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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024059647
(43)【公開日】2024-05-01
(54)【発明の名称】ＴＡＭ阻害剤として有用なピロロトリアジン誘導体の塩
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240423BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240423BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240423BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240423BHJP
A61K 31/53 20060101ALN20240423BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/53
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024014546
(22)【出願日】2024-02-02
(62)【分割の表示】P 2020517516の分割
【原出願日】2018-09-26
(31)【優先権主張番号】62/564,070
(32)【優先日】2017-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/714,196
(32)【優先日】2018-08-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】505193450
【氏名又は名称】インサイト・コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ジョンジアン・ジア
(72)【発明者】
【氏名】ヨンジョン・ウー
(72)【発明者】
【氏名】ヨンチュン・パン
(72)【発明者】
【氏名】ジアチェン・チョウ
(72)【発明者】
【氏名】リー・チュン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】がんの治療におけるＴＡＭキナーゼの調節のための化合物を提供する。
【解決手段】Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩。
【請求項2】
マレイン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項3】
結晶性である、請求項１に記載の塩。
【請求項4】
実質的に単離された、請求項１に記載の塩。
【請求項5】
約２１１℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項6】
ＤＳＣ曲線が実質的に図２で示される、請求項１に記載の塩。
【請求項7】
ＴＧＡ曲線が実質的に図３で示される、請求項１に記載の塩。
【請求項8】
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項9】
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項10】
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項11】
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項12】
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°を備える、請求項１に記載の塩。
【請求項13】
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１で示される、請求項１に記載の塩。
【請求項14】
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩である塩。
【請求項15】
硫酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：０．５の塩である、請求項１４に記載の塩。
【請求項16】
結晶性である、請求項１４に記載の塩。
【請求項17】
実質的に単離された、請求項１４に記載の塩。
【請求項18】
約２８９．４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１４に記載の塩。
【請求項19】
ＤＳＣ曲線が実質的に図１１で示される、請求項１４に記載の塩。
【請求項20】
ＴＧＡ曲線が実質的に図１２で示される、請求項１４に記載の塩。
【請求項21】
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項22】
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項23】
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項24】
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項25】
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°を備える、請求項１４に記載の塩。
【請求項26】
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１０で示される、請求項１４に記載の塩。
【請求項27】
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドリン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩
から選択される塩。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩
から選択される塩。
【請求項28】
請求項１～２７のいずれか１項に記載の塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項29】
ＴＡＭキナーゼの阻害方法であって、前記ＴＡＭキナーゼを請求項１～２７のいずれか１項に記載の塩と接触させることを含む前記方法。
【請求項30】
ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法であって、前記ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼを請求項１～２７のいずれか１項に記載の塩と接触させることを含む前記方法。
【請求項31】
患者のがんの治療方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１～２７のいずれか１項に記載の塩を投与することを含む前記方法。
【請求項32】
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項33】
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、請求項３１記載の方法。
【請求項34】
請求項１に記載の塩の製造方法であって、式Ｉ：
の化合物をマレイン酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
【化1】
【請求項35】
１当量の式Ｉの化合物を基準として約１当量のマレイン酸が用いられる、請求項３４の方法。
【請求項36】
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることが溶媒成分の存在下で行われる、請求項３４に記載の製造方法。
【請求項37】
前記溶媒成分がメタノールを含む、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項38】
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項39】
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項40】
ジクロロメタンの実質的な部分を除去して前記塩を沈殿させることを更に含む、請求項３９に記載の製造方法。
【請求項41】
前記反応させることの前に、溶媒成分中の式Ｉの化合物の溶液を形成することを更に含む、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項42】
前記溶液が、前記溶媒成分中の式Ｉの化合物のスラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱することによって形成される、請求項４１に記載の製造方法。
【請求項43】
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることの前に、前記溶液を撹拌することと、前記溶液をろ過してろ液を形成することとを更に含む、請求項４２に記載の製造方法。
【請求項44】
前記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する前記ステップの後で、且つ前記溶液を撹拌する前記ステップの前に、前記溶液に活性炭及びシリカゲルを添加することを更に含む、請求項４３に記載の製造方法。
【請求項45】
請求項１４に記載の塩の製造方法であって、式ＩＩ：
の化合物を硫酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
【化2】
【請求項46】
１当量の式ＩＩの化合物を基準として約０．６当量の硫酸が用いられる、請求項４５に記載の製造方法。
【請求項47】
式ＩＩの化合物を溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
室温で硫酸を前記溶液に添加することと、
前記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
前記スラリーを約６０℃～約７０℃の温度で撹拌することと、
前記スラリーを約１５℃～約２５℃の温度に冷却して、前記塩を沈殿させることと
を含む、請求項４５または４６に記載の製造方法。
室温で硫酸を前記溶液に添加することと、
前記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
前記スラリーを約６０℃～約７０℃の温度で撹拌することと、
前記スラリーを約１５℃～約２５℃の温度に冷却して、前記塩を沈殿させることと
を含む、請求項４５または４６に記載の製造方法。
【請求項48】
前記溶媒成分がメタノールを含む、請求項４７に記載の製造方法。
【請求項49】
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、請求項４７に記載の製造方法。
【請求項50】
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、請求項４７に記載の製造方法。
【請求項51】
前記硫酸が約１Ｍの水溶液である、請求項４７に記載の製造方法。
【請求項52】
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を製造することを含む、請求項４５に記載の製造方法。
【請求項53】
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩である塩の製造方法が、式ＩＩの化合物を、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量の硫酸と反応させることを含む、請求項５２に記載の製造方法。
【請求項54】
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩の前記製造方法が、
室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
前記溶液を５０℃～６０℃の温度に加熱することと、
硫酸を前記溶液に添加することと、
溶媒を除去して前記硫酸塩を沈殿させることと
を含む、請求項５２または５３に記載の製造方法。
室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
前記溶液を５０℃～６０℃の温度に加熱することと、
硫酸を前記溶液に添加することと、
溶媒を除去して前記硫酸塩を沈殿させることと
を含む、請求項５２または５３に記載の製造方法。
【請求項55】
第１の溶媒がメタノールを含む、請求項５４に記載の製造方法。
【請求項56】
前記硫酸が水溶液として添加される、請求項５４に記載の製造方法。
【請求項57】
前記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を第２の溶媒成分に添加してスラリーを形成するステップと、
前記スラリーを約３０℃～約４０℃の温度に加熱するステップと、
前記スラリーを撹拌するステップと、
生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
を更に含む、請求項５２または５３に記載の製造方法。
前記スラリーを約３０℃～約４０℃の温度に加熱するステップと、
前記スラリーを撹拌するステップと、
生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
を更に含む、請求項５２または５３に記載の製造方法。
【請求項58】
第２の溶媒成分が水を含む、請求項５７に記載の製造方法。
【請求項59】
非晶形態のヘミ硫酸塩を製造することであって、
室温で前記ヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
前記溶液をろ過するステップと、
前記ろ液を濃縮するステップと、
得られた固体を乾燥して、前記非晶性のヘミ硫酸塩を生成させるステップと
を含む前記ヘミ硫酸塩を製造することを更に含む、請求項５７に記載の製造方法。
室温で前記ヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
前記溶液をろ過するステップと、
前記ろ液を濃縮するステップと、
得られた固体を乾燥して、前記非晶性のヘミ硫酸塩を生成させるステップと
を含む前記ヘミ硫酸塩を製造することを更に含む、請求項５７に記載の製造方法。
【請求項60】
前記第３の溶媒成分がアセトン及びメタノールを含む、請求項５９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ＴＡＭキナーゼの阻害剤として有用な、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド及びＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの塩の形態、ならびにそれらに関連する製造方法及び中間体を提供する。
【背景技術】
【0002】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境から細胞の細胞質及び核に信号を送信して、生存、成長、増殖、分化、接着、及び遊走などの細胞事象を制御する細胞表面タンパク質である。
【0003】
ＴＡＭサブファミリーは、Ｔｙｒｏ３、ＡＸＬ、及びＭｅｒを含む３種のＲＴＫで構成される（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４， ７６９－７８５；Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００， ３５－８３）。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメイン及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。ＴＡＭキナーゼに対して２種のリガンド、ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ６（ＧＡＳ６）及びタンパク質Ｓ（ＰＲＯＳ１）が特定されている。ＧＡＳ６は３種全てのＴＡＭキナーゼに結合してこれらを活性化できる一方、ＰＲＯＳ１はＭｅｒ及びＴｙｒｏ３のリガンドである（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４， ７６９－７８５）。
【0004】
ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、ＪＴＫ１１、ＴＹＲＯ７としても知られる）は当初、慢性骨髄性白血病の患者のＤＮＡからトランスフォーミング遺伝子として特定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １１， ５０１６－５０３１；Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４， ７６９－７８５；Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００， ３５－８３）。ＧＡＳ６はＡＸＬに結合し、続いてＡＸＬチロシンキナーゼの自己リン酸化及び活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ、ＰＬＣ－ＰＫＣを含むいくつかの下流のシグナル伝達経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １３， ２１４１－２１４８；Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００， ３５－８３）。
【0005】
ＭＥＲ（ＭＥＲＴＫ、ＥＹＫ、ＲＹＫ、ＲＰ３８、ＮＹＫ、及びＴＹＲＯ１２としても知られる）は当初、リンパ芽球様発現ライブラリーからリン酸化タンパク質として特定された（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０， ２３４９－２３５９；Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４， ７６９－７８５；Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００， ３５－８３）。ＧＡＳ６及びＰＲＯＳ１の両方がＭｅｒに結合し、Ｍｅｒキナーゼのリン酸化及び活性化を誘導することができる（Ｌｅｗ ｅｔ ａｌ、２０１４）。ＭＥＲの活性化もＡＸＬと同様に、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ及びＲａｆ－ＭＡＰＫを含む下流のシグナル伝達経路を伝達する（Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００， ３５－８３）。
【0006】
ＴＹＲＯ３（ＤＴＫ、ＳＫＹ、ＲＳＥ、ＢＲＴ、ＴＩＦ、ＥＴＫ２としても知られる）は当初、ＰＣＲに基づくクローニングの検討によって特定された（Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ ６， ６９１－７０， １９９１；Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １４， ７６９－７８５；Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００， ３５－８３）。両方のリガンド、ＧＡＳ６及びＰＲＯＳ１がＴＹＲＯ３に結合し、これを活性化することができる。ＴＹＲＯ３活性化の下流のシグナル伝達経路はＴＡＭ ＲＴＫの中では最も研究が進んでいないが、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ及びＲａｆ－ＭＡＰＫ経路の両方が関与しているようである（Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １００， ３５－８３）。がん細胞においてはＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＴＹＲＯ３が過剰発現することが判明している。
【0007】
したがって、がんの治療におけるＴＡＭキナーゼの調節のための化合物及びそれらの使用方法が求められている。
【発明の概要】
【0008】
本出願は、ＴＡＭの阻害剤として有用な、式Ｉ：
の化合物の塩を提供する。
【化1】
【0009】
本出願は式Ｉの化合物のマレイン酸塩を更に提供する。
【0010】
本出願は式Ｉの化合物の塩の製造方法を更に提供する。
【0011】
本出願は、ＴＡＭの阻害剤として有用な、式ＩＩ：
の化合物の塩を提供する。
【化2】
【0012】
本出願は式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩を更に提供する。
【0013】
本出願は式ＩＩの化合物のリン酸塩を更に提供する。
【0014】
本出願は式ＩＩの化合物のマレイン酸塩を更に提供する。
【0015】
本出願は式ＩＩの化合物の塩酸塩を更に提供する。
【0016】
本出願は式ＩＩの化合物のサリチル酸塩を更に提供する。
【0017】
本出願は式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩（すなわち、メシル酸塩）を更に提供する。
【0018】
本出願は式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩（すなわち、エシル酸塩）を更に提供する。
【0019】
本出願は式ＩＩの化合物の塩の製造方法を更に提供する。
【0020】
本出願は、式Ｉ及びＩＩの化合物の上記塩のいずれかを含む医薬組成物を更に提供する。
【0021】
本出願は、ＴＡＭキナーゼの阻害方法であって、上記ＴＡＭキナーゼを式Ｉ及びＩＩの化合物の上記塩のいずれかに接触させることを含む上記方法も提供する。
【0022】
本出願は、ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法であって、上記ＡＸＬキナーゼまたはＭＥＲキナーゼを式Ｉ及びＩＩの化合物の上記塩のいずれかに接触させることを含む上記方法も提供する。
【0023】
本出願は、患者のがんの治療方法であって、上記患者に治療有効量の式Ｉ及びＩＩの化合物の上記塩のいずれかを投与することを含む上記方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｉを表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図2】化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｉを表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図3】化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｉを表すＴＧＡデータを示す図である。
【図4】化合物ＩＩリン酸塩を表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図5】化合物ＩＩリン酸塩を表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図6】化合物ＩＩリン酸塩を表すＴＧＡデータを示す図である。
【図7】化合物ＩＩマレイン酸塩を表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図8】化合物ＩＩマレイン酸塩を表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図9】化合物ＩＩマレイン酸塩を表すＴＧＡデータを示す図である。
【図10】化合物ＩＩヘミ硫酸塩を表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図11】化合物ＩＩヘミ硫酸塩を表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図12】化合物ＩＩヘミ硫酸塩を表すＴＧＡデータ示す図である。
【図13】化合物ＩＩ塩酸塩を表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図14】化合物ＩＩ塩酸塩を表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図15】化合物ＩＩ塩酸塩を表すＴＧＡデータを示す図である。
【図16】化合物ＩＩサリチル酸塩を表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図17】化合物ＩＩサリチル酸塩を表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図18】化合物ＩＩサリチル酸塩を表すＴＧＡデータを示す図である。
【図19】化合物ＩＩメタンスルホン酸塩を表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図20】化合物ＩＩメタンスルホン酸塩を表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図21】化合物ＩＩメタンスルホン酸塩を表すＴＧＡデータを示す図である。
【図22】化合物ＩＩエタンスルホン酸塩を表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図23】化合物ＩＩエタンスルホン酸塩を表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図24】化合物ＩＩエタンスルホン酸塩を表すＴＧＡデータを示す図である。
【図25】化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩを表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図26】化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩを表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図27】化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩを表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図28】化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩを表すＴＧＡデータを示す図である。
【図29】化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶを表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図30】化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶを表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図31】化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶを表すＴＧＡデータを示す図である。
【図32】化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｖを表すＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図33】化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｖを表すＤＳＣ曲線を示す図である。
【図34】化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｖを表すＴＧＡデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0025】
化合物及び塩
本出願は、ＴＡＭの阻害剤として有用な、式Ｉ：
の化合物の塩またはそれらの薬学的に許容される水和物及び溶媒和物を提供する。
本出願は、ＴＡＭの阻害剤として有用な、式Ｉ：
【化3】
【0026】
したがって、いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩（本明細書では、式Ｉの化合物のマレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ Ｉ）、化合物Ｉのマレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｉ）、化合物Ｉマレイン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｉ ｍａｌｅａｔｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0027】
いくつかの実施形態において、上記塩は、マレイン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である。
【0028】
同一の物質の異なる形態が、例えば、吸湿性、溶解度、安定性などに関連する異なるバルク特性を有する。融点の高い形態は、多くの場合良好な熱力学的安定性を備えており、この良好な熱力学的安定性は該固体形態を含有する製剤の保存可能期間を延長するのに有利である。融点の低い形態は、多くの場合熱力学的安定性がより低いが、水溶性が向上し、薬物の生物学的利用能の向上に繋がるという点で有利である。吸湿性が低い形態は、熱及び湿度に対するそれらの安定性にとってより望ましく、長期保存時の劣化に対して耐性がある。
【0029】
本明細書に記載の固体形態（例えば、結晶形態）は特定の利点を有する場合があり、例えば、該形態は、取り扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい特性を有する場合がある。更に、上記結晶形態は、溶解プロフィール、保存可能期間、及び生物学的利用能などの医薬製品の性能特性の向上に有用な場合がある。
【0030】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの化合物のマレイン酸塩は結晶性である。本明細書では、「結晶性」または「結晶形態」とは、結晶性物質の特定の格子構成を指すことを意味する。同一の物質の異なる結晶形態は一般的に、それぞれの結晶形態に特徴的な異なる物理的特性に起因する異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有する。場合によっては、格子構成が異なれば水または溶媒の含有量が異なる。
【0031】
上記異なる塩の形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの固体状態でのキャラクタリゼーション法によって特定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）などの他のキャラクタリゼーション法は、上記形態の特定に更に役立つのみならず、安定性及び溶媒／水の含有量の測定にも役立つ。
【0032】
ＸＲＰＤの反射（ピーク）のパターンは一般的に、特定の結晶形態の指紋と考えられている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料調製技法、結晶径分布、用いる様々なフィルター、試料載置操作、及び使用する特定の機器に応じて大きく変化する場合があることは周知である。場合によっては、装置の種類または設定により、新たなピークが観測されるまたは既存のピークが消失する場合もある。本明細書では、用語「ピーク」とは、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射をいう。更に、機器の違い及びその他の要因が２θ値に影響を与える場合がある。したがって、本明細書において報告されるものなどのピークの帰属は、プラスまたはマイナス約０．２°（２θ）の幅で変動する可能性があり、本明細書におけるＸＲＰＤの文脈では、用語「実質的に」及び「約」とは、上記の変動を包含することを意味する。
【0033】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱的な実験に関連する温度の読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製などに応じて約±３℃の幅で変動する場合がある。したがって、ＤＳＣ曲線が「実質的に」いずれかの図で示される、本明細書において報告される結晶形態または用語「約」は、かかる変動を考慮していると理解すべきものである。
【0034】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の塩及び化合物（例えば、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のマレイン酸塩）は実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、当該の塩または化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本明細書に記載の塩が富化された組成物が含まれる場合がある。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書に記載の塩、またはそれらの塩を含有する組成物が含まれる場合がある。化合物及びそれらの塩の単離方法は当技術分野において慣用である。
【0035】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態Ｖを含む様々な結晶形態で調製することができる。
【0036】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩、形態Ｉ：
本明細書においては、形態Ｉと呼ぶ式Ｉの化合物の結晶形態の実施形態（ｉ）～（ｘ）が提供され、該結晶形態は例１及び７に後述される。
本明細書においては、形態Ｉと呼ぶ式Ｉの化合物の結晶形態の実施形態（ｉ）～（ｘ）が提供され、該結晶形態は例１及び７に後述される。
【0037】
（ｉ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。
【0038】
（ｉｉ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。
【0039】
（ｉｉｉ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【0040】
（ｉｖ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。
【0041】
（ｖ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°を備える。
【0042】
（ｖｉ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．３°、約８．４°、及び約１３．２°を備える。
【0043】
（ｖｉｉ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１で示される。
【0044】
（ｖｉｉｉ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、ＤＳＣ曲線が約２１１℃に吸熱ピークを有する。
【0045】
（ｉｘ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図２で示される。
【0046】
（ｘ）いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図３で示される。
【0047】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩、形態ＩＩ：
本明細書においては、形態ＩＩと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び１７に後述される。
本明細書においては、形態ＩＩと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び１７に後述される。
【0048】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩは、２θで表して、約３．８°、約７．８°、約２３．５°、及び約２６．０°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。
【0049】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩは、２θで表して、約３．８°、約７．８°、約２３．５°、及び約２６．０°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。
【0050】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩは、２θで表して、約３．８°、約７．８°、約２３．５°、及び約２６．０°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【0051】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約３．８°、約７．８°、約２３．５°、及び約２６．０°を備える。
【0052】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約３．８°、約７．８°、及び約２３．５°を備える。
【0053】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩは、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図２５で示される。
【0054】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩、形態ＩＩＩ：
本明細書においては、形態ＩＩＩと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び１８に後述される。
本明細書においては、形態ＩＩＩと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び１８に後述される。
【0055】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、２θで表して、約３．８°、約７．７°、約１２．１°、約１８．９°、及び約２０．６°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。
【0056】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、２θで表して、約３．８°、約７．７°、約１２．１°、約１８．９°、及び約２０．６°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。
【0057】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、２θで表して、約３．８°、約７．７°、約１２．１°、約１８．９°、及び約２０．６°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【0058】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、２θで表して、約３．８°、約７．７°、約１２．１°、約１８．９°、及び約２０．６°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。
【0059】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約３．８°、約７．７°、約１２．１°、約１８．９°、及び約２０．６°を備える。
【0060】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約３．８°、約７．７°、約１２．１°、及び約１８．９°を備える。
【0061】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図２６で示される。
【0062】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、ＤＳＣ曲線が約１６５．４℃及び約１９５．４℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、ＤＳＣ曲線が約１６５．４℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、ＤＳＣ曲線が約１９５．４℃に吸熱ピークを有する。
【0063】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、ＤＳＣ曲線が実質的に図２７で示される。
【0064】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、ＴＧＡ曲線が実質的に図２８で示される。
【0065】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩、形態ＩＶ：
本明細書においては、形態ＩＶと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び１９に後述される。
本明細書においては、形態ＩＶと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び１９に後述される。
【0066】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、２θで表して、約３．９°、約４．６°、約７．８°、約９．１°、及び約２２．８°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。
【0067】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、２θで表して、約３．９°、約４．６°、約７．８°、約９．１°、及び約２２．８°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。
【0068】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、２θで表して、約３．９°、約４．６°、約７．８°、約９．１°、及び約２２．８°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【0069】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、２θで表して、約３．９°、約４．６°、約７．８°、約９．１°、及び約２２．８°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。
【0070】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約３．９°、約４．６°、約７．８°、約９．１°、及び約２２．８°を備える。
【0071】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約３．９°、約４．６°、約７．８°、及び約９．１°を備える。
【0072】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図２９で示される。
【0073】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、ＤＳＣ曲線が約１５２．１℃及び約２０２．６℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、ＤＳＣ曲線が約１５２．１℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、ＤＳＣ曲線が約２０２．６℃に吸熱ピークを有する。
【0074】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、ＤＳＣ曲線が実質的に図３０で示される。
【0075】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶは、ＴＧＡ曲線が実質的に図３１で示される。
【0076】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩、形態Ｖ：
本明細書においては、形態Ｖと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び２０に後述される。
本明細書においては、形態Ｖと呼ぶ化合物Ｉの結晶形態が提供され、該結晶形態は例１６及び２０に後述される。
【0077】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、２θで表して、約４．１°、約８．３°、約８．８°、約１８．０°、及び約２７．３°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。
【0078】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、２θで表して、約４．１°、約８．３°、約８．８°、約１８．０°、及び約２７．３°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。
【0079】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、２θで表して、約４．１°、約８．３°、約８．８°、約１８．０°、及び約２７．３°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
【0080】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、２θで表して、約４．１°、約８．３°、約８．８°、約１８．０°、及び約２７．３°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。
【0081】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．１°、約８．３°、約８．８°、約１８．０°、及び約２７．３°を備える。
【0082】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．１°、約８．３°、約８．８°、及び約２７．３°を備える。
【0083】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図３２で示される。
【0084】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、ＤＳＣ曲線が約２００．１℃に吸熱ピークを有する。
【0085】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、ＤＳＣ曲線が実質的に図３３で示される。
【0086】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖは、ＴＧＡ曲線が実質的に図３４で示される。
【0087】
本出願は、ＴＡＭの阻害剤として有用な、式ＩＩ：
の化合物の塩またはそれらの薬学的に許容される水和物及び溶媒和物を提供する。
【化4】
【0088】
したがって、いくつかの実施形態において、本出願は、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドリン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩
から選択される塩、
またはその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物を提供する。
を提供する。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドリン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩
から選択される塩、
またはその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物を提供する。
を提供する。
【0089】
いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドリン酸塩（本明細書では、式ＩＩの化合物のリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ ＩＩ）、化合物ＩＩリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ）、化合物ＩＩリン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0090】
いくつかの実施形態において、上記塩は、リン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である。
【0091】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は結晶性である。
【0092】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は実質的に単離されている。
【0093】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、２θで表して、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、２θで表して、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、２θで表して、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、２θで表して、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°を備える。
【0094】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図４で示される。
【0095】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、ＤＳＣ曲線が約２５７．２℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図５で示される。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のリン酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図６で示される。
【0096】
いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩（本明細書では、式ＩＩの化合物のマレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ ＩＩ）、化合物ＩＩのマレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ）、化合物ＩＩマレイン酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ ｍａｌｅａｔｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0097】
いくつかの実施形態において、上記塩は、マレイン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である。
【0098】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は結晶性である。
【0099】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は実質的に単離されている。
【0100】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．５°、約６．５°、約１４．１°、約２４．０°、及び約２８．２°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．５°、約６．５°、約１４．１°、約２４．０°、及び約２８．２°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．５°、約６．５°、約１４．１°、約２４．０°、及び約２８．２°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、約４．５°、約６．５°、約１４．１°、約２４．０°、及び約２８．２°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．５°、約６．５°、約１４．１°、約２４．０°、及び約２８．２°を備える。
【0101】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図７で示される。
【0102】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、ＤＳＣ曲線が約１９４．８℃及び／または約２３９．７℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図８で示される。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のマレイン酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図９で示される。
【0103】
いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（本明細書では、式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉ－ｓｕｌｆａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ ＩＩ）、化合物ＩＩのヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉ－ｓｕｌｆａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ）、化合物ＩＩヘミ硫酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ ｈｅｍｉ－ｓｕｌｆａｔｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0104】
いくつかの実施形態において、上記塩は、硫酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：０．５（すなわち、２：１）の塩である。
【0105】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は結晶性である。
【0106】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は実質的に単離されている。
【0107】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び２４．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び２４．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び２４．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び２４．９°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び２４．９°を備える。
【0108】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１０で示される。
【0109】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、ＤＳＣ曲線が約２８９．４℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図１１で示される。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図１２で示される。
【0110】
いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩（本明細書では、式ＩＩの化合物の塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ ＩＩ）、化合物ＩＩの塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ）、化合物ＩＩ塩酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0111】
いくつかの実施形態において、上記塩は、塩酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である。
【0112】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は結晶性である。
【0113】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は実質的に単離されている。
【0114】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、２θで表して、約６．５°、約９．７°、約１４．９°、約２１．５°、及び約２３．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、２θで表して、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、２θで表して、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、２θで表して、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約９．１°、約１４．９°、約１５．８°、及び約１９．３°を備える。
【0115】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１３で示される。
【0116】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、ＤＳＣ曲線が約１９０℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図１４で示される。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物の塩酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図１５で示される。
【0117】
いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩（本明細書では、式ＩＩの化合物のサリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ ＩＩ）、化合物ＩＩのサリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ）、化合物ＩＩサリチル酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0118】
いくつかの実施形態において、上記塩は、サリチル酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である。
【0119】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は結晶性である。
【0120】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は実質的に単離されている。
【0121】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、２θで表して、約７．３°、約１４．４°、約１５．７°、約１９．９°、及び約２１．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、２θで表して、約７．３°、約１４．４°、約１５．７°、約１９．９°、及び約２１．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、２θで表して、約７．３°、約１４．４°、約１５．７°、約１９．９°、及び約２１．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、２θで表して、約７．３°、約１４．４°、約１５．７°、約１９．９°、及び約２１．９°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約７．３°、約１４．４°、約１５．７°、約１９．９°、及び約２１．９°を備える。
【0122】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１６で示される。
【0123】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、ＤＳＣ曲線が約１８１．７℃、約２２４．９℃、及び／または２６４．５℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図１７で示される。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のサリチル酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図１８で示される。
【0124】
いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（本明細書では、式ＩＩの化合物のメシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ ＩＩ）、化合物ＩＩのメシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ）、化合物ＩＩメシル酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0125】
いくつかの実施形態において、上記塩は、メタンスルホン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である。
【0126】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は結晶性である。
【0127】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は実質的に単離されている。
【0128】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、２θで表して、約５．０°、約８．２°、約１３．２°、及び約１６．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、２θで表して、約５．０°、約８．２°、約１３．２°、及び約１６．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、２θで表して、約５．０°、約８．２°、約１３．２°、及び約１６．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．０°、約８．２°、約１３．２°、及び約１６．９°を備える。
【0129】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１９で示される。
【0130】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、ＤＳＣ曲線が約１７４．８℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図２０で示される。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図２１で示される。
【0131】
いくつかの実施形態において、本出願は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩（本明細書では、式ＩＩの化合物のエシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａ ＩＩ）、化合物ＩＩのエシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ）、化合物ＩＩエシル酸塩（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＩ ｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ）、またはそれらの任意の変化形とも呼ぶ）を提供する。
【0132】
いくつかの実施形態において、上記塩は、エタンスルホン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である。
【0133】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は結晶性である。
【0134】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は実質的に単離されている。
【0135】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、２θで表して、約４．９°、約７．６°、約１５．４°、約１６．８°、及び約１７．５°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、２θで表して、約４．９°、約７．６°、約１５．４°、約１６．８°、及び約１７．５°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、２θで表して、約４．９°、約７．６°、約１５．４°、約１６．８°、及び約１７．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、２θで表して約４．９°、約７．６°、約１５．４°、約１６．８°、及び約１７．５°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．９°、約７．６°、約１５．４°、約１６．８°、及び約１７．５°を備える。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．９°、約７．６°、約１５．４°、及び約１７．５°を備える。
【0136】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図２２で示される。
【0137】
いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩は、ＤＳＣ曲線が約１８７．７℃に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエシル酸塩は、ＤＳＣ曲線が実質的に図２３で示される。いくつかの実施形態において、上記式ＩＩの化合物のエシル酸塩は、ＴＧＡ曲線が実質的に図２４で示される。
【0138】
製造方法
本出願は式Ｉ：
の塩の製造方法を更に提供する。
本出願は式Ｉ：
【化5】
【0139】
したがって、本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩の製造方法であって、式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の製造方法をスキーム１に示し、且つ例１に記載する。
【0140】
いくつかの実施形態において、１当量の式Ｉの化合物を基準として約１当量のマレイン酸が用いられる。
【0141】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることは、溶媒成分の存在下でおこなわれる。
【0142】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はメタノールを含む。
【0143】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はジクロロメタンを含む。
【0144】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はメタノール及びジクロロメタンを含む。
【0145】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、ジクロロメタンの実質的な部分を除去して、上記塩を沈殿させることを更に含む。
【0146】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、ジクロロメタンの実質的な部分を除去して、上記塩を沈殿させることを更に含む。
【0147】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、上記反応させることの前に、溶媒成分中の式Ｉの化合物の溶液を形成することを更に含む。
【0148】
更なる実施形態において、上記溶液は、上記溶媒成分中の式Ｉの化合物のスラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱することによって形成される。
【0149】
更なる実施形態において、上記製造方法は、上記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることの前に、上記溶液を撹拌することと、上記溶液をろ過してろ液を形成することとを更に含む。
【0150】
更なる実施形態において、上記製造方法は、上記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する上記ステップの後で、且つ上記溶液を撹拌する上記ステップの前に、上記溶液に活性炭及びシリカゲルを添加することを更に含む。
【0151】
いくつかの実施形態において、上記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩の製造方法は、
室温で式Ｉの化合物を溶媒成分に添加してスラリーを形成することと、
上記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成することと、
上記溶液を撹拌することと、
上記溶液をろ過してろ液を得ることと、
上記ろ液にマレイン酸を添加することと、
上記ろ液から溶媒を除去して上記塩を沈殿させることと
を含む。
室温で式Ｉの化合物を溶媒成分に添加してスラリーを形成することと、
上記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成することと、
上記溶液を撹拌することと、
上記溶液をろ過してろ液を得ることと、
上記ろ液にマレイン酸を添加することと、
上記ろ液から溶媒を除去して上記塩を沈殿させることと
を含む。
【0152】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はメタノールを含む。
【0153】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はジクロロメタンを含む。
【0154】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はメタノール及びジクロロメタンを含む。
【0155】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、上記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する上記ステップの後で、且つ上記溶液を撹拌する上記ステップの前に、上記溶液に活性炭を添加することを更に含む。
【0156】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、上記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する上記ステップの後で、且つ上記溶液を撹拌する上記ステップの前に、上記溶液にシリカゲルを添加することを更に含む。
【0157】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、上記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する上記ステップの後で、且つ上記溶液を撹拌する上記ステップの前に、上記溶液に活性炭及びシリカゲルを添加することを更に含む。
【0158】
本明細書において、化合物Ｉマレイン酸塩の飽和クロロホルム溶液を２５±１℃で留去することを含む、形態ＩＩのＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩の製造方法が提供される。上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩの製造方法は例１６、表１０に記載がある。
【0159】
本明細書において、化合物Ｉマレイン酸塩の飽和１，４－ジオキサン溶液を２５±１℃で留去することを含む、形態ＩＩＩのＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩の製造方法が提供される。上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＩＩの製造方法は例１６、表１０に記載がある。
【0160】
本明細書において、化合物Ｉマレイン酸塩の飽和ｎ－ＢｕＯＨ溶液を５０±１℃で留去することを含む、形態ＩＶのＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩の製造方法が提供される。上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態ＩＶの製造方法は例１６、表１０に記載がある。
【0161】
本明細書において、化合物Ｉマレイン酸塩の飽和ジクロロメタン溶液をヘプタンに添加し撹拌することを含む、形態ＶのＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩の製造方法が提供される。上記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形態Ｖの製造方法は例１６、表１０に記載がある。
【0162】
本出願は、式ＩＩ：
の塩の製造方法を更に提供する。
【化6】
【0163】
したがって、本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩である塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物を硫酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩の製造方法は例８、表２に記載がある。
【0164】
いくつかの実施形態において、１当量の式ＩＩの化合物を基準として、約０．６当量の硫酸が用いられる。
【0165】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、
式ＩＩの化合物を溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
室温で硫酸を上記溶液に添加することと、
上記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
上記スラリーを約６０℃～約７０℃の温度で撹拌することと、
上記スラリーを約１５℃～約２５℃の温度に冷却して、上記塩を沈殿させることと
を含む。
式ＩＩの化合物を溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
室温で硫酸を上記溶液に添加することと、
上記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
上記スラリーを約６０℃～約７０℃の温度で撹拌することと、
上記スラリーを約１５℃～約２５℃の温度に冷却して、上記塩を沈殿させることと
を含む。
【0166】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はメタノールを含む。
【0167】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はジクロロメタンを含む。
【0168】
いくつかの実施形態において、上記溶媒成分はメタノール及びジクロロメタンを含む。
【0169】
いくつかの実施形態において、上記硫酸は約１Ｍの水溶液である。
【0170】
いくつかの実施形態において、上記製造方法は、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を製造することを更に含む。上記式ＩＩの化合物の硫酸塩の製造方法をスキーム２に示し、且つ例２に記載する。
【0171】
いくつかの実施形態において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩である塩の上記製造方法は、式ＩＩの化合物を、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量の硫酸と反応させることを含む。
【0172】
いくつかの実施形態において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩の上記製造方法は、
室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
上記溶液を５０℃～６０℃の温度に加熱することと、
硫酸を上記溶液に添加することと、
溶媒を除去して上記硫酸塩を沈殿させることと
を含む。
室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
上記溶液を５０℃～６０℃の温度に加熱することと、
硫酸を上記溶液に添加することと、
溶媒を除去して上記硫酸塩を沈殿させることと
を含む。
【0173】
いくつかの実施形態において、第１の溶媒成分はメタノールを含む。
【0174】
いくつかの実施形態において、上記硫酸は水溶液として添加される。
【0175】
いくつかの実施形態において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩の上記製造方法は、
上記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を第２の溶媒成分に添加してスラリーを形成するステップと、
上記スラリーを約３０℃～約４０℃の温度に加熱するステップと、
上記スラリーを撹拌するステップと、
生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
を含む。
上記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を第２の溶媒成分に添加してスラリーを形成するステップと、
上記スラリーを約３０℃～約４０℃の温度に加熱するステップと、
上記スラリーを撹拌するステップと、
生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
を含む。
【0176】
いくつかの実施形態において、第２の溶媒成分は水を含む。
【0177】
本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩の非晶形態の製造方法が提供される。上記式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩の非晶形態の製造方法をスキーム２に示し、且つ例２に記載する。
【0178】
いくつかの実施形態において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩の非晶形態の上記製造方法は、
室温で上記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
上記溶液をろ過するステップと、
ろ液を濃縮するステップと、
生成した固体を乾燥して、上記非晶性ヘミ硫酸塩を生成させるステップと
を含む。
室温で上記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
上記溶液をろ過するステップと、
ろ液を濃縮するステップと、
生成した固体を乾燥して、上記非晶性ヘミ硫酸塩を生成させるステップと
を含む。
【0179】
いくつかの実施形態において、第３の溶媒成分はアセトン及びメタノールを含む。
【0180】
本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドリン酸塩である塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物をリン酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。式ＩＩの化合物のリン酸塩の製造方法は例８、表２に記載がある。いくつかの実施形態において、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１．２当量のリン酸が用いられる。
【0181】
本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物をマレイン酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。式ＩＩの化合物のマレイン酸塩の製造方法は例８、表２に記載がある。いくつかの実施形態において、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１．５当量のマレイン酸が用いられる。
【0182】
本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩である塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物を塩酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。式ＩＩの化合物の塩酸塩の製造方法は例８、表２に記載がある。いくつかの実施形態において、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１．２当量の塩酸が用いられる。
【0183】
本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩である塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物をサリチル酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。式ＩＩの化合物のサリチル酸塩の製造方法は例８、表２に記載がある。いくつかの実施形態において、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１．２当量のサリチル酸が用いられる。
【0184】
本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩である塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物をメタンスルホン酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。式ＩＩの化合物のメタンスルホン酸塩の製造方法は例８、表２に記載がある。いくつかの実施形態において、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量のメタンスルホン酸が用いられる。
【0185】
本明細書において、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩である塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物をエタンスルホン酸と反応させて上記塩を形成することを含む上記製造方法が提供される。式ＩＩの化合物のエタンスルホン酸塩の製造方法は例８、表２に記載がある。いくつかの実施形態において、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量のメタンスルホン酸が用いられる。
【0186】
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される本開示の特定の特徴は、単一の実施形態中に組み合わせて提示されてもよい（当該の実施形態は、多項従属の形態で記載されるのと同様に組み合わせることが意図されていても）。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意且つ適宜の部分的組み合わせで提示されてもよい。
【0187】
本開示の塩及び化合物はまた、中間体または最終的な塩もしくは化合物中に存在する原子の全ての同位体を含んでいてもよい。同位体は原子番号が同一であるが質量数が異なる原子である。例えば、水素の同位体は三重水素及び重水素である。
【0188】
いくつかの実施形態において、上記化合物または塩は、水及び溶媒などの他の物質と共存していてもよく（例えば水和物及び溶媒和物）、または単離されていてもよい。
【0189】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、またはそれらの塩（例えば、式Ｉの化合物のマレイン酸塩または式ＩＩの化合物のヘミ硫酸塩）は、実質的に単離されている。
【0190】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、人間及び動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために用いられる。
【0191】
上記から分るように、本明細書において提供される化合物（それらの塩を含む）は、公知の有機合成技法を用いて製造することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本明細書に記載の製造方法は、当技術分野で公知の任意且つ適宜の方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外分光法、または分光光度法（例えば、ＵＶ－可視光）などの分光学的手段によって、あるいは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー、またはその他の関連技法によって監視することができる。
【0192】
本明細書では、用語「反応させる」とは、当技術分野で理解されるとおりに用いられ、一般に、分子レベルで化学反応剤を相互作用させて、化学的または物理的変換を実現するような方法で、上記化学反応剤を互いに接触させることをいう。いくつかの実施形態において、上記「反応させる」は２種の反応剤が関与し、第１の反応剤に対して１当量以上の第２の反応剤が使用される。本明細書に記載の製造方法の反応ステップは、特定された生成物を製造するのに好適な時間且つ好適な条件下で実施することができる。
【0193】
本明細書に記載の製造方法の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる適宜の溶媒中で行ってもよい。好適な溶媒は、当該の反応が行われる温度、例えば、当該溶媒の凝固温度から当該溶媒の沸騰温度の範囲であってよい温度で、出発物質（反応剤）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行ってもよい。特定の反応ステップに応じて、該特定の反応ステップに好適な溶媒（または溶媒の混合物）を選択することができる。
【0194】
好適な溶媒としては、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ブチルクロリド、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエタン、２－クロロプロパン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、それらの混合物などのハロゲン化溶媒を挙げることができる。
【0195】
好適なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ－ブチルメチルエーテル、それらの混合物などが挙げられる。
【0196】
好適なプロトン性溶媒としては、例として且つ限定することなく、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－、２－、もしくは３－ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセリンを挙げることができる。
【0197】
好適な非プロトン性溶媒としては、例として且つ限定することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドを挙げることができる。
【0198】
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ－、ｏ－、もしくはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンが挙げられる。
【0199】
本明細書に記載の製造方法の反応は、当業者が容易に決定することができる適宜の温度において行うことができる。反応温度は、例えば、当該反応剤及び溶媒（存在する場合）の融点及び沸点、当該反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は低温で行う必要がある場合がある）、及び当該反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギー障壁の場合は高温を必要とする場合がある）に依存することとなる。
【0200】
本明細書では、表現「周囲温度」及び「室温」または「ｒｔ」は当技術分野で理解されており、一般に、例えば、反応が行われる部屋のおおよその温度である反応温度などの温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度をいう。
【0201】
本明細書に記載の製造方法の反応は、空気中または不活性雰囲気下で行うことができる。一般的には、空気と実質的に反応する反応剤または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気に敏感な合成の技法を使用して実施することができる。
【0202】
使用方法
本開示の塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）は、ＴＡＭキナーゼの活性を調節または阻害することができる。例えば、本開示の化合物を用いて、ＴＡＭキナーゼであって、該キナーゼの阻害を必要とする細胞、または個体もしくは患者における上記ＴＡＭキナーゼの活性を、阻害量の本開示の化合物を上記細胞、個体、または患者に投与することによって阻害することができる。
本開示の塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）は、ＴＡＭキナーゼの活性を調節または阻害することができる。例えば、本開示の化合物を用いて、ＴＡＭキナーゼであって、該キナーゼの阻害を必要とする細胞、または個体もしくは患者における上記ＴＡＭキナーゼの活性を、阻害量の本開示の化合物を上記細胞、個体、または患者に投与することによって阻害することができる。
【0203】
いくつかの実施形態において、本開示の塩は、１種以上の他のキナーゼよりも上記ＴＡＭキナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、他のキナーゼよりも上記ＴＡＭキナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、２５倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。
【0204】
本開示の塩は、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＴＹＲＯ３の１種以上を阻害することができる。いくつかの実施形態において、上記塩は、１種のＴＡＭキナーゼに対して別のＴＡＭキナーゼよりも選択的である。「選択的」とは、別のＴＡＭキナーゼなどの基準の酵素と比較して、当該化合物が、ＴＡＭキナーゼにより高い親和性で、もしくはＴＡＭキナーゼをより高い能力で、それぞれ結合するかまたは阻害することを意味する。例えば、上記塩は、ＭＥＲ及びＴＹＲＯ３よりもＡＸＬに対して選択的であるか、ＡＸＬ及びＴＹＲＯ３よりもＭＥＲに対して選択的であるか、またはＴＹＲＯ３よりもＡＸＬ及びＭＥＲに対して選択的である場合がある。いくつかの実施形態において、上記塩は、ＴＡＭファミリーメンバーの全て（例えば、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＴＹＲＯ３）を阻害する。いくつかの実施形態において、上記塩は、ＴＹＲＯ３及び他のキナーゼよりもＡＸＬ及びＭＥＲに対して選択的である場合がある。いくつかの実施形態において、本明細書において、ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法であって、上記ＡＸＬ及びＭＥＲキナーゼを本明細書において提供される塩、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む上記方法が提供される。
【0205】
本開示の化合物は、ＴＡＭキナーゼ阻害剤として、上記ＴＡＭキナーゼの異常な発現または異常な活性に伴う様々な疾患の治療に有用である。ＴＡＭキナーゼを阻害する（式Ｉ及びＩＩの）化合物の塩は、特に血管新生を阻害することにより、腫瘍において増殖を防止するまたはアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用となる。したがって、上記塩は、がんなどの増殖性障害の治療または予防に有用であることが判明することが予想される。特に、受容体チロシンキナーゼを活性化する変異体または受容体チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は上記阻害剤に対して特に感受性である可能性がある。
【0206】
特定の実施形態において、本開示は、それを必要とする患者におけるＴＡＭキナーゼによって媒介される疾患または障害の治療方法であって、本明細書において提供される塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）、またはその薬学的に許容される組成物を上記患者に投与するステップを含む上記方法を提供する。
【0207】
例えば、本開示の塩はがんの治療に有用である。がんの例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸の癌、結腸癌、直腸癌、肛門の癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、及び口腔の癌）、腎臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞性及び小細胞性癌、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌）、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、及び脳癌（例えば、星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉腫、松果体腫瘍）が挙げられる。
【0208】
本開示の化合物によって治療可能な他の癌としては、骨癌、眼内癌、婦人科癌、内分泌系の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、下垂体癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、及びアスベストによって誘発される癌を含む環境的に誘発される癌が挙げられる。
【0209】
がんの更なる例としては、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、及びバーキットリンパ腫などの造血器悪性腫瘍が挙げられる。
【0210】
本開示の化合物によって治療可能な他の癌としては、眼の腫瘍、神経膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。
【0211】
本開示の塩はまた、腫瘍の転移の阻害に有用である場合もある。
【0212】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を用いて治療可能な疾患及び適応症としては、血液癌、肉腫、肺癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0213】
例示的な血液癌としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（再発または難治性ＮＨＬを含む）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫などのリンパ腫ならびに白血病が挙げられる。
【0214】
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、中胚葉腫、及び奇形腫が挙げられる。
【0215】
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
【0216】
例示的な消化器癌としては、食道の癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃の癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓の癌（管状腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸の癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸の癌（腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸直腸癌、及び胆管癌が挙げられる。
【0217】
例示的な泌尿生殖路癌としては、腎臓の癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、腎細胞癌）、膀胱及び尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌）、前立腺の癌（腺癌、肉腫）、及び精巣の癌（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
【0218】
例示的な肝臓癌としては、肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫が挙げられる。
【0219】
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨性軟骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫瘍が挙げられる。
【0220】
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、ならびに神経芽細胞腫、レルミット・デュクロ病、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、及び脊髄軸腫瘍が挙げられる。
【0221】
例示的な婦人科癌としては、子宮の癌（子宮内膜がん）、子宮頸部の癌（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸異形成）、卵巣の癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌）、顆粒膜卵胞細胞腫、セルトリ・ライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部の癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣の癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状横紋筋肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、及び卵管の癌（癌腫）が挙げられる。
【0222】
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
【0223】
例示的な頭頸部癌としては、神経膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻癌及び副鼻癌、甲状腺癌及び副甲状腺癌が挙げられる。
【0224】
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における肝細胞癌の治療方法であって、式Ｉの化合物の塩もしくは式ＩＩの化合物の塩、または式Ｉの化合物の塩もしくは式ＩＩの化合物の塩を含む組成物を上記患者に投与するステップを含む上記方法を提供する。
【0225】
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における横紋筋肉腫、食道癌、乳癌、または頭頸部癌の治療方法であって、式Ｉの化合物の塩もしくは式ＩＩの化合物の塩、または式Ｉの化合物の塩もしくは式ＩＩの化合物の塩を含む組成物を上記患者に投与するステップを含む上記方法を提供する。
【0226】
いくつかの実施形態において、本開示は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋筋肉腫から選択される癌の治療方法を提供する。
【0227】
ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼを標的とすることにより、ウイルス性疾患を治療するための治療手法を提供することができる（Ｔ Ｓｈｉｂａｔａ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１４、１９２、３５６９－３５８１）。本開示はウイルス感染症などの感染症の治療方法を提供する。この方法は、該方法を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物の塩もしくは式ＩＩの化合物の塩、または式Ｉの化合物の塩もしくは式ＩＩの化合物の塩を含む組成物を投与することを含む。
【0228】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全症ウイルス；ヒトパピローマウイルス；インフルエンザウイルス；Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス；アデノウイルス；ポックスウイルス；単純ヘルペスウイルス；ヒトサイトメガロウイルス；重症急性呼吸器症候群ウイルス；エボラウイルス；マールブルグウイルス；及び麻疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例としては、肝炎（Ａ型、Ｂ型、またはＣ型）ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バールウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス（例えば、ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカ熱ウイルス）、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定はされない。
【0229】
いくつかの実施形態において、本開示は血栓形成の治療方法を提供する（Ｊ．Ｍ．Ｅ．Ｍ． Ｃｏｓｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ２０１０， ８， １７９７－１８０８ ａｎｄ Ａ． Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ－Ｓｃｈｅｒｒｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２００８， １１８， ５８３－５９６）。
【0230】
併用療法
ＴＡＭ関連疾患、障害、または疾病の治療に、１種以上の更なる医薬または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法剤（例えば、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、ならびに／またはチロシンキナーゼ阻害剤などを、式Ｉの化合物または本明細書に記載の化合物と併用してもよい。上記医薬を、単一の剤形中で本塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）と組み合わせてもよく、または上記医薬を、別個の剤形として同時にもしくは逐次的に投与してもよい。
ＴＡＭ関連疾患、障害、または疾病の治療に、１種以上の更なる医薬または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法剤（例えば、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、ならびに／またはチロシンキナーゼ阻害剤などを、式Ｉの化合物または本明細書に記載の化合物と併用してもよい。上記医薬を、単一の剤形中で本塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）と組み合わせてもよく、または上記医薬を、別個の剤形として同時にもしくは逐次的に投与してもよい。
【0231】
本開示の塩との併用が企図される好適な抗ウイルス剤としては、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を挙げることができる。
【0232】
好適なＮＲＴＩの例としは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）、ＢＣＨ－１０６５２、エミトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］、β－Ｌ－ＦＤ４（β－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、名称はβ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロシチジン）、ＤＡＰＤ（（－）－β－Ｄ－２，６－ジアミノプリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。一般的な好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）、デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＰＮＵ－１４２７２１、ＡＧ－１５４９、ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシメチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）、ならびに（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）及びＢが挙げられる。一般的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ ３１－８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ－５３８）、インジナビル（ＭＫ－６３９）、ネルフナビル（ＡＧ－１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラスシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）、ＤＭＰ－４５０、ＢＭＳ－２３２２６２３、ＡＢＴ－３７８、ＡＧ－１ ５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ 第１１６０７号が挙げられる。
【0233】
がんの治療に本出願の塩と併用するのに好適な薬剤としては、化学療法剤、標的がん療法剤、免疫療法剤、または放射線療法が挙げられる。本開示の塩は、抗ホルモン剤との併用が乳癌及び他の腫瘍の治療に有効である場合がある。好適な例としては、タモキシフェン及びトレミフェンを含む、但しこれらに限定されない抗エストロゲン剤；レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含む、但しこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤；副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）；プロゲスチン（例えば酢酸メガストロール）；ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えばフルベストラント）が挙げられる。前立腺癌及び他の癌の治療に用いられる好適な抗ホルモン剤も、本開示の化合物と併用してよい。これらの抗ホルモン剤としては、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含む、但しこれらに限定されない抗アンドロゲン；ロイプロリド、オセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体；ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えばデガレリックス）；アンドロゲン受容体遮断薬（例えばエンザルタミド）；ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えばアビラテロン）が挙げられる。
【0234】
本開示の塩を、特に原発のまたは獲得した標的療法に対する耐性が生じた患者向けに、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と併用してもよく、または他の薬剤と逐次的に併用してもよい。これらの治療薬としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＯＳ、ｃ－Ｋｉｔ、もしくはＦｌｔ－３に対する、ならびにＢｃｒ－Ａｂｌ及びＥＭＬ４－Ａｌｋなどのがん関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。ＥＧＦＲに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤としては、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ、及びネラチニブが挙げられるが、これらに限定はされない。上記ＥＧＦＲに対する抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが挙げられるが、これらに限定はされない。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤をＴＡＭ阻害剤と併用してもよい。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤としては、オナルツズマブ、チバンチニブ、及びＩＮＣ－２８０が挙げられる。ＦＧＦＲに対する薬剤としては、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ－１２０、ＪＮＪ－４２７５６４９３、及びＤｅｂｉｏ １３４７が挙げられるが、これらに限定はされない。Ｔｒｋに対する薬剤としては、ＬＯＸＯ－１０１及びＲＸＤＸ－１０１が挙げられるが、これらに限定はされない。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対する薬剤としてはクリゾチニブが挙げられる。
【0235】
血管新生阻害剤は、ＴＡＭ阻害剤との併用でいくつかの腫瘍に有効な場合がある。これらの血管新生阻害剤としては、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体またはその他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定はされない。
【0236】
がんにおいては細胞内シグナル伝達経路の活性化が頻発し、これらの経路を構成する成分を標的とする薬剤が受容体を標的とする薬剤と併用され、効力を高め、耐性を低減してきた。本開示の化合物と併用することができる薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の阻害剤、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
【0237】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブ、及びＩＰＩ－５４９が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、上記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδに対して選択的である。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤をＴＡＭキナーゼ阻害剤と併用してもよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）ならびにトラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ－０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定はされない。１種以上のＪＡＫの阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タンスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ＰＡＲＰの阻害剤（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソームの阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）も、本開示の化合物と併用してよい。いくつかの実施形態において、上記ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりもＪＡＫ１に対して選択的である。Ｐｉｍキナーゼに対する薬剤としては、ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４、及びＳＧＩ－１７７６が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0238】
本開示の塩との併用に好適な他の薬剤としては、肺癌及び他の固形腫瘍に用いられる白金系２剤併用剤（シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ゲムシタビン；シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ドセタキセル；シスプラチンもしくはカルボプラチン＋パクリタキセル；シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ペメトレキセド）またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））などの化学療法剤の組み合わせが挙げられる。
【0239】
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどのアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、及びトリアゼンを含む、但しこれらに限定されない）が挙げられる。
【0240】
本開示の塩との併用に好適な他の薬剤としては、任意選択でカルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法剤と併用されるダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンから構成される「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが挙げられる。本明細書において提供される化合物はまた、インターフェロンα、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤などのサイトカインを含む免疫療法剤と併用してもよい。
【0241】
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどの、（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む、但しこれらに限定されない）代謝拮抗剤が挙げられる。
【0242】
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－ａ）、エトポシド、及びテニポシドなどの特定の天然産物ならびにそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）が更に挙げられる。
【0243】
他の細胞毒性剤としては、ナベルベン、ＣＰＴ－１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、及びｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅが挙げられる。
【0244】
エピドフィロトキシンなどの細胞毒性剤；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的応答修飾因子；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；ならびに造血成長因子も好適である。
【0245】
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４、４－１ＢＢ、及びＰＤ－１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が挙げられる。
【0246】
他の抗がん剤としては、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（ＰＬＸ３３９７、ＬＹ３０２２８５５など）及びＣＳＦ１Ｒ抗体（ＩＭＣ－ＣＳ４、ＲＧ７１５５など）が挙げられる。
【0247】
他の抗がん剤としては、ＢＥＴ阻害剤（ＩＮＣＢ０５４３２９、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０など）、ＬＳＤ１阻害剤（ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ０５９８７２など）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタットなど）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（アザシチジン及びデシタビン）、ならびに他の後成的モジュレータが挙げられる。
【0248】
他の抗がん剤としては、Ｂｃｌ２阻害剤ＡＢＴ－１９９、及び他のＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が挙げられる。
【0249】
他の抗がん剤としては、ＬＹ２１５７２９９などのＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【0250】
他の抗がん剤としては、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
【0251】
他の抗がん剤としては、βカテニン経路阻害剤、ノッチ経路阻害剤、及びヘッジホッグ経路阻害剤が挙げられる。
【0252】
他の抗がん剤としては、キナーゼ関連細胞増殖性障害の阻害剤が挙げられる。これらのキナーゼとしては、オーロラＡ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、エフリン受容体キナーゼ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、Ｓｙｋ、Ｉｔｋ、Ｂｍｘ、ＧＳＫ３、ＪＮＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒｓｋ、及びＳＧＫ挙げられるが、これらに限定はされない。
【0253】
他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断する抗がん剤も挙げられる。
【0254】
他の抗がん剤としては、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入などの免疫系を増強する抗がん剤も挙げられる。
【0255】
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組換えウイルスが挙げられる。
【0256】
ＴＡＭ関連疾患、障害、または疾病の治療に、１種以上の更なる免疫チェックポイント阻害剤を、本明細書に記載の塩と併用してもよい。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される塩を、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲβ阻害剤から選択される１種以上の薬剤と併用してもよい。
【0257】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0258】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ１抗体はペンブロリズマブである。
【0259】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）またはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。
【0260】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブまたはトレメリムマブである。
【0261】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗ＬＡＧ３抗体はＢＭＳ－９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【0262】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、またはＭＫ－１２４８である。
【0263】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ２８３１７８１、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、またはＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態において、上記ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
【0264】
いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブまたはリツキシマブである。
【0265】
本開示の塩を二重特異性抗体と併用してもよい。いくつかの実施形態において、上記二重特異性抗体のドメインの１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
【0266】
がんなどの疾患の治療に、本開示の塩を１種以上の薬剤と併用してもよい。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記プロテアソーム阻害剤はカーフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、上記コルチコステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態において、上記免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
【0267】
本開示の塩を、がん性細胞、精製した腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、ならびに免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの別の免疫原性剤と併用してもよい。使用可能な腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／もしくはチロシナーゼのペプチドなどの黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【0268】
本開示の塩を、がんの治療用のワクチン接種プロトコルと併用してもよい。いくつかの実施形態において、上記腫瘍細胞はＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態において、腫瘍ワクチンとしては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトのがんに関係するウイルス由来のタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の塩を、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と併用してもよい。いくつかの実施形態において、本開示の塩を樹状細胞免疫化と併用して、強力な抗腫瘍応答を活性化してもよい。
【0269】
本開示の塩を、ＦｃαまたはＦｃγ受容体発現エフェクタ細胞を腫瘍細胞に対して標的化する二重特異性大環状ペプチドと併用してもよい。また、本開示の塩を、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと併用してもよい。
【0270】
本開示の塩をアルギナーゼ阻害剤、例えばＣＢ－１１５８と併用してもよい。
【0271】
本開示の塩を１種以上の代謝酵素阻害剤と併用してもよい。いくつかの実施形態において、上記代謝酵素阻害剤は、阻害剤またはＩＤＯ１、ＴＤＯ、もしくはアルギナーゼである。ＩＤＯ１阻害剤の例としてはエパカドスタット及びＮＧＬ９１９が挙げられる。
【0272】
造血由来の様々な腫瘍の治療に、本開示の塩を骨髄移植と併用してもよい。
【0273】
本開示の塩を、抗凝固剤として、単剤で用いてもよく、またはアピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、フォンダパリネクス、ヘパリン、リバロキサバン、及びワルファリンを含む、但しこれらに限定されない他の抗凝固剤と併用してもよい。
【0274】
ほとんどのこれらの化学療法剤を安全且つ効果的に投与する方法は当業者に公知である。また、これらの化学療法剤の投与は標準的な文献に記載されている。例えば、多くの上記化学療法剤の投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ” （ＰＤＲ， ｅ．ｇ．， １９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ）に記載されており、その開示は、その全体が記載されているのと同様に、参照により本明細書に援用される。
【0275】
医薬製剤及び剤形
本明細書において提供される塩は、医薬として使用される場合、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体との組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与してもよい。これらの組成物は、製薬分野において周知の方法で製造することができ、局所治療または全身治療のいずれが所望されるか、及び治療を受ける領域に応じて、種々の経路で投与することができる。投与は局所投与（眼内投与及び鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への投与）、肺投与（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内投与、鼻腔内投与、上皮投与、及び経皮投与）、点眼、経口投与、または非経口投与であってよい。眼内送達の方法としては、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲、もしくは硝子体内注射、または外科的に結膜嚢に配置したバルーンカテーテルもしくは眼科用インサートによる導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしく筋肉内注射または注入；あるいは頭蓋内投与、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮貼付剤、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び粉末剤を挙げることができる。従来の医薬担体；水性、粉末、もしくは油性の基剤；増粘剤などが必要であるまたは望ましい場合がある。
本明細書において提供される塩は、医薬として使用される場合、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体との組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与してもよい。これらの組成物は、製薬分野において周知の方法で製造することができ、局所治療または全身治療のいずれが所望されるか、及び治療を受ける領域に応じて、種々の経路で投与することができる。投与は局所投与（眼内投与及び鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への投与）、肺投与（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内投与、鼻腔内投与、上皮投与、及び経皮投与）、点眼、経口投与、または非経口投与であってよい。眼内送達の方法としては、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲、もしくは硝子体内注射、または外科的に結膜嚢に配置したバルーンカテーテルもしくは眼科用インサートによる導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしく筋肉内注射または注入；あるいは頭蓋内投与、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮貼付剤、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び粉末剤を挙げることができる。従来の医薬担体；水性、粉末、もしくは油性の基剤；増粘剤などが必要であるまたは望ましい場合がある。
【0276】
本出願はまた、活性成分として本明細書において提供される１種以上の塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）を、１種以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで含有する医薬組成物を含む。本開示の組成物の製造において、上記活性成分は、一般的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でかかる担体内に封入される。上記賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、該賦形剤は、当該活性成分のためのビヒクル、担体、もしくは媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中の）、例えば１０重量％までの上記活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンのカプセル剤、坐剤、無菌注射液、及び無菌の包装した粉末の形態であってもよい。
【0277】
製剤の製造において、上記活性化合物（または本開示の塩形態）を、他の成分と混合する前に粉砕して、適当な粒径としてもよい。上記活性化合物が実質的に不溶性である場合、これを２００メッシュ未満の粒径に粉砕してもよい。上記活性化合物が実質的に水溶性である場合、粉砕によって上記粒径を、製剤中での分布が実質的に均一となるように、例えば約４０メッシュに調整してもよい。
【0278】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。上記製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルなどの防腐剤；甘味料；ならびに香味料を更に含んでいてもよい。本開示の組成物を、当技術分野において公知の手順を用いることによって患者に投与した後に、上記活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するように製剤化してもよい。
【0279】
本組成物を、各一回分が約５～約１００ｍｇ、より一般的には約１０～約３０ｍｇの上記活性成分を含有する単位剤形に製剤化してもよい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象及び他の哺乳動物に対する単位の投薬として適した、物理的に個別の単位をいい、各単位は、適宜の医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【0280】
上記活性化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であることができ、一般的に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される上記化合物の量は、通常、治療を受ける疾病、選択された投与経路、実際の投与される化合物、当該の個々の患者の年齢、体重、及び治療に対する応答、当該の患者の症状の重篤度などを含む関係する状況に応じて、医師によって決定されることになることが理解されよう。
【0281】
錠剤などの固体組成物の製造に関しては、上記主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物を均質と呼ぶ場合、当該有効成分は一般的に、当該組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へと容易に細分することができるように、当該組成物全体にわたって均一に分散している。次いで、この固体の製剤前組成物は、例えば、０．１～約５００ｍｇの本開示の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形へと細分される。
【0282】
本開示の錠剤または丸剤を、作用が長期に及ぶ利点を与える剤形を提供するようにコーティングするかあるいは配合してもよい。例えば、上記錠剤または丸剤は、内側の投与成分と外側の投与成分とを含んでいてもよく、後者は前者の上を覆う外被の形態である。上記２成分を、胃における崩壊に耐えるように、且つ上記内側の成分が無傷で十二指腸へと通過する、または該成分の放出が遅延することが可能になるように働く腸溶性層によって分離してもよい。かかる腸溶性層またはコーティングには様々な材料を用いることができ、かかる材料は、多くのポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【0283】
本開示の塩及び組成物を含むことができる、経口投与または注射による投与用の液体形態としては、水溶液剤、適宜に風味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの食用油、ならびにエリキシル及び類似の製薬用ビヒクルを含む風味付けされた乳液剤が挙げられる。
【0284】
吸入または吹送用の本組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液剤及び懸濁液剤、ならびに粉末剤が挙げられる。上記液体または固体の組成物は、上述のような適宜の薬学的に許容される賦形剤を含有していてもよい。いくつかの実施形態において、本組成物は、局所的または全身的効果を得るために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。不活性ガスを使用することにより、上記溶液の組成物を噴霧してもよい。噴霧された溶液剤を噴霧装置から直接吸い込んでもよく、または噴霧装置をフェイスマスクテント、または間歇的陽圧呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物を、適宜の方法で上記製剤を送達する装置から、経口投与または経鼻投与してもよい。
【0285】
患者に投与される塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変化することとなる。治療用途において、既に疾患に罹患している患者には、組成物を、該疾患及びその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与してもよい。有効な用量は、治療を受ける疾患の状態、ならびに上記疾患の重篤度、当該患者の年齢、体重、及び全般的な状態などの要因に依存する主治医の判断に依存することとなる。
【0286】
患者に投与される上記組成物は上述の医薬組成物の形態であってよい。これらの組成物を従来の滅菌技法によって滅菌してもよく、または滅菌ろ過してもよい。水溶液をそのまま使用するために包装するか、または凍結乾燥してもよく、この凍結乾燥製剤を投与に先立って滅菌水性担体と混ぜ合わせる。本化合物の製剤のｐＨは、一般的に３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８となる。特定の上述の賦形剤、担体、または安定剤を使用すると、薬学的な塩が形成されることが理解されよう。
【0287】
本開示の化合物または塩の治療における用量は、例えば、当該治療を行う目的である特定の使用、当該化合物の投与方法、当該の患者の健康及び状態、ならびに処方を行う医師の判断に応じて変化する場合がある。本明細書において提供される化合物または塩の医薬組成物中の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの因子に応じて変化する場合がある。例えば、非経口投与の場合、本明細書において提供される化合物または塩を、約０．１～約１０％ ｗ／ｖの当該化合物または塩を含有する生理的緩衝水溶液で提供してもよい。いくつかの一般的な用量範囲としては、１日当り約１μｇ／ｋｇ－体重～約１ｇ／ｋｇ－体重である。いくつかの実施形態において、上記用量範囲は、１日当り約０．０１ｍｇ／ｋｇ－体重～約１００ｍｇ／ｋｇ－体重である。上記用量は、当該疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全般的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、ならびにその投与経路などの変数に依存する場合が多い。有効な用量は、イン・ビトロ試験または動物モデル試験システムから導出された用量－応答曲線から外挿することができる。
【0288】
本明細書において提供される化合物または塩を、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の医薬を挙げることができる１種以上の更なる活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【0289】
キット
本開示はまた、例えば、本明細書において言及されるＴＡＭ関連疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、及び他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも含み、該キットは、治療有効量の本明細書において提供される塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）を含む医薬組成物を収納した１つ以上の容器を備える。当業者には容易に明らかなように、かかるキットは、必要に応じて、例えば、１種以上の薬学的に許容される担体が入った容器、予備の容器などの１つ以上の種々の従来の医薬キットの構成要素を更に備えていてもよい。本キット中に、同梱資料もしくはラベルとしての、当該成分の投与量、投与の手引き、及び／または当該成分の混合の手引きを示す説明書を備えていてもよい。
本開示はまた、例えば、本明細書において言及されるＴＡＭ関連疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、及び他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも含み、該キットは、治療有効量の本明細書において提供される塩（例えば、式Ｉ及びＩＩの化合物の塩）を含む医薬組成物を収納した１つ以上の容器を備える。当業者には容易に明らかなように、かかるキットは、必要に応じて、例えば、１種以上の薬学的に許容される担体が入った容器、予備の容器などの１つ以上の種々の従来の医薬キットの構成要素を更に備えていてもよい。本キット中に、同梱資料もしくはラベルとしての、当該成分の投与量、投与の手引き、及び／または当該成分の混合の手引きを示す説明書を備えていてもよい。
【実施例0290】
特定の実施例によって本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、例示を目的として提示するものであり、いかなる形態であっても本発明を限定することを意図しない。当業者であれば、変更または改変しても本質的に同様の結果を生じることになり得る様々な重要ではないパラメータを容易に認識しよう。本実施例の化合物は、以下に記載されるように、ＴＡＭキナーゼの阻害剤であることが見出された。
【0291】
全般的な方法
一部の調製した化合物の分取ＬＣ－ＭＳによる精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量の指示に基づく分取システム上で実施した。これらのシステムの運転に関する基本的な機器の設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは文献に詳細に記載されている。例えば、“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ”， Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ４， ２９５ （２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ｊ． Ｄｏｕｇｈｔｙ， Ｇ． Ｅｖｅｒｌｏｆ， Ｔ． Ｈａｑｕｅ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ５， ６７０ （２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４－８８３ （２００４）を参照意されたい。分離した化合物を、通常、以下の条件下で分析用液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）に供して純度の確認を行い、該ＬＣＭＳの条件は以下のとおり、すなわち、装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ 粒径５μｍ、２．１×５．０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０２５％ ＴＦＡ水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：３分間でＢが２％～８０％、流速２．０ｍＬ／分であった。
一部の調製した化合物の分取ＬＣ－ＭＳによる精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量の指示に基づく分取システム上で実施した。これらのシステムの運転に関する基本的な機器の設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは文献に詳細に記載されている。例えば、“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ”， Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ４， ２９５ （２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ｊ． Ｄｏｕｇｈｔｙ， Ｇ． Ｅｖｅｒｌｏｆ， Ｔ． Ｈａｑｕｅ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ５， ６７０ （２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４－８８３ （２００４）を参照意されたい。分離した化合物を、通常、以下の条件下で分析用液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）に供して純度の確認を行い、該ＬＣＭＳの条件は以下のとおり、すなわち、装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ 粒径５μｍ、２．１×５．０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０２５％ ＴＦＡ水溶液、Ｂ：アセトニトリル；勾配：３分間でＢが２％～８０％、流速２．０ｍＬ／分であった。
【0292】
一部の調製した化合物を、実施例に示すように、ＭＳ検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）による分取スケールでも分離した。一般的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）のカラムの条件は以下のとおりである。
ｐＨ＝２での精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ 粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶離；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は文献に記載のｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌを用い、各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４－８８３ （２００４）を参照のこと］。通常、３０×１００ｍｍカラムに用いた流速は６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝１０での精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ 粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶離；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は文献に記載のｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌを用い、各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４－８８３ （２００４）を参照のこと］。通常、３０×１００ｍｍカラムに用いた流速は６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝２での精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ 粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶離；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は文献に記載のｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌを用い、各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４－８８３ （２００４）を参照のこと］。通常、３０×１００ｍｍカラムに用いた流速は６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝１０での精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ 粒径５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶離；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は文献に記載のｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌを用い、各化合物について最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，” Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４－８８３ （２００４）を参照のこと］。通常、３０×１００ｍｍカラムに用いた流速は６０ｍＬ／分であった。
【0293】
例１ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩（化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｉ）の合成
スキーム１
ステップ１ ５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２）
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、８．０Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］[１，２，４]トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、８８０ｇ、２．２２１ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に塩酸の２－プロパノール溶液（５．８Ｎ、２．７Ｌ、１５．６６ｍｏｌ、７．０５当量）を添加した。この混合物を３５℃に加熱した。４時間後に、この反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４．５Ｌ）で希釈した。得られた混合物を室温に冷却し、ろ過し、ＴＢＭＥ（２．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で２４時間乾燥して、５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、８４８ｇ、１０３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ － ９．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５０．３４， １３９．３２， １３８．９２， １１３．２４， １０９．６７， ９５．７０， ４３．０６， ３０．５７， ２６．８９ ｐｐｍ；Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ５ （ＭＷ ２９５．０）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ２９６．０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
スキーム１
【化7】
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、８．０Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］[１，２，４]トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、８８０ｇ、２．２２１ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に塩酸の２－プロパノール溶液（５．８Ｎ、２．７Ｌ、１５．６６ｍｏｌ、７．０５当量）を添加した。この混合物を３５℃に加熱した。４時間後に、この反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４．５Ｌ）で希釈した。得られた混合物を室温に冷却し、ろ過し、ＴＢＭＥ（２．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で２４時間乾燥して、５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、８４８ｇ、１０３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ － ９．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５０．３４， １３９．３２， １３８．９２， １１３．２４， １０９．６７， ９５．７０， ４３．０６， ３０．５７， ２６．８９ ｐｐｍ；Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ５ （ＭＷ ２９５．０）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ２９６．０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0294】
ステップ２ １－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３）
機械式撹拌機、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、Ｎ－メチルピペリジノン（ＮＭＰ、１０Ｌ）中の５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、１３００ｇ、３．５２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５９３ｇ、１２．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃に冷却し、その後イソブチリルクロリド（３８８ｇ、３．６４５ｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。追加のイソブチリルクロリド（２２．５ｇ、０．２１１ｍｏｌ）を添加して、全ての出発物質を消費させた。反応が完結したところで、この反応混合物をセライトパッドに通してろ過した。得られたろ液を１０℃に冷却し、水（２６Ｌ）を徐々に加えて生成物を沈殿させた。この固体をろ取し、水（１２Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で４８時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、１０９５ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５０， １５５．６８， １４８．３７， １３５．２２， １１１．３６， １１０．６５， ８７．２７， ４５．３４， ４１．６７， ３２．９１， ３１．３０， ３０．３３， ２９．４９， ２０．０３， １９．８７ ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ （ＭＷ ３６５．０９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３６６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、Ｎ－メチルピペリジノン（ＮＭＰ、１０Ｌ）中の５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、１３００ｇ、３．５２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５９３ｇ、１２．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃に冷却し、その後イソブチリルクロリド（３８８ｇ、３．６４５ｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。追加のイソブチリルクロリド（２２．５ｇ、０．２１１ｍｏｌ）を添加して、全ての出発物質を消費させた。反応が完結したところで、この反応混合物をセライトパッドに通してろ過した。得られたろ液を１０℃に冷却し、水（２６Ｌ）を徐々に加えて生成物を沈殿させた。この固体をろ取し、水（１２Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で４８時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、１０９５ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５０， １５５．６８， １４８．３７， １３５．２２， １１１．３６， １１０．６５， ８７．２７， ４５．３４， ４１．６７， ３２．９１， ３１．３０， ３０．３３， ２９．４９， ２０．０３， １９．８７ ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ （ＭＷ ３６５．０９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３６６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0295】
ステップ３ １－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５）
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、１－ブタノール（７．７Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、７００ｇ、１．９１１ｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（化合物４、５０２ｇ、２．２９３ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５２８ｇ、３．８２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物に、室温で、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、９０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、窒素を再充填した後８０℃まで加熱した。８０℃で２時間後、この反応混合物にｎ－ヘプタン（８Ｌ）を加えた。得られたスラリーを室温に冷却した。固体をろ取し、水（６Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、６４８ｇ、９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５１， １５６．３１， １４８．５１， １４７．６５， １３３．９８， １３０．３５， １２２．５７， １１９．３７， １１４．５７， １０９．６７， １０８．８５， ４５．４８， ４１．８１， ３２．９７， ３１．５０， ３０．５６， ２９．５０， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ （ＭＷ ３７８．４８）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３７９．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、１－ブタノール（７．７Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、７００ｇ、１．９１１ｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（化合物４、５０２ｇ、２．２９３ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５２８ｇ、３．８２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物に、室温で、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、９０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、窒素を再充填した後８０℃まで加熱した。８０℃で２時間後、この反応混合物にｎ－ヘプタン（８Ｌ）を加えた。得られたスラリーを室温に冷却した。固体をろ取し、水（６Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、６４８ｇ、９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５１， １５６．３１， １４８．５１， １４７．６５， １３３．９８， １３０．３５， １２２．５７， １１９．３７， １１４．５７， １０９．６７， １０８．８５， ４５．４８， ４１．８１， ３２．９７， ３１．５０， ３０．５６， ２９．５０， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ （ＭＷ ３７８．４８）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３７９．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0296】
ステップ４ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ｉ）
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、９４４ｇ、２．４９４ｍｏｌ）、及び１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸塩酸塩（化合物６、８０１ｇ、２．５６９ｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物にトリエチルアミン（ＮＥｔ３、０．６９５Ｌ、４．９８８ｍｏｌ）を添加した。反応が完結したところで、この反応混合物を２つの２２Ｌ丸底フラスコ中に均等に分割した。それぞれのフラスコに室温で水（８Ｌ）を投入した。固体をろ取した。得られた湿潤ケーキを２２Ｌの丸底フラスコに戻した。このフラスコにＴＨＦ（３．２Ｌ）及び水（１０．５Ｌ）を投入した。このスラリーを５５℃に加熱し、５５℃で２時間撹拌した。固体を３０℃でろ取し、水（８Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ｉ、１４２５ｇ、９０％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．７， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５１， １６３．０２， １６０．３１， １５６．２０， １５０．１８， １４９．９８， １４９．１８， １４８．０８， １４７．７９， １３９．５５， １３７．５１， １３４．４５， １３１．２４， １３０．２３， １２５．０９， １２４．５７， １２０．４６， １１７．９８， １０９．９０， １０９．３５， １０５．２７， ５１．１７， ４５．４６， ４１．７９， ３２．９７， ３１．４８， ３０．５４， ２９．４９， ２１．０９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０７， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３４Ｈ３７Ｎ９Ｏ４ （ＭＷ ６３５．７３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３６．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、９４４ｇ、２．４９４ｍｏｌ）、及び１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸塩酸塩（化合物６、８０１ｇ、２．５６９ｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物にトリエチルアミン（ＮＥｔ３、０．６９５Ｌ、４．９８８ｍｏｌ）を添加した。反応が完結したところで、この反応混合物を２つの２２Ｌ丸底フラスコ中に均等に分割した。それぞれのフラスコに室温で水（８Ｌ）を投入した。固体をろ取した。得られた湿潤ケーキを２２Ｌの丸底フラスコに戻した。このフラスコにＴＨＦ（３．２Ｌ）及び水（１０．５Ｌ）を投入した。このスラリーを５５℃に加熱し、５５℃で２時間撹拌した。固体を３０℃でろ取し、水（８Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ｉ、１４２５ｇ、９０％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．７， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５１， １６３．０２， １６０．３１， １５６．２０， １５０．１８， １４９．９８， １４９．１８， １４８．０８， １４７．７９， １３９．５５， １３７．５１， １３４．４５， １３１．２４， １３０．２３， １２５．０９， １２４．５７， １２０．４６， １１７．９８， １０９．９０， １０９．３５， １０５．２７， ５１．１７， ４５．４６， ４１．７９， ３２．９７， ３１．４８， ３０．５４， ２９．４９， ２１．０９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０７， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３４Ｈ３７Ｎ９Ｏ４ （ＭＷ ６３５．７３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３６．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0297】
ステップ５ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩（化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｉ）
機械式撹拌機、加熱ジャケット、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた５０Ｌの反応器に、室温で、メタノール（ＭｅＯＨ、１０Ｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、２０Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ｉ、１４０１ｇ、２．２０４ｍｏｌ）を仕込んだ。このスラリーを５０℃に加熱して、溶液を形成した。この溶液に活性炭（７０ｇ）及びシリカゲル（７０ｇ）を添加した。５０℃で２時間撹拌した後、この混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液にマレイン酸（２６９ｇ、２．３１４ｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭの大部分を大気圧下で留去した。固体が徐々に沈殿した。この固体を１８℃でろ取し、ＭｅＯＨ（３Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩（化合物Ｉマレイン酸塩、１４２５ｇ、８６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ －２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７４．５２， １６７．２１， １６３．０３， １６０．３３， １５５．２０， １５０．１８， １４９．９９， １４９．１８， １４８．０７， １４６．２６， １３９．５５， １３７．６７， １３５．３２， １３１．３４， １３０．８７， １３０．２２， １２５．０９， １２４．５７， １２０．４９， １１９．３０， １０９．８０， １０９．４７， １０５．２６， ５１．１７， ４５．４３， ４１．７６， ３２．９７， ３１．４５， ３０．５３， ２９．５０， ２１．０９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３４Ｈ３７Ｎ９Ｏ４ （遊離塩基， ＭＷ ６３５．７３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３６．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、加熱ジャケット、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた５０Ｌの反応器に、室温で、メタノール（ＭｅＯＨ、１０Ｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、２０Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ｉ、１４０１ｇ、２．２０４ｍｏｌ）を仕込んだ。このスラリーを５０℃に加熱して、溶液を形成した。この溶液に活性炭（７０ｇ）及びシリカゲル（７０ｇ）を添加した。５０℃で２時間撹拌した後、この混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液にマレイン酸（２６９ｇ、２．３１４ｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭの大部分を大気圧下で留去した。固体が徐々に沈殿した。この固体を１８℃でろ取し、ＭｅＯＨ（３Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩（化合物Ｉマレイン酸塩、１４２５ｇ、８６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ －２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７４．５２， １６７．２１， １６３．０３， １６０．３３， １５５．２０， １５０．１８， １４９．９９， １４９．１８， １４８．０７， １４６．２６， １３９．５５， １３７．６７， １３５．３２， １３１．３４， １３０．８７， １３０．２２， １２５．０９， １２４．５７， １２０．４９， １１９．３０， １０９．８０， １０９．４７， １０５．２６， ５１．１７， ４５．４３， ４１．７６， ３２．９７， ３１．４５， ３０．５３， ２９．５０， ２１．０９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３４Ｈ３７Ｎ９Ｏ４ （遊離塩基， ＭＷ ６３５．７３）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３６．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0298】
例２ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（非晶性）（化合物ＩＩヘミ硫酸塩）の合成
スキーム２
ステップ１ ５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２）
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、８．０Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］[１，２，４]トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、８８０ｇ、２．２２１ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に塩酸の２－プロパノール溶液（５．８Ｎ、２．７Ｌ、１５．６６ｍｏｌ、７．０５当量）を添加した。この混合物を３５℃で４時間加熱した。この反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４．５Ｌ）で希釈し、室温に冷却した。このスラリーをろ過し、ＴＢＭＥ（２．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で２４時間乾燥して、５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、８４８ｇ、１０３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ － ９．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５０．３４， １３９．３２， １３８．９２， １１３．２４， １０９．６７， ９５．７０， ４３．０６， ３０．５７， ２６．８９ ｐｐｍ；Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ５ （ＭＷ ２９５．０）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ２９６．０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
スキーム２
【化8】
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、８．０Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］[１，２，４]トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、８８０ｇ、２．２２１ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に塩酸の２－プロパノール溶液（５．８Ｎ、２．７Ｌ、１５．６６ｍｏｌ、７．０５当量）を添加した。この混合物を３５℃で４時間加熱した。この反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４．５Ｌ）で希釈し、室温に冷却した。このスラリーをろ過し、ＴＢＭＥ（２．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で２４時間乾燥して、５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、８４８ｇ、１０３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ － ９．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５０．３４， １３９．３２， １３８．９２， １１３．２４， １０９．６７， ９５．７０， ４３．０６， ３０．５７， ２６．８９ ｐｐｍ；Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ５ （ＭＷ ２９５．０）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ２９６．０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0299】
ステップ２ １－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３）
機械式撹拌機、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、Ｎ－メチルピペリジノン（ＮＭＰ、１０Ｌ）中の５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、１３００ｇ、３．５２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５９３ｇ、１２．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃に冷却し、イソブチリルクロリド（３８８ｇ、３．６４５ｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温まで加温しながら撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。追加のイソブチリルクロリド（２２．５ｇ、０．２１１ｍｏｌ）を添加して、全ての出発物質を消費させた。反応が完結したところで、この反応混合物をセライトパッドに通してろ過した。得られたろ液を１０℃に冷却し、水（２６Ｌ）を徐々に加えて生成物を沈殿させた。この固体をろ取し、水（１２Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で４８時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、１０９５ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５０， １５５．６８， １４８．３７， １３５．２２， １１１．３６， １１０．６５， ８７．２７， ４５．３４， ４１．６７， ３２．９１， ３１．３０， ３０．３３， ２９．４９， ２０．０３， １９．８７ ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ （ＭＷ ３６５．０９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３６６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、Ｎ－メチルピペリジノン（ＮＭＰ、１０Ｌ）中の５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン二塩酸塩（化合物２、１３００ｇ、３．５２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５９３ｇ、１２．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃に冷却し、イソブチリルクロリド（３８８ｇ、３．６４５ｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温まで加温しながら撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。追加のイソブチリルクロリド（２２．５ｇ、０．２１１ｍｏｌ）を添加して、全ての出発物質を消費させた。反応が完結したところで、この反応混合物をセライトパッドに通してろ過した。得られたろ液を１０℃に冷却し、水（２６Ｌ）を徐々に加えて生成物を沈殿させた。この固体をろ取し、水（１２Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で４８時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、１０９５ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５０， １５５．６８， １４８．３７， １３５．２２， １１１．３６， １１０．６５， ８７．２７， ４５．３４， ４１．６７， ３２．９１， ３１．３０， ３０．３３， ２９．４９， ２０．０３， １９．８７ ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ （ＭＷ ３６５．０９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３６６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0300】
ステップ３ １－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５）
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、１－ブタノール（７．７Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、７００ｇ、１．９１１ｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（化合物４、５０２ｇ、２．２９３ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５２８ｇ、３．８２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を室温にて、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、９０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を脱気し、窒素を再充填した後８０℃まで加熱した。８０℃で２時間後、この反応混合物をｎ－ヘプタン（８Ｌ）で希釈した。得られたスラリーを室温に冷却した。固体をろ取し、水（６Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、６４８ｇ、９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５１， １５６．３１， １４８．５１， １４７．６５， １３３．９８， １３０．３５， １２２．５７， １１９．３７， １１４．５７， １０９．６７， １０８．８５， ４５．４８， ４１．８１， ３２．９７， ３１．５０， ３０．５６， ２９．５０， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ （ＭＷ ３７８．４８）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３７９．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、１－ブタノール（７．７Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物３、７００ｇ、１．９１１ｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（化合物４、５０２ｇ、２．２９３ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５２８ｇ、３．８２２ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を室温にて、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、９０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を脱気し、窒素を再充填した後８０℃まで加熱した。８０℃で２時間後、この反応混合物をｎ－ヘプタン（８Ｌ）で希釈した。得られたスラリーを室温に冷却した。固体をろ取し、水（６Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で７２時間乾燥して、１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、６４８ｇ、９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５１， １５６．３１， １４８．５１， １４７．６５， １３３．９８， １３０．３５， １２２．５７， １１９．３７， １１４．５７， １０９．６７， １０８．８５， ４５．４８， ４１．８１， ３２．９７， ３１．５０， ３０．５６， ２９．５０， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ （ＭＷ ３７８．４８）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３７９．２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0301】
ステップ４ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ）
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、４５０ｇ、１．１８９ｍｏｌ）、及び１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（化合物７、３４２ｇ、１．２４８ｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物をトリエチルアミン（ＮＥｔ３、２４１ｇ、２．２７８ｍｏｌ）、次いで２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、５６５ｇ、１．４８６ｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応が完結したところで、この反応混合物に室温で水（８Ｌ）を加えた。固体をろ取した。得られた湿潤ケーキを２２Ｌの丸底フラスコに戻し、ＴＨＦ（２．７Ｌ）及び水（５．４Ｌ）でスラリー化した。このスラリーを５５℃に加熱し、５５℃で２時間撹拌した。３０℃に冷却後、この固体をろ取し、水（８Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で２日間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ、７１７ｇ、９５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５５， １６３．２６， １６０．６５， １５２．６０， １５０．４８， １４７．４６， １４２．２７， １３８．１４， １３７．５６， １３５．８７， １３０．２１， １２９．８９， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２２．７２， １２０．５５， １１１．００， １０８．３５， １０５．１０， ５０．９４， ４５．３５， ４１．６７， ３２．９８， ３１．４０， ３０．５０， ２９．４９， ２１．１９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ４ （ＭＷ ６３４．７４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５Ｌ）中の１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物５、４５０ｇ、１．１８９ｍｏｌ）、及び１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（化合物７、３４２ｇ、１．２４８ｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物をトリエチルアミン（ＮＥｔ３、２４１ｇ、２．２７８ｍｏｌ）、次いで２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、５６５ｇ、１．４８６ｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応が完結したところで、この反応混合物に室温で水（８Ｌ）を加えた。固体をろ取した。得られた湿潤ケーキを２２Ｌの丸底フラスコに戻し、ＴＨＦ（２．７Ｌ）及び水（５．４Ｌ）でスラリー化した。このスラリーを５５℃に加熱し、５５℃で２時間撹拌した。３０℃に冷却後、この固体をろ取し、水（８Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で２日間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ、７１７ｇ、９５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５５， １６３．２６， １６０．６５， １５２．６０， １５０．４８， １４７．４６， １４２．２７， １３８．１４， １３７．５６， １３５．８７， １３０．２１， １２９．８９， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２２．７２， １２０．５５， １１１．００， １０８．３５， １０５．１０， ５０．９４， ４５．３５， ４１．６７， ３２．９８， ３１．４０， ３０．５０， ２９．４９， ２１．１９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ４ （ＭＷ ６３４．７４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0302】
ステップ５ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩（化合物ＩＩ塩酸塩）
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、メタノール（ＭｅＯＨ、５．６Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ、７１３ｇ、１．１２３ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を５５℃に加熱し、硫酸（Ｈ２ＳＯ４、１１６ｇ、１．１７９ｍｏｌ）の水（１Ｌ）溶液で処理した。５５℃で３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を２．８Ｌ留去した。この反応混合物を室温に冷却した。得られた固体をろ取し、ＭｅＯＨ（０．７Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で２日間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩（化合物ＩＩ塩酸塩、７４４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、メタノール（ＭｅＯＨ、５．６Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ、７１３ｇ、１．１２３ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を５５℃に加熱し、硫酸（Ｈ２ＳＯ４、１１６ｇ、１．１７９ｍｏｌ）の水（１Ｌ）溶液で処理した。５５℃で３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を２．８Ｌ留去した。この反応混合物を室温に冷却した。得られた固体をろ取し、ＭｅＯＨ（０．７Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、フィルター上で２日間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩（化合物ＩＩ塩酸塩、７４４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
【0303】
ステップ６ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（化合物ＩＩヘミ硫酸塩）
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、水（１６Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩（化合物ＩＩ塩酸塩、７２９ｇ、０．９９５ｍｏｌ）を仕込んだ。このスラリーを３５℃に加熱し、３日間撹拌した。固体をろ取し、水（１０Ｌ）で洗浄した。この湿潤ケーキを真空下、フィルター上で乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（化合物ＩＩヘミ硫酸塩、６４４ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、水（１６Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩（化合物ＩＩ塩酸塩、７２９ｇ、０．９９５ｍｏｌ）を仕込んだ。このスラリーを３５℃に加熱し、３日間撹拌した。固体をろ取し、水（１０Ｌ）で洗浄した。この湿潤ケーキを真空下、フィルター上で乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（化合物ＩＩヘミ硫酸塩、６４４ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。
【0304】
ステップ７ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩、非晶性
２Ｌの丸底フラスコに、室温で、アセトン（５００ｍＬ）及びメタノール（５００ｍＬ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（化合物ＩＩヘミ硫酸塩、４０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液をろ紙に通して、３Ｌの丸底フラスコ中にろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した。得られた発泡した固体を、施設共用設備による真空下、５０℃の真空オーブン中で、窒素を掃引しながら乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（化合物ＩＩの非晶性のヘミ硫酸塩、３８ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５５， １６３．２６， １６０．６５， １５２．６０， １５０．４８， １４７．４６， １４２．２８， １３８．１４， １３７．５６， １３５．８７， １３０．２１， １２９．８９， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２２．７２， １２０．５５， １１１．００， １０８．３５， １０５．１０， ５０．９４， ４５．３５， ４１．６７， ３２．９８， ３１．４０， ３０．５０， ２９．４９， ２１．１９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ４ （ＭＷ ６３４．７４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）；酸滴定、硫酸塩：遊離塩基＝０．５０；硫黄の元素分析、計算値２．３４％、実測値２．２９％。
２Ｌの丸底フラスコに、室温で、アセトン（５００ｍＬ）及びメタノール（５００ｍＬ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（化合物ＩＩヘミ硫酸塩、４０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液をろ紙に通して、３Ｌの丸底フラスコ中にろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した。得られた発泡した固体を、施設共用設備による真空下、５０℃の真空オーブン中で、窒素を掃引しながら乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩（化合物ＩＩの非晶性のヘミ硫酸塩、３８ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５５， １６３．２６， １６０．６５， １５２．６０， １５０．４８， １４７．４６， １４２．２８， １３８．１４， １３７．５６， １３５．８７， １３０．２１， １２９．８９， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２２．７２， １２０．５５， １１１．００， １０８．３５， １０５．１０， ５０．９４， ４５．３５， ４１．６７， ３２．９８， ３１．４０， ３０．５０， ２９．４９， ２１．１９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ４ （ＭＷ ６３４．７４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）；酸滴定、硫酸塩：遊離塩基＝０．５０；硫黄の元素分析、計算値２．３４％、実測値２．２９％。
【0305】
例３ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ）の別途合成
スキーム３
ステップ１ １－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物８）
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．２Ｌ）中の１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（化合物７、２０２ｇ、０．７３６ｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１６９ｇ、０．７７３ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物に室温で２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、３３６ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃より低い内部温度に冷却した後、この混合物にトリエチルアミン（ＮＥｔ３、９７ｇ、０．９５７ｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１５～２５℃で４時間撹拌した。水（１．２Ｌ）をゆっくりと加えて、生成物を沈殿させた。固体をろ取し、水（３×０．６Ｌ）で洗浄した。このケーキを５０℃の真空オーブン中で、窒素を穏やかに掃引しながら乾燥して、１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物８、３６３ｇ、１０４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．２４， １６０．６９， １５０．４６， １４７．５０， １４１．３２， １３５．９６， １３５．８３， １２９．４７， １２９．０９， １２９．０３， １２４．０９， １１９．１９， １０５．１０， ８３．９８， ５０．８９， ２５．１４， ２１．１８ ｐｐｍ；Ｃ２６Ｈ３０ＢＮ３Ｏ５ （ＭＷ ４７５．３５）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４７６．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
スキーム３
【化9】
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．２Ｌ）中の１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（化合物７、２０２ｇ、０．７３６ｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１６９ｇ、０．７７３ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物に室温で２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、３３６ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃より低い内部温度に冷却した後、この混合物にトリエチルアミン（ＮＥｔ３、９７ｇ、０．９５７ｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１５～２５℃で４時間撹拌した。水（１．２Ｌ）をゆっくりと加えて、生成物を沈殿させた。固体をろ取し、水（３×０．６Ｌ）で洗浄した。このケーキを５０℃の真空オーブン中で、窒素を穏やかに掃引しながら乾燥して、１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物８、３６３ｇ、１０４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．２４， １６０．６９， １５０．４６， １４７．５０， １４１．３２， １３５．９６， １３５．８３， １２９．４７， １２９．０９， １２９．０３， １２４．０９， １１９．１９， １０５．１０， ８３．９８， ５０．８９， ２５．１４， ２１．１８ ｐｐｍ；Ｃ２６Ｈ３０ＢＮ３Ｏ５ （ＭＷ ４７５．３５）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ４７６．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0306】
ステップ２ ４－（４－アミノ－５－（４－（１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物９）
機械式撹拌機、還流凝縮器、熱電対、マントルヒーター、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、１，４－ジオキサン（６．０Ｌ）及び水（１．１Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ[２，１－ｆ]［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、５５７ｇ、１．４０６ｍｏｌ）、１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物８、７３５ｇ、１．５４６ｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４、５９７ｇ、２．８１１ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填した。この反応混合物にクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、７７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填し、８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物に水（６．０Ｌ）を１時間かけて加えた。得られた固体を２０℃でろ取し、水（２×３．０Ｌ）及びｎ－ヘプタン（２×２．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを２２Ｌの丸底フラスコに戻し、室温で酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６．０Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２．２Ｌ）中でスラリー化した。この懸濁液を５５℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を２０℃に冷却した後、固体をろ取し、ＭＴＢＥ（２×１．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、ろ過用ロート上で２日間乾燥し、４－（４－アミノ－５－（４－（１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物９、８２７ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．２５， １６０．５７， １５６．２０， １５４．３３， １５０．４９， １４７．７８， １４７．４０， １３５．５６， １３５．８９， １３４．５６， １３１．２０， １３０．２４， １２９．４９， １２９．１２， １２９．０３， １２０．４２， １１７．９９， １０９．８８， １０９．３５， １０５．１６， ７９．０８， ５０．９１， ４３．９０， ３２．７１， ３０．５４， ２８．５９， ２１．１１ ｐｐｍ；Ｃ３６Ｈ４０Ｎ８Ｏ５ （ＭＷ ６６４．７６）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６６５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、還流凝縮器、熱電対、マントルヒーター、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、１，４－ジオキサン（６．０Ｌ）及び水（１．１Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ[２，１－ｆ]［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、５５７ｇ、１．４０６ｍｏｌ）、１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物８、７３５ｇ、１．５４６ｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４、５９７ｇ、２．８１１ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填した。この反応混合物にクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、７７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填し、８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物に水（６．０Ｌ）を１時間かけて加えた。得られた固体を２０℃でろ取し、水（２×３．０Ｌ）及びｎ－ヘプタン（２×２．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを２２Ｌの丸底フラスコに戻し、室温で酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６．０Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２．２Ｌ）中でスラリー化した。この懸濁液を５５℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を２０℃に冷却した後、固体をろ取し、ＭＴＢＥ（２×１．０Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、ろ過用ロート上で２日間乾燥し、４－（４－アミノ－５－（４－（１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物９、８２７ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．２５， １６０．５７， １５６．２０， １５４．３３， １５０．４９， １４７．７８， １４７．４０， １３５．５６， １３５．８９， １３４．５６， １３１．２０， １３０．２４， １２９．４９， １２９．１２， １２９．０３， １２０．４２， １１７．９９， １０９．８８， １０９．３５， １０５．１６， ７９．０８， ５０．９１， ４３．９０， ３２．７１， ３０．５４， ２８．５９， ２１．１１ ｐｐｍ；Ｃ３６Ｈ４０Ｎ８Ｏ５ （ＭＷ ６６４．７６）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６６５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0307】
ステップ３ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド二塩酸塩（化合物１０）
機械式撹拌機、還流凝縮器、熱電対、マントルヒーター、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４．５Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－（４－（１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物９、７３７ｇ、１．０５３ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に塩酸の２－プロパノール溶液（５．８Ｎ ＩＰＡ溶液、１．４７４Ｌ、８．５４９ｍｏｌ、８．１２当量）を添加した。この混合物を３５～４０℃に加熱した。３５～４０℃で３時間後、この反応混合物を１５℃に冷却した。水（０．４Ｌ）を加え、この混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（９．０Ｌ）で希釈した。固体をろ取し、ＤＣＭ（２×０．２Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、ろ過用ロート上で２日間乾燥し、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド二塩酸塩（６３０ｇ、９４％）を針状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ － ９．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．２６， １６０．７０， １５０．４７， １５０．３８， １４７．５２， １３８．６８， １３８．５９， １３８．０６， １３５．８６， １３０．２１， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２８．７６， １２６．１２， １２０．６６， １１１．８１， １０７．４９， １０５．０９， ５０．９６， ４３．１９， ３０．６５， ２７．０７， ２１．１９ ｐｐｍ；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ８Ｏ３ （ＭＷ ５６４．６４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ５６５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、還流凝縮器、熱電対、マントルヒーター、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４．５Ｌ）中の４－（４－アミノ－５－（４－（１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物９、７３７ｇ、１．０５３ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に塩酸の２－プロパノール溶液（５．８Ｎ ＩＰＡ溶液、１．４７４Ｌ、８．５４９ｍｏｌ、８．１２当量）を添加した。この混合物を３５～４０℃に加熱した。３５～４０℃で３時間後、この反応混合物を１５℃に冷却した。水（０．４Ｌ）を加え、この混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（９．０Ｌ）で希釈した。固体をろ取し、ＤＣＭ（２×０．２Ｌ）で洗浄した。このケーキを真空下、ろ過用ロート上で２日間乾燥し、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド二塩酸塩（６３０ｇ、９４％）を針状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ － ９．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．２６， １６０．７０， １５０．４７， １５０．３８， １４７．５２， １３８．６８， １３８．５９， １３８．０６， １３５．８６， １３０．２１， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２８．７６， １２６．１２， １２０．６６， １１１．８１， １０７．４９， １０５．０９， ５０．９６， ４３．１９， ３０．６５， ２７．０７， ２１．１９ ｐｐｍ；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ８Ｏ３ （ＭＷ ５６４．６４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ５６５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0308】
ステップ４ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ）
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１７．６Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド二塩酸塩（６０８ｇ、０．９５４ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１Ｎ、３．８１５Ｌ、３．８１５ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この混合物を０～５℃に冷却し、イソブチリルクロリド（１０７ｇ、１．００１ｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物をセライトパッドに通してろ過した。有機相を分離し、水（２×２．５Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（２．４Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、９．７Ｌ）を加えた。この混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた固体をろ取した。このケーキを真空下、フィルター上で２４時間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ、５４８ｇ、９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５５， １６３．２６， １６０．６５， １５２．６０， １５０．４８， １４７．４６， １４２．２７， １３８．１４， １３７．５６， １３５．８７， １３０．２１， １２９．８９， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２２．７２， １２０．５５， １１１．００， １０８．３５， １０５．１０， ５０．９４， ４５．３５， ４１．６７， ３２．９８， ３１．４０， ３０．５０， ２９．４９， ２１．１９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ４ （ＭＷ ６３４．７４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１７．６Ｌ）中のＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド二塩酸塩（６０８ｇ、０．９５４ｍｏｌ）を仕込んだ。この懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１Ｎ、３．８１５Ｌ、３．８１５ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この混合物を０～５℃に冷却し、イソブチリルクロリド（１０７ｇ、１．００１ｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物をセライトパッドに通してろ過した。有機相を分離し、水（２×２．５Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（２．４Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、９．７Ｌ）を加えた。この混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた固体をろ取した。このケーキを真空下、フィルター上で２４時間乾燥して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（化合物ＩＩ、５４８ｇ、９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．５５， １６３．２６， １６０．６５， １５２．６０， １５０．４８， １４７．４６， １４２．２７， １３８．１４， １３７．５６， １３５．８７， １３０．２１， １２９．８９， １２９．５０， １２９．１２， １２９．０５， １２２．７２， １２０．５５， １１１．００， １０８．３５， １０５．１０， ５０．９４， ４５．３５， ４１．６７， ３２．９８， ３１．４０， ３０．５０， ２９．４９， ２１．１９ （２ －ＣＨ３）， ２０．０６， １９．８９ ｐｐｍ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ４ （ＭＷ ６３４．７４）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ６３５．３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0309】
例４ ４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（スキーム１及び２の化合物１）の合成
スキーム４
ステップ１ ４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３）
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流冷却器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた３Ｌの丸底フラスコに、室温で、１，４－ジオキサン（８７６ｍＬ）中の７－ブロモピロロ［１，２－ｆ][１，２，４]トリアジン－４－アミン（化合物１１、１００ｇ、４６９ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１２、１７４ｇ、５６３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応フラスコに炭酸カリウム（１３０ｇ、９３９ｍｍｏｌ）及び水（２１８ｇ）を逐次的に添加した。この混合物を真空に曝すことにより脱気し、窒素雰囲気で再充填することを３回行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１３．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温でこの反応混合物を脱気し、窒素で再充填することを３回行った。次いで、この反応混合物を８５～９０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応が完結したところで、水（９００ｍＬ）を３０分で加え、その間内部温度は５０℃を超えていた。この混合物を室温に冷却した。固体が徐々に沈殿した。この固体を１８℃でろ取し、水（２×２５０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３×２００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケーキを反応フラスコに戻し、ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）中、５０℃で１時間撹拌した。この固体を室温でろ取した。このケーキを５０℃の真空オーブン中で、窒素を掃引しながら７２時間乾燥して、４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３、１２３．７ｇ、８４％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ （ＭＷ ３１５．３７）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３１６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
スキーム４
【化10】
機械式撹拌機、マントルヒーター、熱電対、還流冷却器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた３Ｌの丸底フラスコに、室温で、１，４－ジオキサン（８７６ｍＬ）中の７－ブロモピロロ［１，２－ｆ][１，２，４]トリアジン－４－アミン（化合物１１、１００ｇ、４６９ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１２、１７４ｇ、５６３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応フラスコに炭酸カリウム（１３０ｇ、９３９ｍｍｏｌ）及び水（２１８ｇ）を逐次的に添加した。この混合物を真空に曝すことにより脱気し、窒素雰囲気で再充填することを３回行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１３．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温でこの反応混合物を脱気し、窒素で再充填することを３回行った。次いで、この反応混合物を８５～９０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応が完結したところで、水（９００ｍＬ）を３０分で加え、その間内部温度は５０℃を超えていた。この混合物を室温に冷却した。固体が徐々に沈殿した。この固体を１８℃でろ取し、水（２×２５０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３×２００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケーキを反応フラスコに戻し、ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）中、５０℃で１時間撹拌した。この固体を室温でろ取した。このケーキを５０℃の真空オーブン中で、窒素を掃引しながら７２時間乾燥して、４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３、１２３．７ｇ、８４％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ （ＭＷ ３１５．３７）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３１６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0310】
ステップ２ ４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１４）
２－Ｌフラスコに、室温で、酢酸（１０００ｍＬ）中の４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３、５０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコを、５０ｐｓｉの水素ガス共存下にＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ上に載置した。１６時間後、この反応混合物をセライトパッド（５０ｇ）に通してろ過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に室温でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６００ｍＬ）を加えた。このＭＴＢＥ溶液に炭酸カリウム（約５０ｇ）の水（１２００ｍＬ）溶液を添加して、ｐＨ値を６～７に調整した。固体をろ取し、水（２×３００ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。このケーキを５０℃の真空オーブン中で、窒素を掃引しながら１６時間乾燥して、４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１４、４９．３ｇ、９８％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ （ＭＷ ３１７．３９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３１８．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
２－Ｌフラスコに、室温で、酢酸（１０００ｍＬ）中の４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１３、５０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコを、５０ｐｓｉの水素ガス共存下にＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ上に載置した。１６時間後、この反応混合物をセライトパッド（５０ｇ）に通してろ過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に室温でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６００ｍＬ）を加えた。このＭＴＢＥ溶液に炭酸カリウム（約５０ｇ）の水（１２００ｍＬ）溶液を添加して、ｐＨ値を６～７に調整した。固体をろ取し、水（２×３００ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。このケーキを５０℃の真空オーブン中で、窒素を掃引しながら１６時間乾燥して、４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１４、４９．３ｇ、９８％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ （ＭＷ ３１７．３９）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３１８．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0311】
ステップ３ ４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］[１，２，４]トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１）
機械式撹拌機、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１４．０Ｌ）中の４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１４、７３０ｇ、２．３０ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を０～５℃に冷却した。内部温度を１５℃より低く維持しながら、この反応混合物にＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、４０９ｇ、２．３０ｍｏｌ）を５分間で添加した。１０℃より低い温度で１時間撹拌した後、一部の溶媒（９．０Ｌ）を減圧下で除去した。残りの溶液に、炭酸水素ナトリウム（１４０ｇ、１．６７ｍｏｌ）の水（１４．０Ｌ）溶液を５分間かけて添加した。固体が沈殿した。この固体をろ取し、水（７．０Ｌ）及びｎ－ヘプタン（４Ｌ）で洗浄した。この湿潤ケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で４８時間乾燥して、４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］[１，２，４]トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、８８６ｇ、９７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５５．６８， １５４．２９， １４８．３５， １３５．３７， １１１．３１， １１０．６８， ８７．２９， ７９．１０， ４３．９７， ３２．６３， ３０．３７， ２８．５８ ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２ （ＭＷ ３９５．１０）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３９６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
機械式撹拌機、熱電対、還流凝縮器、窒素流入口、及び窒素排出口を備えた２２Ｌの五つ口丸底フラスコに、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１４．０Ｌ）中の４－（４－アミノピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１４、７３０ｇ、２．３０ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を０～５℃に冷却した。内部温度を１５℃より低く維持しながら、この反応混合物にＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、４０９ｇ、２．３０ｍｏｌ）を５分間で添加した。１０℃より低い温度で１時間撹拌した後、一部の溶媒（９．０Ｌ）を減圧下で除去した。残りの溶液に、炭酸水素ナトリウム（１４０ｇ、１．６７ｍｏｌ）の水（１４．０Ｌ）溶液を５分間かけて添加した。固体が沈殿した。この固体をろ取し、水（７．０Ｌ）及びｎ－ヘプタン（４Ｌ）で洗浄した。この湿潤ケーキを施設共用設備による真空下、フィルター上で４８時間乾燥して、４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］[１，２，４]トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１、８８６ｇ、９７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５５．６８， １５４．２９， １４８．３５， １３５．３７， １１１．３１， １１０．６８， ８７．２９， ７９．１０， ４３．９７， ３２．６３， ３０．３７， ２８．５８ ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２ （ＭＷ ３９５．１０）， ＬＣＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｅ ３９６．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【0312】
例５ １－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（スキーム２及び３の化合物７）
ステップ１ ２－（（３－フェニルウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル
１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（アミノメチレン）マロン酸ジエチル（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアナート（３．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、更に３０分間撹拌した。得られた固体をろ取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物を白色固体として得た（４．８８ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ３０７．１。実測値：３０７．２。
ステップ１ ２－（（３－フェニルウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル
【化11】
【0313】
ステップ２ ２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、前ステップ由来の２－（（３－フェニルウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル（４．８８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び２．５Ｍ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（１３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎクエン酸で洗浄／酸性化し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して粗生成物を白色固体として得て、これを次のステップに直接使用した（４．１ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ２６１．１。実測値：２６１．１。
【化12】
【0314】
ステップ３ １－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、前ステップ由来の２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、及びＣＳ２ＣＯ３（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ３０３．１。実測値：３０３．１。
【化13】
【0315】
ステップ４ １－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸
４．０Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（９．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）及び水（２．１ｍＬ）中の、前ステップ由来の１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（１．７０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水を加えた。次いで得られた固体をろ取して（水洗）、生成物を白色固体として得た（１．１ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ２７５．１。実測値：２７５．１。
【化14】
【0316】
例６ １－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（スキーム１の化合物６）の合成
ステップ１ ２－（（３－ピリジン－２－イルウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル
室温の１，２－ジクロロエタン（９．０ｍＬ）中の２－（アミノメチレン）マロン酸ジエチル（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及び２－イソシアナトピリジン（２．０２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％～１５％のＭｅＯＨ）により直接精製して、生成物（３．１８ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ３０８．１。実測値：３０８．１。
ステップ１ ２－（（３－ピリジン－２－イルウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル
【化15】
【0317】
ステップ２ １－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２－（（３－（ピリジン－２－イル）ウレイド）メチレン）マロン酸ジエチル（３．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び２．５Ｍ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（６．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎクエン酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄／酸性化した。有機層を分離し、水層を３：１のＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール（３０ｍＬ×３）で更に抽出した。ひとつにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して、粗生成物である２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルを得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ２６２．１。実測値：２６２．２。
【化16】
【0318】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、前ステップ由来の粗製２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（２．０６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（１０．１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、３：１のＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール（７５ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して、粗生成物である１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルを得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ３０４．１。実測値：３０４．１。
【0319】
４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）及び水（５．０ｍＬ）中の、前ステップ由来の粗製１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルの混合物を８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。次いで得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物をわずかに黄色味がかった固体として得た（１．５０ｇ、３ステップで４７％）。ＬＣＭＳ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ ＝ ２７６．１。実測値：２７６．１。
【0320】
例７ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩（化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｉ）の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物Ｉマレイン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。ＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤデータを表１に示す。
化合物Ｉマレイン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。ＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤデータを表１に示す。
【表1】
【0321】
化合物Ｉマレイン酸塩（形態Ｉ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。ＤＳＣ曲線を図２に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度２０２．９℃、ピーク温度２１１．０℃の主たる吸熱事象が明らかになり、これは当該化合物の融解及び分解温度であると考えられる。
ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。ＤＳＣ曲線を図２に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度２０２．９℃、ピーク温度２１１．０℃の主たる吸熱事象が明らかになり、これは当該化合物の融解及び分解温度であると考えられる。
【0322】
化合物Ｉマレイン酸塩（形態Ｉ）の熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。ＴＧＡ曲線を図３に示す。１５０℃までに約０．７％の重量減少が観測され、水分及び残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。この化合物は２００℃を超えると顕著に分解を開始する。
ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。ＴＧＡ曲線を図３に示す。１５０℃までに約０．７％の重量減少が観測され、水分及び残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。この化合物は２００℃を超えると顕著に分解を開始する。
【0323】
化合物Ｉマレイン酸塩（形態Ｉ）の溶解度
化合物Ｉマレイン酸塩の溶解度を２５±１℃及び５０±１℃で測定した。２５±１℃における溶解度の試験の全般的な手順は以下のとおりである。すなわち、１）３ｍＬの表１Ａに掲げたそれぞれの溶媒を個々のバイアルにとり、２）化合物Ｉマレイン酸塩を添加して、２５℃で濁った溶液を形成し、３）更に１５～２０ｍｇの化合物Ｉマレイン酸塩を添加し、４）この混合物を２５±１℃で４８時間撹拌し、５）シリンジフィルターを用いて上清をろ過し、６）この飽和溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。５０±１℃における溶解度の試験の全般的な手順は以下のとおりである。すなわち、１）３ｍＬの表１Ａに掲げたそれぞれの溶媒を個々のバイアルにとり、２）化合物Ｉマレイン酸塩を添加して、５０℃で濁った溶液を形成し、３）更に２０～２５ｍｇの化合物Ｉマレイン酸塩を添加し、４）この混合物を５０±１℃で２４時間撹拌し、５）５０±１℃に加温したシリンジフィルターを用いて上清をろ過し、６）この飽和溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。結果を表１Ａにまとめる。
化合物Ｉマレイン酸塩の溶解度を２５±１℃及び５０±１℃で測定した。２５±１℃における溶解度の試験の全般的な手順は以下のとおりである。すなわち、１）３ｍＬの表１Ａに掲げたそれぞれの溶媒を個々のバイアルにとり、２）化合物Ｉマレイン酸塩を添加して、２５℃で濁った溶液を形成し、３）更に１５～２０ｍｇの化合物Ｉマレイン酸塩を添加し、４）この混合物を２５±１℃で４８時間撹拌し、５）シリンジフィルターを用いて上清をろ過し、６）この飽和溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。５０±１℃における溶解度の試験の全般的な手順は以下のとおりである。すなわち、１）３ｍＬの表１Ａに掲げたそれぞれの溶媒を個々のバイアルにとり、２）化合物Ｉマレイン酸塩を添加して、５０℃で濁った溶液を形成し、３）更に２０～２５ｍｇの化合物Ｉマレイン酸塩を添加し、４）この混合物を５０±１℃で２４時間撹拌し、５）５０±１℃に加温したシリンジフィルターを用いて上清をろ過し、６）この飽和溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。結果を表１Ａにまとめる。
【表2】
【0324】
その他の結晶性の塩
式Ｉの化合物の他の結晶性の塩、ＨＣｌ塩、一硫酸塩、ヘミ硫酸塩、メシル酸塩、及びベシル酸塩などを見出し、調製した。
式Ｉの化合物の他の結晶性の塩、ＨＣｌ塩、一硫酸塩、ヘミ硫酸塩、メシル酸塩、及びベシル酸塩などを見出し、調製した。
【0325】
例８ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの塩（化合物ＩＩの塩）の調製
化合物ＩＩの塩を下記の表２の手順に従って調製した。これらの塩をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡにより分析した（例９～１５を参照のこと）。
化合物ＩＩの塩を下記の表２の手順に従って調製した。これらの塩をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡにより分析した（例９～１５を参照のこと）。
【表3-1】
【表3-2】
【0326】
例９ 化合物ＩＩリン酸塩の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物ＩＩリン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩリン酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物ＩＩリン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩリン酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0327】
【0328】
化合物ＩＩリン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物ＩＩリン酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３５０℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物ＩＩリン酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３５０℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0329】
化合物ＩＩリン酸塩のＤＳＣ曲線を図５に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度２５２．６℃、ピーク温度２５７．２℃の主たる吸熱事象が明らかになり、これは当該化合物の融解／分解であると考えられる。
【0330】
化合物ＩＩリン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物ＩＩリン酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物ＩＩリン酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0331】
化合物ＩＩリン酸塩のＴＧＡ曲線を図６に示す。２００℃までに約１．８％の重量減少が観測され、水分または残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。２３０℃を超えると顕著な重量減少が観測され、これは当該化合物の分解に伴うものであると考えられた。
【0332】
例１０ 化合物ＩＩマレイン酸塩の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物ＩＩマレイン塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩマレイン酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物ＩＩマレイン塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩマレイン酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0333】
【0334】
化合物ＩＩマレイン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物ＩＩマレイン酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物ＩＩマレイン酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0335】
化合物ＩＩマレイン酸塩のＤＳＣ曲線を図８に示す。このＤＳＣ曲線により、第１の事象の開始温度が１８３．４℃、ピーク温度が１９４．８℃、それに続く第２の事象の開始温度が２３３．４℃、ピーク温度が２３９．７℃である２つの主たる吸熱事象が明らかになった。
【0336】
化合物ＩＩマレイン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物ＩＩマレイン酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物ＩＩマレイン酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0337】
化合物ＩＩマレイン酸塩のＴＧＡ曲線を図９に示す。１２５℃までに約１．８％の重量減少が観測され、水分または残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。１７５℃を超えると顕著な重量減少が観測され、これは当該化合物の分解に伴うものであると考えられた。
【0338】
例１１ 化合物ＩＩヘミ硫酸塩の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物ＩＩヘミ硫酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩヘミ硫酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物ＩＩヘミ硫酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩヘミ硫酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0339】
【0340】
化合物ＩＩヘミ硫酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物ＩＩヘミ硫酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３５０℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物ＩＩヘミ硫酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３５０℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0341】
化合物ＩＩヘミ硫酸塩のＤＳＣ曲線を図１１に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度２８３．８℃、ピーク温度２８９．４℃の主たる吸熱事象が明らかになり、これは当該化合物の融解／分解であると考えられる。
【0342】
化合物ＩＩヘミ硫酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物ＩＩヘミ硫酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物ＩＩヘミ硫酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0343】
化合物ＩＩヘミ硫酸塩のＴＧＡ曲線を図１２に示す。１００℃までに約１．５％の重量減少が観測され、水分または残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。２００℃を超えると顕著な重量減少が観測され、これは当該化合物の分解に伴うものであると考えられた。
【0344】
例１２ 化合物ＩＩ塩酸塩の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物ＩＩ塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩ塩酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物ＩＩ塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩ塩酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0345】
【0346】
化合物ＩＩ塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物ＩＩ塩酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物ＩＩ塩酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0347】
化合物ＩＩ塩酸塩のＤＳＣ曲線を図１４に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度１８３．５℃、ピーク温度１９０．０℃の主たる吸熱事象が明らかになり、これは当該化合物の融解／分解であると考えられる。
【0348】
化合物ＩＩ塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物ＩＩ塩酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物ＩＩ塩酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0349】
化合物ＩＩ塩酸塩のＴＧＡ曲線を図１５に示す。２００℃までに約５．９％の重量減少が観測され、水分または残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。２００℃を超えると顕著な重量減少が観測され、これは当該化合物の分解に伴うものであると考えられた。
【0350】
例１３ 化合物ＩＩサリチル酸塩の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物ＩＩサリチル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩサリチル酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物ＩＩサリチル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩサリチル酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0351】
【0352】
化合物ＩＩサリチル酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物ＩＩサリチル酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物ＩＩサリチル酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0353】
化合物ＩＩサリチル酸塩のＤＳＣ曲線を図１７に示す。このＤＳＣ曲線により３つの主たる吸熱事象、すなわち、開始温度１７６．０℃、ピーク温度１８１．７℃の第１の吸熱事象、開始温度２０９．９℃、ピーク温度２２４．９℃の第２の吸熱事象、及び開始温度２５４．７℃、ピーク温度２６４．５℃の第３の吸熱事象が明らかになった。
【0354】
化合物ＩＩサリチル酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物ＩＩサリチル酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物ＩＩサリチル酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0355】
化合物ＩＩサリチル酸塩のＴＧＡ曲線を図１８に示す。第１のステップにおいて、２５０℃までに約８．１％の重量減少が観測された。３００℃を超えると顕著な重量減少が観測され、これは当該化合物の分解に伴うものであると考えられた。
【0356】
例１４ 化合物ＩＩメシル酸塩の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物ＩＩメシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩメシル酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物ＩＩメシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩメシル酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0357】
【0358】
化合物ＩＩメシル酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物ＩＩメシル酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物ＩＩメシル酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0359】
化合物ＩＩメシル酸塩のＤＳＣ曲線を図２０に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度１６６．３℃、ピーク温度１７４．８℃の主たる吸熱事象が明らかになり、これは当該化合物の融解／分解であると考えられる。
【0360】
化合物ＩＩメシル酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物ＩＩメシル酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物ＩＩメシル酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0361】
化合物ＩＩメシル酸塩のＴＧＡ曲線を図２１に示す。１００℃までに約２．３％の重量減少が観測され、水分または残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。２００℃を超えると顕著な重量減少が観測され、これは当該化合物の分解に伴うものであると考えられた。
【0362】
例１５ 化合物ＩＩエシル酸塩の固体状態のキャラクタリゼーション
化合物ＩＩエシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩエシル酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物ＩＩエシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による検討
化合物ＩＩエシル酸塩をＸＲＰＤによってキャラクタライズした。ＸＲＰＤはＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0363】
【0364】
化合物ＩＩエシル酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物ＩＩエシル酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物ＩＩエシル酸塩をＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0365】
化合物ＩＩエシル酸塩のＤＳＣ曲線を図２３に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度１８０．４℃、ピーク温度１８７．７℃の主たる吸熱事象が明らかになり、これは当該化合物の融解／分解であると考えられる。
【0366】
化合物ＩＩエシル酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物ＩＩエシル酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物ＩＩエシル酸塩をＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0367】
化合物ＩＩエシル酸塩のＴＧＡ曲線を図２４に示す。１００℃までに約１．６％の重量減少が観測され、水分または残留溶媒の消失に伴うものと考えられた。２００℃を超えると顕著な重量減少が観測され、これは当該化合物の分解に伴うものであると考えられた。
【0368】
例１６ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩の他の結晶形態（化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩ～Ｖ）の調製
化合物Ｉマレイン酸塩形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの形成の実験手順を表１０にまとめる。
化合物Ｉマレイン酸塩形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの形成の実験手順を表１０にまとめる。
【表11】
【0369】
例１７ 化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩの固体状態のキャラクタリゼーション
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0370】
【0371】
例１８ 化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩの固体状態のキャラクタリゼーション
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0372】
【0373】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＩＩをＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＩＩをＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0374】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩのＤＳＣ曲線を図２７に示す。このＤＳＣ曲線により、２つの吸熱事象、すなわち、開始温度１４３．９℃、ピーク温度１６５．４℃の第１の吸熱事象、及び開始温度１８６．３℃、ピーク温度１９５．４℃の第２の吸熱事象が明らかになった。
【0375】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＩＩをＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＩＩをＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0376】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＩＩのＴＧＡ曲線を図２８に示す。
【0377】
例１９ 化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶの固体状態のキャラクタリゼーション
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0378】
【0379】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＶをＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＶをＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0380】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶのＤＳＣ曲線を図３０に示す。このＤＳＣ曲線により、２つの吸熱事象、すなわち、開始温度１４５．７℃、ピーク温度１５２．１℃の第１の吸熱事象、及び開始温度１８８．３℃、ピーク温度２０２．６℃の第２の吸熱事象が明らかになった。
【0381】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＶをＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＩＶをＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0382】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＩＶのＴＧＡ曲線を図３１に示す。
【0383】
例２０ 化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｖの固体状態のキャラクタリゼーション
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ （ＸＲＰＤ）から得た。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は以下のとおりであった。すなわち、（１）銅由来の１．０５４０５６ÅのＸ線放射、Ｋβフィルター使用、（２）Ｘ線出力３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角３度、終了角４５度；サンプリング０．０２度；走査速度２度／分であった。
【0384】
【0385】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による検討
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＶをＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＶをＤＳＣによってキャラクタライズした。ＤＳＣは、自動試料供給装置を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００から得た。ＤＳＣの装置条件は以下のとおり、すなわち、１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及びリッド；ならびに５０ｍＬ／分の窒素気体流速であった。
【0386】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＶのＤＳＣ曲線を図３３に示す。このＤＳＣ曲線により、開始温度１８９．１℃、ピーク温度２００．１℃の吸熱事象が明らかになった。
【0387】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態Ｖの熱重量分析（ＴＧＡ）による検討
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＶをＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
化合物Ｉマレイン酸塩の形態ＶをＴＧＡによってキャラクタライズした。ＴＧＡはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｍｏｄｅｌ Ｑ５００から得た。ＴＧＡの全般的な実験条件は、２０℃／分で２０℃～６００℃の温度勾配；窒素パージ、４０ｍＬ／分の気体流速、その後パージ流速を均衡化；６０ｍＬ／分の試料パージ流速；白金製試料パンであった。
【0388】
化合物Ｉマレイン酸塩、形態ＶのＴＧＡ曲線を図３４に示す。
【0389】
例Ａ
Ａｘｌ自己リン酸化アッセイ
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．２ｍｇ／ｍｌ Ａｘｌ、５ｍＭ ＡＴＰ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び２ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中で組換えＡｘｌタンパク質（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＰＶ４２７５）を室温で１時間インキュベートすることにより、Ａｘｌの自己リン酸化を行った。
Ａｘｌ自己リン酸化アッセイ
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．２ｍｇ／ｍｌ Ａｘｌ、５ｍＭ ＡＴＰ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び２ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中で組換えＡｘｌタンパク質（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＰＶ４２７５）を室温で１時間インキュベートすることにより、Ａｘｌの自己リン酸化を行った。
【0390】
ＴＡＭ酵素アッセイ
キナーゼアッセイ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ ＮＰ－４０、及び２ｍＭ ＤＴＴを含有していた。０．１ｕｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、化合物プレートから白色の３８４穴アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＬＵＭＩＴＲＡＣプレート）に移した。ＤＭＳＯの最終濃度は１．２５％であった。５．１ｎＭリン酸化Ａｘｌ、または０．０６２５ｎＭ ｃ－Ｍｅｒ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、０８－１０８）、または０．３６６ｎＭ Ｔｙｒｏ３（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＲ７４８０Ａ）をアッセイ緩衝液中で調製した。ペプチド基質ビオチン－ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ－アミド配列番号１（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， ＭＡ）の１ｍＭ原液を、２０００ｕＭ ＡＴＰを含有するアッセイ緩衝液中で１ｕＭに希釈した。４ｕｌの酵素溶液（または酵素ブランク試験用のアッセイ緩衝液）を各プレートの然るべきウェルに添加し、次いで４ｕｌ／ウェルの基質溶液を添加して反応を開始させた。プレートを遮光し、室温で６０分間インキュベートした。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ＢＳＡ、４５ｍＭ ＥＤＴＡ、１８０ｎＭ ＳＡ－ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＣＲ１３０－１００）、及び３ｎＭ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシンＰＹ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＤ００６７）を含有する４ｕｌの検出溶液を添加することによって反応を停止させた。このプレートを室温で１時間インキュベートし、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）シグナルをＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）上で測定した。各濃度について阻害の百分率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いた曲線近似からＩＣ５０値を導き出した。
キナーゼアッセイ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ ＮＰ－４０、及び２ｍＭ ＤＴＴを含有していた。０．１ｕｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、化合物プレートから白色の３８４穴アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＬＵＭＩＴＲＡＣプレート）に移した。ＤＭＳＯの最終濃度は１．２５％であった。５．１ｎＭリン酸化Ａｘｌ、または０．０６２５ｎＭ ｃ－Ｍｅｒ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、０８－１０８）、または０．３６６ｎＭ Ｔｙｒｏ３（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＲ７４８０Ａ）をアッセイ緩衝液中で調製した。ペプチド基質ビオチン－ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ－アミド配列番号１（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， ＭＡ）の１ｍＭ原液を、２０００ｕＭ ＡＴＰを含有するアッセイ緩衝液中で１ｕＭに希釈した。４ｕｌの酵素溶液（または酵素ブランク試験用のアッセイ緩衝液）を各プレートの然るべきウェルに添加し、次いで４ｕｌ／ウェルの基質溶液を添加して反応を開始させた。プレートを遮光し、室温で６０分間インキュベートした。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ＢＳＡ、４５ｍＭ ＥＤＴＡ、１８０ｎＭ ＳＡ－ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＣＲ１３０－１００）、及び３ｎＭ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシンＰＹ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＤ００６７）を含有する４ｕｌの検出溶液を添加することによって反応を停止させた。このプレートを室温で１時間インキュベートし、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）シグナルをＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）上で測定した。各濃度について阻害の百分率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いた曲線近似からＩＣ５０値を導き出した。
【0391】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、ＡＸＬ、ＭＥＲ、及びＴＹＲＯ３の１種以上の阻害剤であることが判明した。式Ｉ及びＩＩの化合物のトリフルオロ酢酸塩についてのＩＣ５０データが米国特許出願第１５／４６９，９７５号に開示され、該データを以下の表１５に示す。記号「†」は≦５ｎＭのＩＣ５０を示し、「††」は＞５ｎＭであるが≦１０ｎＭのＩＣ５０を示し、「†††」は＞１０ｎＭであるが≦１００ｎＭのＩＣ５０を示す。
【表16】
【0392】
例Ｂ ＢＡＦ３－ＡＸＬ、ＢＡＦ３－ＭＥＲ、及びＢＡＦ３－ＴＹＲＯ３細胞の生成及び細胞増殖アッセイ
二量体化配列及びＨＡタグと融合したＡＸＬ、ＭＥＲ、またはＴＹＲＯ３の細胞質ドメインを、ピューロマイシン耐性マーカーをもつｐＭＳＣＶベクター中にクローニングして、３種の構築物（ｐＭＳＣＶ－ＡＸＬ、ｐＭＳＣＶ－ＭＥＲ、及びｐＭＳＣＶ－ＴＹＲＯ３）を生成させる。電気穿孔法により、ＢＡＦ３細胞を個別に上記３種の構築物でトランスフェクトする。ＩＬ３非依存性且つピューロマイシン耐性である単一のクローンを選択し、キャラクタライズする。ＡＸＬ、ＭＥＲ、またはＴＹＲＯ３の発現が安定している細胞を選択し、ＢＡＦ３－ＡＸＬ、ＢＡＦ３－ＭＥＲ、及びＢＡＦ３－ＴＹＲＯ３細胞と名付ける。
二量体化配列及びＨＡタグと融合したＡＸＬ、ＭＥＲ、またはＴＹＲＯ３の細胞質ドメインを、ピューロマイシン耐性マーカーをもつｐＭＳＣＶベクター中にクローニングして、３種の構築物（ｐＭＳＣＶ－ＡＸＬ、ｐＭＳＣＶ－ＭＥＲ、及びｐＭＳＣＶ－ＴＹＲＯ３）を生成させる。電気穿孔法により、ＢＡＦ３細胞を個別に上記３種の構築物でトランスフェクトする。ＩＬ３非依存性且つピューロマイシン耐性である単一のクローンを選択し、キャラクタライズする。ＡＸＬ、ＭＥＲ、またはＴＹＲＯ３の発現が安定している細胞を選択し、ＢＡＦ３－ＡＸＬ、ＢＡＦ３－ＭＥＲ、及びＢＡＦ３－ＴＹＲＯ３細胞と名付ける。
【0393】
ＢＡＦ３、ＢＡＦ３－ＡＸＬ、ＢＡＦ３－ＭＥＲ、またはＢＡＦ３－ＴＹＲＯ３細胞株を１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）中で維持する。細胞生存率に対する被検化合物の効果を測定するために、１０００細胞／ウェルを、３８４穴の組織培養プレート中、化合物の段階希釈液またはＤＭＳＯのみを含む増殖培地に播種し、５％ ＣＯ２下、３７℃で４８時間インキュベートし、細胞生存率を、ＡＴＰアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ， Ｐｒｏｍｅｇａ）により、製造元の手順に従って測定する。データをＤＭＳＯ対照に対する阻害率に変換し、ＩＣ５０曲線をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して曲線近似する。
【0394】
例Ｃ ＢａＦ３－ＡＸＬ ＥＬＩＳＡ及びＢａＦ３－ＭＥＲ ＥＬＩＳＡ
ＢａＦ３－ＡＸＬまたはＢａＦ３－ＭＥＲ細胞を１０％ ＦＢＳ及びピューロマイシン（１μｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）を含むＲＰＭＩ培地中で維持する。リン酸化ＡＸＬまたはリン酸化ＭＥＲに対する被検化合物の効果を測定するために、細胞を、Ｖ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ）中、培地中で希釈した被検化合物の存在下または非存在下で播種し（５×１０４細胞／ウェル）、５％ ＣＯ２下、３７℃で１時間インキュベートする。遠心分離により細胞を回収し、１１０μｌの、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔｓ ＰＩ， ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）中、氷上で３０分間溶解する。細胞溶解物を－８０℃で保存し、ＥＬＩＳＡを行う。Ｃｏｓｔａｒプレートを抗ＨＡ抗体（１μｇ／ｍｌ）と共に室温で１時間インキュベートすることによりＥＬＩＳＡプレートを調製する。このプレートを洗浄し、３％ ＢＳＡを含むＰＢＳでブロックする。細胞溶解物をＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で終夜インキュベートする。このプレートを洗浄し、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中でＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン抗体（ＰＹ－２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に１時間インキュベートし、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。データをＤＭＳＯ対照に対する阻害率に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率の曲線を近似することによりＩＣ５０を決定する。
ＢａＦ３－ＡＸＬまたはＢａＦ３－ＭＥＲ細胞を１０％ ＦＢＳ及びピューロマイシン（１μｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）を含むＲＰＭＩ培地中で維持する。リン酸化ＡＸＬまたはリン酸化ＭＥＲに対する被検化合物の効果を測定するために、細胞を、Ｖ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ）中、培地中で希釈した被検化合物の存在下または非存在下で播種し（５×１０４細胞／ウェル）、５％ ＣＯ２下、３７℃で１時間インキュベートする。遠心分離により細胞を回収し、１１０μｌの、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔｓ ＰＩ， ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）中、氷上で３０分間溶解する。細胞溶解物を－８０℃で保存し、ＥＬＩＳＡを行う。Ｃｏｓｔａｒプレートを抗ＨＡ抗体（１μｇ／ｍｌ）と共に室温で１時間インキュベートすることによりＥＬＩＳＡプレートを調製する。このプレートを洗浄し、３％ ＢＳＡを含むＰＢＳでブロックする。細胞溶解物をＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で終夜インキュベートする。このプレートを洗浄し、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中でＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン抗体（ＰＹ－２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に１時間インキュベートし、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。データをＤＭＳＯ対照に対する阻害率に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率の曲線を近似することによりＩＣ５０を決定する。
【0395】
例Ｄ Ｈ１２９９リン酸化ＡＸＬ ＥＬＩＳＡ
Ａｘｌを発現するヒト非小細胞肺癌細胞株であるＨ１２９９細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）を含む培地ＲＰＭＩ中で維持する。リン酸化ＡＸＬに対する被検化合物の効果を測定するために、上記細胞を９６穴組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し（３００００細胞／ウェル）、５％ ＣＯ２下、３７℃で終夜インキュベートする。然るべき濃度の化合物を添加し、５％ ＣＯ２下、３７℃で１時間インキュベートする。ｒｈＧａｓ６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６μｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加する。プレートを５％ ＣＯ２下、３７℃で１５分間インキュベートする。細胞を回収し、１１０μＬの、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔｓ ＰＩ， ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）中で溶解する。溶解物を氷上で１時間インキュベートし、－８０℃で保存し、ＥＬＩＳＡを行う。Ｃｏｓｔａｒプレートを抗ＨＡ抗体（１μｇ／ｍｌ）と共に室温で１時間インキュベートすることによりＥＬＩＳＡプレートを調製する。このプレートを洗浄し、３％ ＢＳＡを含むＰＢＳでブロックする。細胞溶解物をＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で終夜インキュベートする。このプレートを洗浄し、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中でＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン抗体（ＰＹ－２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に１時間インキュベートし、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。データをＤＭＳＯ対照に対する阻害率に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率の曲線を近似することによりＩＣ５０を決定する。
Ａｘｌを発現するヒト非小細胞肺癌細胞株であるＨ１２９９細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）を含む培地ＲＰＭＩ中で維持する。リン酸化ＡＸＬに対する被検化合物の効果を測定するために、上記細胞を９６穴組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し（３００００細胞／ウェル）、５％ ＣＯ２下、３７℃で終夜インキュベートする。然るべき濃度の化合物を添加し、５％ ＣＯ２下、３７℃で１時間インキュベートする。ｒｈＧａｓ６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６μｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加する。プレートを５％ ＣＯ２下、３７℃で１５分間インキュベートする。細胞を回収し、１１０μＬの、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔｓ ＰＩ， ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）中で溶解する。溶解物を氷上で１時間インキュベートし、－８０℃で保存し、ＥＬＩＳＡを行う。Ｃｏｓｔａｒプレートを抗ＨＡ抗体（１μｇ／ｍｌ）と共に室温で１時間インキュベートすることによりＥＬＩＳＡプレートを調製する。このプレートを洗浄し、３％ ＢＳＡを含むＰＢＳでブロックする。細胞溶解物をＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で終夜インキュベートする。このプレートを洗浄し、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中でＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン抗体（ＰＹ－２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に１時間インキュベートし、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。データをＤＭＳＯ対照に対する阻害率に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率の曲線を近似することによりＩＣ５０を決定する。
【0396】
例Ｅ 全血Ｈ１２９９リン酸化ＡＸＬ ＥＬＩＳＡ
Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ ＦＢＳを含む培地ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）中で維持する。リン酸化ＡＸＬに対する被検化合物の効果を測定するために、上記細胞を９６穴組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し（３００００細胞／ウェル）、５％ ＣＯ２下、３７℃で終夜インキュベートする。正常なドナーから得た血液を被検化合物と１時間混合する。Ｈ１２９９細胞から培地を除去し、化合物を含む血液を各ウェルに添加する。５％ ＣＯ２下、３７℃で１時間インキュベートした後、ｒｈ－Ｇａｓ６（４μｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を各ウェルに添加する。プレートを５％ ＣＯ２下、３７℃で１５分間インキュベートする。細胞を回収し、１１０ｕＬの、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔｓ ＰＩ， ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）中、氷上で１時間溶解する。プレートを－８０℃で保存し、ＥＬＩＳＡを行う。Ｃｏｓｔａｒプレートを抗ＨＡ抗体（１ｕｇ／ｍｌ）と共に室温で１時間インキュベートすることによりＥＬＩＳＡプレートを調製する。このプレートを洗浄し、３％ ＢＳＡを含むＰＢＳでブロックする。細胞溶解物をＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で終夜インキュベートする。このプレートを洗浄し、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中でＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン抗体（ＰＹ－２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に１時間インキュベートし、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。データをＤＭＳＯ対照に対する阻害率に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率の曲線を近似することによりＩＣ５０を決定する。
Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ ＦＢＳを含む培地ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）中で維持する。リン酸化ＡＸＬに対する被検化合物の効果を測定するために、上記細胞を９６穴組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し（３００００細胞／ウェル）、５％ ＣＯ２下、３７℃で終夜インキュベートする。正常なドナーから得た血液を被検化合物と１時間混合する。Ｈ１２９９細胞から培地を除去し、化合物を含む血液を各ウェルに添加する。５％ ＣＯ２下、３７℃で１時間インキュベートした後、ｒｈ－Ｇａｓ６（４μｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を各ウェルに添加する。プレートを５％ ＣＯ２下、３７℃で１５分間インキュベートする。細胞を回収し、１１０ｕＬの、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔｓ ＰＩ， ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）中、氷上で１時間溶解する。プレートを－８０℃で保存し、ＥＬＩＳＡを行う。Ｃｏｓｔａｒプレートを抗ＨＡ抗体（１ｕｇ／ｍｌ）と共に室温で１時間インキュベートすることによりＥＬＩＳＡプレートを調製する。このプレートを洗浄し、３％ ＢＳＡを含むＰＢＳでブロックする。細胞溶解物をＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で終夜インキュベートする。このプレートを洗浄し、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中でＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン抗体（ＰＹ－２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に１時間インキュベートし、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。データをＤＭＳＯ対照に対する阻害率に変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率の曲線を近似することによりＩＣ５０を決定する。
【0397】
例Ｆ Ｇ３６１リン酸化Ａｋｔ ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＥＬＩＳＡ
Ｍｅｒを発現するヒト悪性黒色腫細胞株であるＧ３６１細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ ＦＢＳを含む培地ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）中で維持する。ＭＥＲシグナル伝達経路に対する被検化合物の効果を測定するために、上記細胞を９６穴ＣｅｌｌＢｉｎｄ表面プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、１００μＬの容量中、２×１０４細胞／ウェルで播種し、５％ ＣＯ２下、３７℃で終夜インキュベートする。２０μＬの然るべき濃度の被験化合物を上記細胞に添加し、１時間インキュベートする。ｒｈＧａｓ６（４μｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を各ウェルに添加し、２０分間インキュベートする。５０ｕＬの４％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のＰＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）溶液を室温で３０分間添加することにより細胞を固定化する。プレートを洗浄し、５０ｕＬの０．２％ ｔｒｉｔｏｎＸ－１００（Ｓｉｇｍａ）のＰＢＳ溶液と共に室温で１０分間インキュベートする。プレートを洗浄し、１００ｕＬのブロッキング緩衝液（０．１％ ＢＳＡのＰＢＳ溶液）と共に３０分間インキュベートする。プレートを洗浄し、０．１％ ＢＳＡ中で希釈した（１：３００希釈）リン酸化ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｄ９Ｅ）ウサギｍＡｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と共に４℃で終夜インキュベートする。プレートを洗浄し、５０ｕＬのＡｌｅｘａｆｌｏｕｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）のＦ（ａｂ’）２フラグメント（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、１：１０００希釈）及びＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、１：２０００希釈）のＰＢＳ溶液と共に、室温で２時間インキュベートする。プレートをＰＢＳで洗浄し、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ５（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）上で読み取る。
Ｍｅｒを発現するヒト悪性黒色腫細胞株であるＧ３６１細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ ＦＢＳを含む培地ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）中で維持する。ＭＥＲシグナル伝達経路に対する被検化合物の効果を測定するために、上記細胞を９６穴ＣｅｌｌＢｉｎｄ表面プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、１００μＬの容量中、２×１０４細胞／ウェルで播種し、５％ ＣＯ２下、３７℃で終夜インキュベートする。２０μＬの然るべき濃度の被験化合物を上記細胞に添加し、１時間インキュベートする。ｒｈＧａｓ６（４μｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を各ウェルに添加し、２０分間インキュベートする。５０ｕＬの４％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のＰＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）溶液を室温で３０分間添加することにより細胞を固定化する。プレートを洗浄し、５０ｕＬの０．２％ ｔｒｉｔｏｎＸ－１００（Ｓｉｇｍａ）のＰＢＳ溶液と共に室温で１０分間インキュベートする。プレートを洗浄し、１００ｕＬのブロッキング緩衝液（０．１％ ＢＳＡのＰＢＳ溶液）と共に３０分間インキュベートする。プレートを洗浄し、０．１％ ＢＳＡ中で希釈した（１：３００希釈）リン酸化ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｄ９Ｅ）ウサギｍＡｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と共に４℃で終夜インキュベートする。プレートを洗浄し、５０ｕＬのＡｌｅｘａｆｌｏｕｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）のＦ（ａｂ’）２フラグメント（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、１：１０００希釈）及びＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、１：２０００希釈）のＰＢＳ溶液と共に、室温で２時間インキュベートする。プレートをＰＢＳで洗浄し、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ ＣＸ５（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）上で読み取る。
【0398】
本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本出願で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各引用文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-01
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0398】
本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本出願で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各引用文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
また、本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩。
［態様２］
マレイン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である、態様１に記載の塩。
［態様３］
結晶性である、態様１に記載の塩。
［態様４］
実質的に単離された、態様１に記載の塩。
［態様５］
約２１１℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、態様１に記載の塩。
［態様６］
ＤＳＣ曲線が実質的に図２で示される、態様１に記載の塩。
［態様７］
ＴＧＡ曲線が実質的に図３で示される、態様１に記載の塩。
［態様８］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様９］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１０］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１１］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１２］
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°を備える、態様１に記載の塩。
［態様１３］
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１で示される、態様１に記載の塩。
［態様１４］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩である塩。
［態様１５］
硫酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：０．５の塩である、態様１４に記載の塩。
［態様１６］
結晶性である、態様１４に記載の塩。
［態様１７］
実質的に単離された、態様１４に記載の塩。
［態様１８］
約２８９．４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、態様１４に記載の塩。
［態様１９］
ＤＳＣ曲線が実質的に図１１で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２０］
ＴＧＡ曲線が実質的に図１２で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２１］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２２］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２３］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２４］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２５］
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°を備える、態様１４に記載の塩。
［態様２６］
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１０で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２７］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドリン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩
から選択される塩。
［態様２８］
態様１～２７のいずれか１つに記載の塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［態様２９］
ＴＡＭキナーゼの阻害方法であって、前記ＴＡＭキナーゼを態様１～２７のいずれか１つに記載の塩と接触させることを含む前記方法。
［態様３０］
ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法であって、前記ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼを態様１～２７のいずれか１つに記載の塩と接触させることを含む前記方法。
［態様３１］
患者のがんの治療方法であって、前記患者に治療有効量の態様１～２７のいずれか１つに記載の塩を投与することを含む前記方法。
［態様３２］
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、態様３１記載の方法。
［態様３３］
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、態様３１記載の方法。
［態様３４］
態様１に記載の塩の製造方法であって、式Ｉ：
の化合物をマレイン酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
［態様３５］
１当量の式Ｉの化合物を基準として約１当量のマレイン酸が用いられる、態様３４の方法。
［態様３６］
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることが溶媒成分の存在下で行われる、態様３４に記載の製造方法。
［態様３７］
前記溶媒成分がメタノールを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様３８］
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様３９］
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様４０］
ジクロロメタンの実質的な部分を除去して前記塩を沈殿させることを更に含む、態様３９に記載の製造方法。
［態様４１］
前記反応させることの前に、溶媒成分中の式Ｉの化合物の溶液を形成することを更に含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様４２］
前記溶液が、前記溶媒成分中の式Ｉの化合物のスラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱することによって形成される、態様４１に記載の製造方法。
［態様４３］
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることの前に、前記溶液を撹拌することと、前記溶液をろ過してろ液を形成することとを更に含む、態様４２に記載の製造方法。
［態様４４］
前記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する前記ステップの後で、且つ前記溶液を撹拌する前記ステップの前に、前記溶液に活性炭及びシリカゲルを添加することを更に含む、態様４３に記載の製造方法。
［態様４５］
態様１４に記載の塩の製造方法であって、式ＩＩ：
の化合物を硫酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
［態様４６］
１当量の式ＩＩの化合物を基準として約０．６当量の硫酸が用いられる、態様４５に記載の製造方法。
［態様４７］
式ＩＩの化合物を溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
室温で硫酸を前記溶液に添加することと、
前記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
前記スラリーを約６０℃～約７０℃の温度で撹拌することと、
前記スラリーを約１５℃～約２５℃の温度に冷却して、前記塩を沈殿させることと
を含む、態様４５または４６に記載の製造方法。
［態様４８］
前記溶媒成分がメタノールを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様４９］
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様５０］
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様５１］
前記硫酸が約１Ｍの水溶液である、態様４７に記載の製造方法。
［態様５２］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を製造することを含む、態様４５に記載の製造方法。
［態様５３］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩である塩の製造方法が、式ＩＩの化合物を、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量の硫酸と反応させることを含む、態様５２に記載の製造方法。
［態様５４］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩の前記製造方法が、
室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
前記溶液を５０℃～６０℃の温度に加熱することと、
硫酸を前記溶液に添加することと、
溶媒を除去して前記硫酸塩を沈殿させることと
を含む、態様５２または５３に記載の製造方法。
［態様５５］
第１の溶媒がメタノールを含む、態様５４に記載の製造方法。
［態様５６］
前記硫酸が水溶液として添加される、態様５４に記載の製造方法。
［態様５７］
前記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を第２の溶媒成分に添加してスラリーを形成するステップと、
前記スラリーを約３０℃～約４０℃の温度に加熱するステップと、
前記スラリーを撹拌するステップと、
生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
を更に含む、態様５２または５３に記載の製造方法。
［態様５８］
第２の溶媒成分が水を含む、態様５７に記載の製造方法。
［態様５９］
非晶形態のヘミ硫酸塩を製造することであって、
室温で前記ヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
前記溶液をろ過するステップと、
前記ろ液を濃縮するステップと、
得られた固体を乾燥して、前記非晶性のヘミ硫酸塩を生成させるステップと
を含む前記ヘミ硫酸塩を製造することを更に含む、態様５７に記載の製造方法。
［態様６０］
前記第３の溶媒成分がアセトン及びメタノールを含む、態様５９に記載の製造方法。
また、本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩である塩。
［態様２］
マレイン酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である、態様１に記載の塩。
［態様３］
結晶性である、態様１に記載の塩。
［態様４］
実質的に単離された、態様１に記載の塩。
［態様５］
約２１１℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、態様１に記載の塩。
［態様６］
ＤＳＣ曲線が実質的に図２で示される、態様１に記載の塩。
［態様７］
ＴＧＡ曲線が実質的に図３で示される、態様１に記載の塩。
［態様８］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様９］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１０］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１１］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１２］
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°を備える、態様１に記載の塩。
［態様１３］
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１で示される、態様１に記載の塩。
［態様１４］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドヘミ硫酸塩である塩。
［態様１５］
硫酸に対するＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの化学量論比が１：０．５の塩である、態様１４に記載の塩。
［態様１６］
結晶性である、態様１４に記載の塩。
［態様１７］
実質的に単離された、態様１４に記載の塩。
［態様１８］
約２８９．４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、態様１４に記載の塩。
［態様１９］
ＤＳＣ曲線が実質的に図１１で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２０］
ＴＧＡ曲線が実質的に図１２で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２１］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２２］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２３］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２４］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２５］
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°を備える、態様１４に記載の塩。
［態様２６］
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１０で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２７］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドリン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドマレイン酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドサリチル酸塩、
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドエタンスルホン酸塩
から選択される塩。
［態様２８］
態様１～２７のいずれか１つに記載の塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［態様２９］
ＴＡＭキナーゼの阻害方法であって、前記ＴＡＭキナーゼを態様１～２７のいずれか１つに記載の塩と接触させることを含む前記方法。
［態様３０］
ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法であって、前記ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼを態様１～２７のいずれか１つに記載の塩と接触させることを含む前記方法。
［態様３１］
患者のがんの治療方法であって、前記患者に治療有効量の態様１～２７のいずれか１つに記載の塩を投与することを含む前記方法。
［態様３２］
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、態様３１記載の方法。
［態様３３］
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、態様３１記載の方法。
［態様３４］
態様１に記載の塩の製造方法であって、式Ｉ：
【化17】
［態様３５］
１当量の式Ｉの化合物を基準として約１当量のマレイン酸が用いられる、態様３４の方法。
［態様３６］
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることが溶媒成分の存在下で行われる、態様３４に記載の製造方法。
［態様３７］
前記溶媒成分がメタノールを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様３８］
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様３９］
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様４０］
ジクロロメタンの実質的な部分を除去して前記塩を沈殿させることを更に含む、態様３９に記載の製造方法。
［態様４１］
前記反応させることの前に、溶媒成分中の式Ｉの化合物の溶液を形成することを更に含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様４２］
前記溶液が、前記溶媒成分中の式Ｉの化合物のスラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱することによって形成される、態様４１に記載の製造方法。
［態様４３］
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることの前に、前記溶液を撹拌することと、前記溶液をろ過してろ液を形成することとを更に含む、態様４２に記載の製造方法。
［態様４４］
前記スラリーを約４５℃～約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する前記ステップの後で、且つ前記溶液を撹拌する前記ステップの前に、前記溶液に活性炭及びシリカゲルを添加することを更に含む、態様４３に記載の製造方法。
［態様４５］
態様１４に記載の塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化18】
［態様４６］
１当量の式ＩＩの化合物を基準として約０．６当量の硫酸が用いられる、態様４５に記載の製造方法。
［態様４７］
式ＩＩの化合物を溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
室温で硫酸を前記溶液に添加することと、
前記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
前記スラリーを約６０℃～約７０℃の温度で撹拌することと、
前記スラリーを約１５℃～約２５℃の温度に冷却して、前記塩を沈殿させることと
を含む、態様４５または４６に記載の製造方法。
［態様４８］
前記溶媒成分がメタノールを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様４９］
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様５０］
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様５１］
前記硫酸が約１Ｍの水溶液である、態様４７に記載の製造方法。
［態様５２］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を製造することを含む、態様４５に記載の製造方法。
［態様５３］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩である塩の製造方法が、式ＩＩの化合物を、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量の硫酸と反応させることを含む、態様５２に記載の製造方法。
［態様５４］
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩の前記製造方法が、
室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
前記溶液を５０℃～６０℃の温度に加熱することと、
硫酸を前記溶液に添加することと、
溶媒を除去して前記硫酸塩を沈殿させることと
を含む、態様５２または５３に記載の製造方法。
［態様５５］
第１の溶媒がメタノールを含む、態様５４に記載の製造方法。
［態様５６］
前記硫酸が水溶液として添加される、態様５４に記載の製造方法。
［態様５７］
前記Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド硫酸塩を第２の溶媒成分に添加してスラリーを形成するステップと、
前記スラリーを約３０℃～約４０℃の温度に加熱するステップと、
前記スラリーを撹拌するステップと、
生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
を更に含む、態様５２または５３に記載の製造方法。
［態様５８］
第２の溶媒成分が水を含む、態様５７に記載の製造方法。
［態様５９］
非晶形態のヘミ硫酸塩を製造することであって、
室温で前記ヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
前記溶液をろ過するステップと、
前記ろ液を濃縮するステップと、
得られた固体を乾燥して、前記非晶性のヘミ硫酸塩を生成させるステップと
を含む前記ヘミ硫酸塩を製造することを更に含む、態様５７に記載の製造方法。
［態様６０］
前記第３の溶媒成分がアセトン及びメタノールを含む、態様５９に記載の製造方法。
【外国語明細書】