特開 2024-61054 遺伝子候補を抽出する方法、遺伝子候補を活用する方法、及び、プログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024061054

(43)【公開日】2024-05-07

(54)【発明の名称】遺伝子候補を抽出する方法、遺伝子候補を活用する方法、及び、プログラム

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/68 20180101AFI20240425BHJP

   C12Q 1/06 20060101ALI20240425BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20240425BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/68

C12Q1/06

C12Q1/02

【審査請求】未請求

【請求項の数】10

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022168731

(22)【出願日】2022-10-21

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り 令和３年１０月２４日に、情報計算化学生物学会が主催する恒例の年次学会であるＣＢＩ学会２０２１年大会のウェブサイトにおいて公開した。 令和３年１０月２６日に、情報計算化学生物学会が主催する恒例の年次学会であるＣＢＩ学会２０２１年大会のオンラインセッションにおいて公開した。

(71)【出願人】

【識別番号】322004393

【氏名又は名称】株式会社エビデント

(71)【出願人】

【識別番号】509013703

【氏名又は名称】公立大学法人福島県立医科大学

(74)【代理人】

【識別番号】100121083

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 宏義

(74)【代理人】

【識別番号】100138391

【弁理士】

【氏名又は名称】天田 昌行

(74)【代理人】

【識別番号】100074099

【弁理士】

【氏名又は名称】大菅 義之

(74)【代理人】

【識別番号】100182936

【弁理士】

【氏名又は名称】矢野 直樹

(72)【発明者】

【氏名】高木 浩輔

(72)【発明者】

【氏名】高木 基樹

(72)【発明者】

【氏名】合田 和史

【テーマコード（参考）】

4B063

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA19

4B063QA20

4B063QQ02

4B063QQ08

4B063QQ42

4B063QQ52

4B063QR32

4B063QR35

4B063QR72

4B063QR77

4B063QR90

4B063QS36

4B063QS39

4B063QX01

(57)【要約】

【課題】複雑な形態的特徴をもつオルガノイドサンプルなどの顕微鏡画像を用いて同一種類の癌の特徴に関連する遺伝子候補を特定する。
【解決手段】患者の癌検体を由来として培養された細胞集塊の顕微鏡画像を取得する。その細胞集塊の遺伝子発現量の計測値を取得する。顕微鏡画像に基づいて、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量を取得する。形態特徴量に対して遺伝子発現量の計測値をフィッティングした関数へ取得した形態特徴量を入力して遺伝子発現量の予測値を取得する。遺伝子発現量の予測値と計測値とに基づいて遺伝子発現量の予測精度を見積もる。見積もった予測精度に基づいて、細胞集塊の形態変化に関連した遺伝子を遺伝子候補として抽出する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個々の患者の癌の特徴に関係する遺伝子候補を抽出する方法であって、
（ａ）前記患者の癌検体を由来として培養された細胞集塊の顕微鏡画像を取得する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）に用いられた、前記癌検体あるいは前記癌検体から培養された前記細胞集塊の遺伝子発現量の計測値を取得する工程と、
（ｃ）前記工程（ａ）で取得した前記顕微鏡画像に基づいて、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量を取得する工程と、
（ｄ）前記形態特徴量を入力とし前記遺伝子発現量の計測値を出力とするフィッティングが行われた関数へ前記工程（ｃ）で取得した前記形態特徴量を入力することで取得した前記遺伝子発現量の予測値と、前記工程（ｂ）で取得した前記遺伝子発現量の計測値とに基づいて、前記遺伝子発現量の予測精度を見積もる工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）で見積もった前記予測精度に基づいて、前記細胞集塊の形態変化に関連した遺伝子を前記遺伝子候補として抽出する工程と、
を含む、方法。

【請求項2】

前記工程（ａ）は、
前記細胞集塊に薬剤を投与する前に前記細胞集塊の顕微鏡画像を取得する工程と、
前記細胞集塊に薬剤を投与した後に前記細胞集塊の顕微鏡画像を取得する工程と、を含む
請求項１記載の方法。

【請求項3】

（ｆ）前記工程（ｃ）で取得した前記形態特徴量の入力に対して前記工程（ｂ）で取得した前記遺伝子発現量の計測値を出力する前記関数をフィッティングする工程を、さらに含む
請求項１記載の方法。

【請求項4】

（ｇ）前記工程（ａ）に用いられた、前記癌検体あるいは前記癌検体から培養された前記細胞集塊の前記遺伝子発現量以外の生化学データ、あるいは、前記患者の診断又は治療の過程で取得された臨床データ、を取得する工程を、さらに含み、
前記工程（ｆ）において、前記関数を、前記工程（ｇ）で取得したデータと前記工程（ｃ）で取得した前記形態特徴量の組み合わせの入力に対して、前記工程（ｂ）で取得した前記遺伝子発現量の計測値を出力するように、フィッティングする
請求項２記載の方法。

【請求項5】

前記工程（ｃ）において、前記形態特徴量を、病理診断の過程で取得された臨床データを用いて複数の癌検体を分類した複数のグループの形態的な違いを識別可能に取得する
請求項１記載の方法。

【請求項6】

前記工程（ｃ）における前記形態特徴量の取得を、ディープラーニング技術を用いて行う
請求項１記載の方法。

【請求項7】

前記工程（ｆ）における前記関数のフィッティングを、ディープラーニング技術を用いて行う
請求項１記載の方法。

【請求項8】

前記工程（ｅ）は、
前記遺伝子発現量の計測値の変動を統計的に見積もる工程と、
前記予測精度と前記変動の大きさとに基づいて前記遺伝子候補を抽出する工程と、を含む
請求項１記載の方法。

【請求項9】

請求項１に記載の遺伝子候補を抽出する方法を用いて抽出した遺伝子候補の活用方法であって、
抽出された前記遺伝子候補に基づいて、患者の癌の分類又は診断の支援、若しくは、前記患者に対する薬剤の効果の予測を行う工程
を含む方法。

【請求項10】

コンピュータに、
（ａ）患者の癌検体を由来として培養された細胞集塊の顕微鏡画像を取得する処理と、
（ｂ）前記処理（ａ）に用いられた、前記癌検体あるいは前記癌検体から培養された前記細胞集塊の遺伝子発現量の計測値を取得する処理と、
（ｃ）前記処理（ａ）で取得した前記顕微鏡画像に基づいて、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量を取得する処理と、
（ｄ）前記形態特徴量を入力とし前記遺伝子発現量の計測値を出力とするフィッティングが行われた関数へ前記処理（ｃ）で取得した前記形態特徴量を入力することで取得した前記遺伝子発現量の予測値と、前記処理（ｂ）で取得した前記遺伝子発現量の計測値とに基づいて、前記遺伝子発現量の予測精度を見積もる処理と、
（ｅ）前記処理（ｄ）で見積もった前記予測精度に基づいて、前記細胞集塊の形態変化に関連した遺伝子を前記患者の癌の特徴に関係する遺伝子候補として抽出する処理と、
を実行させるプログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書の開示は、患者由来の細胞を使った培養サンプルや細胞集塊をイメージング（画像を取得）し、それを解析することによって個々の患者の癌に関係する遺伝子候補を抽出する方法、その遺伝子候補を活用する方法、及び、プログラムに関する。

【背景技術】

【0002】

遺伝子などの患者固有の情報を癌の診断や治療に役立てる試みは近年盛んに行われている。例えば、特定の遺伝子の変異やそれに伴う発現の変化は癌の悪性度や抗癌剤の効き目などに関係していることが知られている(いわゆる、癌関連遺伝子や癌遺伝マーカーなど)。最近では、癌疾患に関連した遺伝子や臨床情報などのデータを組み合わせた統合的な解析をする研究が盛んに行われるようになっており、注目される分野となっている。

【0003】

癌や腫瘍は、不均一で多様な細胞により構成されている。そのために、癌や腫瘍疾患は複雑な様相をみせる。これは腫瘍の大きな特徴の一つである。最近では、生体内での振る舞いを模倣した細胞集塊（オルガノイドと呼ばれる三次元構造）をマルチウェルプレート等のウエル内で再現することが、これらの複雑な腫瘍の研究のための有効な手段として注目されている。これらの腫瘍の複雑さを特徴づける指標として遺伝子の発現や薬剤反応が用いられているが、顕微鏡画像を用いることもオルガノイドサンプル内の複雑な挙動を理解するための重要な手がかりを与えると考えられている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】“A review on machine learning principles for multi-view biological data integration”, Briefings in Bioinformatics, Volume 19, Issue 2, March 2018, Pages 325-340

【非特許文献2】“Multi-omic and multi-view clustering algorithms: review and cancer benchmark”, Nucleic Acids Research, Volume 46, Issue 20, 16 November 2018, Pages 10546-10562

【非特許文献3】“Integrating spatial gene expression and breast tumour morphology via deep learning”, Nature Biomedical Engineering, Volume 4, Pages827-834 (2020)

【非特許文献4】“Pheno-seq - linking visual features and gene expression in 3D cell culture systems”, Scientific Reports, Volume 9, Article number 12367 (2019)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

オルガノイドが個々の腫瘍の特徴を反映している一方で、その特徴がどのようなものであるかを特定することは難しい。具体的には、同じ癌患者に由来する培養されたオルガノイド間で形態的な違いや大きさの違いなどが異なる多様性を呈することがある。これらのことにより、同一の癌から培養したオルガノイドに共通する特徴を特定することを困難にしている。また、複雑な形態的特徴を持つオルガノイドの顕微鏡画像から形態的特徴を単に数値化してそこから得られるデータから共通の特徴を抽出(探し出す)ことは困難であった。

【0006】

従って、複雑、かつ多様な形態的特徴をもつ共通の腫瘍に由来するオルガノイドサンプルにおいて患者の疾患を特徴づける原因や因子を見つける方法が求められていた。具体的には、薬剤反応の違いをもたらす遺伝子を同定することは、薬剤奏効性の予測や新規薬剤の開発などに役立つと期待されている。

【0007】

以上のような実情を踏まえ、本発明の一側面に係る目的は、複雑な形態的特徴をもつオルガノイドサンプルなどの顕微鏡画像を用いて、同一種類の癌の特徴に関連する遺伝子候補を特定することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の一態様に係る方法は、個々の患者の癌の特徴に関係する遺伝子候補を抽出する方法であって、（ａ）顕微鏡を用いて、前記患者の癌検体を由来として培養された細胞集塊の画像を取得する工程と、（ｂ）前記工程（ａ）に用いられた、前記癌検体あるいは前記癌検体から培養された前記細胞集塊の遺伝子発現量を計測する工程と、（ｃ）前記工程（ａ）で取得した前記画像に基づいて、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量を取得する工程と、（ｄ）前記工程（c）で取得した前記形態特徴量の入力に対して、前記工程（ｂ）で計測した前記遺伝子発現量を出力するように、関数をフィッティングする工程と、（ｅ）前記工程（ｄ）でフィッティングした前記関数の出力である前記遺伝子発現量の予測値を、前記工程（ｂ）で計測した前記遺伝子発現量の計測値と比較することで、前記遺伝子発現量の予測精度を見積もる工程と、（ｆ）前記工程（ｅ）で見積もった前記予測精度に基づいて前記細胞集塊の形態変化に関連した遺伝子を選択し、選択した前記遺伝子に基づいて前記遺伝子候補を抽出する工程と、を含む。

【0009】

本発明の別の態様に係る方法は、上記態様の遺伝子候補を抽出する方法を用いて抽出した遺伝子候補の活用方法であって、前記遺伝子候補の遺伝子発現量の予測値を用いて、患者の癌の分類又は診断の支援、若しくは、前記患者に対する薬剤の効果の予測を行う工程を含む。

【0010】

本発明の一態様に係るプログラムは、コンピュータに、（ａ）顕微鏡を用いて、患者の癌検体を由来として培養された細胞集塊の画像を取得する処理と、（ｂ）前記処理（ａ）に用いられた、前記癌検体あるいは前記癌検体から培養された前記細胞集塊の遺伝子発現量を計測する処理と、（ｃ）前記処理（ａ）で取得した前記画像に基づいて、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量を取得する処理と、（ｄ）前記処理（c）で取得した前記形態特徴量の入力に対して、前記処理（ｂ）で計測した前記遺伝子発現量を出力するように、関数をフィッティングする処理と、（ｅ）前記処理（ｄ）でフィッティングした前記関数の出力である前記遺伝子発現量の予測値を、前記処理（ｂ）で計測した前記遺伝子発現量の計測値と比較することで、前記遺伝子発現量の予測精度を見積もる処理と、（ｆ）前記処理（ｅ）で見積もった前記予測精度に基づいて前記細胞集塊の形態変化に関連した遺伝子を選択し、選択した前記遺伝子に基づいて、前記患者の癌の特徴に関係する遺伝子候補を抽出する処理と、を実行させる。

【発明の効果】

【0011】

上記の態様によれば、顕微鏡画像を用いて同一種類の癌の特徴に関連する遺伝子候補を特定することができる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】ディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）を用いた一連の処理の流れを示す図である。

【図2】Ｆ－ＰＤＯの顕微鏡画像を示す模式図である。

【図3】Ｆ－ＰＤＯの別の顕微鏡画像を示す模式図である。

【図4】Ｆ－ＰＤＯの更に別の顕微鏡画像を示す模式図である。

【図5】Ｆ－ＰＤＯの更に別の顕微鏡画像を示す模式図である。

【図6】顕微鏡画像から画像パッチを生成する様子を示した図である。

【図7】第１のモデルのレイヤ構成例を示した図である。

【図8】第１のモデルで得られる画像特徴量を、次元削減手法を用いて可視化した図である。

【図9】画像特徴量のパターンを可視化した図である。

【図10】カラーＣＣＤで取得したカラー画像を例示した図である。

【図11】第１のモデルで得られる画像特徴量とオートエンコーダで得られる画像特徴量を、次元削減手法を用いて可視化した図である。

【図12】第１のモデルで得られる画像特徴量のパターンとオートエンコーダで得られる画像特徴量のパターンを可視化した図である。

【図13】第２のモデルのレイヤ構成例を示した図である。

【図14】ラベル毎に計測された遺伝子発現量を可視化した図である。

【図15】各遺伝子の遺伝子発現量の予測精度と分散の関係を示した図である。

【図16】候補遺伝子の抽出方法を説明するための図である。

【図17】第３のモデルのレイヤ構成例を示した図である。

【図18】ラベル毎に計測された薬物応答を可視化した図である。

【図19】薬物応答性の予測精度を示す図である。

【図20】システム構成の一例を示した図である。

【図21】システム構成の別の例を示した図である。

【図22】システムを実現するためのコンピュータのハードウェア構成を例示した図である。

【図23】遺伝子候補を抽出し活用する処理のフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、個々の患者の癌の特徴に関係する遺伝子候補を抽出する方法、及び、その遺伝子候補の活用方法を説明する。これらの方法は、公立大学法人福島県立医科大学の患者由来腫瘍オルガノイドコレクション（Ｆ－ＰＤＯ（登録商標））のうちの肺癌由来オルガノイドの、遺伝子発現、薬剤反応、顕微鏡画像のデータセットを使用した研究を通じて発案されたものである。

【0014】

図１は、ディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）を用いた一連の処理の流れを示す図である。図１に示すように、上述した遺伝子候補を抽出する方法、及び、その遺伝子候補の活用方法は、望ましくは、３つのディープニューラルネットワーク（モデル１、モデル２、モデル３）を用いて行われる。

【0015】

図１に示すように、入力データセット１０はディープニューラルネットワークによって段階的に順次処理される。最初に画像用の畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）であるモデル１が、次に遺伝子発現量予測用の回帰モデルであるモデル２と薬剤反応予測用の回帰モデルであるモデル３が、それぞれ適用される。なお、入力データセット１０は、入力画像データセットであり、より具体的には、顕微鏡画像のデータセットである。本研究では、入力データセット１０として、上述したＦ－ＰＤＯ（登録商標）の顕微鏡画像のデータセットが使用された。

【0016】

＜第１のモデル＞
第１のモデルであるモデル１では、入力データセット１０の次元をより小さな次元のベクトルに変換することで、画像特徴量３０（画像特徴ベクトルともいう）を生成する。モデル１とモデル１を用いて生成する画像特徴量３０について説明する。

【0017】

図２から図５は、Ｆ－ＰＤＯの顕微鏡画像を示す模式図である。Ｆ－ＰＤＯの顕微鏡画像には予めラベルが付与されている。ラベルは、由来している腫瘍、すなわち、どのような癌であるか、及び、どの患者由来のものかを表している。図２から図５の各々には同じラベルが付与された３枚の画像が示されている。即ち、各図の３枚の画像は、同じ癌患者に由来する顕微鏡画像を示している。

【0018】

図２（ａ）及び図２（ｂ）は２０倍の位相差対物レンズを用いて顕微鏡で取得したグレースケール画像（画像１４ａ、画像１４ｂ）を示している。図２（ｃ）は１０倍の明視野対物レンズを用いてカラーＣＣＤカメラ搭載の顕微鏡で取得したカラー画像（画像１４ｃ）である。いずれの画像にもラベル名“ＲＬＵＮ１４‐２”が付されている。

【0019】

なお、図３から図５のそれぞれ３枚の画像（画像２０ａ、画像２０ｂ、画像２０ｃ、画像１６ａ、画像１６ｂ、画像１６ｃ、画像２１ａ、画像２１ｂ、画像２１ｃ）は、図２の３枚の画像と同様の設定で取得した画像であり、それぞれラベル名“ＲＬＵＮ２０”、“ＲＬＵＮ１６‐２”、“ＲＬＵＮ２１”が付されている。

【0020】

図２から図５に示すように、Ｆ－ＰＤＯは均一ではない細胞によって構成されており、複雑な形態を持っている。

【0021】

本研究では、モデル１の学習用データの収集のため、上述した４種類のラベルの各々が付与されたサンプル（検体）について、２０倍の位相差対物レンズを用いて１３６０×１０２４ピクセルのグレースケール画像を２０枚ずつ撮影した。また、異なる設定で撮影された画像についてもモデル１が有効に機能することを確認するために、上述した４種類を含む２５種類のラベルの各々が付与されたサンプルについて、１０倍の明視野対物レンズとカラーＣＣＤを用いて１９２０×１４４０ピクセルのカラー画像を４枚ずつ撮影した。

【0022】

図６は、顕微鏡画像から画像パッチを生成する様子を示した図である。図７は、第１のモデルのレイヤ構成例を示した図である。図６及び図７を参照しながら、収集した顕微鏡画像を用いて行うモデル１の学習について説明する。

【0023】

まず、収集した顕微鏡画像（原画像とも記す）から６４×６４画素の画像パッチを生成し、その中からランダムに位置を選び、１枚の原画像に対して１００パッチを採取した。ここでは、グレースケール画像を用いた。図６には、顕微鏡画像２０ｂから画像パッチＰを生成する様子を示している。グレースケール画像から生成された画像パッチＰの各々は、カラー画像（カラー次元＝３）から生成される画像パッチの数に合わせるため、３回複製した。

【0024】

そして、生成した画像パッチＰを用いてこのモデルを最適化する学習を行った。具体的には、画像パッチＰの入力に対して損失関数であるスパースカテゴリカルクロスエントロピーを最小化するように学習した。 この学習は、各回ランダムにデータセットをバッチサイズ１００のサブセットに分けて行われた。これを１００エポック繰り返し行った。

【0025】

なお、モデル１は、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）であり、図７に示すように、畳み込み層１ａと、それに続く平坦化層１ｂと、２つの完全連結層１ｃ及び完全連結層１ｄを含み、さらに、最終的にソフトマックス関数で処理された結果を出力する出力層１ｅを含んでいる。畳み込み層１ａは３２×３２×３次元のベクトル量を出力し、中間層である完全連結層１ｃ及び完全連結層１ｄはそれぞれ１２８次元と１０次元のベクトル量を出力するように、モデル１は設計されている。

【0026】

図８は、第１のモデルで得られる画像特徴量を、次元削減手法を用いて可視化した図である。図９は、画像特徴量のパターンを可視化した図である。図８及び図９を参照しながら、モデル１の中間層から出力される画像特徴量３０について説明する。なお、ここでは、画像特徴量３０は、顕微鏡画像からラベルを推論する過程において完全連結層１ｄから出力される１０次元のベクトル量である。

【0027】

図８は、画像特徴量３０をt-distributed stochastic neighbor embedding（t-SNE）により低次元空間に射影した様子を示している。図８に示す散布図３１の各プロットは、１つの画像パッチから得られる画像特徴量３０に対応し、ラベルに応じて異なる色で表示されている。図８に示すように、同じラベルが付与された画像パッチから得られる画像特徴量３０に対応するプロットは互いに密接して分布し、異なるラベルが付与された画像パッチから得られる画像特徴量３０に対応するプロットは互いに離間して分布している。図８を参照することで、モデル１は、画像よりも低い次元の画像特徴量３０を、どのような癌であるか及びどの患者由来のものかを表現する情報として出力できることが確認できる。

【0028】

また、図９は、同じラベルが付与された画像パッチから得られる画像特徴量３０を次元毎に平均化し、その値を濃度で示したヒートマップである。図９に示すヒートマップ３２の縦軸と横軸は、それぞれ、ラベルと画像特徴量３０の要素番号を示している。即ち、同一のオルガノイドの画像から取得した複数の画像パッチから得られた複数の画像特徴量３０の平均値が濃度として示されている。図９を参照することで、サンプル（ラベル）の違いによって、画像特徴量３０のどの次元が強くどの次元が弱いかなどを示す、画像特徴量３０のパターンが異なることが確認できる。

【0029】

図８及び図９に示されるように、画像特徴量３０は、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量である。従って、適切に学習されたモデル１によれば、画像に表れている個々の患者の癌に固有の形態的な特徴を画像よりも低い複数次元のベクトル量（画像特徴量３０）に変換して抽出することができる。

【0030】

図１０は、カラーＣＣＤで取得したカラー画像を例示した図である。図１１は、第１のモデルで得られる画像特徴量３０とオートエンコーダで得られる画像特徴量を、次元削減手法を用いて可視化した図である。図１２は、第１のモデルで得られる画像特徴量３０のパターンとオートエンコーダで得られる画像特徴量のパターンを可視化した図である。図１０から図１２を参照しながら、第１のモデルを用いて画像特徴量３０を取得する方法の頑健性及び安定性と、第１のモデルに求められる要件について説明する。

【0031】

図１０に示すカラー画像のデータセットは、上述した１０倍の明視野対物レンズとカラーＣＣＤを用いて取得された１９２０×１４４０ピクセルのカラー画像のデータセットであり、図２（ｃ）、図３（ｃ）、図４（ｃ）、図５（ｃ）に示す画像１４ｃ、画像２０ｃ、画像１６ｃ、画像２１ｃを含んでいる。図８及び図９では、グレースケール画像を用いた場合の結果を示したが、画像特徴量３０の取得には、図１０に示すカラー画像が用いられてもよい。この場合も同様の結果を得ることができる。

【0032】

具体的には、図１１（ａ）の散布図３３に示すように、カラー画像を用いた場合であっても、モデル１は、画像特徴量３０を、どのような癌であるか及びどの患者由来のものかを表現する情報として出力できることができる。また、図１２（ａ）のヒートマップ３４に示すように、カラー画像を用いた場合であっても、モデル１では、サンプル（ラベル）の違いによって画像特徴量３０のパターンが異なることが確認できる。

【0033】

従って、モデル１によれば、画像特徴量３０を、グレースケール画像やカラー画像といった撮影設定によらず、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量として出力可能である。

【0034】

モデル１の代わりに、オートエンコーダー（ＡＥ）を用いた別のニューラルネットワークモデルをテストした。ＡＥモデルでは、入力した画像と同じ画像を再構成するように学習が行われる。ここで用いたＡＥモデルは、入力画像を、３２×３２×３の畳み込み層と、ドロップアウト層（ドロップアウト率＝０．１）と、２×２の最大プーリング層からなる層集合で符号化した。さらに、この層集合を３回適用し、さらに平坦化層、１０２４ノードからなる層、１０ノードからなる層で処理した。その後、符号化した情報を同様の構成で逆符号化した。学習のハイパーパラメータには、バッチサイズ１００を、エポック数１００を用いた。

【0035】

上述したＡＥモデルの中間層である１０ノードからなる層から得られる画像特徴量は、モデル１から得られる画像特徴量３０と同様に、入力画像よりも低い複数次元のベクトル量である。しかしながら、図１１（ｂ）の散布図４１に示すように、ＡＥモデルが生成する画像特徴量は、サンプルによらずt-SNEを用いて出力される空間上にランダムに分布し、どのような癌であるか及びどの患者由来のものかを表現しない。また、図１２（ｂ）のヒートマップ４２に示すように、ＡＥモデルが生成する画像特徴量は、サンプル（ラベル）によらず似通ったパターンを有する。

【0036】

この結果から、ＡＥモデルでは、ラベルで識別される個々の癌集塊の特徴をうまく捉えられないことが確認できる。その理由は、ＡＥモデルはオルガノイドのラベルを無視して、単純に各画像のみを対象とした処理を実行しているからである。この場合も、各パッチの画像特徴量を得ることはできる。しかしながら、図１２を参照することで分かるように、モデル１で得られる画像特徴量３０と比較すると、元の組織間の差異（各ラベルごとの差異）が減少していることが確認できる。この結果から、各オルガノイドの特徴量を取得するには、個々の画像が持つ特徴だけではなく、異なるラベルを持つオルガノイドの複数の画像群を比較して共通する特徴を抽出する、モデル１のようなモデルが必要であることがわかる。

【0037】

従って、個々の癌集塊の特徴を捉える用途で、モデル１の代わりにＡＥモデルを使用することはできない。第１のモデルは、モデル１のように、画像特徴量を、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量として出力するように構成されるべきである。そのためには、第１のモデルは、例えば、ラベルなど個々の癌の特徴に関連する情報を出力する分類モデル又は回帰モデルとして構成されることが望ましい。

【0038】

また、上記の例においては、第１のモデルは、画像のラベル（由来となったもとの癌組織）の差異を表現する画像特徴量を抽出するものと言い換えることができる。しかしながら、第１のモデルは、画像に付与されたラベルの代わりに別の指標によってグループ分けされるグループを識別する回帰モデルであってもよい。この場合も、別の指標によって識別されるグループのオルガノイドに共通する形態的特徴を示す画像特徴量を抽出することができる。別の指標は、例えば、病理診断結果などの臨床データであるが、臨床データそのものに限らず臨床データを用いて医師等によって判断されたグループを特定する情報であってもよい。即ち、第１のモデルは、形態特徴量を、病理診断の過程で取得された臨床データを用いて複数の癌検体を分類した複数のグループの形態的な違いを識別可能に取得するモデルであってもよい。

【0039】

また、上記の例においては、１枚の画像から画像特徴量３０を抽出したが、例えば薬剤を投与した後のオルガノイドの画像を取得し、これを薬剤投与前の画像と比較することで、薬剤投与による形態変化の特徴量を抽出してもよい。この処理によって、ラベル間の差異はより強調されることになるため、後述する工程における遺伝子発現量の予測精度の向上が期待できる。また、後述する工程における薬剤反応の予測精度の向上も期待できる。

【0040】

＜第２のモデル＞
第２のモデルであるモデル２では、画像特徴量３０から遺伝子発現量（予測値５０）を予測する。以降では、モデル２で予測した遺伝発現量とシーケンサ等の計測器で計測した遺伝子発現量を区別するため、必要に応じて、前者を遺伝子発現量の予測値といい、後者を遺伝発現量の計測値と記す。モデル２の推論結果である遺伝子発現量（予測値５０）は、測定値と比較することで遺伝子毎の予測精度を評価するために使用される。さらに、遺伝子毎の予測精度に基づいて、癌に関連する遺伝子候補が抽出される。

【0041】

一般的に、癌やオルガノイドにおける形態や薬剤反応に係る特徴は、少数の遺伝子によって評価されている。そこで、これらの遺伝子と顕微鏡画像との関連性を示すために、第１のモデルで抽出された画像特徴量３０を用いて、ＰＤＯの基本的な生物学的プロファイルの一つである遺伝子発現との相関を解析した。

【0042】

図１３は、第２のモデルのレイヤ構成例を示した図である。解析に当たり、図１３に示すような、ディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）の回帰モデルであるモデル２を学習させた。モデル２は、モデル１から出力される１０次元の画像特徴量３０を入力データとして１４４００の遺伝子の発現量を予測するモデルである。学習には、２５の異なるサンプルを用いた。各サンプルの遺伝子発現量を計測し、モデル２の出力が遺伝子発現量の計測値に近づくように学習を行った。

【0043】

なお、このモデル２に対して行われる学習は、モデル１から出力される画像特徴量３０の入力に対して、サンプルから計測した遺伝子発現量を出力するように、関数であるモデル２をフィッティングすることと言い換えることができる。

【0044】

図１３では、簡略化して示されているが、モデル２は、それぞれ１０、１８、５４、１６２の次元を有する４層からなる全結合層を有し、出力次元は１４４００である。各層は、活性化関数を用いない完全線形接続である。損失関数には平均二乗誤差を用い、この値を最小化するように学習が実行された。学習のハイパーパラメータには、入力データ数Ｎに対して、バッチサイズ５０を、エポック数１５を用いた。

【0045】

一般に、画像の入力データに対しては、隣接するピクセル情報を比較するようなＣｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ処理の有効性がよく知られている。このため、画像を入力データとする第１のモデルではＣｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ （ＣＮＮ）の手法を用いた。しかしながら、第２のモデルの入力は画像ではないため、このような処理は必ずしも必要ではない。そこで、第２のモデルではＣｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ処理を実行しない単純なＤｅｅｐ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ(複数の層を組み合わせたニューラルネットワークでディープラーニングの技術として総称されるもの)を採用した。

【0046】

モデル２は、画像特徴量３０に基づいて遺伝子発現量の予測を行うが、モデル２の入力データは、画像特徴量３０のみに限らない。画像特徴量３０と他の補助的なデータと組み合わせたデータを入力データとして利用してもよい。例えば、「細胞活性などの生化学データ」や「患者の診断や治療の過程で取得された臨床データ」などは、各腫瘍あるいは各患者を特徴づける指標として広く用いられている。これらのデータを画像特徴量３０とつなぎ合わせること（データの連結（concatenate））はニューラルネットワーク処理技術では一般的に広く用いられており、モデル２でもこのようなデータを入力データとして利用してもよい。

【0047】

図１４は、ラベル毎に計測された遺伝子発現量を可視化した図である。ＦＤＯの遺伝子発現データセットには、２５の異なるサンプル（ラベル）について、それぞれ１４４００のヒト転写産物の発現レベルから推定されたプロファイルが含まれている。図１４に示すヒートマップ５１には、サンプル間での遺伝子発現量の分散を考慮して、このうちの１００個の遺伝子が選択され、その選択されたもののみが示されている。なお、ヒートマップ５１は、横軸がラベル、縦軸が遺伝子であり、濃度で遺伝子発現量を表している。

【0048】

図１５及び図１６は、各遺伝子の遺伝子発現量の予測精度と分散の関係を示した図である。図１５及び図１６に示す散布図６１の各プロットは各遺伝子に対応する。なお、散布図６１は、サンプル毎（又は同種の癌のサンプルグループ毎）に作成される。図１５及び図１６に示す散布図６１の縦軸と横軸は、それぞれ、遺伝子発現量の予測精度、遺伝子発現量の分散を示していて、［０，１］の範囲で正規化されている。図１６に示す領域６２内の遺伝子を、そのサンプルにおける遺伝子候補として抽出した。

【0049】

具体的には、まず、モデル１で得られた画像特徴量３０を入力としてモデル２によって得られる遺伝子発現量の予測値を各オルガノイドサンプルについて平均化し、各遺伝子を代表する遺伝子発現量の予測値５０として算出した。より具体的には、上述した予測はクロスバリデーション法（３－ｆｏｌｄ ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）を用いて２５サンプルで行った。検証は無作為に選んだ３サンプルに対して行い、残りの２２サンプルのデータセットに対してモデル２を学習させた。この学習を１０回繰り返し、検証用データセットを用いてサンプル毎に各遺伝子の発現量を予測した。予測値５０が算出されると、その後、予測精度を評価した。予測精度は、予測を１０回繰り返して得られた１０個の予測値５０を１セットとし、予測値５０と答え（計測値）のピアソンの相関係数で評価した。一方、分散は、サンプル毎ではなく１８サンプルの計測値から計算された。

【0050】

図１５及び図１６に示す散布図６１において、比較的右側の予測精度の高い領域にあるプロットに対応する遺伝子は、そのオルガノイドの画像特徴量からそれら遺伝子の発現量を予測できることを示している。つまり、これらの遺伝子はそのオルガノイドの画像特徴量との相関が高く、形態的な違いの原因となる候補遺伝子であると考えられる。一方、散布図６１において、比較的左側の予測精度の低い領域にあるプロットに対応する遺伝子は、そのオルガノイドの画像特徴量から遺伝子発現量を予測できないことから、ＰＤＯの形態の多様性とは無関係であると考えられる。

【0051】

従って、散布図６１の比較的右側の領域の遺伝子を、個々の患者の癌の特徴を示す有力な遺伝子候補と見做すことができる。さらに、遺伝子選択精度を向上させるために、発現量の統計的なバラつきを示す分散を追加的な基準として使用することが望ましい。その理由は、異なるサンプル間での発現量の変化が小さいということは、これらの遺伝子がサンプル群間で共通であるか、全く不活性であることを示すからである。そこで、分散の小さい遺伝子をＰＤＯの形態的変化に関連する遺伝子候補から除外した。残った遺伝子は、図１６の領域６２にプロットされた遺伝子であり、分散が大きく予測と計測の相関が高い遺伝子である。これらの遺伝子はサンプルごとの特徴を反映して変化している可能性を高く、個々の患者の癌の特徴を示す有力な遺伝子候補である。

【0052】

＜第３のモデル＞
第３のモデルであるモデル３は、モデル２を用いて算出される予測精度と分散に基づいて選択された遺伝子候補のセット６０から薬物応答７０を予測する。モデル２を用いた遺伝子候補の選択効果を確認するために、ＰＤＯの他の特徴的なプロファイルである薬物反応について、遺伝子候補を用いて予測精度を推定した。

【0053】

まず、図１６の領域６２で示すように、分散の大きい遺伝子を特定し、さらに、閾値により予測精度の高いものを選択した。ここでは、予測精度の閾値を予測値と実験値の相関係数として十分に大きな値となる０．８に設定した。そして、この閾値で囲まれた領域６２から、目的に応じて任意のｎ個（ｎは遺伝子数：ｎ＝３，５，８，１０）の遺伝子を選択し、これらを遺伝子候補として決定した。なお、決定した遺伝子数ｎの妥当性は、例えば、図１９を参照しながら後述する薬物応答性の予測精度を評価することで検証可能である。

【0054】

ここでは、分散の大きいものから順にｎ個の遺伝子を選択しているが、一方で別のデータセットに今回のモデルを適用した場合、分散の値及びこれらの分布は異なる。この場合、一つの方法としてｎの値を固定して、例えばｎ＝１０個の遺伝子を分散の値が高いものから順番に選択することが可能である。あるいは、分散の閾値を固定して、領域６２内の遺伝子をすべて選択することも可能である。さらに、分散及び相関係数の閾値をユーザーが任意に変更し、遺伝子を選択するなど、複数の方法で実施することが可能である。

【0055】

この例では、分散を組み合わせた遺伝子候補選択手法を実行したが、より単純な場合として予測精度のみを指標として遺伝子候補選択することも可能である。

【0056】

これらの選択された遺伝子候補のセットを用いて、図１７に示すモデル３により薬剤反応性の予測を行った。図１７は、第３のモデルのレイヤ構成例を示した図である。図１８は、ラベル毎に計測された薬効を可視化した図である。モデル３は、図１７に示すように、３層からなる全結合層を有するＤＮＮ回帰モデルである。損失関数には平均二乗誤差を用いる。図１７に示すモデル３の出力値と図１８に示す計測値との平均二乗誤差を最小化するように学習が実行された。この回帰モデルを用いて１８サンプルを用いて、それぞれ７６化学物質についてＡＵＣ値で評価した薬物応答を予測した。予測精度は、クロスバリデーション法（５重クロスバリデーション）により、１８サンプルを用いて評価した。

【0057】

図１９は、薬物応答性の予測精度を示す図である。図１９で示されるように、３遺伝子、５遺伝子付近の結果では、決定係数Ｒ２（予測精度を評価するために一般的に用いられる統計的な指標。ピアソンの相関係数と似た定義で与えられる。）の値は０．５程度となり、ニューラルネットワークモデルの性能は中程度であることがわかる。また、図１９から、モデル２を用いた上述した遺伝子候補選択モデルは、ランダム選択の場合と比較して、３遺伝子から１０遺伝子まで比較的高い予測精度を維持していることもわかる。これらの結果は、遺伝子候補選択モデルが薬剤反応予測に有効であることを示している。また、遺伝子数ｎは、ランダム選択よりも高い予測精度が得られる３から１０程度の値を選択することが妥当であると評価できる。

【0058】

なお、ここでは、選択された遺伝子候補をもとに薬剤反応予測を行ったが、他の関連するデータを同様の手法で予測に応用することも可能である。実際、複数の遺伝子群のデータから、患者群の分類（患者の層別化）や詳細な診断を行うことは広く実施されている。

【0059】

＜システム構成例＞
図２０及び図２１は、上述したモデルを利用したシステム構成例を示した図である。図２０に示すシステム１００は、上述したモデル１とモデル２を含むシステムである。システム１００では、図２０に示すように、患者毎にラベルされた複数のオルガノイド画像を用いてモデル１を学習させ、さらに、モデル１からの出力（画像特徴量）と複数の患者の各々の遺伝子発現データを用いてモデル２を学習させる。これにより、予測精度や分散などの閾値を設定することで、複数の患者のそれぞれの癌に関連する遺伝子候補を利用者に提供することができる。なお、遺伝子候補の提供方法は特に限定されない。例えば、表示装置に遺伝子候補に表示させことで、利用者に提供してもよい。また、必要なタイミングで読み出せるように記憶装置に格納されてもよい。その他、印刷やメールなどによって利用者に提供されてもよい。

【0060】

また、モデル１の学習が完了している場合には、システム１００へ入力される画像には、必ずしもラベルが付与されていなくてもよい。複数の患者のオルガノイド画像と複数の患者の遺伝子発現データが入力されてもよい。この場合も、患者毎に遺伝子候補を抽出することができる。

【0061】

図２１に示すシステム２００は、上述したモデル１とモデル２とモデル３を含むシステムである。システム２００では、モデル１とモデル２とモデル３の学習は予め行われている。この場合、未知の患者のオルガノイド画像をその患者の遺伝子発現データとともに入力するだけで、その患者の癌に関連する遺伝子候補から高い薬剤反応を示す薬剤を特定することができる。従って、その患者の治療等に有効な薬剤をその効果の程度とともに出力することができる。出力情報の一例は、（薬剤Ａ：効き目１．０、薬剤Ｂ：効き目０．６、薬剤Ｃ：効き目０．１）などである。このように、有効な薬剤のみではなく効き目の弱い薬剤も予測可能である。

【0062】

図２２は、上述したシステムを実現するためのコンピュータ９０のハードウェア構成を例示した図である。図２２に示すハードウェア構成は、例えば、プロセッサ９１、メモリ９２、記憶装置９３、読取装置９４、通信インタフェース９６、及び入出力インタフェース９７を備える。なお、プロセッサ９１、メモリ９２、記憶装置９３、読取装置９４、通信インタフェース９６、及び入出力インタフェース９７は、例えば、バス９８を介して互いに接続されている。

【0063】

プロセッサ９１は、記憶装置９３に格納されているプログラムを読み出して実行することで、上述したモデルが動作する。メモリ９２は、例えば、半導体メモリであり、ＲＡＭ領域およびＲＯＭ領域を含んでもよい。記憶装置９３は、例えばハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ、または外部記憶装置である。

【0064】

読取装置９４は、例えば、プロセッサ９１の指示に従って記憶媒体９５にアクセスする。記憶媒体９５は、例えば、半導体デバイス、磁気的作用により情報が入出力される媒体、光学的作用により情報が入出力される媒体などにより実現される。

【0065】

通信インタフェース９６は、例えば、プロセッサ９１の指示に従って、他の装置と通信する。入出力インタフェース９７は、例えば、入力装置および出力装置との間のインタフェースである。入出力インタフェース９７には、例えば、ディスプレイ、キーボード、マウスなどが接続されている。

【0066】

プロセッサ９１が実行するプログラムは、例えば、下記の形態でコンピュータ９０に提供される。
（１）記憶装置９３に予めインストールされている。
（２）記憶媒体９５により提供される。
（３）プログラムサーバなどのサーバから提供される。

【0067】

なお、図２２を参照して述べた、システムを実現するためのコンピュータ９０のハードウェア構成は例示であり、実施形態はこれに限定されるものではない。例えば、上述の構成の一部が、削除されてもよく、また、新たな構成が追加されてもよい。また、別の実施形態では、例えば、上述の電気回路の一部または全部の機能がＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ）、ＳｏＣ（Ｓｙｓｔｅｍ－ｏｎ－ａ－Ｃｈｉｐ）、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）、およびＰＬＤ（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｌｏｇｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ）などによるハードウェアとして実装されてもよい。

【0068】

上述した実施形態は、発明の理解を容易にするために具体例を示したものであり、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではない。上述の実施形態を変形した変形形態および上述した実施形態に代替する代替形態が包含され得る。つまり、各実施形態は、その趣旨および範囲を逸脱しない範囲で構成要素を変形することが可能である。また、１つ以上の実施形態に開示されている複数の構成要素を適宜組み合わせることにより、新たな実施形態を実施することができる。また、各実施形態に示される構成要素からいくつかの構成要素を削除してもよく、または実施形態に示される構成要素にいくつかの構成要素を追加してもよい。さらに、各実施形態に示す処理手順は、矛盾しない限り順序を入れ替えて行われてもよい。即ち、本発明の遺伝子候補を抽出する方法、遺伝子候補を活用する方法、及び、プログラムは、特許請求の範囲の記載を逸脱しない範囲において、さまざまな変形、変更が可能である。

【0069】

例えば、上述した３つのモデルには、必ずしもディープラーニング技術を用いる必要はない。例えば、画像特徴量を抽出する第１のモデルは、患者の癌に固有の特徴量を抽出できる限り、ＣＮＮの代わりに人間が予め設計した画像特徴量、例えば、輪郭形状などから識別される画像中のオルガノイド領域のサイズや形態量（例えば丸み凹凸など）を画像特徴量として抽出してもよい。また、遺伝子発現量を出力する第２のモデルは、ニューラルネットワークの代わりに、計測された遺伝子発現量へのフィッティングに一般的な回帰分析の手法（最も単純なものは最小二乗法など）を用いることで得られた関数で代用してもよい。第３のモデルについても第２のモデルと同様である。なお、第１から第３のモデルのいずれも、対象とするデータが複雑な場合は、一般的なディープラーニング技術が有効である。ただし、比較的単純な場合（今回よりも少数のサンプル群や、より少数の遺伝子群のみをインプットとして用いるような場合）は、ディープラーニング技術に限らず上記のような比較的単純な手法を用いることが可能である。

【0070】

図２３は、上述した個々の患者の癌の特徴に関係する遺伝子候補を抽出し活用する処理のフローチャートである。図２３に示すように、遺伝子候補を抽出する方法は、以下の６つの工程を含むことが望ましい。
１．患者の癌検体を由来として培養された細胞集塊の顕微鏡画像を取得する工程（ステップＳ１）
２．工程１．に用いられた、癌検体あるいは癌検体から培養された細胞集塊の遺伝子発現量の計測値を取得する工程（ステップＳ２）
３．工程１．で取得した顕微鏡画像に基づいて、同一の癌検体から培養された細胞集塊のグループと他の癌検体から培養された細胞集塊のグループとの形態的な違いを識別可能な複数次元のベクトル量で表現された形態特徴量を取得する工程（ステップＳ３）
４．形態特徴量を入力とし遺伝子発現量の計測値を出力とするフィッティングが行われた関数へ工程３．で取得した形態特徴量を入力することで取得した前記遺伝子発現量の予測値と、工程２．で取得した遺伝子発現量の計測値とに基づいて、遺伝子発現量の予測精度を見積もる工程（ステップＳ４）
５．工程４．で見積もった予測精度に基づいて、細胞集塊の形態変化に関連した遺伝子を遺伝子候補として抽出する工程（ステップＳ５）
６．工程４．で抽出された遺伝子候補に基づいて、患者の癌の分類又は診断の支援、若しくは、患者に対する薬剤の効果の予測を行う工程（ステップＳ６）

【0071】

ステップＳ１では、顕微鏡を用いて顕微鏡画像を取得してもよく、すでに取得済みの顕微鏡画像を取得してもよい。また、ステップＳ１では、細胞集塊に薬剤を投与する前に細胞集塊の顕微鏡画像を取得し、さらに、細胞集塊に薬剤を投与した後に細胞集塊の顕微鏡画像を取得してもよい。これらの画像の変化をステップＳ３の入力に利用してもよい。

【0072】

ステップＳ２では、ステップＳ１で取得した顕微鏡画像に関連するサンプル（癌検体、細胞集塊）の遺伝子発現量の計測値を取得する。ここでは、シーケンサなどを用いて計測してもよく、計測済みの計測値を取得してもよい。

【0073】

ステップＳ３では、ステップＳ１で取得した顕微鏡画像に基づいて形態特徴量を取得する。ここでは、上述した第１のモデルを用いて形態特徴量（画像特徴量）を取得すればよい。なお、第１のモデルが学習済みであれば、顕微鏡画像にはラベルが付与されている必要はない。この場合、形態特徴量の取得は、ディープラーニング技術を用いて行われてもよい。

【0074】

なお、形態特徴量は、病理診断の過程で取得された臨床データを用いて複数の癌検体を分類した複数のグループの形態的な違いを識別可能な特徴量である。ステップＳ３では、そのような形態特徴量が取得される。

【0075】

ステップＳ４では、ステップＳ３で取得した形態特徴量に基づいて遺伝子発現量を予測し、計測値との比較から遺伝子毎の予測精度を見積もる。遺伝子発現量の予測には、上述した第２のモデルを用いればよい。

【0076】

なお、ステップＳ４の以前に、ステップＳ３で取得した形態特徴量の入力に対してステップＳ２で取得した遺伝子発現量の計測値を出力する関数をフィッティングする工程が設けられてもよい。その工程により、第２のモデルが最適化されてもよい。この場合、関数のフィッティングは、ディープラーニング技術を用いて行われてもよい。

【0077】

さらに、関数のフィッティングに用いられる入力には、形態特徴量に加えて、癌検体あるいは癌検体から培養された細胞集塊の遺伝子発現量以外の生化学データが用いられてもよく、患者の診断又は治療の過程で取得された臨床データが用いられてもよい。そのため、これらのデータを取得する工程がフィッティング工程の前に設けられてもよい。その場合、ステップＳ４でも形態特徴量とこれらのデータの組み合わせが関数に入力されることが望ましい。

【0078】

ステップＳ５では、ステップＳ４で見積もった遺伝子毎の予測精度に基づいて、遺伝子候補を抽出する。具体的には予測精度が高い遺伝子を優先して抽出すればよい。さらに望ましくは、予測精度が高く、且つ、サンプル間での発現量の分散が大きい遺伝子を優先して抽出すればよい。即ち、ステップＳ５は、遺伝子発現量の計測値の変動を統計的に見積もる工程と、その見積もった変動の大きさとステップＳ４で見積もった予測精度とに基づいて遺伝子候補を抽出する工程を含んでもよい。なお、抽出した遺伝子候補は、表示装置に表示してもよく、ファイルに出力してもよい。

【0079】

ステップＳ６では、ステップＳ５で抽出した遺伝子候補から、患者がどのような種類の癌であるの診断の支援を行う。若しくは、ステップＳ５で抽出した遺伝子候補から、患者に対する各薬剤の効果を予測する。薬剤の効果予測には第３のモデルを用いればよい。

【符号の説明】

【0080】

１、２、３ ：モデル
１ａ ：畳み込み層
１ｂ ：平坦化層
１ｃ、１ｄ ：完全連結層
１ｅ ：出力層
１０ ：入力データセット
３０ ：画像特徴量
３１、３３、４１、６１ ：散布図
３２、３４、４２、５１ ：ヒートマップ
５０ ：予測値
６０ ：セット
６２ ：領域
７０ ：薬物応答
９０ ：コンピュータ
９１ ：プロセッサ
９２ ：メモリ
１００、２００ ：システム

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】