特開 2024-59696 ５．８～８．５のｐＩを有する少なくとも１つの基礎インスリンならびにカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含むｐＨ７の注射溶液

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024059696

(43)【公開日】2024-05-01

(54)【発明の名称】５．８～８．５のｐＩを有する少なくとも１つの基礎インスリンならびにカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含むｐＨ７の注射溶液

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/28 20060101AFI20240423BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240423BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240423BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240423BHJP

【ＦＩ】

A61K38/28

A61K9/08

A61K47/34

A61P3/10

【審査請求】有

【請求項の数】19

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024019588

(22)【出願日】2024-02-13

(62)【分割の表示】P 2020531052の分割

【原出願日】2018-12-07

(31)【優先権主張番号】1761807

(32)【優先日】2017-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(31)【優先権主張番号】1855934

(32)【優先日】2018-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(31)【優先権主張番号】62/606,138

(32)【優先日】2017-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】508090088

【氏名又は名称】アドシア

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ユー－ピン

(72)【発明者】

【氏名】ガイスラー，アレクサンドル

(72)【発明者】

【氏名】ノエル，ロメイン

(72)【発明者】

【氏名】シヤルベ，リシャール

(72)【発明者】

【氏名】ローレント，ニコラス

(57)【要約】      （修正有）

【課題】等電点（ｐＩ）が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを可溶化しながら、注射後のその基礎プロファイルを保持するのに好適な、また、インスリン系医薬品に対する標準物理安定性要求を満たすのに好適な注射水溶液の形態の組成物を提供する。
【解決手段】少なくとも下記を含む、６．０～８．０のｐＨを有する、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関する： ａ）等電点（ｐＩ）が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、ならびにｂ）カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｐＨが６．０～８．０で構成され、少なくとも下記を含む、注射水溶液の形態の組成物：
－等電点ｐＩが５．８～８．５で構成される基礎インスリン；
－カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカルＨｙは下記式Ｘによる、コポリアミノ酸：

【化1】

式中、
－ＧｐＲは式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化2】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルから選択され；

【化3】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルから選択され

【化4】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され

【化5】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルから選択され

【化6】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化7】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２、または３に等しい整数であり
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１、または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１、または２に等しい整数であり、
－ｓ’は、０または１に等しい整数であり、
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、任意で、飽和、不飽和または芳香環に由来するラジカルにより置換され、１～８個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり；
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）－Ｈｙは、下記により前記ＰＬＧに結合され：
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙのカルボニルと前記ＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、前記ＰＬＧが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル－Ｈｙの前記前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応に由来するアミド官能基が形成される）、および
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子と前記ＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、前記疎水性－Ｈｙラジカルの前記前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基と前記ＰＬＧが有する酸官能基の反応に由来するアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５～２５０で構成され；
－遊離カルボン酸官能基はＮａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【請求項2】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物：

【化8】

式中、
－Ｄは、独立して、－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
－Ｈｙは、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、
－Ｒ_１は、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、または、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
－Ｒ_２は、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性グルタミン酸であり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、または－ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖もしくは分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上のカーボネート、飽和、不飽和および／または芳香環（複数可）を形成することができ、および／または、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群より選択されるヘテロ原子を含むことができ；
－Ｘは、アルカリカチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
－ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわち、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。

【請求項3】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸａによる、式ＸＸＸａ’（式中、Ｒ_１＝Ｒ’_１およびＲ_２＝Ｒ’_２）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする、前記請求項に記載の組成物：

【化9】

式中、
－ｍ、ｎ、Ｘ、ＤおよびＨｙは上記で与えられる定義を有し、
－Ｒ’_１は、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
－Ｒ_２は、ラジカル－ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’1’は、同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖もしくは分枝もしくは環状アルキル、ベンジルにより構成される群から選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上のカーボネート、飽和、不飽和および／または芳香環（複数可）を形成することができ、およびＯ、ＮおよびＳから構成される群より選択されるヘテロ原子を含むことができる。

【請求項4】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸａ’（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物：

【化10】

式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ_１およびＲ_２は上記で与えられる定義を有し、少なくともＲ_１またはＲ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【請求項5】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによる、ＸＸＸａ’（式中、ｎ＝０）のコポリアミノ酸から選択され、Ｒ_１またはＲ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルであることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、Ｒ_２は、式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは、式ＶＩＩによることを特徴とする、請求項４および５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

Ｒ_１は、Ｃ_２～Ｃ_１０の直鎖アシル基、Ｃ_４～Ｃ_１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする、請求項２～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

Ｒ_１は、Ｃ_２～Ｃ_１０の直鎖アシル基またはＣ_４～Ｃ_１０の分枝アシル基からなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする、前記請求項に記載の組成物。

【請求項9】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａ’、ＸＸＸａまたはＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、前記コポリアミノ酸は、Ｄ基が－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）であるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする、請求項２～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａ’、ＸＸＸａまたはＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、前記コポリアミノ酸は、Ｄ基がＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）であるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする、請求項２～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

等電点が５．８～８．５で構成される前記基礎インスリンは、インスリングラルギンであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

４０～５００Ｕ／ｍＬの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい６０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい４０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい２０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい１０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカルＨｙは、下記で規定される式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される、コポリアミノ酸：

【化11】

式中、
ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化12】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルから選択され；

【化13】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルから選択され

【化14】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され

【化15】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルから選択され

【化16】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化17】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合２または３であり；
－ａ’は、１、２、または３に等しい整数であり；
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１、または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
－ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカル、または、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）－Ｈｙは、下記により前記ＰＬＧに結合され：
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙのカルボニルと前記ＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、前記ＰＬＧが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル－Ｈｙの前記前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応に由来するアミド官能基が形成される）、および
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子と前記ＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、前記疎水性ラジカル－Ｈｙの前記前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基と前記ＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは、０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは、５～２５０で構成され；
－遊離カルボン酸官能基は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【請求項18】

下記で規定される式Ｘ’による疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体Ｈｙ’：

【化18】

式中、
ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化19】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルから選択され；

【化20】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルから選択され

【化21】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され

【化22】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルから選択され

【化23】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化24】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合、２または３であり；
－ａ’は、１、２、または３に等しい整数であり；
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１、または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇまたはｈの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
－ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカル、または、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
－前記疎水性ラジカル－Ｈｙが５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の二価直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基（複数可）を有する１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）－Ｈｙは、下記により前記ＰＬＧに結合され：
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙのカルボニルと前記ＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、前記ＰＬＧが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル－Ｈｙの前記前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応に由来するアミド官能基が形成される）、および
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子と前記ＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、前記疎水性ラジカル－Ｈｙの前記前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基と前記ＰＬＧが有する酸官能基の反応に由来するアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－遊離カルボン酸官能基は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【請求項19】

組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群から選択されるイオン種の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明は糖尿病を治療するためのインスリン注射療法に関する。

【0002】

本発明は注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関し、そのｐＨは６．０～８．０で構成され、その等電点（ｐＩ）が５．８～８．５で構成される少なくとも１つの基礎インスリン、ならびにカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含む。

【背景技術】

【0003】

インスリン療法、またはインスリン注射による糖尿病治療は、近年、特に、ヒトインスリンと比べて、患者においてより良好な血糖補正を伴い、膵臓の生理的活性の改善されたシミュレーションを可能にする、新規インスリンの開発のために、顕著な進歩を見せている。

【0004】

患者においてＩＩ型糖尿病が診断されると、治療は漸進的に実行される。最初、患者はメトホルミンなどの経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）を摂取する。ＯＡＤ単独では、もはや、血液中のグルコースレベルを制御するのに十分ではなくなると、患者特異性に依って、治療の変更が行われなければならず、異なる治療併用が実行され得る。例えば、患者は、ＯＡＤに加えて、インスリングラルギン型基礎インスリンまたはインスリンデテミルを用いて、次いで、疾患の進展によって、基礎インスリンおよび食事インスリンを用いて、治療することができる。

【0005】

さらに、今日、後者が血液中のグルコースレベルを制御することができなくなると、ＯＡＤによる治療から、基礎インスリン／食事インスリン治療への移行をするために、ＧＬＰ－１ ＲＡ類似体の注射が推奨される。

【0006】

ＧＬＰ－１ ＲＡ、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニストはインスリン分泌性ペプチドまたはインクレチンであり、血糖が高すぎる時、例えば、食後にインスリンの分泌を刺激する消化管ホルモン（または胃腸ホルモン）のファミリーに属する。

【0007】

消化管ホルモン（胃腸ホルモン）は満腹ホルモンとも呼ばれる。特定的には、それらはＧＬＰ－１ ＲＡ（グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド）、オキシントモジュリン（プログルカゴンの誘導体）、ペプチドＹＹ、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、グレリンおよびエンテロスタチン（それらは、ペプチドまたはタンパク構造体である）を含む。それらはまた、グルコースおよび脂肪酸に応じてインスリンの分泌を刺激し、よって、そのようなものとして、糖尿病の治療のための可能性のある候補となる。

【0008】

これらの中で、ＧＬＰ－１ ＲＡが、今日までで、薬物の開発において最良の結果を与えたものである。それらは、ＩＩ型糖尿病に冒された患者が、彼らの血糖のより良好な制御を維持しながら、体重を落とすのを可能にすることができた。

【0009】

よって、ＧＬＰ－１ ＲＡ類似体または誘導体が、特にそれらの安定性を改善するために開発されてきた。

【0010】

他方、その１日のインスリン必要量を満たすために、糖尿病患者は現在のところ、概略的に、補完作用を有する２つの型のインスリンを利用する：食事インスリン（またはいわゆる速効型インスリン）および基礎インスリン（またはいわゆる遅効型インスリン）。

【0011】

食事インスリンは、食事および間食中に提供されたグルコースの迅速管理（代謝および／または貯蔵）を可能にする。患者は、各食物摂取前に、または１日に約２～３回注射で、食事インスリンを自分に注射しなければならない。最も広く使用される食事インスリンは下記である：組換えヒトインスリン、ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標）（ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫインスリンアスパルト）、ヒューマログ（登録商標）（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹインスリンアスパルト）およびアピドラ（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩインスリングルリジン）。

【0012】

基礎インスリンは、食物摂取の期間外での患者の血糖ホメオスタシスの維持を確保する。本質的に、それらは内因性グルコース（肝臓グルコース）の産生をブロックするように作用する。基礎インスリンの１日用量は一般に、１日の総インスリン必要量の４０－５０％に対応する。使用される基礎インスリンによって、この用量は１または２回の注射で分配され、１日の過程にわたって規則的に配分される。最も一般的に使用される基礎インスリンは、レベミル（登録商標）（ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫインスリンデテミル）およびランタス（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩインスリングラルギン）である。

【0013】

完璧にするために、ＮＰＨ（中間型インスリンについてのインスリンＮＰＨ；Ｈｕｍｉｌｉｎｅ ＮＰＨ（登録商標）、インスラタード（登録商標））が最も古い基礎インスリンであることに注意すべきである。この製剤は、カチオン性タンパク質、プロタミンによるヒトインスリン（中性ｐＨでアニオン性）の沈殿に由来する。このプロセスで形成された微結晶は水性懸濁液中に分散され、皮下注射後、徐々に溶解する。この徐々の溶解は、延長されたインスリン放出を確保する。しかしながら、この放出は、経時的に一定のインスリン濃度を確保しない。放出プロファイルは釣り鐘型であり、１２～１６時間しか続かない。そのため、１日２回注射される。このＮＰＨ基礎インスリンは、現代基礎インスリン、レベミル（登録商標）およびランタス（登録商標）よりもずっと有効でない。ＮＰＨは中間型基礎インスリンである。

【0014】

ＮＰＨの原理は、速効作用および中間作用の両方を提供する「プレミックス」と呼ばれる製品を含む速効型インスリン類似体の出現と共に進化した。Ｎｏｖｏｌｏｇ Ｍｉｘ（登録商標）（ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ）およびヒューマログＭｉｘ（登録商標）（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ）は、速効型インスリン類似体、Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標）およびヒューマログ（登録商標）（部分的にプロタミンと複合体形成されている）を含む製剤である。よって、これらの製剤は、その作用が中間型と言われるインスリン類似体微結晶、および、その作用が速効型である可溶性のままのインスリンの一部を含む。これらの製剤は、速効型インスリンの利点を提供するが、それらはまた、ＮＰＨの不利益、すなわち１２～１６時間の制限された作用持続期間、および「釣り鐘」曲線で放出されるインスリンを有する。しかしながら、これらの製品により、患者は、中間型基礎インスリンを、速効型食事インスリンと共に注射することができる。しかしながら、多くの患者は注射の回数を低減させることについて関心を持っている。

【0015】

現在のところ市場で販売されている基礎インスリンは、延長された作用を得ることを可能にする技術的解決策に従い分類することができ、現在のところ、２つのアプローチが使用される。

【0016】

最初に、インスリンデテミルのそれは、アルブミンへのインビボでの結合である。それは、インビボで、このインスリンをアルブミンと結合するのを可能にする、Ｂ２９位で結合された脂肪酸側鎖（テトラデカノイル）を含む、ｐＨ７で可溶性の類似体である。その延長された作用は、主に、皮下注射後の、アルブミンに対するこの親和性による。

【0017】

しかしながら、その薬物動態プロファイルは丸１日続くようにすることはできず、そのため、それは、１日２回の注射で最も頻繁に使用される。

【0018】

ｐＨ７で可溶性の別のインスリンはインスリンデグルデクであり、トレシーバ（登録商標）^ｄという名で市販される。それはまた、インスリンに付着された脂肪酸側鎖を含む（ヘキサデカンジオイル－γ－Ｌ－Ｇｌｕ）。

【0019】

第２に、インスリングラルギンのそれは、生理的ｐＨでの沈殿である。インスリングラルギンは、２つのアルギニン残基によるヒトインスリンのＢ鎖のＣ末端部分の伸長により、アスパラギン残基Ａ２１のグリシン残基による置換により得られるヒトインスリンの類似体である（ＵＳ５，６５６，７２２号）。２つのアルギニン残基の付加は、生理的ｐＨに対してインスリングラルギンのｐＩ（等電点）を調整し、ヒトインスリンに対するこの類似体を生理的媒体中で不溶性にするように設計された。

【0020】

加えて、Ａ２１の置換は、インスリングラルギンを酸性ｐＨで安定にし、よって、それを酸性ｐＨにて注射溶液の形態で製剤化することができるように設計された。皮下注射時に、酸性ｐＨ（ｐＨ４－４．５）から生理的ｐＨ（中性ｐＨ）へのインスリングラルギンの移行は、皮下でのその沈殿を引き起こす。インスリングラルギンの微小粒子の遅い再溶解は緩徐な延長された作用を確保する。

【0021】

インスリングラルギンの血糖低下効果は２４時間の期間にわたり準一定であり、このため、ほとんどの患者は１日１回注射するだけですむ。

【0022】

インスリングラルギンは、今日、最も広く使用される基礎インスリンと考えられる。

【0023】

しかしながら、インスリングラルギン型の、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン製剤の必然的に酸性ｐＨは現実問題となる可能性があり、というのも、インスリングラルギン製剤のこの酸性ｐＨは時として、患者において注射時に痛みを引き起こし、とりわけ、他のタンパク質と、特に食事インスリンとの製剤化を防止するからである（後者は酸性ｐＨで安定でないから）。酸性ｐＨで、食事インスリンを製剤化することができないことは、食事インスリンが、これらの条件において、Ａ２１位で二次脱アミド反応を受けるという事実に関連し、これにより注射用薬物に適用可能な安定性要求を満たすことができなくなる。

【0024】

現在のところ、出願ＷＯ２０１３／０２１１４３Ａ１号、ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１号、ＷＯ２０１４／１２４９９４Ａ１号およびＷＯ２０１４／１２４９９３Ａ１号において、等電点が５．８～８．５で構成されるこれらのインスリングラルギン型基礎インスリンを、中性ｐＨで、可溶化することは可能であったが、一方、ｐＨとは関係なく、インビトロ媒体（容器）とインビボ媒体（皮下）の間の溶解度差が維持されることが証明された。

【0025】

出願ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１号は、特に、注射水溶液の形態の組成物を記載し、そのｐＨは６．０～８．０で構成され、少なくとも下記を含む：ａ）等電点（ｐＩ）が５．８～８．５で構成される１つの基礎インスリン、およびｂ）カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸。

【0026】

先行技術のこれらの組成物は、医薬製剤に適用可能な仕様を満たすのに十分安定ではないという重要な不利益を有する。

【0027】

この特許出願の実験部分の実施例において、特にＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１号において記載される組成物は、時間と共に不満足な安定性を有するようになることが証明されている。

【0028】

そのため、等電点（ｐＩ）が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを可溶性にしながら、注射後のその基礎プロファイルを保存するが、インスリン系医薬品に対する標準物理的安定性条件を満足させることもできる解決策を見いだすことが必要である。

【0029】

驚いたことに、出願人は、本発明によるカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、ＷＯ２０１３／１０４８６１Ａ１号で記載される要求を満たすだけでなく、使用される賦形剤の数を増加させる必要なく、前記組成物に改善された物理的安定性を提供することができる溶液の形態の組成物を得ることを可能にすることを見いだした。

【0030】

決してこれまで得られていないこれらの性能はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンが組成物中で食事インスリンおよび／または消化管ホルモンと関連付けられる場合に維持される。

【0031】

よって、驚いたことに、先行技術より低い［Ｈｙ］／［基礎インスリン］比で、インスリングラルギン溶液の可溶化および安定化を得ることが可能になるという点で、インスリングラルギンに対する本発明によるコポリアミノ酸の親和性は増加し；加えて、これらの結果は、実験パートにおいて証明されるインスリングラルギンの沈殿する傾向を変化させることなく、さらにはこれを改善して、得られる。

【0032】

親和性のこの改善はまた、長期治療との関連で、前記賦形剤への曝露のレベルを制限することを可能にする。

【0033】

本発明によるカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸は加水分解に対して優れた抵抗性を示す。これは特に、加速条件下、例えば、塩基性ｐＨ（ｐＨ１２）での加水分解試験により確認され得る。

【0034】

加えて、例えば、フェントン酸化型の強制酸化試験により、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸は酸化に対して良好な抵抗性を示すことが示される。

【発明の概要】

【0035】

よって、発明は、ｐＨが６．０～８．０で構成され、少なくとも下記を含む、注射水溶液の形態の物理的に安定な組成物に関する：
ａ）等電点（ｐＩ）が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、ならびに
ｂ）カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸。

【0036】

１つの実施形態では、発明は、ｐＨが６．０～８．０で構成され、少なくとも下記を含む、注射水溶液の形態の組成物に関し：
ａ）等電点ｐＩが５．８～８．５で構成される基礎インスリン、ならびに
ｂ）カルボキシレート電荷および疎水性ラジカル－Ｈｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカルＨｙは下記式Ｘによる、コポリアミノ酸：

【化1】

式中、
－ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化2】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルから選択され；

【化3】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルから選択され

【化4】

式中、Ａ’は式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され

【化5】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルから選択され

【化6】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化7】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２、または３に等しい整数であり；
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１、または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１、または２に等しい整数であり、
－ｓ’は、０または１に等しい整数であり、
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、任意で、飽和、不飽和または芳香環に由来するラジカルにより置換され、１～８個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｂは、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、または４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカルＨｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の間の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５～２５０で構成され；
－遊離カルボン酸官能基はＮａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【0037】

発明はまた、安定な、注射組成物の調製のための方法に関する。

【0038】

本発明による組成物のｐＨは６．０～８．０、好ましくは６．６～７．８、さらにいっそう好ましくは、６．８～７．６で構成される。

【0039】

カルボキシレート電荷および疎水性Ｈｙラジカルを有する前記コポリアミノ酸は６．０～８．０のｐＨの水溶液中、２５℃の温度で、１００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度にて可溶性である。

【0040】

カルボキシレート電荷および疎水性Ｈｙラジカルを有する前記コポリアミノ酸は６．０～８．０のｐＨの水溶液中、２５℃の温度で、６０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度にて可溶性である。

【0041】

コポリアミノ酸はグルタミン酸および／またはアスパラギン酸単位の鎖における統計学的コポリアミノ酸である。

【0042】

「アルキルラジカル」により、ヘテロ原子を含まない直鎖もしくは分枝の炭素を含む鎖が意味される。

【0043】

式においては、^＊は、表される様々な要素の付着部位を示す。

【0044】

「物理的に安定な組成物」により、欧州、米国および国際薬局方において記載される目視検査判断基準を満たす組成物、すなわち、透明であり、視認可能な粒子を含まないが、無色でもある組成物が意味される。

【0045】

「注射水溶液」により、溶媒は水であり、欧州およびＵＳ薬局方条件を満たす溶液が意味される。

【0046】

本発明による注射水溶液の形態の組成物は透明溶液である。「透明溶液」により、注射溶液に関して、米国および欧州薬局方において記載される判断基準を満たす組成物が意味される。ＵＳ薬局方では、溶液はパート＜１１５１＞で、注射＜１＞を参照して規定される（ＵＳＰ３５により＜７８８＞を参照して、ＵＳＰ３５により＜７８８＞において、ならびに、ＵＳＰ３８により＜７８７＞、＜７８８＞および＜７９０＞ＵＳＰ３８（２０１４年８月１に開始）において明記される）。欧州薬局方では、注射溶液は、セクション２．９．１９および２．９．２０で提供される判断基準を満たさなければならない。

【0047】

「コポリアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸単位で構成され」により、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位の非環状直鎖が互いにペプチド結合により結合され、前記鎖は、一端のカルボン酸に対応するＣ末端、および鎖の他端のアミンに対応するＮ末端部分を提示することが意味される。

【0048】

「可溶性」により、２５℃の蒸留水中での１００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度の、粒子を含まない透明溶液の調製を可能にするのに好適であることが意味される。

【0049】

ラジカルＨｙ、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＨ、ＧｐＡ、ＧｐＬおよびＧｐＣは各々独立して、１つの残基と別の残基とで同一かまたは異なる。

【0050】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが１５～１００個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0051】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが３０～７０個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0052】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが４０～６０個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0053】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが２０～３０個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0054】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが３０個を超える炭素原子を含むことを特徴とする。

【0055】

式においては、^＊は、疎水性ラジカルのＰＬＧへの付着部位、または異なるＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＨ、ＧｐＡ、ＧｐＬおよびＧｐＣ間の付着部位を示し、アミド官能基が形成される。

【0056】

Ｈｙラジカルは、アミド官能基を介してＰＬＧに付着される。

【0057】

１つの実施形態では、ｒ＝０であり、式Ｘによる疎水性ラジカルは、疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合により、ＰＬＧに結合され、よって、ＰＬＧ前駆体が有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される。

【0058】

１つの実施形態では、ｒ＝１または２であり、式Ｘによる疎水性ラジカルは、下記により、ＰＬＧに結合される：
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、疎水性ラジカルＨｙの前駆体Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧのアミン官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）。

【0059】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝１である場合：
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_α２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_β１に結合され、あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_α２に結合され、あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_α１に結合される。

【0060】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝０である場合：
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_α２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_β１に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α１に結合される。

【0061】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝１である場合、
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_β２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_β１に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_α２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_α１に結合される。

【0062】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝０である場合、
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_β２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_β１に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α１に結合される。

【0063】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は式ＶＩＩによるＧｐＲから選択される。

【0064】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は式ＶＩＩによるＧｐＲから選択され、第２のＧｐＲは式ＶＩＩ’’によるＧｐＲから選択される。

【0065】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲは式ＶＩＩ’’によるＧｐＲから選択される。

【0066】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は式ＶＩＩ’’によるＧｐＲから選択され、第２のＧｐＲは式ＶＩＩによるＧｐＲから選択される。

【0067】

１つの実施形態では、ａ＝０である。

【0068】

１つの実施形態では、ｈ＝１およびｇ＝０である。

【0069】

１つの実施形態では、ｈ＝０およびｇ＝１である。

【0070】

１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝１およびｈ＝０である。

【0071】

１つの実施形態では、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なる。

【0072】

１つの実施形態では、ｇおよびｈの少なくとも１つは１に等しい。

【0073】

１つの実施形態では、ｇおよびｈの少なくとも１つは１に等しい。

【0074】

１つの実施形態では、ａ＝１およびｌ＝１である。

【0075】

１つの実施形態では、ｌ＝０である場合、ｇまたはｈの少なくとも１つは０に等しい。

【0076】

１つの実施形態では、ｌ＝１である場合、ｇまたはｈの少なくとも１つは０に等しい。

【0077】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２である。

【0078】

１つの実施形態では、ｇは２以上である（ｇ≧２）。

【0079】

１つの実施形態では、ｈは２以上である（ｈ≧２）。

【0080】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ａおよびｌは０に等しい（ａ＝ｌ＝０）。

【0081】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しい（ｂ＝０）。

【0082】

１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しい。

【0083】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。

【0084】

１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。

【0085】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による、式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルから選択され：

【化8】

式中、ＧｐＲ_１は、式ＶＩＩによるラジカルであり、

【化9】

式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0086】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による、式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルから選択され：

【化10】

式中、ＧｐＲは、式ＶＩＩ’’によるラジカルであり、

【化11】

式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0087】

１つの実施形態では、ｇ＝ｈ＝０、ａ＝１であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルであり、ｓ’＝１であり、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’またはＶＩＩＩ’’により、ｌ＝１である。

【0088】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による、式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルから選択され：

【化12】

式中、ＧｐＲは、式ＶＩＩによるラジカルであり、

【化13】

式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0089】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による、式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルから選択され：

【化14】

式中、ＧｐＲは、式ＶＩＩ’’によるラジカルであり、

【化15】

式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0090】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｂ’による、式Ｘ（式中、ｌ＝０）によるラジカルから選択され

【化16】

式中、
－ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化17】

－ＧｐＧは、式ＸＩ、ＸＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化18】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａにより表される、式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝１）、または式ＶＩＩＩｂにより表される式ＶＩＩＩ（式中、[sic]ｓ’＝０）によるラジカルから選択され、

【化19】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化20】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１またはａ’＝２であり；
－ａ’は、１または２に等しい整数であり、
・ａ’が１に等しい場合、ａは０または１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、
・ａ’が２に等しい場合、ａは１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり；
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇまたはｈの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｒは、０、１、または２に等しい整数であり、
－ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
－Ａ_１は、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換され、１～６個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、または４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり：
－式Ｘによる疎水性Ｈｙラジカル（複数可）は、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－遊離カルボン酸官能基はＮａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【0091】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルから選択され、式中、ｌ＝０であり、
－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩにおけるラジカルから選択され、式中、ｓ’＝１であり、Ａ’は式ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され、
－下記で規定される式Ｘｂ’によるものであり：

【化21】

式中、
－ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化22】

－ＧｐＧは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルから選択され：

【化23】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄによるラジカルから選択され：

【化24】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化25】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝２または３であり；
－ａ’は、２または３に等しい整数であり、
・ａ’が１に等しい場合、ａは０に等しく、
・ａ’が２または３に等しい場合、ａは１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄによるラジカルであり；
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１、または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇまたはｈの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｒは、０、１、または２に等しい整数であり、
－ｓ’は、１に等しい整数であり；
－Ａ、Ａ_２、Ａ_３は同一か、または異なり、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換され、１～６個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｂは、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－式Ｘによる疎水性Ｈｙラジカル（複数可）は、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する１～１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝、二価アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり：
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは、０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－遊離カルボン酸官能基は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【0092】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘａによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝１）によるラジカルから選択され：

【化26】

式中、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルであり、およびＡ’は、式ＶＩＩＩ’によるラジカルから選択され、ｓ’＝０であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり

【化27】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＬ、ＧｐＣ、Ａ_１、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0093】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｂによる、式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルから選択され：

【化28】

式中、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’によるラジカルから選択され、ｓ’＝１であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａによるラジカルであり

【化29】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ_１、ａ’、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0094】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される、式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルから選択され：

【化30】

式中、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは、式ＶＩＩＩ’のラジカルから選択され、ｓ’＝１であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり

【化31】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ_１、Ａ_２、ｒ、ｇ、ｈ、ａ’、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0095】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される、式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルから選択され：

【化32】

式中、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは、式ＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され、ｓ’＝１であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり

【化33】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、ａ’、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0096】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｅにより表される、式Ｘ（式中、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ａ’＝１およびｌ＝０）による疎水性ラジカルから選択されることを特徴とし：

【化34】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｈ、およびａは、上記で与えられる定義を有する。

【0097】

１つの実施形態では、ｒ＝０であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルから選択される。

【0098】

１つの実施形態では、ｒ＝０であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルから選択される。

【0099】

１つの実施形態では、ｒ＝０であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルから選択され、ｈ＝０である。

【0100】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルから選択され：

【化35】

式中、ＧｐＲは、式ＶＩＩによるラジカルであり

【化36】

ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0101】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルから選択され：

【化37】

式中、ＧｐＲは、式ＶＩＩ’によるラジカルであり

【化38】

ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0102】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルから選択され：

【化39】

式中、ＧｐＲは式ＶＩＩ’’によるラジカルである。

【化40】

【0103】

１つの実施形態では、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’およびＶＩＩ’’によるラジカルから選択され、ｈ＝０である。

【0104】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ｈ＝０である。

【0105】

・ １つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ｈ＝１である。

【0106】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルから選択され、ｈ＝０である。

【0107】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルから選択され、ｈ＝１である。

【0108】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝０である。

【0109】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝１である。

【0110】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝０である。

【0111】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝１である。

【0112】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘによるラジカルから選択され：

【化41】

式中、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０であり、ＧｐＣは式ＩＸａによるラジカルである。

【化42】

【0113】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルから選択され：

【化43】

式中、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝１、ｂ＝０であり、ＧｐＣは式ＩＸｄによるラジカルである。

【化44】

【0114】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルから選択され：

【化45】

式中、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｂによるラジカルである。

【化46】

【0115】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｄによる、式Ｘ（式中、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｈは０に等しい）によるラジカルから選択され：

【化47】

式中、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０、ｂ＝０であり、ＧｐＣは式ＩＸｃによるラジカルである。

【化48】

【0116】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｆにより表される、式Ｘ（式中、ａ’＝２およびａ＝１およびｌ＝０）による疎水性ラジカルから選択されることを特徴とし：

【化49】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇおよびｈは、上記で与えられる定義を有する。

【0117】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｇにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ｌ＝０およびｌ’＝１）による疎水性ラジカルから選択されることを特徴とし：

【化50】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ａ、およびａ’は、上記で与えられる定義を有する。

【0118】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｈにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ａ’＝１）による疎水性ラジカルから選択されることを特徴とし：

【化51】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ａおよびｇは、上記で与えられる定義を有する。

【0119】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｉにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ａ’＝２およびａ＝１）による疎水性ラジカルから選択されることを特徴とし：

【化52】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒおよびｇは、上記で与えられる定義を有する。

【0120】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、２～１２個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0121】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、２～６個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0122】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、２～６個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0123】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、２～４個の炭素原子を含む二価直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0124】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、２～４個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0125】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２個の炭素原子を含む二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0126】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、１～１１個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0127】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、１～６個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0128】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～５個の炭素原子を含み、１つ以上のアミド官能基（－ＣＯＮＨ２）を有する二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0129】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～５個の炭素原子を含み、１つ以上のアミド官能基（－ＣＯＮＨ２）を有する二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0130】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであるラジカルであることを特徴とする：

【化53】

【0131】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ１によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0132】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ２によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0133】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、アミド官能基（－ＣＯＮＨ_２）に関してδまたはε位において（または４もしくは５位において）、炭素が有するアミド官能基を介してコポリアミノ酸に結合されるラジカルであることを特徴とする。

【0134】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換直鎖エーテルまたはポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0135】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒがエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0136】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが４～６個の炭素原子を含むエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0137】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが６個の炭素原子を含む二価アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0138】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式

【化54】

により表されるエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0139】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒがポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0140】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが６～１０個の炭素原子および２～３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテルまたはポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0141】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする：

【化55】

【0142】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ３によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0143】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ４によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0144】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、下記式Ｘ５およびＸ６により表されるラジカルからなる群より選択されるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする：

【0145】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、式Ｘ５によるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0146】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、式Ｘ６によるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【化56】

【0147】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩ’によるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、下記式Ｚにより表される６個の炭素原子を含むアルキルラジカルである：

【化57】

【0148】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、下記式Ｚにより表される４個の炭素原子を含むアルキルラジカルである：

【化58】

【0149】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、－（ＣＨ_２）_２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－により表される、４個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。

【0150】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、－ＣＨ（（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ）－により表される、４個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。

【0151】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、－ＣＨ_２－ＣＨ－（ＣＯＯＨ）により表される３個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。

【0152】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩによるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、－ＣＨ（ＣＨ_２）ＣＯＯＨ）－により表される３個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。

【0153】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＡ_sourceが式ＶＩＩＩによるラジカルであることを特徴とし、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_３は下記式により表されるラジカルからなる群より選択される：

【化59】

【0154】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが下記で表される式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇによるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化60】

【0155】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｄ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが、式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇによるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とし、ｂは０に等しく、それぞれ、下記式ＩＸｈ、ＩＸｉ、およびＩＸｊに対応する：

【化61】

【0156】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ラジカルＧｐＣが式ＩＸまたはＩＸｅ（式中、ｂ＝０）に対応し、式ＩＸｈに対応するラジカルであることを特徴とする。

【0157】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、直鎖アルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0158】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、分枝アルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0159】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが１９～１４個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0160】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化62】

【0161】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１５～１６個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0162】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化63】

【0163】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化64】

【0164】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１７～２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0165】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１７～１８個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0166】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化65】

【0167】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１８～２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0168】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化66】

【0169】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣは、Ｃｘが１４～１５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルから構成される群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0170】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルから構成される群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化67】

【0171】

１つの実施形態では、ａ’＝１の場合、ｘは１１～２５で構成される（１１≦ｘ≦２５）。特に、ｘが１５～１６で構成される（ｘ＝１５または１６）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルであり、ｘが１７を超える（ｘ≧１７）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルである。

【0172】

１つの実施形態では、ａ’＝２の場合、ｘは９～１５で構成される（９≦ｘ≦１５）。

【0173】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、ＸｇおよびＸｈによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0174】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、ＸｇおよびＸｈによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０である。

【0175】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｆ、ＸｇおよびＸｉによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２またはｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0176】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｆ、ＸｇおよびＸｉによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２およびｌ’＝２であり、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０である。

【0177】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、ＸｇおよびＸｈによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0178】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｆ、ＸｇおよびＸｉによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２およびｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0179】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙは、式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ｈは２以上であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによる。

【0180】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙは式Ｘによる疎水性部の群から選択され、ｇは２以上であり、ａ、ｌおよびｈは０に等しく、ＧｐＣは式ＩＸｅによる。

【0181】

１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｅ、ＸｇおよびＸｈによる疎水性ラジカル由来であることを特徴とし、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、Ｃｘは直鎖アルキルラジカルからなる群より選択される。

【0182】

１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｂ’、Ｘｃ、Ｘｆ、ＸｇおよびＸｉによる疎水性ラジカルから選択されることを特徴とし、ａ’＝２またはｌ’＝２であり、Ｃｘは直鎖アルキルラジカルからなる群より選択される。

【0183】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル－Ｈｙは、式Ｘによる疎水性ラジカルの群から選択され、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、ＧｐＨはＸＩ由来のラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸにより、ｅ＝１、ｂ＝０およびｘ＝１３である。

【0184】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、実施例Ｂ１において記載される、下記で表される式による、その端部の１つで修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムである。

【化68】

【0185】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、実施例Ｂ１８において記載される、下記で表される式による、その端部の１つで修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムである。

【化69】

【0186】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍが０．００７～０．３で構成されることを特徴とする。

【0187】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍが０．０１～０．３で構成されることを特徴とする。

【0188】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍが０．０２～０．２で構成されることを特徴とする。

【0189】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．００７～０．１５で構成されることを特徴とする。

【0190】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１～０．１で構成されることを特徴とする。

【0191】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０２～０．０８で構成されることを特徴とする。

【0192】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは９～１０個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０３～０．１５で構成されることを特徴とする。

【0193】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１１～１２個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１５～０．１で構成されることを特徴とする。

【0194】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１１～１２個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０２～０．０８で構成されることを特徴とする。

【0195】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１３～１５個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１～０．１で構成されることを特徴とする。

【0196】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１３～１５個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１～０．０６で構成されることを特徴とする。

【0197】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．００７～０．３で構成されることを特徴とする。

【0198】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１～０．３で構成されることを特徴とする。

【0199】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１５～０．２で構成されることを特徴とする。

【0200】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１１～１４個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．１～０．２で構成されることを特徴とする。

【0201】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１５～１６個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０４～０．１５で構成されることを特徴とする。

【0202】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１７～１８個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０２～０．０６で構成されることを特徴とする。

【0203】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１９～２５個の原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１～０．０６で構成されることを特徴とする。

【0204】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、疎水性ラジカルが、式Ｘに対応し、ラジカルＣｘは１９～２５個の炭素原子を含み、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０．０１～０．０５で構成されることを特徴とする。

【0205】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は下記式ＸＸＸａ’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし：

【化70】

式中、
－Ｄは、独立して、－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
－Ｈｙは、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは、式ＶＩＩによるラジカルであり、
－Ｒ_１は、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、または、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
－Ｒ_２は、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、またはラジカル－ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖もしくは分枝もしくは環状アルキル、ベンジルにより構成される群から選択され、前記アルキルＲ’およびＲ’’は一緒に１つ以上の飽和、不飽和および／または芳香族カーボネート環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳから構成される群より選択されるヘテロ原子を含むことができ；
－Ｘは、アルカリカチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
－ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわち、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。

【0206】

コポリアミノ酸が１つ以上のアスパラギン酸単位（複数可）を含む場合、後者は構造再配列を受ける可能性がある。

【0207】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸がアスパラギン酸単位を含む場合、コポリアミノ酸はまた、式ＸＸＸＩおよび／またはＸＸＸＩ’によるモノマ単位を含み得ることを特徴とする。

【化71】

【0208】

我々は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸を「統計学的にグラフトされたコポリアミノ酸」と呼ぶ。

【0209】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸａによる、式ＸＸＸａ’（式中、Ｒ_１＝Ｒ’_１およびＲ_２＝Ｒ’_２）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし：

【化72】

式中、
－ｍ、ｎ、Ｘ、ＤおよびＨｙは上記で与えられる定義を有し、
－Ｒ’_１は、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
－Ｒ_２は－ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は、同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖もしくは分枝もしくは環状アルキル、ベンジルにより構成される群から選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは、任意で一緒に、１つ以上のカーボネート、飽和、不飽和および／または芳香環を形成し、任意でＯ、ＮおよびＳから構成される群より選択されるヘテロ原子を含む。

【0210】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであることを特徴とする。

【0211】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１であることを特徴とする。

【0212】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＣについては、ｂ＝０であることを特徴とする。

【0213】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであることを特徴とする。

【0214】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、Ｈｙは式Ｘによるラジカルであり、ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり、ｒ＝１であることを特徴とする。

【0215】

我々は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸を、「規定されるグラフトされたコポリアミノ酸」と呼ぶ。

【0216】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸａ’（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし：

【化73】

式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ_１およびＲ_２は上記で与えられる定義を有し、少なくともＲ_１またはＲ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【0217】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸａ’（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｒ_１またはＲ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【0218】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂ’による、式ＸＸＸｂ（式中、Ｒ１＝Ｒ’１）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし：

【化74】

式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ’_１およびＲ_２は上記で与えられる定義を有し、Ｒ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【0219】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂ’’による、式ＸＸＸｂ（式中、Ｒ２＝Ｒ’２）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし：

【化75】

式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ_１およびＲ’_２は上記で与えられる定義を有し、Ｒ_１は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【0220】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂまたはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｒ_１は式Ｘによるラジカルであり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’による。

【0221】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は式ＸＸＸｂまたはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｒ_１は式Ｘによるラジカルであり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’’による。

【0222】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂまたはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｒ_１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’により、ＧｐＣは式ＩＸによる。

【0223】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂまたはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｒ_１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’により、ＧｐＣは式ＩＸによる。

【0224】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂまたはＸＸＸｂ’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｒ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによる。

【0225】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸによる、式ＸＸＸａ’（式中、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも１つは以上で規定される疎水性ラジカルである）によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし：

【化76】

式中、
－Ｄは、独立して、－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
－Ｈｙは、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、
－Ｒ_１は、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、または、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ４～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
－Ｒ_２は、式Ｘによる疎水性ラジカルから選択される疎水性ラジカルであり、ｒ＝１であり、ＧｐＲは、式ＶＩＩによるラジカルであり、または－ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖もしくは分枝もしくは環状アルキル、ベンジルにより構成される群から選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは、任意で一緒に、１つ以上のカーボネート、飽和、不飽和および／または芳香環を形成し、任意でＯ、ＮおよびＳから構成される群より選択されるヘテロ原子を含み、
－Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも１つは以上で規定される疎水性ラジカルであり、
－Ｘは、Ｈまたは金属カチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
－ｎ＋ｍはコポリアミノ酸の重合度ＤＰ、すなわち、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数を表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。

【0226】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ、ＸＸＸａ、ＸＸＸａ’、ＸＸＸｂ、ＸＸＸｂ’またはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｄ基は－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）である。

【0227】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ、ＸＸＸａ、ＸＸＸａ’、ＸＸＸｂ、ＸＸＸｂ’またはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｄ基は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）である。

【0228】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｒ_１は、Ｃ_２～Ｃ_１０の直鎖アシル基、Ｃ_４～Ｃ_１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびポリグルタミン酸により構成される群から選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0229】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｒ_１は、Ｃ_２～Ｃ_１０の直鎖アシル基、またはＣ_４～Ｃ_１０の分枝アシル基により構成される群から選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0230】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａ、ＸＸＸｂ、ＸＸＸｂ’またはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とし、Ｄ基は－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）である。

【0231】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸａ、ＸＸＸｂ、ＸＸＸｂ’またはＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸から選択され、コポリアミノ酸は、Ｄ基が－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）であるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。

【0232】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１０～２００で構成されることを特徴とする。

【0233】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５～１５０で構成されることを特徴とする。

【0234】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５～１００で構成されることを特徴とする。

【0235】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５～８０で構成されることを特徴とする。

【0236】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１５～６５で構成されることを特徴とする。

【0237】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが２０～６０で構成されることを特徴とする。

【0238】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが２０～５０で構成されることを特徴とする。

【0239】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが２０～４０で構成されることを特徴とする。

【0240】

発明はまた、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカル－Ｈｙを有するコポリアミノ酸に関し、前記コポリアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸単位で構成され、前記疎水性ラジカルＨｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルから選択され：

【化77】

式中、
ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化78】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルから選択され；

【化79】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルから選択され

【化80】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され

【化81】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルから選択され

【化82】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化83】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２、または３に等しい整数であり；
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１、または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
－ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換のエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
－疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは、０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは、５～２５０であり；
－遊離カルボン酸官能基は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【0241】

発明はまた、下記で規定される式Ｘ’による疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体Ｈｙ’に関し：

【化84】

式中、
ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’によるラジカルから選択され：

【化85】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルから選択され；

【化86】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルから選択され

【化87】

式中、Ａ’は式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルから選択され

【化88】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルから選択され

【化89】

－ＧｐＣは、式ＩＸによるラジカルであり：

【化90】

－^＊は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは、０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２、または３に等しい整数であり；
－ｂは、０または１に等しい整数であり；
－ｃは、０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは、０、１、または２に等しい整数であり；
－ｅは、０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは、０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり；
－ｓ’は、０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換のエーテルもしくはポリエーテルラジカル、または、任意で芳香族核を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、直鎖もしくは分枝の一価アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
－疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
－疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子の二価直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基（複数可）を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基（複数可）を有する１～１２個の炭素原子を含む二価直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルもしくはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは、０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－遊離カルボン酸官能基は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリ金属塩の形態である。

【0242】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0243】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体またはアスパラギン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の開環重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0244】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ジャーナルＡｄｖ． Ｐｏｌｙｍ． Ｓｃｉ． ２００６， ２０２， １－１８ （Ｄｅｍｉｎｇ， Ｔ．Ｊ．）の論文に記載される、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体またはアスパラギン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0245】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0246】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸メチルＮ－カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＭｅ－ＮＣＡ）、ポリグルタミン酸ベンジルＮ－カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＢｚｌ－ＮＣＡ）およびポリ－ｔ－ブチルグルタメートＮ－カルボキシ無水物（ＧｌｕＯｔＢｕ－ＮＣＡ）からなる群より選択される、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0247】

１つの実施形態では、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物誘導体は、ポリ－ＬメチルグルタメートＮ－カルボキシ無水物（Ｌ－ＧｌｕＯＭｅ－ＮＣＡ）である。

【0248】

１つの実施形態では、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物誘導体は、ポリ－ＬベンジルグルタメートＮ－カルボキシ無水物（Ｌ－ＧｌｕＯＢｚｌ－ＮＣＡ）である。

【0249】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、刊行物Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３９０， ３８６－３８９ （Ｄｅｍｉｎｇ， Ｔ． Ｊ．）に記載されるように、開始剤として遷移金属の有機金属化合物を使用することにより、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体またはアスパラギン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0250】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、フランス特許ＦＲ２，８０１，２２６号（Ｔｏｕｒａｕｄ， Ｆ．，その他）およびこの特許により引用される参考文献において記載されるように、開始剤としてアンモニアまたは一級アミンを使用することにより、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体またはアスパラギン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0251】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、開始剤として、刊行物Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００７， １２９， １４１１４－１４１１５（Ｌｕ Ｈ．；その他の人）に記載されるように、ヘキサメチルジシラザン、または、刊行物Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００８， １３０， １２５６２－１２５６３（Ｌｕ Ｈ．；その他の人）に記載されるように、シリル化アミンを使用することにより、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体またはアスパラギン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0252】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体またはアスパラギン酸Ｎ－カルボキシ無水物の誘導体の重合により得られるポリアミノ酸を合成するためのプロセス（これにより、コポリアミノ酸が誘導される）は、エステル官能基加水分解工程を含むことを特徴とする。

【0253】

１つの実施形態では、このエステル基の加水分解工程は、酸性媒体中での加水分解または塩基性媒体中での加水分解から構成することができ、または水素化により実施され得る。

【0254】

１つの実施形態では、このエステル基加水分解工程は、酸性媒体中での加水分解である。

【0255】

１つの実施形態では、このエステル基加水分解工程は水素化により実施される。

【0256】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0257】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の酵素脱重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0258】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の化学脱重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0259】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアミノ酸の酵素および化学脱重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0260】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸ナトリウムおよびポリアスパラギン酸ナトリウムからなる群より選択されるより高い分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0261】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリグルタミン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0262】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、より高い分子量のポリアスパラギン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸に由来することを特徴とする。

【0263】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、本技術分野に精通した者によく知られたアミド結合形成プロセスを使用することにより、疎水基をポリ－Ｌ－グルタミン酸またはポリ－Ｌ－アスパラギン酸上にグラフトさせることにより得られることを特徴とする。

【0264】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、ペプチド合成のために使用されるアミド結合形成プロセスを使用することにより、疎水基をポリ－Ｌ－グルタミン酸またはポリ－Ｌ－アスパラギン酸上にグラフトさせることにより得られることを特徴とする。

【0265】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、コポリアミノ酸が、フランス特許ＦＲ２，８４０，６１４号（Ｃｈａｎ，Ｙ．Ｐ．；その他の人）において記載されるように、疎水基をポリ－Ｌ－グルタミン酸またはポリ－Ｌ－アスパラギン酸上にグラフトさせることにより得られることを特徴とする。

【0266】

以後、インスリンのために使用される単位は薬局方により推奨されるものであり、そのｍｇ／ｍｌ等量は下記表で提供される：

【表1】

【0267】

５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリンにより、ｐＨ７で不溶性のインスリンが意味され、その作用持続期間は、標準糖尿病モデルにおいて８～２４時間またはそれ以上で構成される。

【0268】

等電点が５．８～８．５で構成されるこれらの基礎インスリンは組換えインスリンであり、その一次構造が、主にアルギニンまたはリジンなどの塩基性アミノ酸を導入することにより改変されている。それらは、例えば、下記特許、特許出願または公開において記載される：ＷＯ２００３／０５３３３９号、ＷＯ２００４／０９６８５４号、ＵＳ５，６５６，７２２号およびＵＳ６，１００，３７６号（その内容は参照により組み込まれる）。

【0269】

１つの実施形態では、５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリンはインスリングラルギンである。インスリングラルギンは、ＳＡＮＯＦＩにより、ブランドランタス（登録商標）（１００Ｕ／ｍｌ）またはＴｏｕｊｅｏ（登録商標）（３００Ｕ／ｍｌ）で市販される。

【0270】

１つの実施形態では、５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリンはバイオシミラーインスリングラルギンである。

【0271】

バイオシミラーインスリングラルギンは、ＥＬＩ ＬＩＬＬＹによりブランドＡｂａｓａｇｌａｒ（登録商標）またはＢａｓａｇｌａｒ（登録商標）で市販されている。

【0272】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０～５００Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0273】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0274】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、７５Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0275】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、合計、１００Ｕ／ｍｌ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0276】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１５０Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0277】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、合計、２００Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0278】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0279】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２５０Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0280】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0281】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0282】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍｌの、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む。

【0283】

１つの実施形態では、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンとコポリアミノ酸の間の質量比、またはコポリアミノ酸／基礎インスリンは０．２～８で構成される。

【0284】

１つの実施形態では、質量比は０．２～６で構成される。

【0285】

１つの実施形態では、質量比は０．２～５で構成される。

【0286】

１つの実施形態では、質量比は０．２～４で構成される。

【0287】

１つの実施形態では、質量比は０．２～３で構成される。

【0288】

１つの実施形態では、質量比は０．２～２で構成される。

【0289】

１つの実施形態では、質量比は０．２～１で構成される。

【0290】

１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい６０ｍｇ／ｍｌである。

【0291】

１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい４０ｍｇ／ｍｌである。

【0292】

１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい２０ｍｇ／ｍｌである。

【0293】

１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい１０ｍｇ／ｍｌである。

【0294】

１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい５ｍｇ／ｍｌである。

【0295】

１つの実施形態では、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の濃度はせいぜい２．５ｍｇ／ｍｌである。

【0296】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、食事インスリンを含む。食事インスリンはｐＨ７で可溶性である。

【0297】

食事インスリンはいわゆる速効型または「レギュラー」インスリンを意味する。

【0298】

いわゆる速効型食事インスリンは、食事中のタンパク質および糖の摂取に引き起こされる必要性に対応しなければならないインスリンであり；それらは３０分未満に作用しなければならない。

【0299】

１つの実施形態では、いわゆる「レギュラー」食事インスリンはヒトインスリンである。

【0300】

１つの実施形態では、食事インスリンは、欧州薬局方および米国薬局方において記載される組換えヒトインスリンである。

【0301】

ヒトインスリンは、例えば、ブランドヒューマリン（登録商標）（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ）およびノボリン（登録商標）（ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ）で市販される。

【0302】

いわゆる速効性食事インスリンは、組換えにより得られたインスリンであり、その一次構造が、それらの作用持続期間を減少させるように改変されている。

【0303】

１つの実施形態では、いわゆる速効性食事インスリンは、インスリンリスプロ（ヒューマログ（登録商標））、インスリングルリジン（アピドラ（登録商標））およびインスリンアスパルト（ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））を含む群から選択される。

【0304】

１つの実施形態では、食事インスリンはインスリンリスプロである。

【0305】

１つの実施形態では、食事インスリンはインスリングルリジンである。

【0306】

１つの実施形態では、食事インスリンはインスリンアスパルトである。

【0307】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、６０～８００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0308】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、１００～５００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0309】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、８００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0310】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、７００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0311】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、６００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0312】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、５００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0313】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、４００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0314】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、３００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0315】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、２６６Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0316】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、２００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0317】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、食事インスリンと等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの組み合わせを用いて、合計、１００Ｕ／ｍｌのインスリンを含む。

【0318】

５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリンと食事インスリンの間の比率は、例えば、６０～８００Ｕ／ｍＬを含む以上で記載される製剤に対して、パーセンテージで、２５／７５、３０／７０、４０／６０、５０／５０、６０／４０、６３／３７、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８３／１７、９０／１０である。しかしながら、任意の他の比率も達成され得る。

【0319】

１つの実施形態では、５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリン、および食事インスリンはそれぞれ、下記濃度（Ｕ／ｍｌで表す）７５／２５、１５０／５０、２００／６６または３００／１００で存在する。

【0320】

１つの実施形態では、５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリン、および食事インスリンはそれぞれ、下記濃度（Ｕ／ｍｌで表す）７５／２５で存在する。

【0321】

１つの実施形態では、５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリン、および食事インスリンはそれぞれ、下記濃度（Ｕ／ｍｌで表す）１５０／５０で存在する。

【0322】

疎水性ラジカル対基礎インスリンの比は、期待される性能、すなわち、６．０～８．０のｐＨでの基礎インスリンの可溶化、基礎インスリンの沈殿および本発明による組成物の安定性を得るための、それらの個々のモル濃度の比：［Ｈｙ］／［基礎インスリン］（ｍｏｌ／ｍｏｌ）として規定される。

【0323】

疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］の測定される最低値は、可溶化が得られる最低効果であるので、基礎インスリンが可溶化される値であり；この可溶化は基礎インスリンが６．０～８．０のｐＨで可溶化される場合にのみ観察可能な他の技術効果全ての条件である。

【0324】

本発明による組成物では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は、可溶化限界により決定される最低値よりも大きくてもよい。

【0325】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦３である。

【0326】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦２である。

【0327】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦１．７５である。

【0328】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦１．５である。

【0329】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦１．２５である。

【0330】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦１．００である。

【0331】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦０．７５である。

【0332】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦０．５である。

【0333】

１つの実施形態では、疎水性ラジカル対基礎インスリン比［Ｈｙ］／［基礎インスリン］は≦０．２５である。

【0334】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、消化管ホルモンを含む。

【0335】

「消化管ホルモン」により、下記からなる群より選択されるホルモンが意味される：ＧＬＰ－１ ＲＡ（グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド）、オキシントモジュリン（プログルカゴンの誘導体）、ＹＹペプチド、アミリン、コレシストキニン、膵臓ペプチド（ＰＰ）、グレリンおよびエンテロスタチン、それらの類似体または誘導体および／またはそれらの薬学的に許容される塩。

【0336】

１つの実施形態では、消化管ホルモンは、下記からなる群より選択されるＧＬＰ－１ ＲＡの類似体または誘導体である：エキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）（ＡＳＴＲＡ－ＺＥＮＥＣＡ）、リラグルチドまたはビクトーザ（登録商標）（ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ）、リキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩ）、アルビグルチドまたはＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）（ＧＳＫ）あるいはデュラグルチドまたはトルリシティ（登録商標）（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ＆ＣＯ）、それらの類似体または誘導体および／またはそれらの薬学的に許容される塩。

【0337】

１つの実施形態では、消化管ホルモンはプラムリンチドまたはＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（ＡＳＴＲＡ－ＺＥＮＥＣＡ）である。

【0338】

１つの実施形態では、消化管ホルモンは、エキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0339】

１つの実施形態では、消化管ホルモンは、リラグルチドまたはビクトーザ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0340】

１つの実施形態では、消化管ホルモンは、リキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0341】

１つの実施形態では、消化管ホルモンは、アルビグルチドまたはＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0342】

１つの実施形態では、消化管ホルモンは、デュラグルチドまたはトルリシティ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0343】

１つの実施形態では、消化管ホルモンは、プラムリンチドまたはＳｙｍｌｉｎ（登録商標）、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0344】

「類似体」により、ペプチドまたはタンパク質に関して使用される場合、１つ以上の構成アミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換された、および／または１つ以上の構成アミノ酸残基が除去された、および／または１つ以上の構成アミノ酸残基が付加されたペプチドまたはタンパク質が意味される。類似体のこの定義について認められている相同性のパーセンテージは５０％である。

【0345】

「誘導体」により、ペプチドまたはタンパク質に関して使用される場合、基準ペプチドもしくはタンパク質または類似体に存在しない置換基により化学修飾されたペプチドもしくはタンパク質、または類似体、すなわち、置換基を導入するために、共有結合を生成することにより修飾されたペプチドまたはタンパク質が意味される。

【0346】

１つの実施形態では、置換基は、脂肪鎖からなる群において選択される。

【0347】

１つの実施形態では、消化管ホルモンの濃度は０．０１～１００ｍｇ／ｍＬで構成される。

【0348】

１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬで構成される。

【0349】

１つの実施形態では、リラグルチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は１～１０ｍｇ／ｍＬで構成される。

【0350】

１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は０．０１～１ｍｇ／ｍＬで構成される。

【0351】

１つの実施形態では、アルビグルチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は５～１００ｍｇ／ｍＬで構成される。

【0352】

１つの実施形態では、デュラグルチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は０．１～１０ｍｇ／ｍＬで構成される。

【0353】

１つの実施形態では、プラムリンチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は０．１～５ｍｇ／ｍＬで構成される。

【0354】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの市販溶液、およびＧＬＰ－１ ＲＡ、ＧＬＰ－１ ＲＡの類似体または誘導体の市販溶液を、１０／９０～９０／１０の体積比で混合することにより製造される。

【0355】

１つの実施形態では、本発明による組成物は基礎インスリンの１日用量および消化管ホルモンの１日用量を含む。

【0356】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０～５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０５～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0357】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０～５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0358】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０～５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0359】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０～５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0360】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０～５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0361】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0362】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0363】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0364】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0365】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、５００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0366】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0367】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0368】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0369】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0370】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0371】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0372】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0373】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0374】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0375】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、３００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0376】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0377】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0378】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0379】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0380】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２２５Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0381】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0382】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0383】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0384】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0385】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0386】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍｌ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0387】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍｌ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0388】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍｌ（または約３．６ｍｇ／ｍＬ）の等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0389】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0390】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１００Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0391】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０４～０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを含む。

【0392】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、１～１０ｍｇ／ｍＬのリラグルチドを含む。

【0393】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．０１～１ｍｇ／ｍＬのリキシセナチドを含む。

【0394】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、５～１００ｍｇ／ｍＬのアルビグルチドを含む。

【0395】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、４０Ｕ／ｍｌの等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および、０．１～１０ｍｇ／ｍＬのデュラグルチドを含む。

【0396】

発明はまた、イオン種をさらに含む組成物に関し、前記イオン種は、組成物の安定性を改善することができる。

【0397】

発明はまた、組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよびまたは双性イオンの群から選択されるイオン種の使用に関する。

【0398】

１つの実施形態では、イオン種は１０個未満の炭素原子を含む。

【0399】

前記イオン種は、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群から選択される。双性イオンにより、２つの隣接しない原子上で少なくとも１つの正電荷および少なくとも１つの負電荷を有する種が意味される。

【0400】

前記イオン種は、単独で、または混合物中で、好ましくは混合物中で使用される。

【0401】

１つの実施形態では、アニオンは有機アニオンから選択される。

【0402】

１つの実施形態では、イオン性有機アニオンは１０個未満の炭素原子を含む。

【0403】

１つの実施形態では、有機アニオンは酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される。

【0404】

１つの実施形態では、アニオンは無機物源のアニオンから選択される。

【0405】

１つの実施形態では、無機物源のアニオンは、硫酸、リン酸およびハロゲン化物、特に塩化物からなる群より選択される。

【0406】

１つの実施形態では、カチオンは有機カチオンから選択される。

【0407】

１つの実施形態では、有機カチオンは１０個未満の炭素原子を含む。

【0408】

１つの実施形態では、有機カチオンはアンモニウムからなる群より選択され、例えば、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３であり、アミンはアンモニウムの形態である。

【0409】

１つの実施形態では、カチオンは無機物源のカチオンから選択される。

【0410】

１つの実施形態では、無機物源のカチオンは亜鉛、特にＺｎ２＋ならびにアルカリ金属、特に、Ｎａ＋およびＫ＋からなる群より選択される、

【0411】

１つの実施形態では、双性イオンは有機物源の双性イオンから選択される。

【0412】

１つの実施形態では、有機物源の双性イオンはアミノ酸から選択される。

【0413】

１つの実施形態では、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群における脂肪族アミノ酸から選択される。

【0414】

１つの実施形態では、アミノ酸はプロリンからなる群における環状アミノ酸から選択される。

【0415】

１つの実施形態では、アミノ酸は、システイン、セリン、スレオニン、およびメチオニンからなる群におけるヒドロキシル化または硫黄含有アミノ酸から選択される。

【0416】

１つの実施形態では、アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなる群における芳香族アミノ酸から選択される。

【0417】

１つの実施形態では、アミノ酸は、アスパラギンおよびグルタミンからなる群における、側鎖のカルボキシル官能基がアミド化されているアミノ酸から選択される。

【0418】

１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは無電荷側鎖を有するアミノ酸からなる群より選択される。

【0419】

１つの実施形態では、有機物源の双性イオンはアミノ二酸または酸性アミノ酸からなる群より選択される。

【0420】

１つの実施形態では、アミノ二酸は、グルタミン酸およびアスパラギン酸（任意で、塩の形態）からなる群より選択される。

【0421】

１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは、塩基性またはいわゆる「カチオン性」アミノ酸からなる群より選択される。

【0422】

１つの実施形態では、いわゆる「カチオン性」アミノ酸はアルギニン、ヒスチジンおよびリジン、特に、アルギニンおよびリジンから選択される。

【0423】

特に、双性イオンは、等電点でおよび／または６．０～８．０で構成されるｐＨで、正電荷と同じ数の負電荷を含み、よって、ゼロ全体電荷となる。

【0424】

前記イオン種は組成物中に塩形態で導入される。これらの塩の導入は、組成物中でのそれらの溶解前に固体形態で、または、溶液の形態、特に、濃縮溶液で実施され得る。

【0425】

例えば、無機物源のカチオンは塩化ナトリウム、塩化亜鉛、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、などから選択される塩の形態で添加される。

【0426】

例として、有機物源のアニオンはクエン酸ナトリウムもしくはカリウム、酢酸ナトリウムから選択される塩の形態で添加される。

【0427】

例えば、アミノ酸は、アルギニン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩から選択される塩の形態で、または、例えば、ヒスチジン、アルギニンなどの非塩化形態で添加される。

【0428】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０ｍＭ以上である。

【0429】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０ｍＭ以上である。

【0430】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０ｍＭ以上である。

【0431】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０ｍＭ以上である。

【0432】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５ｍＭ以上である。

【0433】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以上である。

【0434】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以上である。

【0435】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以上である。

【0436】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以上である。

【0437】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以上である。

【0438】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以上である。

【0439】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以上である。

【0440】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以上である。

【0441】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。

【0442】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１５００ｍＭ以下である。

【0443】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１２００ｍＭ以下である。

【0444】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。

【0445】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以下である。

【0446】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以下である。

【0447】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以下である。

【0448】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以下である。

【0449】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以下である。

【0450】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００ｍＭ以下である。

【0451】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以下である。

【0452】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以下である。

【0453】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以下である。

【0454】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～１０００ｍＭで構成される。

【0455】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～１０００ｍＭで構成される。

【0456】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～１０００ｍＭで構成される。

【0457】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～１０００ｍＭで構成される。

【0458】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～１０００ｍＭで構成される。

【0459】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～１０００ｍＭで構成される。

【0460】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～１０００ｍＭで構成される。

【0461】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３００～１０００ｍＭで構成される。

【0462】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、４００～１０００ｍＭで構成される。

【0463】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５００～１０００ｍＭで構成される。

【0464】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、６００～１０００ｍＭで構成される。

【0465】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～９００ｍＭで構成される。

【0466】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～９００ｍＭで構成される。

【0467】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～９００ｍＭで構成される。

【0468】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～９００ｍＭで構成される。

【0469】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～９００ｍＭで構成される。

【0470】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～９００ｍＭで構成される。

【0471】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～９００ｍＭで構成される。

【0472】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３００～９００ｍＭで構成される。

【0473】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、４００～９００ｍＭで構成される。

【0474】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５００～９００ｍＭで構成される。

【0475】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、６００～９００ｍＭで構成される。

【0476】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～９００ｍＭで構成される。

【0477】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～８００ｍＭで構成される。

【0478】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～８００ｍＭで構成される。

【0479】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～８００ｍＭで構成される。

【0480】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～８００ｍＭで構成される。

【0481】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～８００ｍＭで構成される。

【0482】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～８００ｍＭで構成される。

【0483】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３００～８００ｍＭで構成される。

【0484】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、４００～８００ｍＭで構成される。

【0485】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５００～８００ｍＭで構成される。

【0486】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、６００～８００ｍＭで構成される。

【0487】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～７００ｍＭで構成される。

【0488】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～７００ｍＭで構成される。

【0489】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～７００ｍＭで構成される。

【0490】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～７００ｍＭで構成される。

【0491】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～７００ｍＭで構成される。

【0492】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～７００ｍＭで構成される。

【0493】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～７００ｍＭで構成される。

【0494】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３００～７００ｍＭで構成される。

【0495】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、４００～７００ｍＭで構成される。

【0496】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５００～７００ｍＭで構成される。

【0497】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、６００～７００ｍＭで構成される。

【0498】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～６００ｍＭで構成される。

【0499】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～６００ｍＭで構成される。

【0500】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～６００ｍＭで構成される。

【0501】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～６００ｍＭで構成される。

【0502】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～６００ｍＭで構成される。

【0503】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～６００ｍＭで構成される。

【0504】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～６００ｍＭで構成される。

【0505】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３００～６００ｍＭで構成される。

【0506】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、４０～６００ｍＭで構成される。

【0507】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５００～６００ｍＭで構成される。

【0508】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～５００ｍＭで構成される。

【0509】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～５００ｍＭで構成される。

【0510】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～５００ｍＭで構成される。

【0511】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～５００ｍＭで構成される。

【0512】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～５００ｍＭで構成される。

【0513】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～５００ｍＭで構成される。

【0514】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～５００ｍＭで構成される。

【0515】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３００～５００ｍＭで構成される。

【0516】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、４００～５００ｍＭで構成される。

【0517】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～４００ｍＭで構成される。

【0518】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～４００ｍＭで構成される。

【0519】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～４００ｍＭで構成される。

【0520】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～４００ｍＭで構成される。

【0521】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～４００ｍＭで構成される。

【0522】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～４００ｍＭで構成される。

【0523】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～４００ｍＭで構成される。

【0524】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３００～４００ｍＭで構成される。

【0525】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～３００ｍＭで構成される。

【0526】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～３００ｍＭで構成される。

【0527】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～３００ｍＭで構成される。

【0528】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～３００ｍＭで構成される。

【0529】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～３００ｍＭで構成される。

【0530】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～３００ｍＭで構成される。

【0531】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２００～３００ｍＭで構成される。

【0532】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～２００ｍＭで構成される。

【0533】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～２００ｍＭで構成される。

【0534】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～２００ｍＭで構成される。

【0535】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～２００ｍＭで構成される。

【0536】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～２００ｍＭで構成される。

【0537】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１００～２００ｍＭで構成される。

【0538】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～１００ｍＭで構成される。

【0539】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～１００ｍＭで構成される。

【0540】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～１００ｍＭで構成される。

【0541】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～１００ｍＭで構成される。

【0542】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、７５～１００ｍＭで構成される。

【0543】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～７５ｍＭで構成される。

【0544】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～７５ｍＭで構成される。

【0545】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～７５ｍＭで構成される。

【0546】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、５０～７５ｍＭで構成される。

【0547】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、１０～５０ｍＭで構成される。

【0548】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、２０～５０ｍＭで構成される。

【0549】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は、３０～５０ｍＭで構成される。

【0550】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～４００ｍＭの濃度で存在する。

【0551】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0552】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0553】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0554】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0555】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～５０ｍＭの濃度で存在する。

【0556】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～２５ｍＭの濃度で存在する。

【0557】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～２０ｍＭの濃度で存在する。

【0558】

１つの実施形態では、前記イオン種は５～１０ｍＭの濃度で存在する。

【0559】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～４００ｍＭの濃度で存在する。

【0560】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0561】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0562】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0563】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0564】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～５０ｍＭの濃度で存在する。

【0565】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～２５ｍＭの濃度で存在する。

【0566】

１つの実施形態では、前記イオン種は１０～２０ｍＭの濃度で存在する。

【0567】

１つの実施形態では、前記イオン種は２０～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0568】

１つの実施形態では、前記イオン種は２０～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0569】

１つの実施形態では、前記イオン種は２０～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0570】

１つの実施形態では、前記イオン種は２０～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0571】

１つの実施形態では、前記イオン種は２０～５０ｍＭの濃度で存在する。

【0572】

１つの実施形態では、前記イオン種は２０～２５ｍＭの濃度で存在する。

【0573】

１つの実施形態では、前記イオン種は５０～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0574】

１つの実施形態では、前記イオン種は５０～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0575】

１つの実施形態では、前記イオン種は５０～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0576】

１つの実施形態では、前記イオン種は５０～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0577】

無機物源のカチオン、特に、Ｚｎ^２＋に関しては、組成物中のそのモル濃度は、０．２５～２０ｍＭ、特に、０．２５～１０ｍＭまたは０．２５～５ｍＭであってもよい。

【0578】

１つの実施形態では、組成物は、亜鉛を含む。

【0579】

１つの実施形態では、組成物は、０．２～２ｍＭの亜鉛を含む。

【0580】

１つの実施形態では、組成物は、ＮａＣｌを含む。

【0581】

１つの実施形態では、ＮａＣｌは２～２５ｍＭの濃度で存在する。

【0582】

１つの実施形態では、ＮａＣｌは２．５～２０ｍＭの濃度で存在する。

【0583】

１つの実施形態では、ＮａＣｌは４～１５ｍＭの濃度で存在する。

【0584】

１つの実施形態では、ＮａＣｌは５～１０ｍＭの濃度で存在する。

【0585】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、緩衝液を含む。

【0586】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、０～１００ｍＭの濃度の緩衝液を含む。

【0587】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１５～５０ｍＭの濃度の緩衝液を含む。

【0588】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンおよびクエン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝液を含む。

【0589】

１つの実施形態では、緩衝液はリン酸ナトリウムである。

【0590】

１つの実施形態では、緩衝液はＴｒｉｓ（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンである。

【0591】

１つの実施形態では、緩衝液はクエン酸ナトリウムである。

【0592】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、０～５０００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0593】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、０～４０００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0594】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、０～３０００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0595】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、０～２０００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0596】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、０～１０００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0597】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、５０～６００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0598】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、１００～５００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0599】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、２００～５００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0600】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、保存剤を含む。

【0601】

１つの実施形態では、保存剤は、ｍ－クレゾールおよびフェノール（単独または混合物中）からなる群より選択される。

【0602】

１つの実施形態では、保存剤の濃度は１０～５０ｍＭで構成される。

【0603】

１つの実施形態では、保存剤の濃度は１０～４０ｍＭで構成される。

【0604】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、界面活性剤をさらに含む。

【0605】

１つの実施形態では、界面活性剤はプロピレングリコールおよびポリソルベートからなる群より選択される。

【0606】

本発明による組成物は、等張化剤などの添加物をさらに含み得る。

【0607】

１つの実施形態では、等張化剤は、グリセリン、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリシンからなる群より選択される。

【0608】

本発明による組成物は、薬局方に従い、通例濃度で使用されるインスリンと適合する全ての賦形剤をさらに含み得る。

【0609】

発明はまた、乾燥および／または凍結乾燥により得られることを特徴とする本発明による医薬製剤に関する。

【0610】

局所および全身放出の場合、考えられる投与経路は静脈内、皮下、皮内または筋肉内である。

【0611】

経皮、経口、経鼻、腟内、眼内、経口および肺投与経路もまた考えられる。

【0612】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１日１回投与されることを特徴とする。

【0613】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。

【0614】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。

【0615】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、食事インスリンを含むことを特徴とする。

【0616】

１つの実施形態では、少なくとも１つの食事インスリンをさらに含む本発明による組成物は、１日１回投与されることを特徴とする。

【0617】

１つの実施形態では、少なくとも１つの食事インスリンをさらに含む本発明による組成物は、少なくとも１日２回投与されることを特徴とする。

【0618】

１つの実施形態では、少なくとも１つの食事インスリンをさらに含む本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。

【0619】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、消化管ホルモンを含むことを特徴とする。

【0620】

１つの実施形態では、少なくとも１つの消化管ホルモンをさらに含む本発明による組成物は、１日１回投与されることを特徴とする。

【0621】

１つの実施形態では、少なくとも１つの消化管ホルモンをさらに含む本発明による組成物は、少なくとも１日２回投与されることを特徴とする。

【0622】

１つの実施形態では、少なくとも１つの消化管ホルモンをさらに含む本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。

【0623】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、消化管ホルモンがＧＬＰ－１ ＲＡであることを特徴とする。

【0624】

１つの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡをさらに含む本発明による組成物は、１日１回投与されることを特徴とする。

【0625】

１つの実施形態では、少なくとも１つのＧＬＰ－１ ＲＡをさらに含む本発明による組成物は少なくとも１日２回投与される。

【0626】

１つの実施形態では、少なくとも１つのＧＬＰ－１ ＲＡをさらに含む本発明による組成物は、１日２回投与されることを特徴とする。

【0627】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む、６．０～８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0628】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および１つの食事インスリンを含む、６．０～８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0629】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．０～８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0630】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、食事インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．０～８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0631】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む、６．６～７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0632】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および１つの食事インスリンを含む、６．６～７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0633】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６～７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0634】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、食事インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６～７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0635】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含む、６．６～７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0636】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および食事インスリンを含む、６．６～７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0637】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、および以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６～７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0638】

発明はまた、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリン、食事インスリンおよび以上で規定される消化管ホルモンを含む、６．６～７．６のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0639】

１つの実施形態では、単一用量製剤は、以上で規定されるコポリアミノ酸をさらに含む。

【0640】

１つの実施形態では、製剤は注射溶液の形態である。

【0641】

１つの実施形態では、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンはインスリングラルギンである。

【0642】

１つの実施形態では、ＧＬＰ－１ ＲＡ、ＧＬＰ－１ ＲＡの類似体または誘導体は、エキセナチド（バイエッタ（登録商標））、リラグルチド（ビクトーザ（登録商標））、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標））、デュラグルチド（トルリシティ（登録商標））またはそれらの誘導体の１つを含む群から選択される。

【0643】

１つの実施形態では、消化管ホルモンはエキセナチドである。

【0644】

１つの実施形態では、消化管ホルモンはリラグルチドである。

【0645】

１つの実施形態では、消化管ホルモンはリキシセナチドである。

【0646】

１つの実施形態では、消化管ホルモンはアルビグルチドである。

【0647】

１つの実施形態では、消化管ホルモンはデュラグルチドである。

【0648】

本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸による、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの６．０～８．０のｐＨでの可溶化は、裸眼で、溶液の外観の変化により、簡単に観察し、モニタすることができる。

【0649】

本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸による、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの６．６～７．８のｐＨでの可溶化は、裸眼で、溶液の外観の変化により、簡単に観察し、モニタすることができる。

【0650】

さらに、かつ、同様に重要なことには、出願人は、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の存在下、６．０～８．０のｐＨで可溶化された等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンは、単独であろうと、または食事インスリンもしくは消化管ホルモンと組み合わせてであろうと、その遅効型インスリン作用を保存することを確認することができた。

【0651】

出願人はまた、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、ならびに、等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの存在下、６．０～８．０のｐＨで混合された食事インスリンはその速効放出インスリン作用を保存することを確認することができた。

【0652】

等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、ならびに、水溶液または凍結乾燥形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を、単に混合することにより、本発明による組成物を調製することが便宜的に可能である。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0653】

等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、および、食事インスリンの溶液、ならびに、水溶液または凍結乾燥形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を、単に混合することにより、本発明による組成物を調製することが便宜的に可能である。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0654】

等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、および、ＧＬＰ－１ ＲＡ、ＧＬＰ－１ ＲＡの類似体または誘導体の溶液、ならびに、水溶液または凍結乾燥形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を、単に混合することにより、本発明による組成物を調製することが便宜的に可能である。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0655】

等電点が５．８～８．５で構成される基礎インスリンの水溶液、および、食事インスリンの溶液、および、ＧＬＰ－１ ＲＡまたはＧＬＰ－１ ＲＡの類似体もしくは誘導体の溶液、ならびに、水溶液または凍結乾燥形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を、単に混合することにより、本発明による組成物を調製することが便宜的に可能である。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0656】

１つの実施形態では、基礎インスリンおよびコポリアミノ酸の混合物は、水溶液または凍結乾燥形態の食事インスリンと混合する前に、限外濾過により濃縮される。

【0657】

必要なら、混合物の組成は、グリセリン、ｍ－クレゾール、塩化亜鉛およびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））などの賦形剤を用いて、これらの賦形剤の濃縮溶液の混合物への添加により調整される。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0658】

パートＡ－ラジカル－Ｈｙを得るのを可能にする中間疎水性化合物Ｈｙの合成

【化91】

実施例Ａ１：分子Ａ１
分子１：Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨと２－Ｃｌ－トリチルクロライド樹脂の間の反応により得られる生成物
室温の、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（７．３２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後（１０分）、得られた溶液を、固体媒体上でのペプチド合成のために適合された反応器内で、前にジクロロメタンで洗浄した２－Ｃｌ－トリチルクロライド樹脂（１００－２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、ＨＰＬＣグレードメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、媒体を室温で１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×６０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0659】

分子２：分子１と８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子１を８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で処理する。３０分間、室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0660】

分子３：分子２とＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨの間の反応により得られる生成物
ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１０．５５ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ジクロロメタン混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子２上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0661】

分子４：分子３と５０：５０ＤＭＦ／モルホリン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子３を５０：５０ＤＭＦ／モルホリン混合物（６０ｍＬ）で処理する。１時間１５分間、室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0662】

分子５：分子４と分子１１の間の反応により得られる生成物
分子３のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子４および分子１１（８．０７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子５を得る。

【0663】

分子６：分子５と８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物の間の反応により得られる生成物
分子５を８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物（６０ｍＬ）で処理する。２０分間室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、２回の同時蒸発を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、次いで、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）を用いて、残渣に対して実施する。生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製する。分子６の白色固体を得る。
収率：２．９２ｇ（６工程で５２％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２２－２．４７（８８Ｈ）；３．１３－３．２５（２Ｈ）；３．４５－３．７６（４Ｈ）；４．２４－４．５５（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１１３１．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１１３１．８）。

【0664】

分子７：分子６とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子６（２．８２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含むＭｅ－ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４９６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃエチレンジアミン（ＢｏｃＥＤＡ、４４０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、６２１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を１５分間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子７の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：２．４７ｇ（７８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９－１．７７（７７Ｈ）；１．８４－２．４９（２０Ｈ）；２．９９－３．８３（１０Ｈ）；４．１６－４．２５（１Ｈ）；４．２７－４．４７（４Ｈ）；５，６８（０．１Ｈ）；５．９５－６．０８（０．９Ｈ）；６．９１－７．１４（２Ｈ）；７．４３－７．５７（１Ｈ）；７．６８－７．７８（１Ｈ）；８．２２－８．３５（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１２７３．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１２７３．９）。

【0665】

分子Ａ１
室温の、分子７（２．４７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（７．２７ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を１６時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮、同時蒸発およびジイソプロピルエーテルでの洗浄後、ＨＣＩ塩の形態の分子Ａ１の白色固体を得る。この固体を水（１００ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、ｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加することにより、７に調整する。溶液を凍結乾燥させ、次いで、凍結乾燥物をトルエン中での同時蒸発により乾燥させる。分子Ａ１の白色固体を得る。
収率：１．６４ｇ（８０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（Ｄ_２Ｏ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．１５－２．５９（７０Ｈ）；３．０６－３．８６（１０Ｈ）；４．１９－４．４３（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１０６１．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１０６１．８）。

【0666】

実施例Ａ２：分子Ａ２
分子８：ミリスチン酸とＬ－グルタミン酸メチルの間のカップリングにより得られる生成物
０℃の、ミリスチン酸（３５．０ｇ、１５３．２６ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３１５ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１７．８１ｇ、１５４ｇ）．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキシジイミド（ＤＣＣ、３１．９４ｇ、１５４．７９ｍｍｏｌ）を連続して添加する。媒体を４８時間攪拌しながら、温度を室温まで上昇させ、焼結濾過し、次いで、Ｌ－グルタミン酸メチル（２４．９５ｇ、１５４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、９９．０ｇ、７６６．２８ｍｍｏｌ）を含む水溶液（３０ｍＬ）に添加する。反応混合物を２０℃で４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ、１００ｍＬ）、次いで、５％ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の連続添加により処理する。次いで、水相を再びＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）中で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液を添加することにより酸性化し、生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子８の白色固体を得る。
収率：４７．１１ｇ（８４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７－１．６６（２２Ｈ）；２．０２－２．１１（１Ｈ）；２．１８－２．３６（３Ｈ）；２．３９－２．４７（１Ｈ）；２．５０－２．５８（１Ｈ）；３．６９（３Ｈ）；４．５４－４．５９（１Ｈ）；６．６２（１Ｈ）；８．２６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７２．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３７２．３）。

【0667】

分子９：分子８とＬ－グルタミン酸メチルの間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子８（３５．０ｇ、９４．２１ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸メチル（１５．３３ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ）に適用して、分子９の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：２４．０ｇ（４９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０６－１．５１（２２Ｈ）；１．７０－１．９４（３Ｈ）；１．９６－２．１５（３Ｈ）；２．２９－２．４０（４Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；４．１６－４．２２（１Ｈ）；４．２５－４．３２（１Ｈ）；７．９３（１Ｈ）；８．１６（１Ｈ）；１２．６６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５１５．３）。
分子１０：分子９とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間のカップリングにより得られる生成物

【0668】

０℃の、分子９（２４．０ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２８５ｍＬ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（７１４ｍｇ、４６．６６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＥＤＡ（８．９７ｇ、５５．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）、次いで、ＥＤＣ（９．８３ｇ、５１．３０ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応媒体を１時間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄する。メタノール（４０ｍｌ）を添加し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１０の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：２７．１５ｇ（８９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７－１．６８（２２Ｈ）；－１．４２（９Ｈ）；１．９７－２．１８（４Ｈ）；２．２２－２．３１（２Ｈ）；２．３５－２．５５（４Ｈ）；３．１９－３．２９（２Ｈ）；３．３０－３．３８（２Ｈ）；３．６６（３Ｈ）；３．６８（３Ｈ）；４．３４－４．４１（１Ｈ）；４．４２－４．４８（１Ｈ）；５．５４（１Ｈ）；６．９９－７．１８（２Ｈ）；７．５６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６５７．４）。

【0669】

分子Ａ２
０℃の、分子１０（２７．１５ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ／メタノール（４１０ｍＬ）の混合物の溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５１．７ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を２時間０℃で、次いで、１６時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮およびメタノール中での同時蒸発（２×１５０ｍＬ）後、アセトニトリル中での再結晶後に塩化物塩の形態の分子Ａ２の白色固体を得る。
収率：２３．２ｇ（９５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０５－１．５２（２２Ｈ）；１．７１－１．８５（２Ｈ）；１．８７－２．０３（２Ｈ）；２．０７－２．１８（２Ｈ）；２．２４－２．３７（４Ｈ）；２，８４（２Ｈ）；３．２４－３．３８（２Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；４．１７－４．２４（２Ｈ）；７．９５－８．０８（１Ｈ）；８．１４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５５７．４）。

【0670】

実施例Ａ３：分子Ａ３
分子１１：ミリストイルクロリドとＬ－プロリンの間のカップリングにより得られる生成物
０℃の、Ｌ－プロリン（３００．４０ｇ、２．６１ｍｏｌ）を含む２Ｎナトリウム水溶液（１．６３Ｌ）の溶液に、１時間にわたり、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１．６３Ｌ）に溶解されたミリストイルクロリド（３２２ｇ、１．３０ｍｏｌ）を徐々に添加する。この添加の終わりに、反応媒体を２０℃まで３時間にわたり上昇させ、次いで、さらに２時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、３７％ ＨＣｌ水溶液（２１５ｍＬ）を１５分にわたり添加する。反応媒体を１時間、０℃から２０℃まで攪拌する。有機相を分離し、１０％ ＨＣｌ水溶液（３×４３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、コットンに通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を５０℃のヘプタン（１．３１Ｌ）中で可溶化し、次いで、溶液を漸進的に室温に戻す。ガラス棒で結晶化を開始させた後、媒体を再び４０℃まで３０分間加熱し、次いで、４時間にわたり室温に戻す。白色固体を、焼結濾過後に得、ヘプタン（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収率：４１０ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２８（２０Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０－２．１０（３Ｈ）；２．３６（２Ｈ）；２．５１（１Ｈ）；３．４７（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．４；６５１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３２６．３；（［２Ｍ＋Ｈ］^＋）：６５１．６）。

【0671】

分子１２：分子１１とＬ－グルタミン酸メチルの間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１（３０．０ｇ、９２．１７ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸メチル（１５．６０ｇ、９６．７８ｍｍｏｌ）に適用して、分子１２の白色固体を、還流アセトン中での可溶化、室温までの冷却および焼結濾過後に得る。濾液を蒸発させ、残渣を上記のようにアセトン中で沈殿させ、この操作を３回繰り返す。
収率：１５．５ｇ（３６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７－１．３７（２０Ｈ）；１．４０－１．５０（２Ｈ）；１．７１－２．２７（８Ｈ）；２．３０－２．４０（２Ｈ）；３．２８－３．５４（２Ｈ）；３．５８（１．３Ｈ）；－３．５９（１．７Ｈ）；４．１４－４．２８（１Ｈ）；４，２８－４，３７（１Ｈ）；８．０６（０．５５Ｈ）；８．３３（０．４５Ｈ）；１２．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４６９．３）。

【0672】

分子１３：分子１２とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１２（１５．５ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＥＤＡ（５．８３ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）に適用して、分子１３の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：１９．８ｇ（８３％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７－１．５５（２２Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；１．６９－２．１９（７Ｈ）；２．２２－２．３６（３Ｈ）；２．９１－３．１７（４Ｈ）；３．２８－３．６０（５Ｈ）；４．１１－４，１８（０．７Ｈ）；４．２０－４．２８（１Ｈ）；４．３８－４．４２（０．３Ｈ）；６．７４（１Ｈ）；７．６４（０．７Ｈ）；７．８７（０．７Ｈ）；７．９８（０．３Ｈ）；８．２２（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６１１．４）。

【0673】

分子Ａ３
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１３（１６．８ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ３の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：１３．５ｇ（９０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８－１．５２（２２Ｈ）；１．７０－２．３７（１０Ｈ）；２．８０－２．９０（２Ｈ）；３．２２－３．６２（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．１５－４．２８（１．７５Ｈ）；４．４１－４．４４（０．２５Ｈ）；７．８１－８．１３（４．５Ｈ）；８．２４－８．２９（０．２５Ｈ）；８．３３－８．３９（０．２５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５１１．４）。

【0674】

実施例Ａ４：分子Ａ４
分子１４：ラウロイルクロリドとＬ－プロリンの間のカップリングにより得られる生成物
分子１１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、ラウロイルクロリド（２７．４２ｇ、６８５．６７ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（６０．０ｇ、２４７．２７ｍｍｏｌ）に適用して、分子１４の白色固体を得る。
収率：７８．３５ｇ（９６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．２６（１６Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０－２．１０（３Ｈ）；２．３５（２Ｈ）；２．４９（１Ｈ）；３．４８（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９８．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２９８．２）。

【0675】

分子１５：分子１４とＬ－グルタミン酸メチルの間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１４（３４．６４ｇ、１１６．４６ｍｍｏｌ）およびＬ－グルタミン酸メチル（１９．１４ｇ、１１８．７９ｍｍｏｌ）に適用して、分子１５の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：３７．２８ｇ（７３％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８－１．４２（１６Ｈ）；１．５４－１．０６（２Ｈ）；１．８０－２．４７（１０Ｈ）；３．４２－３．８０（２Ｈ）；３．６５（２．５５Ｈ）；３．６７（０．４５Ｈ）；４．３７－４．４０（０．１５）；４．５１－４．５８（０．８５Ｈ）；４．５８－４．６７（１Ｈ）；７．２６（０．１５Ｈ）；７．６５（０．８５Ｈ）；８．０６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４４１．３）。

【0676】

分子１６：分子１５とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１５（３７．３０ｇ、８４．６６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＥＤＡ（１４．９２ｇ、９３．１３ｍｍｏｌ）に適用して、分子１６の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：４３．１０ｇ（８７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８－１．５３（１８Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；１．７０－２．３６（１０Ｈ）；２．９１－３．６０（９Ｈ）；４．１１－４．１８（０．７Ｈ）；４．２１－４．２８（１Ｈ）；４．３８－４．４２（０．３Ｈ）；６．３８（０．１Ｈ）；６．７４（０．９Ｈ）；７．６５（０．７Ｈ）；７．８７（０．７Ｈ）；７．９９（０．３Ｈ）；８．２２（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８３．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５８３．４）。

【0677】

分子Ａ４
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１６（４３．１０ｇ、７３．９６ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ４の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：３１．９０ｇ（８３％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０５－１．３７（１６Ｈ）；１．３９－１．５２（２Ｈ）；１．７０－２．３７（１０Ｈ）；２．２９－２．９１（２Ｈ）；３．２０－３．６２（７Ｈ）；４．１６－４．２９（１．７Ｈ）；４．４２－４．４６（０．３Ｈ）；７．８６－８．１８（４．６Ｈ）；８．３２（０．３Ｈ）；８．４０（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４８３．３）。

【0678】

実施例Ａ５：分子Ａ５
分子１７：１－アミノ－４、７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミンと炭酸ｔｅｒｔ－ブチルフェニルの間の反応により得られる生成物
８０℃の１－アミノ－４，７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミン（１１２．２９ｇ、５０９．７１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５１０ｍＬ）の溶液に、炭酸ｔｅｒｔ－ブチルフェニル（４９．５０ｇ、２５４．８６ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加する。反応媒体を８０℃で３時間３０分の間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を水（２５０ｍＬ）中で可溶化し、ｐＨを、３７％ ＨＣｌ溶液を用いて２．３に調整し、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２×１５０ｍＬ）で抽出する。水相を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加することにより、ｐＨ１２．６まで塩基性化し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出する。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１７の黄色油を得る。
収率：５４．４ｇ（６７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：１．４０－１．５８（１１Ｈ）；１．７３－１．８１（４Ｈ）；２．８０－２．８４（２Ｈ）；３．２０－３．７０（１４Ｈ）；５．１１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２１．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３２１．２）。

【0679】

分子１８：分子１２と分子１７の間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１２（２０．４６ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ）および分子１７（１６．７９ｇ、５２．３９ｍｍｏｌ）に適用して、分子１８の白色ワックスをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）による精製、残渣のＤＣＭ（３００ｍＬ）中での可溶化、有機相の、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５０ｍＬ）、１０％ ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）を用いた洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥および減圧下での濃縮後に得る。
収率：３０．１５ｇ（９０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０９－１．５２（３１Ｈ）；１．５５－１，６７（４Ｈ）；１．６９－２．３６（１０Ｈ）；２．９１－２．９８（２Ｈ）；３．０２－３．１７（２Ｈ）；３．２８－３．６１（１７Ｈ）；４．１２－４．１７（０．７Ｈ）；４．２０－４．２８（１Ｈ）；４．３９－４．４２（０．３Ｈ）；６．３７（０．１Ｈ）；６．７１（０．９Ｈ）；７．５９（０．７Ｈ）；７．８５（０．７Ｈ）；７．９４（０．３Ｈ）；８．２１（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７７１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７７１．５）。

【0680】

分子Ａ５
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１８（３０．０ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）に適用して塩酸塩の形態の分子Ａ５の白色固体を、残渣の水（５００ｍＬ）中での可溶化および凍結乾燥後に得る。
収率：２５．２ｇ（９１％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０６－１．３７（２０Ｈ）；１．３９－１．５２（２Ｈ）；１．５８－１．６６（２Ｈ）；１．７０－２．３７（１２Ｈ）；２．７８－２．８５（２Ｈ）；３．０１－３．１５（２Ｈ）；３．３１－３．６２（１７Ｈ）；４．１１－４．１７（０．７Ｈ）；４．１９－４．２７（１Ｈ）；４．４１－４．４４（０．３Ｈ）；７．６３－７．７１（０．７Ｈ）；７．９０－８．２４（４Ｈ）；８．２８－８．３５（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６７１．５）。

【0681】

実施例Ａ７：分子Ａ７
分子２１：分子１１とＬ－リジンの間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１（１３３．００ｇ、４０８．６１ｍｍｏｌ）およびＬ－リジン（３１．３６ｇ、２１４．５２ｍｍｏｌ）に適用して、分子２１の白色固体を、アセトン中での２回の結晶化後に得る。
収率１０６．５０ｇ（６８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．２６（４０Ｈ）；１．３５－１．５０（６Ｈ）；１．５０－２．１０（１０Ｈ）；２．１０－２．２５（４Ｈ）；３．０１（２Ｈ）；３．３１－３．５５（４Ｈ）；４．１０－４．４０（３Ｈ）；７．６８（０．６Ｈ）；７．９７（１Ｈ）；８．２７（０．４Ｈ）；１２．５０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．８；（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７６２．１）。

【0682】

分子２２：分子２１とＮ－Ｂｏｃ－メチルＬ－リジネート（ｌｙｓｉｎａｔｅ）の間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子２１（４３．００ｇ、５６．５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液およびＮ－Ｂｏｃ－メチルＬ－リジネート（ｌｙｓｉｎａｔｅ）塩酸塩（２０．１２ｇ、６７．７９ｍｍｏｌ）に適用して、分子２２の透明な固体を得、さらに精製せずに使用する。
収率：５５．８０ｇ（９８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０８－２．０３（６４Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；２．０７－２．３０（４Ｈ）；２．８４－３．０９（４Ｈ）；３．２９－３．５７（４Ｈ）；３．５８－３．６５（３Ｈ）；４．１４－４．４３（４Ｈ）；６．４０（０．１Ｈ）；６．７４（０．９Ｈ）；７．６９（０．６Ｈ）；７．８２（０．６Ｈ）；７．９５－８．０６（１Ｈ）；８．１１－８．２０（０．４Ｈ）；８．２６（０．４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１００３．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１００３．８）。

【0683】

分子２３：分子２３の鹸化により得られる生成物
０℃の、分子２２（５５．８０ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ）を含む１：１ＴＨＦ／水混合物（３７０ｍＬ）の溶液を、ＬｉＯＨ（２．００ｇ、８３．４１ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１８５ｍＬ）を徐々に添加して処理する。０℃での１６時間の攪拌後、媒体を減圧下で濃縮し、残渣を水（５００ｍＬ）に再溶解させる。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、不均一混合物を１０℃まで冷却し、１０％ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ１まで酸性化する。水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子２３の白色固体を、アセトン中での結晶化後に得る。
収率：４６．１０ｇ（８４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ピリジン－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．０５－２．０３（６７Ｈ）；２．０７－２．６１（１０Ｈ）；３．１２－３．９３（８Ｈ）；４．５４－４．９３（２Ｈ）；４．９８－５．１６（２Ｈ）；７．３５－７．４５（１Ｈ）；８．３４－８．６３（１Ｈ）；８．９４－９．４１（２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９８９．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：９８９．８）。

【0684】

分子Ａ７
０℃の、分子２３（１２．００ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１５．２０ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を１５時間０℃で、５時間室温で攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の混合物中で可溶化する。相の分離後、有機相を２Ｎ ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。
収率：１０．９０ｇ（９８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０５－２．２７（７０Ｈ）；２．４５－２．５２（２Ｈ）；２．９０－３．５８（６Ｈ）；３．６７－３．７６（１Ｈ）；４．０２－４．１０（０．６Ｈ）；４．１１－４．１７（０．４Ｈ）；４．２０－４．２６（０．６Ｈ）；４．３０－４．３９（１Ｈ）；４．４２－４．４６（０．４Ｈ）；７．２９－７．４２（１Ｈ）；７．７１－７．８０（０．６Ｈ）；７．９７－８．０５（０．６Ｈ）；８．１０－８．２４（０．４Ｈ）；８．３３－８．４５（０．４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８８７．７（計算（［Ｍ－Ｈ］^＋）：８８７．７）。

【0685】

実施例Ａ５ａ：分子Ａ５ａ
分子３ａ：Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨと２－Ｃｌ－トリチルクロライド樹脂の間の反応により得られる生成物
室温の、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（７．３２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後（１０分）、得られた溶液を、固体媒体上でのペプチド合成のために使用される反応器内の、前にＤＣＭで洗浄した２－Ｃｌ－トリチルクロライド樹脂（１００－２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、ＨＰＬＣグレードメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、媒体を室温で１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×６０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0686】

分子４ａ：分子３ａと８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子３ａを８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で処理する。３０分間、室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0687】

分子５ａ：分子４ａと８－（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル－アミノ）－３，６－ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ）の間の反応により得られる生成物
Ｆｍｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ（９．５６ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ＤＣＭ混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子４ａ上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0688】

分子６ａ：分子５ａと８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
分子４ａのために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子５ａに適用して、分子６ａを得る。

【0689】

分子７ａ：分子６ａとラウリン酸の間の反応により得られる生成物
分子５ａのために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子６ａおよびラウリン酸（４．９７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子７ａを得る。

【0690】

分子８ａ：分子７ａと８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物の間の反応により得られる生成物
分子７ａを８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物（６０ｍＬ）で処理する。２０分間室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を低圧下で蒸発させる。次いで、２回の同時蒸発を、残渣について、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、次いで、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）を用いて実施する。分子８ａの白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：２．６３ｇ（６工程で６６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９－１．６６（４０Ｈ）；１．７７－１．９８（２Ｈ）；２．１３－２．２９（４Ｈ）；３．２４－３．７５（１８Ｈ）；３．９５－４．０７（４Ｈ）；４．６５－４．７０（１Ｈ）；６．２３－６．３７（１Ｈ）；６．３９－６．６２（１Ｈ）；６．７４－６．９１（１Ｈ）；７．３８－７．５４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８０１．６）。

【0691】

分子９ａ：分子８ａとＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子８ａ（２．６３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６５４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＥＤＡ（５８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（８１９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を１５分間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子９ａの白色固体を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、メタノール）による精製後に得る。
収率：２．３７ｇ（７６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８－１．４７（３４Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４８－１．７０（７Ｈ）；１．７８－１．８７（１Ｈ）；２．１４－２．２５（４Ｈ）；３．１６－３，７１（２２Ｈ）；３．９２－４．０４（４Ｈ）；４．４７－４．５２（１Ｈ）；５．３３（１Ｈ）；６．１０（１Ｈ）；６．６５－７．０１（１Ｈ）；７．１１－７．３０（２Ｈ）；７．４７－７．６３（１Ｈ）。

【0692】

分子Ａ５ａ
室温の、分子９ａ（２．３７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（６．３ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を、２時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮後、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で可溶化し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×１２．５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子Ａ５ａの白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：１．５７ｇ（７４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８－１．４３（３４Ｈ）；１．４８－１．７１（７Ｈ）；１．７４－１．９３（３Ｈ）；２．１４－２．２５（４Ｈ）；２．７９－２．８６（２Ｈ）；３．１７－３．７１（２０Ｈ）；３．９３－４．０５（４Ｈ）；４．４７－４．５４（１Ｈ）；６．０８－６．２９（１Ｈ）；６．８４－７．０１（１Ｈ）；７．１５－７．３２（２Ｈ）；７．５０－７．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８４３．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８４３．７）。

【0693】

実施例Ａ６ａ：分子Ａ６ａ
分子１０ａ：レチノイン酸の水素化により得られる生成物
１０％パラジウム／炭素（１．９ｇ）の存在下の、レチノイン酸（１９．０ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４５０ｍＬ）の溶液を水素雰囲気（１ａｔｍ）下に室温で一晩置く。反応媒体を焼結濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。分子１０ａの無色油を得る。
収率：１９．５０ｇ（９９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．４５－２．０１（３５Ｈ）；２．１０－２．１７（１Ｈ）；２．３３－２．３８（１Ｈ）；１１．１４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．３（計算（［Ｍ－Ｈ］^－）：３０９．３）。

【0694】

分子１１ａ：Ｂｏｃ－１－アミノ－４、７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミン（ＢｏｃＴＯＴＡ）と分子１０ａの間のカップリングにより得られる生成物
分子９ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１０ａ（１９．３ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＴＯＴＡ（２３．９ｇ、７４．５８ｍｍｏｌ）に適用して、分子１１ａの橙色油を得る。
収率：３７．０５ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．４３－１．７１（４９Ｈ）；２．１３－２．１７（１Ｈ）；３．１７－３．２４（２Ｈ）；３．３２－３．３９（２Ｈ）；３．５１－３．６６（１２Ｈ）；４．７７（０．１Ｈ）；４．９４（０．９Ｈ）；６．１３（０．９Ｈ）；６．２９（０．１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６１３．５）。

【0695】

分子Ａ６ａ
分子Ａ５_ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１ａ（３４．９ｇ、５６．９４ｍｍｏｌ）に適用して分子Ａ６ａの橙色油を得る。
収率：２８．５ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．４１－１．９６（４２Ｈ）；２．１３（１Ｈ）；２．７８（２Ｈ）；３．３１－３．３６（２Ｈ）；３．５３（４Ｈ）；３．５５－３．５８（４Ｈ）；３．６０－３．６３（４Ｈ）；６．４３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５１３．５）。

【0696】

実施例Ａ８：分子Ａ８
分子１５ａ：デカン酸とＬ－ロイシンの間の反応により得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、デカン酸（８．７７ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）およびＬ－ロイシン（７．００ｇ、５３．３６ｍｍｏｌ）に適用して、分子１５ａの白色固体を得る。
収率：９．１７ｇ（６６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８２－０．８９（９Ｈ）；１．１８－１．６５（１７Ｈ）；２．０４－２．１４（２Ｈ）；４．１９－４．２３（１Ｈ）；７．９８（１Ｈ）；１２．４０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２８６．２）。

【0697】

分子１６ａ：分子１５ａとＬ－リジンメチルエステルの間の反応により得られる生成物
分子１５ａ（９．１６ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（８．１２ｇ、８０．２７ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を連続して添加し、媒体を３０分間室温で攪拌する。Ｌ－リジンメチルエステル二塩酸塩（３．９３ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加し、３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次いで、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１６ａの白色固体を、残渣のアセトニトリル中でのトリチュレーション後に得る。
収率：７．３３ｇ（６６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．９１（１８Ｈ）；１．０６－１．７２（３８Ｈ）；２．０３－２．１６（４Ｈ）；２．９１－３．０７（２Ｈ）；３．６０（１．１５Ｈ）；３．６１（１．８５Ｈ）；４．１３－４．２８（２Ｈ）；４．３３－４．４４（１Ｈ）；７．７９－７．９２（３Ｈ）；８．１３－８．２６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）６９５．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６９５．６）。

【0698】

分子１７ａ：分子１６ａの鹸化により得られる生成物
分子１６ａ（７．３３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／メタノール／水の混合物（１０５ｍＬ）の溶液に、０℃の、ＬｉＯＨ（５０５．１３ｍｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、媒体を２０時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮させる。水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で１のｐＨまで酸性化し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、分子１７ａの白色固体を得る。
収率：７．０９ｇ（９９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．８９（１８Ｈ）；１．１８－１．７３（４０Ｈ）；２．０３－２．１６（４Ｈ）；２．９１－３．０５（２Ｈ）；４．０３－４．１３（１Ｈ）；４．２１－４．２７（１Ｈ）；４．３１－４．４０（１Ｈ）；７．７９－８．０２（４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６８１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６８１．６）。

【0699】

分子１８ａ：分子１７ａとＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１６ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１７ａ（７．０９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃエチレンジアミン（１．８３ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）に適用して、分子１８ａの白色固体を、アセトニトリル中でのトリチュレーション後に得る。
収率：６．６４ｇ（７７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．９１（１８Ｈ）；１．１５－１．７３（４９Ｈ）；２．０３－２．１８（４Ｈ）；２．９２－３．１３（６Ｈ）；４．０５－４．３０（３Ｈ）；６．７１－６．８３（１Ｈ）；７．６９－８．２３（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８２４．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８２３．７）。

【0700】

分子Ａ８
分子Ａ５ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１８ａ（３．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）に適用して、塩基性洗浄なしで、塩酸塩の形態の分子Ａ８のベージュ固体をメタノール中での残渣の４回の同時蒸発後に得る。
収率：２．６６ｇ（９６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．９１（１８Ｈ）；１．１５－１．７６（４０Ｈ）；２．０３－２．１９（４Ｈ）；１．７８－２．８９（２Ｈ）；２．９１－３．０７（２Ｈ）；３．２２－３．３７（２Ｈ）；４．０８－４．１４（１Ｈ）；４．１７－４．２８（２Ｈ）；７．８１－８．３６（８Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７２３．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７２３．６）。

【0701】

実施例Ａ９：分子Ａ９
分子１９ａ：１３－メチルテトラデカン酸
マグネシウム削りくず（５．５０ｇ、２２６．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下の乾燥三つ口フラスコ中に導入する。マグネシウムを無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）で覆い、数滴の１－ブロモ－２－メチルプロパンを室温で添加し、反応を開始させる。発熱および媒体のわずかな濁りを観察した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で希釈した１－ブロモ－２－メチルプロパン（２８．４２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の残りを、１時間中一滴ずつ添加し、その間、媒体温度は６５～７０℃で安定なままである。次いで、反応媒体を２時間、加熱還流させる。

【0702】

アルゴン下、三つ口フラスコにおいて、０℃で前に蒸留されたＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解されたＣｕＣｌ（２８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解された１１－ブロモウンデカン酸（２５ｇ、９４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加する。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で希釈したわずかに温かい有機マグネシウムの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加し、溶液の温度を２５℃未満で維持する。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌する。媒体を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ１まで徐々に添加することにより（３００ｍＬ）反応を中止させ、媒体をヘキサン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×７５ｍＬ）により抽出する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、およびＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶液を濾過し、真空で濃縮し、褐色固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル）による精製後、白色固体を得る。
収率：１８．１ｇ（７９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．１１－１．１８（２Ｈ）；１．２０－１．３８（１６Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．６３（２Ｈ）；２．３５（２Ｈ）。

【0703】

分子２０：分子１９ａとＬ－ロイシンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子１９ａ（１８．０５ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７４５ｍＬ）の溶液に、ＤＣＣ（１４．６３ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（８．１６ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。４０時間、室温で攪拌した後、媒体を０℃まで２０分間冷却し、焼結濾過する。Ｌ－ロイシン（９．７７ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を濾液に添加する。２０時間、室温で攪拌した後、媒体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）中で希釈する。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化する。沈殿物を濾過し、水で完全にすすぎ、５０℃で真空乾燥させる。固体を３回、ペンタン中でトリチュレートさせ、超音波処理し、次いで、濾過し、白色固体を得る。
収率：１８．８ｇ（７５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９６（６Ｈ）；１．１２－１．１８（２Ｈ）；１．２０－１．７８（２２Ｈ）；２．２４（２Ｈ）；４．５８－４．６３（１Ｈ）；５．８９（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２；（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３５６．６）。

【0704】

分子２１ａ：分子２０とＢｏｃ－トリ（エチレングリコール）ジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子２０（１６．７ｇ、４６．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２３５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．３）およびＴＢＴＵを添加する。２０分間攪拌した後、Ｂｏｃ－トリ（エチレングリコール）ジアミン（１４ｇ、５６．３６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮させる。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、濾過および真空下での濃縮後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）により精製し、無色油を得る。
収率：２３．５ｇ（８５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９３（６Ｈ）；１．１０－１．１７（２Ｈ）；１．１９－１．０８（３１Ｈ）；２．１８（２Ｈ）；３．２３－３．６５（１２Ｈ）；４．４１－４，５６（１Ｈ）；５．１２－５．４７（１Ｈ）；５．９９－６．１１（０．７５Ｈ）；６．４８－６．６５（１Ｈ）；７．３０－７．４０（０．２５Ｈ）。

【0705】

分子Ａ９
分子Ａ５ａの調製において使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子２１ａ（２３．４６ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）に適用して、塩基性洗浄なしで、真空下での濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル／アセトン混合物中でトリチュレートする。上清を除去し、ペースト状残渣を真空乾燥させる。次いで、残渣をアセトン（１５０ｍＬ）中でトリチュレートし、塩酸塩の形態の分子Ａ９の白色固体を濾過し、アセトン中ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：１３．０ｇ（６４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．７９－０．９０（１２Ｈ）；１．０９－１．６１（２４Ｈ）；２．０３－２．１７（２Ｈ）；２．９２－２．９８（２Ｈ）；３．１５－３．２３（２Ｈ）；３，４０（２Ｈ）；３．５０－３．５８（４Ｈ）；３．６１（２Ｈ）；４．３０－４．２３（１Ｈ）；７．８８－８．１４（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．４；（計算（［Ｍ－Ｃｌ］^＋）：４８６．８）。

【0706】

実施例Ａ１０：分子Ａ１０
分子２２ａ：塩化オクタノイルとＬ－プロリンの間の反応により得られる生成物
分子１１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、塩化オクタノイル（１５０．０ｇ、０．９２２ｍｏｌ）およびＬ－プロリン（２１２．３ｇ、１．８４４ｍｏｌ）に適用して、分子２２ａの無色油を、有機相の１０％ ＨＣｌ溶液（３×３００ｍＬ）、ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）による洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、コットンを用いた濾過、減圧下での濃縮後に得、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：１３４ｇ（６０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．１０－１．５２（８Ｈ）；１．５７－１．７４（２Ｈ）；１．７９－２．５２（６Ｈ）；３．３７－３．６７（２Ｈ）；４．３７－４，４２（０．０７Ｈ）；４．５３－５．６３（０．９３Ｈ）；９．８３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２４２．２）。

【0707】

分子２３ａ：分子２２ａとＬ－リジンの間のカップリングにより得られる生成物
５℃未満の温度まで冷却させた、分子２２ａ（１３２ｇ、０．５４７ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９２４ｍＬ）の溶液に、ＮＨＳ（６６．１ｇ、０．５７４ｍｏｌ）およびＤＣＣ（１１８．５ｇ、０．５７４ｍｏｌ）を連続して添加する。２１時間攪拌した後、沈殿物を沈殿により除去し、濾液を、３０分にわたり、１５℃のＬ－リジン（４１．９８ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を含む脱イオン水（８２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４７６ｍＬ、２．７３５ｍｏｌ）の混合物の溶液に添加する。室温で２３時間攪拌した後、反応媒体を減圧下で濃縮し、油状混合物を得、これを水（１．３Ｌ）中で希釈する。水相を２回、ＡｃＯＥｔ（２×０．５Ｌ）で洗浄し、１０℃未満の温度まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液（１２０ｍＬ）を添加して酸性化しｐＨ１に到達させ、次いで、３回、ＤＣＭ（３×０．６Ｌ）で抽出する。有機相を再び合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（０．６Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮する。得られた泡を還流アセトン（２４０ｍＬ）中で２時間再溶解させる。１０℃で一晩の後、ペンタン（２４０ｍＬ）を一滴ずつ添加する。１時間攪拌した後、沈殿物を真空濾過により回収し、ペンタンおよびアセトンの１：１混合物（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空乾燥させる。
収率：８３．９ｇ（５２％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０６－１．７８（２５Ｈ）；１．８０－２．４１（１３Ｈ）；２．８０－３．７２（６Ｈ）；４．３０－４．３９（０．１５Ｈ）；４．４６－４．７０（２．８５Ｈ）；７．８４（１Ｈ）；７．９３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５９３．４）。

【0708】

分子２４：分子２３ａとＬ－リジンメチルエステルの間のカップリングにより得られる生成物
分子２３ａ（７６．２６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）に、ＨＯＰＯ（３．５７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、ＬｙｓＯＭｅ二塩酸塩（１５，０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４．５３ｇ、０．１８ｍｏＬ）を連続して添加し、次いで、前に５℃まで冷却したＤＭＦ（６００ｍＬ）を添加する。溶解後、トリエチルアミン（４３．９ｍＬ、０．３１５ｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、その間、添加終了後もう２時間温度を５℃未満で維持する。室温で一晩の後、反応媒体を水／氷（２ｋｇ）およびＤＣＭ（０．５Ｌ）の混合物中に注ぎ入れる。１５分間攪拌した後、相を分離する。水相を２回、ＤＣＭ（２×０．４Ｌ）で抽出する。有機相を再び合わせ、１Ｎ ＨＣｌ溶液（０．５Ｌ）、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：５６．７ｇ（６７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．１０－２．４０（８２Ｈ）；２．８６－３．７２（１７Ｈ）；４．１６－４．６０（７Ｈ）；６．８３－８．０１（６Ｈ）。

【0709】

分子Ａ１０
分子２４（４．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を含むエチレンジアミン（３０ｍＬ）の溶液を、５０℃まで一晩中加熱する。次いで、反応媒体をメチル－テトラヒドロフランで希釈し、次いで、有機相を４回、飽和ＮａＣｌ溶液（４×３０ｍＬ）、次いで、２回、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を３０分間、還流アセトニトリル中で可溶化し、次いで、溶液を、一晩撹拌しながら、室温まで冷却する。次いで、白色沈殿物を真空濾過により回収し、冷アセトニトリル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：３．０ｇ（７４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．０９－２．３７（８４Ｈ）；２．７４－４．５６（２５Ｈ）；６．８５－８．００（７Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１３３８．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１３３８．０）。

【0710】

実施例Ａ１１：分子Ａ１１
分子Ａ１１を、２－クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（４０．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）における固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）の従来の方法により得る。

【0711】

第１のアミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0712】

保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（２．５当量）およびミリスチン酸（２．５当量）のカップリングを、ＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．７当量）の存在下で実施する。

【0713】

Ｆｍｏｃ保護基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。
生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。
減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製する。
収率５６．５ｇ（６５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２２－２．５３（１４０Ｈ）；３．１２－３．２５（２Ｈ）；３．４３－３．８０（４Ｈ）；４．１７－４．５４（９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９４．５（計算（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：１８９４．２）。

【0714】

実施例Ａ１２：分子Ａ１２
分子２５：ファルネソールの水素化により得られる生成物
アルゴン下の、ファルネソール（６０．００ｇ、２６９．８２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２００ｍＬ）の溶液に、酸化白金（ＰｔＯ_２、６１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を１ａｔｍの二水素下に置き、次いで、６時間室温で攪拌する。セライトによる濾過およびＴＨＦ中でのすすぎ後、分子２５の黒色油を減圧下での濃縮後に得る。この化合物をさらに精製せずに使用する。
収率６１．６０ｇ（１００％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；０．８７（６Ｈ）；０．９０（３Ｈ）；１．０１－１．４３（１５Ｈ）；１．４７－１．６６（３Ｈ）；３．６２－３．７６（２Ｈ）。

【0715】

分子２６：分子２５の酸化により得られる生成物
分子２５（６１．６０ｇ、２６９．６８ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン／水混合物（１３５０ｍＬ／１０８０ｍＬ）の溶液に、テトラメチルアンモニウムブロミド（４６．９５ｇ、１４５．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（４１６ｍＬ、７．２８ｍｏＬ）、次いで、ＫＭｎＯ_４（１２７．８５ｇ、８０９．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、連続して添加し、その間、温度を１１～１３℃で維持する。次いで、反応媒体を４時間３０分間、還流することにより攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、３７％ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）により、ｐＨ１まで酸性化する。Ｎａ_２ＳＯ_３（１８６．９４ｇ）を漸進的に添加し、その間、温度を０～１０℃で維持し、媒体を完全に無色になるまで攪拌する。媒体をｐＨ１まで、３７％ ＨＣｌ溶液により酸性化し、次いで、水（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加する。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、１０％ ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、水（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子２６の黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ）による精製後に得る。
収率５４．７９ｇ（８４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；０．８７（６Ｈ）；０．９７（３Ｈ）；１．０３－１．４３（１３Ｈ）；１．５２（１Ｈ）；１．９１－２．０１（１Ｈ）；２．１１－２．１８（１Ｈ）；２．３２－２．３９（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）：２４１．３（計算（［Ｍ－Ｈ］^－）：２４１．２）。

【0716】

分子２７：分子２６とＬ－プロリネート（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ）の間のカップリングにより得られる生成物
０℃の、分子２６（５４．７０ｇ、２２５．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５００ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３．４６ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１７．９２ｍＬ、６７６．９７ｍｍｏｌ）、メチルＬ－プロリネート塩酸塩（５６．０６ｇ、３３８．４９ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（６４．８９ｇ、３３８．４９ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１８時間攪拌する。次いで、媒体をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、これにより、分子２７の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率７７．１５ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７９－０．８９（１２Ｈ）；０．９８１．４３（１３Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．７０－２．３２（７Ｈ）；３．３３－３，４２（０．４Ｈ）；３．４６－３．５７（１．６Ｈ）；３．５９（２．４Ｈ）；３．６７（０．６Ｈ）；４．２３－４．３２（０．８Ｈ）；４．５３－４．６２（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３５４．３）。

【0717】

分子２８：分子２７の鹸化により得られる生成物
分子２７（７７．１５ｇ、２１８．２２ｍｍｏｌ）を含む１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（１４５４ｍＬ）の溶液に、０℃の、ＬｉＯＨ（７．８４ｇ、３２７．３３ｍｍｏｌ）の水溶液（７２７ｍＬ）を、一滴ずつ添加する。反応混合物を０℃で１８時間、次いで、室温で５時間攪拌する。有機溶媒を減圧下で蒸発させる。水（５００ｍＬ）、１０％ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（８００ｍＬ）を添加し、相を分離する。水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。有機相を再び合わせ、水（５００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、これにより、分子２８の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率７１．７２ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７３－０．９５（１２Ｈ）；０．９５－１．４２（１３Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．６５－２．３２（７Ｈ）；３．２４－３．６４（２Ｈ）；４．１３－４，２８（０．８Ｈ）；４．３７－４．５０（０．２Ｈ）；１２．４４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３４０．３）。

【0718】

分子Ａ１２
分子Ａ１２を、２－クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（３４．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）において、従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）法により得る。

【0719】

エチレンジアミン（１０．０当量）のグラフティングをＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0720】

保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨ（３．０当量）および分子２８（３．０当量）のカップリングを１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して２．０当量）の存在下で実施する。

【0721】

Ｆｍｏｃ保護基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジンの溶液（１０Ｖ）（リジンとのカップリング後）または５０％モルホリンを含むＤＭＦ溶液（グルタミン酸のカップリング後）を用いて除去する。

【0722】

生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を用いて切断する。蒸発後、残渣をＭｅＴＨＦ（４５０ｍＬ）中で可溶化し、有機相をＮａＨＣＯ_３水溶液（３×４５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール、ＮＨ４ＯＨ）により精製する。
収率：１３．９５ｇ（７工程にわたり全体で３１％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７３－０．９１（２４Ｈ）；０．９６－２．４１（５６Ｈ）；２．７２（２Ｈ）；２．８９－３．１０（２Ｈ）；３．１５－３．２６（２Ｈ）；３．２６－３．５１（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．９９－４．５０（５Ｈ）；６．０７（２Ｈ）；７．５９－８．３９（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１１１８．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１１１７．８）。

【0723】

実施例Ａ１３：分子Ａ１３
分子２９：Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミンにより開始されるγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の重合により得られる生成物
反応器内で、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（３９．４４ｇ、１４９．８２ｍｍｏｌ）を２５℃のＤＭＦ（８１ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、－１０℃まで冷却し、次いで、ＢｏｃＥＤＡ（６．００ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。反応媒体を０℃で３時間攪拌し、次いで、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３．３３Ｍ、１１．８ｍＬ、３９．２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で攪拌し、次いで、氷浴により冷却させたＭｅＯＨ／ＩＰＥ溶液（１２５ｍＬ／４９５ｍＬ）上に流す。６５時間室温で攪拌した後、沈殿物を焼結濾過し、ＩＰＥ（２×９０ｍＬ）で洗浄し、３０℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率：２１．７１ｇ（５４％）
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４．９
塩酸塩としての分子２９の計算した平均モル質量は１２７０．９ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ）；１．７２－２．０９（９．８Ｈ）；２．２３－２．６０（９．８Ｈ）；２．８６－３．１９（４Ｈ）；３．８５（１Ｈ）；４．１４－４．５２（３．９Ｈ）；４．８６－５．２３（９．８Ｈ）；６．３３－６．８５（１Ｈ）；７．０９－７．５５（２４．５Ｈ）；７．８８－８．４２（６．９Ｈ）；８．６７（１Ｈ）。

【0724】

分子３０：ミリストイルクロリドと分子２９の間のカップリングにより得られる生成物
塩酸塩としての分子２９（１２．４６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１５ｍＬ）中での可溶化後、溶液を０℃まで冷却する。次いで、トリエチルアミン（２．３５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、およびミリストイルクロリド（３．１６ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１６ｍＬ）の溶液を連続して添加する。反応媒体を０℃で４時間、次いで、温度で２時間攪拌し、その後、ＩＰＥ（９２０ｍＬ）上に流す。１４時間室温で攪拌した後、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（２×１４５ｍＬ、次いで、１００ｍＬ）で洗浄し、３０℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率：９．７７ｇ（６９％）
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：５．１
分子３０の計算した平均モル質量は１４８８．７ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７－１．５１（２９Ｈ）；１．５１－１．６４（２Ｈ）；１．８０－２．７５（２２．４Ｈ）；２．９８－３，７３（４Ｈ）；３．８４－４．５０（５．１Ｈ）；４．８６－５．３２（１０．２Ｈ）；５．７１－６．４７（１Ｈ）；６．７２－８．３８（３１．６Ｈ）。

【0725】

分子Ａ１３
０℃の、分子３０（４．７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３１ｍＬ）を添加する。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下、室温で濃縮する。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解させ、次いで、減圧下、室温で乾燥濃縮する。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で可溶化し、ｐＨ＝１０．４の炭酸塩緩衝水溶液（３２６ｍＬ、次いで、２×２００ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、２×２００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、次いで、４０℃にて減圧下で乾燥濃縮させる。
収率：３．９６ｇ（８８％）
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：５．２
塩酸塩の形態の分子Ａ１３の計算した平均モル質量は、１４４６．９ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＴＦＡ－ｄ、ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ）；１．１７－１．４７（２０Ｈ）；１．６０－１．７４（２Ｈ）；１．９９－２．７８（２２．８Ｈ）；３．４１－４．０５（４Ｈ）；４．６２－４．８３（５．２Ｈ）；５．０５－５．３５（１０．４Ｈ）；６．９９－８．０２（２６Ｈ）。

【0726】

実施例Ａ１４：分子Ａ１４
分子３１：分子１４とＢｏｃ－エチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１４（１２．００ｇ、４０．３５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＥＤＡ（７．７６ｇ、４８．４２ｍｍｏｌ）に適用して、分子３１の無色油を得、さらに精製せずに使用する。
収率：１７．４０ｇ（９４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ）；１．１１１．６８（１８Ｈ）；１．４１（９Ｈ）；１．８０－２．３８（６Ｈ）；３．０６－３．３５（４Ｈ）；３．３７－３．４９（１Ｈ）；３．５１－３，７３（１Ｈ）；４．２６－４．３１（０．１Ｈ）；４．４５－４．５２（０．９Ｈ）；４．９１－５．１９（１Ｈ）；６．９７（１Ｈ）；７．２３（０．９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４４０．３）。

【0727】

分子Ａ１４
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、ＤＣＭ溶液中の分子３１（８．８５ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）に適用した後、分子Ａ１４の白色固体を、塩基性洗浄、減圧下での濃縮、次いで、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：６．５３ｇ（９６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７－１．５６（２０Ｈ）；１．６８－２．０３（４Ｈ）；２．０９－２．２９（２Ｈ）；２．５０－２．５８（２Ｈ）；２．９６－３．１１（２Ｈ）；３．２１－３．５９（２Ｈ）；４．１７－４．２１（０．６５Ｈ）；４．２５－４．２９（０．３５Ｈ）；７．６８（０．６５Ｈ）；８．００（０．３５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３４０．３）。
．３）。

【0728】

分子Ａ１５
分子Ａ１５を、２－クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（１６．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）における、従来の固相ペプチド合成方（ＳＰＰＳ）により得る。

【0729】

エチレンジアミン（２０．０当量）のグラフティングをＤＣＭ（１０Ｖ）中で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0730】

保護Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨアミノ酸（３．０当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯＨ（４．０当量）および分子１１（３．０当量）のカップリングを、ＤＭＦ（１０Ｖ）中（Ｌｙｓおよび分子１１のカップリング）、または１：１ＤＣＭ／ＤＭＦの混合物（１０Ｖ）中（Ｇｌｕカップリング）、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。

【0731】

Ｆｍｏｃ保護基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）（リジンとのカップリング後）または１％ ＤＢＵのＤＭＦ溶液（グルタミン酸とのカップリング後）を用いて除去する。

【0732】

生成物を樹脂から５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中で可溶化し、有機相をｐＨ１０の炭酸塩緩衝水溶液（１Ｍ）（２×４００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール、ＮＨ_４ＯＨ）、続いてアセトニトリル中での再結晶により精製する。
収率：１６．２０ｇ（７工程にわたり全体で７０％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１１－２．５７（７２Ｈ）；２．５０－５．５７（２Ｈ）；２．９０－３．０８（４Ｈ）；３．３６－３．６１（４Ｈ）；４．０６－４．４３（５Ｈ）；５．０８（４Ｈ）；７．２７－７．４０（１０Ｈ）；７．５１－８．３１（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１２４２．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１２４１．９）。

【0733】

実施例Ａ１６：分子Ａ１６
分子３２：ＳＰＰＳにより得られる生成物
分子３２を、２－クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（５０．０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ／ｇ）における、従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により得る。

【0734】

第１のＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨアミノ酸（１．３当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（２．６当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0735】

保護Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨアミノ酸（１．３当量）、および分子１１（３．０当量）のカップリングを、ＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。

【0736】

Ｆｍｏｃ保護基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。

【0737】

生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。
減圧下での濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル中でのトリチュレーションにより精製する。
収率：３５．７８ｇ（９０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９－１．３５（２０Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５５－１．６７（２Ｈ）；１．９０－２．４６（１４Ｈ）；３．４６－３．５４（１Ｈ）；３．６３－３．７１（１Ｈ）；４．３３－４．４０（１Ｈ）；４．４３－４．５２（２Ｈ）；７．３５（０．０５Ｈ）；７．４０（０．０５Ｈ）；７．６３（０．９５Ｈ）；７．９４（０．９５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９６．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６９６．５）。

【0738】

分子３３：分子３２とＮ－ＣＢｚエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３２（３０．０ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）およびＮ－ＣＢｚエチレンジアミン塩酸塩（ＣＢｚＥＤＡ・ＨＣｌ、１１．９３ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ、８６．２２ｍｍｏｌ）の存在下で適用して、分子３３のベージュ固体を得る。それを、追加の精製なしで使用する。
収率：３７．６ｇ（１００％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９－１．３４（２０Ｈ）；１．４２（９Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５２－２．５４（１６Ｈ）；３．１６－３．７０（６Ｈ）；４．０８－４．１５（１Ｈ）；４．１９－４．２５（１Ｈ）；４．４３－４．５３（１Ｈ）；５．００（１Ｈ）；５．０８（１Ｈ）；６．５６（１Ｈ）；７．００（１Ｈ）；７．２４－７．３７（５Ｈ）；７．５９（１Ｈ）；８，４１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：８７２．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８７２．６）。

【0739】

分子Ａ１６
分子３３（３７．６ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３７６ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（３，７６ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（７ｂａｒ）下に置き、室温で７２時間攪拌する。焼結Ｐ４上、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＴＦＥ親水性メンブレン上での触媒の濾過後、濾液を減圧下で蒸発させ、粘着性油の形態の分子Ａ１６を得る。
収率：３１．０６ｇ（９８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９－１．３５（２０Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４６（９Ｈ）；１．５６－１．６７（２Ｈ）；１．９２－２．１２（６Ｈ）；２．２４－２．５４（８Ｈ）；２．７１（２Ｈ）；２．９０（２Ｈ）；３．２２－３．３２（１Ｈ）；３．４２－３．５１（１Ｈ）；３．５５－３．６４（１Ｈ）；３．７３－３．８１（１Ｈ）；４．１３－４．２１（１Ｈ）；４．２６－４．３３（１Ｈ）；４．３９－４．４８（１Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；７．７１（１Ｈ）；８．４５（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３８．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７３８．５）。

【0740】

分子Ａ１７
分子Ａ１７を、２－クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（６４．６６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）における従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により得る。

【0741】

エチレンジアミン（１０．０当量）のグラフティングをＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0742】

保護Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨアミノ酸（１．５当量）および分子２８（１．５当量）のカップリングを、グルタミン酸のカップリングのために１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（１０Ｖ）中、または分子２８のカップリングのためにＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して２．０当量）の存在下で実施する。

【0743】

Ｆｍｏｃ保護基を、５０：５０ＤＭＦ／モルホリン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。

【0744】

生成物を樹脂から５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣をＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中で可溶化し、有機相を５％ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水相を、ＭｅＴＨＦ（１×１５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機相を再び合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過する。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１．２５Ｍ）を添加し、次いで、媒体を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン、メタノール）上で精製し、分子Ａ１７の塩酸塩を淡褐色固体の形態で得る。
収率：１２．４８ｇ（５工程にわたり全体で３０％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７６－０．９０（１２Ｈ）；０．９７－１．４１（１３Ｈ）；１．４５－１．５５（１Ｈ）；１．６８－２．４０（１１Ｈ）；２．７７－２．９２（２Ｈ）；３．２０－３．６４（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．１５－４．４９（２Ｈ）；７．９０－８．４８（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５２５．４）。

【0745】

実施例Ａ１８：分子Ａ１８
分子３４：フィトールの水素化により得られる生成物
フィトール（２６０．００ｇ、８７８．７８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．２５Ｌ）の溶液に、アルゴン下、水中の５０％ラネーニッケル（３０．７５ｇ、１７５．３６ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を１ｂａｒの水素下に置き、次いで、８日間、室温で攪拌する。セライト／シリカ／セライトのパッド上での、エタノール中ですすぎながらの濾過後、分子３４の無色油を減圧下での濃縮後に得る。
収率：２６１．４０ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．８９（３Ｈ）；１．００－１．４６（２２Ｈ）；１．４６－１．６８（３Ｈ）；３．６１－３．７３（２Ｈ）。

【0746】

分子３５：分子３４の酸化により得られる生成物
分子２６の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３４（２９．００ｇ、９７．１３ｍｍｏｌ）に適用して分子３５の黄色油を得る。
収率：２８．７０ｇ（９４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．９７（３Ｈ）；１．００－１．４１（２０Ｈ）；１．５２（１Ｈ）；１．９６（１Ｈ）；２．１４（１Ｈ）；２．３５（１Ｈ）；１１．３１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．１（計算（［Ｍ－Ｈ］^－）：３１１．３）。

【0747】

分子３６：分子３５とＬ－プロリネート（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ）の間のカップリングにより得られる生成物
分子２７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３５（１８．００ｇ、５７．５９ｍｍｏｌ））およびＬ－プロピオン酸メチル塩酸塩（１４．３１ｇ、８６．３９ｍｍｏｌ）に適用して、分子３６の黄色油を得る。
収率：２３．２０ｇ（９５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７８－０．８９（１５Ｈ）；０．９７－１．４３（２０Ｈ）；１．４３－１．５６（１Ｈ）；１．７０－１．９６（４Ｈ）；１．９６－２．３２（３Ｈ）；３．３３－３．５６（２Ｈ）；３．５９（０．６Ｈ）；３．６７（２．４Ｈ）；４．２７（０．８Ｈ）；４．５７（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４２４．４）。

【0748】

分子３７：分子３６の鹸化により得られる生成物
分子２８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３６（２１．０５ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）に適用して分子３７の黄色油を得る。
収率：２０．４０ｇ（９９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７７－０．９１（１５Ｈ）；０．９７－１．４３（２０Ｈ）；１．４３－１．５６（１Ｈ）；１．６７－１．９６（４Ｈ）；１．９６－２．２９（３Ｈ）；３．２６－３．５６（２Ｈ）；４．２０（０．８Ｈ）；４．４１（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４１０．４）。

【0749】

分子Ａ１８
分子Ａ１８を、２－クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（２６．７２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）における従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により得る。

【0750】

分子Ａ１７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、４，７，１０－トリオキサ－１，１３－トリデカンジアミン（ＴＯＴＡ、６８．３０ｇ、３１０．０ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨ（２３．７７ｍｍｏｌ、６２．００ｍｍｏｌ）および分子３７（１９．０４ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ１８の黄色油を得る。
収率：５．５３ｇ（５工程にわたり全体で２３％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７６－０．８９（１５Ｈ）；０．９７－２．３８（３６Ｈ）；２．７７－２．８７（２Ｈ）；３．００－３．１７（３Ｈ）；３．３２－３．５４（１３Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．０９－４．１８（０．７５Ｈ）；４．２０－４．２９（１Ｈ）；４．３９－４．４７（０．２５Ｈ）；７．６３－８．３６（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５５．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７５５．６）。

【0751】

実施例Ａ１９：分子Ａ１９
分子Ａ１９を、ＳＰＰＳ工程中に、分子１１の代わりに分子１４を使用して、分子Ａ１６と同じように合成する。
全体収率（３工程）：３２．６ｇ（８１％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２０１．３５（１６Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４６（９Ｈ）；１．５６－１．６８（２Ｈ）；１．９３－２．１１（６Ｈ）；２．２４－２．５５（１０Ｈ）；２．８５（２Ｈ）；３．１９－３．２９（１Ｈ）；３．３８－３．４８（１Ｈ）；３．５５－３．６４（１Ｈ）；３．７４－３．８２（１Ｈ）；４．１４－４．２１（１Ｈ）；４．２５－４．３２（１Ｈ）；４．４１－４．５０（１Ｈ）；７．０３（１Ｈ）；７．６９（１Ｈ）；８．４２（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１０．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７１０．５）。

【0752】

実施例Ａ２０：分子Ａ２０
分子Ａ２０を、２－クロロトリチルクロライド（ＣＴＣ）樹脂（４０．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）における従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により得る。

【0753】

エチレンジアミン（２０．０当量）のグラフティングをＤＣＭ（１０Ｖ）中で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0754】

保護Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨアミノ酸（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２．５当量）および分子１１（２．５当量）のカップリングをＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。

【0755】

Ｆｍｏｃ保護基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。

【0756】

生成物を樹脂から５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣を水（６００ｍＬ）中で可溶化し、溶液のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加することにより７に調整し、次いで、生成物を凍結乾燥する。凍結乾燥物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、白色固体の形態の分子Ａ２０を得る。
収率：２４．６ｇ（７工程で全体で５０％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＭｅＯＤ－ｄ４、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．１８－２．４５（６８Ｈ）；２．４５－２．６０（２Ｈ）；３．０５－３．１１（２Ｈ）；３．１１－３．１９（１Ｈ）；３．２３－３．３３（１Ｈ）；３．４３－３．６６（４Ｈ）；３．８２－３．９４（２Ｈ）；４．１０－４．５１（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１０６１．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１０６１．８）。

【0757】

パートＢ－疎水性コポリアミノ酸の合成
ｉ）式ＸＸＸａ、ＸＸＸｂおよびＸＸＸｂ’、ＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸

【化92】

コポリアミノ酸Ｂ１：その端部の１つで分子Ａ１により修飾され、２８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（８．９５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、前にオーブン乾燥させた受理フラスコにおいて無水ＤＭＦ（３４ｍＬ）中で可溶化させる。混合物を４℃まで冷却し、次いで、分子Ａ１（１．６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（６．６ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。混合物を４℃から室温まで、６８時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。溶媒の半分を減圧下で蒸留し、次いで、反応媒体を室温まで冷却し、一滴ずつ、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）に、撹拌しながら注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。固体（７．９ｇ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）中で希釈し、次いで、３３％ 臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸溶液（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ、０℃で添加する。溶液を２時間室温で攪拌し、次いで、１：１（ｖ／ｖ）ジイソプロピルエーテル／水の混合物（３６０ｍＬ）上に、撹拌しながら、一滴ずつ、滴下する。２時間攪拌した後、不均一混合物を一晩放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×３０ｍＬ）、次いで、水（２×３０ｍＬ）で連続して洗浄する。得られた固体を水（２００ｍＬ）中で可溶化し、１Ｎソーダ水溶液を添加することにより、ｐＨを７に調整する。水（６５ｍＬ）を添加する。混合物を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を約理論２５ｇ／Ｌまで濃縮し、ｐＨを７に調整し、水溶液を０．２μｍに通して濾過する。この溶液を水およびアセトンで希釈し、３０％アセトン質量を含む１２ｇ／Ｌ溶液を得、次いで、それを活性炭フィルタ（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。アセトンを蒸留し（４０℃、１００ｍｂａｒ）、溶液を０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：１７．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：２６
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３８
コポリアミノ酸Ｂ１の計算した平均モル質量は４９９４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（較正）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ

【0758】

コポリアミノ酸Ｂ２：分子Ａ２（エステルは鹸化されている）により修飾され、５２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２－１：ヘキシルアミンにより開始される、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の重合由来のポリ－Ｌ－グルタミン酸
ジャケット付き反応器において、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（５００ｇ、１．９０ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１１００ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン（６．２７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を迅速に導入する。混合物を０℃で５時間、０℃から２０℃まで７時間、次いで、２０℃で７時間攪拌する。次いで、反応媒体を６５℃まで２時間加熱し、５５℃まで冷却し、メタノール（３３００ｍＬ）を１時間３０分にわたり、導入する。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１８時間攪拌する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２×８００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させ、ポリ（γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸）（ＰＢＬＧ）を得る。

【0759】

ＰＢＬＧ（１８０ｇ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、４５０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（３６ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（１０ｂａｒ）下に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却および焼結Ｐ４上での触媒の濾過、次いで、０．２μｍ Ｏｍｎｉｐｏｒｅ親水性ＰＴＦＥメンブレンに通す濾過後、ｐＨ２の水溶液（２７００ｍＬ）を、一滴ずつ、ＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって撹拌しながら注ぐ。１８時間攪拌した後、白色沈殿物を濾過により回収し、水（４×２２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させる。

【0760】

コポリアミノ酸Ｂ２
コポリアミノ酸Ｂ２－１（１５．０ｇ）を４０℃のＤＭＦ（２３０ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１１．５７ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子Ａ２（１０．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（２．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を撹拌しながら、完全に溶解するまで、わずかに加熱する。２５℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子Ａ２の溶液、２－ヒドロキシピリジンのＮ－オキシド（ＨＯＰＯ、３．８１ｇ、３４．３ｍｍｏＬ）、次いで、ＥＤＣ（６，５８ｇ、３４，３ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応媒体を２５℃で２時間攪拌し、０．２ｍｍ織フィルタに通して濾過し、２．６Ｌの、１５質量％ ＮａＣｌおよびＨＣｌ（ｐＨ２）を含む水上に、撹拌しながら、一滴ずつ、滴下する。添加の終わりに、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて２に再調整し、懸濁液を一晩放置する。沈殿物を濾過により収集し、次いで、２×１００ｍＬの水ですすぐ。得られた白色固体を１．２Ｌの水中で、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７まで、撹拌しながら、徐々に添加することにより可溶化させ、次いで、溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過する。エタノール（３０質量％）を添加し、次いで、溶液を、活性炭フィルタ（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を、撹拌しながら、ｐＨ１３まで徐々に添加し、次いで、混合物を２時間攪拌する。３７％ ＨＣｌ溶液を添加することによりｐＨ７まで中和した後、得られた透明溶液を０．９％ ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２２．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２の計算した平均モル質量は９３０１ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５２００ｇ／ｍｏｌ。

【0761】

コポリアミノ酸Ｂ３：分子Ａ３（エステルは鹸化されている）により修飾され、４９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２－１（１２．０ｇ）を４０℃のＤＭＦ（９２ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、９．２５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子Ａ３（７．５１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．３９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２７ｍＬ）の溶液を調製する。２５℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子Ａ３の溶液、２－ヒドロキシピリジンのＮ－オキシド（ＨＯＰＯ、３．０５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（５．２６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分後、反応媒体を２５℃で２時間攪拌し、０．２ｍｍ織フィルタに通して濾過し、１５質量％ ＮａＣｌおよびＨＣｌ（ｐＨ２）を含む９５０Ｌの水上に、撹拌しながら、一滴ずつ、滴下する。この添加の終わりに、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて、ｐＨを２に再調整し、懸濁液を一晩放置する。沈殿物を濾過により収集し、次いで、３×１００ｍＬの水ですすぐ。得られた白色固体を１Ｌの水中で、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７まで、撹拌しながら徐々に添加することにより、可溶化させる。可溶化が完了するとすぐに、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加することにより、ｐＨをｐＨ１２に２時間にわたり、次いで、ｐＨ１３に１時間わたり調整する。３７％ ＨＣｌ溶液を添加することにより、ｐＨ７まで中和した後、この溶液を水およびエタノールで希釈し、３０質量％エタノールを含む１２ｇ／Ｌ溶液を得、次いで、それを活性炭フィルタ（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。得られた溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２０．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ３の計算した平均モル質量は８９７７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ。

【0762】

コポリアミノ酸Ｂ４：分子Ａ４（エステルは鹸化されている）により修飾され、４７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ４の塩酸塩（７．１２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（１２．０ｇ）に適用して、分子Ａ４（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１９．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ４の計算した平均モル質量は８８０９ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４７００ｇ／ｍｏｌ。

【0763】

コポリアミノ酸Ｂ５：分子Ａ５（エステルは鹸化されている）により修飾され、５４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ５の塩酸塩（９．７１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（１２．０ｇ）に適用して、分子Ａ５（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２０．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ５の計算した平均モル質量は９９３９ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５４００ｇ／ｍｏｌ。

【0764】

コポリアミノ酸Ｂ７：その端部の１つで分子Ａ７により修飾された、２５００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ７（２．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびｙ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１５．８９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ７により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２０．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：２６
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３８
コポリアミノ酸Ｂ７の計算した平均モル質量は３８９３ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２５００ｇ／ｍｏｌ

【0765】

コポリアミノ酸Ｂ１３：その端部の１つで分子Ａ１１（エステルは脱保護されている）により修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
ジャケット付き反応器において、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２４．５０ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン（０．５６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を迅速に導入する。混合物を０℃で４８時間攪拌し、次いで、連続して、分子Ａ１１（９．５１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液、ＨＯＰＯ（５６４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９７３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を０℃で１時間、０℃～２０℃で２時間、次いで、２０℃で１６時間攪拌する。次いで、この溶液を、１：１Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（１０Ｖ）上に、室温で、撹拌しながら注ぐ。４時間攪拌した後、白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）および１：１Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄する。

【0766】

得られた固体をＴＦＡ（２２０ｍＬ）中で可溶化させ、室温で２時間３０分攪拌する。次いで、この溶液を水（１０Ｖ）に、室温で、撹拌しながら注ぎ入れる。２時間３０分の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。

【0767】

得られた固体をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、２１０ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（２．１ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（６ｂａｒ）下に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却、および焼結Ｐ４上での、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＴＦＥ親水性メンブレンに通す触媒の濾過後、１５％ ＮａＣｌを含むｐＨ２の水溶液（６Ｖ）を、一滴ずつ、ＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって、撹拌しながら注ぐ。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。得られた固体を水（６００ｍＬ）中で、１Ｎソーダ水溶液を添加することにより、ｐＨを７に調整することにより可溶化させる。次いで、ｐＨをｐＨ１２に調整し、溶液を１時間攪拌する。ｐＨ７まで中和した後、溶液を０．２μｍに通して濾過し、エタノールで希釈して、３０質量％のエタノールを含む溶液を得、次いで、活性炭フィルタ（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。得られた溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、０．９％ ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２３．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）＝２４、よって、ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１３の計算した平均モル質量は５３７７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ。

【0768】

コポリアミノ酸Ｂ１４：その端部の１つで分子Ａ１２（エステルは脱保護されている）により修飾され、３３００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４－１：その端部の１つで分子Ａ１２により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ベンジル
γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（５０．００ｇ、１８９．３９ｍｍｏｌ）を、前にオーブン乾燥させた受理フラスコにおいて、無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ１２（９．６５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、一滴ずつ、ジイソプロピルエーテル（１．８Ｌ）に、撹拌しながら注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで、３０℃で真空乾燥させ、白色固体を得る。
コポリアミノ酸Ｂ１４

【0769】

コポリアミノ酸Ｂ１４－１を（ＤＭＡｃ、２５０ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（５．０ｇ）をアルゴン雰囲気において添加する。混合物を水素雰囲気（１０ｂａｒ）に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却、および、焼結触媒濾過Ｐ４、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＴＦＥ親水性メンブレンによる濾過後、ｐＨ２の水溶液（６Ｖ）を、４５分の期間にわたって、撹拌しながら、ＤＭＡｃ溶液上に、一滴ずつ流す。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。得られた固体を、水（１．２５Ｌ）中で、１Ｎソーダ水溶液を添加することにより、ｐＨを７に調整して、可溶化させる。次いで、ｐＨをｐＨ１３に調整し、溶液を３時間攪拌する。ｐＨ７に中和した後、溶液を０．２μｍにより濾過し、エタノールで希釈し、３０質量％のエタノールを含む溶液を得、次いで、活性炭フィルタ（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。得られた溶液を０．４５μｍフィルタにより濾過し、次いで、０．９％ ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）＝２４、よって、ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１４の計算した平均モル質量は４７２０ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ。

【0770】

コポリアミノ酸Ｂ１５：分子Ａ１３（エステルは脱保護されている）により修飾され、４４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１３の塩酸塩（３．３９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（２．０４ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む水混合物中でのｐＨ１３での５時間の鹸化工程と共に、適用して、分子Ａ１３（エステルが脱保護されている）により修飾されポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１５の計算した平均モル質量は１２２０７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４４００ｇ／ｍｏｌ。

【0771】

コポリアミノ酸Ｂ１７：その端部の１つで分子Ａ１５（エステルが脱保護されている）により修飾され、１０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１５（１０．８５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２３．００ｇ、８７．３７ｇ）に、ｐＨ１２で２時間の鹸化工程と共に、適用して、その端部の１つで分子Ａ１５（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２３．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：１０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１
コポリアミノ酸Ｂ１７の計算した平均モル質量は２５７６ｇ／ｍｏｌである。
水性ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝１０００ｇ／ｍｏｌ。

【0772】

コポリアミノ酸Ｂ１８：分子Ａ１６（エステルは脱保護されている）により修飾され、５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１６（３１．０６ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（３６．８０ｇ）に適用して、ベージュ固体を、酸沈殿工程後に得る。この固体をＴＦＡ（１００ｇ／Ｌ）中で希釈し、混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、溶液を、水（３Ｖ）上に、撹拌しながら、一滴ずつ、注ぐ。１６時間攪拌した後、沈殿物を濾過により回収し、次いで、水で洗浄する。得られた固体を、１０Ｎソーダ水溶液を添加することによりｐＨを７に調整して、水中で可溶化させる。可溶化が完了するとすぐに、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加することにより、ｐＨをｐＨ１２に１時間調整する。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することにより、ｐＨ７まで中和した後、コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセス（炭素濾過および限外濾過）により、生成物を精製する。脱保護されたエステルを有する、分子Ａ１６により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１８の計算した平均モル質量は９８８４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５０００ｇ／ｍｏｌ。

【0773】

コポリアミノ酸Ｂ１９：分子Ａ１７（エステルが脱保護されている）により修飾され、４９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１７の塩酸塩（７．３５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（１１．４５ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む水混合物におけるｐＨ１３で３時間の鹸化工程と共に、適用して、分子Ａ１７（エステルが脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１９の計算した平均モル質量は９０６２ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ。

【0774】

コポリアミノ酸Ｂ２０：分子Ａ１８（エステルが脱保護されている）により修飾され、５８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１８の塩酸塩（５．４３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（６．００ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む水混合物におけるｐＨ１３での３時間の鹸化工程と共に、適用して、分子Ａ１８（エステルが脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２２．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２０の計算した平均モル質量は１０４４４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５８００ｇ／ｍｏｌ。

【0775】

コポリアミノ酸Ｂ２１：分子Ａ１９（エステルは脱保護されている）により修飾され、５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１９（３２．６４ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（４０．２０ｇ）に適用して、分子Ａ１９（エステルが脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２６．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２１の計算した平均モル質量は９７１６ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５０００ｇ／ｍｏｌ。

【0776】

コポリアミノ酸Ｂ２２：その端部の１つで分子Ａ２０により修飾され、１９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ２０（１３．２８ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ_３（５３ｍＬ）およびｙ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（７２．４６ｇ，２７５．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２７０ｍＬ）に、ｐＨ１２で、１時間３０分の鹸化工程と共に、適用して、その端部の１つで分子Ａ２０により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２７．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：２０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸Ｂ２２の計算した平均モル質量は４０８７ｇ／ｍｏｌである。
水性ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝１９００ｇ／ｍｏｌ。

【0777】

ｉｉ）式ＸＸＸａ、ＸＸＸｂおよびＸＸＸｂ’、ＸＸＸｂ’’によるコポリアミノ酸

【化93】

コポリアミノ酸Ｂ７’：その端部の１つで分子Ａ５ａにより修飾され、２６００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ７’－１：その端部の１つで分子Ａ５ａにより修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１０．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を前にオーブン乾燥させた受理フラスコにおいて、無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ５ａ（１．４７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９ｍＬ）に、撹拌しながら、一滴ずつ、注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、３０℃で真空乾燥させ、白色固体を得る。

【0778】

コポリアミノ酸Ｂ７’
コポリアミノ酸Ｂ７’－１（８．３３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＴＦＡ、１３２ｍＬ）中で希釈し、次いで、溶液を４℃まで冷却する。次いで、３３％ＨＢｒの酢酸溶液（９２．５ｍＬ、０．５２８ｍｏｌ）を、一滴ずつ添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよび水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（０．８Ｌ）上に、撹拌しながら一滴ずつ注ぐ。２時間攪拌した後、不均一混合物を一晩放置する。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×６６ｍＬ）で、次いで、水（２×６６ｍＬ）で洗浄する。次いで、得られた固体を水（６９０ｍＬ）中で、１Ｎソーダ水溶液を添加することによりｐＨを７に調整しながら、可溶化させる。可溶化後、理論的濃度を、水（３１０ｍＬ）を添加することにより理論２０ｇ／Ｌに調整し、溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。得られた溶液を０．２μｍフィルタに通して濾過し、２－８℃で保存する。
乾燥抽出物：１７．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：２４
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ７’の計算した平均モル質量は４４３０ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２６００ｇ／ｍｏｌ。

【0779】

実施例Ｂ８：コポリアミノ酸Ｂ８－その端部の１つで分子Ａ６ａにより修飾され、２４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ８－１：その端部の１つで分子Ａ６により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１９．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を前にオーブン乾燥させた受理フラスコにおいて無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ６ａ（１．６８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９Ｌ）に撹拌しながら、一滴ずつ、注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、３０℃で真空乾燥させ、白色固体を得る。

【0780】

コポリアミノ酸Ｂ８
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ８－１（１４．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ６ａにより修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２１．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：２３
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０４３
コポリアミノ酸Ｂ８の計算した平均モル質量は３９４８ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２４００ｇ／ｍｏｌ。

【0781】

コポリアミノ酸Ｂ１０：その端部の１つで分子Ａ８により修飾され、３１００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１０－１：その端部の１つで分子Ａ８により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
適切な容器において、分子Ａ８の塩酸塩（２．３０８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ４Ａ（１．５ｇ）、ならびにＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＮ １５０イオンの交換樹脂（１．５ｇ）を連続して導入する。１時間のコイル攪拌後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で可溶化し、重合反応において直接使用する。

【0782】

γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を前にオーブン乾燥させた受理フラスコにおいて無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、前に調製した分子Ａ８を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。次いで、反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９ｍＬ）に撹拌しながら、一滴ずつ、注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、３０℃で真空乾燥させ、白色固体を得る。

【0783】

コポリアミノ酸Ｂ１０
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１０－１（１５．２ｇ、６０．８ｇ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ８により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：３４．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：３１
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３２
コポリアミノ酸Ｂ１０の計算した平均モル質量は５３６７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３１００ｇ／ｍｏｌ。

【0784】

実施例Ｂ１１：コポリアミノ酸Ｂ１１－その端部の１つで分子Ａ９により修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１１－１：その端部の１つで分子Ａ９により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
好適な容器において、分子Ａ９の塩酸塩（２．０２３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ４Ａ（１．５ｇ）、ならびにＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＮ １５０イオンの交換樹脂（１．５ｇ）を連続して導入する。１時間のコイル攪拌後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で可溶化し、重合反応において直接使用する。

【0785】

コポリアミノ酸Ｂ８－１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、前に調製した分子Ａ９の溶液、およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２５．５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１１－１を得る。

【0786】

コポリアミノ酸Ｂ１１
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１１－１（１８．４ｇ、７７．３ｇ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ９により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：２９
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３４
コポリアミノ酸Ｂ１１の計算した平均モル質量は４８２８ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ。

【0787】

コポリアミノ酸Ｂ１２：その端部の１つで分子Ａ１０により修飾され、２７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１２－１：その端部の１つで分子Ａ１０により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ１０－１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１０の溶液（３．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１２．９９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１２－１を得る。

【0788】

コポリアミノ酸Ｂ１２
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１２－１（１３．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ１０により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１３．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈを使用して推定）：２４
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１２の計算した平均モル質量は４９２４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２７００ｇ／ｍｏｌ。

【0789】

パートＣＥ－コポリアミノ酸反例

【化94】

コポリアミノ酸ＣＥ１およびＣＥ２は、特許出願ＷＯ２０１７２１１９１６号において記載されるプロセスを用いて合成される。

【0790】

パートＣ－組成物
実施例Ｃ１：１００Ｕ／ｍＬでの速効型インスリン類似体溶液（ヒューマログ（登録商標））
この溶液は、ＥＬＩ ＬＩＬＬＹによりヒューマログ（登録商標）という名で販売されるインスリンリスプロの市販溶液である。この生成物は速効型インスリン類似体である。ヒューマログ（登録商標）中の賦形剤は、メタ－クレゾール（３．１５ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（１６ｍｇ／ｍＬ）、リン酸二ナトリウム（１．８８ｍｇ／ｍＬ）、酸化亜鉛（０．０１９７ｍｇの亜鉛イオン／ｍＬを有するため）、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨを調整するため（ｐＨ７－７．８））および水である。

【0791】

実施例Ｃ２：１００－６００Ｕ／ｍＬでの速効型インスリン類似体リスプロ溶液
これは、Ｇａｎ＆Ｌｅｅにより生成されるインスリンリスプロ粉末を使用して調製されたインスリンの溶液である。この製品は速効型インスリン類似体である。使用される賦形剤は、ｍ－クレゾール、グリセロール、酸化亜鉛、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨの調整のため（ｐＨ７－７．８））および水である。亜鉛濃度は１００ＵＩ／ｍＬのインスリンにつき３００μＭである。他の賦形剤の濃度は最終製剤において所望の濃度を得るためにリスプロの濃度の関数として変動する。

【0792】

実施例Ｃ３：１００Ｕ／ｍＬでの長時間作用型インスリン類似体溶液（ランタス（登録商標））
この溶液は、ランタス（登録商標）という名でＳＡＮＯＦＩにより販売される、インスリングラルギンの市販溶液である。この製品は長時間作用型インスリン類似体である。ランタス（登録商標）中の賦形剤は、塩化亜鉛（３０μｇ／ｍＬ）、ｍ－クレゾール（２．７ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（２０ｍｇ／ｍＬ）ポリソルベート２０（１６μＭ）、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨを調整するため（ｐＨ４））および水である。

【0793】

実施例Ｃ４：１００－４００Ｕ／ｍＬでのインスリングラルギンの溶液
これは、Ｇａｎ＆Ｌｅｅにより生成されるインスリングラルギン粉末を使用して調製されるインスリングラルギンの溶液である。この製品は長時間作用型インスリン類似体である。使用される賦形剤は、塩化亜鉛、ｍ－クレゾール、グリセロール、水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨの調整のため（ｐＨ４））および水である。亜鉛濃度は１００ＵＩ／ｍＬのインスリンにつき４６０μＭである。他の賦形剤の濃度は、最終製剤において所望の濃度を得るためにグラルギンの濃度の関数として変動する。

【0794】

パートＣＡ－インスリングラルギンを含む組成物
ＣＡ１の調製プロセス：液体形態（溶液）のインスリングラルギンおよび液体形態（溶液）のコポリアミノ酸を使用するプロセスによる、ｐＨ７．１でのコポリアミノ／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの希釈組成物の調製
ｐＨ７．１のコポリアミノ酸の親溶液に、メタ－クレゾールおよびグリセリンの濃縮溶液を添加し、濃度Ｃ_{親コポリアミノ酸／賦形剤}（ｍｇ／ｍＬ）のコポリアミノ酸の溶液を得る。添加する賦形剤の量を、ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの組成物中で、３５ｍＭのメタ－クレゾールおよび１８４ｍＭのグリセリンの濃度が得られるように調整する。

【0795】

滅菌容器内で、Ｃ３またはＣ４で記載される１００Ｕ／ｍＬの濃度のインスリングラルギンの溶液の体積Ｖ_{インスリングラルギン}を、ｐＨ７．１の希釈コポリアミノ酸組成物Ｃ_{希釈コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬが得られるように、Ｃ_{親コポリアミノ酸／賦形剤}（ｍｇ／ｍＬ）の濃度のコポリアミノ酸の溶液の体積Ｖ_{親コポリアミノ酸／賦形剤}に添加する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．１に調整し、溶液を、完全に可溶化するまで、４０℃で２時間静的条件下に置く。この視覚的に透明な溶液を４℃に置く。

【0796】

調製プロセスＣＡ２：希釈組成物の濃縮プロセスによる、コポリアミノ酸を用いた、ｐＨ７．１の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物の調製
実施例ＣＡ１に記載されるｐＨ７．１のコポリアミノ／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬの組成物を、再生セルロースの３ｋＤａメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにより販売されるＡｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ－１５）による限外濾過により濃縮する。この限外濾過工程の終わりに、残余分は透明であり、組成物中のインスリングラルギンの濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）により決定する。次いで、組成物中のインスリングラルギンの濃度を、３５ｍＭの最終ｍ－クレゾール濃度、５２μＭのＴｗｅｅｎ２０および３００ｍＯｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度を得るために、賦形剤ｍ－クレゾール／グリセリン／Ｔｗｅｅｎ２０の溶液中での希釈により、所望の値に調整する。ｐＨを測定し、ＮａＯＨおよび濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ７．１に調整する。ｐＨ７．１のこの溶液は、視覚的に透明であり、インスリングラルギンの濃度Ｃ_{インスリングラルギン}（Ｕ／ｍＬ）およびＣ_{コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ_{希釈コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）×Ｃ_{ｉｎｓｕグラルギン}（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）のコポリアミノ酸の濃度を有する。

【0797】

調製プロセスＣＡ３：液体形態（溶液）のインスリングラルギンおよび液体形態（溶液）のコポリアミノ酸を使用するプロセスによる、ｐＨ７．１のコポリアミノ／インスリングラルギンの濃縮組成物の調製
ｐＨ７．１のコポリアミノ酸の親溶液に、実施例Ｃ４に記載される賦形剤を含む、２２０－４００ＵＩ／ｍＬのグラルギンの溶液を添加する。グラルギン溶液中の賦形剤の濃度を、ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物中で３５ｍＭのメタ－クレゾール濃度および１８４ｍＭのグリセリンが得られるように調整する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．１に調整し、溶液を完全に可溶化するまで、４０℃のオーブン内で２時間静止下に置く。この視覚的に透明な溶液を、一体積のポリソルベート２０の濃縮溶液を添加して、５２μＭの最終濃度を得た後、４℃に置く。

【0798】

調製プロセスＣＡ３ａ：液体形態（溶液）のインスリングラルギンおよび液体形態（溶液）のコポリアミノ酸を使用するプロセスによる、ｐＨ７．１のコポリアミノ／インスリングラルギンの組成物の調製

【0799】

ｐＨ７．０－７．５のコポリアミノ酸の親溶液に、実施例Ｃ４に記載される賦形剤を含む、１００－２２０Ｕ／ｍＬのグラルギンの溶液を添加する。グラルギン溶液中の賦形剤の濃度を、コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物中で３５ｍＭのメタ－クレゾール濃度および２３０ｍＭのグリセリンが得られるように調整する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．５に調整し、溶液を完全に可溶化するまで、４０℃のオーブン内で２時間静止下に置く。得られた溶液は視覚的に透明である。

【0800】

調製プロセスＣＡ３ｂ：液体形態（溶液）のインスリングラルギンおよび液体形態（溶液）のコポリアミノ酸を使用するプロセスによる、ｐＨ７．１のコポリアミノ／インスリングラルギンの組成物の調製
ｐＨ７．０－７．５のコポリアミノ酸の親溶液に、塩化ナトリウムの溶液、および、実施例Ｃ４に記載される１００－２２０Ｕ／ｍＬのグラルギンの溶液を、この順序で添加する。グラルギン溶液中の賦形剤の濃度を、ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物中で３５ｍＭのｍ－クレゾール濃度および２３０ｍＭのグリセリンが得られるように調整する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．５に調整し、溶液を完全に可溶化するまで、４０℃のオーブン内で２時間静止下に置く。得られた溶液は視覚的に透明である。

【0801】

調製プロセスＣＡ２、ＣＡ３またはＣＡ３ａおよびＣＡ３ｂにより、コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物を、例えば、１００Ｕ／ｍＬ～３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン濃度を用いて調製した。

【0802】

実施例ＣＡ４：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ組成物の調製
コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ組成物を、Ｃ_{インスリングラルギン}＝２００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン濃度およびＣ_{コポリアミノ酸}のコポリアミノ酸濃度（ｍｇ／ｍＬ）が得られるように、ＣＡ２およびＣＡ３に記載されるプロセスにより調製する。

【0803】

これらの組成物は表１および１ａに提示される。

【表2】

【表3】

【0804】

コポリアミノ酸は、中性ｐＨでインスリングラルギンを可溶化し、透明溶液を得ることを可能にする。

【0805】

調製プロセスＣＡ５：ｐＨ７．１でインスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬを可溶化するための最低濃度の決定のためのプロトコル
７－７．５ｐＨのコポリアミノ酸の親溶液に、濃縮ｍ－クレゾールおよびグリセリン溶液を添加する。添加する賦形剤の量を、コポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬ組成物中で、３５ｍＭのメタ－クレゾール濃度および１８４ｍＭのグリセリン濃度が得られるように調整する。

【0806】

３ｍＬバイアルにおいて、実施例Ｃ３またはＣ４において記載される、０．５ｍＬの、１００Ｕ／ｍＬの濃度のインスリングラルギン溶液を、コポリアミノ酸／ｍ－クレゾール／グリセリン５０Ｕ／ｍＬ組成物が得られるように、０．５ｍＬの体積の、コポリアミノ酸／ｍ－クレゾール／グリセリンの溶液に添加する。濁りが現れる。濃ＮａＯＨを添加することによりｐＨを７．１に調整し、溶液を４０℃のオーブン内で一晩静止下に置く。この操作を様々な濃度のコポリアミノ酸に対して実施する。４０℃で一晩の後、試料を視覚的に検査し、１７３°の角度で、ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いる静的光散乱測定に供する。インスリングラルギンの可溶化を可能にするコポリアミノ酸の最低濃度は、ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン混合物が視覚的に透明であり、１０００ｋｃｐｓ（数千の光子／秒）以下の散乱強度を有する最も低い濃度として規定される。

【0807】

コポリアミノ酸の最低濃度が下記表１ｂに提示される。

【表4】

【0808】

コポリアミノ酸Ｂ２２、Ｂ７およびＢ１３は、０．８８ｍｇ／ｍＬ以下の質量濃度で、かつ、０．６４以下の疎水性／インスリングラルギンモル比で、インスリングラルギンを可溶化することを可能にする。

【表5】

【0809】

コポリアミノ酸Ｂ２、Ｂ３、Ｂ９、Ｂ１５、Ｂ１８、Ｂ１９およびＢ２１は、１．２５ｍｇ／ｍＬ以下の質量濃度で、かつ、０．４２以下のコポリアミノ酸／インスリングラルギンモル比で、インスリングラルギンを可溶化することを可能にする。

【0810】

調製プロセスＣＡ６：ｐＨ７．１で５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギンを可溶化するための最低濃度の決定
調製プロセスは、調製プロセスＣＡ５に従い、１つの違いを有する：ｐＨ７－７．５のコポリアミノ酸の親溶液に、ｍ－クレゾールおよびグリセリンの溶液に加えて、最終組成物の標的を達成するために、塩化ナトリウムの濃縮溶液を添加する。結果を、下記表１ｄに記載する。

【表6】

【0811】

塩の添加は、コポリアミノ酸Ｂ２２の濃度をグラルギンの可溶化閾値まで低下させることができる。

【0812】

パートＣＢ－インスリングラルギンおよびインスリンリスプロを含む組成物
調製プロセスＣＢ１：希釈コポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ１３．５（Ｕ／ｍＬ）組成物の調製
実施例ＣＡ１に記載されるｐＨ７．１の、体積Ｖ_{コポリアミノ酸／希釈インスリングラルギン}の希釈コポリアミノ酸／インスリングラルギン５０Ｕ／ｍＬに、一体積Ｖ_{インスリンリスプロ}のインスリンリスプロ１００Ｕ／ｍＬ溶液および水を添加し、コポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ１３，５（Ｕ／ｍＬ）組成物を得る。

【0813】

調製プロセスＣＢ２：ｐＨ７．１の濃コポリアミノ酸インスリングラルギン／インスリンリスプロの調製
実施例ＣＢ１で記載される、濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン４３（Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ１３．５組成物を、再生セルロースの３ｋＤａメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにより販売されるＡｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ－１５）を用いた限外濾過により濃縮する。この限外濾過工程の終わりに、残余分は透明であり、組成物中のインスリングラルギンの濃度を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）により決定する。次いで、組成物中のインスリングラルギンおよびインスリンリスプロの濃度を賦形剤ｍ－クレゾール／グリセリン／Ｔｗｅｅｎ２０の溶液中での希釈により所望の値に調整し、３５ｍＭの最終ｍ－クレゾール濃度、５２μＭのＴｗｅｅｎおよび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を得る。ｐＨを測定し、必要なら、濃ＮａＯＨおよびＨＣｌを添加することにより、ｐＨ７．１に調整する。視覚的に透明なｐＨ７．１のこの溶液は、インスリングラルギン濃度Ｃ_{インスリングラルギン}（Ｕ／ｍＬ）およびインスリンリスプロ濃度_{Ｃインスリンリスプロ}＝Ｃ_{インスリングラルギン}×０．３３およびコポリアミノ酸濃度Ｃ_{コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ_{希釈コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）×Ｃ_{インスリングラルギン}（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。
ＣＢ３の調製プロセス：ｐＨ７．１の濃コポリアミノ酸インスリングラルギン酸／インスリンリスプロの調製

【0814】

実施例ＣＡ３に記載される、ｐＨ７．１の体積Ｖ_{濃縮コポリアミノ酸／インスリングラルギン}のコポリアミノ酸／インスリングラルギンの濃縮組成物に、実施例Ｃ２に記載される体積Ｖ_{インスリンリスプロ}のリスプロ溶液を添加する。一体積のポリソルベート２０溶液を添加し、５２μＭの最終濃度を得る。視覚的に透明な、ｐＨ７．１の得られた溶液は、インスリングラルギン濃度Ｃ_{インスリングラルギン}（Ｕ／ｍＬ）、インスリンリスプロ濃度Ｃ_{インスリンリスプロ}＝Ｃ_{インスリングラルギン}×０．３３およびコポリアミノ酸濃度Ｃ_{コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ_{希釈コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）×Ｃ_{インスリングラルギン}（Ｕ／ｍＬ）／５０（Ｕ／ｍＬ）を有する。ｍ－クレゾールの濃度は３５ｍＭであり、グリセリンの濃度は２３０ｍＭである。

【0815】

ＣＢ４の調製プロセス：ｐＨ７．２の希釈コポリアミノ酸／インスリングラルギン７５Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ２５（Ｕ／ｍＬ）の調製
実施例ＣＡ３ａまたはＣＡ３ｂに記載される、ｐＨ７．２の、ある体積の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物に、実施例Ｃ２に記載されるある体積のリスプロ溶液を添加する。亜鉛濃度を、ＺｎＣｌ_２の濃縮溶液を添加することにより、０．５ｍＭに調整する。ｐＨを塩酸の濃縮溶液を添加することにより、７．２に調整する。得られた溶液は、視覚的に透明であり、７５Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン濃度および２５Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロ濃度を有する。ｍ－クレゾールの濃度は３５ｍＭであり、グリセリンの濃度は２３０ｍＭである。

【0816】

調製プロセスＣＢ５：ｐＨ７．２のコポリアミノ酸／インスリングラルギン１５０Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ５０Ｕ／ｍＬ組成物の調製
実施例ＣＡ４またはＣＡ５に記載される、ある体積の濃コポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物に、実施例Ｃ２に記載されるある体積のリスプロ溶液を添加する。亜鉛濃度を、ＺｎＣｌ_２の濃縮溶液を添加することにより、１ｍＭに調整する。ｐＨを塩酸の濃縮溶液を添加することにより、７．２に調整する。得られた溶液は、視覚的に透明であり、１５０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン濃度および５０Ｕ／ｍＬのインスリンリスプロ濃度を有する。ｍ－クレゾールの濃度は３５ｍＭであり、グリセリンの濃度は２３０ｍＭである。

【0817】

実施例ＣＢ２およびＣＢ３：ｐＨ７．１のコポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ６６Ｕ／ｍＬ組成物の調製
コポリアミノ酸／インスリングラルギン２００Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ６６Ｕ／ｍＬ組成物を、ＣＢ２およびＣＢ３に記載されるプロセスにより調製し、インスリングラルギン濃度Ｃ_{インスリングラルギン}＝２００Ｕ／ｍＬ、インスリンリスプロ濃度Ｃ_{インスリンリスプロ}＝６６Ｕ／ｍＬおよびコポリアミノ酸濃度Ｃ_{コポリアミノ酸}（ｍｇ／ｍＬ）を得る。

【0818】

これらの組成物は表２および２ａに提示される。

【表7】

【表8】

【0819】

実施例ＣＢ４およびＣＢ５：ｐＨ７．２の濃縮コポリアミノ酸／インスリングラルギン酸／インスリンリスプロ組成物の調製
コポリアミノ酸／インスリングラルギン７５Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ２５Ｕ／ｍＬの組成物およびコポリアミノ酸／インスリングラルギン１５０Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ５０Ｕ／ｍＬの組成物を、実施例ＣＢ４およびＣＢ５に記載されるプロセスにより調製する。

【表9】

【0820】

コポリアミノ酸は、インスリンリスプロの存在下、中性ｐＨで、インスリングラルギンを可溶化し、透明溶液に導くことを可能にする。

【0821】

パートＣＤ－結果
上記で調製した組成物の研究による、本発明による組成物の物理的安定性の証明
実施例ＣＤ１：２５℃での動的加速安定性
１ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギン組成物またはコポリアミノ酸／インスリングラルギン／食事インスリン組成物を充填した３ｍＬバイアルをオービタルシェーカー上に垂直に置く。シェーカーを２５℃のオーブンに入れ、バイアルを２５０ｒｐｍで振盪させる。視認可能な粒子または濁りの出現を検出するために、バイアルを毎日／毎週視覚的に検査する。この検査は、欧州薬局方の推奨により実施し（ＥＰ２．９．２０）：バイアルを少なくとも２０００Ｌｕｘにより照射し、白色バックグラウンドおよび黒色バックグラウンドの前で観察する。安定性の日数は、少なくとも２つのバイアルが視認可能な粒子を示す、または濁った時に対応する。

【0822】

コポリアミノ酸Ｂ４を用いた加速安定性の結果を表３に示す。

【表10】

【0823】

コポリアミノ酸Ｂ４は、インスリンリスプロの存在下、中性ｐＨで、インスリングラルギンを可溶化し、良好な物理的安定性を有する組成物に導くことを可能にする。

【0824】

実施例ＣＤ２：３０℃での静的加速安定性
１ｍＬのコポリアミノ酸／インスリングラルギン／食事インスリン組成物を充填した、少なくとも５つの３ｍＬカートリッジを静的条件下３０℃のオーブンに入れる。カートリッジを隔月に、視認可能な粒子または濁りの出現を検出するために、視覚的に検査する。この検査は、欧州薬局方の推奨により実施し（ＥＰ２．９．２０）：カートリッジを少なくとも２０００Ｌｕｘにより照射し、白色バックグラウンドおよび黒色バックグラウンドの前で観察する。安定性の週数は、参照標準と比べて、カートリッジの大半が視認可能な粒子を示す、または濁った時に対応する。

【0825】

静的条件下での加速安定性結果は下記表４に提示される。

【表11】

【0826】

実施例ＣＤ３：コポリアミノ酸／インスリングラルギン７５Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ２５Ｕ／ｍＬ組成物のアルブミンとの混合後のインスリングラルギンの沈殿
この試験は、生理的ｐＨおよびイオン強度で、アルブミンを含む模擬生理的媒体での注入後のインスリングラルギンの沈殿を強調する。これらの条件は、皮下注射中の組成物の挙動を模倣するのを可能にする。１００μＬの、コポリアミノ酸／インスリングラルギン７５Ｕ／ｍＬ／インスリンリスプロ２５Ｕ／ｍＬ組成物に、１００μＬの、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中の２０ｍｇ／ｍＬウシアルブミン溶液を添加する。組成物と混合した後、ＮａＣｌおよびリン酸の含量が、それぞれ１４０ｍＭおよび１０ｍＭとなるように、リン酸緩衝液（ＰＢＳまたはリン酸緩衝生理食塩水）を濃縮する。この媒体中でのグラルギンの沈殿を、３０分間の混合物の４５０ｎｍでの吸光度測定により、室温（２０－２５℃）でモニタする。吸光度測定を、マルチウェルプレートのＵＶ－可視リーダーを使用して実施する。

【0827】

吸光度は、プラトーに到達するまで増加する。グラルギン沈殿時間は、測定される吸光度がプラトーの値の８０％以上となるのに必要とされる時間として規定される。以上で記載される組成物を用いて得られた沈殿時間は表５で示される。

【表12】

【0828】

本発明のコポリアミノ酸／インスリングラルギン／インスリンリスプロ組成物は、皮下媒体をシミュレートする媒体との混合後、グラルギンの急速沈殿につながる。

【0829】

パートＤ：薬物動態
Ｄ１：インスリングラルギンおよびインスリンリスプロ製剤の薬物動態についての測定プロトコル
研究をイヌにおいて、コポリアミノ酸Ｂ２２／インスリングラルギン組成物（１５０Ｕ／ｍＬ）／インスリンリスプロ（５０Ｕ／ｍＬ）の投与後のインスリンの薬物動態を評価する目的で実施した。

【0830】

インスリングラルギン（インスリングラルギンおよびその主代謝産物Ｍ１の血中濃度の合計）およびインスリンリスプロの薬物動態プロファイルを、この組成物について得た。

【0831】

約１７．５時間絶食させた１０匹の動物に、０．６８Ｕ／ｋｇ用量のインスリンを皮下注射した。血液試料を投与後１６時間中、インスリンの薬物動態を追跡するためにとった。グラルギン、グラルギン－Ｍ１およびリスプロのレベルを特定の生物分析法を用いて決定した。

【0832】

下記は決定した薬物動態パラメータである：
－それぞれ、投与後０～１時間、０～２時間および１０～１６時間の時間の関数としての、インスリングラルギン濃度（およびその代謝産物、Ｍ１）の曲線下面積に対応するＡＵＣ_０－１ｈ、ＡＵＣ_０－２ｈ、ＡＵＣ_{１０－１６ｈ}；
－それぞれ、投与後０～０．５時間、０～１時間および８～１６時間の時間の関数としての、インスリンリスプロの濃度についての曲線下面積に対応するＡＵＣ_{０－３０ｍｉｎ}、ＡＵＣ_０－１ｈ、ＡＵＣ_{８－１６ｈ}；
－被検体から得た、時間０～最終測定時間の曲線下面積に対応するＡＵＣ_ｌａｓｔ。

【0833】

下記表６はインスリングラルギンおよびインスリンリスプロについての様々な薬物動態パラメータを与える。

【表13】

【0834】

得られた結果により、一方では、製剤のグラルギン成分は急速に吸収される（ＡＵＣ_０－１ｈ～ＡＵＣ_０－２ｈ）が、その基本的な性質を保存し、観察期間の最後の部分の著しい適用範囲を有する（ＡＵＣ_{１０－１６ｈ}）ことが示される。

【0835】

他方、リスプロ成分は急速に吸収され（ＡＵＣ_{０－３０ｍｉｎ}～ＡＵＣ_０－１ｈ）、その食事特性を維持する。実際、８時間後にはもうリスプロは観察されなかった（ＡＵＣ_{８－１６ｈ}）。

【外国語明細書】