特開 2024-63138 イソインドール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024063138

(43)【公開日】2024-05-10

(54)【発明の名称】イソインドール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/48 20060101AFI20240501BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20240501BHJP

【ＦＩ】

C07D209/48 CSP

A61K9/20

A61K9/08

A61K9/16

A61K9/70 401

A61K9/06

A61K9/48

A61K9/12

A61K9/02

A61P17/00

A61P17/06

A61P17/04

A61P37/08

A61P11/06

A61P11/00

A61P11/02

A61P33/00

A61K31/4035

【審査請求】有

【請求項の数】18

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024030224

(22)【出願日】2024-02-29

(62)【分割の表示】P 2021506028の分割

【原出願日】2019-04-16

(31)【優先権主張番号】201810341153.0

(32)【優先日】2018-04-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(71)【出願人】

【識別番号】520407596

【氏名又は名称】天津合美医▲薬▼科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＴＩＡＮＪＩＮ ＨＥＭＡＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】張和▲勝▼

(57)【要約】      （修正有）

【課題】抗炎症効果を有するイソインドール誘導体並びにそれらの調製及び適用の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体。

Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ等からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；Ｒ_２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシからなる群から選択され；Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシからなる群から選択される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体であって：

【化1】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体。

【請求項2】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、

【化2】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項3】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、

【化3】

式中、
Ｒ_１は、水素、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＯＣＨ_３、－ＮＨＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ、－ＮＨＣＯＣＨ_２Ｆ、および－ＮＣＨ_３ＣＯＣＨ_３、からなる群から選択され；
Ｒ_２は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、からなる群から選択され；
Ｒ_３は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびベンジルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびベンジルオキシ、からなる群から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項4】

請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の立体異性体であって：
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル
）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－クロロアセトアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ジメチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ヒドロキシアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－メチル－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４，７－ジクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（メチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－プロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニ
ル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロピオネート；および
メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート、
からなる群から選択される、
請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の立体異性体。

【請求項5】

請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体、を含む医薬組成物。

【請求項6】

非経口、経皮、粘膜、鼻、頬、舌下または経口経路を介して投与される錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

皮膚病、乾癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の調製において、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、または請求項５または請求項６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項8】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の立体異性体の調製工程であって：

【化4】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４アルキルを用いて置換されたアミノ、ハロゲンを用いて置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_４アルキル、ヒドロキシを用いて置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_４アルキル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択され、
ここで、工程は：
（１）式（Ａ－Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ａ－ＩＩ）の化合物を得ること、

【化5】

ここで、式（Ａ－Ｉ）および式（Ａ－ＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、
（２）式（Ａ－ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を得ること、

【化6】

ここで、式（Ａ－ＩＩ）および式（Ａ－ＩＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ａ－ＩＶ）の化合物を式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること、

【化7】

ここで、式（Ａ－ＩＩＩ）および式（Ａ－ＩＶ）においてＲ^１’、Ｒ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキル、からなる群から選択される、
調製工程。

【請求項9】

式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって：

【化8】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意
に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である、
式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ_２は、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択され；好ましくは、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択され；より好ましくは、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択される、
請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項11】

請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシ、からなる群から選択され；より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、からなる群から選択される、
請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９または請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項12】

請求項９～請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシ、からなる群から選択され；より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、からなる群か
ら選択される、
請求項９～請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項13】

請求項９～請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルカルボニルアミノからなる群から選択され；好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノからなる群から選択され；より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される、一つ以上の同一または異なる置換基を表す、
請求項９～請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項９～請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_２は、任意に置換されたメトキシカルボニル、任意に置換されたエトキシカルボニル、任意に置換されたプロポキシカルボニル、任意に置換されたブトキシカルボニル、任意に置換されたイソプロポキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；および好ましくは、Ｒ_５は、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルからなる群から選択され、Ｒ_６は、水素、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルからなる群から選択され、およびｎは１または２である、請求項９～請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項15】

請求項９～請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項９～請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項16】

請求項９～請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペン
チルオキシ、からなる群から選択される、請求項９～請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項17】

請求項９～請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメチル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアセトアミド、任意に置換されたアセトキシ、および任意に置換されたｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上の同一または異なる置換基を表す、請求項９～請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項18】

請求項９～請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルを用いて置換されたアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを用いて置換されたアミノを用いて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、およびＮ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを用いて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上置換基を表す、請求項９～請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項19】

請求項９～請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され、および好ましくは、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素であり、およびｎは１である、請求項９～請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項20】

請求項９～請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択される、請求項９～請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項１９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項21】

請求項９～請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択される、請求項９～請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項22】

請求項９～請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に
許容される塩であって、式中、Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、２－クロロアセトアミド、２－ヒドロキシアセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、２－（ジメチルアミノ）アセトアミド、アセトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、およびＮ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上の同一または異なる置換基を表す、請求項９～請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項23】

請求項９～請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_３は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項９～請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項24】

請求項９～請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_４は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項９～請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項25】

請求項９～請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニルからなる群から選択され；および好ましくは、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素であり、およびｎは１である、請求項９～請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項26】

請求項９～請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ_１は、アセトアミドであり；
Ｒ_２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ_４は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ_５は、水素であり；
Ｒ_６は、水素であり；および
ｎは、１である、
請求項９～請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項９～請求項２５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項27】

メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－
（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－クロロアセトアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ジメチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ヒドロキシアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－メチル－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４，７－ジクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－
（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（メチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－プロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－ジフルオロメトキシ）－３－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシフェニル））プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－
（４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル））プロピオネート；
エチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
エチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）プロピオネート；
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、または化合物の薬学的に許容可能な塩。

【請求項28】

請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項29】

非経口、経皮、粘膜、経鼻、頬、舌下または経口経路を介して投与される錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、ゲル、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法であって、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、または請求項２８または請求項２９に記載の医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な対象に投与することを含む、方法。

【請求項31】

前記対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記疾患は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症、からなる群から選択される、請求項３０または請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項34】

免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を、治療有効量含む医薬組成物。

【請求項35】

請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項９～請求項２７のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程であって：
（１）式（Ｂ－Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得ること、

【化9】

ここで、式（Ｂ－Ｉ）および式（Ｂ－ＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、
（２）式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得ること、

【化10】

ここで、式（Ｂ－ＩＩ）および式（Ｂ－ＩＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ること、

【化11】

ここで、式（Ｂ－ＩＩＩ）および式（Ｂ－ＩＶ）においてＲ^１’、Ｒ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；
式中、Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、式中、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は、水素であり、
およびｎは１である、調製工程。

【請求項36】

請求項３５に記載の工程であって、式（Ｂ－Ｉ）の化合物、マロン酸および酢酸アンモニウムは、溶媒中で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物中で、およびより好ましくは５０℃～１３０℃で反応し、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得る、工程。

【請求項37】

請求項３５または請求項３６に記載の工程であって、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物は、有機溶媒中で、好ましくはアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、またはそれらの混合物中で、アルコールを用いてエステル化され、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得て；および、好ましくは、反応は、－２０℃～３０℃で行われ、前記アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。

【請求項38】

エステル化剤は、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、ＨＣｌガス、塩化アセチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５～請求項３７のいずれか一項に記載の工程。

【請求項39】

請求項３５～請求項３８のいずれか一項に記載の工程であって、触媒を、式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物と式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物との反応中に添加し、前記触媒は、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され；より好ましくは、前記反応は、５０℃～１８０℃で行われ、および、より好ましくは、前記反応は有機溶媒中で行われ、および前記有機溶媒は、好ましくは、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［関連出願への参照］
本開示は、２０１８年４月１７日より前に中華人民共和国の国家知識産権局に提出され、「抗炎症効果を有するイソインドール誘導体、並びにそれらの調製および適用」と題された特許出願第２０１８１０３４１１５３．０号のすべての利益を主張し、それらは参照により当該全体が本明細書に組み込まれる。
［分野］
本開示は、有機化学および医薬品化学の分野に一般的に関する。
［背景］
免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、２つの軽鎖および２つの重鎖からなる分泌性免疫グロブリンである。免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、鼻咽頭、扁桃腺、気管支、胃粘膜などの固有層において形質細胞によって生産される。免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、Ｉ型アレルギーを引き起こす主な抗体である。この種の抗体の量は、ヒト血清中で最も低いけれども、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）は、アレルギー性疾患において重要な役割を果たし、様々な組織および臓器で炎症性免疫反応を引き起こすことができる。ＩｇＥ関連疾患の臨床症状は、軽度の症状から生命を脅かす事象まで、患者の心身の健康に大きな影響を及ぼし、そのことは生活の質の低下につながるため、ますます注目されている。

【0002】

湿疹は、慢性、再発性、および炎症性皮膚疾患であり、乳児や子供に頻繁に発生し、成人にも発生する可能性がある。研究によると、西側諸国における湿疹の有病率は、１０％以上であり、米国では１０．７％に達している。近年の疫学的研究は、中国の一般人口におけるこの病気の有病率が、西側諸国の有病率に近づいていることを示している。有病率は、最近２０年の間に、先進工業国で今もなお上昇している。中国は、工業化過程を前進し続けていると同時に、人々の生活水準は大幅に向上している。中国における感染性皮膚病の有病率は、徐々に減少している、一方、アレルギー性皮膚病の有病率は徐々に増加している。病因は、複雑であり、主に遺伝的背景、環境刺激、表皮バリア欠損、免疫障害、および他の要因に関連している。表皮バリアの破壊は炎症反応を刺激する。Ｂ細胞は、急性期にＩｇＥを生産し、肥満細胞および好塩基球の脱顆粒を引き起こす。急性期には、表皮が厚くなり、神経線維が増殖し、およびケモカインの発現が増加する。アレルギー性皮膚病は、重度の掻痒、および軽度から重度の状況の反復発作を頻繁に伴う。病気の経過は長引き、治癒することは困難である。アレルギー性皮膚病は、臨床的に慢性、再発性、および炎症性皮膚症であり、数か月、数年、数十年さえも続く可能性がある。最も明白な症状は、重度の掻痒症であり、掻痒症は、患者の勉強、仕事、および生活に重大な影響を及ぼすことができる。掻痒症は、重症の場合において睡眠の質に影響を及ぼすこともできる。この種のアレルギー性皮膚病が患者と患者の家族の生活の質に与える影響および社会における経済的負担の増大は、病気の病原性因子および病因に関する研究を緊急に必要とし、社会レベルで適切な対応を確立し、臨床症状を緩和し、または排除し、誘発因子および／または悪化因子を排除し、再発を低減および予防し、患者の生活の質を改善し、および症状の解決または改善し、そうすることで患者は通常の生活を楽しむことができる。

【0003】

アトピー性皮膚炎の患者の８０％を超える患者は、血清中の総ＩｇＥが正常な人よりも有意に高い（Ｚｈａｎｇ Ｊｉｎｔａｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，２８（１０），１６８８－１６９０）。血清中の総ＩｇＥ濃度は、アトピー性皮膚炎患者の疾患の重症度と正の相関があり、血清中のＩｇＥ濃度は、アトピー性皮膚炎の活性の指標であることを示す。アトピー性皮膚炎の病因において、ＩｇＥは、非常に重要な役割を果たす。外部抗原がＩｇＥに結合した後、次の２つの方法によって血中の好酸球増多症の増加を促進する：（１）抗原は、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体に結
合し、肥満細胞を刺激し、好酸球ケモカインを放出する。（２）抗原は、表皮のランゲルハンス細胞によって貪食され、Ｔ細胞に提示される。Ｔ細胞は活性化され、好酸球ケモカインを含む様々なサイトカインを生産する。多数の好酸球の脱顆粒によって放出されるアルカリ性タンパク質は、組織の損傷を引き起こす。

【0004】

気管支喘息としても知られる喘息は、気管のけいれんを主な病理学的特徴とする慢性気管疾患である。喘息は、複数の細胞および細胞成分が関与する慢性気道炎症である。気道の炎症は、ほとんど全ての型の喘息における共通の特徴であり、臨床症状でもあり、気道の高い反応性の基礎でもある。ＩｇＥは、喘息の炎症性反応において非常に重要な役割を果たす（Ｚｈａｏ Ｘｉｎｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｕｌｍｏｎｏｌｏｇｙ，２０１８，２３（７），ページ１３２５－１３２８）。アレルゲンが初めて体内に入ると、一連の炎症性カスケードが、樹状細胞の提示によって引き起こされる。Ｂ細胞は、大量のＩｇＥを生産し、ＩｇＥは、肥満細胞および好塩基球の表面におけるＩｇＥの高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）に結合し、ＦｃεＲＩ－ＩｇＥ複合体を形成する。アレルゲンが再び体に入ると、アレルゲンは、当該複合体にすばやく結合し、そのことは、大量のヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン等の炎症性メディエータの放出につながり、粘液分泌、気道平滑筋収縮、および血管透過性の増加を引き起こす。炎症性細胞は、上記の炎症性メディエータの作用下でＩｇＥの生産を拡大するためにカスケードすることができ、遅延型アレルギーを引き起こすことができ、喘息の進行を速めることができる。他の研究は、特定のＩｇＥ分子が樹状細胞にも結合することができ、樹状細胞の抗原提示を高め、肥満細胞および好塩基球の表面におけるＦｃεＲＩ受容体の発現を上方調節することを指摘する。いくつかの研究は、ＩｇＥは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を増加させることにより気道リモデリングにつながることができ、喘息のウイルス－誘発性の急性発作に関与することもできることを示す。

【0005】

喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）は、喘息およびＣＯＰＤの両方を含む閉塞性気道疾患である（Ｈｅ Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７，３７（１６），１２０７－１２１０ページ）。通常、次の３つの一般的な病態生理学的変化があり、すなわち：気道炎症、気道閉塞（ＡＯ）、および気道過敏性（ＡＨＲ）である。スペインの専門家の意見は、ＣＯＰＤ患者が強い陽性の気管支拡張試験、痰中の好酸球、総ＩｇＥ含有量の増加、４０歳未満の喘息、および個々のアレルギー歴を有する場合、ＡＣＯＳの診断を行うことができると結論を出す。

【0006】

一般的に「風疹ブロック（ｒｕｂｅｌｌａ ｂｌｏｃｋ）」として知られる蕁麻疹（Ｘｕ Ｙａｗｅｉ ｅｔ ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｅｃｏｎｄ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｖｏｌ．１４，Ｓｕｐｐｌ．１９９４，１１８－１２０）は、皮膚および粘膜小血管の拡張、並びに増加した透過性によって発生される限定された浮腫反応である。臨床症状は、掻痒を伴う様々なサイズの膨疹である。退行は、一般的に２～２４時間以内に起こるが、新しい発疹は、一般的に繰り返し発生する。慢性蕁麻疹は、掻痒を伴う上記の膨疹がほぼ毎日発生し、６週間以上続くことを指す。蕁麻疹の病因は、非常に複雑であるけれども、肥満細胞の活性化に全て関連している。肥満細胞は、免疫的方法または非免疫的方法によって活性化される。前者に関しては、皮膚浮腫膨疹は、ＩｇＥ－依存性免疫応答で、または補体系－媒介免疫応答のどちらかで発生する。

【0007】

鼻アレルギーとも呼ばれるアレルギー性鼻炎は、鼻粘膜の非感染性炎症性疾患であり、アトピー性の個人がアレルゲンと接触した後のＩｇＥ－媒介体（主にヒスタミン）の放出に関連し、様々な免疫－活性細胞およびサイトカインが関与する。アレルギー性鼻炎は、多年生で、季節性であり、あらゆる年齢で発生し、最も一般的には青年期に見られる。患
者の症状は、くしゃみ、涙、鼻をすっきりすること（ｃｌｅａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｓｅ）、鼻の掻痒、および嗅覚の減退などである。ＩｇＥ－媒介Ｉ型アレルギーは、アレルギー反応の発生の基礎である。Ｌｉ Ｚｈａｏｈｕｉらは（Ｌｉ Ｚｈａｏｈｕｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＰＬＡ，２０１８，３６（１０），１３－１５）、アレルギー性鼻炎を有する患者は、正常な人々よりも有意に高いＩｇＥレベルを有したことを明らかにした。ＩｇＥは、アレルギー性鼻炎の病因において重要な役割を果たす。すなわち、ＩｇＥは、アレルギー性鼻炎の免疫原性機構に関与する。ＩｇＥは、アレルギー性鼻炎の効果的なモニタリング指標として使用することができ、重要な臨床的意義を有する。

【0008】

ＩｇＥレベルの上昇に関連する一般的な疾患は：季節性アレルギー性鼻炎（Ｈｏｌｇａｔｅ Ｓ，Ｗｏｒｌｄ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１４，７，１７、およびＷａｎｇ Ｈａｎｍｅｉ，Ｓｕｎ Ｒｅｎｓｈａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７（８），８７２－８７４）、薬物－誘発性間質性肺疾患（Ｙｉｎ Ｗｅｎｊｉｅなど，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ Ｗｅｅｋ，２０１０）、気管支肺アスペルギルス症（Ｈｏｌｇａｔｅ Ｓ，Ｔ，Ｗｏｒｌｄ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１４，７，１７）、ハンセン病（Ｈｅ Ｈａｏｍｉｎｇなど、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｐｒｏｓｙ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９８９（４），２１０－２１１）、類天疱瘡（Ｙｉｎ Ｙｕｅ，Ｌｉ Ｌｉ，Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，４１（３）、２４２－２４５）、およびいくつかの寄生虫感染症など、も含む。

【0009】

ＩｇＥ分子の作用機序の徹底的な理解は、ＩｇＥ炎症性過程を治療標的とする薬物の開発を促進している。抗－ＩｇＥ治療は、遊離ＩｇＥのレベルを減少させることにより、肥満細胞、好塩基球、および樹状細胞で発現される高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）のレベルを減少させて、炎症性マーカーを減少させ、これによって治療効果を発揮する。オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）は、ＩｇＥを標的とする最初のヒト化ＩｇＥ単クローン抗体である。オマリズマブは、重症で持続性のアレルギー性喘息を有する６歳又は１２歳以上の子供、青年、および成人などの患者の治療に使用されることができ、喘息の急性発作の数を減らし、吸入ホルモンの使用を減らし、喘息関連の生活の質を改善し、並びに患者の入院の頻度および緊急治療の頻度を減らす。オマリズマブは、良好な安全性も有する。最も一般的な副作用は、一過性の注射部位反応である。しかしながら、タンパク質－抗体薬として、オマリズマブは生産することが難しく、製造工程が複雑であるだけでなく、保管および輸送の面でも非常に困難である。さらに重要なことに、オマリズマブは、治療用タンパク質として潜在的な免疫原性を持たなければならない。小分子ＩｇＥ阻害剤は、アレルギー性疾患の医薬品開発方向である。小分子化合物は、良好な薬理学的特性、より良い安全性、低価格、および良好な患者コンプライアンスを有する。
［概要］
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体に関し：

【0010】

【化1】

【0011】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される。

【0012】

他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し：

【0013】

【化2】

【0014】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される。

【0015】

更に他の態様において、本開示は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の調製において、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の立体異性体の使用、または式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の使用に関し；

【0016】

【化3】

【0017】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される。

【0018】

更に他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の立体異性体の調製工程に関し：

【0019】

【化4】

【0020】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ
、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される。

【0021】

ここで、工程は：
（１）式（Ａ－Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ａ－ＩＩ）の化合物を得ること、

【0022】

【化5】

【0023】

ここで、式（Ａ－Ｉ）および式（Ａ－ＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、
（２）式（Ａ－ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を得ること、

【0024】

【化6】

【0025】

ここで、式（Ａ－ＩＩ）および式（Ａ－ＩＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ａ－ＩＶ）の化合物を式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること、

【0026】

【化7】

【0027】

ここで、式（Ａ－ＩＩＩ）および式（Ａ－ＩＶ）においてＲ^１’、Ｒ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキル、からなる群から選択される。

【0028】

他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0029】

【化8】

【0030】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0031】

更に他の態様において、本開示は：
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－クロロアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ジメチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ヒドロキシアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－メチル－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４，７－ジクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（メチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－プロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－ジフルオロメトキシ）－３－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシフェニル））プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル））プロピオネート；
エチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
エチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロピオネート；および
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）プロピオネート；
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0032】

更に他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、を含む医薬組成物に関し：

【0033】

【化9】

【0034】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、お
よび任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0035】

他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与すること、または式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それらを必要な対象に投与すること、を含み：

【0036】

【化10】

【0037】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0038】

更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましく
は免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0039】

【化11】

【0040】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0041】

更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬組成物に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含み：

【0042】

【化12】

【0043】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0044】

他の態様において、本開示は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0045】

【化13】

【0046】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0047】

更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0048】

【化14】

【0049】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルから
なる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0050】

更に他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程に関し：
（１）式（Ｂ－Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得ること、

【0051】

【化15】

【0052】

ここで、式（Ｂ－Ｉ）および式（Ｂ－ＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、
（２）式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得ること、

【0053】

【化16】

【0054】

ここで、式（Ｂ－ＩＩ）および式（Ｂ－ＩＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ること、

【0055】

【化17】

【0056】

ここで、式（Ｂ－ＩＩＩ）および式（Ｂ－ＩＶ）においてＲ^１’、Ｒ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；
式中、Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、式中、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は、水素であり、およびｎは１である。

【図面の簡単な説明】

【0057】

【図1】図１は、本開示の生物学的実施例１におけるモデル動物への誘導および投与の方法を示す。

【図2】図２は、本開示の生物学的実施例２におけるモデル動物への誘導および投与の方法を示す。

【図3】図３は、本開示の生物学的実施例３におけるモデル動物への誘導および投与の方法を示す。

【図4】図４は、本開示の生物学的実施例７の各実験群において雄動物の体重変化の傾向を示す。

【図5】図５は、本開示の生物学的実施例７の各実験群において雌動物の体重変化の傾向を示す。

【図6】図６は、本開示の生物学的実施例８の各実験群において雄動物の体重変化の傾向を示す。

【図7】図７は、本開示の生物学的実施例８の各実験群において雌動物の体重変化の傾向を示す。

【図8】図８は、本開示の生物学的実施例９の各実験群において雄動物の体重変化の傾向を示す。

【図9】図９は、本開示の生物学的実施例９の各実験群において雌動物の体重変化の傾向を示す。

【発明を実施するための形態】

【0058】

［詳細な説明］
以下の説明において、特定の具体的な詳細は、様々な開示された実施形態の完全な理解を提供するために示される。しかしながら、関連技術の当業者は、実施形態が、１つ以上のこれらの具体的な詳細ではなく実行され、または他の方法、構成材料などを用いて実行されることができることを認識するだろう。

【0059】

文脈上別段の必要がない限り、明細書および特許請求の範囲全体に従う。用語「含む（
ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含む」の変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが、限定されない」という広く包括的な意味で解釈されるべきである。

【0060】

本明細書全体を通して「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「他の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」への参照は、実施形態に関連して説明される特定の参照特徴構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所において「一実施形態において」、「実施形態において」、「他の実施形態において」、または「いくつかの実施形態において」という句の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特徴構造または特性を、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

【0061】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明記しない限り、複数の指示対象を含むことを留意すべきである。したがって、例えば、「式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩」を含む医薬組成物は、１つの式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、または２つ以上の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、を含む。
［定義］
したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に特定されない限り、以下の用語は、示された意味を有する：
本願において名前が付けられた特定の化学基は、炭素原子の総数を示す簡単表記が付けられ、示された化学基において明らかにされるべきる。例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、以下に定義されるように、合計１個から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルは、以下に定義されるように、合計３個から１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。簡単表記において炭素原子の総数は、記述される基の置換基に存在することができる炭素は含まない。

【0062】

本願に使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

【0063】

本願に使用される用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を示す。

【0064】

本願に使用される用語「アミノ」は、－ＮＨ_２基を示す。

【0065】

本願に使用される用語「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨ基を示す。

【0066】

本願に使用される用語「ヒドロカルビル」は、脂肪族ヒドロカルビル基を示す。ヒドロカルビル部分は、「飽和ヒドロカルビル」基であることができ、これはアルケン部分またはアルキン部分を含まないことを意味する。ヒドロカルビル部分は「不飽和ヒドロカルビル」部分であることもでき、これは、少なくとも１つのアルケン部分またはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分は、２～８個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合、例えば、エテニル、プロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ペント－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニル、などからなる基を示し、これらは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。「アルキン」部分は、２～８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる直鎖または分岐炭化水素鎖基を示し、これらは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。ヒドロカルビル基は、飽和であっても不飽和であっても、分岐または直鎖であってもよい。

【0067】

ヒドロカルビル基は、１～８個の炭素原子を有してもよい（本願に現れるときはいつでも、「１～８」などの数値範囲は、与えられた数範囲内の各整数を示し；例えば、「１～８」は、ヒドロカルビル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子など、最大８個の炭素原子を含むことを意味し、しかしながら、本定義は、数値範囲が指定されない用語「ヒドロカルビル」の出現も包含する）。

【0068】

ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよい、すなわち、置換または非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィナミド、Ｎ－スルフィナミド、Ｃ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本願に定義されるヒドロカルビル基であり）または一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護された誘導体、からなる群から個々におよび独立して選択される。一般的なヒドロカルビル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むが、限定されない。置換基が「任意に置換される」と記述される場合はいつでも、その置換基は、上記の置換基の１つを用いて置換されてもよい。

【0069】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビル」は、１個から４個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0070】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル」は、１個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0071】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_１～Ｃ_１２ヒドロカルビル」は、１個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ_１～Ｃ_１２ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0072】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロカルビル」は、２個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビル基を示す。Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0073】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_３～Ｃ_６ヒドロカルビル」は、３個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ_３～Ｃ_６ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0074】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_３～Ｃ_１２ヒドロカルビル」は、３個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ_３～Ｃ_１２ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、「Ｃ_６～Ｃ_１２ヒドロカルビル」は、６個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ_６～Ｃ_１２ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0075】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_７～Ｃ_１２ヒドロカルビル」は、７個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。Ｃ_７～Ｃ_１２ヒドロカルビル基
は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0076】

本願に使用される用語「ヒドロカルビルオキシ」は、式－Ｏ－ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルオキシの例示的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、アモキシ、およびｔ－アモキシを含むが、限定されない。

【0077】

本願に使用される用語「アリール」は、炭素環（完全炭素）または２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を用いて共有している環）を示し、完全に非局在化されたパイ電子系を有する。アリール基の例は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルを含むが、限定されない。アリール基は、例えば、５個から１２個の炭素原子を有してもよい。本開示のアリール基は、置換、または非置換であってもよい。置換される場合、水素原子は、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィナミド、Ｎ－スルフィナミド、Ｃ－カルボキシル、保護されたＣ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本願に定義されるヒドロカルビル基である）、および保護されたアミノ、からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換される。置換基が、「任意に置換される」と記述される場合はいつでも、置換基は、上記の置換基の１つを用いて置換されてもよい。

【0078】

本願使用される用語「アリールヒドロカルビルオキシ」は、式－Ｏ－ヒドロカルビルアリール基を示し、ここで、アリールおよびヒドロカルビルは、本願に定義される通りである。アリールヒドロカルブリオキシの例は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、およびフェニルプロピルオキシを含むが、限定されない。

【0079】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_６～Ｃ_１６アリールヒドロカルビルオキシ」は、６個から１６個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_６～Ｃ_１６アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0080】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_６～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ」は、６個から１８個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_６～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0081】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_７～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ」は、７個から１８個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_７～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0082】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_８～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ」は、８個から１８個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_８～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0083】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_８～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、８個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_８～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0084】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_１１～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、１１個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_１１～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0085】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_１２～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、１２個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_１２～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0086】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_６～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ」は、６個から２４個の炭素原子を含む上記で定義されたアリールヒドロカルビルオキシを示す。Ｃ_６～Ｃ_２４アリールヒドロカルビルオキシ基は、アリール基およびヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0087】

本願に使用される用語「ヘテロアリール」は、５員環から１８員環の芳香環基を示し、１個から１７個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個から１０個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよく、これらは、縮合環系または架橋環系を含んでもよい。さらに、ヘテロアリール基における窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、および窒素原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールの例示的な例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセパニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサペンテニル、ベンゾジオキサヘキセニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリル、キヌクリジニル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル、を含むが、限定されない。本開示のアリール基は、置換または非置換であってもよい。置換される場合、水素原子は、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィナミド、Ｎ－スルフィナミド、Ｃ－カルボキシル、保護されたＣ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’
およびＲ’’は、本願に定義されるヒドロカルビル基である）、および保護されたアミノ、からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換される。置換基が、「任意に置換される」と記述される場合はいつでも、置換基は、上記の置換基の１つを用いて置換されてもよい。

【0088】

本願に使用される用語「シクロヒドロカルビル」は、炭素原子および水素原子のみから構成され、３個から１５個の炭素原子、およびいくつかの実施形態において３個から１２個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合を介して分子の残りの部分に結合される、安定した非芳香族の単環式ヒドロカルビルまたはビシクロヒドロカルビルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロデシルなどが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、用語「シクロヒドロカルビル」は、上記に定義されるようなシクロヒドロカルビル基を含むことを意味し、シクロヒドロカルビルは、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィナミド、Ｎ－スルフィナミド、Ｃ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアナート、チオシアノ、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本開示に定義されるヒドロカルビル基である）または一置換アミノ基および二置換アミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護された誘導体、からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて、任意に置換されてもよい。

【0089】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロヒドロカルビル」は、３個から６個の炭素原子を含む上記で定義されたシクロヒドロカルビルを示す。Ｃ_３～Ｃ_６シクロヒドロカルビル基は、シクロヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0090】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビル」は、３個から１０個の炭素原子を含む上記で定義されたシクロヒドロカルビルを示す。Ｃ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビル基は、シクロヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0091】

いくつかの実施形態において、「Ｃ_３～Ｃ_１２シクロヒドロカルビル」は、３個から１２個の炭素原子を含む上記で定義されたシクロヒドロカルビルを示す。Ｃ_３～Ｃ_１２シクロヒドロカルビル基は、シクロヒドロカルビル基について上記に定義されるように、任意に置換されてもよい。

【0092】

本明細書に使用される用語「シクロヒドロカルビルオキシ」は、式－Ｏ－シクロヒドロカルビルを示し、ここで、シクロヒドロカルビル基は、本願に定義される。シクロヒドロカルビルオキシルの例示的な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロデシルオキシを含むが、限定されない。

【0093】

本願に使用される用語「ヒドロカルビルカルボニルアミノ」は、式－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルカルボニルアミノの例示的な例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、およびバレリルアミノを含むが、限定されない。

【0094】

本願に使用される用語「ヒドロカルビルカルボニルオキシ」は、式－ＯＣ（＝Ｏ）－ヒ
ドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルカルボニルオキシの例示的な例は、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、およびバレリルオキシを含むが、限定されない。

【0095】

本願に使用される用語「ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ」は、式－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノの例示的な例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノを含むが、限定されない。

【0096】

本願に使用される用語「ヒドロカルビルオキシカルボニル」は、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ヒドロカルビルを示し、ここで、ヒドロカルビル基は、本願に定義される。ヒドロカルビルオキシカルボニルの例示的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニルを含むが、限定されない。

【0097】

本願に使用される用語「本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩」は、本開示の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに式（Ｉ）および式（ＩＩ）に含まれる任意の特定の化合物、および式（Ｉ）および式（ＩＩ）に含まれる任意の特定の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、を示す。

【0098】

本願に使用される用語「哺乳動物」は、例えば、犬、猫、牛、羊、馬、およびヒトを含む動物を意味する。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトを含む。

【0099】

本願に使用される用語「患者（対象）」は、ヒトなどの動物、犬、猫、馬などのコンパニオン動物、および牛、豚、羊などの家畜を意味する。いくつかの実施形態において、患者は、雄および雌の両方を含む哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。

【0100】

本願に使用される用語「薬学的に許容可能」は、担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、それらの受容者に対して有害であってはならないことを意味する。

【0101】

本願に使用される用語「任意の」または「任意に」は、後に記述される状況の事象が発生し得る、または発生し得ないことを意味し、その上、明細書は、前記事象または状況が発生する場合の例、および発生しない場合の例を含む。

【0102】

本願に使用される用語「薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤」は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等浸透圧剤、溶媒、または乳化剤など、を含むが限定されず、これらは、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは動物における使用が許容可能であると承認されており、医薬組成物を調製することへの副作用がない。

【0103】

本願に使用される用語「担体」は、細胞または組織への化合物の導入を容易にするものとして定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、特定の有機化合物を生物の細胞や組織に導入することを容易にするため、一般的に担体として使用される。

【0104】

本願に使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」および「薬学的に許容可能な塩基付加塩」の両方を含む。

【0105】

本願に使用される用語「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩、生物学的に、またはその他の望ましくないものではない塩、並びに、例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および例えば、限定されないが、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンファン酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリリン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒプリン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような有機酸、を用いて形成される塩を示す。

【0106】

本願に使用される用語「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩、生物学的にまたはその他の望ましくないものではない塩を示す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、限定されない。いくつかの実施形態において、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、一級、二級および三級アミンの塩、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタノール、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など、を含むが限定されない。いくつかの実施形態において、有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。

【0107】

本願に使用される用語「溶媒または溶媒混合物」は、ありとあらゆる溶媒を示す。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、有機溶媒および水であり、これらは、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソ－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ペンタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、酢酸、アニソール、酢酸ブチル、クメン、ギ酸エチル、ギ酸、イソ－酢酸ブチル、イソ－酢酸プロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、１－ペ
ンタノール、酢酸プロピル、エチレングリコール、および１－メチル－２－ピロリドン、および２つ以上の当該溶媒のありとあらゆる混合物、を含むが限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、単一の溶媒および二成分の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒または溶媒混合物は、水、および有機溶媒の単一溶媒、並びに水および有機溶媒の二成分混合物である。

【0108】

本願に使用される用語「医薬組成物」は、本開示の化合物と、生物活性化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するための当技術分野で一般的に許容可能な媒体との製剤を示す。当該媒体は、そのために全ての薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む。

【0109】

本願に使用される用語「治療有効量」は、特定の疾患もしくは状態、または特定の疾患もしくは状態の徴候を改善、弱毒化または排除する化合物または化合物の組み合わせの量、または特定の疾患もしくは状態、または特定疾患もしくは状態の徴候の発症を予防または遅延させる化合物または化合物の組み合わせの量を示す。「治療有効量」を構成する本開示の化合物の量は、化合物、疾患状態および当該重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化するだろうが、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、当業者によって常に決定されることができる。

【0110】

本願に使用される用語「治療する」または「治療」は、対象の疾患または病気を有するヒトなどの哺乳動物における対象の疾患または病気の治療を包含し、および：
（ｉ）哺乳動物において疾患または状態が発生するのを防ぐこと、特に、当該哺乳動物がその状態になりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合；
（ｉｉ）疾患または状態を阻害する、すなわち当該発症を阻止すること；または
（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和する、すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと、
を含む。

【0111】

本願に使用される用語「疾患」および「状態」は、交換可能に使用されてもよく、または特定の病気または状態が既知の原因物質を有さない可能性がある（したがって、病因はまだ解明されていない）という点で異なっていてもよく、したがって、まだ病気として認識されないが、望ましくない状態または徴候としてのみ認識され、ここで、多かれ少なかれ特定の一連の徴候は、臨床医によって特定されている。

【0112】

本願に使用される用語「生理学的に許容可能」は、化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を示す。

【0113】

本開示の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の非対象中心を含んでもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体型を生じてもよい。絶対立体化学の観点において、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－アミノ酸と定義してもよい、。本開示は、全ての当該可能な異性体、並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な型を含むことを意味する。光学活性（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよく、キラルカラムを用いるＨＰＬＣなどの、従来の技術を使用して分離されてもよい。本願に記述される化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記されない限り、本願に記述される化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることを意図される。

【0114】

本願に使用される用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子からなるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を示す。本開示は、様々な立体異性
体およびそれらの混合物を熟慮する。
［特定の実施形態］
一つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の立体異性体に関し：

【0115】

【化18】

【0116】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される。

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４アルキルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８アルキル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択される。

【0118】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシからなる群から選択される。

【0119】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＯＣＨ_３、－ＮＨＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ、－ＮＨＣＯＣＨ_２Ｆ、および－ＮＣＨ_３ＣＯＣＨ_３からなる群から選択される。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から
選択される。

【0121】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシからなる群から選択される。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびベンジルオキシからなる群から選択される。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシからなる群から選択される。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびベンジルオキシからなる群から選択される。

【0125】

他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し：

【0126】

【化19】

【0127】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される。

【0128】

更に他の態様において、皮膚病、乾癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の調製において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の立体異性体の使用、または式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の立体異性体、およびそれらの薬学的に許
容可能な担体を含む医薬組成物の使用に関し：

【0129】

【化20】

【0130】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択される。

【0131】

更に他の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の立体異性体を調整する工程に関し：

【0132】

【化21】

【0133】

式中、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルカルボニルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルＣ_１～Ｃ_８ヒドロカルビル、からなる群から選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ_２は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２シクロアリールオキシ、からなる群から選択され；および
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびＣ_５～Ｃ_１２アリールオキシ、からなる群から選択され；
ここで、工程は：
（１）式（Ａ－Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ａ－ＩＩ）の化合物を得ること、

【0134】

【化22】

【0135】

ここで、式（Ａ－Ｉ）および式（Ａ－ＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、
（２）式（Ａ－ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を得ること、

【0136】

【化23】

【0137】

ここで、式（Ａ－ＩＩ）および式（Ａ－ＩＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ａ－ＩＶ）の化合物を式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること、

【0138】

【化24】

【0139】

ここで、式（Ａ－ＩＩＩ）および式（Ａ－ＩＶ）においてＲ^１’、Ｒ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（Ｉ）におけるＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキル、からなる群から選択される、
を含む。

【0140】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ａ－ＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。

【0141】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ａ－ＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水を含むが、限定されない。

【0142】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと約５０℃～約１３０℃で反応させて、式（Ａ－ＩＩ）の化合物を得る。

【0143】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を式（Ａ－ＩＩ）の化合物を用いて調製するために使用されることができる適切なエステル化剤の例示的な例は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＨＣｌガス、および塩化アセチルを含むが、限定されない。

【0144】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。

【0145】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、アルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含むが、限定されない。

【0146】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切なアルコールの例示的な例は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含むが、限定されない。

【0147】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－ＩＩ）の化合物を約－２０℃～約３０℃でアルコール化合物と反応させて、式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を得る。

【0148】

いくつかの実施形態において、触媒は、式（Ａ－ＩＶ）の化合物を式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって式（Ｉ）の化合物を調製するための工程に添加される。

【0149】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－ＩＶ）の化合物を式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と
反応させて式（Ｉ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な触媒の例示的な例は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムを含むが、限定されない。

【0150】

いくつかの実施形態では、式（Ａ－ＩＶ）の化合物を式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。

【0151】

いくつかの実施形態において、式（Ａ－ＩＶ）の化合物を式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドを含むが、限定されない。

【0152】

いくつかの実施形態において、式（Ａ～ＩＶ）の化合物を、約５０℃～約１８０℃で式（Ａ～ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。

【0153】

他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0154】

【化25】

【0155】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；並びにＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成す
る場合、ｎは１である。

【0156】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。

【0157】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。

【0158】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。

【0159】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメチル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアセトアミド、任意に置換されたアセチルオキシ、および任意に置換されたｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。

【0160】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを用いて置換されたアミノ、アセトアミド、ハロアセトアミド、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを用いて置換されたアセトアミド、ヒドロキシを用いて置換されたアセトアミド、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを用いて置換されたアミノを用いて置換されたアセトアミド、Ｎ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを用いて置換されたアセチルアミノ、アセトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、およびＣ_１～Ｃ_６アルキルを用いて置換されたｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。

【0161】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、２－クロロアセトアミド、２－ヒドロキシアセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、２－（ジメチルアミノ）アセトアミド、アセトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、およびＮ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す。

【0162】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はアセトアミドである。

【0163】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。

【0164】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。

【0165】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。

【0166】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、任意に置換されたメトキシカルボニル、任意に置換されたエトキシカルボニル、任意に置換されたプロポキシカルボニル、任意に置換されたブトキシカルボニル、任意に置換されたイソプロポキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。

【0167】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される。

【0168】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択される。

【0169】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。

【0170】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビルオキシルからなる群から選択される。

【0171】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。

【0172】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシからなる群から選択される。

【0173】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシからなる群から選択される。

【0174】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシからなる群から選択される。

【0175】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。

【0176】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。

【0177】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換され
たＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビルオキシルからなる群から選択される。

【0178】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシからなる群から選択される。

【0179】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシ、任意に置換されたＣ_６～Ｃ_１８アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシからなる群から選択される。

【0180】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシからなる群から選択される。

【0181】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシからなる群から選択される。

【0182】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。

【0183】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0184】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビル、任意に置換されたＣ_５～Ｃ_１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0185】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ_５～Ｃ_１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0186】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_５～Ｃ_１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0187】

いくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0188】

いくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロカルビル、任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロヒドロカルビル、任意に置換されたＣ_５～Ｃ_１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0189】

いくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ_５～Ｃ_１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0190】

いくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_５～Ｃ_１２アリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。

【0191】

いくつかの実施形態において、ｎは０、１、２、３、または４である。

【0192】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビル基を形成し、およびｎは１である。

【0193】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロヒドロカルビル基を形成し、およびｎは１である。

【0194】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロアルキル基を形成し、およびｎは１である。

【0195】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキル基を形成し、およびｎは１である。

【0196】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル基を形成し、およびｎは１である。

【0197】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、水素、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルからなる群から選択される。

【0198】

いくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルからなる群から選択される。

【0199】

いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。

【0200】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルからなる群から選択され；Ｒ_６は、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_４ヒドロカルビルからなる群から選択され、ｎは１または２である。

【0201】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は水素である。

【0202】

いくつかの実施形態において、Ｒ_６は水素である。

【0203】

いくつかの実施形態において、ｎは１である。

【0204】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は水素であり、およびｎは１である。

【0205】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）阻害活性を有する。

【0206】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、毒性が低い。

【0207】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、良好な安全性を有する。

【0208】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、良好な耐性を有する。

【0209】

更に他の態様において、本開示は：
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート；
３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロパノン酸；
エチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－クロロアセトアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ジメチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ヒドロキシアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－メチル－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４，７－ジクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（メチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－プロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイ
ソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－ジフルオロメトキシ）－３－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシフェニル））プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル））プロピオネート；
エチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
エチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；および
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロピオネート；および
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）プロピオネート；
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

【0210】

更に他の態様において、本開示は、一般式（ＩＩ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、を含む医薬組成物に関し：

【0211】

【化26】

【0212】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0213】

更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与すること、または式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それらを必要な患者に投与すること、を含み：

【0214】

【化27】

【0215】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、お
よび任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0216】

いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１ｍｇ～１０ｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。

【0217】

いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１０ｍｇ～３０００ｍｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。

【0218】

いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１００ｍｇ～１０００ｍｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。

【0219】

いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための方法は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらを必要な患者に投与することを含む。

【0220】

更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0221】

【化28】

【0222】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、お
よび任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0223】

更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬組成物に関し、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含み：

【0224】

【化29】

【0225】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0226】

他の態様において、本開示は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0227】

【化30】

【0228】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。

【0229】

更に他の態様において、本開示は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましく
は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物－誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症を治療または予防するための式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し：

【0230】

【化31】

【0231】

式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ_２は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され；および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され；およびＲ_６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、ｎは０、１、２、３または４であり；並びに、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｒ_５およびＲ_６が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、ｎは１である。
［医薬組成物］
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、を含む。

【0232】

いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の哺乳動物への投与経路は、経口経路または非経口経路であることができる。

【0233】

いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の哺乳動物への投与経路は、経口経路であることができる。

【0234】

いくつかの実施形態において、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の哺乳動物への投与経路は、直腸内経路であることができる。 本願に記載される化合物は、錠剤、カプセル、粉末、経口溶液、懸濁液、直腸ゲル、直腸泡状物質、直腸浣腸、または直腸坐剤などの任意の適切な形態で得られてもよい。錠剤における例示的な例は、素錠剤、糖被覆錠剤およびフィルム被覆錠剤を含むが、限定されない。

【0235】

本願における医薬組成物において使用されることができる薬学的に許容可能な担体の例は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等浸透圧剤、溶媒、または乳化剤などを含むが、限定されず、これらは、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは動物における使用が許容可能であると承認されており、医薬組成物を調製することへの副作用がない。治療的使用のための許容可能な担体または希釈剤は、製薬分野においてよく知られており、レミントンの医薬品（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、第１８版、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．），イーストン，ペンシルベニア州（１９９０）を例として挙げる。本開示は、当該内容全体を参照とする。

【0236】

本開示における医薬組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、鼻、関節内、脊椎内、経気管、眼、皮下、腹膜内、経皮、または舌下の経路によるものであってもよい。投与経路は、非経口経路、経口経路、または直腸内経路であることができる。投与される量は、受容者の年齢、健康および体重、さらに同時治療の場合、同時治療の種類、治療の頻度、および所望される効果の性質に依存するであろう。

【0237】

適切な剤形は、カプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体製剤、粉末、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、ハップ剤（ｃａｔａｐｌａｓｍａ）、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、およびエマルジョンを含むが、限定されず、これらは、当技術分野において公知の方法に従って調製されることができる。

【0238】

経口使用に特に適しているのは、通常の錠剤（素錠）、糖衣錠剤、フィルム被覆錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースおよびドロップであり；直腸使用に適しているのは坐剤であり；非経口使用に適しているのは、溶液、または油性もしくは水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョン、およびインプラントであり；局所使用に適しているのは、軟膏、クリーム、粉末である。本開示の生成物は、凍結乾燥されてもよく、結果的に生じた凍結乾燥物は、例えば、注射剤の調製のために使用されてもよい。示された調製物は、滅菌されてもよく、並びに／または、例えば、湿潤剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、香味剤および／もしくは複数の更なる活性成分、例えば、一つ以上のビタミンなどの助剤を含んでもよい。

【0239】

いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、非経口、経皮、粘膜、鼻、頬、舌下または経口経路を介する錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される。

【0240】

防腐剤、安定剤、染料、甘味料、香料、香辛料などは、医薬組成物中に提供されてもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加してもよい。さらに、酸化防止剤および懸濁剤を使用してもよい。

【0241】

様々な実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを、界面活性剤として使用してもよく；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシメチルセルロースカルシウムなどを、賦形剤として使用してもよく；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを、平滑剤として使用してもよく；ココナッツオイル、オリーブオイル、ゴマ油、ピーナッツオイル、および大豆を、懸濁剤または潤滑剤として使用してもよく；セルロースまたは糖などの糖系の誘導体として酢酸セルロース、またはポリエチレンの誘導体としての酢酸メチル－メタクリル酸エステル共重合体を、懸濁剤として使用してもよく；およびフタル酸エステルのような可塑剤を、懸濁剤として使用してもよい。

【0242】

適切な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所または腸投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射注射、および髄腔内、直接心室内、腹膜内、鼻腔内または眼内注射を含む非経口送達、を含んでもよい。化合物は、蓄積注射、浸透圧ポンプ、ピル、および経皮（エレクトロマイグレーションを含む）パッチなどを含む持続放出または制御放出剤形で、長期および／または時限の、所定の速度でのパルス投与のために投与されることができる。

【0243】

本開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、錠剤製造、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入化（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または錠剤化工程の方法によって、それ自体が知られている方法で製造されてもよい。

【0244】

したがって、本開示によると、使用される医薬組成物は、賦形剤およびアジュバントを含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で製剤化されることができる。賦形剤およびアジュバントは、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を容易にする。適切な調製物は、選択した投与経路に依存する。任意の公知の技術、担体および賦形剤を、当技術分野で適切であり、および理解されるように、使用することができる。

【0245】

注射剤は、以下の従来の形態：注射前の溶液または懸濁液に適した溶液、懸濁液、または固体剤形として、またはエマルジョンとして、調製することができる。適切な賦形剤は、水、生理食塩水、グルコース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン、などを含む。さらに、必要に応じて、注射可能な医薬組成物は、例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性の補助物質を含むことができる。生理学的に適切な緩衝液は、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液を含むが、限定されない。必要な場合、吸収増強調製物（例えば、リポソーム）を使用することができる。

【0246】

経口投与のために、化合物は、活性化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体と混合することによって容易に製剤化することができる。治療される患者による経口摂取のために、当該担体は、本開示の化合物が、錠剤、ピル、トローチ剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、軟膏、懸濁液、溶液、粉末などとして製剤化されることを可能にする。経口投与のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、結果的に生じた混合
物を任意に粉砕し、および顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。必要な場合、適切なアジュバントを添加し、その後、それを加工して錠剤コアまたはトローチ剤コアを得た後に得ることができる。適切な賦形剤は、特に、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを含む糖などの充填剤であり；セルロース調製物は、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メルチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。必要な場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩などの崩壊剤を添加することができる。錠剤コアは適切に被覆される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、濃縮糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、セラック塗料溶液、および適切な有機溶媒、または溶媒混合物を任意に含むことができる。活性化合物量の様々な組み合わせを特定する、または特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠被覆に加えることができる。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、濃縮糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、セラックラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を、任意に含むことができる。

【0247】

経口投与に使用されることができる医薬品は、ゼラチン製の押し込み型（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ）カプセル、並びに例えばグリセリンまたはソルビトールなどのゼラチンと、可塑剤とで製造される柔らかく密封されたカプセル、を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および任意の安定剤と混合された活性成分を含むことができる。軟カプセルにおいて、活性成分は、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のための全ての調製物は、当該投与に適した用量に達するべきである。

【0248】

いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を０．１％～９５％を含んでもよい。

【0249】

いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を１％～７０％を含んでもよい。

【0250】

いずれの場合も、投与されるための組成物または製剤は、治療される患者の疾患／状態を効果的に治療するための、ある量の本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
［投与方法］
少なくとも１つの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、または本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つ含む医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を系統的及び／または局所的に送達する任意の適切な方法によって、患者に投与されてもよい。投与方法の非限定的な例は、とりわけ、（ａ）経口経路を介した投与を含み、この投与は、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、または他の当該形態での投与を含み；（ｂ）非経口経路、例えば、直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内など、を介した投与を含み、この投与は、水性懸濁液、油性調製物等、または点滴、スプレー、坐剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、もしくは同種のものとしての投与を含み；（ｃ）皮下注射
、腹膜内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、眼窩内注射、被膜内注射、脊髄内注射、胸骨内注射などを介する投与、輸液ポンプ送達を含む；（ｄ）例えば、腎臓または心臓領域への直接注射などによる、例えば、デポー移植による局所投与を含み；および（ｅ）局所投与；本開示の化合物を生体組織と接触させるための当業者によって適切であるとみなされる投与を含む。

【0251】

最適なルートは、治療される状態の性質および重症度に依存する。当業者は、投与方法（頬、静脈内、皮下吸入、直腸など）の決定、剤形、適切な医薬賦形剤、および化合物、化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要な患者に送達することに関する他の事象、も知っている。

【0252】

投与に適した医薬組成物は、組成物を含み、ここで有効成分は、当該意図された目的を達成するために有効な量で含まれる。用量として必要とされる本願に開示される医薬組成物の治療有効量は、投与経路、治療されるヒトを含む動物の種類、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存するであろう。用量は、所望の効果を達成するように調整することができるが、体重、食事、併用薬、および医学技術の当業者が認識するだろう他の要因、のような当該要因に依存するだろう。より具体的には、治療有効量は、疾患の徴候を予防、緩和または改善するために、または治療される患者の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の決定は、特に本願に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0253】

当業者にとって容易に明らかであるように、投与される有用なインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）投与量および特定の投与様式は、年齢、体重および治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用されるための特定の用途に応じて変化するだろう。有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、慣例の薬理学的方法を使用して当業者によって達成することができる。通常、製品のヒトでの臨床応用は、より低い投与量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで投与量レベルが増加される。代替的に、許容可能なインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）研究を、確立された薬理学的方法を使用する本方法によって同定された組成物の有用な用量および投与経路を確立するために使用することができる。

【0254】

非ヒト動物実験において、潜在的製品の適用は、より高い投与量レベルで開始され、望ましい効果がもはや達成されない、または有害な副作用がなくなるまで投与量を減少させる。投与量は、所望の影響および治療指標に応じて、広範囲に及んでもよい。一般的に、投与量は、約１０μｇ／ｋｇ体重～１０００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよく、いくつかの実施形態において、約１００μｇ／ｋｇ体重～３００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。代替的に、当業者によって理解されるように、投与量は、患者の表面積に対して基づかれ計算されてもよい。

【0255】

本開示の医薬組成物のための正確な処方、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されることができる。一般的に、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ患者の体重～１０００ｍｇ／ｋｇ患者の体重であることができる。投与量は、患者によって必要とされるように、１日以上の間に与えられる単一の量、または一連の２つ以上の量であってもよい。化合物のヒト投与量が、少なくともいくつかの条件のために確立されている場合、本開示は、それらの同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％～５００％の投与量、いくつかの実施形態において、約２５％～２５０％の投与量を使用するだろう。ヒトの投与量が確立されていない場合、新たに発見された医薬化合物の場合のように、適切なヒトの投与量は、ＥＤ_５０値またはＩＤ_５０値、または動物での毒性研究および有効性研究によって認定されるような、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）もしくはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）研究から得
られる他の適切な値、から推測されることができる。

【0256】

主治医は、毒性または臓器機能不全のために投与を終了、中断、または調節する方法および時期を知っているということ注目すべきである。逆に、主治医は、臨床反応が適切でなかった場合（毒性を排除する場合）、治療をより高いレベルに調節することも知っているだろう。関心のある疾患の管理において投与量の程度は、治療される状態の重症度および投与経路によって異なるだろう。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって部分的に評価されてもよい。さらに、用量、およびおそらく用量頻度も、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変化するだろう。上述のプログラムに匹敵するプログラムを、獣医学で使用してもよい。

【0257】

正確な投与量は薬剤ごとに決定されるだろうが、ほとんどの場合、投与量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人のヒト患者のための毎日の投与計画は、例えば、０．１ｍｇ～２０００ｍｇの各活性成分、いくつかの実施形態において、１ｍｇ～２０００ｍｇ、例えば、５ｍｇ～１５００ｍｇの各活性成分の経口用量であってもよい。他の実施形態において、０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、いくつかの実施形態において、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１ｍｇ～８００ｍｇの各活性成分の静脈内、皮下、または筋肉内用量を使用する。薬学的に許容可能な塩の投与の場合、投与量は遊離塩基に基づいて計算されてもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、１日１～４回投与される。代替的に、本開示の組成物は、いくつかの実施形態において、１日あたり最大２０００ｍｇの各活性成分の用量で、連続静脈内注入によって投与されてもよい。当業者によって理解されるように、特定の状況において、特に侵攻性疾患または感染症を、効果的に、および積極的に治療するために、上記の投与量範囲を超える、またははるかに超える量で本願に開示される化合物を投与する必要があり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、連続治療の期間、例えば、１週間以上、または数ヶ月または数年投与されるだろう。

【0258】

投与量および間隔は、調節効果や最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するために、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは化合物ごとに異なるだろうが、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）データから推定されることができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性および投与経路に依存するだろう。しかしながら、ＨＰＬＣ分析または生物学的検定を、血漿濃度を決定するために使用することができる。

【0259】

投与間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定することもできる。組成物は、例えば１０％～９０％の時間、いくつかの実施形態において３０％～９０％の時間、およびいくつかの実施形態において５０％～９０％の時間ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与されるべきである。

【0260】

局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない可能性がある。

【0261】

投与される組成物の量は、もちろん、治療される対象に、対象の体重に、苦痛の重症度、投与の方法、および処方する医師の判断に依存するだろう。

【0262】

本願に開示される化合物は、既知の方法を使用して有効性および毒性を評価することができる。例えば、特定の化合物、または特定の化学部分を共有する化合物の一部の毒物学は、哺乳動物などの細胞株、およびいくつかの実施形態においてヒトの細胞株に対するインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）毒性を決定することによって確立されてもよい。このような研究の結果は、動物、例えば哺乳類など、より具体的にはヒト、の毒性を予測する。代替的に、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどにおける特定の
化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められた方法、例えば、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）法、動物モデル、またはヒト臨床試験など、を使用して確立されてもよい。認識されたインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）モデルは、癌、心血管疾患、および様々な免疫機能障害など、を含むがこれらに限定されない、ほぼ全てのクラスの状態に存在する。同様に、許容可能な動物モデルを、当該状態を治療するための化学薬物の有効性を確立するために使用してもよい。有効性を決定するためにモデルを選択する場合、当業者は、従来技術のもとで、適切なモデル、用量、および投与経路、および投与治療計画を選択することができる。もちろん、ヒト臨床試験は、ヒトにおける化合物の有効性を決定するために使用することもできる。

【0263】

組成物は、所望される場合、活性成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置で提示されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置は、投与説明書が添付されてもよい。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知が添付されてもよく、この通知は、ヒトまたは動物投与のための薬剤の型における機関による承認を反映する。当該通知は、例えば、中華人民共和国の国家食品薬品監督管理局（ｔｈｅ Ｓｔａｔｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって処方薬のために承認されたラベル、または承認された製品の説明書であってもよい。適切な容器において、適合性のある医薬担体で製剤化された本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物を調製したり、入れたりして、特定の疾患状態の治療に用いられることを標識化してもよい。

【0264】

更に他の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程に関し：
（１）式（Ｂ－Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得ること、

【0265】

【化32】

【0266】

ここで、式（Ｂ－Ｉ）および式（Ｂ－ＩＩ）においてＲ^３’’およびＲ^４’’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、
（２）式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得ること、

【0267】

【化33】

【0268】

ここで、式（Ｂ－ＩＩ）および式（Ｂ－ＩＩＩ）においてＲ^３’’およびＲ^４’’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；および
（３）式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ること、

【0269】

【化34】

【0270】

ここで、式（Ｂ－ＩＩＩ）および式（Ｂ－ＩＶ）においてＲ^１’’、Ｒ^３’’およびＲ^４’’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；
式中、Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、式中、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は、水素であり、およびｎは１である、
を含む。

【0271】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。

【0272】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと反応させて式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水を含むが限定されない。

【0273】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－Ｉ）の化合物を、マロン酸および酢酸アンモニウムと約５０℃～約１３０℃で反応させて、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得る。

【0274】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を用いて調製するために使用されることができる適切なエステル化剤の例示的な例は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＨＣｌガス、および塩化アセチルを含むが、限定されない。

【0275】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。

【0276】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、アルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含むが、限定されない。

【0277】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物をアルコール化合物と反応させて式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得るために、本開示において使用されることができる適切なアルコールの例示的な例は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールを含むが、限定されない。

【0278】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を約－２０℃～約３０℃でアルコール化合物と反応させて、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得る。

【0279】

いくつかの実施形態において、触媒は、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るために添加される。

【0280】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な触媒の例示的な例は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムを含むが、限定されない。

【0281】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ることは、有機溶媒中で行われる。

【0282】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るために本開示において使用されることができる適切な有機溶媒の例示的な例は、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドを含むが、限定されない。

【0283】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ～ＩＶ）の化合物を、約５０℃～約１８０℃で式（Ｂ～ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。

【0284】

以下、本開示の様々な態様および利点をもっとよく理解するために、本開示は、以下の実施例によって詳細に説明される。しかしながら、以下の実施例は、非限定的であり、本出願のいくつかの実施形態を説明するためにのみ使用されることを理解されるべきである。
［実施例］
略語：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
実施例１
メチル３－（４－アセトアミドー１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３－ニトロフタル酸（１０．０ｇ）、パラジウム炭素（１．０ｇ、Ｐｄ含有量：１０％）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。空気を、水素気球を用いて３回交換した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、高速液体クロマトグラフィーを用いて完了するまで観察した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンを用いてパルプ化し、精製して黄色固体、すなわち３－アミノフタル酸（４．０ｇ）（ＨＰＬＣ純度：８１．８８％）を得た。収率：４７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８２．２４（ｍ＋Ｈ^＋）。

【0285】

反応フラスコに、３－アミノフタル酸（１．０ｇ）および無水酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃に加熱し２時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応液を室温に冷却し、減圧下濾過した。ろ過ケーキを集めた。ろ過ケーキをエーテルを用いてパルプ化し、精製した。結果的に生じた混合物を減圧下で吸引濾過した。ろ過ケーキを集めて、黄色固体、すなわち、Ｎ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（０．６７ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９８．９４％）を得た。収率：５９％。

【0286】

反応フラスコに、３－エトキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（２００ｇ）、酢酸アンモニウム（１７１ｇ）、およびマロン酸（１５０ｇ）を加えた。エタノール（１２３５ｍＬ）、および水（６５ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を撹拌下、加熱還流した（８０℃の内部温度を用いて）。結果的に生じた混合物を還流温度で１６時間撹拌して、大量の固体を沈殿させた。反応を、ＨＰＬＣを用いて完了まで観察した。反応溶液を減圧下で吸引濾過し、濾過ケーキを集めた。濾過ケーキを、酢酸エチルを用いてパルプ化し、精製した。スラリーを濾過して濾過ケーキを集めた。濾過ケーキを真空オーブン（４０℃）で乾燥し、白色固体、すなわち、３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸（１６８ｇ）（ＨＰＬＣ純度：８０．４８％）を得た。収率：６５．５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0287】

反応フラスコに３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸（８３ｇ）およびメタノール（５８１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（５３．６５ｇ）を撹拌しながらゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応を、ＨＰＬＣを用いて完了するまで観察した。反応溶液に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．９Ｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。大量の沈殿した固体を、減圧下で吸引濾過した。濾過ケーキを集め、真空オーブン（４５℃）で乾燥し、白色の固体、すなわちメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（８６ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．３６％）を得た。収率：８７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0288】

反応フラスコに、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５０．７３ｇ）、Ｎ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（３０ｇ）、酢酸ナトリウム（２４ｇ）、およびＡｃＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。反応フラスコを油浴に入れ、１４０℃に加熱した。混合物を撹拌して６時間反応させた。反応を、ＨＰＬＣを用いて完了するまで観察した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で連続して濃縮し、粗生成物を得た。ＤＣＭおよび水を、粗生成物に加えた。粗生成物を溶解して抽出した。有機相を集め、飽和食塩水を用いて２回洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、水ポンプを用いて、減圧下で
濃縮した。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～１：１であった）で精製して、表題化合物（４１．３ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．２４％）を得た。収率：６４．１％。

【0289】

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．５１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０－８．７２９（ｄ，１Ｈ）、７．６５１－７．６１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７６－７．４５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８１－７．０５４（ｍ，２Ｈ）、６．８３２－６．８１０（ｄ，１Ｈ）、５．７３４－５．６９５（ｑ，１Ｈ）、４．１３０－４．０７８（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３Ｈ）、３．８１２－３．７４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、３．２１７－３．１６２（ｑ，１Ｈ）、２．２５８（ｓ，３Ｈ）、１．４７５－１．４４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例２
メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（１６．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．１５％）を、実施例１の調製工程に従って、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩および３－ニトロフタル酸無水物を反応させて調製した。収率：７５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0290】

反応フラスコに、メチル３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（６．０ｇ）、パラジウム炭素（３．０ｇ、パラジウム含有量：１０％）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。空気を、水素気球を用いて３回交換した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体（３．８７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４９％）として得た。収率：７４．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例３
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）および炭酸カリウム（４．５６ｇ）を加えた。混合物を、ＤＭＦを用いて溶解した。ヨードメタン（３．１ｍＬ）を混合物に加えた。反応フラスコを油浴に移し、混合物を６５℃で１５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を、酢酸エチルで希釈した。結果的に生じた混合物を、飽和食塩水で洗浄し、抽出した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、水ポンプを用いて４０℃で濃縮乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、無色の油性生成物、すなわち（３，４－ジメトキシベンズアルデヒド）（４．９５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．９４％）を得た。収率：９０％。

【0291】

３－アミノ－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオン酸（４．２８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５４％）を、実施例１の調製工程に従って、３，４－ジメトキシベンズアルデヒド（４．９ｇ）を用いて調製した。収率：７９％。ＭＳ（Ｍ／ｅ）：２２６．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0292】

メチル３－アミノ－３－（３，４－ジメチルオキシフェニル）プロピオン酸塩酸塩（４．４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８９％）を、実施例１の調製工程にしたがって３－アミノ－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオン酸（４．２８ｇ）を用いて調製した。
収率：９６．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0293】

表題化合物（０．６８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４９％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３－アミノ－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．１６ｇ）およびＮ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：３２．６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．１４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例４
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート
（３，４－ジエトキシベンズアルデヒド）（３．４８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．９９％）の油性化合物生成物を、実施例３の調製プロセスにしたがって、３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）およびヨウ化エチルを用いて調製した。収率：９９．３％。

【0294】

３－アミノ－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオン酸（４．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．６８％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３，４－ジエトキシベンズアルデヒド（３．４８ｇ）を用いて調製した。収率：８８．１％ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0295】

メチル３－アミノ－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（２．９ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．２６％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３－アミノ－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオン酸（４．０ｇ）を用いて調製した。収率：６０．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0296】

表題化合物（０．３８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７９％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３－アミノ－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．４８ｇ）およびＮ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：１７．２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．１７（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例５
３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸
表題化合物（２．７３ｇ）、ＨＰＬＣ純度：９８．８１％）を、３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸（２．１ｇ）およびＮ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（２．０５ｇ）を用いて調製した。収率：７６．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１４（Ｍ－Ｈ^－）。
実施例６
エチル３－（４－アセトアミド－１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－
（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３－（４－アセチルアミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２ｇ）を加えた。ＤＣＭ（４ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を室温で完全に溶解した後、エタノール（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応をクエンチするために水を加えた。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮した。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はＤＣＭ：ＥＡ＝３０：１～２０：１）で精製して、淡黄色の表題化合物（０．１７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．６５％）を得た。収率：５４．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．
２８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例７
メチル（Ｒ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５．０ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解した。ｐＨを、炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）を用いて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、油性生成物、すなわち、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（４．４ｇ、次の反応で直接使用した）を得た。収率：１００％。

【0297】

反応フラスコに、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（１４．０ｇ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン一水和物（７．１５ｇ）を加えた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４９０ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、３５℃に加熱し、１時間撹拌した。結果的に生じた混合物をゆっくりと室温に冷却し、一晩撹拌して、大量の白色固体を沈殿させた。反応溶液を減圧吸引濾過した。濾過ケーキを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０Ｌ）を用いて１回洗浄した。濾過ケーキを集め、空気中で乾燥し、白色の固体生成物、すなわちメチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン塩（１１ｇ、光学純度：９８．６４％）を得た。収率：４１．１％。

【0298】

メチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン塩（１２．１ｇ）を、水（１００ｍＬ）に溶解した。ｐＨを、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨ９に調節した。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）を用いて抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）を用いて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、水ポンプ（３５℃）を用いて減圧下で濃縮し、油性生成物、すなわちメチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（５．６２ｇ、旋光度を測定し［α］Ｄ^２０＝－１４．５℃（Ｃ＝０．０２、ＥｔＯＨ）、次の反応で直接使用した）を得た。収率：１００％。

【0299】

メチル（Ｒ）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（５．２８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６２％）を、メチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（４．９ｇ）および３－ニトロフタル酸無水物（４．４８ｇ）を用いて、実施例１の調製工程に従って調製した。収率：６３．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0300】

表題化合物（３．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．２６％、光学純度：９９．０５％）を、メチル（Ｒ）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（５．０６ｇ）を用いて、実施例２の調製工程にしたがって調製した。旋光度を測定した［α］Ｄ^２０＝＋１２．５５゜（Ｃ＝０．０２、アセトニトリル）。収率：６９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例８
メチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート。

【0301】

メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－ロイシン塩（１０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．８３％、光学純度：９９．１５％）を、実施例７の調製工程に従って、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（１４．０ｇ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－ロイシン一水和物（７．１５ｇ）を用いて調製した。収率：３７．３％。

【0302】

油性生成物、すなわちメチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（５．３ｇ、旋光度を測定し［α］Ｄ^２０＝＋１４．１゜（Ｃ＝０．０２、エタノール）、次の反応で直接使用した）を、実施例７の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－ロイシン塩（１０ｇ）を用いて調製した。

【0303】

メチル（Ｓ）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（３．８４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．１３％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（３．９２ｇ）、および３－ニトロフタル酸無水物（３．１ｇ）を用いて調製した。収率：５８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0304】

表題化合物（１．９２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．３２％、光学純度：９９．２５％；旋光度［α］Ｄ^２０＝－１１．９３゜（Ｃ＝０．０２、アセトニトリル）を測定した。）を、実施例２の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（２．６３ｇ）を用いて調製した。収率：４８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例９
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１２．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４０％、光学純度：９９．６０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（１０．４４ｇ）およびＮ－（１，３－ジオキソ－１,３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（８．５ｇ）を用いて調
製した。旋光度を測定した［α］_Ｄ ^２０＝＋１１．２゜（Ｃ＝０．０２、アセトニトリル）。収率：６６．１％。

【0305】

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．５１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０－８．７２９（ｄ，１Ｈ）、７．６５１－７．６１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７６－７．４５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８１－７．０５４（ｍ，２Ｈ）、６．８３２－６．８１０（ｄ，１Ｈ）、５．７３４－５．６９５（ｑ，１Ｈ）、４．１３０－４．０７８（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３Ｈ）、３．８１２－３．７４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、３．２１７－３．１６２（ｑ，１Ｈ）、２．２５８（ｓ，３Ｈ）、１．４７５－１．４４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例１０
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（６．６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．８３％、光学純度：９９．７３％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート、およびＮ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒド
ロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（４．１ｇ）を反応させて得た。旋光度を測定した［α］_Ｄ ^２０＝－１１．６゜（Ｃ＝０．０２、ＡＣＮ）。収率：７６．１％。

【0306】

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．５１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０－８．７２９（ｄ，１Ｈ）、７．６５１－７．６１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７６－７．４５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８１－７．０５４（ｍ，２Ｈ）、６．８３２－６．８１０（ｄ，１Ｈ）、５．７３４－５．６９５（ｑ，１Ｈ）、４．１３０－４．０７８（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３Ｈ）、３．８１２－３．７４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、３．２１７－３．１６２（ｑ，１Ｈ）、２．２５８（ｓ，３Ｈ）、１．４７５－１．４４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例１１
プロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．１２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．３２％）を、実施例６の調製工程にしたがって、３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、およびｎ－プロパノールを用いて調製した。収率：３６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．１７（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例１２
イソプロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．１４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．９３％）を、実施例６の調製工程にしたがって、３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、およびイソプロパノールを用いて調製した。収率：４２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．１６（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例１３
ブチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．２２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４６％）を、実施例６の調製工程にしたがって、３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３ｇ）、およびｎ－ブタノールを用いて調製した。収率：６１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．２０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例１４
メチル３－（４－（２－クロロアセトアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（７００ｍｇ）、クロロアセチルクロリド（２１８ｍｇ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ）、およびＤＣＭ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を反応溶液に加えた。混合物を抽出した。水相を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。ＤＣＭを合わせた。ＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、粗生成物、すなわちメチル３－（４－（２－クロロアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～４：１）を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物（２２０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７８％）を得た。収率：２６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．１９（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例１５
メチル３－（４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３－（４－（２－クロロアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（２００ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（５２ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）、およびアセトン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で５０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（４０ｍＬ）およびＥＡ（４０ｍＬ）を、反応溶液に加え、混合物を抽出した。水相を、ＥＡ（３０ｍＬ）を用いて逆抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物、すなわちメチル３－（４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物（１００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４４％）を得た。収率：４９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．２７（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例１６
メチル３－（４－（ジメチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（９ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、Ｐｄ含有量：１０％）、およびメタノール（２０ｍＬ）を加えた。空気を水素気球で３回交換した。反応溶液を室温で１００時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物、すなわちメチル３－（４－（ジメチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物（１７６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．６７％）を得た。収率：３２．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例１７
メチル３－（４－（２－ヒドロキシアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート。

【0307】

反応フラスコに、２－（ベンジルオキシ）酢酸（３１８ｍｇ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。塩化スルホキシド（０．２７ｍＬ）、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で撹拌しながら、混合物に加えた。結果的に生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下濃縮し、油性生成物として２－（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（３４７ｍｇ）を得て、２－（ベンジルオキシ）アセチルクロリドを、次の反応に直接使用した。

【0308】

反応フラスコに、２－（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（３４７ｍｇ）、メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１９１ｍｇ）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を、反応溶液に加えた。混合物を抽出した。水相を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を用いて逆抽出した。ＤＣＭを合わせた。ＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を用いて精製し、メチル３－（４－（２
－（ベンジルオキシ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（２３４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．８８％）を得た。収率：３４．２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．２１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

【0309】

反応フラスコに、メチル３－（４－（２－（ベンジルオキシ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシベンゼン）プロピオネート（２３４ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、Ｐｄ含有量：１０％）、メタノール（１７ｍＬ）およびＥＡ（７ｍＬ）を加えた。空気を水素気球で３回交換した。混合物を室温で撹拌して４０時間反応させた。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物、すなわちメチル３－（４－（２－ヒドロキシアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を用いて精製し、表題化合物（８９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７０％）を得た。収率：４５．６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．１７（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例１８
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピネート
３－エトキシ－４－イソプロポキシベンズアルデヒド（２．８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５６％）を、実施例３の調製工程に従って、３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）およびブロモイソプロパンを用いて調製した。収率：７６％。

【0310】

３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオン酸（２．７ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．４３％）を、実施例１の調製工程に従って３－エトキシ－４－イソプロポキシベンズアルデヒド（２．８ｇ）を用いて調製した。収率：７４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0311】

メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（２．４ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６９％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロパン酸（２．７ｇ）を用いて調製した。収率：７５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0312】

表題化合物（２３７ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．３０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．５ｇ）およびＮ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：１０．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．２０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例１９
メチル３－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（５４６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３－フルオロフタル酸無水物（２７５ｍｇ）およびメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５２６Ｍｇ）を用いて調製した。収率：８２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１６（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２０
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート
３－エトキシ－４－シクロペンチルベンズアルデヒド（４．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．９７％）を、実施例３の調製工程に従って、３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアル
デヒド（３．０ｇ）、およびブロモシクロペンタンを用いて調製した。収率：９９％。

【0313】

３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－シクロペントキシフェニル）プロピオン酸（２．７８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．６０％）を、実施例１の調製工程に従って、３－エトキシ－４－シクロペントキシベンズアルデヒド（４．２ｇ）を用いて調製した。収率：５２．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４．１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0314】

メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．２５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．６０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロパン酸（２．７８ｇ）を用いて調製した。収率：１００％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0315】

表題化合物（６０６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９４．９７％）を、実施例１の調製工程にしたがって、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．８ｇ）、およびＮ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（１．０ｇ）を用いて調製した。収率：２５．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．２３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２１
メチル３－（４－メチル－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（６０９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．５８％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３－メチルフタル酸無水物（３３０ｍｇ）、およびメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６４８ｍｇ）を用いて調製した。収率：７５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．１６（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２２
メチル３－（５－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（３５０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．０２％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４－フルオロフタル酸無水物（２７１ｍｇ）、およびメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩化水素（５２６ｍｇ）を用いて調製した。収率：５３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２３
メチル３－（４，７－ジクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．２０％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３，６－ジクロロフタル酸無水物（５００ｍｇ）およびメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６６６ｍｇ）を用いて調製した。収率：７．２％。

【0316】

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５３０－７．５２７（ｄ，２Ｈ）、７．１２３－７．０９２（ｍ，２Ｈ）、６．８２５－６．８０４（ｄ，１Ｈ）、５．７６７－５．７２８（ｑ、１Ｈ）、４．１３３－４.０８１（ｑ，２Ｈ）、３．８４０（ｓ，３
Ｈ）、３．８１６－３．７７４（ｑ、１Ｈ）、３．６５１（ｓ，３Ｈ）、３．２３７－３．１８１（ｑ、１Ｈ）、１．４７８－１．４４３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．１２（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２４
メチル３－（４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３－（４－アセチルアミノ－１，３－ジオキソイソインドリン
－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（５０５ｍｇ）、ヨードメタン（１７７ｍｇ）および炭酸カリウム（３１４ｍｇ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で１００時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を反応溶液に加えた。溶液を抽出した。有機相を集め、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）を用いて精製し、表題化合物（４１０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．１２％）を得た。収率：７９．５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．２５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２５
メチル３－（５－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、４－ニトロフタル酸（１．５ｇ）および無水酢酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を１２５℃で２時間撹拌した。次に、反応溶液を水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で濃縮し、４－ニトロフタル酸無水物（１．４ｇ）を得て、４－ニトロフタル酸無水物を、次の反応に直接使用した。

【0317】

メチル３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（５－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（２．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．６５％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４－ニトロフタル酸無水物（１．４ｇ）およびメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．５８ｇ）を用いて調製した。収率：９４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0318】

メチル３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（５－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（５００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．２５％）を、実施例２の調製工程にしたがって、メチル３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（５－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（６７８ｍｇ）を用いて調製した。収率：７９．２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．２５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

【0319】

反応フラスコに、メチル３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（５－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（２５０ｍｇ）、無水酢酸（８３ｍｇ）、トリエチルアミン（１９０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水滴を反応溶液に加え、反応をクエンチした。次に、反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を用いて精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．３９％）を得た。収率：６１．６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．２２（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２６
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（８０６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４６％）を、実施例３の調製工程に従って、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．１４。（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２７
メチル３－（４－（Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（９５８ｍｇ）、およびＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を加えた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を混合物に加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは原料反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～５：１）を用いて精製し、メチル３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．２８％）を得た。収率：８４．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９９．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0320】

メチル３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、混合物に加えた。反応溶液を室温で１５分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を、反応溶液に加えて反応をクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。溶液を、分液漏斗を用いて抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を集め、減圧下で水ポンプおよび油ポンプを用いて順に濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～５：１）を用いて精製し、メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（３５４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４１％）を得た。収率：６７％。

【0321】

反応フラスコに、メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（３００ｍｇ）、ヨウ化メチル（１７１ｍｇ）、および炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を加えた。ＤＭＦ（６ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を、ＥＡ（２５０ｍＬ）を用いて希釈した。最初に、有機相を、水（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。その後、有機相を、ＮａＣｌの飽和水溶液（３０ｍＬ×４）を用いて洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を集め、水ポンプおよび油ポンプを用いて順に減圧下で濃縮し、表題化合物（２０１ｍｇ、ＨＰＬＣ純度９５．５４％）を得た。収量：６５．３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３．２２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例２８
メチル３－（４－（メチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
メチル３－（４－（Ｎ－メチルｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（２０１ｍｇ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、混合物に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）を用いて精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％）を得た。収率：７４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例２９
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－プロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（８８６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度９８．４９６％）を、実施例３の調製工程に従って、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびｎ－ブロモプ
ロパンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３０
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．０８６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５１％）を、実施例３の調製工程に従って、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびブロモシクロペンタンｔｈｅを用いて調製した。

【0322】

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．５３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５１－８．７３０（ｄ，１Ｈ）、７．６５５－７．６１６（ｔ，１Ｈ）、７．４８３－７．４６４（ｄ，１Ｈ）、７．０８９－７．０８４（ｄ，１Ｈ）、７．０５４－７．０２８（ｑ，１Ｈ）、６．８１８－６．７９７（ｄ、１Ｈ）、５．７３２－５.６９３（ｑ，１Ｈ）、
４．７９４－４．７６４（ｍ，１Ｈ）、３．８１３（ｓ，３Ｈ）、３．８２４－３．７５６（ｑ，１Ｈ）、３．６５１（ｓ，３Ｈ）、３．２１０－３．１５５（ｑ，１Ｈ）、２．２６１（ｓ，３Ｈ）、１．９７９－１．７９９（ｍ，６Ｈ）、１．６１６－１．５９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．１７（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３１
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－プロポキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（２２７ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３４％）を、実施例３の調製工程に従って、３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド）（３．０ｇ）およびｎ－ブロモプロパンを用いて調製した。

【0323】

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．５２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５０－８．７２９（ｄ、１Ｈ）、７．６５２－７．６１３（ｔ，１Ｈ）、７．４７６－７．４５７（ｄ，１Ｈ）、７．０６５－７．０３１（ｍ，２Ｈ）、６．８３１－６．８１０（ｄ、１Ｈ）、５．７２５－５．６８６（ｑ，１Ｈ）、４．１１１－４.０５８（ｑ，２Ｈ）、
３．９５２－３．９１９（ｔ，２Ｈ）、３．８２３－３．７５５（ｑ，１Ｈ）、３．６４７（ｓ，３Ｈ）、３．２０２－３．１４７（ｑ，１Ｈ）、２．２６１（ｓ，３Ｈ）、１．８４６－１．７９３（ｍ，２Ｈ）、１．４４７－１．４１２（ｔ，３Ｈ）、１．０２９－０．９９２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．２１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３２
メチル３－（４－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（３４０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．９７％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３－ヒドロキシフタル酸無水物（３００ｍｇ）およびメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（５８０ｍｇ）を用いて調製した。収率：４６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．１６（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３３
メチル３－（４－アセトキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３－（４－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（３００ｍｇ）、塩化アセチル（１７７ｍｇ）、トリエチルアミン（２２８ｍｇ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。１Ｎ水溶液の塩酸（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を反応溶液に加えた。混合物を抽出した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～２：１）を用いて精製して、表題化合物（１７９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．９５％）を得た。収率：５３．９％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３４
メチル３－（４－アミノ－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－６－ヒドロキシフタレート（２．０ｇ）、メチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．５６ｇ）およびピリジン（４０ｍＬ）を加えた。フラスコを油浴に入れ、１００℃に加熱した。混合物を３８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１）を用いて精製し、メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（２．１４９ｇ、ＨＰＬＣ純度９９．２２％）を得た。収率６７．９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0324】

メチル３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピオネート（２．１４８ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を混合物に加えた。反応溶液を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ／ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＬ）を用いてパルプ化し、精製し、表題化合物（１．２８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．３６％）を得た。収率：７４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．２１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３５
メチル３－（４－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、４－ヒドロキシフタル酸ジメチル（１２５ｇ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（６００ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。発煙ＨＮＯ_３（３９．４４ｇ）を、ゆっくりと混合物に滴下した。混合物の温度を５℃未満に制御した。滴下添加は約１時間で完了した。氷浴を除去し、温度を室温に上げた。反応溶液を２２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷水（１．４ｋｇ）にゆっくり注ぎ、反応をクエンチした。水相を、ＥＡ（６００ｍＬ×５）を加えることによって抽出した。有機相を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４（２５ｇ）で乾燥し、濾過した。濾液を集め、水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で順に濃縮し、粗生成物、すなわち、４－ヒドロキシ－３－ニトロフタレートジメチル（１６９ｇ、ＨＰＬＣ純度：３６．５４％）を得て、４－ヒドロキシ－３－ニトロフタレートジメチルを、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．０７（Ｍ－Ｈ^－）。

【0325】

反応フラスコに、４－ヒドロキシ－３－ニトロフタレートジメチル（１６４ｇ）、臭化ベンジル（１３５．９ｇ）、炭酸カリウム（４００ｇ）、およびアセトン（１７３０Ｌ）を加えた。反応フラスコを油浴に入れ、７０℃に加熱した。混合物を２３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。反応溶液を減圧下で吸引濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を集めた。濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（２０００ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（１０００ｍＬ）を濃縮物に加えた。結果的に生じた混合物を抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４（１００ｇ）で乾燥し、濾過し、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗黄色固体を得た。粗生成物を、ＥＡを用いて再結晶化することにより精製し、白色固体生成物、すなわち、４－ベンジルオキシ－３－ジメチルニトロフタレート（４０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．９６％）を得た。収率：１８．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．１４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0326】

反応フラスコに、４－ベンジルオキシ－３－ニトロフタレートジメチルエステル（１．３３５ｇ）およびＥｔＯＨ（１４ｍＬ）を加えた。事前に調製されたＮａＯＨ水溶液（７ｍＬの水に１．０８９ｇのＮａＯＨ）も反応フラスコに加えた。フラスコを油浴に入れ、７０℃に加熱した。混合物を７時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応系を室温に冷却した。反応溶液を、ＥｔＯＨの大部分が除去されるまで、水ポンプを用いて減圧下で濃縮した。室温で、４モル／ＬのＨＣｌ水溶液を濃縮物に加え、ｐＨ＝２になるまで酸性化した。大量の白色固体が沈殿した。混合物を減圧下で吸引濾過した。濾過ケーキを集め、油ポンプを用いて減圧下で乾燥し、白色固体生成物、すなわち、４－ベンジルオキシ－３－ニトロフタル酸（１．０８９ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７２％）を得た。収率：８８．８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１５（Ｍ－Ｈ^－）。

【0327】

反応フラスコに、４－ベンジルオキシ－３－ニトロフタル酸（１．０８９ｇ）および無水酢酸（１１ｍＬ）を加えた。フラスコを油浴に入れ、１４０℃に加熱した。混合物を６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、１．０２ｇの粗生成物、すなわち４－ベンジルオキシ－３－ニトロフタル酸無水物を得て、４－ベンジルオキシ－３－ニトロフタル酸無水物を次の反応に直接使用した。

【0328】

メチル３－（４－ニトロ－５－ベンジルオキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（１．４８ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．９２％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４－ベンジルオキシ－３－ニトロフタル酸無水物（１．０２ｇ）およびメチル３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（１．０９ｇ）を用いて調製した。収率：７８．１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７．２１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

【0329】

表題化合物（９５０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．４５％）を、実施例２の調製工程にしたがって、メチル３－（４－ニトロ－５－ベンジルオキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（１．４８ｇ）を用いて調製した。収率：８２．８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．１０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３６
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３－（４－アセチルアミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート（２００ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ、Ｐｄ含有量：１０％）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。空気を水素気球で３回交換した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）を用いて精製し、表題化合物（１１６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８１％）を得た。収率：７０．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．１３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３７
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（８８１ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．５４％）を、実施例３の調製工程に従って、３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）を用いて、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．２１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３８
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－
（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（６００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．２５％）を、実施例３６の調製工程にしたがって、メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート（７６５ｍｇ）を用いて調製した。収率：９５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．１８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例３９
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（１．６１５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．８１％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３－メトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）を用いて、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．１８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例４０
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（８５６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．３７％）を、実施例３６の調製工程にしたがって、メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート（１．４６８ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．１５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例４１
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロピオネート
表題化合物（１．４６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７１％）を、実施例１の調製工程にしたがって、ベンズアルデヒド（３．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例４２
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）プロピオネート
表題化合物（２６３ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５４％）を、実施例１の調製工程にしたがって、３－クロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例４３
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－エトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（０．８６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．８３％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４－エトキシベンズアルデヒド（１．９ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例４４
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロピオネート
表題化合物（２６０ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．７８％）を、実施例１の調製工程にしたがって、４－クロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例４５
メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル３－（４－アミノ－１,３－ジオキソイソインドリン－２－イ
ル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（５００ｍｇ）、Ｂ
ｏｃ_２Ｏ（９５８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を加えた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは原料反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～５：１）を用いて精製し、メチル３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．２８％）を得た。収率：８４．４％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９９．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0330】

メチル３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート（６３４ｍｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を混合物に加えた。反応溶液を、室温で１５分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を、反応溶液に加え、反応をクエンチした。反応溶液を、１０分間撹拌した。反応液を、分液漏斗を用いて抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を集め、水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で順に濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～５：１）を用いて精製して、表題化合物（３５４ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．４１％）を得た。収率：６７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例４６
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（４０３ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３８％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）および臭化イソプロピルを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例４７
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－エトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１５８ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．３６％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびジフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例４８
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（１０５ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９５．１８％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびトリフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．１３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例４９
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシフェニル））プロピオネート
表題化合物（１０９ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３７％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびジフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例５０
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート
表題化合物（１１６ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．１１％）を、実施例３の調製工程にしたがって、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）およびトリフルオロヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例５１
エチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
反応フラスコに、メチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．０ｇ）を加えた。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、メチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を溶解した。調製された水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｇ水酸化ナトリウム、３０ｍＬ水）を室温で混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、加水分解反応が完了したことを示した。反応溶液を０℃に冷却し、濃塩酸（１２Ｎ、５．２５ｍＬ）を用いてｐＨ＝１～２に調節した。反応溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物を、水を除去するために、アセトニトリル（２５ｍＬ）を用いて二回共沸し、粗生成物、すなわち（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．６６％）を得て、（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を次の反応で直接使用した。収率：１００％。

【0331】

エチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を、実施例１の調製工程にしたがって、（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．５ｇ）およびエタノール（２５ｍＬ）を用いて調製した。白色固体生成物を得た（３．１５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９４．５１％、白色固体生成物を、次の反応で直接使用した）。

【0332】

表題化合物（２．２２７ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．７５％、光学純度：１００％）を、実施例１の調製工程にしたがって、エチル（Ｒ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．１５ｇ）およびＮ－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（１．８ｇ）を用いて調製した。収率：５６．７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例５２
エチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．６２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９４．３９％）を、実施例５１の調製工程にしたがって、メチル（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（３．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．２０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例５３
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．８６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．９６％、光学純度：９９．０３％）を、実施例７の調製工程にしたがって、メチル３－アミノ－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例５４
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート
表題化合物（１．６２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．４４％、光学純度：９７．８２％）を、実施例８の調製工程にしたがって、メチル３－アミノ－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．０ｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．１８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
実施例５５
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－
（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロピオネート
表題化合物（２０７ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９６．３２％）を、実施例１の調製工程にしたがって、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒド（ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ，２０１５，５（９１），７４４２５－７４４３７で報告された方法に従って調製された）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例５６
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）プロピオネート
表題化合物（２３５ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．５８％）を、実施例１の調製工程にしたがって、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルバルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０（１７），４１２２－４１３４で報告された方法にしたがって調製された）（４９２ｍｇ）を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
［生物学的実施例］
生物学的実施例１
Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
１．１試験方法
１．１.１グループ化
それぞれ体重が１９～２１ｇであった６０匹の健康な雄ＳＰＦＢａｌｂ／ｃマウスを、体重によって６つのグループに無作為に分けた。各グループに１０匹のマウスがあった。

【0333】

【表1】

【0334】

１．１．２ 毛をそる
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。１．１．３ モデリングおよび投与
試験の開始を１日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図１に示した。耳の厚さを測定するための特定の時間を、図１に基づいてわずかに調節した。最後の試験１８日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン（ＩｇＥ）の濃度を検出した（キット説明書に従って）。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で８ｍｍのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。２つの耳の膨潤度の違いを計算した。
１．２評価指標および統計的方法
異なるグループ間でのマウスの耳の厚さ、および１８日目の同じ領域の耳の重量、および血清中のＩｇＥ濃度の変化を、ＳＰＳＳ１７での一元配置分散分析を用いて分析し、それぞれ統計的に比較した。Ｇ検定法を使用して、異常値を削除した。ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。

【0335】

耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）－左耳の重量（ｍｇ）；
耳の厚さ変化（ｍｍ）＝右耳の厚さ（ｍｍ）－左耳の厚さ（ｍｍ）；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
耳の厚さ変化の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの耳の厚さ変化－空白対照グループの耳の厚さ変化）／（モデル対照グループの耳の厚さ変化－空白対照グループの耳の厚さ変化）×１００％；
ＩｇＥの抑制率（％）＝１－（投与グループのＩｇＥ濃度－空白対照グループのＩｇＥ濃度）／（モデル対照グループのＩｇＥ濃度－空白対照グループのＩｇＥ濃度）×１００％。
１．３ 試験結果

【0336】

【表2】

【0337】

【表3】

【0338】

【表4】

【0339】

生物学的実施例２
Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
２．１ 試験方法
２．１.１ グループ化
それぞれ体重が１９～２１ｇであった７０匹の健康な雄ＳＰＦ Ｂａｌｂ／ｃマウスを、体重によって７つのグループに無作為に分けた。各グループに１０匹のマウスがあった。

【0340】

【表5】

【0341】

２．１．２ 毛をそる
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。２．１．３ モデリングおよび投与
試験の開始を１日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図２に示した。最後の試験１８日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン（ＩｇＥ）の濃度を検出した（キット説明書に従って）。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で８ｍｍのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。２つの耳の膨潤度の違いを計算した。
２．２評価指標および統計的方法
１８日目の異なるグループ間での血清中のＩｇＥ濃度を、ＳＰＳＳ１７での一元配置分散分析を用いて分析、それぞれ統計的に比較した。Ｇ検定法を使用して、異常値を削除した。ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。

【0342】

耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）－左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
ＩｇＥの抑制率（％）＝１－（投与グループのＩｇＥ濃度－空白対照グループのＩｇＥ濃度）／（モデル対照グループのＩｇＥ濃度－空白対照グループのＩｇＥ濃度）×１００
％。
２．３ 実験結果

【0343】

【表6】

【0344】

【表7】

【0345】

生物学的実施例３
Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるＤＮＣＢ誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
３．１ 試験方法
３．１.１ グループ化
それぞれ体重が１９～２１ｇであった３０匹の健康な雄ＳＰＦ Ｂａｌｂ／ｃマウスを、体重によって３つのグループに無作為に分けた。各グループに１０匹のマウスがあった。

【0346】

【表8】

【0347】

３．１．２ 毛をそる
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。３．１．３ モデリングおよび投与
試験の開始を１日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図３に示した。耳の厚さ、および体重を測定するための特定の時間を、図３に基づいてわずかに調節した。最後の試験１９日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン（ＩｇＥ）の濃度を検出した（キット説明書に従って）。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で８ｍｍのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。２つの耳の膨潤度の違いを計算した。
３．２ 評価指標および統計的方法
異なるグループ間でのマウスの耳の厚さ、および１９日目の同じ領域の耳の重量、および血清中のＩｇＥ濃度の変化を、ＳＰＳＳ１７での一元配置分散分析を用いて分析し、それぞれ統計的に比較した。Ｇ検定法を使用して、異常値を削除した。ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。

【0348】

耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）－左耳の重量（ｍｇ）；
耳の厚さ変化（ｍｍ）＝右耳の厚さ（ｍｍ）－左耳の厚さ（ｍｍ）；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
耳の厚さ変化の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの耳の厚さ変化－空白対照グループの耳の厚さ変化）／（モデル対照グループの耳の厚さ変化－空白対照グループの耳の厚さ変化）×１００％；
ＩｇＥの抑制率（％）＝１－（投与グループのＩｇＥ濃度－空白対照グループのＩｇＥ濃度）／（モデル対照グループのＩｇＥ濃度－空白対照グループのＩｇＥ濃度）×１００％。
３．３ 試験結果

【0349】

【表9】

【0350】

【表10】

【0351】

【表11】

【0352】

生物学的実施例４
マウスにおけるホルボールエステル（ＴＰＡ）誘発性耳膨潤の抑制試験
４．１ 試験方法
４．１．１ グループ化
４０匹の雄ＩＣＲマウスを選択し、５つのグループに分けた。各グループに８匹のマウスがあった。

【0353】

【表12】

【0354】

４．１．２ 毛をそる
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
４．１．３ モデリングおよび投与
２０μＬの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒を、モデル対照群に適用した）。モデリングおよび誘導を、１時間１０分後に実行した。空白グループを除いて、１２５μｇ／ｍＬの濃度の２０μＬのＴＰＡを、誘導のために動物の右耳に適用した。１０分間の誘導後、２０μＬの各薬物を各試験群の動物の右耳に適用した（ブランク溶媒をモデル対照群に適用した）。

【0355】

【表13】

【0356】

４．１．４ 結果の観察
５時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
４．２ 評価指標および統計的方法
５時間のモデリングおよび投与後に耳膨潤度を、ＳＰＳＳ１７．０での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。Ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。

【0357】

耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）－左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤率（％）＝（右耳重量－左耳重量）／左耳重量×１００％；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
４．３ 試験結果

【0358】

【表14】

【0359】

生物学的実施例５
マウスにおけるホルボールエステル（ＴＰＡ）誘発性耳膨潤の抑制試験
５．１ 試験方法
５．１．１ グループ化
７２匹の雄ＩＣＲマウスを選択し、９つのグループに分けた。各グループに８匹のマウスがあった。

【0360】

【表15】

【0361】

５．１．２ 毛をそる
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
５．１．３ モデリングおよび投与
２０μＬの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒を、モデル対照グループに適用した）。モデリングおよび誘導を、１時間１０分後に実行した。空白グループを除いて、１２５μｇ／ｍＬの濃度の２０μＬのＴＰＡを、誘導のために動物の右耳に適用した。１０分間の誘導後、２０μＬの各薬物を各試験グループの動物の右耳
に適用した（ブランク溶媒をモデル対照グループに適用した）。

【0362】

【表16】

【0363】

５．１．４ 結果の観察
５時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
５．２ 評価指標および統計的方法
５時間のモデリングおよび投与後に耳の膨潤度、および耳の膨潤度率を、ＳＰＳＳ１７．０での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。Ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。

【0364】

耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）－左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤率（％）＝（右耳重量－左耳重量）／左耳重量×１００％；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの耳の膨潤度－空白対照グループ
の耳の膨潤度）／（モデル対照グループの耳の膨潤度－空白対照グループの耳の膨潤度）×１００％；
５．３ 試験結果

【0365】

【表17】

【0366】

生物学的実施例６
マウスにおけるホルボールエステル（ＴＰＡ）誘発性耳膨潤の抑制試験
５．１ 試験方法
５．１．１ グループ化
７２匹の雄ＩＣＲマウスを選択し、９つのグループに分けた。各グループに８匹のマウスがあった。

【0367】

【表18】

【0368】

５．１．２ 毛をそる
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
５．１．３ モデリングおよび投与
２０μＬの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒を、モデル対照グループに適用した）。モデリングおよび誘導を、１時間１０分後に実行した。空白グループを除いて、１２５μｇ／ｍＬの濃度の２０μＬのＴＰＡを、誘導のために動物の右耳に適用した。１０分間の誘導後、２０μＬの各薬物を各試験グループの動物の右耳に適用した（ブランク溶媒をモデル対照グループに適用した）。

【0369】

【表19】

【0370】

５．１．４ 結果の観察
５時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
５．２ 評価指標および統計的方法
５時間のモデリングおよび投与後に耳の膨潤度、および耳の膨潤度率を、ＳＰＳＳ１７．０での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。Ｐ＜０．０５は、統計的差異があったことを示した。

【0371】

耳の膨潤度（ｍｇ）＝右耳の重量（ｍｇ）－左耳の重量（ｍｇ）；
耳の膨潤率（％）＝（右耳重量－左耳重量）／左耳重量×１００％；
耳の膨潤度の抑制率（％）＝１－（薬物投与グループの膨潤度－空白対照グループの膨潤度）／（モデル対照グループの膨潤度－空白対照グループの膨潤度）×１００％；
５．３ 試験結果

【0372】

【表20】

【0373】

生物学的実施例７
２２日間、マウスへの連続強制経口投与における亜急性毒性試験
７．１ 試験方法
７．１．１ グループ化
ＳＰＦ等級の９６匹の健康なＳＤラットを、性別区分に従って無作為に８つのグループに分け、９６匹の健康なＳＤラットの中で、４８匹のマウスが雄であり、４８匹のマウスが雌であった。性別ごと、グループごとに６匹のマウスがおり、溶媒対照グループ、および各化合物の投与グループがあった。各グループには１２匹のマウスがおり、１２匹のマウスの中で、６匹のマウスが雄であり、６匹のマウスが雌であった。

【0374】

【表21】

【0375】

７．１．２ 投与
強制経口投与を、２２日間連続して１日１回行った。３００ｍｇ／Ｋｇの対応する化合物を各グループに投与し、等量のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）を溶媒対照グループに投与した。連続投与を２２日間行った。ラットの行動および状態が正常であるかどうか、および投与後に中毒現象があったかどうかを毎日観察した。動物の反応を記録した。２２日間の連続投与後、３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを解剖し、一般的に観察した。臓器指標を集めた。１週間の薬物離脱後、残りの３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを一般的に観察し、臓器指標を集めた。７．１．３ 観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
７．２ 試験結果
７．２．１ 臨床観察
試験中、動物の体重、外見、呼吸、行動、反射作用および排便の明らかな異常は観察されなかった。
７．２．２ 体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図４および図５に示した。
７．２．３ 一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
７．２．４ 臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
７．３ 試験結果
上記の化合物を、２２日間連続して１日１回強制経口投与を繰り返すことによってＳＤラットに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
生物学的実施例８
２２日間、マウスへの連続強制経口投与における亜急性毒性試験
８．１ 試験方法
８．１．１ グループ化
ＳＰＦ等級の８４匹の健康なＳＤラットを、性別区分に従って無作為に７つのグループに分け、８４匹の健康なＳＤラットの中で、４２匹のマウスが雄であり、４２匹のマウスが雌であった。性別ごと、グループごとに６匹のマウスがおり、溶媒対照グループ、および各化合物の投与グループがあった。各グループには１２匹のマウスがおり、１２匹のマウスの中で、６匹のマウスが雄であり、６匹のマウスが雌であった。

【0376】

【表22】

【0377】

８．１．２ 投与
強制経口投与を、２２日間連続して１日１回行った。３００ｍｇ／Ｋｇの対応する化合物を各投与グループに投与し、等量のＣＭＣ－Ｎａを、溶媒対照グループに投与した。連続投与を２２日間行った。ラットの行動および状態が正常であるかどうか、および投与後に中毒現象があったかどうかを毎日観察した。動物の反応を記録した。２２日間の連続投与後、３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを解剖し、一般的に観察した。臓器指標を集めた。１週間の薬物離脱後、残りの３匹の動物／性別／グループを犠牲にした。マウスを一般的に観察し、臓器指標を集めた。
８．１．３ 観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
８．２ 試験結果
８．２．１ 臨床観察
試験中、動物の体重、外見、呼吸、行動、反射作用および排便の明らかな異常は観察されなかった。
８．２．２ 体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図６および図７に示した。
８．２．３ 一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
８．２．４ 臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
８．３ 試験結果
上記の化合物を、２２日間連続して１日１回強制経口投与を繰り返すことによってＳＤラットに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
生物学的実施例９
マウスへの単回強制経口投与における急性毒性試験
９．１ 試験方法
９．１．１ グループ化
ＳＰＦ等級の３０匹の健康なＩＣＲマウスを、性別区分に従って無作為に５つのグループに分け、３０匹の健康なＩＣＲマウスの中で、１５匹のマウスが雄であり、１５匹のマウスが雌であった。３匹のマウス／性別／グループがあった。各グループには６匹のマウスがおり、６匹のマウスの中で、３匹のマウスが雄であり、３匹のマウスが雌であった。

【0378】

【表23】

【0379】

９．１．２ 投与
強制単回投与を行った。全ての動物の症状および反応を、投与後に観察し、正確に記録した。試験を１５日間連続して観察した。動物の症状を記録した。試験後、全ての動物の
組織および器官の重さを量り、観察し、および記録した。標本を保管した。
９．１．３ 観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
９．２ 試験結果
９．２．１ 臨床観察

【0380】

【表24】

【0381】

９．２．２ 体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図８および図９に示した。
９．２．３ 一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
９．２．４ 臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
９．３ 試験結果
上記の化合物を、２０００ｍｇ／ｋｇの強制単回投与でＩＣＲマウスに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。

【0382】

本開示において、「第１」および「第２」などの関係用語は、一方の存在または工程を他方の存在または工程から区別するためにのみ使用され、必ずしも実際の関係または順序を必要とする、または暗示するものではない。

【0383】

本開示の特定の実施形態は、例示的目的で記述されてきたけれども、様々な修正または改良を、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって行うことができることが上記の説明から、理解されることができる。当該変形または修正は、本開示に添付される特許請求の範囲内に収まるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【手続補正書】

【提出日】2024-03-29

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって：

【化1】

式中、
Ｒ_１は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキルカルボニルアミノおよびＮ－Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル置換されたＣ _１ ～Ｃ _６ アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表し、
Ｒ_２は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキルオキシおよびＣ _５ ～Ｃ _１２ シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキルオキシおよびＣ _５ ～Ｃ _１２ シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され、および
Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、ここで、Ｒ_５ は、水素であり、Ｒ_６ は、水素であり、ｎは、１、２、３または４である、
式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ_２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルからなる群から選択される、
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項3】

請求項１または請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１または請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ_３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびシクロペンチルオキシからなる群から選択される、
請求項１または請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１または請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項4】

請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびシクロペンチルオキシからなる群から選択される、
請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項5】

請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ _５ は、水素であり、Ｒ _６ は、水素であり、ｎは、１または２である、
請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項6】

請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ _１ は、アセトアミドおよびＮ－メチルアセトアミドからなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基を表す、
請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項7】

請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ_１は、アセトアミドであり、
Ｒ_２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ_３は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、
Ｒ_４は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、
Ｒ_５は、水素であり、
Ｒ_６は、水素であり、および
ｎは、１である、
請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項8】

メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３，４－ジエトキシフェニル）プロピオネート；
エチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
プロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
イソプロピル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
ブチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－クロロアセトアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ジメチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（２－ヒドロキシアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－イソプロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－シクロペンチルオキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－メチル－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４，７－ジクロロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチルアセトアミド）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（５－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（メチルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－プロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－プロポキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－７－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－エトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオネート；
エチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
エチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｒ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル（Ｓ）－３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（３－イソプロポキシ－４－メトキシフェニル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロピオネート；
メチル３－（４－アセトアミド－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）プロピオネート；
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、または化合物の薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項10】

非経口、経皮、粘膜、経鼻、頬、舌下または経口経路を介して投与される錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、ゲル、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連する、好ましくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、または治療有効量の請求項９または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。

【請求項12】

前記対象は、哺乳動物である、請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

前記疾患は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息－慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）重複症候群（ＡＣＯＳ）、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症、からなる群から選択される、請求項１１または請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程であって：
（１）式（Ｂ－Ｉ）の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得ること、

【化2】

ここで、式（Ｂ－Ｉ）および式（Ｂ－ＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、
（２）式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得ること、

【化3】

ここで、式（Ｂ－ＩＩ）および式（Ｂ－ＩＩＩ）においてＲ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、ヒドロカルビルであり；および
（３）式（Ｂ－ＩＶ）の化合物を式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得ること、

【化4】

ここで、式（Ｂ－ＩＩＩ）および式（Ｂ－ＩＶ）においてＲ^１’、Ｒ^３’およびＲ^４’によって表される基は、式（ＩＩ）におけるＲ_１、Ｒ_３およびＲ_４と同じ定義を有し、およびＲ^２’は、水素およびヒドロカルビル、からなる群から選択され；
式中、Ｘは、－ＣＲ_５Ｒ_６－であり、式中、Ｒ_５は水素であり、Ｒ_６は、水素であり、
およびｎは１である、
を含む調製工程。

【請求項15】

請求項１４に記載の工程であって、式（Ｂ－Ｉ）の化合物、マロン酸および酢酸アンモニウムは、溶媒中で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物中で、およびより好ましくは５０℃～１３０℃で反応し、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物を得る、工程。

【請求項16】

請求項１４または請求項１５に記載の工程であって、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物は、有機溶媒中で、好ましくはアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、またはそれらの混合物中で、アルコールを用いてエステル化され、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物を得て；および、好ましくは、反応は、－２０℃～３０℃で行われ、前記アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。

【請求項17】

エステル化剤は、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、ＨＣｌガス、塩化アセチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４～請求項１６のいずれか一項に記載の工程。

【請求項18】

請求項１４～請求項１７のいずれか一項に記載の工程であって、触媒を、式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（Ｂ－ＩＶ）の化合物と式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物との反応中に添加し、前記触媒は、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され；より好ましくは、前記反応は、５０℃～１８０℃で行われ、および、より好ましくは、前記反応は有機溶媒中で行われ、および前記有機溶媒は、好ましくは、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。