特開 2024-68197 イオン化可能なパーフルオロホスホリルクラウンエーテル

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024068197

(43)【公開日】2024-05-17

(54)【発明の名称】イオン化可能なパーフルオロホスホリルクラウンエーテル

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6574 20060101AFI20240510BHJP

   C09K 3/00 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20240510BHJP

   A61K 49/10 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 49/00 20060101ALI20240510BHJP

【ＦＩ】

C07F9/6574 Z CSP

C09K3/00 108E

A61K47/54

A61K49/10

A61K49/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】13

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023189314

(22)【出願日】2023-11-06

(31)【優先権主張番号】P 2022177773

(32)【優先日】2022-11-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】503359821

【氏名又は名称】国立研究開発法人理化学研究所

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】相田 卓三

(72)【発明者】

【氏名】ゴスワミ アビール

(72)【発明者】

【氏名】ファン フービャオ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC41

4C076EE59

4C085HH07

4C085HH11

4C085JJ01

4C085KA27

4C085KA30

4C085KB59

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB82

4H050BE54

4H050WA01

4H050WA15

4H050WA23

(57)【要約】

【課題】水溶性であり、凝集などなく水中で安定に存在し、かつ多様な機能性基を導入可能なＦリッチな有機フッ素化合物を提供する。
【解決手段】次式（Ｉ）：
【化１】

（式中、Ｒは水酸基、塩素原子又は式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）もしくは－Ｓ－（有機基）で示される基を表し、ｎは１～７の整数を表す。）
で示される化合物、当該化合物の製造方法、及び当該化合物と水系溶媒とを含む組成物。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒは水酸基、塩素原子又は式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）もしくは－Ｓ－（有機基）で示される基を表し、ｎは１～７の整数を表す。）
で示される化合物。

【請求項2】

前記式（Ｉ）において、Ｒが塩素原子である請求項１記載の化合物。

【請求項3】

前記式（Ｉ）において、Ｒが水酸基である請求項１記載の化合物。

【請求項4】

前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基であり、前記有機基がアルキン基又はマレイミド基を少なくとも１つ含む請求項１記載の化合物。

【請求項5】

前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基であり、前記有機基が、医薬もしくは診断薬の有効成分に由来する基を含む請求項１記載の化合物。

【請求項6】

前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基であり、前記有機基が、発光性及び／又は光吸収性の機能性基を含む請求項１記載の化合物。

【請求項7】

次式（II）：
ＨＯＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ－（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｎ－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ （II）
（式中、ｎは請求項１記載の前記式（Ｉ）と同義である。）
で示されるフッ素化ポリエチレングリコールを塩化ホスホリルと反応させることを含む、請求項２記載の化合物の製造方法。

【請求項8】

請求項２記載の化合物を水と反応させることを含む、請求項３記載の化合物の製造方法。

【請求項9】

請求項２記載の化合物を式：ＨＯ－（有機基）、Ｈ_２Ｎ－（有機基）又はＨＳ－（有機基）で示される化合物と反応させることを含む、前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基である化合物の製造方法。

【請求項10】

請求項４に記載の化合物と、反応試薬とをクリック反応させることを含む請求項５又は６に記載の化合物の製造方法。

【請求項11】

請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物と、水系溶媒とを含む組成物。

【請求項12】

更に無機イオンを含む請求項１１記載の組成物。

【請求項13】

請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を含む無機イオン包接剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、イオン化可能なパーフルオロホスホリルクラウンエーテルに関する。

【背景技術】

【0002】

パーフルオロ有機化合物は生体内には存在しないが、そのユニークな性質から医薬品や農薬に広く利用されている。フッ素化は、高い血清安定性や生体分子の細胞透過性、非侵襲的なイメージング能力をもたらす。現在の医薬品の４分の１は、少なくとも１つのフッ素原子を含んでいる。

【0003】

プロトンＭＲＩは、非侵襲的な生体イメージング技術として一般的に利用されている。しかし、従来のプロトンＭＲＩで使われるガドリニウム造影剤は、脳内に滞留する性質に起因して副作用を引き起こし、毒性が強い。近年では、ターゲットからの信号を直接検出でき、かつＳ／Ｎ比を向上させることができる^１９Ｆ ＭＲＩがプロトンＭＲＩの代替技術として大きな関心を集めている。例えば、特許文献１には、パーフルオロ－ｔ－ブチルシクロヘキサンを分子イメージング用造影剤として使用できることが記載されている。しかし、パーフルオロ化合物は、水への溶解性が低く、化学的に不活性であり、水や土壌資源を汚染するだけでなく、生体内の様々な部位に蓄積するため、その長期間の使用や大量の使用には問題があることが最近の研究により明らかになってきた。

【0004】

そこで、例えば非特許文献１では、パーフルオロオクチルブロマイドなどのパーフルオロ化合物のナノエマルジョンを安定化させるため手段として、標的リガンド（例えば、抗体、ペプチドなど）と共に界面活性分子（乳化剤）を混合することが提案された。特許文献２には、パーフルオロヘキシルオクタン、パーフルオロブチルペンタン等のセミフッ化化合物、当該セミフッ化化合物と混和可能であるトリグリセリド、及び乳化剤を含む水性エマルジョンが造影剤として使用できることが記載されている。しかしながら、安定な水性エマルジョンを形成するために、より水に溶けやすく、より容易に官能基を付加しやすいＦリッチな化合物を設計する新しい戦略を見つけることは依然として挑戦的な課題である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１１／０１３０３８号

【特許文献2】国際公開第２０１４／１５４５３１号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】I. Tirotta, et al., Chem. Rev. 2015, 115, 1106

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、前記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、水溶性であり、凝集などなく水中で安定に存在し、かつ多様な機能性基を導入可能なＦリッチな有機フッ素化合物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、フッ素化ポリエチレングリコールを塩化ホスホリルと反応させて、塩素化されたパーフルオロホスホリルクラウンエーテルを得た後、水と反応させたところ、高収率で、イオン化可能なパーフルオロホスホリルクラウンエーテル（Proton-Ionizable Perfluorinated Phosphoryl Crown Ether）（以下「ＰＩＰＰＥＲ」という。）が得られることを見出した。また得られた中間体の塩素化されたパーフルオロホスホリルクラウンエーテル（以下「ＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌ」という。）は、反応性に富み、求核付加－脱離反応により、マレイミド基、アルキン基、１級アミノ基、グアニジニウム基、蛍光体、薬剤などの任意の官能基を一段階で高収率で導入できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0009】

すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒは水酸基、塩素原子又は式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）もしくは－Ｓ－（有機基）で示される基を表し、ｎは１～７の整数を表す。）
で示される化合物。
（２）前記式（Ｉ）において、Ｒが塩素原子である前記（１）に記載の化合物。
（３）前記式（Ｉ）において、Ｒが水酸基である前記（１）に記載の化合物。
（４）前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基であり、前記有機基がアルキン基又はマレイミド基を少なくとも１つ含む前記（１）に記載の化合物。
（５）前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基であり、前記有機基が、医薬もしくは診断薬の有効成分に由来する基を含む前記（１）に記載の化合物。
（６）前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基であり、前記有機基が、発光性及び／又は光吸収性の機能性基を含む前記（１）に記載の化合物。

【0010】

（７）次式（II）：
ＨＯＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ－（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｎ－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ （II）
（式中、ｎは請求項１記載の前記式（Ｉ）と同義である。）
で示されるフッ素化ポリエチレングリコールを塩化ホスホリルと反応させることを含む、前記（２）に記載の化合物の製造方法。
（８）前記（２）に記載の化合物を水と反応させることを含む、前記（３）に記載の化合物の製造方法。
（９）前記（２）に記載の化合物を式：ＨＯ－（有機基）、Ｈ_２Ｎ－（有機基）又はＨＳ－（有機基）で示される化合物と反応させることを含む、前記式（Ｉ）において、Ｒが式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基である化合物の製造方法。
（１０）前記（４）に記載の化合物と、反応試薬とをクリック反応させることを含む前記（５）又は（６）に記載の化合物の製造方法。
（１１）前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物と、水系溶媒とを含む組成物。
（１２）更に無機イオンを含む前記（１１）に記載の組成物。
（１３）前記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物を含む無機イオン包接剤。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、水溶性であり、凝集などなく水中で安定に存在し、かつ多様な機能性基を導入可能なＦリッチな有機フッ素化合物を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0013】

前記式（Ｉ）において、Ｒで表される式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基における有機基としては、医薬の有効成分に由来する基、発光性基及び／又は光吸収性基（これらの基は診断薬の有効成分に由来する基であってもよい）、又は官能基（例えば反応試薬として有用なマレイミド基、アルキン基）を含むものが挙げられる。

【0014】

前記式（Ｉ）において、Ｒが塩素原子である化合物は、次式（II）：
ＨＯＣＨ_２ＣＦ_２Ｏ－（ＣＦ_２ＣＦ_２Ｏ）_ｎ－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ （II）
（式中、ｎは１～７の整数を表す。）
で示されるフッ素化ポリエチレングリコールを塩化ホスホリルと反応させることにより製造することができる。

【0015】

前記の反応は、通常、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）、１，８－ジアザシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の塩基の存在下に行う。塩化ホスホリルの使用量は、化合物（II）に対して、通常０．９～２当量、好ましくは０．９～１．２当量である。

【0016】

溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さないが、例えば、無水ジクロロメタン、無水テトラヒドロフラン、無水アセトニトリル、無水１，４－ジオキサン、無水ジメチルホルムアミドが好適に使用される。

【0017】

反応は、－７０℃で開始し、特にその温度を維持せずに、時間経過で反応溶液の温度を室温に戻しながら行う。

【0018】

なお、前記式（II）において、ｎが１又は２である化合物、すなわちフッ素化トリエチレングリコール及びフッ素化テトラエチレングリコール（1H,1H,11H,11H-dodecafluoro-3,6,9-trioxaundecane-1,11-diol）は、市販されているので、これらを用いることができる。

【0019】

前記式（Ｉ）において、Ｒが水酸基である化合物は、前記式（Ｉ）において、Ｒが塩素原子である化合物を水と反応させることにより製造することができる。

【0020】

反応温度は、通常１５～４０℃、好ましくは室温であり、反応時間は通常４０分～２時間、好ましくは５０分～１．５時間である。

【0021】

前記式（Ｉ）において、Ｒが塩素原子である化合物は、反応性に富み、例えば、水酸基、アミノ基及び／又はチオール基（メルカプト基）を有する化合物と反応するので、種々の官能基（例えばマレイミド基、アルキン基）、機能性基（例えば発光性基）、医薬の有効成分に由来する基、診断薬の有効成分に由来する基を導入することができる。

【0022】

前記式（Ｉ）において、Ｒは式：－Ｏ－（有機基）、－ＮＨ－（有機基）又は－Ｓ－（有機基）で示される基を表す。前記有機基の例としては、Ｃ１～Ｃ１５のアルキレン基と、その末端に反応性官能基とを有する基が挙げられる。前記末端の反応性官能基の例には、マレイミド基、アルキン基及び－ＮＨ_２・ＨＣｌが含まれる。この例の有機基を含む式（Ｉ）の化合物は、種々の試薬と反応（例えば、クリック反応）させることで、機能性基（例えば発光性基）、医薬の有効成分に由来する基、診断薬の有効成分に由来する基を導入することができる。本態様において、前記式（Ｉ）で示される化合物と反応させる試薬の例には、アルキン基及びマレイミド基を有する試薬とクリック反応可能な試薬として市販されている反応試薬及び従来公知の方法で製造した反応試薬いずれも含まれる。

【0023】

例えば、前記式（Ｉ）において、Ｒが塩素原子で、ｎが２である化合物は、以下のようにして、具体的には、ＯＨ基とマレイミド基又はアルキン基とを有する化合物とを反応させることで、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－マレイミド基、－Ｃ_ｍＨ_２ｍ－アルキン基をそれぞれ導入することができる。以下では、ｍ＝２の例を示したが、ｍについては特に制限されず、例えば、ｍは１～１６である。また、ｍが３以上の場合、２つのＣＨ_２の間に位置する１以上のＣＨ_２はＯ及び／又はＮＨで置換されていてもよく、すなわち、オキシアルキレン基（例えばＣ１～Ｃ１６のオキシアルキレン基であって、－（Ｃ_ｐＨ_２ｐＯ）_ｑ－；ｐは１～４、ｑは１～４）やアミノアルキレン基（例えばＣ１～Ｃ１６のアミノアルキレン基であって、－（Ｃ_ｐＨ_２ｐＮＨ）_ｑ－；ｐは１～４、ｑは１～４）であってもよい。

【0024】

【化2】

【0025】

前記のようにして、マレイミド基が導入された化合物は、チオール基を有する様々な試薬とクリック反応可能であり、アルキン基が導入された化合物は、アジド基（Ｎ_３－）を有する試薬とクリック反応可能であり、バリエーションに富んだ機能性の有機フッ素化合物を得ることができる。

【0026】

前記のマレイミド基が導入された化合物とチオール基を有する試薬との反応の一例を以下に示す。

【0027】

【化3】

（式中、ＤＢＵはジアザビシクロウンデセンを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表す。）

【0028】

また、ＲがＣ１～Ｃ１５のアルキレン基と、その末端に－ＮＨ_２・ＨＣｌを有する化合物は、例えば、後述する実施例４及び実施例７の方法に準じて種々合成することができる。末端に－ＮＨ_２・ＨＣｌを有する化合物は、ハロゲン（例えば－Ｃｌ）を有する試薬と反応させることで、種々の官能基をＰＩＰＰＥＲに結合させることができる。

【0029】

前記式（Ｉ）で示される化合物は、水溶性であり、凝集などなく水中で安定に存在（存在の状態には、溶解状態及び分散状態のいずれも含まれる）するので、当該化合物と、水系溶媒とを含む組成物は、薬剤キャリア、^１９Ｆ ＮＭＲ造影剤などの診断薬、生体マーカー、接着剤、光電子デバイス用材料、２Ｄ材料として有用である。前記水系溶媒としては、例えば水、水と混和可能な有機溶媒（エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）と水の混合液が挙げられる。

【0030】

また、前記式（Ｉ）で示される化合物と水系溶媒とを含む組成物は、更に無機イオンを含んでいてもよい。前記式（Ｉ）で示される化合物は、非共有電子対を有する酸素原子を環構成原子とするクラウンエーテル類似の環状構造を有する。この特徴から、環の内側にカチオンを包接可能である。包接されるカチオンは特に制限されない。例えば、前記式（Ｉ）においてｎ＝２の化合物では、アルカリ金属のカチオンを包接可能である。

【0031】

更に、前記式（Ｉ）で示される化合物は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン等の無機イオンを取り込む（包接する）能力を有し、無機イオン包接剤として有用である。例えば、無機化合物のＫＭｎＯ_４はイオン性化合物のため有機溶媒に不溶であるが、前記式（Ｉ）で示される化合物が存在すると、カリウムイオン（Ｋ^＋）が当該化合物に捕捉され、ベンゼンをはじめとする有機溶媒に溶けるようになる。したがって、ＫＦ、ＫＣＮ、ＮａＮ_３などに代表される難溶性アルカリ金属塩を有機溶媒中で効果的に用いることができ、有機合成上有用である。

【実施例0032】

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。

【0033】

（実施例１）ＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌの合成

【化4】

【0034】

オーブンで乾燥させた１Ｌの三口丸底フラスコに、フッ素化テトラエチレングリコール（1H,1H,11H,11H-dodecafluoro-3,6,9-trioxaundecane-1,11-diol）（４．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３００ｍＬに溶解し、温度を－７０℃に低下させ、白色懸濁液を得た。無水ジクロロメタン２００ｍＬ中の塩化ホスホリル（１．６５ｇ，１．０ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を用いて滴下し、－７０℃を維持しつつ、１時間攪拌した後、ゆっくりと温度を室温に戻した。更に、６時間攪拌後、無水ピリジン（１．８７ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応混合物を室温で更に２４時間攪拌した。溶液を窒素気流下溶媒留去し、目的とするＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌを得た。ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳは、マトリックスとしてtrans-2-[3-(4-tert-butylphenyl)-2-methyl-2-propenylidene]malononitrileを用いたネガティブイオンモードで、４７１．１４６Ｄａに、ＰＩＰＰＥＲ（ＰＩＰＰＥＲ－ＯＨ）の単一ピークを示し、反応性のＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌ中間体の形成を示した。生成物を CH₂Cl₂/Hexane (1:1) で精製するため、－２０℃でＮ_２の下で再結晶した。
¹H NMR (CDCl₃, 298 K, 600 MHz): δ = 4.39 (m, -CH₂ CF₂), 4.64 (m, -CH₂ CF₂) ppm.¹³C NMR (CDCl₃, 298 K, 150 MHz): δ = 66.07 (m, -CH₂), 114.22 (m, -CF₂), 114.50 (m, -CF₂), 120.21 (td, J_C,F = 274.4 Hz, 10.6 Hz -CF₂) ppm.
¹⁹F NMR (CDCl₃, 298 K, 565 MHz): δ = -77.93 (m), -78.31 (m), -89.24 (m), -89.60 (s), -90.09 (m) ppm.
³¹P NMR (CDCl₃, 298 K, 243 MHz): δ = 5.24.
MALDI-TOF MS: for C₈H₄F₁₂O₇P [M-H]^-, calculated: 471.07 Da, found: 471.15 Da

【0035】

（実施例２）ＰＩＰＰＥＲ（ＰＩＰＰＥＲ－ＯＨ）の合成

【化5】

【0036】

実施例１で得られた粗ＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌを１００ｍＬの丸底フラスコに取り、Milli-Q^TM 水３０ｍＬを加えた。混合物を１時間攪拌した後、蒸発乾固させた。白色粘着性の粗生成物を、１０％酢酸含有酢酸エチルを用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とするＰＩＰＰＥＲ（ＰＩＰＰＥＲ－ＯＨ）を無色粘性の液状物として得た（収量２．１０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ，収率４１％）。
¹H NMR (D₂O, 298 K, 600 MHz): δ = 4.34 (q, ³J_H,F = 7.2 Hz, 4H, -CH₂) ppm.
¹³C NMR (D₂O, 298 K, 150 MHz): δ = 64.24 (t, J_C,F = 36.8 Hz, -CH₂), 113.93 (m, -CF₂), 114.24 (m, -CF₂), 121.51 (td, J_C,F = 274.5 Hz, 10.4 Hz, -CF₂) ppm.
¹⁹F NMR (D₂O, 298 K, 565 MHz): δ = -78.6, -89.5, -89.6 ppm.
³¹P NMR (D₂O, 298 K, 243 MHz): δ = -2.28.
MALDI-TOF MS: for C₈H₄F₁₂O₇P [M-H]^-, calculated: 471.07 Da, found: 471.15 Da

【0037】

（実施例３）ＰＩＰＰＥＲ－ＭＡＬの合成

【化6】

【0038】

実施例１と同様にして得られた粗ＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌを無水トルエン２００ｍＬで希釈した。次いで、ピリジン１．０ｍＬ及びＮ－（２－ヒドロキシエチル）マレイミド（１．５０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を窒素気流下加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した後、薄層クロマトグラフィーに付した。溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン１００ｍＬで抽出し、Milli-Q^TM 水１５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物を、０～２０％酢酸エチル含有ジクロロメタンを用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とするＰＩＰＰＥＲ－ＭＡＬを白色固体として得た（収量２．４ｇ，４．０３ｍｍｏｌ，収率３７％）。
¹H NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 600 MHz): δ = 3.83 (t, ³J = 5.4 Hz, 2H, -NHCH₂), 4.26 (m, 2H, -OCH₂), 4.31 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.48 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 6.75 (s, 2H, -CH) ppm.
¹³C NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 150 MHz): δ = 37.86 (q, ³J_C,F = 6.0 Hz, -CH₂), 65.61 (m, -CH₂), 66.01 (q, ³J_C,F = 6.0 Hz, -CH₂), 114.17 (m, -CF₂), 114.50 (m, -CF₂), 120.81 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 134.41 (s, -CH), 170.59 (s, -C=O) ppm.
¹⁹F NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 565 MHz): δ = -78.18 (ddt, J_C,F/F,F = 497.2, 146.9, 17.0, 11.3 Hz), -79.06 (ddt, ³J_C,F/F,F = 146.9, 17.0, 5.7 Hz), -88.83 (ddt, J_C,F/F,F = 146.9, 17.0, 5.7 Hz), -89.74 (t, J_C,F/F,F = 5.7 Hz), -90.60 (ddt, J_C,F/F,F = 146.9, 17.0, 5.7 Hz) ppm.
³¹P NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 243 MHz): δ = -2.52 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₄H₁₀F₁₂NO₉P・Na [M+Na]⁺, calculated: 617.98 Da, found: 618.40 Da

【0039】

（実施例４）ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ_２・ＨＣｌの合成

【化7】

【0040】

実施例１と同様にして得られた粗ＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌを無水トルエン２００ｍＬで希釈した。次いで、ピリジン１．０ｍＬ及びＮ－（tert－ブトキシカルボニル）エタノールアミン（１．７４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を窒素気流下加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した後、薄層クロマトグラフィーに付した。溶媒を留去した後、粗生成物を、０～１０％酢酸エチル含有ジクロロメタンを用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＮＨ体を白色固体として得た（収量２．５２ｇ，４．１０ｍｍｏｌ，収率３８％）。Ｂｏｃ－ＮＨ体を１００ｍＬの丸底フラスコに取り、酢酸エチル３０ｍＬに溶解した。次いで、エタノール３０ｍＬ及び塩化アセチル３．０ｍＬ（３．３０ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、更に精製することなく、核磁気共鳴分光法及びＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳで特徴づけられる目的化合物ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ_２・ＨＣｌを得た。
¹H NMR (CD₃OD, 298 K, 600 MHz): δ = 3.36 (t, ³J = 5.4 Hz, 2H, -NHCH₂), 4.48 (dd, ³J = 9.4, 5.4 Hz, 2H, -OCH₂), 4.70 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.75 (m, 2H, -OCF₂CH₂O) ppm.
¹³C NMR (CD₃OD, 298 K, 150 MHz): δ = 41.10 (m, -CH₂), 66.76 (m, -CH₂), 67.21 (m, -CH₂), 115.82 (m, -CF₂), 116.12 (m, -CF₂), 122.71 (td, ³J_C,F = 276, 9.2 Hz, -CF₂) ppm.
¹⁹F NMR (CD₃OD, 298 K, 565 MHz): δ = -79.34 (m), -80.02 (m), -90.14 (m), -90.91 (s), -91.44 (m) ppm.
³¹P NMR (CD₃OD, 298 K, 243 MHz): δ = -3.14 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₀H₁₀F₁₂NO₇P・Na [M+Na]⁺, calculated: 538.13 Da, found: 538.965 Da (PIPPER-NH₂・HCl), 471.254 Da (PIPPER-OH).

【0041】

（実施例５）ＰＩＰＰＥＲ－Guanidinium Chlorideの合成

【化8】

【0042】

実施例１と同様にして得られた粗ＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌを無水トルエン２００ｍＬで希釈した。次いで、ピリジン１．０ｍＬ及びCarbamic acid, N,N'-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]carbonimidoyl]bis-,C,C'-bis(2,2-dimethylethyl)ester（３．７５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を窒素気流下加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した後、薄層クロマトグラフィーに付した。溶媒を留去した後、粗生成物を、３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Guanidinium体を白色固体として得た（収量２．３０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ，収率２７％）。Ｂｏｃ－Guanidinium体を１００ｍＬの丸底フラスコに取り、酢酸エチル１５ｍＬに溶解した。次いで、エタノール１５ｍＬ及び塩化アセチル６．０ｍＬ（６．６０ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、更に精製することなく、核磁気共鳴分光法及びＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳで特徴づけられる目的化合物ＰＩＰＰＥＲ－Guanidinium Chlorideを得た。
¹H NMR (CD₃OD, 298 K, 600 MHz): δ = 3.40 (d, ³J = 5.4 Hz, 2H, -NHCH₂), 3.68 (br, 2H, -OCH₂), 3.77 (br, 2H, -OCH₂), 4.34 (t, ³J = 5.4 Hz, 2H, -OCH₂), 4.59 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.66 (m, 2H, -OCF₂CH₂O) ppm.
¹³C NMR (CD₃OD, 298 K, 150 MHz): δ = 42.71 (m, -CH₂), 66.73(m, -CH₂), 70.02 (m, -CH₂), 70.35 (m, -CH₂), 70.86 (m, -CF₂), 115.48 (m, -CF₂), 115.80 (m, -CF₂), 122.48 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 159.08 (s, -N₂C=NH) ppm.
¹⁹F NMR (CD₃OD, 298 K, 565 MHz): δ = -79.28 (m), -79.90 (m), -90.09 (m), -90.84 (s), -91.32 (m) ppm.
³¹P NMR (CD₃OD, 298 K, 243 MHz): δ = -2.87 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₃H₁₇F₁₂N₃O₈P [M-Cl]⁺, calculated: 602.06 Da, found: 602.24 Da (PIPPER-Guanidinium⁺).

【0043】

（実施例６）ＰＩＰＰＥＲ－Alkyneの合成

【化9】

【0044】

実施例３において、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）マレイミドの代わりに３－ブチン－１－オールを用いることで、ＰＩＰＰＥＲ－Alkyneを得た。
¹H NMR (CDCl₃, 298 K, 600 MHz): δ = 2.06 (t, 4J = 2.6 Hz, 1H, alkyne-H), 2.62 (td, 3J = 6.6, 4J 2.6 Hz, 2H, alkyne-CH₂), 4.21 (m, 2H, -OCH₂), 4.31 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.50 (m, 2H, -OCF₂CH₂O) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃, 298 K, 600 MHz): δ = 20.75 (m, -CH₂), 65.60 (m, -CH₂), 66.80 (m, -CH₂), 71.02 (d, J_C,F/P = 40.5 Hz, -CH), 78.80 (d, J_C,F/P = 13.5 Hz, -CH), 114.02 (m, -CF₂), 114.54 (m, -CF₂), 120.64 (td, 3J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂)ppm.
¹⁹F NMR (CDCl₃, 298 K, 565 MHz): δ = -77.71 (m), -78.79 (m), -88.37 (m), -89.47 (s), -90.52 (m) ppm.
³¹P NMR (CDCl₃, 298 K, 243 MHz): δ = -3.22 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₂H₉F₁₂O₇P・K [M+K]⁺, calculated: 562.95 Da, found: 563.011 Da (PIPPER-Alkyne + K⁺).

【0045】

精製したＰＩＰＰＥＲ－Alkyneを特別な操作を行わずにＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳにかけたところ、Ｋ^＋を補足したＰＩＰＰＥＲ－Alkyneのピークを観測し、以下に示すカリウムイオン包接体（Cal. m/z=562.95）が形成されたことを確認した。Ｋ^＋はＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳを行う際に用いるマトリックスに由来するものと考えられる。

【0046】

【化10】

【0047】

（実施例７）ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＨＢＯＣの合成

【化11】

【0048】

実施例４において、Ｎ－（tert－ブトキシカルボニル）エタノールアミンの代わりにＮ－（tert－ブトキシカルボニル）トリメチレンジアミンを用いることで、ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＨＢＯＣを得た。
¹H NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 600 MHz): δ = 1.42 (s, 9H, -Boc), 1.60 (m, 2H, - CH₂), 2.96 (m, 2H, -NHCH₂), 3.20 (m, 2H, -NHCH₂), 4.05 (br, 1H, -NH), 4.25 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.44 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.76 (br, 1H, -NH) ppm.
¹³C NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 150 MHz): δ = 28.08 (s, -CH₂), 31.75 (d, 3J_C,F = 4.5 Hz, -CH₂), 36.71 (s, -CH₂), 38.04 (s, -CH₂), 64.28 (m, -CH₂), 79.44 (s, -OCMe₃), 114.18 (m, -CF₂), 115.58 (m, -CF₂), 121.30 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 156.88 (s, O=C-NH) ppm.
¹⁹F NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 565 MHz): δ = -77.54 (m), -79.22 (m), -88.20 (m), -89.70 (s), -91.17 (m)ppm.
³¹P NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 243 MHz): δ = -8.70ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₁H₁₄F₁₂N₂O₆P⁺[M+H]⁺, calculated: 529.04 Da, found: 529.515 Da (PIPER-NH-NH₃ ⁺).

【0049】

（実施例８）ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＢＤの合成

【化12】

【0050】

（１）ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＨ_３Ｃｌの合成
実施例４と同様に脱保護させて、ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＨ_３Ｃｌを得た。
（２）ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＢＤの合成
ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＨ_３Ｃｌ及び４－クロロ－７－ニトロベンゾフラザンをトリエチルアミン１当量の存在下、アセトニトリル中、室温で１２時間反応させて、ＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ－ＮＢＤを得た（収率７８％）。
¹H NMR (CDCl₃, 298 K, 600 MHz): δ = 1.97 (m, 2H,-CH₂), 3.17 (m, 2H, - CH₂), 3.21 (m, 1H, -NH), 3.62 (dd, ³J = 8.4, 5.4 Hz, 2H, ,-CH₂), 4.32 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.50 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 6.20 (d, ³J = 8.4 Hz, 1H, ,NBD-CH), 7.00 (t, ³J = 5.4 Hz 1H, -NH), 8.49 (d, ³J = 8.4 Hz, 1H, ,NBD-CH)ppm.
¹³C NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 150 MHz): δ = 30.35 (s, -CH₂), 39.35 (d, ³J_C,F = 4.5 Hz, -CH₂), 41.68 (s, -CH₂), 65.08 (m, -CH₂), 99.82 (s, -Ar-C), 115.49 (m, -CF₂), 115.06 (m, -CF₂), 122.62 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 123.70 (s, Ar-C), 138.25 (s, Ar-C), 145.40 (s, -Ar-C), 145.78 (s, -Ar-C), 145.92 (s, -Ar-C) ppm.
¹⁹F NMR (CDCl₃, 298 K, 565 MHz): δ = -77.47 (m), -79.21 (m), -87.96 (m), -89.66 (s), -91.28 (m)ppm.
³¹P NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 243 MHz): δ = 9.04 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₇H₁₂F₁₂N₅O₉P[M-H]^-, calculated: 690.03 Da, found: 690.384 Da (PIPER-NH-NBD).

【0051】

（実施例９）ＰＩＰＰＥＲ－Ｓ－Phenylethaneの合成

【化13】

【0052】

実施例４において、Ｎ－（tert－ブトキシカルボニル）エタノールアミンの代わりに２－フェニルエタンチオールを用いる以外は同様にして、ＰＩＰＰＥＲ－Ｓ－Phenylethaneを得た。
¹H NMR (CDCl₃, 298 K, 600 MHz): δ = 1.42 (s, 9H, -Boc), 1.60 (m, 2H, - CH₂), 2.96 (m, 2H, -NHCH₂), 3.20 (m, 2H, -NHCH₂), 4.05 (br, 1H, -NH), 4.25 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.44 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.76 (br, 1H, -NH) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃, 298 K, 150 MHz): δ = 29.85 (m, -CH₂), 40.41 (m, -CH₂), 66.22 (m, -CH₂), 114.18 (m, -CF₂), 114.48 (m, -CF₂), 120.17 (td, 3J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 126.55 (s, Ar-C), 126.75 (s, Ar-C), 128.73(s, Ar-C), 139.97 (s, Ar-C) ppm. ¹⁹F NMR (CDCl₃, 298 K, 565 MHz): δ = -77.71 (m), -78.09 (m), -89.04 (m), -89.41 (s), -89.92 (m) ppm.
³¹P NMR (CDCl₃, 298 K, 243 MHz): δ = -5.30 ppm.
MALDI-TOF MS: for C8H4F12O7P [M-H]^-, calculated: 471.07 Da, found: 471.15 Da.

【0053】

（実施例１０）ＰＩＰＰＥＲ－ＥＧ－ＮＢＤの合成例

【化14】

【0054】

実施例４と同様にして合成したＰＩＰＰＥＲ－ＮＨ_２・ＨＣｌ（１２０．０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－７－ニトロベンゾフラザン（4-chloro-7-nitrobenzofurazan；４４．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１０ｍＬの無水アセトニトリルにトリエチルアミン（ＴＥＡ，２０．０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、窒素雰囲気下で、滴下することにより加えた。混合液を２５℃で１２時間攪拌し、この反応液を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）処理した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（φ＝１．５ｃｍ，ｌ＝２０ｃｍ）で精製した。溶離液として、酢酸エチル／ＤＣＭ（１：１）を利用した。これにより、化合物ＰＩＰＰＥＲ－ＥＧ－ＮＢＤを橙色の固体として得た（９６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，収率６５％）。
¹H NMR (CD₃CN, 298 K, 600 MHz): δ = 3.86 (br, 2H, -CH₂), 4.39 (m, 2H, -CH₂), 4.42 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.56 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 6.39 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH), 7.46 (br, 1H, -NH), 8.51 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH) ppm.
¹³C NMR (CD₃CN, 298 K, 150 MHz): δ = 44.02 (s, -CH₂), 65.91 (m, -CH₂), 67.26 (s, -CH₂), 100.25 (s, -Ar-C), 114.71 (m, -CF₂), 115.11 (m, -CF₂), 121.83 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 124.23 (s, Ar-C), 137.71 (s, Ar-C), 145.07 (s, -Ar-C), 145.48 (s), 145.57 (s) ppm.
¹⁹F NMR (CD₃CN, 298 K, 565 MHz): δ = -77.49 (m), -79.02 (m), -87.94 (m), -89.44 (s), -90.89 (m) ppm.
³¹P NMR (CD₃CN, 298 K, 243 MHz): δ = -2.27 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₆H₁₁F₁₂N₄O₁₀P [M-H⁺], calculated: 676.99 Da, found: 677.66 Da (PIPPER-EG-NBD).

【0055】

（実施例１１）ＰＩＰＰＥＲ－ＤＥＧ－ＮＢＤ の合成
ＮＢＤ－ＤＥＧ－ＯＨの合成

【化15】

【0056】

４－クロロ－７－ニトロベンゾフラザン（4-chloro-7-nitrobenzofurazan；２．００ｇ，１０．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１００ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、２０ｍＬの無水アセトニトリルに２－（２－アミノエトキシ）エタノール（2-(2-aminoethoxy)ethanol；２．４０ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、滴下して加え、混合液を室温で１２時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ＝３．０ｃｍ，ｌ＝２０ｃｍ）で精製した。溶離液として、メタノールとジクロロメタンの混合液（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：２０）を用いた。これにより化合物ＮＢＤ－ＤＥＧ－ＯＨ（１．８０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，収率６７％）を得た。
¹H NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 600 MHz): δ = 1.97 (s, 1H, -OH), 3.67 (m, 2H, -CH₂), 3.68 (br, 2H, -CH₂), 3.78 (m, 2H, -CH₂), 3.87 (m, 2H, -CH₂), 6.22 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH), 6.95 (br, 1H, -NH), 8.48 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH) ppm.
¹³C NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 150 MHz): δ = 43.91, 61.93, 68.37, 72.62, 98.90, 123.97, 136.65, 144.15, 144.24, 144.58.
MALDI-TOF MS: for C₁₀H₁₂N₄O₅[M-H⁺], calculated: 267.07 Da, found: 266.35 Da (NBD-DEG-OH).

【0057】

ＰＩＰＰＥＲ－ＤＥＧ－ＮＢＤの合成

【化16】

【0058】

実施例１と同様にして合成したＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌの粗生成物を２００ｍＬの無水トルエンに溶解した。その後、１．０ｍＬのピリジンと前記で合成したＮＢＤ－ＤＥＧ－ＯＨ（１．５０ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を８０℃で１時間加熱した後、反応物を薄層クロマトグラフィーＴＬＣ処理した。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ；１００ｍＬ）で抽出し、Milli-Q^TM 水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（φ＝３．５ｃｍ，ｌ＝２０ｃｍ）で精製した（Ｒｆ＝０．２０，ＳｉＯ_２）。溶離液としてメタノールとジクロロメタンの混合液（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）を使用した。これにより化合物ＰＩＰＰＥＲ－ＤＥＧ－ＮＢＤを黄色の固体として得た（１．５５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ，収率３８％）。
¹H NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 600 MHz): δ = 3.73 (br, 2H, -CH₂), 3.80 (m, 2H, -CH₂), 3.87 (m, 2H, -CH₂), 4.32 (dd, ³J = 8.4, 5.4 Hz, 2H, ,-CH₂), 4.36 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.55 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 6.52 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH), 7.37 (t, ³J = 5.4 Hz, 1H, -NH), 8.48 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH) ppm.
¹³C NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 150 MHz): δ = 44.30 (s, -CH₂), 65.97 (d, ³J_C,F = 4.5 Hz, -CH₂), 68.57 (s, -CH₂), 68.60 (s, -CH₂), 70.12 (m, -CH₂), 99.49 (s, -Ar-C), 114.49 (m, -CF₂), 114.81 (m, -CF₂), 121.15 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 124.18 (s, Ar-C), 136.84 (s, Ar-C), 144.60 (s, -Ar-C), 144.87 (s, 2C) ppm.
¹⁹F NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 565 MHz): δ = -78.09 (m), -79.07 (m), -88.72 (m), -89.73 (s), -90.67 (m) ppm.
³¹P NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 243 MHz): δ = -2.56 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₁₈H₁₅F₁₂N₄O₁₁P [M+H⁺], calculated: 723.30 Da, found: 723.89 Da (PIPPER-DEG-NBD).

【0059】

（実施例１２）ＰＩＰＰＥＲ－ＴＥＧ－ＮＢＤの合成
ＮＢＤ－ＴＥＧ－ＯＨの合成

【化17】

【0060】

４－クロロ－７－ニトロベンゾフラザン（4-chloro-7-nitrobenzofurazan；１．２０ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、１００ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。この反応溶液に、３０ｍＬの無水アセトニトリルに２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エタノール（１．００ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下により加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ＝３．０ｃｍ，ｌ＝２０ｃｍ）で精製した。溶離液としてメタノールとジクロロメタンの混合液（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：２０）を用いた。これにより目的の化合物ＮＢＤ－ＴＥＧ－ＯＨ（１．６５ｇ，５．２９ｍｍｏｌ，収率７９％）を得た。

【0061】

ＰＩＰＰＥＲ－ＴＥＧ－ＮＢＤの合成

【化18】

【0062】

実施例１１で用いたＮＢＤ－ＤＥＧ－ＯＨを前記で合成したＮＢＤ－ＴＥＧ－ＯＨに置き換えた以外は、同様にして、褐色の液状のＰＩＰＰＥＲ－ＴＥＧ－ＮＢＤを得た（１．２７ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，収率３２％）。
¹H NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 600 MHz): δ = 3.69 (m, 6H, -CH₂), 3.73 (m, 2H, -CH₂), 3.84 (m, 2H, -CH₂), 4.30 (m, 2H, -CH₂), 4.38(m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.56 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 6.22 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH), 7.20 (br, 1H, -NH), 8.47 (d, ³J = 8.8 Hz, 1H, NBD-CH) ppm.
¹³C NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 150 MHz): δ = 44.17 (s, -CH₂), 65.79 (m, -CH₂), 68.58 (s, -CH₂), 69.02 (m, -CH₂), 70.19 (m, -CH₂), 70.92 (m, -2C), 99.31 (s, -Ar-C), 114.52 (m, -CF₂), 114.82 (m, -CF₂), 121.28 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 124.04 (s, Ar-C), 137.00 (s, Ar-C), 144.54 (s, -Ar-C), 144.75 (s, -Ar-C) 144.91 (s, -Ar-C)ppm.
¹⁹F NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 565 MHz): δ = -78.20 (m), -79.02 (m), -88.90 (m), -89.76 (s), -90.56 (m) ppm.
³¹P NMR (CD₂Cl₂, 298 K, 243 MHz): δ = -2.78 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₂₀H₁₈F₁₂N₄O₁₂P [M-H⁺], calculated: 765.05 Da, found: 764.97 Da (PIPPER-TEG-NBD).

【0063】

（実施例１３）PIPPER-Fmocの合成

【化19】

【0064】

実施例１と同様にして合成したＰＩＰＰＥＲ－Ｃｌの粗生成物を１００ｍＬの無水トルエンに溶解した。その後、この溶液に、１．０ｍＬのピリジンと２－（Ｆｍｏｃ－アミノ）エタノール（2-(Fmoc-amino)ethanol；２．００ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を１時間還流した後、反応物を薄層クロマトグラフィーＴＬＣ処理した。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ；１００ｍＬ）で抽出し、Milli-Q^TM 水（１５０ｍＬ）で洗浄した．有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（φ＝３．５ｃｍ，ｌ＝２０ｃｍ）で精製した。溶離液として、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合液（酢酸エチル：ＤＣＭ＝２：８）を用いた。これにより、無色の液体として化合物ＰＩＰＰＥＲ－Ｆｍｏｃ（２．５０ｇ，３．３９ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 298 K, 600 MHz): δ = 3.49 (dd, ³J = 10.8, 5.4 Hz, 2H, CH₂), 4.18 (dd, ³J = 10.8, 5.4 Hz, 2H, CH₂), 4.20 (t, ³J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 4.43 (d, ³J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (m, 2H, -OCF₂CH₂O), 5.33 (t, ³J = 6.0 Hz, 1H, N-H), 7.31 (td, ³J = 7.8 Hz, ⁵J = 0.8 Hz, 2H, Ar-CH), 7.40 (t, ³J = 7.8 Hz, 2H, Ar-CH), 7.58 (d, ³J = 7.8 Hz, 2H, Ar-CH), 7.77 (d, ³J = 7.8 Hz, 2H, Ar-CH) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃, 298 K, 150 MHz): δ = 41.28 (s, -CH₂), 47.34 (d, ³J_C,F = 4.5 Hz, -CH₂), 65.68 (m, -CH₂), 67.11 (s, -CH₂), 68.37 (m, -CH₂), 114.29 (m, -CF₂), 114.61 (m, -CF₂), 120.26 (d, ³J_C,F = 50.16 Hz, Ar), 120.72 (td, ³J_C,F = 276, 9.0 Hz, -CF₂), 125.12 (d, ³J_C,F = 69.66 Hz, Ar), 127.27 (d, ³J_C,F = 98.4 Hz, Ar), 127.98 (d, ³J_C,F = 97.8 Hz, Ar), 141.55 (s, Ar), 138.25 (s, Ar-C), 143.97 (s, -Ar-C), 156.6 (s, C=O) ppm.
¹⁹F NMR (CDCl₃, 298 K, 565 MHz): δ = -77.50 (m), -78.85 (m), -88.01 (m), -89.39 (s), -90.69 (m) ppm.
³¹P NMR (CDCl₃, 298 K, 243 MHz): δ = -2.42 ppm.
MALDI-TOF MS: for C₂₅H₂₀F₁₂NO₉P.Na [M+Na]⁺, calculated: 760.38 Da, found: 760.148 Da (PIPPER-Fmoc+Na⁺); C₂₅H₂₀F₁₂NO₉P.K [M+K]⁺, calculated: 776.49 Da, found: 776.165 Da (PIPPER-Fmoc+K⁺).