Pro Ala Ser Glu Tyr Thr Val Ser Leu Val Ala Ile Lys Gly Asn
1060 1065 1070
Gln Glu Ser Pro Lys Ala Thr Gly Val Phe Thr Thr Leu Gln Pro Gly
1075 1080 1085
Ser Ser Ile Pro Pro Tyr Asn Thr Glu Val Thr Glu Thr Thr Ile Val
1090 1095 1100
Ile Thr Trp Thr Pro Ala Pro Arg Ile Gly Phe Lys Leu Gly Val Arg
1105 1110 1115 1120
Pro Ser Gln Gly Gly Glu Ala Pro Arg Glu Val Thr Ser Asp Ser Gly
1125 1130 1135
Ser Ile Val Val Ser Gly Leu Thr Pro Gly Val Glu Tyr Val Tyr Thr
1140 1145 1150
Ile Gln Val Leu Arg Asp Gly Gln Glu Arg Asp Ala Pro Ile Val Asn
1155 1160 1165
Lys Val Val Thr Pro Leu Ser Pro Pro Thr Asn Leu His Leu Glu Ala
1170 1175 1180
Asn Pro Asp Thr Gly Val Leu Thr Val Ser Trp Glu Arg Ser Thr Thr
1185 1190 1195 1200
Pro Asp Ile Thr Gly Tyr Arg Ile Thr Thr Thr Pro Thr Asn Gly Gln
1205 1210 1215
Gln Gly Asn Ser Leu Glu Glu Val Val His Ala Asp Gln Ser Ser Cys
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Thr Phe Asp Asn Leu Ser Pro Gly Leu Glu Tyr Asn Val Ser Val Tyr
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Thr Val Lys Asp Asp Lys Glu Ser Val Pro Ile Ser Asp Thr Ile Ile
1250 1255 1260
Pro Glu Val Pro Gln Leu Thr Asp Leu Ser Phe Val Asp Ile Thr Asp
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Ser Ser Ile Gly Leu Arg Trp Thr Pro Leu Asn Ser Ser Thr Ile Ile
1285 1290 1295
Gly Tyr Arg Ile Thr Val Val Ala Ala Gly Glu Gly Ile Pro Ile Phe
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Glu Asp Phe Val Asp Ser Ser Val Gly Tyr Tyr Thr Val Thr Gly Leu
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Glu Pro Gly Ile Asp Tyr Asp Ile Ser Val Ile Thr Leu Ile Asn Gly
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Gly Glu Ser Ala Pro Thr Thr Leu Thr Gln Gln Thr Ala Val Pro Pro
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Pro Ser Asp Asn Ala Val Val Leu Thr Asn Leu Leu Pro Gly Thr Glu
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Tyr Val Val Ser Val Ser Ser Val Tyr Glu Gln His Glu Ser Thr Pro
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Leu Arg Gly Arg Gln Lys Thr Gly Leu Asp Ser Pro Thr Gly Ile Asp
1445 1450 1455
Phe Ser Asp Ile Thr Ala Asn Ser Phe Thr Val His Trp Ile Ala Pro
1460 1465 1470
Arg Ala Thr Ile Thr Gly Tyr Arg Ile Arg His His Pro Glu His Phe
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Ser Gly Arg Pro Arg Glu Asp Arg Val Pro His Ser Arg Asn Ser Ile
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Thr Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
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Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
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Gly Ala Ala Gly Leu Gly Gly Leu Gly Val Gly Gly Leu Gly Val Pro
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Gly Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Pro Pro Ala Ala Ala Ala Lys Ala
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<400> 55
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<213> Homo sapiens
<400> 56
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
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Ser Asn His Gly Ser Lys Ile Glu Gly Leu Glu Arg Glu Leu Thr Asp
275 280 285
Leu Asn Gln Glu Phe Glu Thr Leu Gln Glu Lys Ala Gln Val Asn Ser
290 295 300
Arg Lys Ala Gln Thr Leu Asn Asn Asn Val Asn Arg Ala Thr Gln Ser
305 310 315 320
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355 360 365
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420 425 430
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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645 650 655
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930 935 940
Ser Phe Pro Pro Tyr Lys Gly Cys Ile Glu Leu Asp Asp Leu Asn Glu
945 950 955 960
Asn Val Leu Ser Leu Tyr Asn Phe Lys Lys Thr Phe Asn Leu Asn Thr
965 970 975
Thr Glu Val Glu Pro Cys Arg Arg Arg Lys Glu Glu Ser Asp Lys Asn
980 985 990
Tyr Phe Glu Gly Thr Gly Tyr Ala Arg Val Pro Thr Gln Pro His Ala
995 1000 1005
Pro Ile Pro Thr Phe Gly Gln Thr Ile Gln Thr Thr Val Asp Arg Gly
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Leu Leu Phe Phe Ala Glu Asn Gly Asp Arg Phe Ile Ser Leu Asn Ile
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1460 1465 1470
Leu Val Val Asp Gly Leu Arg Ala Arg Glu Gly Ser Leu Pro Gly Asn
1475 1480 1485
Ser Thr Ile Ser Ile Arg Ala Pro Val Tyr Leu Gly Ser Pro Pro Ser
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Asn Phe Gln Leu Asp Ser Lys Pro Leu Tyr Thr Pro Ser Ser Ser Phe
1525 1530 1535
Gly Val Ser Ser Cys Leu Gly Gly Pro Leu Glu Lys Gly Ile Tyr Phe
1540 1545 1550
Ser Glu Glu Gly Gly His Val Val Leu Ala His Ser Val Leu Leu Gly
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1570 1575 1580
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<210> 58
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<213> Homo sapiens
<400> 58
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<210> 59
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
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340 345 350
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370 375 380
Pro Val Gly Tyr Lys Gly Gln Phe Cys Gln Asp Cys Ala Ser Gly Tyr
385 390 395 400
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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530 535 540
Thr Ala Gly Ile Tyr Cys Asp Gln Cys Lys Ala Gly Tyr Phe Gly Asp
545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Cys Lys Pro Gly Phe Gly Gly Pro Asn Cys Glu His Gly Ala Phe Ser
595 600 605
Cys Pro Ala Cys Tyr Asn Gln Val Lys Ile Gln Met Asp Gln Phe Met
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Gln Gln Leu Gln Arg Met Glu Ala Leu Ile Ser Lys Ala Gln Gly Gly
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645 650 655
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Ala Ser Arg Ser Leu Gly Leu Gln Leu Ala Lys Val Arg Ser Gln Glu
675 680 685
Asn Ser Tyr Gln Ser Arg Leu Asp Asp Leu Lys Met Thr Val Glu Arg
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Val Arg Ala Leu Gly Ser Gln Tyr Gln Asn Arg Val Arg Asp Thr His
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
Val Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro Asp Gly Ala Val Val Gln Gly Leu
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Val Glu Lys Leu Glu Lys Thr Lys Ser Leu Ala Gln Gln Leu Thr Arg
820 825 830
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835 840 845
Leu Arg Leu Leu Asp Ser Val Ser Arg Leu Gln Gly Val Ser Asp Gln
850 855 860
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865 870 875 880
Leu Ser Ser Leu Val Thr Arg His Met Asp Glu Phe Lys Arg Thr Gln
885 890 895
Lys Asn Leu Gly Asn Trp Lys Glu Glu Ala Gln Gln Leu Leu Gln Asn
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Gly Lys Ser Gly Arg Glu Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Arg Ala Asn
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Ala Met Glu Lys Gly Leu Ala Ser Leu Lys Ser Glu Met Arg Glu Val
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Ala Val Gln Met Val Ile Thr Glu Ala Gln Lys Val Asp Thr Arg Ala
1075 1080 1085
Lys Asn Ala Gly Val Thr Ile Gln Asp Thr Leu Asn Thr Leu Asp Gly
1090 1095 1100
Leu Leu His Leu Met Asp Gln Pro Leu Ser Val Asp Glu Glu Gly Leu
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Val Leu Leu Glu Gln Lys Leu Ser Arg Ala Lys Thr Gln Ile Asn Ser
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Gln Leu Arg Pro Met Met Ser Glu Leu Glu Glu Arg Ala Arg Gln Gln
1140 1145 1150
Arg Gly His Leu His Leu Leu Glu Thr Ser Ile Asp Gly Ile Leu Ala
1155 1160 1165
Asp Val Lys Asn Leu Glu Asn Ile Arg Asp Asn Leu Pro Pro Gly Cys
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1185 1190
<210> 60
<211> 1296
<212> PRT
<213> Clostridium botulinum
<400> 60
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130 135 140
Arg Ser Glu Glu Leu Asn Leu Val Ile Ile Gly Pro Ser Ala Asp Ile
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Ile Gln Phe Glu Cys Lys Ser Phe Gly His Glu Val Leu Asn Leu Thr
165 170 175
Arg Asn Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Tyr Ile Arg Phe Ser Pro Asp Phe
180 185 190
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195 200 205
Gly Ala Gly Lys Phe Ala Thr Asp Pro Ala Val Thr Leu Ala His Glu
210 215 220
Leu Ile His Ala Gly His Arg Leu Tyr Gly Ile Ala Ile Asn Pro Asn
225 230 235 240
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245 250 255
Glu Val Ser Phe Glu Glu Leu Arg Thr Phe Gly Gly His Asp Ala Lys
260 265 270
Phe Ile Asp Ser Leu Gln Glu Asn Glu Phe Arg Leu Tyr Tyr Tyr Asn
275 280 285
Lys Phe Lys Asp Ile Ala Ser Thr Leu Asn Lys Ala Lys Ser Ile Val
290 295 300
Gly Thr Thr Ala Ser Leu Gln Tyr Met Lys Asn Val Phe Lys Glu Lys
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Tyr Leu Leu Ser Glu Asp Thr Ser Gly Lys Phe Ser Val Asp Lys Leu
325 330 335
Lys Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Met Leu Thr Glu Ile Tyr Thr Glu Asp
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420 425 430
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435 440 445
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580 585 590
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595 600 605
Gln Leu Val Tyr Asp Phe Thr Asp Glu Thr Ser Glu Val Ser Thr Thr
610 615 620
Asp Lys Ile Ala Asp Ile Thr Ile Ile Ile Pro Tyr Ile Gly Pro Ala
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Leu Asn Ile Gly Asn Met Leu Tyr Lys Asp Asp Phe Val Gly Ala Leu
645 650 655
Ile Phe Ser Gly Ala Val Ile Leu Leu Glu Phe Ile Pro Glu Ile Ala
660 665 670
Ile Pro Val Leu Gly Thr Phe Ala Leu Val Ser Tyr Ile Ala Asn Lys
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Leu Ser Ser Lys Leu Asn Glu Ser Ile Asn Lys Ala Met Ile Asn Ile
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Gly Asn Gly Asn Leu Cys Arg Asn Gly Gln Cys Ile Asn Thr Val Gly
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1955 1960 1965
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1970 1975 1980
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<211> 2912
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
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2690 2695 2700
Pro Cys Asn Tyr Gly Cys Ser Asn Thr Glu Gly Gly Tyr Leu Cys Gly
2705 2710 2715 2720
Cys Pro Pro Gly Tyr Tyr Arg Val Gly Gln Gly His Cys Val Ser Gly
2725 2730 2735
Met Gly Phe Asn Lys Gly Gln Tyr Leu Ser Leu Asp Thr Glu Val Asp
2740 2745 2750
Glu Glu Asn Ala Leu Ser Pro Glu Ala Cys Tyr Glu Cys Lys Ile Asn
2755 2760 2765
Gly Tyr Ser Lys Lys Asp Ser Arg Gln Lys Arg Ser Ile His Glu Pro
2770 2775 2780
Asp Pro Thr Ala Val Glu Gln Ile Ser Leu Glu Ser Val Asp Met Asp
2785 2790 2795 2800
Ser Pro Val Asn Met Lys Phe Asn Leu Ser His Leu Gly Ser Lys Glu
2805 2810 2815
His Ile Leu Glu Leu Arg Pro Ala Ile Gln Pro Leu Asn Asn His Ile
2820 2825 2830
Arg Tyr Val Ile Ser Gln Gly Asn Asp Asp Ser Val Phe Arg Ile His
2835 2840 2845
Gln Arg Asn Gly Leu Ser Tyr Leu His Thr Ala Lys Lys Lys Leu Met
2850 2855 2860
Pro Gly Thr Tyr Thr Leu Glu Ile Thr Ser Ile Pro Leu Tyr Lys Lys
2865 2870 2875 2880
Lys Glu Leu Lys Lys Leu Glu Glu Ser Asn Glu Asp Asp Tyr Leu Leu
2885 2890 2895
Gly Glu Leu Gly Glu Ala Leu Arg Met Arg Leu Gln Ile Gln Leu Tyr
2900 2905 2910
<210> 64
<211> 2809
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Met Thr Leu Glu Gly Leu Tyr Leu Ala Arg Gly Pro Leu Ala Arg Leu
1 5 10 15
Leu Leu Ala Trp Ser Ala Leu Leu Cys Met Ala Gly Gly Gln Gly Arg
20 25 30
Trp Asp Gly Ala Leu Glu Ala Ala Gly Pro Gly Arg Val Arg Arg Arg
35 40 45
Gly Ser Pro Gly Ile Leu Gln Gly Pro Asn Val Cys Gly Ser Arg Phe
50 55 60
His Ala Tyr Cys Cys Pro Gly Trp Arg Thr Phe Pro Gly Arg Ser Gln
65 70 75 80
Cys Val Val Pro Ile Cys Arg Arg Ala Cys Gly Glu Gly Phe Cys Ser
85 90 95
Gln Pro Asn Leu Cys Thr Cys Ala Asp Gly Thr Leu Ala Pro Ser Cys
100 105 110
Gly Val Ser Arg Gly Ser Gly Cys Ser Val Ser Cys Met Asn Gly Gly
115 120 125
Thr Cys Arg Gly Ala Ser Cys Leu Cys Gln Lys Gly Tyr Thr Gly Thr
130 135 140
Val Cys Gly Gln Pro Ile Cys Asp Arg Gly Cys His Asn Gly Gly Arg
145 150 155 160
Cys Ile Gly Pro Asn Arg Cys Ala Cys Val Tyr Gly Phe Met Gly Pro
165 170 175
Gln Cys Glu Arg Asp Tyr Arg Thr Gly Pro Cys Phe Gly Gln Val Gly
180 185 190
Pro Glu Gly Cys Gln His Gln Leu Thr Gly Leu Val Cys Thr Lys Ala
195 200 205
Leu Cys Cys Ala Thr Val Gly Arg Ala Trp Gly Leu Pro Cys Glu Leu
210 215 220
Cys Pro Ala Gln Pro His Pro Cys Arg Arg Gly Phe Ile Pro Asn Ile
225 230 235 240
His Thr Gly Ala Cys Gln Asp Val Asp Glu Cys Gln Ala Val Pro Gly
245 250 255
Leu Cys Gln Gly Gly Ser Cys Val Asn Met Val Gly Ser Phe His Cys
260 265 270
Arg Cys Pro Val Gly His Arg Leu Ser Asp Ser Ser Ala Ala Cys Glu
275 280 285
Asp Tyr Arg Ala Gly Ala Cys Phe Ser Val Leu Phe Gly Gly Arg Cys
290 295 300
Ala Gly Asp Leu Ala Gly His Tyr Thr Arg Arg Gln Cys Cys Cys Asp
305 310 315 320
Arg Gly Arg Cys Trp Ala Ala Gly Pro Val Pro Glu Leu Cys Pro Pro
325 330 335
Arg Gly Ser Asn Glu Phe Gln Gln Leu Cys Ala Gln Arg Leu Pro Leu
340 345 350
Leu Pro Gly His Pro Gly Leu Phe Pro Gly Leu Leu Gly Phe Gly Ser
355 360 365
Asn Gly Met Gly Pro Pro Leu Gly Pro Ala Arg Leu Asn Pro His Gly
370 375 380
Ser Asp Ala Arg Gly Ile Pro Ser Leu Gly Pro Gly Asn Ser Asn Ile
385 390 395 400
Gly Thr Ala Thr Leu Asn Gln Thr Ile Asp Ile Cys Arg His Phe Thr
405 410 415
Asn Leu Cys Leu Asn Gly Arg Cys Leu Pro Thr Pro Ser Ser Tyr Arg
420 425 430
Cys Glu Cys Asn Val Gly Tyr Thr Gln Asp Val Arg Gly Glu Cys Ile
435 440 445
Asp Val Asp Glu Cys Thr Ser Ser Pro Cys His His Gly Asp Cys Val
450 455 460
Asn Ile Pro Gly Thr Tyr His Cys Arg Cys Tyr Pro Gly Phe Gln Ala
465 470 475 480
Thr Pro Thr Arg Gln Ala Cys Val Asp Val Asp Glu Cys Ile Val Ser
485 490 495
Gly Gly Leu Cys His Leu Gly Arg Cys Val Asn Thr Glu Gly Ser Phe
500 505 510
Gln Cys Val Cys Asn Ala Gly Phe Glu Leu Ser Pro Asp Gly Lys Asn
515 520 525
Cys Val Asp His Asn Glu Cys Ala Thr Ser Thr Met Cys Val Asn Gly
530 535 540
Val Cys Leu Asn Glu Asp Gly Ser Phe Ser Cys Leu Cys Lys Pro Gly
545 550 555 560
Phe Leu Leu Ala Pro Gly Gly His Tyr Cys Met Asp Ile Asp Glu Cys
565 570 575
Gln Thr Pro Gly Ile Cys Val Asn Gly His Cys Thr Asn Thr Glu Gly
580 585 590
Ser Phe Arg Cys Gln Cys Leu Gly Gly Leu Ala Val Gly Thr Asp Gly
595 600 605
Arg Val Cys Val Asp Thr His Val Arg Ser Thr Cys Tyr Gly Ala Ile
610 615 620
Glu Lys Gly Ser Cys Ala Arg Pro Phe Pro Gly Thr Val Thr Lys Ser
625 630 635 640
Glu Cys Cys Cys Ala Asn Pro Asp His Gly Phe Gly Glu Pro Cys Gln
645 650 655
Leu Cys Pro Ala Lys Asp Ser Ala Glu Phe Gln Ala Leu Cys Ser Ser
660 665 670
Gly Leu Gly Ile Thr Thr Asp Gly Arg Asp Ile Asn Glu Cys Ala Leu
675 680 685
Asp Pro Glu Val Cys Ala Asn Gly Val Cys Glu Asn Leu Arg Gly Ser
690 695 700
Tyr Arg Cys Val Cys Asn Leu Gly Tyr Glu Ala Gly Ala Ser Gly Lys
705 710 715 720
Asp Cys Thr Asp Val Asp Glu Cys Ala Leu Asn Ser Leu Leu Cys Asp
725 730 735
Asn Gly Trp Cys Gln Asn Ser Pro Gly Ser Tyr Ser Cys Ser Cys Pro
740 745 750
Pro Gly Phe His Phe Trp Gln Asp Thr Glu Ile Cys Lys Asp Val Asp
755 760 765
Glu Cys Leu Ser Ser Pro Cys Val Ser Gly Val Cys Arg Asn Leu Ala
770 775 780
Gly Ser Tyr Thr Cys Lys Cys Gly Pro Gly Ser Arg Leu Asp Pro Ser
785 790 795 800
Gly Thr Phe Cys Leu Asp Ser Thr Lys Gly Thr Cys Trp Leu Lys Ile
805 810 815
Gln Glu Ser Arg Cys Glu Val Asn Leu Gln Gly Ala Ser Leu Arg Ser
820 825 830
Glu Cys Cys Ala Thr Leu Gly Ala Ala Trp Gly Ser Pro Cys Glu Arg
835 840 845
Cys Glu Ile Asp Pro Ala Cys Ala Arg Gly Phe Ala Arg Met Thr Gly
850 855 860
Val Thr Cys Asp Asp Val Asn Glu Cys Glu Ser Phe Pro Gly Val Cys
865 870 875 880
Pro Asn Gly Arg Cys Val Asn Thr Ala Gly Ser Phe Arg Cys Glu Cys
885 890 895
Pro Glu Gly Leu Met Leu Asp Ala Ser Gly Arg Leu Cys Val Asp Val
900 905 910
Arg Leu Glu Pro Cys Phe Leu Arg Trp Asp Glu Asp Glu Cys Gly Val
915 920 925
Thr Leu Pro Gly Lys Tyr Arg Met Asp Val Cys Cys Cys Ser Ile Gly
930 935 940
Ala Val Trp Gly Val Glu Cys Glu Ala Cys Pro Asp Pro Glu Ser Leu
945 950 955 960
Glu Phe Ala Ser Leu Cys Pro Arg Gly Leu Gly Phe Ala Ser Arg Asp
965 970 975
Phe Leu Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Lys Asp Val Asn Glu Cys Lys Val
980 985 990
Phe Pro Gly Leu Cys Thr His Gly Thr Cys Arg Asn Thr Val Gly Ser
995 1000 1005
Phe His Cys Ala Cys Ala Gly Gly Phe Ala Leu Asp Ala Gln Glu Arg
1010 1015 1020
Asn Cys Thr Asp Ile Asp Glu Cys Arg Ile Ser Pro Asp Leu Cys Gly
1025 1030 1035 1040
Gln Gly Thr Cys Val Asn Thr Pro Gly Ser Phe Glu Cys Glu Cys Phe
1045 1050 1055
Pro Gly Tyr Glu Ser Gly Phe Met Leu Met Lys Asn Cys Met Asp Val
1060 1065 1070
Asp Glu Cys Ala Arg Asp Pro Leu Leu Cys Arg Gly Gly Thr Cys Thr
1075 1080 1085
Asn Thr Asp Gly Ser Tyr Lys Cys Gln Cys Pro Pro Gly His Glu Leu
1090 1095 1100
Thr Ala Lys Gly Thr Ala Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Ser Leu Ser
1105 1110 1115 1120
Asp Gly Leu Cys Pro His Gly Gln Cys Val Asn Val Ile Gly Ala Phe
1125 1130 1135
Gln Cys Ser Cys His Ala Gly Phe Gln Ser Thr Pro Asp Arg Gln Gly
1140 1145 1150
Cys Val Asp Ile Asn Glu Cys Arg Val Gln Asn Gly Gly Cys Asp Val
1155 1160 1165
His Cys Ile Asn Thr Glu Gly Ser Tyr Arg Cys Ser Cys Gly Gln Gly
1170 1175 1180
Tyr Ser Leu Met Pro Asp Gly Arg Ala Cys Ala Asp Val Asp Glu Cys
1185 1190 1195 1200
Glu Glu Asn Pro Arg Val Cys Asp Gln Gly His Cys Thr Asn Met Pro
1205 1210 1215
Gly Gly His Arg Cys Leu Cys Tyr Asp Gly Phe Met Ala Thr Pro Asp
1220 1225 1230
Met Arg Thr Cys Val Asp Val Asp Glu Cys Asp Leu Asn Pro His Ile
1235 1240 1245
Cys Leu His Gly Asp Cys Glu Asn Thr Lys Gly Ser Phe Val Cys His
1250 1255 1260
Cys Gln Leu Gly Tyr Met Val Arg Lys Gly Ala Thr Gly Cys Ser Asp
1265 1270 1275 1280
Val Asp Glu Cys Glu Val Gly Gly His Asn Cys Asp Ser His Ala Ser
1285 1290 1295
Cys Leu Asn Ile Pro Gly Ser Phe Ser Cys Arg Cys Leu Pro Gly Trp
1300 1305 1310
Val Gly Asp Gly Phe Glu Cys His Asp Leu Asp Glu Cys Val Ser Gln
1315 1320 1325
Glu His Arg Cys Ser Pro Arg Gly Asp Cys Leu Asn Val Pro Gly Ser
1330 1335 1340
Tyr Arg Cys Thr Cys Arg Gln Gly Phe Ala Gly Asp Gly Phe Phe Cys
1345 1350 1355 1360
Glu Asp Arg Asp Glu Cys Ala Glu Asn Val Asp Leu Cys Asp Asn Gly
1365 1370 1375
Gln Cys Leu Asn Ala Pro Gly Gly Tyr Arg Cys Glu Cys Glu Met Gly
1380 1385 1390
Phe Asp Pro Thr Glu Asp His Arg Ala Cys Gln Asp Val Asp Glu Cys
1395 1400 1405
Ala Gln Gly Asn Leu Cys Ala Phe Gly Ser Cys Glu Asn Leu Pro Gly
1410 1415 1420
Met Phe Arg Cys Ile Cys Asn Gly Gly Tyr Glu Leu Asp Arg Gly Gly
1425 1430 1435 1440
Gly Asn Cys Thr Asp Ile Asn Glu Cys Ala Asp Pro Val Asn Cys Ile
1445 1450 1455
Asn Gly Val Cys Ile Asn Thr Pro Gly Ser Tyr Leu Cys Ser Cys Pro
1460 1465 1470
Gln Asp Phe Glu Leu Asn Pro Ser Gly Val Gly Cys Val Asp Thr Arg
1475 1480 1485
Ala Gly Asn Cys Phe Leu Glu Thr His Asp Arg Gly Asp Ser Gly Ile
1490 1495 1500
Ser Cys Ser Ala Glu Ile Gly Val Gly Val Thr Arg Ala Ser Cys Cys
1505 1510 1515 1520
Cys Ser Leu Gly Arg Ala Trp Gly Asn Pro Cys Glu Leu Cys Pro Met
1525 1530 1535
Ala Asn Thr Thr Glu Tyr Arg Thr Leu Cys Pro Gly Gly Glu Gly Phe
1540 1545 1550
Gln Pro Asn Arg Ile Thr Val Ile Leu Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln
1555 1560 1565
Glu Leu Pro Gly Leu Cys Gln Gly Gly Asp Cys Val Asn Thr Phe Gly
1570 1575 1580
Ser Phe Gln Cys Glu Cys Pro Pro Gly Tyr His Leu Ser Glu His Thr
1585 1590 1595 1600
Arg Ile Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Ser Thr His Ser Gly Ile Cys
1605 1610 1615
Gly Pro Gly Thr Cys Tyr Asn Thr Leu Gly Asn Tyr Thr Cys Val Cys
1620 1625 1630
Pro Ala Glu Tyr Leu Gln Val Asn Gly Gly Asn Asn Cys Met Asp Met
1635 1640 1645
Arg Lys Ser Val Cys Phe Arg His Tyr Asn Gly Thr Cys Gln Asn Glu
1650 1655 1660
Leu Ala Phe Asn Val Thr Arg Lys Met Cys Cys Cys Ser Tyr Asn Ile
1665 1670 1675 1680
Gly Gln Ala Trp Asn Arg Pro Cys Glu Ala Cys Pro Thr Pro Ile Ser
1685 1690 1695
Pro Asp Tyr Gln Ile Leu Cys Gly Asn Gln Ala Pro Gly Phe Leu Thr
1700 1705 1710
Asp Ile His Thr Gly Lys Pro Leu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Glu Ile
1715 1720 1725
Pro Ala Ile Cys Ala Asn Gly Ile Cys Ile Asn Gln Ile Gly Ser Phe
1730 1735 1740
Arg Cys Glu Cys Pro Ala Gly Phe Asn Tyr Asn Ser Ile Leu Leu Ala
1745 1750 1755 1760
Cys Glu Asp Val Asp Glu Cys Gly Ser Arg Glu Ser Pro Cys Gln Gln
1765 1770 1775
Asn Ala Asp Cys Ile Asn Ile Pro Gly Ser Tyr Arg Cys Lys Cys Thr
1780 1785 1790
Arg Gly Tyr Lys Leu Ser Pro Gly Gly Ala Cys Val Gly Arg Asn Glu
1795 1800 1805
Cys Arg Glu Ile Pro Asn Val Cys Ser His Gly Asp Cys Met Asp Thr
1810 1815 1820
Glu Gly Ser Tyr Met Cys Leu Cys His Arg Gly Phe Gln Ala Ser Ala
1825 1830 1835 1840
Asp Gln Thr Leu Cys Met Asp Ile Asp Glu Cys Asp Arg Gln Pro Cys
1845 1850 1855
Gly Asn Gly Thr Cys Lys Asn Ile Ile Gly Ser Tyr Asn Cys Leu Cys
1860 1865 1870
Phe Pro Gly Phe Val Val Thr His Asn Gly Asp Cys Val Asp Phe Asp
1875 1880 1885
Glu Cys Thr Thr Leu Val Gly Gln Val Cys Arg Phe Gly His Cys Leu
1890 1895 1900
Asn Thr Ala Gly Ser Phe His Cys Leu Cys Gln Asp Gly Phe Glu Leu
1905 1910 1915 1920
Thr Ala Asp Gly Lys Asn Cys Val Asp Thr Asn Glu Cys Leu Ser Leu
1925 1930 1935
Ala Gly Thr Cys Leu Pro Gly Thr Cys Gln Asn Leu Glu Gly Ser Phe
1940 1945 1950
Arg Cys Ile Cys Pro Pro Gly Phe Gln Val Gln Ser Asp His Cys Ile
1955 1960 1965
Asp Ile Asp Glu Cys Ser Glu Glu Pro Asn Leu Cys Leu Phe Gly Thr
1970 1975 1980
Cys Thr Asn Ser Pro Gly Ser Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe
1985 1990 1995 2000
Val Leu Ser Asp Asn Gly His Arg Cys Phe Asp Thr Arg Gln Ser Phe
2005 2010 2015
Cys Phe Thr Arg Phe Glu Ala Gly Lys Cys Ser Val Pro Lys Ala Phe
2020 2025 2030
Asn Thr Thr Lys Thr Arg Cys Cys Cys Ser Lys Arg Pro Gly Glu Gly
2035 2040 2045
Trp Gly Asp Pro Cys Glu Leu Cys Pro Gln Glu Gly Ser Ala Ala Phe
2050 2055 2060
Gln Glu Leu Cys Pro Phe Gly His Gly Ala Val Pro Gly Pro Asp Asp
2065 2070 2075 2080
Ser Arg Glu Asp Val Asn Glu Cys Ala Glu Asn Pro Gly Val Cys Thr
2085 2090 2095
Asn Gly Val Cys Val Asn Thr Asp Gly Ser Phe Arg Cys Glu Cys Pro
2100 2105 2110
Phe Gly Tyr Ser Leu Asp Phe Thr Gly Ile Asn Cys Val Asp Thr Asp
2115 2120 2125
Glu Cys Ser Val Gly His Pro Cys Gly Gln Gly Thr Cys Thr Asn Val
2130 2135 2140
Ile Gly Gly Phe Glu Cys Ala Cys Ala Asp Gly Phe Glu Pro Gly Leu
2145 2150 2155 2160
Met Met Thr Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Ser Leu Asn Pro Leu Leu
2165 2170 2175
Cys Ala Phe Arg Cys His Asn Thr Glu Gly Ser Tyr Leu Cys Thr Cys
2180 2185 2190
Pro Ala Gly Tyr Thr Leu Arg Glu Asp Gly Ala Met Cys Arg Asp Val
2195 2200 2205
Asp Glu Cys Ala Asp Gly Gln Gln Asp Cys His Ala Arg Gly Met Glu
2210 2215 2220
Cys Lys Asn Leu Ile Gly Thr Phe Ala Cys Val Cys Pro Pro Gly Met
2225 2230 2235 2240
Arg Pro Leu Pro Gly Ser Gly Glu Gly Cys Thr Asp Asp Asn Glu Cys
2245 2250 2255
His Ala Gln Pro Asp Leu Cys Val Asn Gly Arg Cys Val Asn Thr Ala
2260 2265 2270
Gly Ser Phe Arg Cys Asp Cys Asp Glu Gly Phe Gln Pro Ser Pro Thr
2275 2280 2285
Leu Thr Glu Cys His Asp Ile Arg Gln Gly Pro Cys Phe Ala Glu Val
2290 2295 2300
Leu Gln Thr Met Cys Arg Ser Leu Ser Ser Ser Ser Glu Ala Val Thr
2305 2310 2315 2320
Arg Ala Glu Cys Cys Cys Gly Gly Gly Arg Gly Trp Gly Pro Arg Cys
2325 2330 2335
Glu Leu Cys Pro Leu Pro Gly Thr Ser Ala Tyr Arg Lys Leu Cys Pro
2340 2345 2350
His Gly Ser Gly Tyr Thr Ala Glu Gly Arg Asp Val Asp Glu Cys Arg
2355 2360 2365
Met Leu Ala His Leu Cys Ala His Gly Glu Cys Ile Asn Ser Leu Gly
2370 2375 2380
Ser Phe Arg Cys His Cys Gln Ala Gly Tyr Thr Pro Asp Ala Thr Ala
2385 2390 2395 2400
Thr Thr Cys Leu Asp Met Asp Glu Cys Ser Gln Val Pro Lys Pro Cys
2405 2410 2415
Thr Phe Leu Cys Lys Asn Thr Lys Gly Ser Phe Leu Cys Ser Cys Pro
2420 2425 2430
Arg Gly Tyr Leu Leu Glu Glu Asp Gly Arg Thr Cys Lys Asp Leu Asp
2435 2440 2445
Glu Cys Thr Ser Arg Gln His Asn Cys Gln Phe Leu Cys Val Asn Thr
2450 2455 2460
Val Gly Ala Phe Thr Cys Arg Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gln His His
2465 2470 2475 2480
Gln Ala Cys Phe Asp Asn Asp Glu Cys Ser Ala Gln Pro Gly Pro Cys
2485 2490 2495
Gly Ala His Gly His Cys His Asn Thr Pro Gly Ser Phe Arg Cys Glu
2500 2505 2510
Cys His Gln Gly Phe Thr Leu Val Ser Ser Gly His Gly Cys Glu Asp
2515 2520 2525
Val Asn Glu Cys Asp Gly Pro His Arg Cys Gln His Gly Cys Gln Asn
2530 2535 2540
Gln Leu Gly Gly Tyr Arg Cys Ser Cys Pro Gln Gly Phe Thr Gln His
2545 2550 2555 2560
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2565 2570 2575
Pro Thr Cys Gly Ser Ala Ser Cys Arg Asn Thr Leu Gly Gly Phe Arg
2580 2585 2590
Cys Val Cys Pro Ser Gly Phe Asp Phe Asp Gln Ala Leu Gly Gly Cys
2595 2600 2605
Gln Glu Val Asp Glu Cys Ala Gly Arg Arg Gly Pro Cys Ser Tyr Ser
2610 2615 2620
Cys Ala Asn Thr Pro Gly Gly Phe Leu Cys Gly Cys Pro Gln Gly Tyr
2625 2630 2635 2640
Phe Arg Ala Gly Gln Gly His Cys Val Ser Gly Leu Gly Phe Ser Pro
2645 2650 2655
Gly Pro Gln Asp Thr Pro Asp Lys Glu Glu Leu Leu Ser Ser Glu Ala
2660 2665 2670
Cys Tyr Glu Cys Lys Ile Asn Gly Leu Ser Pro Arg Asp Arg Pro Arg
2675 2680 2685
Arg Ser Ala His Arg Asp His Gln Val Asn Leu Ala Thr Leu Asp Ser
2690 2695 2700
Glu Ala Leu Leu Thr Leu Gly Leu Asn Leu Ser His Leu Gly Arg Ala
2705 2710 2715 2720
Glu Arg Ile Leu Glu Leu Arg Pro Ala Leu Glu Gly Leu Glu Gly Arg
2725 2730 2735
Ile Arg Tyr Val Ile Val Arg Gly Asn Glu Gln Gly Phe Phe Arg Met
2740 2745 2750
His His Leu Arg Gly Val Ser Ser Leu Gln Leu Gly Arg Arg Arg Pro
2755 2760 2765
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2770 2775 2780
Trp Gly Val Gln Pro Glu Gly Gln Pro Gly Pro Trp Gly Gln Ala Leu
2785 2790 2795 2800
Arg Leu Lys Val Gln Leu Gln Leu Leu
2805
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図1-4】
【図1-5】
【図1-6】
【図1-7】
【図1-8】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28A】
【図28B】
【図28C】
【図29A】
【図29B】
【図29C】
【図29D】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第1の美容用タンパク質を含む第1のポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドと、第2の美容用タンパク質を含む第2のポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドとを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項2】
組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項1に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項3】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが組換え単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）ゲノムである、請求項2に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項4】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ4遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、請求項2または3に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項5】
前記第1の美容用タンパク質が、第1のコラーゲンタンパク質、第1のフィブロネクチンタンパク質、第1のエラスチンタンパク質、第1のルミカンタンパク質、第1のビトロネクチンタンパク質、第1のビトロネクチン受容体タンパク質、第1のラミニンタンパク質、第1のボツリナム神経毒素タンパク質、及び第1のフィブリリンタンパク質からなる群から選択される、請求項1～4のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項6】
前記第1の美容用タンパク質が、配列番号15～21及び53～64からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、請求項1～5のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項7】
前記第1のコラーゲンタンパク質が、コラーゲンアルファ－1（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ1－1）、コラーゲンアルファ－2（Ｉ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ1－2）、コラーゲンアルファ－1（ＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ2）、コラーゲンアルファ－1（ＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ3）、コラーゲンアルファ－1（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－1）、コラーゲンアルファ－2（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－2）、コラーゲンアルファ－3（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－3）、コラーゲンアルファ－4（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－4）、コラーゲンアルファ－5（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－5）、コラーゲンアルファ－6（ＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ4－6）、コラーゲンアルファ－1（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－1）、コラーゲンアルファ－2（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－2）、コラーゲンアルファ－3（Ｖ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ5－3）、コラーゲンアルファ－1（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－1）、コラーゲンアルファ－2（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－2）、コラーゲンアルファ－3（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－3）、コラーゲンアルファ－4（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－4）、コラーゲンアルファ－5（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－5）、コラーゲンアルファ－6（ＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ6－6）、コラーゲンアルファ－1（ＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ8）、コラーゲンアルファ－1（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－1）、コラーゲンアルファ－2（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－2）、コラーゲンアルファ－3（ＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ9－3）、コラーゲンアルファ－1（Ｘ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ10）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ11－1）、コラーゲンアルファ－2（ＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ11－2）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ12）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ13）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ14）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ15）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ16）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ17）、コラーゲンアルファ－1（ＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ18）、コラーゲンアルファ－1（ＸＩＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ19）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ20）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ21）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ22）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ23）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＩＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ24）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ25）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ26）、コラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ27）、及びコラーゲンアルファ－1（ＸＸＶＩＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ28）からなる群から選択される、請求項5または6に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項8】
前記第1のコラーゲンタンパク質が、ＣＯＬ1－1、ＣＯＬ1－2、ＣＯＬ3、ＣＯＬ4－1、ＣＯＬ4－2、ＣＯＬ6－1、及びＣＯＬ17からなる群から選択される、請求項5～7のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項9】
前記第1の美容用タンパク質がコラーゲンアルファ－1（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ7）ではない、請求項1～8のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項10】
前記第1の美容用タンパク質と前記第2の美容用タンパク質が異なる、請求項1～9のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項11】
前記第1の美容用タンパク質と前記第2の美容用タンパク質が同じである、請求項1～9のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項12】
請求項1～11のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
【請求項13】
複製欠損である、請求項12に記載のヘルペスウイルス。
【請求項14】
単純ヘルペスウイルスである、請求項12または13に記載のヘルペスウイルス。
【請求項15】
（ａ）請求項1～11のいずれか1項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは請求項12～14のいずれか1項に記載のヘルペスウイルスと、
（ｂ）賦形剤と
を含む、組成物。
（ｂ）賦形剤と
を含む、組成物。
【請求項16】
局所、経皮、皮下、皮内、経口、鼻腔内、気管内、舌下、口腔、直腸、膣内、尿道、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上投与に好適である、請求項15に記載の組成物。
【請求項17】
皮内投与に好適である、請求項15または16に記載の組成物。
【請求項18】
表面注射に好適である、請求項15～17のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項19】
皮膚科学的老化の1つまたは複数の兆候または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項12～14のいずれか1項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項15～18のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【請求項20】
皮膚の状態、質、及び／または外観を改善するための薬剤の製造における、請求項12～14のいずれか1項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項15～18のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【請求項21】
皮膚の状態、質、及び／または外観を改善する方法に使用するための、請求項12～14のいずれか1項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項15～18のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項22】
皮膚科学的老化の１つまたは複数の兆候または症状を治療する方法に使用するための、請求項12～14のいずれか1項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項15～18のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項23】
皮膚科学的老化の1つまたは複数の兆候または症状の治療が、（ａ）細かい線及び／もしくはしわの治療、減少、及び／もしくは予防、（ｂ）皮膚の毛穴径の減少、（ｃ）皮膚の厚み、ふっくら感、及び／もしくは張り感の改善、（ｄ）皮膚の滑らかさ、しなやかさ、及び／もしくは柔らかさの改善、（ｅ）皮膚の色調、輝き、及び／もしくは透明度の改善、（ｆ）プロコラーゲン及び／もしくはコラーゲン産生の改善、（ｇ）皮膚のきめの改善及び／もしくは再度きめを整えること（ｒｅｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）の促進、（ｈ）皮膚輪郭の外観の改善、（ｉ）皮膚のつや及び／もしくは明るさの復元、（ｊ）老化及び／もしくは閉経により減退した皮膚外観の改善、（ｋ）皮膚保湿の改善、（ｌ）皮膚の弾性及び／もしくは弾力性の増加、（ｍ）皮膚の締まりの改善、（ｎ）色素斑、斑のある皮膚、及び／もしくは瘢痕の減少、（ｏ）光回折もしくは反射による皮膚の光学的特性の改善、または（ｐ）それらの任意の組み合わせによって示される、請求項22に記載のヘルペスウイルスまたは組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】