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特開2024-63136GABAA陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024063136
(43)【公開日】2024-05-10
(54)【発明の名称】GABAA陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用
(51)【国際特許分類】
   C07D 487/04 20060101AFI20240501BHJP
   A61K 31/53 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 25/04 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 25/22 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 25/08 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 25/32 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 25/30 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 25/24 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 37/08 20060101ALI20240501BHJP
   A61P 17/00 20060101ALI20240501BHJP
【FI】
C07D487/04 144
C07D487/04 CSP
A61K31/53
A61P43/00 111
A61P25/04
A61P25/22
A61P25/08
A61P25/32
A61P25/30
A61P25/24
A61P37/08
A61P17/00
【審査請求】有
【請求項の数】13
【出願形態】OL
(21)【出願番号】P 2024030150
(22)【出願日】2024-02-29
(62)【分割の表示】P 2021506619の分割
【原出願日】2019-04-17
(31)【優先権主張番号】62/659,226
(32)【優先日】2018-04-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】520405053
【氏名又は名称】ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100122644
【弁理士】
【氏名又は名称】寺地 拓己
(74)【代理人】
【識別番号】100220098
【弁理士】
【氏名又は名称】宮脇 薫
(72)【発明者】
【氏名】トシコ,マシュー
(72)【発明者】
【氏名】ハブス,ジェド
(57)【要約】      (修正有)
【課題】α2/α3 GABAA受容体と関係している病気または障害を処置する方法に用いる化合物を提供する。
【解決手段】2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を提供する。
【選択図】図19
【特許請求の範囲】
【請求項1】
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図19に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)図2Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
(f)約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラム;
(g)約40℃で少なくとも1週間安定;ならびに
(h)約25℃で少なくとも1週間安定;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。
【請求項2】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項3】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項4】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項5】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも6個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項6】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項7】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図2Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項8】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項9】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約40℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
【請求項10】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約25℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
【請求項11】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項12】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項13】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が塩である結晶塩または共結晶。
【請求項14】
請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が共結晶である結晶塩または共結晶。
【請求項15】
形態Cの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
【請求項16】
請求項15に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8,16.2,17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6および32.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す結晶多形。
【請求項17】
請求項15または16に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図12において形態Cと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
【請求項18】
請求項15~17のいずれか1項に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、約210℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する結晶多形。
【請求項19】
請求項15~18のいずれか1項に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図13に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを有する結晶多形。
【請求項20】
形態Bの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4および29.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
【請求項21】
請求項20に記載の結晶多形であって、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
【請求項22】
請求項20または21に記載の結晶多形であって、結晶多形がエタノール溶媒和物である結晶多形。
【請求項23】
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0および24.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項24】
請求項23に記載の結晶塩または共結晶であって、図17に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項25】
請求項23または24に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、水和物または溶媒和物である結晶塩または共結晶。
【請求項26】
請求項23~25のいずれか1項に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約170℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項27】
請求項23~26のいずれか1項に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
【請求項28】
請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物を含む療法的または予防的組成物。
【請求項29】
それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法であって、該方法が、療法上有効量の請求項1~27のいずれかに記載の化合物または請求項28に記載の組成物を
前記の対象に投与することを含む方法。
【請求項30】
請求項29に記載の方法であって、該病気または障害が、α2/α3 GABAA受容体と関係している方法。
【請求項31】
請求項29に記載の方法であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択される方法。
【請求項32】
請求項31に記載の方法であって、該病気または障害が、痛みである方法。
【請求項33】
請求項32に記載の方法であって、該痛みが、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である方法。
【請求項34】
請求項31に記載の方法であって、該病気または障害が、痒みである方法。
【請求項35】
請求項34に記載の方法であって、該痒みが、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである方法。
【請求項36】
請求項31に記載の方法であって、該病気または障害が、てんかんである方法。
【請求項37】
請求項36に記載の方法であって、該てんかんが、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)または部分てんかんおよび熱性発作プラスである方法。
【請求項38】
請求項31に記載の方法であって、該病気または障害が、自閉症である方法。
【請求項39】
請求項38に記載の方法であって、該自閉症が、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である方法。
【請求項40】
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程:
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させる;
を含み、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する方法。
【請求項41】
請求項40に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する方法。
【請求項42】
請求項40または41に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
[0001] 本出願は、2018年4月18日に出願された米国仮出願第62/659,226号の利益を主張し、それは、参照によりそのまま本明細書に援用される。
【発明の概要】
【0002】
[0002] 本開示は、一般に、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(本明細書においてTPA023Bと呼ばれる)の塩類および多形であって、TPA023Bのリン酸との塩:
【0003】
【化1】
【0004】
の安定な多形を含むがそれに限定されない塩類および多形に関する。
[0003] 遊離塩基化合物の多形も、記載される。これらの多形は、ヒトまたは動物のどちらかにおける療法的使用に関して意図された製品の有効医薬成分としての使用に適しており、有効医薬成分の合成における化学中間体としての使用にも適している。
【0005】
[0004] 一側面において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶が、開示され、ここで、その結晶塩または共結晶は、以下の特性の少なくとも1つを有する:(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図19に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターン;(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、1
6.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;(e)図2Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;(f)約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラム;(g)約40℃で少なくとも1週間安定;ならびに(h)約25℃で少なくとも1週間安定。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも6個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、図2Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約40℃で少なくとも1ヶ月間安定である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約25℃で少なくとも1ヶ月間安定である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、40℃および75%RHにおいて少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、塩である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、共結晶である。
【0006】
[0005] 別の側面において、本明細書において、形態Cの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータからなる群から選択
される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形が、開示される。ある態様において、結晶多形は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8,16.2,17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6および32.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。ある態様において、結晶多形は、図12において形態Cと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶多形は、約210℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。ある態様において、結晶多形は、図13に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを有する。形態Bの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4および29.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する。ある態様において、結晶多形は、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶多形は、エタノール溶媒和物である。
【0007】
[0006] 別の側面において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0および24.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶塩または共結晶が、開示される。ある態様において、結晶塩または共結晶は、図17に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、水和物または溶媒和物である。ある態様において、結晶塩または共結晶は、約170℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する。
【0008】
[0007] 一側面において、本明細書において、記載される化合物を含む療法的または予防的組成物が、開示される。
[0008] 別の側面において、本明細書において、それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法が、開示され、その方法は、療法上有効量の本明細書で記載される化合物または組成物を前記の対象に投与することを含む。ある態様において、病気または障害は、α2/α3 GABAA受容体と関係している。ある態様において、病気または障害は、以下の病気または障害から選択される:痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害。ある態様において、病気または障害は、痛みである。ある態様において、痛みは、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である。ある態様において、病気または障害は、痒みである。ある態様において、痒みは、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、錯感覚性背痛(Notalgia P
arasthetica)、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の(Aquagenic)痒みである。ある態様において、病気または障害は、てんかんである。ある態様において、てんかんは、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態(Staticus epilepticus)、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型(centrotemporal)スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱けいれんプラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)または部分てんかんおよび熱性発作プラスである。ある態様において、病気または障害は、自閉症である。ある態様において、自閉症は、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である。
【0009】
[0009] ある側面において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法が、開示され、その方法は、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させることを含み、ここで、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する。ある態様において、結晶塩または共結晶は、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0010】
図1】[0010] 図1は、TPA023Bホスフェート形態Aに関するXRPDパターンを図説している。
図2A】[0011] 図2Aは、TPA023Bホスフェート形態Aに関するDSC/TGAサーモグラム(図2A)を図説している。;
図2B図2BはTPA023Bホスフェート形態AのNMRスペクトル(図2B)を図説している。;および
図2C図2CはTPA023Bホスフェート形態Aに関する追加のDSC/TGAサーモグラム(図2C)を図説している。
図3】[0012] 図3は、TPA023BホスフェートパターンBに関するXRPDパターンを図説している。
図4】[0013] 図4は、TPA023BホスフェートパターンBに関するDSC/TGAサーモグラムを図説している。
図5】[0014] 図5は、TPA023B遊離塩基形態Cに関するXRPDパターンを図説している。
図6】[0015] 図6は、TPA023B遊離塩基形態Cに関するDSC/TGAサーモグラムを図説している。
図7】[0016] 図7は、TPA023Bホスフェート形態Aを含むTPA023Bホスフェート混合物に関するXRPDパターンを図説している。
図8】[0017] 図8は、TPA023Bホスフェート形態Aを含むTPA023Bホスフェート混合物に関するDSC/TGAサーモグラムを図説している。
図9】[0018] 図9は、TPA023B遊離塩基形態Aに関するXRPDパターンを図説している。
図10A】[0019] 図10Aは、TPA023B遊離塩基形態Aに関するDSC/TGAサーモグラム(図10A)を図説している;および
図10B図10BはTPA023B遊離塩基形態Aに関するNMRスペクトル(図10B)を図説している。
図11】[0020] 図11は、TPA023B遊離塩基形態Bに関するXRPDパターンを図説している。
図12】[0021] 図12は、TPA023B遊離塩基形態Cに関するXRPDパターンを図説している。
図13】[0022] 図13は、TPA023B遊離塩基形態Cに関するDSCサーモグラムを図説している。
図14】[0023] 図14は、遊離塩基形態Aを含むTPA023B遊離塩基混合物に関するXRPDパターンを図説している。
図15】[0024] 図15は、TPA023B塩化物パターンAに関するXRPDパターンを図説している。
図16】[0025] 図16は、TPA023B塩化物パターンAに関するDSC/TGAサーモグラムを図説している。
図17A】[0026] 図17Aは、TPA023Bトシレート形態Aに関するXRPDパターン(図17A);および
図17B図17BはTPA023Bトシレート形態Aに関するNMRスペクトル(図18B)を図説している。
図18】[0027] 図18は、TPA023Bトシレート形態Aに関するDSC/TGAサーモグラムを図説している。
図19】[0028] 図19は、TPA023Bホスフェート形態Aに関するXRPDパターンを図説している。
図20】[0029] 図20は、TPA023B HCl塩スクリーニングのXRPDパターンを図説している。
図21】[0030] 図21は、TPA023BサルフェートスクリーニングのXRPDパターンを図説している。
図22】[0031] 図22は、TPA023Bリン酸塩スクリーニングのXRPDパターンを図説している。
図23】[0032] 図23は、TPA023BトシレートスクリーニングのXRPDパターンを図説している。
図24】[0033] 図24は、TPA023Bメタンスルホン酸塩スクリーニングのXRPDパターンを図説している。
図25】[0034] 図25は、アセトン系(TPA023B遊離塩基形態CおよびTPA023B塩化物パターンAを含む混合物)におけるTPA023B HCl塩のTGAおよびDSCの結果を図説している。
図26】[0035] 図26は、ACN系(TPA023Bホスフェート形態A)におけるTPA023Bリン酸塩のTGAおよびDSCの結果を図説している。
図27】[0036] 図27は、溶媒(I)中のTPA023BスラリーのXRPDプロファイルの重ね合わせを図説している。
図28】[0037] 図28は、溶媒(II)中のTPA023BスラリーのXRPDプロファイルの重ね合わせを図説している。
図29】[0038] 図29は、スラリー法を用いた多形スクリーニングにより得られたTPA023Bホスフェート固体のXRPDパターンを図説している。
図30】[0039] 図30は、加熱-冷却法を用いた多形スクリーニングにより得られたTPA023Bホスフェート固体のXRPDパターンを図説している。
図31】[0040] 図31は、TPA023BホスフェートパターンDに関するDSC/TGAサーモグラムを図説している。
図32】[0041] 図32は、貧溶媒(anti-solvent)法を用いた多形スクリーニングにより得られたTPA023Bホスフェート固体のXRPDパターンを図説している。
図33】[0042] 図33は、加熱-冷却法によるTPA23B多形スクリーニングの追加のXRPDパターンを図説している。
図34】[0043] 図34は、加熱-冷却法によるIPA中のTPA023B多形スクリーニングの追加のDSC/TGAサーモグラムを図説している。
【発明を実施するための形態】
【0011】
[0044] 本明細書において、向上した可溶性、向上した経口生物学的利用能、より一貫した経口生物学的利用能、向上した安定性、向上した製造可能性および対応する向上した配合物を含む有益な特性を有する新規の遊離塩基多形、医薬的塩類および塩多形ならびに医薬的共結晶および共結晶多形が、記載される。TPA023Bの塩類、共結晶、多形、塩多形および共結晶多形が、本明細書において記載され、痒みに加えていくつかの障害を処置するのに有用である。当業者は、そのような化合物が、α2/α3 GABAA陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能であることが報告されたあらゆる障害ならびに非選択的GABAA陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能である障害の処置において用途を見出し得ることを理解するであろう。これらは、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、掻痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、統合失調症、鬱病、自閉症等を含むが、それらに限定されない。
【0012】
ホスフェート
ホスフェート形態A
[0045] 1以上の態様において、本開示は、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の新規の安定な多形を導入する。1以上の態様において、プロトン化された2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルは、実施例23で測定されたように2.19のpKaを有する。リン酸は、2.16のpKaを有することが報告されている。pKaが類似しているため、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルがリン酸と安定な結晶多形を形成し得ることが、意外にも発見された。1以上の態様において、この結晶形態は、塩である。1以上の態様において、この結晶形態は、共結晶である。この結晶多形は、“ホスフェート多形形態A”(すなわちホスフェート形態A)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シー
タからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約6.4±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約7.5±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約13.3±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約17.4±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約18.5±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約19.1±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約26.7±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約30.2±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図30においてホスフェート形態Aと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。
【0013】
【表1】
【0014】
[0046] ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、安定な形態である。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、様々な温度および相対湿度で貯蔵されることができる。例えば、ホスフェート多形形態Aは、約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃、約60℃および約80℃で貯蔵されることができる。別の例をあげると、ホスフェート多形形態Aは、10%RH、20%RH、30%RH、40%RH、50%RH、60%RH、75%RH、90%RHまたは95%RHで貯蔵されることができる。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約25℃において少なくとも7日間、少なくとも14日間、少なくとも21日間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少な
くとも12ヶ月間または少なくとも24ヶ月間安定である。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約25℃において少なくとも36ヶ月間、少なくとも48ヶ月間または少なくとも60ヶ月間安定である。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃において少なくとも3日間、少なくとも7日間、少なくとも14日間、少なくとも21日間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間または少なくとも24ヶ月間安定である。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約60℃で少なくとも3日間、少なくとも7日間、少なくとも14日間、少なくとも21日間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間または少なくとも24ヶ月間安定である。ある態様において、安定なホスフェート多形形態Aは、所与の貯蔵期間の終了時に、最初のリン酸塩の量の約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%w/w以上を有する。ある態様において、安定なホスフェート多形形態Aは、所与の貯蔵期間の終了時に、約20%、15%、10%、5%、2%、1%w/w以下の総不純物または関連物質を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃および75%RHで少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃および75%RHで少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃および75%RHで少なくとも1ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃および75%RHで少なくとも3ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃および75%RHで少なくとも6ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃および75%RHで少なくとも9ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約40℃および75%RHで少なくとも12ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。
【0015】
[0047] 1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、約199℃~約209℃の融解範囲を有する。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、約205℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、約206℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、203℃の開始温度を有する単一の吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、204℃の開始温度を有する単一の吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、205℃の開始温度を有する単一の吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを提供する。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図2Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、図2Cに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図26に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。この融点は、10℃/分の加熱速度でDSCを使用して得られる。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、偏光下で複屈折を示す。ホスフェート多形形態Aは、実施例5の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性ホスフェート多形形態Aの精製された形態を含む。
【0016】
[0048] 1以上の態様において、本明細書で記載されるホスフェート多形形態Aは、本明細書で記載されるようなHPLCにより測定された際に、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%
、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.5%または少なくとも99.9%純粋である。ある態様において、本明細書で記載されるホスフェート多形形態Aは、不純物を含む。ある態様において、ホスフェート多形形態A中の不純物は、本明細書で記載されるようなHPLCにより測定された際に、最大で0.1%、最大で0.5%、最大で1%、最大で2%、最大で3%、最大で4%、最大で5%、最大で6%、最大で7%、最大で8%、最大で9%、最大で10%、最大で15%、最大で20%、最大で25%、最大で30%、最大で40%または最大で50%である。
【0017】
[0049] ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、ラットの血漿中で少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、少なくとも12時間、少なくとも13時間、少なくとも14時間または少なくとも15時間である血漿内半減期を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、ラットの血漿中で最大で5時間、最大で6時間、最大で7時間、最大で8時間、最大で9時間、最大で10時間、最大で11時間、最大で12時間、最大で13時間、最大で14時間、最大で15時間、最大で20時間または最大で40時間である血漿内半減期を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、ラットの血漿中で約8時間~約15時間である血漿内半減期を有する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、ラットの血漿中で約10時間~約13時間である血漿内半減期を有する。
【0018】
[0050] ホスフェート多形形態Aは、TPA023Bの遊離塩基形態よりも高い溶解度を有することができる。例えば、溶解度は、実施例15に記載されているように決定されることができる。ある態様において、ホスフェート多形形態Aの溶解度は、人工胃液(SGF)中において遊離塩基形態Aの溶解度よりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍または8倍高い。ある態様において、ホスフェート多形形態Aの溶解度は、絶食状態の人工腸液(FaSSIF)中において遊離塩基形態Aの溶解度よりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍または8倍高い。ある態様において、ホスフェート多形形態Aの溶解度は、摂食状態の人工腸液(FeSSIF)中において遊離塩基形態Aの溶解度よりも、遊離塩基多形形態Aよりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍または8倍高い。
【0019】
ホスフェートパターン
[0051] ある態様において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“ホスフェート多形パターンB”(すなわちホスフェートパターンB)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.3、7.0、8.0、9.4、10.9、12.7、13.2、14.0、14.7、16.1、17.3、19.4、19.7、22.1、24.1、24.3、26.6、27.0および28.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。TPA023Bホスフェート多形パターンBは、TPA023Bホスフェート形態Aを含むことができる。ホスフェート多形パターンBは、ホスフェートパターンGを含むこともできる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、図3に示されるXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、約80℃~約205℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲を有する。
1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、約193℃および約203℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、図4Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、実施例6の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBを含む医薬組成物が、記載される。
【0020】
[0052] ある態様において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の結晶多形を含む別の混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“ホスフェート多形パターンD”(すなわちホスフェートパターンD)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.3、6.3、7.4、10.8、12.2、12.6、13.1、13.3、14.6、15.8、16.0、16.9、17.1、18.9、19.0、19.4、20.1、22.5、23.1、24.3、24.9、26.0、26.5、27.2、29.5および30.0±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。TPA023Bホスフェート多形パターンDは、TPA023Bホスフェート形態Aを含むことができる。TPA023Bホスフェート多形パターンDは、TPA023B遊離塩基形態Cを含むこともできる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンDは、図30に示されているように、ホスフェートパターンDと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンDは、約190~約210℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲を有する。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンDは、約202℃で吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンDは、図31に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンDは、実施例27に記載されている方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンDを含む医薬組成物が、記載される。
【0021】
[0053] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“ホスフェート多形パターンE”と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.6、13.0、13.3、15.5、15.8、17.0、17.4、19.1、19.5、20.3、20.7、26.8および30.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。TPA023Bホスフェート多形パターンEは、おそらくTPA023Bホスフェート形態Aを含む混合物である。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンEは、図7に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンEは、約60℃~約95℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲を有する。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンEは、約191℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンEは、約199℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンEは、図8に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。この融点は、10℃/分の加熱速度を有するDSCを使用して得られる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンEは、実施例8の方法を使用して合成される
ことができる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンEを含む医薬組成物が、記載される。
【0022】
トシレート
[0054] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのp-トルエンスルホン酸との塩の結晶多形も、記載される。この結晶多形は、“トシレート多形形態A”(すなわちトシレート形態A)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0、24.9および±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、図17Aに示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、約155℃~約175℃の融解範囲を有する。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、約170℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。この融点は、10℃/分の加熱速度を有するDSCを使用して得られる。ある態様において、トシレート多形形態Aは、実施例9の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、トシレート多形形態Aを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性トシレート多形形態Aの精製された形態を提供する。
【0023】
遊離塩基
[0055] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形も、同定されている。この結晶多形は、“遊離塩基多形形態A”と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.5、11.0、12.0、12.5、14.7、16.5、17.1、18.1、18.4、19.3、20.6、22.1、23.5、24.6、25.3、26.8、27.7、28.1、29.3および30.5±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、図9に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、約195℃~約210℃の融解範囲を有する。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、約206℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、図10Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。この融点は、10℃/分の加熱速度を有するDSCを使用して得られる。ある態様において、遊離塩基多形形態Aは、偏光下で複屈折を示す。ある態様において、遊離塩基多形形態Aは、無水物である。ある態様において、遊離塩基多形形態Aは、実施例10の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形形態Aの精製された形態を含む。
【0024】
[0056] 1以上の態様において、本開示は、さらに2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形を提供する。この結晶多形は、“遊離塩基多形形態B”と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用
して測定された際に約6.3、7.4、7.7、10.0、13.2、15.6、15.8、16.7、17.2、19.1、19.4、20.0、20.4、26.0、26.7、27.9および29.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Bは、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Bは、約40℃~約150℃の融解/脱溶媒和範囲を有する。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Bは、実施例11の方法を使用して合成される。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Bを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、エタノール溶媒和物を提供する。1以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形形態Bの精製された形態を提供する。
【0025】
[0057] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのさらに別の結晶多形が、本明細書において記載される。この結晶多形は、“遊離塩基多形形態C”(すなわち遊離塩基形態C)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6および32.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する。1以上の態様において、TPA023B遊離塩基多形形態Cは、図5に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、図12に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。
【0026】
[0058] 1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、約205℃~約215℃の融解範囲を有する。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、約195℃~約215℃の融解範囲を有する。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、約209~211℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、約209℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、約210℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、約211℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、約209℃において開始温度を有する吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、図13と実質的に同じDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、図6に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。この融点は、10℃/分の加熱速度を有するDSCを使用して得られる。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、偏光下で複屈折を示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Cは、実施例12の方法を使用して合成されることができる。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、無水物である。1以上の態様
において、遊離塩基多形形態Cを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形形態Cの精製された形態を提供する。
【0027】
[0059] ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、安定形態である。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、様々な温度および相対湿度で貯蔵されることができる。例えば、遊離塩基多形Cは、約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃および約60℃で貯蔵されることができる。別の例をあげると、遊離塩基多形形態Cは、10%RH、20%RH、30%RH、40%RH、50%RH、60%RH、75%RH、90%RHまたは95%RHで貯蔵されることができる。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、約25℃で少なくとも7日間、少なくとも14日間、少なくとも21日間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、少なくとも36ヶ月間、少なくとも48ヶ月間または少なくとも60ヶ月間安定である。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、約40℃で少なくとも3日間、少なくとも7日間、少なくとも14日間、少なくとも21日間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間または少なくとも24ヶ月間安定である。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、約60℃で少なくとも3日間、少なくとも7日間、少なくとも14日間、少なくとも21日間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間または少なくとも24ヶ月間安定である。ある態様において、安定なTPA023B遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Cは、所与の貯蔵期間の終了時に、最初の遊離塩基の量の約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%w/w以上を有する。ある態様において、安定なTPA023B遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Cは、所与の貯蔵期間の終了時に、約20%、15%、10%、5%、2%、1%w/w以下の総不純物または関連物質を有する。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、約40℃および75%RHで少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。ある態様において、遊離塩基多形形態Cは、約40℃および75%RHで少なくとも2週間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間または少なくとも24ヶ月間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する。
【0028】
[0060] 1以上の態様において、本明細書で記載される遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Cは、本明細書で記載されるようなHPLCにより測定された際に、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.5%または少なくとも99.9%純粋である。ある態様において、遊離塩基多形形態、例えば遊離塩基形態Cは、不純物を含む。ある態様において、遊離塩基形態、例えば遊離塩基形態C中の不純物は、本明細書で記載されるようなHPLCにより測定された際に、最大で0.1%、最大で0.5%、最大で1%、最大で2%、最大で3%、最大で4%、最大で5%、最大で6%、最大で7%、最大で8%、最大で9%、最大で10%、最大で15%、最大で20%、最大で25%、最大で30%、最大で40%または最大で50%である。
【0029】
[0061] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形混合物が、記載される。この結晶多形体混合物は、“遊離塩基多形パターンD”と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、11.0、12.0、12.4、13.5、14.7、15.8、16.2、16.5、17.2、18.0、19.3、20.
6、21.6、22.6、23.3、24.5、26.8、27.1、28.4、29.5および30.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、TPA023B遊離塩基多形パターンDは、遊離塩基形態Aを含むことができる。1以上の態様において、TPA023B遊離塩基多形パターンDは、遊離塩基形態Cを含むことができる。1以上の態様において、遊離塩基多形パターンDは、ジオキサン溶媒和物を含む。1以上の態様において、遊離塩基多形パターンDは、図14に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形パターンDは、約50℃~約225℃の融解/脱溶媒範囲を有する。遊離塩基多形パターンDは、実施例13の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、遊離塩基多形パターンDを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形パターンDの精製された形態を提供する。
【0030】
塩化物
[0062] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“塩化物多形パターンA”(すなわち塩化物パターンA)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、7.7、8.2、14.0および14.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。塩化物パターンAは、遊離塩基形態Cを含むことができる。塩化物パターンAは、遊離塩基形態Fを含むことができる。1以上の態様において、塩化物多形パターンAは、図15に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、塩化物多形パターンAは、約150℃~約210℃の融解/脱溶媒和範囲を有する。1以上の態様において、塩化物多形パターンAは、図16と実質的に同じDSCサーモグラフを有する。塩化物多形パターンAは、実施例1の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、塩化物多形パターンAを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性塩化物多形パターンAの精製された形態を提供する。
【0031】
[0063] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの以下の酸を含むがそれらに限定されない薬学的に許容可能な酸とのあらゆる比率での塩または共結晶のさらに別の無水、水和または溶媒和結晶多形が、記載される:酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸(glucuranoic acid)、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1-ナフチレンスルホン酸、2-ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸(steric acid)、酒石酸またはパラ-トルエンスルホン酸。さらなる結晶多形形態は、実施例19の方法または当業者に既知のあらゆる他の方法を使用して合成される。1以上の態様において、多形形態を含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶多形形態の精製された形態を提供する。
【0032】
[0064] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのさらに別の無水、水和または溶媒和結晶多形が、記載される。さらなる結晶多形形態は、実施例20の方法を使用して合成される。1以上の態様において、多形形態を含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開
示は、結晶多形形態の精製された形態を提供する。
【0033】
塩類
[0065] 一側面において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの塩類が、開示される。ある態様において、開示される塩類は、TPA023Bおよび酸により形成される。酸は、有機酸または無機酸であることができる。ある態様において、酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1-ナフチレンスルホン酸、2-ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸(steric acid)、酒石酸、パラ-トルエンスルホン酸等の1種類以上を含む。ある態様において、酸は、薬学的に許容可能な酸である。ある態様において、塩は、TPA023B遊離塩基および酸を特定の比率で、例えばTPA023B遊離塩基対酸を5:1、4:1、3:1、2:1または1:1のモル比で含む。ある態様において、TPA023B遊離塩基および酸の間の比率は、例えば1:10~10:1のあらゆるモル比で有り得る。ある態様において、塩は、無水物形態である。ある態様において、塩は、水和物形態である。ある態様において、塩は、溶媒和物形態、例えばエタノール、ジオキサン、THF、メタノールまたはアセトン溶媒和物である。ある態様において、塩は、溶媒を一切含まない。ある態様において、塩は、結晶形態である。ある態様において、塩は、部分的に結晶性である。ある態様において、塩は、非晶質形態である。
【0034】
[0066] ある態様において、塩は、TPA023Bホスフェートである。ある態様において、塩は、TPA023Bトシレートである。ある態様において、塩は、TPA023Bカルボキシレートである。ある態様において、塩は、TPA023Bグルコネートである。ある態様において、塩は、TPA023Bマレエートである。ある態様において、塩は、TPA023ベンゾエートである。
【0035】
[0067] 一側面において、本明細書において、TPA023Bまたはその塩を含む混合物が、開示される。ある態様において、開示される混合物は、TPA023B遊離塩基を含む。ある態様において、混合物は、1種類以上のTPA023B遊離塩基形態、例えば遊離塩基形態C、遊離塩基形態Aまたは形態Cおよび形態Aの組み合わせを含む。ある態様において、混合物は、TPA023Bの塩、例えばTPA023Bホスフェートを含む。ある態様において、混合物は、1種類以上のTPA023塩形態、例えばTPA023Bホスフェート形態AおよびTPA023Bホスフェート形態Eを含む。ある態様において、混合物は、TPA023B遊離塩基およびTPA023B塩、例えば遊離塩基形態Cおよびホスフェート形態Aを含む。
【0036】
[0068] 1以上の態様において、本明細書で記載されるTPA023B塩は、本明細書で記載されるようなHPLCによって測定された際に、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.5%または少なくとも99.9%純粋である。ある態様において、本明細書で記載されるTPA023B塩は、不純物を含む。ある態様において、TPA023B塩中の不純物は、本明細書で記載されるようなHPLCによって測定された際に、最大で0.1%、最大で0.5%、最大で1%、最大で2%、最大で3%、最大で4%、最大で5%、最大で6%、最大で7%、最大で8%、最大で9%、最大で10%、最大で15%、最大で20%、最大で25%、最大で30%、最大で40%また
は最大で50%である。
【0037】
共結晶
[0069] 一側面において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの共結晶が、開示される。ある態様において、開示される共結晶は、TPA023Bおよび酸で形成される。酸は、有機酸または無機酸であることができる。ある態様において、酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1-ナフチレンスルホン酸、2-ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸(steric acid)、酒石酸、パラ-トルエンスルホン酸等の1種類以上を含む。ある態様において、酸は、薬学的に許容可能な酸である。ある態様において、共結晶は、TPA023B遊離塩基および酸を特定の比率で、例えばTPA023B遊離塩基対酸を5:1、4:1、3:1、2:1または1:1のモル比で含む。ある態様において、TPA023B遊離塩基および酸の間の比率は、例えば1:10~10:1のあらゆるモル比で有り得る。ある態様において、共結晶は、無水物形態である。ある態様において、共結晶は、水和物形態である。ある態様において、共結晶は、溶媒和物形態、例えばエタノール、ジオキサン、THF、メタノール、酢酸エチルまたはアセトン溶媒和物である。ある態様において、共結晶は、溶媒を一切含まない。ある態様において、共結晶は、結晶形態である。ある態様において、共結晶は、部分的に結晶性である。
【0038】
[0070] ある態様において、共結晶は、TPA023Bホスフェートである。ある態様において、共結晶は、TPA023Bグルコネートである。ある態様において、共結晶は、TPA023Bマレエートである。ある態様において、共結晶は、TPA023Bベンゾエートである。
【0039】
[0071] 一側面において、本明細書において、TPA023Bまたはその共結晶を含む混合物が、開示される。ある態様において、開示される混合物は、TPA023B遊離塩基を含む。ある態様において、混合物は、1種類以上のTPA023B遊離塩基形態、例えば遊離塩基形態C、遊離塩基形態Aまたは形態Cおよび形態Aの組み合わせを含む。ある態様において、混合物は、TPA023Bの共結晶、例えばTPA023Bホスフェートを含む。ある態様において、混合物は、1種類以上のTPA023共結晶形態を含む。ある態様において、混合物は、TPA023B遊離塩基およびTPA023B共結晶、例えば遊離塩基形態Cおよびホスフェート形態Aの共結晶を含む。
【0040】
[0072] 1以上の態様において、本明細書で記載されるTPA023B共結晶は、本明細書で記載されるようなHPLCによって測定された際に、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.5%または少なくとも99.9%純粋である。ある態様において、本明細書で記載されるTPA023B共結晶は、不純物を含む。ある態様において、TPA023B共結晶中の不純物は、本明細書で記載されるようなHPLCによって測定された際に、最大で0.1%、最大で0.5%、最大で1%、最大で2%、最大で3%、最大で4%、最大で5%、最大で6%、最大で7%、最大で8%、最大で9%、最大で10%、最大で15%、最大で20%、最大で25%、最大で30%、最大で40%または最大で50%である。
【0041】
[0073] ある態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの酸との塩または共結晶は、TPA023bの遊離塩基形態よりも高い溶解度を有することができる。例えば、溶解度は、実施例15に記載されているように決定され得る。ある態様において、塩または共結晶の溶解度は、人工胃液(SGF)中において遊離塩基形態Aの溶解度よりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍または8倍高い。ある態様において、塩または共結晶の溶解度は、絶食状態の人工腸液(FaSSIF)中において遊離塩基形態Aの溶解度よりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍または8倍高い。ある態様において、塩または共結晶の溶解度は、摂食状態の人工腸液(FeSSIF)中において遊離塩基形態Aの溶解度よりも、遊離塩基多形形態Aよりも少なくとも1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍または8倍高い。
【0042】
[0074] 本出願の文脈において、“多形”は、固体状態の化学化合物の特定の結晶配置または結晶“形態”である。化学化合物の結晶形態または多形は、規則正しく反復する三次元パターンで配置された構成分子を含有する。一部の化学化合物は、結晶構造において原子および/または分子の異なる配置をそれぞれ有する複数の多形を形成することができる。化合物が生物学的に活性な化合物、例えば有効医薬成分である場合、結晶構造における差異は、異なる化学的、物理的および生物学的特性を有する各多形をもたらし得る。影響を受け得る特性は、結晶の形状、密度、硬度、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解速度および生物学的利用能を含む。従って、特定の多形は、それを同じ親化合物の別の多形と比較して特定の用途において予想外に有利にする特性を有し得る。特に、上記で列挙された物理的、化学的および生物学的特性は、製造方法および配合物の開発ならびに有効医薬成分の質および有効性に重大な影響を有し得る。一部の化学化合物および分子複合体(例えば溶媒和物、共結晶、配位化合物)は、それぞれが異なる物理的特徴を示す複数の多形で存在し得る。さらに、より安定でない多形は、適切な条件下でより安定な多形に転換または部分的に転換し得る。これらの理由のため、ヒトまたは動物における療法的利益のために使用されるであろう製品を開発する場合、有効医薬成分の特定の結晶形態を制御することが必要である。化合物の固体状態が1種類以上の多形を形成し得るかどうかを予測することは不可能であり、これらの結晶形態のいずれの特性を予測することも不可能であることに、留意されたい。
【0043】
[0075] 1以上の態様において、本明細書で記載される結晶多形は、本明細書で記載されるようなHPLCによって測定された際に、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.5%または少なくとも99.9%純粋である。ある態様において、本明細書で記載される結晶多形は、不純物を含む。ある態様において、結晶多形中の不純物は、本明細書で記載されるようなHPLCによって測定された際に、最大で0.1%、最大で0.5%、最大で1%、最大で2%、最大で3%、最大で4%、最大で5%、最大で6%、最大で7%、最大で8%、最大で9%、最大で10%、最大で15%、最大で20%、最大で25%、最大で30%、最大で40%または最大で50%である。
【0044】
[0076] 結晶の存在に関する固相のアッセイは、当該分野で既知の従来の方法によって実施され得る。例えば、粉末X線回折技法を使用することが、便利であり、ルーチン的である。使用され得る他の技法は、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)およびラマンまたは赤外分光法、NMR、ガスクロマトグラフィーまたはHPLCを含む。
【0045】
[0077] 1以上の態様において、本開示は、薬学的に受容可能なキャリヤー中に分散し
た本明細書で記載される化合物の1種類以上を含む、予防的および/または療法的組成物を提供する。用語“キャリヤー”は、本明細書において、化合物が投与のためにその中で分散させられることができる希釈剤、賦形剤、ビヒクル等を指して用いられる。適切なキャリヤーは、薬学的に許容可能であろう。本明細書で用いられる際、“薬学的に許容可能な”手段という用語は、過剰な毒性、刺激またはアレルギー反応を伴わずに対象に投与されることができ、かつ許容できない生物学的作用を引き起こさず、それが含有される組成物の他の構成要素のいずれとも有害な様式で相互作用することもない点で、生物学的にも他の点でも望ましくないことがないことを意味する。薬学的に許容可能なキャリヤーは、当然、当業者に周知であろうように、化合物または他の薬剤のあらゆる分解を最小限にし、かつ対象におけるあらゆる有害な副作用を最小限にするように選択されるであろう。薬学的に許容可能な成分は、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容可能な成分を含み、投与経路に依存するであろう。例えば、注射による投与に適した組成物は、典型的には無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。典型的なキャリヤーは、水溶液、例えば通常(n.)生理食塩水(約0.9% NaCl)、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、滅菌水/蒸留オートクレーブ水(DAW)、他の許容可能なビヒクル等を含む。他の成分、例えば補助剤、他の有効薬剤、保存剤、緩衝剤、塩類、他の薬学的に許容可能な成分が、組成物中に含まれることができる。組成物は、キャリヤー中に分散された療法上有効量の化合物を含むことができる。
【0046】
[0078] 1以上の態様において、本開示は、それを必要とする対象において病気または障害を処置するための方法を提供し、ここで、その方法は、一般に療法上有効量の本明細書で記載される化合物の1種類以上を投与することを含む。本明細書中で使用される際、“療法上有効”量は、研究者または臨床医によって求められている組織、系または対象の生物学的または医学的応答を誘発し、そして特に標的とされる疾患または病気に対するいくつかの所望の療法的または予防的作用を誘発するであろう量を指す。当業者は、その病気が完全には根絶または予防されない場合でも、それまたはその症状および/もしくは作用が対象において部分的に改善または緩和されるときに、その量は療法上“有効”であると考え得ることを、認識する。特定の塩または共結晶の場合、配合物は十分なレベルの有効化合物を提供する量で投与され得ることは、理解されるであろう。
【0047】
[0079] ある態様において、病気または障害は、α2/α3 GABAA受容体と関係している。ある態様において、病気または障害は、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害または全般性不安障害である。
【0048】
[0080] ある態様において、病気または障害は、痛みである。ある態様において、痛みは、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害の結果もたらされる痛み、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害の結果もたらされる痛み、帯状疱疹後神経痛の結果もたらされる痛み、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎の結果もたらされる痛み、骨関節炎の結果もたらされる痛み、術後痛、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である。ある態様において、痛みは、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、侵害受容性の(炎症性を含む)痛み、体性痛、内臓痛または機能不全性の痛みである。ある態様において、痛みの基礎となる脳または脊髄の病気が、存在する。ある態様において、痛みは、神経障害性、侵害受容性および/または炎症性の性質のものである。ある態様において、痛みは、身体系もしくは内臓系のどちらかに影響を及ぼす可能性があり、またはそれは、複数の系に影響を及ぼし得る。ある態様において、痛みは、生理学的な痛みである。ある態様において、痛みは、急性の痛みである。ある態様において、痛みは、定められた損傷、例えば手術、歯科的作業、筋挫傷または捻挫と関係する。ある態様において、痛みは、慢性の痛みである。ある態様において、慢性の痛みは、神経障害性の痛み(例えば有痛性糖尿病性神経障害または帯状疱疹後神経痛)、手根管症候群、背部
痛、頭痛、癌の痛み、関節炎性の痛みまたは慢性術後痛である。ある態様において、痛みは、あらゆる系に影響を及ぼす慢性痛状態である。ある態様において、神経障害性の痛みは、疾患または外傷、例えば末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、癌神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、背部痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、脊髄損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症と関係する痛みと関係する。ある態様において、病気または障害は、線維筋痛症または慢性局所痛症候群である。ある態様において、痛みは、中等度~重度の急性侵害受容性の痛みであり、それは、術後痛、外傷後の痛み、癌の痛み、背部痛、痛風と関係する痛みまたは筋挫傷、捻挫、熱傷、心筋梗塞もしくは急性膵炎からの痛みと関係している可能性がある。ある態様において、癌の痛みは、慢性痛、例えば腫瘍関連骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛である。ある態様において、癌の痛みは、癌療法と関係する痛み、例えば化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応した痛みである。ある態様において、痛みは、背部痛である。ある態様において、痛みは、関節炎、例えばリウマチ様関節炎と関係している。
【0049】
[0081] ある態様において、病気または障害は、薬物嗜癖またはアルコール依存である。ある態様において、病気または障害は、パニック障害、全般性不安障害、不安または統合失調症である。ある態様において、病気または障害は、ストレス障害、例えば外傷後ストレス障害、急性ストレス障害または物質誘発性ストレス障害である。ある態様において、病気または障害は、恐怖症(例えば広場恐怖症、社会恐怖症または動物恐怖症)である。ある態様において、病気または障害は、強迫性障害である。ある態様において、不安は、分離不安または小児不安障害である。
【0050】
[0082] ある態様において、病気または障害は、痒み、例えば慢性または急性の痒みである。ある態様において、病気または障害は、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、錯感覚性背痛、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである。ある態様において、痒みは、掻痒性の痒みである。掻痒性の痒みは、アレルギー反応、炎症、乾燥または他の皮膚の損傷により引き起こされ得る。掻痒性の痒みは、アトピー性皮膚炎(湿疹)、蕁麻疹(urticaria)(蕁麻疹(hives))、乾癬、薬物反応、ダニまたは乾燥した皮膚と関係し得る。ある態様において、痒みは、神経障害性の痒みである。神経障害性の痒みは、神経系への損傷によって引き起こされる可能性があり、しばしばしびれおよび刺痛の感覚を伴う。神経障害性の痒みは、帯状疱疹後、脳卒中または熱傷後、そして錯感覚性背痛(notalgia parasthetica)において(痒い皮膚の領域、通常は背中において)見られ得る。神経原性の痒みは、オピオイド神経ペプチドに反応して慢性肝疾患および腎疾患と関係し得る。神経障害性の痒み、心因性の痒み。心因性の痒みは、化学物質セロトニンまたはノルエピネフリンに反応して誘発される可能性があり、それは、ストレス、鬱病および寄生虫妄想(寄生虫の寄生に対する誤った思い込み)に影響を及ぼす。ある態様において、病気または障害は、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、虫刺咬症、寄生虫、真菌感染症、水が原因の痒み、蕁麻疹、アレルギー性の痒みまたは寄生虫妄想である。
【0051】
[0083] ある態様において、病気または障害は、慢性咳または過敏性腸症候群である。ある態様において、病気または障害は、てんかんである。ある態様において、てんかんは、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波
を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、小児期の良性中心・側頭葉てんかん、小児期の良性後頭葉てんかん(BOEC)、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)、原発性読書てんかん、症候性局在関連てんかん、側頭葉てんかん(TLE)、ラスムッセン脳炎、進行性ミオクローヌスてんかんまたは部分てんかんおよび熱性発作プラスである。ある態様において、病気または障害は、痙縮(例えば卒中後痙縮または全身性および限局性痙縮)、筋痙攣、本態性振戦、ジストニアまたは早漏症である。ある態様において、病気または障害は、自閉症である。ある態様において、病気または障害は、SCN2a変異の結果もたらされる自閉症、脆弱X症候群またはイオンチャンネルの機能不全に関連するあらゆる形態の自閉症である。ある態様において、病気または障害は、抑鬱障害(例えば鬱病)、双極性障害または気分循環症である。ある態様において、病気または障害は、統合失調症、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型、残存型の統合失調症、統合失調症後鬱病および単純統合失調症である。
【0052】
[0084] ある態様において、本明細書で記載される化合物および組成物は、例えば化学療法または放射線に誘発される嘔吐、術後の吐き気および嘔吐または乗り物酔いのための制吐剤として使用されることができる。ある態様において、本明細書に記載される化合物および組成物は、認知増強剤として使用されることができる。
【0053】
[0085] ある態様において、対象は、化合物が投与される前に病気(例えば感染、疾患または障害)で苦しんでいるかまたはそれを患っており、ここで、本明細書で記載される方法は、病気を処置するためおよび/または病気の作用を改善するために有用である。1以上の態様において、方法は、疾患または病気の進行を逆転させるために有用である。他の態様において、対象は、化合物を投与する前に所与の病気を有さず、ここで、本明細書で記載される方法は、病気の発生もしくは罹患を予防するためおよび/または病気の観察可能な作用を予防するために有用である。開示される態様は、使用される特定のキャリヤーおよび他の成分に応じて、様々な投与経路のために配合されることができる。例えば、予防的および/または療法的化合物または組成物は、筋肉内、皮下、皮内または静脈内に注射されることができる。それらは、鼻内または経口のように粘膜を介して投与されることもできる。化合物または組成物は、経皮パッチまたはマイクロニードルを介して皮膚を通して投与されることもできる。懸濁液、粉末、錠剤、ゲルキャップ等が、本明細書において意図されている。
【0054】
[0086] ある態様において、化合物または組成物は、適切な容器中の単位剤形で提供されることができる。用語“単位剤形”は、ヒトまたは動物での使用のための単位投与量として適切な物理的に別々の単位を指す。各単位剤形は、所望の作用をもたらすように計算された予め決定された量の本発明の化合物(および/または他の有効薬剤)をキャリヤー中に含有することができる。他の態様において、化合物は、対象への投与前に現場で混合するために、キャリヤーとは別に(例えばそれ自体のバイアル、アンプル、小袋または他の適切な容器中で)提供されることができる。化合物(単数または複数)を含むキットも、本明細書で開示される。キットは、化合物を対象に投与するための説明書をさらに含む。化合物(単数または複数)は、既に薬学的に許容可能なキャリヤー中で分散させられた投与単位の一部として提供されることができ、またはそれは、キャリヤーとは別に提供されることができる。キットは、例えば化合物を適切なキャリヤー中で分散させるための説明書を含む、対象への投与のための化合物を調製するための説明書をさらに含むことができる。
【0055】
[0087] 本明細書で記載される療法的および予防的方法は、ヒトならびにあらゆる適切
な動物(イヌ、ネコおよび他のペットならびにげっ歯類、霊長類、ウマ、ウシ、ブタ等を含むがそれらに限定されない)に適用可能であることは、理解されるであろう。本方法は、臨床研究および/または臨床試験にも適用されることができる。
【0056】
[0088] さらに別の態様において、本明細書で記載される化合物の結晶形態を調製する方法が、本明細書で記載される。方法は、一般に以下の技法の1以上を含む:加熱を伴って、または伴わずに、化合物を1種類以上の溶媒中である期間の間スラリー化すること;加熱を伴って、または伴わずに、化合物を1種類以上の溶媒中で溶解させ、次いで蒸発または蒸留のような方法によって溶媒(単数または複数)の一部または全部を除去すること;化合物を1種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒、貧溶媒の組み合わせまたは溶媒および貧溶媒の混合物を添加すること;加熱を伴って、または伴わずに、化合物を1種類以上の溶媒中で溶解させ、次いで溶液を放冷し、またはあらゆる溶液を能動的に冷却すること;溶媒の非存在下で化合物を加熱し;化合物を大気圧または減圧下でそれが昇華するまで加熱し、それを冷却された表面上に収集すること;固体を融解させ、それを放冷すること;化合物を水蒸気または溶媒の蒸気に曝露すること;少量の種材料を添加すること;当業者に既知のあらゆる他の方法;ならびに上記プロセスのいずれかまたは全ての組み合わせ。
【0057】
[0089] さらに別の態様において、本開示は、α2/α3 GABAA陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能な疾患または病気ならびに動物およびヒトの両方における非選択的GABAA陽性アロステリックモジュレーターによって処置可能な障害の処置または予防のための療法的または予防的医薬品を調製するための、本明細書で記載される様々な態様に従う化合物の使用に関する。
【0058】
[0090] 本開示の様々な態様の追加の利点は、本明細書における開示および以下の実施例の再吟味により、当業者に明らかになるであろう。本明細書で記載される様々な態様は、別途本明細書において示されない限り、必ずしも相互に排他的ではないことは、理解されるであろう。例えば、ある態様で記載または描写された特徴は他の態様に含まれることもできるが、必ずしも含まれない。従って、本開示は、本明細書で記載され、特許請求される特定の態様の様々な組み合わせおよび/または統合を包含する。
【0059】
[0091] 本明細書で使用される際、句“および/または”は、2以上の項目のリストで使用される場合、列挙された項目のあらゆる1つがそれだけで利用されることができ、または列挙された項目の2以上のあらゆる組み合わせが利用されることができることを意味する。例えば、組成物が構成要素A、Bおよび/またはCを含有する、または除外するものとして記載されている場合、組成物は、A単独;B単独;C単独;AおよびBの組み合わせ;AおよびCの組み合わせ;BおよびCの組み合わせ;またはA、BおよびCの組み合わせを含有または除外することができる。
【0060】
[0092] 本明細書で使用される際、用語“約”は、測定と関係して使用される場合または値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、+/-3%の変動を指す。
【0061】
[0093] 用語“実質的に同じ”は、本明細書において図を定義するために使用される際、その図が当該技術で許容可能な逸脱を考慮して当業者により参照図と同じと考えられることを意味することが意図されている。そのような逸脱は、当該技術で知られている機器、作動条件および人的要因等に関連する要因によって引き起こされ得る。例えば、当業者は、示差走査熱量測定(DSC)によって測定される吸熱開始温度およびピーク温度が実験ごとに有意に変動し得ることを理解することができる。ある態様において、2つの図の特徴的なピークの位置が+/-5%、+/-4%、+/-3%、+/-2%または+/-
1%より大きく変動しない場合、2つの図は実質的に同じであると考えられる。例えば、当業者は、2つのX線回折パターンまたは2つのDSCサーモグラムが実質的に同じであるかどうかを容易に識別することができる。ある態様において、2つのX線回折パターンの特徴的なピークが±0.3° 2-シータ、±0.2° 2-シータまたは±0.1°
2-シータより大きく変動しない場合、X線回折パターンは実質的に同じであると考えられる。
【0062】
[0094] 本記載はまた、本開示の様々な態様に関連する特定のパラメータを定量化するために数値範囲を使用する。数値範囲が提供される場合、そのような範囲は、範囲のより低い値のみを列挙する請求項限定ならびに範囲のより高い値のみを列挙する請求項限定に関する文字通りの支持を提供すると解釈されるべきであることは、理解されるべきである。例えば、約10~約100の開示された数値範囲は、“約10より大きい”(上限なし)を列挙する請求項および“約100より小さい”(下限なし)を列挙する請求項に関す
る文字通りの支持を提供する。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図19に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)図2Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
(f)約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラム;
(g)約40℃で少なくとも1週間安定;ならびに
(h)約25℃で少なくとも1週間安定;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。
[2][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[3][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[4][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[5][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも6個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[6][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴
的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[7][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図2Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[8][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[9][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約40℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[10][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約25℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[11][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[12][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[13][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が塩である結晶塩または共結晶。
[14][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が共結晶である結晶塩または共結晶。
[15]形態Cの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[16][15]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8,16.2,17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6および32.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す結晶多形。
[17][15]または[16]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図12において形態Cと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[18][15]~[17]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、約210℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する結晶多形。
[19][15]~[18]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図13に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを有する結晶多形。
[20]形態Bの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4および29.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[21][20]に記載の結晶多形であって、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[22][20]または[21]に記載の結晶多形であって、結晶多形がエタノール溶媒和物である結晶多形。
[23]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0および24.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶塩または共結晶。
[24][23]に記載の結晶塩または共結晶であって、図17に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[25][23]または[24]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、水和物または溶媒和物である結晶塩または共結晶。
[26][23]~[25]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約170℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[27][23]~[26]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[28][1]~[27]のいずれかに記載の化合物を含む療法的または予防的組成物。
[29]それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法であって、該方法が、療法上有効量の[1]~[27]のいずれかに記載の化合物または[28]に記載の組成物を前記の対象に投与することを含む方法。
[30][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、α2/α3 GABAA受容体と関係している方法。
[31][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択される方法。
[32][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛みである方法。
[33][32]に記載の方法であって、該痛みが、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である方法。
[34][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痒みである方法。
[35][34]に記載の方法であって、該痒みが、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである方法。
[36][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、てんかんである方法。
[37][36]に記載の方法であって、該てんかんが、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性て
んかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)または部分てんかんおよび熱性発作プラスである方法。
[38][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、自閉症である方法。
[39][38]に記載の方法であって、該自閉症が、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である方法。
[40]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程:
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させる;
を含み、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する方法。
[41][40]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する方法。
[42][40]または[41]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する方法。
【実施例0063】
[0095] 以下の実施例は、本開示に従う方法を記載する。しかし、これらの実施例は例示として提供されており、その中のいずれも本開示の全体的な範囲に対する限定として受け取られるべきではないことは、理解されるべきである。
【0064】
実施例1
塩スクリーニング
[0096] 反応結晶化による塩スクリーニングを、5種類の酸を4種類の溶媒または溶媒混合物中で使用して予備的に実施した。塩酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸に関して、約20mgのTPA023Bを約0.5mLの溶媒中で撹拌し、約1.1モル当量の対応する酸溶液を添加した。p-トルエンスルホン酸に関して、約20mgのTPA023Bおよび約1.1モル当量の対応する酸を約0.5mLの各溶媒中で撹拌した。対照に関して、約20mgのTPA023Bを約0.5mLの対応する溶媒中で撹拌した。結果として得られた混合物を約4時間継続的に攪拌しながら約50℃に加熱し、一夜で約20~25℃にゆっくりと冷却した。
【0065】
[0097] TPA023Bは芳香環に対してもアルファである第三級アルコールを有するため、それは、酸性条件下で脱離によって分解されやすい可能性がある。アセトン試料に対してHPLC分析を実施し、もしあるならば生じた分解の程度を決定した。結果は、アセトン中のHPOを伴うTPA023Bは他の酸よりも低い分解を有することを示した。
【0066】
【表2】
【0067】
[0098] 観察可能な固体を生成したあらゆる実験に関して、遠心分離(約14,000rpmで約5分間)によって固体を単離し、XRPDによって分析した。透明な溶液に関して、真空中での乾燥による35℃での蒸発によって固体が生成され、XRPDによってチェックされた。XRPDによって新規の結晶化度を実証したあらゆる固体に関して、TGAおよびDSC特性付けデータを収集した。結果を表3に示し、XRPDパターンを図20~24に示す。“アセトン中の塩酸”実験から得られた固体のDSC/TGAを図25で提供する。“アセトニトリル中のリン酸”実験から得られた固体のDSC/TGAを図26で提供する。
【0068】
【表3】
【0069】
[0099] リン酸塩は、安定な新規の結晶形態を容易に形成することが見出された。加え
て、塩酸塩または遊離塩基の新規の多形であり得る微量の新規の結晶形態が観察された。それは、塩化物多形パターンAと名付けられた。TPA023BのpKa(約2.19)およびTPA023Bのその高度に平面的な芳香族構造を考慮すると、特にTPA023Bおよびリン酸のpKaが非常に類似していることを考慮すると、試験された強酸の内でリン酸のみが医薬製剤における製造および使用に適した特性を有する高度に結晶性の固体を容易に形成したことは、予想外である。リン酸を伴うTPA023Bの相対的安定性は、他のより強い酸と比較して、事前に予測され得なかったリン酸塩または共結晶の製造可能性に重要な利益を提供する。塩または共結晶形成が最終粒子形成工程であることは、この段階の後のあらゆる追加の精製工程が商品のコストを著しく増やすため、非常に有益である。従って、リン酸塩または共結晶によって与えられる低減した不純物形成は、追加の精製を必要とするリスクを低減し、他の対イオンを超える利点を与える。
【0070】
実施例2
TPA023Bの非晶質塩の結晶化スクリーニング
[0100] TPA023Bの結晶性塩形成を見出すための追加の試みを行った。実施例1で形成された非晶質TPA023B塩および約0.5mlの示されている対応する溶媒(表4)を、約2日間継続的に撹拌しながら約50℃に加熱した。トルエン中のp-トルエンスルホネートの場合にのみ、結晶性固体が得られた。他の全ての場合において、非晶質固体が得られた。この塩をトシレート多形形態Aと名付けた。
【0071】
【表4】
【0072】
実施例3
ホスフェート多形形態Aおよび遊離塩基多形形態Aの加速された安定性試験
[0101] ホスフェート多形形態Aおよび遊離塩基多形形態Aの安定性を加速された条件下で評価した。
【0073】
【表5】
【0074】
【表6】
【0075】
実施例4
[0102] ホスフェート多形形態Aの吸湿性を、動的蒸気収着(DVS)によって測定した。約1.08%の可逆的質量増加が、観察された。DVS後、XRPDは、結晶形態が保持されていることを確証した(図19参照)。
【0076】
実施例5
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形形態Aの調製。
【0077】
(ホスフェート多形形態A)
[0103] リン酸のアセトニトリル中における0.5M溶液(44mL、22mmol、1.1当量)を、アセトニトリル(200mL)中の2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(8.0g、20mmol、1.0当量)に添加し、約50℃で約4時間撹拌した。結果として得られた混合物をゆっくりと室温まで一夜冷却した。結果として得られた固体を収集し、乾燥させると、ホスフェート多形形態A(9.2g、収率92%)が得られた。TPA023Bホスフェート多形形態AのXRPDパターンを図1において図説する。TPA023Bホスフェート多形形態AのDSC/TGAサーモグラムおよびNMRスペクトルをそれぞれ図2Aおよび2Bにおいて図説する。TPA023Bホスフェート多形形態Aの追加のDSC/TGAサーモグラムを図2Cにおいて図説する。図1、2Aおよび2Bに関するホスフェート多形形態A試料は、同じバッチから採取され;図2Cに関する試料は、異なるバッチから採取されている。
【0078】
実施例6
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形パターンBの調製。
【0079】
(ホスフェート多形パターンB)
[0104] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶(20.9mg、0.041mmol)を、メタノール(0.2mL)中で約20℃~25℃において約3日間撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離(14000rpmで5分間)により分離し、約30℃に加熱された真空オーブン中で一夜乾燥させると、ホスフェート多形パターンBが得られた。TPA023BホスフェートパターンBは、おそらくホスフェート形態Aおよびホスフェート形態Gの混合物を含む。
【0080】
[0105] TPA023Bホスフェート多形パターンBのXRPDパターンを図3において図説する。TPA023Bホスフェート多形パターンBのDSC/TGAサーモグラムを図4において図説する。図4において示されているように、DSCトレースは、189℃(10.49J/g)および201℃(76.46J/g)の開始温度を有する2つの吸熱ピークを示した。TGAの結果は、元の形態が30℃から120℃まで3.428%の3段階の重量減少を示すことを示し、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【0081】
実施例7
多形遊離塩基形態Cの調製。
[0106] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶(100mg、0.204mmol)を、メタノール(約1.0mL)を含有するバイアル中に移した。混合物を約60℃に加熱し、約4時間撹拌し、次いで20℃~25℃に冷却した。この加熱および冷却サイクルをさらに2回繰り返した。結果として得られた固体を遠心分離によって収集し、真空オーブン中で約30℃で乾燥させると遊離塩基形態Cが得られた。
【0082】
[0107] TPA023B遊離塩基多形形態CのXRPDパターンを図5において図説する。TPA023B遊離塩基多形形態CのDSC/TGAサーモグラムを図6において図説する。図6において示されているように、DSCトレースは、195℃(96.04J/g)の開始温度を有する1つの吸熱ピークを示した。そのTGAトレースは、30℃か
ら120℃まで0.7862%の3段階の重量減少を示し、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【0083】
実施例8
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形パターンEの調製。
【0084】
(ホスフェート多形パターンE)
[0108] 水(約1.0mL)を、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸(150mg、0.307mmol)との塩のジメチルスルホキシド中における100mg/mlストック溶液0.2mlを含有するバイアルに、沈殿が形成されるまで滴加した。沈殿を遠心分離により収集し、約30℃の真空オーブン中で一夜乾燥させると、ホスフェート多形パターンEが得られた。TPA023Bホスフェート多形パターンEのXRPDパターンを図7において図説する。TPA023Bホスフェート多形パターンEのDSC/TGAサーモグラムを図8において図説する。図8において示されているように、DSCパターンは、185℃(63.40J/g)および196℃(19.60J/g)の開始温度を有する2つの吸熱ピークを示した。TPA023BホスフェートパターンEは、おそらくホスフェート形態Aおよび別の形態を含む混合物を含むと信じられる。
【0085】
実施例9
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの4-メチルベンゼンスルホン酸との塩の多形形態Aの調製。
【0086】
(トシレート多形形態A)
[0109] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(100mg、0.256mmol)およびトルエン(1.5mL)を110℃に加熱し、15分間強く撹拌した。混合物を95℃に冷却し、1,4-ジオキサン(0.8mL)をゆっくりと添加した。4-メチルベンゼンスルホン酸の1,4-ジオキサン中における0.5M溶液(0.05mL、0.1当量)を添加し、続いて約1mgの種材料を添加した。1,4-ジオキサン溶液(0.49ml、0.95当量)中の追加の0.5M 4-メチルベンゼンスルホン酸を30分間かけて添加し、結果として得られた混合物を95℃で30分撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、固体を遠心分離(1000rpm、5分間)によって収集した。単離された固体をn-ヘプタンで洗浄し、約30℃の真空オーブン中で4時間乾燥させると、トシレート多形形態Aが得られた。TPA023Bトシレート形態AのXRPDパターンを図17Aにおいて提供し、TPA023BトシレートのNMRスペクトルを図17Bにおいて提供する。TPA023Bトシレートは、偏光下で複屈折を示す。
【0087】
実施例10
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形形態Aの調製。
【0088】
(遊離塩基多形形態A)
[0110] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)
-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、アセトニトリル(0.5ml)を含有するバイアルに添加した。混合物を約20℃~25℃で約4時間混合し、次いで約50℃に一夜加熱した。スラリーを周囲温度まで放冷した。結果として得られた固体を約14000rpmで5分間の遠心分離により単離し、約35℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Aが得られた。TPA023B遊離塩基多形形態AのXRPDパターンを図9において提供する。TPA023B遊離塩基多形形態AのDSC/TGAサーモグラムおよびNMRスペクトルをそれぞれ図10Aおよび10Bにおいて提供する。
【0089】
実施例11
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形形態Bの調製。
【0090】
(遊離塩基多形形態B)
[0111] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、エタノール(0.5ml)を含有するバイアルに添加した。混合物を約20℃~25℃で約4時間混合し、次いで約50℃に一夜加熱した。最終混合物が透明な溶液であった場合、溶液を真空乾燥オーブンにより約35℃において蒸発させ、結果として得られた固体をXRPDによってチェックした。結果として得られた固体を約14,000rpmで約5分間の遠心分離により単離し、約35℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Bが得られた。予備的分析は、これがエタノール溶媒和物多形であり、それがPdを消し(expunges)、重要な中間体であることを示唆した。
【0091】
実施例12
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形形態Cの調製。
【0092】
(遊離塩基多形形態C)
[0112] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、ジクロロメタン(0.5ml)を含有するバイアルに添加し、バイアルを密封した。混合物を約20℃~約25℃で約4時間撹拌し、次いで約50℃に一夜加熱した。結果として得られたスラリーを周囲温度まで放冷し、結果として得られた固体を約14000rpmで約5分間の遠心分離によって単離し、約35℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Cが得られた。
【0093】
実施例13
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形パターンDの調製。
【0094】
(遊離塩基多形パターンD)
[0113] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、1,4-ジオキサン(0.5ml)を含有するバイアルに添加し、バイアルを密封した。混合物を約20~25℃で約4時間撹
拌し、次いで約50℃に一夜加熱した。結果として得られた溶液を約20℃~25℃に冷却し、約35℃の真空オーブン中で蒸発乾固させると、遊離塩基多形パターンDが得られた。遊離塩基パターンDは、おそらく遊離塩基形態Aおよび新規の形態を含む混合物を含み、それは、ジオキサン溶媒和物で有り得る。
【0095】
実施例14
競合スラリー実験。
[0114] どの多形がより熱力学的に安定であるかの決定は、当技術分野で知られている従来の方法によって実験的に決定されることができる。例えば、競合スラリー実験が、実施されることができ、ここで、多形形態の1:1混合物が、両方の多形形態が部分的に可溶性である溶媒中である期間の間撹拌される。1:1混合物が完全に一方の多形形態に転換する場合、結果として生じる形態は、2つの内でより熱力学的に安定であり、一方で他方の形態は準安定であることが、当業者には受け入れられている。
【0096】
実施例15
遊離塩基多形形態Aおよびホスフェート多形形態Aの溶解度
[0115] 約2mgの試験物品を、表7および表8に列挙されている1種類の媒体約1.0mLを含有する1.5mLバイアルに添加し、次いでそれを密封した。混合物を約20~25℃で約24時間撹拌した。その後、混合物を0.45μmの濾過膜により濾過し、次いで上清をHPLCにより分析した。結果を表7および表8に示した。結果は、ホスフェート多形形態Aが人工胃液(SGF)、絶食状態の人工腸液(FaSSIF)および摂食状態の人工腸液(FeSSIF)中で遊離塩基多形形態Aよりも高い溶解度を有することを示した。
【0097】
【表7】
【0098】
【表8】
【0099】
実施例16
遊離塩基多形形態Aおよびホスフェート多形形態Aの固有溶解速度
[0116] 約100mgの遊離塩基多形形態Aまたはホスフェート多形形態Aを秤量して固有溶解装置中に入れ、試料を約4MPaの圧縮力で1分間圧縮してステンレス鋼ダイス型内で圧縮されたペレットを形成した。全ての遊離粉末をダイス型の表面から除去した。固有溶解軸をステンレス鋼ダイス型と接続し、ペレットの一方の表面のみが露出するように締め付けた(表面積=0.496cm)。スピンドル中の軸を、圧縮された錠剤の露出した表面が下がった際に容器の底部から約3.8cmにあることを確実にするように調節した。チャンバー水の温度を37℃±0.5℃に、軸回転を100rpmに、試料採取時点を2、5、10、15、30、45、60、120分に設定した。SGFを溶解媒体として用いた(900ml)。各時点で、溶液試料を濾過し、上清をHPLC-UVにより分析した。
【0100】
[0117] SGF中の遊離塩基多形形態Aの固有溶解速度は、5×10-5mg・cm・分-1であった(線形範囲は2~120分の範囲内)。SGF中のホスフェート多形形態Aの固有溶解速度は、0.184mg・cm・分-1であった(線形範囲は2~120分の範囲内)。
【0101】
実施例17
ラットにおけるホスフェート多形形態Aを用いた薬物動態実験
[0118] ホスフェート多形形態Aの薬物動態(PK)を評価するため、正常な健康なオスのSprague-dawleyラットにおいて、懸濁液または溶液を経口強制栄養(0.5%メチルセルロース)またはIV(60%PEG400/40%生理食塩水)のどちらかにより投与し、曝露の最初の48時間に集中して連続採血を行なった。ラットにビヒクルまたは試験化合物を1mg/kg(IV)または2mg/kg(PO)で投与した
。おおよそ0.2mLの血液を各時点で採取した。全血試料を頸静脈穿刺で採取した。全血試料を、抗凝固剤として5μLのEDTA-Kを含有するプラスチック微量遠心チューブまたは予め冷却された商業的なEDTA-Kチューブ中に移し、遠心分離まで湿った氷の上に置いた。回収された血液試料を、収集から30分以内に7,000rpmで10分間遠心分離した。抽出物をLC/MS/MSにより化合物濃度に関して分析した。データを、Phoenix WinNonlin 6.3によりIVノンコンパートメントモデル201(IVボーラス投入)およびPOノンコンパートメントモデル200(血管外投入)法を用いて分析した。
【0102】
【表9】
【0103】
【表10】
【0104】
実施例18
ホスフェート多形形態Aを用いたイヌ薬物動態実験
[0119] ホスフェート多形形態Aの薬物動態(PK)を評価するため、懸濁液または溶液を、経口強制栄養(0.5%メチルセルロース)またはIV(60%PEG400/40%生理食塩水)のどちらかにより、正常な健康なオスのビーグル犬に投与し、曝露の最初の48時間に集中して連続採血を行なった。イヌにビヒクルまたは試験化合物を1mg/kg(IV)または2mg/kg(PO)で投与した。おおよそ0.5mLの血液を各時点で採取した。全血試料を末梢静脈から採取した。血液を、カリウム(K)EDTA2HOを含有する商業的に入手可能なチューブ(Jiangsu Kangjian
medical supplies co.,LTD)中に採取し、血漿に関して処理されるまで湿った氷の上に置いた。試料を、収集から1時間以内に遠心分離した(2~8℃において3,000×gで10分間)。抽出物をLC/MS/MSにより化合物濃度に関して分析した。データを、Phoenix WinNonlin 6.3によりIVノンコンパートメントモデル201(IVボーラス投与)およびPOノンコンパートメントモデル200(血管外投与)法を用いて分析した。
【0105】
【表11】
【0106】
【表12】
【0107】
[0120] ホスフェート多形形態Aの生物学的利用能は、イヌにおける以前に報告されたTPA023Bの生物学的利用能よりも3倍を超えて高い。これは、イヌを処置することが意図される療法薬には非常に偶発的であり(adventitious)、GLP毒性学試験の完了のために用意される必要がある有効医薬成分の量を著しく低減する。
【0108】
実施例19
TPA023B塩または共結晶の多形形態の調製
[0121] TPA023Bおよび薬学的に許容可能な酸ならびに/または前に調製されたTPA023B塩もしくは共結晶を組み合わせ、1種類以上の溶媒中で、加熱および/もしくは冷却工程を伴って、もしくは伴わずにある期間の間撹拌する;ならびに/または加熱を伴って、もしくは伴わずに1種類以上の溶媒中で溶解させ、次いで溶媒(単数または複数)の一部もしくは全部を除去する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒もしくは貧溶媒の組み合わせもしくは溶媒および貧溶媒の混合物を添加する;当業者に既知のあらゆる他の方法;ならびに上記のプロセスのいずれかもしくは全部の組み合わせ。
【0109】
実施例20
TPA023B遊離塩基の多形形態の調製
[0122] TPA023Bを、1種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずにスラリー化する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずに溶解させ、次いで溶媒(単数または複数)の一部もしくは全部を蒸発もしくは蒸留のような方法によって除去する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒、貧溶媒の組み合わせもしくは溶媒および貧溶媒の混合物を添加する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずに溶解させ、次いで溶液を放冷するかも
しくは積極的に冷却する;ならびに/または溶媒の非存在下で加熱する;ならびに/または大気圧もしくは減圧下でそれが昇華するまで加熱し、冷却された表面上で収集する;ならびに/または融解させ、それを放冷する;ならびに/または水蒸気もしくは溶媒の蒸気に加熱を伴って、もしくは伴わずに曝露させる;ならびに/または当業者に既知のあらゆる他の方法;ならびに上記のプロセスのいずれかもしくは全部の組み合わせの使用による。
【0110】
実施例21
HPLCプロトコル
表13は、HPLCにおいて使用されるパラメータおよび条件の例示的なセットを提供する。
【0111】
【表13】
【0112】
実施例22
純度試験
[0123] 適切に2mgの化合物をガラスバイアル中に正確に秤量し、次いで希釈剤(ACN/水、50/50)を添加し、2分間超音波処理して0.2mg/mLの標的濃度に希釈した。溶液を室温まで平衡化し、次いで化合物の純度をHPLCによって決定した。
【0113】
実施例23
pKa測定
10mgのTPA023BをpKa測定のために使用した。
【0114】
溶液調製:
[0124] ISA水(イオン強度調整水、0.15M KCl):500mLメスフラスコ中に5.591gのKClを正確に秤量し、試料を水で溶解させ、体積を増やして十分に混合する。
【0115】
60%(v/v)DMSOの共溶媒:2.795gの塩化カリウムを100mLの蒸留水または脱イオン水中で溶解させ、分析グレードのDMSOを補って250mLにする(イオン強度を調整されたDMSO溶液)。
【0116】
[0125] 80%(v/v)MeOHの共溶媒:2.795gの塩化カリウムを50mLの蒸留水または脱イオン水中で溶解させ、分析グレードのMeOHを補って250mLにする(イオン強度を調整されたMeOH溶液)。
【0117】
(共溶媒を用いる、または用いない)pHメトリック法によるpKa決定:
[0126] 約1mgの試料を試料バイアル中に量り入れ、約1.5mLのISA水または1.5mLの共溶媒(80% MeOHまたは60% DMSO)をバイアル中に自動的に添加した。試料溶液は、機器によって自動的に0.5M HClでpH 2.0に予め酸性化され、次いでpKa値を得るために塩基でpH2からpH12まで3回滴定され、次いで水性pKa値を得るために外挿された。この方法を用いて、TPA023BのpKaは、2.19であることが決定された。
【0118】
実施例24
有機溶媒中のTPA023Bのおおよその溶解度の研究
[0127] 約25mgの化合物(TPA023B)を、0.5mLの表14中の各有機溶媒を含有する2.0mLバイアルに添加し、次いで密封した。混合物を、800rpm、RT(25℃)で4時間撹拌混合した。その後、化合物が溶媒中で完全に溶解しなかった場合、混合物を800rpm、50℃で一夜撹拌混合した。最終混合物が透明な溶液であった場合、溶液を真空乾燥オーブンにより35℃で蒸発させ、結果として得られた固体をXRPDによりチェックした。最終混合物がスラリーであった場合、スラリーを14000rpmで5分間遠心分離し、次いで残留物を真空乾燥オーブンにより35℃で乾燥させ、XRPDによりチェックした。
【0119】
[0128] TPA023B原材料の形態を“遊離塩基形態A”、その対応するXRPDパターンを“パターンA”と名付けた。TPA023Bの溶解度試験試料の特性付けを表15に提供する。溶媒中のTPA023Bスラリーの対応するXRPDプロファイルを重ね合わせたものを図27および図28に提供する。
【0120】
【表14】
【0121】
【表15】
【0122】
実施例25
TPA023Bホスフェートのおおよその溶解度の研究
[0129] おおよそ2mgのTPA023Bホスフェート形態Aを、各1.5mLバイアル中に量り入れ、次いで溶媒を、粒子が視覚的に観察されることができなくなるまで撹拌下で段階的に添加した。溶媒の総量を記録してこれらの溶媒中でのおおよその溶解度を計算した。溶解度の結果を表16に示す。TPA023Bホスフェートは、DMFおよびDMSO中で比較的高い溶解度を示した。
【0123】
【表16】
【0124】
実施例26
スラリー法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニング
[0130] TPA023Bホスフェート(約20mg)を、それぞれ適切な様々な溶媒中に添加した。懸濁液を500rpmで3日間室温で撹拌した。化合物(TPA023Bホスフェート)の残留物を遠心分離(14000rpmで5分)により分離し、さらに真空オーブン中で30℃において一夜乾燥させた。乾燥した固体をXRPDにより分析した。XRPDが変化した場合、乾燥した固体をPLM、DSCおよびTGAによって分析した。表17は、選択された溶媒を使用するスラリースクリーニング法の結果を説明する。例えば、TPA023Bホスフェートの形態が“形態A”と名付けられた場合、その対応するXRPDパターンは、“パターンA”と指定される。
【0125】
【表17】
【0126】
実施例27
加熱-冷却法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニング
[0131] TPA023Bホスフェート(約20mg)を秤量し、200μLのそれぞれの選択された溶媒を含有するバイアル中に移した。懸濁液を60℃において700rpmで4時間撹拌し、懸濁液を室温まで放冷した。このサイクルを2回繰り返した。あらゆる得られた固体を遠心分離により収集し、30℃の真空オーブン中で乾燥させた。試料をXRPDによって分析した。XRPDパターンが異なる場合、試料をPLM、DSCおよびTGAによって分析した。表18および図30において示されているように、TPA023BホスフェートパターンAに加えて、遊離塩基パターンCおよびホスフェートパターンDが観察された。
【0127】
[0132] TPA023Bホスフェート多形パターンDのDSC/TGAサーモグラムが、図31において図説されている。図31において示されているように、DSCトレースは、199℃(95.92J/g)の開始温度を有する単一の吸熱ピークを示し、TGAの結果は、元の形態が30℃から150℃まで1.489%の3段階の重量減少を示すことを示しており、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【0128】
【表18】
【0129】
実施例28
貧溶媒法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニング
[0133] TPA023Bホスフェート(約150mg)をDMSOまたはDMFのどちらか1.5mL中で溶解させてストック溶液(100mg/mL)を調製した。貧溶媒を、沈殿が生じるかまたは添加された貧溶媒の量が溶媒の量の5倍に達するまで添加した。沈殿を遠心分離により収集し、30℃の真空オーブン中で一夜乾燥させた。得られた試料をXRPDにより分析した。XRPDパターンが変化した場合、乾燥した固体をPLM、DSCおよびTGAによって分析した。表19および図32において示されているように、TPA023B遊離塩基形態CおよびTPA023BホスフェートパターンE(ホスフェート形態Aを含む混合物)が観察された。
【0130】
【表19】
【0131】
実施例29
加熱-冷却法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニングのスケールアップ
[0134] TPA023Bホスフェート(約100mg)を、溶媒メタノールおよびイソプロパノールをそれぞれ使用して、実施例27における実験のスケールアップ反復において使用した。メタノールを使用して得られた固体は、実施例27において示されたパターンと同じパターンの遊離塩基形態CのXRPDパターンを示した。イソプロパノール(IPA)を使用して得られた固体も、スケールアップにおいて遊離塩基形態CのXRPDパターンを示した。得られた固体のXRPDパターンを図33において図説する。スケールアップ実験の収率を表20に示す。
【0132】
[0135] 図34において示されているように、加熱-冷却法によりIPA中で生成された生成物のDSC/TGAサーモグラムは、DSCにより188℃(112.9J/g)の開始温度を有する1つの吸熱ピークを示した。そのTGAトレースは、30℃から120℃まで0.32%の3段階の重量減少を示し、それは、残留溶媒の除去に帰せられ得る。
【0133】
【表20】
図1
図2A
図2B
図2C
図3
図4
図5
図6
図7
図8
図9
図10A
図10B
図11
図12
図13
図14
図15
図16
図17A
図17B
図18
図19
図20
図21
図22
図23
図24
図25
図26
図27
図28
図29
図30
図31
図32
図33
図34
【手続補正書】
【提出日】2024-03-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸塩。
【請求項2】
生物学的利用能が遊離塩基の3倍以上である、請求項1に記載のリン酸塩。
【請求項3】
生物学的利用能がイヌで測定される、請求項1に記載のリン酸塩。
【請求項4】
式(I):

式(I)
の構造を有する、請求項1に記載のリン酸塩。
【請求項5】
リン酸塩がモノホスフェートである、請求項1に記載のリン酸塩。
【請求項6】
請求項1~5のいずれか1項に記載のリン酸塩を含む、療法的または予防的組成物。
【請求項7】
必要とする対象において病気または障害の処置において使用するための、請求項1~5のいずれか1項に記載のリン酸塩または前記リン酸塩を含む組成物。
【請求項8】
必要とする対象において病気または障害の処置において使用する方法に使用するための組成物であって、前記方法が、療法的に有効量の請求項1~5のいずれか1項に記載のリン酸塩または前記リン酸塩を含む組成物を対象に投与することを含む、組成物。
【請求項9】
リン酸塩の生物学的利用能が遊離塩基の3倍以上である、請求項8に記載の組成物。
【請求項10】
生物学的利用能がイヌで測定される、請求項9に記載の組成物。
【請求項11】
組成物がヒトである対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物が経口投与で投与される、請求項8に記載の組成物。
【請求項13】
前記組成物が錠剤である、請求項8に記載の組成物。