▶ クリスタル バイオテック インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024063082
(43)【公開日】2024-05-10
(54)【発明の名称】皮膚疾患の治療のための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/38 20060101AFI20240501BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20240501BHJP
C12N 7/01 20060101ALI20240501BHJP
C12N 15/869 20060101ALI20240501BHJP
C12N 7/04 20060101ALI20240501BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240501BHJP
C12N 5/071 20100101ALI20240501BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20240501BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20240501BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20240501BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240501BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240501BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240501BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240501BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240501BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20240501BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20240501BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20240501BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240501BHJP
A61K 9/51 20060101ALI20240501BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20240501BHJP
【ＦＩ】
C12N15/38 ZNA
C12N15/12
C12N7/01
C12N15/869 Z
C12N7/04
C12N5/10
C12N5/071
A61K31/7088
A61K35/76
A61K9/72
A61K47/38
A61K47/02
A61K47/10
A61P43/00 105
A61P17/00
A61P17/02
A61P1/02
A61P17/14
A61P11/00
A61K9/51
A61P7/06
【審査請求】有
【請求項の数】19
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024027283
(22)【出願日】2024-02-27
(62)【分割の表示】P 2021516991の分割
【原出願日】2019-09-25
(31)【優先権主張番号】62/737,009
(32)【優先日】2018-09-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/744,531
(32)【優先日】2018-10-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】520417056
【氏名又は名称】クリスタル バイオテック インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】クリシュナン スマ
(72)【発明者】
【氏名】アガーワル プージャ
(72)【発明者】
【氏名】パリー トレバー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ラミニン欠乏症を治療するのに有用なウイルス、及び薬学的組成物を提供する。
【解決手段】ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）及び／またはフィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、その組換え核酸を含むウイルス、その組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物及び製剤、それらの使用方法（例えば、接合部型表皮水疱症の治療のための）、ならびにそれらの製品またはキットを提供する。
【選択図】なし
【解決手段】ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）及び／またはフィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、その組換え核酸を含むウイルス、その組換え核酸及び／またはウイルスを含む組成物及び製剤、それらの使用方法（例えば、接合部型表皮水疱症の治療のための）、ならびにそれらの製品またはキットを提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項2】
ラミニンポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項3】
複製可能である、請求項１または請求項２に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項4】
複製欠損である、請求項１または請求項２に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項5】
組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項6】
組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項１～５のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項7】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）ゲノム、またはそれらの任意の派生物である、請求項６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項8】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが組換えＨＳＶ－１ゲノムである、請求項６または請求項７に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項9】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含む、請求項６～８のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項10】
前記不活性化変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、請求項９に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項11】
前記不活性化変異が、前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の一部または全部の欠失である、請求項１０に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項12】
前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される、請求項１０または請求項１１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項13】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、請求項１２に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項14】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む、請求項１２または請求項１３に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項15】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項16】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項17】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項18】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ラミニンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを、１つ以上のウイルス遺伝子座に含む、請求項６～１７のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項19】
前記ラミニンポリペプチドがヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項20】
前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ４ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ５ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ３ポリペプチド、及びそれらの任意のキメラポリペプチドからなる群から選択される、請求項１９に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項21】
前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、及びヒトＬａｍＣ２ポリペプチドからなる群から選択される、請求項１９または請求項２０に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項22】
前記ラミニンポリペプチドが、配列番号７～９または３２～３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項23】
標的細胞に導入された場合に、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項24】
前記標的細胞がヒト細胞である、請求項２３に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項25】
前記標的細胞が表皮細胞及び／または真皮細胞である、請求項２３または請求項２４に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項26】
前記標的細胞がケラチノサイトまたは線維芽細胞である、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項27】
請求項１～２６のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
【請求項28】
複製可能である、請求項２７に記載のヘルペスウイルス。
【請求項29】
複製欠損である、請求項２７に記載のヘルペスウイルス。
【請求項30】
対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、請求項２７～２９のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項31】
単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、請求項２７～３０のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項32】
単純ヘルペスウイルスである、請求項２７～３１のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項33】
前記単純ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、またはそれらの任意の派生物である、請求項３１または請求項３２に記載のヘルペスウイルス。
【請求項34】
前記単純ヘルペスウイルスがＨＳＶ－１である、請求項３１～３３のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項35】
請求項１～２６のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項36】
局所、経皮、皮下、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に好適である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項37】
局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与に好適である、請求項３５または請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項38】
局所、経皮、または皮内投与に好適である、請求項３５～３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項39】
局所投与に好適である、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項40】
皮内投与に好適である、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項41】
経口または吸入投与に好適である、請求項３５または請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項42】
メチルセルロースゲルを含む、請求項３５～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項43】
リン酸緩衝液を含む、請求項３５～４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項44】
グリセロールを含む、請求項３５～４３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項45】
脂質担体を含む、請求項３５～４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項46】
ナノ粒子担体を含む、請求項３５～４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項47】
薬剤としての使用のための、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項48】
療法における使用のための、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項49】
接合部型表皮水疱症の１つ以上の兆候または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の、使用。
【請求項50】
対象の１つ以上の細胞におけるラミニンポリペプチドレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項51】
対象の皮膚における１つ以上の細胞の細胞接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項52】
前記細胞接着がインテグリン媒介性細胞接着である、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
対象の透明帯を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項54】
対象の上皮基底膜集合、上皮基底膜組織化、及び／または上皮基底接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項55】
その必要がある対象において接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）の１つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、請求項２７～３４のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項３５～４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項56】
ＪＥＢの前記１つ以上の兆候または症状が、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ（ｈｏｒｓｅ ｃｒｙ）、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管（ｇａｓｔｒｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ）の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯及び／またはエナメル質形成不全、抜け毛、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記対象がヒトである、請求項５０～５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
前記対象のゲノムが、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む、請求項５０～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される、請求項５０～５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項60】
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される、請求項５０～５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、または皮内投与される、請求項５０～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に局所投与される、請求項５０～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に皮内投与される、請求項５０～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
前記対象の皮膚が、投与前に擦過される、請求項５０～６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項65】
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、経口投与または吸入により投与される、請求項５０～５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項66】
フィラグリンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項67】
前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドである、請求項６６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項68】
前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドまたはヒトフィラグリン－２ポリペプチドである、請求項６６または請求項６７に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項69】
前記フィラグリンポリペプチドが、配列番号３９～５０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、請求項６６～６８のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項70】
請求項６６～６９のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
【請求項71】
請求項６６～６９のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは請求項７０に記載のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項72】
その必要がある対象において皮膚疾患の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、請求項７０に記載のヘルペスウイルスまたは請求項７１に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項73】
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群からなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
薬剤としての使用のための、請求項７０に記載のヘルペスウイルスまたは請求項７１に記載の薬学的組成物。
【請求項75】
療法における使用のための、請求項７０に記載のヘルペスウイルスまたは請求項７１に記載の薬学的組成物。
【請求項76】
アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び／または皮膚剥離症候群の１つ以上の兆候または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項７０に記載のヘルペスウイルスまたは請求項７１に記載の薬学的組成物の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／７３７，００９号及び２０１８年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／７４４，５３１号の優先権の利益を主張する。
本出願は、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／７３７，００９号及び２０１８年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／７４４，５３１号の優先権の利益を主張する。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１３４２０００９４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１９年９月２３日、サイズ：３７６ＫＢ）。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１３４２０００９４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１９年９月２３日、サイズ：３７６ＫＢ）。
【0003】
発明の分野
本開示は、部分的には、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）及び／またはフィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、それを含むウイルス、その薬学的組成物、製剤、及び薬剤、ならびにその使用方法（例えば、接合部型表皮水疱症の治療のための）に関する。
本開示は、部分的には、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）及び／またはフィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、それを含むウイルス、その薬学的組成物、製剤、及び薬剤、ならびにその使用方法（例えば、接合部型表皮水疱症の治療のための）に関する。
【背景技術】
【0004】
背景
接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）は、皮膚を非常に脆弱にする遺伝性状態の一群である表皮水疱症の主要な形態の１つである。ＪＥＢに罹患している個体において、皮膚及び粘膜に水疱が形成され、軽度の損傷または摩擦に応答してびらんを起こす。この疾患は、典型的には、２つの主なタイプ：接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）及び接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に分類される。ＪＥＢ－Ｈは、ＪＥＢのより重度の形態であり、多くの場合、抗し難い感染症、栄養失調、電解質不均衡、または呼吸器、胃腸管、もしくは尿生殖路の水疱形成に起因する合併症により、乳児期の死亡に至る。ＪＥＢ－ｎＨは、重症度が低く、出生時または出生直後に明らかになり得る全身性水疱及び粘膜の関与を特徴とする。これらのタイプの重症度が異なるが、それらの特徴は著しく重複しており、同じ遺伝子（複数可）の根底にある変異によって引き起こされる可能性がある。
接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）は、皮膚を非常に脆弱にする遺伝性状態の一群である表皮水疱症の主要な形態の１つである。ＪＥＢに罹患している個体において、皮膚及び粘膜に水疱が形成され、軽度の損傷または摩擦に応答してびらんを起こす。この疾患は、典型的には、２つの主なタイプ：接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）及び接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に分類される。ＪＥＢ－Ｈは、ＪＥＢのより重度の形態であり、多くの場合、抗し難い感染症、栄養失調、電解質不均衡、または呼吸器、胃腸管、もしくは尿生殖路の水疱形成に起因する合併症により、乳児期の死亡に至る。ＪＥＢ－ｎＨは、重症度が低く、出生時または出生直後に明らかになり得る全身性水疱及び粘膜の関与を特徴とする。これらのタイプの重症度が異なるが、それらの特徴は著しく重複しており、同じ遺伝子（複数可）の根底にある変異によって引き起こされる可能性がある。
【0005】
ラミニンは、３つのジスルフィド結合ポリペプチド、α鎖、β鎖、及びγ鎖の集合によって構成されるより高分子量の糖タンパク質である。ヒトゲノムは１１個の遺伝的に異なるラミニン鎖をコードし、ラミニンファミリーの様々なメンバーは共通機能及び固有機能の両方を有する。具体的には、ラミニンは、基底膜のアーキテクチャ及び生理学を決定するのみならず、細胞内区画と細胞外区画を物理的に架橋し、かつ細胞挙動に重要なシグナルを伝えることによって細胞ネットワークにおいて中心的役割も果たす、細胞外ポリマーの不可欠な構成要素である。
【0006】
ＪＥＢは、ヒトラミニン遺伝子ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、またはＬＡＭＣ２の変異に起因するが、ＬＡＭＢ３変異が最も一般的であり、全てのＪＥＢ症例の８０％超を引き起こす。ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及びＬＡＭＣ２の遺伝子産物は各々、ラミニン３３２と呼ばれるタンパク質巨大分子のサブユニットであり、これは、皮膚（表皮）の上層を下層に付着させるのを助けることによって皮膚を強化する及び安定化する際に重要な役割を果たす。ラミニン３３２のサブユニットをコードする３つの遺伝子のうちのいずれかにおける変異は、このタンパク質巨大分子の欠損バリアントまたは非機能的バリアントの産生をもたらし、表皮内の細胞が脆弱になり、容易に損傷され、摩擦または他の軽度の外傷後に皮膚層が分離する原因となる。
【0007】
ＪＥＢの管理は、生涯にわたる努力である。残念ながら、ＪＥＢの分子的原因を標的とする利用可能なＦＤＡ承認の療法は存在せず、ＪＥＢ患者の治療選択肢は限定されている。疼痛及び掻痒を制御するための薬剤の提供、皮膚及び粘膜上の開放創に起因する感染症を防ぐための抗生物質の投与、ならびに瘢痕化及び変形に対処するための外科的戦略を含む疾患管理は、通常、対症的である。したがって、この感受性患者集団において観察されるラミニンタンパク質の欠乏に対処することができるＪＥＢのための新規の低侵襲的または非侵襲的治療選択肢が明らかに必要とされている。
【0008】
特許出願、特許刊行物、非特許文献、及びＮＣＢＩ／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受入番号を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、個々の参考文献が各々参照により組み込まれると明確かつ個別に示されるかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【0009】
簡単な概要
いくつかの実施形態では、これら及び他の必要性を満たすために、その必要がある対象においてラミニン欠乏症を治療するのに有用なウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、薬学的組成物及び製剤、薬剤、及び／または方法に使用するための、及び／またはラミニン関連障害を有するか、またはそれを発症するリスクのある個体を治療する（例えば、ＪＥＢの１つ以上の兆候または症状を有するか、またはそれを発症するリスクのある対象における皮膚の創傷、障害、または疾患の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する）ための、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）をコードする組換え核酸（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、これら及び他の必要性を満たすために、その必要がある対象においてラミニン欠乏症を治療するのに有用なウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、薬学的組成物及び製剤、薬剤、及び／または方法に使用するための、及び／またはラミニン関連障害を有するか、またはそれを発症するリスクのある個体を治療する（例えば、ＪＥＢの１つ以上の兆候または症状を有するか、またはそれを発症するリスクのある対象における皮膚の創傷、障害、または疾患の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する）ための、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）をコードする組換え核酸（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）が本明細書に提供される。
【0010】
本発明人らは、本明細書に記載の組換えウイルスが、哺乳類細胞（ヒト皮膚細胞を含む）を効果的に形質導入することができ、かつそれらのコードされた外因性ヒトラミニン（ｍＲＮＡ及びタンパク質）を首尾よく発現することができたことを示した（例えば、実施例１を参照のこと）。さらに、本発明人らは、野生型バリアント及びコドン最適化バリアントの両方として複数の異なるラミニンタンパク質が本明細書に記載のウイルスによって送達され得ることを示した（例えば、実施例１を参照のこと）。さらに、本発明人らは、本明細書に記載のウイルスが、ラミニンタンパク質が皮膚の適切な領域に局在する関連性のあるラミニン欠損動物モデルにおいてインビボでヒトラミニンを発現するように首尾よく操作され得ることを示した（例えば、実施例２を参照のこと）。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、及び／または薬剤のうちの１つ以上を投与することによって、その必要がある対象の１つ以上の細胞におけるヒトラミニンレベルを増加させる、増強する、及び／または補充することにより、対象における機能的ラミニンの産生の増加が可能になるであろうと考えられる。加えて、理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、及び／または薬剤のうちの１つ以上を投与することによって個体の１つ以上の細胞におけるヒトラミニンレベルを増加させる、増強する、及び／または補充することにより、治療された個体の皮膚における細胞接着の増加、透明帯の分離の減少、及び基底膜の安定化がもたらされるであろうとさらに考えられる。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、薬剤、及び方法が、ラミニン欠乏症（例えば、ＪＥＢ）に罹患している個体における既存の皮膚異常の治療、ならびに治療された対象における創傷または他の皮膚もしくは粘膜異常の再形成の予防または遅延を助けるであろうと考えられる。
【0011】
したがって、本開示のある特定の態様は、ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換えヘルペスウイルスゲノムに関する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ラミニンポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製可能である。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、１つ以上のウイルス遺伝子座内に含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の組み合わせまたは派生物から選択される。
【0012】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）ゲノム、またはそれらの任意の派生物である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換えＨＳＶ－１ゲノムである。
【0013】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス遺伝子は、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、連結領域に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、連結領域の欠失を含む。
【0014】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、１つ以上のウイルス遺伝子座内に含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方内にラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内にラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内にラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
【0015】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ヒトラミニンポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドは、ヒトＬａｍＡ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ４ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ５ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ３ポリペプチド、及びそれらの任意のキメラポリペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドは、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、及びヒトＬａｍＣ２ポリペプチドから選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、配列番号７～９または３２～３５から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、配列番号７～９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0016】
前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、標的細胞に導入された場合に、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮細胞及び／または真皮細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ケラチノサイトまたは線維芽細胞である。
【0017】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのうちのいずれかを含むヘルペスウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製可能である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製欠損である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、及びそれらの任意の組み合わせまたは派生物から選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、またはそれらの任意の派生物である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ－１である。
【0018】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのうちのいずれか及び／または本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、局所、経皮、皮下、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、またはそれらの任意の組み合わせに好適である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与に好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、局所、経皮、及び／または皮内投与に好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、局所投与に好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、皮内投与に好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口または吸入投与に好適である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、メチルセルロースゲル（例えば、カルボキシメチルセルロースゲル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル等）を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、リン酸緩衝液を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、グリセロールを含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、脂質担体を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ナノ粒子担体を含む。
【0019】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ヘルペスウイルス、及び／または薬学的組成物のうちのいずれかの薬剤としての使用に関する。
【0020】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ヘルペスウイルス、及び／または薬学的組成物のうちのいずれかの療法における使用に関する。
【0021】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ヘルペスウイルス、及び／または薬学的組成物のうちのいずれかの、（例えば、ＪＥＢ患者における）ラミニン欠乏症の１つ以上の兆候または症状を治療するための薬剤の生産または製造における使用に関する。
【0022】
本開示の他の態様は、対象の１つ以上の細胞におけるラミニンポリペプチドレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象のゲノムは、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に皮内投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、経口投与または吸入により投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に罹患している。
【0023】
本開示の他の態様は、対象の皮膚の１つ以上の細胞の細胞接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞接着は、インテグリン媒介性細胞接着である。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象のゲノムは、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に皮内投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、経口投与または吸入により投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に罹患している。
【0024】
本開示の他の態様は、対象の透明帯を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象のゲノムは、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に皮内投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、経口投与または吸入により投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に罹患している。
【0025】
本開示の他の態様は、対象の上皮基底膜集合、上皮基底膜組織化、及び／または上皮基底接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象のゲノムは、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に皮内投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、経口投与または吸入により投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に罹患している。
【0026】
本開示の他の態様は、その必要がある対象において接合部型表皮溶解症（ＪＥＢ）の１つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、対象に、本明細書に記載のヘルペスウイルスのうちのいずれか及び／または本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれかの有効量を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ＪＥＢの１つ以上の兆候または症状は、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ（ｈｏｒｓｅ ｃｒｙ）、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管（ｇａｓｔｒｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ）の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯及び／またはエナメル質形成不全、抜け毛、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象のゲノムは、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、皮下、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に、局所、経皮、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象に皮内投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過される。いくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、経口投与または吸入により投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される。前述の実施形態のうちのいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、ウイルス及び／または薬学的組成物は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に罹患している。
【0027】
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかと、その投与に関する指示とを含む製品またはキットに関する。
[本発明1001]
ラミニンポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1002]
ラミニンポリペプチドをコードする2つ以上のポリヌクレオチドを含む、本発明1001の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1003]
複製可能である、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1004]
複製欠損である、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1005]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス7ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、本発明1001～1004のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1006]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、本発明1001～1005のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1007]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス2型（ＨＳＶ－2）ゲノム、またはそれらの任意の派生物である、本発明1006の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1008]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが組換えＨＳＶ－1ゲノムである、本発明1006または本発明1007の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1009]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含む、本発明1006～1008のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1010]
前記不活性化変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、本発明1009の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1011]
前記不活性化変異が、前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の一部または全部の欠失である、本発明1010の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1012]
前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）0、ＩＣＰ4、ＩＣＰ22、ＩＣＰ27、ＩＣＰ47、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）41、及びＵＬ55からなる群から選択される、本発明1010または本発明1011の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1013]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ4遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1014]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ22遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012または本発明1013の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1015]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ41遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1014のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1016]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ0遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012～1015のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1017]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ27遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1016のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1018]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ラミニンポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを、1つ以上のウイルス遺伝子座に含む、本発明1006～1017のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1019]
前記ラミニンポリペプチドがヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドである、本発明1001～1018のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1020]
前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ1ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ2ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ3ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ4ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ5ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ1ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ2ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ3ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ1ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ2ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ3ポリペプチド、及びそれらの任意のキメラポリペプチドからなる群から選択される、本発明1019の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1021]
前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ3ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ3ポリペプチド、及びヒトＬａｍＣ2ポリペプチドからなる群から選択される、本発明1019または本発明1020の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1022]
前記ラミニンポリペプチドが、配列番号7～9または32～35からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1001～1021のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1023]
標的細胞に導入された場合に、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1001～1022のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1024]
前記標的細胞がヒト細胞である、本発明1023の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1025]
前記標的細胞が表皮細胞及び／または真皮細胞である、本発明1023または本発明1024の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1026]
前記標的細胞がケラチノサイトまたは線維芽細胞である、本発明1023～1025のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1027]
本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
[本発明1028]
複製可能である、本発明1027のヘルペスウイルス。
[本発明1029]
複製欠損である、本発明1027のヘルペスウイルス。
[本発明1030]
対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1027～1029のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1031]
単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6Ａ、ヘルペスウイルス6Ｂ、ヘルペスウイルス7、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、本発明1027～1030のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1032]
単純ヘルペスウイルスである、本発明1027～1031のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1033]
前記単純ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ－1、ＨＳＶ－2、またはそれらの任意の派生物である、本発明1031または本発明1032のヘルペスウイルス。
[本発明1034]
前記単純ヘルペスウイルスがＨＳＶ－1である、本発明1031～1033のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1035]
本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムまたは本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1036]
局所、経皮、皮下、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に好適である、本発明1035の薬学的組成物。
[本発明1037]
局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与に好適である、本発明1035または本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
局所、経皮、または皮内投与に好適である、本発明1035～1037のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
局所投与に好適である、本発明1035～1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1040]
皮内投与に好適である、本発明1035～1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
経口または吸入投与に好適である、本発明1035または本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1042]
メチルセルロースゲルを含む、本発明1035～1041のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1043]
リン酸緩衝液を含む、本発明1035～1042のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1044]
グリセロールを含む、本発明1035～1043のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1045]
脂質担体を含む、本発明1035～1044のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1046]
ナノ粒子担体を含む、本発明1035～1045のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1047]
薬剤としての使用のための、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1048]
療法における使用のための、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1049]
接合部型表皮水疱症の1つ以上の兆候または症状を治療するための薬剤の製造における、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の、使用。
[本発明1050]
対象の1つ以上の細胞におけるラミニンポリペプチドレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1051]
対象の皮膚における1つ以上の細胞の細胞接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1052]
前記細胞接着がインテグリン媒介性細胞接着である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
対象の透明帯を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1054]
対象の上皮基底膜集合、上皮基底膜組織化、及び／または上皮基底接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1055]
その必要がある対象において接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）の1つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1056]
ＪＥＢの前記1つ以上の兆候または症状が、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ（ｈｏｒｓｅ ｃｒｙ）、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管（ｇａｓｔｒｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ）の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯及び／またはエナメル質形成不全、抜け毛、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記対象がヒトである、本発明1050～1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記対象のゲノムが、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む、本発明1050～1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される、本発明1050～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される、本発明1050～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、または皮内投与される、本発明1050～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に局所投与される、本発明1050～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に皮内投与される、本発明1050～1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記対象の皮膚が、投与前に擦過される、本発明1050～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、経口投与または吸入により投与される、本発明1050～1059のいずれかの方法。
[本発明1066]
フィラグリンポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1067]
前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドである、本発明1066の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1068]
前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドまたはヒトフィラグリン－2ポリペプチドである、本発明1066または本発明1067の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1069]
前記フィラグリンポリペプチドが、配列番号39～50からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1066～1068のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1070]
本発明1066～1069のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
[本発明1071]
本発明1066～1069のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムまたは本発明1070のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1072]
その必要がある対象において皮膚疾患の1つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1073]
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群からなる群から選択される、本発明1072の方法。
[本発明1074]
薬剤としての使用のための、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1075]
療法における使用のための、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1076]
アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び／または皮膚剥離症候群の1つ以上の兆候または症状を治療するための薬剤の製造における、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物の、使用。
[本発明1001]
ラミニンポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1002]
ラミニンポリペプチドをコードする2つ以上のポリヌクレオチドを含む、本発明1001の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1003]
複製可能である、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1004]
複製欠損である、本発明1001または本発明1002の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1005]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス6Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス7ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、本発明1001～1004のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1006]
組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、本発明1001～1005のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1007]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス1型（ＨＳＶ－1）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス2型（ＨＳＶ－2）ゲノム、またはそれらの任意の派生物である、本発明1006の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1008]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが組換えＨＳＶ－1ゲノムである、本発明1006または本発明1007の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1009]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含む、本発明1006～1008のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1010]
前記不活性化変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、本発明1009の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1011]
前記不活性化変異が、前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の一部または全部の欠失である、本発明1010の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1012]
前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）0、ＩＣＰ4、ＩＣＰ22、ＩＣＰ27、ＩＣＰ47、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）41、及びＵＬ55からなる群から選択される、本発明1010または本発明1011の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1013]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ4遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1014]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ22遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012または本発明1013の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1015]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ41遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1014のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1016]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ0遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、本発明1012～1015のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1017]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ27遺伝子に不活性化変異を含む、本発明1012～1016のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1018]
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ラミニンポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを、1つ以上のウイルス遺伝子座に含む、本発明1006～1017のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1019]
前記ラミニンポリペプチドがヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドである、本発明1001～1018のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1020]
前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ1ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ2ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ3ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ4ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ5ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ1ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ2ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ3ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ1ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ2ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ3ポリペプチド、及びそれらの任意のキメラポリペプチドからなる群から選択される、本発明1019の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1021]
前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ3ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ3ポリペプチド、及びヒトＬａｍＣ2ポリペプチドからなる群から選択される、本発明1019または本発明1020の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1022]
前記ラミニンポリペプチドが、配列番号7～9または32～35からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1001～1021のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1023]
標的細胞に導入された場合に、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1001～1022のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1024]
前記標的細胞がヒト細胞である、本発明1023の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1025]
前記標的細胞が表皮細胞及び／または真皮細胞である、本発明1023または本発明1024の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1026]
前記標的細胞がケラチノサイトまたは線維芽細胞である、本発明1023～1025のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1027]
本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
[本発明1028]
複製可能である、本発明1027のヘルペスウイルス。
[本発明1029]
複製欠損である、本発明1027のヘルペスウイルス。
[本発明1030]
対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、本発明1027～1029のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1031]
単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6Ａ、ヘルペスウイルス6Ｂ、ヘルペスウイルス7、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、本発明1027～1030のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1032]
単純ヘルペスウイルスである、本発明1027～1031のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1033]
前記単純ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ－1、ＨＳＶ－2、またはそれらの任意の派生物である、本発明1031または本発明1032のヘルペスウイルス。
[本発明1034]
前記単純ヘルペスウイルスがＨＳＶ－1である、本発明1031～1033のいずれかのヘルペスウイルス。
[本発明1035]
本発明1001～1026のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムまたは本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1036]
局所、経皮、皮下、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に好適である、本発明1035の薬学的組成物。
[本発明1037]
局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与に好適である、本発明1035または本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
局所、経皮、または皮内投与に好適である、本発明1035～1037のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
局所投与に好適である、本発明1035～1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1040]
皮内投与に好適である、本発明1035～1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
経口または吸入投与に好適である、本発明1035または本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1042]
メチルセルロースゲルを含む、本発明1035～1041のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1043]
リン酸緩衝液を含む、本発明1035～1042のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1044]
グリセロールを含む、本発明1035～1043のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1045]
脂質担体を含む、本発明1035～1044のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1046]
ナノ粒子担体を含む、本発明1035～1045のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1047]
薬剤としての使用のための、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1048]
療法における使用のための、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1049]
接合部型表皮水疱症の1つ以上の兆候または症状を治療するための薬剤の製造における、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の、使用。
[本発明1050]
対象の1つ以上の細胞におけるラミニンポリペプチドレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1051]
対象の皮膚における1つ以上の細胞の細胞接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1052]
前記細胞接着がインテグリン媒介性細胞接着である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
対象の透明帯を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1054]
対象の上皮基底膜集合、上皮基底膜組織化、及び／または上皮基底接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1055]
その必要がある対象において接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）の1つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、本発明1027～1034のいずれかのヘルペスウイルスまたは本発明1035～1046のいずれかの薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1056]
ＪＥＢの前記1つ以上の兆候または症状が、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ（ｈｏｒｓｅ ｃｒｙ）、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管（ｇａｓｔｒｏｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ）の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯及び／またはエナメル質形成不全、抜け毛、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記対象がヒトである、本発明1050～1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記対象のゲノムが、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む、本発明1050～1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される、本発明1050～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される、本発明1050～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、または皮内投与される、本発明1050～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に局所投与される、本発明1050～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に皮内投与される、本発明1050～1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記対象の皮膚が、投与前に擦過される、本発明1050～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、経口投与または吸入により投与される、本発明1050～1059のいずれかの方法。
[本発明1066]
フィラグリンポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1067]
前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドである、本発明1066の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1068]
前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドまたはヒトフィラグリン－2ポリペプチドである、本発明1066または本発明1067の組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1069]
前記フィラグリンポリペプチドが、配列番号39～50からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％の配列同一性を有する配列を含む、本発明1066～1068のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノム。
[本発明1070]
本発明1066～1069のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
[本発明1071]
本発明1066～1069のいずれかの組換えヘルペスウイルスゲノムまたは本発明1070のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1072]
その必要がある対象において皮膚疾患の1つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1073]
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群からなる群から選択される、本発明1072の方法。
[本発明1074]
薬剤としての使用のための、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1075]
療法における使用のための、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1076]
アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び／または皮膚剥離症候群の1つ以上の兆候または症状を治療するための薬剤の製造における、本発明1070のヘルペスウイルスまたは本発明1071の薬学的組成物の、使用。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1-1】図１Ａ～Ｅは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図１Ａは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図１Ｂは、ヒトＬＡＭＢ３の野生型コード配列を含む発現カセットがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図１Ｃは、ヒトＬＡＭＢ３のコドン最適化コード配列を含む発現カセットがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図１Ｄは、ヒトＬＡＭＣ２の野生型コード配列を含む発現カセットがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図１Ｅは、ヒトＬＡＭＣ２のコドン最適化コード配列を含む発現カセットがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。
【図2】図２Ａ～Ｂは、指示されたウイルス分離株に感染したＶｅｒｏ細胞における野生型（ＷＴ）ヒトＬａｍＢ３の発現を示す。図２Ａは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型ヒトＬＡＭＢ３の発現を示す。図２Ｂは、ウエスタンブロットによって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型ヒトＬａｍＢ３タンパク質の発現を示す。
【図3】ウエスタンブロットによって評価される、指示されたウイルス分離株に感染したＶｅｒｏ細胞における野生型（ＷＴ）またはコドン最適化（ＣＯ）ヒトＬａｍＢ３タンパク質の発現を示す。非感染Ｖｅｒｏ細胞を陰性対照として使用した。
【図4】ウエスタンブロットによって評価される、指示されたウイルス分離株に感染した初代ヒトケラチノサイトにおける野生型（ＷＴ）またはコドン最適化（ＣＯ）ヒトＬａｍＢ３タンパク質の発現を示す。非感染初代ケラチノサイトを陰性対照として使用し、ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。
【図5】図５Ａ～Ｃは、指示されたウイルス分離株に感染したＶｅｒｏ細胞における野生型（ＷＴ）及びコドン最適化（ＣＯ）ヒトＬａｍＣ２の発現を示す。図５Ａは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型ヒトＬＡＭＣ２の発現を示す。図５Ｂは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞におけるコドン最適化ヒトＬＡＭＣ２の発現を示す。図５Ｃは、ウエスタンブロットによって評価される、感染Ｖｅｒｏ細胞における野生型及びコドン最適化ヒトＬａｍＣ２タンパク質の発現を示す。非感染Ｖｅｒｏ細胞を陰性対照として使用した。コドン最適化ＬａｍＣ２を発現するウイルス分離株「ＬＧＡ」を追加の実験のために選択した。
【図6A】図６Ａ～Ｃは、指示された感染多重度（ＭＯＩ）で感染した不死化初代ヒトケラチノサイト中のウイルス分離株「ＬＧＡ」から発現されたヒトＬＡＭＣ２を示す。図６Ａは、ｑＰＣＲ分析によって評価される、指示されたＭＯＩでのウイルス分離株「ＬＧＡ」による感染後の初代不死化ヒトケラチノサイト中のウイルスゲノムコピー数を示す。
【図6B】図６Ａ～Ｃは、指示された感染多重度（ＭＯＩ）で感染した不死化初代ヒトケラチノサイト中のウイルス分離株「ＬＧＡ」から発現されたヒトＬＡＭＣ２を示す。図６Ｂは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって評価される、指示されたＭＯＩでのウイルス分離株「ＬＧＡ」による感染後に初代不死化ヒトケラチノサイトで発現されたコドン最適化ＬＡＭＣ２の転写物レベルを示す。ｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析について、データを、２つの複製物の平均±標準誤差として提示する。
【図6C】図６Ａ～Ｃは、指示された感染多重度（ＭＯＩ）で感染した不死化初代ヒトケラチノサイト中のウイルス分離株「ＬＧＡ」から発現されたヒトＬＡＭＣ２を示す。図６Ｃは、ウエスタンブロットによって評価される、指示されたＭＯＩでのウイルス分離株「ＬＧＡ」による感染後の初代不死化ヒトケラチノサイトにおけるヒトＬａｍＣ２タンパク質の発現を示す。ＧＡＰＤＨを負荷対照として使用した。各分析について、非感染初代ケラチノサイト、ならびにｍＣｈｅｒｒｙコードＨＳＶベクター（ｍＣｈｅｒｒｙ）に感染した初代ケラチノサイトを陰性対照として使用した。
【図7A】図７Ａ～Ｄは、ＨＳＶ分離株「ＬＧＡ」またはビヒクル対照のＬＡＭＣ２－／－－ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎマウス（ドキシサイクリン１５日間中断（ｄｏｘｙ－））への皮内注射の７２時間後に採取した皮膚生検におけるＬａｍＣ２核酸及びタンパク質分析を示す。図７Ａは、処理した動物上の皮内注射部位の概略図を示す。
【図7B】図７Ａ～Ｄは、ＨＳＶ分離株「ＬＧＡ」またはビヒクル対照のＬＡＭＣ２－／－－ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎマウス（ドキシサイクリン１５日間中断（ｄｏｘｙ－））への皮内注射の７２時間後に採取した皮膚生検におけるＬａｍＣ２核酸及びタンパク質分析を示す。図７Ｂは、ｑＰＣＲ分析によって評価される、ＬＧＡまたはビヒクル対照の皮内投与後に皮膚生検に存在するヒトＬＡＭＣ２ ＤＮＡレベルを示す。
【図7C】図７Ａ～Ｄは、ＨＳＶ分離株「ＬＧＡ」またはビヒクル対照のＬＡＭＣ２－／－－ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎマウス（ドキシサイクリン１５日間中断（ｄｏｘｙ－））への皮内注射の７２時間後に採取した皮膚生検におけるＬａｍＣ２核酸及びタンパク質分析を示す。図７Ｃは、ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって評価される、ＬＧＡまたはビヒクル対照の皮内投与後に皮膚生検に存在するヒトＬＡＭＣ２転写物レベルを示す。ｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析における各条件について、データを、２つの複製物の平均±標準誤差として提示する。
【図7D】図７Ａ～Ｄは、ＨＳＶ分離株「ＬＧＡ」またはビヒクル対照のＬＡＭＣ２－／－－ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎマウス（ドキシサイクリン１５日間中断（ｄｏｘｙ－））への皮内注射の７２時間後に採取した皮膚生検におけるＬａｍＣ２核酸及びタンパク質分析を示す。図７Ｄは、ＬＧＡまたはビヒクル対照の皮内投与後の皮膚生検におけるヒトＬａｍＣ２タンパク質発現の代表的な免疫蛍光画像を示す。ＤＡＰＩ染色を使用して核を可視化し、ｐＫａｌ染色を使用してマウスラミニン－３３２を可視化した。
【図8-1】図８Ａ～Ｆは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム及び修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムの概略図を示す。図８Ａは、野生型単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図８Ｂは、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードする核酸を含む発現カセットがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図８Ｃは、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードする核酸を含む発現カセットがＩＣＰ４遺伝子座の各々に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図８Ｄは、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードする核酸を含む発現カセットがＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＩＣＰ２２のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図８Ｅは、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードする核酸を含む発現カセットがＵＬ４１遺伝子座に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。図８Ｆは、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードする核酸を含む発現カセットがＵＬ４１遺伝子座に組み込まれている、ＩＣＰ４（両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及びＵＬ４１のコード配列の欠失を含む修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムを示す。
【発明を実施するための形態】
【0029】
詳細な説明
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、及び／または（例えば、ゲノムがラミニン遺伝子の機能喪失変異及び／または病原性バリアントを有する対象における）ラミニンタンパク質レベルを補充する及び／またはラミニン遺伝子欠乏症を治療する、及び／または医学的介入を、それを必要とする対象に提供する（例えば、ラミニン欠乏症（例えば、ＪＥＢ）に起因する１つ以上の疾患または障害に対して予防的、姑息的、及び／または治療的緩和を提供する）ための、ウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、組成物、製剤、薬剤、及び／または方法における組換え核酸の使用に関する。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、製剤、薬剤、及び／または方法が、ラミニン欠乏症に罹患している個体（例えば、ＪＥＢ患者）における既存の皮膚及び／または粘膜異常の治療、ならびに治療された対象におけるかかる皮膚及び／または粘膜異常の再形成の防止または遅延を助けるであろうと考えられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、及び／または（例えば、ゲノムがラミニン遺伝子の機能喪失変異及び／または病原性バリアントを有する対象における）ラミニンタンパク質レベルを補充する及び／またはラミニン遺伝子欠乏症を治療する、及び／または医学的介入を、それを必要とする対象に提供する（例えば、ラミニン欠乏症（例えば、ＪＥＢ）に起因する１つ以上の疾患または障害に対して予防的、姑息的、及び／または治療的緩和を提供する）ための、ウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、組成物、製剤、薬剤、及び／または方法における組換え核酸の使用に関する。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、製剤、薬剤、及び／または方法が、ラミニン欠乏症に罹患している個体（例えば、ＪＥＢ患者）における既存の皮膚及び／または粘膜異常の治療、ならびに治療された対象におけるかかる皮膚及び／または粘膜異常の再形成の防止または遅延を助けるであろうと考えられる。
【0030】
いくつかの実施形態では、本開示は、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）、及び／または（例えば、ゲノムがＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子の機能喪失変異及び／または病原性バリアントを有する対象における）フィラグリンタンパク質レベルを補充する及び／またはフィラグリン遺伝子欠乏症を治療する、及び／または医学的介入を、それを必要とする対象に提供する（例えば、フィラグリン欠乏症（例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬等）に起因する１つ以上の疾患または障害に対して予防的、姑息的、及び／または治療的緩和を提供する）ための、ウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、組成物、製剤、薬剤、及び／または方法における組換え核酸の使用に関する。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、組成物、製剤、薬剤、及び／または方法が、フィラグリン欠乏症に罹患している個体（例えば、アトピー性皮膚炎及び／または尋常性魚鱗癬患者）における既存の皮膚異常の治療、ならびに治療された対象におけるかかる皮膚異常の再形成の防止または遅延を助けるであろうと考えられる。
【0031】
以下の記述は、例示的な方法及びパラメータ等を説明する。しかしながら、かかる記述が本開示の範囲を限定するようには意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の記述として提供されることを認識されたい。
【0032】
Ｉ．一般的な技法
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、当業者によって一般に十分に理解されており、従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ （Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載の広く利用されている方法論を使用して一般的に用いられている。
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、当業者によって一般に十分に理解されており、従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ （Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載の広く利用されている方法論を使用して一般的に用いられている。
【0033】
ＩＩ．定義
本開示を詳細に説明する前に、本開示が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらが言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
本開示を詳細に説明する前に、本開示が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらが言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
【0034】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、内容がそうではないと明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」への言及は、２つ以上のかかる分子の組み合わせを任意に含むといった具合である。
【0035】
本明細書で使用される場合、「及び／または」という用語は、関連する列記される項目のうちの１つ以上のありとあらゆる組み合わせを含み得る。例えば、「ａ及び／またはｂ」という用語は、「ａのみ」、「ｂのみ」、「ａまたはｂ」、または「ａ及びｂ」を指し得、「ａ、ｂ、及び／またはｃ」という用語は、「ａのみ」、「ｂのみ」、「ｃのみ」、「ａまたはｂ」、「ａまたはｃ」、「ｂまたはｃ」、「ａ、ｂ、またはｃ」、「ａ及びｂ」、「ａ及びｃ」、「ｂ及びｃ」、または「ａ、ｂ、及びｃ」を指し得るといった具合である。
【0036】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【0037】
本開示の態様及び実施形態が、態様及び実施形態を「含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
【0038】
本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」、「核酸配列」、「核酸」という用語、及びそれらの変形は、ポリマーが、ＤＮＡ及びＲＮＡに見られるように、塩基対合及び塩基スタッキングを可能にする立体配置で核酸塩基を含むという条件で、ポリデオキシリボヌクレオチド（２－デオキシ－Ｄ－リボースを含む）、ポリリボヌクレオチド（Ｄ－リボースを含む）、プリンまたはピリミジン塩基のＮ－グリコシドである任意の他のタイプのポリヌクレオチド、及び非ヌクレオチド骨格を含む他のポリマーに対して包括的であるものとする。したがって、これらの用語には、既知のタイプの核酸配列修飾、例えば、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の類似体での置換、及びヌクレオチド間修飾が含まれる。
【0039】
本明細書で使用される場合、核酸は、それが別の核酸配列と機能的関係に置かれている場合、「作動的に連結されている」または「作動可能に連結されている」。例えば、プロモーターまたはエンハンサーは、コード配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結されており、リボソーム結合部位は、翻訳を促進するように位置付けされている場合、コード配列に作動可能に連結されている。一般に、「作動的に連結されている」または「作動可能に連結されている」とは、連結されているＤＮＡ配列が連続していることを意味する。
【0040】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、異種核酸の発現または複製のいずれかのためにそれを細胞に導入するために使用される別個の要素を指す。発現ベクターには、かかる核酸の発現をもたらすことができるプロモーター領域等の調節配列と作動的に連結された核酸を発現することができるベクターが含まれる。したがって、発現ベクターは、適切な宿主細胞に導入されたときに核酸の発現をもたらす、プラスミド、ファージ、組換えウイルス、または他のベクター等のＤＮＡまたはＲＮＡ構築物を指し得る。適切な発現ベクターは当業者に周知であり、真核細胞で複製可能なもの、及びエピソームのままであるか、または宿主細胞ゲノムに組み込まれるものを含む。
【0041】
本明細書で使用される場合、「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」とは、タンパク質またはポリペプチドをコードするＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかの連続した伸長を指す。典型的には、核酸は、ＡＴＧまたはＡＵＧ等の翻訳開始シグナルまたは開始コドン及び終止コドンを含む。
【0042】
本明細書で使用される場合、「非翻訳領域」または「ＵＴＲ」とは、オープンリーディングフレームの５’末端及び／または３’末端における非翻訳核酸を指す。１つ以上のＵＴＲをポリヌクレオチドに含めることにより、転写後制御、ｍＲＮＡ安定性、及び／またはポリヌクレオチドの翻訳に影響が及ぼされ得る。
【0043】
本明細書で使用される場合、「導入遺伝子」という用語は、細胞に導入された後に、ＲＮＡに転写され、適切な条件下で翻訳及び／または発現されることができるポリヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、これは、それが導入された細胞に所望の特性を付与するか、またはさもなければ所望の治療結果または診断結果をもたらす。
【0044】
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「タンパク質」、及び「ペプチド」という用語は、互換的に使用され、２つ以上のアミノ酸のポリマーを指し得る。
【0045】
本明細書で使用される場合、「対象」、「宿主」、または「個体」とは、ヒト、家畜及び農場動物、ならびに動物園、スポーツ、またはペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ならびに研究で使用される動物、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、及び非ヒト霊長類等を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【0046】
本明細書で使用される場合、「薬学的製剤」または「薬学的組成物」という用語は、活性成分（複数可）の生物学的活性が有効になることを可能にするような形態であり、組成物または製剤が投与される対象に対して許容し難いほどに毒性の追加の成分を含まない調製物を指す。「薬学的に許容される」賦形剤（例えば、ビヒクル、添加物）は、用いられる活性成分（複数可）の有効用量を提供するために対象哺乳動物に適度に投与され得るものである。
【0047】
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、特定の障害の１つ以上の症状の測定可能な改善または予防に影響を及ぼすのに必要な少なくとも最低限の量である。「有効量」は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重等の要因に応じて変化し得る。有効量は、治療の任意の毒性または有害効果を治療上有益な効果が上回る量でもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患、その合併症、及び疾患の発症中に提示される中間病理学的表現型のリスクの排除または低下、その重症度の軽減、またはその発症の遅延等の結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の症状を治療するために使用される他の薬剤の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／または生存期間の延長等の臨床結果が含まれる。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本開示の目的のために、組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物の有効量は、直接または間接的のいずれかで予防的または治療的治療を達成するのに十分な量である。臨床状況で理解されるように、組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成される場合も達成されない場合もある。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤を投与する状況で考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成された場合、単一の薬剤が有効量で与えられたとみなされ得る。
【0048】
本明細書で使用される場合、「治療」とは、臨床病理学の過程において治療される個体または細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患／障害／欠損症の進行速度の低下、疾患／障害／欠損症状態の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、皮膚または粘膜上の１つ以上の創傷の減少または除去を含む、ＪＥＢに関連する１つ以上の症状が軽減または除去された場合、個体は首尾よく「治療」される。
【0049】
本明細書で使用される場合、疾患／障害／欠損症の「進行を遅延させる」という用語は、疾患／障害／欠損症の発症を引き延ばす、妨げる、遅延させる、遅らせる、安定化する、及び／または延期することを指す。この遅延は、疾患／障害／欠損症及び／または治療される個体の病歴に応じて、様々な長さまたは時間であり得る。当業者には明らかであるように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、実際には予防を包含し得る。
【0050】
ＩＩＩ．組換え核酸
本開示のある特定の態様は、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）をコードする１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０以上等）のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、単離された組換え核酸）に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ラミニンポリペプチドをコードする１つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ラミニンポリペプチドをコードする２つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ヒトラミニンポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ラミニンサブユニットアルファ－３（ＬａｍＡ３）ポリペプチド、ラミニンサブユニットベータ－３（ＬａｍＢ３）ポリペプチド、またはラミニンサブユニットガンマ－２（ＬａｍＣ２）ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、またはヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。
本開示のある特定の態様は、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）をコードする１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０以上等）のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、単離された組換え核酸）に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ラミニンポリペプチドをコードする１つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ラミニンポリペプチドをコードする２つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ヒトラミニンポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ラミニンサブユニットアルファ－３（ＬａｍＡ３）ポリペプチド、ラミニンサブユニットベータ－３（ＬａｍＢ３）ポリペプチド、またはラミニンサブユニットガンマ－２（ＬａｍＣ２）ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、またはヒトＬａｍＣ２ポリペプチドである。
【0051】
本開示の他の態様は、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）をコードする１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０以上等）のポリヌクレオチドを含む組換え核酸（例えば、単離された組換え核酸）に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、フィラグリンポリペプチドをコードする１つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、フィラグリンポリペプチドをコードする２つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、フィラグリンポリペプチドをコードする３つのポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチドは、全長プロフィラグリンポリペプチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチドは、フィラグリンモノマー（例えば、全長プロフィラグリンポリペプチドのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じるフィラグリンモノマー）である。
【0052】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルスタイプ１（ＨＳＶ－１）ゲノムである。
【0053】
ラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニン遺伝子（例えば、ヒトラミニン遺伝子）のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、またはその一部に関する。例えば、ＬＡＭＡ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４２１７を参照のこと）、ＬＡＭＡ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０８を参照のこと）、ＬＡＭＡ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０９を参照のこと）、ＬＡＭＡ４遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１０を参照のこと）、ＬＡＭＡ５遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１１を参照のこと）、ＬＡＭＢ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１２を参照のこと）、ＬＡＭＢ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１３を参照のこと）、ＬＡＭＢ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１４を参照のこと）、ＬＡＭＣ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１５を参照のこと）、ＬＡＭＣ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１８を参照のこと）、ＬＡＭＣ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３１９を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なラミニン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）が、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のポリヌクレオチドは、ＬＡＭＢ３遺伝子をコードしない。非ヒトラミニン遺伝子の例には、例えば、マウスラミニン（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６７７４、１６７８０、及び１６７８２を参照のこと）、ラットラミニン（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０７５８２、３０５０７８、及び１９２３６２を参照のこと）、チンパンジーラミニン（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５５３３９、４６９６６８、及び４５７５７１を参照のこと）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコード配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｎ ｓｕｉｔｅ等の核酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のラミニン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ヒトラミニン遺伝子のコード配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニン遺伝子（例えば、ヒトラミニン遺伝子）のコード配列を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、またはその一部に関する。例えば、ＬＡＭＡ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４２１７を参照のこと）、ＬＡＭＡ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０８を参照のこと）、ＬＡＭＡ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０９を参照のこと）、ＬＡＭＡ４遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１０を参照のこと）、ＬＡＭＡ５遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１１を参照のこと）、ＬＡＭＢ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１２を参照のこと）、ＬＡＭＢ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１３を参照のこと）、ＬＡＭＢ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１４を参照のこと）、ＬＡＭＣ１遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１５を参照のこと）、ＬＡＭＣ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１８を参照のこと）、ＬＡＭＣ３遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３１９を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なラミニン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）が、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のポリヌクレオチドは、ＬＡＭＢ３遺伝子をコードしない。非ヒトラミニン遺伝子の例には、例えば、マウスラミニン（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６７７４、１６７８０、及び１６７８２を参照のこと）、ラットラミニン（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０７５８２、３０５０７８、及び１９２３６２を参照のこと）、チンパンジーラミニン（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５５３３９、４６９６６８、及び４５７５７１を参照のこと）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニン遺伝子（及び／またはそのコード配列）のうちのいずれかのコード配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｎ ｓｕｉｔｅ等の核酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のラミニン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ヒトラミニン遺伝子のコード配列を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のラミニン遺伝子のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。いくつかの実施形態では、ラミニン遺伝子のコドン最適化バリアント（例えば、ヒトラミニン遺伝子のコドン最適化バリアント）の使用により、対応する非コドン最適化野生型配列の異種発現の安定性及び／または収率と比較して、標的細胞（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞等の標的ヒト細胞）におけるコードされたラミニンの異種発現（ＲＮＡ及び／またはタンパク質）の安定性及び／または収率が増加する。例えば、Ｆａｔｈ ｅｔ ａｌ．（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１ Ｍａｒ ３；６（３）：ｅ１７５９６）によって説明される方法を含む、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒト細胞）における発現のための配列のコドン最適化を行うための当該技術分野で既知の任意の好適な方法が使用され得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ヒトＬＡＭＡ３遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～２または２４～２９から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１～２または２４～２９から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２、２５、２７、または２９から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２の配列を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１または配列番号２の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号１または配列番号２の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも４５００、または少なくとも５０００個であるが、５１７５個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の核酸１～５１７２の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の核酸１～５１７２の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の核酸８２～５１７２の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号１または配列番号２の核酸８２～５１７２の配列を含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２４または配列番号２５の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号２４または配列番号２５の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号２４または配列番号２５の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも４５００、少なくとも５０００、少なくとも５５００、少なくとも６０００、少なくとも６５００、少なくとも７０００、少なくとも７５００、少なくとも８０００、少なくとも８５００、少なくとも９０００、少なくとも９５００、少なくとも１００００個であるが、１０００２個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２４または配列番号２５の核酸１～９９９９の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２４または配列番号２５の核酸１～９９９９の配列を含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２６または配列番号２７の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号２６または配列番号２７の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号２６または配列番号２７の配列の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも４５００、少なくとも５０００、少なくとも５５００、少なくとも６０００、少なくとも６５００、少なくとも７０００、少なくとも７５００、少なくとも８０００、少なくとも８５００、少なくとも９０００、少なくとも９５００個であるが、９８３４個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２６または配列番号２７の核酸１～９８３１の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２６または配列番号２７の核酸１～９８３１の配列を含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２８または配列番号２９の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号２８または配列番号２９の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号２８または配列番号２９の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、少なくとも３５００、少なくとも４０００、少なくとも４５００、少なくとも５０００、であるが、５００７個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２８または配列番号２９の核酸１～５００４の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号２８または配列番号２９の核酸１～５００４の配列を含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ヒトＬＡＭＢ３遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の配列を含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３または配列番号４の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３または配列番号４の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０、少なくとも３０００、少なくとも３２５０、少なくとも３５００個であるが、３５１９個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の核酸１～３５１６の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の核酸１～３５１６の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の核酸５５～３５１６の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３または配列番号４の核酸５５～３５１６の配列を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ヒトＬＡＭＣ２遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５～６または３０～３１から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５～６または３０～３１から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号６または配列番号３１の配列を含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号５または配列番号６の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号５または配列番号６の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０、少なくとも３０００、少なくとも３２５０、少なくとも３５００個であるが、３５８２個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の核酸１～３５７９の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の核酸１～３５７９の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の核酸６７～３５７９の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号５または配列番号６の核酸６７～３５７９の配列を含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３０または配列番号３１の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３０または配列番号３１の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３０または配列番号３１の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０、少なくとも３０００、少なくとも３２５０個であるが、３３３６個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３０または配列番号３１の核酸１～３３３３の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３０または配列番号３１の核酸１～３３３３の配列を含む。
【0065】
フィラグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示は、フィラグリン遺伝子のコード配列（例えば、プロフィラグリンポリペプチドのコード配列）またはその一部分（例えば、プロフィラグリンポリペプチドのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーに対応するコード配列）を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３１２を参照のこと）、ヒトＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８８６９８を参照のこと）、チンパンジーＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４００２７７９を参照のこと）、チンパンジーＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００６１４９４７を参照のこと）、マウスＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２４６を参照のこと）、マウスＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２９５７４を参照のこと）、ラットＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４６４１を参照のこと）、ラットＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１０５８６を参照のこと）、イヌＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１５７１１１を参照のこと）、イヌＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８３２１１を参照のこと）、ウサギＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３５１７６２を参照のこと）、ウサギＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４４９５３を参照のこと）、ウシＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８８５５１を参照のこと）、ウシＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９０９１３３を参照のこと）、アカゲザルＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１３８００１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１２６５８を参照のこと）、アカゲザルＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１４０９５０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１４５６６を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なフィラグリン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）が、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィラグリン遺伝子（例えば、ＦＬＧ遺伝子、ＦＬＧ２遺伝子）のうちのいずれかの配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィラグリン遺伝子（例えば、ＦＬＧ遺伝子、ＦＬＧ２遺伝子）産物のタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーに対応するコード配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｎ ｓｕｉｔｅ等の核酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のフィラグリン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィラグリン遺伝子のコード配列（例えば、プロフィラグリンポリペプチドのコード配列）またはその一部分（例えば、プロフィラグリンポリペプチドのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーに対応するコード配列）を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸に関する。例えば、ヒトＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３１２を参照のこと）、ヒトＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８８６９８を参照のこと）、チンパンジーＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４００２７７９を参照のこと）、チンパンジーＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００６１４９４７を参照のこと）、マウスＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２４６を参照のこと）、マウスＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２９５７４を参照のこと）、ラットＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４６４１を参照のこと）、ラットＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１０５８６を参照のこと）、イヌＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１５７１１１を参照のこと）、イヌＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８３２１１を参照のこと）、ウサギＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３５１７６２を参照のこと）、ウサギＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３４４９５３を参照のこと）、ウシＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８８５５１を参照のこと）、ウシＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９０９１３３を参照のこと）、アカゲザルＦＬＧ遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１３８００１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１２６５８を参照のこと）、アカゲザルＦＬＧ２遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１４０９５０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１４５６６を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なフィラグリン遺伝子（その任意のアイソフォームを含む）が、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィラグリン遺伝子（例えば、ＦＬＧ遺伝子、ＦＬＧ２遺伝子）のうちのいずれかの配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィラグリン遺伝子（例えば、ＦＬＧ遺伝子、ＦＬＧ２遺伝子）産物のタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーに対応するコード配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｎ ｓｕｉｔｅ等の核酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のフィラグリン遺伝子ホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。
【0066】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィラグリン遺伝子のうちのいずれかのコドン最適化バリアントを含む。いくつかの実施形態では、フィラグリン遺伝子のコドン最適化バリアントの使用により、対応する非コドン最適化野生型配列の異種発現の安定性及び／または収率と比較して、標的細胞（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞等の標的ヒト細胞）におけるコードされたフィラグリンポリペプチドの異種発現（ＲＮＡ及び／またはタンパク質）の安定性及び／または収率が増加する。例えば、Ｆａｔｈ ｅｔ ａｌ．（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１ Ｍａｒ ３；６（３）：ｅ１７５９６）によって説明される方法を含む、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒト細胞）における発現のための配列のコドン最適化を行うための当該技術分野で既知の任意の好適な方法が使用され得る。
【0067】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ヒトフィラグリン遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒトフィラグリン遺伝子は、ヒトＦＬＧ遺伝子、ヒトＦＬＧ２遺伝子、またはそれらの任意の派生物である。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のポリヌクレオチドは、ヒトフィラグリン遺伝子のタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーのコード配列を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラグリンモノマーは、ヒトＦＬＧ遺伝子及び／またはヒトＦＬＧ２遺伝子に由来するモノマーである。
【0068】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＦＬＧ遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の配列を含む。
【0069】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３６または配列番号３７の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３６または配列番号３７の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも２０００、少なくとも３０００、少なくとも４０００、少なくとも５０００、少なくとも６０００、少なくとも７０００、少なくとも８０００、少なくとも９０００、少なくとも１００００、少なくとも１１０００、少なくとも１２０００個であるが、１２１８６個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１～１２１８３の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１～１２１８３の配列を含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１４１１～２３８５の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１４１１～２３８５の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１４４１～２３８５の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１４４１～２３８５の配列を含む。
【0071】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸２３８６～３３５７の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸２３８６～３３５７の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸２４１６～３３５７の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸２４１６～３３５７の配列を含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸３３５８～４３２９の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸３３５８～４３２９の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸３３８８～４３２９の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸３３８８～４３２９の配列を含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸４３３０～５３０１の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸４３３０～５３０１の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸４３６０～５３０１の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸４３６０～５３０１の配列を含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸５３０２～６２７６の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸５３０２～６２７６の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸５３３２～６２７６の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸５３３２～６２７６の配列を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸６２７７～７２４８の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸６２７７～７２４８の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸６３０７～７２４８の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸６３０７～７２４８の配列を含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸７２４９～８２２０の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸７２４９～８２２０の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸７２７９～８２２０の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸７２７９～８２２０の配列を含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸８２２１～９１９２の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸８２２１～９１９２の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸８２５１～９１９２の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸８２５１～９１９２の配列を含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸９１９３～１０１６４の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸９１９３～１０１６４の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸９２２３～１０１６４の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸９２２３～１０１６４の配列を含む。
【0079】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１０１６５～１１１３６の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１０１６５～１１１３６の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１０１９５～１１１３６の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３６または配列番号３７の核酸１０１９５～１１１３６の配列を含む。
【0080】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＦＬＧ２遺伝子（またはそのコドン最適化バリアント）のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３８の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３８の配列を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３８の配列の５’切断、３’切断、または断片を含む。いくつかの実施形態では、配列番号３８の配列の５’切断、３’切断、または断片は、配列番号３８の少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、または少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも２０００、少なくとも３０００、少なくとも４０００、少なくとも５０００、少なくとも６０００、少なくとも７０００個であるが、７１７６個未満の連続するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３８の核酸１～７１７３の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
【0082】
本開示の（例えば、ラミニンポリペプチドをコードする）ポリヌクレオチドは、追加のコード配列及び非コード配列をさらにコードし得る。追加のコード配列及び非コード配列の例には、追加のポリペプチドタグをコードする配列（例えば、融合タンパク質を産生するためにラミニンまたはフィラグリンポリペプチドとインフレームでコードされる）、イントロン（例えば、天然、修飾、または異種イントロン）、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ（例えば、天然、修飾、または異種５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲ）等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリペプチドタグの例には、精製タグ、例えば、ｈｉｓタグ、ｆｌａｇタグ、マルトース結合タンパク質及びグルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼタグ、検出タグ、例えば、測光的に検出され得るタグ（例えば、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質等）及び検出可能な酵素活性を有するタグ（例えば、アルカリホスファターゼ等）、分泌配列、シグナル配列、リーダー配列、及び／または安定化配列、プロテアーゼ切断部位（例えば、フラン切断部位、ＴＥＶ切断部位、トロンビン切断部位等）等を含むタグの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、ポリヌクレオチドの安定性、局在化、及び／または翻訳効率を増加させる。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、タンパク質発現レベル及び／または持続時間を改善する。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、オフターゲット発現を遮断し得るまたは減少させ得る（例えば、特定の細胞型（例えば、神経細胞）における発現を、細胞周期の特定の時点で、特定の発達段階で阻害する）エレメント（例えば、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位等）を含む。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲ及び／または３’ＵＴＲは、特定の細胞型（ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞等）におけるエフェクタータンパク質発現を強化し得るエレメント（例えば、１つ以上のｍｉＲＮＡ結合部位等）を含む。
【0083】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コードされたタンパク質（例えば、コードされたラミニンポリペプチド）のＮ末端のリーダー配列、シグナル配列、及び／または分泌配列を（インフレームで）コードする。例えば、天然ラミニンシグナル配列、天然フィラグリンシグナル配列、または異種もしくは合成シグナル配列を含む、当該技術分野で既知の任意のリーダー配列、シグナル配列、及び／または分泌配列が、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る（例えば、ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ Ｇ．（１９８３）Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｎｅａｒ ｓｉｇｎａｌ－ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｓｉｔｅｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １３３（１）１７－２１、Ｍａｒｔｏｇｌｉｏ Ｂ．ａｎｄ Ｄｏｂｂｅｒｓｔｅｉｎ Ｂ．（１９９８）Ｓｉｇｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ：Ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｊｕｓｔ ｇｒｅａｓｙ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８（１０），４１０－５、Ｈｅｇｄｅ Ｒ．Ｓ． ａｎｄ Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ Ｈ．Ｄ．（２００６）Ｔｈｅ ｓｕｒｐｒｉｓｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ３１（１０），５６３－７１、Ｋａｐｐ Ｋ．，Ｓｃｈｒｅｍｐｆ Ｓ．，Ｌｅｍｂｅｒｇ Ｍ．Ｋ．ａｎｄ Ｄｏｂｂｅｒｓｔｅｉｎ Ｂ．（２００９）Ｐｏｓｔ－Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｃｈａｐｔｅｒ ｉｎ：Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、及びｗｗｗ．ｓｉｇｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ．ｄｅに開示されている配列を参照のこと）。
【0084】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、１０以上等）の調節配列に作動可能に連結されている。「調節配列」という用語は、エンハンサー、インシュレーター、プロモーター、及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含み得る。例えば、哺乳類遺伝子（例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α－フェトタンパク質、インスリン等）由来のエンハンサー配列、真核細胞ウイルス由来のエンハンサー配列（例えば、複製起点の後半側（ｂｐ１００～２７０）のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後半側のポリオーマエンハンサー、アデノウイルスエンハンサー等）、及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なエンハンサー（複数可）が使用され得る。例えば、ヒトインターフェロンベータ遺伝子（ＩＦＮＢ１）由来の単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）クロマチン境界（ＣＴＲＬ／ＣＴＣＦ結合／インシュレーター）エレメントＣＴＲＬ１及び／またはＣＴＲＬ２、ニワトリ高感受性部位４インシュレーター（ｃＨＳ４）、ヒトＨＮＲＰＡ２Ｂ１－ＣＢＸ３ユビキタスクロマチンオープニングエレメント（ＵＣＯＥ）、足場／マトリックス結合領域（Ｓ／ＭＡＲ）、及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なインシュレーター（複数可）が使用され得る。例えば、ウイルス（例えば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２等）、ウシ乳頭腫ウイルス、鳥肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）等）のゲノムから得られるプロモーター、異種哺乳類遺伝子由来のプロモーター（例えば、アクチンプロモーター（例えば、β－アクチンプロモーター）、ユビキチンプロモーター（例えば、ユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーター）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、免疫グロブリンプロモーター、熱ショックタンパク質プロモーター等）、天然及び／または相同哺乳類遺伝子由来のプロモーター（例えば、ヒトラミニン遺伝子プロモーター、ヒトフィリン遺伝子プロモーター）、合成プロモーター（例えば、ＣＡＧＧプロモーター等）、及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なプロモーター（例えば、哺乳類宿主細胞での転写に好適なプロモーター）が使用され得る。調節配列は、核酸、ならびに組織特異的調節配列及び／または誘導性もしくは抑制性配列の構成的発現を指示する配列を含み得る。
【0085】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、１つ以上の異種プロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態では、１つ以上の異種プロモーターは、構成的プロモーター、組織特異的プロモーター、時間的プロモーター、空間的プロモーター、誘導性プロモーター、及び抑制性プロモーターのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、１つ以上の異種プロモーターは、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）前初期プロモーター、ヒト伸長因子－１（ＥＦ１）プロモーター、ヒトβ－アクチンプロモーター、ヒトＵｂＣプロモーター、ヒトＰＧＫプロモーター、合成ＣＡＧＧプロモーター、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ＨＣＭＶプロモーターに作動可能に連結されている。
【0086】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、複数の発現カセットを含み、これらの発現カセットは各々、ポリペプチド（例えば、ラミニンポリペプチド）をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）をコードする核酸によって連結されたポリペプチド（例えば、ラミニンポリペプチド）をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、リンカーポリペプチド（例えば、切断可能なリンカーポリペプチド）をコードする核酸によって連結されたポリペプチド（例えば、ラミニンポリペプチド）をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。
【0087】
複数の発現カセットを含む組換え核酸
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上等）の発現カセットを含み、これらの発現カセットは各々、本開示のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のラミニンポリペプチドのうちのいずれか）をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、それら自身の独立した調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル等）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上等）の発現カセットを含み、これらの発現カセットは各々、本開示のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のラミニンポリペプチドのうちのいずれか）をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、それら自身の独立した調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル等）を含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを各々含む２つの発現カセットを含む。いくつかの実施形態では、これらの２つの発現カセットは、同一のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、ＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの２つの発現カセットは、異なるラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む（例えば、第１の発現カセットが第１のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第２の発現カセットが第２のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む）。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットがＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第２の発現カセットがＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットがＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第２の発現カセットがＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットがＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第２の発現カセットがＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、第１の発現カセットと第２の発現カセットは、ＤＮＡ内で同じ配向である。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットと第２の発現カセットは、ＤＮＡ内で互いに反対の配向である。理論に拘束されることを望むことなく、２つの発現カセットをアンチセンス配向（ＤＮＡの反対側の鎖）で組み込むことにより、リードスルーを回避し、各カセットの適切な発現を確実にする助けとなり得る。
【0090】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ラミニンポリペプチド（例えば、本明細書に記載のラミニンポリペプチドのうちのいずれか）をコードするポリヌクレオチドを各々含む３つの発現カセットを含む。いくつかの実施形態では、これらの３つの発現カセットは、同一のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、ＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの発現カセットは各々、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセット及び第２の発現カセットが各々、同じラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットが異なるラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセット及び第２の発現カセットが各々、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットがＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセット及び第２の発現カセットが各々、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットがＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセット及び第２の発現カセットがＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットがＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセット及び第２の発現カセットが各々、ＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットがＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセット及び第２の発現カセットが各々、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットがＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１の発現カセット及び第２の発現カセットが各々、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットがＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの３つの発現カセットは、異なるラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む（例えば、第１の発現カセットが第１のラミニンポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の発現カセットが第２のラミニンポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットが第３のラミニンポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを含む）。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットがＬａｍＡ３ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の発現カセットがＬａｍＢ３ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含み、第３の発現カセットがＬａｍＣ２ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、第１の発現カセットと第２の発現カセットは、ＤＮＡ内で同じ配向である。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットと第２の発現カセットは、ＤＮＡ内で互いに反対の配向である。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットと第３の発現カセットは、ＤＮＡ内で同じ配向である。いくつかの実施形態では、第１の発現カセットと第３の発現カセットは、ＤＮＡ内で互いに反対の配向である。いくつかの実施形態では、第２の発現カセットと第３の発現カセットは、ＤＮＡ内で同じ配向である。いくつかの実施形態では、第２の発現カセットと第３の発現カセットは、ＤＮＡ内で互いに反対の配向である。
【0092】
ポリシストロニックｍＲＮＡをコードする組換え核酸
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、ＩＲＥＳをコードする核酸（すなわち、少なくとも１つのポリシストロニックｍＲＮＡをコードする組換え核酸）によって連結された本開示のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のラミニンポリペプチドのうちのいずれか）をコードする２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上等）のポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、ＩＲＥＳをコードする核酸（すなわち、少なくとも１つのポリシストロニックｍＲＮＡをコードする組換え核酸）によって連結された本開示のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のラミニンポリペプチドのうちのいずれか）をコードする２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上等）のポリヌクレオチドを含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、（ａ）第１のポリペプチド（例えば、第１のラミニンポリペプチド）をコードする第１のポリヌクレオチド、（ｂ）第２のポリペプチド（例えば、第２のラミニンポリペプチド）をコードする第２のポリヌクレオチド、及び（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するＩＲＥＳをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドは同一である（例えば、第１のラミニンポリペプチド及び第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドは異なる（例えば、第１のラミニンポリペプチドがＬａｍＡ３ポリペプチドであり、第２のラミニンポリペプチドがＬａｍＢ３ポリペプチドである）。
【0094】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、（ａ）第１のポリペプチド（例えば、第１のラミニンポリペプチド）をコードする第１のポリヌクレオチド、（ｂ）第２のポリペプチド（例えば、第２のラミニンポリペプチド）をコードする第２のポリヌクレオチド、（ｃ）第３のポリペプチド（例えば、第３のラミニンポリペプチド）をコードする第３のポリヌクレオチド、（ｄ）（ａ）を（ｂ）に連結する第１のＩＲＥＳをコードする第１の核酸、及び（ｅ）（ｂ）を（ｃ）に連結する第２のＩＲＥＳをコードする第２の核酸を含む。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドは同一である（例えば、第１のラミニンポリペプチド、第２のラミニンポリペプチド、及び第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドは同一であり（例えば、第１のラミニンポリペプチドと第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり）、第３のポリペプチドは異なる（例えば、第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第３のポリペプチドは同一であり（例えば、第１のラミニンポリペプチドと第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり）、第２のポリペプチドは異なる（例えば、第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドと第３のポリペプチドは同一であり（例えば、第２のラミニンポリペプチドと第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり）、第１のポリペプチドは異なる（例えば、第１のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドは異なる（例えば、第１のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり、第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドであり、第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＣ２ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のＩＲＥＳと第２のＩＲＥＳは同じである。いくつかの実施形態では、第１のＩＲＥＳと第２のＩＲＥＳは異なる。
【0095】
例えば、ウイルス由来ＩＲＥＳ（例えば、ポリオウイルス、ライノウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）、口蹄疫ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、古典的ブタ熱ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、クリケット麻痺ウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス等に由来するＩＲＥＳ）、細胞ｍＲＮＡ由来ＩＲＥＳ（例えば、線維芽細胞増殖因子２、血小板由来増殖因子Ｂ、及び血管内皮増殖因子等の増殖因子ｍＲＮＡに由来するＩＲＥＳ、アンテナペディア、ウルトラビソラックス、及びＮＦ－κＢ抑制因子等の転写因子ＲＮＡに由来するＩＲＥＳ、ｃ－ｍｙｃ、ｐｉｍ－１、及びタンパク質キナーゼｐ５８ＰＩＴＳＬＲＥ等のがん遺伝子ｍＲＮＡに由来するＩＲＥＳ）、合成ＩＲＥＳ（例えば、ＣＰ１４８ ＩＲＥＳ）、及び他のＩＲＥＳ（例えば、Ｍｏｋｒｅｊｓ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ａ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖｉｒａｌ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ Ｅｎｔｒｙ Ｓｉｔｅｓ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｆ ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｎｅｗ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ：Ｎｏｖａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；ｐｐ．１３３－１６６を参照されたく、Ｍｏｋｒｅｊｓ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ １；３４（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ１２５－３０も参照されたい）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なＩＲＥＳが、本開示のポリシストロニックｍＲＮＡに使用され得る。
【0096】
いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳは、ＣＰ１４８ ＩＲＥＳである。ＣＰ１４８ ＩＲＥＳをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１０として提供される。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳは、ＥＭＣＶ ＩＲＥＳである。ＥＭＣＶ ＩＲＥＳをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１１として提供される。
【0097】
いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、配列番号１０または配列番号１１から選択される核酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＩＲＥＳをコードする核酸配列は、配列番号１０または配列番号１１の配列を有する。
【0098】
５’から３’方向に、１）第１のラミニンポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、２）ＩＲＥＳ、及び３）第２のラミニンポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１２として提供される。５’から３’方向に、１）第１のラミニンポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、２）第１のＩＲＥＳ、３）第２のラミニンポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチド、４）第２のＩＲＥＳ、及び５）第３のラミニンポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを含むポリシストロニックｍＲＮＡをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１３として提供される。
【0099】
キメラポリペプチドをコードする組換え核酸
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、リンカーポリペプチドをコードする核酸（すなわち、キメラポリペプチドをコードする組換え核酸）によって連結された本開示のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のラミニンポリペプチドのうちのいずれか）をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、リンカーポリペプチドをコードする核酸（すなわち、キメラポリペプチドをコードする組換え核酸）によって連結された本開示のポリペプチド（例えば、本明細書に記載のラミニンポリペプチドのうちのいずれか）をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。
【0100】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、（ａ）第１のポリペプチド（例えば、第１のラミニンポリペプチド）をコードする第１のポリヌクレオチド、（ｂ）第２のポリペプチド（例えば、第２のラミニンポリペプチド）をコードする第２のポリヌクレオチド、及び（ｃ）（ａ）を（ｂ）に連結するリンカーポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドは同一である（例えば、第１のラミニンポリペプチド及び第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドは異なる（例えば、第１のラミニンポリペプチドがＬａｍＡ３ポリペプチドであり、第２のラミニンポリペプチドがＬａｍＢ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、切断可能なリンカーポリペプチドである。
【0101】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、（ａ）第１のポリペプチド（例えば、第１のラミニンポリペプチド）をコードする第１のポリヌクレオチド、（ｂ）第２のポリペプチド（例えば、第２のラミニンポリペプチド）をコードする第２のポリヌクレオチド、（ｃ）第３のポリペプチド（例えば、第３のラミニンポリペプチド）をコードする第３のポリヌクレオチド、（ｄ）（ａ）を（ｂ）に連結する第１のリンカーポリペプチドをコードする第１の核酸、及び（ｅ）（ｂ）を（ｃ）に連結する第２のリンカーポリペプチドをコードする第２の核酸を含む。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドは同一である（例えば、第１のラミニンポリペプチド、第２のラミニンポリペプチド、及び第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドは同一であり（例えば、第１のラミニンポリペプチドと第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり）、第３のポリペプチドは異なる（例えば、第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチドと第３のポリペプチドは同一であり（例えば、第１のラミニンポリペプチドと第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり）、第２のポリペプチドは異なる（例えば、第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドと第３のポリペプチドは同一であり（例えば、第２のラミニンポリペプチドと第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり）、第１のポリペプチドは異なる（例えば、第１のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のポリペプチド、第２のポリペプチド、及び第３のポリペプチドは異なる（例えば、第１のラミニンポリペプチドはＬａｍＡ３ポリペプチドであり、第２のラミニンポリペプチドはＬａｍＢ３ポリペプチドであり、第３のラミニンポリペプチドはＬａｍＣ２ポリペプチドである）。いくつかの実施形態では、第１のリンカーポリペプチドと第２のリンカーポリペプチドは同じである。いくつかの実施形態では、第１のリンカーポリペプチドと第２のリンカーポリペプチドは異なる。
【0102】
例えば、Ｔ２Ａリンカー、Ｐ２Ａリンカー、Ｅ２Ａリンカー、Ｆ２Ａリンカー等の切断可能なリンカーポリペプチドを含む、当該技術分野で既知の任意のリンカーポリペプチドが、本開示のキメラポリペプチドに使用され得る。Ｔ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１４として提供される。Ｔ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号１８として提供される。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、Ｐ２Ａリンカーポリペプチドである。Ｐ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１５として提供される。Ｐ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号１９として提供される。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、Ｅ２Ａリンカーポリペプチドである。Ｅ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１６として提供される。Ｅ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号２０として提供される。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、Ｆ２Ａリンカーポリペプチドである。Ｆ２Ａリンカーポリペプチドをコードする例示的な核酸配列は、配列番号１７として提供される。Ｆ２Ａリンカーポリペプチドの例示的なアミノ酸配列は、配列番号２１として提供される。
【0103】
いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、配列番号１８～２１から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドは、配列番号１８～２１から選択される配列を含む。
【0104】
５’から３’方向に、１）第１のラミニンポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、２）リンカーポリペプチドをコードする核酸、及び３）第２のラミニンポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む（キメラポリペプチドをコードする）例示的な核酸配列は、配列番号２２として提供される。５’から３’方向に、１）第１のラミニンポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、２）第１のリンカーポリペプチドをコードする第１の核酸、３）第２のラミニンポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチド、４）第２のリンカーポリペプチドをコードする第２の核酸、及び５）第３のラミニンポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを含む（キメラポリペプチドをコードする）例示的な核酸配列は、配列番号２３として提供される。
【0105】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド（ＣＯＬ７）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド（ＬＨ３）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド（ＫＲＴ１７）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）ポリペプチド（例えば、ヒトＴＧＭ１ポリペプチド等のヒトトランスグルタミナーゼポリペプチド）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、美容タンパク質、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン／ビトロネクチン受容体、神経調節物質、フィブリリン、追加の皮膚細胞外マトリックスタンパク質等（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、抗体（例えば、全長抗体、抗体断片等）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、フィラグリンポリペプチド（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、セリンプロテアーゼインヒビターＫａｚａｌ型（ＳＰＩＮＫ）ポリペプチド（例えば、ヒトＳＰＩＮＫ５ポリペプチド等のヒトＳＰＩＮＫポリペプチド）（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド、及び／またはそれらの任意のキメラポリペプチド（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド、ケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチド、トランスグルタミナーゼ（ＴＧＭ）ポリペプチド、抗体、ＳＰＩＮＫポリペプチド、及び／またはそれらの任意のキメラポリペプチド（例えば、それをコードする導入遺伝子）のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない。
【0106】
ラミニンポリペプチド
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）またはその任意の一部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ラミニンサブユニットアルファ－１（ＬａｍＡ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２５３９１を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－２（ＬａｍＡ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２４０４３を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－３（ＬａｍＡ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１６７８７を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－４（ＬａｍＡ４）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１６３６３を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－５（ＬａｍＡ５）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｏ１５２３０を参照のこと）、ラミニンサブユニットベータ－１（ＬａｍＢ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０７９４２を参照のこと）、ラミニンサブユニットベータ－２（ＬａｍＢ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５５２６８を参照のこと）、ラミニンサブユニットベータ－３（ＬａｍＢ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１３７５１を参照のこと）、ラミニンサブユニットガンマ－１（ＬａｍＣ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１０４７を参照のこと）、ラミニンサブユニットガンマ－２（ＬａｍＣ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１３７５３を参照のこと）、ラミニンサブユニットガンマ－３（ＬａｍＣ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９Ｙ６Ｎ６を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なラミニンポリヌクレオチドが、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ＬａｍＢ３ポリペプチドではない。非ヒトラミニンポリペプチドの例には、例えば、マウスラミニン（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ６１７８９、Ｑ６１０８７、及びＱ６１０９２を参照のこと）、ラットラミニン（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｄ３ＺＮ０５、Ｆ１ＬＰＩ５、及びＦ１ＬＲＨ４を参照のこと）、チンパンジーラミニン（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２ＱＥＣ７、Ｈ２Ｒ０４１、及びＨ２Ｑ０Ｒ２を参照のこと）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のラミニンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の任意のラミニンポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｐ ｓｕｉｔｅまたはＯｒｔｈｏＤＢ等のアミノ酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のラミニンポリペプチドホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）またはその任意の一部分をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ラミニンサブユニットアルファ－１（ＬａｍＡ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２５３９１を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－２（ＬａｍＡ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２４０４３を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－３（ＬａｍＡ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１６７８７を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－４（ＬａｍＡ４）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１６３６３を参照のこと）、ラミニンサブユニットアルファ－５（ＬａｍＡ５）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｏ１５２３０を参照のこと）、ラミニンサブユニットベータ－１（ＬａｍＢ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ０７９４２を参照のこと）、ラミニンサブユニットベータ－２（ＬａｍＢ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ５５２６８を参照のこと）、ラミニンサブユニットベータ－３（ＬａｍＢ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１３７５１を参照のこと）、ラミニンサブユニットガンマ－１（ＬａｍＣ１）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１０４７を参照のこと）、ラミニンサブユニットガンマ－２（ＬａｍＣ２）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１３７５３を参照のこと）、ラミニンサブユニットガンマ－３（ＬａｍＣ３）ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９Ｙ６Ｎ６を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なラミニンポリヌクレオチドが、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ＬａｍＢ３ポリペプチドではない。非ヒトラミニンポリペプチドの例には、例えば、マウスラミニン（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ６１７８９、Ｑ６１０８７、及びＱ６１０９２を参照のこと）、ラットラミニン（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｄ３ＺＮ０５、Ｆ１ＬＰＩ５、及びＦ１ＬＲＨ４を参照のこと）、チンパンジーラミニン（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２ＱＥＣ７、Ｈ２Ｒ０４１、及びＨ２Ｑ０Ｒ２を参照のこと）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のラミニンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の任意のラミニンポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｐ ｓｕｉｔｅまたはＯｒｔｈｏＤＢ等のアミノ酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のラミニンポリペプチドホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。
【0107】
いくつかの実施形態では、本開示のラミニンポリペプチドは、配列番号７～９または３２～３５から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示のラミニンポリペプチドは、配列番号７～９または３２～３５から選択される配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
【0108】
いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、ヒトラミニンポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７～９または３２～３５から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７～９または３２～３５から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0109】
いくつかの実施形態では、ヒトラミニンポリペプチドは、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド（例えば、配列番号７）、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド（例えば、配列番号８）、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチド（例えば、配列番号９）、またはそれらの任意の派生物である。
【0110】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７または３２～３４から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＭＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７または３２～３４から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0111】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列または配列番号７と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0112】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号７の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００個であるが、１７２４個未満の連続するアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７のアミノ酸２８～１７２４の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７のアミノ酸２８～１７２４を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0113】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列または配列番号３２と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0114】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３２のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号３２の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０、少なくとも３０００、少なくとも３２５０個であるが、３３３３個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0115】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列または配列番号３３と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0116】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号３３の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００、少なくとも１７５０、少なくとも２０００、少なくとも２２５０、少なくとも２５００、少なくとも２７５０、少なくとも３０００、少なくとも３２５０個であるが、３２７７個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0117】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列または配列番号３４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0118】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＡ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３４のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号３４の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００、少なくとも１２５０、少なくとも１５００個であるが、１６６８個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0119】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号８の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0120】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号８のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号８の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００個であるが、１１７２個未満の連続するアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号８のアミノ酸１８～１１７２の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号８のアミノ酸１８～１１７２を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0121】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号９または配列番号３５の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬＡＭＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号９または配列番号３５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0122】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号９のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号９の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００個であるが、１１９３個未満の連続するアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号９のアミノ酸２２～１１９３の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号９のアミノ酸２２～１１９３を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0123】
いくつかの実施形態では、ＬａｍＣ２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号３５の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００、少なくとも１０００、少なくとも１１００個であるが、１１１１個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0124】
いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチド（例えば、ヒトラミニンポリペプチド）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドが対象の１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上の皮膚及び／または粘膜細胞）に送達されると、ラミニンポリペプチドを発現する。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドは、（例えば、外因性ラミニンポリペプチドの発現前と比較して）対象の１つ以上の標的細胞におけるラミニンポリペプチドのレベル、機能、及び／または活性を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドの発現は、対象の皮膚及び／または粘膜中の１つ以上の細胞の細胞接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドの発現は、対象の透明帯を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、ラミニンポリペプチドの発現は、対象における上皮基底膜集合、組織化、及び／または接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。
【0125】
フィラグリンポリペプチド
いくつかの実施形態では、本開示は、フィラグリンポリペプチド（例えば、全長プロフィラグリンポリペプチド）またはその一部分（例えば、全長プロフィラグリンポリペプチドのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーのアミノ酸配列）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２０９３０を参照のこと）、ヒトフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ５Ｄ８６２を参照のこと）、チンパンジーフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｒ８Ｎ０、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｊ８ＪＪｖ８を参照のこと）、チンパンジーフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｑ００３を参照のこと）、マウスフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１０８８を参照のこと）、マウスフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ２ＶＩＳ４を参照のこと）、ラットフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ８ＣＩＵ０を参照のこと）、ラットフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｍ０ＲＢＷ０を参照のこと）、ウサギフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１Ｔ２２９を参照のこと）、アカゲザルフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ０Ｕ４ＭＦＥ５を参照のこと）、アカゲザルフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｆ６Ｑ６Ｌ１、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｋ５Ｗ５５０を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なフィラグリンポリペプチドが、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示のフィラグリンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィラグリンポリペプチドのうちのいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のフィラグリンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の全長フィラグリンポリペプチドのうちのいずれかのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーに対応するアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｐ ｓｕｉｔｅまたはＯｒｔｈｏＤＢ等のアミノ酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のフィラグリンポリペプチドホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィラグリンポリペプチド（例えば、全長プロフィラグリンポリペプチド）またはその一部分（例えば、全長プロフィラグリンポリペプチドのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーのアミノ酸配列）をコードする１つ以上のポリヌクレオチドに関する。例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２０９３０を参照のこと）、ヒトフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ５Ｄ８６２を参照のこと）、チンパンジーフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｒ８Ｎ０、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｊ８ＪＪｖ８を参照のこと）、チンパンジーフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｈ２Ｑ００３を参照のこと）、マウスフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ１１０８８を参照のこと）、マウスフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ２ＶＩＳ４を参照のこと）、ラットフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ８ＣＩＵ０を参照のこと）、ラットフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｍ０ＲＢＷ０を参照のこと）、ウサギフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｇ１Ｔ２２９を参照のこと）、アカゲザルフィラグリンポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ０Ｕ４ＭＦＥ５を参照のこと）、アカゲザルフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｆ６Ｑ６Ｌ１、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ａ０Ａ２Ｋ５Ｗ５５０を参照のこと）等を含む、当該技術分野で既知の任意の好適なフィラグリンポリペプチドが、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。いくつかの実施形態では、本開示のフィラグリンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のフィラグリンポリペプチドのうちのいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のフィラグリンポリペプチドは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の全長フィラグリンポリペプチドのうちのいずれかのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーに対応するアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。例えば、ＢＬＡＳＴ（登録商標）ｂｌａｓｔｐ ｓｕｉｔｅまたはＯｒｔｈｏＤＢ等のアミノ酸配列アラインメントプログラムの使用を含む、追加の種由来のフィラグリンポリペプチドホモログ／オルソログを特定する方法は、当業者に既知である。
【0126】
いくつかの実施形態では、本開示のフィラグリンポリペプチドは、ヒトフィラグリンポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトフィラグリンポリペプチドは、ヒトフィラグリンポリペプチド（例えば、配列番号３９）、ヒトフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、配列番号５０）、またはそれらの任意の派生物である。
【0127】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0128】
いくつかの実施形態では、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号３９の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも２０００、少なくとも３０００、少なくとも４０００個であるが、４０６１個未満の連続するアミノ酸を含み得る。
【0129】
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィラグリン－２ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、フィラグリン－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５０の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ヒトフィラグリン－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0130】
いくつかの実施形態では、ヒトフィラグリン－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５０のアミノ酸配列のＮ末端切断、Ｃ末端切断、または断片をコードするポリヌクレオチドである。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、または断片は、配列番号５０の少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２１００、少なくとも２２００、少なくとも２３００個であるが、２３９１個未満の連続するアミノ酸であり得る。
【0131】
いくつかの実施形態では、本開示のフィラグリンポリペプチドは、全長ヒトフィラグリンポリペプチドのタンパク質分解切断から（例えば、セリンプロテアーゼ切断により）生じる１つ以上のフィラグリンモノマーのアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラグリンモノマーは、全長ヒトフィラグリンポリペプチド（例えば、配列番号３９）または全長ヒトフィラグリン－２ポリペプチド（例えば、配列番号５０）に由来するモノマーである。
【0132】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４０の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４０のアミノ酸１１～３２５と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４０のアミノ酸１１～３２５を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0133】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0134】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４２の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４２のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４２のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４２のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0135】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0136】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４４の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４４のアミノ酸１１～３２５と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４４のアミノ酸１１～３２５を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0137】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0138】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４６の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、配列番号４６のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるフィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチド。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４６のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４６のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0139】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４７の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４７のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４７のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４７のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0140】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４８の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４８のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４８のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0141】
いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４９の配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４９のアミノ酸１１～３２４と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンモノマーをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４９のアミノ酸１１～３２４を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0142】
いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチドをコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３９～５０から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチドをコードする本開示のポリヌクレオチドは、配列番号３９～５０から選択される配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
【0143】
いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）をコードする本開示のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドが対象の１つ以上の標的細胞に送達されると、フィラグリンポリペプチドを発現する。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）の発現は、（例えば、フィラグリンポリペプチドの発現前と比較して）対象の１つ以上の標的細胞におけるフィラグリンポリペプチドのレベル、機能、及び／または活性を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）の発現は、（例えば、フィラグリンポリペプチドの発現前と比較して）対象の皮膚の角質層の生成を強化する及び／または皮膚の角質層を安定化する。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）の発現は、（例えば、フィラグリンポリペプチドの発現前と比較して）対象における皮膚バリア機能欠損（例えば、ＴＥＷＬ）を軽減するまたは治療する。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）の発現は、（例えば、フィラグリンポリペプチドの発現前と比較して）対象におけるアレルゲンの経皮移入を減少させるまたは阻害する。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチド（例えば、ヒトフィラグリンポリペプチド）の発現は、（例えば、フィラグリンポリペプチドの発現前と比較して）対象における皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎）の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する。
【0144】
組換え核酸
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちのいずれか１つ以上を含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクター（例えば、発現ベクター、ディスプレイベクター等）である。いくつかの実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクターまたはＲＮＡベクターである。一般に、ポリヌクレオチドを維持する、増殖させる、及び／または発現して、対象において１つ以上のポリペプチドを産生するのに好適なベクターが使用され得る。好適なベクターの例には、例えば、プラスミド、コスミド、エピソーム、トランスポゾン、及びウイルスベクター（例えば、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、麻疹ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター等）が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自己複製することができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自己複製することができない。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主ＤＮＡに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主ＤＮＡに組み込むことができない（例えば、エピソーム性である）。例えば、化学合成または核酸の単離されたセグメントの人為的操作（例えば、遺伝子操作技法）等による、目的とする１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクターを作製する方法は、当業者に周知である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちのいずれか１つ以上を含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクター（例えば、発現ベクター、ディスプレイベクター等）である。いくつかの実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクターまたはＲＮＡベクターである。一般に、ポリヌクレオチドを維持する、増殖させる、及び／または発現して、対象において１つ以上のポリペプチドを産生するのに好適なベクターが使用され得る。好適なベクターの例には、例えば、プラスミド、コスミド、エピソーム、トランスポゾン、及びウイルスベクター（例えば、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、麻疹ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター等）が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自己複製することができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自己複製することができない。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主ＤＮＡに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主ＤＮＡに組み込むことができない（例えば、エピソーム性である）。例えば、化学合成または核酸の単離されたセグメントの人為的操作（例えば、遺伝子操作技法）等による、目的とする１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクターを作製する方法は、当業者に周知である。
【0145】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）アンプリコンである。構造的特徴を含むヘルペスウイルスアンプリコン及びそれを作製する方法は、当業者に一般に既知である（例えば、ｄｅ Ｓｉｌｖａ Ｓ．ａｎｄ Ｂｏｗｅｒｓ Ｗ．“Ｈｅｒｐｅｓ Ｖｉｒｕｓ Ａｍｐｌｉｃｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ”．Ｖｉｒｕｓｅｓ ２００９，１，５９４－６２９を参照のこと）。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、ＨＳＶ－１アンプリコンである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、ＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンである。ＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンの例には、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶハイブリッドアンプリコン、ＨＳＶ／ＥＢＶ／ＲＶハイブリッドアンプリコン、及び／またはＨＳＶ／スリーピングビューティーハイブリッドアンプリコンが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、ＨＳＶ／ＡＡＶハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、ＨＳＶ／スリーピングビューティーハイブリッドアンプリコンである。
【0146】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の組み合わせまたは派生物を含む、組換えヘルペスウイルスゲノムは、当該技術分野で既知のＤＮＡウイルスのヘルペスウイルス科ファミリーの任意のメンバー由来の組換えゲノムであり得る。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）の不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性化変異は、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）のヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、（例えば、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して）弱毒化されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製可能である。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。
【0147】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）ゲノム、またはそれらの任意の派生物である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換えＨＳＶ－１ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換えＨＳＶ－１ゲノムは、例えば、株１７、Ｔｙ２５、Ｒ６２、Ｓ２５、Ｋｕ８６、Ｓ２３、Ｒ１１、Ｔｙ１４８、Ｋｕ４７、Ｈ１６６ｓｙｎ、１３１９－２００５、Ｆ－１３、Ｍ－１２、９０２３７、Ｆ－１７、ＫＯＳ、３０８３－２００８、Ｆ１２ｇ、Ｌ２、ＣＤ３８、Ｈ１９３、Ｍ－１５、Ｉｎｄｉａ ２０１１、０１１６２０９、Ｆ－１１Ｉ、６６－２０７、２７６２、３６９－２００７、３３５５、ＭａｃＩｎｔｙｒｅ、ＭｃＫｒａｅ、７８６２、７－ｈｓｅ、ＨＦ１０、１３９４，２００５、２７０－２００７、ＯＤ４、ＳＣ１６、Ｍ－１９、４Ｊ１０３７、５Ｊ１０６０、Ｊ１０６０、ＫＯＳ７９、１３２－１９８８、１６０－１９８２、Ｈ１６６、２１５８－２００７、ＲＥ、７８３２６、Ｆ１８ｇ、Ｆ１１、１７２－２０１０、Ｈ１２９、Ｆ、Ｅ４、ＣＪ９９４、Ｆ１４ｇ、Ｅ０３、Ｅ２２、Ｅ１０、Ｅ０６、Ｅ１１、Ｅ２５、Ｅ２３、Ｅ３５、Ｅ１５、Ｅ０７、Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ０８、Ｅ１９、Ｅ１３、ＡＴＣＣ ２０１１等を含む、当該技術分野で既知の任意のＨＳＶ－１株由来であり得る（例えば、Ｂｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１９ Ａｐｒ ３；９３（８）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、組換えＨＳＶ－１ゲノムは、ＫＯＳ株由来である。いくつかの実施形態では、組換えＨＳＶ－１ゲノムは、ＭｃＫｒａｅ株由来ではない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製可能である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）の不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性化変異は、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上等）の単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。本明細書で使用される場合、「不活性化変異」とは、（例えば、不活性化変異を欠く対応する配列と比較して）低下した、検出不能な、または排除された量及び／または機能を有する遺伝子またはレギュロン産物（ＲＮＡまたはタンパク質）をもたらす任意の変異を指し得る。不活性化変異の例には、欠失、挿入、点変異、ならびに所与の遺伝子もしくはレギュロンの転写制御配列（プロモーター、エンハンサー、インシュレーター等）及び／またはコード配列の再編成が挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、ＲＮＡｓｅｑ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ等を含む、当該技術分野で既知の遺伝子またはレギュロン産物の量を測定する任意の好適な方法が使用され得る。
【0148】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、感染細胞タンパク質（または感染細胞ポリペプチド）（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及び／またはＵＬ５５単純ヘルペスウイルス遺伝子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または８つ全てに不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルス遺伝子及び／またはＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含まない（例えば、免疫刺激ウイルスの産生を回避するために）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ３４．５（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルス遺伝子及びＩＣＰ４７単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、腫瘍溶解性ではない。
【0149】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0150】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４遺伝子（一方または両方のコピー）に不活性化変異を含み、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含み、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ２２及び／またはＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ４７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ２７遺伝子のコード配列の欠失である。
【0153】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＩＣＰ４７遺伝子のコード配列の欠失である。
【0154】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ５５遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＵＬ４１遺伝子のコード配列の欠失である。
【0155】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含み、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化変異は、ＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失である。
【0156】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、内部リピートロング（ＩＲＬ）領域及び内部リピートショート（ＩＲＳ）領域を含む内部リピート（ジョイント）領域に不活性化変異（例えば、その欠失）を含む。いくつかの実施形態では、ジョイント領域の不活性化（例えば、欠失）は、ＩＣＰ４遺伝子及びＩＣＰ０遺伝子の各々１つのコピーを除去する。いくつかの実施形態では、ジョイント領域の不活性化（例えば、欠失）は、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーターをさらに不活性化する（例えば、欠失させる）。所望の場合、これらの遺伝子の一方または両方の発現は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムへの前初期プロモーターの挿入によって回復し得る（例えば、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）．Ｎａｔｕｒｅ ３７５（６５３０）：４１１－４１５、Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８７（３）：３４１－３４８を参照のこと）。理論に拘束されることを望むことなく、ジョイント領域の不活性化（例えば、欠失）が、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムの安定性に寄与し得る、及び／または組換え単純ヘルペスウイルスゲノムがより多くの及び／またはより大きい導入遺伝子を収容することを可能にすると考えられる。
【0157】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及びＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及びＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、及びＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子における不活性化変異は、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子における不活性化変異は、ＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーター領域の欠失である（例えば、ＩＣＰ２２コード配列及びＩＣＰ４７コード配列はインタクトであるが、転写的に活性ではない）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２７、及びＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失、ならびにＩＣＰ２２遺伝子及びＩＣＰ４７遺伝子のプロモーター領域の欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０遺伝子（１つまたは両方のコピー）及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）及びＩＣＰ４（一方または両方のコピー）遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、及びＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、及びＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、及びＵＬ５５遺伝子に不活性化変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子における不活性化変異は、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、及び／またはＵＬ５５遺伝子のコード配列の欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ＩＣＰ４７遺伝子及び／またはＵＬ４１遺伝子に不活性化変異をさらに含む。
【0159】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、１、２、３、４、５、６、７、またはそれ以上のウイルス遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む。好適なウイルス遺伝子座の例には、ＩＣＰ０（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ４（一方または両方のコピー）、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、ｔｋ、ＵＬ４１、及び／またはＵＬ５５単純ヘルペスウイルス遺伝子座が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内にラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内にポリシストロニックｍＲＮＡをコードする核酸を含む組換えウイルス、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内にキメラポリペプチドをコードする核酸を含む組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ２２遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ２２遺伝子座内にラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス、ＩＣＰ２２遺伝子座内にポリシストロニックｍＲＮＡをコードする核酸を含む組換えウイルス、ＩＣＰ２２遺伝子座内にキメラポリペプチドをコードする核酸を含む組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＵＬ４１遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＵＬ４１遺伝子座内にラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス、ＵＬ４１遺伝子座内にポリシストロニックｍＲＮＡをコードする核酸を含む組換えウイルス、ＵＬ４１遺伝子座内にキメラポリペプチドをコードする核酸を含む組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ２７遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ２７遺伝子座内にラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス、ＩＣＰ２７遺伝子座内にポリシストロニックｍＲＮＡをコードする核酸を含む組換えウイルス、ＩＣＰ２７遺伝子座内にキメラポリペプチドをコードする核酸を含む組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４７遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４７遺伝子座内にラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス、ＩＣＰ４７遺伝子座内にポリシストロニックｍＲＮＡをコードする核酸を含む組換えウイルス、ＩＣＰ４７遺伝子座内にキメラポリペプチドをコードする核酸を含む組換えウイルス等）。
【0160】
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＩＣＰ２２遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第１のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及びＩＣＰ２２遺伝子座に第２のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＵＬ４１遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第１のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及びＵＬ４１遺伝子座に第２のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＵＬ４１遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＩＣＰ２２遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＵＬ４１遺伝子座に第１のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及びＩＣＰ２２遺伝子座に第２のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス等）。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ウイルスＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＩＣＰ２２遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み、ウイルスＵＬ４１遺伝子座内に本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含む（例えば、ＩＣＰ４遺伝子座の一方または両方に第１のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ＩＣＰ２２遺伝子座に第２のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及びＵＬ４１遺伝子座に第３のラミニンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス等）。
【0161】
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、ＨＳＶ ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピー、ＨＳＶ ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピー、ＨＳＶ ＩＣＰ２２遺伝子、ＨＳＶ ＵＬ４１遺伝子、ＨＳＶ ＩＣＰ２７遺伝子等の１つ以上のヘルペスウイルス遺伝子（例えば、１つ以上の毒性ヘルペスウイルス遺伝子）の発現を減少させるまたは排除するように操作されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、（例えば、標的細胞に導入された場合）対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム（例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム）と比較して組換えゲノムの細胞毒性を減少させるように操作されている。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮細胞及び／または真皮細胞（例えば、ヒト表皮細胞及び／またはヒト真皮細胞）である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ケラチノサイトまたは線維芽細胞（例えば、ヒトケラチノサイトまたはヒト線維芽細胞）である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、粘膜細胞である。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）の（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞における）細胞毒性は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少する（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定等）。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）の（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞における）細胞毒性は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、少なくとも約１０００倍、またはそれ以上減少する（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定等）。例えば、生体色素（ホルマザン色素）、プロテアーゼバイオマーカー、ＭＴＴアッセイ（またはＸＴＴ、ＭＴＳ、水溶性テトラゾリウム塩等の関連テトラゾリウム塩を使用するアッセイ）の使用、ＡＴＰ含有量の測定等を含む、細胞毒性を測定する方法は、当業者に既知である。
【0162】
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム（例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム）と比較して、標的細胞の組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖に対するその影響を低減するように操作されている。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮細胞及び／または真皮細胞（例えば、ヒト表皮細胞及び／またはヒト真皮細胞）である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ケラチノサイトまたは線維芽細胞（例えば、ヒトケラチノサイトまたはヒト線維芽細胞）である。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％速い（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定等）。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖（例えば、ヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、または少なくとも約１０００倍速い（例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞（初代細胞または細胞株）における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する組換えΔＩＣＰ４（一方または両方のコピー）／ΔＩＣＰ２２単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定等）。例えば、Ｋｉ６７細胞増殖アッセイ、ＢｒｄＵ細胞増殖アッセイ等の使用を含む、細胞増殖を測定する方法は、当業者に既知である。
【0163】
ベクター（例えば、ヘルペスウイルスベクター）は、宿主細胞におけるポリヌクレオチドの発現に好適な形態で本開示の１つ以上のポリヌクレオチドを含み得る。ベクターは、（例えば、上述のように）発現されるポリヌクレオチドに作動的に連結された１つ以上の調節配列を含み得る。
【0164】
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム等の組換えヘルペスウイルスゲノム）は、組換え核酸に任意の配向で挿入された本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちの１つ以上を含む。組換え核酸が本明細書に記載の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上等）のポリヌクレオチドを含む場合、これらのポリヌクレオチドは、同じ配向でまたは互いに反対の配向で挿入され得る。理論に拘束されることを望むことなく、２つのポリヌクレオチド（例えば、２つの導入遺伝子）をアンチセンス配向で組換え核酸（例えば、ベクター）に組み込むことにより、リードスルーを回避し、各ポリヌクレオチドの適切な発現を確実にする助けとなり得る。
【0165】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかを含む１つ以上の異種ポリヌクレオチド（例えば、細菌人工染色体（ＢＡＣ））に関する。
【0166】
ＩＶ．ウイルス
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／または組換え核酸のうちのいずれかを含むウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対象（例えば、ヒト）の１つ以上の標的細胞に感染することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポリヌクレオチド及び／または組換え核酸を対象（例えば、ヒト）の１つ以上の標的細胞に送達するのに好適である。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／または組換え核酸のうちのいずれかを含む１つ以上のウイルス粒子に関する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上のヒト細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、ラミニン欠乏症を有する１つ以上の細胞（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、またはＬＡＭＣ２遺伝子等の天然ラミニン遺伝子における機能喪失変異、またはその病原性バリアントを含む１つ以上の細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、フィラグリン欠乏症を有する１つ以上の細胞（例えば、天然ＦＬＧまたはＦＬＧ２遺伝子における機能喪失変異、またはその病原性バリアントを含む１つ以上の細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の粘膜細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の皮膚細胞（例えば、１つ以上の表皮細胞、真皮細胞、及び／または皮下細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、表皮細胞及び／または真皮細胞（例えば、ヒト表皮細胞及び／または真皮細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、マスト細胞、線維芽細胞、及び／または脂肪細胞から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、ケラチノサイトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層、及び／または基底膜に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の表皮細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の真皮細胞である。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／または組換え核酸のうちのいずれかを含むウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対象（例えば、ヒト）の１つ以上の標的細胞に感染することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポリヌクレオチド及び／または組換え核酸を対象（例えば、ヒト）の１つ以上の標的細胞に送達するのに好適である。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び／または組換え核酸のうちのいずれかを含む１つ以上のウイルス粒子に関する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上のヒト細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、ラミニン欠乏症を有する１つ以上の細胞（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、またはＬＡＭＣ２遺伝子等の天然ラミニン遺伝子における機能喪失変異、またはその病原性バリアントを含む１つ以上の細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、フィラグリン欠乏症を有する１つ以上の細胞（例えば、天然ＦＬＧまたはＦＬＧ２遺伝子における機能喪失変異、またはその病原性バリアントを含む１つ以上の細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の粘膜細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の皮膚細胞（例えば、１つ以上の表皮細胞、真皮細胞、及び／または皮下細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、表皮細胞及び／または真皮細胞（例えば、ヒト表皮細胞及び／または真皮細胞）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、マスト細胞、線維芽細胞、及び／または脂肪細胞から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、ケラチノサイトである。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層、及び／または基底膜に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の表皮細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞は、１つ以上の真皮細胞である。
【0167】
例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス）、ワクシニアウイルス、及び／またはそれらの任意のハイブリッドもしくは派生物ウイルスを含む、当該技術分野で既知の任意の好適なウイルスが使用され得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、複製可能である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対応する修飾されていない野生型ウイルスの組織向性と比較してその組織向性を改変するように修飾されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対応する野生型ウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する。組換え核酸を含むウイルスを産生する方法は、当業者に周知である。
【0168】
いくつかの実施形態では、ウイルスは、例えば、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス等を含む、ＤＮＡウイルスのヘルペスウイルス科ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製可能である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、腫瘍溶解性ではない。
【0169】
いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスである。組換え核酸を含む単純ヘルペスウイルスは、例えば、ＷＯ２０１５／００９９５２及び／またはＷＯ２０１７／１７６３３６に開示されるプロセスによって産生され得る。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、複製可能である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、またはそれらの任意の派生物である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）である。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ－１は、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ－１は、複製可能である。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ－１は、複製欠損である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ－１）は、対応する野生型単純ヘルペスウイルス（例えば、野生型ＨＳＶ－１）と比較して減少した細胞毒性を有する。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ－１）は、腫瘍溶解性ではない。
【0170】
いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、修飾されていない野生型単純ヘルペスウイルスの組織向性と比較してその組織向性を改変するように修飾されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、修飾されたエンベロープを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたエンベロープは、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上等）の変異単純ヘルペスウイルス糖タンパク質を含む。単純ヘルペスウイルス糖タンパク質の例には、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、ｇＨ、及びｇＬが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、修飾されたエンベロープは、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して単純ヘルペスウイルス組織向性を改変する。
【0171】
いくつかの実施形態では、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対する本開示のウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス等のヘルペスウイルス）の形質導入効率（インビトロ及び／またはインビボ）は、少なくとも約２５％である。例えば、１つ以上の標的細胞に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルスであり、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト及び／または線維芽細胞）に対するウイルスの形質導入効率は、約８５％～約１００％である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルスであり、１つ以上の標的細胞（例えば、１つ以上のヒトケラチノサイト）に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％である。例えば、ｑＰＣＲ分析、ディープシーケンシング、ウエスタンブロッティング、蛍光定量分析（蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、蛍光レポーター遺伝子発現、免疫蛍光、ＦＡＣＳ等）等を含む、ウイルス形質導入効率をインビトロまたはインビボで測定する方法は、当業者に周知である。
【0172】
Ｖ．薬学的組成物及び製剤
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）及び／またはウイルス（例えば、組換えゲノムを含むヘルペスウイルス（組換え単純ヘルペスウイルスゲノムを含む単純ヘルペスウイルス等）のうちのいずれかと、賦形剤または担体（例えば、薬学的に許容される賦形剤または担体）とを含む組成物及び製剤（例えば、薬学的組成物または製剤）に関する。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）及び／またはウイルス（例えば、組換えゲノムを含むヘルペスウイルス（組換え単純ヘルペスウイルスゲノムを含む単純ヘルペスウイルス等）のうちのいずれかと、賦形剤または担体（例えば、薬学的に許容される賦形剤または担体）とを含む組成物及び製剤（例えば、薬学的組成物または製剤）に関する。
【0173】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、本明細書に記載のウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）のうちのいずれか１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、約１０４～約１０１２プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬのウイルスを含む。例えば、薬学的組成物または製剤は、約１０４～約１０１２、約１０５～約１０１２、約１０６～約１０１２、約１０７～約１０１２、約１０８～約１０１２、約１０９～約１０１２、約１０１０～約１０１２、約１０１１～約１０１２、約１０４～約１０１１、約１０５～約１０１１、約１０６～約１０１１、約１０７～約１０１１、約１０８～約１０１１、約１０９～約１０１１、約１０１０～約１０１１、約１０４～約１０１０、約１０５～約１０１０、約１０６～約１０１０、約１０７～約１０１０、約１０８～約１０１０、約１０９～約１０１０、約１０４～約１０９、約１０５～約１０９、約１０６～約１０９、約１０７～約１０９、約１０８～約１０９、約１０４～約１０８、約１０５～約１０８、約１０６～約１０８、約１０７～約１０８、約１０４～約１０７、約１０５～約１０７、約１０６～約１０７、約１０４～約１０６、約１０５～約１０６、または約１０４～約１０５ＰＦＵ／ｍＬのウイルスを含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、約１０４、約１０５、約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、約１０１０、約１０１１、または約１０１２ＰＦＵ／ｍＬのウイルスを含む。
【0174】
薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（複数可）（組換え核酸及び／またはウイルス等）を１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することによって調製され得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、緩衝液（リン酸、クエン酸、酢酸、及び他の有機酸等）、抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニン等）、保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン等）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等）、ポリオール（グリセロール等、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％等のグリセロールを含む製剤）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドン等）、単糖、二糖、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）、キレート剤（ＥＤＴＡ等）、糖（スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール等）、塩形成対イオン（ナトリウム等）、金属錯体（Ｚｎ－タンパク質錯体等）、及び／または非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）を含み得る。薬学的に許容される担体の詳細な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）で入手可能である。
【0175】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、１つ以上の脂質（例えば、カチオン性脂質）担体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、１つ以上のナノ粒子担体を含む。ナノ粒子は、迅速放出または制御放出のためのカプセル化された薬物（合成小分子、タンパク質、ペプチド、細胞、ウイルス、及び核酸ベースの生物学的治療薬等）を運ぶことができるサブミクロン（約１０００ｎｍ未満）のサイズの薬物送達ビヒクルである。様々な分子（例えば、タンパク質、ペプチド、組換え核酸等）は、当該技術分野で周知のプロセスを使用してナノ粒子中に効率的にカプセル化され得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中に「カプセル化」された分子とは、ナノ粒子中に含まれているか、ナノ粒子の表面に付着している及び／またはそれと会合しているか、またはそれらの任意の組み合わせである分子（ウイルス等）を指し得る。本明細書に記載の組成物または製剤に使用するためのナノ粒子は、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、及びそれらの任意の組み合わせを含むナノ粒子を含む、当該技術分野で既知の任意のタイプの生体適合性ナノ粒子であり得る（例えば、Ｖａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ Ｒｅｖ．（２００３）５５：５１９－４８、ＵＳ２００７／０１４８０７４、ＵＳ２００７／００９２５７５、ＵＳ２００６／０２４６１３９、ＵＳ５７５３２３４、ＵＳ７０８１４８３、及びＷＯ２００６／０５２２８５を参照のこと）。
【0176】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮膚、経口、経鼻、気管内、舌下、頬、局所、経皮内、皮内、腹腔内、眼窩内、網膜下、硝子体内、経粘膜、関節内、埋め込みによる、吸入による、髄腔内、脳室内、及び／または鼻腔内投与を含む、当該技術分野で既知の任意の投与経路に適合され得るか、またはそれらに好適であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮膚、経口、経鼻、気管内、舌下、口腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、眼窩内、硝子体内、網膜下、経粘膜、関節内、埋め込みによる、吸入による、髄腔内、脳室内、及び／または鼻腔内投与を含む、当該技術分野で既知の任意の投与経路に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所、経皮、皮下、皮内、及び／または経粘膜投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、局所、経皮、皮下、皮内、及び／または経粘膜投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所、経皮、皮下、及び／または皮内投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、局所、経皮、皮下、及び／または皮内投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所、経皮、及び／または皮内投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、局所、経皮、及び／または皮内投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所投与に適合されるか、またはそれに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、局所投与に適合されるか、またはそれに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、経口、舌下、経鼻、もしくは口腔投与、または吸入による投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、経口、舌下、経鼻、もしくは口腔投与、または吸入による投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所（眼）、硝子体内、網膜下、または眼窩内投与に適合されるか、またはそれらに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、局所（眼）、硝子体内、網膜下、または眼窩内投与に適合されるか、またはそれらに好適である。
【0177】
本開示の薬学的組成物または製剤における使用に適合されたまたはそれに好適な担体または賦形剤の例には、軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、乳剤、脂肪性軟膏、ゲル（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のメチルセルロースゲル）、粉末、液体、ローション、溶液、スプレー、パッチ（例えば、経皮パッチまたはマイクロニードルパッチ）、接着ストリップ、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ、及び吸入剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、担体または賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤）は、軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、乳剤、脂肪性軟膏、ゲル、粉末、液体、ローション、溶液、スプレー、パッチ、接着ストリップ、及び吸入剤のうちの１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上等）を含む。いくつかの実施形態では、担体は、経皮パッチまたはマイクロニードルパッチ等のパッチ（例えば、皮膚に付着するパッチ）を含む。いくつかの実施形態では、担体は、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを含む。組成物の送達に好適なマイクロニードルアレイを作製及び使用するための方法は、当該技術分野で一般に既知である（例えば、Ｋｉｍ Ｙ．ｅｔ ａｌ．“Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１２，６４（１４）：１５４７－６８を参照のこと）。
【0178】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、１つ以上の追加の成分をさらに含む。追加の成分の例には、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、充填剤（例えば、ラクトース及び他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、またはリン酸水素カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、甘味料、香味料、香料、着色剤、保湿剤、日焼け防止剤、抗菌剤、ポリヌクレオチドを安定化するか、またはそれらの分解を阻止することができる薬剤等が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、メチルセルロースゲル、例えば、カルボキシメチルセルロースゲル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル等を（例えば、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、約１２％等）含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、リン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、グリセロールを（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％等）含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物または製剤は、メチルセルロースゲル（カルボキシメチルセルロースゲル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル等）、リン酸緩衝液、及び／またはグリセロールを含む。
【0179】
インビボ投与のために使用される組成物及び製剤（例えば、薬学的組成物及び製剤）は、一般に、滅菌である。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通す濾過によって、容易に達成され得る。
【0180】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞（例えば、１つ以上のラミニン欠損細胞、ラミニン遺伝子変異を有する１つ以上の細胞等）に送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、療法に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、ラミニンポリペプチドの発現から利益を得るであろう疾患または状態（例えば、ラミニン欠乏症に関連する疾患／障害／欠損症、及び／またはラミニン遺伝子変異に関連する疾患（例えば、ＪＥＢ））の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、ラミニン欠乏症の１つ以上の兆候または症状の治療に使用され得る。ラミニン欠乏症の兆候及び症状には、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯、エナメル質形成不全、及び／または他の口腔もしくは歯の欠損、抜け毛、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、接合部型表皮水疱症の１つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供するために使用され得る。
【0181】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞（例えば、１つ以上のラミニン欠損細胞、ラミニン遺伝子変異を有する１つ以上の細胞等）に送達するのに有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、ラミニンポリペプチドの発現から利益を得るであろう疾患または状態（例えば、ラミニン欠乏症に関連する疾患／障害／欠損症、及び／またはラミニン遺伝子変異に関連する疾患（例えば、ＪＥＢ））の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、ラミニン欠乏症の１つ以上の兆候または症状の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。ラミニン欠乏症の兆候及び症状には、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯、エナメル質形成不全、及び／または他の口腔もしくは歯の欠損、抜け毛、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、接合部型表皮水疱症の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。
【0182】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、フィラグリンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞（例えば、１つ以上のフィラグリン欠損細胞、ＦＬＧまたはＦＬＧ２遺伝子変異を有する１つ以上の細胞等）に送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、療法に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、フィラグリンポリペプチドの発現から利益を得るであろう疾患または状態（例えば、フィラグリン欠乏症に関連する疾患／障害／欠損症、及び／またはＦＬＧもしくはＦＬＧ２遺伝子変異に関連する疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、皮膚剥離症候群等）の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、フィラグリン欠乏症の１つ以上の兆候または症状の治療に使用され得る。フィラグリン欠乏症の兆候及び症状には、乾燥皮膚、特に夜間に重度になる可能性のある掻痒、特に手、足、足首、手首、首、上部胸部、眼瞼、肘及び膝の屈曲部の内側、ならびに乳児では顔及び頭皮上の赤色～茶色がかった灰色の斑点、湿潤性である可能性のある皮膚における小さい隆起した突出物、皮膚感染症、眼瞼皮膚炎、白内障、ＩｇＥレベルの上昇、肥厚した、ひび割れした、または鱗状の皮膚、引っ掻きにより皮が剥けて敏感になった腫れた皮膚、及びにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、アトピー性皮膚炎の１つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供するために使用され得る。
【0183】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、フィラグリンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを対象の１つ以上の細胞（例えば、１つ以上のフィラグリン欠損細胞、ＦＬＧまたはＦＬＧ２遺伝子変異を有する１つ以上の細胞等）に送達するのに有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、フィラグリンポリペプチドの発現から利益を得るであろう疾患または状態（例えば、フィラグリン欠乏症に関連する疾患／障害／欠損症、及び／またはＦＬＧもしくはＦＬＧ２遺伝子変異に関連する疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等））の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、フィラグリン欠乏症の１つ以上の兆候または症状の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。フィラグリン欠乏症の兆候及び症状には、乾燥皮膚、特に夜間に重度になる可能性のある掻痒、特に手、足、足首、手首、首、上部胸部、眼瞼、肘及び膝の屈曲部の内側、ならびに乳児では顔及び頭皮上の赤色～茶色がかった灰色の斑点、湿潤性である可能性のある皮膚における小さい隆起した突出物、皮膚感染症、眼瞼皮膚炎、白内障、ＩｇＥレベルの上昇、肥厚した、ひび割れした、または鱗状の皮膚、引っ掻きにより皮が剥けて敏感になった腫れた皮膚、及びにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれも、アトピー性皮膚炎の治療に有用な薬剤の調製または製造に使用され得る。
【0184】
ＶＩ．方法
本開示のある特定の態様は、対象の１つ以上の細胞及び／または細胞外マトリックスにおける１つ以上のラミニンポリペプチド（例えば、１つ以上のヒトラミニンポリペプチド）のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充することに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかの有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ラミニン遺伝子（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子）に変異（例えば、機能喪失変異、病原性バリアント）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）に罹患している。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、ヘルリッツ型ＪＥＢ（ＪＥＢ－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、非ヘルリッツ型ＪＥＢである。
本開示のある特定の態様は、対象の１つ以上の細胞及び／または細胞外マトリックスにおける１つ以上のラミニンポリペプチド（例えば、１つ以上のヒトラミニンポリペプチド）のレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充することに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかの有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ラミニン遺伝子（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子）に変異（例えば、機能喪失変異、病原性バリアント）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）に罹患している。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、ヘルリッツ型ＪＥＢ（ＪＥＢ－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、非ヘルリッツ型ＪＥＢである。
【0185】
いくつかの実施形態では、対象への組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞における内因性ラミニンレベルと比較して、対象の１つ以上の接触細胞または処理細胞におけるラミニンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２５％増加させる。いくつかの実施形態では、対象への組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞における内因性ラミニンレベルと比較して、対象の１つ以上の接触細胞または処理細胞におけるラミニンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、またはそれ以上増加させる。いくつかの実施形態では、対象への組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞における内因性ラミニンレベルと比較して、対象の１つ以上の接触細胞または処理細胞におけるラミニンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２倍増加させる。例えば、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与は、対象の１つ以上の対応する未処理細胞における内因性ラミニンレベルと比較して、対象の１つ以上の接触細胞または処理細胞におけるラミニンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、少なくとも約１０００倍、またはそれ以上増加させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の接触細胞または処理細胞は、１つ以上の表皮細胞、真皮細胞、及び／または粘膜細胞である。例えば、ｑＰＣＲ、ウエスタンブロット、質量分析等を含む、試料から転写物またはタンパク質レベルを測定する方法は、当業者に周知である。
【0186】
本開示の他の態様は、対象の１つ以上の細胞の細胞接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充することに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、強化された、増加した、増強された、または補充された細胞接着は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物と接触していないか、またはそれが投与されていない対応する細胞の細胞接着レベルとの比較である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、１つ以上の表皮細胞、真皮細胞、及び／または粘膜細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、対象の１つ以上の皮膚細胞である。いくつかの実施形態では、細胞接着は、インテグリン媒介性細胞接着である。細胞接着を測定する方法は、当業者に既知である（例えば、Ｂｏｅｔｔｉｇｅｒ Ｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４２６：１－２５を参照のこと）。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ラミニン遺伝子（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子）に変異（例えば、機能喪失変異、病原性バリアント）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）に罹患している。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、ヘルリッツ型ＪＥＢ（ＪＥＢ－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、非ヘルリッツ型ＪＥＢである。
【0187】
本開示の他の態様は、１）対象の透明帯を強化すること、増加させること、増強すること、及び／または補充することと、２）対象の透明帯を安定化することと、３）対象の透明帯内の水疱の形成を阻害すること、遅延させること、予防すること、及び／または改善することと、４）対象の透明帯における皮膚分離を予防することとに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、透明帯の構造または安定性に対する１つ以上の有益な効果は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物の投与前の対象における透明帯の構造及び／または安定性との比較（または対象の未処理領域における透明帯の構造及び／または安定性との比較）である。例えば、微視的評価を含む、透明帯の構造及び／または安定性の変化／改善を監視する方法は、当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ラミニン遺伝子（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子）に変異（例えば、機能喪失変異、病原性バリアント）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）に罹患している。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、ヘルリッツ型ＪＥＢ（ＪＥＢ－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、非ヘルリッツ型ＪＥＢである。
【0188】
本開示の他の態様は、対象における上皮基底膜集合、上皮基底膜組織化、上皮基底膜接着、及び／または真皮表皮接合部完全性を強化すること、増加させること、増強すること、及び／または補充することに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、上皮基底膜及び／または真皮表皮接合部の集合、組織化、接着、及び／または完全性に対する１つ以上の有益な効果は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物の投与前の対象の基底膜及び／または真皮表皮接合部の集合、組織化、接着、及び／または完全性との比較（または対象の未処理領域における基底膜及び／または真皮表皮接合部の集合、組織化、接着、及び／または完全性との比較）である。例えば、微視的評価を含む、基底膜及び／または真皮表皮接合部の集合、組織化、接着、及び／または完全性の変化／改善を監視する方法は、当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ラミニン遺伝子（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子）に変異（例えば、機能喪失変異、病原性バリアント）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）に罹患している。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、ヘルリッツ型ＪＥＢ（ＪＥＢ－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、非ヘルリッツ型ＪＥＢである。
【0189】
本開示の他の態様は、その必要がある対象において接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）の１つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供することに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ラミニン遺伝子（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子）に変異（例えば、機能喪失変異、病原性バリアント）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＪＥＢを有するか、またはＪＥＢを発症する危険性がある。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、ヘルリッツ型ＪＥＢ（ＪＥＢ－Ｈ）である。いくつかの実施形態では、ＪＥＢは、非ヘルリッツ型ＪＥＢである。ＪＥＢの兆候及び／または症状には、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織の存在または発生、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯及び／またはエナメル質形成不全、抜け毛、脱毛症、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【0190】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え核酸が対象の１つ以上の標的細胞に送達されると、コードされたラミニンタンパク質（複数可）（例えば、ヒトＬａｍＡ３、ＬａｍＢ３、及び／またはＬａｍＣ２タンパク質）を発現する。いくつかの実施形態では、ラミニンタンパク質（複数可）（例えば、ヒトＬａｍＡ３、ＬａｍＢ３、及び／またはＬａｍＣ２タンパク質）の発現は、１つ以上の標的細胞におけるラミニンレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、ラミニンタンパク質（複数可）（例えば、ヒトＬａｍＡ３、ＬａｍＢ３、及び／またはＬａｍＣ２タンパク質）の発現は、１つ以上の標的細胞によって分泌されるラミニンレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、ラミニンタンパク質（複数可）（例えば、ヒトＬａｍＡ３、ＬａｍＢ３、及び／またはＬａｍＣ２タンパク質）の発現は、対象における細胞外マトリックスの安定性を強化する、増加させる、強化する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、ラミニンタンパク質（複数可）（例えば、ヒトＬａｍＡ３、ＬａｍＢ３、及び／またはＬａｍＣ２タンパク質）の発現は、対象における透明帯、基底膜、及び／または真皮表皮接合部を強化する、増強する、及び／または補充する。いくつかの実施形態では、ラミニンタンパク質（複数可）（例えば、ヒトＬａｍＡ３、ＬａｍＢ３、及び／またはＬａｍＣ２タンパク質）の発現は、ＪＥＢ患者におけるラミニン欠乏症を治療する。いくつかの実施形態では、ラミニンタンパク質（複数可）（例えば、ヒトＬａｍＡ３、ＬａｍＢ３、及び／またはＬａｍＣ２タンパク質）の発現は、ＪＥＢ患者における１つ以上の兆候または症状（例えば、水疱形成）の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する。
【0191】
本開示の他の態様は、対象の１つ以上の細胞におけるフィラグリンポリペプチドのレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充することに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等を含む、皮膚疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎に罹患している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。
【0192】
いくつかの実施形態では、対象への組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与は、対象における１つ以上の対応する未処理細胞における内因性フィラグリンレベルと比較して、対象の１つ以上の接触細胞または処理細胞におけるフィラグリンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２倍増加させる。例えば、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与は、対象における１つ以上の対応する未処理細胞における内因性フィラグリンレベルと比較して、対象の１つ以上の接触細胞または処理細胞におけるフィラグリンレベル（転写物またはタンパク質レベル）を少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約７５０倍、少なくとも約１０００倍、またはそれ以上増加させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の接触細胞または処理細胞は、１つ以上の表皮細胞及び／または真皮細胞（例えば、ケラチノサイトまたは線維芽細胞）である。例えば、ｑＰＣＲ、ウエスタンブロット、質量分析等を含む、試料から転写物またはタンパク質レベルを測定する方法は、当業者に周知である。
【0193】
本開示の他の態様は、その必要がある対象の皮膚の角質層の生成を強化する及び／または皮膚の角質層を安定化することに関し、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等を含む、皮膚疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎に罹患している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。例えば、微視的評価を含む、角質層の生成及び／または安定化の変化／改善を監視する方法は、当業者に既知である。
【0194】
本開示の他の態様は、その必要がある対象において皮膚バリア機能欠損を軽減または治療する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、バリア機能欠損は、経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）である。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、その必要がある対象において経表皮水分喪失を軽減する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等を含む、皮膚疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎に罹患している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。例えば、Ａｎｔｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｂｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６；４９：６１－７０）によって説明された方法のうちのいずれかを含む、ＴＥＷＬを含むバリア機能を測定する方法は、当業者に周知である。
【0195】
本開示の他の態様は、その必要がある対象においてアレルゲンの経皮移入を減少させるまたは阻害する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等を含む、皮膚疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎に罹患している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。例えば、Ｓｈｔｅｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ Ｊａｎ；１２０（１）：８０－８３）によって説明された方法を含む、アレルゲンの経皮移入を測定する方法は、当業者に周知である。
【0196】
本開示の他の態様は、その必要がある対象において皮膚疾患の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群（例えば、非炎症性Ａ型皮膚剥離症候群、炎症性Ｂ型皮膚剥離症候群、末端皮膚剥離症候群等）から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎に罹患している。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。
【0197】
本開示の他の態様は、その必要がある対象においてアトピー性皮膚炎の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。
【0198】
アトピー性皮膚炎の兆候及び症状には、乾燥皮膚、特に夜間に重度になる可能性のある掻痒、特に手、足、足首、手首、首、上部胸部、眼瞼、肘及び膝の屈曲部の内側、ならびに乳児では顔及び頭皮上の赤色～茶色がかった灰色の斑点、湿潤性である可能性のある皮膚における小さい隆起した突出物、皮膚感染症、眼瞼皮膚炎、白内障、ＩｇＥレベルの上昇、肥厚した、ひび割れした、または鱗状の皮膚、引っ掻きにより皮が剥けて敏感になった腫れた皮膚が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0199】
本開示の他の態様は、その必要がある対象において尋常性水疱症の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、対象に、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、及び／または薬学的組成物は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。
【0200】
尋常性魚鱗癬の兆候及び症状には、頭皮の剥離、皮膚の掻痒、皮膚の多角形またはタイル状鱗屑、茶色、灰色、または白色の鱗屑、重度に乾燥した皮膚、皮膚の有痛性ひび割れ、及び肥厚した皮膚が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0201】
本開示の他の態様は、その必要がある対象において皮膚剥離症候群（例えば、非炎症性Ａ型皮膚剥離症候群、炎症性Ｂ型皮膚剥離症候群、末端皮膚剥離症候群等）の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、内因性ＦＬＧ及び／またはＦＬＧ２遺伝子に変異（例えば、機能喪失変異）を含む。いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される。
【0202】
皮膚剥離症候群の兆候及び症状には、皮膚の異常な水疱形成、アミノ酸尿症、乾燥皮膚、魚鱗癬、複数のカフェオレ斑、脆弱毛髪、紅斑、ＩｇＥレベルの上昇、爪甲離床症、及び皮膚の鱗屑化が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0203】
本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、経口投与、舌下投与、口腔投与、局所投与、直腸投与、吸入による投与、経皮投与、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、心臓内注射、骨内注射、腹腔内注射、経粘膜投与、膣内投与、硝子体内投与、眼窩内投与、網膜下投与、結膜下投与（例えば、結膜下デポの使用）、脈絡膜上投与、関節内投与、関節周囲投与、局部投与、皮膚上投与、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の好適な方法または経路によって投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを個体（またはその特定の部位もしくは組織）に送達する方法を包含する。
【0204】
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に、皮膚、局所、経皮、皮下、皮内、経粘膜、舌下、経鼻、口腔、硝子体内、網膜下、結膜下、脈絡膜上、関節内投与、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に、局所、経皮、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に皮内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に、経口、舌下、口腔、経鼻投与、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に、経口投与または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象の眼窩内、硝子体内、網膜下、結膜下、脈絡膜上、または局所（眼に）投与される。
【0205】
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に少なくとも２回（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも１０回等）投与される。いくつかの実施形態では、投与間（例えば、第１の投与と第２の投与との間、第２の投与と第３の投与との間等）で、少なくとも１時間（例えば、少なくとも約１時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約１５日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約４０日間、少なくとも約５０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約７０日間、少なくとも約８０日間、少なくとも約９０日間、少なくとも約１００日間、少なくとも約１２０日間等）が経過している。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象に１日１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤は、対象の１つ以上の罹患領域（例えば、ＪＥＢの１つ以上の兆候もしくは症状を呈する１つ以上の領域）及び／または非罹患領域に投与される。
【0206】
いくつかの実施形態では、対象の皮膚の１つ以上の部分は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤での治療前に擦過されるか、またはより透過性にされる。例えば、皮膚ローラーの使用、皮膚細胞層を除去するための接着ストリップの繰り返しの使用（テープ剥離）、メスまたはブレードでの掻爬、サンドペーパーの使用、化学的透過促進剤または電気エネルギーの使用、音波エネルギーまたは超音波エネルギーの使用、光（例えば、レーザー）エネルギーの使用、表皮を完全に貫通しないが、突き刺すのに好適な長さを有するミクロンサイズの針またはブレードの使用等を含む、皮膚を擦過するか、または皮膚の透過性を増加させる任意の好適な方法が使用され得る。
【0207】
ＶＩＩ．宿主細胞
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかを含む１つ以上の宿主細胞に関する。例えば、真正細菌を含む原核細胞、例えば、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エルミニア（Ｅｒｍｉｎｉａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（例えば、ネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（例えば、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ））、及びシゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）等の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ならびに枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）及びＢ．リケニフォルミス（Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）等のバチルス（Ｂａｃｉｌｌｉ）、真菌細胞（例えば、Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、昆虫細胞（例えば、Ｓ２細胞等）、及び哺乳類細胞（例えば、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）、ヒト胚腎臓株（懸濁培養液中での増殖のためにサブクローニングされた２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４）、サル腎細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）、マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）、ＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞、ＦＳ４細胞、ヒトヘパトーマ（Ｈｅｐ Ｇ２）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＤＨＦＲ’’ＣＨＯ細胞）、ならびにＮＳ０及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な宿主細胞（原核細胞または真核細胞）が使用され得る。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒトまたは非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株由来の細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例には、２９３、ＨｅＬａ、ＳＨ－Ｓｙ５ｙ、Ｈｅｐ Ｇ２、ＣＡＣＯ－２、Ａ５４９、Ｌ９２９、３Ｔ３、Ｋ５６２、ＣＨＯ－Ｋ１、ＭＤＣＫ、ＨＵＶＥＣ、Ｖｅｒｏ、Ｎ２０、ＣＯＳ－７、ＰＳＮ１、ＶＣａＰ、ＣＨＯ細胞等が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のうちのいずれかを含む１つ以上の宿主細胞に関する。例えば、真正細菌を含む原核細胞、例えば、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エルミニア（Ｅｒｍｉｎｉａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（例えば、ネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（例えば、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ））、及びシゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）等の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ならびに枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）及びＢ．リケニフォルミス（Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）等のバチルス（Ｂａｃｉｌｌｉ）、真菌細胞（例えば、Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、昆虫細胞（例えば、Ｓ２細胞等）、及び哺乳類細胞（例えば、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）、ヒト胚腎臓株（懸濁培養液中での増殖のためにサブクローニングされた２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４）、サル腎細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）、マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）、ＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞、ＦＳ４細胞、ヒトヘパトーマ（Ｈｅｐ Ｇ２）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＤＨＦＲ’’ＣＨＯ細胞）、ならびにＮＳ０及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な宿主細胞（原核細胞または真核細胞）が使用され得る。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒトまたは非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株由来の細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例には、２９３、ＨｅＬａ、ＳＨ－Ｓｙ５ｙ、Ｈｅｐ Ｇ２、ＣＡＣＯ－２、Ａ５４９、Ｌ９２９、３Ｔ３、Ｋ５６２、ＣＨＯ－Ｋ１、ＭＤＣＫ、ＨＵＶＥＣ、Ｖｅｒｏ、Ｎ２０、ＣＯＳ－７、ＰＳＮ１、ＶＣａＰ、ＣＨＯ細胞等が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0208】
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、ヘルパーウイルスを含む宿主細胞は、本明細書に記載のＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンと接触し、本明細書に記載の１つ以上の組換え核酸を含むウイルスの産生をもたらす。いくつかの実施形態では、ウイルスは、接触した宿主細胞の上清から収集される。ヘルパーウイルスを含む宿主細胞をＨＳＶ－１アンプリコンまたはＨＳＶ－１ハイブリッドアンプリコンと接触させることによってウイルスを生成する方法は、当該技術分野で既知である。
【0209】
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、補完宿主細胞である。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞は、本明細書に記載のウイルスベクターのうちのいずれかにおいて不活性化される１つ以上の遺伝子を発現する。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム（例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム）と接触する。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を組換えヘルペスウイルスゲノムと接触させることにより、本明細書に記載の１つ以上の組換え核酸を含むヘルペスウイルスの産生がもたらされる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、接触した宿主細胞の上清から収集される。補完宿主細胞を組換え単純ヘルペスウイルスと接触させることによってウイルスを生成する方法は、概して、ＷＯ２０１５／００９９５２及び／またはＷＯ２０１７／１７６３３６に記載されている。
【0210】
ＶＩＩＩ．製品またはキット
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを含む製品またはキットに関する。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子変異等のラミニン遺伝子変異を有する対象において）ラミニン欠乏症を治療するための及び／またはその必要がある対象においてラミニン欠乏症に関連する疾患または障害（ＪＥＢ等）の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、もしくは治療的緩和を提供するための組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与に関する指示を含む添付文書を含む。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、（例えば、ＦＬＧまたはＦＬＧ２遺伝子変異を有する対象において）フィラグリン欠乏症を治療するための及び／またはその必要がある対象においてフィラグリン欠乏症に関連する疾患もしくは障害（アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等）の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供するための組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与に関する指示を含む添付文書を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤のうちのいずれかを含む製品またはキットに関する。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、（例えば、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、及び／またはＬＡＭＣ２遺伝子変異等のラミニン遺伝子変異を有する対象において）ラミニン欠乏症を治療するための及び／またはその必要がある対象においてラミニン欠乏症に関連する疾患または障害（ＪＥＢ等）の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、もしくは治療的緩和を提供するための組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与に関する指示を含む添付文書を含む。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、（例えば、ＦＬＧまたはＦＬＧ２遺伝子変異を有する対象において）フィラグリン欠乏症を治療するための及び／またはその必要がある対象においてフィラグリン欠乏症に関連する疾患もしくは障害（アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等）の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供するための組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤の投与に関する指示を含む添付文書を含む。
【0211】
組換え核酸、ウイルス、薬剤、及び／または薬学的組成物もしくは製剤に好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、チューブ、及びシリンジが含まれ得る。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィン等）、または金属合金（ステンレス鋼もしくはハステロイ等）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、容器上にラベルを含むか、または容器に関連するラベルを含み、ラベルは、使用に関する指示を示す。製品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、添付文書等を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【0212】
ＩＸ．列挙される実施形態
実施形態１：ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
実施形態１：ラミニンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0213】
実施形態２：複製可能である、実施形態１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0214】
実施形態３：複製欠損である、実施形態１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0215】
実施形態４：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ラミニンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを、１つ以上のウイルス遺伝子座内に含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0216】
実施形態５：組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0217】
実施形態６：前記ラミニンポリペプチドがヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0218】
実施形態７：前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ４ポリペプチド、ヒトＬａｍＡ５ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ１ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ２ポリペプチド、ヒトＬａｍＣ３ポリペプチド、及びそれらの任意のキメラポリペプチドからなる群から選択される、実施形態６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0219】
実施形態８：前記ヒトラミニン（Ｌａｍ）ポリペプチドが、ヒトＬａｍＡ３ポリペプチド、ヒトＬａｍＢ３ポリペプチド、及びヒトＬａｍＣ２ポリペプチドからなる群から選択される、実施形態６または７に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0220】
実施形態９：前記ラミニンポリペプチドが、配列番号７～９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0221】
実施形態１０：組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0222】
実施形態１１：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）ゲノム、またはそれらの任意の派生物である、実施形態１０に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0223】
実施形態１２：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含む、実施形態１０または１１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0224】
実施形態１３：前記不活性化変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、実施形態１２に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0225】
実施形態１４：前記不活性化変異が、前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である、実施形態１３に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0226】
実施形態１５：前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される、実施形態１３または１４に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0227】
実施形態１６：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、実施形態１５に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0228】
実施形態１７：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態１５または１６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0229】
実施形態１８：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0230】
実施形態１９：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0231】
実施形態２０：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0232】
実施形態２１：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方内に前記ラミニンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１０～２０のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0233】
実施形態２２：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記ラミニンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１０～２１のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0234】
実施形態２３：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記ラミニンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１０～２２のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0235】
実施形態２４：標的細胞に導入された場合に、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0236】
実施形態２５：前記標的細胞がヒト細胞である、実施形態２４に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0237】
実施形態２６：前記標的細胞が表皮細胞及び／または真皮細胞である、実施形態２４または２５に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0238】
実施形態２７：前記標的細胞がケラチノサイトまたは線維芽細胞である、実施形態２４～２６のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0239】
実施形態２８：実施形態１～２７のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
【0240】
実施形態２９：複製可能である、実施形態２８に記載のヘルペスウイルス。
【0241】
実施形態３０：複製欠損である、実施形態２８に記載のヘルペスウイルス。
【0242】
実施形態３１：対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載のヘルペスウイルス。
【0243】
実施形態３２：単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載のヘルペスウイルス。
【0244】
実施形態３３：単純ヘルペスウイルスである、実施形態２８～３２のいずれか１つに記載のヘルペスウイルス。
【0245】
実施形態３４：前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、またはそれらの任意の派生物である、実施形態３２または３３に記載のヘルペスウイルス。
【0246】
実施形態３５：実施形態１～２７のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは実施形態２８～３４のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【0247】
実施形態３６：局所、経皮、皮下、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上投与に好適である、実施形態３５に記載の薬学的組成物。
【0248】
実施形態３７：局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与に好適である、実施形態３５または３６に記載の薬学的組成物。
【0249】
実施形態３８：局所投与に好適である、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0250】
実施形態３９：経口または吸入投与に好適である、実施形態３５または３６に記載の薬学的組成物。
【0251】
実施形態４０：ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む、実施形態３５～３９のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0252】
実施形態４１：リン酸緩衝液を含む、実施形態３５～４０のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0253】
実施形態４２：グリセロールを含む、実施形態３５～４１のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0254】
実施形態４３：脂質担体を含む、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0255】
実施形態４４：ナノ粒子担体を含む、実施形態３５～４３のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0256】
実施形態４５：対象の１つ以上の細胞におけるラミニンポリペプチドのレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態３５～４４のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0257】
実施形態４６：対象の皮膚における１つ以上の細胞の細胞接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態３５～４４のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0258】
実施形態４７：前記細胞接着がインテグリン媒介性細胞接着である、実施形態４６に記載の方法。
【0259】
実施形態４８：対象の透明帯を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態３５～４４のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0260】
実施形態４９：対象の上皮基底膜集合、上皮基底膜組織化、及び／または上皮基底接着を強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態３５～４４のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0261】
実施形態５０：その必要がある対象において接合部型表皮水疱症（ＪＥＢ）の１つ以上の兆候または症状に対する予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態３５～４４のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0262】
実施形態５１：前記対象がヒトである、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の方法。
【0263】
実施形態５２：前記対象のゲノムが、ラミニン遺伝子に機能喪失変異を含む、実施形態４５～５１のいずれか１つに記載の方法。
【0264】
実施形態５３：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される、実施形態４５～５２のいずれか１つに記載の方法。
【0265】
実施形態５４：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、または皮内投与される、実施形態４５～５３のいずれか１つに記載の方法。
【0266】
実施形態５５：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に局所投与される、実施形態４５～５４のいずれか１つに記載の方法。
【0267】
実施形態５６：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に皮内投与される、実施形態４５～５４のいずれか１つに記載の方法。
【0268】
実施形態５７：前記対象の皮膚が、投与前に擦過される、実施形態４５～５６のいずれか１つに記載の方法。
【0269】
実施形態５８：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、経口投与または吸入により投与される、実施形態４５～５３のいずれか１つに記載の方法。
【0270】
実施形態５９：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、１日１回、２回、３回、４回、５回、または以上投与される、実施形態４５～５８のいずれか１つに記載の方法。
【0271】
実施形態６０：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象の１つ以上の罹患領域及び／または非罹患領域に投与される、実施形態４５～５９のいずれか１つに記載の方法。
【0272】
実施形態６１：ＪＥＢの前記１つ以上の兆候または症状が、皮膚の水疱形成、創傷形成、及び／または瘢痕化、肉芽組織、皮膚びらん、手指の爪及び／または足指の爪の変形、手指及び／または足指の癒着、皮膚のひきつれ及び／または菲薄化、拘縮、粘膜の水疱形成及び／または瘢痕化、呼吸困難、ホースクライ（ｈｏｒｓｅ ｃｒｙ）、感染症に対する易罹患性の増加、脱水症、体液喪失、電解質不均衡、胃腸管及び／または胃尿管の水疱形成及び／または瘢痕化、虫歯及び／またはエナメル質形成不全、抜け毛、栄養失調、発育遅延、貧血症、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、実施形態５０～６０のいずれか１つに記載の方法。
【0273】
実施形態６２：前記対象が接合部型ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－Ｈ）に罹患している、実施形態５０～６１のいずれか１つに記載の方法。
【0274】
実施形態６３：前記対象が接合部型非ヘルリッツ表皮水疱症（ＪＥＢ－ｎＨ）に罹患している、実施形態５０～６１のいずれか１つに記載の方法。
【0275】
実施形態６４：フィラグリンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0276】
実施形態６５：複製可能である、実施形態６４に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0277】
実施形態６６：複製欠損である、実施形態６４に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0278】
実施形態６７：前記フィラグリンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを、１つ以上のウイルス遺伝子座内に含む、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0279】
実施形態６８：組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ａゲノム、組換えヘルペスウイルス６Ｂゲノム、組換えヘルペスウイルス７ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の派生物からなる群から選択される、実施形態６４～６７のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0280】
実施形態６９：前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドまたはヒトフィラグリン－２ポリペプチドである、実施形態６４～６８のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0281】
実施形態７０：前記フィラグリンポリペプチドが、配列番号３９～５０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態６４～６９のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0282】
実施形態７１：前記フィラグリンポリペプチドが、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態６４～７０のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0283】
実施形態７２：組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、実施形態６４～７１のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0284】
実施形態７３：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えＨＳＶ－１ゲノム、組換えＨＳＶ－２ゲノム、またはそれらの任意の派生物である、実施形態７２に記載の組換え単純ヘルペスウイルスゲノム。
【0285】
実施形態７４：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含む、実施形態７２または７３に記載の組換えヘルペスウイルス。
【0286】
実施形態７５：前記不活性化変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、実施形態７４に記載の組換えヘルペスウイルス。
【0287】
実施形態７６：前記不活性化変異が、前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である、実施形態７５に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0288】
実施形態７７：前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される、実施形態７５または７６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0289】
実施形態７８：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、実施形態７７の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0290】
実施形態７９：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態７７または７８に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0291】
実施形態８０：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態７７～７９のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0292】
実施形態８１：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ０遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、実施形態７７～８０のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0293】
実施形態８２：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２７遺伝子に不活性化変異を含む、実施形態７７～８１のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0294】
実施形態８３：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４ウイルス遺伝子座の一方または両方内に前記フィラグリンポリペプチドをコードする前記１つ以上を含む、実施形態７２～８２のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0295】
実施形態８４：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２ウイルス遺伝子座内に前記フィラグリンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態７２～８３のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0296】
実施形態８５：前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＵＬ４１ウイルス遺伝子座内に前記フィラグリンポリペプチドをコードする前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態７２～８４のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0297】
実施形態８６：標的細胞に導入された場合に、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して減少した細胞毒性を有する、実施形態６４～８５のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0298】
実施形態８７：標的細胞がヒト細胞である、実施形態８６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0299】
実施形態８８：前記標的細胞が表皮細胞及び／または真皮細胞である、実施形態８６または８７に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0300】
実施形態８９：前記標的細胞がケラチノサイトまたは線維芽細胞である、実施形態８６～８８のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【0301】
実施形態９０：実施形態６４～８９のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
【0302】
実施形態９１：複製可能である、実施形態９０に記載のヘルペスウイルス。
【0303】
実施形態９２：複製欠損である、実施形態９０に記載のヘルペスウイルス。
【0304】
実施形態９３：対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、実施形態９０～９２のいずれか１つに記載のヘルペスウイルス。
【0305】
実施形態９４：単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス６Ａ、ヘルペスウイルス６Ｂ、ヘルペスウイルス７、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスからなる群から選択される、実施形態９０～９３のいずれか１つに記載のヘルペスウイルス。
【0306】
実施形態９５：単純ヘルペスウイルスである、実施形態９０～９４のいずれか１つに記載のヘルペスウイルス。
【0307】
実施形態９６：前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、またはそれらの任意の派生物である、実施形態９４または９５に記載のヘルペスウイルス。
【0308】
実施形態９７：実施形態６４～８９のいずれか１つに記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【0309】
実施形態９８：局所、経皮、皮下、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上投与に好適である、実施形態９７に記載の薬学的組成物。
【0310】
実施形態９９：局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与に好適である、実施形態９７または９８に記載の薬学的組成物。
【0311】
実施形態１００：局所投与に好適である、実施形態９７～９９のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0312】
実施形態１０１：ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルを含む、実施形態９７～１００のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0313】
実施形態１０２：リン酸緩衝液を含む、実施形態９７～１０１のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0314】
実施形態１０３：グリセロールを含む、実施形態９７～１０２のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0315】
実施形態１０４：脂質担体を含む、実施形態９７～１０３のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0316】
実施形態１０５：ナノ粒子担体を含む、実施形態９７～１０４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【0317】
実施形態１０６：対象の１つ以上の細胞におけるフィラグリンポリペプチドのレベルを強化する、増加させる、増強する、及び／または補充する方法であって、前記対象に、実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態９７～１０５のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0318】
実施形態１０７：その必要がある対象の皮膚の角質層の生成を強化する及び／または角質層を安定化する方法であって、前記対象に、実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態９７～１０５のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0319】
実施形態１０８：その必要がある対象において皮膚バリア機能欠損を軽減または治療する方法であって、前記対象に、実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態９７～１０５のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0320】
実施形態１０９：前記皮膚バリア欠損が経上皮水分喪失（ＴＥＷＬ）である、実施形態１０８に記載の方法。
【0321】
実施形態１１０：その必要がある対象においてアレルゲンの経皮移入を減少させるまたは阻害する方法であって、前記対象に、実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態９７～１０５のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0322】
実施形態１１１：その必要がある対象において皮膚疾患の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態９７～１０５のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0323】
実施形態１１２：前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群からなる群から選択される、実施形態１１１に記載の方法。
【0324】
実施形態１１３：その必要がある対象においてアトピー性皮膚炎の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態９７～１０５のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0325】
実施形態１１４：アトピー性皮膚炎の前記１つ以上の兆候または症状が、皮膚の掻痒、乾燥皮膚、皮膚における赤色～茶色がかった灰色の斑点、皮膚における小さい隆起した突出物、肥厚した皮膚、ひび割れした皮膚、鱗状の皮膚、腫れた皮膚、湿潤性ただれ（ｗｅｅｐｉｎｇ ｓｏｒｅ）、皮膚感染症、眼瞼皮膚炎、白内障、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１１３に記載の方法。
【0326】
実施形態１１５：その必要がある対象において尋常性魚鱗癬の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供する方法であって、前記対象に、実施形態９０～９６のいずれか１つに記載のヘルペスウイルスまたは実施形態９７～１０５のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【0327】
実施形態１１６：尋常性魚鱗癬の前記１つ以上の兆候または症状が、頭皮の剥離、皮膚の掻痒、皮膚の多角形またはタイル状鱗屑、茶色、灰色、または白色の鱗屑、重度に乾燥した皮膚、皮膚の有痛性ひび割れ、肥厚した皮膚、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１１５に記載の方法。
【0328】
実施形態１１７：前記対象がヒトである、実施形態１０６～１１６のいずれか１つに記載の方法。
【0329】
実施形態１１８：前記対象のゲノムが、ＦＬＧ遺伝子及び／またはＦＬＧ２遺伝子に機能喪失変異を含む、実施形態１０６～１１７のいずれか１つに記載の方法。
【0330】
実施形態１１９：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮膚上、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、心臓内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部投与、または吸入により投与される、実施形態１０６～１１８のいずれか１つに記載の方法。
【0331】
実施形態１２０：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に、局所、経皮、皮下、皮内、または経粘膜投与される、実施形態１０６～１１９のいずれか１つに記載の方法。
【0332】
実施形態１２１：前記ヘルペスウイルスまたは前記薬学的組成物が、前記対象に局所投与される、実施形態１０６～１２０のいずれか１つに記載の方法。
【0333】
実施形態１２２：前記対象の皮膚が、投与前に擦過される、実施形態１０６～１２１のいずれか１つに記載の方法。
【0334】
本明細書は、当業者が本開示を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。本明細書に示され、かつ記載される修正に加えて、本開示の様々な修正は、前述の記述から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入るであろう。
【実施例0335】
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それが本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例及び実施形態が例証のみを目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることを理解されたい。
【0336】
実施例１：ヒトラミニンをコードする修飾された単純ヘルペスウイルスベクターの生成
以下の実施例は、ヒトラミニンタンパク質を発現するように修飾された組換え単純ヘルペスウイルス１型の構築を説明する。
以下の実施例は、ヒトラミニンタンパク質を発現するように修飾された組換え単純ヘルペスウイルス１型の構築を説明する。
【0337】
野生型単純ヘルペスウイルスゲノム（図１Ａ）を、最初にウイルスＩＣＰ４遺伝子の両方のコピー及びＩＣＰ２２遺伝子の単一のコピーのコード配列を欠失させることによって修飾した（４／２２）。４／２２ウイルスゲノムを、ＩＣＰ４遺伝子座の各々にｍＣｈｅｒｒｙ発現カセットも含むように操作した。その後、ウイルスゲノムを、野生型またはコドン最適化ヒトＬＡＭＢ３またはＬＡＭＣ２をコードするようにさらに修飾した。簡潔には、ＩＣＰ４の上流（ＵＳ）領域及び下流（ＤＳ）領域に隣接する（ｈＣＭＶプロモーターの制御下の）野生型またはコドン最適化ヒトＬＡＭＢ３またはＬＡＭＣ２を含むプラスミドを、ヘルペスウイルスＩＣＰ４遺伝子を発現するように修飾されたＶｅｒｏ細胞にトランスフェクトした。その後、これらのトランスフェクト細胞を上述の修飾されたｍＣｈｅｒｒｙ発現ウイルスに感染させた。ラミニン遺伝子に隣接するＵＳ及びＤＳ ＩＣＰ４領域は、ｍＣｈｅｒｒｙ遺伝子座の各々の二重交差及び置換を可能にした。その後、ｍＣｈｅｒｒｙ蛍光の不在についての目視スクリーニングを使用して、組換えウイルスを含む細胞を特定した。これらの弱毒化した組換えウイルス構築物の４つのバリアント：１）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の野生型ヒトＬＡＭＢ３（配列番号３）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｂ）、２）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のコドン最適化ヒトＬＡＭＢ３（配列番号４）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｃ）、３）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下の野生型ヒトＬＡＭＣ２（配列番号５）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２修飾ＨＳＶ－１ゲノム （図１Ｄ）、及び４）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のコドン最適化ヒトＬＡＭＣ２（配列番号６）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図１Ｅ）を、この方法を用いて作製した。修飾されたウイルスの各々の複数の分離株を、さらなる検証のために収集した。
【0338】
これらの分離株がコードされた野生型ヒトＬａｍＢ３タンパク質を発現することができるかを試験するために、ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで野生型ＬａｍＢ３コードウイルスの１２個の非力価化ウイルス分離株に感染させた。感染後、ＲＮＡを収集し、ｃＤＮＡを生成し、各分離株由来の野生型ＬＡＭＢ３の発現をｑＲＴ－ＰＣＲにより決定した（図２Ａ）。１２個全ての分離株が、形質導入Ｖｅｒｏ細胞において様々なレベルで野生型ヒトＬＡＭＢ３を発現することができた。これらの分離株のうちの１０個のヒトＬａｍＢ３を発現する能力も、ウエスタンブロットにより試験した。ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで野生型ＬａｍＢ３発現ウイルスの１０個の非力価化ウイルス分離株に感染させた。Ｖｅｒｏ細胞のウェルを陽性対照としてＬａｍＢ３発現プラスミドでトランスフェクトした。感染後、細胞を穏やかに掻爬して収集し、遠心分離して細胞ペレットを収集し、培養培地を吸引し、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄した。洗浄後、各細胞ペレットを、プロテアーゼインヒビターを含有する２００μＬのＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、再懸濁液を５分毎に穏やかに撹拌しながら４℃で２０分間インキュベートした。インキュベートした後、試料を１７，０００×ｇで５分間遠心分離し、上清を除去し、５％２－メルカプトメタノールを含有する４倍ＬＤＳ還元試料緩衝液を各精製上清に添加した。その後、試料を１０分間沸騰させた後、４～２０％トリス－グリシンポリアクリルアミドゲルにロードした。電気泳動後、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、膜を５％乳／ＴＢＳ中で３０分間ブロックした。一次ウサギ抗ＬａｍＢ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１２８８６４）を、５％乳／ＴＢＳ中１：１０００希釈でＰＶＤＦ膜に添加し、室温で一晩（約１６時間）インキュベートした。その後、ブロットをＴＢＳで３回（各５分間）洗浄し、次いで、５％乳／ＴＢＳ中ＡＰコンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ３６８７）で、室温で１時間染色した。その後、膜をＴＢＳで３回（各５分間）洗浄し、ＢＣＩＰ／ＮＢＴを添加し、ブロットを室温で約１０分間展開した。ｑＲＴ－ＰＣＲデータと一致して、１０個全てのウイルス分離株が、コードされた野生型ヒトＬａｍＢ３タンパク質を様々なレベルで発現することができた（図２Ｂ）。
【0339】
ヒトＬａｍＢ３のコドン最適化バリアントをコードするウイルスも、ウエスタンブロット分析により、Ｖｅｒｏ細胞においてそれらのカーゴを発現するそれらの能力について試験した。簡潔には、上述のように、コドン最適化（ＣＯ）ＬａｍＢ３コードウイルスの１０個の非力価化ウイルス分離株を使用してＶｅｒｏ細胞を感染させ、細胞ペレットを収集し、各ペレットを、プロテアーゼインヒビターを含有するＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、これらの細胞溶解物を使用してウエスタンブロットを行った。１０個全てのウイルス分離株が、Ｖｅｒｏ細胞においてコードされたコドン最適化ヒトＬａｍＢ３を発現することができた（図３）。
【0340】
次に、野生型ＬＡＭＢ３またはコドン最適化ＬＡＭＢ３のいずれかをコードする４つのウイルス分離株を、初代ヒト細胞を形質導入し、かつそれらのカーゴを発現するそれらの能力について試験した。不死化初代正常ケラチノサイトを感染多重度（ＭＯＩ）１．０で４８時間感染させた。非感染細胞を陰性対照として使用した。その後、感染ヒトケラチノサイトにおけるＬａｍＢ３の発現をウエスタンブロットにより試験した。一次ウサギ抗ＬａｍＢ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１２８８６４）を使用して、ウエスタンブロットを上述のように行った。Ｖｅｒｏ細胞を使用して生成されたデータと一致して、野生型ＬａｍＢ３及びコドン最適化ＬａｍＢ３のいずれかを発現するウイルス分離株が、初代ヒトケラチノサイトを効果的に形質導入し、かつそれらのコードされた構築物を適切なレベルで発現することが確認された（図４）。
【0341】
ＬａｍＣ２含有分離株が、コードされた野生型またはコドン最適化ヒトＬＡＭＣ２を発現することができるかを試験するために、ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまでいくつかの非力価化野生型またはコドン最適化ＬＡＭＣ２発現ウイルス分離株に感染させた。感染後、ＲＮＡを収集し、ｃＤＮＡを生成し、各分離株由来の野生型ＬＡＭＣ２（図５Ａ）またはコドン最適化ＬＡＭＣ２（図５Ｂ）の発現をｑＲＴ－ＰＣＲにより決定した。１２個の分離株のうちの８つが、形質導入Ｖｅｒｏ細胞において野生型ヒトＬＡＭＣ２を様々なレベルで発現することができた一方で、７つの分離株のうちの３つは、コドン最適化ヒトＬＡＭＣ２を発現することができた。
【0342】
次に、ヒトＬａｍＣ２タンパク質を発現するある特定の野生型分離株及びコドン最適化分離株の能力をウエスタンブロットにより試験した。ＩＣＰ４補完Ｖｅｒｏ細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、感染が完了するまで非力価化ウイルス分離株に感染させた。Ｖｅｒｏ細胞のウェルを陰性対照として非感染のままにした。感染後、細胞を穏やかに掻爬して収集し、遠心分離して細胞ペレットを収集し、培養培地を吸引し、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄した。洗浄後、各細胞ペレットを、プロテアーゼインヒビターを含有する２００μＬのＲＩＰＡ緩衝液中に再懸濁し、再懸濁液を５分毎に穏やかに撹拌しながら４℃で２０分間インキュベートした。インキュベートした後、試料を１７，０００×ｇで５分間遠心分離し、上清を除去し、５％２－メルカプトメタノールを含有する４倍ＬＤＳ還元試料緩衝液を各精製上清に添加した。その後、試料を１０分間沸騰させた後、４～２０％トリス－グリシンポリアクリルアミドゲルにロードした。電気泳動後、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、膜を５％乳／ＴＢＳ中で３０分間ブロックした。その後、一次ウサギ抗ＬａｍＣ２抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ９６３２７）を、５％乳／ＴＢＳ中１：１０００希釈でＰＶＤＦ膜に添加し、室温で一晩（約１６時間）インキュベートした。その後、ブロットをＴＢＳで３回（各５分間）洗浄し、次いで、５％乳／ＴＢＳ中ＡＰコンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ３６８７）で、室温で１時間染色した。その後、膜をＴＢＳで３回（各５分間）洗浄し、ＢＣＩＰ／ＮＢＴを添加し、ブロットを室温で約１０分間展開した。ｑＲＴ－ＰＣＲデータと一致して、９つ全ての試験したウイルス分離株も、コードされたヒトＬａｍＣ２を発現することができた（図５Ｃ）。
【0343】
コドン最適化ＬａｍＣ２発現ウイルス分離株「ＬＧＡ」を、ヒト細胞におけるさらなる試験のために選択した。不死化初代正常ケラチノサイトを、ＬＧＡ分離株に感染多重度（ＭＯＩ）０．３、１．０、または３．０で４８時間感染させた。非感染細胞（対照）及びｍＣｈｅｒｒｙ発現ウイルス感染細胞を陰性対照として使用した。感染の４８時間後にＤＮＡ及びＲＮＡを不死化ケラチノサイトから抽出し、ｑＰＣＲ／ｑＲＴ－ＰＣＲを行った（図６Ａ～Ｂ）。ＤＮＡ５０ｎｇ当たり検出されたウイルスゲノムコピーによって評価されるように、不死化ケラチノサイトにおけるＬＧＡ分離株において良好な用量応答が観察された（図６Ａ）。興味深いことに、ＭＯＩを０．３から１．０に増加させた場合、用量応答が転写物レベルで観察された一方で、ＭＯＩを１．０から３．０に増加させた場合、転写物レベルのさらなる増加は観察されなかった（図６Ｂ）。感染ヒトケラチノサイトにおけるＬａｍＣ２タンパク質の発現も、ウエスタンブロットにより試験した。上述のようにウエスタンブロットを行った（一次ウサギ抗ＬａｍＣ２抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ９６３２７）を使用した）。転写物分析と一致して、ＭＯＩを０．３から１．０に増加させた場合、用量応答がタンパク質レベルで観察されたが、１．０から３．０に増加させた場合には観察されなかった（図６Ｃ）。
【0344】
まとめると、このデータは、複数のヒトラミニンタンパク質（野生型及びコドン最適化核酸配列由来）が組換え複製欠損ＨＳＶ－１ウイルスからの発現に成功することができたことを示唆する。
【0345】
実施例２：ヒトＬＡＭＣ２をコードする修飾された単純ヘルペスウイルスベクターのインビボ分析
ラミニンの機能を研究するためのノックアウト動物モデルの使用は、マウスにおけるラミニンサブユニットの標的欠失がＬＡＭＢ３またはＬＡＭＣ２のいずれかの場合に新生児死亡を含む重度の発育障害をもたらすという事実によって複雑になる。したがって、内因性マウスＬＡＭＣ２及びドキシサイクリン誘導性（ｔｅｔ－ｏｎ）野生型ヒトＬＡＭＣ２発現構築物（ＬＡＭＣ２－／－－ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎマウス）のホモ接合性欠失を有するトランスジェニック免疫担当マウスモデルを用いてインビボ研究を行った。これらのマウスを、ヒトＬＡＭＣ２がテトラサイクリントランス活性化因子（ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎ）の制御下にあったため、ドキシサイクリンの存在下でのこのヒト構築物の発現により内因性ＬＡＭＣ２のノックアウトをレスキューすることによって、ＬＡＭＣ２ノックアウト動物において観察される新生児死亡を防止するように生成した。これらの動物の食餌からドキシサイクリンを除去することにより、（体重の減少及び呼吸困難によって決定される）機能的ラミニン－３３２の喪失に関連する症状の同時増加を伴うヒトＬａｍＣ２タンパク質レベルの緩徐な減少が引き起こされる。これらのラミニン欠損（ｄｏｘｙ－）動物を、ヒトラミニン発現を回復させるウイルス分離株「ＬＧＡ」の能力について試験した。
ラミニンの機能を研究するためのノックアウト動物モデルの使用は、マウスにおけるラミニンサブユニットの標的欠失がＬＡＭＢ３またはＬＡＭＣ２のいずれかの場合に新生児死亡を含む重度の発育障害をもたらすという事実によって複雑になる。したがって、内因性マウスＬＡＭＣ２及びドキシサイクリン誘導性（ｔｅｔ－ｏｎ）野生型ヒトＬＡＭＣ２発現構築物（ＬＡＭＣ２－／－－ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎマウス）のホモ接合性欠失を有するトランスジェニック免疫担当マウスモデルを用いてインビボ研究を行った。これらのマウスを、ヒトＬＡＭＣ２がテトラサイクリントランス活性化因子（ｈＬＡＭＣ２ｔｅｔ－ｏｎ）の制御下にあったため、ドキシサイクリンの存在下でのこのヒト構築物の発現により内因性ＬＡＭＣ２のノックアウトをレスキューすることによって、ＬＡＭＣ２ノックアウト動物において観察される新生児死亡を防止するように生成した。これらの動物の食餌からドキシサイクリンを除去することにより、（体重の減少及び呼吸困難によって決定される）機能的ラミニン－３３２の喪失に関連する症状の同時増加を伴うヒトＬａｍＣ２タンパク質レベルの緩徐な減少が引き起こされる。これらのラミニン欠損（ｄｏｘｙ－）動物を、ヒトラミニン発現を回復させるウイルス分離株「ＬＧＡ」の能力について試験した。
【0346】
具体的には、インビボヒトＬＡＭＣ２発現を、ＬＧＡの皮内注射後に、ｑＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、及び免疫蛍光により評価した。被験物質での処理前にラミニン－３３２欠乏症を誘発するために、ドキシサイクリンをＬＧＡ投与前にマウスから１５日間中止した（ｄｏｘｙ－）。１×１０８プラーク形成単位（ＰＦＵ）の製剤化ＬＧＡを、２匹のマウスの背側皮膚及び足蹠に皮内注射した。等価体積のビヒクルのみを１匹のマウスの背側皮膚に皮内投与し、陰性対照としての役割を果たした。本研究で処理したこれらの２匹の動物の注射部位の概略図を図７Ａに提供する。
【0347】
投与の７２時間後に、全厚８ｍｍの生検を各処理部位から採取し、半分に分けた。各切片の半分を液体窒素中で急速凍結し、その後、ｑＰＣＲ分析及びｑＲＴ－ＰＣＲ分析のために処理して、背側皮膚におけるＬＡＭＣ２ ＤＮＡコピー数及び転写物レベルを定量化した。外因性ＬＧＡコードヒトＬＡＭＣ２ ＤＮＡ（図７Ｂ）及びＲＮＡ（図７Ｃ）を各ＬＧＡ処理組織試料中で検出し、これは、操作したベクターがインビボでＬＡＭＣ２欠損組織に感染したときにその導入遺伝子を発現することができたことを示す。
【0348】
各生検の残りの半分を、免疫蛍光（ＩＦ）のためにＯＣＴに包埋した。凍結切片におけるＬａｍＣ２発現を、抗ヒトＬａｍＣ２抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ９６３２７）を使用した免疫蛍光分析により決定した。ドキシサイクリンに連続的に曝露されたマウス（ｄｏｘｙ＋）から生検された背側皮膚の領域を試験して、ドキシサイクリン除去前にトランスジェニックマウスで発現されたヒトＬａｍＣ２タンパク質のベースラインレベルも決定した。さらに、ＬＧＡから発現されたヒトＬａｍＣ２が、天然ラミニン－３３２が見られる皮膚の領域に正しく局在したことを確認するために、背側皮膚試料をマウスラミニン－３３２で対比染色（ｐＫａｌ）した。ＬＧＡの皮内投与により、マウス皮膚の形質導入の成功がもたらされ、コードされたヒト導入遺伝子を表皮の正しい層にロバストに発現させた（図７Ｄ）。生検の組織学的評価は、処理部位で炎症性浸潤を示さず、この療法の安全性を実証した。
【0349】
まとめると、この実施例に示されるデータは、（１）ＨＳＶベースの遺伝子療法ベクターが関連性のある免疫担当動物モデルにおいてインビボでヒトラミニン－３３２サブユニットを首尾よく送達することができ、かつ（２）組換えヒトラミニン－３３２サブユニットが処理動物の表皮の適切な領域に局在したことを示す。理論に拘束されることを望むことなく、これらの前臨床研究が、ラミニン欠乏症（例えば、ＪＥＢ患者におけるＬＡＭＢ３欠乏症）の直接分子補正のための便利かつ安全で有効な遺伝子療法ベクターとしての操作されたＨＳＶの使用を十分に支持すると考えられる。
【0350】
実施例３：ヒトフィラグリンをコードする修飾された単純ヘルペスウイルスベクターの生成
フィラグリンモノマーは、ケラチノサイトによって産生されるプロフィラグリン由来のタンパク質であり、ケラトヒアリン顆粒の主成分である。プロフィラグリンのフィラグリンモノマーへの変換は、セリンプロテアーゼによる脱リン酸化及びタンパク質分解により生じ、複数（典型的には１０～１２個）の活性フィラグリンモノマーを放出する。皮膚におけるプロフィラグリン／フィラグリン及び／またはプロフィラグリン－２／フィラグリン－２の発現の減少、ならびにフィラグリン（ＦＬＧ）またはフィラグリン－２（ＦＬＧ２）遺伝子における機能喪失変異等の皮膚バリアタンパク質の変化は、広範囲にわたるしばしば破壊的な効果を有する。ＦＬＧ変異を有する患者において観察される皮膚透過性の増加により、アレルゲンへの経皮曝露が強化される。さらに、ＦＬＧ変異は、増加したＩｇＥ血清レベル、減少した角質層水和、増幅された経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）、より高い皮膚ｐＨ、及び増加した皮膚炎症に関連する。実際には、機能喪失ＦＬＧまたはＦＬＧ２変異を有する患者は、皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群）及びアレルギー（例えば、鼻炎、ある特定の食物アレルギー、及びアレルギー性喘息）を発症するリスクがより高い。したがって、これらの感受性患者において観察されるフィラグリンまたはフィラグリン－２欠乏症の分子補正を目標とする新規の治療選択肢が明らかに必要とされている。
フィラグリンモノマーは、ケラチノサイトによって産生されるプロフィラグリン由来のタンパク質であり、ケラトヒアリン顆粒の主成分である。プロフィラグリンのフィラグリンモノマーへの変換は、セリンプロテアーゼによる脱リン酸化及びタンパク質分解により生じ、複数（典型的には１０～１２個）の活性フィラグリンモノマーを放出する。皮膚におけるプロフィラグリン／フィラグリン及び／またはプロフィラグリン－２／フィラグリン－２の発現の減少、ならびにフィラグリン（ＦＬＧ）またはフィラグリン－２（ＦＬＧ２）遺伝子における機能喪失変異等の皮膚バリアタンパク質の変化は、広範囲にわたるしばしば破壊的な効果を有する。ＦＬＧ変異を有する患者において観察される皮膚透過性の増加により、アレルゲンへの経皮曝露が強化される。さらに、ＦＬＧ変異は、増加したＩｇＥ血清レベル、減少した角質層水和、増幅された経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）、より高い皮膚ｐＨ、及び増加した皮膚炎症に関連する。実際には、機能喪失ＦＬＧまたはＦＬＧ２変異を有する患者は、皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群）及びアレルギー（例えば、鼻炎、ある特定の食物アレルギー、及びアレルギー性喘息）を発症するリスクがより高い。したがって、これらの感受性患者において観察されるフィラグリンまたはフィラグリン－２欠乏症の分子補正を目標とする新規の治療選択肢が明らかに必要とされている。
【0351】
いくつかの実施形態では、これら及び他の必要性を満たすために、その必要がある対象においてフィラグリン欠乏症を治療するのに有用なウイルス（例えば、ヘルペスウイルス）、薬学的組成物及び製剤、薬剤、及び／または方法における使用のための１つ以上のフィラグリンポリペプチドをコードする組換え核酸（例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム）が本明細書に提供される。理論に拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び／または組成物のうちの１つ以上を投与することによって、その必要がある個体の１つ以上の細胞におけるフィラグリンレベルを増加させること、増強すること、及び／または補充することが、１）角質層を安定化する、及び／またはその産生を強化する、２）ＴＥＷＬを減少させる、３）アレルゲンの経皮移入を阻害する、４）皮膚バリア欠損を軽減または治療する、及び／または５）皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、皮膚剥離症候群等）の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供すると考えられる。
【0352】
標的哺乳類細胞（ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞等）においてフィラグリンポリペプチドを発現することができる修飾された単純ヘルペスウイルスベクターを作製するために、単純ヘルペスウイルスゲノム（図８Ａ）を、最初に１つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子を不活性化するように修飾する。かかる修飾は、哺乳類細胞におけるゲノムの毒性を減少させ得る。次に、これらの修飾／弱毒化された組換えウイルス構築物のバリアントを、それらが所望のフィラグリンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを有するように生成する。これらのバリアントには、１）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のヒトフィラグリンポリペプチド（配列番号３９）のコード配列（配列番号３７）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図８Ｂ）、２）各ＩＣＰ４遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のヒトフィラグリンポリペプチド（配列番号３９）のコード配列（配列番号３７）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図８Ｃ）、３）ＩＣＰ２２遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のヒトフィラグリンポリペプチド（配列番号３９）のコード配列（配列番号３７）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図８Ｄ）、４）ＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のヒトフィラグリンポリペプチド（配列番号３９）のコード配列（配列番号３７）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＵＬ４１修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図８Ｅ）、及び５）ＵＬ４１遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下のヒトフィラグリンポリペプチド（配列番号３９）のコード配列（配列番号３７）を含む発現カセットを含む組換えΔＩＣＰ４／ΔＩＣＰ２２／ΔＵＬ４１修飾ＨＳＶ－１ゲノム（図８Ｆ）が含まれる。
【0353】
これらの修飾された単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを、１つ以上のヘルペスウイルス遺伝子を発現するように修飾された操作されたＶｅｒｏ細胞にトランスフェクトする。これらの操作されたＶｅｒｏ細胞は、修飾されたゲノムを内部にパッケージングした複製欠損単純ヘルペスウイルスを細胞培養物の上清に分泌する。その後、上清を収集し、濃縮し、５μｍフィルターに通して滅菌濾過する。
【0354】
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Krystal Biotech, Inc.
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE
TREATMENT OF SKIN DISEASES
<150> US 62/737,009
<151> 2018-09-26
<150> US 62/744,531
<151> 2018-10-11
<160> 50
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 5175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgcctccag cagtgaggcg gtcagcctgc agcatgggat ggctgtggat ctttggggca 60
gccctggggc agtgtctggg ctacagttca cagcagcaaa gggtgccatt tcttcagcct 120
cccggtcaaa gtcaactgca agcgagttat gtggagttta gacccagcca gggttgtagc 180
cctggatact atcgggatca taaaggcttg tataccggac ggtgtgttcc ctgcaattgc 240
aacggacatt caaatcaatg ccaggatggc tcaggcatat gtgttaactg tcagcacaac 300
accgcgggag agcactgtga acgctgccag gagggctact atggcaacgc cgtccacgga 360
tcctgcaggg cctgcccatg tcctcacact aacagctttg ccactggctg tgtggtgaat 420
gggggagacg tgcggtgctc ctgcaaagct gggtacacag gaacacagtg tgaaaggtgt 480
gcaccgggat atttcgggaa tccccagaaa ttcggaggta gctgccaacc atgcagttgt 540
aacagcaatg gccagctggg cagctgtcat cccctgactg gagactgcat aaaccaagaa 600
cccaaagata gcagccctgc agaagaatgt gatgattgcg acagctgtgt gatgaccctc 660
ctgaacgacc tggccaccat gggcgagcag ctccgcctgg tcaagtctca gctgcagggc 720
ctgagtgcca gcgcagggct tctggagcag atgaggcaca tggagaccca ggccaaggac 780
ctgaggaatc agttgctcaa ctaccgttct gccatttcaa atcatggatc aaaaatagaa 840
ggcctggaaa gagaactgac tgatttgaat caagaatttg agactttgca agaaaaggct 900
caagtaaatt ccagaaaagc acaaacatta aacaacaatg ttaatcgggc aacacaaagc 960
gcaaaagaac tggatgtgaa gattaaaaat gtcatccgga atgtgcacat tcttttaaag 1020
cagatctctg ggacagatgg agagggaaac aacgtgcctt caggtgactt ttccagagag 1080
tgggctgaag cccagcgcat gatgagggaa ctgcggaaca ggaactttgg aaagcacctc 1140
agagaagcag aagctgataa aagggagtcg cagctcttgc tgaaccggat aaggacctgg 1200
cagaaaaccc accaggggga gaacaatggg cttgctaaca gtatccggga ttctttaaat 1260
gaatacgaag ccaaactcag tgaccttcgt gctcggctgc aggaggcagc tgcccaagcc 1320
aagcaggcaa atggcttgaa ccaagaaaac gagagagctt tgggagccat tcagagacaa 1380
gtgaaagaaa taaattccct gcagagtgat ttcaccaagt atctaaccac tgcagactca 1440
tctttgttgc aaaccaacat tgcgctgcag ctgatggaga aaagccagaa ggaatatgaa 1500
aaattagctg ccagtttaaa tgaagcaaga caagaactaa gtgacaaagt aagagaactt 1560
tccagatctg ctggcaaaac atcccttgtg gaggaggcag aaaagcacgc gcggtcctta 1620
caagagctgg caaagcagct ggaagagatc aagagaaacg ccagcgggga tgagctggtg 1680
cgctgtgctg tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tcaatgccat caaagcggcc 1740
gaggacgcag ccaacagggc tgccagtgca tctgaatctg ccctccagac agtgataaag 1800
gaagatctgc caagaaaagc taaaaccctg agttccaaca gtgataaact gttaaatgaa 1860
gccaagatga cacaaaagaa gctaaagcaa gaagtcagtc cagctctcaa caacctacag 1920
caaaccctga atattgtgac agttcagaaa gaagtgatag acaccaatct cacaactctc 1980
cgagatggtc ttcatgggat acagagaggt gatattgatg ctatgatcag tagtgcaaag 2040
agcatggtca gaaaggccaa cgacatcaca gatgaggttc tggatgggct caaccccatc 2100
cagacagatg tggaaagaat taaggacacc tatgggagga cacagaacga agacttcaaa 2160
aaggctctga ctgatgcaga taactcggtg aataagttaa ccaacaaact acctgatctt 2220
tggcgcaaga ttgaaagtat caaccaacag ctgttgccct tgggaaacat ctctgacaac 2280
atggacagaa tacgagaact aattcagcag gccagagatg ctgccagtaa ggttgctgtc 2340
cccatgaggt tcaatggtaa atctggagtc gaagtccgac tgccaaatga cctggaagat 2400
ttgaaaggat atacatctct gtccttgttt ctccaaaggc ccaactcaag agaaaatggg 2460
ggtactgaga atatgtttgt gatgtacctt ggaaataaag atgcctcccg ggactacatc 2520
ggcatggcag ttgtggatgg ccagctcacc tgtgtctaca acctggggga ccgtgaggct 2580
gaactccaag tggaccagat cttgaccaag agtgagacta aggaggcagt tatggatcgg 2640
gtgaaatttc agagaattta tcagtttgca aggcttaatt acaccaaagg agccacatcc 2700
agtaaaccag aaacacccgg agtctatgac atggatggta gaaatagcaa tacactcctt 2760
aatttggatc ctgaaaatgt tgtattttat gttggaggtt acccacctga ttttaaactt 2820
cccagtcgac taagtttccc tccatacaaa ggttgtattg aattagatga cctcaatgaa 2880
aatgttctga gcttgtacaa cttcaaaaaa acattcaatc tcaacacaac tgaagtggag 2940
ccttgtagaa ggaggaagga agagtcagac aaaaattatt ttgaaggtac gggctatgct 3000
cgagttccaa ctcaaccaca tgctcccatc ccaacctttg gacagacaat tcagaccacc 3060
gtggatagag gcttgctgtt ctttgcagaa aacggggatc gcttcatatc tctaaatata 3120
gaagatggca agctcatggt gagatacaaa ctgaattcag agctaccaaa agagagagga 3180
gttggagacg ccataaacaa cggcagagac cattcgattc agatcaaaat tggaaaactc 3240
caaaagcgta tgtggataaa tgtggacgtt caaaacacta taattgatgg tgaagtattt 3300
gatttcagca catattatct gggaggaatt ccaattgcaa tcagggaaag atttaacatt 3360
tctacgcctg ctttccgagg ctgcatgaaa aatttgaaga aaaccagtgg tgtcgttaga 3420
ttgaatgata ctgtgggagt aaccaaaaag tgctcggaag actggaagct tgtgcgatct 3480
gcctcattct ccagaggagg acaattgagt ttcactgatt tgggcttacc acctactgac 3540
cacctccagg cctcatttgg atttcagacc tttcaaccca gtggcatatt attagatcat 3600
cagacatgga caaggaacct gcaggtcact ctggaagatg gttacattga attgagcacc 3660
agcgatagcg gcggcccaat ttttaaatct ccacagacgt atatggatgg tttactgcat 3720
tatgtatctg taataagcga caactctgga ctacggcttc tcatcgatga ccagcttctg 3780
agaaatagca aaaggctaaa acacatttca agttcccggc agtctctgcg tctgggcggg 3840
agcaattttg agggttgtat tagcaatgtt tttgtccaga ggttatcact gagtcctgaa 3900
gtcctagatt tgaccagtaa ctctctcaag agagatgtgt ccctgggagg ctgcagttta 3960
aacaaaccac cttttctaat gttgcttaaa ggttctacca ggtttaacaa gaccaagact 4020
tttcgtatca accagctgtt gcaggacaca ccagtggcct ccccaaggag cgtgaaggtg 4080
tggcaagatg cttgctcacc acttcccaag acccaggcca atcatggagc cctccagttt 4140
ggggacattc ccaccagcca cttgctattc aagcttcctc aggagctgct gaaacccagg 4200
tcacagtttg ctgtggacat gcagacaaca tcctccagag gactggtgtt tcacacgggc 4260
actaagaact cctttatggc tctttatctt tcaaaaggac gtctggtctt tgcactgggg 4320
acagatggga aaaaattgag gatcaaaagc aaggagaaat gcaatgatgg gaaatggcac 4380
acggtggtgt ttggccatga tggggaaaag gggcgcttgg ttgtggatgg actgagggcc 4440
cgggagggaa gtttgcctgg aaactccacc atcagcatca gagcgccagt ttacctggga 4500
tcacctccat cagggaaacc aaagagcctc cccacaaaca gctttgtggg atgcctgaag 4560
aactttcagc tggattcaaa acccttgtat accccttctt caagcttcgg ggtgtcttcc 4620
tgcttgggtg gtcctttgga gaaaggcatt tatttctctg aagaaggagg tcatgtcgtc 4680
ttggctcact ctgtattgtt ggggccagaa tttaagcttg ttttcagcat ccgcccaaga 4740
agtctcactg ggatcctaat acacatcgga agtcagcccg ggaagcactt atgtgtttac 4800
ctggaggcag gaaaggtcac ggcctctatg gacagtgggg caggtgggac ctcaacgtcg 4860
gtcacaccaa agcagtctct gtgtgatgga cagtggcact cggtggcagt caccataaaa 4920
caacacatcc tgcacctgga actggacaca gacagtagct acacagctgg acagatcccc 4980
ttcccacctg ccagcactca agagccacta caccttggag gtgctccagc caatttgacg 5040
acactgagga tccctgtgtg gaaatcattc tttggctgtc tgaggaatat tcatgtcaat 5100
cacatccctg tccctgtcac tgaagccttg gaagtccagg ggcctgtcag tctgaatggt 5160
tgtcctgacc agtaa 5175
<210> 2
<211> 5175
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
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agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
gagtacgagg ccaagctgag cgatctgcgg gccagacttc aagaagctgc cgctcaggcc 1320
aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
gaggacctgc ctagaaaggc caagacactg agcagcaaca gcgacaaact gctgaatgag 1860
gccaagatga cccagaagaa actgaagcaa gaggtgtccc ctgcactgaa caacctgcag 1920
cagaccctga acatcgtgac cgtgcagaaa gaagtgatcg acaccaacct gacaaccctg 1980
agagatggcc tgcacggaat ccagagaggc gacatcgacg ccatgatcag cagcgccaag 2040
agcatggttc gaaaagccaa cgacatcacc gacgaggtgc tggacggcct gaatcctatc 2100
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aaggccctga ccgacgccga caactccgtg aacaagctga ccaacaagct gcccgatctg 2220
tggcggaaga tcgagagcat caaccagcaa ctgctccctc tgggcaacat cagcgacaac 2280
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cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
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gacttcagca cctactatct cggcggaatc cctatcgcca tcagagagcg gttcaatatc 3360
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catctgcagg caagcttcgg attccagacc ttccagccaa gcggaatcct gctggaccac 3600
cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
agcgactctg gcggccctat ctttaagagc cctcagacct acatggatgg gctgctgcac 3720
tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
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aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
tttcggatca atcagctgct ccaggacacc cctgtggcta gccctagaag cgtgaaagtg 4080
tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
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accaagaaca gcttcatggc cctgtacctg agcaaaggca ggctggtgtt tgccctgggc 4320
accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
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ctcgaggccg gcaaagtgac cgccagcatg gattctggtg ctggcggcac aagcacctcc 4860
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tttcctccag ccagcacaca agagcctctg caccttggag gcgcccctgc caatctgacc 5040
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<211> 3519
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 4
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<211> 3582
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<213> Homo sapiens
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Ser Asn His Gly Ser Lys Ile Glu Gly Leu Glu Arg Glu Leu Thr Asp
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Leu Ser Asp Lys Val Arg Glu Leu Ser Arg Ser Ala Gly Lys Thr Ser
515 520 525
Leu Val Glu Glu Ala Glu Lys His Ala Arg Ser Leu Gln Glu Leu Ala
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Lys Gln Leu Glu Glu Ile Lys Arg Asn Ala Ser Gly Asp Glu Leu Val
545 550 555 560
Arg Cys Ala Val Asp Ala Ala Thr Ala Tyr Glu Asn Ile Leu Asn Ala
565 570 575
Ile Lys Ala Ala Glu Asp Ala Ala Asn Arg Ala Ala Ser Ala Ser Glu
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Ser Ala Leu Gln Thr Val Ile Lys Glu Asp Leu Pro Arg Lys Ala Lys
595 600 605
Thr Leu Ser Ser Asn Ser Asp Lys Leu Leu Asn Glu Ala Lys Met Thr
610 615 620
Gln Lys Lys Leu Lys Gln Glu Val Ser Pro Ala Leu Asn Asn Leu Gln
625 630 635 640
Gln Thr Leu Asn Ile Val Thr Val Gln Lys Glu Val Ile Asp Thr Asn
645 650 655
Leu Thr Thr Leu Arg Asp Gly Leu His Gly Ile Gln Arg Gly Asp Ile
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Asp Ala Met Ile Ser Ser Ala Lys Ser Met Val Arg Lys Ala Asn Asp
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Ile Thr Asp Glu Val Leu Asp Gly Leu Asn Pro Ile Gln Thr Asp Val
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Glu Arg Ile Lys Asp Thr Tyr Gly Arg Thr Gln Asn Glu Asp Phe Lys
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Lys Ala Leu Thr Asp Ala Asp Asn Ser Val Asn Lys Leu Thr Asn Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
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1140 1145 1150
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1155 1160 1165
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<211> 148
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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aaggttgaag aaaagggtgt agtaagtaag tataagtaca gaccggagaa gtacgccggt 120
cctgattcgt ttaatttgaa agaagaaa 148
<210> 11
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
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cttcttgacg agcattccta ggggtctttc ccctctcgcc aaaggaatgc aaggtctgtt 120
gaatgtcgtg aaggaagcag ttcctctgga agcttcttga agacaaacaa cgtctgtagc 180
gaccctttgc aggcagcgga accccccacc tggcgacagg tgcctctgcg gccaaaagcc 240
acgtgtataa gatacacctg caaaggcggc acaaccccag tgccacgttg tgagttggat 300
agttgtggaa agagtcaaat ggctcacctc aagcgtattc aacaaggggc tgaaggatgc 360
ccagaaggta ccccattgta tgggatctga tctggggcct cggtgcacat gctttacatg 420
tgtttagtcg aggttaaaaa gcgtctaggc cccccgaacc acggggacgt ggttttcctt 480
tgaaaaacac g 491
<210> 12
<211> 8842
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
tgggccgaag ctcagcggat gatgagagag ctgcggaacc ggaacttcgg caagcacctg 1140
agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
gagtacgagg ccaagctgag cgatctgcgg gccagacttc aagaagctgc cgctcaggcc 1320
aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
gaggacctgc ctagaaaggc caagacactg agcagcaaca gcgacaaact gctgaatgag 1860
gccaagatga cccagaagaa actgaagcaa gaggtgtccc ctgcactgaa caacctgcag 1920
cagaccctga acatcgtgac cgtgcagaaa gaagtgatcg acaccaacct gacaaccctg 1980
agagatggcc tgcacggaat ccagagaggc gacatcgacg ccatgatcag cagcgccaag 2040
agcatggttc gaaaagccaa cgacatcacc gacgaggtgc tggacggcct gaatcctatc 2100
cagaccgacg tggaacggat caaggacacc tacggcagaa cccagaacga ggatttcaag 2160
aaggccctga ccgacgccga caactccgtg aacaagctga ccaacaagct gcccgatctg 2220
tggcggaaga tcgagagcat caaccagcaa ctgctccctc tgggcaacat cagcgacaac 2280
atggacagaa tccgggaact gatccagcag gccagagatg ccgcctccaa agtggctgtg 2340
cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
ggcaccgaga atatgttcgt gatgtacctg ggaaacaagg acgccagccg ggactatatc 2520
ggaatggccg ttgtggacgg ccagctgacc tgcgtgtaca acctgggaga cagagaagct 2580
gaactgcagg tcgaccagat cctgaccaag agcgagacaa aagaggccgt gatggacaga 2640
gtgaagttcc agcggatcta ccagttcgcc cggctgaatt acaccaaggg cgccacaagc 2700
agcaagcccg aaacacctgg cgtgtacgac atggacggcc ggaactctaa cactctgctg 2760
aatctggacc ccgagaacgt ggtgttttac gtcggcggct accctcctga cttcaagctg 2820
cctagcagac tgagcttccc accttacaag ggctgcatcg agctggatga cctgaacgaa 2880
aacgtgctgt ccctgtacaa cttcaaaaag accttcaacc tgaacaccac cgaggtggaa 2940
ccctgcaggc gcagaaaaga ggaatccgac aagaactact tcgaaggcac cggctacgcc 3000
agagtgccta cacaacctca cgctcccatt cctaccttcg gccagaccat ccagacaacc 3060
gtggatagag gcctgctgtt cttcgccgag aacggcgaca gattcatctc cctgaatatc 3120
gaggatggca agctgatggt ccgatacaag ctgaatagcg agctgcccaa agaaagaggc 3180
gtgggcgacg ccatcaacaa cggcagggat cacagcatcc agatcaagat cggcaaactg 3240
cagaaacgga tgtggatcaa cgtggacgtg cagaacacca tcatcgacgg cgaggtgttc 3300
gacttcagca cctactatct cggcggaatc cctatcgcca tcagagagcg gttcaatatc 3360
agcacccctg ccttccgggg ctgcatgaag aacctgaaaa agaccagcgg cgtcgtgcgg 3420
ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
catctgcagg caagcttcgg attccagacc ttccagccaa gcggaatcct gctggaccac 3600
cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
agcgactctg gcggccctat ctttaagagc cctcagacct acatggatgg gctgctgcac 3720
tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
gtgctggacc tgaccagcaa tagcctgaag agggatgtgt ctctcggcgg ctgctccctg 3960
aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
tttcggatca atcagctgct ccaggacacc cctgtggcta gccctagaag cgtgaaagtg 4080
tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
agccagttcg ctgtggatat gcagaccacc tcctccagag gactggtgtt tcacaccggc 4260
accaagaaca gcttcatggc cctgtacctg agcaaaggca ggctggtgtt tgccctgggc 4320
accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
agcctgaccg gcatcctgat tcacatcggc agccagcctg ggaagcacct gtgtgtgtat 4800
ctcgaggccg gcaaagtgac cgccagcatg gattctggtg ctggcggcac aagcacctcc 4860
gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
cagcacattc tgcacctgga actggacacc gacagcagct ataccgccgg acagatccca 4980
tttcctccag ccagcacaca agagcctctg caccttggag gcgcccctgc caatctgacc 5040
acactgagaa tccccgtgtg gaagtccttc ttcggctgcc tgcggaatat ccatgtgaac 5100
cacattccag tgcctgtgac agaggccctg gaagtgcagg gacccgtgtc tctgaatgga 5160
tgccccgatc agtgagaatt cgtcgattcg gttgcagcat ttaaagcggt tgacaacttt 5220
aaaagaagga aaaagaaggt tgaagaaaag ggtgtagtaa gtaagtataa gtacagaccg 5280
gagaagtacg ccggtcctga ttcgtttaat ttgaaagaag aaaatgaggc ccttcttcct 5340
gctgtgcttt gccctgcctg gactgctgca tgctcagcag gcttgtagca gaggcgcctg 5400
ctatcctcct gtgggcgatc tgcttgtggg cagaaccaga ttcctgcggg ccagctctac 5460
atgcggcctg acaaagcctg agacatactg cacccagtac ggcgagtggc agatgaagtg 5520
ctgcaagtgc gacagcagac agccccacaa ctactacagc cacagagtgg aaaacgtggc 5580
cagcagcagc ggccctatga gatggtggca gagccagaac gacgtgaacc ccgttagcct 5640
gcagctggac ctggacagac ggtttcagct gcaagaagtg atgatggaat ttcagggccc 5700
catgcctgcc ggcatgctga tcgagagaag cagcgatttc ggcaagacct ggcgggtgta 5760
ccagtatctg gccgccgatt gcaccagcac attccccaga gttagacagg gcagacccca 5820
gagctggcag gatgttcgtt gtcagtctct gccccagcgg cctaacgcta gactgaatgg 5880
cggaaaggtg cagctcaacc tgatggacct ggtgtctggc atccctgcca cacagtccca 5940
gaaaatccaa gaagtgggcg agatcaccaa cctgagagtg aacttcaccc ggctggctcc 6000
cgttcctcag agaggatatc atcctcctag cgcctactac gccgtgtctc agcttagact 6060
gcagggcagc tgcttctgtc acggccacgc tgatagatgc gcccctaaac ctggtgcctc 6120
tgccggacct tctacagccg tgcaagtgca cgatgtgtgc gtgtgccagc acaataccgc 6180
cggacctaac tgcgagagat gtgccccttt ctacaacaac cggccttgga ggcctgccga 6240
aggacaggat gctcacgagt gccagagatg cgactgcaac ggccacagcg agacatgcca 6300
ctttgaccct gccgtgtttg ccgcttctca gggcgcttat ggcggcgtgt gtgacaactg 6360
cagagatcac accgagggca agaactgcga gcgctgtcag ctgcactact tccggaatag 6420
aaggccaggc gccagcatcc aagagacatg catcagctgc gagtgcgatc ccgatggtgc 6480
tgttcctggc gctccttgtg atcctgtgac aggccagtgc gtgtgtaaag aacacgtgca 6540
gggcgaaaga tgcgacctgt gcaagcctgg ctttaccggc ctgacctacg ccaatcctca 6600
gggctgccac agatgtgatt gcaacatcct gggcagcaga cgggacatgc cctgtgatga 6660
agagtctggc agatgcctgt gcctgcctaa tgtcgtgggc cccaagtgcg atcagtgtgc 6720
cccatatcac tggaagctgg cctctggcca gggatgcgaa ccttgtgcct gcgatcccca 6780
caacagcctg tctccacagt gcaaccagtt caccggccag tgtccttgca gagaaggctt 6840
tggcggcctg atgtgttctg ccgccgctat cagacagtgc cccgatagaa catatggcga 6900
cgtggccaca ggctgcagag cctgcgattg tgacttccgg ggaacagaag gacccggctg 6960
cgataaggcc agcggaagat gtctgtgtcg gcctggactc acaggcccca gatgtgacca 7020
gtgtcagcgg ggctactgca acagataccc tgtgtgtgtg gcctgccatc cttgcttcca 7080
gacctacgac gccgacctga gagaacaggc cctgagattc ggcagactga gaaatgccac 7140
cgccagcctt tggagcggac ctggccttga agatagaggc ctggcctcca gaatcctgga 7200
cgccaagtct aagatcgagc agatcagagc cgtgctgtct agcccagccg tgaccgaaca 7260
agaggtggcc caagtggcta gcgccatcct gagcctgaga agaactctgc agggactgca 7320
gctcgatctg cccctggaag aggaaacact gagcctgcct agagatctgg aaagcctgga 7380
tcggagcttc aacggcctgc tgacaatgta ccagagaaag agagagcagt tcgagaagat 7440
cagcagcgcc gatcctagcg gcgccttcag aatgctgagc acagcctatg agcagagcgc 7500
ccaggctgct cagcaagtgt ccgatagcag cagactgctg gaccagctgc gggactctag 7560
aagagaagcc gaaagacttg tgcggcaggc aggcggcgga ggtggaacag gatctcctaa 7620
actggtggcc ctgcggctgg aaatgtcctc tctgcctgat ctgaccccta ccttcaacaa 7680
gctgtgcggc aacagccggc agatggcctg cacacctatt agctgtcctg gcgagctgtg 7740
ccctcaggat aatggaaccg cctgcggctc cagatgtaga ggcgttttgc caagagccgg 7800
cggagccttt ctgatggctg gacaagttgc cgagcagctg agaggcttca acgctcagct 7860
gcagcggacc agacagatga ttagagccgc cgaggaaagc gccagccaga ttcaatctag 7920
cgcccagaga ctggaaaccc aggtgtccgc cagcagatcc cagatggaag aagatgtgcg 7980
gcggacaaga ctgctgatcc agcaagtgcg ggacttcctg accgatcctg ataccgatgc 8040
cgccacaatc caagaggtgt ccgaagctgt tctggcactg tggctgccta ccgatagcgc 8100
tacagtgctg cagaagatga acgagatcca ggcaatcgcc gccagactgc ccaatgtgga 8160
tctggtgctg agccagacca agcaggatat cgccagagct agaaggctgc aggccgaggc 8220
cgaagaggca agatctagag cccatgccgt ggaaggccaa gtcgaggacg ttgtgggcaa 8280
tctgagacag ggaaccgtgg ctctgcaaga ggcccaggat acaatgcagg gcaccagcag 8340
aagcctgcgc ctgatccagg atagagtggc cgaagtgcag caggtcctga ggccagccga 8400
aaagctggtc accagcatga ccaaacagct gggcgatttc tggacgcgca tggaagaact 8460
gaggcatcag gcaagacagc agggcgctga agcagtgcag gctcaacaac ttgccgaggg 8520
cgcttctgaa caggctctgt ctgcccaaga gggcttcgag cggatcaagc agaagtacgc 8580
cgagctgaag gacagactgg gccagagttc tatgctgggc gaacagggcg ccagaattca 8640
gagcgtgaaa acagaggccg aggaactgtt cggcgagaca atggaaatga tggaccggat 8700
gaaggacatg gaactggaac tgctgagggg cagccaggcc atcatgctga gaagtgccga 8760
tctgacaggc ctggaaaaga gagtggaaca gatccgggac cacatcaacg gccgggtgct 8820
gtactacgcc acatgcaagt aa 8842
<210> 13
<211> 12572
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 13
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
tgggccgaag ctcagcggat gatgagagag ctgcggaacc ggaacttcgg caagcacctg 1140
agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
gagtacgagg ccaagctgag cgatctgcgg gccagacttc aagaagctgc cgctcaggcc 1320
aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
gaggacctgc ctagaaaggc caagacactg agcagcaaca gcgacaaact gctgaatgag 1860
gccaagatga cccagaagaa actgaagcaa gaggtgtccc ctgcactgaa caacctgcag 1920
cagaccctga acatcgtgac cgtgcagaaa gaagtgatcg acaccaacct gacaaccctg 1980
agagatggcc tgcacggaat ccagagaggc gacatcgacg ccatgatcag cagcgccaag 2040
agcatggttc gaaaagccaa cgacatcacc gacgaggtgc tggacggcct gaatcctatc 2100
cagaccgacg tggaacggat caaggacacc tacggcagaa cccagaacga ggatttcaag 2160
aaggccctga ccgacgccga caactccgtg aacaagctga ccaacaagct gcccgatctg 2220
tggcggaaga tcgagagcat caaccagcaa ctgctccctc tgggcaacat cagcgacaac 2280
atggacagaa tccgggaact gatccagcag gccagagatg ccgcctccaa agtggctgtg 2340
cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
ggcaccgaga atatgttcgt gatgtacctg ggaaacaagg acgccagccg ggactatatc 2520
ggaatggccg ttgtggacgg ccagctgacc tgcgtgtaca acctgggaga cagagaagct 2580
gaactgcagg tcgaccagat cctgaccaag agcgagacaa aagaggccgt gatggacaga 2640
gtgaagttcc agcggatcta ccagttcgcc cggctgaatt acaccaaggg cgccacaagc 2700
agcaagcccg aaacacctgg cgtgtacgac atggacggcc ggaactctaa cactctgctg 2760
aatctggacc ccgagaacgt ggtgttttac gtcggcggct accctcctga cttcaagctg 2820
cctagcagac tgagcttccc accttacaag ggctgcatcg agctggatga cctgaacgaa 2880
aacgtgctgt ccctgtacaa cttcaaaaag accttcaacc tgaacaccac cgaggtggaa 2940
ccctgcaggc gcagaaaaga ggaatccgac aagaactact tcgaaggcac cggctacgcc 3000
agagtgccta cacaacctca cgctcccatt cctaccttcg gccagaccat ccagacaacc 3060
gtggatagag gcctgctgtt cttcgccgag aacggcgaca gattcatctc cctgaatatc 3120
gaggatggca agctgatggt ccgatacaag ctgaatagcg agctgcccaa agaaagaggc 3180
gtgggcgacg ccatcaacaa cggcagggat cacagcatcc agatcaagat cggcaaactg 3240
cagaaacgga tgtggatcaa cgtggacgtg cagaacacca tcatcgacgg cgaggtgttc 3300
gacttcagca cctactatct cggcggaatc cctatcgcca tcagagagcg gttcaatatc 3360
agcacccctg ccttccgggg ctgcatgaag aacctgaaaa agaccagcgg cgtcgtgcgg 3420
ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
catctgcagg caagcttcgg attccagacc ttccagccaa gcggaatcct gctggaccac 3600
cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
agcgactctg gcggccctat ctttaagagc cctcagacct acatggatgg gctgctgcac 3720
tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
gtgctggacc tgaccagcaa tagcctgaag agggatgtgt ctctcggcgg ctgctccctg 3960
aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
tttcggatca atcagctgct ccaggacacc cctgtggcta gccctagaag cgtgaaagtg 4080
tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
agccagttcg ctgtggatat gcagaccacc tcctccagag gactggtgtt tcacaccggc 4260
accaagaaca gcttcatggc cctgtacctg agcaaaggca ggctggtgtt tgccctgggc 4320
accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
agcctgaccg gcatcctgat tcacatcggc agccagcctg ggaagcacct gtgtgtgtat 4800
ctcgaggccg gcaaagtgac cgccagcatg gattctggtg ctggcggcac aagcacctcc 4860
gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
cagcacattc tgcacctgga actggacacc gacagcagct ataccgccgg acagatccca 4980
tttcctccag ccagcacaca agagcctctg caccttggag gcgcccctgc caatctgacc 5040
acactgagaa tccccgtgtg gaagtccttc ttcggctgcc tgcggaatat ccatgtgaac 5100
cacattccag tgcctgtgac agaggccctg gaagtgcagg gacccgtgtc tctgaatgga 5160
tgccccgatc agtgagaatt cgtcgattcg gttgcagcat ttaaagcggt tgacaacttt 5220
aaaagaagga aaaagaaggt tgaagaaaag ggtgtagtaa gtaagtataa gtacagaccg 5280
gagaagtacg ccggtcctga ttcgtttaat ttgaaagaag aaaatgaggc ccttcttcct 5340
gctgtgcttt gccctgcctg gactgctgca tgctcagcag gcttgtagca gaggcgcctg 5400
ctatcctcct gtgggcgatc tgcttgtggg cagaaccaga ttcctgcggg ccagctctac 5460
atgcggcctg acaaagcctg agacatactg cacccagtac ggcgagtggc agatgaagtg 5520
ctgcaagtgc gacagcagac agccccacaa ctactacagc cacagagtgg aaaacgtggc 5580
cagcagcagc ggccctatga gatggtggca gagccagaac gacgtgaacc ccgttagcct 5640
gcagctggac ctggacagac ggtttcagct gcaagaagtg atgatggaat ttcagggccc 5700
catgcctgcc ggcatgctga tcgagagaag cagcgatttc ggcaagacct ggcgggtgta 5760
ccagtatctg gccgccgatt gcaccagcac attccccaga gttagacagg gcagacccca 5820
gagctggcag gatgttcgtt gtcagtctct gccccagcgg cctaacgcta gactgaatgg 5880
cggaaaggtg cagctcaacc tgatggacct ggtgtctggc atccctgcca cacagtccca 5940
gaaaatccaa gaagtgggcg agatcaccaa cctgagagtg aacttcaccc ggctggctcc 6000
cgttcctcag agaggatatc atcctcctag cgcctactac gccgtgtctc agcttagact 6060
gcagggcagc tgcttctgtc acggccacgc tgatagatgc gcccctaaac ctggtgcctc 6120
tgccggacct tctacagccg tgcaagtgca cgatgtgtgc gtgtgccagc acaataccgc 6180
cggacctaac tgcgagagat gtgccccttt ctacaacaac cggccttgga ggcctgccga 6240
aggacaggat gctcacgagt gccagagatg cgactgcaac ggccacagcg agacatgcca 6300
ctttgaccct gccgtgtttg ccgcttctca gggcgcttat ggcggcgtgt gtgacaactg 6360
cagagatcac accgagggca agaactgcga gcgctgtcag ctgcactact tccggaatag 6420
aaggccaggc gccagcatcc aagagacatg catcagctgc gagtgcgatc ccgatggtgc 6480
tgttcctggc gctccttgtg atcctgtgac aggccagtgc gtgtgtaaag aacacgtgca 6540
gggcgaaaga tgcgacctgt gcaagcctgg ctttaccggc ctgacctacg ccaatcctca 6600
gggctgccac agatgtgatt gcaacatcct gggcagcaga cgggacatgc cctgtgatga 6660
agagtctggc agatgcctgt gcctgcctaa tgtcgtgggc cccaagtgcg atcagtgtgc 6720
cccatatcac tggaagctgg cctctggcca gggatgcgaa ccttgtgcct gcgatcccca 6780
caacagcctg tctccacagt gcaaccagtt caccggccag tgtccttgca gagaaggctt 6840
tggcggcctg atgtgttctg ccgccgctat cagacagtgc cccgatagaa catatggcga 6900
cgtggccaca ggctgcagag cctgcgattg tgacttccgg ggaacagaag gacccggctg 6960
cgataaggcc agcggaagat gtctgtgtcg gcctggactc acaggcccca gatgtgacca 7020
gtgtcagcgg ggctactgca acagataccc tgtgtgtgtg gcctgccatc cttgcttcca 7080
gacctacgac gccgacctga gagaacaggc cctgagattc ggcagactga gaaatgccac 7140
cgccagcctt tggagcggac ctggccttga agatagaggc ctggcctcca gaatcctgga 7200
cgccaagtct aagatcgagc agatcagagc cgtgctgtct agcccagccg tgaccgaaca 7260
agaggtggcc caagtggcta gcgccatcct gagcctgaga agaactctgc agggactgca 7320
gctcgatctg cccctggaag aggaaacact gagcctgcct agagatctgg aaagcctgga 7380
tcggagcttc aacggcctgc tgacaatgta ccagagaaag agagagcagt tcgagaagat 7440
cagcagcgcc gatcctagcg gcgccttcag aatgctgagc acagcctatg agcagagcgc 7500
ccaggctgct cagcaagtgt ccgatagcag cagactgctg gaccagctgc gggactctag 7560
aagagaagcc gaaagacttg tgcggcaggc aggcggcgga ggtggaacag gatctcctaa 7620
actggtggcc ctgcggctgg aaatgtcctc tctgcctgat ctgaccccta ccttcaacaa 7680
gctgtgcggc aacagccggc agatggcctg cacacctatt agctgtcctg gcgagctgtg 7740
ccctcaggat aatggaaccg cctgcggctc cagatgtaga ggcgttttgc caagagccgg 7800
cggagccttt ctgatggctg gacaagttgc cgagcagctg agaggcttca acgctcagct 7860
gcagcggacc agacagatga ttagagccgc cgaggaaagc gccagccaga ttcaatctag 7920
cgcccagaga ctggaaaccc aggtgtccgc cagcagatcc cagatggaag aagatgtgcg 7980
gcggacaaga ctgctgatcc agcaagtgcg ggacttcctg accgatcctg ataccgatgc 8040
cgccacaatc caagaggtgt ccgaagctgt tctggcactg tggctgccta ccgatagcgc 8100
tacagtgctg cagaagatga acgagatcca ggcaatcgcc gccagactgc ccaatgtgga 8160
tctggtgctg agccagacca agcaggatat cgccagagct agaaggctgc aggccgaggc 8220
cgaagaggca agatctagag cccatgccgt ggaaggccaa gtcgaggacg ttgtgggcaa 8280
tctgagacag ggaaccgtgg ctctgcaaga ggcccaggat acaatgcagg gcaccagcag 8340
aagcctgcgc ctgatccagg atagagtggc cgaagtgcag caggtcctga ggccagccga 8400
aaagctggtc accagcatga ccaaacagct gggcgatttc tggacgcgca tggaagaact 8460
gaggcatcag gcaagacagc agggcgctga agcagtgcag gctcaacaac ttgccgaggg 8520
cgcttctgaa caggctctgt ctgcccaaga gggcttcgag cggatcaagc agaagtacgc 8580
cgagctgaag gacagactgg gccagagttc tatgctgggc gaacagggcg ccagaattca 8640
gagcgtgaaa acagaggccg aggaactgtt cggcgagaca atggaaatga tggaccggat 8700
gaaggacatg gaactggaac tgctgagggg cagccaggcc atcatgctga gaagtgccga 8760
tctgacaggc ctggaaaaga gagtggaaca gatccgggac cacatcaacg gccgggtgct 8820
gtactacgcc acatgcaagt aagaattcgt cgattcggtt gcagcattta aagcggttga 8880
caactttaaa agaaggaaaa agaaggttga agaaaagggt gtagtaagta agtataagta 8940
cagaccggag aagtacgccg gtcctgattc gtttaatttg aaagaagaaa atgcctgctc 9000
tgtggctggg ctgctgcctg tgttttagtc tgctgctgcc agccgccaga gccacatcta 9060
gaagagaagt gtgcgactgc aacggcaaga gccggcagtg catcttcgac agagagctgc 9120
acagacagac cggcaacggc ttcagatgcc tgaactgcaa cgacaacacc gacggcatcc 9180
actgcgagaa gtgcaagaac ggcttctacc ggcaccgcga gagggataga tgcctgcctt 9240
gcaactgcaa ctccaagggc agcctgagcg ccagatgcga caatagcggc agatgtagct 9300
gcaagcctgg cgtgacaggc gctagatgcg atagatgtct ccccggcttc cacatgctga 9360
ccgatgccgg atgtacccag gaccagagac tgctggacag caagtgcgat tgcgaccctg 9420
ccggaattgc cggaccttgt gatgccggaa gatgcgtgtg taaacctgcc gtgaccggcg 9480
agagatgtga cagatgtaga agcggctact acaacctgga cggcggcaat cctgaaggct 9540
gcacccagtg cttttgctac ggccacagcg ccagctgtag aagcagcgcc gaatactccg 9600
tgcacaagat caccagcacc ttccaccagg atgtggacgg atggaaggcc gtgcagagaa 9660
atggctctcc tgccaagctg cagtggtccc agagacacca ggacgtgttc agcagcgctc 9720
agagactgga ccccgtgtac tttgtggccc ctgccaagtt cctgggcaac cagcaagtgt 9780
cttacggcca gagcctgagc ttcgactaca gagtggatag aggcggcaga caccccagcg 9840
ctcacgatgt gattcttgaa ggcgccggac tgcggatcac agcccctctt atgcctctgg 9900
gcaagaccct gccttgtggc ctgaccaaga cctacacctt ccggctgaat gagcacccca 9960
gcaacaactg gtccccacag ctgagctact tcgagtacag acggctgctg cggaacctga 10020
cagccctgag aatcagagcc acctacggcg agtacagcac cggctacatc gacaacgtga 10080
ccctgatcag cgccagacct gtttctggtg ctcctgctcc ttgggtcgag cagtgtatct 10140
gtcccgtggg ctacaagggc cagttctgcc aggattgtgc cagcggctac aagagagact 10200
ctgccagact gggccccttc ggcacatgca tcccttgtaa ttgtcaaggc ggcggagcct 10260
gcgatcccga tacaggcgat tgctacagcg gcgacgagaa ccccgatatc gagtgcgccg 10320
attgtcccat cggcttttac aacgaccctc acgaccccag atcctgcaag ccatgtcctt 10380
gccacaatgg cttcagctgc agcgtgatgc ccgaaaccga agaggtcgtg tgcaacaatt 10440
gcccaccagg cgttacaggg gccagatgtg aactgtgtgc cgacggctac ttcggcgatc 10500
cttttggaga acacggaccc gtgcgacctt gccagccttg tcagtgcaac aacaacgtgg 10560
acccaagcgc cagcggcaac tgcgatagac tgacaggcag atgtctgaag tgcatccaca 10620
ataccgccgg gatctactgt gaccagtgca aggccggcta ttttggcgac cctctggctc 10680
ccaatcctgc cgataagtgc agagcctgca actgtaaccc tatgggctct gagcctgtgg 10740
gctgcagatc tgatggaacc tgcgtgtgca agccaggctt tggcggacct aattgtgaac 10800
acggcgcctt tagctgcccc gcctgctaca atcaagtgaa gatccagatg gaccagttca 10860
tgcagcagct gcagaggatg gaagccctga tctctaaagc ccaaggcgga gatggcgtgg 10920
tgcctgatac agagctggaa ggcagaatgc agcaggccga acaggccctg caggacattc 10980
tgagagatgc ccagattagc gagggcgcct ctagaagtct gggactgcag ctggctaaag 11040
tgcggagcca agagaacagc taccagagca gactggacga cctgaagatg accgtggaaa 11100
gagtcagagc cctgggcagc cagtaccaga acagagtgcg ggatacccac cggctgatca 11160
cccagatgca actgtctctg gccgagagcg aagccagcct gggcaatacc aatattcccg 11220
ccagcgacca ctacgtgggc cccaacggtt ttaagagcct ggctcaagag gccaccagac 11280
tggccgaaag ccatgtggaa agcgcctcca acatggaaca gctgacccgg gaaaccgagg 11340
actactctaa gcaggccctg agcctcgtca gaaaagccct gcatgaaggc gtcggcagcg 11400
gctctggatc tcctgatggt gctgtggtgc agggactcgt ggaaaagctg gaaaagacca 11460
aatctctggc ccagcagctg accagagaag ccacacaggc cgagatcgag gccgacagaa 11520
gctaccagca ctcactgagg ctgctggact ccgtgtctag actgcagggc gtgtccgacc 11580
agagcttcca ggtggaagag gccaagcgga tcaagcagaa ggccgatagc ctgagcagcc 11640
tggtcaccag acacatggac gagttcaagc ggacccagaa gaacctcggc aactggaaag 11700
aggaagccca gcaactgctg cagaacggca agtctggaag agagaagtct gaccagctgc 11760
tgagcagagc caacctggcc aagtctagag cccaagaggc cctgtctatg ggcaacgcca 11820
ccttctacga ggtggaatcc atcctgaaga acctgcgcga gttcgacctg caagtggaca 11880
acagaaaggc cgaggccgag gaagccatga agagactgag ctacatcagc cagaaagtgt 11940
ccgacgcctc cgacaagaca cagcaggcag aaagagcact gggatctgcc gcagccgatg 12000
ctcagagagc taaaaacggc gctggcgagg ccctggaaat cagctctgag atcgagcaag 12060
agatcggctc cctgaatctg gaagccaatg tgacagccga tggcgccctg gccatggaaa 12120
aaggactggc ctctctgaag tccgagatga gagaggtgga aggcgagctg gaacggaaag 12180
aactggaatt cgacaccaat atggacgctg tgcagatggt catcacagag gcccagaagg 12240
tggacaccag agccaaaaat gccggcgtga ccatccagga caccctgaat actctggacg 12300
gactgctgca cctgatggat cagcctctga gcgtggacga ggaaggactg gttctgctgg 12360
aacagaagct gagccgggcc aagactcaga tcaacagcca gctgaggccc atgatgagcg 12420
aactggaaga acgggccaga cagcagaggg gccatctgca tctgctcgaa accagcatcg 12480
atggcatcct ggccgacgtg aagaatctcg agaacatccg ggacaacctg ccacctggct 12540
gctacaacac acaggcactg gaacagcagt ga 12572
<210> 14
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
agggccaaga ggggcagcgg cgagggcagg ggcagcctgc tgacctgcgg cgacgtggag 60
gagaaccccg gcccc 75
<210> 15
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 15
ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct 60
ggacct 66
<210> 16
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 16
ggaagcggac agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaac 60
cctggacct 69
<210> 17
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 17
ggaagcggag tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaaccctg gacct 75
<210> 18
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 18
Arg Ala Lys Arg Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 19
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 19
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 20
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 21
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 21
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 22
<211> 8766
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
tgggccgaag ctcagcggat gatgagagag ctgcggaacc ggaacttcgg caagcacctg 1140
agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
gagtacgagg ccaagctgag cgatctgcgg gccagacttc aagaagctgc cgctcaggcc 1320
aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
gaggacctgc ctagaaaggc caagacactg agcagcaaca gcgacaaact gctgaatgag 1860
gccaagatga cccagaagaa actgaagcaa gaggtgtccc ctgcactgaa caacctgcag 1920
cagaccctga acatcgtgac cgtgcagaaa gaagtgatcg acaccaacct gacaaccctg 1980
agagatggcc tgcacggaat ccagagaggc gacatcgacg ccatgatcag cagcgccaag 2040
agcatggttc gaaaagccaa cgacatcacc gacgaggtgc tggacggcct gaatcctatc 2100
cagaccgacg tggaacggat caaggacacc tacggcagaa cccagaacga ggatttcaag 2160
aaggccctga ccgacgccga caactccgtg aacaagctga ccaacaagct gcccgatctg 2220
tggcggaaga tcgagagcat caaccagcaa ctgctccctc tgggcaacat cagcgacaac 2280
atggacagaa tccgggaact gatccagcag gccagagatg ccgcctccaa agtggctgtg 2340
cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
ggcaccgaga atatgttcgt gatgtacctg ggaaacaagg acgccagccg ggactatatc 2520
ggaatggccg ttgtggacgg ccagctgacc tgcgtgtaca acctgggaga cagagaagct 2580
gaactgcagg tcgaccagat cctgaccaag agcgagacaa aagaggccgt gatggacaga 2640
gtgaagttcc agcggatcta ccagttcgcc cggctgaatt acaccaaggg cgccacaagc 2700
agcaagcccg aaacacctgg cgtgtacgac atggacggcc ggaactctaa cactctgctg 2760
aatctggacc ccgagaacgt ggtgttttac gtcggcggct accctcctga cttcaagctg 2820
cctagcagac tgagcttccc accttacaag ggctgcatcg agctggatga cctgaacgaa 2880
aacgtgctgt ccctgtacaa cttcaaaaag accttcaacc tgaacaccac cgaggtggaa 2940
ccctgcaggc gcagaaaaga ggaatccgac aagaactact tcgaaggcac cggctacgcc 3000
agagtgccta cacaacctca cgctcccatt cctaccttcg gccagaccat ccagacaacc 3060
gtggatagag gcctgctgtt cttcgccgag aacggcgaca gattcatctc cctgaatatc 3120
gaggatggca agctgatggt ccgatacaag ctgaatagcg agctgcccaa agaaagaggc 3180
gtgggcgacg ccatcaacaa cggcagggat cacagcatcc agatcaagat cggcaaactg 3240
cagaaacgga tgtggatcaa cgtggacgtg cagaacacca tcatcgacgg cgaggtgttc 3300
gacttcagca cctactatct cggcggaatc cctatcgcca tcagagagcg gttcaatatc 3360
agcacccctg ccttccgggg ctgcatgaag aacctgaaaa agaccagcgg cgtcgtgcgg 3420
ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
catctgcagg caagcttcgg attccagacc ttccagccaa gcggaatcct gctggaccac 3600
cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
agcgactctg gcggccctat ctttaagagc cctcagacct acatggatgg gctgctgcac 3720
tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
gtgctggacc tgaccagcaa tagcctgaag agggatgtgt ctctcggcgg ctgctccctg 3960
aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
tttcggatca atcagctgct ccaggacacc cctgtggcta gccctagaag cgtgaaagtg 4080
tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
agccagttcg ctgtggatat gcagaccacc tcctccagag gactggtgtt tcacaccggc 4260
accaagaaca gcttcatggc cctgtacctg agcaaaggca ggctggtgtt tgccctgggc 4320
accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
agcctgaccg gcatcctgat tcacatcggc agccagcctg ggaagcacct gtgtgtgtat 4800
ctcgaggccg gcaaagtgac cgccagcatg gattctggtg ctggcggcac aagcacctcc 4860
gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
cagcacattc tgcacctgga actggacacc gacagcagct ataccgccgg acagatccca 4980
tttcctccag ccagcacaca agagcctctg caccttggag gcgcccctgc caatctgacc 5040
acactgagaa tccccgtgtg gaagtccttc ttcggctgcc tgcggaatat ccatgtgaac 5100
cacattccag tgcctgtgac agaggccctg gaagtgcagg gacccgtgtc tctgaatgga 5160
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tgtcacggcc acgctgatag atgcgcccct aaacctggtg cctctgccgg accttctaca 6060
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gaactgctga ggggcagcca ggccatcatg ctgagaagtg ccgatctgac aggcctggaa 8700
aagagagtgg aacagatccg ggaccacatc aacggccggg tgctgtacta cgccacatgc 8760
aagtaa 8766
<210> 23
<211> 12420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
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gattgtgcca gcggctacaa gagagactct gccagactgg gccccttcgg cacatgcatc 10080
ccttgtaatt gtcaaggcgg cggagcctgc gatcccgata caggcgattg ctacagcggc 10140
gacgagaacc ccgatatcga gtgcgccgat tgtcccatcg gcttttacaa cgaccctcac 10200
gaccccagat cctgcaagcc atgtccttgc cacaatggct tcagctgcag cgtgatgccc 10260
gaaaccgaag aggtcgtgtg caacaattgc ccaccaggcg ttacaggggc cagatgtgaa 10320
ctgtgtgccg acggctactt cggcgatcct tttggagaac acggacccgt gcgaccttgc 10380
cagccttgtc agtgcaacaa caacgtggac ccaagcgcca gcggcaactg cgatagactg 10440
acaggcagat gtctgaagtg catccacaat accgccggga tctactgtga ccagtgcaag 10500
gccggctatt ttggcgaccc tctggctccc aatcctgccg ataagtgcag agcctgcaac 10560
tgtaacccta tgggctctga gcctgtgggc tgcagatctg atggaacctg cgtgtgcaag 10620
ccaggctttg gcggacctaa ttgtgaacac ggcgccttta gctgccccgc ctgctacaat 10680
caagtgaaga tccagatgga ccagttcatg cagcagctgc agaggatgga agccctgatc 10740
tctaaagccc aaggcggaga tggcgtggtg cctgatacag agctggaagg cagaatgcag 10800
caggccgaac aggccctgca ggacattctg agagatgccc agattagcga gggcgcctct 10860
agaagtctgg gactgcagct ggctaaagtg cggagccaag agaacagcta ccagagcaga 10920
ctggacgacc tgaagatgac cgtggaaaga gtcagagccc tgggcagcca gtaccagaac 10980
agagtgcggg atacccaccg gctgatcacc cagatgcaac tgtctctggc cgagagcgaa 11040
gccagcctgg gcaataccaa tattcccgcc agcgaccact acgtgggccc caacggtttt 11100
aagagcctgg ctcaagaggc caccagactg gccgaaagcc atgtggaaag cgcctccaac 11160
atggaacagc tgacccggga aaccgaggac tactctaagc aggccctgag cctcgtcaga 11220
aaagccctgc atgaaggcgt cggcagcggc tctggatctc ctgatggtgc tgtggtgcag 11280
ggactcgtgg aaaagctgga aaagaccaaa tctctggccc agcagctgac cagagaagcc 11340
acacaggccg agatcgaggc cgacagaagc taccagcact cactgaggct gctggactcc 11400
gtgtctagac tgcagggcgt gtccgaccag agcttccagg tggaagaggc caagcggatc 11460
aagcagaagg ccgatagcct gagcagcctg gtcaccagac acatggacga gttcaagcgg 11520
acccagaaga acctcggcaa ctggaaagag gaagcccagc aactgctgca gaacggcaag 11580
tctggaagag agaagtctga ccagctgctg agcagagcca acctggccaa gtctagagcc 11640
caagaggccc tgtctatggg caacgccacc ttctacgagg tggaatccat cctgaagaac 11700
ctgcgcgagt tcgacctgca agtggacaac agaaaggccg aggccgagga agccatgaag 11760
agactgagct acatcagcca gaaagtgtcc gacgcctccg acaagacaca gcaggcagaa 11820
agagcactgg gatctgccgc agccgatgct cagagagcta aaaacggcgc tggcgaggcc 11880
ctggaaatca gctctgagat cgagcaagag atcggctccc tgaatctgga agccaatgtg 11940
acagccgatg gcgccctggc catggaaaaa ggactggcct ctctgaagtc cgagatgaga 12000
gaggtggaag gcgagctgga acggaaagaa ctggaattcg acaccaatat ggacgctgtg 12060
cagatggtca tcacagaggc ccagaaggtg gacaccagag ccaaaaatgc cggcgtgacc 12120
atccaggaca ccctgaatac tctggacgga ctgctgcacc tgatggatca gcctctgagc 12180
gtggacgagg aaggactggt tctgctggaa cagaagctga gccgggccaa gactcagatc 12240
aacagccagc tgaggcccat gatgagcgaa ctggaagaac gggccagaca gcagaggggc 12300
catctgcatc tgctcgaaac cagcatcgat ggcatcctgg ccgacgtgaa gaatctcgag 12360
aacatccggg acaacctgcc acctggctgc tacaacacac aggcactgga acagcagtga 12420
<210> 24
<211> 10002
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
atggcggcgg ccgcgcggcc tcggggtcgg gcactggggc cagtactgcc gccgacgccg 60
ctgctcctgc tggtactgcg ggtgctgcca gcctgcgggg cgaccgctcg ggatcccggg 120
gccgcggccg ggctcagcct tcacccgact tacttcaacc tggccgaggc ggcgaggatt 180
tgggccaccg ccacctgcgg ggagagggga cccggcgagg ggaggcccca gcccgagctc 240
tactgcaagt tggtcggggg ccccaccgcc ccaggcagcg gccacaccat ccagggccag 300
ttctgtgact attgcaattc tgaagacccc aggaaagcac atcctgtcac caatgccatc 360
gatggatctg aacgttggtg gcaaagccct cccctgtcct caggcacaca gtacaacaga 420
gtcaacctca ccttggatct ggggcagctc ttccatgtgg cctatatttt aatcaaattt 480
gcaaattctc ctcgccctga tctttgggtc ttggaaagat ctgtagactt tggaagcacc 540
tactcaccat ggcaatattt tgctcattct aaagtagact gtttaaaaga atttgggcgg 600
gaggcaaata tggctgtcac ccgggatgat gatgtacttt gtgttactga atattcccgt 660
attgtacctt tggaaaatgg tgaggttgtg gtgtccttga taaacggtcg tccaggtgca 720
aaaaatttta ctttctctca caccctgagg gagtttacca aggcaacaaa catccgcttg 780
cgttttctta gaaccaatac gcttcttgga cacctcatct ccaaagccca gcgagatcca 840
actgtcactc ggcggtatta ttacagcata aaggacatca gcattggtgg gcagtgtgtt 900
tgcaatggcc atgctgaagt gtgcaatata aacaatcctg aaaaactgtt tcggtgtgaa 960
tgccagcacc acacctgtgg ggagacgtgt gatcgctgct gcacagggta caatcagagg 1020
cgctggcggc ccgccgcttg ggagcagagc cacgagtgtg aagcatgcaa ctgccacggc 1080
catgccagca actgttacta tgatccagat gttgagcggc agcaggcaag cttgaatacc 1140
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ggccgctgtc actgcaagcc aaatttccac ggagacaact gtgagaagtg tgcaattgga 1380
tactacaatt tcccattttg cttgagaatt cccatttttc ctgtttctac accaagttca 1440
gaagatccag tagctggaga tataaaaggg tgtgactgta atctggaagg tgttctccct 1500
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cttggatcct accagatgcc ctgcagctca gtgactggac agtgtgaatg tcggccagga 1680
gttacaggac agcggtgtga caggtgtctc tcaggagctt atgatttccc ccactgccaa 1740
ggttccagca gtgcttgtga cccagctggt accatcaact ccaatttggg gtattgccaa 1800
tgcaagcttc atgttgaagg tcctacttgt agccgctgca aactgttata ttggaatctg 1860
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gattcctgcg acacctgtga agatggatat tttgctttgg aaaagagcaa ttactttggg 2040
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ggccatataa ctatttatcc atcctggggt gctgctcaaa gcaaagagat catcttcctg 2460
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atcacaccag gaatatgggt tgcttgtatt aaggcagaag gagtccttct ggattacctg 2580
gtgctgctcc ccagggacta ctatgaagcc tctgtactgc agctgccagt cacagaacca 2640
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cccgtggcag tgaggcagcc cacacctgca caccctgtca tggtggacct cagcgggaga 2820
gaggtggaat tgcatctgcg gctgcgcatc ccacaggttg gccactacgt ggttgtggtc 2880
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gctgtgattg atcacatgag ccgcatcgcc atgtatgagc tattggcaga tgcagacatt 3060
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ttggtccgtg ttctagtggt gcctgcagaa aactatgact accaaatact tcacaaaaaa 3660
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gagatgacgg ggcagtgccg ctgccctccc cgcacggtca ggccccagtg tgaggtgtgt 4020
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cagcccggga agcacttatg tgtttacctg gaggcaggaa aggtcacggc ctctatggac 9660
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ggctgtctga ggaatattca tgtcaatcac atccctgtcc ctgtcactga agccttggaa 9960
gtccaggggc ctgtcagtct gaatggttgt cctgaccagt aa 10002
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<211> 10002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
atggctgctg ccgctagacc tagaggtaga gcactgggac ctgtgctgcc tcctacacct 60
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ctgggcagct atcagatgcc ttgctctagc gtgaccggac agtgcgaatg cagacccggt 1680
gttaccggcc agagatgtga cagatgtctg agcggcgcct acgacttccc acactgtcag 1740
ggaagcagca gcgcctgtga tccagccggc accatcaata gcaacctggg ctactgccag 1800
tgcaagctgc acgtggaagg acctacctgc tctcggtgca aactgctgta ttggaacctg 1860
gacaaagaga accccagcgg ctgcagcgag tgcaagtgtc acaaagccgg cacagtgtct 1920
ggcaccggcg aatgtagaca aggcgacggc gattgccact gcaagtctca cgttggcgga 1980
gacagctgcg acacatgcga ggatggctac ttcgctctgg aaaagtccaa ctacttcgga 2040
tgccagggct gccagtgtga tattggcgga gccctgagca gcatgtgttc tggacctagc 2100
ggagtgtgcc agtgccggga acacgttgtg ggcaaagtct gtcagcggcc cgagaacaac 2160
tactacttcc ccgacctgca ccacatgaag tacgagatcg aggacggcag cacccctaac 2220
ggcagagatc tgagattcgg cttcgaccct ctggcctttc ctgagttctc ttggagaggc 2280
tacgcccaga tgaccagcgt gcagaacgat gtgcggatca ccctgaacgt gggcaagagc 2340
agcggaagcc tgtttagagt gattctgaga tacgtgaacc ccggcaccga ggccgtgtct 2400
ggccacatca caatctaccc tagctggggc gctgcccaga gcaaagagat catcttcctg 2460
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atcaccccag gcatctgggt cgcctgtatt aaggccgaag gcgtcctgct ggactacctg 2580
gttctgctcc ccagagacta ctacgaggcc tctgttctgc agctgcccgt gacagagcca 2640
tgtgcctatg ctggacctcc tcaagagaat tgcctgctgt accagcatct gcctgtgaca 2700
agattcccct gcacactggc ctgcgaagcc aggcactttc tgctggatgg cgagcctaga 2760
ccagtggccg ttagacagcc tacaccagct caccccgtga tggtggatct gtctggcaga 2820
gaggtggaac tgcacctgag actgagaatc cctcaagtgg gccactacgt ggtggtggtc 2880
gagtactcta cagaggccgc tcagctgttc gtggtggacg tgaacgtgaa gtccagcggc 2940
tctgtgctgg ccggacaagt gaacatctac tcttgcaact actccgtgct gtgtcggagc 3000
gccgtgatcg accacatgag ccggatcgct atgtacgagc tgctggccga tgccgacatc 3060
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ctggacgtgt tgagcggcag accatttcct catctgcccc agcagagcag cccttccgtt 3300
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cctcagaccg ccagccggtt ctgcaagaat agcgctagaa gcctggtggc tttctaccac 3780
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gaaggtggcc agtgtccttg ccagcctaac gtgatcggca ggcagtgtac cagatgtgcc 3900
acaggccact atggcttccc tagatgcaag ccctgtagct gcggtagaag gctgtgcgaa 3960
gagatgaccg gccagtgtag gtgccctcct agaaccgtta gaccccagtg tgaagtgtgc 4020
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ggcagcttcc atctcgaccc cgccaatctg aagggctgta cctcctgctt ctgcttcgga 4380
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cctacaagct atctgggcga caaggtgtcc tcctacggcg gctacctgac ataccaggcc 4620
aagtcctttg gactgcccgg cgacatggtc ctgctcgaga agaaacctga tgtgcagctg 4680
acaggacagc acatgagcat catctacgag gaaacaaaca cccctcggcc tgaccggctg 4740
catcacggaa gagtgcatgt ggtggaaggg aacttccggc acgcctcttc tagagcccct 4800
gtgtctcggg aagaactgat gaccgtgctg agcagactgg ccgacgttcg gattcagggc 4860
ctgtacttca ccgagactca gcggctgacc ctgtctgaag ttggactgga agaggccagc 4920
gataccggca gcggtagaat tgctctggcc gtggaaatct gcgcctgtcc tccagcttat 4980
gccggcgatt cttgtcaggg atgtagccca ggctactaca gagatcacaa gggcctgtac 5040
accggcagat gcgtgccctg caactgtaac ggccacagca accagtgtca ggacggctct 5100
ggcatctgcg tgaactgcca gcataatact gccggcgagc actgcgagag atgccaagag 5160
ggctactacg gcaatgccgt gcatggcagc tgtcgggctt gtccttgtcc tcacaccaac 5220
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atccggaacg tgcacatcct gctgaagcag atcagcggca cagatggcga gggcaacaat 5880
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ggcggctacc ctcctgactt caagctgcct agcagactga gcttcccacc ttacaagggc 7680
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ttctctgagg aaggcggcca cgttgtcctg gctcattctg ttttgctggg ccccgagttc 9540
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gtgcagggac ccgtgtctct gaatggatgc cccgatcagt ga 10002
<210> 26
<211> 9834
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
atggcggcgg ccgcgcggcc tcggggtcgg gcactggggc cagtactgcc gccgacgccg 60
ctgctcctgc tggtactgcg ggtgctgcca gcctgcgggg cgaccgctcg ggatcccggg 120
gccgcggccg ggctcagcct tcacccgact tacttcaacc tggccgaggc ggcgaggatt 180
tgggccaccg ccacctgcgg ggagagggga cccggcgagg ggaggcccca gcccgagctc 240
tactgcaagt tggtcggggg ccccaccgcc ccaggcagcg gccacaccat ccagggccag 300
ttctgtgact attgcaattc tgaagacccc aggaaagcac atcctgtcac caatgccatc 360
gatggatctg aacgttggtg gcaaagccct cccctgtcct caggcacaca gtacaacaga 420
gtcaacctca ccttggatct ggggcagctc ttccatgtgg cctatatttt aatcaaattt 480
gcaaattctc ctcgccctga tctttgggtc ttggaaagat ctgtagactt tggaagcacc 540
tactcaccat ggcaatattt tgctcattct aaagtagact gtttaaaaga atttgggcgg 600
gaggcaaata tggctgtcac ccgggatgat gatgtacttt gtgttactga atattcccgt 660
attgtacctt tggaaaatgg tgaggttgtg gtgtccttga taaacggtcg tccaggtgca 720
aaaaatttta ctttctctca caccctgagg gagtttacca aggcaacaaa catccgcttg 780
cgttttctta gaaccaatac gcttcttgga cacctcatct ccaaagccca gcgagatcca 840
actgtcactc ggcggtatta ttacagcata aaggacatca gcattggtgg gcagtgtgtt 900
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ccccagacag cctccagatt ctgtaagaat tccgccaggt ccctggtggc cttttaccac 3780
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gagatgacgg ggcagtgccg ctgccctccc cgcacggtca ggccccagtg tgaggtgtgt 4020
gagacacact cattcagctt ccaccccatg gccggctgcg aaggctgcaa ctgttccagg 4080
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gaatttgaga ctttgcaaga aaaggctcaa gtaaattcca gaaaagcaca aacattaaac 5760
aacaatgtta atcgggcaac acaaagcgca aaagaactgg atgtgaagat taaaaatgtc 5820
atccggaatg tgcacatgct gaaccggata aggacctggc agaaaaccca ccagggggag 5880
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gaccttcgtg ctcggctgca ggaggcagct gcccaagcca agcaggcaaa tggcttgaac 6000
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gaagccttgg aagtccaggg gcctgtcagt ctgaatggtt gtcctgacca gtaa 9834
<210> 27
<211> 9834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 27
atggctgctg ccgctagacc tagaggtaga gcactgggac ctgtgctgcc tcctacacct 60
ctgctgctgc tggtgctgag agtgcttcct gcttgtggcg ctaccgctag agatcctggt 120
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gacagctgcg acacatgcga ggatggctac ttcgctctgg aaaagtccaa ctacttcgga 2040
tgccagggct gccagtgtga tattggcgga gccctgagca gcatgtgttc tggacctagc 2100
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ggccacatca caatctaccc tagctggggc gctgcccaga gcaaagagat catcttcctg 2460
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gttctgctcc ccagagacta ctacgaggcc tctgttctgc agctgcccgt gacagagcca 2640
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acaggacagc acatgagcat catctacgag gaaacaaaca cccctcggcc tgaccggctg 4740
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<210> 28
<211> 5007
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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gaatactccg tgcacaagat caccagcacc ttccaccagg atgtggacgg atggaaggcc 660
gtgcagagaa atggctctcc tgccaagctg cagtggtccc agagacacca ggacgtgttc 720
agcagcgctc agagactgga ccccgtgtac tttgtggccc ctgccaagtt cctgggcaac 780
cagcaagtgt cttacggcca gagcctgagc ttcgactaca gagtggatag aggcggcaga 840
caccccagcg ctcacgatgt gattcttgaa ggcgccggac tgcggatcac agcccctctt 900
atgcctctgg gcaagaccct gccttgtggc ctgaccaaga cctacacctt ccggctgaat 960
gagcacccca gcaacaactg gtccccacag ctgagctact tcgagtacag acggctgctg 1020
cggaacctga cagccctgag aatcagagcc acctacggcg agtacagcac cggctacatc 1080
gacaacgtga ccctgatcag cgccagacct gtttctggtg ctcctgctcc ttgggtcgag 1140
cagtgtatct gtcccgtggg ctacaagggc cagttctgcc aggattgtgc cagcggctac 1200
aagagagact ctgccagact gggccccttc ggcacatgca tcccttgtaa ttgtcaaggc 1260
ggcggagcct gcgatcccga tacaggcgat tgctacagcg gcgacgagaa ccccgatatc 1320
gagtgcgccg attgtcccat cggcttttac aacgaccctc acgaccccag atcctgcaag 1380
ccatgtcctt gccacaatgg cttcagctgc agcgtgatgc ccgaaaccga agaggtcgtg 1440
tgcaacaatt gcccaccagg cgttacaggg gccagatgtg aactgtgtgc cgacggctac 1500
ttcggcgatc cttttggaga acacggaccc gtgcgacctt gccagccttg tcagtgcaac 1560
aacaacgtgg acccaagcgc cagcggcaac tgcgatagac tgacaggcag atgtctgaag 1620
tgcatccaca ataccgccgg gatctactgt gaccagtgca aggccggcta ttttggcgac 1680
cctctggctc ccaatcctgc cgataagtgc agagcctgca actgtaaccc tatgggctct 1740
gagcctgtgg gctgcagatc tgatggaacc tgcgtgtgca agccaggctt tggcggacct 1800
aattgtgaac acggcgcctt tagctgcccc gcctgctaca atcaagtgaa gatccagatg 1860
gaccagttca tgcagcagct gcagaggatg gaagccctga tctctaaagc ccaaggcgga 1920
gatggcgtgg tgcctgatac agagctggaa ggcagaatgc agcaggccga acaggccctg 1980
caggacattc tgagagatgc ccagattagc gagggcgcct ctagaagtct gggactgcag 2040
ctggctaaag tgcggagcca agagaacagc taccagagca gactggacga cctgaagatg 2100
accgtggaaa gagtcagagc cctgggcagc cagtaccaga acagagtgcg ggatacccac 2160
cggctgatca cccagatgca actgtctctg gccgagagcg aagccagcct gggcaatacc 2220
aatattcccg ccagcgacca ctacgtgggc cccaacggtt ttaagagcct ggctcaagag 2280
gccaccagac tggccgaaag ccatgtggaa agcgcctcca acatggaaca gctgacccgg 2340
gaaaccgagg actactctaa gcaggccctg agcctcgtca gaaaagccct gcatgaaggc 2400
gtcggcagcg gctctggatc tcctgatggt gctgtggtgc agggactcgt ggaaaagctg 2460
gaaaagacca aatctctggc ccagcagctg accagagaag ccacacaggc cgagatcgag 2520
gccgacagaa gctaccagca ctcactgagg ctgctggact ccgtgtctag actgcagggc 2580
gtgtccgacc agagcttcca ggtggaagag gccaagcgga tcaagcagaa ggccgatagc 2640
ctgagcagcc tggtcaccag acacatggac gagttcaagc ggacccagaa gaacctcggc 2700
aactggaaag aggaagccca gcaactgctg cagaacggca agtctggaag agagaagtct 2760
gaccagctgc tgagcagagc caacctggcc aagtctagag cccaagaggc cctgtctatg 2820
ggcaacgcca ccttctacga ggtggaatcc atcctgaaga acctgcgcga gttcgacctg 2880
caagtggaca acagaaaggc cgaggccgag gaagccatga agagactgag ctacatcagc 2940
cagaaagtgt ccgacgcctc cgacaagaca cagcaggcag aaagagcact gggatctgcc 3000
gcagccgatg ctcagagagc taaaaacggc gctggcgagg ccctggaaat cagctctgag 3060
atcgagcaag agatcggctc cctgaatctg gaagccaatg tgacagccga tggcgccctg 3120
gccatggaaa aaggactggc ctctctgaag tccgagatga gagaggtgga aggcgagctg 3180
gaacggaaag aactggaatt cgacaccaat atggacgctg tgcagatggt catcacagag 3240
gcccagaagg tggacaccag agccaaaaat gccggcgtga ccatccagga caccctgaat 3300
actctggacg gactgctgca cctgatgggc atgtaa 3336
<210> 32
<211> 3333
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Ala Ala Ala Ala Arg Pro Arg Gly Arg Ala Leu Gly Pro Val Leu
1 5 10 15
Pro Pro Thr Pro Leu Leu Leu Leu Val Leu Arg Val Leu Pro Ala Cys
20 25 30
Gly Ala Thr Ala Arg Asp Pro Gly Ala Ala Ala Gly Leu Ser Leu His
35 40 45
Pro Thr Tyr Phe Asn Leu Ala Glu Ala Ala Arg Ile Trp Ala Thr Ala
50 55 60
Thr Cys Gly Glu Arg Gly Pro Gly Glu Gly Arg Pro Gln Pro Glu Leu
65 70 75 80
Tyr Cys Lys Leu Val Gly Gly Pro Thr Ala Pro Gly Ser Gly His Thr
85 90 95
Ile Gln Gly Gln Phe Cys Asp Tyr Cys Asn Ser Glu Asp Pro Arg Lys
100 105 110
Ala His Pro Val Thr Asn Ala Ile Asp Gly Ser Glu Arg Trp Trp Gln
115 120 125
Ser Pro Pro Leu Ser Ser Gly Thr Gln Tyr Asn Arg Val Asn Leu Thr
130 135 140
Leu Asp Leu Gly Gln Leu Phe His Val Ala Tyr Ile Leu Ile Lys Phe
145 150 155 160
Ala Asn Ser Pro Arg Pro Asp Leu Trp Val Leu Glu Arg Ser Val Asp
165 170 175
Phe Gly Ser Thr Tyr Ser Pro Trp Gln Tyr Phe Ala His Ser Lys Val
180 185 190
Asp Cys Leu Lys Glu Phe Gly Arg Glu Ala Asn Met Ala Val Thr Arg
195 200 205
Asp Asp Asp Val Leu Cys Val Thr Glu Tyr Ser Arg Ile Val Pro Leu
210 215 220
Glu Asn Gly Glu Val Val Val Ser Leu Ile Asn Gly Arg Pro Gly Ala
225 230 235 240
Lys Asn Phe Thr Phe Ser His Thr Leu Arg Glu Phe Thr Lys Ala Thr
245 250 255
Asn Ile Arg Leu Arg Phe Leu Arg Thr Asn Thr Leu Leu Gly His Leu
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Gln Arg Asp Pro Thr Val Thr Arg Arg Tyr Tyr Tyr
275 280 285
Ser Ile Lys Asp Ile Ser Ile Gly Gly Gln Cys Val Cys Asn Gly His
290 295 300
Ala Glu Val Cys Asn Ile Asn Asn Pro Glu Lys Leu Phe Arg Cys Glu
305 310 315 320
Cys Gln His His Thr Cys Gly Glu Thr Cys Asp Arg Cys Cys Thr Gly
325 330 335
Tyr Asn Gln Arg Arg Trp Arg Pro Ala Ala Trp Glu Gln Ser His Glu
340 345 350
Cys Glu Ala Cys Asn Cys His Gly His Ala Ser Asn Cys Tyr Tyr Asp
355 360 365
Pro Asp Val Glu Arg Gln Gln Ala Ser Leu Asn Thr Gln Gly Ile Tyr
370 375 380
Ala Gly Gly Gly Val Cys Ile Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Val
385 390 395 400
Asn Cys Glu Gln Cys Ala Lys Gly Tyr Tyr Arg Pro Tyr Gly Val Pro
405 410 415
Val Asp Ala Pro Asp Gly Cys Ile Pro Cys Ser Cys Asp Pro Glu His
420 425 430
Ala Asp Gly Cys Glu Gln Gly Ser Gly Arg Cys His Cys Lys Pro Asn
435 440 445
Phe His Gly Asp Asn Cys Glu Lys Cys Ala Ile Gly Tyr Tyr Asn Phe
450 455 460
Pro Phe Cys Leu Arg Ile Pro Ile Phe Pro Val Ser Thr Pro Ser Ser
465 470 475 480
Glu Asp Pro Val Ala Gly Asp Ile Lys Gly Cys Asp Cys Asn Leu Glu
485 490 495
Gly Val Leu Pro Glu Ile Cys Asp Ala His Gly Arg Cys Leu Cys Arg
500 505 510
Pro Gly Val Glu Gly Pro Arg Cys Asp Thr Cys Arg Ser Gly Phe Tyr
515 520 525
Ser Phe Pro Ile Cys Gln Ala Cys Trp Cys Ser Ala Leu Gly Ser Tyr
530 535 540
Gln Met Pro Cys Ser Ser Val Thr Gly Gln Cys Glu Cys Arg Pro Gly
545 550 555 560
Val Thr Gly Gln Arg Cys Asp Arg Cys Leu Ser Gly Ala Tyr Asp Phe
565 570 575
Pro His Cys Gln Gly Ser Ser Ser Ala Cys Asp Pro Ala Gly Thr Ile
580 585 590
Asn Ser Asn Leu Gly Tyr Cys Gln Cys Lys Leu His Val Glu Gly Pro
595 600 605
Thr Cys Ser Arg Cys Lys Leu Leu Tyr Trp Asn Leu Asp Lys Glu Asn
610 615 620
Pro Ser Gly Cys Ser Glu Cys Lys Cys His Lys Ala Gly Thr Val Ser
625 630 635 640
Gly Thr Gly Glu Cys Arg Gln Gly Asp Gly Asp Cys His Cys Lys Ser
645 650 655
His Val Gly Gly Asp Ser Cys Asp Thr Cys Glu Asp Gly Tyr Phe Ala
660 665 670
Leu Glu Lys Ser Asn Tyr Phe Gly Cys Gln Gly Cys Gln Cys Asp Ile
675 680 685
Gly Gly Ala Leu Ser Ser Met Cys Ser Gly Pro Ser Gly Val Cys Gln
690 695 700
Cys Arg Glu His Val Val Gly Lys Val Cys Gln Arg Pro Glu Asn Asn
705 710 715 720
Tyr Tyr Phe Pro Asp Leu His His Met Lys Tyr Glu Ile Glu Asp Gly
725 730 735
Ser Thr Pro Asn Gly Arg Asp Leu Arg Phe Gly Phe Asp Pro Leu Ala
740 745 750
Phe Pro Glu Phe Ser Trp Arg Gly Tyr Ala Gln Met Thr Ser Val Gln
755 760 765
Asn Asp Val Arg Ile Thr Leu Asn Val Gly Lys Ser Ser Gly Ser Leu
770 775 780
Phe Arg Val Ile Leu Arg Tyr Val Asn Pro Gly Thr Glu Ala Val Ser
785 790 795 800
Gly His Ile Thr Ile Tyr Pro Ser Trp Gly Ala Ala Gln Ser Lys Glu
805 810 815
Ile Ile Phe Leu Pro Ser Lys Glu Pro Ala Phe Val Thr Val Pro Gly
820 825 830
Asn Gly Phe Ala Asp Pro Phe Ser Ile Thr Pro Gly Ile Trp Val Ala
835 840 845
Cys Ile Lys Ala Glu Gly Val Leu Leu Asp Tyr Leu Val Leu Leu Pro
850 855 860
Arg Asp Tyr Tyr Glu Ala Ser Val Leu Gln Leu Pro Val Thr Glu Pro
865 870 875 880
Cys Ala Tyr Ala Gly Pro Pro Gln Glu Asn Cys Leu Leu Tyr Gln His
885 890 895
Leu Pro Val Thr Arg Phe Pro Cys Thr Leu Ala Cys Glu Ala Arg His
900 905 910
Phe Leu Leu Asp Gly Glu Pro Arg Pro Val Ala Val Arg Gln Pro Thr
915 920 925
Pro Ala His Pro Val Met Val Asp Leu Ser Gly Arg Glu Val Glu Leu
930 935 940
His Leu Arg Leu Arg Ile Pro Gln Val Gly His Tyr Val Val Val Val
945 950 955 960
Glu Tyr Ser Thr Glu Ala Ala Gln Leu Phe Val Val Asp Val Asn Val
965 970 975
Lys Ser Ser Gly Ser Val Leu Ala Gly Gln Val Asn Ile Tyr Ser Cys
980 985 990
Asn Tyr Ser Val Leu Cys Arg Ser Ala Val Ile Asp His Met Ser Arg
995 1000 1005
Ile Ala Met Tyr Glu Leu Leu Ala Asp Ala Asp Ile Gln Leu Lys Gly
1010 1015 1020
His Met Ala Arg Phe Leu Leu His Gln Val Cys Ile Ile Pro Ile Glu
1025 1030 1035 1040
Glu Phe Ser Ala Glu Tyr Val Arg Pro Gln Val His Cys Ile Ala Ser
1045 1050 1055
Tyr Gly Arg Phe Val Asn Gln Ser Ala Thr Cys Val Ser Leu Ala His
1060 1065 1070
Glu Thr Pro Pro Thr Ala Leu Ile Leu Asp Val Leu Ser Gly Arg Pro
1075 1080 1085
Phe Pro His Leu Pro Gln Gln Ser Ser Pro Ser Val Asp Val Leu Pro
1090 1095 1100
Gly Val Thr Leu Lys Ala Pro Gln Asn Gln Val Thr Leu Arg Gly Arg
1105 1110 1115 1120
Val Pro His Leu Gly Arg Tyr Val Phe Val Ile His Phe Tyr Gln Ala
1125 1130 1135
Ala His Pro Thr Phe Pro Ala Gln Val Ser Val Asp Gly Gly Trp Pro
1140 1145 1150
Arg Ala Gly Ser Phe His Ala Ser Phe Cys Pro His Val Leu Gly Cys
1155 1160 1165
Arg Asp Gln Val Ile Ala Glu Gly Gln Ile Glu Phe Asp Ile Ser Glu
1170 1175 1180
Pro Glu Val Ala Ala Thr Val Lys Val Pro Glu Gly Lys Ser Leu Val
1185 1190 1195 1200
Leu Val Arg Val Leu Val Val Pro Ala Glu Asn Tyr Asp Tyr Gln Ile
1205 1210 1215
Leu His Lys Lys Ser Met Asp Lys Ser Leu Glu Phe Ile Thr Asn Cys
1220 1225 1230
Gly Lys Asn Ser Phe Tyr Leu Asp Pro Gln Thr Ala Ser Arg Phe Cys
1235 1240 1245
Lys Asn Ser Ala Arg Ser Leu Val Ala Phe Tyr His Lys Gly Ala Leu
1250 1255 1260
Pro Cys Glu Cys His Pro Thr Gly Ala Thr Gly Pro His Cys Ser Pro
1265 1270 1275 1280
Glu Gly Gly Gln Cys Pro Cys Gln Pro Asn Val Ile Gly Arg Gln Cys
1285 1290 1295
Thr Arg Cys Ala Thr Gly His Tyr Gly Phe Pro Arg Cys Lys Pro Cys
1300 1305 1310
Ser Cys Gly Arg Arg Leu Cys Glu Glu Met Thr Gly Gln Cys Arg Cys
1315 1320 1325
Pro Pro Arg Thr Val Arg Pro Gln Cys Glu Val Cys Glu Thr His Ser
1330 1335 1340
Phe Ser Phe His Pro Met Ala Gly Cys Glu Gly Cys Asn Cys Ser Arg
1345 1350 1355 1360
Arg Gly Thr Ile Glu Ala Ala Met Pro Glu Cys Asp Arg Asp Ser Gly
1365 1370 1375
Gln Cys Arg Cys Lys Pro Arg Ile Thr Gly Arg Gln Cys Asp Arg Cys
1380 1385 1390
Ala Ser Gly Phe Tyr Arg Phe Pro Glu Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn
1395 1400 1405
Arg Asp Gly Thr Glu Pro Gly Val Cys Asp Pro Gly Thr Gly Ala Cys
1410 1415 1420
Leu Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Thr Glu Cys Asn Val Cys Arg Glu
1425 1430 1435 1440
Gly Ser Phe His Leu Asp Pro Ala Asn Leu Lys Gly Cys Thr Ser Cys
1445 1450 1455
Phe Cys Phe Gly Val Asn Asn Gln Cys His Ser Ser His Lys Arg Arg
1460 1465 1470
Thr Lys Phe Val Asp Met Leu Gly Trp His Leu Glu Thr Ala Asp Arg
1475 1480 1485
Val Asp Ile Pro Val Ser Phe Asn Pro Gly Ser Asn Ser Met Val Ala
1490 1495 1500
Asp Leu Gln Glu Leu Pro Ala Thr Ile His Ser Ala Ser Trp Val Ala
1505 1510 1515 1520
Pro Thr Ser Tyr Leu Gly Asp Lys Val Ser Ser Tyr Gly Gly Tyr Leu
1525 1530 1535
Thr Tyr Gln Ala Lys Ser Phe Gly Leu Pro Gly Asp Met Val Leu Leu
1540 1545 1550
Glu Lys Lys Pro Asp Val Gln Leu Thr Gly Gln His Met Ser Ile Ile
1555 1560 1565
Tyr Glu Glu Thr Asn Thr Pro Arg Pro Asp Arg Leu His His Gly Arg
1570 1575 1580
Val His Val Val Glu Gly Asn Phe Arg His Ala Ser Ser Arg Ala Pro
1585 1590 1595 1600
Val Ser Arg Glu Glu Leu Met Thr Val Leu Ser Arg Leu Ala Asp Val
1605 1610 1615
Arg Ile Gln Gly Leu Tyr Phe Thr Glu Thr Gln Arg Leu Thr Leu Ser
1620 1625 1630
Glu Val Gly Leu Glu Glu Ala Ser Asp Thr Gly Ser Gly Arg Ile Ala
1635 1640 1645
Leu Ala Val Glu Ile Cys Ala Cys Pro Pro Ala Tyr Ala Gly Asp Ser
1650 1655 1660
Cys Gln Gly Cys Ser Pro Gly Tyr Tyr Arg Asp His Lys Gly Leu Tyr
1665 1670 1675 1680
Thr Gly Arg Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn Gly His Ser Asn Gln Cys
1685 1690 1695
Gln Asp Gly Ser Gly Ile Cys Val Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly
1700 1705 1710
Glu His Cys Glu Arg Cys Gln Glu Gly Tyr Tyr Gly Asn Ala Val His
1715 1720 1725
Gly Ser Cys Arg Ala Cys Pro Cys Pro His Thr Asn Ser Phe Ala Thr
1730 1735 1740
Gly Cys Val Val Asn Gly Gly Asp Val Arg Cys Ser Cys Lys Ala Gly
1745 1750 1755 1760
Tyr Thr Gly Thr Gln Cys Glu Arg Cys Ala Pro Gly Tyr Phe Gly Asn
1765 1770 1775
Pro Gln Lys Phe Gly Gly Ser Cys Gln Pro Cys Ser Cys Asn Ser Asn
1780 1785 1790
Gly Gln Leu Gly Ser Cys His Pro Leu Thr Gly Asp Cys Ile Asn Gln
1795 1800 1805
Glu Pro Lys Asp Ser Ser Pro Ala Glu Glu Cys Asp Asp Cys Asp Ser
1810 1815 1820
Cys Val Met Thr Leu Leu Asn Asp Leu Ala Thr Met Gly Glu Gln Leu
1825 1830 1835 1840
Arg Leu Val Lys Ser Gln Leu Gln Gly Leu Ser Ala Ser Ala Gly Leu
1845 1850 1855
Leu Glu Gln Met Arg His Met Glu Thr Gln Ala Lys Asp Leu Arg Asn
1860 1865 1870
Gln Leu Leu Asn Tyr Arg Ser Ala Ile Ser Asn His Gly Ser Lys Ile
1875 1880 1885
Glu Gly Leu Glu Arg Glu Leu Thr Asp Leu Asn Gln Glu Phe Glu Thr
1890 1895 1900
Leu Gln Glu Lys Ala Gln Val Asn Ser Arg Lys Ala Gln Thr Leu Asn
1905 1910 1915 1920
Asn Asn Val Asn Arg Ala Thr Gln Ser Ala Lys Glu Leu Asp Val Lys
1925 1930 1935
Ile Lys Asn Val Ile Arg Asn Val His Ile Leu Leu Lys Gln Ile Ser
1940 1945 1950
Gly Thr Asp Gly Glu Gly Asn Asn Val Pro Ser Gly Asp Phe Ser Arg
1955 1960 1965
Glu Trp Ala Glu Ala Gln Arg Met Met Arg Glu Leu Arg Asn Arg Asn
1970 1975 1980
Phe Gly Lys His Leu Arg Glu Ala Glu Ala Asp Lys Arg Glu Ser Gln
1985 1990 1995 2000
Leu Leu Leu Asn Arg Ile Arg Thr Trp Gln Lys Thr His Gln Gly Glu
2005 2010 2015
Asn Asn Gly Leu Ala Asn Ser Ile Arg Asp Ser Leu Asn Glu Tyr Glu
2020 2025 2030
Ala Lys Leu Ser Asp Leu Arg Ala Arg Leu Gln Glu Ala Ala Ala Gln
2035 2040 2045
Ala Lys Gln Ala Asn Gly Leu Asn Gln Glu Asn Glu Arg Ala Leu Gly
2050 2055 2060
Ala Ile Gln Arg Gln Val Lys Glu Ile Asn Ser Leu Gln Ser Asp Phe
2065 2070 2075 2080
Thr Lys Tyr Leu Thr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Leu Gln Thr Asn Ile
2085 2090 2095
Ala Leu Gln Leu Met Glu Lys Ser Gln Lys Glu Tyr Glu Lys Leu Ala
2100 2105 2110
Ala Ser Leu Asn Glu Ala Arg Gln Glu Leu Ser Asp Lys Val Arg Glu
2115 2120 2125
Leu Ser Arg Ser Ala Gly Lys Thr Ser Leu Val Glu Glu Ala Glu Lys
2130 2135 2140
His Ala Arg Ser Leu Gln Glu Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Ile Lys
2145 2150 2155 2160
Arg Asn Ala Ser Gly Asp Glu Leu Val Arg Cys Ala Val Asp Ala Ala
2165 2170 2175
Thr Ala Tyr Glu Asn Ile Leu Asn Ala Ile Lys Ala Ala Glu Asp Ala
2180 2185 2190
Ala Asn Arg Ala Ala Ser Ala Ser Glu Ser Ala Leu Gln Thr Val Ile
2195 2200 2205
Lys Glu Asp Leu Pro Arg Lys Ala Lys Thr Leu Ser Ser Asn Ser Asp
2210 2215 2220
Lys Leu Leu Asn Glu Ala Lys Met Thr Gln Lys Lys Leu Lys Gln Glu
2225 2230 2235 2240
Val Ser Pro Ala Leu Asn Asn Leu Gln Gln Thr Leu Asn Ile Val Thr
2245 2250 2255
Val Gln Lys Glu Val Ile Asp Thr Asn Leu Thr Thr Leu Arg Asp Gly
2260 2265 2270
Leu His Gly Ile Gln Arg Gly Asp Ile Asp Ala Met Ile Ser Ser Ala
2275 2280 2285
Lys Ser Met Val Arg Lys Ala Asn Asp Ile Thr Asp Glu Val Leu Asp
2290 2295 2300
Gly Leu Asn Pro Ile Gln Thr Asp Val Glu Arg Ile Lys Asp Thr Tyr
2305 2310 2315 2320
Gly Arg Thr Gln Asn Glu Asp Phe Lys Lys Ala Leu Thr Asp Ala Asp
2325 2330 2335
Asn Ser Val Asn Lys Leu Thr Asn Lys Leu Pro Asp Leu Trp Arg Lys
2340 2345 2350
Ile Glu Ser Ile Asn Gln Gln Leu Leu Pro Leu Gly Asn Ile Ser Asp
2355 2360 2365
Asn Met Asp Arg Ile Arg Glu Leu Ile Gln Gln Ala Arg Asp Ala Ala
2370 2375 2380
Ser Lys Val Ala Val Pro Met Arg Phe Asn Gly Lys Ser Gly Val Glu
2385 2390 2395 2400
Val Arg Leu Pro Asn Asp Leu Glu Asp Leu Lys Gly Tyr Thr Ser Leu
2405 2410 2415
Ser Leu Phe Leu Gln Arg Pro Asn Ser Arg Glu Asn Gly Gly Thr Glu
2420 2425 2430
Asn Met Phe Val Met Tyr Leu Gly Asn Lys Asp Ala Ser Arg Asp Tyr
2435 2440 2445
Ile Gly Met Ala Val Val Asp Gly Gln Leu Thr Cys Val Tyr Asn Leu
2450 2455 2460
Gly Asp Arg Glu Ala Glu Leu Gln Val Asp Gln Ile Leu Thr Lys Ser
2465 2470 2475 2480
Glu Thr Lys Glu Ala Val Met Asp Arg Val Lys Phe Gln Arg Ile Tyr
2485 2490 2495
Gln Phe Ala Arg Leu Asn Tyr Thr Lys Gly Ala Thr Ser Ser Lys Pro
2500 2505 2510
Glu Thr Pro Gly Val Tyr Asp Met Asp Gly Arg Asn Ser Asn Thr Leu
2515 2520 2525
Leu Asn Leu Asp Pro Glu Asn Val Val Phe Tyr Val Gly Gly Tyr Pro
2530 2535 2540
Pro Asp Phe Lys Leu Pro Ser Arg Leu Ser Phe Pro Pro Tyr Lys Gly
2545 2550 2555 2560
Cys Ile Glu Leu Asp Asp Leu Asn Glu Asn Val Leu Ser Leu Tyr Asn
2565 2570 2575
Phe Lys Lys Thr Phe Asn Leu Asn Thr Thr Glu Val Glu Pro Cys Arg
2580 2585 2590
Arg Arg Lys Glu Glu Ser Asp Lys Asn Tyr Phe Glu Gly Thr Gly Tyr
2595 2600 2605
Ala Arg Val Pro Thr Gln Pro His Ala Pro Ile Pro Thr Phe Gly Gln
2610 2615 2620
Thr Ile Gln Thr Thr Val Asp Arg Gly Leu Leu Phe Phe Ala Glu Asn
2625 2630 2635 2640
Gly Asp Arg Phe Ile Ser Leu Asn Ile Glu Asp Gly Lys Leu Met Val
2645 2650 2655
Arg Tyr Lys Leu Asn Ser Glu Leu Pro Lys Glu Arg Gly Val Gly Asp
2660 2665 2670
Ala Ile Asn Asn Gly Arg Asp His Ser Ile Gln Ile Lys Ile Gly Lys
2675 2680 2685
Leu Gln Lys Arg Met Trp Ile Asn Val Asp Val Gln Asn Thr Ile Ile
2690 2695 2700
Asp Gly Glu Val Phe Asp Phe Ser Thr Tyr Tyr Leu Gly Gly Ile Pro
2705 2710 2715 2720
Ile Ala Ile Arg Glu Arg Phe Asn Ile Ser Thr Pro Ala Phe Arg Gly
2725 2730 2735
Cys Met Lys Asn Leu Lys Lys Thr Ser Gly Val Val Arg Leu Asn Asp
2740 2745 2750
Thr Val Gly Val Thr Lys Lys Cys Ser Glu Asp Trp Lys Leu Val Arg
2755 2760 2765
Ser Ala Ser Phe Ser Arg Gly Gly Gln Leu Ser Phe Thr Asp Leu Gly
2770 2775 2780
Leu Pro Pro Thr Asp His Leu Gln Ala Ser Phe Gly Phe Gln Thr Phe
2785 2790 2795 2800
Gln Pro Ser Gly Ile Leu Leu Asp His Gln Thr Trp Thr Arg Asn Leu
2805 2810 2815
Gln Val Thr Leu Glu Asp Gly Tyr Ile Glu Leu Ser Thr Ser Asp Ser
2820 2825 2830
Gly Gly Pro Ile Phe Lys Ser Pro Gln Thr Tyr Met Asp Gly Leu Leu
2835 2840 2845
His Tyr Val Ser Val Ile Ser Asp Asn Ser Gly Leu Arg Leu Leu Ile
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Asp Asp Gln Leu Leu Arg Asn Ser Lys Arg Leu Lys His Ile Ser Ser
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Ser Arg Gln Ser Leu Arg Leu Gly Gly Ser Asn Phe Glu Gly Cys Ile
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Ser Asn Val Phe Val Gln Arg Leu Ser Leu Ser Pro Glu Val Leu Asp
2900 2905 2910
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Leu Asn Lys Pro Pro Phe Leu Met Leu Leu Lys Gly Ser Thr Arg Phe
2930 2935 2940
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Ile Lys Ser Lys Glu Lys Cys Asn Asp Gly Lys Trp His Thr Val Val
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Phe Gly His Asp Gly Glu Lys Gly Arg Leu Val Val Asp Gly Leu Arg
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Lys Gln His Ile Leu His Leu Glu Leu Asp Thr Asp Ser Ser Tyr Thr
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Gly Ile Leu Ile His Ile Gly Ser Gln Pro Gly Lys His Leu Cys Val
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Ser Tyr Val Glu Phe Arg Pro Ser Gln Gly Cys Ser Pro Gly Tyr Tyr
50 55 60
Arg Asp His Lys Gly Leu Tyr Thr Gly Arg Cys Val Pro Cys Asn Cys
65 70 75 80
Asn Gly His Ser Asn Gln Cys Gln Asp Gly Ser Gly Ile Cys Val Asn
85 90 95
Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Glu His Cys Glu Arg Cys Gln Glu Gly
100 105 110
Tyr Tyr Gly Asn Ala Val His Gly Ser Cys Arg Ala Cys Pro Cys Pro
115 120 125
His Thr Asn Ser Phe Ala Thr Gly Cys Val Val Asn Gly Gly Asp Val
130 135 140
Arg Cys Ser Cys Lys Ala Gly Tyr Thr Gly Thr Gln Cys Glu Arg Cys
145 150 155 160
Ala Pro Gly Tyr Phe Gly Asn Pro Gln Lys Phe Gly Gly Ser Cys Gln
165 170 175
Pro Cys Ser Cys Asn Ser Asn Gly Gln Leu Gly Ser Cys His Pro Leu
180 185 190
Thr Gly Asp Cys Ile Asn Gln Glu Pro Lys Asp Ser Ser Pro Ala Glu
195 200 205
Glu Cys Asp Asp Cys Asp Ser Cys Val Met Thr Leu Leu Asn Asp Leu
210 215 220
Ala Thr Met Gly Glu Gln Leu Arg Leu Val Lys Ser Gln Leu Gln Gly
225 230 235 240
Leu Ser Ala Ser Ala Gly Leu Leu Glu Gln Met Arg His Met Glu Thr
245 250 255
Gln Ala Lys Asp Leu Arg Asn Gln Leu Leu Asn Tyr Arg Ser Ala Ile
260 265 270
Ser Asn His Gly Ser Lys Ile Glu Gly Leu Glu Arg Glu Leu Thr Asp
275 280 285
Leu Asn Gln Glu Phe Glu Thr Leu Gln Glu Lys Ala Gln Val Asn Ser
290 295 300
Arg Lys Ala Gln Thr Leu Asn Asn Asn Val Asn Arg Ala Thr Gln Ser
305 310 315 320
Ala Lys Glu Leu Asp Val Lys Ile Lys Asn Val Ile Arg Asn Val His
325 330 335
Met Leu Asn Arg Ile Arg Thr Trp Gln Lys Thr His Gln Gly Glu Asn
340 345 350
Asn Gly Leu Ala Asn Ser Ile Arg Asp Ser Leu Asn Glu Tyr Glu Ala
355 360 365
Lys Leu Ser Asp Leu Arg Ala Arg Leu Gln Glu Ala Ala Ala Gln Ala
370 375 380
Lys Gln Ala Asn Gly Leu Asn Gln Glu Asn Glu Arg Ala Leu Gly Ala
385 390 395 400
Ile Gln Arg Gln Val Lys Glu Ile Asn Ser Leu Gln Ser Asp Phe Thr
405 410 415
Lys Tyr Leu Thr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Leu Gln Thr Asn Ile Ala
420 425 430
Leu Gln Leu Met Glu Lys Ser Gln Lys Glu Tyr Glu Lys Leu Ala Ala
435 440 445
Ser Leu Asn Glu Ala Arg Gln Glu Leu Ser Asp Lys Val Arg Glu Leu
450 455 460
Ser Arg Ser Ala Gly Lys Thr Ser Leu Val Glu Glu Ala Glu Lys His
465 470 475 480
Ala Arg Ser Leu Gln Glu Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Ile Lys Arg
485 490 495
Asn Ala Ser Gly Asp Glu Leu Val Arg Cys Ala Val Asp Ala Ala Thr
500 505 510
Ala Tyr Glu Asn Ile Leu Asn Ala Ile Lys Ala Ala Glu Asp Ala Ala
515 520 525
Asn Arg Ala Ala Ser Ala Ser Glu Ser Ala Leu Gln Thr Val Ile Lys
530 535 540
Glu Asp Leu Pro Arg Lys Ala Lys Thr Leu Ser Ser Asn Ser Asp Lys
545 550 555 560
Leu Leu Asn Glu Ala Lys Met Thr Gln Lys Lys Leu Lys Gln Glu Val
565 570 575
Ser Pro Ala Leu Asn Asn Leu Gln Gln Thr Leu Asn Ile Val Thr Val
580 585 590
Gln Lys Glu Val Ile Asp Thr Asn Leu Thr Thr Leu Arg Asp Gly Leu
595 600 605
His Gly Ile Gln Arg Gly Asp Ile Asp Ala Met Ile Ser Ser Ala Lys
610 615 620
Ser Met Val Arg Lys Ala Asn Asp Ile Thr Asp Glu Val Leu Asp Gly
625 630 635 640
Leu Asn Pro Ile Gln Thr Asp Val Glu Arg Ile Lys Asp Thr Tyr Gly
645 650 655
Arg Thr Gln Asn Glu Asp Phe Lys Lys Ala Leu Thr Asp Ala Asp Asn
660 665 670
Ser Val Asn Lys Leu Thr Asn Lys Leu Pro Asp Leu Trp Arg Lys Ile
675 680 685
Glu Ser Ile Asn Gln Gln Leu Leu Pro Leu Gly Asn Ile Ser Asp Asn
690 695 700
Met Asp Arg Ile Arg Glu Leu Ile Gln Gln Ala Arg Asp Ala Ala Ser
705 710 715 720
Lys Val Ala Val Pro Met Arg Phe Asn Gly Lys Ser Gly Val Glu Val
725 730 735
Arg Leu Pro Asn Asp Leu Glu Asp Leu Lys Gly Tyr Thr Ser Leu Ser
740 745 750
Leu Phe Leu Gln Arg Pro Asn Ser Arg Glu Asn Gly Gly Thr Glu Asn
755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
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820 825 830
Phe Ala Arg Leu Asn Tyr Thr Lys Gly Ala Thr Ser Ser Lys Pro Glu
835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
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885 890 895
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900 905 910
Lys Lys Thr Phe Asn Leu Asn Thr Thr Glu Val Glu Pro Cys Arg Arg
915 920 925
Arg Lys Glu Glu Ser Asp Lys Asn Tyr Phe Glu Gly Thr Gly Tyr Ala
930 935 940
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945 950 955 960
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965 970 975
Asp Arg Phe Ile Ser Leu Asn Ile Glu Asp Gly Lys Leu Met Val Arg
980 985 990
Tyr Lys Leu Asn Ser Glu Leu Pro Lys Glu Arg Gly Val Gly Asp Ala
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Ile Asn Asn Gly Arg Asp His Ser Ile Gln Ile Lys Ile Gly Lys Leu
1010 1015 1020
Gln Lys Arg Met Trp Ile Asn Val Asp Val Gln Asn Thr Ile Ile Asp
1025 1030 1035 1040
Gly Glu Val Phe Asp Phe Ser Thr Tyr Tyr Leu Gly Gly Ile Pro Ile
1045 1050 1055
Ala Ile Arg Glu Arg Phe Asn Ile Ser Thr Pro Ala Phe Arg Gly Cys
1060 1065 1070
Met Lys Asn Leu Lys Lys Thr Ser Gly Val Val Arg Leu Asn Asp Thr
1075 1080 1085
Val Gly Val Thr Lys Lys Cys Ser Glu Asp Trp Lys Leu Val Arg Ser
1090 1095 1100
Ala Ser Phe Ser Arg Gly Gly Gln Leu Ser Phe Thr Asp Leu Gly Leu
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Pro Pro Thr Asp His Leu Gln Ala Ser Phe Gly Phe Gln Thr Phe Gln
1125 1130 1135
Pro Ser Gly Ile Leu Leu Asp His Gln Thr Trp Thr Arg Asn Leu Gln
1140 1145 1150
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1155 1160 1165
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Asp Gln Leu Leu Arg Asn Ser Lys Arg Leu Lys His Ile Ser Ser Ser
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Arg Gln Ser Leu Arg Leu Gly Gly Ser Asn Phe Glu Gly Cys Ile Ser
1220 1225 1230
Asn Val Phe Val Gln Arg Leu Ser Leu Ser Pro Glu Val Leu Asp Leu
1235 1240 1245
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1250 1255 1260
Asn Lys Pro Pro Phe Leu Met Leu Leu Lys Gly Ser Thr Arg Phe Asn
1265 1270 1275 1280
Lys Thr Lys Thr Phe Arg Ile Asn Gln Leu Leu Gln Asp Thr Pro Val
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1365 1370 1375
Gly Arg Leu Val Phe Ala Leu Gly Thr Asp Gly Lys Lys Leu Arg Ile
1380 1385 1390
Lys Ser Lys Glu Lys Cys Asn Asp Gly Lys Trp His Thr Val Val Phe
1395 1400 1405
Gly His Asp Gly Glu Lys Gly Arg Leu Val Val Asp Gly Leu Arg Ala
1410 1415 1420
Arg Glu Gly Ser Leu Pro Gly Asn Ser Thr Ile Ser Ile Arg Ala Pro
1425 1430 1435 1440
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Asn Ser Phe Val Gly Cys Leu Lys Asn Phe Gln Leu Asp Ser Lys Pro
1460 1465 1470
Leu Tyr Thr Pro Ser Ser Ser Phe Gly Val Ser Ser Cys Leu Gly Gly
1475 1480 1485
Pro Leu Glu Lys Gly Ile Tyr Phe Ser Glu Glu Gly Gly His Val Val
1490 1495 1500
Leu Ala His Ser Val Leu Leu Gly Pro Glu Phe Lys Leu Val Phe Ser
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Ile Arg Pro Arg Ser Leu Thr Gly Ile Leu Ile His Ile Gly Ser Gln
1525 1530 1535
Pro Gly Lys His Leu Cys Val Tyr Leu Glu Ala Gly Lys Val Thr Ala
1540 1545 1550
Ser Met Asp Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Thr Ser Val Thr Pro Lys
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1605 1610 1615
Gly Gly Ala Pro Ala Asn Leu Thr Thr Leu Arg Ile Pro Val Trp Lys
1620 1625 1630
Ser Phe Phe Gly Cys Leu Arg Asn Ile His Val Asn His Ile Pro Val
1635 1640 1645
Pro Val Thr Glu Ala Leu Glu Val Gln Gly Pro Val Ser Leu Asn Gly
1650 1655 1660
Cys Pro Asp Gln
1665
<210> 35
<211> 1111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
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1 5 10 15
Pro Ala Ala Arg Ala Thr Ser Arg Arg Glu Val Cys Asp Cys Asn Gly
20 25 30
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35 40 45
Asn Gly Phe Arg Cys Leu Asn Cys Asn Asp Asn Thr Asp Gly Ile His
50 55 60
Cys Glu Lys Cys Lys Asn Gly Phe Tyr Arg His Arg Glu Arg Asp Arg
65 70 75 80
Cys Leu Pro Cys Asn Cys Asn Ser Lys Gly Ser Leu Ser Ala Arg Cys
85 90 95
Asp Asn Ser Gly Arg Cys Ser Cys Lys Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg
100 105 110
Cys Asp Arg Cys Leu Pro Gly Phe His Met Leu Thr Asp Ala Gly Cys
115 120 125
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130 135 140
Gly Ile Ala Gly Pro Cys Asp Ala Gly Arg Cys Val Cys Lys Pro Ala
145 150 155 160
Val Thr Gly Glu Arg Cys Asp Arg Cys Arg Ser Gly Tyr Tyr Asn Leu
165 170 175
Asp Gly Gly Asn Pro Glu Gly Cys Thr Gln Cys Phe Cys Tyr Gly His
180 185 190
Ser Ala Ser Cys Arg Ser Ser Ala Glu Tyr Ser Val His Lys Ile Thr
195 200 205
Ser Thr Phe His Gln Asp Val Asp Gly Trp Lys Ala Val Gln Arg Asn
210 215 220
Gly Ser Pro Ala Lys Leu Gln Trp Ser Gln Arg His Gln Asp Val Phe
225 230 235 240
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Asp Pro Val Tyr Phe Val Ala Pro Ala Lys
245 250 255
Phe Leu Gly Asn Gln Gln Val Ser Tyr Gly Gln Ser Leu Ser Phe Asp
260 265 270
Tyr Arg Val Asp Arg Gly Gly Arg His Pro Ser Ala His Asp Val Ile
275 280 285
Leu Glu Gly Ala Gly Leu Arg Ile Thr Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly
290 295 300
Lys Thr Leu Pro Cys Gly Leu Thr Lys Thr Tyr Thr Phe Arg Leu Asn
305 310 315 320
Glu His Pro Ser Asn Asn Trp Ser Pro Gln Leu Ser Tyr Phe Glu Tyr
325 330 335
Arg Arg Leu Leu Arg Asn Leu Thr Ala Leu Arg Ile Arg Ala Thr Tyr
340 345 350
Gly Glu Tyr Ser Thr Gly Tyr Ile Asp Asn Val Thr Leu Ile Ser Ala
355 360 365
Arg Pro Val Ser Gly Ala Pro Ala Pro Trp Val Glu Gln Cys Ile Cys
370 375 380
Pro Val Gly Tyr Lys Gly Gln Phe Cys Gln Asp Cys Ala Ser Gly Tyr
385 390 395 400
Lys Arg Asp Ser Ala Arg Leu Gly Pro Phe Gly Thr Cys Ile Pro Cys
405 410 415
Asn Cys Gln Gly Gly Gly Ala Cys Asp Pro Asp Thr Gly Asp Cys Tyr
420 425 430
Ser Gly Asp Glu Asn Pro Asp Ile Glu Cys Ala Asp Cys Pro Ile Gly
435 440 445
Phe Tyr Asn Asp Pro His Asp Pro Arg Ser Cys Lys Pro Cys Pro Cys
450 455 460
His Asn Gly Phe Ser Cys Ser Val Met Pro Glu Thr Glu Glu Val Val
465 470 475 480
Cys Asn Asn Cys Pro Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg Cys Glu Leu Cys
485 490 495
Ala Asp Gly Tyr Phe Gly Asp Pro Phe Gly Glu His Gly Pro Val Arg
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ala Asp Lys Cys Arg Ala Cys Asn Cys Asn
565 570 575
Pro Met Gly Ser Glu Pro Val Gly Cys Arg Ser Asp Gly Thr Cys Val
580 585 590
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595 600 605
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645 650 655
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675 680 685
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690 695 700
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740 745 750
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Ala Val Gln Met Val Ile Thr Glu Ala Gln Lys Val Asp Thr Arg Ala
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Lys Asn Ala Gly Val Thr Ile Gln Asp Thr Leu Asn Thr Leu Asp Gly
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Leu Leu His Leu Met Gly Met
1105 1110
<210> 36
<211> 12186
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
atgtctactc tcctggaaaa catctttgcc ataattaatc ttttcaagca atattcaaaa 60
aaagataaaa acactgacac attgagtaaa aaagagctga aggaacttct ggaaaaggaa 120
tttcggcaaa tcctgaagaa tccagatgac ccagatatgg ttgatgtctt catggatcac 180
ttggatatag accacaacaa gaaaattgac ttcactgagt ttcttctgat ggtattcaag 240
ttggctcaag catattatga gtctaccaga aaagagaatt taccgatatc aggacacaag 300
cacagaaagc acagtcatca tgataaacat gaagataata aacaggaaga aaacaaagaa 360
aacagaaaaa gaccctcaag tctggaaaga agaaacaata gaaaagggaa taagggaaga 420
tccaagagcc caagagaaac aggggggaaa aggcatgaat ctagttctga aaaaaaagaa 480
agaaaaggat attcacctac tcatagagaa gaagaatatg gaaaaaacca tcataactca 540
agtaaaaaag agaaaaacaa gactgaaaat actagattag gagacaatag gaagaggcta 600
agtgaaagac ttgaagagaa agaagacaat gaagaaggag tatatgatta tgaaaataca 660
ggaagaatga ctcaaaaatg gatacaatca ggccatattg ccacatatta cacaatccag 720
gatgaagcct atgacaccac tgatagtcta ttagaagaaa acaaaatata tgaaagatca 780
aggtcatctg atggcaaatc atcatctcaa gtgaacaggt caagacatga aaatacaagc 840
caggtaccat tgcaggagtc caggacaaga aagcgtaggg gatccagagt tagccaggac 900
agggacagtg agggacactc agaagactct gagaggcact ctgggtcggc ttccagaaac 960
catcatggat ctgcgtggga gcagtcaaga gatggctcca gacaccccag gtcccatgat 1020
gaagacagag ccagtcatgg gcactctgca gacagctcca gacaatcagg cactcgtcac 1080
gcagagactt cctctcgtgg acagactgca tcatcccatg aacaggcaag atcaagtcca 1140
ggagaaagac atggatccgg ccaccagcag tcagcagaca gctccagaca ctcagccact 1200
gggcgcgggc aagcttcatc tgcagtcagc gatcgtggac accgggggtc tagcggtagt 1260
caggccagtg acagtgaggg acattcagaa aactcagaca cacaatcagt gtcaggccac 1320
ggaaaggctg ggctgagaca gcagagccac caagagtcca cacgtggccg gtcaggggaa 1380
cggtctggac gttcagggtc ttccctctac caggtgagca ctcatgaaca gcctgactct 1440
gcccatggac ggaccgggac cagcactgga ggaagacaag gatcgcacca cgagcaggca 1500
cgagacagct ccaggcattc agcgtcccaa gagggtcagg acaccattcg tggacacccg 1560
gggtcaagca gaggaggaag gcagggatcc caccacgagc aatcggtaaa taggtctgga 1620
cactcaggtt cccatcacag ccacaccaca tcccagggaa ggtctgatgc ctcccatggg 1680
cagtcaggat ccagaagtgc aagcagacaa acacgaaatg aggaacaatc aggagacggc 1740
accaggcact cagggtcacg tcatcatgaa gcttcctctc aggctgacag ctctagacac 1800
tcacaggtgg gccagggaca atcatcgggg cccaggacaa gtaggaacca gggatccagt 1860
gttagccagg acagtgacag tcagggacac tcagaagact ctgagaggtg gtctgggtct 1920
gcttccagaa accatcatgg atctgctcag gagcagtcaa gagatggctc cagacacccc 1980
aggtcccatc acgaagacag agctggtcat gggcactctg cagacagctc cagaaaatca 2040
ggcactcgtc acacacagaa ttcctctagt ggacaggctg cgtcatccca tgaacaggca 2100
agatcaagtg caggagaaag acatggatcc cgccaccagc tccagtcagc agacagctcc 2160
agacactcag gcactgggca cggacaagct tcatctgcag tcagagacag tggacaccga 2220
gggtccagtg gtagtcaggc cactgacagt gagggacatt cagaagactc agacacacag 2280
tcagtgtcag gccatggaca ggctggtcac catcagcaga gccaccaaga gtccgcacgt 2340
gaccggtcag gggaaaggtc tcgacgttca gggtctttcc tctaccaggt gagcactcat 2400
aaacagtctg agtcctccca tggatggaca gggcccagca ctggagtaag acaaggatcc 2460
caccatgagc aggcacgaga caactccagg cactcagcat cccaagatgg tcaggacacc 2520
attcgtggac acccggggtc aagcagaaga ggaaggcagg ggtcccacca cgagcaatcg 2580
gtagataggt ctggacactc agggtcccat cacagccaca ccacatccca gggaaggtct 2640
gatgcctccc gtgggcagtc aggatccaga agtgcaagca gaacaacacg taatgaggaa 2700
caatcaagag acggctccag gcactcaggg tcacgtcacc atgaagcttc ctctcatgcc 2760
gacatctcta gacactcaca ggcaggccag ggacaatcag aggggtccag gacaagcagg 2820
cgccagggat ccagtgttag ccaggacagt gacagtgagg gacattcaga agactctgag 2880
aggtggtctg ggtctgcttc cagaaaccat cgtggatctg ctcaggagca gtcaagacat 2940
ggctccagac accccaggtc ccatcacgaa gacagagccg gtcacgggca ctctgcagac 3000
agctccagac aatcaggaac tcctcacgca gagacttcct ctggtggaca ggctgcgtca 3060
tcccatgaac aggcaagatc aagtccagga gaaagacacg gatcccgcca ccagcagtca 3120
gcagacagct ccagacactc aggcattccg cgcagacaag cttcatctgc agtcagagac 3180
agtggacact gggggtccag tggtagtcag gccagtgata gtgagggaca ttcagaggag 3240
tcagacacac agtcagtgtc aggccatgga caggatgggc cccatcagca gagccaccaa 3300
gagtccgcac gtgactggtc agggggaagg tctggacgtt cagggtcttt catctaccag 3360
gtgagcactc atgaacagtc tgagtctgcc catgggcgga ccaggaccag cactggacga 3420
agacaaggat cccaccacga gcaggcacga gacagctcca ggcactcagc gtcccaagag 3480
ggtcaggaca ccattcgtgc acacccgggg tcaaggagag gaggaaggca gggatcccac 3540
catgagcaat cggtagatag atctggacac tcagggtccc atcacagcca caccacatcc 3600
cagggaaggt ctgatgcctc ccatgggcag tcaggatcca gaagtgcaag cagacaaact 3660
cgtaaggaca aacaatcagg agacggctcc aggcactcag ggtcacgtca ccatgaagct 3720
gcctcttggg ctgacagctc tagacactca caggtgggac aggaacaatc atcggggtcc 3780
aggacaagca ggcaccaggg atccagtgtt agccaggaca gtgacagtga gagacactca 3840
gacgactccg agaggttgtc tgggtctgct tccagaaacc atcatggatc ttctcgggag 3900
cagtcaagag atggctccag acaccctggg ttccatcaag aagacagagc cagtcacggg 3960
cactctgcag acagctccag acaatcaggc actcatcaca cagagtcttc ctctcatgga 4020
caggctgtgt catcccatga acaggcaaga tcaagtccag gagaaagaca tggatcccgc 4080
caccagcagt cagcagacag ctccagacac tcaggcattg ggcacagaca agcttcatct 4140
gcagtcagag acagtggaca ccgagggtcc agtggtagtc aggtcactaa cagtgaggga 4200
cattcagaag actcagacac acagtcagtg tcagcccacg gacaagctgg gccccatcag 4260
cagagccaca aagagtccgc acgtggccag tcaggggaaa gctctggacg ttcaaggtct 4320
ttcctctacc aggtgagctc tcatgaacag tctgagtcca cacacggaca gactgcaccc 4380
agcactggag gaagacaagg atcccgccat gagcaggcac gaaacagctc taggcactca 4440
gcatcccaag acggtcagga caccattcgt ggacacccgg ggtcaagcag aggaggaagg 4500
cagggatcct accacgagca atcagtagat aggtctggac actcagggta ccatcacagc 4560
cacaccacac cccagggaag gtctgatgcc tcccatgggc agtcaggacc cagaagtgca 4620
agcaggcaaa caagaaatga ggaacaatca ggagacggct ccaggcactc agggtcacgt 4680
caccatgaac cttccactcg ggccggcagc tctagacact cacaggtggg ccagggagaa 4740
tcagcggggt ccaagacaag caggcgccag ggatccagtg ttagtcagga cagggacagt 4800
gagggacact cagaagactc tgagaggcgg tctgagtcgg cttccagaaa ccattatgga 4860
tctgctcggg agcagtcaag acatggctcc aggaacccca ggtcccatca agaagataga 4920
gccagtcatg ggcactctgc agagagctcc agacaatcag gcactcgtca tgcagagact 4980
tcctctggtg gacaggctgc atcatcccag gaacaggcaa ggtcaagtcc aggagaaaga 5040
catggatccc gccaccagca gtcagcagac agctccacag actcaggcac tgggcgcaga 5100
caagattcat ctgtagtcgg agacagtgga aaccgagggt ccagtggtag ccaggccagt 5160
gacagcgagg gacactcaga agagtcagac acacagtcag tgtcagccca cggacaggct 5220
gggccccatc agcagagcca ccaagagtcc acacgtggcc agtcagggga aaggtctgga 5280
cgttcagggt ctttcctcta ccaggtgagc actcatgaac agtctgagtc cgcccatgga 5340
cgcacagggc ccagcactgg aggaagacaa agatcccgcc acgagcaggc acgagacagc 5400
tccaggcact cagcgtccca agagggtcag gacaccattc gtggacaccc agggtcaagc 5460
agaggaggaa ggcagggatc ccactatgag caatcggtag atagttctgg acactcaggg 5520
tctcatcaca gccacaccac gtcccaggaa aggtctgatg tctcccgtgg gcagtcagga 5580
tccagaagtg tcagcagaca aacacgtaat gagaaacaat caggagacgg ctccaggcac 5640
tcagggtcgc gtcaccatga agcttcctct cgggccgaca gctctagaca ctcgcaggtg 5700
ggccagggac aatcatcagg gcccaggaca agcaggaacc agggatccag tgttagccag 5760
gacagtgaca gtcagggaca ctcagaagac tctgagaggt ggtctgggtc tgcttccaga 5820
aaccatcttg gatctgcttg ggagcagtca agagatggct ccagacaccc tgggtcccat 5880
cacgaagaca gagccggtca cgggcactct gcagacagct ccagacaatc aggcactcgt 5940
cacacagagt cttcctctcg tggacaggct gcgtcatccc atgaacaggc aagatcaagt 6000
gcaggagaaa gacatggatc ccaccaccag ctccagtcag cagacagctc cagacactca 6060
ggcattgggc atggacaagc ttcatctgca gtcagagaca gtggacaccg agggtacagt 6120
ggtagtcagg ccagtgacag tgagggacat tcagaagact cagacacaca gtcagtgtca 6180
gcacagggaa aagctgggcc ccatcagcag agccacaaag agtccgcacg tggccagtca 6240
ggggaaagct ctggacgttc agggtctttc ctctaccagg tgagcactca tgaacagtct 6300
gagtccaccc atggacagtc tgcgcccagc actggaggaa gacaaggatc ccattatgat 6360
caggcacaag acagctccag gcactcagca tcccaagagg gtcaggacac cattcgtgga 6420
cacccggggc caagcagagg aggaagacag gggtcccacc aagagcaatc ggtagatagg 6480
tctggacact cagggtctca tcacagccac accacatccc agggaaggtc tgatgcctcc 6540
cgtgggcagt caggatccag aagtgcaagc agaaaaacat atgacaagga acaatcagga 6600
gatggctcta ggcactcagg gtcgcatcat catgaagctt cctcttgggc cgacagctct 6660
agacactcac tggtgggcca gggacaatca tcagggccca ggacaagcag gccccgggga 6720
tccagtgtta gccaggacag tgacagtgag ggacactcag aagattctga gaggcggtct 6780
gggtctgcgt ccagaaacca tcatggatct gctcaggagc agtcaagaga tggctccaga 6840
caccccaggt cccatcacga agacagagcc ggtcatgggc actctgcaga gagctccaga 6900
caatcaggca ctcatcatgc agagaattcc tctggtggac aggctgcatc atcccatgaa 6960
caggcaagat caagtgcagg agagagacac ggatcccacc accagcagtc agcagacagc 7020
tccagacact caggcattgg gcacggacaa gcttcatctg cagtcagaga cagtggacac 7080
cgagggtcca gtggtagtca ggccagtgac agtgagggac attcagaaga ctcagacaca 7140
cagtcagtgt cagcccacgg acaggctggg ccccatcagc agagccacca agagtccaca 7200
cgtggccggt cagcaggaag gtctggacgt tcagggtctt tcctctacca ggtgagcact 7260
catgaacagt ctgagtccgc ccatggacgg accgggacca gcactggagg aagacaagga 7320
tcccaccaca agcaggcacg agacagctcc aggcactcaa cgtcccaaga gggtcaggac 7380
accattcatg gacacccggg gtcaagcagt ggaggaaggc agggatccca ctacgagcaa 7440
ttggtagata gatctggaca ctcagggtct catcacagcc acaccacatc ccagggaagg 7500
tctgatgcct cccatgggca ctcaggatcc agaagtgcaa gcagacaaac tcgtaacgat 7560
gaacaatcag gagacggctc caggcactca gggtcgcgtc accatgaagc ttcctctcgg 7620
gccgacagct ctggacactc gcaggtgggc cagggacaat cagaggggcc caggacaagc 7680
aggaactggg gatccagttt tagccaggac agtgacagtc agggacactc agaagactct 7740
gagaggtggt ctgggtctgc ttccagaaac catcatggat ctgctcagga gcagctaaga 7800
gatggctcca gacaccccag gtcccatcaa gaagacagag ctggtcatgg gcactctgca 7860
gacagctcca gacaatcagg cactcgtcac acacagactt cctctggtgg acaggctgca 7920
tcatcccatg aacaggcaag atcaagtgca ggagaaagac atggatccca ccaccagcag 7980
tcagcagaca gctccagaca ctcaggcatt gggcacggac aagcttcatc tgcagtcaga 8040
gacagtggac accgagggta cagtggtagt caggccagtg acaatgaggg acattcagaa 8100
gactcagaca cacagtcagt gtcagcccac ggacaggctg ggtcccatca gcagagccac 8160
caagagtccg cacgtggccg gtcaggggaa acgtctggac attcaggatc tttcctctac 8220
caggtgagca ctcatgaaca gtctgagtcc tcccatggat ggacggggcc cagcactaga 8280
ggaagacaag gatcccgcca tgagcaggca caagacagct ccaggcactc agcatcccaa 8340
gacggtcagg acaccattcg tggacacccg gggtcaagca gaggaggaag gcaggggtac 8400
caccacgagc attcggtaga tagctctgga cactcagggt cccatcacag ccacaccaca 8460
tcccagggaa ggtctgatgc ctcccgtggg cagtcaggat ccagaagtgc aagcagaaca 8520
acacgtaatg aggaacaatc aggagacggc tccaggcact cagggtcgcg tcaccatgaa 8580
gcttccactc atgccgacat ctctagacac tcacaggcag tccagggaca atcagagggg 8640
tccaggagaa gcaggcgcca gggatccagt gtgagccagg acagtgacag tgagggacat 8700
tcagaagact ctgagaggtg gtctgggtct gcttccagaa accatcatgg atctgctcag 8760
gagcagctaa gagatggctc cagacacccc aggtcccatc aagaagacag agctggtcat 8820
gggcactctg cagacagctc cagacaatca ggcactcgtc acacacagac ttcctctggt 8880
ggacaggctg catcatccca tgaacaggca agatcaagtg caggagaaag acatggatcc 8940
caccaccagc agtcagcaga cagctccaga cactcaggca ttgggcacgg acaagcttca 9000
tctgcagtca gagacagtgg acaccgaggg tacagtggta gtcaggccag tgacaatgag 9060
ggacattcag aagactcaga cacacagtca gtgtcagccc acggacaggc tgggtcccat 9120
cagcagagcc accaagagtc cgcacgtggc cggtcagggg aaacgtctgg acattcagga 9180
tctttcctct accaggtgag cactcatgaa cagtctgagt cctcccatgg atggacgggg 9240
cccagcacta gaggaagaca aggatcccgc catgagcagg cacaagacag ctccaggcac 9300
tcagcatccc aatacggtca ggacaccatt cgtggacacc cggggtcaag cagaggagga 9360
aggcaggggt accaccacga gcattcggta gatagctctg gacactcagg gtcccatcac 9420
agccacacca catcccaggg aaggtctgat gcctcccgtg ggcagtcagg atccagaagt 9480
gcaagcagaa caacacgtaa tgaggaacaa tcaggagaca gctccaggca ctcagtgtca 9540
cgtcaccatg aagcttccac tcatgccgac atctctagac actcacaggc agtccaggga 9600
caatcagagg ggtccaggag aagcaggcgc cagggatcca gtgtgagcca ggacagtgac 9660
agtgagggac attcagaaga ctctgagagg tggtctgggt ctgcttccag aaaccatcgt 9720
ggatctgttc aggagcagtc aaggcacggc tccagacacc ccaggtccca tcacgaagac 9780
agagccggtc acgggcactc tgcagaccgc tccagacaat caggcactcg tcacgcagag 9840
acttcctctg gtggacaggc tgcatcatcc catgaacagg caagatcaag tccaggagag 9900
agacacggat cccgccacca gcagtcagca gacagctcca gacactcagg cattccgcgt 9960
ggacaagctt catctgcagt cagagacagt agacactggg ggtccagtgg tagtcaggcc 10020
agtgatagtg agggacattc agaagagtca gacacacagt cagtgtcagg ccatggacag 10080
gctgggcccc atcagcagag ccaccaagag tccgcacgtg accggtcagg gggaaggtct 10140
ggacgttcag ggtctttcct ctaccaggtg agcactcatg aacagtctga gtctgcccat 10200
gggcggacca ggaccagcac tggacgaaga caaggatccc accacgagca ggcacgagac 10260
agctccaggc actcagcgtc ccaagagggt caggacacca ttcgtggaca cccggggtca 10320
agcagaagag gaaggcaggg atcccactac gagcaatcgg tagataggtc tggacactca 10380
gggtcccatc acagccacac cacatcccag ggaaggtctg atgcctcccg tgggcagtca 10440
ggatccagaa gtgccagcag acaaactcgt aatgacgaac aatcaggaga tggctccagg 10500
cactcatggt cgcatcacca tgaagcttcc actcaggcgg acagctctag acactcacag 10560
tccggccagg gacaatcagc ggggcccagg acaagcagga accagggatc cagtgttagc 10620
caggacagtg acagtcaggg acactcagaa gactctgaga ggtggtctgg gtctgcttcc 10680
agaaaccatc gtggatctgc tcaggagcag tcaagagatg gctccagaca ccccacgtcc 10740
catcacgaag acagagccgg tcacgggcac tctgcagaga gctccagaca atcaggcact 10800
catcatgcag agaattcctc tggtggacag gctgcatcat cccatgaaca ggcaagatca 10860
agtgcaggag agagacatgg atcccaccac cagcagtcag cagacagctc cagacactca 10920
ggcattgggc acggacaagc ttcatctgca gtcagagaca gtggacaccg agggtccagt 10980
ggtagtcagg ccagtgacag tgagggacat tcagaagact cagacacaca gtcagtgtca 11040
gcccacggac aggctgggcc ccatcagcag agccaccaag agtccacacg tggccggtca 11100
gcaggaaggt ctggacgttc agggtctttc ctctaccagg tgagcactca tgaacagtct 11160
gagtctgccc atggacgggc tgggcccagt actggaggaa gacaaggatc ccgccacgag 11220
caggcacgag acagctccag gcactcagcg tcccaagagg gtcaggacac cattcgtgga 11280
cacccggggt caaggagagg aggaagacag ggatcctacc acgagcaatc ggtagatagg 11340
tctggacact cagggtccca tcacagccac accacatccc agggaaggtc tgatgcctcc 11400
catgggcagt caggatccag aagtgcaagc agagaaacac gtaatgagga acagtcagga 11460
gacggctcca ggcactcagg gtcgcgtcac catgaagctt ccactcaggc tgacagctct 11520
agacactcac agtccggcca gggtgaatca gcggggtcca ggagaagcag gcgccaggga 11580
tccagtgtta gccaggacag tgacagtgag gcatacccag aggactctga gaggcgatct 11640
gagtctgctt ccagaaacca tcatggatct tctcgggagc agtcaagaga tggctccaga 11700
caccccggat cctctcaccg cgatacagcc agtcatgtac agtcttcacc tgtacagtca 11760
gactctagta ccgctaagga acatggtcac tttagtagtc tttcacaaga ttctgcgtat 11820
cactcaggaa tacagtcacg tggcagtcct cacagttcta gttcttatca ttatcaatct 11880
gagggcactg aaaggcaaaa aggtcaatca ggtttagttt ggagacatgg cagctatggt 11940
agtgcagatt atgattatgg tgaatccggg tttagacact ctcagcacgg aagtgttagt 12000
tacaattcca atcctgttgt tttcaaggaa agatctgata tctgtaaagc aagtgcgttt 12060
ggtaaagatc atccaaggta ttatgcaacg tatattaata aggacccagg tttatgtggc 12120
cattctagtg atatatcgaa acaactggga tttagtcagt cacagagata ctattactat 12180
gagtaa 12186
<210> 37
<211> 12186
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 37
atgtctacac tgctggaaaa catcttcgcc atcatcaacc tgttcaagca gtacagcaag 60
aaggacaaga acaccgacac actgagcaag aaagagctga aagaactgct cgagaaagag 120
ttccggcaga tcctgaagaa ccccgacgat cccgatatgg tggacgtgtt catggaccac 180
ctggacatcg accacaacaa gaagatcgac ttcaccgagt ttctgctgat ggtgttcaag 240
ctggcccagg cctactacga gagcaccaga aaagagaacc tgcctatcag cggccacaag 300
cacagaaagc acagccacca cgacaagcac gaggacaaca agcaagaaga gaacaaagag 360
aatcggaagc ggcccagcag cctggaaaga cggaacaaca gaaagggcaa caagggcaga 420
agcaagagcc ctagagagac aggcggcaag agacacgaga gcagctccga gaagaaagag 480
agaaagggct acagccccac acacagagag gaagagtacg gcaagaacca ccacaacagc 540
agcaaaaaag agaagaacaa gaccgagaac acccggctgg gcgacaatag aaagagactg 600
agcgagcggc tggaagagaa agaggacaac gaggaaggcg tgtacgacta cgagaatacc 660
ggccggatga cccagaagtg gattcagtct ggccacattg ccacctacta caccatccag 720
gacgaggcct acgacaccac cgatagcctg ctggaagaaa acaagatcta cgagcggagc 780
agaagcagcg acggcaagag cagcagccaa gtgaacagaa gccggcacga gaacacaagc 840
caggtgccac tgcaagagag ccggacaaga aagcggagag gcagcagagt gtcccaggat 900
agagatagcg agggccacag cgaggatagc gagagacatt ctggcagcgc cagcagaaat 960
caccacggat ctgcctggga gcagagcaga gatggctcta gacaccctag aagccacgac 1020
gaggatagag cctctcacgg ccactctgcc gattctagca gacagtctgg caccagacac 1080
gccgagacaa gctctagagg acagacagcc agctctcacg agcaggctag atcttcccca 1140
ggcgaaagac acggctctgg acatcagcag tctgccgata gttctagaca cagcgccaca 1200
ggcagaggac aggcctcttc tgctgtgtcc gatagaggcc acagaggcag ctctggaagc 1260
caggcctctg attctgaggg ccactccgag aacagcgata cccagtctgt gtctggacac 1320
ggcaaagccg gactgagaca gcagagccac caagagagca ctagaggcag aagcggcgag 1380
agaagcggca gatctggcag ctctctgtac caggtgtcca cacacgaaca gcctgatagc 1440
gcccacggca gaactggaac atctactggt ggcagacagg gctctcacca cgaacaggcc 1500
agagattctt ccagacactc cgccagccaa gaaggccagg ataccattag aggacacccc 1560
ggatctagca gaggcggaag gcagggatct catcatgagc agtccgtgaa cagatccggc 1620
catagcggaa gccaccacag ccacacaaca tcccagggaa gatccgatgc cagccacggc 1680
caatctggaa gcagaagcgc ctccagacag accagaaatg aggaacagag cggcgacggc 1740
acaaggcaca gcggatctag acatcacgaa gccagcagcc aggccgatag cagcagacac 1800
tctcaagttg gccagggcca gtctagcggc cccagaacat ctagaaatca gggcagctcc 1860
gtgtctcagg actccgatag tcagggccat tctgaggatt ctgagcgttg gagcggcagc 1920
gcctctagaa accatcatgg ctctgcccaa gagcagtctc gcgacggaag cagacatcca 1980
cgcagccacc atgaagatag agccggccat ggacatagcg ccgacagctc tagaaagagc 2040
ggaaccagac acacccagaa ctcctctagc ggacaggccg catcttcaca tgagcaggca 2100
agaagctctg ccggcgaaag gcatggttcc agacatcagc tgcagagcgc cgactcttct 2160
agacattccg gaacaggaca tggccaggcc agcagcgctg ttagagattc tggccataga 2220
ggctcaagcg gctctcaggc caccgattcc gaaggacact ccgaagattc tgacacccag 2280
agtgtctctg gccacggaca ggcaggacat caccagcagt ctcaccaaga gtccgccaga 2340
gatagatctg gcgagagatc cagaagatcc ggcagcttcc tgtatcaagt ctctacccac 2400
aagcagagcg agtctagcca cggctggaca ggaccttcta caggcgttag acagggcagt 2460
caccatgagc aagcccggga caattctagg catagcgcct ctcaggacgg ccaggacact 2520
ataagaggcc atcctggctc tagccgcaga ggtagacagg gaagccatca cgaacagtct 2580
gtggatagaa gcggccattc cggcagccat cactctcaca caactagcca ggggagatct 2640
gacgcatcta gaggccagtc tggatctaga agcgccagcc ggaccactag gaacgaggaa 2700
cagtctagag atggcagcag gcactccggc agtagacatc atgaggcctc tagccatgcc 2760
gacatctcaa gacattctca ggccggacag ggccagagcg aaggctctag aacatctcgg 2820
agacagggat ctagcgtcag ccaggacagc gacagcgagg ggcattctga agatagcgaa 2880
cgttggagtg gctccgcctc tcggaatcat agaggaagcg cccaagaaca gagcagacac 2940
ggatcaaggc accctcgctc acaccatgag gaccgtgctg gtcatggaca ttccgctgat 3000
tcctctaggc agagcggcac acctcacgcc gaaacatcta gcggaggaca agccgctagc 3060
agccatgaac aagctagaag ctctcctggg gagagacatg gaagtagaca ccagcagagc 3120
gctgatagca gccggcattc tggaatccct agaaggcagg ctagctccgc cgtcagagat 3180
tccggacatt ggggttctag tggttcccag gctagcgact ctgaagggca cagcgaagag 3240
tccgatacac agagcgttag cggacatgga caggatggac ctcaccaaca aagccatcaa 3300
gaatctgcta gagattggag cggaggaaga tctgggagaa gcggaagctt catctaccaa 3360
gtttcaaccc acgagcaatc cgagtccgct cacggaagaa ccagaacaag caccggcaga 3420
aggcaaggtt cccatcacga gcaagccaga gactctagcc ggcactctgc ctctcaagag 3480
ggccaagata caatcagggc tcaccccggt agtagaagag gcggtcgaca ggggtcacat 3540
catgaacaaa gcgtggacag atctggacac agcggctccc accactctca taccacatct 3600
caaggccgct ccgacgcctc tcatggtcaa tctgggtcta gatctgccag caggcagacc 3660
cggaaagata agcaatctgg cgacggctcc agacatagtg gaagcaggca tcatgaagcc 3720
gccagctggg ctgatagctc taggcattct caagtgggac aagagcaaag ctccggcagc 3780
aggacaagca gacaccaggg aagctctgtg tcccaagaca gcgattccga gcggcattcc 3840
gatgactctg agagactgtc cggaagcgca tcccggaatc accatggaag cagccgggaa 3900
caaagtcgcg acggttcaag acacccaggc ttccatcaag aggatagggc tagtcacggt 3960
cacagcgctg attctagtag gcagtccgga actcaccaca ccgaatctag cagtcacggc 4020
caggctgtgt cctctcatga acaggctcgt tctagccctg gcgaacggca cggatctcga 4080
caccaacaat cagccgactc cagcagacat agcggcattg gacacagaca ggcatcctct 4140
gccgttagag acagcggaca tagagggtcc tctggctccc aagtgacaaa ctcagagggg 4200
cactcagagg attccgacac acagtcagtg tctgcccatg gccaagctgg accacaccag 4260
caatcccaca aagaaagtgc caggggacag agcggagagt ccagcggcag gtctagaagt 4320
ttcctttacc aagtgtccag tcatgagcaa tctgagagca cccacggcca gacagcccct 4380
tctaccggcg gcagacaagg gtctagacac gaacaagccc ggaactcctc aaggcattct 4440
gctagccagg acggacaaga cacaatccgg ggacatcctg gtagttcacg cggaggcagg 4500
caggggtcct accatgaaca atcagtggat cggagcggac acagtggcta ccatcatagc 4560
catacaaccc ctcagggacg ctctgatgct tctcatgggc agtcaggccc aagaagtgct 4620
tcccggcaga ctcggaatga agaacaaagc ggagatggct cccggcacag tggatcacgc 4680
catcatgaac catctaccag agccggcagc tccaggcata gccaagttgg acaaggcgag 4740
agcgccggct ccaaaaccag tcgtagacaa ggctccagcg tttcccagga tcgggacagt 4800
gaaggccact ctgaggactc cgagagaaga agcgagtccg cctcaagaaa tcattacggc 4860
agcgctagag agcagtcccg gcacggttct aggaacccca gaagtcacca agaggacaga 4920
gccagtcatg gccacagtgc tgaaagttct cgccagtccg gcactaggca tgccgaaacc 4980
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catggttcta ggcaccaaca gtctgctgac agcagcacag atagcggaac aggcagacgg 5100
caggatagct ctgttgtcgg cgatagcggc aataggggca gtagtggatc tcaggcttct 5160
gacagcgaag gccatagcga agaaagcgac actcagagcg tgtccgcaca cggtcaagca 5220
ggccctcatc aacaatcaca ccaagaatcc acacggggac agtccgggga acgtagcgga 5280
cgttctggga gttttctcta tcaagtgtca acgcatgaac agtccgagag tgcccatgga 5340
agaaccggac ctagtactgg tggaaggcag aggtccagac atgaacaggc cagggacagc 5400
agcagacatt cagcctctca agaaggacag gacacgattc gcggccatcc gggaagtagt 5460
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tcaggttcaa ggcaccatga agctagcagc agagccgatt cctccaggca ctcacaagtc 5700
ggacagggac aaagcagcgg ccctaggact tccagaaacc agggatcatc cgttagccaa 5760
gacagtgact cccaggggca tagtgaagat tccgaacgtt ggagcggatc tgcctccaga 5820
aatcacctgg gaagcgcttg ggagcaatca agagatggtt ctcggcatcc cggctctcat 5880
cacgaggaca gagcaggaca tggacactcc gcagatagct ccagacagag cggcactaga 5940
cataccgaga gcagttcaag aggccaggcc gcaagttcac acgaacaggc taggtcctct 6000
gcaggcgaga gacatggcag ccaccatcaa ctgcagtccg ctgactcatc ccgccactct 6060
ggaattggac atggtcaagc ctccagcgca gtccgcgatt ctgggcacag aggatattct 6120
ggctcacaag cctccgactc agagggacat agcgaggact ctgatacaca gtctgtcagc 6180
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ggcgaaagta gcggaagaag tgggagcttt ctgtaccaag tttctacaca tgagcagagt 6300
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gagggcactg agcggcagaa aggacaatcc ggacttgtgt ggcggcacgg ctcttatggc 11940
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cactcctccg atatcagcaa gcagctggga ttttcccaga gccagcggta ctactactac 12180
gaatga 12186
<210> 38
<211> 7176
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
atgaccgacc tcttgagaag tgttgtcacc gtaattgatg ttttctacaa atacaccaag 60
caagatgggg agtgtggcac actgagcaag ggtgaactaa aggaacttct ggagaaagag 120
cttcatccag ttctgaagaa cccagatgat ccagacacag tggatgtcat catgcatatg 180
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ctgactatgg cctgcaacaa ggtcctcagc aaagaatact gcaaagcttc agggtcaaag 300
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gacagcactg caaacaagca actgtctaga cattga 7176
<210> 39
<211> 4061
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Met Ser Thr Leu Leu Glu Asn Ile Phe Ala Ile Ile Asn Leu Phe Lys
1 5 10 15
Gln Tyr Ser Lys Lys Asp Lys Asn Thr Asp Thr Leu Ser Lys Lys Glu
20 25 30
Leu Lys Glu Leu Leu Glu Lys Glu Phe Arg Gln Ile Leu Lys Asn Pro
35 40 45
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Leu Ala Gln Ala Tyr Tyr Glu Ser Thr Arg Lys Glu Asn Leu Pro Ile
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100 105 110
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115 120 125
Glu Arg Arg Asn Asn Arg Lys Gly Asn Lys Gly Arg Ser Lys Ser Pro
130 135 140
Arg Glu Thr Gly Gly Lys Arg His Glu Ser Ser Ser Glu Lys Lys Glu
145 150 155 160
Arg Lys Gly Tyr Ser Pro Thr His Arg Glu Glu Glu Tyr Gly Lys Asn
165 170 175
His His Asn Ser Ser Lys Lys Glu Lys Asn Lys Thr Glu Asn Thr Arg
180 185 190
Leu Gly Asp Asn Arg Lys Arg Leu Ser Glu Arg Leu Glu Glu Lys Glu
195 200 205
Asp Asn Glu Glu Gly Val Tyr Asp Tyr Glu Asn Thr Gly Arg Met Thr
210 215 220
Gln Lys Trp Ile Gln Ser Gly His Ile Ala Thr Tyr Tyr Thr Ile Gln
225 230 235 240
Asp Glu Ala Tyr Asp Thr Thr Asp Ser Leu Leu Glu Glu Asn Lys Ile
245 250 255
Tyr Glu Arg Ser Arg Ser Ser Asp Gly Lys Ser Ser Ser Gln Val Asn
260 265 270
Arg Ser Arg His Glu Asn Thr Ser Gln Val Pro Leu Gln Glu Ser Arg
275 280 285
Thr Arg Lys Arg Arg Gly Ser Arg Val Ser Gln Asp Arg Asp Ser Glu
290 295 300
Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg His Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn
305 310 315 320
His His Gly Ser Ala Trp Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Pro
325 330 335
Arg Ser His Asp Glu Asp Arg Ala Ser His Gly His Ser Ala Asp Ser
340 345 350
Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Ala Glu Thr Ser Ser Arg Gly Gln
355 360 365
Thr Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg His
370 375 380
Gly Ser Gly His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Thr
385 390 395 400
Gly Arg Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Ser Asp Arg Gly His Arg Gly
405 410 415
Ser Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asn Ser
420 425 430
Asp Thr Gln Ser Val Ser Gly His Gly Lys Ala Gly Leu Arg Gln Gln
435 440 445
Ser His Gln Glu Ser Thr Arg Gly Arg Ser Gly Glu Arg Ser Gly Arg
450 455 460
Ser Gly Ser Ser Leu Tyr Gln Val Ser Thr His Glu Gln Pro Asp Ser
465 470 475 480
Ala His Gly Arg Thr Gly Thr Ser Thr Gly Gly Arg Gln Gly Ser His
485 490 495
His Glu Gln Ala Arg Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu Gly
500 505 510
Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly Arg Gln
515 520 525
Gly Ser His His Glu Gln Ser Val Asn Arg Ser Gly His Ser Gly Ser
530 535 540
His His Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly
545 550 555 560
Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Gln Thr Arg Asn Glu Glu Gln
565 570 575
Ser Gly Asp Gly Thr Arg His Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala Ser
580 585 590
Ser Gln Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gln Val Gly Gln Gly Gln Ser
595 600 605
Ser Gly Pro Arg Thr Ser Arg Asn Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp
610 615 620
Ser Asp Ser Gln Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser Gly Ser
625 630 635 640
Ala Ser Arg Asn His His Gly Ser Ala Gln Glu Gln Ser Arg Asp Gly
645 650 655
Ser Arg His Pro Arg Ser His His Glu Asp Arg Ala Gly His Gly His
660 665 670
Ser Ala Asp Ser Ser Arg Lys Ser Gly Thr Arg His Thr Gln Asn Ser
675 680 685
Ser Ser Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Ala
690 695 700
Gly Glu Arg His Gly Ser Arg His Gln Leu Gln Ser Ala Asp Ser Ser
705 710 715 720
Arg His Ser Gly Thr Gly His Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg Asp
725 730 735
Ser Gly His Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala Thr Asp Ser Glu Gly
740 745 750
His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Gly His Gly Gln Ala
755 760 765
Gly His His Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Ala Arg Asp Arg Ser Gly
770 775 780
Glu Arg Ser Arg Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr His
785 790 795 800
Lys Gln Ser Glu Ser Ser His Gly Trp Thr Gly Pro Ser Thr Gly Val
805 810 815
Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ala Arg Asp Asn Ser Arg His Ser
820 825 830
Ala Ser Gln Asp Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser
835 840 845
Arg Arg Gly Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ser Val Asp Arg Ser
850 855 860
Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg Ser
865 870 875 880
Asp Ala Ser Arg Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Thr Thr
885 890 895
Arg Asn Glu Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Ser Gly Ser Arg
900 905 910
His His Glu Ala Ser Ser His Ala Asp Ile Ser Arg His Ser Gln Ala
915 920 925
Gly Gln Gly Gln Ser Glu Gly Ser Arg Thr Ser Arg Arg Gln Gly Ser
930 935 940
Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Glu
945 950 955 960
Arg Trp Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His Arg Gly Ser Ala Gln Glu
965 970 975
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980 985 990
Ala Gly His Gly His Ser Ala Asp Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr Pro
995 1000 1005
His Ala Glu Thr Ser Ser Gly Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln
1010 1015 1020
Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg His Gly Ser Arg His Gln Gln Ser
1025 1030 1035 1040
Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Pro Arg Arg Gln Ala Ser Ser
1045 1050 1055
Ala Val Arg Asp Ser Gly His Trp Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala Ser
1060 1065 1070
Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Glu Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Gly
1075 1080 1085
His Gly Gln Asp Gly Pro His Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Ala Arg
1090 1095 1100
Asp Trp Ser Gly Gly Arg Ser Gly Arg Ser Gly Ser Phe Ile Tyr Gln
1105 1110 1115 1120
Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu Ser Ala His Gly Arg Thr Arg Thr
1125 1130 1135
Ser Thr Gly Arg Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ala Arg Asp Ser
1140 1145 1150
Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile Arg Ala His
1155 1160 1165
Pro Gly Ser Arg Arg Gly Gly Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ser
1170 1175 1180
Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr Ser
1185 1190 1195 1200
Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala
1205 1210 1215
Ser Arg Gln Thr Arg Lys Asp Lys Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg His
1220 1225 1230
Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala Ala Ser Trp Ala Asp Ser Ser Arg
1235 1240 1245
His Ser Gln Val Gly Gln Glu Gln Ser Ser Gly Ser Arg Thr Ser Arg
1250 1255 1260
His Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Glu Arg His Ser
1265 1270 1275 1280
Asp Asp Ser Glu Arg Leu Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His His Gly
1285 1290 1295
Ser Ser Arg Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Pro Gly Phe His
1300 1305 1310
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1315 1320 1325
Ser Gly Thr His His Thr Glu Ser Ser Ser His Gly Gln Ala Val Ser
1330 1335 1340
Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg His Gly Ser Arg
1345 1350 1355 1360
His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His Arg
1365 1370 1375
Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg Asp Ser Gly His Arg Gly Ser Ser Gly
1380 1385 1390
Ser Gln Val Thr Asn Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln
1395 1400 1405
Ser Val Ser Ala His Gly Gln Ala Gly Pro His Gln Gln Ser His Lys
1410 1415 1420
Glu Ser Ala Arg Gly Gln Ser Gly Glu Ser Ser Gly Arg Ser Arg Ser
1425 1430 1435 1440
Phe Leu Tyr Gln Val Ser Ser His Glu Gln Ser Glu Ser Thr His Gly
1445 1450 1455
Gln Thr Ala Pro Ser Thr Gly Gly Arg Gln Gly Ser Arg His Glu Gln
1460 1465 1470
Ala Arg Asn Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Asp Gly Gln Asp Thr
1475 1480 1485
Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly Arg Gln Gly Ser Tyr
1490 1495 1500
His Glu Gln Ser Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Tyr His His Ser
1505 1510 1515 1520
His Thr Thr Pro Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly Gln Ser Gly
1525 1530 1535
Pro Arg Ser Ala Ser Arg Gln Thr Arg Asn Glu Glu Gln Ser Gly Asp
1540 1545 1550
Gly Ser Arg His Ser Gly Ser Arg His His Glu Pro Ser Thr Arg Ala
1555 1560 1565
Gly Ser Ser Arg His Ser Gln Val Gly Gln Gly Glu Ser Ala Gly Ser
1570 1575 1580
Lys Thr Ser Arg Arg Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp Arg Asp Ser
1585 1590 1595 1600
Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Arg Ser Glu Ser Ala Ser Arg
1605 1610 1615
Asn His Tyr Gly Ser Ala Arg Glu Gln Ser Arg His Gly Ser Arg Asn
1620 1625 1630
Pro Arg Ser His Gln Glu Asp Arg Ala Ser His Gly His Ser Ala Glu
1635 1640 1645
Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Ala Glu Thr Ser Ser Gly Gly
1650 1655 1660
Gln Ala Ala Ser Ser Gln Glu Gln Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg
1665 1670 1675 1680
His Gly Ser Arg His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Thr Asp Ser Gly
1685 1690 1695
Thr Gly Arg Arg Gln Asp Ser Ser Val Val Gly Asp Ser Gly Asn Arg
1700 1705 1710
Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Glu
1715 1720 1725
Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Ala His Gly Gln Ala Gly Pro His Gln
1730 1735 1740
Gln Ser His Gln Glu Ser Thr Arg Gly Gln Ser Gly Glu Arg Ser Gly
1745 1750 1755 1760
Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu
1765 1770 1775
Ser Ala His Gly Arg Thr Gly Pro Ser Thr Gly Gly Arg Gln Arg Ser
1780 1785 1790
Arg His Glu Gln Ala Arg Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu
1795 1800 1805
Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly Arg
1810 1815 1820
Gln Gly Ser His Tyr Glu Gln Ser Val Asp Ser Ser Gly His Ser Gly
1825 1830 1835 1840
Ser His His Ser His Thr Thr Ser Gln Glu Arg Ser Asp Val Ser Arg
1845 1850 1855
Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Val Ser Arg Gln Thr Arg Asn Glu Lys
1860 1865 1870
Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg His Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala
1875 1880 1885
Ser Ser Arg Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gln Val Gly Gln Gly Gln
1890 1895 1900
Ser Ser Gly Pro Arg Thr Ser Arg Asn Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln
1905 1910 1915 1920
Asp Ser Asp Ser Gln Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser Gly
1925 1930 1935
Ser Ala Ser Arg Asn His Leu Gly Ser Ala Trp Glu Gln Ser Arg Asp
1940 1945 1950
Gly Ser Arg His Pro Gly Ser His His Glu Asp Arg Ala Gly His Gly
1955 1960 1965
His Ser Ala Asp Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Thr Glu Ser
1970 1975 1980
Ser Ser Arg Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser
1985 1990 1995 2000
Ala Gly Glu Arg His Gly Ser His His Gln Leu Gln Ser Ala Asp Ser
2005 2010 2015
Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg
2020 2025 2030
Asp Ser Gly His Arg Gly Tyr Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu
2035 2040 2045
Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Ala Gln Gly Lys
2050 2055 2060
Ala Gly Pro His Gln Gln Ser His Lys Glu Ser Ala Arg Gly Gln Ser
2065 2070 2075 2080
Gly Glu Ser Ser Gly Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr
2085 2090 2095
His Glu Gln Ser Glu Ser Thr His Gly Gln Ser Ala Pro Ser Thr Gly
2100 2105 2110
Gly Arg Gln Gly Ser His Tyr Asp Gln Ala Gln Asp Ser Ser Arg His
2115 2120 2125
Ser Ala Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Pro
2130 2135 2140
Ser Arg Gly Gly Arg Gln Gly Ser His Gln Glu Gln Ser Val Asp Arg
2145 2150 2155 2160
Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg
2165 2170 2175
Ser Asp Ala Ser Arg Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Lys
2180 2185 2190
Thr Tyr Asp Lys Glu Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg His Ser Gly Ser
2195 2200 2205
His His His Glu Ala Ser Ser Trp Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Leu
2210 2215 2220
Val Gly Gln Gly Gln Ser Ser Gly Pro Arg Thr Ser Arg Pro Arg Gly
2225 2230 2235 2240
Ser Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser
2245 2250 2255
Glu Arg Arg Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His His Gly Ser Ala Gln
2260 2265 2270
Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Pro Arg Ser His His Glu Asp
2275 2280 2285
Arg Ala Gly His Gly His Ser Ala Glu Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr
2290 2295 2300
His His Ala Glu Asn Ser Ser Gly Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu
2305 2310 2315 2320
Gln Ala Arg Ser Ser Ala Gly Glu Arg His Gly Ser His His Gln Gln
2325 2330 2335
Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His Gly Gln Ala Ser
2340 2345 2350
Ser Ala Val Arg Asp Ser Gly His Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala
2355 2360 2365
Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser
2370 2375 2380
Ala His Gly Gln Ala Gly Pro His Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Thr
2385 2390 2395 2400
Arg Gly Arg Ser Ala Gly Arg Ser Gly Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr
2405 2410 2415
Gln Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu Ser Ala His Gly Arg Thr Gly
2420 2425 2430
Thr Ser Thr Gly Gly Arg Gln Gly Ser His His Lys Gln Ala Arg Asp
2435 2440 2445
Ser Ser Arg His Ser Thr Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile His Gly
2450 2455 2460
His Pro Gly Ser Ser Ser Gly Gly Arg Gln Gly Ser His Tyr Glu Gln
2465 2470 2475 2480
Leu Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr
2485 2490 2495
Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly His Ser Gly Ser Arg Ser
2500 2505 2510
Ala Ser Arg Gln Thr Arg Asn Asp Glu Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg
2515 2520 2525
His Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala Ser Ser Arg Ala Asp Ser Ser
2530 2535 2540
Gly His Ser Gln Val Gly Gln Gly Gln Ser Glu Gly Pro Arg Thr Ser
2545 2550 2555 2560
Arg Asn Trp Gly Ser Ser Phe Ser Gln Asp Ser Asp Ser Gln Gly His
2565 2570 2575
Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His His
2580 2585 2590
Gly Ser Ala Gln Glu Gln Leu Arg Asp Gly Ser Arg His Pro Arg Ser
2595 2600 2605
His Gln Glu Asp Arg Ala Gly His Gly His Ser Ala Asp Ser Ser Arg
2610 2615 2620
Gln Ser Gly Thr Arg His Thr Gln Thr Ser Ser Gly Gly Gln Ala Ala
2625 2630 2635 2640
Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Ala Gly Glu Arg His Gly Ser
2645 2650 2655
His His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His
2660 2665 2670
Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg Asp Ser Gly His Arg Gly Tyr Ser
2675 2680 2685
Gly Ser Gln Ala Ser Asp Asn Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr
2690 2695 2700
Gln Ser Val Ser Ala His Gly Gln Ala Gly Ser His Gln Gln Ser His
2705 2710 2715 2720
Gln Glu Ser Ala Arg Gly Arg Ser Gly Glu Thr Ser Gly His Ser Gly
2725 2730 2735
Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu Ser Ser His
2740 2745 2750
Gly Trp Thr Gly Pro Ser Thr Arg Gly Arg Gln Gly Ser Arg His Glu
2755 2760 2765
Gln Ala Gln Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Asp Gly Gln Asp
2770 2775 2780
Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly Arg Gln Gly Tyr
2785 2790 2795 2800
His His Glu His Ser Val Asp Ser Ser Gly His Ser Gly Ser His His
2805 2810 2815
Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser Arg Gly Gln Ser
2820 2825 2830
Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Thr Thr Arg Asn Glu Glu Gln Ser Gly
2835 2840 2845
Asp Gly Ser Arg His Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala Ser Thr His
2850 2855 2860
Ala Asp Ile Ser Arg His Ser Gln Ala Val Gln Gly Gln Ser Glu Gly
2865 2870 2875 2880
Ser Arg Arg Ser Arg Arg Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp
2885 2890 2895
Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser Gly Ser Ala Ser
2900 2905 2910
Arg Asn His His Gly Ser Ala Gln Glu Gln Leu Arg Asp Gly Ser Arg
2915 2920 2925
His Pro Arg Ser His Gln Glu Asp Arg Ala Gly His Gly His Ser Ala
2930 2935 2940
Asp Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Thr Gln Thr Ser Ser Gly
2945 2950 2955 2960
Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Ala Gly Glu
2965 2970 2975
Arg His Gly Ser His His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser
2980 2985 2990
Gly Ile Gly His Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg Asp Ser Gly His
2995 3000 3005
Arg Gly Tyr Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Asn Glu Gly His Ser Glu
3010 3015 3020
Asp Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Ala His Gly Gln Ala Gly Ser His
3025 3030 3035 3040
Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Ala Arg Gly Arg Ser Gly Glu Thr Ser
3045 3050 3055
Gly His Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr His Glu Gln Ser
3060 3065 3070
Glu Ser Ser His Gly Trp Thr Gly Pro Ser Thr Arg Gly Arg Gln Gly
3075 3080 3085
Ser Arg His Glu Gln Ala Gln Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln
3090 3095 3100
Tyr Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly
3105 3110 3115 3120
Arg Gln Gly Tyr His His Glu His Ser Val Asp Ser Ser Gly His Ser
3125 3130 3135
Gly Ser His His Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser
3140 3145 3150
Arg Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Thr Thr Arg Asn Glu
3155 3160 3165
Glu Gln Ser Gly Asp Ser Ser Arg His Ser Val Ser Arg His His Glu
3170 3175 3180
Ala Ser Thr His Ala Asp Ile Ser Arg His Ser Gln Ala Val Gln Gly
3185 3190 3195 3200
Gln Ser Glu Gly Ser Arg Arg Ser Arg Arg Gln Gly Ser Ser Val Ser
3205 3210 3215
Gln Asp Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser
3220 3225 3230
Gly Ser Ala Ser Arg Asn His Arg Gly Ser Val Gln Glu Gln Ser Arg
3235 3240 3245
His Gly Ser Arg His Pro Arg Ser His His Glu Asp Arg Ala Gly His
3250 3255 3260
Gly His Ser Ala Asp Arg Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Ala Glu
3265 3270 3275 3280
Thr Ser Ser Gly Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser
3285 3290 3295
Ser Pro Gly Glu Arg His Gly Ser Arg His Gln Gln Ser Ala Asp Ser
3300 3305 3310
Ser Arg His Ser Gly Ile Pro Arg Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg
3315 3320 3325
Asp Ser Arg His Trp Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu
3330 3335 3340
Gly His Ser Glu Glu Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Gly His Gly Gln
3345 3350 3355 3360
Ala Gly Pro His Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Ala Arg Asp Arg Ser
3365 3370 3375
Gly Gly Arg Ser Gly Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr
3380 3385 3390
His Glu Gln Ser Glu Ser Ala His Gly Arg Thr Arg Thr Ser Thr Gly
3395 3400 3405
Arg Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ala Arg Asp Ser Ser Arg His
3410 3415 3420
Ser Ala Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser
3425 3430 3435 3440
Ser Arg Arg Gly Arg Gln Gly Ser His Tyr Glu Gln Ser Val Asp Arg
3445 3450 3455
Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg
3460 3465 3470
Ser Asp Ala Ser Arg Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Gln
3475 3480 3485
Thr Arg Asn Asp Glu Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg His Ser Trp Ser
3490 3495 3500
His His His Glu Ala Ser Thr Gln Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gln
3505 3510 3515 3520
Ser Gly Gln Gly Gln Ser Ala Gly Pro Arg Thr Ser Arg Asn Gln Gly
3525 3530 3535
Ser Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Gln Gly His Ser Glu Asp Ser
3540 3545 3550
Glu Arg Trp Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His Arg Gly Ser Ala Gln
3555 3560 3565
Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Pro Thr Ser His His Glu Asp
3570 3575 3580
Arg Ala Gly His Gly His Ser Ala Glu Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr
3585 3590 3595 3600
His His Ala Glu Asn Ser Ser Gly Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu
3605 3610 3615
Gln Ala Arg Ser Ser Ala Gly Glu Arg His Gly Ser His His Gln Gln
3620 3625 3630
Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His Gly Gln Ala Ser
3635 3640 3645
Ser Ala Val Arg Asp Ser Gly His Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala
3650 3655 3660
Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser
3665 3670 3675 3680
Ala His Gly Gln Ala Gly Pro His Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Thr
3685 3690 3695
Arg Gly Arg Ser Ala Gly Arg Ser Gly Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr
3700 3705 3710
Gln Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu Ser Ala His Gly Arg Ala Gly
3715 3720 3725
Pro Ser Thr Gly Gly Arg Gln Gly Ser Arg His Glu Gln Ala Arg Asp
3730 3735 3740
Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly
3745 3750 3755 3760
His Pro Gly Ser Arg Arg Gly Gly Arg Gln Gly Ser Tyr His Glu Gln
3765 3770 3775
Ser Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr
3780 3785 3790
Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser
3795 3800 3805
Ala Ser Arg Glu Thr Arg Asn Glu Glu Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg
3810 3815 3820
His Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala Ser Thr Gln Ala Asp Ser Ser
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Arg His Ser Gln Ser Gly Gln Gly Glu Ser Ala Gly Ser Arg Arg Ser
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245 250 255
Arg Ile Arg Glu Gln Lys Leu Gly Ser Ser Cys Ser Gly Ser Gly Asp
260 265 270
Ser Gly Arg Arg Ser His Ala Cys Gly Tyr Ser Asn Ser Ser Gly Cys
275 280 285
Gly Arg Pro Gln Asn Ala Ser Ser Ser Cys Gln Ser His Arg Phe Gly
290 295 300
Gly Gln Gly Asn Gln Phe Ser Tyr Ile Gln Ser Gly Cys Gln Ser Gly
305 310 315 320
Ile Lys Gly Gly Gln Gly His Gly Cys Val Ser Gly Gly Gln Pro Ser
325 330 335
Gly Cys Gly Gln Pro Glu Ser Asn Pro Cys Ser Gln Ser Tyr Ser Gln
340 345 350
Arg Gly Tyr Gly Ala Arg Glu Asn Gly Gln Pro Gln Asn Cys Gly Gly
355 360 365
Gln Trp Arg Thr Gly Ser Ser Gln Ser Ser Cys Cys Gly Gln Tyr Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Ser Gln Ser Cys Ser Asn Gly Gln His Glu Tyr Gly Ser
385 390 395 400
Cys Gly Arg Phe Ser Asn Ser Ser Ser Ser Asn Glu Phe Ser Lys Cys
405 410 415
Asp Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Thr Ser Phe Glu Gln His
420 425 430
Gly Thr Gly Leu Ser Gln Ser Ser Gly Phe Glu Gln His Val Cys Gly
435 440 445
Ser Gly Gln Thr Cys Gly Gln His Glu Ser Thr Ser Ser Gln Ser Leu
450 455 460
Gly Tyr Asp Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Lys Thr Ser Gly Phe Gly
465 470 475 480
Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln Cys Gly
485 490 495
Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Val Ser
500 505 510
Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Val Ser Gly Gln Ser
515 520 525
Ser Gly Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser Arg Gln Ser Ser Tyr Gly
530 535 540
Gln His Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln Tyr Gly
545 550 555 560
Ser Arg Glu Thr Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Leu Gly Ser Gly Gln
565 570 575
Ser Thr Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
580 585 590
Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln
595 600 605
His Glu Ser Arg Ser Gly Gln Ser Ser Tyr Gly Gln His Ser Ser Gly
610 615 620
Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Arg Gln Thr Ser
625 630 635 640
Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Thr Gly Phe Gly
645 650 655
Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Val
660 665 670
Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser
675 680 685
Gly His Ser Ser Tyr Gly Gln His Gly Phe Gly Ser Ser Gln Ser Ser
690 695 700
Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Gln Thr Ser Gly Phe Gly
705 710 715 720
Gln His Glu Leu Ser Ser Gly Gln Ser Ser Ser Phe Gly Gln His Gly
725 730 735
Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser
740 745 750
Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser Gly Gln Ser
755 760 765
Ser Tyr Gly Gln His Ser Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly
770 775 780
Gln His Gly Ser Arg Gln Thr Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly
785 790 795 800
Ser Ser Gln Ser Thr Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln
805 810 815
Ser Ala Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
820 825 830
Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser His Gln Ser Ser Tyr Gly Gln His
835 840 845
Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser
850 855 860
Ser Gly Gln Thr Ser Gly Phe Gly Gln His Arg Ser Ser Ser Gly Gln
865 870 875 880
Tyr Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
885 890 895
Phe Gly Gln His Gly Thr Gly Ser Gly Gln Tyr Ser Gly Phe Gly Gln
900 905 910
His Glu Ser Arg Ser His Gln Ser Ser Tyr Gly Gln His Gly Ser Gly
915 920 925
Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Gln
930 935 940
Thr Phe Gly Phe Gly Gln His Arg Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
945 950 955 960
Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln
965 970 975
His Glu Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Glu Ser
980 985 990
Arg Ser Ser Gln Ser Asn Tyr Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Ser Gln
995 1000 1005
Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Gln Thr Thr Gly
1010 1015 1020
Phe Gly Gln His Arg Ser Ser Ser Gly Gln Tyr Ser Gly Phe Gly Gln
1025 1030 1035 1040
His Gly Ser Gly Ser Asp Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Thr
1045 1050 1055
Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln Tyr Glu Ser Arg Ser Arg
1060 1065 1070
Gln Ser Ser Tyr Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly
1075 1080 1085
Tyr Gly Gln His Gly Ser Asn Ser Gly Gln Thr Ser Gly Phe Gly Gln
1090 1095 1100
His Arg Pro Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser
1105 1110 1115 1120
Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Thr Gly
1125 1130 1135
Lys Ser Ser Gly Phe Ala Gln His Glu Tyr Arg Ser Gly Gln Ser Ser
1140 1145 1150
Tyr Gly Gln His Gly Thr Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Cys Gly Gln
1155 1160 1165
His Glu Ser Gly Ser Gly Pro Thr Thr Ser Phe Gly Gln His Val Ser
1170 1175 1180
Gly Ser Asp Asn Phe Ser Ser Ser Gly Gln His Ile Ser Asp Ser Gly
1185 1190 1195 1200
Gln Ser Thr Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Thr
1205 1210 1215
Gly Leu Gly Gln Gly Glu Ser Gln Gln Val Glu Ser Gly Ser Thr Val
1220 1225 1230
His Gly Arg Gln Glu Thr Thr His Gly Gln Thr Ile Asn Thr Thr Arg
1235 1240 1245
His Ser Gln Ser Gly Gln Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly Ser Arg Val
1250 1255 1260
Thr Arg Arg Arg Arg Ser Ser Gln Ser Glu Asn Ser Asp Ser Glu Val
1265 1270 1275 1280
His Ser Lys Val Ser His Arg His Ser Glu His Ile His Thr Gln Ala
1285 1290 1295
Gly Ser His Tyr Pro Lys Ser Gly Ser Thr Val Arg Arg Arg Gln Gly
1300 1305 1310
Thr Thr His Gly Gln Arg Gly Asp Thr Thr Arg His Gly His Ser Gly
1315 1320 1325
His Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly Ser Arg Thr Ser Gly Arg Gln Arg
1330 1335 1340
Phe Ser His Ser Asp Ala Thr Asp Ser Glu Val His Ser Gly Val Ser
1345 1350 1355 1360
His Arg Pro His Ser Gln Glu Gln Thr His Ser Gln Ala Gly Ser Gln
1365 1370 1375
His Gly Glu Ser Glu Ser Thr Val His Glu Arg His Glu Thr Thr Tyr
1380 1385 1390
Gly Gln Thr Gly Glu Ala Thr Gly His Gly His Ser Gly His Gly Gln
1395 1400 1405
Ser Thr Gln Arg Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His
1410 1415 1420
Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Gly Gly Ser His Arg Pro
1425 1430 1435 1440
Gln Ser Gln Glu Gln Thr His Gly Gln Ala Gly Ser Gln His Gly Glu
1445 1450 1455
Ser Gly Ser Thr Val His Gly Arg His Gly Thr Thr His Gly Gln Thr
1460 1465 1470
Gly Asp Thr Thr Arg His Ala His Tyr His His Gly Lys Ser Thr Gln
1475 1480 1485
Arg Gly Ser Ser Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His Ser Glu Ser
1490 1495 1500
Ser Asp Ser Glu Val His Ser Gly Gly Ser His Thr His Ser Gly His
1505 1510 1515 1520
Thr His Gly Gln Ser Gly Ser Gln His Gly Glu Ser Glu Ser Ile Ile
1525 1530 1535
His Asp Arg His Arg Ile Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg
1540 1545 1550
His Ser Tyr Ser Gly His Glu Gln Thr Thr Gln Thr Gly Ser Arg Thr
1555 1560 1565
Thr Gly Arg Gln Arg Thr Ser His Ser Glu Ser Thr Asp Ser Glu Val
1570 1575 1580
His Ser Gly Gly Ser His Arg Pro His Ser Arg Glu His Thr Tyr Gly
1585 1590 1595 1600
Gln Ala Gly Ser Gln His Glu Glu Pro Glu Phe Thr Val His Glu Arg
1605 1610 1615
His Gly Thr Thr His Gly Gln Ile Gly Asp Thr Thr Gly His Ser His
1620 1625 1630
Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Arg Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg
1635 1640 1645
Gln Arg Ser Ser His Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Gly
1650 1655 1660
Val Ser His Thr His Thr Gly His Thr His Gly Gln Ala Gly Ser Gln
1665 1670 1675 1680
His Gly Gln Ser Glu Ser Ile Val Pro Glu Arg His Gly Thr Thr His
1685 1690 1695
Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg His Ala His Tyr His His Gly Leu
1700 1705 1710
Thr Thr Gln Thr Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His
1715 1720 1725
Ser Glu Tyr Ser Asp Ser Glu Gly Tyr Ser Gly Val Ser His Thr His
1730 1735 1740
Ser Gly His Thr His Gly Gln Ala Arg Ser Gln His Gly Glu Ser Glu
1745 1750 1755 1760
Ser Ile Val His Glu Arg His Gly Thr Ile His Gly Gln Thr Gly Asp
1765 1770 1775
Thr Thr Arg His Ala His Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly
1780 1785 1790
Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Ser Ser Gly His Ser Glu Tyr Ser Asp
1795 1800 1805
Ser Glu Gly His Ser Gly Phe Ser Gln Arg Pro His Ser Arg Gly His
1810 1815 1820
Thr His Gly Gln Ala Gly Ser Gln His Gly Glu Ser Glu Ser Ile Val
1825 1830 1835 1840
Asp Glu Arg His Gly Thr Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Ser Gly
1845 1850 1855
His Ser Gln Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Ser Gly Ser Ser Thr
1860 1865 1870
Thr Gly Arg Arg Arg Ser Gly His Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val
1875 1880 1885
His Ser Gly Gly Ser His Thr His Ser Gly His Thr His Ser Gln Ala
1890 1895 1900
Arg Ser Gln His Gly Glu Ser Glu Ser Thr Val His Lys Arg His Gln
1905 1910 1915 1920
Thr Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr Glu His Gly His Pro Ser
1925 1930 1935
His Gly Gln Thr Ile Gln Thr Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Gly
1940 1945 1950
Ser Gly His Ser Glu Tyr Ser Asp Ser Glu Gly Pro Ser Gly Val Ser
1955 1960 1965
His Thr His Ser Gly His Thr His Gly Gln Ala Gly Ser His Tyr Pro
1970 1975 1980
Glu Ser Gly Ser Ser Val His Glu Arg His Gly Thr Thr His Gly Gln
1985 1990 1995 2000
Thr Ala Asp Thr Thr Arg His Gly His Ser Gly His Gly Gln Ser Thr
2005 2010 2015
Gln Arg Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Ala Ser Gly His Ser Glu
2020 2025 2030
Tyr Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Gly Val Ser His Thr His Ser Gly
2035 2040 2045
His Ala His Gly Gln Ala Gly Ser Gln His Gly Glu Ser Gly Ser Ser
2050 2055 2060
Val His Glu Arg His Gly Thr Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr
2065 2070 2075 2080
Arg His Ala His Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Arg Gly Ser Arg
2085 2090 2095
Thr Ala Gly Arg Arg Gly Ser Gly His Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu
2100 2105 2110
Val His Ser Gly Val Ser His Thr His Ser Gly His Thr Tyr Gly Gln
2115 2120 2125
Ala Arg Ser Gln His Gly Glu Ser Gly Ser Ala Ile His Gly Arg Gln
2130 2135 2140
Gly Thr Ile His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg His Gly Gln Ser
2145 2150 2155 2160
Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Gln
2165 2170 2175
Arg Ser Ser His Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Glu Ala
2180 2185 2190
Ser Pro Thr His Ser Gly His Thr His Ser Gln Ala Gly Ser Arg His
2195 2200 2205
Gly Gln Ser Gly Ser Ser Gly His Gly Arg Gln Gly Thr Thr His Gly
2210 2215 2220
Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg His Ala His Tyr Gly Tyr Gly Gln Ser
2225 2230 2235 2240
Thr Gln Arg Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His Ser
2245 2250 2255
Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Trp Gly Ser His Thr His Ser
2260 2265 2270
Gly His Ile Gln Gly Gln Ala Gly Ser Gln Gln Arg Gln Pro Gly Ser
2275 2280 2285
Thr Val His Gly Arg Leu Glu Thr Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr
2290 2295 2300
Thr Arg His Gly His Ser Gly Tyr Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly Ser
2305 2310 2315 2320
Arg Ser Ser Arg Ala Ser His Phe Gln Ser His Ser Ser Glu Arg Gln
2325 2330 2335
Arg His Gly Ser Ser Gln Val Trp Lys His Gly Ser Tyr Gly Pro Ala
2340 2345 2350
Glu Tyr Asp Tyr Gly His Thr Gly Tyr Gly Pro Ser Gly Gly Ser Arg
2355 2360 2365
Lys Ser Ile Ser Asn Ser His Leu Ser Trp Ser Thr Asp Ser Thr Ala
2370 2375 2380
Asn Lys Gln Leu Ser Arg His
2385 2390
SEQUENCE LISTING
<110> Krystal Biotech, Inc.
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE
TREATMENT OF SKIN DISEASES
<150> US 62/737,009
<151> 2018-09-26
<150> US 62/744,531
<151> 2018-10-11
<160> 50
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 5175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgcctccag cagtgaggcg gtcagcctgc agcatgggat ggctgtggat ctttggggca 60
gccctggggc agtgtctggg ctacagttca cagcagcaaa gggtgccatt tcttcagcct 120
cccggtcaaa gtcaactgca agcgagttat gtggagttta gacccagcca gggttgtagc 180
cctggatact atcgggatca taaaggcttg tataccggac ggtgtgttcc ctgcaattgc 240
aacggacatt caaatcaatg ccaggatggc tcaggcatat gtgttaactg tcagcacaac 300
accgcgggag agcactgtga acgctgccag gagggctact atggcaacgc cgtccacgga 360
tcctgcaggg cctgcccatg tcctcacact aacagctttg ccactggctg tgtggtgaat 420
gggggagacg tgcggtgctc ctgcaaagct gggtacacag gaacacagtg tgaaaggtgt 480
gcaccgggat atttcgggaa tccccagaaa ttcggaggta gctgccaacc atgcagttgt 540
aacagcaatg gccagctggg cagctgtcat cccctgactg gagactgcat aaaccaagaa 600
cccaaagata gcagccctgc agaagaatgt gatgattgcg acagctgtgt gatgaccctc 660
ctgaacgacc tggccaccat gggcgagcag ctccgcctgg tcaagtctca gctgcagggc 720
ctgagtgcca gcgcagggct tctggagcag atgaggcaca tggagaccca ggccaaggac 780
ctgaggaatc agttgctcaa ctaccgttct gccatttcaa atcatggatc aaaaatagaa 840
ggcctggaaa gagaactgac tgatttgaat caagaatttg agactttgca agaaaaggct 900
caagtaaatt ccagaaaagc acaaacatta aacaacaatg ttaatcgggc aacacaaagc 960
gcaaaagaac tggatgtgaa gattaaaaat gtcatccgga atgtgcacat tcttttaaag 1020
cagatctctg ggacagatgg agagggaaac aacgtgcctt caggtgactt ttccagagag 1080
tgggctgaag cccagcgcat gatgagggaa ctgcggaaca ggaactttgg aaagcacctc 1140
agagaagcag aagctgataa aagggagtcg cagctcttgc tgaaccggat aaggacctgg 1200
cagaaaaccc accaggggga gaacaatggg cttgctaaca gtatccggga ttctttaaat 1260
gaatacgaag ccaaactcag tgaccttcgt gctcggctgc aggaggcagc tgcccaagcc 1320
aagcaggcaa atggcttgaa ccaagaaaac gagagagctt tgggagccat tcagagacaa 1380
gtgaaagaaa taaattccct gcagagtgat ttcaccaagt atctaaccac tgcagactca 1440
tctttgttgc aaaccaacat tgcgctgcag ctgatggaga aaagccagaa ggaatatgaa 1500
aaattagctg ccagtttaaa tgaagcaaga caagaactaa gtgacaaagt aagagaactt 1560
tccagatctg ctggcaaaac atcccttgtg gaggaggcag aaaagcacgc gcggtcctta 1620
caagagctgg caaagcagct ggaagagatc aagagaaacg ccagcgggga tgagctggtg 1680
cgctgtgctg tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tcaatgccat caaagcggcc 1740
gaggacgcag ccaacagggc tgccagtgca tctgaatctg ccctccagac agtgataaag 1800
gaagatctgc caagaaaagc taaaaccctg agttccaaca gtgataaact gttaaatgaa 1860
gccaagatga cacaaaagaa gctaaagcaa gaagtcagtc cagctctcaa caacctacag 1920
caaaccctga atattgtgac agttcagaaa gaagtgatag acaccaatct cacaactctc 1980
cgagatggtc ttcatgggat acagagaggt gatattgatg ctatgatcag tagtgcaaag 2040
agcatggtca gaaaggccaa cgacatcaca gatgaggttc tggatgggct caaccccatc 2100
cagacagatg tggaaagaat taaggacacc tatgggagga cacagaacga agacttcaaa 2160
aaggctctga ctgatgcaga taactcggtg aataagttaa ccaacaaact acctgatctt 2220
tggcgcaaga ttgaaagtat caaccaacag ctgttgccct tgggaaacat ctctgacaac 2280
atggacagaa tacgagaact aattcagcag gccagagatg ctgccagtaa ggttgctgtc 2340
cccatgaggt tcaatggtaa atctggagtc gaagtccgac tgccaaatga cctggaagat 2400
ttgaaaggat atacatctct gtccttgttt ctccaaaggc ccaactcaag agaaaatggg 2460
ggtactgaga atatgtttgt gatgtacctt ggaaataaag atgcctcccg ggactacatc 2520
ggcatggcag ttgtggatgg ccagctcacc tgtgtctaca acctggggga ccgtgaggct 2580
gaactccaag tggaccagat cttgaccaag agtgagacta aggaggcagt tatggatcgg 2640
gtgaaatttc agagaattta tcagtttgca aggcttaatt acaccaaagg agccacatcc 2700
agtaaaccag aaacacccgg agtctatgac atggatggta gaaatagcaa tacactcctt 2760
aatttggatc ctgaaaatgt tgtattttat gttggaggtt acccacctga ttttaaactt 2820
cccagtcgac taagtttccc tccatacaaa ggttgtattg aattagatga cctcaatgaa 2880
aatgttctga gcttgtacaa cttcaaaaaa acattcaatc tcaacacaac tgaagtggag 2940
ccttgtagaa ggaggaagga agagtcagac aaaaattatt ttgaaggtac gggctatgct 3000
cgagttccaa ctcaaccaca tgctcccatc ccaacctttg gacagacaat tcagaccacc 3060
gtggatagag gcttgctgtt ctttgcagaa aacggggatc gcttcatatc tctaaatata 3120
gaagatggca agctcatggt gagatacaaa ctgaattcag agctaccaaa agagagagga 3180
gttggagacg ccataaacaa cggcagagac cattcgattc agatcaaaat tggaaaactc 3240
caaaagcgta tgtggataaa tgtggacgtt caaaacacta taattgatgg tgaagtattt 3300
gatttcagca catattatct gggaggaatt ccaattgcaa tcagggaaag atttaacatt 3360
tctacgcctg ctttccgagg ctgcatgaaa aatttgaaga aaaccagtgg tgtcgttaga 3420
ttgaatgata ctgtgggagt aaccaaaaag tgctcggaag actggaagct tgtgcgatct 3480
gcctcattct ccagaggagg acaattgagt ttcactgatt tgggcttacc acctactgac 3540
cacctccagg cctcatttgg atttcagacc tttcaaccca gtggcatatt attagatcat 3600
cagacatgga caaggaacct gcaggtcact ctggaagatg gttacattga attgagcacc 3660
agcgatagcg gcggcccaat ttttaaatct ccacagacgt atatggatgg tttactgcat 3720
tatgtatctg taataagcga caactctgga ctacggcttc tcatcgatga ccagcttctg 3780
agaaatagca aaaggctaaa acacatttca agttcccggc agtctctgcg tctgggcggg 3840
agcaattttg agggttgtat tagcaatgtt tttgtccaga ggttatcact gagtcctgaa 3900
gtcctagatt tgaccagtaa ctctctcaag agagatgtgt ccctgggagg ctgcagttta 3960
aacaaaccac cttttctaat gttgcttaaa ggttctacca ggtttaacaa gaccaagact 4020
tttcgtatca accagctgtt gcaggacaca ccagtggcct ccccaaggag cgtgaaggtg 4080
tggcaagatg cttgctcacc acttcccaag acccaggcca atcatggagc cctccagttt 4140
ggggacattc ccaccagcca cttgctattc aagcttcctc aggagctgct gaaacccagg 4200
tcacagtttg ctgtggacat gcagacaaca tcctccagag gactggtgtt tcacacgggc 4260
actaagaact cctttatggc tctttatctt tcaaaaggac gtctggtctt tgcactgggg 4320
acagatggga aaaaattgag gatcaaaagc aaggagaaat gcaatgatgg gaaatggcac 4380
acggtggtgt ttggccatga tggggaaaag gggcgcttgg ttgtggatgg actgagggcc 4440
cgggagggaa gtttgcctgg aaactccacc atcagcatca gagcgccagt ttacctggga 4500
tcacctccat cagggaaacc aaagagcctc cccacaaaca gctttgtggg atgcctgaag 4560
aactttcagc tggattcaaa acccttgtat accccttctt caagcttcgg ggtgtcttcc 4620
tgcttgggtg gtcctttgga gaaaggcatt tatttctctg aagaaggagg tcatgtcgtc 4680
ttggctcact ctgtattgtt ggggccagaa tttaagcttg ttttcagcat ccgcccaaga 4740
agtctcactg ggatcctaat acacatcgga agtcagcccg ggaagcactt atgtgtttac 4800
ctggaggcag gaaaggtcac ggcctctatg gacagtgggg caggtgggac ctcaacgtcg 4860
gtcacaccaa agcagtctct gtgtgatgga cagtggcact cggtggcagt caccataaaa 4920
caacacatcc tgcacctgga actggacaca gacagtagct acacagctgg acagatcccc 4980
ttcccacctg ccagcactca agagccacta caccttggag gtgctccagc caatttgacg 5040
acactgagga tccctgtgtg gaaatcattc tttggctgtc tgaggaatat tcatgtcaat 5100
cacatccctg tccctgtcac tgaagccttg gaagtccagg ggcctgtcag tctgaatggt 5160
tgtcctgacc agtaa 5175
<210> 2
<211> 5175
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
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tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
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accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
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agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
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gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
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<210> 3
<211> 3519
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccagcaactc aaagtcaaaa aattcaagag gtgggggaga tcacaaactt gagagtcaat 660
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<210> 4
<211> 3519
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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<213> Homo sapiens
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aggctcatca ctcagatgca gctgagcctg gcagaaagtg aagcttcctt gggaaacact 2220
aacattcctg cctcagacca ctacgtgggg ccaaatggct ttaaaagtct ggctcaggag 2280
gccacaagat tagcagaaag ccacgttgag tcagccagta acatggagca actgacaagg 2340
gaaactgagg actattccaa acaagccctc tcactggtgc gcaaggccct gcatgaagga 2400
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gtcagtgatc agtcctttca ggtggaagaa gcaaagagga tcaaacaaaa agcggattca 2640
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aactggaaag aagaagcaca gcagctctta cagaatggaa aaagtgggag agagaaatca 2760
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caggtggaca acagaaaagc agaagctgaa gaagccatga agagactctc ctacatcagc 2940
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gccatggaaa agggactggc ctctctgaag agtgagatga gggaagtgga aggagagctg 3180
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cccccaggct gctacaatac ccaggctctt gagcaacagt ga 3582
<210> 6
<211> 3582
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
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caggacattc tgagagatgc ccagattagc gagggcgcct ctagaagtct gggactgcag 2040
ctggctaaag tgcggagcca agagaacagc taccagagca gactggacga cctgaagatg 2100
accgtggaaa gagtcagagc cctgggcagc cagtaccaga acagagtgcg ggatacccac 2160
cggctgatca cccagatgca actgtctctg gccgagagcg aagccagcct gggcaatacc 2220
aatattcccg ccagcgacca ctacgtgggc cccaacggtt ttaagagcct ggctcaagag 2280
gccaccagac tggccgaaag ccatgtggaa agcgcctcca acatggaaca gctgacccgg 2340
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gtcggcagcg gctctggatc tcctgatggt gctgtggtgc agggactcgt ggaaaagctg 2460
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Asn Gly His Ser Asn Gln Cys Gln Asp Gly Ser Gly Ile Cys Val Asn
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690 695 700
Lys Ile Ser Ser Ala Asp Pro Ser Gly Ala Phe Arg Met Leu Ser Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Glu Gln Ser Ala Gln Ala Ala Gln Gln Val Ser Asp Ser Ser
725 730 735
Arg Leu Leu Asp Gln Leu Arg Asp Ser Arg Arg Glu Ala Glu Arg Leu
740 745 750
Val Arg Gln Ala Gly Gly Gly Gly Gly Thr Gly Ser Pro Lys Leu Val
755 760 765
Ala Leu Arg Leu Glu Met Ser Ser Leu Pro Asp Leu Thr Pro Thr Phe
770 775 780
Asn Lys Leu Cys Gly Asn Ser Arg Gln Met Ala Cys Thr Pro Ile Ser
785 790 795 800
Cys Pro Gly Glu Leu Cys Pro Gln Asp Asn Gly Thr Ala Cys Gly Ser
805 810 815
Arg Cys Arg Gly Val Leu Pro Arg Ala Gly Gly Ala Phe Leu Met Ala
820 825 830
Gly Gln Val Ala Glu Gln Leu Arg Gly Phe Asn Ala Gln Leu Gln Arg
835 840 845
Thr Arg Gln Met Ile Arg Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ser Gln Ile Gln
850 855 860
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Glu Thr Gln Val Ser Ala Ser Arg Ser Gln
865 870 875 880
Met Glu Glu Asp Val Arg Arg Thr Arg Leu Leu Ile Gln Gln Val Arg
885 890 895
Asp Phe Leu Thr Asp Pro Asp Thr Asp Ala Ala Thr Ile Gln Glu Val
900 905 910
Ser Glu Ala Val Leu Ala Leu Trp Leu Pro Thr Asp Ser Ala Thr Val
915 920 925
Leu Gln Lys Met Asn Glu Ile Gln Ala Ile Ala Ala Arg Leu Pro Asn
930 935 940
Val Asp Leu Val Leu Ser Gln Thr Lys Gln Asp Ile Ala Arg Ala Arg
945 950 955 960
Arg Leu Gln Ala Glu Ala Glu Glu Ala Arg Ser Arg Ala His Ala Val
965 970 975
Glu Gly Gln Val Glu Asp Val Val Gly Asn Leu Arg Gln Gly Thr Val
980 985 990
Ala Leu Gln Glu Ala Gln Asp Thr Met Gln Gly Thr Ser Arg Ser Leu
995 1000 1005
Arg Leu Ile Gln Asp Arg Val Ala Glu Val Gln Gln Val Leu Arg Pro
1010 1015 1020
Ala Glu Lys Leu Val Thr Ser Met Thr Lys Gln Leu Gly Asp Phe Trp
1025 1030 1035 1040
Thr Arg Met Glu Glu Leu Arg His Gln Ala Arg Gln Gln Gly Ala Glu
1045 1050 1055
Ala Val Gln Ala Gln Gln Leu Ala Glu Gly Ala Ser Glu Gln Ala Leu
1060 1065 1070
Ser Ala Gln Glu Gly Phe Glu Arg Ile Lys Gln Lys Tyr Ala Glu Leu
1075 1080 1085
Lys Asp Arg Leu Gly Gln Ser Ser Met Leu Gly Glu Gln Gly Ala Arg
1090 1095 1100
Ile Gln Ser Val Lys Thr Glu Ala Glu Glu Leu Phe Gly Glu Thr Met
1105 1110 1115 1120
Glu Met Met Asp Arg Met Lys Asp Met Glu Leu Glu Leu Leu Arg Gly
1125 1130 1135
Ser Gln Ala Ile Met Leu Arg Ser Ala Asp Leu Thr Gly Leu Glu Lys
1140 1145 1150
Arg Val Glu Gln Ile Arg Asp His Ile Asn Gly Arg Val Leu Tyr Tyr
1155 1160 1165
Ala Thr Cys Lys
1170
<210> 9
<211> 1193
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Pro Ala Leu Trp Leu Gly Cys Cys Leu Cys Phe Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Ala Ala Arg Ala Thr Ser Arg Arg Glu Val Cys Asp Cys Asn Gly
20 25 30
Lys Ser Arg Gln Cys Ile Phe Asp Arg Glu Leu His Arg Gln Thr Gly
35 40 45
Asn Gly Phe Arg Cys Leu Asn Cys Asn Asp Asn Thr Asp Gly Ile His
50 55 60
Cys Glu Lys Cys Lys Asn Gly Phe Tyr Arg His Arg Glu Arg Asp Arg
65 70 75 80
Cys Leu Pro Cys Asn Cys Asn Ser Lys Gly Ser Leu Ser Ala Arg Cys
85 90 95
Asp Asn Ser Gly Arg Cys Ser Cys Lys Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg
100 105 110
Cys Asp Arg Cys Leu Pro Gly Phe His Met Leu Thr Asp Ala Gly Cys
115 120 125
Thr Gln Asp Gln Arg Leu Leu Asp Ser Lys Cys Asp Cys Asp Pro Ala
130 135 140
Gly Ile Ala Gly Pro Cys Asp Ala Gly Arg Cys Val Cys Lys Pro Ala
145 150 155 160
Val Thr Gly Glu Arg Cys Asp Arg Cys Arg Ser Gly Tyr Tyr Asn Leu
165 170 175
Asp Gly Gly Asn Pro Glu Gly Cys Thr Gln Cys Phe Cys Tyr Gly His
180 185 190
Ser Ala Ser Cys Arg Ser Ser Ala Glu Tyr Ser Val His Lys Ile Thr
195 200 205
Ser Thr Phe His Gln Asp Val Asp Gly Trp Lys Ala Val Gln Arg Asn
210 215 220
Gly Ser Pro Ala Lys Leu Gln Trp Ser Gln Arg His Gln Asp Val Phe
225 230 235 240
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Asp Pro Val Tyr Phe Val Ala Pro Ala Lys
245 250 255
Phe Leu Gly Asn Gln Gln Val Ser Tyr Gly Gln Ser Leu Ser Phe Asp
260 265 270
Tyr Arg Val Asp Arg Gly Gly Arg His Pro Ser Ala His Asp Val Ile
275 280 285
Leu Glu Gly Ala Gly Leu Arg Ile Thr Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly
290 295 300
Lys Thr Leu Pro Cys Gly Leu Thr Lys Thr Tyr Thr Phe Arg Leu Asn
305 310 315 320
Glu His Pro Ser Asn Asn Trp Ser Pro Gln Leu Ser Tyr Phe Glu Tyr
325 330 335
Arg Arg Leu Leu Arg Asn Leu Thr Ala Leu Arg Ile Arg Ala Thr Tyr
340 345 350
Gly Glu Tyr Ser Thr Gly Tyr Ile Asp Asn Val Thr Leu Ile Ser Ala
355 360 365
Arg Pro Val Ser Gly Ala Pro Ala Pro Trp Val Glu Gln Cys Ile Cys
370 375 380
Pro Val Gly Tyr Lys Gly Gln Phe Cys Gln Asp Cys Ala Ser Gly Tyr
385 390 395 400
Lys Arg Asp Ser Ala Arg Leu Gly Pro Phe Gly Thr Cys Ile Pro Cys
405 410 415
Asn Cys Gln Gly Gly Gly Ala Cys Asp Pro Asp Thr Gly Asp Cys Tyr
420 425 430
Ser Gly Asp Glu Asn Pro Asp Ile Glu Cys Ala Asp Cys Pro Ile Gly
435 440 445
Phe Tyr Asn Asp Pro His Asp Pro Arg Ser Cys Lys Pro Cys Pro Cys
450 455 460
His Asn Gly Phe Ser Cys Ser Val Met Pro Glu Thr Glu Glu Val Val
465 470 475 480
Cys Asn Asn Cys Pro Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg Cys Glu Leu Cys
485 490 495
Ala Asp Gly Tyr Phe Gly Asp Pro Phe Gly Glu His Gly Pro Val Arg
500 505 510
Pro Cys Gln Pro Cys Gln Cys Asn Asn Asn Val Asp Pro Ser Ala Ser
515 520 525
Gly Asn Cys Asp Arg Leu Thr Gly Arg Cys Leu Lys Cys Ile His Asn
530 535 540
Thr Ala Gly Ile Tyr Cys Asp Gln Cys Lys Ala Gly Tyr Phe Gly Asp
545 550 555 560
Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ala Asp Lys Cys Arg Ala Cys Asn Cys Asn
565 570 575
Pro Met Gly Ser Glu Pro Val Gly Cys Arg Ser Asp Gly Thr Cys Val
580 585 590
Cys Lys Pro Gly Phe Gly Gly Pro Asn Cys Glu His Gly Ala Phe Ser
595 600 605
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625 630 635 640
Asp Gly Val Val Pro Asp Thr Glu Leu Glu Gly Arg Met Gln Gln Ala
645 650 655
Glu Gln Ala Leu Gln Asp Ile Leu Arg Asp Ala Gln Ile Ser Glu Gly
660 665 670
Ala Ser Arg Ser Leu Gly Leu Gln Leu Ala Lys Val Arg Ser Gln Glu
675 680 685
Asn Ser Tyr Gln Ser Arg Leu Asp Asp Leu Lys Met Thr Val Glu Arg
690 695 700
Val Arg Ala Leu Gly Ser Gln Tyr Gln Asn Arg Val Arg Asp Thr His
705 710 715 720
Arg Leu Ile Thr Gln Met Gln Leu Ser Leu Ala Glu Ser Glu Ala Ser
725 730 735
Leu Gly Asn Thr Asn Ile Pro Ala Ser Asp His Tyr Val Gly Pro Asn
740 745 750
Gly Phe Lys Ser Leu Ala Gln Glu Ala Thr Arg Leu Ala Glu Ser His
755 760 765
Val Glu Ser Ala Ser Asn Met Glu Gln Leu Thr Arg Glu Thr Glu Asp
770 775 780
Tyr Ser Lys Gln Ala Leu Ser Leu Val Arg Lys Ala Leu His Glu Gly
785 790 795 800
Val Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro Asp Gly Ala Val Val Gln Gly Leu
805 810 815
Val Glu Lys Leu Glu Lys Thr Lys Ser Leu Ala Gln Gln Leu Thr Arg
820 825 830
Glu Ala Thr Gln Ala Glu Ile Glu Ala Asp Arg Ser Tyr Gln His Ser
835 840 845
Leu Arg Leu Leu Asp Ser Val Ser Arg Leu Gln Gly Val Ser Asp Gln
850 855 860
Ser Phe Gln Val Glu Glu Ala Lys Arg Ile Lys Gln Lys Ala Asp Ser
865 870 875 880
Leu Ser Ser Leu Val Thr Arg His Met Asp Glu Phe Lys Arg Thr Gln
885 890 895
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900 905 910
Gly Lys Ser Gly Arg Glu Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Arg Ala Asn
915 920 925
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930 935 940
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965 970 975
Ser Tyr Ile Ser Gln Lys Val Ser Asp Ala Ser Asp Lys Thr Gln Gln
980 985 990
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1010 1015 1020
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Ala Val Gln Met Val Ile Thr Glu Ala Gln Lys Val Asp Thr Arg Ala
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Lys Asn Ala Gly Val Thr Ile Gln Asp Thr Leu Asn Thr Leu Asp Gly
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Leu Leu His Leu Met Asp Gln Pro Leu Ser Val Asp Glu Glu Gly Leu
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Val Leu Leu Glu Gln Lys Leu Ser Arg Ala Lys Thr Gln Ile Asn Ser
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Arg Gly His Leu His Leu Leu Glu Thr Ser Ile Asp Gly Ile Leu Ala
1155 1160 1165
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1185 1190
<210> 10
<211> 148
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 10
gaattcgtcg attcggttgc agcatttaaa gcggttgaca actttaaaag aaggaaaaag 60
aaggttgaag aaaagggtgt agtaagtaag tataagtaca gaccggagaa gtacgccggt 120
cctgattcgt ttaatttgaa agaagaaa 148
<210> 11
<211> 491
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
gttattttcc accatattgc cgtcttttgg caatgtgagg gcccggaaac ctggccctgt 60
cttcttgacg agcattccta ggggtctttc ccctctcgcc aaaggaatgc aaggtctgtt 120
gaatgtcgtg aaggaagcag ttcctctgga agcttcttga agacaaacaa cgtctgtagc 180
gaccctttgc aggcagcgga accccccacc tggcgacagg tgcctctgcg gccaaaagcc 240
acgtgtataa gatacacctg caaaggcggc acaaccccag tgccacgttg tgagttggat 300
agttgtggaa agagtcaaat ggctcacctc aagcgtattc aacaaggggc tgaaggatgc 360
ccagaaggta ccccattgta tgggatctga tctggggcct cggtgcacat gctttacatg 420
tgtttagtcg aggttaaaaa gcgtctaggc cccccgaacc acggggacgt ggttttcctt 480
tgaaaaacac g 491
<210> 12
<211> 8842
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
tgggccgaag ctcagcggat gatgagagag ctgcggaacc ggaacttcgg caagcacctg 1140
agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
gagtacgagg ccaagctgag cgatctgcgg gccagacttc aagaagctgc cgctcaggcc 1320
aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
gaggacctgc ctagaaaggc caagacactg agcagcaaca gcgacaaact gctgaatgag 1860
gccaagatga cccagaagaa actgaagcaa gaggtgtccc ctgcactgaa caacctgcag 1920
cagaccctga acatcgtgac cgtgcagaaa gaagtgatcg acaccaacct gacaaccctg 1980
agagatggcc tgcacggaat ccagagaggc gacatcgacg ccatgatcag cagcgccaag 2040
agcatggttc gaaaagccaa cgacatcacc gacgaggtgc tggacggcct gaatcctatc 2100
cagaccgacg tggaacggat caaggacacc tacggcagaa cccagaacga ggatttcaag 2160
aaggccctga ccgacgccga caactccgtg aacaagctga ccaacaagct gcccgatctg 2220
tggcggaaga tcgagagcat caaccagcaa ctgctccctc tgggcaacat cagcgacaac 2280
atggacagaa tccgggaact gatccagcag gccagagatg ccgcctccaa agtggctgtg 2340
cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
ggcaccgaga atatgttcgt gatgtacctg ggaaacaagg acgccagccg ggactatatc 2520
ggaatggccg ttgtggacgg ccagctgacc tgcgtgtaca acctgggaga cagagaagct 2580
gaactgcagg tcgaccagat cctgaccaag agcgagacaa aagaggccgt gatggacaga 2640
gtgaagttcc agcggatcta ccagttcgcc cggctgaatt acaccaaggg cgccacaagc 2700
agcaagcccg aaacacctgg cgtgtacgac atggacggcc ggaactctaa cactctgctg 2760
aatctggacc ccgagaacgt ggtgttttac gtcggcggct accctcctga cttcaagctg 2820
cctagcagac tgagcttccc accttacaag ggctgcatcg agctggatga cctgaacgaa 2880
aacgtgctgt ccctgtacaa cttcaaaaag accttcaacc tgaacaccac cgaggtggaa 2940
ccctgcaggc gcagaaaaga ggaatccgac aagaactact tcgaaggcac cggctacgcc 3000
agagtgccta cacaacctca cgctcccatt cctaccttcg gccagaccat ccagacaacc 3060
gtggatagag gcctgctgtt cttcgccgag aacggcgaca gattcatctc cctgaatatc 3120
gaggatggca agctgatggt ccgatacaag ctgaatagcg agctgcccaa agaaagaggc 3180
gtgggcgacg ccatcaacaa cggcagggat cacagcatcc agatcaagat cggcaaactg 3240
cagaaacgga tgtggatcaa cgtggacgtg cagaacacca tcatcgacgg cgaggtgttc 3300
gacttcagca cctactatct cggcggaatc cctatcgcca tcagagagcg gttcaatatc 3360
agcacccctg ccttccgggg ctgcatgaag aacctgaaaa agaccagcgg cgtcgtgcgg 3420
ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
catctgcagg caagcttcgg attccagacc ttccagccaa gcggaatcct gctggaccac 3600
cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
agcgactctg gcggccctat ctttaagagc cctcagacct acatggatgg gctgctgcac 3720
tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
gtgctggacc tgaccagcaa tagcctgaag agggatgtgt ctctcggcgg ctgctccctg 3960
aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
tttcggatca atcagctgct ccaggacacc cctgtggcta gccctagaag cgtgaaagtg 4080
tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
agccagttcg ctgtggatat gcagaccacc tcctccagag gactggtgtt tcacaccggc 4260
accaagaaca gcttcatggc cctgtacctg agcaaaggca ggctggtgtt tgccctgggc 4320
accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
agcctgaccg gcatcctgat tcacatcggc agccagcctg ggaagcacct gtgtgtgtat 4800
ctcgaggccg gcaaagtgac cgccagcatg gattctggtg ctggcggcac aagcacctcc 4860
gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
cagcacattc tgcacctgga actggacacc gacagcagct ataccgccgg acagatccca 4980
tttcctccag ccagcacaca agagcctctg caccttggag gcgcccctgc caatctgacc 5040
acactgagaa tccccgtgtg gaagtccttc ttcggctgcc tgcggaatat ccatgtgaac 5100
cacattccag tgcctgtgac agaggccctg gaagtgcagg gacccgtgtc tctgaatgga 5160
tgccccgatc agtgagaatt cgtcgattcg gttgcagcat ttaaagcggt tgacaacttt 5220
aaaagaagga aaaagaaggt tgaagaaaag ggtgtagtaa gtaagtataa gtacagaccg 5280
gagaagtacg ccggtcctga ttcgtttaat ttgaaagaag aaaatgaggc ccttcttcct 5340
gctgtgcttt gccctgcctg gactgctgca tgctcagcag gcttgtagca gaggcgcctg 5400
ctatcctcct gtgggcgatc tgcttgtggg cagaaccaga ttcctgcggg ccagctctac 5460
atgcggcctg acaaagcctg agacatactg cacccagtac ggcgagtggc agatgaagtg 5520
ctgcaagtgc gacagcagac agccccacaa ctactacagc cacagagtgg aaaacgtggc 5580
cagcagcagc ggccctatga gatggtggca gagccagaac gacgtgaacc ccgttagcct 5640
gcagctggac ctggacagac ggtttcagct gcaagaagtg atgatggaat ttcagggccc 5700
catgcctgcc ggcatgctga tcgagagaag cagcgatttc ggcaagacct ggcgggtgta 5760
ccagtatctg gccgccgatt gcaccagcac attccccaga gttagacagg gcagacccca 5820
gagctggcag gatgttcgtt gtcagtctct gccccagcgg cctaacgcta gactgaatgg 5880
cggaaaggtg cagctcaacc tgatggacct ggtgtctggc atccctgcca cacagtccca 5940
gaaaatccaa gaagtgggcg agatcaccaa cctgagagtg aacttcaccc ggctggctcc 6000
cgttcctcag agaggatatc atcctcctag cgcctactac gccgtgtctc agcttagact 6060
gcagggcagc tgcttctgtc acggccacgc tgatagatgc gcccctaaac ctggtgcctc 6120
tgccggacct tctacagccg tgcaagtgca cgatgtgtgc gtgtgccagc acaataccgc 6180
cggacctaac tgcgagagat gtgccccttt ctacaacaac cggccttgga ggcctgccga 6240
aggacaggat gctcacgagt gccagagatg cgactgcaac ggccacagcg agacatgcca 6300
ctttgaccct gccgtgtttg ccgcttctca gggcgcttat ggcggcgtgt gtgacaactg 6360
cagagatcac accgagggca agaactgcga gcgctgtcag ctgcactact tccggaatag 6420
aaggccaggc gccagcatcc aagagacatg catcagctgc gagtgcgatc ccgatggtgc 6480
tgttcctggc gctccttgtg atcctgtgac aggccagtgc gtgtgtaaag aacacgtgca 6540
gggcgaaaga tgcgacctgt gcaagcctgg ctttaccggc ctgacctacg ccaatcctca 6600
gggctgccac agatgtgatt gcaacatcct gggcagcaga cgggacatgc cctgtgatga 6660
agagtctggc agatgcctgt gcctgcctaa tgtcgtgggc cccaagtgcg atcagtgtgc 6720
cccatatcac tggaagctgg cctctggcca gggatgcgaa ccttgtgcct gcgatcccca 6780
caacagcctg tctccacagt gcaaccagtt caccggccag tgtccttgca gagaaggctt 6840
tggcggcctg atgtgttctg ccgccgctat cagacagtgc cccgatagaa catatggcga 6900
cgtggccaca ggctgcagag cctgcgattg tgacttccgg ggaacagaag gacccggctg 6960
cgataaggcc agcggaagat gtctgtgtcg gcctggactc acaggcccca gatgtgacca 7020
gtgtcagcgg ggctactgca acagataccc tgtgtgtgtg gcctgccatc cttgcttcca 7080
gacctacgac gccgacctga gagaacaggc cctgagattc ggcagactga gaaatgccac 7140
cgccagcctt tggagcggac ctggccttga agatagaggc ctggcctcca gaatcctgga 7200
cgccaagtct aagatcgagc agatcagagc cgtgctgtct agcccagccg tgaccgaaca 7260
agaggtggcc caagtggcta gcgccatcct gagcctgaga agaactctgc agggactgca 7320
gctcgatctg cccctggaag aggaaacact gagcctgcct agagatctgg aaagcctgga 7380
tcggagcttc aacggcctgc tgacaatgta ccagagaaag agagagcagt tcgagaagat 7440
cagcagcgcc gatcctagcg gcgccttcag aatgctgagc acagcctatg agcagagcgc 7500
ccaggctgct cagcaagtgt ccgatagcag cagactgctg gaccagctgc gggactctag 7560
aagagaagcc gaaagacttg tgcggcaggc aggcggcgga ggtggaacag gatctcctaa 7620
actggtggcc ctgcggctgg aaatgtcctc tctgcctgat ctgaccccta ccttcaacaa 7680
gctgtgcggc aacagccggc agatggcctg cacacctatt agctgtcctg gcgagctgtg 7740
ccctcaggat aatggaaccg cctgcggctc cagatgtaga ggcgttttgc caagagccgg 7800
cggagccttt ctgatggctg gacaagttgc cgagcagctg agaggcttca acgctcagct 7860
gcagcggacc agacagatga ttagagccgc cgaggaaagc gccagccaga ttcaatctag 7920
cgcccagaga ctggaaaccc aggtgtccgc cagcagatcc cagatggaag aagatgtgcg 7980
gcggacaaga ctgctgatcc agcaagtgcg ggacttcctg accgatcctg ataccgatgc 8040
cgccacaatc caagaggtgt ccgaagctgt tctggcactg tggctgccta ccgatagcgc 8100
tacagtgctg cagaagatga acgagatcca ggcaatcgcc gccagactgc ccaatgtgga 8160
tctggtgctg agccagacca agcaggatat cgccagagct agaaggctgc aggccgaggc 8220
cgaagaggca agatctagag cccatgccgt ggaaggccaa gtcgaggacg ttgtgggcaa 8280
tctgagacag ggaaccgtgg ctctgcaaga ggcccaggat acaatgcagg gcaccagcag 8340
aagcctgcgc ctgatccagg atagagtggc cgaagtgcag caggtcctga ggccagccga 8400
aaagctggtc accagcatga ccaaacagct gggcgatttc tggacgcgca tggaagaact 8460
gaggcatcag gcaagacagc agggcgctga agcagtgcag gctcaacaac ttgccgaggg 8520
cgcttctgaa caggctctgt ctgcccaaga gggcttcgag cggatcaagc agaagtacgc 8580
cgagctgaag gacagactgg gccagagttc tatgctgggc gaacagggcg ccagaattca 8640
gagcgtgaaa acagaggccg aggaactgtt cggcgagaca atggaaatga tggaccggat 8700
gaaggacatg gaactggaac tgctgagggg cagccaggcc atcatgctga gaagtgccga 8760
tctgacaggc ctggaaaaga gagtggaaca gatccgggac cacatcaacg gccgggtgct 8820
gtactacgcc acatgcaagt aa 8842
<210> 13
<211> 12572
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 13
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
tgggccgaag ctcagcggat gatgagagag ctgcggaacc ggaacttcgg caagcacctg 1140
agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
gagtacgagg ccaagctgag cgatctgcgg gccagacttc aagaagctgc cgctcaggcc 1320
aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
gaggacctgc ctagaaaggc caagacactg agcagcaaca gcgacaaact gctgaatgag 1860
gccaagatga cccagaagaa actgaagcaa gaggtgtccc ctgcactgaa caacctgcag 1920
cagaccctga acatcgtgac cgtgcagaaa gaagtgatcg acaccaacct gacaaccctg 1980
agagatggcc tgcacggaat ccagagaggc gacatcgacg ccatgatcag cagcgccaag 2040
agcatggttc gaaaagccaa cgacatcacc gacgaggtgc tggacggcct gaatcctatc 2100
cagaccgacg tggaacggat caaggacacc tacggcagaa cccagaacga ggatttcaag 2160
aaggccctga ccgacgccga caactccgtg aacaagctga ccaacaagct gcccgatctg 2220
tggcggaaga tcgagagcat caaccagcaa ctgctccctc tgggcaacat cagcgacaac 2280
atggacagaa tccgggaact gatccagcag gccagagatg ccgcctccaa agtggctgtg 2340
cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
ggcaccgaga atatgttcgt gatgtacctg ggaaacaagg acgccagccg ggactatatc 2520
ggaatggccg ttgtggacgg ccagctgacc tgcgtgtaca acctgggaga cagagaagct 2580
gaactgcagg tcgaccagat cctgaccaag agcgagacaa aagaggccgt gatggacaga 2640
gtgaagttcc agcggatcta ccagttcgcc cggctgaatt acaccaaggg cgccacaagc 2700
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ccctgcaggc gcagaaaaga ggaatccgac aagaactact tcgaaggcac cggctacgcc 3000
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agcacccctg ccttccgggg ctgcatgaag aacctgaaaa agaccagcgg cgtcgtgcgg 3420
ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
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cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
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tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
gtgctggacc tgaccagcaa tagcctgaag agggatgtgt ctctcggcgg ctgctccctg 3960
aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
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tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
agccagttcg ctgtggatat gcagaccacc tcctccagag gactggtgtt tcacaccggc 4260
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accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
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gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
cagcacattc tgcacctgga actggacacc gacagcagct ataccgccgg acagatccca 4980
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acactgagaa tccccgtgtg gaagtccttc ttcggctgcc tgcggaatat ccatgtgaac 5100
cacattccag tgcctgtgac agaggccctg gaagtgcagg gacccgtgtc tctgaatgga 5160
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aaaagaagga aaaagaaggt tgaagaaaag ggtgtagtaa gtaagtataa gtacagaccg 5280
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cgataaggcc agcggaagat gtctgtgtcg gcctggactc acaggcccca gatgtgacca 7020
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ccctcaggat aatggaaccg cctgcggctc cagatgtaga ggcgttttgc caagagccgg 7800
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ctcagagagc taaaaacggc gctggcgagg ccctggaaat cagctctgag atcgagcaag 12060
agatcggctc cctgaatctg gaagccaatg tgacagccga tggcgccctg gccatggaaa 12120
aaggactggc ctctctgaag tccgagatga gagaggtgga aggcgagctg gaacggaaag 12180
aactggaatt cgacaccaat atggacgctg tgcagatggt catcacagag gcccagaagg 12240
tggacaccag agccaaaaat gccggcgtga ccatccagga caccctgaat actctggacg 12300
gactgctgca cctgatggat cagcctctga gcgtggacga ggaaggactg gttctgctgg 12360
aacagaagct gagccgggcc aagactcaga tcaacagcca gctgaggccc atgatgagcg 12420
aactggaaga acgggccaga cagcagaggg gccatctgca tctgctcgaa accagcatcg 12480
atggcatcct ggccgacgtg aagaatctcg agaacatccg ggacaacctg ccacctggct 12540
gctacaacac acaggcactg gaacagcagt ga 12572
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<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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agggccaaga ggggcagcgg cgagggcagg ggcagcctgc tgacctgcgg cgacgtggag 60
gagaaccccg gcccc 75
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 15
ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct 60
ggacct 66
<210> 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 16
ggaagcggac agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaac 60
cctggacct 69
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<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 17
ggaagcggag tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaaccctg gacct 75
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Arg Ala Lys Arg Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys
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Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
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<212> PRT
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<223> Synthetic Construct
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Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
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<211> 25
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
cctggacagt ctcagctgca ggccagctac gtggaattca gacctagcca gggctgtagc 180
cccggctact acagagatca caagggcctg tacaccggca gatgcgtgcc ctgcaactgt 240
aacggccaca gcaaccagtg tcaggacggc tctggcatct gcgtgaactg ccagcataat 300
actgccggcg agcactgcga gagatgccaa gagggctact acggcaatgc cgtgcatggc 360
agctgtcggg cttgtccttg tcctcacacc aacagctttg ccaccggctg cgttgtgaac 420
ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
cctaaggaca gcagccctgc cgaggaatgc gacgattgcg atagctgcgt gatgaccctg 660
ctgaacgacc tggccacaat gggagaacag ctgcggctgg ttaagagcca gctccaggga 720
ctgtctgcct ctgctggact gctggaacag atgcggcaca tggaaaccca ggccaaggac 780
ctgagaaacc agctgctgaa ctacagaagc gccatctcca accacggcag caagatcgaa 840
ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
tgggccgaag ctcagcggat gatgagagag ctgcggaacc ggaacttcgg caagcacctg 1140
agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
gagtacgagg ccaagctgag cgatctgcgg gccagacttc aagaagctgc cgctcaggcc 1320
aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
gaggacctgc ctagaaaggc caagacactg agcagcaaca gcgacaaact gctgaatgag 1860
gccaagatga cccagaagaa actgaagcaa gaggtgtccc ctgcactgaa caacctgcag 1920
cagaccctga acatcgtgac cgtgcagaaa gaagtgatcg acaccaacct gacaaccctg 1980
agagatggcc tgcacggaat ccagagaggc gacatcgacg ccatgatcag cagcgccaag 2040
agcatggttc gaaaagccaa cgacatcacc gacgaggtgc tggacggcct gaatcctatc 2100
cagaccgacg tggaacggat caaggacacc tacggcagaa cccagaacga ggatttcaag 2160
aaggccctga ccgacgccga caactccgtg aacaagctga ccaacaagct gcccgatctg 2220
tggcggaaga tcgagagcat caaccagcaa ctgctccctc tgggcaacat cagcgacaac 2280
atggacagaa tccgggaact gatccagcag gccagagatg ccgcctccaa agtggctgtg 2340
cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
ctgaagggct ataccagcct gagcctgttc ctgcagaggc ccaacagcag agagaatggc 2460
ggcaccgaga atatgttcgt gatgtacctg ggaaacaagg acgccagccg ggactatatc 2520
ggaatggccg ttgtggacgg ccagctgacc tgcgtgtaca acctgggaga cagagaagct 2580
gaactgcagg tcgaccagat cctgaccaag agcgagacaa aagaggccgt gatggacaga 2640
gtgaagttcc agcggatcta ccagttcgcc cggctgaatt acaccaaggg cgccacaagc 2700
agcaagcccg aaacacctgg cgtgtacgac atggacggcc ggaactctaa cactctgctg 2760
aatctggacc ccgagaacgt ggtgttttac gtcggcggct accctcctga cttcaagctg 2820
cctagcagac tgagcttccc accttacaag ggctgcatcg agctggatga cctgaacgaa 2880
aacgtgctgt ccctgtacaa cttcaaaaag accttcaacc tgaacaccac cgaggtggaa 2940
ccctgcaggc gcagaaaaga ggaatccgac aagaactact tcgaaggcac cggctacgcc 3000
agagtgccta cacaacctca cgctcccatt cctaccttcg gccagaccat ccagacaacc 3060
gtggatagag gcctgctgtt cttcgccgag aacggcgaca gattcatctc cctgaatatc 3120
gaggatggca agctgatggt ccgatacaag ctgaatagcg agctgcccaa agaaagaggc 3180
gtgggcgacg ccatcaacaa cggcagggat cacagcatcc agatcaagat cggcaaactg 3240
cagaaacgga tgtggatcaa cgtggacgtg cagaacacca tcatcgacgg cgaggtgttc 3300
gacttcagca cctactatct cggcggaatc cctatcgcca tcagagagcg gttcaatatc 3360
agcacccctg ccttccgggg ctgcatgaag aacctgaaaa agaccagcgg cgtcgtgcgg 3420
ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
catctgcagg caagcttcgg attccagacc ttccagccaa gcggaatcct gctggaccac 3600
cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
agcgactctg gcggccctat ctttaagagc cctcagacct acatggatgg gctgctgcac 3720
tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
gtgctggacc tgaccagcaa tagcctgaag agggatgtgt ctctcggcgg ctgctccctg 3960
aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
tttcggatca atcagctgct ccaggacacc cctgtggcta gccctagaag cgtgaaagtg 4080
tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
agccagttcg ctgtggatat gcagaccacc tcctccagag gactggtgtt tcacaccggc 4260
accaagaaca gcttcatggc cctgtacctg agcaaaggca ggctggtgtt tgccctgggc 4320
accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
agcctgaccg gcatcctgat tcacatcggc agccagcctg ggaagcacct gtgtgtgtat 4800
ctcgaggccg gcaaagtgac cgccagcatg gattctggtg ctggcggcac aagcacctcc 4860
gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
cagcacattc tgcacctgga actggacacc gacagcagct ataccgccgg acagatccca 4980
tttcctccag ccagcacaca agagcctctg caccttggag gcgcccctgc caatctgacc 5040
acactgagaa tccccgtgtg gaagtccttc ttcggctgcc tgcggaatat ccatgtgaac 5100
cacattccag tgcctgtgac agaggccctg gaagtgcagg gacccgtgtc tctgaatgga 5160
tgccccgatc agagggccaa gaggggcagc ggcgagggca ggggcagcct gctgacctgc 5220
ggcgacgtgg aggagaaccc cggccccatg aggcccttct tcctgctgtg ctttgccctg 5280
cctggactgc tgcatgctca gcaggcttgt agcagaggcg cctgctatcc tcctgtgggc 5340
gatctgcttg tgggcagaac cagattcctg cgggccagct ctacatgcgg cctgacaaag 5400
cctgagacat actgcaccca gtacggcgag tggcagatga agtgctgcaa gtgcgacagc 5460
agacagcccc acaactacta cagccacaga gtggaaaacg tggccagcag cagcggccct 5520
atgagatggt ggcagagcca gaacgacgtg aaccccgtta gcctgcagct ggacctggac 5580
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gattgcacca gcacattccc cagagttaga cagggcagac cccagagctg gcaggatgtt 5760
cgttgtcagt ctctgcccca gcggcctaac gctagactga atggcggaaa ggtgcagctc 5820
aacctgatgg acctggtgtc tggcatccct gccacacagt cccagaaaat ccaagaagtg 5880
ggcgagatca ccaacctgag agtgaacttc acccggctgg ctcccgttcc tcagagagga 5940
tatcatcctc ctagcgccta ctacgccgtg tctcagctta gactgcaggg cagctgcttc 6000
tgtcacggcc acgctgatag atgcgcccct aaacctggtg cctctgccgg accttctaca 6060
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agatgtgccc ctttctacaa caaccggcct tggaggcctg ccgaaggaca ggatgctcac 6180
gagtgccaga gatgcgactg caacggccac agcgagacat gccactttga ccctgccgtg 6240
tttgccgctt ctcagggcgc ttatggcggc gtgtgtgaca actgcagaga tcacaccgag 6300
ggcaagaact gcgagcgctg tcagctgcac tacttccgga atagaaggcc aggcgccagc 6360
atccaagaga catgcatcag ctgcgagtgc gatcccgatg gtgctgttcc tggcgctcct 6420
tgtgatcctg tgacaggcca gtgcgtgtgt aaagaacacg tgcagggcga aagatgcgac 6480
ctgtgcaagc ctggctttac cggcctgacc tacgccaatc ctcagggctg ccacagatgt 6540
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ctgtgcctgc ctaatgtcgt gggccccaag tgcgatcagt gtgccccata tcactggaag 6660
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cagtgcaacc agttcaccgg ccagtgtcct tgcagagaag gctttggcgg cctgatgtgt 6780
tctgccgccg ctatcagaca gtgccccgat agaacatatg gcgacgtggc cacaggctgc 6840
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agatgtctgt gtcggcctgg actcacaggc cccagatgtg accagtgtca gcggggctac 6960
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ctgagagaac aggccctgag attcggcaga ctgagaaatg ccaccgccag cctttggagc 7080
ggacctggcc ttgaagatag aggcctggcc tccagaatcc tggacgccaa gtctaagatc 7140
gagcagatca gagccgtgct gtctagccca gccgtgaccg aacaagaggt ggcccaagtg 7200
gctagcgcca tcctgagcct gagaagaact ctgcagggac tgcagctcga tctgcccctg 7260
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ctgctgacaa tgtaccagag aaagagagag cagttcgaga agatcagcag cgccgatcct 7380
agcggcgcct tcagaatgct gagcacagcc tatgagcaga gcgcccaggc tgctcagcaa 7440
gtgtccgata gcagcagact gctggaccag ctgcgggact ctagaagaga agccgaaaga 7500
cttgtgcggc aggcaggcgg cggaggtgga acaggatctc ctaaactggt ggccctgcgg 7560
ctggaaatgt cctctctgcc tgatctgacc cctaccttca acaagctgtg cggcaacagc 7620
cggcagatgg cctgcacacc tattagctgt cctggcgagc tgtgccctca ggataatgga 7680
accgcctgcg gctccagatg tagaggcgtt ttgccaagag ccggcggagc ctttctgatg 7740
gctggacaag ttgccgagca gctgagaggc ttcaacgctc agctgcagcg gaccagacag 7800
atgattagag ccgccgagga aagcgccagc cagattcaat ctagcgccca gagactggaa 7860
acccaggtgt ccgccagcag atcccagatg gaagaagatg tgcggcggac aagactgctg 7920
atccagcaag tgcgggactt cctgaccgat cctgataccg atgccgccac aatccaagag 7980
gtgtccgaag ctgttctggc actgtggctg cctaccgata gcgctacagt gctgcagaag 8040
atgaacgaga tccaggcaat cgccgccaga ctgcccaatg tggatctggt gctgagccag 8100
accaagcagg atatcgccag agctagaagg ctgcaggccg aggccgaaga ggcaagatct 8160
agagcccatg ccgtggaagg ccaagtcgag gacgttgtgg gcaatctgag acagggaacc 8220
gtggctctgc aagaggccca ggatacaatg cagggcacca gcagaagcct gcgcctgatc 8280
caggatagag tggccgaagt gcagcaggtc ctgaggccag ccgaaaagct ggtcaccagc 8340
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ctgtctgccc aagagggctt cgagcggatc aagcagaagt acgccgagct gaaggacaga 8520
ctgggccaga gttctatgct gggcgaacag ggcgccagaa ttcagagcgt gaaaacagag 8580
gccgaggaac tgttcggcga gacaatggaa atgatggacc ggatgaagga catggaactg 8640
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aagtaa 8766
<210> 23
<211> 12420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
atgcctcctg ctgtgcggag aagcgcctgt tctatgggat ggctgtggat ctttggcgcc 60
gctctgggac agtgtctggg ctactcttct cagcagcagc gggtgccatt tctgcagcca 120
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ggcggagatg ttcggtgttc ttgcaaggcc ggctacacag gcacacagtg cgaaagatgt 480
gcccctggct actttggcaa ccctcagaag tttggcggct cctgccagcc ttgctcctgc 540
aattctaatg gccagctggg ctcttgtcac cctctgaccg gcgactgcat caatcaagag 600
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ggcctggaaa gagagctgac cgacctgaat caagagttcg agacactgca agagaaggcc 900
caagtgaaca gccggaaggc ccagactctg aacaacaacg tgaaccgggc cacacagtcc 960
gccaaagaac tggacgtgaa gatcaagaac gtgatccgga acgtgcacat cctgctgaag 1020
cagatcagcg gcacagatgg cgagggcaac aatgtgccta gcggcgactt tagcagagag 1080
tgggccgaag ctcagcggat gatgagagag ctgcggaacc ggaacttcgg caagcacctg 1140
agagaagccg aggccgacaa gagagagagc caactgctgc tcaaccggat cagaacctgg 1200
cagaaaaccc accagggcga gaacaacggc ctggccaaca gcatcagaga cagcctgaat 1260
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aagcaggcca acggccttaa tcaagagaac gagagagccc tgggcgccat ccagagacaa 1380
gtgaaagaga tcaacagcct gcagagcgac ttcaccaagt acctgaccac cgccgatagc 1440
agcctgctgc agacaaatat cgccctgcag ctcatggaaa agagccagaa agagtacgaa 1500
aagctggccg ccagcctgaa cgaggccagg caagaactgt ctgacaaagt gcgcgagctg 1560
agcagatccg ccggcaagac atctctggtg gaagaggccg agaagcacgc cagatctctg 1620
caagagctgg ccaaacagct ggaagagatt aagcggaacg ccagcggcga cgaactcgtc 1680
agatgtgcag tggatgccgc caccgcctac gagaacatcc tgaatgccat caaggccgcc 1740
gaggacgccg ctaatagagc cgcttctgct tctgagtctg ccctgcagac cgtgatcaaa 1800
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cccatgagat tcaacggcaa gagcggagtg gaagtgcggc tgcccaacga tctggaagat 2400
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aacgtgctgt ccctgtacaa cttcaaaaag accttcaacc tgaacaccac cgaggtggaa 2940
ccctgcaggc gcagaaaaga ggaatccgac aagaactact tcgaaggcac cggctacgcc 3000
agagtgccta cacaacctca cgctcccatt cctaccttcg gccagaccat ccagacaacc 3060
gtggatagag gcctgctgtt cttcgccgag aacggcgaca gattcatctc cctgaatatc 3120
gaggatggca agctgatggt ccgatacaag ctgaatagcg agctgcccaa agaaagaggc 3180
gtgggcgacg ccatcaacaa cggcagggat cacagcatcc agatcaagat cggcaaactg 3240
cagaaacgga tgtggatcaa cgtggacgtg cagaacacca tcatcgacgg cgaggtgttc 3300
gacttcagca cctactatct cggcggaatc cctatcgcca tcagagagcg gttcaatatc 3360
agcacccctg ccttccgggg ctgcatgaag aacctgaaaa agaccagcgg cgtcgtgcgg 3420
ctgaatgata cagtgggcgt gaccaagaag tgcagcgagg actggaagct tgtgcggagc 3480
gccagttttt ctagaggcgg acagctgagc tttaccgacc tgggactgcc tcctaccgat 3540
catctgcagg caagcttcgg attccagacc ttccagccaa gcggaatcct gctggaccac 3600
cagacctgga ccagaaacct gcaagtgacc ctggaagatg gctacatcga actgagcacc 3660
agcgactctg gcggccctat ctttaagagc cctcagacct acatggatgg gctgctgcac 3720
tacgtgtccg tgatcagcga taacagcggc ctgagactgc tgatcgacga ccagctcctg 3780
cggaacagca agcggctgaa gcacatctcc agcagcagac agagtctgag actcggcggc 3840
agcaatttcg agggctgtat cagcaacgtg ttcgtgcagc gcctgagtct gtctccagaa 3900
gtgctggacc tgaccagcaa tagcctgaag agggatgtgt ctctcggcgg ctgctccctg 3960
aacaaacctc ctttcctgat gctgctgaag ggcagcaccc ggttcaacaa gaccaagacc 4020
tttcggatca atcagctgct ccaggacacc cctgtggcta gccctagaag cgtgaaagtg 4080
tggcaggacg cctgcagtcc cctgcctaaa acacaggcca atcacggggc tctgcagttc 4140
ggcgatatcc ccacaagcca tctgctgttt aagctgcccc aagagctgct caagcctcgg 4200
agccagttcg ctgtggatat gcagaccacc tcctccagag gactggtgtt tcacaccggc 4260
accaagaaca gcttcatggc cctgtacctg agcaaaggca ggctggtgtt tgccctgggc 4320
accgacggaa agaaactgcg gatcaagagc aaagagaagt gcaacgacgg caagtggcac 4380
accgtggtgt tcggacacga tggcgagaaa ggcagactcg tggtggatgg cctgagagcc 4440
agagagggat ctctgcctgg caactccacc atctccatca gagcccctgt gtatctgggc 4500
agccctccta gcggaaagcc taagagcctg cctaccaact ccttcgtggg ctgtctgaag 4560
aactttcagc tggacagcaa gcctctgtac acccctagca gcagctttgg cgtgtcctcc 4620
tgtctcggag gccctctgga aaagggcatc tacttctctg aggaaggcgg ccacgttgtc 4680
ctggctcatt ctgttctgct gggccccgag ttcaagctgg tgttctctat ccggcctaga 4740
agcctgaccg gcatcctgat tcacatcggc agccagcctg ggaagcacct gtgtgtgtat 4800
ctcgaggccg gcaaagtgac cgccagcatg gattctggtg ctggcggcac aagcacctcc 4860
gtgacaccta agcagagcct gtgtgatggc cagtggcaca gtgtggccgt gacaatcaag 4920
cagcacattc tgcacctgga actggacacc gacagcagct ataccgccgg acagatccca 4980
tttcctccag ccagcacaca agagcctctg caccttggag gcgcccctgc caatctgacc 5040
acactgagaa tccccgtgtg gaagtccttc ttcggctgcc tgcggaatat ccatgtgaac 5100
cacattccag tgcctgtgac agaggccctg gaagtgcagg gacccgtgtc tctgaatgga 5160
tgccccgatc agagggccaa gaggggcagc ggcgagggca ggggcagcct gctgacctgc 5220
ggcgacgtgg aggagaaccc cggccccatg aggcccttct tcctgctgtg ctttgccctg 5280
cctggactgc tgcatgctca gcaggcttgt agcagaggcg cctgctatcc tcctgtgggc 5340
gatctgcttg tgggcagaac cagattcctg cgggccagct ctacatgcgg cctgacaaag 5400
cctgagacat actgcaccca gtacggcgag tggcagatga agtgctgcaa gtgcgacagc 5460
agacagcccc acaactacta cagccacaga gtggaaaacg tggccagcag cagcggccct 5520
atgagatggt ggcagagcca gaacgacgtg aaccccgtta gcctgcagct ggacctggac 5580
agacggtttc agctgcaaga agtgatgatg gaatttcagg gccccatgcc tgccggcatg 5640
ctgatcgaga gaagcagcga tttcggcaag acctggcggg tgtaccagta tctggccgcc 5700
gattgcacca gcacattccc cagagttaga cagggcagac cccagagctg gcaggatgtt 5760
cgttgtcagt ctctgcccca gcggcctaac gctagactga atggcggaaa ggtgcagctc 5820
aacctgatgg acctggtgtc tggcatccct gccacacagt cccagaaaat ccaagaagtg 5880
ggcgagatca ccaacctgag agtgaacttc acccggctgg ctcccgttcc tcagagagga 5940
tatcatcctc ctagcgccta ctacgccgtg tctcagctta gactgcaggg cagctgcttc 6000
tgtcacggcc acgctgatag atgcgcccct aaacctggtg cctctgccgg accttctaca 6060
gccgtgcaag tgcacgatgt gtgcgtgtgc cagcacaata ccgccggacc taactgcgag 6120
agatgtgccc ctttctacaa caaccggcct tggaggcctg ccgaaggaca ggatgctcac 6180
gagtgccaga gatgcgactg caacggccac agcgagacat gccactttga ccctgccgtg 6240
tttgccgctt ctcagggcgc ttatggcggc gtgtgtgaca actgcagaga tcacaccgag 6300
ggcaagaact gcgagcgctg tcagctgcac tacttccgga atagaaggcc aggcgccagc 6360
atccaagaga catgcatcag ctgcgagtgc gatcccgatg gtgctgttcc tggcgctcct 6420
tgtgatcctg tgacaggcca gtgcgtgtgt aaagaacacg tgcagggcga aagatgcgac 6480
ctgtgcaagc ctggctttac cggcctgacc tacgccaatc ctcagggctg ccacagatgt 6540
gattgcaaca tcctgggcag cagacgggac atgccctgtg atgaagagtc tggcagatgc 6600
ctgtgcctgc ctaatgtcgt gggccccaag tgcgatcagt gtgccccata tcactggaag 6660
ctggcctctg gccagggatg cgaaccttgt gcctgcgatc cccacaacag cctgtctcca 6720
cagtgcaacc agttcaccgg ccagtgtcct tgcagagaag gctttggcgg cctgatgtgt 6780
tctgccgccg ctatcagaca gtgccccgat agaacatatg gcgacgtggc cacaggctgc 6840
agagcctgcg attgtgactt ccggggaaca gaaggacccg gctgcgataa ggccagcgga 6900
agatgtctgt gtcggcctgg actcacaggc cccagatgtg accagtgtca gcggggctac 6960
tgcaacagat accctgtgtg tgtggcctgc catccttgct tccagaccta cgacgccgac 7020
ctgagagaac aggccctgag attcggcaga ctgagaaatg ccaccgccag cctttggagc 7080
ggacctggcc ttgaagatag aggcctggcc tccagaatcc tggacgccaa gtctaagatc 7140
gagcagatca gagccgtgct gtctagccca gccgtgaccg aacaagaggt ggcccaagtg 7200
gctagcgcca tcctgagcct gagaagaact ctgcagggac tgcagctcga tctgcccctg 7260
gaagaggaaa cactgagcct gcctagagat ctggaaagcc tggatcggag cttcaacggc 7320
ctgctgacaa tgtaccagag aaagagagag cagttcgaga agatcagcag cgccgatcct 7380
agcggcgcct tcagaatgct gagcacagcc tatgagcaga gcgcccaggc tgctcagcaa 7440
gtgtccgata gcagcagact gctggaccag ctgcgggact ctagaagaga agccgaaaga 7500
cttgtgcggc aggcaggcgg cggaggtgga acaggatctc ctaaactggt ggccctgcgg 7560
ctggaaatgt cctctctgcc tgatctgacc cctaccttca acaagctgtg cggcaacagc 7620
cggcagatgg cctgcacacc tattagctgt cctggcgagc tgtgccctca ggataatgga 7680
accgcctgcg gctccagatg tagaggcgtt ttgccaagag ccggcggagc ctttctgatg 7740
gctggacaag ttgccgagca gctgagaggc ttcaacgctc agctgcagcg gaccagacag 7800
atgattagag ccgccgagga aagcgccagc cagattcaat ctagcgccca gagactggaa 7860
acccaggtgt ccgccagcag atcccagatg gaagaagatg tgcggcggac aagactgctg 7920
atccagcaag tgcgggactt cctgaccgat cctgataccg atgccgccac aatccaagag 7980
gtgtccgaag ctgttctggc actgtggctg cctaccgata gcgctacagt gctgcagaag 8040
atgaacgaga tccaggcaat cgccgccaga ctgcccaatg tggatctggt gctgagccag 8100
accaagcagg atatcgccag agctagaagg ctgcaggccg aggccgaaga ggcaagatct 8160
agagcccatg ccgtggaagg ccaagtcgag gacgttgtgg gcaatctgag acagggaacc 8220
gtggctctgc aagaggccca ggatacaatg cagggcacca gcagaagcct gcgcctgatc 8280
caggatagag tggccgaagt gcagcaggtc ctgaggccag ccgaaaagct ggtcaccagc 8340
atgaccaaac agctgggcga tttctggacg cgcatggaag aactgaggca tcaggcaaga 8400
cagcagggcg ctgaagcagt gcaggctcaa caacttgccg agggcgcttc tgaacaggct 8460
ctgtctgccc aagagggctt cgagcggatc aagcagaagt acgccgagct gaaggacaga 8520
ctgggccaga gttctatgct gggcgaacag ggcgccagaa ttcagagcgt gaaaacagag 8580
gccgaggaac tgttcggcga gacaatggaa atgatggacc ggatgaagga catggaactg 8640
gaactgctga ggggcagcca ggccatcatg ctgagaagtg ccgatctgac aggcctggaa 8700
aagagagtgg aacagatccg ggaccacatc aacggccggg tgctgtacta cgccacatgc 8760
aagagggcca agaggggcag cggcgagggc aggggcagcc tgctgacctg cggcgacgtg 8820
gaggagaacc ccggccccat gcctgctctg tggctgggct gctgcctgtg ttttagtctg 8880
ctgctgccag ccgccagagc cacatctaga agagaagtgt gcgactgcaa cggcaagagc 8940
cggcagtgca tcttcgacag agagctgcac agacagaccg gcaacggctt cagatgcctg 9000
aactgcaacg acaacaccga cggcatccac tgcgagaagt gcaagaacgg cttctaccgg 9060
caccgcgaga gggatagatg cctgccttgc aactgcaact ccaagggcag cctgagcgcc 9120
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ctggacagca agtgcgattg cgaccctgcc ggaattgccg gaccttgtga tgccggaaga 9300
tgcgtgtgta aacctgccgt gaccggcgag agatgtgaca gatgtagaag cggctactac 9360
aacctggacg gcggcaatcc tgaaggctgc acccagtgct tttgctacgg ccacagcgcc 9420
agctgtagaa gcagcgccga atactccgtg cacaagatca ccagcacctt ccaccaggat 9480
gtggacggat ggaaggccgt gcagagaaat ggctctcctg ccaagctgca gtggtcccag 9540
agacaccagg acgtgttcag cagcgctcag agactggacc ccgtgtactt tgtggcccct 9600
gccaagttcc tgggcaacca gcaagtgtct tacggccaga gcctgagctt cgactacaga 9660
gtggatagag gcggcagaca ccccagcgct cacgatgtga ttcttgaagg cgccggactg 9720
cggatcacag cccctcttat gcctctgggc aagaccctgc cttgtggcct gaccaagacc 9780
tacaccttcc ggctgaatga gcaccccagc aacaactggt ccccacagct gagctacttc 9840
gagtacagac ggctgctgcg gaacctgaca gccctgagaa tcagagccac ctacggcgag 9900
tacagcaccg gctacatcga caacgtgacc ctgatcagcg ccagacctgt ttctggtgct 9960
cctgctcctt gggtcgagca gtgtatctgt cccgtgggct acaagggcca gttctgccag 10020
gattgtgcca gcggctacaa gagagactct gccagactgg gccccttcgg cacatgcatc 10080
ccttgtaatt gtcaaggcgg cggagcctgc gatcccgata caggcgattg ctacagcggc 10140
gacgagaacc ccgatatcga gtgcgccgat tgtcccatcg gcttttacaa cgaccctcac 10200
gaccccagat cctgcaagcc atgtccttgc cacaatggct tcagctgcag cgtgatgccc 10260
gaaaccgaag aggtcgtgtg caacaattgc ccaccaggcg ttacaggggc cagatgtgaa 10320
ctgtgtgccg acggctactt cggcgatcct tttggagaac acggacccgt gcgaccttgc 10380
cagccttgtc agtgcaacaa caacgtggac ccaagcgcca gcggcaactg cgatagactg 10440
acaggcagat gtctgaagtg catccacaat accgccggga tctactgtga ccagtgcaag 10500
gccggctatt ttggcgaccc tctggctccc aatcctgccg ataagtgcag agcctgcaac 10560
tgtaacccta tgggctctga gcctgtgggc tgcagatctg atggaacctg cgtgtgcaag 10620
ccaggctttg gcggacctaa ttgtgaacac ggcgccttta gctgccccgc ctgctacaat 10680
caagtgaaga tccagatgga ccagttcatg cagcagctgc agaggatgga agccctgatc 10740
tctaaagccc aaggcggaga tggcgtggtg cctgatacag agctggaagg cagaatgcag 10800
caggccgaac aggccctgca ggacattctg agagatgccc agattagcga gggcgcctct 10860
agaagtctgg gactgcagct ggctaaagtg cggagccaag agaacagcta ccagagcaga 10920
ctggacgacc tgaagatgac cgtggaaaga gtcagagccc tgggcagcca gtaccagaac 10980
agagtgcggg atacccaccg gctgatcacc cagatgcaac tgtctctggc cgagagcgaa 11040
gccagcctgg gcaataccaa tattcccgcc agcgaccact acgtgggccc caacggtttt 11100
aagagcctgg ctcaagaggc caccagactg gccgaaagcc atgtggaaag cgcctccaac 11160
atggaacagc tgacccggga aaccgaggac tactctaagc aggccctgag cctcgtcaga 11220
aaagccctgc atgaaggcgt cggcagcggc tctggatctc ctgatggtgc tgtggtgcag 11280
ggactcgtgg aaaagctgga aaagaccaaa tctctggccc agcagctgac cagagaagcc 11340
acacaggccg agatcgaggc cgacagaagc taccagcact cactgaggct gctggactcc 11400
gtgtctagac tgcagggcgt gtccgaccag agcttccagg tggaagaggc caagcggatc 11460
aagcagaagg ccgatagcct gagcagcctg gtcaccagac acatggacga gttcaagcgg 11520
acccagaaga acctcggcaa ctggaaagag gaagcccagc aactgctgca gaacggcaag 11580
tctggaagag agaagtctga ccagctgctg agcagagcca acctggccaa gtctagagcc 11640
caagaggccc tgtctatggg caacgccacc ttctacgagg tggaatccat cctgaagaac 11700
ctgcgcgagt tcgacctgca agtggacaac agaaaggccg aggccgagga agccatgaag 11760
agactgagct acatcagcca gaaagtgtcc gacgcctccg acaagacaca gcaggcagaa 11820
agagcactgg gatctgccgc agccgatgct cagagagcta aaaacggcgc tggcgaggcc 11880
ctggaaatca gctctgagat cgagcaagag atcggctccc tgaatctgga agccaatgtg 11940
acagccgatg gcgccctggc catggaaaaa ggactggcct ctctgaagtc cgagatgaga 12000
gaggtggaag gcgagctgga acggaaagaa ctggaattcg acaccaatat ggacgctgtg 12060
cagatggtca tcacagaggc ccagaaggtg gacaccagag ccaaaaatgc cggcgtgacc 12120
atccaggaca ccctgaatac tctggacgga ctgctgcacc tgatggatca gcctctgagc 12180
gtggacgagg aaggactggt tctgctggaa cagaagctga gccgggccaa gactcagatc 12240
aacagccagc tgaggcccat gatgagcgaa ctggaagaac gggccagaca gcagaggggc 12300
catctgcatc tgctcgaaac cagcatcgat ggcatcctgg ccgacgtgaa gaatctcgag 12360
aacatccggg acaacctgcc acctggctgc tacaacacac aggcactgga acagcagtga 12420
<210> 24
<211> 10002
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
atggcggcgg ccgcgcggcc tcggggtcgg gcactggggc cagtactgcc gccgacgccg 60
ctgctcctgc tggtactgcg ggtgctgcca gcctgcgggg cgaccgctcg ggatcccggg 120
gccgcggccg ggctcagcct tcacccgact tacttcaacc tggccgaggc ggcgaggatt 180
tgggccaccg ccacctgcgg ggagagggga cccggcgagg ggaggcccca gcccgagctc 240
tactgcaagt tggtcggggg ccccaccgcc ccaggcagcg gccacaccat ccagggccag 300
ttctgtgact attgcaattc tgaagacccc aggaaagcac atcctgtcac caatgccatc 360
gatggatctg aacgttggtg gcaaagccct cccctgtcct caggcacaca gtacaacaga 420
gtcaacctca ccttggatct ggggcagctc ttccatgtgg cctatatttt aatcaaattt 480
gcaaattctc ctcgccctga tctttgggtc ttggaaagat ctgtagactt tggaagcacc 540
tactcaccat ggcaatattt tgctcattct aaagtagact gtttaaaaga atttgggcgg 600
gaggcaaata tggctgtcac ccgggatgat gatgtacttt gtgttactga atattcccgt 660
attgtacctt tggaaaatgg tgaggttgtg gtgtccttga taaacggtcg tccaggtgca 720
aaaaatttta ctttctctca caccctgagg gagtttacca aggcaacaaa catccgcttg 780
cgttttctta gaaccaatac gcttcttgga cacctcatct ccaaagccca gcgagatcca 840
actgtcactc ggcggtatta ttacagcata aaggacatca gcattggtgg gcagtgtgtt 900
tgcaatggcc atgctgaagt gtgcaatata aacaatcctg aaaaactgtt tcggtgtgaa 960
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cgctggcggc ccgccgcttg ggagcagagc cacgagtgtg aagcatgcaa ctgccacggc 1080
catgccagca actgttacta tgatccagat gttgagcggc agcaggcaag cttgaatacc 1140
cagggcatct atgctggtgg aggggtctgc attaactgtc agcacaacac agctggagta 1200
aactgtgaac agtgtgctaa gggctattac cgcccttatg gggttccagt ggatgcccct 1260
gatggctgca tcccctgcag ctgtgaccct gagcatgcgg atggctgtga acagggttca 1320
ggccgctgtc actgcaagcc aaatttccac ggagacaact gtgagaagtg tgcaattgga 1380
tactacaatt tcccattttg cttgagaatt cccatttttc ctgtttctac accaagttca 1440
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cttggatcct accagatgcc ctgcagctca gtgactggac agtgtgaatg tcggccagga 1680
gttacaggac agcggtgtga caggtgtctc tcaggagctt atgatttccc ccactgccaa 1740
ggttccagca gtgcttgtga cccagctggt accatcaact ccaatttggg gtattgccaa 1800
tgcaagcttc atgttgaagg tcctacttgt agccgctgca aactgttata ttggaatctg 1860
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ccccagacag cctccagatt ctgtaagaat tccgccaggt ccctggtggc cttttaccac 3780
aagggcgccc tgccttgtga gtgccacccc actggggcca ccggccctca ctgcagccct 3840
gagggtgggc agtgcccatg ccagcccaac gtcatcgggc ggcagtgcac ccgctgtgca 3900
acaggccact acggattccc acgctgcaag ccgtgcagct gtggtcggcg cctttgtgaa 3960
gagatgacgg ggcagtgccg ctgccctccc cgcacggtca ggccccagtg tgaggtgtgt 4020
gagacacact cattcagctt ccaccccatg gccggctgcg aaggctgcaa ctgttccagg 4080
aggggcacca tcgaggctgc catgccggag tgtgaccggg acagcgggca gtgcagatgc 4140
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gtaaataatc aatgtcacag ctcacataag cgaaggacta agtttgtgga tatgctgggc 4440
tggcacctgg agacagcaga cagagtggac atccctgtct ctttcaaccc aggcagcaac 4500
agtatggtgg cggatctcca ggagctgccc gcaaccatcc acagcgcgtc ctgggtcgca 4560
cccacctcct acctggggga caaggtttct tcatatggtg gttacctcac ttaccaagcc 4620
aagtcctttg gcttgcctgg cgacatggtt cttctggaaa agaagccgga tgtacagctc 4680
actggtcagc acatgtccat catctatgag gagacaaaca ccccacggcc agaccggctg 4740
catcatggac gagtgcacgt ggtcgaggga aacttcagac atgccagcag ccgtgcccca 4800
gtgtctaggg aggagctgat gacagtgctg tctagactgg cagatgtgcg catccaaggc 4860
ctctacttca cagagactca aaggctcacc ctgagcgagg tggggctaga ggaagcctct 4920
gacacaggaa gtgggcgcat agcacttgct gtggaaatct gtgcctgccc ccctgcctac 4980
gctggtgact cttgtcaggg ttgtagccct ggatactatc gggatcataa aggcttgtat 5040
accggacggt gtgttccctg caattgcaac ggacattcaa atcaatgcca ggatggctca 5100
ggcatatgtg ttaactgtca gcacaacacc gcgggagagc actgtgaacg ctgccaggag 5160
ggctactatg gcaacgccgt ccacggatcc tgcagggcct gcccatgtcc tcacactaac 5220
agctttgcca ctggctgtgt ggtgaatggg ggagacgtgc ggtgctcctg caaagctggg 5280
tacacaggaa cacagtgtga aaggtgtgca ccgggatatt tcgggaatcc ccagaaattc 5340
ggaggtagct gccaaccatg cagttgtaac agcaatggcc agctgggcag ctgtcatccc 5400
ctgactggag actgcataaa ccaagaaccc aaagatagca gccctgcaga agaatgtgat 5460
gattgcgaca gctgtgtgat gaccctcctg aacgacctgg ccaccatggg cgagcagctc 5520
cgcctggtca agtctcagct gcagggcctg agtgccagcg cagggcttct ggagcagatg 5580
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aacaatgtta atcgggcaac acaaagcgca aaagaactgg atgtgaagat taaaaatgtc 5820
atccggaatg tgcacattct tttaaagcag atctctggga cagatggaga gggaaacaac 5880
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ctcttgctga accggataag gacctggcag aaaacccacc agggggagaa caatgggctt 6060
gctaacagta tccgggattc tttaaatgaa tacgaagcca aactcagtga ccttcgtgct 6120
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gaatctgccc tccagacagt gataaaggaa gatctgccaa gaaaagctaa aaccctgagt 6660
tccaacagtg ataaactgtt aaatgaagcc aagatgacac aaaagaagct aaagcaagaa 6720
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gtgatagaca ccaatctcac aactctccga gatggtcttc atgggataca gagaggtgat 6840
attgatgcta tgatcagtag tgcaaagagc atggtcagaa aggccaacga catcacagat 6900
gaggttctgg atgggctcaa ccccatccag acagatgtgg aaagaattaa ggacacctat 6960
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aagttaacca acaaactacc tgatctttgg cgcaagattg aaagtatcaa ccaacagctg 7080
ttgcccttgg gaaacatctc tgacaacatg gacagaatac gagaactaat tcagcaggcc 7140
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cttaattaca ccaaaggagc cacatccagt aaaccagaaa cacccggagt ctatgacatg 7560
gatggtagaa atagcaatac actccttaat ttggatcctg aaaatgttgt attttatgtt 7620
ggaggttacc cacctgattt taaacttccc agtcgactaa gtttccctcc atacaaaggt 7680
tgtattgaat tagatgacct caatgaaaat gttctgagct tgtacaactt caaaaaaaca 7740
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aattattttg aaggtacggg ctatgctcga gttccaactc aaccacatgc tcccatccca 7860
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ggggatcgct tcatatctct aaatatagaa gatggcaagc tcatggtgag atacaaactg 7980
aattcagagc taccaaaaga gagaggagtt ggagacgcca taaacaacgg cagagaccat 8040
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ggctgtctga ggaatattca tgtcaatcac atccctgtcc ctgtcactga agccttggaa 9960
gtccaggggc ctgtcagtct gaatggttgt cctgaccagt aa 10002
<210> 25
<211> 10002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
atggctgctg ccgctagacc tagaggtaga gcactgggac ctgtgctgcc tcctacacct 60
ctgctgctgc tggtgctgag agtgcttcct gcttgtggcg ctaccgctag agatcctggt 120
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tgggccacag ctacatgtgg cgaaagaggc cctggcgaag gcagacctca gcctgagctg 240
tattgcaagc tcgttggcgg ccctacagct cctggatctg gacacacaat ccagggccag 300
ttctgcgact actgcaacag cgaggacccc agaaaggccc atcctgtgac caatgccatc 360
gacggctctg agagatggtg gcagtctcct ccactgagca gcggcaccca gtacaacaga 420
gtgaatctga ccctggacct gggccagctg tttcacgtgg cctacatcct gatcaagttc 480
gccaactctc cccggcctga tctgtgggtg ctcgagagat ctgtggactt cggcagcaca 540
tacagcccct ggcagtactt cgcccacagc aaggtggact gcctgaaaga gttcggccgc 600
gaggccaata tggccgtgac cagagatgac gacgtgctgt gcgtgaccga gtacagcaga 660
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aagaacttca ccttcagcca cacactgaga gagttcacca aggccaccaa tatccggctg 780
cggttcctgc ggacaaatac cctgctgggc cacctgatct ctaaggccca aagggacccc 840
accgtgacac ggcggtacta ctacagcatc aaggacatca gcatcggcgg ccagtgcgtg 900
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cacgccagca actgctacta cgaccccgat gtggaaagac agcaggccag cctgaatacc 1140
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ggcagatgtc actgcaagcc caacttccac ggcgacaatt gcgagaagtg tgctatcggg 1380
tactacaact tcccattctg cctgcgcatc cctatcttcc ccgtgtctac acccagctct 1440
gaagatcctg tggccggcga tatcaagggc tgcgactgta atctggaagg cgtgctgcct 1500
gagatctgcg acgcccatgg aagatgcctg tgtagaccag gcgtggaagg ccccagatgc 1560
gatacctgta gatccggctt ctacagcttc cctatctgtc aggcctgctg gtgttctgcc 1620
ctgggcagct atcagatgcc ttgctctagc gtgaccggac agtgcgaatg cagacccggt 1680
gttaccggcc agagatgtga cagatgtctg agcggcgcct acgacttccc acactgtcag 1740
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gacaaagaga accccagcgg ctgcagcgag tgcaagtgtc acaaagccgg cacagtgtct 1920
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gacagctgcg acacatgcga ggatggctac ttcgctctgg aaaagtccaa ctacttcgga 2040
tgccagggct gccagtgtga tattggcgga gccctgagca gcatgtgttc tggacctagc 2100
ggagtgtgcc agtgccggga acacgttgtg ggcaaagtct gtcagcggcc cgagaacaac 2160
tactacttcc ccgacctgca ccacatgaag tacgagatcg aggacggcag cacccctaac 2220
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agcggaagcc tgtttagagt gattctgaga tacgtgaacc ccggcaccga ggccgtgtct 2400
ggccacatca caatctaccc tagctggggc gctgcccaga gcaaagagat catcttcctg 2460
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atcaccccag gcatctgggt cgcctgtatt aaggccgaag gcgtcctgct ggactacctg 2580
gttctgctcc ccagagacta ctacgaggcc tctgttctgc agctgcccgt gacagagcca 2640
tgtgcctatg ctggacctcc tcaagagaat tgcctgctgt accagcatct gcctgtgaca 2700
agattcccct gcacactggc ctgcgaagcc aggcactttc tgctggatgg cgagcctaga 2760
ccagtggccg ttagacagcc tacaccagct caccccgtga tggtggatct gtctggcaga 2820
gaggtggaac tgcacctgag actgagaatc cctcaagtgg gccactacgt ggtggtggtc 2880
gagtactcta cagaggccgc tcagctgttc gtggtggacg tgaacgtgaa gtccagcggc 2940
tctgtgctgg ccggacaagt gaacatctac tcttgcaact actccgtgct gtgtcggagc 3000
gccgtgatcg accacatgag ccggatcgct atgtacgagc tgctggccga tgccgacatc 3060
cagctgaagg gacacatggc cagatttctg ctgcaccaag tgtgcattat ccccatcgaa 3120
gagttcagcg ccgagtacgt cagaccccag gtgcactgta tcgccagcta cggcagattc 3180
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ctggacgtgt tgagcggcag accatttcct catctgcccc agcagagcag cccttccgtt 3300
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ttccccgctc aagtgtcagt ggatggcgga tggcctagag ccggaagctt tcacgccagc 3480
ttttgccctc acgtgctggg ctgccgcgat caagtgattg ccgagggcca gatcgagttc 3540
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ctcgtcagag tgctggtggt gcccgccgag aactacgact atcagatcct gcacaaaaag 3660
agcatggaca agagcctcga gttcatcacc aactgcggca agaactcctt ctatctggac 3720
cctcagaccg ccagccggtt ctgcaagaat agcgctagaa gcctggtggc tttctaccac 3780
aaaggcgccc tgccttgcga gtgtcatcca acaggtgcca ccggacctca ctgtagtcct 3840
gaaggtggcc agtgtccttg ccagcctaac gtgatcggca ggcagtgtac cagatgtgcc 3900
acaggccact atggcttccc tagatgcaag ccctgtagct gcggtagaag gctgtgcgaa 3960
gagatgaccg gccagtgtag gtgccctcct agaaccgtta gaccccagtg tgaagtgtgc 4020
gaaacccaca gcttcagctt tcaccctatg gccggctgcg agggctgtaa ctgtagcaga 4080
agaggcacca tcgaggccgc tatgcccgag tgcgatagag acagcggaca gtgtcggtgc 4140
aagcctagaa tcaccggccg tcagtgcgac agatgcgcca gcggctttta cagatttccc 4200
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ggcagcttcc atctcgaccc cgccaatctg aagggctgta cctcctgctt ctgcttcgga 4380
gtgaacaacc agtgccacag cagccacaag cggcggacca agttcgtgga tatgctcggc 4440
tggcacctgg aaaccgccga cagagtggat atccctgtgt ccttcaatcc cggcagcaac 4500
agcatggtgg ccgatctgca agagctgcca gccacaattc acagcgcctc ttgggtcgcc 4560
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aagtcctttg gactgcccgg cgacatggtc ctgctcgaga agaaacctga tgtgcagctg 4680
acaggacagc acatgagcat catctacgag gaaacaaaca cccctcggcc tgaccggctg 4740
catcacggaa gagtgcatgt ggtggaaggg aacttccggc acgcctcttc tagagcccct 4800
gtgtctcggg aagaactgat gaccgtgctg agcagactgg ccgacgttcg gattcagggc 4860
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gataccggca gcggtagaat tgctctggcc gtggaaatct gcgcctgtcc tccagcttat 4980
gccggcgatt cttgtcaggg atgtagccca ggctactaca gagatcacaa gggcctgtac 5040
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agactgctga tcgacgacca gcttctgcgg aacagcaagc ggctgaagca catctccagc 8640
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gtgcagcgcc tgagtctgtc tccagaagtg ctggacctga ccagcaatag cctgaagagg 8760
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
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<210> 27
<211> 9834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 27
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ctgctgctgc tggtgctgag agtgcttcct gcttgtggcg ctaccgctag agatcctggt 120
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tactacttcc ccgacctgca ccacatgaag tacgagatcg aggacggcag cacccctaac 2220
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ccagtggccg ttagacagcc tacaccagct caccccgtga tggtggatct gtctggcaga 2820
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ctgctgttta agctgcccca agagctgctc aaacctcgga gccagtttgc cgtggatatg 8880
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<210> 28
<211> 5007
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
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<210> 29
<211> 5007
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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aacaacctgc agcagaccct gaacatcgtg accgtgcaga aagaagtgat cgacaccaac 1800
ctgacaaccc tgagagatgg cctgcacgga atccagagag gcgacatcga cgccatgatc 1860
agcagcgcca agagcatggt tcgaaaagcc aacgacatca ccgacgaggt gctggacggc 1920
ctgaatccta tccagaccga cgtggaacgg atcaaggaca cctacggcag aacccagaac 1980
gaggatttca agaaggccct gaccgacgcc gacaactccg tgaacaagct gaccaacaag 2040
ctgcccgatc tgtggcggaa gatcgagagc atcaaccagc aactgctgcc cctgggcaac 2100
atcagcgaca acatggacag aatccgcgag ctgatccagc aggccagaga tgccgcctct 2160
aaagtggccg tgcctatgcg gttcaatggc aagtctggcg tggaagtgcg gctgcccaac 2220
gatctggaag atctgaaggg ctataccagc ctgagcctgt tcctgcagag gcccaacagc 2280
agagagaatg gcggcaccga gaatatgttc gtgatgtacc tgggaaacaa ggacgccagc 2340
cgggactata tcggaatggc cgttgtggac ggccagctga cctgcgtgta caacctggga 2400
gatagagaag ccgaactgca ggtcgaccag atcctgacca agagcgagac aaaagaggcc 2460
gtgatggaca gagtgaagtt ccagcggatc taccagttcg cccggctgaa ttacaccaag 2520
ggcgccacaa gcagcaagcc cgaaacacct ggcgtgtacg acatggacgg ccggaactct 2580
aacactctgc tgaatctgga ccccgagaac gtggtgtttt acgtcggcgg ctaccctcct 2640
gacttcaagc tgcctagcag actgagcttc ccaccttaca agggctgtat cgagctggat 2700
gacctgaacg aaaacgtgct gtccctgtac aacttcaaaa agaccttcaa cctgaacacc 2760
accgaggtgg aaccctgcag gcgcagaaaa gaggaatccg acaagaacta cttcgaaggc 2820
accggctacg ccagagtgcc tacacaacct cacgctccca ttcctacctt cggccagacc 2880
atccagacaa ccgtggatag aggcctgctg ttcttcgccg agaacggcga cagattcatc 2940
tccctgaata tcgaggatgg caagctgatg gtccgataca agctgaactc cgagctgccc 3000
aaagaaagag gcgtgggcga cgccatcaac aacggcaggg atcacagcat ccagatcaag 3060
atcggcaaac tgcagaaacg gatgtggatc aacgtggacg tgcagaacac catcatcgac 3120
ggcgaggtgt tcgacttcag cacctactat ctcggcggaa tccctatcgc catcagagag 3180
cggtttaaca tcagcacccc tgccttccgg ggctgcatga agaacctgaa aaagaccagc 3240
ggcgtcgtgc ggctgaatga tacagtgggc gtgaccaaga agtgcagcga ggactggaag 3300
cttgtgcgga gcgcctcttt tagtagaggc ggacagctga gcttcaccga cctgggattg 3360
cctccaaccg atcatctgca ggcaagcttc ggattccaga ccttccagcc tagcggcatc 3420
ctgctggacc accagacctg gaccagaaac ctgcaagtga ccctggaaga tggctacatc 3480
gagctgagca ccagcgattc tggcggccct atcttcaaga gccctcagac ctacatggat 3540
gggctgctgc actacgtgtc cgtgatcagc gataacagcg gcctgagact gctgatcgac 3600
gaccagcttc tgcggaacag caagcggctg aagcacatca gctccagcag acagagtctg 3660
agactcggcg gcagcaattt cgagggatgc atcagcaacg tgttcgtgca gcgcctgtct 3720
ctgtctcccg aagtgctgga cctgaccagc aatagcctga agagggatgt gtctctcggc 3780
ggctgctccc tgaacaaacc tcctttcctg atgctgctga agggcagcac ccggttcaac 3840
aagaccaaga cctttcggat caatcagctg ctccaggaca cccctgtggc tagccctaga 3900
agcgtgaaag tgtggcagga cgcctgcagt cccctgccta aaacacaggc caatcacggg 3960
gccctccagt tcggcgatat ccctacaagc catctgctgt ttaagctgcc ccaagagctg 4020
ctcaagcctc ggagccagtt cgctgtggat atgcagacca cctcctccag aggactggtg 4080
tttcacaccg gcaccaagaa cagcttcatg gccctgtacc tgagcaaagg caggctggtg 4140
tttgccctgg gcaccgacgg aaagaaactg cggatcaaga gcaaagagaa gtgcaacgac 4200
ggcaagtggc acaccgtggt gttcggacac gatggcgaga aaggcagact cgtggtggat 4260
ggcctgagag ccagagaggg atctctgcct ggcaactcca ccatctccat cagagcccct 4320
gtgtatctgg gcagccctcc tagcggaaag cctaagagcc tgcctaccaa ctccttcgtg 4380
ggctgtctga agaactttca gctggacagc aagcctctgt acacccctag cagcagcttt 4440
ggcgtgtcct cctgtctcgg aggccctctg gaaaagggca tctacttctc tgaggaaggc 4500
ggccacgttg tcctggctca ttctgttttg ctgggccccg agttcaagct ggtgttctcc 4560
attaggccca gaagcctgac aggcatcctg attcacatcg gcagccagcc tggcaagcac 4620
ctgtgtgtgt atctcgaggc cggcaaagtg accgccagca tggatagcgg agctggcggc 4680
acaagcacat ccgtgacacc taagcagagc ctgtgcgacg gacagtggca tagtgtggcc 4740
gtgaccatca agcagcacat tctgcacctg gaactggaca ccgacagcag ctataccgcc 4800
ggacagatcc catttcctcc agccagcaca caagagcctc tgcaccttgg aggcgcccct 4860
gccaatctga ccacactgag aatccccgtg tggaagtcct tcttcggctg cctgcggaat 4920
atccatgtga accacattcc agtgcctgtg acagaggccc tggaagtgca gggacccgtg 4980
tctctgaatg gatgccccga tcagtga 5007
<210> 30
<211> 3336
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
atgcctgcgc tctggctggg ctgctgcctc tgcttctcgc tcctcctgcc cgcagcccgg 60
gccacctcca ggagggaagt ctgtgattgc aatgggaagt ccaggcagtg tatctttgat 120
cgggaacttc acagacaaac tggtaatgga ttccgctgcc tcaactgcaa tgacaacact 180
gatggcattc actgcgagaa gtgcaagaat ggcttttacc ggcacagaga aagggaccgc 240
tgtttgccct gcaattgtaa ctccaaaggt tctcttagtg ctcgatgtga caactccgga 300
cggtgcagct gtaaaccagg tgtgacagga gccagatgcg accgatgtct gccaggcttc 360
cacatgctca cggatgcggg gtgcacccaa gaccagagac tgctagactc caagtgtgac 420
tgtgacccag ctggcatcgc agggccctgt gacgcgggcc gctgtgtctg caagccagct 480
gtcactggag aacgctgtga taggtgtcga tcaggttact ataatctgga tggggggaac 540
cctgagggct gtacccagtg tttctgctat gggcattcag ccagctgccg cagctctgca 600
gaatacagtg tccataagat cacctctacc tttcatcaag atgttgatgg ctggaaggct 660
gtccaacgaa atgggtctcc tgcaaagctc caatggtcac agcgccatca agatgtgttt 720
agctcagccc aacgactaga ccctgtctat tttgtggctc ctgccaaatt tcttgggaat 780
caacaggtga gctatggtca aagcctgtcc tttgactacc gtgtggacag aggaggcaga 840
cacccatctg cccatgatgt gattctggaa ggtgctggtc tacggatcac agctcccttg 900
atgccacttg gcaagacact gccttgtggg ctcaccaaga cttacacatt caggttaaat 960
gagcatccaa gcaataattg gagcccccag ctgagttact ttgagtatcg aaggttactg 1020
cggaatctca cagccctccg catccgagct acatatggag aatacagtac tgggtacatt 1080
gacaatgtga ccctgatttc agcccgccct gtctctggag ccccagcacc ctgggttgaa 1140
cagtgtatat gtcctgttgg gtacaagggg caattctgcc aggattgtgc ttctggctac 1200
aagagagatt cagcgagact ggggcctttt ggcacctgta ttccttgtaa ctgtcaaggg 1260
ggaggggcct gtgatccaga cacaggagat tgttattcag gggatgagaa tcctgacatt 1320
gagtgtgctg actgcccaat tggtttctac aacgatccgc acgacccccg cagctgcaag 1380
ccatgtccct gtcataacgg gttcagctgc tcagtgatgc cggagacgga ggaggtggtg 1440
tgcaataact gccctcccgg ggtcaccggt gcccgctgtg agctctgtgc tgatggctac 1500
tttggggacc cctttggtga acatggccca gtgaggcctt gtcagccctg tcaatgcaac 1560
aacaatgtgg accccagtgc ctctgggaat tgtgaccggc tgacaggcag gtgtttgaag 1620
tgtatccaca acacagccgg catctactgc gaccagtgca aagcaggcta cttcggggac 1680
ccattggctc ccaacccagc agacaagtgt cgagcttgca actgtaaccc catgggctca 1740
gagcctgtag gatgtcgaag tgatggcacc tgtgtttgca agccaggatt tggtggcccc 1800
aactgtgagc atggagcatt cagctgtcca gcttgctata atcaagtgaa gattcagatg 1860
gatcagttta tgcagcagct tcagagaatg gaggccctga tttcaaaggc tcagggtggt 1920
gatggagtag tacctgatac agagctggaa ggcaggatgc agcaggctga gcaggccctt 1980
caggacattc tgagagatgc ccagatttca gaaggtgcta gcagatccct tggtctccag 2040
ttggccaagg tgaggagcca agagaacagc taccagagcc gcctggatga cctcaagatg 2100
actgtggaaa gagttcgggc tctgggaagt cagtaccaga accgagttcg ggatactcac 2160
aggctcatca ctcagatgca gctgagcctg gcagaaagtg aagcttcctt gggaaacact 2220
aacattcctg cctcagacca ctacgtgggg ccaaatggct ttaaaagtct ggctcaggag 2280
gccacaagat tagcagaaag ccacgttgag tcagccagta acatggagca actgacaagg 2340
gaaactgagg actattccaa acaagccctc tcactggtgc gcaaggccct gcatgaagga 2400
gtcggaagcg gaagcggtag cccggacggt gctgtggtgc aagggcttgt ggaaaaattg 2460
gagaaaacca agtccctggc ccagcagttg acaagggagg ccactcaagc ggaaattgaa 2520
gcagataggt cttatcagca cagtctccgc ctcctggatt cagtgtctcg gcttcaggga 2580
gtcagtgatc agtcctttca ggtggaagaa gcaaagagga tcaaacaaaa agcggattca 2640
ctctcaagcc tggtaaccag gcatatggat gagttcaagc gtacacagaa gaatctggga 2700
aactggaaag aagaagcaca gcagctctta cagaatggaa aaagtgggag agagaaatca 2760
gatcagctgc tttcccgtgc caatcttgct aaaagcagag cacaagaagc actgagtatg 2820
ggcaatgcca ctttttatga agttgagagc atccttaaaa acctcagaga gtttgacctg 2880
caggtggaca acagaaaagc agaagctgaa gaagccatga agagactctc ctacatcagc 2940
cagaaggttt cagatgccag tgacaagacc cagcaagcag aaagagccct ggggagcgct 3000
gctgctgatg cacagagggc aaagaatggg gccggggagg ccctggaaat ctccagtgag 3060
attgaacagg agattgggag tctgaacttg gaagccaatg tgacagcaga tggagccttg 3120
gccatggaaa agggactggc ctctctgaag agtgagatga gggaagtgga aggagagctg 3180
gaaaggaagg agctggagtt tgacacgaat atggatgcag tacagatggt gattacagaa 3240
gcccagaagg ttgataccag agccaagaac gctggggtta caatccaaga cacactcaac 3300
acattagacg gcctcctgca tctgatgggt atgtga 3336
<210> 31
<211> 3336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 31
atgcctgctc tgtggctggg ctgctgcctg tgttttagtc tgctgctgcc agccgccaga 60
gccacatcta gaagagaagt gtgcgactgc aacggcaaga gccggcagtg catcttcgac 120
agagagctgc acagacagac cggcaacggc ttcagatgcc tgaactgcaa cgacaacacc 180
gacggcatcc actgcgagaa gtgcaagaac ggcttctacc ggcaccgcga gagggataga 240
tgcctgcctt gcaactgcaa ctccaagggc agcctgagcg ccagatgcga caatagcggc 300
agatgtagct gcaagcctgg cgtgacaggc gctagatgcg atagatgtct ccccggcttc 360
cacatgctga ccgatgccgg atgtacccag gaccagagac tgctggacag caagtgcgat 420
tgcgaccctg ccggaattgc cggaccttgt gatgccggaa gatgcgtgtg taaacctgcc 480
gtgaccggcg agagatgtga cagatgtaga agcggctact acaacctgga cggcggcaat 540
cctgaaggct gcacccagtg cttttgctac ggccacagcg ccagctgtag aagcagcgcc 600
gaatactccg tgcacaagat caccagcacc ttccaccagg atgtggacgg atggaaggcc 660
gtgcagagaa atggctctcc tgccaagctg cagtggtccc agagacacca ggacgtgttc 720
agcagcgctc agagactgga ccccgtgtac tttgtggccc ctgccaagtt cctgggcaac 780
cagcaagtgt cttacggcca gagcctgagc ttcgactaca gagtggatag aggcggcaga 840
caccccagcg ctcacgatgt gattcttgaa ggcgccggac tgcggatcac agcccctctt 900
atgcctctgg gcaagaccct gccttgtggc ctgaccaaga cctacacctt ccggctgaat 960
gagcacccca gcaacaactg gtccccacag ctgagctact tcgagtacag acggctgctg 1020
cggaacctga cagccctgag aatcagagcc acctacggcg agtacagcac cggctacatc 1080
gacaacgtga ccctgatcag cgccagacct gtttctggtg ctcctgctcc ttgggtcgag 1140
cagtgtatct gtcccgtggg ctacaagggc cagttctgcc aggattgtgc cagcggctac 1200
aagagagact ctgccagact gggccccttc ggcacatgca tcccttgtaa ttgtcaaggc 1260
ggcggagcct gcgatcccga tacaggcgat tgctacagcg gcgacgagaa ccccgatatc 1320
gagtgcgccg attgtcccat cggcttttac aacgaccctc acgaccccag atcctgcaag 1380
ccatgtcctt gccacaatgg cttcagctgc agcgtgatgc ccgaaaccga agaggtcgtg 1440
tgcaacaatt gcccaccagg cgttacaggg gccagatgtg aactgtgtgc cgacggctac 1500
ttcggcgatc cttttggaga acacggaccc gtgcgacctt gccagccttg tcagtgcaac 1560
aacaacgtgg acccaagcgc cagcggcaac tgcgatagac tgacaggcag atgtctgaag 1620
tgcatccaca ataccgccgg gatctactgt gaccagtgca aggccggcta ttttggcgac 1680
cctctggctc ccaatcctgc cgataagtgc agagcctgca actgtaaccc tatgggctct 1740
gagcctgtgg gctgcagatc tgatggaacc tgcgtgtgca agccaggctt tggcggacct 1800
aattgtgaac acggcgcctt tagctgcccc gcctgctaca atcaagtgaa gatccagatg 1860
gaccagttca tgcagcagct gcagaggatg gaagccctga tctctaaagc ccaaggcgga 1920
gatggcgtgg tgcctgatac agagctggaa ggcagaatgc agcaggccga acaggccctg 1980
caggacattc tgagagatgc ccagattagc gagggcgcct ctagaagtct gggactgcag 2040
ctggctaaag tgcggagcca agagaacagc taccagagca gactggacga cctgaagatg 2100
accgtggaaa gagtcagagc cctgggcagc cagtaccaga acagagtgcg ggatacccac 2160
cggctgatca cccagatgca actgtctctg gccgagagcg aagccagcct gggcaatacc 2220
aatattcccg ccagcgacca ctacgtgggc cccaacggtt ttaagagcct ggctcaagag 2280
gccaccagac tggccgaaag ccatgtggaa agcgcctcca acatggaaca gctgacccgg 2340
gaaaccgagg actactctaa gcaggccctg agcctcgtca gaaaagccct gcatgaaggc 2400
gtcggcagcg gctctggatc tcctgatggt gctgtggtgc agggactcgt ggaaaagctg 2460
gaaaagacca aatctctggc ccagcagctg accagagaag ccacacaggc cgagatcgag 2520
gccgacagaa gctaccagca ctcactgagg ctgctggact ccgtgtctag actgcagggc 2580
gtgtccgacc agagcttcca ggtggaagag gccaagcgga tcaagcagaa ggccgatagc 2640
ctgagcagcc tggtcaccag acacatggac gagttcaagc ggacccagaa gaacctcggc 2700
aactggaaag aggaagccca gcaactgctg cagaacggca agtctggaag agagaagtct 2760
gaccagctgc tgagcagagc caacctggcc aagtctagag cccaagaggc cctgtctatg 2820
ggcaacgcca ccttctacga ggtggaatcc atcctgaaga acctgcgcga gttcgacctg 2880
caagtggaca acagaaaggc cgaggccgag gaagccatga agagactgag ctacatcagc 2940
cagaaagtgt ccgacgcctc cgacaagaca cagcaggcag aaagagcact gggatctgcc 3000
gcagccgatg ctcagagagc taaaaacggc gctggcgagg ccctggaaat cagctctgag 3060
atcgagcaag agatcggctc cctgaatctg gaagccaatg tgacagccga tggcgccctg 3120
gccatggaaa aaggactggc ctctctgaag tccgagatga gagaggtgga aggcgagctg 3180
gaacggaaag aactggaatt cgacaccaat atggacgctg tgcagatggt catcacagag 3240
gcccagaagg tggacaccag agccaaaaat gccggcgtga ccatccagga caccctgaat 3300
actctggacg gactgctgca cctgatgggc atgtaa 3336
<210> 32
<211> 3333
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Ala Ala Ala Ala Arg Pro Arg Gly Arg Ala Leu Gly Pro Val Leu
1 5 10 15
Pro Pro Thr Pro Leu Leu Leu Leu Val Leu Arg Val Leu Pro Ala Cys
20 25 30
Gly Ala Thr Ala Arg Asp Pro Gly Ala Ala Ala Gly Leu Ser Leu His
35 40 45
Pro Thr Tyr Phe Asn Leu Ala Glu Ala Ala Arg Ile Trp Ala Thr Ala
50 55 60
Thr Cys Gly Glu Arg Gly Pro Gly Glu Gly Arg Pro Gln Pro Glu Leu
65 70 75 80
Tyr Cys Lys Leu Val Gly Gly Pro Thr Ala Pro Gly Ser Gly His Thr
85 90 95
Ile Gln Gly Gln Phe Cys Asp Tyr Cys Asn Ser Glu Asp Pro Arg Lys
100 105 110
Ala His Pro Val Thr Asn Ala Ile Asp Gly Ser Glu Arg Trp Trp Gln
115 120 125
Ser Pro Pro Leu Ser Ser Gly Thr Gln Tyr Asn Arg Val Asn Leu Thr
130 135 140
Leu Asp Leu Gly Gln Leu Phe His Val Ala Tyr Ile Leu Ile Lys Phe
145 150 155 160
Ala Asn Ser Pro Arg Pro Asp Leu Trp Val Leu Glu Arg Ser Val Asp
165 170 175
Phe Gly Ser Thr Tyr Ser Pro Trp Gln Tyr Phe Ala His Ser Lys Val
180 185 190
Asp Cys Leu Lys Glu Phe Gly Arg Glu Ala Asn Met Ala Val Thr Arg
195 200 205
Asp Asp Asp Val Leu Cys Val Thr Glu Tyr Ser Arg Ile Val Pro Leu
210 215 220
Glu Asn Gly Glu Val Val Val Ser Leu Ile Asn Gly Arg Pro Gly Ala
225 230 235 240
Lys Asn Phe Thr Phe Ser His Thr Leu Arg Glu Phe Thr Lys Ala Thr
245 250 255
Asn Ile Arg Leu Arg Phe Leu Arg Thr Asn Thr Leu Leu Gly His Leu
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Gln Arg Asp Pro Thr Val Thr Arg Arg Tyr Tyr Tyr
275 280 285
Ser Ile Lys Asp Ile Ser Ile Gly Gly Gln Cys Val Cys Asn Gly His
290 295 300
Ala Glu Val Cys Asn Ile Asn Asn Pro Glu Lys Leu Phe Arg Cys Glu
305 310 315 320
Cys Gln His His Thr Cys Gly Glu Thr Cys Asp Arg Cys Cys Thr Gly
325 330 335
Tyr Asn Gln Arg Arg Trp Arg Pro Ala Ala Trp Glu Gln Ser His Glu
340 345 350
Cys Glu Ala Cys Asn Cys His Gly His Ala Ser Asn Cys Tyr Tyr Asp
355 360 365
Pro Asp Val Glu Arg Gln Gln Ala Ser Leu Asn Thr Gln Gly Ile Tyr
370 375 380
Ala Gly Gly Gly Val Cys Ile Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Val
385 390 395 400
Asn Cys Glu Gln Cys Ala Lys Gly Tyr Tyr Arg Pro Tyr Gly Val Pro
405 410 415
Val Asp Ala Pro Asp Gly Cys Ile Pro Cys Ser Cys Asp Pro Glu His
420 425 430
Ala Asp Gly Cys Glu Gln Gly Ser Gly Arg Cys His Cys Lys Pro Asn
435 440 445
Phe His Gly Asp Asn Cys Glu Lys Cys Ala Ile Gly Tyr Tyr Asn Phe
450 455 460
Pro Phe Cys Leu Arg Ile Pro Ile Phe Pro Val Ser Thr Pro Ser Ser
465 470 475 480
Glu Asp Pro Val Ala Gly Asp Ile Lys Gly Cys Asp Cys Asn Leu Glu
485 490 495
Gly Val Leu Pro Glu Ile Cys Asp Ala His Gly Arg Cys Leu Cys Arg
500 505 510
Pro Gly Val Glu Gly Pro Arg Cys Asp Thr Cys Arg Ser Gly Phe Tyr
515 520 525
Ser Phe Pro Ile Cys Gln Ala Cys Trp Cys Ser Ala Leu Gly Ser Tyr
530 535 540
Gln Met Pro Cys Ser Ser Val Thr Gly Gln Cys Glu Cys Arg Pro Gly
545 550 555 560
Val Thr Gly Gln Arg Cys Asp Arg Cys Leu Ser Gly Ala Tyr Asp Phe
565 570 575
Pro His Cys Gln Gly Ser Ser Ser Ala Cys Asp Pro Ala Gly Thr Ile
580 585 590
Asn Ser Asn Leu Gly Tyr Cys Gln Cys Lys Leu His Val Glu Gly Pro
595 600 605
Thr Cys Ser Arg Cys Lys Leu Leu Tyr Trp Asn Leu Asp Lys Glu Asn
610 615 620
Pro Ser Gly Cys Ser Glu Cys Lys Cys His Lys Ala Gly Thr Val Ser
625 630 635 640
Gly Thr Gly Glu Cys Arg Gln Gly Asp Gly Asp Cys His Cys Lys Ser
645 650 655
His Val Gly Gly Asp Ser Cys Asp Thr Cys Glu Asp Gly Tyr Phe Ala
660 665 670
Leu Glu Lys Ser Asn Tyr Phe Gly Cys Gln Gly Cys Gln Cys Asp Ile
675 680 685
Gly Gly Ala Leu Ser Ser Met Cys Ser Gly Pro Ser Gly Val Cys Gln
690 695 700
Cys Arg Glu His Val Val Gly Lys Val Cys Gln Arg Pro Glu Asn Asn
705 710 715 720
Tyr Tyr Phe Pro Asp Leu His His Met Lys Tyr Glu Ile Glu Asp Gly
725 730 735
Ser Thr Pro Asn Gly Arg Asp Leu Arg Phe Gly Phe Asp Pro Leu Ala
740 745 750
Phe Pro Glu Phe Ser Trp Arg Gly Tyr Ala Gln Met Thr Ser Val Gln
755 760 765
Asn Asp Val Arg Ile Thr Leu Asn Val Gly Lys Ser Ser Gly Ser Leu
770 775 780
Phe Arg Val Ile Leu Arg Tyr Val Asn Pro Gly Thr Glu Ala Val Ser
785 790 795 800
Gly His Ile Thr Ile Tyr Pro Ser Trp Gly Ala Ala Gln Ser Lys Glu
805 810 815
Ile Ile Phe Leu Pro Ser Lys Glu Pro Ala Phe Val Thr Val Pro Gly
820 825 830
Asn Gly Phe Ala Asp Pro Phe Ser Ile Thr Pro Gly Ile Trp Val Ala
835 840 845
Cys Ile Lys Ala Glu Gly Val Leu Leu Asp Tyr Leu Val Leu Leu Pro
850 855 860
Arg Asp Tyr Tyr Glu Ala Ser Val Leu Gln Leu Pro Val Thr Glu Pro
865 870 875 880
Cys Ala Tyr Ala Gly Pro Pro Gln Glu Asn Cys Leu Leu Tyr Gln His
885 890 895
Leu Pro Val Thr Arg Phe Pro Cys Thr Leu Ala Cys Glu Ala Arg His
900 905 910
Phe Leu Leu Asp Gly Glu Pro Arg Pro Val Ala Val Arg Gln Pro Thr
915 920 925
Pro Ala His Pro Val Met Val Asp Leu Ser Gly Arg Glu Val Glu Leu
930 935 940
His Leu Arg Leu Arg Ile Pro Gln Val Gly His Tyr Val Val Val Val
945 950 955 960
Glu Tyr Ser Thr Glu Ala Ala Gln Leu Phe Val Val Asp Val Asn Val
965 970 975
Lys Ser Ser Gly Ser Val Leu Ala Gly Gln Val Asn Ile Tyr Ser Cys
980 985 990
Asn Tyr Ser Val Leu Cys Arg Ser Ala Val Ile Asp His Met Ser Arg
995 1000 1005
Ile Ala Met Tyr Glu Leu Leu Ala Asp Ala Asp Ile Gln Leu Lys Gly
1010 1015 1020
His Met Ala Arg Phe Leu Leu His Gln Val Cys Ile Ile Pro Ile Glu
1025 1030 1035 1040
Glu Phe Ser Ala Glu Tyr Val Arg Pro Gln Val His Cys Ile Ala Ser
1045 1050 1055
Tyr Gly Arg Phe Val Asn Gln Ser Ala Thr Cys Val Ser Leu Ala His
1060 1065 1070
Glu Thr Pro Pro Thr Ala Leu Ile Leu Asp Val Leu Ser Gly Arg Pro
1075 1080 1085
Phe Pro His Leu Pro Gln Gln Ser Ser Pro Ser Val Asp Val Leu Pro
1090 1095 1100
Gly Val Thr Leu Lys Ala Pro Gln Asn Gln Val Thr Leu Arg Gly Arg
1105 1110 1115 1120
Val Pro His Leu Gly Arg Tyr Val Phe Val Ile His Phe Tyr Gln Ala
1125 1130 1135
Ala His Pro Thr Phe Pro Ala Gln Val Ser Val Asp Gly Gly Trp Pro
1140 1145 1150
Arg Ala Gly Ser Phe His Ala Ser Phe Cys Pro His Val Leu Gly Cys
1155 1160 1165
Arg Asp Gln Val Ile Ala Glu Gly Gln Ile Glu Phe Asp Ile Ser Glu
1170 1175 1180
Pro Glu Val Ala Ala Thr Val Lys Val Pro Glu Gly Lys Ser Leu Val
1185 1190 1195 1200
Leu Val Arg Val Leu Val Val Pro Ala Glu Asn Tyr Asp Tyr Gln Ile
1205 1210 1215
Leu His Lys Lys Ser Met Asp Lys Ser Leu Glu Phe Ile Thr Asn Cys
1220 1225 1230
Gly Lys Asn Ser Phe Tyr Leu Asp Pro Gln Thr Ala Ser Arg Phe Cys
1235 1240 1245
Lys Asn Ser Ala Arg Ser Leu Val Ala Phe Tyr His Lys Gly Ala Leu
1250 1255 1260
Pro Cys Glu Cys His Pro Thr Gly Ala Thr Gly Pro His Cys Ser Pro
1265 1270 1275 1280
Glu Gly Gly Gln Cys Pro Cys Gln Pro Asn Val Ile Gly Arg Gln Cys
1285 1290 1295
Thr Arg Cys Ala Thr Gly His Tyr Gly Phe Pro Arg Cys Lys Pro Cys
1300 1305 1310
Ser Cys Gly Arg Arg Leu Cys Glu Glu Met Thr Gly Gln Cys Arg Cys
1315 1320 1325
Pro Pro Arg Thr Val Arg Pro Gln Cys Glu Val Cys Glu Thr His Ser
1330 1335 1340
Phe Ser Phe His Pro Met Ala Gly Cys Glu Gly Cys Asn Cys Ser Arg
1345 1350 1355 1360
Arg Gly Thr Ile Glu Ala Ala Met Pro Glu Cys Asp Arg Asp Ser Gly
1365 1370 1375
Gln Cys Arg Cys Lys Pro Arg Ile Thr Gly Arg Gln Cys Asp Arg Cys
1380 1385 1390
Ala Ser Gly Phe Tyr Arg Phe Pro Glu Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn
1395 1400 1405
Arg Asp Gly Thr Glu Pro Gly Val Cys Asp Pro Gly Thr Gly Ala Cys
1410 1415 1420
Leu Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Thr Glu Cys Asn Val Cys Arg Glu
1425 1430 1435 1440
Gly Ser Phe His Leu Asp Pro Ala Asn Leu Lys Gly Cys Thr Ser Cys
1445 1450 1455
Phe Cys Phe Gly Val Asn Asn Gln Cys His Ser Ser His Lys Arg Arg
1460 1465 1470
Thr Lys Phe Val Asp Met Leu Gly Trp His Leu Glu Thr Ala Asp Arg
1475 1480 1485
Val Asp Ile Pro Val Ser Phe Asn Pro Gly Ser Asn Ser Met Val Ala
1490 1495 1500
Asp Leu Gln Glu Leu Pro Ala Thr Ile His Ser Ala Ser Trp Val Ala
1505 1510 1515 1520
Pro Thr Ser Tyr Leu Gly Asp Lys Val Ser Ser Tyr Gly Gly Tyr Leu
1525 1530 1535
Thr Tyr Gln Ala Lys Ser Phe Gly Leu Pro Gly Asp Met Val Leu Leu
1540 1545 1550
Glu Lys Lys Pro Asp Val Gln Leu Thr Gly Gln His Met Ser Ile Ile
1555 1560 1565
Tyr Glu Glu Thr Asn Thr Pro Arg Pro Asp Arg Leu His His Gly Arg
1570 1575 1580
Val His Val Val Glu Gly Asn Phe Arg His Ala Ser Ser Arg Ala Pro
1585 1590 1595 1600
Val Ser Arg Glu Glu Leu Met Thr Val Leu Ser Arg Leu Ala Asp Val
1605 1610 1615
Arg Ile Gln Gly Leu Tyr Phe Thr Glu Thr Gln Arg Leu Thr Leu Ser
1620 1625 1630
Glu Val Gly Leu Glu Glu Ala Ser Asp Thr Gly Ser Gly Arg Ile Ala
1635 1640 1645
Leu Ala Val Glu Ile Cys Ala Cys Pro Pro Ala Tyr Ala Gly Asp Ser
1650 1655 1660
Cys Gln Gly Cys Ser Pro Gly Tyr Tyr Arg Asp His Lys Gly Leu Tyr
1665 1670 1675 1680
Thr Gly Arg Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn Gly His Ser Asn Gln Cys
1685 1690 1695
Gln Asp Gly Ser Gly Ile Cys Val Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly
1700 1705 1710
Glu His Cys Glu Arg Cys Gln Glu Gly Tyr Tyr Gly Asn Ala Val His
1715 1720 1725
Gly Ser Cys Arg Ala Cys Pro Cys Pro His Thr Asn Ser Phe Ala Thr
1730 1735 1740
Gly Cys Val Val Asn Gly Gly Asp Val Arg Cys Ser Cys Lys Ala Gly
1745 1750 1755 1760
Tyr Thr Gly Thr Gln Cys Glu Arg Cys Ala Pro Gly Tyr Phe Gly Asn
1765 1770 1775
Pro Gln Lys Phe Gly Gly Ser Cys Gln Pro Cys Ser Cys Asn Ser Asn
1780 1785 1790
Gly Gln Leu Gly Ser Cys His Pro Leu Thr Gly Asp Cys Ile Asn Gln
1795 1800 1805
Glu Pro Lys Asp Ser Ser Pro Ala Glu Glu Cys Asp Asp Cys Asp Ser
1810 1815 1820
Cys Val Met Thr Leu Leu Asn Asp Leu Ala Thr Met Gly Glu Gln Leu
1825 1830 1835 1840
Arg Leu Val Lys Ser Gln Leu Gln Gly Leu Ser Ala Ser Ala Gly Leu
1845 1850 1855
Leu Glu Gln Met Arg His Met Glu Thr Gln Ala Lys Asp Leu Arg Asn
1860 1865 1870
Gln Leu Leu Asn Tyr Arg Ser Ala Ile Ser Asn His Gly Ser Lys Ile
1875 1880 1885
Glu Gly Leu Glu Arg Glu Leu Thr Asp Leu Asn Gln Glu Phe Glu Thr
1890 1895 1900
Leu Gln Glu Lys Ala Gln Val Asn Ser Arg Lys Ala Gln Thr Leu Asn
1905 1910 1915 1920
Asn Asn Val Asn Arg Ala Thr Gln Ser Ala Lys Glu Leu Asp Val Lys
1925 1930 1935
Ile Lys Asn Val Ile Arg Asn Val His Ile Leu Leu Lys Gln Ile Ser
1940 1945 1950
Gly Thr Asp Gly Glu Gly Asn Asn Val Pro Ser Gly Asp Phe Ser Arg
1955 1960 1965
Glu Trp Ala Glu Ala Gln Arg Met Met Arg Glu Leu Arg Asn Arg Asn
1970 1975 1980
Phe Gly Lys His Leu Arg Glu Ala Glu Ala Asp Lys Arg Glu Ser Gln
1985 1990 1995 2000
Leu Leu Leu Asn Arg Ile Arg Thr Trp Gln Lys Thr His Gln Gly Glu
2005 2010 2015
Asn Asn Gly Leu Ala Asn Ser Ile Arg Asp Ser Leu Asn Glu Tyr Glu
2020 2025 2030
Ala Lys Leu Ser Asp Leu Arg Ala Arg Leu Gln Glu Ala Ala Ala Gln
2035 2040 2045
Ala Lys Gln Ala Asn Gly Leu Asn Gln Glu Asn Glu Arg Ala Leu Gly
2050 2055 2060
Ala Ile Gln Arg Gln Val Lys Glu Ile Asn Ser Leu Gln Ser Asp Phe
2065 2070 2075 2080
Thr Lys Tyr Leu Thr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Leu Gln Thr Asn Ile
2085 2090 2095
Ala Leu Gln Leu Met Glu Lys Ser Gln Lys Glu Tyr Glu Lys Leu Ala
2100 2105 2110
Ala Ser Leu Asn Glu Ala Arg Gln Glu Leu Ser Asp Lys Val Arg Glu
2115 2120 2125
Leu Ser Arg Ser Ala Gly Lys Thr Ser Leu Val Glu Glu Ala Glu Lys
2130 2135 2140
His Ala Arg Ser Leu Gln Glu Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Ile Lys
2145 2150 2155 2160
Arg Asn Ala Ser Gly Asp Glu Leu Val Arg Cys Ala Val Asp Ala Ala
2165 2170 2175
Thr Ala Tyr Glu Asn Ile Leu Asn Ala Ile Lys Ala Ala Glu Asp Ala
2180 2185 2190
Ala Asn Arg Ala Ala Ser Ala Ser Glu Ser Ala Leu Gln Thr Val Ile
2195 2200 2205
Lys Glu Asp Leu Pro Arg Lys Ala Lys Thr Leu Ser Ser Asn Ser Asp
2210 2215 2220
Lys Leu Leu Asn Glu Ala Lys Met Thr Gln Lys Lys Leu Lys Gln Glu
2225 2230 2235 2240
Val Ser Pro Ala Leu Asn Asn Leu Gln Gln Thr Leu Asn Ile Val Thr
2245 2250 2255
Val Gln Lys Glu Val Ile Asp Thr Asn Leu Thr Thr Leu Arg Asp Gly
2260 2265 2270
Leu His Gly Ile Gln Arg Gly Asp Ile Asp Ala Met Ile Ser Ser Ala
2275 2280 2285
Lys Ser Met Val Arg Lys Ala Asn Asp Ile Thr Asp Glu Val Leu Asp
2290 2295 2300
Gly Leu Asn Pro Ile Gln Thr Asp Val Glu Arg Ile Lys Asp Thr Tyr
2305 2310 2315 2320
Gly Arg Thr Gln Asn Glu Asp Phe Lys Lys Ala Leu Thr Asp Ala Asp
2325 2330 2335
Asn Ser Val Asn Lys Leu Thr Asn Lys Leu Pro Asp Leu Trp Arg Lys
2340 2345 2350
Ile Glu Ser Ile Asn Gln Gln Leu Leu Pro Leu Gly Asn Ile Ser Asp
2355 2360 2365
Asn Met Asp Arg Ile Arg Glu Leu Ile Gln Gln Ala Arg Asp Ala Ala
2370 2375 2380
Ser Lys Val Ala Val Pro Met Arg Phe Asn Gly Lys Ser Gly Val Glu
2385 2390 2395 2400
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Ser Leu Phe Leu Gln Arg Pro Asn Ser Arg Glu Asn Gly Gly Thr Glu
2420 2425 2430
Asn Met Phe Val Met Tyr Leu Gly Asn Lys Asp Ala Ser Arg Asp Tyr
2435 2440 2445
Ile Gly Met Ala Val Val Asp Gly Gln Leu Thr Cys Val Tyr Asn Leu
2450 2455 2460
Gly Asp Arg Glu Ala Glu Leu Gln Val Asp Gln Ile Leu Thr Lys Ser
2465 2470 2475 2480
Glu Thr Lys Glu Ala Val Met Asp Arg Val Lys Phe Gln Arg Ile Tyr
2485 2490 2495
Gln Phe Ala Arg Leu Asn Tyr Thr Lys Gly Ala Thr Ser Ser Lys Pro
2500 2505 2510
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2515 2520 2525
Leu Asn Leu Asp Pro Glu Asn Val Val Phe Tyr Val Gly Gly Tyr Pro
2530 2535 2540
Pro Asp Phe Lys Leu Pro Ser Arg Leu Ser Phe Pro Pro Tyr Lys Gly
2545 2550 2555 2560
Cys Ile Glu Leu Asp Asp Leu Asn Glu Asn Val Leu Ser Leu Tyr Asn
2565 2570 2575
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2580 2585 2590
Arg Arg Lys Glu Glu Ser Asp Lys Asn Tyr Phe Glu Gly Thr Gly Tyr
2595 2600 2605
Ala Arg Val Pro Thr Gln Pro His Ala Pro Ile Pro Thr Phe Gly Gln
2610 2615 2620
Thr Ile Gln Thr Thr Val Asp Arg Gly Leu Leu Phe Phe Ala Glu Asn
2625 2630 2635 2640
Gly Asp Arg Phe Ile Ser Leu Asn Ile Glu Asp Gly Lys Leu Met Val
2645 2650 2655
Arg Tyr Lys Leu Asn Ser Glu Leu Pro Lys Glu Arg Gly Val Gly Asp
2660 2665 2670
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2675 2680 2685
Leu Gln Lys Arg Met Trp Ile Asn Val Asp Val Gln Asn Thr Ile Ile
2690 2695 2700
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2705 2710 2715 2720
Ile Ala Ile Arg Glu Arg Phe Asn Ile Ser Thr Pro Ala Phe Arg Gly
2725 2730 2735
Cys Met Lys Asn Leu Lys Lys Thr Ser Gly Val Val Arg Leu Asn Asp
2740 2745 2750
Thr Val Gly Val Thr Lys Lys Cys Ser Glu Asp Trp Lys Leu Val Arg
2755 2760 2765
Ser Ala Ser Phe Ser Arg Gly Gly Gln Leu Ser Phe Thr Asp Leu Gly
2770 2775 2780
Leu Pro Pro Thr Asp His Leu Gln Ala Ser Phe Gly Phe Gln Thr Phe
2785 2790 2795 2800
Gln Pro Ser Gly Ile Leu Leu Asp His Gln Thr Trp Thr Arg Asn Leu
2805 2810 2815
Gln Val Thr Leu Glu Asp Gly Tyr Ile Glu Leu Ser Thr Ser Asp Ser
2820 2825 2830
Gly Gly Pro Ile Phe Lys Ser Pro Gln Thr Tyr Met Asp Gly Leu Leu
2835 2840 2845
His Tyr Val Ser Val Ile Ser Asp Asn Ser Gly Leu Arg Leu Leu Ile
2850 2855 2860
Asp Asp Gln Leu Leu Arg Asn Ser Lys Arg Leu Lys His Ile Ser Ser
2865 2870 2875 2880
Ser Arg Gln Ser Leu Arg Leu Gly Gly Ser Asn Phe Glu Gly Cys Ile
2885 2890 2895
Ser Asn Val Phe Val Gln Arg Leu Ser Leu Ser Pro Glu Val Leu Asp
2900 2905 2910
Leu Thr Ser Asn Ser Leu Lys Arg Asp Val Ser Leu Gly Gly Cys Ser
2915 2920 2925
Leu Asn Lys Pro Pro Phe Leu Met Leu Leu Lys Gly Ser Thr Arg Phe
2930 2935 2940
Asn Lys Thr Lys Thr Phe Arg Ile Asn Gln Leu Leu Gln Asp Thr Pro
2945 2950 2955 2960
Val Ala Ser Pro Arg Ser Val Lys Val Trp Gln Asp Ala Cys Ser Pro
2965 2970 2975
Leu Pro Lys Thr Gln Ala Asn His Gly Ala Leu Gln Phe Gly Asp Ile
2980 2985 2990
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2995 3000 3005
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3010 3015 3020
Val Phe His Thr Gly Thr Lys Asn Ser Phe Met Ala Leu Tyr Leu Ser
3025 3030 3035 3040
Lys Gly Arg Leu Val Phe Ala Leu Gly Thr Asp Gly Lys Lys Leu Arg
3045 3050 3055
Ile Lys Ser Lys Glu Lys Cys Asn Asp Gly Lys Trp His Thr Val Val
3060 3065 3070
Phe Gly His Asp Gly Glu Lys Gly Arg Leu Val Val Asp Gly Leu Arg
3075 3080 3085
Ala Arg Glu Gly Ser Leu Pro Gly Asn Ser Thr Ile Ser Ile Arg Ala
3090 3095 3100
Pro Val Tyr Leu Gly Ser Pro Pro Ser Gly Lys Pro Lys Ser Leu Pro
3105 3110 3115 3120
Thr Asn Ser Phe Val Gly Cys Leu Lys Asn Phe Gln Leu Asp Ser Lys
3125 3130 3135
Pro Leu Tyr Thr Pro Ser Ser Ser Phe Gly Val Ser Ser Cys Leu Gly
3140 3145 3150
Gly Pro Leu Glu Lys Gly Ile Tyr Phe Ser Glu Glu Gly Gly His Val
3155 3160 3165
Val Leu Ala His Ser Val Leu Leu Gly Pro Glu Phe Lys Leu Val Phe
3170 3175 3180
Ser Ile Arg Pro Arg Ser Leu Thr Gly Ile Leu Ile His Ile Gly Ser
3185 3190 3195 3200
Gln Pro Gly Lys His Leu Cys Val Tyr Leu Glu Ala Gly Lys Val Thr
3205 3210 3215
Ala Ser Met Asp Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Thr Ser Val Thr Pro
3220 3225 3230
Lys Gln Ser Leu Cys Asp Gly Gln Trp His Ser Val Ala Val Thr Ile
3235 3240 3245
Lys Gln His Ile Leu His Leu Glu Leu Asp Thr Asp Ser Ser Tyr Thr
3250 3255 3260
Ala Gly Gln Ile Pro Phe Pro Pro Ala Ser Thr Gln Glu Pro Leu His
3265 3270 3275 3280
Leu Gly Gly Ala Pro Ala Asn Leu Thr Thr Leu Arg Ile Pro Val Trp
3285 3290 3295
Lys Ser Phe Phe Gly Cys Leu Arg Asn Ile His Val Asn His Ile Pro
3300 3305 3310
Val Pro Val Thr Glu Ala Leu Glu Val Gln Gly Pro Val Ser Leu Asn
3315 3320 3325
Gly Cys Pro Asp Gln
3330
<210> 33
<211> 3277
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Met Ala Ala Ala Ala Arg Pro Arg Gly Arg Ala Leu Gly Pro Val Leu
1 5 10 15
Pro Pro Thr Pro Leu Leu Leu Leu Val Leu Arg Val Leu Pro Ala Cys
20 25 30
Gly Ala Thr Ala Arg Asp Pro Gly Ala Ala Ala Gly Leu Ser Leu His
35 40 45
Pro Thr Tyr Phe Asn Leu Ala Glu Ala Ala Arg Ile Trp Ala Thr Ala
50 55 60
Thr Cys Gly Glu Arg Gly Pro Gly Glu Gly Arg Pro Gln Pro Glu Leu
65 70 75 80
Tyr Cys Lys Leu Val Gly Gly Pro Thr Ala Pro Gly Ser Gly His Thr
85 90 95
Ile Gln Gly Gln Phe Cys Asp Tyr Cys Asn Ser Glu Asp Pro Arg Lys
100 105 110
Ala His Pro Val Thr Asn Ala Ile Asp Gly Ser Glu Arg Trp Trp Gln
115 120 125
Ser Pro Pro Leu Ser Ser Gly Thr Gln Tyr Asn Arg Val Asn Leu Thr
130 135 140
Leu Asp Leu Gly Gln Leu Phe His Val Ala Tyr Ile Leu Ile Lys Phe
145 150 155 160
Ala Asn Ser Pro Arg Pro Asp Leu Trp Val Leu Glu Arg Ser Val Asp
165 170 175
Phe Gly Ser Thr Tyr Ser Pro Trp Gln Tyr Phe Ala His Ser Lys Val
180 185 190
Asp Cys Leu Lys Glu Phe Gly Arg Glu Ala Asn Met Ala Val Thr Arg
195 200 205
Asp Asp Asp Val Leu Cys Val Thr Glu Tyr Ser Arg Ile Val Pro Leu
210 215 220
Glu Asn Gly Glu Val Val Val Ser Leu Ile Asn Gly Arg Pro Gly Ala
225 230 235 240
Lys Asn Phe Thr Phe Ser His Thr Leu Arg Glu Phe Thr Lys Ala Thr
245 250 255
Asn Ile Arg Leu Arg Phe Leu Arg Thr Asn Thr Leu Leu Gly His Leu
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Gln Arg Asp Pro Thr Val Thr Arg Arg Tyr Tyr Tyr
275 280 285
Ser Ile Lys Asp Ile Ser Ile Gly Gly Gln Cys Val Cys Asn Gly His
290 295 300
Ala Glu Val Cys Asn Ile Asn Asn Pro Glu Lys Leu Phe Arg Cys Glu
305 310 315 320
Cys Gln His His Thr Cys Gly Glu Thr Cys Asp Arg Cys Cys Thr Gly
325 330 335
Tyr Asn Gln Arg Arg Trp Arg Pro Ala Ala Trp Glu Gln Ser His Glu
340 345 350
Cys Glu Ala Cys Asn Cys His Gly His Ala Ser Asn Cys Tyr Tyr Asp
355 360 365
Pro Asp Val Glu Arg Gln Gln Ala Ser Leu Asn Thr Gln Gly Ile Tyr
370 375 380
Ala Gly Gly Gly Val Cys Ile Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Val
385 390 395 400
Asn Cys Glu Gln Cys Ala Lys Gly Tyr Tyr Arg Pro Tyr Gly Val Pro
405 410 415
Val Asp Ala Pro Asp Gly Cys Ile Pro Cys Ser Cys Asp Pro Glu His
420 425 430
Ala Asp Gly Cys Glu Gln Gly Ser Gly Arg Cys His Cys Lys Pro Asn
435 440 445
Phe His Gly Asp Asn Cys Glu Lys Cys Ala Ile Gly Tyr Tyr Asn Phe
450 455 460
Pro Phe Cys Leu Arg Ile Pro Ile Phe Pro Val Ser Thr Pro Ser Ser
465 470 475 480
Glu Asp Pro Val Ala Gly Asp Ile Lys Gly Cys Asp Cys Asn Leu Glu
485 490 495
Gly Val Leu Pro Glu Ile Cys Asp Ala His Gly Arg Cys Leu Cys Arg
500 505 510
Pro Gly Val Glu Gly Pro Arg Cys Asp Thr Cys Arg Ser Gly Phe Tyr
515 520 525
Ser Phe Pro Ile Cys Gln Ala Cys Trp Cys Ser Ala Leu Gly Ser Tyr
530 535 540
Gln Met Pro Cys Ser Ser Val Thr Gly Gln Cys Glu Cys Arg Pro Gly
545 550 555 560
Val Thr Gly Gln Arg Cys Asp Arg Cys Leu Ser Gly Ala Tyr Asp Phe
565 570 575
Pro His Cys Gln Gly Ser Ser Ser Ala Cys Asp Pro Ala Gly Thr Ile
580 585 590
Asn Ser Asn Leu Gly Tyr Cys Gln Cys Lys Leu His Val Glu Gly Pro
595 600 605
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610 615 620
Pro Ser Gly Cys Ser Glu Cys Lys Cys His Lys Ala Gly Thr Val Ser
625 630 635 640
Gly Thr Gly Glu Cys Arg Gln Gly Asp Gly Asp Cys His Cys Lys Ser
645 650 655
His Val Gly Gly Asp Ser Cys Asp Thr Cys Glu Asp Gly Tyr Phe Ala
660 665 670
Leu Glu Lys Ser Asn Tyr Phe Gly Cys Gln Gly Cys Gln Cys Asp Ile
675 680 685
Gly Gly Ala Leu Ser Ser Met Cys Ser Gly Pro Ser Gly Val Cys Gln
690 695 700
Cys Arg Glu His Val Val Gly Lys Val Cys Gln Arg Pro Glu Asn Asn
705 710 715 720
Tyr Tyr Phe Pro Asp Leu His His Met Lys Tyr Glu Ile Glu Asp Gly
725 730 735
Ser Thr Pro Asn Gly Arg Asp Leu Arg Phe Gly Phe Asp Pro Leu Ala
740 745 750
Phe Pro Glu Phe Ser Trp Arg Gly Tyr Ala Gln Met Thr Ser Val Gln
755 760 765
Asn Asp Val Arg Ile Thr Leu Asn Val Gly Lys Ser Ser Gly Ser Leu
770 775 780
Phe Arg Val Ile Leu Arg Tyr Val Asn Pro Gly Thr Glu Ala Val Ser
785 790 795 800
Gly His Ile Thr Ile Tyr Pro Ser Trp Gly Ala Ala Gln Ser Lys Glu
805 810 815
Ile Ile Phe Leu Pro Ser Lys Glu Pro Ala Phe Val Thr Val Pro Gly
820 825 830
Asn Gly Phe Ala Asp Pro Phe Ser Ile Thr Pro Gly Ile Trp Val Ala
835 840 845
Cys Ile Lys Ala Glu Gly Val Leu Leu Asp Tyr Leu Val Leu Leu Pro
850 855 860
Arg Asp Tyr Tyr Glu Ala Ser Val Leu Gln Leu Pro Val Thr Glu Pro
865 870 875 880
Cys Ala Tyr Ala Gly Pro Pro Gln Glu Asn Cys Leu Leu Tyr Gln His
885 890 895
Leu Pro Val Thr Arg Phe Pro Cys Thr Leu Ala Cys Glu Ala Arg His
900 905 910
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915 920 925
Pro Ala His Pro Val Met Val Asp Leu Ser Gly Arg Glu Val Glu Leu
930 935 940
His Leu Arg Leu Arg Ile Pro Gln Val Gly His Tyr Val Val Val Val
945 950 955 960
Glu Tyr Ser Thr Glu Ala Ala Gln Leu Phe Val Val Asp Val Asn Val
965 970 975
Lys Ser Ser Gly Ser Val Leu Ala Gly Gln Val Asn Ile Tyr Ser Cys
980 985 990
Asn Tyr Ser Val Leu Cys Arg Ser Ala Val Ile Asp His Met Ser Arg
995 1000 1005
Ile Ala Met Tyr Glu Leu Leu Ala Asp Ala Asp Ile Gln Leu Lys Gly
1010 1015 1020
His Met Ala Arg Phe Leu Leu His Gln Val Cys Ile Ile Pro Ile Glu
1025 1030 1035 1040
Glu Phe Ser Ala Glu Tyr Val Arg Pro Gln Val His Cys Ile Ala Ser
1045 1050 1055
Tyr Gly Arg Phe Val Asn Gln Ser Ala Thr Cys Val Ser Leu Ala His
1060 1065 1070
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1075 1080 1085
Phe Pro His Leu Pro Gln Gln Ser Ser Pro Ser Val Asp Val Leu Pro
1090 1095 1100
Gly Val Thr Leu Lys Ala Pro Gln Asn Gln Val Thr Leu Arg Gly Arg
1105 1110 1115 1120
Val Pro His Leu Gly Arg Tyr Val Phe Val Ile His Phe Tyr Gln Ala
1125 1130 1135
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1140 1145 1150
Arg Ala Gly Ser Phe His Ala Ser Phe Cys Pro His Val Leu Gly Cys
1155 1160 1165
Arg Asp Gln Val Ile Ala Glu Gly Gln Ile Glu Phe Asp Ile Ser Glu
1170 1175 1180
Pro Glu Val Ala Ala Thr Val Lys Val Pro Glu Gly Lys Ser Leu Val
1185 1190 1195 1200
Leu Val Arg Val Leu Val Val Pro Ala Glu Asn Tyr Asp Tyr Gln Ile
1205 1210 1215
Leu His Lys Lys Ser Met Asp Lys Ser Leu Glu Phe Ile Thr Asn Cys
1220 1225 1230
Gly Lys Asn Ser Phe Tyr Leu Asp Pro Gln Thr Ala Ser Arg Phe Cys
1235 1240 1245
Lys Asn Ser Ala Arg Ser Leu Val Ala Phe Tyr His Lys Gly Ala Leu
1250 1255 1260
Pro Cys Glu Cys His Pro Thr Gly Ala Thr Gly Pro His Cys Ser Pro
1265 1270 1275 1280
Glu Gly Gly Gln Cys Pro Cys Gln Pro Asn Val Ile Gly Arg Gln Cys
1285 1290 1295
Thr Arg Cys Ala Thr Gly His Tyr Gly Phe Pro Arg Cys Lys Pro Cys
1300 1305 1310
Ser Cys Gly Arg Arg Leu Cys Glu Glu Met Thr Gly Gln Cys Arg Cys
1315 1320 1325
Pro Pro Arg Thr Val Arg Pro Gln Cys Glu Val Cys Glu Thr His Ser
1330 1335 1340
Phe Ser Phe His Pro Met Ala Gly Cys Glu Gly Cys Asn Cys Ser Arg
1345 1350 1355 1360
Arg Gly Thr Ile Glu Ala Ala Met Pro Glu Cys Asp Arg Asp Ser Gly
1365 1370 1375
Gln Cys Arg Cys Lys Pro Arg Ile Thr Gly Arg Gln Cys Asp Arg Cys
1380 1385 1390
Ala Ser Gly Phe Tyr Arg Phe Pro Glu Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn
1395 1400 1405
Arg Asp Gly Thr Glu Pro Gly Val Cys Asp Pro Gly Thr Gly Ala Cys
1410 1415 1420
Leu Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Thr Glu Cys Asn Val Cys Arg Glu
1425 1430 1435 1440
Gly Ser Phe His Leu Asp Pro Ala Asn Leu Lys Gly Cys Thr Ser Cys
1445 1450 1455
Phe Cys Phe Gly Val Asn Asn Gln Cys His Ser Ser His Lys Arg Arg
1460 1465 1470
Thr Lys Phe Val Asp Met Leu Gly Trp His Leu Glu Thr Ala Asp Arg
1475 1480 1485
Val Asp Ile Pro Val Ser Phe Asn Pro Gly Ser Asn Ser Met Val Ala
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Asp Leu Gln Glu Leu Pro Ala Thr Ile His Ser Ala Ser Trp Val Ala
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Thr Tyr Gln Ala Lys Ser Phe Gly Leu Pro Gly Asp Met Val Leu Leu
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Glu Lys Lys Pro Asp Val Gln Leu Thr Gly Gln His Met Ser Ile Ile
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2005 2010 2015
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<213> Homo sapiens
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Gly Ser Pro Ala Lys Leu Gln Trp Ser Gln Arg His Gln Asp Val Phe
225 230 235 240
Ser Ser Ala Gln Arg Leu Asp Pro Val Tyr Phe Val Ala Pro Ala Lys
245 250 255
Phe Leu Gly Asn Gln Gln Val Ser Tyr Gly Gln Ser Leu Ser Phe Asp
260 265 270
Tyr Arg Val Asp Arg Gly Gly Arg His Pro Ser Ala His Asp Val Ile
275 280 285
Leu Glu Gly Ala Gly Leu Arg Ile Thr Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly
290 295 300
Lys Thr Leu Pro Cys Gly Leu Thr Lys Thr Tyr Thr Phe Arg Leu Asn
305 310 315 320
Glu His Pro Ser Asn Asn Trp Ser Pro Gln Leu Ser Tyr Phe Glu Tyr
325 330 335
Arg Arg Leu Leu Arg Asn Leu Thr Ala Leu Arg Ile Arg Ala Thr Tyr
340 345 350
Gly Glu Tyr Ser Thr Gly Tyr Ile Asp Asn Val Thr Leu Ile Ser Ala
355 360 365
Arg Pro Val Ser Gly Ala Pro Ala Pro Trp Val Glu Gln Cys Ile Cys
370 375 380
Pro Val Gly Tyr Lys Gly Gln Phe Cys Gln Asp Cys Ala Ser Gly Tyr
385 390 395 400
Lys Arg Asp Ser Ala Arg Leu Gly Pro Phe Gly Thr Cys Ile Pro Cys
405 410 415
Asn Cys Gln Gly Gly Gly Ala Cys Asp Pro Asp Thr Gly Asp Cys Tyr
420 425 430
Ser Gly Asp Glu Asn Pro Asp Ile Glu Cys Ala Asp Cys Pro Ile Gly
435 440 445
Phe Tyr Asn Asp Pro His Asp Pro Arg Ser Cys Lys Pro Cys Pro Cys
450 455 460
His Asn Gly Phe Ser Cys Ser Val Met Pro Glu Thr Glu Glu Val Val
465 470 475 480
Cys Asn Asn Cys Pro Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg Cys Glu Leu Cys
485 490 495
Ala Asp Gly Tyr Phe Gly Asp Pro Phe Gly Glu His Gly Pro Val Arg
500 505 510
Pro Cys Gln Pro Cys Gln Cys Asn Asn Asn Val Asp Pro Ser Ala Ser
515 520 525
Gly Asn Cys Asp Arg Leu Thr Gly Arg Cys Leu Lys Cys Ile His Asn
530 535 540
Thr Ala Gly Ile Tyr Cys Asp Gln Cys Lys Ala Gly Tyr Phe Gly Asp
545 550 555 560
Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ala Asp Lys Cys Arg Ala Cys Asn Cys Asn
565 570 575
Pro Met Gly Ser Glu Pro Val Gly Cys Arg Ser Asp Gly Thr Cys Val
580 585 590
Cys Lys Pro Gly Phe Gly Gly Pro Asn Cys Glu His Gly Ala Phe Ser
595 600 605
Cys Pro Ala Cys Tyr Asn Gln Val Lys Ile Gln Met Asp Gln Phe Met
610 615 620
Gln Gln Leu Gln Arg Met Glu Ala Leu Ile Ser Lys Ala Gln Gly Gly
625 630 635 640
Asp Gly Val Val Pro Asp Thr Glu Leu Glu Gly Arg Met Gln Gln Ala
645 650 655
Glu Gln Ala Leu Gln Asp Ile Leu Arg Asp Ala Gln Ile Ser Glu Gly
660 665 670
Ala Ser Arg Ser Leu Gly Leu Gln Leu Ala Lys Val Arg Ser Gln Glu
675 680 685
Asn Ser Tyr Gln Ser Arg Leu Asp Asp Leu Lys Met Thr Val Glu Arg
690 695 700
Val Arg Ala Leu Gly Ser Gln Tyr Gln Asn Arg Val Arg Asp Thr His
705 710 715 720
Arg Leu Ile Thr Gln Met Gln Leu Ser Leu Ala Glu Ser Glu Ala Ser
725 730 735
Leu Gly Asn Thr Asn Ile Pro Ala Ser Asp His Tyr Val Gly Pro Asn
740 745 750
Gly Phe Lys Ser Leu Ala Gln Glu Ala Thr Arg Leu Ala Glu Ser His
755 760 765
Val Glu Ser Ala Ser Asn Met Glu Gln Leu Thr Arg Glu Thr Glu Asp
770 775 780
Tyr Ser Lys Gln Ala Leu Ser Leu Val Arg Lys Ala Leu His Glu Gly
785 790 795 800
Val Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro Asp Gly Ala Val Val Gln Gly Leu
805 810 815
Val Glu Lys Leu Glu Lys Thr Lys Ser Leu Ala Gln Gln Leu Thr Arg
820 825 830
Glu Ala Thr Gln Ala Glu Ile Glu Ala Asp Arg Ser Tyr Gln His Ser
835 840 845
Leu Arg Leu Leu Asp Ser Val Ser Arg Leu Gln Gly Val Ser Asp Gln
850 855 860
Ser Phe Gln Val Glu Glu Ala Lys Arg Ile Lys Gln Lys Ala Asp Ser
865 870 875 880
Leu Ser Ser Leu Val Thr Arg His Met Asp Glu Phe Lys Arg Thr Gln
885 890 895
Lys Asn Leu Gly Asn Trp Lys Glu Glu Ala Gln Gln Leu Leu Gln Asn
900 905 910
Gly Lys Ser Gly Arg Glu Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Arg Ala Asn
915 920 925
Leu Ala Lys Ser Arg Ala Gln Glu Ala Leu Ser Met Gly Asn Ala Thr
930 935 940
Phe Tyr Glu Val Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Arg Glu Phe Asp Leu
945 950 955 960
Gln Val Asp Asn Arg Lys Ala Glu Ala Glu Glu Ala Met Lys Arg Leu
965 970 975
Ser Tyr Ile Ser Gln Lys Val Ser Asp Ala Ser Asp Lys Thr Gln Gln
980 985 990
Ala Glu Arg Ala Leu Gly Ser Ala Ala Ala Asp Ala Gln Arg Ala Lys
995 1000 1005
Asn Gly Ala Gly Glu Ala Leu Glu Ile Ser Ser Glu Ile Glu Gln Glu
1010 1015 1020
Ile Gly Ser Leu Asn Leu Glu Ala Asn Val Thr Ala Asp Gly Ala Leu
1025 1030 1035 1040
Ala Met Glu Lys Gly Leu Ala Ser Leu Lys Ser Glu Met Arg Glu Val
1045 1050 1055
Glu Gly Glu Leu Glu Arg Lys Glu Leu Glu Phe Asp Thr Asn Met Asp
1060 1065 1070
Ala Val Gln Met Val Ile Thr Glu Ala Gln Lys Val Asp Thr Arg Ala
1075 1080 1085
Lys Asn Ala Gly Val Thr Ile Gln Asp Thr Leu Asn Thr Leu Asp Gly
1090 1095 1100
Leu Leu His Leu Met Gly Met
1105 1110
<210> 36
<211> 12186
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
atgtctactc tcctggaaaa catctttgcc ataattaatc ttttcaagca atattcaaaa 60
aaagataaaa acactgacac attgagtaaa aaagagctga aggaacttct ggaaaaggaa 120
tttcggcaaa tcctgaagaa tccagatgac ccagatatgg ttgatgtctt catggatcac 180
ttggatatag accacaacaa gaaaattgac ttcactgagt ttcttctgat ggtattcaag 240
ttggctcaag catattatga gtctaccaga aaagagaatt taccgatatc aggacacaag 300
cacagaaagc acagtcatca tgataaacat gaagataata aacaggaaga aaacaaagaa 360
aacagaaaaa gaccctcaag tctggaaaga agaaacaata gaaaagggaa taagggaaga 420
tccaagagcc caagagaaac aggggggaaa aggcatgaat ctagttctga aaaaaaagaa 480
agaaaaggat attcacctac tcatagagaa gaagaatatg gaaaaaacca tcataactca 540
agtaaaaaag agaaaaacaa gactgaaaat actagattag gagacaatag gaagaggcta 600
agtgaaagac ttgaagagaa agaagacaat gaagaaggag tatatgatta tgaaaataca 660
ggaagaatga ctcaaaaatg gatacaatca ggccatattg ccacatatta cacaatccag 720
gatgaagcct atgacaccac tgatagtcta ttagaagaaa acaaaatata tgaaagatca 780
aggtcatctg atggcaaatc atcatctcaa gtgaacaggt caagacatga aaatacaagc 840
caggtaccat tgcaggagtc caggacaaga aagcgtaggg gatccagagt tagccaggac 900
agggacagtg agggacactc agaagactct gagaggcact ctgggtcggc ttccagaaac 960
catcatggat ctgcgtggga gcagtcaaga gatggctcca gacaccccag gtcccatgat 1020
gaagacagag ccagtcatgg gcactctgca gacagctcca gacaatcagg cactcgtcac 1080
gcagagactt cctctcgtgg acagactgca tcatcccatg aacaggcaag atcaagtcca 1140
ggagaaagac atggatccgg ccaccagcag tcagcagaca gctccagaca ctcagccact 1200
gggcgcgggc aagcttcatc tgcagtcagc gatcgtggac accgggggtc tagcggtagt 1260
caggccagtg acagtgaggg acattcagaa aactcagaca cacaatcagt gtcaggccac 1320
ggaaaggctg ggctgagaca gcagagccac caagagtcca cacgtggccg gtcaggggaa 1380
cggtctggac gttcagggtc ttccctctac caggtgagca ctcatgaaca gcctgactct 1440
gcccatggac ggaccgggac cagcactgga ggaagacaag gatcgcacca cgagcaggca 1500
cgagacagct ccaggcattc agcgtcccaa gagggtcagg acaccattcg tggacacccg 1560
gggtcaagca gaggaggaag gcagggatcc caccacgagc aatcggtaaa taggtctgga 1620
cactcaggtt cccatcacag ccacaccaca tcccagggaa ggtctgatgc ctcccatggg 1680
cagtcaggat ccagaagtgc aagcagacaa acacgaaatg aggaacaatc aggagacggc 1740
accaggcact cagggtcacg tcatcatgaa gcttcctctc aggctgacag ctctagacac 1800
tcacaggtgg gccagggaca atcatcgggg cccaggacaa gtaggaacca gggatccagt 1860
gttagccagg acagtgacag tcagggacac tcagaagact ctgagaggtg gtctgggtct 1920
gcttccagaa accatcatgg atctgctcag gagcagtcaa gagatggctc cagacacccc 1980
aggtcccatc acgaagacag agctggtcat gggcactctg cagacagctc cagaaaatca 2040
ggcactcgtc acacacagaa ttcctctagt ggacaggctg cgtcatccca tgaacaggca 2100
agatcaagtg caggagaaag acatggatcc cgccaccagc tccagtcagc agacagctcc 2160
agacactcag gcactgggca cggacaagct tcatctgcag tcagagacag tggacaccga 2220
gggtccagtg gtagtcaggc cactgacagt gagggacatt cagaagactc agacacacag 2280
tcagtgtcag gccatggaca ggctggtcac catcagcaga gccaccaaga gtccgcacgt 2340
gaccggtcag gggaaaggtc tcgacgttca gggtctttcc tctaccaggt gagcactcat 2400
aaacagtctg agtcctccca tggatggaca gggcccagca ctggagtaag acaaggatcc 2460
caccatgagc aggcacgaga caactccagg cactcagcat cccaagatgg tcaggacacc 2520
attcgtggac acccggggtc aagcagaaga ggaaggcagg ggtcccacca cgagcaatcg 2580
gtagataggt ctggacactc agggtcccat cacagccaca ccacatccca gggaaggtct 2640
gatgcctccc gtgggcagtc aggatccaga agtgcaagca gaacaacacg taatgaggaa 2700
caatcaagag acggctccag gcactcaggg tcacgtcacc atgaagcttc ctctcatgcc 2760
gacatctcta gacactcaca ggcaggccag ggacaatcag aggggtccag gacaagcagg 2820
cgccagggat ccagtgttag ccaggacagt gacagtgagg gacattcaga agactctgag 2880
aggtggtctg ggtctgcttc cagaaaccat cgtggatctg ctcaggagca gtcaagacat 2940
ggctccagac accccaggtc ccatcacgaa gacagagccg gtcacgggca ctctgcagac 3000
agctccagac aatcaggaac tcctcacgca gagacttcct ctggtggaca ggctgcgtca 3060
tcccatgaac aggcaagatc aagtccagga gaaagacacg gatcccgcca ccagcagtca 3120
gcagacagct ccagacactc aggcattccg cgcagacaag cttcatctgc agtcagagac 3180
agtggacact gggggtccag tggtagtcag gccagtgata gtgagggaca ttcagaggag 3240
tcagacacac agtcagtgtc aggccatgga caggatgggc cccatcagca gagccaccaa 3300
gagtccgcac gtgactggtc agggggaagg tctggacgtt cagggtcttt catctaccag 3360
gtgagcactc atgaacagtc tgagtctgcc catgggcgga ccaggaccag cactggacga 3420
agacaaggat cccaccacga gcaggcacga gacagctcca ggcactcagc gtcccaagag 3480
ggtcaggaca ccattcgtgc acacccgggg tcaaggagag gaggaaggca gggatcccac 3540
catgagcaat cggtagatag atctggacac tcagggtccc atcacagcca caccacatcc 3600
cagggaaggt ctgatgcctc ccatgggcag tcaggatcca gaagtgcaag cagacaaact 3660
cgtaaggaca aacaatcagg agacggctcc aggcactcag ggtcacgtca ccatgaagct 3720
gcctcttggg ctgacagctc tagacactca caggtgggac aggaacaatc atcggggtcc 3780
aggacaagca ggcaccaggg atccagtgtt agccaggaca gtgacagtga gagacactca 3840
gacgactccg agaggttgtc tgggtctgct tccagaaacc atcatggatc ttctcgggag 3900
cagtcaagag atggctccag acaccctggg ttccatcaag aagacagagc cagtcacggg 3960
cactctgcag acagctccag acaatcaggc actcatcaca cagagtcttc ctctcatgga 4020
caggctgtgt catcccatga acaggcaaga tcaagtccag gagaaagaca tggatcccgc 4080
caccagcagt cagcagacag ctccagacac tcaggcattg ggcacagaca agcttcatct 4140
gcagtcagag acagtggaca ccgagggtcc agtggtagtc aggtcactaa cagtgaggga 4200
cattcagaag actcagacac acagtcagtg tcagcccacg gacaagctgg gccccatcag 4260
cagagccaca aagagtccgc acgtggccag tcaggggaaa gctctggacg ttcaaggtct 4320
ttcctctacc aggtgagctc tcatgaacag tctgagtcca cacacggaca gactgcaccc 4380
agcactggag gaagacaagg atcccgccat gagcaggcac gaaacagctc taggcactca 4440
gcatcccaag acggtcagga caccattcgt ggacacccgg ggtcaagcag aggaggaagg 4500
cagggatcct accacgagca atcagtagat aggtctggac actcagggta ccatcacagc 4560
cacaccacac cccagggaag gtctgatgcc tcccatgggc agtcaggacc cagaagtgca 4620
agcaggcaaa caagaaatga ggaacaatca ggagacggct ccaggcactc agggtcacgt 4680
caccatgaac cttccactcg ggccggcagc tctagacact cacaggtggg ccagggagaa 4740
tcagcggggt ccaagacaag caggcgccag ggatccagtg ttagtcagga cagggacagt 4800
gagggacact cagaagactc tgagaggcgg tctgagtcgg cttccagaaa ccattatgga 4860
tctgctcggg agcagtcaag acatggctcc aggaacccca ggtcccatca agaagataga 4920
gccagtcatg ggcactctgc agagagctcc agacaatcag gcactcgtca tgcagagact 4980
tcctctggtg gacaggctgc atcatcccag gaacaggcaa ggtcaagtcc aggagaaaga 5040
catggatccc gccaccagca gtcagcagac agctccacag actcaggcac tgggcgcaga 5100
caagattcat ctgtagtcgg agacagtgga aaccgagggt ccagtggtag ccaggccagt 5160
gacagcgagg gacactcaga agagtcagac acacagtcag tgtcagccca cggacaggct 5220
gggccccatc agcagagcca ccaagagtcc acacgtggcc agtcagggga aaggtctgga 5280
cgttcagggt ctttcctcta ccaggtgagc actcatgaac agtctgagtc cgcccatgga 5340
cgcacagggc ccagcactgg aggaagacaa agatcccgcc acgagcaggc acgagacagc 5400
tccaggcact cagcgtccca agagggtcag gacaccattc gtggacaccc agggtcaagc 5460
agaggaggaa ggcagggatc ccactatgag caatcggtag atagttctgg acactcaggg 5520
tctcatcaca gccacaccac gtcccaggaa aggtctgatg tctcccgtgg gcagtcagga 5580
tccagaagtg tcagcagaca aacacgtaat gagaaacaat caggagacgg ctccaggcac 5640
tcagggtcgc gtcaccatga agcttcctct cgggccgaca gctctagaca ctcgcaggtg 5700
ggccagggac aatcatcagg gcccaggaca agcaggaacc agggatccag tgttagccag 5760
gacagtgaca gtcagggaca ctcagaagac tctgagaggt ggtctgggtc tgcttccaga 5820
aaccatcttg gatctgcttg ggagcagtca agagatggct ccagacaccc tgggtcccat 5880
cacgaagaca gagccggtca cgggcactct gcagacagct ccagacaatc aggcactcgt 5940
cacacagagt cttcctctcg tggacaggct gcgtcatccc atgaacaggc aagatcaagt 6000
gcaggagaaa gacatggatc ccaccaccag ctccagtcag cagacagctc cagacactca 6060
ggcattgggc atggacaagc ttcatctgca gtcagagaca gtggacaccg agggtacagt 6120
ggtagtcagg ccagtgacag tgagggacat tcagaagact cagacacaca gtcagtgtca 6180
gcacagggaa aagctgggcc ccatcagcag agccacaaag agtccgcacg tggccagtca 6240
ggggaaagct ctggacgttc agggtctttc ctctaccagg tgagcactca tgaacagtct 6300
gagtccaccc atggacagtc tgcgcccagc actggaggaa gacaaggatc ccattatgat 6360
caggcacaag acagctccag gcactcagca tcccaagagg gtcaggacac cattcgtgga 6420
cacccggggc caagcagagg aggaagacag gggtcccacc aagagcaatc ggtagatagg 6480
tctggacact cagggtctca tcacagccac accacatccc agggaaggtc tgatgcctcc 6540
cgtgggcagt caggatccag aagtgcaagc agaaaaacat atgacaagga acaatcagga 6600
gatggctcta ggcactcagg gtcgcatcat catgaagctt cctcttgggc cgacagctct 6660
agacactcac tggtgggcca gggacaatca tcagggccca ggacaagcag gccccgggga 6720
tccagtgtta gccaggacag tgacagtgag ggacactcag aagattctga gaggcggtct 6780
gggtctgcgt ccagaaacca tcatggatct gctcaggagc agtcaagaga tggctccaga 6840
caccccaggt cccatcacga agacagagcc ggtcatgggc actctgcaga gagctccaga 6900
caatcaggca ctcatcatgc agagaattcc tctggtggac aggctgcatc atcccatgaa 6960
caggcaagat caagtgcagg agagagacac ggatcccacc accagcagtc agcagacagc 7020
tccagacact caggcattgg gcacggacaa gcttcatctg cagtcagaga cagtggacac 7080
cgagggtcca gtggtagtca ggccagtgac agtgagggac attcagaaga ctcagacaca 7140
cagtcagtgt cagcccacgg acaggctggg ccccatcagc agagccacca agagtccaca 7200
cgtggccggt cagcaggaag gtctggacgt tcagggtctt tcctctacca ggtgagcact 7260
catgaacagt ctgagtccgc ccatggacgg accgggacca gcactggagg aagacaagga 7320
tcccaccaca agcaggcacg agacagctcc aggcactcaa cgtcccaaga gggtcaggac 7380
accattcatg gacacccggg gtcaagcagt ggaggaaggc agggatccca ctacgagcaa 7440
ttggtagata gatctggaca ctcagggtct catcacagcc acaccacatc ccagggaagg 7500
tctgatgcct cccatgggca ctcaggatcc agaagtgcaa gcagacaaac tcgtaacgat 7560
gaacaatcag gagacggctc caggcactca gggtcgcgtc accatgaagc ttcctctcgg 7620
gccgacagct ctggacactc gcaggtgggc cagggacaat cagaggggcc caggacaagc 7680
aggaactggg gatccagttt tagccaggac agtgacagtc agggacactc agaagactct 7740
gagaggtggt ctgggtctgc ttccagaaac catcatggat ctgctcagga gcagctaaga 7800
gatggctcca gacaccccag gtcccatcaa gaagacagag ctggtcatgg gcactctgca 7860
gacagctcca gacaatcagg cactcgtcac acacagactt cctctggtgg acaggctgca 7920
tcatcccatg aacaggcaag atcaagtgca ggagaaagac atggatccca ccaccagcag 7980
tcagcagaca gctccagaca ctcaggcatt gggcacggac aagcttcatc tgcagtcaga 8040
gacagtggac accgagggta cagtggtagt caggccagtg acaatgaggg acattcagaa 8100
gactcagaca cacagtcagt gtcagcccac ggacaggctg ggtcccatca gcagagccac 8160
caagagtccg cacgtggccg gtcaggggaa acgtctggac attcaggatc tttcctctac 8220
caggtgagca ctcatgaaca gtctgagtcc tcccatggat ggacggggcc cagcactaga 8280
ggaagacaag gatcccgcca tgagcaggca caagacagct ccaggcactc agcatcccaa 8340
gacggtcagg acaccattcg tggacacccg gggtcaagca gaggaggaag gcaggggtac 8400
caccacgagc attcggtaga tagctctgga cactcagggt cccatcacag ccacaccaca 8460
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acacgtaatg aggaacaatc aggagacggc tccaggcact cagggtcgcg tcaccatgaa 8580
gcttccactc atgccgacat ctctagacac tcacaggcag tccagggaca atcagagggg 8640
tccaggagaa gcaggcgcca gggatccagt gtgagccagg acagtgacag tgagggacat 8700
tcagaagact ctgagaggtg gtctgggtct gcttccagaa accatcatgg atctgctcag 8760
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gggcactctg cagacagctc cagacaatca ggcactcgtc acacacagac ttcctctggt 8880
ggacaggctg catcatccca tgaacaggca agatcaagtg caggagaaag acatggatcc 8940
caccaccagc agtcagcaga cagctccaga cactcaggca ttgggcacgg acaagcttca 9000
tctgcagtca gagacagtgg acaccgaggg tacagtggta gtcaggccag tgacaatgag 9060
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cagcagagcc accaagagtc cgcacgtggc cggtcagggg aaacgtctgg acattcagga 9180
tctttcctct accaggtgag cactcatgaa cagtctgagt cctcccatgg atggacgggg 9240
cccagcacta gaggaagaca aggatcccgc catgagcagg cacaagacag ctccaggcac 9300
tcagcatccc aatacggtca ggacaccatt cgtggacacc cggggtcaag cagaggagga 9360
aggcaggggt accaccacga gcattcggta gatagctctg gacactcagg gtcccatcac 9420
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gcaagcagaa caacacgtaa tgaggaacaa tcaggagaca gctccaggca ctcagtgtca 9540
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caatcagagg ggtccaggag aagcaggcgc cagggatcca gtgtgagcca ggacagtgac 9660
agtgagggac attcagaaga ctctgagagg tggtctgggt ctgcttccag aaaccatcgt 9720
ggatctgttc aggagcagtc aaggcacggc tccagacacc ccaggtccca tcacgaagac 9780
agagccggtc acgggcactc tgcagaccgc tccagacaat caggcactcg tcacgcagag 9840
acttcctctg gtggacaggc tgcatcatcc catgaacagg caagatcaag tccaggagag 9900
agacacggat cccgccacca gcagtcagca gacagctcca gacactcagg cattccgcgt 9960
ggacaagctt catctgcagt cagagacagt agacactggg ggtccagtgg tagtcaggcc 10020
agtgatagtg agggacattc agaagagtca gacacacagt cagtgtcagg ccatggacag 10080
gctgggcccc atcagcagag ccaccaagag tccgcacgtg accggtcagg gggaaggtct 10140
ggacgttcag ggtctttcct ctaccaggtg agcactcatg aacagtctga gtctgcccat 10200
gggcggacca ggaccagcac tggacgaaga caaggatccc accacgagca ggcacgagac 10260
agctccaggc actcagcgtc ccaagagggt caggacacca ttcgtggaca cccggggtca 10320
agcagaagag gaaggcaggg atcccactac gagcaatcgg tagataggtc tggacactca 10380
gggtcccatc acagccacac cacatcccag ggaaggtctg atgcctcccg tgggcagtca 10440
ggatccagaa gtgccagcag acaaactcgt aatgacgaac aatcaggaga tggctccagg 10500
cactcatggt cgcatcacca tgaagcttcc actcaggcgg acagctctag acactcacag 10560
tccggccagg gacaatcagc ggggcccagg acaagcagga accagggatc cagtgttagc 10620
caggacagtg acagtcaggg acactcagaa gactctgaga ggtggtctgg gtctgcttcc 10680
agaaaccatc gtggatctgc tcaggagcag tcaagagatg gctccagaca ccccacgtcc 10740
catcacgaag acagagccgg tcacgggcac tctgcagaga gctccagaca atcaggcact 10800
catcatgcag agaattcctc tggtggacag gctgcatcat cccatgaaca ggcaagatca 10860
agtgcaggag agagacatgg atcccaccac cagcagtcag cagacagctc cagacactca 10920
ggcattgggc acggacaagc ttcatctgca gtcagagaca gtggacaccg agggtccagt 10980
ggtagtcagg ccagtgacag tgagggacat tcagaagact cagacacaca gtcagtgtca 11040
gcccacggac aggctgggcc ccatcagcag agccaccaag agtccacacg tggccggtca 11100
gcaggaaggt ctggacgttc agggtctttc ctctaccagg tgagcactca tgaacagtct 11160
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cacccggggt caaggagagg aggaagacag ggatcctacc acgagcaatc ggtagatagg 11340
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gatacaccag gacataaatc aggttacaga cattcaagtt ggagtgaggg agaggagcat 420
ggatatagtt ctgggcactc aaggggaact gtgaaatgta gacatgggtc caactccagg 480
aggctaggaa gacaaggtaa tttatccagc tctgggaacc aagagggatc tcagaaaaga 540
taccacaggt ccagctgtgg tcattcatgg agtggtggca aagacagaca tggttccagc 600
tctgtagaac tgagagaaag aataaacaag tcacacatta gcccttctag ggaatctggg 660
gaggagtatg aatctggatc tggatcaaac agttgggaaa ggaaaggtca tggtggtctg 720
tcatgtggat tggagactag tgggcatgaa tcaaactcta ctcagtcaag aattagagaa 780
caaaagcttg ggtctagctg ttcaggttca ggagacagtg ggaggcgaag tcatgcatgt 840
ggttatagca attcaagtgg gtgtggaagg ccacaaaatg cttcaagttc ttgtcagtca 900
catagatttg gagggcaagg aaatcaattt agctatattc agtcaggctg tcagtcagga 960
attaagggag gacaaggcca tggctgtgtc tcaggaggtc agccctctgg atgtggtcaa 1020
cctgagtcta acccctgtag tcagtcctat agtcagagag gatatggagc tagagaaaat 1080
ggtcaaccac agaactgtgg aggacaatgg agaacaggct caagtcagtc ctcttgctgt 1140
ggacaatatg ggtctggagg tagccagtct tgtagtaatg gtcaacatga atatggttcc 1200
tgtggccgct tttcaaactc ttctagttca aatgaatttt ccaaatgtga tcaatatggg 1260
tctggttcaa gtcagtctac tagctttgaa caacatggaa caggcttgag tcagtcctct 1320
gggttcgaac aacatgtatg tggctcaggt caaacttgtg gccagcatga gtctacatca 1380
agtcaatcct tgggctatga ccagcatggg tctagctcag gtaagacatc tggctttgga 1440
caacatgggt ctggctcagg tcagtcctct ggctttggac aatgtgggtc aggctcaggt 1500
cagtcctctg gctttggaca gcatgggtct gtctcaggac aatcctctgg ttttggacag 1560
catgggtctg tctcaggaca atcctctggt tttggacaac atgagtctag atcacgtcag 1620
tctagctatg gccaacatgg ttctggctca agtcaatcat ctggctatgg ccaatatggg 1680
tctagagaga catctggctt tggacaacat gggttgggct caggtcaatc cactggcttt 1740
ggccaatatg gatcgggctc aggtcagtcc tctggctttg gacaacatgg gtctggctca 1800
ggacaatcct ctggctttgg acaacatgag tctagatcag gtcagtctag ttatggccaa 1860
cacagttctg gctcaagtca gtcatctggc tatggccaac atgggtctag acagacatct 1920
ggctttggac aacatgggtc aggctcaagt caatccactg gctttggcca atatggatca 1980
ggctcaggtc agtcctctgg ctttggacaa catgtttctg gctcaggaca atcctctggt 2040
tttggacaac atgagtctag atcaggtcat tctagctatg gccaacatgg ttttggctca 2100
agtcaatcat ctggctatgg tcaacatggg tcaagttcag gacagacatc tggatttgga 2160
caacacgagt taagctcagg tcagtcttcc agctttggcc aacatggatc aggctcaggt 2220
cagtcctctg gctttggaca acatgggtct ggctcaggac aatcctctgg ctttggacaa 2280
catgagtcta gatcaggtca gtctagctat ggccaacaca gttctggctc aagtcagtca 2340
tctggctatg gccaacatgg gtctagacag acatctggct ttggacaaca tgggtcaggc 2400
tcaagtcaat ccactggctt tggccaatat ggatcaggct caggtcagtc cgctggcttt 2460
ggacaacatg ggtctggctc aggacaatcc tctggctttg gacagcatga gtctagatca 2520
catcagtcca gctatggcca acatggttct ggctcaagtc aatcatctgg ctatggtcaa 2580
catgggtcaa gttcgggaca gacatctggc tttggacaac acaggtcaag ctcaggtcaa 2640
tactctggct ttggacaaca tggatcaggc tcaggtcagt ccagtggctt tggacaacat 2700
gggactggct caggacaata ctctggtttt ggacaacatg agtctagatc acatcagtct 2760
agctatggcc aacatggttc tggctcaagt cagtcatctg gctatggtca acatgggtca 2820
agttcaggac agacttttgg atttggacaa cacaggtcag gctcaggtca atcctctggc 2880
tttggccaac atggatcagg ctcaggtcag tcctctggct ttggacaaca tgagtcaggc 2940
tcaggaaaat cctctggctt tggacagcat gagtctagat caagtcagtc taattatggc 3000
caacatggtt ctggctcaag tcagtcatct ggctatggtc aacatgggtc tagttcagga 3060
cagacaactg gctttggaca acacaggtca agctcaggcc aatactcagg ctttggacaa 3120
catggatcag gctcagatca gtcctctggc tttggacaac atgggactgg ttcaggacaa 3180
tcctctggtt ttggacaata tgagtctaga tcacgtcagt ctagctatgg ccaacatggt 3240
tctggctcaa gtcaatcatc tggctatggt caacatgggt caaattcagg acagacatct 3300
ggatttggac aacacaggcc aggctcaggt cagtcctctg gctttggcca atatggatcg 3360
ggctcaggtc agtcttctgg ctttggacaa catgggtcag gcacaggtaa atcctctggc 3420
tttgcacagc atgagtacag atcaggtcag tctagctatg gccaacatgg tactggctcc 3480
agtcaatcat ctggctgtgg ccaacatgag tctggctcag gtccaaccac aagttttgga 3540
cagcatgtgt ctggctcaga caatttctct agttctggac aacatatatc tgactcaggt 3600
cagtccactg gatttggcca atatggttca ggctcaggtc aatcaactgg cttgggccag 3660
ggtgaatctc aacaagtaga gtcaggatcc acagttcatg ggagacagga aactactcat 3720
ggtcagacaa taaataccac tagacatagc cagtctggtc aaggacaatc cacacagaca 3780
gggtccaggg taactagaag acgaagatct agccaaagtg agaacagtga cagtgaagtg 3840
cactcaaagg tctcacacag acattcagaa cacattcaca cacaagctgg atctcactac 3900
ccaaagtcag gatccacagt tcgcagaaga caaggaacta ctcatggaca gagaggagat 3960
accactagac atggccattc tggtcatgga cagtctacac agacaggttc cagaacatct 4020
ggaagacaga gatttagcca cagtgatgcc actgacagtg aagtgcactc aggggtctca 4080
catagaccac actcacaaga acaaactcac agccaagctg gatctcaaca tggagagtca 4140
gaatccacag ttcatgagag acatgaaact acttatggac agacaggaga ggccactgga 4200
catggccact ctggtcatgg acagtccaca cagagagggt ccaggacaac tggaagaagg 4260
ggatctggcc atagtgagtc cagtgacagt gaagtgcact cagggggctc acacagacca 4320
caatcacaag aacaaactca tggccaagcc ggatctcaac atggagagtc aggatccaca 4380
gttcatggga gacacggaac tactcatgga cagacaggag ataccactag acatgcccac 4440
tatcatcatg gaaaatccac acagagaggg tccagtacaa ctggaagaag gggatctggc 4500
cacagtgagt ccagtgacag tgaagtgcac tcagggggct cgcacacaca ttcaggacac 4560
actcacggcc aaagtggatc tcaacatgga gagtcagaat ccataattca tgacagacac 4620
agaattactc atggacagac aggagatacc actagacatt cctactctgg tcatgaacaa 4680
accacacaga cagggtccag gacaactgga agacagagaa ctagccacag tgagtccact 4740
gacagtgaag tgcactcagg gggctcacac agaccacact cacgagaaca cacttacggc 4800
caagccggat ctcaacatga agagccagaa ttcacagttc atgagagaca cggaactact 4860
catggacaga taggagatac cactggacat tcccactctg gtcatggaca gtccacacag 4920
agagggtcca ggacaactgg aagacagaga tctagccaca gtgagtccag tgacagtgaa 4980
gtgcactcag gggtctcaca cacacataca ggacacactc atggtcaagc tggatctcaa 5040
catggacagt cagaatccat agttcctgag agacatggaa ctactcatgg acagacagga 5100
gataccacta gacatgccca ctatcatcat ggattaacca cacagacagg gtccaggact 5160
actggaagaa ggggatctgg ccacagtgag tacagtgaca gtgaagggta ctcaggagtc 5220
tcacatacac attcaggaca cactcatggc caagccagat ctcaacatgg agagtcagaa 5280
tccatagttc atgagagaca tggaactata catggacaga caggcgatac caccagacat 5340
gcccactctg gtcatggaca gtccacacag acagggtcca ggaccactgg aagaaggtca 5400
tctggccaca gtgagtacag tgacagtgaa gggcactcag ggttctcaca aagaccacac 5460
tcacgaggac acactcacgg ccaggctgga tctcaacatg gagagtcaga atccatagtt 5520
gacgagagac atggaactac tcatggacag acaggagata ccagtggaca ttctcaatct 5580
ggtcatggac agtccacaca gtcaggatcc agtacaactg gaagaaggag atctggccac 5640
agtgagtcca gtgacagtga agtgcactca gggggctcac atacacattc aggacacaca 5700
cacagccaag ccaggtctca acatggagag tcagaatcca cagttcacaa gagacaccaa 5760
actactcatg gacagacagg agataccact gaacatggcc accctagtca tggacaaacc 5820
atacagacag ggtccaggac aactggaaga aggggatctg gccacagtga gtacagtgac 5880
agtgaagggc cctcaggggt ctcacacaca cattcaggac acactcacgg tcaagctgga 5940
tctcactatc cagagtcagg atcctcagtt catgagagac acggaactac tcatggacaa 6000
acagcagata ccactagaca tggccactct ggtcatggac agtccacaca gagagggtcc 6060
aggacaactg gaagaagggc atctggccac agtgagtaca gtgacagtga agggcactca 6120
ggggtctcac acacacattc aggacacgct catggccaag ccggatctca acatggagag 6180
tcaggatcct cagttcatga gagacacgga actactcatg gacagacagg agataccact 6240
agacatgctc actctggtca tggacagtcc acacagagag ggtcaaggac agctggaaga 6300
aggggatctg gccacagtga gtccagtgac agtgaagtgc actcaggggt ctcacacaca 6360
cattcaggac acacttatgg ccaagccaga tctcaacatg gagagtcagg atctgccatt 6420
cacgggagac agggaactat acatggacag acaggagata ccactagaca tggccagtct 6480
ggtcatggac agtccacaca gacaggttcc aggacaactg gaagacaaag atctagtcac 6540
agtgagtcca gtgatagtga agtgcactca gaggcctcac ccacacattc aggacacact 6600
cacagccaag ccggatctcg acatggacag tcaggatcct caggtcatgg gagacaggga 6660
actactcatg gacagacagg agataccact agacatgccc actatggtta tggacaatcc 6720
acacagagag ggtccaggac aactggaaga aggggatctg gccacagtga gtccagtgac 6780
agtgaagtgc actcatgggg ctcacacaca cattcaggac acattcaggg ccaagctgga 6840
tctcaacaaa gacagccagg atccacagtt catgggagac tggaaactac tcatggacag 6900
acaggagata ccactagaca tggccattct ggttatggac aatccacaca gacaggttcc 6960
agatctagta gagcaagtca ttttcagtca catagtagtg aaaggcaaag gcatggatca 7020
agtcaggttt ggaaacatgg cagctatgga cctgcagaat atgactatgg gcacactggg 7080
tatgggcctt ctggtggcag cagaaaaagc atcagtaatt ctcacctttc atggtcaaca 7140
gacagcactg caaacaagca actgtctaga cattga 7176
<210> 39
<211> 4061
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Met Ser Thr Leu Leu Glu Asn Ile Phe Ala Ile Ile Asn Leu Phe Lys
1 5 10 15
Gln Tyr Ser Lys Lys Asp Lys Asn Thr Asp Thr Leu Ser Lys Lys Glu
20 25 30
Leu Lys Glu Leu Leu Glu Lys Glu Phe Arg Gln Ile Leu Lys Asn Pro
35 40 45
Asp Asp Pro Asp Met Val Asp Val Phe Met Asp His Leu Asp Ile Asp
50 55 60
His Asn Lys Lys Ile Asp Phe Thr Glu Phe Leu Leu Met Val Phe Lys
65 70 75 80
Leu Ala Gln Ala Tyr Tyr Glu Ser Thr Arg Lys Glu Asn Leu Pro Ile
85 90 95
Ser Gly His Lys His Arg Lys His Ser His His Asp Lys His Glu Asp
100 105 110
Asn Lys Gln Glu Glu Asn Lys Glu Asn Arg Lys Arg Pro Ser Ser Leu
115 120 125
Glu Arg Arg Asn Asn Arg Lys Gly Asn Lys Gly Arg Ser Lys Ser Pro
130 135 140
Arg Glu Thr Gly Gly Lys Arg His Glu Ser Ser Ser Glu Lys Lys Glu
145 150 155 160
Arg Lys Gly Tyr Ser Pro Thr His Arg Glu Glu Glu Tyr Gly Lys Asn
165 170 175
His His Asn Ser Ser Lys Lys Glu Lys Asn Lys Thr Glu Asn Thr Arg
180 185 190
Leu Gly Asp Asn Arg Lys Arg Leu Ser Glu Arg Leu Glu Glu Lys Glu
195 200 205
Asp Asn Glu Glu Gly Val Tyr Asp Tyr Glu Asn Thr Gly Arg Met Thr
210 215 220
Gln Lys Trp Ile Gln Ser Gly His Ile Ala Thr Tyr Tyr Thr Ile Gln
225 230 235 240
Asp Glu Ala Tyr Asp Thr Thr Asp Ser Leu Leu Glu Glu Asn Lys Ile
245 250 255
Tyr Glu Arg Ser Arg Ser Ser Asp Gly Lys Ser Ser Ser Gln Val Asn
260 265 270
Arg Ser Arg His Glu Asn Thr Ser Gln Val Pro Leu Gln Glu Ser Arg
275 280 285
Thr Arg Lys Arg Arg Gly Ser Arg Val Ser Gln Asp Arg Asp Ser Glu
290 295 300
Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg His Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn
305 310 315 320
His His Gly Ser Ala Trp Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Pro
325 330 335
Arg Ser His Asp Glu Asp Arg Ala Ser His Gly His Ser Ala Asp Ser
340 345 350
Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Ala Glu Thr Ser Ser Arg Gly Gln
355 360 365
Thr Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg His
370 375 380
Gly Ser Gly His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Thr
385 390 395 400
Gly Arg Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Ser Asp Arg Gly His Arg Gly
405 410 415
Ser Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asn Ser
420 425 430
Asp Thr Gln Ser Val Ser Gly His Gly Lys Ala Gly Leu Arg Gln Gln
435 440 445
Ser His Gln Glu Ser Thr Arg Gly Arg Ser Gly Glu Arg Ser Gly Arg
450 455 460
Ser Gly Ser Ser Leu Tyr Gln Val Ser Thr His Glu Gln Pro Asp Ser
465 470 475 480
Ala His Gly Arg Thr Gly Thr Ser Thr Gly Gly Arg Gln Gly Ser His
485 490 495
His Glu Gln Ala Arg Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu Gly
500 505 510
Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly Arg Gln
515 520 525
Gly Ser His His Glu Gln Ser Val Asn Arg Ser Gly His Ser Gly Ser
530 535 540
His His Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly
545 550 555 560
Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Gln Thr Arg Asn Glu Glu Gln
565 570 575
Ser Gly Asp Gly Thr Arg His Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala Ser
580 585 590
Ser Gln Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gln Val Gly Gln Gly Gln Ser
595 600 605
Ser Gly Pro Arg Thr Ser Arg Asn Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp
610 615 620
Ser Asp Ser Gln Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser Gly Ser
625 630 635 640
Ala Ser Arg Asn His His Gly Ser Ala Gln Glu Gln Ser Arg Asp Gly
645 650 655
Ser Arg His Pro Arg Ser His His Glu Asp Arg Ala Gly His Gly His
660 665 670
Ser Ala Asp Ser Ser Arg Lys Ser Gly Thr Arg His Thr Gln Asn Ser
675 680 685
Ser Ser Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Ala
690 695 700
Gly Glu Arg His Gly Ser Arg His Gln Leu Gln Ser Ala Asp Ser Ser
705 710 715 720
Arg His Ser Gly Thr Gly His Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg Asp
725 730 735
Ser Gly His Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala Thr Asp Ser Glu Gly
740 745 750
His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Gly His Gly Gln Ala
755 760 765
Gly His His Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Ala Arg Asp Arg Ser Gly
770 775 780
Glu Arg Ser Arg Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr His
785 790 795 800
Lys Gln Ser Glu Ser Ser His Gly Trp Thr Gly Pro Ser Thr Gly Val
805 810 815
Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ala Arg Asp Asn Ser Arg His Ser
820 825 830
Ala Ser Gln Asp Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser
835 840 845
Arg Arg Gly Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ser Val Asp Arg Ser
850 855 860
Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr Ser Gln Gly Arg Ser
865 870 875 880
Asp Ala Ser Arg Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala Ser Arg Thr Thr
885 890 895
Arg Asn Glu Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Ser Gly Ser Arg
900 905 910
His His Glu Ala Ser Ser His Ala Asp Ile Ser Arg His Ser Gln Ala
915 920 925
Gly Gln Gly Gln Ser Glu Gly Ser Arg Thr Ser Arg Arg Gln Gly Ser
930 935 940
Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Glu
945 950 955 960
Arg Trp Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His Arg Gly Ser Ala Gln Glu
965 970 975
Gln Ser Arg His Gly Ser Arg His Pro Arg Ser His His Glu Asp Arg
980 985 990
Ala Gly His Gly His Ser Ala Asp Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr Pro
995 1000 1005
His Ala Glu Thr Ser Ser Gly Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln
1010 1015 1020
Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg His Gly Ser Arg His Gln Gln Ser
1025 1030 1035 1040
Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Pro Arg Arg Gln Ala Ser Ser
1045 1050 1055
Ala Val Arg Asp Ser Gly His Trp Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala Ser
1060 1065 1070
Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Glu Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Gly
1075 1080 1085
His Gly Gln Asp Gly Pro His Gln Gln Ser His Gln Glu Ser Ala Arg
1090 1095 1100
Asp Trp Ser Gly Gly Arg Ser Gly Arg Ser Gly Ser Phe Ile Tyr Gln
1105 1110 1115 1120
Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu Ser Ala His Gly Arg Thr Arg Thr
1125 1130 1135
Ser Thr Gly Arg Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ala Arg Asp Ser
1140 1145 1150
Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile Arg Ala His
1155 1160 1165
Pro Gly Ser Arg Arg Gly Gly Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ser
1170 1175 1180
Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr Ser
1185 1190 1195 1200
Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Ala
1205 1210 1215
Ser Arg Gln Thr Arg Lys Asp Lys Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg His
1220 1225 1230
Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala Ala Ser Trp Ala Asp Ser Ser Arg
1235 1240 1245
His Ser Gln Val Gly Gln Glu Gln Ser Ser Gly Ser Arg Thr Ser Arg
1250 1255 1260
His Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Glu Arg His Ser
1265 1270 1275 1280
Asp Asp Ser Glu Arg Leu Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His His Gly
1285 1290 1295
Ser Ser Arg Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Pro Gly Phe His
1300 1305 1310
Gln Glu Asp Arg Ala Ser His Gly His Ser Ala Asp Ser Ser Arg Gln
1315 1320 1325
Ser Gly Thr His His Thr Glu Ser Ser Ser His Gly Gln Ala Val Ser
1330 1335 1340
Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg His Gly Ser Arg
1345 1350 1355 1360
His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His Arg
1365 1370 1375
Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg Asp Ser Gly His Arg Gly Ser Ser Gly
1380 1385 1390
Ser Gln Val Thr Asn Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln
1395 1400 1405
Ser Val Ser Ala His Gly Gln Ala Gly Pro His Gln Gln Ser His Lys
1410 1415 1420
Glu Ser Ala Arg Gly Gln Ser Gly Glu Ser Ser Gly Arg Ser Arg Ser
1425 1430 1435 1440
Phe Leu Tyr Gln Val Ser Ser His Glu Gln Ser Glu Ser Thr His Gly
1445 1450 1455
Gln Thr Ala Pro Ser Thr Gly Gly Arg Gln Gly Ser Arg His Glu Gln
1460 1465 1470
Ala Arg Asn Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Asp Gly Gln Asp Thr
1475 1480 1485
Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly Arg Gln Gly Ser Tyr
1490 1495 1500
His Glu Gln Ser Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Tyr His His Ser
1505 1510 1515 1520
His Thr Thr Pro Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser His Gly Gln Ser Gly
1525 1530 1535
Pro Arg Ser Ala Ser Arg Gln Thr Arg Asn Glu Glu Gln Ser Gly Asp
1540 1545 1550
Gly Ser Arg His Ser Gly Ser Arg His His Glu Pro Ser Thr Arg Ala
1555 1560 1565
Gly Ser Ser Arg His Ser Gln Val Gly Gln Gly Glu Ser Ala Gly Ser
1570 1575 1580
Lys Thr Ser Arg Arg Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp Arg Asp Ser
1585 1590 1595 1600
Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Arg Ser Glu Ser Ala Ser Arg
1605 1610 1615
Asn His Tyr Gly Ser Ala Arg Glu Gln Ser Arg His Gly Ser Arg Asn
1620 1625 1630
Pro Arg Ser His Gln Glu Asp Arg Ala Ser His Gly His Ser Ala Glu
1635 1640 1645
Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Ala Glu Thr Ser Ser Gly Gly
1650 1655 1660
Gln Ala Ala Ser Ser Gln Glu Gln Ala Arg Ser Ser Pro Gly Glu Arg
1665 1670 1675 1680
His Gly Ser Arg His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Thr Asp Ser Gly
1685 1690 1695
Thr Gly Arg Arg Gln Asp Ser Ser Val Val Gly Asp Ser Gly Asn Arg
1700 1705 1710
Gly Ser Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Glu
1715 1720 1725
Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Ala His Gly Gln Ala Gly Pro His Gln
1730 1735 1740
Gln Ser His Gln Glu Ser Thr Arg Gly Gln Ser Gly Glu Arg Ser Gly
1745 1750 1755 1760
Arg Ser Gly Ser Phe Leu Tyr Gln Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu
1765 1770 1775
Ser Ala His Gly Arg Thr Gly Pro Ser Thr Gly Gly Arg Gln Arg Ser
1780 1785 1790
Arg His Glu Gln Ala Arg Asp Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu
1795 1800 1805
Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly His Pro Gly Ser Ser Arg Gly Gly Arg
1810 1815 1820
Gln Gly Ser His Tyr Glu Gln Ser Val Asp Ser Ser Gly His Ser Gly
1825 1830 1835 1840
Ser His His Ser His Thr Thr Ser Gln Glu Arg Ser Asp Val Ser Arg
1845 1850 1855
Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser Val Ser Arg Gln Thr Arg Asn Glu Lys
1860 1865 1870
Gln Ser Gly Asp Gly Ser Arg His Ser Gly Ser Arg His His Glu Ala
1875 1880 1885
Ser Ser Arg Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gln Val Gly Gln Gly Gln
1890 1895 1900
Ser Ser Gly Pro Arg Thr Ser Arg Asn Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln
1905 1910 1915 1920
Asp Ser Asp Ser Gln Gly His Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser Gly
1925 1930 1935
Ser Ala Ser Arg Asn His Leu Gly Ser Ala Trp Glu Gln Ser Arg Asp
1940 1945 1950
Gly Ser Arg His Pro Gly Ser His His Glu Asp Arg Ala Gly His Gly
1955 1960 1965
His Ser Ala Asp Ser Ser Arg Gln Ser Gly Thr Arg His Thr Glu Ser
1970 1975 1980
Ser Ser Arg Gly Gln Ala Ala Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser
1985 1990 1995 2000
Ala Gly Glu Arg His Gly Ser His His Gln Leu Gln Ser Ala Asp Ser
2005 2010 2015
Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg
2020 2025 2030
Asp Ser Gly His Arg Gly Tyr Ser Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu
2035 2040 2045
Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr Gln Ser Val Ser Ala Gln Gly Lys
2050 2055 2060
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290 295 300
His Lys Glu Ser Ala Arg Gly Gln Ser Gly Glu Ser Ser Gly Arg Ser
305 310 315 320
Gly Ser Phe Leu Tyr
325
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Pro Ser Thr Gly Gly Arg Gln Gly Ser His Tyr Asp Gln Ala Gln Asp
20 25 30
Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly
35 40 45
His Pro Gly Pro Ser Arg Gly Gly Arg Gln Gly Ser His Gln Glu Gln
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Ser Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr
65 70 75 80
Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser Arg Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser
85 90 95
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100 105 110
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130 135 140
Arg Pro Arg Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Glu Gly His
145 150 155 160
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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1 5 10 15
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50 55 60
Leu Val Asp Arg Ser Gly His Ser Gly Ser His His Ser His Thr Thr
65 70 75 80
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195 200 205
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225 230 235 240
His His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His
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260 265 270
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His His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His
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1 5 10 15
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Ser Phe Leu Tyr
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<400> 49
Gln Val Ser Thr His Glu Gln Ser Glu Ser Ala His Gly Arg Thr Arg
1 5 10 15
Thr Ser Thr Gly Arg Arg Gln Gly Ser His His Glu Gln Ala Arg Asp
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Ser Ser Arg His Ser Ala Ser Gln Glu Gly Gln Asp Thr Ile Arg Gly
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65 70 75 80
Ser Gln Gly Arg Ser Asp Ala Ser Arg Gly Gln Ser Gly Ser Arg Ser
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Arg Asn Gln Gly Ser Ser Val Ser Gln Asp Ser Asp Ser Gln Gly His
145 150 155 160
Ser Glu Asp Ser Glu Arg Trp Ser Gly Ser Ala Ser Arg Asn His Arg
165 170 175
Gly Ser Ala Gln Glu Gln Ser Arg Asp Gly Ser Arg His Pro Thr Ser
180 185 190
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195 200 205
Gln Ser Gly Thr His His Ala Glu Asn Ser Ser Gly Gly Gln Ala Ala
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Ser Ser His Glu Gln Ala Arg Ser Ser Ala Gly Glu Arg His Gly Ser
225 230 235 240
His His Gln Gln Ser Ala Asp Ser Ser Arg His Ser Gly Ile Gly His
245 250 255
Gly Gln Ala Ser Ser Ala Val Arg Asp Ser Gly His Arg Gly Ser Ser
260 265 270
Gly Ser Gln Ala Ser Asp Ser Glu Gly His Ser Glu Asp Ser Asp Thr
275 280 285
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290 295 300
Gln Glu Ser Thr Arg Gly Arg Ser Ala Gly Arg Ser Gly Arg Ser Gly
305 310 315 320
Ser Phe Leu Tyr
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<213> Homo sapiens
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Leu Lys Glu Leu Leu Glu Lys Glu Leu His Pro Val Leu Lys Asn Pro
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50 55 60
His Asp Arg Arg Leu Asp Phe Thr Glu Phe Leu Leu Met Ile Phe Lys
65 70 75 80
Leu Thr Met Ala Cys Asn Lys Val Leu Ser Lys Glu Tyr Cys Lys Ala
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Ser Gly Ser Lys Lys His Arg Arg Gly His Arg His Gln Glu Glu Glu
100 105 110
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115 120 125
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Gly His Ser Arg Gly Thr Val Lys Cys Arg His Gly Ser Asn Ser Arg
145 150 155 160
Arg Leu Gly Arg Gln Gly Asn Leu Ser Ser Ser Gly Asn Gln Glu Gly
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Ser Gln Lys Arg Tyr His Arg Ser Ser Cys Gly His Ser Trp Ser Gly
180 185 190
Gly Lys Asp Arg His Gly Ser Ser Ser Val Glu Leu Arg Glu Arg Ile
195 200 205
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210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Asn Ser Trp Glu Arg Lys Gly His Gly Gly Leu
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Ser Cys Gly Leu Glu Thr Ser Gly His Glu Ser Asn Ser Thr Gln Ser
245 250 255
Arg Ile Arg Glu Gln Lys Leu Gly Ser Ser Cys Ser Gly Ser Gly Asp
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Ser Gly Arg Arg Ser His Ala Cys Gly Tyr Ser Asn Ser Ser Gly Cys
275 280 285
Gly Arg Pro Gln Asn Ala Ser Ser Ser Cys Gln Ser His Arg Phe Gly
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Gly Gln Gly Asn Gln Phe Ser Tyr Ile Gln Ser Gly Cys Gln Ser Gly
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Ile Lys Gly Gly Gln Gly His Gly Cys Val Ser Gly Gly Gln Pro Ser
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355 360 365
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Cys Gly Arg Phe Ser Asn Ser Ser Ser Ser Asn Glu Phe Ser Lys Cys
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Gly Thr Gly Leu Ser Gln Ser Ser Gly Phe Glu Gln His Val Cys Gly
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Ser Gly Gln Thr Cys Gly Gln His Glu Ser Thr Ser Ser Gln Ser Leu
450 455 460
Gly Tyr Asp Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Lys Thr Ser Gly Phe Gly
465 470 475 480
Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln Cys Gly
485 490 495
Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Val Ser
500 505 510
Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Val Ser Gly Gln Ser
515 520 525
Ser Gly Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser Arg Gln Ser Ser Tyr Gly
530 535 540
Gln His Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln Tyr Gly
545 550 555 560
Ser Arg Glu Thr Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Leu Gly Ser Gly Gln
565 570 575
Ser Thr Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
580 585 590
Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln
595 600 605
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610 615 620
Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Arg Gln Thr Ser
625 630 635 640
Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Thr Gly Phe Gly
645 650 655
Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Val
660 665 670
Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser
675 680 685
Gly His Ser Ser Tyr Gly Gln His Gly Phe Gly Ser Ser Gln Ser Ser
690 695 700
Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Gln Thr Ser Gly Phe Gly
705 710 715 720
Gln His Glu Leu Ser Ser Gly Gln Ser Ser Ser Phe Gly Gln His Gly
725 730 735
Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser
740 745 750
Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser Gly Gln Ser
755 760 765
Ser Tyr Gly Gln His Ser Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly
770 775 780
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785 790 795 800
Ser Ser Gln Ser Thr Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln
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Ser Ala Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
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Phe Gly Gln His Glu Ser Arg Ser His Gln Ser Ser Tyr Gly Gln His
835 840 845
Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser
850 855 860
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865 870 875 880
Tyr Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
885 890 895
Phe Gly Gln His Gly Thr Gly Ser Gly Gln Tyr Ser Gly Phe Gly Gln
900 905 910
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915 920 925
Ser Ser Gln Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Gln
930 935 940
Thr Phe Gly Phe Gly Gln His Arg Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly
945 950 955 960
Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln
965 970 975
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980 985 990
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995 1000 1005
Ser Ser Gly Tyr Gly Gln His Gly Ser Ser Ser Gly Gln Thr Thr Gly
1010 1015 1020
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1025 1030 1035 1040
His Gly Ser Gly Ser Asp Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Thr
1045 1050 1055
Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln Tyr Glu Ser Arg Ser Arg
1060 1065 1070
Gln Ser Ser Tyr Gly Gln His Gly Ser Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly
1075 1080 1085
Tyr Gly Gln His Gly Ser Asn Ser Gly Gln Thr Ser Gly Phe Gly Gln
1090 1095 1100
His Arg Pro Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser
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Gly Ser Gly Gln Ser Ser Gly Phe Gly Gln His Gly Ser Gly Thr Gly
1125 1130 1135
Lys Ser Ser Gly Phe Ala Gln His Glu Tyr Arg Ser Gly Gln Ser Ser
1140 1145 1150
Tyr Gly Gln His Gly Thr Gly Ser Ser Gln Ser Ser Gly Cys Gly Gln
1155 1160 1165
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1170 1175 1180
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Gln Ser Thr Gly Phe Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Gly Gln Ser Thr
1205 1210 1215
Gly Leu Gly Gln Gly Glu Ser Gln Gln Val Glu Ser Gly Ser Thr Val
1220 1225 1230
His Gly Arg Gln Glu Thr Thr His Gly Gln Thr Ile Asn Thr Thr Arg
1235 1240 1245
His Ser Gln Ser Gly Gln Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly Ser Arg Val
1250 1255 1260
Thr Arg Arg Arg Arg Ser Ser Gln Ser Glu Asn Ser Asp Ser Glu Val
1265 1270 1275 1280
His Ser Lys Val Ser His Arg His Ser Glu His Ile His Thr Gln Ala
1285 1290 1295
Gly Ser His Tyr Pro Lys Ser Gly Ser Thr Val Arg Arg Arg Gln Gly
1300 1305 1310
Thr Thr His Gly Gln Arg Gly Asp Thr Thr Arg His Gly His Ser Gly
1315 1320 1325
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1330 1335 1340
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His Arg Pro His Ser Gln Glu Gln Thr His Ser Gln Ala Gly Ser Gln
1365 1370 1375
His Gly Glu Ser Glu Ser Thr Val His Glu Arg His Glu Thr Thr Tyr
1380 1385 1390
Gly Gln Thr Gly Glu Ala Thr Gly His Gly His Ser Gly His Gly Gln
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Ser Thr Gln Arg Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His
1410 1415 1420
Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Gly Gly Ser His Arg Pro
1425 1430 1435 1440
Gln Ser Gln Glu Gln Thr His Gly Gln Ala Gly Ser Gln His Gly Glu
1445 1450 1455
Ser Gly Ser Thr Val His Gly Arg His Gly Thr Thr His Gly Gln Thr
1460 1465 1470
Gly Asp Thr Thr Arg His Ala His Tyr His His Gly Lys Ser Thr Gln
1475 1480 1485
Arg Gly Ser Ser Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His Ser Glu Ser
1490 1495 1500
Ser Asp Ser Glu Val His Ser Gly Gly Ser His Thr His Ser Gly His
1505 1510 1515 1520
Thr His Gly Gln Ser Gly Ser Gln His Gly Glu Ser Glu Ser Ile Ile
1525 1530 1535
His Asp Arg His Arg Ile Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg
1540 1545 1550
His Ser Tyr Ser Gly His Glu Gln Thr Thr Gln Thr Gly Ser Arg Thr
1555 1560 1565
Thr Gly Arg Gln Arg Thr Ser His Ser Glu Ser Thr Asp Ser Glu Val
1570 1575 1580
His Ser Gly Gly Ser His Arg Pro His Ser Arg Glu His Thr Tyr Gly
1585 1590 1595 1600
Gln Ala Gly Ser Gln His Glu Glu Pro Glu Phe Thr Val His Glu Arg
1605 1610 1615
His Gly Thr Thr His Gly Gln Ile Gly Asp Thr Thr Gly His Ser His
1620 1625 1630
Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Arg Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg
1635 1640 1645
Gln Arg Ser Ser His Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Gly
1650 1655 1660
Val Ser His Thr His Thr Gly His Thr His Gly Gln Ala Gly Ser Gln
1665 1670 1675 1680
His Gly Gln Ser Glu Ser Ile Val Pro Glu Arg His Gly Thr Thr His
1685 1690 1695
Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg His Ala His Tyr His His Gly Leu
1700 1705 1710
Thr Thr Gln Thr Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His
1715 1720 1725
Ser Glu Tyr Ser Asp Ser Glu Gly Tyr Ser Gly Val Ser His Thr His
1730 1735 1740
Ser Gly His Thr His Gly Gln Ala Arg Ser Gln His Gly Glu Ser Glu
1745 1750 1755 1760
Ser Ile Val His Glu Arg His Gly Thr Ile His Gly Gln Thr Gly Asp
1765 1770 1775
Thr Thr Arg His Ala His Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly
1780 1785 1790
Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Ser Ser Gly His Ser Glu Tyr Ser Asp
1795 1800 1805
Ser Glu Gly His Ser Gly Phe Ser Gln Arg Pro His Ser Arg Gly His
1810 1815 1820
Thr His Gly Gln Ala Gly Ser Gln His Gly Glu Ser Glu Ser Ile Val
1825 1830 1835 1840
Asp Glu Arg His Gly Thr Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Ser Gly
1845 1850 1855
His Ser Gln Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Ser Gly Ser Ser Thr
1860 1865 1870
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1875 1880 1885
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1890 1895 1900
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1905 1910 1915 1920
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1925 1930 1935
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1940 1945 1950
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1985 1990 1995 2000
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2005 2010 2015
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2020 2025 2030
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2035 2040 2045
His Ala His Gly Gln Ala Gly Ser Gln His Gly Glu Ser Gly Ser Ser
2050 2055 2060
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2065 2070 2075 2080
Arg His Ala His Ser Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Arg Gly Ser Arg
2085 2090 2095
Thr Ala Gly Arg Arg Gly Ser Gly His Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu
2100 2105 2110
Val His Ser Gly Val Ser His Thr His Ser Gly His Thr Tyr Gly Gln
2115 2120 2125
Ala Arg Ser Gln His Gly Glu Ser Gly Ser Ala Ile His Gly Arg Gln
2130 2135 2140
Gly Thr Ile His Gly Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg His Gly Gln Ser
2145 2150 2155 2160
Gly His Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Gln
2165 2170 2175
Arg Ser Ser His Ser Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Glu Ala
2180 2185 2190
Ser Pro Thr His Ser Gly His Thr His Ser Gln Ala Gly Ser Arg His
2195 2200 2205
Gly Gln Ser Gly Ser Ser Gly His Gly Arg Gln Gly Thr Thr His Gly
2210 2215 2220
Gln Thr Gly Asp Thr Thr Arg His Ala His Tyr Gly Tyr Gly Gln Ser
2225 2230 2235 2240
Thr Gln Arg Gly Ser Arg Thr Thr Gly Arg Arg Gly Ser Gly His Ser
2245 2250 2255
Glu Ser Ser Asp Ser Glu Val His Ser Trp Gly Ser His Thr His Ser
2260 2265 2270
Gly His Ile Gln Gly Gln Ala Gly Ser Gln Gln Arg Gln Pro Gly Ser
2275 2280 2285
Thr Val His Gly Arg Leu Glu Thr Thr His Gly Gln Thr Gly Asp Thr
2290 2295 2300
Thr Arg His Gly His Ser Gly Tyr Gly Gln Ser Thr Gln Thr Gly Ser
2305 2310 2315 2320
Arg Ser Ser Arg Ala Ser His Phe Gln Ser His Ser Ser Glu Arg Gln
2325 2330 2335
Arg His Gly Ser Ser Gln Val Trp Lys His Gly Ser Tyr Gly Pro Ala
2340 2345 2350
Glu Tyr Asp Tyr Gly His Thr Gly Tyr Gly Pro Ser Gly Gly Ser Arg
2355 2360 2365
Lys Ser Ile Ser Asn Ser His Leu Ser Trp Ser Thr Asp Ser Thr Ala
2370 2375 2380
Asn Lys Gln Leu Ser Arg His
2385 2390
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8-1】
【図8-2】
【図8-3】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
フィラグリンポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項2】
フィラグリンポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項3】
組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、任意で、前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが組換え単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）ゲノムである、請求項１または２に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項4】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化変異を含み、任意で、前記不活性化変異が、感染細胞タンパク質（ＩＣＰ）０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ４７、チミジンキナーゼ（ｔｋ）、ロングユニーク領域（ＵＬ）４１、及びＵＬ５５からなる群から選択される単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、請求項３に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項5】
前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ４遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化変異を含む、または、前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ＩＣＰ２２遺伝子に不活性化変異を含む、請求項４に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項6】
前記フィラグリンポリペプチドがヒトフィラグリンポリペプチドである、請求項１～５のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項7】
前記フィラグリンポリペプチドが、配列番号３９～５０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、請求項６に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項8】
コラーゲンアルファ－１（ＶＩＩ）鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ３ポリペプチド、またはケラチンＩ型細胞骨格１７ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含まない、請求項１～７のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
【請求項10】
複製可能である、請求項９に記載のヘルペスウイルス。
【請求項11】
複製欠損である、請求項９に記載のヘルペスウイルス。
【請求項12】
対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して減少した細胞毒性を有する、請求項９～１１のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項13】
単純ヘルペスウイルスである、任意で、前記単純ヘルペスウイルスがＨＳＶ－１である、請求項９～１２のいずれか１項に記載のヘルペスウイルス。
【請求項14】
請求項１～８のいずれか１項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは請求項９～１３のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項15】
局所、経皮、皮下、皮内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、吸入、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内、腹腔内、経粘膜、硝子体内、網膜下、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与のための、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項16】
メチルセルロースゲル、リン酸緩衝液、グリセロール、脂質担体、またはナノ粒子担体を含む、請求項１４または１５に記載の薬学的組成物。
【請求項17】
皮膚疾患の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供するための薬剤の製造における、請求項９～１３のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項１４～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物の、使用。
【請求項18】
その必要がある対象において皮膚疾患の１つ以上の兆候または症状の予防的、姑息的、または治療的緩和を提供するための薬学的組成物であって、請求項９～１３のいずれか１項に記載のヘルペスウイルスを含むか、または、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、前記薬学的組成物。
【請求項19】
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬、及び皮膚剥離症候群からなる群から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】