特開2024-67010疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024067010
(43)【公開日】2024-05-16
(54)【発明の名称】疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/352 20060101AFI20240509BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240509BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240509BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240509BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240509BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/565 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/4741 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20240509BHJP
【ＦＩ】
A61K31/352
A61P15/00
A61P35/00
A61P35/04
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P43/00 111
A61K31/337
A61K31/506
A61K31/565
A61K31/4741
A61K31/4196
【審査請求】未請求
【請求項の数】85
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023186812
(22)【出願日】2023-10-31
(31)【優先権主張番号】63/421,716
(32)【優先日】2022-11-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/382,999
(32)【優先日】2022-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/383,206
(32)【優先日】2022-11-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/488,875
(32)【優先日】2023-03-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522483275
【氏名又は名称】ペトラ・ファーマ・コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＰＥＴＲＡ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100221523
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 渉
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】キャリー，ソフィ
(72)【発明者】
【氏名】コーツ，デイビッド アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】ダウレス，ミッシェル スザンヌ
(72)【発明者】
【氏名】フェイバー，アンドリュー リー
(72)【発明者】
【氏名】ゴン，シュエチエン
(72)【発明者】
【氏名】ヒルデン，ロリ ラケル
(72)【発明者】
【氏名】クリッペル－ギーゼ，アンケ
(72)【発明者】
【氏名】クミネック，ジスレーヌ
(72)【発明者】
【氏名】モース，ブリジット ルイーズ
(72)【発明者】
【氏名】オルティス ルイス，マリア ヘスス
(72)【発明者】
【氏名】ペレス フェレイロ，カルメン マリア
(72)【発明者】
【氏名】プカ，ロレダーナ
(72)【発明者】
【氏名】スマイス，リリアン メアリー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA811
4C084ZB261
4C084ZC201
4C084ZC411
4C084ZC751
4C086AA01
4C086BA02
4C086BA08
4C086BC50
4C086BC60
4C086CB22
4C086DA09
4C086GA07
4C086HA00
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＰＩＫ３ＣＡ変異癌等の疾患の治療のための化合物、その薬学的に許容される塩、その製造方法、及び場合により疾患を治療するための１つ又は複数の更なる治療剤と組み合わせたその使用を提供する。
【解決手段】有効量の下記に示す化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法である。
【選択図】なし
【解決手段】有効量の下記に示す化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効量の化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【化1】
【請求項2】
有効量の化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【化2】
【請求項3】
有効量の化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【化3】
【請求項4】
有効量の化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【化4】
【請求項5】
有効量の化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【化5】
【請求項6】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記患者が閉経後の女性である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記患者がＩＩ型糖尿病を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量で投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、アベマシクリブである、請求項１、３、４又は６～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
アベマシクリブが、５０～２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
アベマシクリブが１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がフルベストラントである、請求項２、３又は６～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
フルベストラントが、第１の２８日サイクル（サイクル１）の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日サイクル（サイクル２及びその後のサイクル）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がイムルネストラントである、請求項２、３又は６～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
イムルネストラントが４００ｍｇの経口用量として１日１回投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、アナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタンである、請求項４又は６～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアナストロゾールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
アナストロゾールが１日１回１ｍｇ経口用量として投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がレトロゾールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
レトロゾールが、肝硬変又は重度の肝機能障害を有する患者に対して、１日１回の２．５ｍｇ経口用量として、又は１日おきに１回の２．５ｍｇ経口用量として投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエキセメスタンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項25】
エキセメスタンが２５ｍｇの経口用量として１日１回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記タキサン、又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセルである、請求項５～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
パクリタキセルが、最初の投与サイクルの８日目、１５日目、及び２２日目に、及び次いでその後の全ての投与サイクルの１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に８０ｍｇ／ｍ２注射として投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、化合物Ａのトロメタミン塩である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記化合物Ａのトロメタミン塩が、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記化合物Ａのトロメタミン塩が、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
前記化合物Ａのトロメタミン塩が、１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記化合物Ａのトロメタミン塩が、１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩。
【化6】
【請求項34】
ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩。
【化7】
【請求項35】
ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩。
【化8】
【請求項36】
ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項37】
ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、タキサン、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ：
、又はその薬学的に許容される塩。
【化9】
【請求項38】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項39】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項40】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体、進行性又は転移性乳癌である、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項41】
前記患者が閉経後の女性である、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項42】
前記患者がＩＩ型糖尿病を有する、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項43】
化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量で投与される、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項44】
ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、アベマシクリブである、請求項３３、３５、３６又は３８～４３のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項45】
アベマシクリブが、５０～２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、請求項４４に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項46】
アベマシクリブが、１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、請求項４５に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項47】
前記ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がフルベストラントである、請求項３４、３５又は３８～４６のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項48】
フルベストラントが、最初の２８日間のサイクル（サイクル１）の１日目及び１５日目、並びに２番目及びその後の任意の２８日間のサイクル（サイクル２及びその後のサイクル）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、請求項４７に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項49】
ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がイムルネストラントである、請求項３４、３５又は３８～４６のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項50】
イムルネストラントが、１日１回の４００ｍｇ経口用量として投与される、請求項４９に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項51】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタンである、請求項３６又は３８～４６のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項52】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアナストロゾールである、請求項５１に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項53】
アナストロゾールが１日１回１ｍｇ経口用量として投与される、請求項５２に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項54】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がレトロゾールである、請求項５１に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項55】
レトロゾールが、肝硬変又は重度の肝機能障害を有する患者に対して１日１回の２．５ｍｇ経口用量として、又は１日おきに１回の２．５ｍｇ経口用量として投与される、請求項５４に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項56】
前記アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエキセメスタンである、請求項５１に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項57】
エキセメスタンが１日１回２５ｍｇ経口用量として投与される、請求項５６に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項58】
前記タキサン、又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセルである、請求項３７に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項59】
パクリタキセルが、最初の投与サイクルの８日目、１５日目、及び２２日目に、次いでその後の全ての投与サイクルの１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、８０ｍｇ／ｍ２注射として投与される、請求項５８に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項60】
前記化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が化合物Ａのトロメタミン塩である、請求項３３～５９のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項61】
前記化合物Ａのトロメタミン塩が、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６０に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項62】
前記化合物Ａのトロメタミン塩が、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６０に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項63】
前記化合物Ａのトロメタミン塩が、１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項64】
１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の使用のための、化合物のトロメタミン塩又はその薬学的に許容される塩。
【請求項65】
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のトロメタミン塩。
【請求項66】
６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項67】
８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項68】
８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項69】
１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項６５～６８のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
【請求項70】
１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項６５～６８のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
【請求項71】
１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項72】
１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項73】
１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項74】
６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項75】
１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項76】
６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６５に記載のトロメタミン塩。
【請求項77】
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のエルブミン塩。
【請求項78】
６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７７に記載のエルブミン塩。
【請求項79】
１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７７に記載のエルブミン塩。
【請求項80】
１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７７に記載のエルブミン塩。
【請求項81】
１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項７７～８０のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
【請求項82】
１７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項７７～８０のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
【請求項83】
請求項６５～７６のいずれか一項に記載のトロメタミン塩又は請求項７７～８２のいずれか一項に記載のエルブミン塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項84】
７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。
【請求項85】
７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、及び１５．７°±０．２から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年１１月２日に出願された米国仮出願第６３／４２１，７１６号（代理人整理番号３０４６１＿ＵＳ＿ＰＲＩ）；及び２０２２年１１月９日に出願された同第６３／３８２，９９９号（代理人整理番号３０４６１Ａ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、及び２０２２年１１月１０日に出願された同第６３／３８３，２０６号（代理人整理番号３０４６１Ｂ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、及び２０２３年０３月７日に出願された同第６３／４８８，８７５号（代理人整理番号３０４６１Ｃ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年１１月２日に出願された米国仮出願第６３／４２１，７１６号（代理人整理番号３０４６１＿ＵＳ＿ＰＲＩ）；及び２０２２年１１月９日に出願された同第６３／３８２，９９９号（代理人整理番号３０４６１Ａ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、及び２０２２年１１月１０日に出願された同第６３／３８３，２０６号（代理人整理番号３０４６１Ｂ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、及び２０２３年０３月７日に出願された同第６３／４８８，８７５号（代理人整理番号３０４６１Ｃ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）、その薬学的に許容される塩、及び場合により疾患を治療するための１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせたその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）触媒アイソフォームｐ１１０αをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子は、固形腫瘍において最も頻繁に変異する遺伝子であり、ＰＩ３Ｋ経路内の最も頻繁な遺伝子改変部位でもある。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、子宮内膜癌、乳癌、及び頭頸部癌において最も頻繁に見られる。ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌を有する患者のおよそ４０％は、ｐ１１０α及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達ネットワークを活性化する、ＰＩＫ３ＣＡにおける活性化変異を有する。Ｈ１０４７Ｒは、ＰＩＫ３ＣＡにおける最も一般的なミスセンス変異である。
【0004】
ＰＩＫ３ＣＡにおける活性化変異は、内分泌療法に対する耐性及び疾患進行に関連する。ＰＩＫ３ＣＡにおける新たなドライバー変異の出現もまた、ＣＤＫ４／６阻害剤療法に対する耐性の機構であり得る。パクリタキセルに対する耐性はまた、前臨床モデルにおけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路活性化と関連付けられている。
【0005】
いくつかのＰＩ３Ｋ標的化剤が、乳癌患者において試験されている。無作為化第３相試験（ＳＯＬＡＲ－１；ＮＣＴ０２４３７３１８）、フルベストラントと組み合わせたＰＩ３Ｋα特異的阻害剤であるアルペリシブは、フルベストラント単独での５．７ヶ月と比較して、１１．０ヶ月まで無増悪生存期間を増加させ、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＰＩＫ３ＣＡ－変異体進行性又は転移性乳癌患者の治療のためのフルベストラントと組み合わせたアルペリシブのＦＤＡ承認をもたらした。この承認は、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌についての有意な治療的進歩を表したが、アルペリシブは、臨床における他の治験用ＰＩ３Ｋα阻害剤と共に、野生型（ＷＴ）及び変異ＰＩ３Ｋαの両方をほぼ等しい効力で阻害する。結果として、それらの有効性は、用量制限高血糖並びに皮膚及びＧＩ毒性を含むオンターゲットＷＴ ＰＩ３Ｋα媒介毒性によって潜在的に制限され、これは、ＰＩ３Ｋα阻害剤の広範な臨床的有用性をいくらか制限してきた。例えば、ＳＯＬＡＲ－１試験において、アルペリシブ／フルベストラント群又はプラセボ／フルベストラント群のいずれかの参加者の少なくとも３５％で生じた有害事象には、それぞれ、高血糖（６３．７％対９．８％）、下痢（５７．７％対１５．７％）、吐気（４４．７％対２２．３％）、食欲減退（３５．６％対１０．５％）、及び発疹（３５．６％対５．９％）が含まれた（Ａｎｄｒｅ Ｆ， Ｃｉｒｕｅｌｏｓ Ｅ， Ｒｕｂｏｖｓｚｋｙ Ｇ， ｅｔ ａｌ． ＳＯＬＡＲ－１ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ ｆｏｒ ＰＩＫ３ＣＡ－ｍｕｔａｔｅｄ， ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１９年５月１６日； ３８０（２０）： １９２９－１９４０）．更に、高血糖及び発疹が、アルペリシブの中止につながる最も頻繁なＡＥであった。ＡＥのためにアルペリシブ及びプラセボを中止した参加者のパーセンテージは、それぞれ２５．０％及び４．２％であった（Ａｎｄｒｅ ｅｔ ａｌ．２０１９）。
【0006】
改善された治療指数を有するＰＩ３Ｋα阻害剤、及びそのようなＰＩ３Ｋα阻害剤を含む併用療法、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を含む変異ＰＩ３Ｋに関連する疾患の治療が必要とされている。承認された療法に対する耐性を克服するＰＩ３Ｋα阻害剤及び併用療法も必要とされている。また、効果的な疾患治療を達成し、患者のコンプライアンス、利便性、及び忍容性を最大化する一方で、投薬の中断及び中断を制限し、高血糖、下痢、悪心、食欲減退、及び発疹などの有害事象のリスクを最小化するための用量及び投薬レジメンも必要とされている。有利な物理的安定性、化学的安定性、溶解性、又は薬物動態特性を有するＰＩ３Ｋα阻害剤の固体形態も必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
一態様では、化合物Ａの固体形態が提供される。
【0008】
別の態様では、化合物Ａの薬学的に許容される塩、及びその固体形態が提供される。
【0009】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌等の疾患の治療のための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む療法が提供される。
【0010】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌等の疾患の治療のための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む用量及び投薬レジメンが提供される。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】結晶性化合物Ａ形態ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図2】結晶性化合物Ａ形態ＢのＸＲＰＤパターンである。
【図3】結晶性化合物Ａ形態ＣのＸＲＰＤパターンである。
【図4】結晶性化合物Ａトロメタミン塩形態ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図5】結晶性化合物Ａトロメタミン塩形態ＣのＸＲＰＤパターンである。
【図6】結晶性化合物Ａトロメタミン塩形態ＤのＸＲＰＤパターンである。
【図7】結晶性化合物Ａエルブミン塩のＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
化合物２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）は、ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒの強力かつ変異選択的な阻害剤である。
【0013】
【化1】
【0014】
一態様では、化合物Ａの固体形態が本明細書で提供される。
【0015】
化合物Ａ形態Ａ
一態様では、化合物Ａ形態Ａとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°のピークと組み合わされた、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°及び２４．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一態様では、化合物Ａ形態Ａとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°のピークと組み合わされた、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°及び２４．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0016】
化合物Ａ形態Ｂ
別の態様では、化合物Ａ形態Ｂとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａ形態Ｂとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0017】
化合物Ａ形態Ｃ
別の態様では、化合物Ａ形態Ｃとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃが提供される。一実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａ形態Ｃとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃが提供される。一実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0018】
別の態様では、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のトロメタミン塩が本明細書で提供される。化合物Ａの特定のトロメタミン塩は、有利な物理的安定性、化学的安定性、溶解性、又は薬物動態特性を有し得る。化合物Ａの特定のトロメタミン塩は、加工性又は他の製造上の利点を有し得る。化合物Ａの特定のトロメタミン塩は、トロメタミン塩の結晶化の際に化合物Ａのキラル増強を提供し得る。
【0019】
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°及び２４．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°及び２４．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0020】
別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。
【0021】
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0022】
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄ
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0023】
別の態様では、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のエルブミン塩が本明細書で提供される。化合物Ａの特定のエルブミン塩は、有利な物理的安定性、化学的安定性、溶解性、又は薬物動態特性を有し得る。化合物Ａの特定のエルブミン塩は、加工性又は他の製造上の利点を有し得る。
【0024】
化合物Ａのエルブミン塩形態Ａ
別の態様では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性エルブミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性エルブミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0025】
別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。
【0026】
治療使用
ＰＩＫ３ＣＡ変異癌、例えばＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌、又はＰＩＫ３ＣＡ変異を有する他の固形腫瘍を含む疾患を有する患者を治療するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む治療法も本明細書で提供される。化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、単剤療法で、又は１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。療法は、患者に新しい治療選択肢を提供することができ、一部の患者において、既知の療法よりも増強された及び／又は予想外の有益な治療効果を提供することができる。
ＰＩＫ３ＣＡ変異癌、例えばＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌、又はＰＩＫ３ＣＡ変異を有する他の固形腫瘍を含む疾患を有する患者を治療するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む治療法も本明細書で提供される。化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、単剤療法で、又は１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。療法は、患者に新しい治療選択肢を提供することができ、一部の患者において、既知の療法よりも増強された及び／又は予想外の有益な治療効果を提供することができる。
【0027】
癌治療の有効性は、癌治療の評価に一般的に使用される様々なエンドポイント（腫瘍退縮、腫瘍重量又はサイズ縮小、進行までの時間、全生存、無増悪生存、全奏効率、奏効期間、最良全奏効、疾患制御率、臨床的利益率、奏効までの時間、及び生活の質が含まれるが、これらに限定されない）によって測定することができる。療法剤は、原発腫瘍の収縮を伴わずに転移拡大の阻害を引き起こし得るか、原発腫瘍の収縮を誘発し得るか、又は単に腫瘍抑制効果を発揮し得る。例えば、血管新生及び／又は細胞周期活性の血漿又は尿マーカーの測定、血管新生及び／又は細胞周期活性のための組織ベースのバイオマーカーの測定、並びに放射線画像撮影による応答の測定を含む、本発明のいずれかの特定の単剤療法又は併用療法の有効性を決定するための新規なアプローチを場合により用いることができる。
【0028】
一態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患を有する患者を治療する方法が提供される。
【0029】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0030】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0031】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0032】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0033】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0034】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0035】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の１種以上の治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩と有効量の１種以上の治療剤との組み合わせ
は、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の処置において相加的又は相乗的効果を提供することができる。いくつかの実施形態では、併用療法における治療剤（例えば、パクリタキセルなどのタキサン）のうちの１つ以上の有効量は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が１つ以上の薬剤と組み合わせて投与されないＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療における薬剤の有効量未満であってもよい。
は、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の処置において相加的又は相乗的効果を提供することができる。いくつかの実施形態では、併用療法における治療剤（例えば、パクリタキセルなどのタキサン）のうちの１つ以上の有効量は、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が１つ以上の薬剤と組み合わせて投与されないＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療における薬剤の有効量未満であってもよい。
【0036】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、若しくはその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＤ、若しくはその薬学的に許容される塩；アロマターゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；タキサン、若しくはその薬学的に許容される塩；ｍＴＯＲ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；チロシンキナーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；白金剤；アントラサイクリン、若しくはその薬学的に許容される塩；免疫チェックポイント阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；抗アンドロゲン、若しくはその薬学的に許容される塩；抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体；抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体；ＫＲＡＳ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＭＥＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＥＲＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；トポイソメラーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＭ、若しくはその薬学的に許容される塩；又はＰＡＲＰ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；或いはそれらの組み合わせを患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0037】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0038】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0039】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0040】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0041】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0042】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0043】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0044】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0045】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0046】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0047】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0048】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療されたホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法が提供される。
【0049】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0050】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0051】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0052】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0053】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0054】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0055】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0056】
別の態様では、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0057】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0058】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0059】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0060】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0061】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0062】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0063】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0064】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0065】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の白金剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0066】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の白金剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0067】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0068】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0069】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0070】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0071】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0072】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0073】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0074】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量の抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0075】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0076】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0077】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0078】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0079】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0080】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0081】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0082】
別の態様では、（ｉ）有効量のＳＥＲＤ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0083】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0084】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0085】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0086】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0087】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0088】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0089】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0090】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0091】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量の白金剤、及び（ｉｉ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0092】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量の白金剤、及び（ｉｉ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0093】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
【0094】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
【0095】
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格、及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）を有する患者を治療する方法が提供される。
【0096】
別の態様では、変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0097】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0098】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0099】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0100】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0101】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療における使用のための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0102】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療における使用のための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0103】
別の態様では、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＤ、若しくはその薬学的に許容される塩；アロマターゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；タキサン、若しくはその薬学的に許容される塩；ｍＴＯＲ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；チロシンキナーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；白金剤；アントラサイクリン、若しくはその薬学的に許容される塩；免疫チェックポイント阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；抗アンドロゲン、若しくはその薬学的に許容される塩；抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体；抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体；ＫＲＡＳ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＭＥＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＥＲＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；トポイソメラーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＭ、若しくはその薬学的に許容される塩；又はＰＡＲＰ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；又はそれらの組み合わせ；との同時、別々、又は逐次の組み合わせで、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0104】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0105】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0106】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0107】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0108】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0109】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0110】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0111】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0112】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてフルベストラントとの同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0113】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてフルベストラントとの同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0114】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0115】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0116】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0117】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0118】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0119】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0120】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0121】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0122】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0123】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0124】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0125】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0126】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0127】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0128】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0129】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0130】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0131】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0132】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において白金剤との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0133】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において白金剤との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0134】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0135】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0136】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0137】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0138】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0139】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0140】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0141】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0142】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0143】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0144】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0145】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0146】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0147】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0148】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0149】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0150】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0151】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0152】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0153】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0154】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0155】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0156】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において（ｉ）白金剤、及び（ｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0157】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において（ｉ）白金剤、及び（ｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0158】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0159】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0160】
別の態様では、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格、及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0161】
別の態様では、変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0162】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0163】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0164】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0165】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0166】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0167】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0168】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＤ、若しくはその薬学的に許容される塩；アロマターゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；タキサン、若しくはその薬学的に許容される塩；ｍＴＯＲ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；チロシンキナーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；白金剤；アントラサイクリン、若しくはその薬学的に許容される塩；免疫チェックポイント阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；抗アンドロゲン、若しくはその薬学的に許容される塩；抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体；抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体；ＫＲＡＳ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＭＥＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＥＲＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；トポイソメラーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＭ、若しくはその薬学的に許容される塩；又はＰＡＲＰ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；或いはそれらの組み合わせと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0169】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0170】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0171】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0172】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0173】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0174】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0175】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0176】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0177】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0178】
別の態様では、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0179】
別の態様では、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0180】
別の態様では、内分泌療法で以前に処置された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の処置のための医薬の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、使用が提供される。
【0181】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0182】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0183】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0184】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0185】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0186】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0187】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0188】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0189】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0190】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0191】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0192】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0193】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0194】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0195】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、チロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0196】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、チロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0197】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、白金剤と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0198】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、白金剤と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0199】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0200】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0201】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0202】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0203】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0204】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0205】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0206】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0207】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0208】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0209】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0210】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0211】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0212】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0213】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0214】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0215】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0216】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0217】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0218】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0219】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0220】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0221】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）白金剤、及び（ｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0222】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）白金剤、及び（ｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別個、又は逐次に組み合わせて投与される。
【0223】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0224】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される。
【0225】
別の態様では、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格、及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0226】
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、心臓（cardiac）（心臓（heart））腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、髄芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性乳癌、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、転移性癌、転移性扁平上皮頸部癌、ｎｕｔ遺伝子変化を伴う正中線上癌、口腔癌（mouth cancer）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（oral cancer）、口唇癌及び口腔癌（oral cavity cancer）、口腔咽頭癌、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、再発癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、小児血管腫瘍、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮癌、精巣癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、気管気管支腫瘍、腎盂及び尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、血管腫瘍、外陰癌、及びウィルムス腫瘍から選択される。
【0227】
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、子宮内膜癌、乳癌、食道扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、結腸直腸腺癌、膀胱尿路上皮癌、神経膠芽腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、食道胃腺癌、軟部組織肉腫、前立腺癌、線維層板型癌、肝細胞癌、びまん性神経膠腫、結腸直腸癌、膵臓癌、胆管癌、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質癌、非淡明細胞型腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、胚細胞癌、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺癌、白血病、又は被包性神経膠腫である。
【0228】
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、乳癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、又は頭頸部癌である。
【0229】
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は乳癌、前立腺癌又は脳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は前立腺癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は脳癌である。
【0230】
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、乳房新生物、甲状腺新生物、卵巣新生物、非小細胞肺癌、子宮内膜新生物、又は膵臓新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は乳房新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は甲状腺新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は卵巣新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は非小細胞肺癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は子宮内膜新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は膵臓新生物である。
【0231】
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である。
【0232】
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍は、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行固形腫瘍である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行性固形腫瘍は、婦人科癌、頭頸部癌及びトリプルネガティブ乳癌から選択される。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行性固形腫瘍は婦人科癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行性固形腫瘍は頭頸部癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行性固形腫瘍はトリプルネガティブ乳癌である。
【0233】
一実施形態では、患者は女性である。
【0234】
一実施形態では、患者は閉経後の女性である。
【0235】
一実施形態では、患者はＩ型糖尿病を有する。一実施形態では、患者はＩＩ型糖尿病を有する。
【0236】
一実施形態では、患者は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない。
【0237】
一実施形態では、患者は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けている。
【0238】
一実施形態では、患者は、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない。
【0239】
一実施形態では、患者は、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けている。
【0240】
一実施形態において、患者は、単独で又はＣＤＫ４／６阻害剤との組み合わせで、内分泌療法時又はその後に進行又は再発している。
【0241】
投与量
化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、並びに１つ又は複数の追加の治療剤及びそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩は、一般に、広い投与量範囲にわたって有効である。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（単数又は複数）、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、並びに１つ又は複数の追加の治療剤及びそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩は、一般に、広い投与量範囲にわたって有効である。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（単数又は複数）、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【0242】
化合物Ａは、非塩遊離酸形態として、又はその薬学的に許容される塩として投与され得ることが理解されるべきである。他に示されない限り、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の投与量は、本明細書において、化合物Ａの非塩遊離酸形態の重量に基づいて表される。
【0243】
一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２００ｍｇ～２４００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、４００ｍｇ～２０００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、６００ｍｇ～１２００ｍｇの１日総量で投与される。
【0244】
一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、３００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、４００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、５００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、６００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、７００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、８００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、９００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１０００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１１００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１２００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１３００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１４００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１５００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１６００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１７００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１８００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１９００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２０００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２１００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２２００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２３００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２４００ｍｇの１日総量で投与される。
【0245】
一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて２００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて３００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて４００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて５００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて６００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて７００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて８００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて９００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１０００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１１００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１２００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１３００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１４００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１５００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１６００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１７００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１８００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて１９００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて２０００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて２１００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて２２００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて２３００ｍｇの１日総量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日サイクルにおいて２４００ｍｇの１日総量で投与される。
【0246】
一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１００ｍｇ～１２００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２００ｍｇ～１０００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、３００ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0247】
一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、３００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、３５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、４００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、４５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、５００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、５５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、６００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、６５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、７００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、７５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、８００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、８５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、９００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、９５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１０００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１０５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１１００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１１５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、１２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0248】
一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１００ｍｇ～１２００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、２００ｍｇ～１０００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、２５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、３００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、３５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、４００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、４５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、５００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、５５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、６００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、６５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、７００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、７５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、８００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、８５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、９００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、９５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１０００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１０５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１１００ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１１５０ｍｇの用量で１日２回投与される。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0249】
好ましい一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。別の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、４００ｍｇの用量で１日２回投与される。別の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、６００ｍｇの用量で１日２回投与される。別の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、８００ｍｇの用量で１日２回投与される。別の実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的塩は、２８日間のサイクルで、１０００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0250】
好ましい実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的塩は、２００ｍｇ～８００ｍｇ、より好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量で投与される。別の好ましい実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的塩は、１日２回３００ｍｇ、１日１回３００ｍｇ、又は１日１回６００ｍｇの用量で投与される。別の好ましい実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的塩は、３００ｍｇの用量で１日２回投与される。別の好ましい実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的塩は、３００ｍｇの用量で１日１回投与される。別の好ましい実施形態では、化合物Ａ、又はその薬学的塩は、６００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0251】
医薬組成物
化合物Ａ、又はその薬学的塩は、錠剤、カプセル剤（これらのそれぞれは、持続放出又は徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤等の形態で経口投与用に製剤化することができる。化合物Ａ、又はその薬学的塩は、薬学分野の当業者に周知である形態を全て使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
化合物Ａ、又はその薬学的塩は、錠剤、カプセル剤（これらのそれぞれは、持続放出又は徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤等の形態で経口投与用に製剤化することができる。化合物Ａ、又はその薬学的塩は、薬学分野の当業者に周知である形態を全て使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
【0252】
化合物Ａ、又はその薬学的塩、又はその医薬組成物は、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかにかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
【0253】
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる）；眼（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、エアロゾルを介して、例えば、口又は鼻を通して使用する、例えば、吸入又は吹送療法によって）；直腸（例えば、坐剤又は浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射による、非経口；デポー又はリザーバーの、例えば皮下又は筋肉内への埋め込みによるもの；が挙げられるが、これらに限定されない。
【0254】
合成方法
化合物Ａは、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。化合物Ａは、一般スキーム１及び２に概説される工程に従って合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献における既知の手順によって若しくは以下に例証されるように作製されるかのいずれかである。
化合物Ａは、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。化合物Ａは、一般スキーム１及び２に概説される工程に従って合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献における既知の手順によって若しくは以下に例証されるように作製されるかのいずれかである。
【0255】
【化2】
【0256】
スキーム１は、化合物Ａの例示的な調製を示す。置換フェノール（１）のアシル化により、エステル（２）を得ることができる。エステル（２）は、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）又はブレンステッド酸（例えば、トリフル酸）条件下でヒドロキシアリールケトン（３）への転位を受け得る。アリールアルデヒドとヒドロキシアリールケトン（３）との酸性縮合により、２－置換クロメン－４－オン（５）に環化することができるケト－アルケン（４）を得ることができる。代替的に、塩基（例えば、ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下でのハロゲン化アリールによるヒドロキシアリールケトン（３）のアルキル化、その後の酸性条件（例えば、ＨＣｌ）は、２－置換クロメン－４－オン（５）への環化に影響を与える可能性がある。
【0257】
臭化フェニル（５）は、パラジウム触媒作用によってアシル化されて、アシルクロメン－４－オン（６）を生成し得る。例示的なパラジウム触媒条件としては、９５℃で約１６時間の、約３０～３５当量のジオキサン中の臭化フェニル（５）、約５～１０ｍｏｌ％のＰｄＣｌ２（Ｐｈ３）２及び約１．２ｍｏｌ％のトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン；又は約１００℃で約１６時間の、臭化フェニル（５）、約１モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２、約２モル％の１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、約５当量のブチルビニルエーテル、約３当量のトリメチルアミン、及び約１０体積のエチレングリコールが挙げられる。チタン（ＩＶ）アルコキシド等のルイス酸脱水剤を使用してｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとのケトン（６）の縮合により、ケチミン（７）を得ることができる。スルフィンイミン（７）の不斉還元は、塩化セリウム（ＩＩＩ）等の遷移金属触媒の存在下でホウ化水素試薬による影響を受けて、キラルに富んだスルフィンアミド（８）を生成し得る。酸性条件下でのスルフィニル基の除去を使用して、スルフィンアミド（８）をベンジルアミン（９）に変換することができ、これをフィンケルスタイン又はウルマン型条件下でハロゲン化アリール（１０）でアルキル化して、化合物Ａを得ることができる。
【0258】
【化3】
【0259】
スキーム２は、化合物Ａの別の例示的な調製を示す。ケトン（６）は、ノヨリ触媒等のキラル触媒を用いてヒドロキシ化合物（１１）に還元することができる。ヒドロキシル基をメタンスルホン酸無水物又はメタンスルホニルクロリドで脱離基に変換してメシレート（１２）を得ることができる。メシレート（１２）を使用してアリールアミン（１３）をアルキル化して化合物Ａを得ることができる。或いは、ノヨリ触媒等のキラル触媒を用いてケトン（６）をヒドロキシ化合物（１４）に還元することができる。ヒドロキシル基は、２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン等の塩素化剤を用いて塩化物（１５）に変換することができる。次いで、塩化物（１５）を用いてアリールアミン（１３）をアルキル化して化合物Ａを得ることができる。
【0260】
定義
「ＣＤＫ４及び６阻害剤」又は代替的に「ＣＤＫ４／６阻害剤」は、Ｄ型サイクリン（例えば、サイクリンＤ３）及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ４及び６）タンパク質複合体（例えば、サイクリンＤ：ＣＤＫ４及び６複合体）の活性を阻害する分子を指し、一般に、キナーゼ活性の阻害を介して細胞周期のＧ１期からＳ期への移行を遮断するように機能する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、若しくはアベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、パルボシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤はリボシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、アベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、アベマシクリブである。
「ＣＤＫ４及び６阻害剤」又は代替的に「ＣＤＫ４／６阻害剤」は、Ｄ型サイクリン（例えば、サイクリンＤ３）及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ４及び６）タンパク質複合体（例えば、サイクリンＤ：ＣＤＫ４及び６複合体）の活性を阻害する分子を指し、一般に、キナーゼ活性の阻害を介して細胞周期のＧ１期からＳ期への移行を遮断するように機能する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、若しくはアベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、パルボシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤はリボシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、アベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態では、ＣＤＫ４及び６阻害剤は、アベマシクリブである。
【0261】
パルボシクリブ、［６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリド［２，３，－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン］は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳癌の治療のために（ｉ）閉経後の女性又は男性の初期内分泌ベース療法としてのアロマターゼ阻害剤との併用、又は（ｉｉ）内分泌療法後、疾患の進行を有する患者においてフルベストラントとの併用で適応される。
【0262】
パルボシクリブは、経口摂取され、カプセル（１２５ｍｇ、１００ｍｇ、及び７５ｍｇ）として入手でき、推奨される開始用量は１２５ｍｇで、１日１回、２１日間、その後７日間の休薬が続く。パルボシクリブは、遊離塩基として、又は、例えば、モノイセチオン酸塩、イセチオン酸塩の多形相、又は塩酸塩等の一酸付加塩及び二酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として調製することができる（例えば、ＷＯ２００３／０６２２３６、ＷＯ２００５／００５４２６、ＷＯ２００８／０３２１５７、米国特許第６，９３６，６１２号、同第７，２０８，４８９号、同第７，３４５，１７１号、同第７，４５６，１６８号、同第７，７８１，５８３号、及び同第７，８６３，２７８号を参照されたい）。７，７８１，５８３；ａｎｄ ７，８６３，２７８）．その遊離塩基形態のパルボシクリブは、無水であってもよく、又は様々な量の水又は１つ若しくは複数の溶媒を含有してもよい（例えば、米国特許第１０，７２３，７３０号を参照されたい）。
【0263】
リボシクリブ［７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド］は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－で進行性又は転移性乳癌の治療のために（ｉ）閉経前／閉経周辺期又は閉経後の女性における初期内分泌ベース療法としてのアロマターゼ阻害剤との併用、又は（ｉｉ）閉経後の女性における初期内分泌ベース療法として、若しくは内分泌療法時に疾患が進行した後、フルベストラントとの併用で適応される。
【0264】
リボシクリブは経口摂取され、錠剤（２００ｍｇ、コハク酸リボシクリブ２５４．４０ｍｇに相当）として入手でき、推奨される開始用量は、６００ｍｇ（３×２００ｍｇの錠剤）で、１日１回、２１日間、その後７日間の休薬が続く。リボシクリブは、遊離塩基として、又はリボシクリブコハク酸塩等の薬学的に許容される塩として調製することができる（例えば、米国特許第９，８６８，７３９号、同第９，１９３，７３２号を参照されたい）。
【0265】
アベマシクリブ、［５－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール）－５－イル）－ピリミジン－２－イル］－アミン、塩酸塩及びメシル酸塩を含むその塩形態、並びに癌、特に乳癌の治療用を含む化合物の作製方法及び使用方法は、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開示されている。
【0266】
アベマシクリブは、（ｉ）再発リスクが高いＨＲ＋、ＨＥＲ２－陽性結節早期乳癌を有する成人患者のアジュバント治療のための内分泌療法（タモキシフェン又はアロマターゼ阻害剤）との併用を含む、いくつかの乳癌適応症の治療に承認されている。（ｉｉ）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－進行性又は転移性乳癌を有する閉経後の女性及び男性の治療のための最初の内分泌ベースの療法としてのアロマターゼ阻害剤との併用；（ｉｉｉ）内分泌療法後に疾患が進行したＨＲ＋、ＨＥＲ２－進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の治療のためにフルベストラントとの併用；（ｉｖ）内分泌療法及び転移状況での事前化学療法後に疾患が進行したＨＲ＋、ＨＥＲ２－進行性又は転移性乳癌を有する成人患者を治療するための単剤療法を含む、いくつかの乳癌適応症の治療について承認されている。好ましくは、アベマシクリブは承認されたラベルに記載されているように投与される。いくつかの好ましい実施形態では、アベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩は、１日２回、５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で投与される。また、好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩は、１日２回、１００ｍｇ～１５０ｍｇの用量で投与される。また、好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩は、１日２回、１５０ｍｇの用量で投与される。また、好ましくは、アベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩は、２８日間サイクルで１日２回、１５０ｍｇの用量で投与される。好ましくは、アベマシクリブは経口投与される。より好ましくは、アベマシクリブは、カプセル剤で投与される。またより好ましくは、アベマシクリブは、錠剤で投与される。
【0267】
選択的エストロゲン受容体分解薬（「ＳＥＲＤ」）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合し、ＥＲ媒介転写活性をダウンレギュレートする分子を指す。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラント、イムルネストラント、ジレデストラント、アンセストラント、リントデストラント、ＡＺＤ９８３３若しくはＬＳＺ１０２、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤはフルベストラント、若しくはイムルネストラント、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤはフルベストラントである。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤはイムルネストラントである。
【0268】
フルベストラントは、単独療法として、又は承認されたＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法としてのいずれかで、ＨＲ＋転移性乳癌の治療のために承認されたＳＥＲＤである。フルベストラントはまた、特にＰＩＫ３ＣＡ変異型ＨＲ＋ＨＥＲ２－進行性乳癌について、アルペリシブと組み合わせて承認されている。フルベストラントは、注射剤（静脈内（ＩＶ）又は筋肉内（ＩＭ））として製剤化される。好ましくは、フルベストラントは、承認されたラベルに記載されているように投与され、例えば、推奨用量は５００ｍｇであり、各臀部に１つずつ、１、１５、２９日目に、その後月１回、２回の５ｍＬ注射としてゆっくり（１回の注射当たり１～２分）臀部に筋肉内投与される。
【0269】
イムルネストラント、（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールは、治験用経口ＳＥＲＤである。本化合物は、国際公開第２０／０１４４３５号又は米国特許第１０，６５４，８６６号に記載されている合成工程を使用して、遊離塩基、又はその薬学的に許容される塩として調製することができる。第１相試験において、イムルネストラント単独治療は、有利な安全プロファイルを有し、重度に前治療されたＥＲ＋ＨＥＲ２－進行乳癌を有する患者において有望な抗腫瘍活性を実証した。イムルネストラントは、イムルネストラントの第１ｂ相用量拡大（単独治療として、及びエベロリムス、アベマシクリブ、アルペリシブ、又はトラスツズマブと組み合わせて）において依然として評価中である。更に、イムルネストラントの中心的な第３相試験が進行中である。好ましくは、イムルネストラントは２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で１日１回投与され、より好ましくは、イムルネストラントは４００ｍｇの用量で１日１回投与される。好ましくは、イムルネストラントは、２８日サイクルで１日１回２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で投与され、より好ましくは、イムルネストラントは、２８日サイクルで１日１回４００ｍｇの用量で投与される。好ましくは、イムルネストラントは経口投与される。好ましくは、イムルネストラントはカプセルによって投与される。また、好ましくは、イムルネストラントは錠剤によって投与される。
【0270】
「アロマターゼ阻害剤」とは、アンドロゲン（副腎の女性によって産生される）をエストロゲンに変換する役割を果たす酵素アロマターゼを阻害する分子を指す。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール若しくはエキセメスタン、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾールである。好ましくは、アナストロゾールは、１日１回の１ｍｇ経口用量として投与される。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤はレトロゾールである。好ましくは、レトロゾールは、肝硬変又は重度の肝機能障害を有する患者に対して、１日１回の２．５ｍｇ経口用量として、又は１日おきに１回の２．５ｍｇ経口用量として投与される。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤はエキセメスタンである。好ましくは、エキセメスタンは２５ｍｇ経口用量として１日１回投与される。
【0271】
「タキサン」は、細胞分裂に関与するチューブリン微小管の安定化によって抗癌効果を発揮するジテルペンのクラスの分子を指す。いくつかの実施形態では、タキサンは、パクリタキセル若しくはドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。パクリタキセルは、微小管動態を抑制するタキサンであり、転移性乳癌の治療に承認されている。パクリタキセルは、注射剤（静脈内（ＩＶ））として製剤化される。好ましくは、パクリタキセルは、承認されたラベルに記載されているように、例えば、最初の投与サイクルの８日目、１５日目、及び２２日目に、その後の全ての投与サイクルの１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に８０ｍｇ／ｍ２の注射で投与される。最初の投与サイクルを除いて、２２日目の投与量は任意であり得る。
【0272】
「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイントタンパク質の機能を阻害する分子を指す。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ又はトレメリムマブである。いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ、セミプリマブ、又はチスレリズマブである。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ又はデュルバルマブである。
【0273】
「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ラパマイシンタンパク質の哺乳動物標的を阻害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、又はＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はシロリムスである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はテムシロリムスである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＲＭＣ－５５５２である。
【0274】
「チロシンキナーゼ阻害剤」は、チロシンキナーゼを阻害する分子を指す。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はネラチニブ又はアファチニブである。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤はネラチニブである。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はアファチニブである。
【0275】
「白金剤」は、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンを指す。別の実施形態では、白金剤はシスプラチンである。別の実施形態では、白金剤はカルボプラチンである。別の実施形態では、白金剤はオキサリプラチンである。
【0276】
「抗アンドロゲン」は、アンドロゲンホルモン又はアンドロゲン調節分子を阻害する分子を指す。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンは、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、又はフルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンはアビラテロンである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンはエンザルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンはニルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲンはフルタミドである。
【0277】
「抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体」は、ＨＥＲ２陽性癌の治療に使用される組換えヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体を指す。いくつかの実施形態において、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体はトラスツズマブ、マルゲツキシマブ、又はペルツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体はトラスツズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体はマルゲツキシマブである。いくつかの実施形態において、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体はペルツズマブである。
【0278】
「抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体」は、生物学的に活性なペイロード又は薬物に連結された組換えヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体を指し、抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体はＨＥＲ２陽性癌の治療に使用される。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体はトラスツズマブデルクテカンである。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体はトラスツズマブエムタンシンである。
【0279】
「アントラサイクリン」は、一般に、ある種のストレプトミセス属細菌に由来するある種の抗腫瘍性抗生物質を指す。いくつかの実施形態において、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン又はイダルビシンである。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンはドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシンである。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンはエピルビシンである。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンはイダルビシンである。
【0280】
「ＫＲＡＳ阻害剤」は、「カーステンラット肉腫」タンパク質を阻害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤はソトラシブ又はアダグラシブである。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤はソトラシブである。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤はアダグラシブである。
【0281】
「ＭＥＫ阻害剤」は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼを阻害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。
【0282】
「ＥＲＫ阻害剤」は、細胞外シグナル調節キナーゼを阻害する分子を指す。
【0283】
「トポイソメラーゼ阻害剤」は、Ｉ型トポイソメラーゼ又はＩＩ型トポイソメラーゼなどのトポイソメラーゼを阻害する分子を指す。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はエトポシドである。
【0284】
「ＳＥＲＭ」は、エストロゲンがホルモン受容体に付着するのを阻止する選択的エストロゲン受容体モジュレーターを指す。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭはタモキシフェン又はトレミフェンである。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭはタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭはトレミフェンである。
【0285】
「ＰＡＲＰ阻害剤」は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼを阻害する分子を指す。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブ又はタラゾパリブである。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブである。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はタラゾパリブである。
【0286】
本明細書で使用する際、「治療する」、「治療するため」、又は「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態又は疾患の進行又は重症度を、抑制、減速、停止、軽減、収縮、安定した病状の維持又は逆転させることを指す。
【0287】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【0288】
本明細書で使用される場合、「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、又はこれを説明する。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。
【0289】
本明細書で使用される場合、「進行した」又は「転移性」という用語は、元の癌組織の部位ではなかった身体の１つ又は複数の部分に広がった癌を意味する。
【0290】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、診断又は治療中の患者に有効な応答を提供する、治療薬、又はその薬学的に許容される塩、例えば化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、場合により１つ又は複数の追加の薬剤、又はその薬学的に許容される塩の量又は用量を指す。
【0291】
本明細書で使用される場合、患者の「有効な応答」又は治療薬、又はその薬学的に許容される塩による治療に対する患者の「応答」という用語は、治療薬、又はその薬学的に許容される塩を、場合により１つ又は複数の追加の薬剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与すると患者に付与される臨床的又は治療的利益を指す。
【0292】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、治療剤、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ又は複数の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を、別々に、同時に、又は任意の順序で連続してのいずれかで、例えば、単回サイクル又は１回を超えるサイクルの標準的な治療過程の間のように反復間隔で投与し、その結果、１つの薬剤を他の薬剤の投与の前、同時に、又は後に投与することができ、又はそれらの任意の組み合わせで投与することを指す。
【0293】
本明細書で使用される場合、「以前の療法」とは、癌を処置するための試みにおいて以前に投与又は使用された処置（例えば、癌を処置するための投薬、手術、又は放射線による以前の処置）を指す。一部の実施形態では、患者は、癌を処置するための内分泌療法を以前に受けたことがある。
【0294】
本明細書で使用される場合、「トロメタミン」という用語は、他の場合ではトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はトリスと呼ばれることがある。
【0295】
本明細書で使用される場合、「エルブミン」という用語は、他の場合では、ｔｅｒｔ－ブチルアミンと称され得る。
【0296】
本明細書で使用される場合、「内分泌療法」という用語は、癌を治療するために使用されるホルモン療法を指す。例示的な内分泌療法としては、タモキシフェン又はその薬学的に許容される塩、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタン）が挙げられる。
【0297】
例示的な態様
本発明の様々な態様が以下の番号付き条項に記載される。
本発明の様々な態様が以下の番号付き条項に記載される。
【0298】
条項１．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸である化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【0299】
条項２．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸である化合物。
【0300】
条項３．結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸である化合物。
【0301】
条項４．７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°の回折角２シータで少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0302】
条項５．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0303】
条項６．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0304】
条項７．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0305】
条項８．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°のピークと組み合わされた１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0306】
条項９．７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0307】
条項１０．実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0308】
条項１１．７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0309】
条項１２．１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0310】
条項１３．１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0311】
条項１４．１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0312】
条項１５．７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0313】
条項１６．実質的に図２に示すＸ線粉末回折パターンを有する、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0314】
条項１７．７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、及び１５．７°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0315】
条項１８．８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°、及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0316】
条項１９．８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°、及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0317】
条項２０．８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°、及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0318】
条項２１．７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、及び１５．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0319】
条項２２．実質的に図３に示すＸ線粉末回折パターンを有する、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0320】
条項２３．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のトロメタミン塩。
【0321】
条項２４．結晶性である、条項２３に記載のトロメタミン塩。
【0322】
条項２５．６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0323】
条項２６．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0324】
条項２７．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0325】
条項２８．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0326】
条項２９．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークと組み合わされた６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0327】
条項３０．６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°及び２４．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0328】
条項３１．実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0329】
条項３２．１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
【0330】
条項３３．１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
【0331】
条項３４．１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
【0332】
条項３５．１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
【0333】
条項３６．１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0334】
条項３７．１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0335】
条項３８．１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0336】
条項３９．１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0337】
条項４０．１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0338】
条項４１．実質的に図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0339】
条項４２．６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0340】
条項４３．１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0341】
条項４４．１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0342】
条項４５．１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0343】
条項４６．６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0344】
条項４７．実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
【0345】
条項４８．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のエルブミン塩。
【0346】
条項４９．結晶性である、条項４８に記載のエルブミン塩。
【0347】
条項５０．６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
【0348】
条項５１．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
【0349】
条項５２．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークと組み合わされた、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
【0350】
条項５３．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
【0351】
条項５４．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークと組み合わされた１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
【0352】
条項５５．６６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°の回折角２シータにピークを有するＣｕＫａ線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
【0353】
条項５６．実質的に図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
【0354】
条項５７．１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
【0355】
条項５８．１７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
【0356】
条項５９．１７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
【0357】
条項６０．１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）のグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
【0358】
条項６１．条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、又は条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【0359】
条項６２．ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【0360】
条項６３．変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0361】
条項６４．ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、条項６２又は条項６３に記載の方法。
【0362】
条項６５．ＰＩ３ＫがＨ１０４７Ｒ変異を有する、条項６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
【0363】
条項６６．疾患が癌である、条項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
【0364】
条項６７．癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、条項６６に記載の方法。
【0365】
条項６８．癌が、乳癌である、条項６６に記載の方法。
【0366】
条項６９．癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）進行性又は転移性乳癌である、条項６６に記載の方法。
【0367】
条項７０．疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格、及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、条項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
【0368】
条項７１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0369】
条項７２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0370】
条項７３．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0371】
条項７４．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0372】
条項７５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、有効量の、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＤ、若しくはその薬学的に許容される塩；アロマターゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；タキサン、若しくはその薬学的に許容される塩；ｍＴＯＲ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；チロシンキナーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；白金剤；アントラサイクリン、若しくはその薬学的に許容される塩；免疫チェックポイント阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；抗アンドロゲン、若しくはその薬学的に許容される塩；抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体；抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体；ＫＲＡＳ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＭＥＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＥＲＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；トポイソメラーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＭ、若しくはその薬学的に許容される塩；又はＰＡＲＰ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；又はそれらの組み合わせと組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0373】
条項７６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0374】
条項７７．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0375】
条項７８．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0376】
条項７９．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0377】
条項８０．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0378】
条項８１．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0379】
条項８２．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0380】
条項８３．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0381】
条項８４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0382】
条項８５．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0383】
条項８６．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0384】
条項８７．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0385】
条項８８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0386】
条項８９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0387】
条項９０．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0388】
条項９１．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0389】
条項９２．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0390】
条項９３．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0391】
条項９４．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0392】
条項９５．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0393】
条項９６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0394】
条項９７．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0395】
条項９８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0396】
条項９９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0397】
条項１００．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の白金剤と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0398】
条項１０１．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の白金剤と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0399】
条項１０２．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0400】
条項１０３．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0401】
条項１０４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0402】
条項１０５．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0403】
条項１０６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0404】
条項１０７．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0405】
条項１０８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0406】
条項１０９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0407】
条項１１０．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0408】
条項１１１．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0409】
条項１１２．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0410】
条項１１３．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0411】
条項１１４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0412】
条項１１５．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0413】
条項１１６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0414】
条項１１７．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量のｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0415】
条項１１８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0416】
条項１１９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0417】
条項１２０．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0418】
条項１２１．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0419】
条項１２２．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0420】
条項１２３．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0421】
条項１２４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0422】
条項１２５．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0423】
条項１２６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）有効量の白金剤、及び（ｉｉ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0424】
条項１２７．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）有効量の白金剤、及び（ｉｉ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0425】
条項１２８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0426】
条項１２９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0427】
条項１３０．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0428】
条項１３１．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【0429】
条項１３２．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体癌である、条項７１、条項７５、条項７６、条項８０、条項８４、条項８８、条項９２、条項９６、条項９８、条項１００、条項１０２、条項１０４、条項１０６、条項１０８、条項１１０、条項１１２、条項１１４、条項１１６、条項１１８、条項１２０、条項１２２、条項１２４、条項１２６、又は条項１２８に記載の方法。
【0430】
条項１３３．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、条項７１、条項７５、条項７６、条項８０、条項８４、条項８８、条項９２、条項９６、条項９８、条項１００、条項１０２、条項１０４、条項１０６、条項１０８、条項１１０、条項１１２、条項１１４、条項１１６、条項１１８、条項１２０、条項１２２、条項１２４、条項１２６、条項１２８、又は条項１３２に記載の方法。
【0431】
条項１３４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が子宮内膜癌である、条項１３３に記載の方法。
【0432】
条項１３５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が胃癌である、条項１３３に記載の方法。
【0433】
条項１３６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が白血病である、条項１３３に記載の方法。
【0434】
条項１３７．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌がリンパ腫である、条項１３３に記載の方法。
【0435】
条項１３８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が肉腫である、条項１３３に記載の方法。
【0436】
条項１３９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が結腸直腸癌である、条項１３３に記載の方法。
【0437】
条項１４０．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が肺癌である、条項１３３に記載の方法。
【0438】
条項１４１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が卵巣癌である、条項１３３に記載の方法。
【0439】
条項１４２．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が皮膚癌である、条項１３３に記載の方法。
【0440】
条項１４３．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が頭頸部癌である、条項１３３に記載の方法。
【0441】
条項１４４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が乳癌である、条項１３３に記載の方法。
【0442】
条項１４５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が脳癌である、条項１３３に記載の方法。
【0443】
条項１４６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が前立腺癌である、条項１３３に記載の方法。
【0444】
条項１４７．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異固形腫瘍である、条項７２、条項７７、条項８１、条項８５、条項８９、条項９３、条項９７、条項９９、条項１０１、条項１０３、条項１０５、条項１０７、条項１０９、条項１１１、条項１１３、条項１１５、条項１１７、条項１１９、条項１２１、条項１２３、条項１２５、条項１２７、又は条項１２９に記載の方法。
【0445】
条項１４８．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が、婦人科癌、頭頸部癌、及びトリプルネガティブ乳癌から選択される、条項７２、条項７７、条項８１、条項８５、条項８９、条項９３、条項９７、条項９９、条項１０１、条項１０３、条項１０５、条項１０７、条項１０９、条項１１１、条項１１３、条項１１５、条項１１７、条項１１９、条項１２１、条項１２３、条項１２５、条項１２７、条項１２９、又は条項１４７に記載の方法。
【0446】
条項１４９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が婦人科癌である、条項１４８に記載の方法。
【0447】
条項１５０．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が頭頸部癌である、条項１４８に記載の方法。
【0448】
条項１５１．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍がトリプルネガティブ乳癌である、条項１４８に記載の方法。
【0449】
条項１５２．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体乳癌である、条項７３、条項７８、条項８２、条項８６、条項９０、条項９４、又は条項１３０に記載の方法。
【0450】
条項１５３．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体、進行性又は転移性乳癌である、条項７４、条項７９、条項８３、条項８７、条項９１、条項９５、又は条項１３１に記載の方法。
【0451】
条項１５４．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌、好ましくはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である、条項７４、条項７９、条項８３、条項８７、条項９１、条項９５、又は条項１３１に記載の方法。
【0452】
条項１５５．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体、進行性又は転移性乳癌、好ましくはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体、進行性又は転移性乳癌である、条項７４、条項７９、条項８３、条項８７、条項９１、条項９５、又は条項１３１に記載の方法。
【0453】
条項１５６．患者が閉経後の女性である、条項６２～１５５のいずれか一項に記載の方法。
【0454】
条項１５７．患者がＩ型糖尿病を有する、条項６２～１５６のいずれか一項に記載の方法。
【0455】
条項１５８．患者がＩＩ型糖尿病を有する、条項６２～１５６のいずれか一項に記載の方法。
【0456】
条項１５９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇ～２４００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0457】
条項１６０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇ～２０００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0458】
条項１６１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇ～１２００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0459】
条項１６２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0460】
条項１６３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0461】
条項１６４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0462】
条項１６５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0463】
条項１６６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0464】
条項１６７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0465】
条項１６８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0466】
条項１６９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0467】
条項１７０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0468】
条項１７１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0469】
条項１７２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0470】
条項１７３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0471】
条項１７４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0472】
条項１７５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0473】
条項１７６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0474】
条項１７７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0475】
条項１７８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0476】
条項１７９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0477】
条項１８０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0478】
条項１８１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0479】
条項１８２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0480】
条項１８３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0481】
条項１８４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0482】
条項１８５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0483】
条項１８６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0484】
条項１８７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0485】
条項１８８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0486】
条項１８９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0487】
条項１９０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0488】
条項１９１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0489】
条項１９２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0490】
条項１９３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0491】
条項１９４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0492】
条項１９５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0493】
条項１９６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0494】
条項１９７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0495】
条項１９８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0496】
条項１９９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0497】
条項２００．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0498】
条項２０１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３５０ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0499】
条項２０２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２４００ｍｇの１日総量で投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0500】
条項２０３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0501】
条項２０４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0502】
条項２０５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇ～１２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0503】
条項２０６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0504】
条項２０７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0505】
条項２０８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0506】
条項２０９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0507】
条項２１０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0508】
条項２１１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0509】
条項２１２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0510】
条項２１３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0511】
条項２１４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0512】
条項２１５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0513】
条項２１６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0514】
条項２１７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0515】
条項２１８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0516】
条項２１９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0517】
条項２２０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0518】
条項２２１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0519】
条項２２２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0520】
条項２２３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0521】
条項２２４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0522】
条項２２５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0523】
条項２２６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0524】
条項２２７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0525】
条項２２８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0526】
条項２２９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0527】
条項２３０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0528】
条項２３１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0529】
条項２３２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0530】
条項２３３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0531】
条項２３４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0532】
条項２３５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0533】
条項２３６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0534】
条項２３７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0535】
条項２３８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0536】
条項２３９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0537】
条項２４０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0538】
条項２４１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0539】
条項２４２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0540】
条項２４３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0541】
条項２４４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0542】
条項２４５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0543】
条項２４６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0544】
条項２４７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0545】
条項２４８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0546】
条項２４９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0547】
条項２５０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0548】
条項２５１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１００ｍｇ～１２００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0549】
条項２５２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇ～１０００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0550】
条項２５３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３００ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0551】
条項２５４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0552】
条項２５５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0553】
条項２５６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0554】
条項２５７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0555】
条項２５８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0556】
条項２５９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0557】
条項２６０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0558】
条項２６１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0559】
条項２６２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0560】
条項２６３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0561】
条項２６４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0562】
条項２６５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0563】
条項２６６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0564】
条項２６７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0565】
条項２６８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0566】
条項２６９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0567】
条項２７０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0568】
条項２７１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0569】
条項２７２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0570】
条項２７３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0571】
条項２７４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0572】
条項２７５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0573】
条項２７６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項６２～１５８のいずれか一項に記載の方法。
【0574】
条項２７７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が経口剤形を介して投与される、条項６２～２７６のいずれか一項に記載の方法。
【0575】
条項２７８．経口剤形が錠剤である、条項２７７に記載の方法。
【0576】
条項２７９．ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、パルボシクリブ、リボシクリブ、若しくはアベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である、条項７５～７９、８４～９１、１１８、１１９、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0577】
条項２８０．ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、アベマシクリブである、条項７５～７９、８４～９１、１１８、１１９、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0578】
条項２８１．アベマシクリブが、５０～２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項２８０に記載の方法。
【0579】
条項２８２．アベマシクリブが、５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項２８０に記載の方法。
【0580】
条項２８３．アベマシクリブが、１００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項２８０に記載の方法。
【0581】
条項２８４．アベマシクリブが、１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項２８０に記載の方法。
【0582】
条項２８５．アベマシクリブが、２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項２８０に記載の方法。
【0583】
条項２８６．ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩が、フルベストラント、イムルネストラント、ジレデストラント、アンセストラント、リントデストラント、ＡＺＤ９８３３、又はＬＳＺ１０２である、条項７５、８０～８７、１１６、１１７、又は１３２～２８５のいずれか一項に記載の方法。
【0584】
条項２８７．ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がフルベストラントである、条項７５、８０～８７、１１６、１１７、又は１３２～２８５のいずれか一項に記載の方法。
【0585】
条項２８８．フルベストラントが、第１の２８日サイクル（サイクル１）の１日目及び１５日目、並びに第２及び任意のその後の２８日サイクル（サイクル２及びその後のサイクル）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、条項２８７に記載の方法。
【0586】
条項２８９．ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がイムルネストラントである、条項７５、８０－８７、１１６、１１７、又は１３２～２８５のいずれか一項に記載の方法。
【0587】
条項２９０．イムルネストラントが４００ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項２８９に記載の方法。
【0588】
条項２９１．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタンである、条項７５、８８～９１、又は１２８～２８５のいずれか一項に記載の方法。
【0589】
条項２９２．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアナストロゾールである、条項２９１に記載の方法。
【0590】
条項２９３．アナストロゾールが１日１回１ｍｇ経口用量として投与される、条項２９２に記載の方法。
【0591】
条項２９４．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がレトロゾールである、条項２９１に記載の方法。
【0592】
条項２９５．レトロゾールが、肝硬変又は重度の肝機能障害を有する患者に対して、１日１回の２．５ｍｇ経口用量として、又は１日おきに１回の２．５ｍｇ経口用量として投与される、条項２９４に記載の方法。
【0593】
条項２９６．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエキセメスタンである、条項２９１に記載の方法。
【0594】
条項２９７．エキセメスタンが２５ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項２９６に記載の方法。
【0595】
条項２９８．タキサン、又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセル又はドセタキセルである、条項７５、９２－９５、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0596】
条項２９９．タキサン、又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセルである、条項７５、９２－９５、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0597】
条項３００．パクリタキセルが、最初の投与サイクルの８日目、１５日目、及び２２日目に、及び次いでその後の全ての投与サイクルの１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に８０ｍｇ／ｍ２注射として投与される、条項２９９に記載の方法。
【0598】
条項３０１．ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、又はＲＭＣ－５５５２である、条項７５、９６、９７，１１６，１１７、１３２～２７８、又は２８６～２９０のいずれか一項に記載の方法。
【0599】
条項３０２．ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエベロリムスである、条項３０１に記載の方法。
【0600】
条項３０３．エベロリムスが、１日１回の１０ｍｇ経口用量として投与される、条項３０２に記載の方法。
【0601】
条項３０４．ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がＲＭＣ－５５５２である、条項３０１に記載の方法。
【0602】
条項３０５．チロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がネラチニブ又はアファチニブである、条項７５、９８、９９、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0603】
条項３０６．チロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がネラチニブである、条項３０５に記載の方法。
【0604】
条項３０７．イムルネストラントが２４０ｍｇの経口用量として１日１回投与される、条項３０６に記載の方法。
【0605】
条項３０８．チロシンキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩がアファチニブである、条項３０５に記載の方法。
【0606】
条項３０９．アファチニブが、重度の腎不全を有する患者において４０ｍｇの１日１回の経口用量、又は３０ｍｇの１日１回の経口用量として投与される、条項３０８に記載の方法。
【0607】
条項３１０．白金剤がシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンである、条項７５、１００、１０１、１２６、１２７又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0608】
条項３１１．白金剤がシスプラチンである、請求項３１０に記載の方法。
【0609】
条項３１２．アントラサイクリン又はその薬学的に許容される塩がドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン又はイダルビシンである、条項７５、１０８、１０９、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0610】
条項３１３．免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である、条項７５、１０２、１０３、１１８、１１９、又は１３２～２８５のいずれか一項に記載の方法。
【0611】
条項３１４．免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４阻害剤である、条項３１３に記載の方法。
【0612】
条項３１５．ＣＴＬＡ－４阻害剤がイピリムマブ又はトレメリムマブである、条項３１４に記載の方法。
【0613】
条項３１６．免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、条項３１３に記載の方法。
【0614】
条項３１７．ＰＤ－１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ、セミプリマブ、又はチスレリズマブである、条項目３１６に記載の方法。
【0615】
条項３１８．免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、条項３１３に記載の方法。
【0616】
条項３１９．ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである、条項３１８に記載の方法。
【0617】
条項３２０．抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩が、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、又はダロルタミド、好ましくはアビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、又はフルタミドである、条項７５、１０４、１０５、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0618】
条項３２１．抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩がエンザルタミドである、条項３２０に記載の方法。
【0619】
条項３２２．エンザルタミドが、１日１回の１６０ｍｇ経口用量として投与される、条項３２１に記載の方法。
【0620】
条項３２３．抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体がトラスツズマブ、マルゲツキシマブ、又はペルツズマブである、条項７５、１０６、１０７、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0621】
条項３２４．抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体がトラスツズマブである、条項３２３に記載の方法。
【0622】
条項３２５．抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体がトラスツズマブデルクテカン又はトラスツズマブエムタンシンである、条項７５、１０６、１０７、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0623】
条項３２６．抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体がトラスツズマブデラクテカンである、条項３２５に記載の方法。
【0624】
条項３２７．ＫＲＡＳ阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、ソトラシブ又はアダグラシブである、条項７５、１１０、１１１、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0625】
条項３２８．ＭＥＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩がトラメチニブである、条項７５、１１２、１１３、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0626】
条項３２９．トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエトポシドである、条項７５、１２０、１２１、１２６、１２７、１３２～２７８、３１０、又は３１１のいずれか一項に記載の方法。
【0627】
条項３３０．ＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩がタモキシフェン又はトレミフェンである、条項７５、１２２、１２３、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0628】
条項３３１．ＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、オラパリブ又はタラゾパリブである、条項７５、１２４、１２５、又は１３２～２７８のいずれか一項に記載の方法。
【0629】
条項３３２．患者が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項６２～３３１のいずれか一項に記載の方法。
【0630】
条項３３３．患者が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項６２～３３１のいずれか一項に記載の方法。
【0631】
条項３３４．ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアルペリシブ又はイナボリシブであった、条項３３３に記載の方法。
【0632】
条項３３５．ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアルペリシブであった、条項３３４に記載の方法。
【0633】
条項３３６．患者が、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項６２～３３５のいずれか一項に記載の方法。
【0634】
条項３３７．患者が、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項６２～３３５のいずれか一項に記載の方法。
【0635】
条項３３８．患者が、内分泌療法と組み合わせて、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項６２～３３５のいずれか一項に記載の方法。
【0636】
条項３３９．患者が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項６２～３３８のいずれか一項に記載の方法。
【0637】
条項３４０．患者が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項６２～３３８のいずれか一項に記載の方法。
【0638】
条項３４１．患者が、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項６２～３４０のいずれか一項に記載の方法。
【0639】
条項３４２．患者が、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項６２～３４０のいずれか一項に記載の方法。
【0640】
条項３４３．患者が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項６２～３４２のいずれか一項に記載の方法。
【0641】
条項３４４．患者が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項６２～３４２のいずれか一項に記載の方法。
【0642】
条項３４５．治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0643】
条項３４６．変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0644】
条項３４７．ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、条項３４６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0645】
条項３４８．ＰＩ３ＫがＨ１０４７Ｒ変異を有する、条項３４６又は３４７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0646】
条項３４９．疾患が癌である、条項３４６～３４８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0647】
条項３５０．癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、条項３４９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0648】
条項３５１．癌が乳癌である、条項３４９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0649】
条項３５２．癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）進行性又は転移性乳癌である、条項３４９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0650】
条項３５３．疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、条項３４６～３４８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0651】
条項３５４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0652】
条項３５５．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0653】
条項３５６．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0654】
条項３５７．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0655】
条項３５８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＤ、若しくはその薬学的に許容される塩；アロマターゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；タキサン、若しくはその薬学的に許容される塩；ｍＴＯＲ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；チロシンキナーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；白金剤；アントラサイクリン、若しくはその薬学的に許容される塩；免疫チェックポイント阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；抗アンドロゲン、若しくはその薬学的に許容される塩；抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体；抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体；ＫＲＡＳ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＭＥＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＥＲＫ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；トポイソメラーゼ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＭ、若しくはその薬学的に許容される塩；又はＰＡＲＰ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩；又はそれらの組み合わせ；との同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0656】
条項３５９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0657】
条項３６０．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0658】
条項３６１．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0659】
条項３６２．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0660】
条項３６３．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0661】
条項３６４．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0662】
条項３６５．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0663】
条項３６６．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0664】
条項３６７．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0665】
条項３６８．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0666】
条項３６９．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0667】
条項３７０．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0668】
条項３７１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0669】
条項３７２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0670】
条項３７３．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0671】
条項３７４．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0672】
条項３７５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0673】
条項３７６．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0674】
条項３７７．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0675】
条項３７８．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてタキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0676】
条項３７９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0677】
条項３８０．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0678】
条項３８１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0679】
条項３８２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0680】
条項３８３．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において白金剤と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0681】
条項３８４．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において白金剤と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0682】
条項３８５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0683】
条項３８６．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0684】
条項３８７．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0685】
条項３８８．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0686】
条項３８９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0687】
条項３９０．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又は抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0688】
条項３９１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0689】
条項３９２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてアントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0690】
条項３９３．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0691】
条項３９４．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0692】
条項３９５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0693】
条項３９６．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0694】
条項３９７．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0695】
条項３９８．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＥＲＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0696】
条項３９９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0697】
条項４００．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0698】
条項４０１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0699】
条項４０２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0700】
条項４０３．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0701】
条項４０４．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてトポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0702】
条項４０５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0703】
条項４０６．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0704】
条項４０７．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0705】
条項４０８．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0706】
条項４０９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療において（ｉ）白金剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0707】
条項４１０．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療において（ｉ）白金剤、又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0708】
条項４１１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療においてアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0709】
条項４１２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療においてアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0710】
条項４１３．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療においてアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0711】
条項４１４．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療においてアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時、別々、又は逐次の組み合わせで使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
【0712】
条項４１５．条項３５４、条項３５８、条項３５９、条項３６３、条項３６７、条項３７１、条項３７５、条項３７９、条項３８１、条項３８３、条項３８５、条項３８７、条項３８９、条項３９１、条項３９３、条項３９５、条項３９７、条項３９９、条項４０１、条項４０３、条項４０５、条項４０７、条項４０９、又は条項４１１に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物であって、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異癌である、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0713】
条項４１６．条項３５４、条項３５８、条項３５９、条項３６３、条項３６７、条項３７１、条項３７５、条項３７９、条項３８１、条項３８３、条項３８５、条項３８７、条項３８９、条項３９１、条項３９３、条項３９５、条項３９７、条項３９９、条項４０１、条項４０３、条項４０５、条項４０７、条項４０９、条項４１１、又は条項４１５に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物であって、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0714】
条項４１７．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が子宮内膜癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0715】
条項４１８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が胃癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0716】
条項４１９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が白血病である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0717】
条項４２０．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌がリンパ腫である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0718】
条項４２１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が肉腫である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0719】
条項４２２．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が婦人科癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0720】
条項４２３．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が肺癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0721】
条項４２４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が卵巣癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0722】
条項４２５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が皮膚癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0723】
条項４２６．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が頭頸部癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0724】
条項４２７．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が乳癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0725】
条項４２８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が脳癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0726】
条項４２９．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌が前立腺癌である、条項４１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0727】
条項４３０．条項３５５、条項３６０、条項３６４、条項３６８、条項３７２、条項３７６、条項３８０、条項３８２、条項３８４、条項３８６、条項３８８、条項３９０、条項３９２、条項３９４、条項３９６、条項３９８、条項４００、条項４０２、条項４０４、条項４０６、条項４０８、条項４１０、又は条項４１２に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物であって、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異固形腫瘍である、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0728】
条項４３１．条項３５５、条項３６０、条項３６４、条項３６８、条項３７２、条項３７６、条項３８０、条項３８２、条項３８４、条項３８６、条項３８８、条項３９０、条項３９２、条項３９４、条項３９６、条項３９８、条項４００、条項４０２、条項４０４、条項４０６、条項４０８、条項４１０、条項４１２、又は条項４３０に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物であって、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が、婦人科癌、頭頸部癌、及びトリプルネガティブ乳癌から選択される、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0729】
条項４３２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が婦人科癌である、条項４３１に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0730】
条項４３３．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が頭頸部癌である、条項４３１に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0731】
条項４３４．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍がトリプルネガティブ乳癌である、条項４３１に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0732】
条項４３５．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異乳癌である、条項３５６、条項３６１、条項３６５、条項３６９、条項３７３、条項３７７、又は条項４１３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0733】
条項４３６．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型の進行乳癌又は転移性乳癌である、条項３５７、条項３６２、条項３６６、条項３７０、条項３７４、条項３７８、又は条項４１４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0734】
条項４３７．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌、好ましくはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である、条項３５７、条項３６２、条項３６６、条項３７０、条項３７４、条項３７８、又は条項４１４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0735】
条項４３８．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体、進行性又は転移性乳癌、好ましくはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異体、進行性又は転移性乳癌である、条項３５７、条項３６２、条項３６６、条項３７０、条項３７４、条項３７８、又は条項４１４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0736】
条項４３９．患者が閉経後の女性である、条項３４５～４３８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0737】
条項４４０．患者がＩ型糖尿病を有する、条項３４５～４３９のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0738】
条項４４１．患者がＩＩ型糖尿病を有する、条項３４５～４３９のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0739】
条項４４２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇ～２４００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0740】
条項４４３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇ～２０００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0741】
条項４４４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇ～１２００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0742】
条項４４５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0743】
条項４４６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0744】
条項４４７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0745】
条項４４８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0746】
条項４４９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0747】
条項４５０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0748】
条項４５１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0749】
条項４５２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0750】
条項４５３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0751】
条項４５４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0752】
条項４５５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0753】
条項４５６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0754】
条項４５７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0755】
条項４５８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0756】
条項４５９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0757】
条項４６０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0758】
条項４６１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0759】
条項４６２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0760】
条項４６３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0761】
条項４６４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0762】
条項４６５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0763】
条項４６６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0764】
条項４６７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0765】
条項４６８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0766】
条項４６９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0767】
条項４７０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0768】
条項４７１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0769】
条項４７２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0770】
条項４７３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0771】
条項４７４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0772】
条項４７５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0773】
条項４７６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0774】
条項４７７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0775】
条項４７８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0776】
条項４７９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0777】
条項４８０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0778】
条項４８１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0779】
条項４８２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0780】
条項４８３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0781】
条項４８４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３５０ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0782】
条項４８５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２４００ｍｇの１日総量で投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0783】
条項４８６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇ～２４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0784】
条項４８７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇ～２０００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0785】
条項４８８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇ～１２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0786】
条項４８９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0787】
条項４９０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0788】
条項４９１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0789】
条項４９２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0790】
条項４９３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0791】
条項４９４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0792】
条項４９５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0793】
条項４９６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0794】
条項４９７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0795】
条項４９８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0796】
条項４９９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0797】
条項５００．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0798】
条項５０１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0799】
条項５０２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0800】
条項５０３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0801】
条項５０４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0802】
条項５０５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0803】
条項５０６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0804】
条項５０７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0805】
条項５０８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0806】
条項５０９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0807】
条項５１０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0808】
条項５１１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0809】
条項５１２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１３５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0810】
条項５１３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0811】
条項５１４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１４５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0812】
条項５１５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0813】
条項５１６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0814】
条項５１７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0815】
条項５１８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１６５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0816】
条項５１９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0817】
条項５２０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１７５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0818】
条項５２１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0819】
条項５２２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１８５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0820】
条項５２３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0821】
条項５２４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１９５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0822】
条項５２５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0823】
条項５２６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２０５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0824】
条項５２７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0825】
条項５２８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２１５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0826】
条項５２９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0827】
条項５３０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２２５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0828】
条項５３１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0829】
条項５３２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２３５０ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0830】
条項５３３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0831】
条項５３４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１００～１２００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0832】
条項５３５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００～１０００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0833】
条項５３６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３００～６００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0834】
条項５３７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0835】
条項５３８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0836】
条項５３９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0837】
条項５４０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、２５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0838】
条項５４１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0839】
条項５４２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、３５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0840】
条項５４３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0841】
条項５４４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、４５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0842】
条項５４５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0843】
条項５４６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、５５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0844】
条項５４７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0845】
条項５４８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、６５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0846】
条項５４９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0847】
条項５５０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、７５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0848】
条項５５１．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0849】
条項５５２．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、８５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0850】
条項５５３．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0851】
条項５５４．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、９５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0852】
条項５５５．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0853】
条項５５６．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１０５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0854】
条項５５７．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0855】
条項５５８．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0856】
条項５５９．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が、１２００ｍｇの用量で１日２回投与される、条項３４５～４４１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0857】
条項５６０．化合物、トロメタミン塩、又はエルブミン塩が経口剤形を介して投与される、条項３４５～５５９のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0858】
条項５６１．経口剤形が錠剤である、条項５６０に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0859】
条項５６２．ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、パルボシクリブ、リボシクリブ、若しくはアベマシクリブ、又はその薬学的に許容される塩である、条項３５８～３６２、３６７～３７４、４０１、４０２、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0860】
条項５６３．ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、アベマシクリブである、条項３５８～３６２、３６７～３７４、４０１、４０２、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0861】
条項５６４．アベマシクリブが５０～２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項５６３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0862】
条項５６５．アベマシクリブが５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項５６３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0863】
条項５６６．アベマシクリブが１００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項５６３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0864】
条項５６７．アベマシクリブが１５０ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項５６３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0865】
条項５６８．アベマシクリブが２００ｍｇの経口用量として１日２回投与される、条項５６３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0866】
条項５６９．ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩が、フルベストラント、イムルネストラント、ギレデストラント、アンセストラント、リントデストラント、ＡＺＤ９８３３、又はＬＳＺ１０２である、条項３５８、３６３～３７０、３９９、４００、又は４１５～５６８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0867】
条項５７０．ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がフルベストラントである、条項３５８、３６３～３７０、３９９、４００、又は４１５～５６８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0868】
条項５７１．フルベストラントが、最初の２８日間のサイクル（サイクル１）の１日目及び１５日目、並びに２番目及びその後の任意の２８日間のサイクル（サイクル２及びその後のサイクル）の１日目に５００ｍｇの筋肉内用量として投与される、条項５７０に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0869】
条項５７２．ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩がイムルネストラントである、条項３５８、３６３～３７０、３９９、４００、又は４１５～５６８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0870】
条項５７３．イムルネストラントが４００ｍｇ経口用量として１日１回投与される、条項５７２に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0871】
条項５７４．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタンである、条項３５８、３７１～３７４、又は４１１～５６８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0872】
条項５７５．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアナストロゾールである、条項５７４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0873】
条項５７６．アナストロゾールが１日１回１ｍｇ経口用量として投与される、条項５７５に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0874】
条項５７７．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がレトロゾールである、条項５７４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0875】
条項５７８．レトロゾールが、肝硬変又は重度の肝機能障害を有する患者に対して１日１回の２．５ｍｇ経口用量として、又は１日おきに１回の２．５ｍｇ経口用量として投与される、条項５７７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0876】
条項５７９．アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエキセメスタンである、条項５７４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0877】
条項５８０．エキセメスタンが１日１回２５ｍｇ経口用量として投与される、条項５７９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0878】
条項５８１．タキサン、又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセル又はドセタキセルである、条項３５８、３７５～３７８、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0879】
条項５８２．タキサン、又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセルである、条項３５８、３７５～３７８、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0880】
条項５８３．パクリタキセルが、最初の投与サイクルの８日目、１５日目、及び２２日目に、次いでその後の全ての投与サイクルの１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、８０ｍｇ／ｍ２注射として投与される、条項５８２に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0881】
条項５８４．ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、又はＲＭＣ－５５５２である、条項３５８、３７９、３８０、３９９、４００、４１５～５６１、又は５６９～５７３のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0882】
条項５８５．ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエベロリムスである、条項５８４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0883】
条項５８６．エベロリムスが１０ｍｇ経口用量として１日１回投与される、条項５８５に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0884】
条項５８７．ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がＲＭＣ－５５５２である、条項５８４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0885】
条項５８８．チロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、ネラチニブ又はアファチニブである、条項３５８、３８１、３８２、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0886】
条項５８９．チロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がネラチニである、条項５８８に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0887】
条項５９０．ネラチニブが２４０ｍｇ経口用量として１日１回投与される、条項５８９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0888】
条項５９１．チロシンキナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアファチニブである、条項５８８に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0889】
条項５９２．アファチニブが、重度の腎不全を有する患者に対して１日１回の４０ｍｇ経口用量として、又は１日おきに１回の３０ｍｇ経口用量として投与される、条項５９１に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0890】
条項５９３．白金剤がシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンである、条項３５８、３８３、３８４、４０９、４１０、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0891】
条項５９４．白金剤がシスプラチンである、条項５９３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0892】
条項５９５．アントラサイクリン、又はその薬学的に許容される塩がドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン又はイダルビシンである、条項３５８、３９１、３９２、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0893】
条項５９６．免疫チェックポイント阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である、条項３５８～３８５、３８６～４０１、４０２、又は４１５～５６８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0894】
条項５９７．免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４阻害剤である、条項５９６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0895】
条項５９８．ＣＴＬＡ－４阻害剤がイピリムマブ又はトレメリムマブである、条項５９７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0896】
条項５９９．免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、条項５９６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0897】
条項６００．ＰＤ－１阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ、セミプリマブ、又はチセレリズマブである、条項５９９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0898】
条項６０１．免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、条項５９６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0899】
条項６０２．ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである、条項６０１に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0900】
条項６０３．抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩が、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、又はダロルタミド、好ましくはアビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、又はフルタミドである、条項３５８、３８７、３８８、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0901】
条項６０４．抗アンドロゲン、又はその薬学的に許容される塩がエンザルタミドである、条項６０３に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0902】
条項６０５．エンザルタミドが１６０ｍｇ経口用量として１日１回投与される、条項６０４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0903】
条項６０６．抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体がトラスツズマブ、マルゲツキシマブ、又はペルツズマブである、条項３５８、３８９、３９０、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0904】
条項６０７．抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体がトラスツズマブである、条項６０６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0905】
条項６０８．抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体がトラスツズマブデルクテカン又はトラスツズマブエムタンシンである、条項３５８、３８９、３９０、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0906】
条項６０９．抗ＨＥＲ２抗体－薬物複合体がトラスツズマブデルクテカンである、条項６０８に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0907】
条項６１０．ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がソトラシブ、又はアダグラシブである、条項３５８、３９３、３９４、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0908】
条項６１１．ＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がトラメチニブである、条項３５８、３９５、３９６、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0909】
条項６１２．トポイソメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がエトポシドである、条項３５８、４０３、４０４、４０９、４１０、４１４～５６１、５９３、又は５９４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0910】
条項６１３．ＳＥＲＭ、又はその薬学的に許容される塩がタモキシフェン又はトレミフェンである、条項３５８、４０５、４０６、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0911】
条項６１４．ＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がオラパリブ又はタラゾパリブである、条項３５８、４０７、４０８、又は４１５～５６１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0912】
条項６１５．患者がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項３４５～６１４のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0913】
条項６１６．患者がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項３４５～６１４のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0914】
条項６１７．ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアルペリシブ又はイナボリシブであった、条項６１６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0915】
条項６１８．ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩がアルペリシブであった、条項６１７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0916】
条項６１９．患者がＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項３４５～６１８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0917】
条項６２０．患者がＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項３４５～６１８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0918】
条項６２１．患者が、内分泌療法と組み合わせて、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項３４５～６１８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0919】
条項６２２．患者が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項３４５～６２１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0920】
条項６２３．患者が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項３４５～６２１のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0921】
条項６２４．患者がアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項３４５～６２３のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0922】
条項６２５．患者がアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項３４５～６２３のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
【0923】
条項６２６．患者が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けていない、条項３４５～６２５のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0924】
条項６２７．患者が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩による事前の治療を受けた、条項３４５～６２５のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
【0925】
条項６２８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0926】
条項６２９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0927】
条項６３０．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0928】
条項６３１．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0929】
条項６３２．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0930】
条項６３３．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0931】
条項６３４．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0932】
条項６３５．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0933】
条項６３６．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0934】
条項６３７．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0935】
条項６３８．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0936】
条項６３９．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0937】
条項６４０．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0938】
条項６４１．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0939】
条項６４２．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0940】
条項６４３．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）ＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0941】
条項６４４．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0942】
条項６４５．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0943】
条項６４６．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0944】
条項６４７．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、（ｉ）ＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0945】
条項６４８．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0946】
条項６４９．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0947】
条項６５０．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0948】
条項６５１．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、タキサン、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0949】
条項６５２．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0950】
条項６５３．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0951】
条項６５４．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0952】
条項６５５．化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物が、アロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて投与される、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
【0953】
条項６５６．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0954】
条項６５７．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0955】
条項６５８．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0956】
条項６５９．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、６００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0957】
条項６６０．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて１日２回患者に投与することを含む、方法。
【0958】
条項６６１．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0959】
条項６６２．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0960】
条項６６３．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0961】
条項６６４．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、６００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0962】
条項６６５．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のフルベストラントと組み合わせて１日２回患者に投与することを含む、方法。
【0963】
条項６６６．フルベストラントが、５００ｍｇの筋肉内用量として１日目、１５日目、及び２９日目に、並びにその後毎月１回投与される、条項６５６～６６５のいずれか一項に記載の方法。
【0964】
条項６６７．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、前記患者に、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて投与することを含む、方法。
【0965】
条項６６８．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて投与することを含む、方法。
【0966】
条項６６９．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0967】
条項６７０．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、６００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0968】
条項６７１．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて１日２回患者に投与することを含む、方法。
【0969】
条項６７２．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0970】
条項６７３．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
【0971】
条項６７４．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0972】
条項６７５．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、６００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて１日１回患者に投与することを含む、方法。
【0973】
条項６７６．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、３００ｍｇの用量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のイムルネストラントと組み合わせて１日２回患者に投与することを含む、方法。
【0974】
条項６７７．イムルネストラントが４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６６７～６７６のいずれか一項に記載の方法。
【0975】
条項６７８．患者が、ＣＤＫ４／６阻害剤単独での又はＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた内分泌療法時又はその後に進行又は再発している、条項６５６～６７７のいずれか一項に記載の方法。
【0976】
条項６７９．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は順次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0977】
条項６８０．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は順次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量で患者に投与される、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0978】
条項６８１．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日１回投与される、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0979】
条項６８２．６００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日１回投与される、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0980】
条項６８３．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日２回投与される、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0981】
条項６８４．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は順次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0982】
条項６８５．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時に、別々に、又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量で患者に投与される、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0983】
条項６８６．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日１回投与される、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療における、フルベストラントとの同時、個別又は逐次組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0984】
条項６８７．６００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日１回投与される、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療における、フルベストラントとの同時、個別又は逐次組み合わせで使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0985】
条項６８８．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日２回投与される、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、フルベストラントと同時、個別又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0986】
条項６８９．フルベストラントが、５００ｍｇの筋肉内用量として１日目、１５日目、及び２９日目に、並びにその後毎月１回患者に投与される、条項６７９から６８８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0987】
条項６９０．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0988】
条項６９１．ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量で患者に投与される、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0989】
条項６９２．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日１回投与される、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0990】
条項６９３．６００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日１回投与される、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0991】
条項６９４．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、患者に１日２回投与される、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0992】
条項６９５．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は順次組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0993】
条項６９６．内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩であって、２００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇの１日総量で患者に投与される、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0994】
条項６９７．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、１日１回患者に投与される、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0995】
条項６９８．６００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、１日１回患者に投与される、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0996】
条項６９９．３００ｍｇの化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が、１日２回患者に投与される、内分泌療法で以前に治療された、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療において、イムルネストラントと同時に、別々に、又は逐次的に組み合わせて使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩。
【0997】
条項７００．イムルネストラントが４００ｍｇの用量で１日１回投与される、条項６９０～６９９のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0998】
条項７０１．患者が、単独又はＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた内分泌療法時又はその後に進行又は再発している、条項６７９～７００のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【実施例0999】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、記載のように４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚ及び３００．３ Ｋで記録した。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告される。スペクトルを、８、１６、又は３２スキャンでＢｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ機器を使用して記録した。
【1000】
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルを、Ｌｕｎａ－Ｃ１８ ２．０×３０ｍｍ又はＸｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８ ２．１×５０ｍｍ等のＣ－１８カラムを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＡＤ＆ＭＳ ２０２０機器を使用して記録した。注入量は、０．７～８．０μｌであり、流速は、典型的には、０．８又は１．２ｍｌ／分であった。陽性検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又は蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）並びに陽イオンエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００～１０００Ｄａであった。溶媒は、いずれもトリフルオロ酢酸又は炭酸アンモニウム等の改質剤（典型的には０．０１～０．０４％）を含む水及びアセトニトリルの勾配であった。
【1001】
結晶性固体のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα（１．５４１８Å）源及びＬｉｎｘｅｙｅ検出器を備えた、４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動している、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られた。試料を、４～４２ °２シータで、０．００９ ２θ°の工程サイズ及び０．５秒／工程の走査速度で、０．３°の一次スリット開口、及び３．９°の粒径分布（ＰＳＤ）開口を使用して、走査するか、又は４～３０ ２θ°で、０．００９ ２θ°の工程サイズ及び０．２５秒／工程の走査速度で、０．３°の一次スリット開口、及び３．９°の粒径分布（ＰＳＤ）開口を使用して、走査した。乾燥粉末は、石英試料ホルダーに充填し、滑らかな表面は、ガラススライドを使用して得た。結晶形態回折パターンは、周囲温度及び相対湿度で回収した。結晶ピーク位置は、８．８５３及び２６．７７４ ２θ°のピークを有する内部ＮＩＳＴ ６７５標準に基づいて全体パターンシフト後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅで決定した。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態及び晶癖等の要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。優先配向の効果が存在する場合、ピーク強度は改変されるが、多形体の特徴的なピーク位置は不変である。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ １８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。更に、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料変位、又は内部標準の存在若しくは不在によってシフトすることができる。この場合、±０．２ ２θ°のピーク位置変動性は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなく、これらの潜在的な変動を考慮に入れると推定される。結晶形態の確認を特徴的なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
【1002】
単結晶Ｘ線回折予備検査及びデータ収集は、銅アノード微小焦点封止Ｘ線管（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）及びＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えた、Ｒｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で行った。ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯ（ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．３８．４１ｒ（Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５））を使用して、細胞の精密化及びデータの減少を達成した。データは、室温で１５１．１６°又は１５１．９９２°の最大回折角（２θ）まで収集した。構造は、ＳＨＥＬＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２０１５，Ａ７１，３－８）を使用して、直接法によって解明した。構造を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２００８，Ａ６４，１１２－１２２）を使用して精密化した。窒素上に存在する水素原子を独立して精密化した。他の全ての水素原子が精密化に含まれていたが、それらが結合している原子に乗るように拘束されていた。構造をフルマトリックス最小二乗で精密化した。シミュレートされたＸＲＰＤパターンは、ＭＥＲＣＵＲＹ結晶モデリングソフトウェアにおける単結晶構造からの単位セルパラメータ及び原子座標を使用して生成された。
【1003】
示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）分析は、ＴＡ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．２．６によって実行されるＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して行い、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｖ４．５ａによって分析した。試料を、圧着したアルミニウムパン中で２５℃で平衡化させ、次いで、５０ｍＬ／分の窒素パージを用いて１０℃／分で３００℃に加熱する前に穿刺した。温度及び熱流を、インジウム融解に対して較正した。
【1004】
熱重量分析は、ＴＡ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．２．６によって実行されるＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して回収し、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｖ４．５ａによって分析される。試料（３～１０ｍｇ）を周囲温度（約２５℃）から２００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。Ｎ２は、キャリア（１０ｍＬ／分）及びパージ（５０ｍＬ／分）ガスであった。温度は、ニッケル及びアルメル標準を用いたキュリー温度測定によって較正した。重量較正は、製造業者によって供給された標準を用いて行った。
【1005】
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２－４００ ＮＭＲ分光計で得、ＶｎｍｒＪ ｖ３．２Ａで処理した。データは、１７６．５ｐｐｍのグリシンを外部参照した。
【1006】
ｓｓＮＭＲパラメータ
【表1】
【1007】
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ ヘキサデュテロジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｑ 等量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＰａ メガパスカル
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ ＥＳ 質量分析エレクトロスプレー
ｐｐｍ 百万分率
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＧＡ 熱重量分析
ＸＲＤ Ｘ線回折
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ ヘキサデュテロジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｑ 等量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＰａ メガパスカル
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ ＥＳ 質量分析エレクトロスプレー
ｐｐｍ 百万分率
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＧＡ 熱重量分析
ＸＲＤ Ｘ線回折
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
【1008】
実施例１
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）
中間体１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）
中間体１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
【1009】
【化4】
【1010】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．３４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃でプロパノイルクロリド（５．４４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油（１３ｇ、粗製）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ）．
【1011】
中間体２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
【1012】
【化5】
【1013】
経路１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２．５ ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却したとき、混合物を水（８０ｍＬ）で滴下してクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（９．８２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）．
経路２：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２０ｇ、４９６ｍｍｏｌ）を反応器に移し、－２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（２１６ｍＬ）で処理した。添加が完了した後、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物を濾過（１１４ｇ、９５％）によって黄色固体として除去した。ＭＳ ＥＳ－ｍ／ｚ ２４１，２４３［Ｍ－Ｈ］－．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ）．
経路２：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２０ｇ、４９６ｍｍｏｌ）を反応器に移し、－２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（２１６ｍＬ）で処理した。添加が完了した後、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物を濾過（１１４ｇ、９５％）によって黄色固体として除去した。ＭＳ ＥＳ－ｍ／ｚ ２４１，２４３［Ｍ－Ｈ］－．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ）．
【1014】
中間体３：（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン
【1015】
【化6】
【1016】
１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（２００ｇ、８２２．７２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（９６．０４ｇ、９０４．９９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０５．２３ｇ、１．７５モル）及びピペリジン（１７２．３３ｇ、２．０２モル）を含むＥｔＯＨ（１６００ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた暗色溶液を水（３Ｌ）に注ぎ、濾過し、固体を６ＬのＤＣＭに溶解した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を暗色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【1017】
中間体４：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
【1018】
【化7】
【1019】
経路１：ＤＭＳＯ（１２００ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン（２８４ｇ、８５７．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２１．７６ｇ、８５．７５ｍｍｏｌ、１７．２７ｍＬ、０．１当量）の混合物を、１４０℃で２時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温まで冷却し、反応物を３Ｌの水に注ぎ、濾過し、固体生成物をＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、１Ｌ）で粉砕して、生成物を淡黄色の固体（１９５ｇ、６９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９，３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【1020】
経路２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（５０．０ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を－８０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、６１７ｍｍｏｌ）で処理した。－８０℃で１時間撹拌した後、混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を－８０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（３７．６ｇ、２６７．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を－２０℃に冷却し、５０％酢酸水溶液でｐＨを４に調整した。ＴＨＦを真空下で除去し、沈殿を濾過によって除去した。固体を酢酸及びＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、室温で３０分間２００ｍＬのＥｔＯＡｃで研和した。生成物を濾過（１７０．７ｇ、８３％）によってオフホワイトの固体として回収した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９，３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．７８（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）。
【1021】
中間体５：８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
【1022】
【化8】
【1023】
経路１：ジオキサン（１６００ｍＬ）中の８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１９５ｇ、５９２．３７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０．７９ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２５６．７２ｇ、７１０．８４ｍｍｏｌ、２３９．９２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、９５℃で１６時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（５×５０００ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、１０００ｍＬ）で粉砕して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５００ｍＬ）で粉砕して、生成物を淡黄色の固体（１８０ｇ、９６％、９２％純度）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【1024】
経路２：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５０．０ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．２５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．１７ｇ、４５５．７ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビニルエーテル（７６ｇ、７５９．５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（４００ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で７時間撹拌した。反応物を３０℃に冷却し、３ｇの活性炭で処理し、撹拌した。懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液のｐＨをＨＣｌで３～４に調整し、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を４０℃に冷却し、固体を濾過により除去した。固体を２５０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化し、６０℃で５時間撹拌した。反応物を３０℃に冷却し、生成物（４０ｇ、９０％）を濾過により除去し、５０℃で乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２７（ｍ，１Ｈ）。
【1025】
中間体６：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
【1026】
【化9】
【1027】
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１８０ｇ、６１５．７５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４９．２６ｇ、１．２３ｍｏｌ）の混合物に、テトライソプロポキシチタン（７００．０１ｇ、２．４６モル、７２６．９０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で５６時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、ブライン（２０００ｍＬ）で反応をクエンチし、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１、６００ｍＬ）で粉砕して、生成物を白色の固体（１８６ｇ、７６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【1028】
中間体７：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
【1029】
【化10】
【1030】
（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１８６ｇ、４７０．２７ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３
．７Ｈ２Ｏ（８７．６１ｇ、２３５．１４ｍｍｏｌ、２２．３５ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（１６００ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ４（２６．６９ｇ、７０５．４１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌して、暗色の懸濁液を得た。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５００ｍＬ）で１５℃でクエンチした。ＤＣＭ（２×１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の固体（１８０ｇ、９６％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【1031】
中間体８：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
【1032】
【化11】
【1033】
ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１８０ｇ、４５２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３００ｍＬ）で処理し、混合物を１５℃で１時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。反応物を濃縮し、残留物を水（１０００ｍＬ）及びＤＣＭ（２０００ｍＬ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２５％）中のＮＨ３でｐＨを１２に調整し、ＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で粉砕して、生成物を白色の固体（１２２ｇ、８９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【1034】
中間体９：８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
【1035】
【化12】
【1036】
オーバーヘッド撹拌及び温度プローブを備えたフラスコに、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１１．０ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）を装入した。撹拌スラリーをギ酸（５．１４ｇ、１１１．７６ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中で約１０℃に冷却した。冷溶液を、温度を２５℃未満に維持しながら、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１７．０１ｇ、１１１．７６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を冷却浴から取り出し、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（ＣＡＳ １９２１３９－９０－５、０．６６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下、４５～５０℃で５０～１００ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（１５０ｍＬ）で希釈し、真空下、４５～５０℃で５０ｍＬに濃縮した。溶媒の量が５０ｍＬになるまで溶媒交換を再度行った。材料を１～２時間かけて室温まで冷却し、スラリーを４時間熟成させた。生成物（１０．１０ｇ、９２％）を濾過によって回収し、ＡＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。
【1037】
中間体１０：［（１Ｓ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］メタンスルホネート
【1038】
【化13】
【1039】
フラスコに、８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（２．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１．４２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。溶液を氷浴中で１０℃未満に冷却した。反応物をトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）で５分間にわたってゆっくり処理した。氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をそのまま使用した。
【1040】
中間体１１：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
【1041】
【化14】
【1042】
オーバーヘッド撹拌、凝縮器及び温度プローブを備えたフラスコに、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ］（ＣＡＳ １９２１３９－９２－７、０．６５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を装入した。メタノール５０ｍＬを添加し、撹拌を開始した。反応物を１０℃に冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１５．６２ｇ、１０２．６２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。添加が完了した後、反応物を１０℃に冷却し戻し、温度を１５℃未満に維持しながらギ酸（４．７２ｇ、１０２．６２ｍｍｏｌ）で反応物を分割して処理した。添加後、反応物を５５℃で約３時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、４ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で１時間にわたって処理し、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。生成物（９．３５ｇ、９５％）を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。
【1043】
中間体１１：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンの代替的な合成
反応器にＴＨＦ（３Ｌ／ｋｇ、３６０Ｌ）、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１２０ｋｇ、４１０ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．２ｋｇ、４１ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を投入した。反応器を真空にし、窒素を３回再充填した。反応器に（Ｓ）－ＲＵＣＹ－ＸｙｌＢＩＮＡＰ［ＣＡＳ＃１３１２７１３－８９－５］（３６４ｇ、０．３１ｍｏｌ、０．０００７５ｅｑ）を投入し、反応器をＴＨＦ（２Ｌ／ｋｇ、２４０Ｌ）で洗浄した。真空にし、窒素を３回補充した。反応器を１ＭＰａの水素に加圧し、反応物を４０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、分析用サンプルを採取した。反応が完了していない場合、反応器に１ＭＰａの水素を再充填し、４０℃で更に６時間撹拌した。
反応器にＴＨＦ（３Ｌ／ｋｇ、３６０Ｌ）、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１２０ｋｇ、４１０ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．２ｋｇ、４１ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を投入した。反応器を真空にし、窒素を３回再充填した。反応器に（Ｓ）－ＲＵＣＹ－ＸｙｌＢＩＮＡＰ［ＣＡＳ＃１３１２７１３－８９－５］（３６４ｇ、０．３１ｍｏｌ、０．０００７５ｅｑ）を投入し、反応器をＴＨＦ（２Ｌ／ｋｇ、２４０Ｌ）で洗浄した。真空にし、窒素を３回補充した。反応器を１ＭＰａの水素に加圧し、反応物を４０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、分析用サンプルを採取した。反応が完了していない場合、反応器に１ＭＰａの水素を再充填し、４０℃で更に６時間撹拌した。
【1044】
反応が完了したら、反応器に２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、６００Ｌ）及び精製水（５Ｌ／ｋｇ、６００Ｌ）を投入し、２５℃で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、固体を２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ／ｋｇ、１２０Ｌ）で洗浄した。３０分間放置する。水層を除去し、有機層をＡＣＮ（４Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）に溶媒交換した。１０時間にわたって５℃に冷却し、混合物を５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＡＣＮ（１．５２Ｌ／ｋｇ、１８２Ｌ）及びｎ－ヘプタン（５．０Ｌ／ｋｇ、６００Ｌ）で洗浄し、真空下４５℃で１２時間乾燥させると、標記化合物（１０２．７ｋｇ，８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，６．５Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｍ，４Ｈ）。
【1045】
中間体１２：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
【1046】
【化15】
【1047】
オーバーヘッド撹拌を装備したフラスコに、８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３、６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（２０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を装入した。２，４，６－トリクロロ［１，３，５］トリアジン（１２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＭＦ（７．９ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）でゆっくり処理し、１０分間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、有機層を除去した。有機層を水（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層を除去した後、有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をフラスコに移し、２００ｍＬのＩＰＡをフラスコに投入し、１００ｍＬまで３回濃縮することによって、溶媒をＩＰＡと交換した。次いで、スラリーを４５℃に加温し、その温度で２時間撹拌し、室温に冷却した。材料をシリンジポンプを介して８０ｍＬの水で４時間処理し、反応物を一晩熟成させた。生成物（１８．４ｇ、８７％）を濾過によって回収し、４０ｍＬの１：１ ＩＰＡ／水で洗浄し、４５℃で乾燥させた。
【1048】
中間体１２：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンの代替的な合成
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）及び８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（９６ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ）を装入し、１０℃に冷却した。反応器に１－ホルミルピロリジン（３２．４ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ、１当量）を装入し、次いで、塩化ベンゾイル（９１．８ｋｇ、６５３ｍｏｌ、２当量）を２時間にわたって添加した。反応物を２５℃に加温し、１８時間撹拌した。反応完了後、反応物を２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）で希釈し、１５℃に冷却した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加温し、混合物を４５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。反応器に水（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を装入し、１５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去し、得られた有機層を濾過した。濾液を３０分間放置し、水層を再び除去した。得られた有機溶液をイソプロパノール（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）に溶媒交換し、更に精製することなく次のステップに使用した。
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）及び８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（９６ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ）を装入し、１０℃に冷却した。反応器に１－ホルミルピロリジン（３２．４ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ、１当量）を装入し、次いで、塩化ベンゾイル（９１．８ｋｇ、６５３ｍｏｌ、２当量）を２時間にわたって添加した。反応物を２５℃に加温し、１８時間撹拌した。反応完了後、反応物を２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）で希釈し、１５℃に冷却した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加温し、混合物を４５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。反応器に水（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を装入し、１５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去し、得られた有機層を濾過した。濾液を３０分間放置し、水層を再び除去した。得られた有機溶液をイソプロパノール（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）に溶媒交換し、更に精製することなく次のステップに使用した。
【1049】
中間体１３：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン
【1050】
【化16】
【1051】
［（１Ｓ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］メタンスルホネートのＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）をアントラニル酸（２．７９ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、１０ｍＬに濃縮した。２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランを装入し、１０ｍＬに濃縮した。溶媒を再び２－メチルテトラフランと交換し、７０～８０ｍＬに濃縮し、４５～５０℃に加熱した。（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（０．９１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を３時間にわたって添加した。室温に冷却し、一晩放置する。標記化合物（２．１３ｇ、５９％）を濾過により回収し、２－メチルテトラヒドロフラン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。
【1052】
化合物Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸
【1053】
【化17】
【1054】
経路１：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３、６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（３０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（２５．３６ｇ、１０２．２６ｍｍｏｌ）、銅（１３．００ｇ、２０４．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１．２０ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で３時間撹拌した。反応物を同じ量の別の反応物と合わせ、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨをｐＨ３に調整し、１０００ｍＬのＤＣＭ及び５００ｍＬの水で希釈し、濾過し、層を分離した。有機層を３×１０００ｍＬのブラインで洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５％酢酸エチル～石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を３００ｍＬのＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過によって回収した。得られた固体を５００ｍＬの沸騰アセトニトリルに懸濁し、濾過によって回収すると、生成物（３３ｇ；３９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【1055】
経路２：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（１５ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と混合した。１ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を添加し、混合物を再び５分間撹拌した。反応物を約４５ｍＬに濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＡＣＮ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を約７５ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を約１２０ｍＬに濃縮した。８０℃に短時間加熱した。６５℃に冷却し、２時間撹拌した。４時間かけて２５℃に冷却し、更に４時間撹拌した。生成物（７．５０ｇ、６５％）を濾過によって回収し、５ｍＬのＡＣＮで洗浄し、７５ｍＬのヘプタンで洗浄し、４５℃のバックオーブンで乾燥させた。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【1056】
経路３：フラスコに８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（５０ｍＬ）を装入した。次いで、反応物をアントラニル酸（６．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）で処理し、トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、５０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランを添加し、反応物を約５０ｍＬに濃縮した。この溶媒交換を２５ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランで更に３回行った。２５ｍＬの２ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、撹拌した。分液漏斗に移し、水層を除去した。残りの有機層を２ＭのＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで５０ｍＬのＡＣＮで希釈し、約５０ｍＬに３回濃縮して濃厚なスラリーを残した。スラリーを８０℃に１時間加温し、次いで６５℃で２時間加温した。反応物を約５時間にわたって室温に冷却し、一晩撹拌した。生成物（５．１９ｇ、７９％）を濾過によって回収し、５ｍＬのＡＣＮで洗浄し、２５ｍＬのヘプタンで洗浄し、４５℃のバックオーブンで乾燥させた。
【1057】
経路４：中間体１２の代替の合成に従って調製した８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンのイソプロパノール中溶液を反応器に装入し、アントラニル酸（１１１．９ｋｇ、８１６．３ｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び重炭酸ナトリウム（４１．１ｋｇ、４８９．４ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。イソプロパノール（２Ｌ／ｋｇ、１９２Ｌ）を添加し、反応物を６５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応物を２－ＭｅＴＨＦ（１５Ｌ／ｋｇ、１４００Ｌ）に溶媒交換した。２０℃で、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。２－ＭｅＴＨＦ（２Ｌ／ｋｇ、１９２Ｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）を有機層に添加し、２０℃で３０分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。２－ＭｅＴＨＦ（３Ｌ／Ｋｇ、２８８Ｌ）及び水（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。得られた溶液を精製せずに次の工程で使用した。［注：量は、８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンに対するものである］
【1058】
中間体１３：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の代替的な合成（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の２－ＭｅＴＨＦ溶液を上記経路４の工程に従って反応器に装入し、１０Ｌ／ｋｇ（９６０Ｌ）に濃縮した。混合物を５０℃に加熱し、（Ｓ）－メチルベンジルアミン（６．７２ｋｇ、５５．５ｍｏｌ、０．１７ｅｑ）を１時間にわたって添加した。得られたスラリーを５０℃で４５分間撹拌し、更なる（Ｓ）－メチルベンジルアミン（３０３．６ｍｏｌ、０．９３当量）を２時間にわたって添加した。スラリーを６５℃で２時間撹拌した後、１２時間かけて２０℃に冷却した。２０℃で４時間撹拌した後、スラリーを濾過し、湿ケークを１：１の２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）及びｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下、４５℃で１６時間乾燥させると、標記化合物が３工程にわたって収率７７％で得られた。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の２－ＭｅＴＨＦ溶液を上記経路４の工程に従って反応器に装入し、１０Ｌ／ｋｇ（９６０Ｌ）に濃縮した。混合物を５０℃に加熱し、（Ｓ）－メチルベンジルアミン（６．７２ｋｇ、５５．５ｍｏｌ、０．１７ｅｑ）を１時間にわたって添加した。得られたスラリーを５０℃で４５分間撹拌し、更なる（Ｓ）－メチルベンジルアミン（３０３．６ｍｏｌ、０．９３当量）を２時間にわたって添加した。スラリーを６５℃で２時間撹拌した後、１２時間かけて２０℃に冷却した。２０℃で４時間撹拌した後、スラリーを濾過し、湿ケークを１：１の２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）及びｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下、４５℃で１６時間乾燥させると、標記化合物が３工程にわたって収率７７％で得られた。
【1059】
実施例２
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａ（「化合物Ａ形態Ａ」）
実施例１による手順に従って、化合物Ａ形態Ａを得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａ（「化合物Ａ形態Ａ」）
実施例１による手順に従って、化合物Ａ形態Ａを得た。
【1060】
図１に示す化合物Ａ形態ＡのＸＲＰＤパターンは首尾よく指数化され、実験パターンが単結晶性相のものを表し、単位格子体積が無水結晶形態と一致することが確認された。
【1061】
ＸＲＰＤ
形態Ａの調製された試料は、以下の表１に記載の回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１４．１°、１６．８°、１８．９°及び２０．７°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて１２．１°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
形態Ａの調製された試料は、以下の表１に記載の回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１４．１°、１６．８°、１８．９°及び２０．７°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて１２．１°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
【1062】
表１．ＸＲＰＤピーク
【表2】
【1063】
熱分析
形態Ａは、２５°Ｃから２００°Ｃへの加熱で検出された質量損失の欠如に基づいて無水であることが確認された。１８５℃℃での鋭い吸熱ピークは、形態Ａ融解に起因した。発熱転移が１９２℃で観察され、続いて吸熱事象が２１１℃で観察され、それぞれ形態Ｃの結晶化及び融解と一致した。
形態Ａは、２５°Ｃから２００°Ｃへの加熱で検出された質量損失の欠如に基づいて無水であることが確認された。１８５℃℃での鋭い吸熱ピークは、形態Ａ融解に起因した。発熱転移が１９２℃で観察され、続いて吸熱事象が２１１℃で観察され、それぞれ形態Ｃの結晶化及び融解と一致した。
【1064】
実施例３
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂ（「化合物Ａ形態Ｂ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の飽和ＴＨＦ溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることによって、ＴＨＦ溶媒和物を生成した。図２に示すＴＨＦ溶媒和物濾液のＸＲＰＤパターンは、材料が形態Ｂと命名された単結晶性相であることを確認する指標化に成功した。単位セル体積はモノＴＨＦ溶媒和物と一致する。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂ（「化合物Ａ形態Ｂ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の飽和ＴＨＦ溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることによって、ＴＨＦ溶媒和物を生成した。図２に示すＴＨＦ溶媒和物濾液のＸＲＰＤパターンは、材料が形態Ｂと命名された単結晶性相であることを確認する指標化に成功した。単位セル体積はモノＴＨＦ溶媒和物と一致する。
【1065】
ＸＲＰＤ
形態Ｂの調製された試料は、以下の表２に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、１４．９°、１１．９°、１７．４°、及び７．０°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて９．７°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
形態Ｂの調製された試料は、以下の表２に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、１４．９°、１１．９°、１７．４°、及び７．０°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて９．７°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
【1066】
表２．ＸＲＰＤピーク
【表3】
【1067】
熱分析
１０℃／分の速度で加熱すると、低温吸熱事象は脱溶媒和に起因し、続いておそらく化合物Ａ形態Ｃが２１３℃で融解した。ＴＧＡでは、加熱時に観察された質量損失は、０．８モル当量のＴＨＦと一致した。
１０℃／分の速度で加熱すると、低温吸熱事象は脱溶媒和に起因し、続いておそらく化合物Ａ形態Ｃが２１３℃で融解した。ＴＧＡでは、加熱時に観察された質量損失は、０．８モル当量のＴＨＦと一致した。
【1068】
実施例４
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃ（「化合物Ａ形態Ｃ」）
形態Ｃは、化合物Ａ形態Ａを１９４℃で３０分間アニーリングすることによって生成された。ＸＲＰＤインデックス化（図３）から、形態Ｃの相純度が確認され、単位セル体積は無水材料と一致する。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃ（「化合物Ａ形態Ｃ」）
形態Ｃは、化合物Ａ形態Ａを１９４℃で３０分間アニーリングすることによって生成された。ＸＲＰＤインデックス化（図３）から、形態Ｃの相純度が確認され、単位セル体積は無水材料と一致する。
【1069】
ＸＲＰＤ
形態Ｃの調製された試料は、以下の表３に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、８．５°、１５．７°、１０．６°、及び７．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１３．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
形態Ｃの調製された試料は、以下の表３に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、８．５°、１５．７°、１０．６°、及び７．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１３．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
【1070】
表３．ＸＲＰＤピーク
【表4】
【1071】
熱分析
単離された化合物Ａ形態ＣのＤＳＣは、融解に起因する２０９℃での吸熱事象を示した。
単離された化合物Ａ形態ＣのＤＳＣは、融解に起因する２０９℃での吸熱事象を示した。
【1072】
実施例５
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａの調製は、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（２．４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（７１４．５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１５．９ｍＬ）に、６０℃、８５０ｒｐｍで撹拌しながら溶解することによって行った。撹拌しながら、ヘプタン（１５．８ｍＬ）を６０℃で１２時間にわたって添加した。スラリーを４時間かけて１０℃まで冷却し、次いで、１０℃で一晩撹拌した。固体生成物を真空下のＷｈａｔｍａｎ紙上で単離して、表題化合物（１．７２ｇ、収率８８％）を得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａの調製は、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（２．４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（７１４．５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１５．９ｍＬ）に、６０℃、８５０ｒｐｍで撹拌しながら溶解することによって行った。撹拌しながら、ヘプタン（１５．８ｍＬ）を６０℃で１２時間にわたって添加した。スラリーを４時間かけて１０℃まで冷却し、次いで、１０℃で一晩撹拌した。固体生成物を真空下のＷｈａｔｍａｎ紙上で単離して、表題化合物（１．７２ｇ、収率８８％）を得た。
【1073】
キラル増強
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの生成及び単離は、遊離酸（Ｒ）－エナンチオマー含有量と比較して（Ｒ）－エナンチオマーのキラル増強を提供した。遊離酸出発物質のＨＰＬＣは、９６．６％の（Ｒ）－エナンチオマー及び３．４％の（Ｓ）－エナンチオマーを示した。結晶性トロメタミン塩のＨＰＬＣは、＞９９．９％の（Ｒ）－エナンチオマーを示した。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの生成及び単離は、遊離酸（Ｒ）－エナンチオマー含有量と比較して（Ｒ）－エナンチオマーのキラル増強を提供した。遊離酸出発物質のＨＰＬＣは、９６．６％の（Ｒ）－エナンチオマー及び３．４％の（Ｓ）－エナンチオマーを示した。結晶性トロメタミン塩のＨＰＬＣは、＞９９．９％の（Ｒ）－エナンチオマーを示した。
【1074】
ＸＲＰＤ
結晶性トロメタミン塩の調製された試料は、下記の表４に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、８．４°、１０．９°、１６．９°及び２２．１°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて６．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図４）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
結晶性トロメタミン塩の調製された試料は、下記の表４に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、８．４°、１０．９°、１６．９°及び２２．１°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて６．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図４）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
【1075】
表４．ＸＲＰＤピーク
【表5】
【1076】
熱分析
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、２００°Ｃに加熱して検出された無視できる重量損失に基づいて、無水であることが確認された。ＤＳＣ分析は、形態Ａの形態Ｄへの変換に起因する６８°Ｃ（開始）での小さな吸熱事象を示した。連続加熱により、形態Ｄの融解と一致する２０３°Ｃ（開始）で吸熱事象が観察された。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、２００°Ｃに加熱して検出された無視できる重量損失に基づいて、無水であることが確認された。ＤＳＣ分析は、形態Ａの形態Ｄへの変換に起因する６８°Ｃ（開始）での小さな吸熱事象を示した。連続加熱により、形態Ｄの融解と一致する２０３°Ｃ（開始）で吸熱事象が観察された。
【1077】
単結晶構造分析
適切な単結晶を選択し、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの単結晶構造を決定し、分子構造及び絶対配置を確認した。構造は、非対称単位中に１つの化合物Ａアニオン及び１つのトロメタミンカチオンから構成される無水結晶形態であると決定された。結晶構造から絶対構造を決定し、分子はＲ配置で結合していることが分かった。
適切な単結晶を選択し、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの単結晶構造を決定し、分子構造及び絶対配置を確認した。構造は、非対称単位中に１つの化合物Ａアニオン及び１つのトロメタミンカチオンから構成される無水結晶形態であると決定された。結晶構造から絶対構造を決定し、分子はＲ配置で結合していることが分かった。
【1078】
固体ＮＭＲ
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの調製サンプルを、固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７９．０，１５８．７，１５１．７，１４９．７，１３６．３，１３４．７，１３２．９，１２９．３，１２７．４，１２５．２，１２１．７，１１７．０，１１５．５，１１５．２，１１０．４，６４．１，６３．２，４５．３，２２．６，２０．３，１１．６ｐｐｍ．
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの調製サンプルを、固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７９．０，１５８．７，１５１．７，１４９．７，１３６．３，１３４．７，１３２．９，１２９．３，１２７．４，１２５．２，１２１．７，１１７．０，１１５．５，１１５．２，１１０．４，６４．１，６３．２，４５．３，２２．６，２０．３，１１．６ｐｐｍ．
【1079】
代替的実施例５
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ／ｋｇ）、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン、及び２５℃の２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を装入した。得られた二相混合物を３０分間撹拌し、３０分間放置し、次いで、水層を除去した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加し、３０分間撹拌し、次いで、３０分間放置した。水層を除去し、水（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加した。３０分間撹拌した後、混合物を３０分間静置し、水層を除去した。得られた有機層をＴＨＦ（１．９３Ｌ／ｋｇ）に溶媒交換した。ＭｅＯＨ（１．９３Ｌ／ｋｇ）を加えた後、アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（０．９５当量）を加えた。溶液を４０℃に加熱し、ポリッシュ濾過し（０．２２μｍフィルタ）、３０分間熟成させた。ｎ－ヘプタン（１．２９Ｌ／ｋｇ）を添加し、結晶化を播種し（２．５重量％）、３０分間熟成させた。４０℃で、ｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を８時間にわたって添加した。更なるｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を４時間にわたって添加した。得られたスラリーを５時間にわたって１０℃に冷却し、１０℃で４時間撹拌した。スラリーを濾過し、湿ケーキを１：２（１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）：ｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）、次いでｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。湿ケーキを真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を収率８７％で得た。固体をＨｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ １６０ ＵＰＺピンミルでピンミル粉砕して、２０マイクロメートル未満の粒径を有する材料を得た。４ロットの２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａの粒径分析の記録については、表８を参照されたい。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ／ｋｇ）、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン、及び２５℃の２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を装入した。得られた二相混合物を３０分間撹拌し、３０分間放置し、次いで、水層を除去した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加し、３０分間撹拌し、次いで、３０分間放置した。水層を除去し、水（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加した。３０分間撹拌した後、混合物を３０分間静置し、水層を除去した。得られた有機層をＴＨＦ（１．９３Ｌ／ｋｇ）に溶媒交換した。ＭｅＯＨ（１．９３Ｌ／ｋｇ）を加えた後、アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（０．９５当量）を加えた。溶液を４０℃に加熱し、ポリッシュ濾過し（０．２２μｍフィルタ）、３０分間熟成させた。ｎ－ヘプタン（１．２９Ｌ／ｋｇ）を添加し、結晶化を播種し（２．５重量％）、３０分間熟成させた。４０℃で、ｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を８時間にわたって添加した。更なるｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を４時間にわたって添加した。得られたスラリーを５時間にわたって１０℃に冷却し、１０℃で４時間撹拌した。スラリーを濾過し、湿ケーキを１：２（１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）：ｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）、次いでｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。湿ケーキを真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を収率８７％で得た。固体をＨｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ １６０ ＵＰＺピンミルでピンミル粉砕して、２０マイクロメートル未満の粒径を有する材料を得た。４ロットの２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａの粒径分析の記録については、表８を参照されたい。
【1080】
表８．Ｄ９０測定
【表6】
【1081】
実施例６
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｃ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ」）
水（０．５～１．７ｍＬ）及びアセトン（０．１～０．２ｍＬ）又は約３：１水：アセトン（０．６ｍＬ）のいずれかにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（＞１当量）を溶解し、続いて化合物Ａ形態Ａ（３０～１００ｍｇ）を加えることによって、種材料の調製を行った。得られたスラリーを撹拌することが困難である場合、追加のアセトンを添加した。試料を室温で数時間又は一晩撹拌した。懸濁液を室温で５分間遠心分離し、室温で一晩乾燥させて、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと一致する固体を一水和物として得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｃ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ」）
水（０．５～１．７ｍＬ）及びアセトン（０．１～０．２ｍＬ）又は約３：１水：アセトン（０．６ｍＬ）のいずれかにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（＞１当量）を溶解し、続いて化合物Ａ形態Ａ（３０～１００ｍｇ）を加えることによって、種材料の調製を行った。得られたスラリーを撹拌することが困難である場合、追加のアセトンを添加した。試料を室温で数時間又は一晩撹拌した。懸濁液を室温で５分間遠心分離し、室温で一晩乾燥させて、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと一致する固体を一水和物として得た。
【1082】
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ｃの調製を、約３：１のアセトン：水（１６．５ｍＬ）及び化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ（４．９３ｇ、粉砕）を組み合わせることによって行った。混合物を室温で５分間撹拌した（７５０ｒｐｍ）。シード材料（一水和物化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ、４５ｍｇ）を懸濁液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し（７５０ｒｐｍ）、試料を同じ前の条件下で一晩撹拌した。懸濁液を室温で５分間遠心分離して、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと一致する固体を一水和物として得た。
【1083】
ＸＲＰＤ
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃの調製された試料を、下記の表５に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．６°、１７．４°、１３．２°及び１４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１５．９°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図５）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃの調製された試料を、下記の表５に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．６°、１７．４°、１３．２°及び１４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１５．９°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図５）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
【1084】
表５．ＸＲＰＤピーク
【表7】
【1085】
熱分析
熱分析では、形態Ｃ脱溶媒は３．１％の重量損失によって示され、これは一水和物形態の理論値３．４％と一致する。
熱分析では、形態Ｃ脱溶媒は３．１％の重量損失によって示され、これは一水和物形態の理論値３．４％と一致する。
【1086】
実施例７
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｄ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ｄの調製は、化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａを平板ＸＲＰＤ試料ホルダーに分注し、１５０℃に加熱することによって行った。形態Ａから形態Ｄへの変換は、加熱中に起こった。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｄ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ｄの調製は、化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａを平板ＸＲＰＤ試料ホルダーに分注し、１５０℃に加熱することによって行った。形態Ａから形態Ｄへの変換は、加熱中に起こった。
【1087】
ＸＲＰＤ
形態Ｄは、その場でのみ観察された（ＶＴ－ＸＲＰＤ）。高温アニーリングによって形態Ｄを生成する試みは、ＸＲＰＤによって形態Ａをもたらし、形態Ａへの変換がＲＴで数分以内に起こることを示唆している。
形態Ｄは、その場でのみ観察された（ＶＴ－ＸＲＰＤ）。高温アニーリングによって形態Ｄを生成する試みは、ＸＲＰＤによって形態Ａをもたらし、形態Ａへの変換がＲＴで数分以内に起こることを示唆している。
【1088】
１５０°ＣでＶＴ－ＸＲＰＤ上に収集した形態Ｄ（図６）のＸＲＰＤパターンのインデックス付けに成功し、実験パターンが単結晶性相のものを表すことを確認した。化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、下記の表６に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１２．６°、１７．１°、６．３°及び１８．９°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１１．１°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
【1089】
表６．ＸＲＰＤピーク
【表8】
【1090】
実施例８
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸エルブミン塩形態Ａ（「化合物Ａエルブミン塩形態Ａ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．７５２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、５５℃で５００ｒｐｍで撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．２２０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン（５ｍＬ）を添加して、得られたスラリーを薄くした。スラリーを５５℃、４５０ｒｐｍで４５分間撹拌し、室温に冷却し、真空下のＷｈａｔｍａｎ紙で単離して、表題化合物（０．８４９ｇ、収率９６％）を得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸エルブミン塩形態Ａ（「化合物Ａエルブミン塩形態Ａ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．７５２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、５５℃で５００ｒｐｍで撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．２２０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン（５ｍＬ）を添加して、得られたスラリーを薄くした。スラリーを５５℃、４５０ｒｐｍで４５分間撹拌し、室温に冷却し、真空下のＷｈａｔｍａｎ紙で単離して、表題化合物（０．８４９ｇ、収率９６％）を得た。
【1091】
ＸＲＰＤ
結晶性エルブミン塩の調製された試料は、下記の表７に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．５、１５．２、１８．０及び１９．３からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１１．１にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図７）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
結晶性エルブミン塩の調製された試料は、下記の表７に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．５、１５．２、１８．０及び１９．３からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１１．１にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図７）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
【1092】
表７．ＸＲＰＤピーク
【表9】
【1093】
固体ＮＭＲ
化合物Ａのエルブミン塩形態Ａの調製したサンプルを、固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７７．４，１７４．８，１５９．８，１５１．７，１４９．５，１３４．０，１３２．６，１３０．７，１３０．３，１２９．０，１２８．１，１２３．１，１２２．４，１１９．４，１１６．８，１１５．９，１１２．３，５３．０，４７．５，２７．４，２３．３，２１．３，１１．３ｐｐｍ。
化合物Ａのエルブミン塩形態Ａの調製したサンプルを、固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７７．４，１７４．８，１５９．８，１５１．７，１４９．５，１３４．０，１３２．６，１３０．７，１３０．３，１２９．０，１２８．１，１２３．１，１２２．４，１１９．４，１１６．８，１１５．９，１１２．３，５３．０，４７．５，２７．４，２３．３，２１．３，１１．３ｐｐｍ。
【1094】
実施例９
ＰＩ３Ｋ－αキナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）活性インビトロ細胞ベースのアッセイ
インビトロで癌細胞におけるＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒシグナル伝達に対する化合物Ａの阻害効果を測定するために、血清を添加していないＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞に漸増濃度の阻害剤を投与した。３時間の処理後、細胞を溶解し、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬＳＵ－ＰＡＫＴ－Ｂ５０Ｋ）を用いてホスホ－ＡＫＴ Ｓｅｒ４７３をモニターした。
ＰＩ３Ｋ－αキナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）活性インビトロ細胞ベースのアッセイ
インビトロで癌細胞におけるＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒシグナル伝達に対する化合物Ａの阻害効果を測定するために、血清を添加していないＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞に漸増濃度の阻害剤を投与した。３時間の処理後、細胞を溶解し、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬＳＵ－ＰＡＫＴ－Ｂ５０Ｋ）を用いてホスホ－ＡＫＴ Ｓｅｒ４７３をモニターした。
【1095】
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１３１）細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、熱不活化（ＦＢＳ ＨＩ、Ｇｉｂｃｏ １００８２－１４７）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ １１１４０－０５０）、及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０－０７０）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ １１９６５－０９２）中に維持した。培養物を、５％ＣＯ２／９５％空気下、３７℃の加湿インキュベーター内に維持した。
【1096】
０％ＦＢＳで化合物を試験するために、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞を、１×ＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び１μｇ／ｍＬのヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ Ｉ９２７８）を含む２０μｌの最小必須培地（ＭＥＭ）アッセイ培地入りのホワイト３８４ウェルプレート中にウェル当たり１．５×１０４細胞の密度で播種した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液中に溶解した化合物を、ＤＭＳＯ中で１：３に連続希釈して、１０点希釈系列を作成し、音響液体ハンドラシステム（Ｅｃｈｏ ５５０ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用してプレーティングした。次いで、１×ＮＥＡＡ及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（１．５％ＤＭＳＯ中の１５０μＭの出発化合物濃度）を含むＭＥＭ中の５×中間化合物希釈プレートを調製した。５μｌの中間連続希釈化合物を、細胞プレートに添加して、０．３％ＤＭＳＯ中で３０ｍＭ～０．００１５ｍＭの範囲の最終濃度とした。０．３％ＤＭＳＯ単独を使用して、最大（ＭＡＸ）シグナルを確立し、最終濃度１μＭのＧＤＣ－００３２を最小（ＭＩＮ）シグナルについての参照化合物として使用した。３時間の処理後、培地を除去し、細胞を、室温で１０分間振盪しながら１０μＬの１×ＳｕｒｅＦｉｒｅ溶解緩衝液中に溶解した。アクセプターミックス（反応緩衝液１＋反応緩衝液２＋活性化緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａアクセプタービーズ）を、合わせた反応緩衝液１及び反応緩衝液２中で活性化緩衝液を２５倍に希釈することによって調製した。アクセプタービーズを、合わせた反応緩衝液中で５０倍に希釈した。５μＬのアクセプターミックスを各ウェルに加え、プレートを密封し、ホイルで覆い、室温で１時間インキュベートした。ドナーミックス（希釈緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａドナービーズ）を、希釈緩衝液中でドナービーズを５０倍に希釈することによって調製した。５μＬのドナーミックスを各ウェルに加え、プレートを密封し、ホイルで覆い、暗所で室温で１時間インキュベートした。プレートを、標準的なＡｌｐｈａＬｉｓａ設定を使用して、Ｂｉｏｔｅｋ製のＮｅｏ２プレートリーダー装置で読み取った。
【1097】
化合物を二重に試験し、各化合物濃度での平均阻害％を使用して、単回用量反応曲線を作成した。Ｇｅｎｅｄａｔａ－Ｓｃｒｅｅｎｅｒツールを使用してデータを処理した。相対ＩＣ５０値を、発光単位を使用して、プレート内の「最小」（ＧＤＣ－００３２参照対照）及び「最大」（ＤＭＳＯ）対照に対する阻害パーセントを計算することによって決定した。データを、４パラメータ非線形ロジスティック方程式（４パラメータロジスティック濃度－応答曲線）を使用して分析した。
【1098】
Ｙ＝ボトム＋［（トップ－ボトム）／１＋（Ｘ／ＩＣ５０）スロープ］
式中、Ｙ＝阻害％、Ｘ＝阻害剤の濃度、ボトム＝曲線適合が到達したｙの最小値、トップ＝曲線適合が到達したｙの最大値、及びスロープ＝ＩＣ５０での曲線の勾配。
阻害％＝［（Ｘでのシグナル－最小中央値）／（最大中央値－最小中央値）］×１００
ＩＣ５０：所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％減少させる化合物の濃度。相対ＩＣ５０：化合物の最大応答の半分を与える濃度。
式中、Ｙ＝阻害％、Ｘ＝阻害剤の濃度、ボトム＝曲線適合が到達したｙの最小値、トップ＝曲線適合が到達したｙの最大値、及びスロープ＝ＩＣ５０での曲線の勾配。
阻害％＝［（Ｘでのシグナル－最小中央値）／（最大中央値－最小中央値）］×１００
ＩＣ５０：所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％減少させる化合物の濃度。相対ＩＣ５０：化合物の最大応答の半分を与える濃度。
【1099】
化合物Ａは、６．８３ナノモルのＩＣ５０値を有すると決定された。
【1100】
単一薬剤研究
実施例１０
マウスに移植されたトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）異種移植モデルであるＳＵＭ１８５ＰＥ，ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ＋／＋におけるインビボ腫瘍成長阻害試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、単剤として投与された化合物Ａに応答した腫瘍体積の減少を測定することであった。
実施例１０
マウスに移植されたトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）異種移植モデルであるＳＵＭ１８５ＰＥ，ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ＋／＋におけるインビボ腫瘍成長阻害試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、単剤として投与された化合物Ａに応答した腫瘍体積の減少を測定することであった。
【1101】
ＳＵＭ１８５ＰＥヒト乳癌細胞株は、Ａｓｔｅｒａｎｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＢｉｏＩＶＴ，ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡ）から入手した。ＳＵＭ １８５ ＰＥ細胞を、５％ウシ胎児血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン、５μｇ／ｍｌヒトインスリン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）を補充したＨＡＭのＦ－１２中、３７℃、空気中５％ＣＯ２の雰囲気で維持した。指数増殖期に成長する細胞を採取し、腫瘍接種のために計数した。各マウス（雌ＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ）に、等容量のマトリゲルと混合したハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中の９５％を超える生存率の５ｘ１０６／２００μｌの単一細胞懸濁液を右脇腹に皮下接種した。群及び治療は、平均腫瘍体積が約２６０ｍｍ３に達したときに開始した。腫瘍体積に基づいて、平均出発腫瘍サイズ及び体重が各治療群について同じになるように、マウスをそれぞれの群に割り当てた。試験群及び群当たりの動物数を表８に示す。
【1102】
表８．試験群の概要
【表10】
【1103】
化合物Ａを適切なビヒクル（脱イオンＨ２Ｏ＋１モル当量の１Ｎ ＮａＯＨ）中で調製し、強制経口投与により１４日間、ＢＩＤ（１日２回）投与した。
【1104】
腫瘍応答は、治療中に週２回実施される腫瘍体積測定によって決定され、体重評価は、腫瘍体積が測定されるたびに毒性の一般的な尺度として使用された。
【1105】
化合物Ａは、表９に示すデルタＴ／Ｃ％値を有することが分かった。これらの結果は、化合物Ａが、マウスにおける経口バイオアベイラビリティ、並びにＳＵＭ １８５ ＰＥ（ＴＮＢＣ）ヒト乳癌異種移植モデルにおける抗腫瘍活性及び腫瘍退縮を実証することを示している。
【1106】
表９．ＳＵＭ１８５ＰＥ異種移植モデルにおける腫瘍成長及び体重に対する化合物Ａの効果の要約。
【表11】
【1107】
腫瘍体積の分析はＬｏｇ１０及びＳｐａｔｉａｌＰｏｗｅｒ共分散構造に基づいており、ｐ値は指定された群と対照群との比較に基づいている。統計分析を治療１４日目のデータで行った。
【1108】
ビヒクル対照と比較して、ｐ≦０．０５を統計学的に有意な差とみなした。
【1109】
処理群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積以上になったときにデルタＴ／Ｃ％（％ｄＴ／Ｃ）を計算する。式は、１００＊（Ｔ－ＢＬ）／（Ｃ－ＢＬ）であり、式中、Ｔ及びＣは、それぞれ、処理群又は対照群における平均エンドポイント腫瘍体積である。ベースライン（ＢＬ）は、ベースライン（無作為化）日における全群の腫瘍体積の総平均である。エンドポイント体積がベースラインを下回る場合、回帰パーセント（回帰％）を計算する。式は、１００＊（Ｔ－ＢＬ）／ＢＬである。
【1110】
実施例１１
マウスに移植したＥＲ＋、ＨＥＲ２－、ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ＋／－乳癌ＰＤＸ腫瘍モデルにおけるインビボ腫瘍成長阻害試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ＋／－乳癌患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおける化合物Ａ投与に応答した腫瘍体積の減少を測定することであった。
マウスに移植したＥＲ＋、ＨＥＲ２－、ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ＋／－乳癌ＰＤＸ腫瘍モデルにおけるインビボ腫瘍成長阻害試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ＋／－乳癌患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおける化合物Ａ投与に応答した腫瘍体積の減少を測定することであった。
【1111】
無胸腺ヌードマウスを、モデルＣＴＧ－３４０１由来の腫瘍断片と共に左側腹部に皮下移植した。腫瘍が約２００～３５０ｍｍ３に達した後、マウス（ｎ＝６／群）を表１０に定義される用量で試験化合物で経口治療した。化合物Ａを適切なビヒクル（脱イオンＨ２Ｏ＋１モル当量の１Ｎ ＮａＯＨ）中で調製し、強制経口投与により６０日間、ＢＩＤ投与した。
【1112】
腫瘍応答は、治療中に週２回実施される腫瘍体積測定によって決定され、体重評価は、腫瘍体積が測定されるたびに毒性の一般的な尺度として使用された。
【1113】
化合物Ａは、表１０に示すデルタＴ／Ｃ％値を有することが分かった。これらの結果は、化合物Ａが、マウスにおける経口バイオアベイラビリティ並びにＥＲ＋、ＨＥＲ２－ヒト乳癌ＰＤＸモデルにおける抗腫瘍活性及び腫瘍退縮を実証することを示している。
【1114】
表１０．ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ ＰＤＸモデルにおける腫瘍増殖に対する化合物Ａの効果
腫瘍体積の分析はＬｏｇ１０及びＳｐａｔｉａｌ Ｐｏｗｅｒ共分散構造に基づいており、ｐ値は指定された群と対照群との比較に基づいている。
＊ビヒクル対照と比較して、ｐ≦０．０５を統計学的に有意な差とみなした。ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ｎ／ａ、適用せず。
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ。
【表12】
＊ビヒクル対照と比較して、ｐ≦０．０５を統計学的に有意な差とみなした。ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ｎ／ａ、適用せず。
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ。
【1115】
処理群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積以上になったときにデルタＴ／Ｃ％（％ｄＴ／Ｃ）を計算する。式は、１００＊（Ｔ－ＢＬ）／（Ｃ－ＢＬ）であり、式中、Ｔ及びＣは、それぞれ、処理群又は対照群における平均エンドポイント腫瘍体積である。ベースライン（ＢＬ）は、ベースライン（無作為化）日における全群の腫瘍体積の総平均である。エンドポイント体積がベースラインを下回る場合、回帰パーセント（回帰％）を計算する。式は、１００＊（Ｔ－ＢＬ）／ＢＬである。
【1116】
実施例１２
Ｔ４７Ｄ、Ｔ４７Ｄ ＥＳＲ１変異体、Ｔ４７Ｄアベマシクリブ耐性、及びＴ４７Ｄアベマシクリブ＋フルベストラント耐性細胞株における単剤活性についてのインビトロ細胞増殖アッセイ
以下のインビトロ抗増殖アッセイの目的は、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳癌細胞株Ｔ４７Ｄに由来する４つの異なる細胞株において、試験化合物Ａ、ＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブ、エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）フルベストラント及びイムルネストラントに応答した細胞増殖の減少を測定することであった。
Ｔ４７Ｄ、Ｔ４７Ｄ ＥＳＲ１変異体、Ｔ４７Ｄアベマシクリブ耐性、及びＴ４７Ｄアベマシクリブ＋フルベストラント耐性細胞株における単剤活性についてのインビトロ細胞増殖アッセイ
以下のインビトロ抗増殖アッセイの目的は、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳癌細胞株Ｔ４７Ｄに由来する４つの異なる細胞株において、試験化合物Ａ、ＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブ、エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）フルベストラント及びイムルネストラントに応答した細胞増殖の減少を測定することであった。
【1117】
Ｔ４７Ｄ親癌細胞、ＥＳＲ１変異体、アベマシクリブ耐性、及びアベマシクリブ＋フルベストラント耐性癌細胞に対する化合物Ａの抗増殖効果をインビトロで測定するために、細胞を、２細胞倍加時間にわたって漸増濃度の阻害剤と共にインキュベートした。４日間又は５日間の治療後、細胞を固定し、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＣＸ７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での画像化によって細胞数をカウントした。Ｔ４７Ｄ親細胞株（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１３３）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。Ｔ４７Ｄ ＥＳＲ１変異細胞株（非標的化対照、Ｙ５３７Ｎ＋／＋、Ｄ５３８Ｇ＋／＋、Ｄ５３８Ｇ－／＋）を、特定のＥＳＲ１変異対立遺伝子のＣｒｉｓｐＲノックインによって操作した。Ｔ４７Ｄアベマシクリブ耐性及びアベマシクリブ＋フルベストラント耐性細胞株は、細胞株が経時的に増殖した化合物の濃度を増加させることによって作製された。耐性株は、増殖培地に１ｕＭアベマシクリブ又は１ｕＭアベマシクリブ＋１ｕＭフルベストラントを添加することによって維持される。全ての細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００７１．０３）を補充したＲＰＭＩ １６４０（ｇｉｂｃｏ＃Ａ１０４９１）中で維持した。培養物を、５％ＣＯ２／９５％空気下、３７℃の加湿インキュベーター内に維持した。
【1118】
化合物試験のために、耐性細胞株を試験前に化合物なしで４８時間増殖させた。全ての細胞株を、１５０μｌの増殖培地中の黒色透明底９６ウェルプレートにウェル当たり３，０００細胞の密度で播種した。プレートを３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートし、播種の２４時間後に試験化合物で処理した。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液に溶解し、音響液体ハンドラシステム（Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅ）を用いて細胞プレートに添加して、１：３希釈の１０点希釈系列を生成した。ＤＭＳＯをプレートにわたって正規化した。カラム１は、化合物を添加する際にＰＲＥＦＥＲ（Ａｎａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）に固定し、培地をＰＢＳと交換した。細胞プレートをインキュベーターに戻し、２細胞倍加時間増殖させた。細胞プレートを３．７％ホルムアルデヒド中で固定し、細胞を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で透過処理し、核をＰＢＳ中の２ｍｇ／ｍｌ Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２色素の１：５０００希釈液で染色した。細胞増殖を、Ｃｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ ＣＸ７上でのイメージングによって評価し、ＴａｒｇｅｔＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｖ．４ Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって分析した。ＤＭＳＯがＤＭＳＯ対照ウェルの平均細胞数であり、試験が目的の化合物の細胞数であり、０日目がカラム１からの細胞数である、式を使用して、平均細胞／視野で％阻害を計算した：
阻害％＝（（ＤＭＳＯ－試験）／（ＤＭＳＯ－０日目））×１００
絶対ＩＣ５０値は、ｌｏｇ（阻害剤）対応答ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を使用した可変勾配（４つのパラメータ）の内挿Ｘ平均値から計算した。
阻害％＝（（ＤＭＳＯ－試験）／（ＤＭＳＯ－０日目））×１００
絶対ＩＣ５０値は、ｌｏｇ（阻害剤）対応答ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を使用した可変勾配（４つのパラメータ）の内挿Ｘ平均値から計算した。
【1119】
表１１は、０．７ｎＭ～３．１ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する化合物Ａの抗増殖活性を示す。
【1120】
表１１．Ｔ４７Ｄ、Ｔ４７Ｄ ＥＳＲ１変異体、Ｔ４７Ｄアベマシクリブ耐性並びにＴ４７Ｄアベマシクリブ及びフルベストラント耐性細胞株における細胞増殖アッセイの絶対ＩＣ５０の概要。
値はＦＢＳ調整されている。
化合物Ａ ＦＵ：０．０３５、アベマシクリブＦＵ：０．４０、フルベストラントＦＵ：０．０１、イムルネストラントＦＵ：０．０２。
各群についてｎ＝４。
【表13】
化合物Ａ ＦＵ：０．０３５、アベマシクリブＦＵ：０．４０、フルベストラントＦＵ：０．０１、イムルネストラントＦＵ：０．０２。
各群についてｎ＝４。
【1121】
組み合わせ研究
腫瘍の不均一性及び内分泌療法に対する獲得耐性のために、併用療法はＥＲ陽性進行／転移性乳癌において不可欠となっている。更に、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）に対する有効かつ永続的な治療の欠如は、臨床的に満たされていない必要性の領域を特定する。本明細書で提供される併用療法は、改善された応答期間及び忍容性を提供し得る。本明細書で提供される併用療法は、毒性に起因する狭い治療濃度域に関連する承認された療法の低減された用量の使用を提供し得る。
腫瘍の不均一性及び内分泌療法に対する獲得耐性のために、併用療法はＥＲ陽性進行／転移性乳癌において不可欠となっている。更に、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）に対する有効かつ永続的な治療の欠如は、臨床的に満たされていない必要性の領域を特定する。本明細書で提供される併用療法は、改善された応答期間及び忍容性を提供し得る。本明細書で提供される併用療法は、毒性に起因する狭い治療濃度域に関連する承認された療法の低減された用量の使用を提供し得る。
【1122】
化合物Ａを、エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）フルベストラント又はＴ４７Ｄ（ＥＲ＋ＨＥＲ２－細胞株）、Ｔ４７Ｄ ＥＳＲ１変異体、Ｔ４７Ｄアベマシクリブ耐性における、インビトロ及びインビボでのイムメトラントを含む／含まないＣＤＫ４／６阻害剤アベマシクリブ、及びインビトロ及びインビボでのトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）細胞株（ＣＡＬ－１４８）におけるマイクロチューブ安定剤パクリタキセルと組み合わせて評価した。化合物Ａはまた、Ｔ４７Ｄ（ＥＲ＋ＨＥＲ２－）、Ｔ４７Ｄ ＥＳＲ１変異体、Ｔ４７Ｄアベマシクリブ耐性インビトロにおけるｍＴＯＲＣ１／２阻害剤エベロリムスを用いて評価され、化合物Ａは、Ｔ４７Ｄ（ＥＲ＋ＨＥＲ２）インビボにおけるエストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）フルベストラントの有無による、臨床同等用量及び低用量のｍＴＯＲＣ１／２阻害剤エベロリムスを用いた効果を評価した。化合物Ａを、インビトロで、ＨＥＲ２陽性乳癌モデル（ＨＣＣ－１９５４）においてＲＴＫ阻害剤アファチニブ及びネラチニブを用いて、肺腺癌（ＮＣＩ－Ｈ１０４８）においてＤＮＡ損傷シスプラチンを用いて、卵巣（ＳＫＯＶ－３）モデルにおいてマイクロチューブ安定剤パクリタキセルを用いて試験した。化合物Ａを、フルベストラントと組み合わせて、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異、ＭＣＦ７－Ｈ１０４７Ｒ及びＥＦＭ１９－Ｈ１０４７Ｒについて操作されたＥＲ＋ＨＥＲ２－乳癌細胞モデルにおいて更に試験した。
【1123】
実施例１３
併用試験のためのインビトロ細胞増殖アッセイ
細胞を、２０μＬ容量の培地中の適切な密度で透明底３８４ウェル細胞培養プレートに播種した。選択された細胞株を、表１２に示されるように９６ウェルプレートにおいて１００μｌ培地中でアッセイした。各細胞株の播種密度及び培養培地の詳細を表１２に記載する。次いで、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートし、播種の２４時間後に試験化合物で処理した。
併用試験のためのインビトロ細胞増殖アッセイ
細胞を、２０μＬ容量の培地中の適切な密度で透明底３８４ウェル細胞培養プレートに播種した。選択された細胞株を、表１２に示されるように９６ウェルプレートにおいて１００μｌ培地中でアッセイした。各細胞株の播種密度及び培養培地の詳細を表１２に記載する。次いで、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートし、播種の２４時間後に試験化合物で処理した。
【1124】
表１２．細胞増殖アッセイ細胞株情報
【表14】
【1125】
化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液として調製し、用量応答研究に使用した。併用処置のために、２つの化合物を、化合物Ａ及びイムルネストラント／フルベストラントについて１０μＭ：１μＭの最高開始濃度で固定比で一緒に試験した。１０μＭ：化合物Ａ及びアベマシクリブについて１０μＭ；１０μＭ：ＣＡＬ－１４８中の化合物Ａ及びパクリタキセルについて０．１μＭ；１μＭ：ＳＫＯＶ－３における化合物Ａ及びパクリタキセルについて０．１μＭ；１０μＭ：化合物Ａ及びエベロリムスについて１μＭ；１ ｕＭ：化合物Ａ及びシスプラチンについてはＮＣＩ－Ｈ１０４８中１０ ｕＭ；並びに化合物Ａ及びネラチニブ又はアファチニブについてはＨＣＣ－１９５４中１０ｕＭ：１ｕＭ、一方、単一処理については、開始濃度は２０ｕＭであった。単一及び組み合わせ処理の両方について、音響液体ハンドラシステム（Ｅｃｈｏ ５５０シリーズ機器、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用することによって、１０点濃度応答曲線（ＣＲＣ）において１：３段階希釈を調製した。化合物を細胞に添加する前に、培地中に５倍中間化合物プレートを作製した。細胞を５μＬの連続希釈化合物で処理し、０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。スタウロスポリン２μＭを最小シグナルの基準化合物として使用し、ＤＭＳＯ０．２％を最大シグナルとして使用した。細胞プレートを３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物と共に２回の細胞倍加時間インキュベートした後、プレートをインキュベーターから取り出し、６５μＬの氷冷ＥｔＯＨ９６％を各ウェルに添加して、最終ＥｔＯＨ７０％を得た。３０分後、培地を除去し、２０μＬのＲＮａｓｅ含有ＰＢＳ（５０μｇ／ｍＬ）及びヨウ化プロピジウム（１μｇ／ｍＬ）をウェル当たり添加した。プレートを密封し、室温（光から保存）で１時間インキュベートした後、ＡＣＵＭＥＮ ＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）［レーザー走査型蛍光マイクロプレートサイトメーター、ＴＴＰ ＬＡＢＴＥＣＨ ＬＴＤ製］で走査した。凝集体として増殖するこれらの細胞株について、総面積集団又は総ＰＩ強度を使用して総細胞数を評価し、そうでなければ物体の数を標準読み取り値として使用した。操作されたＭＣＦ－７ Ｈ１０４７Ｒ及びＥＦＭ－１９ Ｈ１０４７Ｒ細胞株における併用処置のために、２つの化合物を、それぞれ、化合物Ａについては５００ｎＭ（７．５ｎＭ ＦＢＳ結合調整）及びフルベストラントについては２５ｎＭ（２５０ｐＭ ＦＢＳ結合調整）から開始するチェッカーボードマトリックスフォーマットで一緒に試験した。
【1126】
表１３に示されるように、インビトロ組み合わせデータは、ＥＲ陽性乳癌細胞株において化合物Ａをアベマシクリブ、イムルネストラント、フルベストラント、及びエバロリムスと組み合わせた場合の相乗作用又は相加作用（以下に定義される）を示唆する。ＴＮＢＣ細胞株における化合物Ａとパクリタキセルの組み合わせの相加性、卵巣癌細胞株における化合物Ａとパクリタキセルとの組み合わせの相加性、肺癌細胞株における化合物Ａとシスプラチンとの併用に対する相加性、及び乳腺癌細胞株における化合物Ａとアファチニブ又はネラチニブとの併用に対する相乗性。
【1127】
表１３．細胞増殖アッセイの組み合わせ結果
（化合物Ａ対フルベストラント／イムルネストラント／エベロリムス／ネラチニブ／アファチニブの比は、それぞれ１０：１であった。）
（化合物Ａ対パクリタキセルの比は、ＣＡＬ－１４８については１０：０．１、ＳＫＯＶ３については１：０．１であった。）
（化合物Ａ対アベマシリクブ（Ａｂｅｍａｃｉｌｉｃｂ）の比は１：１であった。）
（化合物Ａ対シスプラチンの比は１：１０であった。）
（マトリックスアッセイでは、化合物Ａの投与は、フルベストラントについて５００ｎＭ（７．５ｎＭ ＦＢＳ結合調整）及び２５ｎＭ（２５０ｐＭ ＦＢＳ結合調整）から開始した。）
【表15】
（化合物Ａ対パクリタキセルの比は、ＣＡＬ－１４８については１０：０．１、ＳＫＯＶ３については１：０．１であった。）
（化合物Ａ対アベマシリクブ（Ａｂｅｍａｃｉｌｉｃｂ）の比は１：１であった。）
（化合物Ａ対シスプラチンの比は１：１０であった。）
（マトリックスアッセイでは、化合物Ａの投与は、フルベストラントについて５００ｎＭ（７．５ｎＭ ＦＢＳ結合調整）及び２５ｎＭ（２５０ｐＭ ＦＢＳ結合調整）から開始した。）
【1128】
組み合わせ効果のデータ分析と解釈
Ｌｏｅｗｅ法を使用して、インビトロ併用効果を計算する（Ｌ．Ｚｈａｏ，ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ，２０１０，２：２４１－２４９ ａｎｄ Ｌ．Ｚｈａｏ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，１０（２３）：７９９４－８００４）。２つの薬物間の相乗的又は拮抗的相互作用を同定するために、カスタマイズされたＧｅｎｅｄａｔａモジュールを使用して、Ｌｏｅｗｅモデルに従う曲線シフト分析を行った。単一薬剤の曲線は、４つのパラメータのロジスティック回帰を使用して調整される。フィッティングに使用される基準と制限は、（ｉ）ボトム＜（－２０）が０に固定され、（ｉｉ）トップ＞１２０が１００に固定されることである。全ての観測値がユーザーが設定したしきい値よりも低い場合、ｈｉｌｌ＝０で一定のフィットが実行され、ＩＣ５０は含まれる最大濃度よりも高いとみなされる。各単剤の絶対ＩＣ５０が得られたら、活性の５０％での当量濃度を単剤及び組み合わせについて計算する。これらの等価な濃度を測定された活性と一緒に使用して絶対ＩＣ５０が再計算され、単一薬剤の曲線は１に等しいｅｑ濃度の値で５０％の活性に達するが、相乗的な組み合わせはより低い値で５０％に達し、左シフトをもたらし、拮抗的な組み合わせは右シフトを示す。当量濃度はまた、ＣＩ５０が組み合わせ曲線の絶対ＩＣ５０に等しい、ＣＩ５０（活性の５０％での組み合わせ指数）を計算するために使用される。ＣＩ５０と一緒に、活性の様々なパーセンテージでの他のＣＩ（組み合わせインデックス）を計算できる（ＣＩ１０、ＣＩ２０、ＣＩ３０、ＣＩ４０、ＣＩ６０、ＣＩ７０、ＣＩ８０、ＣＩ９０）。ＣＩｎｎを計算するために、様々な活性パーセンテージでの当量濃度が計算される。９５％における信頼区間である誤差範囲を計算し、この信頼区間を使用した各活動パーセンテージについて、上限はＣＩへの誤差範囲の加算として計算され、下限はＣＩへの誤差範囲の減算として計算される。上限＝ＣＩ＋信頼区間９５％及び下限＝ＣＩ－信頼区間９５％。これらの限度は、結果を解釈するために使用される。
Ｌｏｅｗｅ法を使用して、インビトロ併用効果を計算する（Ｌ．Ｚｈａｏ，ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ，２０１０，２：２４１－２４９ ａｎｄ Ｌ．Ｚｈａｏ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，１０（２３）：７９９４－８００４）。２つの薬物間の相乗的又は拮抗的相互作用を同定するために、カスタマイズされたＧｅｎｅｄａｔａモジュールを使用して、Ｌｏｅｗｅモデルに従う曲線シフト分析を行った。単一薬剤の曲線は、４つのパラメータのロジスティック回帰を使用して調整される。フィッティングに使用される基準と制限は、（ｉ）ボトム＜（－２０）が０に固定され、（ｉｉ）トップ＞１２０が１００に固定されることである。全ての観測値がユーザーが設定したしきい値よりも低い場合、ｈｉｌｌ＝０で一定のフィットが実行され、ＩＣ５０は含まれる最大濃度よりも高いとみなされる。各単剤の絶対ＩＣ５０が得られたら、活性の５０％での当量濃度を単剤及び組み合わせについて計算する。これらの等価な濃度を測定された活性と一緒に使用して絶対ＩＣ５０が再計算され、単一薬剤の曲線は１に等しいｅｑ濃度の値で５０％の活性に達するが、相乗的な組み合わせはより低い値で５０％に達し、左シフトをもたらし、拮抗的な組み合わせは右シフトを示す。当量濃度はまた、ＣＩ５０が組み合わせ曲線の絶対ＩＣ５０に等しい、ＣＩ５０（活性の５０％での組み合わせ指数）を計算するために使用される。ＣＩ５０と一緒に、活性の様々なパーセンテージでの他のＣＩ（組み合わせインデックス）を計算できる（ＣＩ１０、ＣＩ２０、ＣＩ３０、ＣＩ４０、ＣＩ６０、ＣＩ７０、ＣＩ８０、ＣＩ９０）。ＣＩｎｎを計算するために、様々な活性パーセンテージでの当量濃度が計算される。９５％における信頼区間である誤差範囲を計算し、この信頼区間を使用した各活動パーセンテージについて、上限はＣＩへの誤差範囲の加算として計算され、下限はＣＩへの誤差範囲の減算として計算される。上限＝ＣＩ＋信頼区間９５％及び下限＝ＣＩ－信頼区間９５％。これらの限度は、結果を解釈するために使用される。
【1129】
各活性パーセンテージでの統計的解釈は次のとおりである。
【1130】
【表16】
【1131】
各活性パーセンテージでの生物学的解釈は次のとおりである。
【1132】
【表17】
【1133】
実施例１４
マウスに移植したＥＲ陽性ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ－／＋乳癌異種移植片腫瘍モデルにおけるインビボ併用試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、化合物Ａの単独投与、並びにＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブ、エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）フルベストラント、又はイムルネストラント、並びに化合物Ａ、アベマシクリブ、及びフルベストラント又はイムルネストラントとの三重の組み合わせに応答した腫瘍体積の減少及び組み合わせ効果を測定することであった。
マウスに移植したＥＲ陽性ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ－／＋乳癌異種移植片腫瘍モデルにおけるインビボ併用試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、化合物Ａの単独投与、並びにＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブ、エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）フルベストラント、又はイムルネストラント、並びに化合物Ａ、アベマシクリブ、及びフルベストラント又はイムルネストラントとの三重の組み合わせに応答した腫瘍体積の減少及び組み合わせ効果を測定することであった。
【1134】
Ｔ－４７Ｄ（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ－１３３）を培養下で増殖させ、採取し、５×１０ｅ６細胞を１：１ ＨＢＳＳ＋ＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）溶液（２００μＬ）中で雌ＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ）の後右側腹部に皮下注射した。細胞移植の２４時間前に、エストロゲンペレットを皮下移植した（０．７２ｍｇ／ペレット、１７βエストラジオール、９０日間放出、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。腫瘍成長及び体重を、移植後７日目から開始して週に２回測定した。腫瘍サイズが２５０～３００ｍｍ３に達したら、動物を５匹の動物の群に無作為化した。化合物Ａを適切なビヒクル（ＤＩ水中１ＮのＮａＯＨの１モル当量）中で調製し、２８日間、ＢＩＤ強制経口投与によって投与した。ＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブを適切なビヒクル（２５ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ２中１％ＨＥＣ）中で調製し、２８日間、ＱＤ、強制経口投与によって投与した。エストロゲン受容体分解剤フルベストラント（供給者によって製剤化された）を２８日間Ｑ７Ｄ投与した。イムルネストラントを適切なビヒクル（１％ＨＥＣ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０／０．０５％Ａｎｔｉｆｏａｍ）中で調製し、２８日間、ＱＤ、強制経口投与によって投与した。群及び治療を表１４に示す。腫瘍応答は、治療中に週２回行われる腫瘍体積測定によって決定した。体重測定は、腫瘍体積が測定されるときはいつでも毒性の一般的な尺度とした。
【1135】
化合物Ａは、表１５に提供されるように、ＥＲ陽性ヒト乳癌異種移植片モデルＴ４７Ｄにおいて、アベマシクリブ、イムルネストラント及び／又はフルベストラントと組み合わせた場合、改善された腫瘍効力を有することが見出された。マウスのＥＲ陽性ヒト乳癌異種移植片モデルにおける化合物Ａとアベマシクリブ、イムルネストラント又はフルベストラントとの組み合わせ、及び化合物Ａとアベマシクリブ＋イムルネストラント又は＋フルベストラントとの三重の組み合わせの統計分析（ブリス独立法によって定義）は、化合物Ａが、表１６に示されるように、組み合わせて相加効果を示すことを示す。
【1136】
表１４．インビボ有効性試験：化合物及び投薬情報
【表18】
【1137】
表１５．インビボ有効性試験：平均腫瘍体積及び応答パーセント。
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐ３＝化合物３
【表19】
【1138】
腫瘍体積についての分析は、Ｌｏｇ１０及びＳｐａｔｉａｌＰｏｗｅｒ共分散構造に基づく。
【1139】
デルタＴ／Ｃ％は、治療群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積にあるか、又は超える場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）であり、式中、Ｔ及びＣは、それぞれ、処理群又は対照群における平均エンドポイント腫瘍体積である。Ｔ０及びＣ０は、これらの群における平均ベースライン腫瘍体積である。退縮％は、エンドポイント体積がベースラインを下回る場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０であり、式中、Ｔ０は、処理群の平均ベースライン腫瘍体積である。ベースライン（無作為化）からの全ての群の総平均を使用して、Ｔ／Ｃの変化％をコンピュータにより計算する。ＥＡＲは、予想される相加的応答腫瘍体積である。
【1140】
治療の２８日後に測定した腫瘍体積。
【1141】
表１６．インビボ有効性試験：ペアワイズ比較及びブリス独立効果
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐ３＝化合物３
ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
＊：有意（ｐ＜０．０５）
【表20】
ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
＊：有意（ｐ＜０．０５）
【1142】
実施例１５
マウスに移植した、ＥＲ＋ＨＥＲ２－、ＥＳＲ１ Ｄ５３８Ｇ＋／－、ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ／Ｄ３５０Ｇ＋／－、乳癌ＰＤＸ腫瘍モデルにおけるインビボ腫瘍成長阻害試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ／Ｄ３５０Ｇ＋／－ＥＳＲ１ Ｄ５３８Ｇ＋／－乳癌患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいて、化合物Ａの単剤としての投与、並びにＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブ、エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）であるフルベストラント、及びイムルネストラントとの組み合わせ、並びに化合物Ａ、アベマシクリブ、及びフルベストラント又はイムルネストラントの三重の組み合わせに応答した腫瘍体積の減少及び組み合わせ効果を測定することであった。
マウスに移植した、ＥＲ＋ＨＥＲ２－、ＥＳＲ１ Ｄ５３８Ｇ＋／－、ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ／Ｄ３５０Ｇ＋／－、乳癌ＰＤＸ腫瘍モデルにおけるインビボ腫瘍成長阻害試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ／Ｄ３５０Ｇ＋／－ＥＳＲ１ Ｄ５３８Ｇ＋／－乳癌患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいて、化合物Ａの単剤としての投与、並びにＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブ、エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）であるフルベストラント、及びイムルネストラントとの組み合わせ、並びに化合物Ａ、アベマシクリブ、及びフルベストラント又はイムルネストラントの三重の組み合わせに応答した腫瘍体積の減少及び組み合わせ効果を測定することであった。
【1143】
無胸腺ヌードマウスを、モデルＣＴＧ－１２６０由来の腫瘍断片と共に左側腹部に皮下移植した。腫瘍が約１５０～３００ｍｍ３に達した後、マウス（ｎ＝６／群）を表１７に定義されるように治療した。
【1144】
化合物Ａを適切なビヒクル（ＤＩ水中１ＮのＮａＯＨの１モル当量）中で調製し、５６日間、ＢＩＤ強制経口投与によって投与した。ＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブを適切なビヒクル（２５ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ２中１％ＨＥＣ）中で調製し、５６日間、ＱＤ、強制経口投与によって投与した。エストロゲン受容体分解剤フルベストラント（供給者によって製剤化された）を５６日間ＱＤ投与した。イムルネストラントを適切なビヒクル（１％ＨＥＣ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０／０．０５％Ａｎｔｉｆｏａｍ）中で調製し、５６日間、ＱＤ、強制経口投与によって投与した。腫瘍応答は、治療中に週２回実施される腫瘍体積測定によって決定され、体重評価は、腫瘍体積が測定されるたびに毒性の一般的な尺度として使用された。
【1145】
化合物Ａは、表１８に提供されるように、ＥＲ陽性ヒト乳癌患者由来異種移植片モデルにおいて、アベマシクリブ、イムルネストラント又はフルベストラントと組み合わせた場合、改善された腫瘍有効性を有することが見出された。マウスのＥＲ陽性ヒト乳癌患者由来異種移植片モデルにおける化合物Ａとアベマシクリブ、イムルネストラント又はフルベストラントとの組み合わせ、及び化合物Ａとアベマシクリブ＋イムルネストラント又は＋フルベストラントとの三重の組み合わせの統計分析（ブリス独立法によって定義）は、化合物Ａが、表１９に示されるように、組み合わせて相加効果を示すことを示す。
【1146】
表１７．インビボ有効性試験：化合物及び投薬情報
【表21】
【1147】
腫瘍体積についての分析は、Ｌｏｇ１０及びＳｐａｔｉａｌＰｏｗｅｒ共分散構造に基づく。
【1148】
デルタＴ／Ｃ％は、治療群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積にあるか、又は超える場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）であり、式中、Ｔ及びＣは、それぞれ、処理群又は対照群における平均エンドポイント腫瘍体積である。Ｔ０及びＣ０は、これらの群における平均ベースライン腫瘍体積である。退縮％は、エンドポイント体積がベースラインを下回る場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０であり、式中、Ｔ０は、処理群の平均ベースライン腫瘍体積である。
【1149】
ベースライン（無作為化）からの全ての群の総平均を使用して、Ｔ／Ｃの変化％をコンピュータにより計算する。ＥＡＲは、予想される相加的応答腫瘍体積である。
【1150】
５６日間の治療後に測定した腫瘍体積。
【1151】
表１８．インビボ有効性試験：平均腫瘍体積及び応答パーセント。
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐ３＝化合物３
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ；Ａｂｅｍａ＝アベマシクリブ；Ｆｕｌｖ＝フルベストラント；Ｉｍｌｕ＝イムルネストラント
【表22】
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ；Ａｂｅｍａ＝アベマシクリブ；Ｆｕｌｖ＝フルベストラント；Ｉｍｌｕ＝イムルネストラント
【1152】
表１９．インビボ有効性試験：ペアワイズ比較及びブリス独立効果
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐ３＝化合物３
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ；Ａｂｅｍａ＝アベマシクリブ；Ｆｕｌｖ＝フルベストラント；Ｉｍｌｕ＝イムルネストラント
ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
＊：有意（ｐ＜０．０５）
【表23】
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ；Ａｂｅｍａ＝アベマシクリブ；Ｆｕｌｖ＝フルベストラント；Ｉｍｌｕ＝イムルネストラント
ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
＊：有意（ｐ＜０．０５）
【1153】
実施例１６
マウスに移植した、ＣＡＬ１４８、ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ ＆ Ｄ３５０Ｎ ＋／－、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）腫瘍モデルにおけるインビボ併用試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、単剤としての化合物Ａ投与及びパクリタキセルと組み合わせた化合物Ａ投与に応答した腫瘍体積の減少を測定することであった。
マウスに移植した、ＣＡＬ１４８、ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ ＆ Ｄ３５０Ｎ ＋／－、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）腫瘍モデルにおけるインビボ併用試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、単剤としての化合物Ａ投与及びパクリタキセルと組み合わせた化合物Ａ投与に応答した腫瘍体積の減少を測定することであった。
【1154】
ＣＡＬ－１４８腫瘍細胞株を、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃でＤＭＥＭ＋２０％ＦＢＳ＋０．０１ｕｇ／ｍＬ ＥＧＦ中で単層培養としてインビトロで維持した。指数増殖期に成長する細胞を採取し、腫瘍接種のために計数した。腫瘍発生のために、０．１ｍｌのＤＭＥＭ＋２０％ＦＢＳ＋０．０１ｕｇ／ｍＬ ＥＧＦ及びマトリゲル混合物（１：１の比）中のＣＡＬ－１４８腫瘍細胞（１×１０７）を各マウス（雌ＮＯＤ ＳＣＩＤ）の右側腹部の皮下に接種した。
【1155】
群及び治療は、平均腫瘍体積が約１５０～２００ｍｍ３に達したときに開始した。腫瘍体積に基づいて、平均出発腫瘍サイズ及び体重が各治療群について同じになるように、マウスをそれぞれの群に割り当てた。試験群及び群当たりの動物数を表２０に示す。化合物Ａを適切なビヒクル（ＤＩ水＋１モル当量のＮａＯＨ）中で調製し、１４日間、ＢＩＤ強制経口投与によって投与した。パクリタキセルを予め製剤化されたものを購入し（Ｂｅｉｊｉｎｇ ＳＬ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ）、毎週ｉ．ｖ．投与した（ＱＷ）。
【1156】
腫瘍応答は、治療中に週２回実施される腫瘍体積測定によって決定され、体重評価は、腫瘍体積が測定されるたびに毒性の一般的な尺度として使用された。
【1157】
化合物Ａは、表２１に提供されるようにパクリタキセルと組み合わせた場合、改善された腫瘍有効性を有することが分かった。表２２に示すように、これらの結果は、化合物Ａが抗腫瘍活性を有し、トリプルネガティブ乳癌モデルにおいてマウスにおいてパクリタキセルと組み合わせた場合に相加効果を示すことを示している（ブリス独立法によって定義）。
【1158】
表２０．インビボ有効性試験：化合物及び投薬情報
【表24】
【1159】
表２１．平均腫瘍体積測定値及び応答パーセント
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ。
【表25】
【1160】
腫瘍体積についての分析は、Ｌｏｇ１０及びＳｐａｔｉａｌＰｏｗｅｒ共分散構造に基づく。
【1161】
デルタＴ／Ｃ％は、治療群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積にあるか、又は超える場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）であり、式中、Ｔ及びＣは、それぞれ、処理群又は対照群における平均エンドポイント腫瘍体積である。Ｔ０及びＣ０は、これらの群における平均ベースライン腫瘍体積である。退縮％は、エンドポイント体積がベースラインを下回る場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０であり、式中、Ｔ０は、処理群の平均ベースライン腫瘍体積である。ベースライン（無作為化）からの全ての群の総平均を使用して、Ｔ／Ｃの変化％をコンピュータにより計算する。１４日間の治療後に腫瘍体積を測定した。
【1162】
表２２．インビボ有効性試験：ペアワイズ比較及びブリス独立効果
＊：有意（ｐ＜０．０５）
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ。
ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
【表26】
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ。
ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
【1163】
実施例１７
マウスに移植したＥＲ陽性ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ －／＋乳癌異種移植片腫瘍モデルにおけるインビボ併用試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、試験化合物である化合物Ａの単独投与、及びエストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）フルベストラント及びｍＴＯＲＣ １／２阻害剤エベロリムスと組み合わせた投与に応答した腫瘍体積の減少及び併用効果を測定することであった。
マウスに移植したＥＲ陽性ＰＩ３Ｋａ Ｈ１０４７Ｒ －／＋乳癌異種移植片腫瘍モデルにおけるインビボ併用試験
以下の異種移植片腫瘍阻害アッセイの目的は、試験化合物である化合物Ａの単独投与、及びエストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）フルベストラント及びｍＴＯＲＣ １／２阻害剤エベロリムスと組み合わせた投与に応答した腫瘍体積の減少及び併用効果を測定することであった。
【1164】
Ｔ－４７Ｄ（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ－１３３）を培養下で増殖させ、採取し、５×１０ｅ６細胞を１：１ ＨＢＳＳ＋ ＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）溶液（２００μＬ）中で雌ＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ）の後右側腹部に皮下注射した。細胞移植の２４時間前に、エストロゲンペレットを皮下移植した（０．７２ｍｇ／ペレット、１７βエストラジオール、９０日間放出、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。腫瘍成長及び体重を、移植後７日目から開始して週に２回測定した。腫瘍サイズが２５０～３００ｍｍ３に達したら、動物を５匹の動物の群に無作為化した。化合物Ａを適切なビヒクル（ＤＩ水中１ＮのＮａＯＨの１モル当量）中で調製し、２８日間、ＢＩＤ強制経口投与によって投与した。エベロリムスを適切なビヒクル（滅菌水中１５％デキストロース）中で調製し、２８日間、ＱＤ経口胃管栄養法によって投与した。エストロゲン受容体分解剤フルベストラント（供給者によって製剤化された）を２８日間Ｑ７Ｄ投与した。群及び治療を表２３に示す。腫瘍応答は、治療中に週２回行われる腫瘍体積測定によって決定した。体重測定は、腫瘍体積が測定されるときはいつでも毒性の一般的な尺度とした。
【1165】
化合物Ａは、表２４に提供されるように、ＥＲ陽性ヒト乳癌異種移植片モデルＴ４７Ｄにおいて、アベマシクリブ、イムルネストラント及び／又はフルベストラントと組み合わせた場合、改善された腫瘍効力を有することが見出された。マウスのＥＲ陽性ヒト乳癌異種移植モデルにおける化合物Ａの化合物とエベロリムス又はフルベストラントとの組み合わせ、及び化合物Ａの化合物とエベロリムス＋フルベストラントとの化合物の三重の組み合わせの統計分析（Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ法によって定義）は、化合物Ａが、表２５に示す組み合わせで相加的効果を示すことを示している。
【1166】
表２３．インビボ有効性試験：化合物及び投薬情報
【表27】
【1167】
表２４．インビボ有効性試験：平均腫瘍体積及び応答パーセント。
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐ３＝化合物３
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ；Ｅｖｅｒｏ＝エベロリムス； Ｆｕｌｖ＝フルベストラント、
【表28】
Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ；Ｅｖｅｒｏ＝エベロリムス； Ｆｕｌｖ＝フルベストラント、
【1168】
腫瘍体積についての分析は、Ｌｏｇ１０及びＳｐａｔｉａｌＰｏｗｅｒ共分散構造に基づく。
【1169】
デルタＴ／Ｃ％は、治療群におけるエンドポイント腫瘍体積がベースライン腫瘍体積にあるか、又は超える場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）であり、式中、Ｔ及びＣは、それぞれ、処理群又は対照群における平均エンドポイント腫瘍体積である。Ｔ０及びＣ０は、これらの群における平均ベースライン腫瘍体積である。退縮％は、エンドポイント体積がベースラインを下回る場合に算出する。式は、１００×（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０であり、式中、Ｔ０は、処理群の平均ベースライン腫瘍体積である。ベースライン（無作為化）からの全ての群の総平均を使用して、Ｔ／Ｃの変化％をコンピュータにより計算する。ＥＡＲは、予想される相加的応答腫瘍体積である。
２８日間の治療後に測定した腫瘍体積。
２８日間の治療後に測定した腫瘍体積。
【1170】
表２５．インビボ有効性試験：ペアワイズ比較及びブリス独立効果
Ｃｍｂ＝組み合わせ；Ｖｅｈ＝ビヒクル；Ｃｍｐ１＝化合物１；Ｃｍｐ２＝化合物２；Ｃｍｐｄ Ａ＝化合物Ａ。
Ｅｖｅｒｏ＝エベロリムス；Ｆｕｌｖ＝フルベストラント；ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
＊：有意（ｐ＜０．０５）
【表29】
Ｅｖｅｒｏ＝エベロリムス；Ｆｕｌｖ＝フルベストラント；ＢＥ＝ブリス効果；ＢＥＥ＝ブリス効果推定値
＊：有意（ｐ＜０．０５）
【1171】
インビボ研究のための組み合わせ分析法（ブリス独立）
ブリス独立法を使用して、腫瘍体積併用治療効果を推定した。対照、単剤１、単剤２、及び単剤１及び２群の組み合わせについてのｌｏｇ１０変換腫瘍体積データを、以下の形態の二方向相互作用コントラストを追加した前述のＲＭ ＡＮＯＶＡモデルを使用して分析して、ブリス効果を推定した：
ブリス独立法を使用して、腫瘍体積併用治療効果を推定した。対照、単剤１、単剤２、及び単剤１及び２群の組み合わせについてのｌｏｇ１０変換腫瘍体積データを、以下の形態の二方向相互作用コントラストを追加した前述のＲＭ ＡＮＯＶＡモデルを使用して分析して、ブリス効果を推定した：
【1172】
【数1】
【1173】
【数2】
【1174】
理論上又は実際に腫瘍体積が０に達する（完全な退縮）ことができると仮定すると、このアプローチは、対数スケールで腫瘍体積を分析する場合のブリス独立法と数学的に等価である。
【1175】
組み合わせ効果が正確に相加的である場合、ブリス独立性の定義により、双方向相互作用コントラスト推定値は０に等しい。コントラスト推定値が統計的に０と異なる場合（ｐ≦０．０５）、観察された組み合わせ平均体積が予想される相加的応答腫瘍体積（ＥＡＲ＿ＴＶ）より小さいか又は大きい場合、それぞれ、組み合わせ効果は相加的より大きい（相乗的）か又は相加的より小さい（拮抗的）かのいずれかである。
【1176】
以下の式を使用してＥＡＲ＿ＴＶを推定した。
【1177】
【数3】
【1178】
相互作用コントラスト試験及び対照群と各単剤治療群対併用治療群との間の全てのペアワイズ比較が全て統計的に有意であり（ｐ≦０．０５）、観察された併用平均体積がＥＡＲ体積未満である場合、併用効果は相加より大きい（相乗的）と宣言される。
【1179】
相互作用コントラスト試験が統計的に有意（ｐ≦０．０５）であり、観察された組み合わせ平均体積がＥＡＲ体積より大きい場合、組み合わせ効果は、ペアワイズ比較結果に関係なく、相加的よりも小さい（拮抗的）と宣言される。
【1180】
相互作用試験が統計的に有意でない（ｐ≧０．０５）が、組み合わせ群に対する全てのペアワイズ比較が有意である（ｐ≦０．０５）場合、組み合わせ効果は相加的であると宣言され、そうでない場合、組み合わせ効果は決定的ではない（効果なし）。
【1181】
組み合わせ分析に使用され、出力が報告されたＬＳ平均値は、各組み合わせに関連する４つの群（すなわち、対照、単剤１、単剤２、及び組み合わせ）のみからなるＲＭ ＡＮＯＶＡモデルから推定され、腫瘍増殖阻害分析のために行われたように各群を別々に当てはめることによって推定されなかった。推定値は類似しているが、正確に一致しない場合がある。
【1182】
三重組み合わせ分析
腫瘍増殖阻害ブリス独立三重組み合わせ分析は、Ｚｅｕｓ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓの文書に以前記載されたものと同じ一般的な方法に従う。対照、単剤１、単剤２、単剤３、及び３つの単剤の三重の組み合わせについてのｌｏｇ１０変換腫瘍体積データを、Ｚｅｕｓ腫瘍増殖阻害分析の文書に以前記載されたＲＭ ＡＮＯＶＡモデルを使用して分析した。ブリス効果は、以下の形式のコントラストステートメントで推定された。
式中、
は、治療の平均腫瘍体積ｔである。
腫瘍増殖阻害ブリス独立三重組み合わせ分析は、Ｚｅｕｓ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓの文書に以前記載されたものと同じ一般的な方法に従う。対照、単剤１、単剤２、単剤３、及び３つの単剤の三重の組み合わせについてのｌｏｇ１０変換腫瘍体積データを、Ｚｅｕｓ腫瘍増殖阻害分析の文書に以前記載されたＲＭ ＡＮＯＶＡモデルを使用して分析した。ブリス効果は、以下の形式のコントラストステートメントで推定された。
【数4】
【数5】
【1183】
理論上又は実際に腫瘍体積が０に達する（完全な退縮）ことができると仮定すると、このアプローチは、対数スケールで腫瘍体積を分析する場合のブリス独立法と数学的に等価である。
【1184】
組み合わせ効果が正確に相加的である場合、ブリス独立性の定義により、コントラスト推定値は０に等しい。コントラスト推定値が統計的に０と異なる場合（ｐ≦０．０５）、観察された組み合わせ平均体積が予想される相加的応答腫瘍体積（ＥＡＲ＿ＴＶ）より小さいか又は大きい場合、それぞれ、組み合わせ効果は相加的より大きい（相乗的）か又は相加的より小さい（拮抗的）かのいずれかである。三重組み合わせＥＡＲ＿ＴＶは、以下の式を用いて計算した。
【1185】
【数6】
【1186】
コントラストが０と統計的に異なり（ｐ≦０．０５）、対照と各単剤治療群対併用治療群との間の全てのペアワイズ比較が全て統計的に有意であり（ｐ≦０．０５）、観察された併用平均体積がＥＡＲ＿ＴＶ未満である場合、併用効果は相加より大きい（相乗的）と宣言される。
【1187】
コントラストが０と統計的に異なり（ｐ≦０．０５）、観察された組み合わせ平均体積がＥＡＲ体積より大きい場合、組み合わせ効果は、ペアワイズ比較結果に関係なく、相加的よりも小さい（拮抗的）と宣言される。
【1188】
相互作用試験が統計的に有意でない（ｐ＞０．０５）が、組み合わせ群に対する全てのペアワイズ比較が有意である（ｐ≦０．０５）場合、組み合わせ効果は相加的であると宣言される。そうでなければ、組み合わせ効果は決定的ではない（効果なし）。組み合わせ分析に使用され、出力が報告されたＬＳ平均値は、各組み合わせに関連する５つの群（すなわち、対照、単剤１、単剤２、単剤３及び三重の組み合わせ）のみからなるＲＭ ＡＮＯＶＡモデルから推定され、腫瘍増殖阻害分析のために行われたように各群を別々に当てはめることによって推定されなかった。推定値は類似しているが、正確に一致しない場合がある。
【1189】
実施例１８
化合物Ａトロメタミン錠剤製剤
例示的な化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ錠剤の定量的製剤を表２６に列挙する。化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの錠剤（５０ｍｇ及び２００ｍｇ）の例示的なバッチ式を表２７に示す。例示的な製造工程は以下のとおりである：１）分注化合物Ａトロメタミン塩薬物物質、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びステアリルフマル酸ナトリウム。２）微結晶セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素の顆粒内部分を適切なふるいでスクリーニングし、適切なサイズのブレンダーで化合物Ａトロメタミン塩薬物物質とブレンドする。３）微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びタルクを工程２の材料と適切なサイズのブレンダーでブレンドする。４）適切なスクリーンを使用した工程３からのミルブレンド。５）工程４からの粉砕された材料を適切なサイズのブレンダーでブレンドする。６）適切なふるいを使用してステアリルフマル酸ナトリウムをふるい分けし、適切なブレンダーを使用して工程５の材料とブレンドする。７）ローラー圧縮工程６粒内ブレンド。８）微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素の顆粒外部分を適切なふるいでふるい分けし、適切なサイズのブレンダーを使用して工程７の造粒とブレンドする。９）適切なふるいを使用してステアリルフマル酸ナトリウムをふるい分けし、適切なブレンダーを使用して工程８の材料とブレンドする。１０）５０ｍｇ及び２００ｍｇの物質に相当する適切なサイズのツーリングを使用して、工程９からの最終ブレンドを錠剤に圧縮する。１１）適切なサイズのパンコーターを使用して、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ ３２１Ａ１２００５９ Ｙｅｌｌｏｗで工程１０のコア錠剤をコーティングする。１２）最終製品を乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに包装する。
化合物Ａトロメタミン錠剤製剤
例示的な化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ錠剤の定量的製剤を表２６に列挙する。化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの錠剤（５０ｍｇ及び２００ｍｇ）の例示的なバッチ式を表２７に示す。例示的な製造工程は以下のとおりである：１）分注化合物Ａトロメタミン塩薬物物質、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びステアリルフマル酸ナトリウム。２）微結晶セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素の顆粒内部分を適切なふるいでスクリーニングし、適切なサイズのブレンダーで化合物Ａトロメタミン塩薬物物質とブレンドする。３）微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びタルクを工程２の材料と適切なサイズのブレンダーでブレンドする。４）適切なスクリーンを使用した工程３からのミルブレンド。５）工程４からの粉砕された材料を適切なサイズのブレンダーでブレンドする。６）適切なふるいを使用してステアリルフマル酸ナトリウムをふるい分けし、適切なブレンダーを使用して工程５の材料とブレンドする。７）ローラー圧縮工程６粒内ブレンド。８）微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素の顆粒外部分を適切なふるいでふるい分けし、適切なサイズのブレンダーを使用して工程７の造粒とブレンドする。９）適切なふるいを使用してステアリルフマル酸ナトリウムをふるい分けし、適切なブレンダーを使用して工程８の材料とブレンドする。１０）５０ｍｇ及び２００ｍｇの物質に相当する適切なサイズのツーリングを使用して、工程９からの最終ブレンドを錠剤に圧縮する。１１）適切なサイズのパンコーターを使用して、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ ３２１Ａ１２００５９ Ｙｅｌｌｏｗで工程１０のコア錠剤をコーティングする。１２）最終製品を乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに包装する。
【1190】
表２６．化合物Ａトロメタミン塩は錠剤成分を形成する
【表30】
【1191】
表２７．化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ錠剤のバッチ式
【表31】
【1192】
実施例１９
進行乳癌及びＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異を有する他の固形腫瘍を有する患者のために単独療法として及び抗癌剤治療と組み合わせて投与される化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の試験
進行中のファースト・イン・ヒューマン第１ａ／１ｂ相臨床試験（ＮＣＴ０５３０７７０５）は、進行乳癌及びＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異を有する他の固形腫瘍を有する患者に対して単独療法として及び抗癌療法と組み合わせて投与される、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を評価することを目的とする。主な目的は、他の抗癌療法を用いた場合と用いない場合の化合物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）／推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を特定することである。
進行乳癌及びＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異を有する他の固形腫瘍を有する患者のために単独療法として及び抗癌剤治療と組み合わせて投与される化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の試験
進行中のファースト・イン・ヒューマン第１ａ／１ｂ相臨床試験（ＮＣＴ０５３０７７０５）は、進行乳癌及びＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異を有する他の固形腫瘍を有する患者に対して単独療法として及び抗癌療法と組み合わせて投与される、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を評価することを目的とする。主な目的は、他の抗癌療法を用いた場合と用いない場合の化合物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）／推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を特定することである。
【1193】
この第１ａ／１ｂ相試験に登録された患者は、以下の表に示すように、単剤療法として、又は様々な抗癌剤と組み合わせて、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を受ける。全ての標準的なケア剤は、それらの標識された用量ごとに投与される。
【1194】
表２８．第１ａ相投薬及び投与様式
ＢＩＤ＝１日２回；ＱＤ＝毎日；ＰＯ＝経口
【表32】
【1195】
表２９．相１ｂ投与及び投与様式
ＡＩ＝アロマターゼ阻害剤；ＢＩＤ＝１日２回；Ｄ＝日；ＥＲ＝エストロゲン受容体；ＨＥＲ２＝ヒト上皮成長因子受容体２；ＩＭ＝筋肉内；ＩＶ＝静脈内；ｍＢＣ＝進行性又は転移性乳癌；ＰＯ＝経口ごと；ＱＤ＝毎日；１例示的なＢＩＤ用量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は６００ｍｇを含む。２例示的なＱＤ用量は、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、又は６００ｍｇを含む。
【表33】
【1196】
各第１ｂ相パートＢコホート（コホートＢ１、Ｂ２、及びＢ３）の患者は、アベマシクリブ＋アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（コホートＢ１）、アベマシクリブ単独（コホートＢ２）、又はアベマシクリブ＋イムルネストラント（コホートＢ３）による７日間の治療導入（Ｃ１Ｄ－７からＣ１Ｄ－１）を受ける。この導入の最終日（Ｃ１Ｄ－１）に、患者はＰＫサンプリングを受ける。Ｃ１Ｄ１に、患者は各コホートの完全なレジメンを開始する。
【1197】
第１ｂ相パートＤの患者は、化合物Ａ単独療法による７日間の治療導入（Ｃ１Ｄ１からＣ１Ｄ７へ）を受けて、パクリタキセルとの併用療法（Ｃ１Ｄ８で）を開始する前に化合物Ａへの曝露を評価する。
【1198】
パクリタキセルは、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ１Ｄ２２に与えられ、その後、全ての後続サイクルのＤ１、Ｄ８、Ｄ１５、及びＤ２２に与えられる。Ｃ１以外、Ｄ２２は治験責任医師の裁量で任意選択である。
【1199】
パートＦの患者は、承認された用量のフルベストラントと組み合わせた、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩（非盲検）の複数の用量レベルコホートにわたって、１：１で無作為化される。
【1200】
適格基準：
包含基準：
各患者は、試験に参加する資格があるためには以下の全ての包含基準を満たさなければならない：
年齢及び性別
１）スクリーニング時に≧１８歳であるか、又は地域規制により高い場合には成人の年齢でなければならない。
包含基準：
各患者は、試験に参加する資格があるためには以下の全ての包含基準を満たさなければならない：
年齢及び性別
１）スクリーニング時に≧１８歳であるか、又は地域規制により高い場合には成人の年齢でなければならない。
【1201】
２）患者は男性であっても女性であってもよい。
【1202】
患者のタイプ及び疾患の特徴
３）腫瘍又は血液試料で検出された分子試験によって決定されるＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異（又はＨ１０４７Ｒ変異以外のＰＩＫ３ＣＡ変異を活性化する他のスポンサー及びＳＲＣ承認のもの）の存在。
３）腫瘍又は血液試料で検出された分子試験によって決定されるＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異（又はＨ１０４７Ｒ変異以外のＰＩＫ３ＣＡ変異を活性化する他のスポンサー及びＳＲＣ承認のもの）の存在。
【1203】
４）以下の研究パートの１つへの割り当てに必要な診断及び以前の治療歴を有する。
ａ）相１ａ：
ｉ）用量漸増及びバックフィル患者：
（１）標準的な治癒的又は緩和的手段がもはや有効でないか、又は治験責任医師の意見において適切若しくは安全であると考えられない、進行した固形腫瘍。
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｂ）相１ｂ：
ｉ）パートＡ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
（ａ）以前のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤療法が必要であった。
ｉｉ）パートＢ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について２つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｉｉｉ）パートＣ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
（ａ）以前のＣＤＫ４／６阻害剤療法が必要であった。
（３）２型糖尿病と診断されており、
（ａ）試験治療の最初の用量の前の３ヶ月間は安定した糖尿病治療レジメンを受けており、インスリンを受けていなかった
（ｂ）試験登録時にヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）が８％以下である
ｉｖ）パートＤ：
（１）進行乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｖ）パートＥ：
（１）進行した固形腫瘍
（２）患者は、進行した疾患について３つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｖｉ）パートＦ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
（ａ）以前のＣＤＫ４／６阻害剤療法が必要であった。
ｃ）薬力学的バイオマーカーのサブ研究患者：
ｉ）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行乳癌
ｉｉ）患者は、安全な反復生検を可能にするアクセス可能な軟組織（非中枢神経系及び非骨）腫瘍病変を有さなければならない。
ａ）相１ａ：
ｉ）用量漸増及びバックフィル患者：
（１）標準的な治癒的又は緩和的手段がもはや有効でないか、又は治験責任医師の意見において適切若しくは安全であると考えられない、進行した固形腫瘍。
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｂ）相１ｂ：
ｉ）パートＡ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
（ａ）以前のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤療法が必要であった。
ｉｉ）パートＢ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について２つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｉｉｉ）パートＣ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
（ａ）以前のＣＤＫ４／６阻害剤療法が必要であった。
（３）２型糖尿病と診断されており、
（ａ）試験治療の最初の用量の前の３ヶ月間は安定した糖尿病治療レジメンを受けており、インスリンを受けていなかった
（ｂ）試験登録時にヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）が８％以下である
ｉｖ）パートＤ：
（１）進行乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｖ）パートＥ：
（１）進行した固形腫瘍
（２）患者は、進行した疾患について３つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
ｖｉ）パートＦ：
（１）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳癌
（２）患者は、進行した疾患について５つまでの以前のレジメンを有していてもよい。
（ａ）以前のＣＤＫ４／６阻害剤療法が必要であった。
ｃ）薬力学的バイオマーカーのサブ研究患者：
ｉ）ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行乳癌
ｉｉ）患者は、安全な反復生検を可能にするアクセス可能な軟組織（非中枢神経系及び非骨）腫瘍病変を有さなければならない。
【1204】
５）乳癌患者については、ＥＲ及びＨＥＲ２状態は、再発性又は転移性疾患の提示時に採取された最新の組織生検から評価された。
ａ）局所試験によるＥＲ＋疾患の要件を満たすために、乳癌は、関連するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ）／ＣＡＰ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ａｌｌｉｓｏｎ ＫＨ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＥＨ，Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｊａｎｕａｒｙ １３，２０２０］Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．）において定義されているように、免疫組織化学によってＥＲを発現しなければならない。
ｂ）ＨＥＲ２－疾患の要件を満たすには、乳癌は、初回診断時又はその後の生検時に、関連するＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドラインに定義されている免疫組織化学（ＩＨＣ）又はインサイチュハイブリダイゼーションのいずれによってもＨＥＲ２の過剰発現を示してはならない（Ｗｏｌｆｆ ＡＣ， Ｈａｍｍｏｎｄ ＭＥＨ， Ａｌｌｉｓｏｎ ＫＨ， ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｕｐｄａｔｅ．Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０１８ Ｎｏｖ；１４２（１１）：１３６４－１３８２）に従ってＨＥＲ２－でなければならない。プロトコール手順としては要求されないが、新たな転移性病変を有する患者は、臨床的に示される場合、研究登録前にＨＥＲ２ステータスを再評価するために、可能な場合はいつでも生検について考慮されるべきである。
ａ）局所試験によるＥＲ＋疾患の要件を満たすために、乳癌は、関連するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ）／ＣＡＰ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ａｌｌｉｓｏｎ ＫＨ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＥＨ，Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｊａｎｕａｒｙ １３，２０２０］Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．）において定義されているように、免疫組織化学によってＥＲを発現しなければならない。
ｂ）ＨＥＲ２－疾患の要件を満たすには、乳癌は、初回診断時又はその後の生検時に、関連するＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドラインに定義されている免疫組織化学（ＩＨＣ）又はインサイチュハイブリダイゼーションのいずれによってもＨＥＲ２の過剰発現を示してはならない（Ｗｏｌｆｆ ＡＣ， Ｈａｍｍｏｎｄ ＭＥＨ， Ａｌｌｉｓｏｎ ＫＨ， ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｕｐｄａｔｅ．Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０１８ Ｎｏｖ；１４２（１１）：１３６４－１３８２）に従ってＨＥＲ２－でなければならない。プロトコール手順としては要求されないが、新たな転移性病変を有する患者は、臨床的に示される場合、研究登録前にＨＥＲ２ステータスを再評価するために、可能な場合はいつでも生検について考慮されるべきである。
【1205】
６）ＥＲ＋乳癌と診断された患者について：
ａ）女性の場合、閉経後でなければならない。
ｉ）女性及び閉経後の状態が卵巣機能の自然停止、手術又は治療放射線によるものである場合、患者は、閉経後の状態を実証するために以下の基準の少なくとも１つを満たさなければならない：
（１）事前の両側性卵巣切除術、又は
（２）年齢≧６０歳、又は
（３）年齢６０歳未満、少なくとも１２ヶ月間無月経（化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、又は卵巣抑制の非存在下で）、並びに閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及びエストラジオールレベル。
ｉｉ）女性及び閉経後の状態が、ゴセレリン又はリュープロリド等のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（毎月投与され、１日目のサイクル１の少なくとも２８日前に開始される）による卵巣機能抑制（ＯＦＳ）によるものである場合、患者は、ベースライン（治療前１４日以内）で血清妊娠検査が陰性でなければならず、研究中及び研究治療の最後の投与後６ヶ月間、妊娠を防ぐために非常に効果的で医学的に承認された予防措置を使用することに同意する。
ｂ）男性の場合、以下の使用に同意しなければならない。
ｉ）ゴセレリン又はロイプロリド等のゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストによるホルモン抑制（毎月投与され、サイクル１の１日目の少なくとも２８日前に開始される）
ｃ）より低い頻度（すなわち、３ヶ月又は６ヶ月）のＧｎＲＨアゴニスト投与スケジュールで既に確立された患者は、治験責任医師によって十分なホルモン抑制を有すると考えられる場合、許可される。
ａ）女性の場合、閉経後でなければならない。
ｉ）女性及び閉経後の状態が卵巣機能の自然停止、手術又は治療放射線によるものである場合、患者は、閉経後の状態を実証するために以下の基準の少なくとも１つを満たさなければならない：
（１）事前の両側性卵巣切除術、又は
（２）年齢≧６０歳、又は
（３）年齢６０歳未満、少なくとも１２ヶ月間無月経（化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、又は卵巣抑制の非存在下で）、並びに閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及びエストラジオールレベル。
ｉｉ）女性及び閉経後の状態が、ゴセレリン又はリュープロリド等のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（毎月投与され、１日目のサイクル１の少なくとも２８日前に開始される）による卵巣機能抑制（ＯＦＳ）によるものである場合、患者は、ベースライン（治療前１４日以内）で血清妊娠検査が陰性でなければならず、研究中及び研究治療の最後の投与後６ヶ月間、妊娠を防ぐために非常に効果的で医学的に承認された予防措置を使用することに同意する。
ｂ）男性の場合、以下の使用に同意しなければならない。
ｉ）ゴセレリン又はロイプロリド等のゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストによるホルモン抑制（毎月投与され、サイクル１の１日目の少なくとも２８日前に開始される）
ｃ）より低い頻度（すなわち、３ヶ月又は６ヶ月）のＧｎＲＨアゴニスト投与スケジュールで既に確立された患者は、治験責任医師によって十分なホルモン抑制を有すると考えられる場合、許可される。
【1206】
７）病変の測定性：
ａ）患者は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，Ｂｏｇａｅｒｔｓ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ｊａｎ；４５（２）：２２８－４７）によって定義される以下の１つを有さなければならない：
ｉ）測定可能な疾患
（１）非乳房腫瘍型を有する患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）による標準的な技術を使用して評価可能な少なくとも１つの測定可能な病変を有さなければならない。
ｉｉ）以下のものを含み得る、乳癌患者のみにおける測定不能な骨疾患（少なくとも１つの骨病変）：
（１）芽細胞性骨病変（ｂｌａｓｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎ）
（２）測定可能な軟組織成分を含まない溶解性骨病変
（３）測定可能な軟組織成分を含まない混合型溶解性芽細胞性骨病変（ｍｉｘｅｄ ｌｙｔｉｃ－ｂｌａｓｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎ）
ａ）患者は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，Ｂｏｇａｅｒｔｓ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ｊａｎ；４５（２）：２２８－４７）によって定義される以下の１つを有さなければならない：
ｉ）測定可能な疾患
（１）非乳房腫瘍型を有する患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）による標準的な技術を使用して評価可能な少なくとも１つの測定可能な病変を有さなければならない。
ｉｉ）以下のものを含み得る、乳癌患者のみにおける測定不能な骨疾患（少なくとも１つの骨病変）：
（１）芽細胞性骨病変（ｂｌａｓｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎ）
（２）測定可能な軟組織成分を含まない溶解性骨病変
（３）測定可能な軟組織成分を含まない混合型溶解性芽細胞性骨病変（ｍｉｘｅｄ ｌｙｔｉｃ－ｂｌａｓｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎ）
【1207】
８）十分な保管腫瘍組織試料が入手可能であるか、又は腫瘍試料が入手できない場合は登録のために試験依頼者によって承認される。好ましくは、組織を使用してＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ（又は他の適格性）変異を同定した場合、入手可能であれば同じ収集物に対応する試料を提供すべきである。腫瘍組織が利用できないか、又は腫瘍組織がＰＩＫ３ＣＡ検査に使用されなかった場合、直近に得られた生検（非骨試料）を提供すべきである。十分な量又は質の組織を提供することができない場合、患者は、医学的に実行可能であれば、活動スケジュールに従って治療開始前に新しい腫瘍生検を受けるべきである。入手可能な腫瘍試料を有さず、新たな腫瘍生検を安全に受けることができない患者は、登録前に主催者と議論しなければならない。
ａ）薬力学的バイオマーカーサブスタディ患者は、軟部組織（非中枢神経系及び非骨）腫瘍病変の必須のペアリングされた試験生検（治療前及び治療中）を安全に受けることが可能であり、その意思がなければならない。前治療生検は、適格性の決定後及び研究治療の開始前に収集される。
ａ）薬力学的バイオマーカーサブスタディ患者は、軟部組織（非中枢神経系及び非骨）腫瘍病変の必須のペアリングされた試験生検（治療前及び治療中）を安全に受けることが可能であり、その意思がなければならない。前治療生検は、適格性の決定後及び研究治療の開始前に収集される。
【1208】
９）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）ｓｃａｌｅ（Ｏｋｅｎ ＭＭ，Ｃｒｅｅｃｈ ＲＨ，Ｔｏｒｍｅｙ ＤＣ ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８２ Ｄｅｃ；５（６）：６４９－５５）の０又は１のパフォーマンスステータスを有する。
【1209】
１０）推定余命が≧１２週間である。
【1210】
１１）以下に定義するように、適切な臓器機能を有していなければならない：
【1211】
表３０．組み入れ基準の検査値
ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＮＣ＝好中球絶対数；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；Ｃ１Ｄ１＝サイクル１の１日目；ＣＫＤ－ＥＰＩ＝慢性腎臓病の疫学的共同研究；ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス；ＦＳＧ＝空腹時血清グルコース、Ｇ－ＣＳＦ＝顆粒球コロニー刺激因子；ＨｂＡ１ｃ＝ヘモグロビンＡ１ｃ；ＭＤＲＤ＝腎疾患における食事の変更；ＵＬＮ＝正常上限。
＊１ｂ相、パートＣに適用できない：ＨｂＡ１ｃ≦８％を有さなければならない（しかし、ＦＳＧ要件を有さない）。
【表34】
＊１ｂ相、パートＣに適用できない：ＨｂＡ１ｃ≦８％を有さなければならない（しかし、ＦＳＧ要件を有さない）。
【1212】
１２）患者は、計画されたサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の前に以下の具体的なウォッシュアウト期間を設けて、癌に対する以前の全ての治療を中断する必要がある。更に、以前の治療に関連するＡＥは、脱毛症及び末梢神経障害を除いて、グレード≦１に回復していなければならない。
ｉ）薬力学的バイオマーカー部分試験の患者は、スクリーニング中の新しい腫瘍組織生検の日付の少なくとも１４日前に、癌に対する以前の全ての治療を中断していなければならない。
ａ．標的化剤、治験薬、治療用モノクローナル抗体、又は細胞傷害性化学療法：５半減期又は２週間のいずれか短い方
ｂ．広視野放射線療法（骨髄又は全脳放射線療法の３０％以上）：１４日間
ｃ．緩和的限定照射野照射：７日間
ｉ）薬力学的バイオマーカー部分試験の患者は、スクリーニング中の新しい腫瘍組織生検の日付の少なくとも１４日前に、癌に対する以前の全ての治療を中断していなければならない。
ａ．標的化剤、治験薬、治療用モノクローナル抗体、又は細胞傷害性化学療法：５半減期又は２週間のいずれか短い方
ｂ．広視野放射線療法（骨髄又は全脳放射線療法の３０％以上）：１４日間
ｃ．緩和的限定照射野照射：７日間
【1213】
避妊
１３）妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）及びそのパートナーが、治療期間中及び試験治療の最後の投与後６ヶ月間、非常に効果的な受胎調節方法を遵守する意思があること。ＷＯＣＢＰは、初経後であり、閉経後ではない（又は２年の非療法誘発性無月経を有していた、又は外科的に不妊ではない）者と定義される。ＷＯＣＢＰは、非常に有効な避妊法を利用しなければならない。更に、ＷＯＣＢＰであるパートナーを有する男性患者は、バリア法（コンドーム）を使用しなければならず、そのパートナーはまた、治療期間中及び試験治療の最後の投与後６ヶ月間、非常に有効な形態の避妊を使用しなければならない。２つの受胎調節方法等の有効な受胎調節を考慮すべきである。ホルモン避妊は乳癌患者には許容されていない。
１３）妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）及びそのパートナーが、治療期間中及び試験治療の最後の投与後６ヶ月間、非常に効果的な受胎調節方法を遵守する意思があること。ＷＯＣＢＰは、初経後であり、閉経後ではない（又は２年の非療法誘発性無月経を有していた、又は外科的に不妊ではない）者と定義される。ＷＯＣＢＰは、非常に有効な避妊法を利用しなければならない。更に、ＷＯＣＢＰであるパートナーを有する男性患者は、バリア法（コンドーム）を使用しなければならず、そのパートナーはまた、治療期間中及び試験治療の最後の投与後６ヶ月間、非常に有効な形態の避妊を使用しなければならない。２つの受胎調節方法等の有効な受胎調節を考慮すべきである。ホルモン避妊は乳癌患者には許容されていない。
【1214】
１４）ＷＯＣＢＰは、治療開始前７日以内に記録された陰性血清妊娠試験、及び血清妊娠試験がＣ１Ｄ１の１日より前に得られた場合にＣ１Ｄ１で得られた陰性尿妊娠試験を有しなければならない。ＷＯＣＢＰはまた、各サイクルの１日目に尿妊娠検査が陰性でなければならない。
【1215】
インフォームドコンセント
１５）患者は、研究への参加の性質、重要性及び含意の理解を実証することができなければならず、ＩＣＦ及びこのプロトコルに列挙された要件及び制限の遵守を含む署名付きインフォームドコンセントを与えることができなければならない。
１５）患者は、研究への参加の性質、重要性及び含意の理解を実証することができなければならず、ＩＣＦ及びこのプロトコルに列挙された要件及び制限の遵守を含む署名付きインフォームドコンセントを与えることができなければならない。
【1216】
その他の基準
１６）経口薬を嚥下できなければならない。
１６）経口薬を嚥下できなければならない。
【1217】
１７）試験参加時に、外来治療の遵守、検査室のモニタリング、及び試験参加期間中の必要なクリニック訪問に関する既知の障壁がない。
【1218】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験参加から除外される：
病状
１）結腸直腸癌
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験参加から除外される：
病状
１）結腸直腸癌
【1219】
２）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路及び／又はＲＡＳ／ＲＡＦ経路における既知の同時発癌性変化を伴う子宮内膜癌。
【1220】
３）既知の活動性又は疑われる病歴：
ａ）１型糖尿病
ｂ）抗糖尿病薬を必要とする２型糖尿病（１ａ相及びパートＣを除く１ｂ相の全てのパート）。
ｉ）第１ｂ相、パートＣ（上記の組み入れ基準を参照）：制御不良の２型糖尿病（例えば、登録前の３ヶ月で糖尿病薬を変更したか、又はインスリンを必要としている患者）は適格ではない。
ｃ）間質性肺疾患（ＩＬＤ）／肺臓炎
ｄ）安静時又は酸素療法を必要とする重度の呼吸困難
ｅ）胃若しくは小腸、又は既存のクローン病若しくは潰瘍性大腸炎、又は臨床的に有意な下痢をもたらす既存の慢性状態を含む大きな外科的切除の病歴
ｆ）スティーブンス・ジョンソン症候群、多形性紅斑及び中毒性表皮壊死症を含む重度の皮膚反応の病歴を有する患者
ｇ）乳癌患者における内臓クリーゼ（内臓発症は、内臓転移の単なる存在ではなく、症状と徴候、臨床検査所見、及び疾患の急速な進行によって評価される重度の臓器機能障害を意味する）
ｈ）炎症性乳癌を有する
ｉ）急性及び／又は慢性膵炎
ｊ）低カリウム血症、低マグネシウム血症、及び／又は低カルシウム血症を含む電解質平衡異常
ｋ）１０ｍｇを超える等価用量のプレドニゾンを含むコルチコステロイドを現在投与されている患者。低用量コルチコステロイド（１０ｍｇ以下のプレドニゾンに相当）の安定したレジメンを受けている患者は、事前の治験責任医師の承認を得た研究に適格であり得る。脳転移のためにステロイドで治療された患者については、下記を参照されたい。第１ｂ相、パートＤの患者は、パクリタキセル及びパクリタキセルによる過敏反応の前投薬としてコルチコステロイドを投与される。
ｌ）スクリーニング前３年以内に、治験責任医師及び治験依頼者の判断で、治療的に治療された皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、及び／又は治療的に切除されたｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸癌及び／又は乳癌を除いて、結果の解釈に影響を及ぼし得る追加の悪性腫瘍が診断及び／又は治療された。
ｍ）重篤な随伴全身性障害（例えば、活動性感染；悪心、嘔吐又は下痢等の臨床的に有意な症状を引き起こす胃腸障害；著しい免疫抑制；又は活動性の第２の悪性腫瘍）が、治験責任医師の意見では、プロトコルを遵守する患者の能力を損なうと考えられる。
ａ）１型糖尿病
ｂ）抗糖尿病薬を必要とする２型糖尿病（１ａ相及びパートＣを除く１ｂ相の全てのパート）。
ｉ）第１ｂ相、パートＣ（上記の組み入れ基準を参照）：制御不良の２型糖尿病（例えば、登録前の３ヶ月で糖尿病薬を変更したか、又はインスリンを必要としている患者）は適格ではない。
ｃ）間質性肺疾患（ＩＬＤ）／肺臓炎
ｄ）安静時又は酸素療法を必要とする重度の呼吸困難
ｅ）胃若しくは小腸、又は既存のクローン病若しくは潰瘍性大腸炎、又は臨床的に有意な下痢をもたらす既存の慢性状態を含む大きな外科的切除の病歴
ｆ）スティーブンス・ジョンソン症候群、多形性紅斑及び中毒性表皮壊死症を含む重度の皮膚反応の病歴を有する患者
ｇ）乳癌患者における内臓クリーゼ（内臓発症は、内臓転移の単なる存在ではなく、症状と徴候、臨床検査所見、及び疾患の急速な進行によって評価される重度の臓器機能障害を意味する）
ｈ）炎症性乳癌を有する
ｉ）急性及び／又は慢性膵炎
ｊ）低カリウム血症、低マグネシウム血症、及び／又は低カルシウム血症を含む電解質平衡異常
ｋ）１０ｍｇを超える等価用量のプレドニゾンを含むコルチコステロイドを現在投与されている患者。低用量コルチコステロイド（１０ｍｇ以下のプレドニゾンに相当）の安定したレジメンを受けている患者は、事前の治験責任医師の承認を得た研究に適格であり得る。脳転移のためにステロイドで治療された患者については、下記を参照されたい。第１ｂ相、パートＤの患者は、パクリタキセル及びパクリタキセルによる過敏反応の前投薬としてコルチコステロイドを投与される。
ｌ）スクリーニング前３年以内に、治験責任医師及び治験依頼者の判断で、治療的に治療された皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、及び／又は治療的に切除されたｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸癌及び／又は乳癌を除いて、結果の解釈に影響を及ぼし得る追加の悪性腫瘍が診断及び／又は治療された。
ｍ）重篤な随伴全身性障害（例えば、活動性感染；悪心、嘔吐又は下痢等の臨床的に有意な症状を引き起こす胃腸障害；著しい免疫抑制；又は活動性の第２の悪性腫瘍）が、治験責任医師の意見では、プロトコルを遵守する患者の能力を損なうと考えられる。
【1221】
４）未治療又は制御されていない中枢神経系（ＣＮＳ）の関与の既知の又は疑われる病歴。
ａ）注：治療された脳転移を有する患者は、研究治療の最初の投薬の２８日以上前に先行療法（放射線及び／又は外科手術を含む）が完了しており、研究治療の最初の投薬の前少なくとも１４日間、抗痙攣薬を受けておらず、疾患が、無症状であり、同意前の少なくとも２８間、反復撮像によるＸ線撮影で安定している場合、本研究に適格である（反復撮像は、研究スクリーニング中に行われるべきである。脳転移の治療のための低用量コルチコステロイド（１０ｍｇ以下のプレドニゾンに相当）の安定したレジメンを受けている患者は、事前の治験依頼者の承認を得て研究に適格であり得る。
ａ）注：治療された脳転移を有する患者は、研究治療の最初の投薬の２８日以上前に先行療法（放射線及び／又は外科手術を含む）が完了しており、研究治療の最初の投薬の前少なくとも１４日間、抗痙攣薬を受けておらず、疾患が、無症状であり、同意前の少なくとも２８間、反復撮像によるＸ線撮影で安定している場合、本研究に適格である（反復撮像は、研究スクリーニング中に行われるべきである。脳転移の治療のための低用量コルチコステロイド（１０ｍｇ以下のプレドニゾンに相当）の安定したレジメンを受けている患者は、事前の治験依頼者の承認を得て研究に適格であり得る。
【1222】
５）脱毛症及び末梢神経障害を除く、試験治療開始時の国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）（バージョン５．０）グレード１を超える以前の治療からの未解決の毒性（例えば、既存の悪心、嘔吐又は下痢）。
【1223】
６）以下のいずれかとして定義される、有意な心血管疾患。
ａ）試験治療の計画された開始前３ヶ月以内の不安定狭心症、急性冠動脈症候群又は心筋梗塞の病歴
ｂ）利用可能であれば、試験治療の計画された開始前の１２ヶ月間に得られた最新の試験で４０％以下の任意の方法による文書化された左室駆出率
ｃ）≧グレード３制御不能心不全のニューヨーク心臓病学会機能分類
ｄ）中等度若しくは重度であるか、又は臨床的に有意であると考えられる弁膜症
ｅ）症候性であるか、又は治療を必要とする不整脈（律速心房細動（ｒａｔｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）を有する患者を含まない）
ｆ）徐脈（＜５０拍／分）。
ｇ）過去３ヶ月以内の脳血管発作（卒中）
ｈ）５０歳前の心臓突然死の家族歴
ａ）試験治療の計画された開始前３ヶ月以内の不安定狭心症、急性冠動脈症候群又は心筋梗塞の病歴
ｂ）利用可能であれば、試験治療の計画された開始前の１２ヶ月間に得られた最新の試験で４０％以下の任意の方法による文書化された左室駆出率
ｃ）≧グレード３制御不能心不全のニューヨーク心臓病学会機能分類
ｄ）中等度若しくは重度であるか、又は臨床的に有意であると考えられる弁膜症
ｅ）症候性であるか、又は治療を必要とする不整脈（律速心房細動（ｒａｔｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）を有する患者を含まない）
ｆ）徐脈（＜５０拍／分）。
ｇ）過去３ヶ月以内の脳血管発作（卒中）
ｈ）５０歳前の心臓突然死の家族歴
【1224】
７）スクリーニング中の三連心電図（ＥＣＧ）でのフリデリシア式（ＱＴｃＦ）を使用した平均補正ＱＴ間隔の延長が、男性では４５０ｍｓ以上、女性では４７０ｍｓ以上。ＱＴｃＦは、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式：ＱＴｃＦ＝ＱＴ／（ＲＲ０．３３）を使用して計算される。
・注：薬物誘発性のＱＴｃＦ延長が疑われる場合、治験責任医師の裁量で、かつ、問題の薬物の中断又はＱＴｃＦ延長に関連することが知られていない別の薬物への切り替えのいずれかを行って臨床的に安全である場合にのみ、修正を試みることができる。
・基礎となる脚ブロック（ＢＢＢ）の補正が許容される。
・注：薬物誘発性のＱＴｃＦ延長が疑われる場合、治験責任医師の裁量で、かつ、問題の薬物の中断又はＱＴｃＦ延長に関連することが知られていない別の薬物への切り替えのいずれかを行って臨床的に安全である場合にのみ、修正を試みることができる。
・基礎となる脚ブロック（ＢＢＢ）の補正が許容される。
【1225】
８）活発な制御されていない全身性細菌、ウイルス、真菌、若しくは寄生虫感染（真菌性爪感染を除く）、又は他の臨床的に有意な活発な疾患過程は、治験責任医師及び治験依頼者の意見において、患者が研究に参加することを望ましくないものにする。慢性状態のスクリーニングは必要ない。
【1226】
９）スクリーニング中に記録され、以下のように定義されるＢ型又はＣ型肝炎感染：
ａ）Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）：陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又は抗ＨＢｃ抗体。抗ＨＢｃ抗体が陽性であり、ＨＢｓＡｇが陰性である場合、患者は、試験療法の開始前にＢ型肝炎ＤＮＡについて陰性結果を有する必要がある。抗ＨＢｃ抗体陽性及び肝炎ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）陽性の患者は除外する。
ｂ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）：Ｃ型肝炎抗体陽性。Ｃ型肝炎抗体が陽性の結果である場合、患者は、試験療法の開始前にＣ型肝炎ＲＮＡについて陰性の結果を有する必要がある。Ｃ型肝炎ＲＮＡ陽性である患者は除外される。
ａ）Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）：陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又は抗ＨＢｃ抗体。抗ＨＢｃ抗体が陽性であり、ＨＢｓＡｇが陰性である場合、患者は、試験療法の開始前にＢ型肝炎ＤＮＡについて陰性結果を有する必要がある。抗ＨＢｃ抗体陽性及び肝炎ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）陽性の患者は除外する。
ｂ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）：Ｃ型肝炎抗体陽性。Ｃ型肝炎抗体が陽性の結果である場合、患者は、試験療法の開始前にＣ型肝炎ＲＮＡについて陰性の結果を有する必要がある。Ｃ型肝炎ＲＮＡ陽性である患者は除外される。
【1227】
１０）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性患者（ＨＩＶ１及び／又は２；スクリーニング不要）
【1228】
１１）臨床的に有意な活動性吸収不全症候群又は経口投与された試験治療の消化管吸収に影響を及ぼす可能性が高い他の状態。
【1229】
以前／併用療法
１２）事前のスポンサー承認を除く、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤（複数可）への事前曝露ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤事前療法は、第１ａ相における各用量レベルの最初の３～６人の患者（用量漸増スロット患者）においてのみ許可される。以前にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤療法を受けた患者は、バックフィルスロットにおいて許可されない。薬力学的バイオマーカーサブ研究における患者は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤による以前の治療を受けていてはならない。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤療法の以前の不耐性を有する患者は、スポンサーの承認により適格となり得る。
１２）事前のスポンサー承認を除く、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤（複数可）への事前曝露ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤事前療法は、第１ａ相における各用量レベルの最初の３～６人の患者（用量漸増スロット患者）においてのみ許可される。以前にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤療法を受けた患者は、バックフィルスロットにおいて許可されない。薬力学的バイオマーカーサブ研究における患者は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤による以前の治療を受けていてはならない。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤療法の以前の不耐性を有する患者は、スポンサーの承認により適格となり得る。
【1230】
１３）英国で行われた研究のために、過去３ヶ月以内に治験薬で治療されている。
【1231】
１４）強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤又は誘導剤による現在の治療。
【1232】
１５）ビスホスホネート又は承認されたＲＡＮＫリガンド（ＲＡＮＫ－Ｌ）標的剤（例えば、デノスマブ）を試験薬の初回投与の＜７日前に開始したこと。
【1233】
１６）外科的創傷及び部位の術後治癒を可能にするために、治療を開始する前に２８日以内に大手術を受けたことがある。
【1234】
その他の基準
１７）試験薬の最後の投与の１８０日後までのスクリーニング来院から開始して、試験の予測される期間内に妊娠中、授乳中、又は妊娠しようとしている、又は子供を出産する。授乳を停止した患者を登録することができる。
１７）試験薬の最後の投与の１８０日後までのスクリーニング来院から開始して、試験の予測される期間内に妊娠中、授乳中、又は妊娠しようとしている、又は子供を出産する。授乳を停止した患者を登録することができる。
【1235】
１８）以下の過敏症を有する患者。
ａ）研究治療成分の任意の成分又は賦形剤に対する既知の過敏症。第１ｂ相用量拡大については、必要に応じて、併用療法剤の承認されたラベルを調べる。
ａ）研究治療成分の任意の成分又は賦形剤に対する既知の過敏症。第１ｂ相用量拡大については、必要に応じて、併用療法剤の承認されたラベルを調べる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【外国語明細書】