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特開2024-68281エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤、それを含む食品組成物および医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024068281
(43)【公開日】2024-05-20
(54)【発明の名称】エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤、それを含む食品組成物および医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A23L 33/105 20160101AFI20240513BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20240513BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240513BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240513BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240513BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240513BHJP
【ＦＩ】
A23L33/105
A61K31/05
A61K9/48
A61K47/22
A61K47/44
A61P25/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022178598
(22)【出願日】2022-11-08
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り 配布日： 令和４年２月 配布した場所： スマイルライフ株式会社（東京都新宿区大久保２－７－１ 大久保フジビル３０２） 配布日： 令和４年２月 配布した場所： 株式会社ＡＮＧＥＬ（東京都港区港南４－６－６） 配布日： 令和４年１０月２７日 配布した場所： 株式会社エーエフシー（東京都港区赤坂２－１７－５５ ＡＦＣ－ＨＤ東京赤坂ビル） 配布日： 令和４年１１月３日 配布した場所： ベスリクリニック（東京都千代田区神田鍛冶町３－２サンミビル８階） 配布日： 令和４年８月 配布した場所： 株式会社北海道食品研究院（東京都千代田区神田鍛冶町３－２サンミビル８階）
(71)【出願人】
【識別番号】518257758
【氏名又は名称】ＯＮＥ ＰＲＩＭＥ株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】522434336
【氏名又は名称】佐藤 均
(74)【代理人】
【識別番号】100173521
【弁理士】
【氏名又は名称】篠原 淳司
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 均
【テーマコード（参考）】
4B018
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4B018LE02
4B018MD07
4B018MD08
4B018MD14
4B018ME14
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD59M
4C076EE51
4C206AA01
4C206AA02
4C206CA19
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA57
4C206MA72
4C206NA12
4C206ZA01
(57)【要約】
【課題】カンナビノイドの生物学的利用率に優れたエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を提供する。
【解決手段】カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いる、カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤。
【選択図】なし
【解決手段】カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いる、カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤であって、
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いられるためのＥＣＳ調整剤。
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いられるためのＥＣＳ調整剤。
【請求項2】
有効成分のカンナビノイドと、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物とを含む、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤。
【請求項3】
カンナビノイドがカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する、請求項１または２に記載のＥＣＳ調整剤。
【請求項4】
代謝阻害化合物がシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害化合物を含有する、請求項１または２に記載のＥＣＳ調整剤。
【請求項5】
鎮静作用を有する鎮静化合物をさらに含む、請求項または２に記載のＥＣＳ調整剤。
【請求項6】
油をさらに含む、カプセル剤である、請求項１または２に記載のＥＣＳ調整剤。
【請求項7】
ＥＣＳ異常の抑制または改善のための、請求項１～６のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を含む、食品組成物。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤、ＥＣＳ調整剤を含む食品組成物および医薬組成物、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法、ならびにＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒトの体内には、地球上で生きていくために必要なエンド・カンナビノイド・システム（Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｓｙｓｔｅｍ， ＥＣＳ：内因性カンナビノイド系）と呼ばれる身体調節機能が備わっている。ＥＣＳは、食欲、痛み、免疫調節、感情制御、運動機能、発達と老化、神経保護、認知と記憶などに関わる細胞同士のコミュニケーション活動を支えている。ＥＣＳは、体内カンナビノイドと呼ばれるアナンダミド（ａｎａｎｄａｍｉｄｅ， ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ）と２－アラキドノイルグリセロール（２－Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ， ２－ＡＧ）がカンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ， ＣＢ）受容体に結合することで機能している。近年、外部からの強いストレスや、加齢に伴う老化によってＥＣＳの働きが弱まることで、様々な疾患になることが明らかになっている（非特許文献１）。
【0003】
薬用植物のアサ（ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）には１００種以上のカンナビノイドが含まれており、その中でよく知られているのがテトラヒドロカンナビノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ， ＴＨＣ）とカンナビジオール（ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ， ＣＢＤ）の２つである。ＴＨＣは体内カンナビノイドと類似した構造を持ち、ＣＢ受容体に結合することで鎮痛などの薬効を示すが、身体依存性や精神依存性を来すため薬物乱用の原因となる。よって、現在日本では１９４８年に制定した大麻取締法によって、カンナビノイドを多く含む花穂と葉の利用の禁止に加え、医師の交付や患者への施用が禁止されているため、ＴＨＣを医薬品として使用することはできない（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許第５，７１６，９２８号
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】“基礎情報”， ［ｏｎｌｉｎｅ］， ２０１９（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔ． １１， ２０２２），日本臨床カンナビノイド学会， ［令和４年１０月７日検索］， インターネット＜ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｎａｂｉｓ．ｋｅｎｋｙｕｕｋａｉ．ｊｐ／ｓｐｅｃｉａｌ／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐ？ｉｄ＝１９１３２＞
【非特許文献2】ＣＡＮＮＡＢＩＤＩＯＬ（ＣＢＤ） Ｐｒｅ－ｒｅｖｉｅｗ Ｒｅｐｏｒｔ Ａｇｅｎｄａ Ｉｔｅｍ ５．２． Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ （ＷＨＯ） Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ （ＥＣＤＤ） Ｔｈｉｒｔｙ－ｎｉｎｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｇｅｎｅｖａ， ２０１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
一方、ＣＢＤの薬効には、抗不安、神経保護、血管弛緩、抗痙攣、抗虚血、抗ガン、制吐、抗菌、抗糖尿、抗炎症、骨の成長促進などがあると報告されている。また、ＣＢＤはヒトにおいては乱用あるいは依存性を示さないという報告もある。これらから、ＣＢＤはＣＢ受容体に対する親和性はＴＨＣに比較して低いが、アナンダミドの再取り込み遮断とその分解酵素を抑制することで、間接的にＥＣＳと相互作用することで薬効を発現している可能性がある。実際、ＣＢＤ製剤は、非常に多くの疾患に対する臨床試験が世界中で現在行われている。
【0007】
日本国内でも、ＴＨＣを医薬品として使用することはできないものの、アサの成熟した茎および種子由来のＣＢＤは規制されていないため、精製したＣＢＤを少なくとも食品成分やサプリメントとして用いることは可能である（非特許文献１）。ただし、日本ではまだ臨床試験が行われていないため、低用量のサプリメントが健康を維持する目的で取り扱われているのみである。
【0008】
ＣＢＤは水に対し難溶性を示すため、主としてオイル製剤が市場に流通している。しかし、オイル製剤を経口投与しても、消化管からの吸収性が低く肝初回通過効果も大きいため、バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， ＢＡ：生物学的利用能）はヒトにおいて非常に低い。よって、低用量のＣＢＤを含有するサプリメントでは、その薬効が発現しにくく、持続しにくいという問題がある。ＢＡが低い薬物の効果は非常にばらつくため、ＢＡ向上によって安定した効果を得ようとする試みがなされてきた。しかしながら、ＥＣＳ調整剤としてのＣＢＤの効果を維持するためのＢＡ向上に関しては前例がない。
【0009】
また、ＣＢＤは価格が高いため、高用量のＣＢＤを含む製品では消費者の経済的負担が大きい。よって、サプリメントにもできる簡易な構成で、低用量の含有量であっても薬効の持続性に優れる安価なＣＢＤ製剤が望まれている。
【0010】
本発明は、簡易な構成で、カンナビノイドの生物学的利用能に優れたエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ラットにＣＢＤオイル製剤を投与し、薬物代謝酵素ＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）３Ａの阻害剤であるケルセチンを併用した場合としない場合についてＣＢＤ薬物動態の変化を比較することによって、クエルセチンがＣＢＤの血中濃度を上昇させることができることを見出した。
それによって、カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いることが上記課題の解決に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
それによって、カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いることが上記課題の解決に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0012】
すなわち、本発明は、下記ＥＣＳ調整剤を提供する。
［１］ カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤であって、
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いられるためのＥＣＳ調整剤。
［２］ 有効成分のカンナビノイドと、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物とを含む、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤。
［３］ カンナビノイドがカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する、［１］または［２］に記載のＥＣＳ調整剤。
［３－１］ ＣＢＤがアサ属（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物の茎または種子に由来する、［３］に記載のＥＣＳ調整剤。
［４］ 代謝阻害化合物がシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害化合物を含有する、［１］～［３］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［４－１］ 代謝阻害化合物がクエルセチンを含有する、［４］に記載のＥＣＳ調整剤。
［４－２］ カンナビノイドに対する代謝阻害化合物の質量比（代謝阻害化合物／カンナビノイド）が０．１～１０である、［１］～［３］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［５］ 鎮静作用を有する鎮静化合物をさらに含む、［１］～［４］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［５－１］ 鎮静化合物がテアニンを含有する、［５］に記載のＥＣＳ調整剤。
［６］ 油をさらに含む、カプセル剤である、［１］～［５］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［６－１］ 経口で摂取または投与されるための、［１］～［５］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［７］ ＥＣＳ異常の抑制または改善のための、［１］～［６］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［１］ カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤であって、
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と共に用いられるためのＥＣＳ調整剤。
［２］ 有効成分のカンナビノイドと、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物とを含む、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤。
［３］ カンナビノイドがカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する、［１］または［２］に記載のＥＣＳ調整剤。
［３－１］ ＣＢＤがアサ属（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物の茎または種子に由来する、［３］に記載のＥＣＳ調整剤。
［４］ 代謝阻害化合物がシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害化合物を含有する、［１］～［３］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［４－１］ 代謝阻害化合物がクエルセチンを含有する、［４］に記載のＥＣＳ調整剤。
［４－２］ カンナビノイドに対する代謝阻害化合物の質量比（代謝阻害化合物／カンナビノイド）が０．１～１０である、［１］～［３］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［５］ 鎮静作用を有する鎮静化合物をさらに含む、［１］～［４］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［５－１］ 鎮静化合物がテアニンを含有する、［５］に記載のＥＣＳ調整剤。
［６］ 油をさらに含む、カプセル剤である、［１］～［５］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［６－１］ 経口で摂取または投与されるための、［１］～［５］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
［７］ ＥＣＳ異常の抑制または改善のための、［１］～［６］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤。
【0013】
また、本発明は、下記食品組成物及び医薬組成物を提供する。
［８］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を含む、食品組成物。
［８－１］ ＥＣＳ異常を抑制または改善するための、［８］に記載の食品組成物。
［９］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を含む、医薬組成物。
［９－１］ ＥＣＳ異常関連疾患を治療または予防するための、［９］に記載の医薬組成物。
［８］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を含む、食品組成物。
［８－１］ ＥＣＳ異常を抑制または改善するための、［８］に記載の食品組成物。
［９］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を含む、医薬組成物。
［９－１］ ＥＣＳ異常関連疾患を治療または予防するための、［９］に記載の医薬組成物。
【0014】
さらに、本発明は、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法、およびＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法を提供する。
［１０］ 有効成分のカンナビノイドを含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に摂取させる工程と、
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に摂取させる工程と、
を含む、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法。
［１１］ 有効成分のカンナビノイドと、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物とを含む、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に摂取させる工程を含む、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法。
［１２］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を対象に摂取させる工程を含む、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法。
［１３］ 有効成分のカンナビノイドを含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に投与する工程と、
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に投与する工程と、
を含む、ＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法。
［１４］ 有効成分のカンナビノイドと、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と、を含む、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に投与する工程を含む、ＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法。
［１５］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を対象に投与する工程を含む、ＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法。
［１０］ 有効成分のカンナビノイドを含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に摂取させる工程と、
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に摂取させる工程と、
を含む、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法。
［１１］ 有効成分のカンナビノイドと、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物とを含む、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に摂取させる工程を含む、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法。
［１２］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を対象に摂取させる工程を含む、ＥＣＳ異常の抑制または改善方法。
［１３］ 有効成分のカンナビノイドを含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に投与する工程と、
カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に投与する工程と、
を含む、ＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法。
［１４］ 有効成分のカンナビノイドと、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物と、を含む、エンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を対象に投与する工程を含む、ＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法。
［１５］ ［１］～［７］のいずれか一項に記載のＥＣＳ調整剤を対象に投与する工程を含む、ＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法。
【発明の効果】
【0015】
本発明によれば、カンナビノイドの生物学的利用能に優れたエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤を提供され、ＥＣＳ異常の抑制または改善、あるいはＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防を効果的に達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】実施例においてＣＢＤオイル投与時のＣＢＤ血中濃度推移（ｍｅａｎ＋ＳＥＭ）に及ぼすクエルセチン併用の影響を検討した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明は、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物（以下、単に「代謝阻害化合物」ともいう。）と共に用いる、カンナビノイドを有効成分として含むエンド・カンナビノイド・システム（ＥＣＳ）調整剤（以下、単に「ＥＣＳ調整剤」ともいう。）である。代謝阻害化合物と共にカンナビノイドを含むＥＣＳ調整剤を用いることにより、カンナビノイドの生物学的利用能に優れる。
代謝阻害化合物と共に用いる態様は特に限定されず、ＥＣＳ調整剤に代謝阻害化合物を直接含んでもよく、ＥＣＳ調整剤とは別に代謝阻害化合物を含む代謝阻害剤を準備し、ＥＣＳ調整剤と同時または逐次で用いてもよい。
代謝阻害化合物と共に用いる態様は特に限定されず、ＥＣＳ調整剤に代謝阻害化合物を直接含んでもよく、ＥＣＳ調整剤とは別に代謝阻害化合物を含む代謝阻害剤を準備し、ＥＣＳ調整剤と同時または逐次で用いてもよい。
【0018】
ＥＣＳとは、ヒトを含む生命体が地球上で生きていくために本来備わっている全体の調節機構である。このＥＣＳにより、生命を維持するホメオスタシス（生命の恒常性）が生命体の自然治癒力を維持しようとしている。このＥＣＳ内では、生命体内で生成・活性化・代謝される内因性カンナビノイドと呼ばれる物質が働いている。カンナビノイドは、直接または間接にＥＣＳに関与し、ＥＣＳを調整する作用を有している。特に、外部からの強いストレスや、加齢に伴う老化によってＥＣＳの働きが弱まる場合には、カンナビノイドによってＥＣＳの働きを補強し、適正にＥＣＳを調整することができる。
【0019】
カンナビノイド
カンナビノイドとは、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ， ＣＢ）受容体に結合し得る化合物を意味する。カンナビノイドを有効成分として用いることにより、ＥＣＳの働きを補強し、適正にＥＣＳを調整することができる。
カンナビノイドは、植物性カンナビノイド、内在性カンナビノイド、合成カンナビノイドなどのように分類することができる。具体的な化合物としては、例えば、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロールプロピル変異物（ＣＢＧＶ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノールプロピル変異物（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、およびテトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）が挙げられる。これらの中でも、カンナビジオール（ＣＢＤ）が好ましい。
カンナビノイドは、１種単独でもよく、２種以上の組み合わせであってもよい。
カンナビノイドとは、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ， ＣＢ）受容体に結合し得る化合物を意味する。カンナビノイドを有効成分として用いることにより、ＥＣＳの働きを補強し、適正にＥＣＳを調整することができる。
カンナビノイドは、植物性カンナビノイド、内在性カンナビノイド、合成カンナビノイドなどのように分類することができる。具体的な化合物としては、例えば、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロールプロピル変異物（ＣＢＧＶ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノールプロピル変異物（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、およびテトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）が挙げられる。これらの中でも、カンナビジオール（ＣＢＤ）が好ましい。
カンナビノイドは、１種単独でもよく、２種以上の組み合わせであってもよい。
【0020】
カンナビノイドの入手方法は、特に限定されないが、化学合成、生合成、植物からの抽出等によって調製することで得ることができる。
植物からの抽出部位としては、例えばアサ属（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物（例えばアサ）の茎芯、花、葉、根、および種子の殻が挙げられる。植物の異なる部位を別々に抽出してもよく、それらの部位の組み合わせを抽出してもよい。これらの中でも、日本国内では、アサ属（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物の茎または種子に由来するカンナビノイドが好ましい。
植物からの抽出部位としては、例えばアサ属（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物（例えばアサ）の茎芯、花、葉、根、および種子の殻が挙げられる。植物の異なる部位を別々に抽出してもよく、それらの部位の組み合わせを抽出してもよい。これらの中でも、日本国内では、アサ属（Ｃａｎｎａｂｉｓ）植物の茎または種子に由来するカンナビノイドが好ましい。
【0021】
代謝阻害化合物
代謝阻害化合物とは、カンナビノイドの代謝を阻害する化合物を意味する。カンナビノイドは、経口で接種される場合に、バイオアベイラビリティが非常に低い。それは、消化管からの吸収性が低いことと、吸収されたカンナビノイドが代謝を受けやすいこととに起因すると推察される。また、カンナビノイドは、ＥＣＳに作用するため、血中濃度が高すぎると、不活性化してしまう場合がある。よって、吸収されたカンナビノイドが代謝を受けやすいことに着目し、代謝阻害化合物を用いる。これにより、カンナビノイドの不活性化を抑制しつつ、バイオアベイラビリティを向上させることができる。
代謝阻害化合物とは、カンナビノイドの代謝を阻害する化合物を意味する。カンナビノイドは、経口で接種される場合に、バイオアベイラビリティが非常に低い。それは、消化管からの吸収性が低いことと、吸収されたカンナビノイドが代謝を受けやすいこととに起因すると推察される。また、カンナビノイドは、ＥＣＳに作用するため、血中濃度が高すぎると、不活性化してしまう場合がある。よって、吸収されたカンナビノイドが代謝を受けやすいことに着目し、代謝阻害化合物を用いる。これにより、カンナビノイドの不活性化を抑制しつつ、バイオアベイラビリティを向上させることができる。
【0022】
カンナビノイドは、主としてその代謝酵素、特にシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）によって代謝されている。よって、カンナビノイドの代謝を抑制するために、代謝阻害化合物は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素を阻害するＣＹＰ阻害化合物を含有することが好ましい。
ＣＹＰ酵素としては、主としてＣＹＰ１Ａ群、ＣＹＰ２Ａ群、ＣＹＰ２Ｂ群、ＣＹＰ２Ｃ群、ＣＹＰ２Ｄ群、ＣＹＰ２Ｅ群、ＣＹＰ３Ａ群の酵素が挙げられる。これらの中でも、代謝阻害化合物は、ＣＹＰ２Ｃ群及びＣＹＰ３Ａ群の酵素を阻害する化合物が好ましく、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を阻害する化合物がより好ましく、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する化合物がさらに好ましい。
ＣＹＰ阻害化合物は、ＣＹＰ酵素を阻害する化合物として公知のものから適宜採用できる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害する物質で、かつ食品中に添加できるものとして、クエルセチン（以下、「ケルセチン」ともいう。）やカテキン類（例えば、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）及びその熱異性化体であるガロカテキンガレート（ＧＣＧ）、エピカテキン（ＥＣ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピカテキンガレート（ＥＣＧ）、カテキン（Ｃ）、カフェイン（ＣＡＦ））が挙げられる。これらの中でも、クエルセチンが好ましい。なお、本明細書で「ＣＹＰ酵素を阻害する化合物」には、他の作用（副作用など）が顕著になるほど高用量で用いなければ、ＣＹＰ酵素を阻害する作用が発現しない化合物は含まない。
ＣＹＰ酵素としては、主としてＣＹＰ１Ａ群、ＣＹＰ２Ａ群、ＣＹＰ２Ｂ群、ＣＹＰ２Ｃ群、ＣＹＰ２Ｄ群、ＣＹＰ２Ｅ群、ＣＹＰ３Ａ群の酵素が挙げられる。これらの中でも、代謝阻害化合物は、ＣＹＰ２Ｃ群及びＣＹＰ３Ａ群の酵素を阻害する化合物が好ましく、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を阻害する化合物がより好ましく、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する化合物がさらに好ましい。
ＣＹＰ阻害化合物は、ＣＹＰ酵素を阻害する化合物として公知のものから適宜採用できる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害する物質で、かつ食品中に添加できるものとして、クエルセチン（以下、「ケルセチン」ともいう。）やカテキン類（例えば、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）及びその熱異性化体であるガロカテキンガレート（ＧＣＧ）、エピカテキン（ＥＣ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピカテキンガレート（ＥＣＧ）、カテキン（Ｃ）、カフェイン（ＣＡＦ））が挙げられる。これらの中でも、クエルセチンが好ましい。なお、本明細書で「ＣＹＰ酵素を阻害する化合物」には、他の作用（副作用など）が顕著になるほど高用量で用いなければ、ＣＹＰ酵素を阻害する作用が発現しない化合物は含まない。
【0023】
クエルセチンは、ポリフェノールの一種であるフラボノイドであって、主にタマネギなどの野菜に多く含まれている。血流を改善する効果や動脈硬化を予防する作用、関節痛の症状をやわらげる効果も有する。よって、血流改善が必要な対象や、高血圧、生活習慣病、高コレステロール、関節痛の予防や改善に対する効果を期待できる。
【0024】
ポリフェノール類の中の大きなグループであるフラボノイドは、植物界に数千種以上も存在することが知られ、近年の多くの研究で、抗酸化作用をはじめ、がん細胞増殖阻害作用、抗炎症作用など様々な生理機能を有する。クエルセチンはフラボノイドの中でも特に強い抗酸化活性を示すため、活性酸素による酸化ストレスが関与する、がん、動脈硬化、糖尿病などの生活習慣病の予防に重要な役割を果たし得る。例えば、動脈硬化の初期病変であるＬＤＬ（低比重リポタンパク）の酸化を抑制し得る。また、糖尿病モデルラットを用いた実験で、タマネギの長期間摂取は生体内の酸化ストレスを軽減する効果や血糖値を下げる効果がある。
【0025】
代謝阻害化合物は、１種単独でもよく、２種以上の組み合わせであってもよい。
【0026】
カンナビノイドに対する代謝阻害化合物の質量比（代謝阻害化合物／カンナビノイド）は、カンナビノイドの不活性化をより抑制するために、好ましくは０．３～１、より好ましくは１以上である。
【0027】
鎮静化合物
ＥＣＳ調整剤は、本発明の作用効果をより確実に奏するため、鎮静作用を有する鎮静化合物をさらに含むことが好ましい。
鎮静化合物は、鎮静作用を有する物質で食品として用いることができる公知のものから適宜採用できる。例えば、鎮静化合物としては、テアニン、フランキンセンスやナイアシン、ＧＡＢＡ（ガンマアミノ酪酸）が挙げられる。これらの中でもテアニンが好ましい。
ＥＣＳ調整剤は、本発明の作用効果をより確実に奏するため、鎮静作用を有する鎮静化合物をさらに含むことが好ましい。
鎮静化合物は、鎮静作用を有する物質で食品として用いることができる公知のものから適宜採用できる。例えば、鎮静化合物としては、テアニン、フランキンセンスやナイアシン、ＧＡＢＡ（ガンマアミノ酪酸）が挙げられる。これらの中でもテアニンが好ましい。
【0028】
例えばテアニンは、睡眠の質の向上や鎮静作用を有する。主としてＥＣＳ調整とは異なる作用機序によって作用を発現する鎮静化合物を用いることにより、カンナビノイドのＥＣＳ調整作用と併せて、より安定的な効果を得やすくなる。
【0029】
テアニンは、お茶のうま味・甘味に関与する成分で、玉露や抹茶などに多く含まれ、興奮を鎮めて緊張を和らげる働きと、心身をリラックスさせる効果を有する。テアニンが脳内に入ることで、神経伝達物質のドーパミンやセロトニンの濃度を変化させるため、血圧降下作用や脳神経細胞保護作用に加え、記憶力や集中力を高める効果がある。その他、冷え性を改善する効果、睡眠を促す効果、月経前症候群、更年期障害の症状を改善する効果、高血圧を予防する効果を奏する。
【0030】
例えばリラックス効果について説明すれば、日常生活で多くのストレスを受けることによって、精神的・身体的に緊張状態が続くと、体にも様々な障害が発生する。このような生活の中で、テアニンを摂取するとα波が出現する。
【0031】
鎮静化合物は、１種単独でもよく、２種以上の組み合わせであってもよい。
【0032】
ＥＣＳ調整剤は、カンナビノイドが水に対して難溶性を示すため、油をさらに含むことが好ましい。油としては、例えば、グリセロールと、
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸、ならびにこれらの混合物、
水素化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素化大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、アーモンド油、クルミ油、カシュー油、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素化ゴマ油、ココナツ油、アマニ油、シナモン油、丁子油、ナツメグ油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ヒマワリ油、菜種油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリヂサ油、ハチミツ、ラノリン、ワセリン、鉱物油および鉱物軽油と、
から誘導されるトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドが挙げられる。
また、油として、グレープシードオイル、ココナツ油、中鎖脂肪酸（ＭＣＴ）、長鎖脂肪酸（ＬＣＴ）も挙げられる。
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸、ならびにこれらの混合物、
水素化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素化大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、アーモンド油、クルミ油、カシュー油、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素化ゴマ油、ココナツ油、アマニ油、シナモン油、丁子油、ナツメグ油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ヒマワリ油、菜種油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリヂサ油、ハチミツ、ラノリン、ワセリン、鉱物油および鉱物軽油と、
から誘導されるトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドが挙げられる。
また、油として、グレープシードオイル、ココナツ油、中鎖脂肪酸（ＭＣＴ）、長鎖脂肪酸（ＬＣＴ）も挙げられる。
【0033】
ＥＣＳ調整剤は、ヒトおよび非ヒト動物に経口で摂取される、あるいは投与することができる。経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠など）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、および懸濁剤が挙げられる。これらの製剤は、公知の手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、および防腐剤が挙げられる。具体的には、ゼラチン、グリセリン、Ｌ－テアニン、グリセリン脂肪酸エステル、ミツロウなどでＥＣＳ調整剤を製剤化することができる。
【0034】
ＥＣＳ調整剤は、安定的な吸収が可能で、１回の摂取量・投与量の制御が容易であるため、カプセル剤であることが好ましい。一方、ＥＣＳ調整剤が油を含む場合には、舌下剤とすることも選択できるが、カプセル剤と比べて１回の吸収量にムラが生じやすい。また、カプセル剤は、比較的携帯しやすく、カンナビノイドの酸化を抑制できる。
特に、ＥＣＳ調整剤が代謝阻害化合物と油を同時に用いる場合には、カプセル剤であることにより、カンナビノイドの吸収効率が向上する傾向にある。
特に、ＥＣＳ調整剤が代謝阻害化合物と油を同時に用いる場合には、カプセル剤であることにより、カンナビノイドの吸収効率が向上する傾向にある。
【0035】
カプセル剤以外にも、その用途や目的に応じて、ＥＣＳ調整剤は、オイル剤、電子タバコで吸うリキッド剤、グミやキャンディ等の製菓の形態とすることが可能である。
【0036】
ＥＣＳ調整剤とは別に用いる代謝阻害化合物は、特に限定されないが、上述したＥＣＳ調整剤と同様に、経口剤とすることができる。ただし、代謝阻害化合物は、カンナビノイドとは異なる物性を示すため、油を含む剤以外にも適宜好ましい製剤を選択できる。例えばクエルセチンは水に懸濁した水性懸濁剤とすることができる。
【0037】
食品組成物
本発明の食品組成物は、本発明のＥＣＳ調整剤を含む。本発明の食品組成物は、対象に摂取させることによって、ＥＣＳ異常を抑制または改善することができる。
本発明の食品組成物は、本発明のＥＣＳ調整剤を含む。本発明の食品組成物は、対象に摂取させることによって、ＥＣＳ異常を抑制または改善することができる。
【0038】
ＥＣＳ異常
ＥＣＳ異常とは、ＥＣＳの機能が弱まることに関連した、食欲、痛み、免疫調整、感情制御、運動機能、発達と老化、神経保護、認知と記憶などの機能の異常を意味する。
ＥＣＳ異常とは、ＥＣＳの機能が弱まることに関連した、食欲、痛み、免疫調整、感情制御、運動機能、発達と老化、神経保護、認知と記憶などの機能の異常を意味する。
【0039】
ＥＣＳ異常の抑制または改善方法
本発明のＥＣＳ異常の抑制または改善方法は、本発明のＥＣＳ調整剤を対象に摂取させる工程を含む。また、本発明のＥＣＳ異常の抑制または改善方法は、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に摂取させる工程をさらに含んでもよい。
本発明のＥＣＳ異常の抑制または改善方法は、本発明のＥＣＳ調整剤を対象に摂取させる工程を含む。また、本発明のＥＣＳ異常の抑制または改善方法は、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に摂取させる工程をさらに含んでもよい。
【0040】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明のＥＣＳ調整剤を含む。本発明の医薬組成物は、対象に投与することによって、ＥＣＳ異常関連疾患を治療または予防することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明のＥＣＳ調整剤を含む。本発明の医薬組成物は、対象に投与することによって、ＥＣＳ異常関連疾患を治療または予防することができる。
【0041】
ＥＣＳ異常関連疾患
ＥＣＳ異常関連疾患とは、ＥＣＳの機能が弱まることに関連した疾患を意味する。例えば、感染症、がん、うつ、痴呆症（アルツハイマー）、自己免疫疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多尿症（過活動膀胱）が挙げられる。
ＥＣＳ異常関連疾患とは、ＥＣＳの機能が弱まることに関連した疾患を意味する。例えば、感染症、がん、うつ、痴呆症（アルツハイマー）、自己免疫疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多尿症（過活動膀胱）が挙げられる。
【0042】
ＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法
本発明のＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法は、本発明のＥＣＳ調整剤を対象に投与する工程を含む。また、本発明のＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法は、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に投与する工程をさらに含んでもよい。
本発明のＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法は、本発明のＥＣＳ調整剤を対象に投与する工程を含む。また、本発明のＥＣＳ異常関連疾患の治療または予防方法は、カンナビノイドの代謝を阻害する代謝阻害化合物を対象に投与する工程をさらに含んでもよい。
【0043】
本発明のＥＣＳ調整剤によれば、様々なＥＣＳ異常ないしＥＣＳ異常関連疾患に対して効果を示す。例えば、様々な免疫系の作用抑制、腫瘍・癌細胞の増殖抑制、神経系変性の保護（パーキンソ病・アルツハイマー病・ＡＬＳなど）、殺菌・細菌増殖抑制、動脈閉塞のリスク減少、血糖値の減少、抗うつ作用、小腸収縮抑制、発作とけいれんの抑制、抗けいれん効果、骨の成長促進、抗炎症作用、疼痛緩和、乾癬の治療、睡眠補助などの効果が挙げられる。また、小児や現代病等に対する効果としては、ひきこもりの改善・予防（ゲーム依存症・不眠・昼夜逆転）、記憶力・学習効果の向上、集中力工場、多動性障害（ＡＤＨＤ）改善、不安・恐怖心の軽減、感染症予防、免疫力向上が挙げられる。
【実施例0044】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの記載に限定されるものではない。なお、以下において「ｍｇ／ｍＬ」などの表記による断りがなく、容量基準などの基準であることが明らかでない限り、「％」及び「部」は質量基準である。
【0045】
カンナビジオール（ＣＢＤ）の血中濃度推移に及ぼすケルセチン併用の効果
実験方法
１．薬品および標準品
カンナビジオール（ＣＢＤ）粉末（純度９９．８％）はＥＮＤＯＣＡ社より、ケルセチンおよび内部標準に使用したクロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ， ＣＬＢ）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社より購入した。移動相作製に使用したギ酸アンモニウムおよびＬＣ／ＭＳ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：液体クロマトグラフィー／質量分析法）用メタノールは和光純薬社より、ＬＣ／ＭＳ用アセトニトリルはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社より購入した。
実験方法
１．薬品および標準品
カンナビジオール（ＣＢＤ）粉末（純度９９．８％）はＥＮＤＯＣＡ社より、ケルセチンおよび内部標準に使用したクロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ， ＣＬＢ）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社より購入した。移動相作製に使用したギ酸アンモニウムおよびＬＣ／ＭＳ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：液体クロマトグラフィー／質量分析法）用メタノールは和光純薬社より、ＬＣ／ＭＳ用アセトニトリルはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社より購入した。
【0046】
２． ＣＢＤオイル投与後の血漿中ＣＢＤ濃度推移の検討
投与液の調製
ＣＢＤを中鎖脂肪酸（Ｍｅｄｉｕｍ－ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ， ＭＣＴ）オイルに加えて４０ ｍｇ／ｍＬにし、溶解させたものをＣＢＤオイル投与液とした。また、ケルセチンにＭｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水を加え６ ｍｇ／ｍＬにし懸濁をしてケルセチン投与液とした。
投与液の調製
ＣＢＤを中鎖脂肪酸（Ｍｅｄｉｕｍ－ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ， ＭＣＴ）オイルに加えて４０ ｍｇ／ｍＬにし、溶解させたものをＣＢＤオイル投与液とした。また、ケルセチンにＭｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水を加え６ ｍｇ／ｍＬにし懸濁をしてケルセチン投与液とした。
【0047】
動物試験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。一晩絶食（飲水可）後、イソフルラン麻酔下で大腿動脈へのカニュレーションを施し、固定した。ボールマンゲージに固定後、覚醒下、ＣＢＤオイル １０ ｍｇ／ｋｇ／２．５ ｍＬを胃ゾンデを用いて経口投与した。大腿動脈カニューレにより採血し、１回あたりの採血量は約２００ μＬとした。採血時間はＣＢＤオイル投与後０．２５， ０．５， ２， ５， ８， １２， ２４ｈｒとした。採血したサンプルを３０００ ｇ， ４℃にて１５分間遠心分離し、血漿を分取した。ケルセチン併用試験では、ＣＢＤ投与の３０分前にケルセチン１０ ｍｇ／ｋｇ／２．５ ｍＬを経口投与した。
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。一晩絶食（飲水可）後、イソフルラン麻酔下で大腿動脈へのカニュレーションを施し、固定した。ボールマンゲージに固定後、覚醒下、ＣＢＤオイル １０ ｍｇ／ｋｇ／２．５ ｍＬを胃ゾンデを用いて経口投与した。大腿動脈カニューレにより採血し、１回あたりの採血量は約２００ μＬとした。採血時間はＣＢＤオイル投与後０．２５， ０．５， ２， ５， ８， １２， ２４ｈｒとした。採血したサンプルを３０００ ｇ， ４℃にて１５分間遠心分離し、血漿を分取した。ケルセチン併用試験では、ＣＢＤ投与の３０分前にケルセチン１０ ｍｇ／ｋｇ／２．５ ｍＬを経口投与した。
【0048】
測定サンプル調製
バキュームに固相抽出カラム（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｐｌｅｘａ，６０ ｍｇ，３ ｍＬ，Ａｇｉｌｅｎｔ）をセットし、メタノール２ ｍＬの順で添加した（コンディショニング）。ＣＬＢ１００ μＬを窒素乾固したチューブに血漿５０ μＬを添加し、シリカゲルに吸着させた（アプライ）。Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水：アセトニトリル：氷酢酸（７９：２０：１） ２ ｍＬにより不純物を除去した後、バキュームで５０秒間乾燥させた。その後、１％氷酢酸－アセトニトリル１．５ ｍＬで溶出させた溶出液を窒素乾固し、一晩静置した。翌日８０％アセトニトリル－１ ｍＭギ酸アンモニウムを３００ μＬ加え、１５ ｍｉｎ撹拌後、遠心分離（１００００ Ｇ，４℃，１０ ｍｉｎ）した。上清を分取してフィルター（Ｅｋｉｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）３ＣＲ，孔径０．４５ μＬ，フィルターサイズ３ ｍｍφ）を用いてろ過し、測定用サンプルを得た。検量線サンプルは図１及び表１に従いＣＢＤ及びＣＬＢ溶液を各チューブに分注し、窒素乾固させたのちラットのプランク血漿１００μＬを加えたものを作製し、同様の手順で測定用サンプルを調製した。
バキュームに固相抽出カラム（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｐｌｅｘａ，６０ ｍｇ，３ ｍＬ，Ａｇｉｌｅｎｔ）をセットし、メタノール２ ｍＬの順で添加した（コンディショニング）。ＣＬＢ１００ μＬを窒素乾固したチューブに血漿５０ μＬを添加し、シリカゲルに吸着させた（アプライ）。Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水：アセトニトリル：氷酢酸（７９：２０：１） ２ ｍＬにより不純物を除去した後、バキュームで５０秒間乾燥させた。その後、１％氷酢酸－アセトニトリル１．５ ｍＬで溶出させた溶出液を窒素乾固し、一晩静置した。翌日８０％アセトニトリル－１ ｍＭギ酸アンモニウムを３００ μＬ加え、１５ ｍｉｎ撹拌後、遠心分離（１００００ Ｇ，４℃，１０ ｍｉｎ）した。上清を分取してフィルター（Ｅｋｉｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）３ＣＲ，孔径０．４５ μＬ，フィルターサイズ３ ｍｍφ）を用いてろ過し、測定用サンプルを得た。検量線サンプルは図１及び表１に従いＣＢＤ及びＣＬＢ溶液を各チューブに分注し、窒素乾固させたのちラットのプランク血漿１００μＬを加えたものを作製し、同様の手順で測定用サンプルを調製した。
【0049】
ＬＣ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：液体クロマトグラフィー）条件
高速液体クロマトグラム（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ）は、島津製作所製のＰｕｍｐ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＤ，ＡｕｔｏＳａｍｐｌｅｒ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ２０ＡＣを、マススペクトロメーターには、Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ＱＴＲＡＰ５５００ （Ａｂｓｃｉｅｘ社）を用いた。カラムには、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８ ５ μｍ， ２．１×１０ｍｍ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いた。移動相Ａを１ ｍＭギ酸アンモニウム、移動相Ｂをアセトニトリルとした。移動相Ａはギ酸アンモニウム６３．０６ ｍｇを計量し、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水１ Ｌを加え作製した。オートサンプラー温度は１４℃、流速０．３ ｍＬ／ｍｉｎでグラジエント分析を行った。グラジエント条件は、移動相Ｂの割合を、０．０１～０．２分まで２５％、０．２～２分で５０％、８～９分で６５％、１４～１５分で１００％まで上げ、２０～２２分で２５％に戻して、３０分まで測定した。
高速液体クロマトグラム（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ）は、島津製作所製のＰｕｍｐ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＤ，ＡｕｔｏＳａｍｐｌｅｒ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ２０ＡＣを、マススペクトロメーターには、Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ＱＴＲＡＰ５５００ （Ａｂｓｃｉｅｘ社）を用いた。カラムには、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８ ５ μｍ， ２．１×１０ｍｍ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いた。移動相Ａを１ ｍＭギ酸アンモニウム、移動相Ｂをアセトニトリルとした。移動相Ａはギ酸アンモニウム６３．０６ ｍｇを計量し、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水１ Ｌを加え作製した。オートサンプラー温度は１４℃、流速０．３ ｍＬ／ｍｉｎでグラジエント分析を行った。グラジエント条件は、移動相Ｂの割合を、０．０１～０．２分まで２５％、０．２～２分で５０％、８～９分で６５％、１４～１５分で１００％まで上げ、２０～２２分で２５％に戻して、３０分まで測定した。
【0050】
４． 統計解析
ＣＢＤの血中濃度データ及び薬物動態パラメータは、平均値±標準誤差で表した。薬物動態パラメータとしては、ＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ：血中濃度下面積）と最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を用いた。統計解析にはＪＭＰ（登録商標）Ｐｒｏ１４ （ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ． Ｃａｒｙ， ＮＣ， ＵＳＡ）を使用し、薬物動態パラメータについてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を行った。有意水準はｐ＜０．０５とした。
ＣＢＤの血中濃度データ及び薬物動態パラメータは、平均値±標準誤差で表した。薬物動態パラメータとしては、ＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ：血中濃度下面積）と最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を用いた。統計解析にはＪＭＰ（登録商標）Ｐｒｏ１４ （ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ． Ｃａｒｙ， ＮＣ， ＵＳＡ）を使用し、薬物動態パラメータについてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を行った。有意水準はｐ＜０．０５とした。
【0051】
結果
ＣＢＤオイル投与後の血漿中ＣＢＤ濃度推移
ＣＢＤオイル投与後のＣＢＤ血中濃度推移に対するケルセチン併用の影響を検討した結果を図１に示す。ケルセチン併用群では非併用群と比べて、投与後の吸収が速く、少なくとも投与後２４ ｈｒまで高い血中濃度を示した。ケルセチン非併用群と併用群の、薬物動態パラメータの比較を表１に示す。ＣＢＤオイルを１０ ｍｇ ＣＢＤ／ｋｇ投与時では、ケルセチン１０ ｍｇ／ｋｇの併用によって、ＡＵＣ、Ｃｍａｘともに有意に高い値を示した。
ＣＢＤオイル投与後の血漿中ＣＢＤ濃度推移
ＣＢＤオイル投与後のＣＢＤ血中濃度推移に対するケルセチン併用の影響を検討した結果を図１に示す。ケルセチン併用群では非併用群と比べて、投与後の吸収が速く、少なくとも投与後２４ ｈｒまで高い血中濃度を示した。ケルセチン非併用群と併用群の、薬物動態パラメータの比較を表１に示す。ＣＢＤオイルを１０ ｍｇ ＣＢＤ／ｋｇ投与時では、ケルセチン１０ ｍｇ／ｋｇの併用によって、ＡＵＣ、Ｃｍａｘともに有意に高い値を示した。
【表1】
【0052】
考察
ＣＢＤオイル１０ｍｇ／ｋｇ投与後のＣＢＤ血中濃度は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤であるケルセチン
の併用時、対象群（非併用群）と比較してＡＵＣ及びＣｍａｘの有意な上昇がみられた。これによって、ケルセチンのＣＹＰ３Ａ阻害作用によりＣＢＤの肝臓における初回通過効果が減少し、血中濃度が上昇したことが明らかとなった。つまり、ＣＢＤオイル製剤にケルセチンを併用することで、ＣＢＤのバイオアベイラビリティを向上させ、ＣＢＤの効果を高めることができた。
ＣＢＤオイル１０ｍｇ／ｋｇ投与後のＣＢＤ血中濃度は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤であるケルセチン
の併用時、対象群（非併用群）と比較してＡＵＣ及びＣｍａｘの有意な上昇がみられた。これによって、ケルセチンのＣＹＰ３Ａ阻害作用によりＣＢＤの肝臓における初回通過効果が減少し、血中濃度が上昇したことが明らかとなった。つまり、ＣＢＤオイル製剤にケルセチンを併用することで、ＣＢＤのバイオアベイラビリティを向上させ、ＣＢＤの効果を高めることができた。
【図1】
