知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024068511
(43)【公開日】2024-05-20
(54)【発明の名称】エラグ酸組成物の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/37 20060101AFI20240513BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20240513BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240513BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20240513BHJP
A23L 33/105 20160101ALI20240513BHJP
A23L 2/52 20060101ALI20240513BHJP
【ＦＩ】
A61K31/37
A61P19/08
A61K47/26
A61K9/19
A23L33/105
A23L2/00 F
A23L2/52
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022179028
(22)【出願日】2022-11-08
(71)【出願人】
【識別番号】000000918
【氏名又は名称】花王株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】高村 亮宏
(72)【発明者】
【氏名】岩下 真純
(72)【発明者】
【氏名】橋爪 浩二郎
(72)【発明者】
【氏名】菊川 亮
【テーマコード（参考）】
4B018
4B117
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B018LB08
4B018MD07
4B018MD08
4B018MD19
4B018MD42
4B018MF02
4B018MF06
4B117LC04
4B117LC13
4B117LK06
4B117LK11
4B117LK14
4B117LP03
4B117LP20
4C076AA29
4C076AA30
4C076CC09
4C076CC40
4C076DD51
4C076DD69
4C076FF15
4C076FF33
4C076GG06
4C086AA01
4C086AA02
4C086CA01
4C086MA02
4C086MA05
4C086NA02
4C086ZA96
(57)【要約】
【課題】エラグ酸の水への溶解濃度が高いエラグ酸組成物の製造方法の提供。
【解決手段】次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
【請求項2】
前記塩基性水溶液が塩基性アミノ酸を含む水溶液である請求項１記載のエラグ酸組成物の製造方法。
【請求項3】
前記塩基性水溶液が１～８０％（ｗ／ｖ）の塩基性物質を含む水溶液である請求項１又は２記載のエラグ酸組成物の製造方法。
【請求項4】
工程（Ａ）で得られた溶解液において、エラグ酸に対するメチルヘスペリジンの質量比［メチルヘスペリジン／エラグ酸］が０．５～１０である請求項１～３のいずれか１項記載のエラグ酸組成物の製造方法。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項記載の製造方法により得られる、エラグ酸組成物。
【請求項6】
請求項５記載のエラグ酸組成物を含有する医薬品、医薬部外品又は化粧品。
【請求項7】
請求項５記載のエラグ酸組成物を含有する飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エラグ酸組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エラグ酸は、ザクロ、イチゴ、ラズベリー等の植物に含まれているポリフェノール構造を有する化合物である。エラグ酸は、美白効果を始め、抗酸化効果、軟骨破壊酵素の阻害効果等の生理機能を有することが報告され、様々な製品への利用が試みられている。
しかしながら、エラグ酸は極めて難水溶解性であり、原体そのものの生理機能を飲食品・医薬品等で有効活用することは難しい。
しかしながら、エラグ酸は極めて難水溶解性であり、原体そのものの生理機能を飲食品・医薬品等で有効活用することは難しい。
【0003】
そこで、エラグ酸を水に可溶化させる技術が検討され、例えば、（Ａ）難水溶性ポリフェノール類と（Ｂ）水溶性ポリフェノール類の混合物を、（１）（Ａ）難水溶性ポリフェノール類又は（Ｂ）水溶性ポリフェノール類の最も低い融点又はガラス転移点以上の温度に加熱し、加熱処理液を得る工程と、（２）得られた加熱処理液を冷却し、固化させる工程、を含む、ポリフェノール組成物の製造方法（特許文献１）、エラグ酸を含有する原料とペクチン等の水溶性食物繊維とをアルカリ性条件下で混合し、次いでその混合物のｐＨを低下させる調整を行うことにより得られる分散性エラグ酸含有組成物の製造方法（特許文献２）、エラグ酸をＬ－リジンの存在下で水に可溶化させた後、エラグ酸リジン塩をペクチンに担持させてエラグ酸の溶出性を改善したペクチンフィルムを製造する方法（非特許文献１）等が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２０１４－１２５４６１号公報
【特許文献2】特開２０１７－１３１１６３号公報
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Molecules 2021, 26, 433
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかしながら、特許文献１の方法は、１００℃以上の高い温度での加熱が必要で、工業的生産においては耐圧設備が必要になる等の改善点がある。また、特許文献２からはエラグ酸の水への溶解量は明らかではないが、非特許文献１の方法で得られるペクチンフィルムはエラグ酸の水への溶解濃度が低く、これらのようにエラグ酸の可溶化にペクチンを利用する方法ではエラグ酸の水への溶解量は十分ではないという問題があった。
従って、本発明は、エラグ酸の水への溶解濃度が高いエラグ酸組成物を製造する方法を提供することに関する。
従って、本発明は、エラグ酸の水への溶解濃度が高いエラグ酸組成物を製造する方法を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討したところ、エラグ酸とメチルヘスペリジンを塩基性水溶液に溶解し、得られた溶解液のｐＨを低下させた後、凍結乾燥することにより、エラグ酸の水への溶解濃度が大幅に高まり、水溶性に優れたエラグ酸組成物が得られることを見出した。
【0008】
すなわち、本発明は、以下の（１）～（４）に係るものである。
（１）次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
（２）（１）の製造方法により得られる、エラグ酸組成物。
（３）（２）のエラグ酸組成物を含有する医薬品、医薬部外品又は化粧品。
（４）（２）のエラグ酸組成物を含有する飲食品。
（１）次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
（２）（１）の製造方法により得られる、エラグ酸組成物。
（３）（２）のエラグ酸組成物を含有する医薬品、医薬部外品又は化粧品。
（４）（２）のエラグ酸組成物を含有する飲食品。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、エラグ酸の溶解濃度が高く、水溶性に優れるエラグ酸組成物を提供することができる。本発明のエラグ酸組成物を用いることにより、エラグ酸の生理機能を増強すること等が期待される。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明のエラグ酸組成物の製造方法は、エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程（Ａ）と、工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程（Ｂ）と、工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程（Ｃ）を有する。
【0011】
〔工程（Ａ）〕
本発明の工程（Ａ）は、エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程である。
本明細書において、エラグ酸は、分子式Ｃ14Ｈ6Ｏ8で表されるポリフェノール構造を有する化合物である。植物中に含まれるエラグ酸は、その多くがエラジタンニンと呼ばれる糖が結合した状態で存在していることが知られている。本発明では、このような糖が結合した状態のものではなく、遊離の状態で存在しているエラグ酸を用いるのが好ましい。
エラグ酸は、例えば、二水和物等の水和物であってもよい。
本発明において用いられるエラグ酸は、公知の合成法により化学的に合成してもよいし、天然物から抽出してもよいし、市販品を用いてもよい。市販のエラグ酸としては、例えばザクロエラグ酸（サビンサジャパンコーポレーション）、エラグ酸二水和物（和光純薬工業(株)）、エラグ酸（関東化学(株)）等が挙げられる。
天然物からエラグ酸を抽出する方法としては、例えば、エラグ酸を含有する天然物の乾燥品を、酸性亜硫酸塩法によって蒸解した後、アルカリ水溶液に浸漬し、浸漬液を分取後、得られた浸漬液に酸を添加してエラグ酸を含む沈殿物を補集し、精製する方法が挙げられる。
エラグ酸の純度は特に限定されず、例えば、エラグ酸組成物とした際に所望の薬理効果が発揮できる程度の純度であればよい。
本発明の工程（Ａ）は、エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程である。
本明細書において、エラグ酸は、分子式Ｃ14Ｈ6Ｏ8で表されるポリフェノール構造を有する化合物である。植物中に含まれるエラグ酸は、その多くがエラジタンニンと呼ばれる糖が結合した状態で存在していることが知られている。本発明では、このような糖が結合した状態のものではなく、遊離の状態で存在しているエラグ酸を用いるのが好ましい。
エラグ酸は、例えば、二水和物等の水和物であってもよい。
本発明において用いられるエラグ酸は、公知の合成法により化学的に合成してもよいし、天然物から抽出してもよいし、市販品を用いてもよい。市販のエラグ酸としては、例えばザクロエラグ酸（サビンサジャパンコーポレーション）、エラグ酸二水和物（和光純薬工業(株)）、エラグ酸（関東化学(株)）等が挙げられる。
天然物からエラグ酸を抽出する方法としては、例えば、エラグ酸を含有する天然物の乾燥品を、酸性亜硫酸塩法によって蒸解した後、アルカリ水溶液に浸漬し、浸漬液を分取後、得られた浸漬液に酸を添加してエラグ酸を含む沈殿物を補集し、精製する方法が挙げられる。
エラグ酸の純度は特に限定されず、例えば、エラグ酸組成物とした際に所望の薬理効果が発揮できる程度の純度であればよい。
【0012】
メチルヘスペリジンは、ヘスペリジン（下記式（２）においてＲが水素原子である化合物）をジメチル硫酸等のメチル化剤でメチル化することによって製造される数種類のメチル化生成物の混合物であり、主に、カルコン型化合物（１）及びフラバノン型化合物（２）が含まれることが知られており、その構成成分として、例えば以下に示す構造のものが挙げられる（例えば、日本食品化学学会誌,12(2),2005,71-75参照）。
【0013】
【化1】
【0014】
（式中、Ｒは、水素原子もしくはメチル基を表す）
【0015】
「メチルヘスペリジン」は、わが国において、医薬品添加物名、食品添加物名、化粧品原料名として採用されており、医薬品添加物及び食品添加物としてのメチルヘスペリジンは、主に、化合物（３）及び（４）の混合物として取り扱われている。
【0016】
【化2】
【0017】
（式中、Ｇｌは、グルコース残基、Ｒｈは、ラムノース残基を表す。また、Ｇｌ－２は、グルコース残基の２位（(３－１)の場合、３位も含む）、Ｒｈ－２は、ラムノース残基の２位を表す。）
また、化粧品原料としてのヘスペリジンメチルカルコンは、（５）で示される化合物として取り扱われている。なお、カルコン型化合物を多く含む組成の場合、ヘスペリジンメチルカルコンとも呼ばれる。
また、化粧品原料としてのヘスペリジンメチルカルコンは、（５）で示される化合物として取り扱われている。なお、カルコン型化合物を多く含む組成の場合、ヘスペリジンメチルカルコンとも呼ばれる。
【0018】
【化3】
【0019】
（式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表す。）
【0020】
本発明において用いられるメチルヘスペリジンは、上記で示したカルコン型化合物（１）とフラバノン型化合物（２）の両方を含むものでもよいし、また、それぞれの片方のみを含むものでもよい。
本発明において、より好適なメチルヘスペリジンとしては、化合物（３）と化合物（４）の混合物が挙げられる。
メチルヘスペリジンは、公知の方法、例えば、ヘスペリジンを水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そのアルカリ溶液に対応量のジメチル硫酸を作用させ、反応液を硫酸で中和し、ｎ－ブチルアルコールで抽出し、溶媒を留去したのち、イソプロピルアルコールで再結晶することにより製造できるが（崎浴、日本化學雑誌、７９、７３３－６（１９５８））、その製造法はこれに限るものではない。
メチルヘスペリジンとして市販のメチルヘスペリジン含有製剤を使用してもよく、例えば、「メチルヘスペリジン」（東京化成工業（株））、「ヘスペリジンメチルカルコン」（Ｓｉｇｍａ社）、「メチルヘスペリジン」（浜理薬品工業（株））、「メチルヘスペリジン」（昭和電工(株)）、「メチルヘスペリジン」（アルプス薬品工業(株)）が挙げられる。
本発明において、より好適なメチルヘスペリジンとしては、化合物（３）と化合物（４）の混合物が挙げられる。
メチルヘスペリジンは、公知の方法、例えば、ヘスペリジンを水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そのアルカリ溶液に対応量のジメチル硫酸を作用させ、反応液を硫酸で中和し、ｎ－ブチルアルコールで抽出し、溶媒を留去したのち、イソプロピルアルコールで再結晶することにより製造できるが（崎浴、日本化學雑誌、７９、７３３－６（１９５８））、その製造法はこれに限るものではない。
メチルヘスペリジンとして市販のメチルヘスペリジン含有製剤を使用してもよく、例えば、「メチルヘスペリジン」（東京化成工業（株））、「ヘスペリジンメチルカルコン」（Ｓｉｇｍａ社）、「メチルヘスペリジン」（浜理薬品工業（株））、「メチルヘスペリジン」（昭和電工(株)）、「メチルヘスペリジン」（アルプス薬品工業(株)）が挙げられる。
【0021】
塩基性水溶液は塩基性物質を含む水溶液である。塩基性水溶液に用いられる塩基性物質としては、例えば、無機又は有機の塩基性物質、塩基性アミノ酸等が挙げられる。
無機の塩基性物質としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。また、アンモニアを用いてもよい。
有機の塩基性物質としては、例えば、ジエチルエタノールアミン等の有機アミン等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、これらの塩基性塩等が挙げられる。塩基性アミノ酸は、Ｌ－体、Ｄ－体、ＤＬ－体、及びそれらの混合物のいずれであってもよいが、生理機能の観点から、好ましくはＬ－体である。
これらは１種又は２種以上を併用することができる。
なかでも、エラグ酸の水への溶解性を向上させる点、室温下でもエラグ酸の析出を抑え、水への高い溶解濃度を長時間維持する点から、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、塩基性アミノ酸であり、より好ましくは塩基性アミノ酸であり、更に好ましくはリジンである。
無機の塩基性物質としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。また、アンモニアを用いてもよい。
有機の塩基性物質としては、例えば、ジエチルエタノールアミン等の有機アミン等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、これらの塩基性塩等が挙げられる。塩基性アミノ酸は、Ｌ－体、Ｄ－体、ＤＬ－体、及びそれらの混合物のいずれであってもよいが、生理機能の観点から、好ましくはＬ－体である。
これらは１種又は２種以上を併用することができる。
なかでも、エラグ酸の水への溶解性を向上させる点、室温下でもエラグ酸の析出を抑え、水への高い溶解濃度を長時間維持する点から、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、塩基性アミノ酸であり、より好ましくは塩基性アミノ酸であり、更に好ましくはリジンである。
【0022】
塩基性水溶液における塩基性物質の濃度は、エラグ酸の水への溶解性を向上させる点から、好ましくは１％（ｗ／ｖ）以上、より好ましくは３％（ｗ／ｖ）以上、更に好ましくは１０％（ｗ／ｖ）以上であり、また、水溶液の粘性増大による撹拌性の低下を回避する点から、好ましくは８０％（ｗ／ｖ）以下、より好ましくは４０％（ｗ／ｖ）以下、更に好ましくは２０％（ｗ／ｖ）以下である。
【0023】
エラグ酸とメチルヘスペリジンの塩基性水溶液への溶解方法は、特に限定されず任意の順序で溶解できるが、エラグ酸組成物中のエラグ酸の含有量を高める点から、エラグ酸を溶解させた後に、メチルヘスペリジンを溶解させることが好ましい。エラグ酸とメチルヘスペリジン予め混合した後、溶解させてもよい。
エラグ酸とメチルヘスペリジンを塩基性水溶液に溶解させる際の温度は０℃～９０℃で十分であり、かかる温度条件で溶解すれば常圧で処理が可能であり特殊な装置を必要としない点で好ましい。溶解温度の下限は、エラグ酸の溶解性を高める点より、５℃以上が好ましく、１０℃以上が更に好ましい。また、溶解温度の上限は、エネルギー効率の点から、８５℃以下が好ましく、８０℃以下がより好ましく、７５℃以下が更に好ましく、７０℃以下が更に好ましく、６０℃以下が更に好ましい。
エラグ酸とメチルヘスペリジンを塩基性水溶液に溶解させる際の温度は０℃～９０℃で十分であり、かかる温度条件で溶解すれば常圧で処理が可能であり特殊な装置を必要としない点で好ましい。溶解温度の下限は、エラグ酸の溶解性を高める点より、５℃以上が好ましく、１０℃以上が更に好ましい。また、溶解温度の上限は、エネルギー効率の点から、８５℃以下が好ましく、８０℃以下がより好ましく、７５℃以下が更に好ましく、７０℃以下が更に好ましく、６０℃以下が更に好ましい。
【0024】
エラグ酸とメチルヘスペリジンを塩基性水溶液に溶解させて得られる溶解液中のエラグ酸の含有量は、エラグ酸組成物中のエラグ酸の含有量を高める点から、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは１質量％以上、更に好ましくは５質量％以上であり、また、エラグ酸の溶け残りを回避する点から、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下、更に好ましくは１０質量％以下である。
【0025】
また、溶解液中のメチルヘスペリジンの含有量は、エラグ酸の水への溶解性の点から、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは１質量％以上、更に好ましくは５質量％以上であり、また、エラグ酸組成物中のエラグ酸の含有量を高める点から、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下、更に好ましくは１０質量％以下である。
【0026】
また、本発明において、溶解液におけるエラグ酸に対するメチルヘスペリジンの質量比［メチルヘスペリジン／エラグ酸］は、エラグ酸の水への溶解性を向上させる点、保存後にも効果を維持する点から、好ましくは０．５以上、好ましくは１以上、更に好ましくは２以上、より更に好ましくは４以上であり、また、エラグ酸組成物中のエラグ酸の含有量を高める点から、好ましくは１０以下、より好ましくは８以下、更に好ましくは６以下である。
【0027】
エラグ酸とメチルヘスペリジンを塩基性水溶液に溶解させて得られる溶解液のｐＨ（２５℃）は、エラグ酸の水への溶解性を向上させる点から、好ましくは７．６以上、より好ましくは８以上、更に好ましくは９以上であり、また、強塩基性条件における加水分解を回避する点から、好ましくは１３以下、より好ましくは１２以下、更に好ましくは１１以下である。
なお、本明細書において、ｐＨは、２５℃に温度調整をしてｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ製Ｆ－９２、９６８０Ｓ－１０Ｄ）により測定するものとする。
なお、本明細書において、ｐＨは、２５℃に温度調整をしてｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ製Ｆ－９２、９６８０Ｓ－１０Ｄ）により測定するものとする。
【0028】
〔工程（Ｂ）〕
本工程は、工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程である。
溶解液のｐＨ調整には、酸性物質を使用することができる。酸性物質としては、無機酸、有機酸等が挙げられる。
無機酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。
有機酸としては、例えば、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸等が挙げられる。
これらは１種又は２種以上を併用することができる。
なかでも、医薬品、医薬部外品、食品用途で使用できる点から、好ましくは塩酸、クエン酸である。
本工程は、工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程である。
溶解液のｐＨ調整には、酸性物質を使用することができる。酸性物質としては、無機酸、有機酸等が挙げられる。
無機酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。
有機酸としては、例えば、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸等が挙げられる。
これらは１種又は２種以上を併用することができる。
なかでも、医薬品、医薬部外品、食品用途で使用できる点から、好ましくは塩酸、クエン酸である。
【0029】
ｐＨ調整後の溶解液のｐＨは、塩基性条件における加水分解を回避して保存安定性を高める点から、８以下であって、好ましくは７．５以下、より好ましくは７以下、更に好ましくは６．８以下であり、また、エラグ酸の析出を回避する点から、好ましくは４以上、より好ましくは５以上、更に好ましくは６以上である。
【0030】
〔工程（Ｃ）〕
本工程は、工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程である。
凍結乾燥は、ｐＨ調整後の溶解液を液体窒素やクールバス、冷凍庫等で凍結し、必要に応じて粉砕し、篩別した後、真空で水分を昇華させて、乾燥することができる。溶解液の凍結温度は－７０～０℃が好ましく、－５０～－２０℃がより好ましい。乾燥中の絶対圧力は０．１～１０００Ｐａが好ましく、０．５～１００Ｐａがより好ましく、１～１０Ｐａが更に好ましい。
凍結乾燥後、必要に応じて、分級、造粒、粉砕等を行ってもよい。
本工程は、工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程である。
凍結乾燥は、ｐＨ調整後の溶解液を液体窒素やクールバス、冷凍庫等で凍結し、必要に応じて粉砕し、篩別した後、真空で水分を昇華させて、乾燥することができる。溶解液の凍結温度は－７０～０℃が好ましく、－５０～－２０℃がより好ましい。乾燥中の絶対圧力は０．１～１０００Ｐａが好ましく、０．５～１００Ｐａがより好ましく、１～１０Ｐａが更に好ましい。
凍結乾燥後、必要に応じて、分級、造粒、粉砕等を行ってもよい。
【0031】
斯くして得られる本発明のエラグ酸組成物は、エラグ酸の溶解濃度が高く、水溶性に極めて優れる。
例えば後記実施例に示すように、エラグ酸の溶解性（例えば、エラグ酸組成物を溶出試験第２液に添加して３６０分撹拌した場合のエラグ酸溶解濃度）は、最大溶出濃度（Ｃｍａｘ）が１０．６ｍＭ以上、及び、溶出試験開始後０－６ｈにおける曲線下面積（ＡＵＣ）が１６３７ｍＭ・ｈ以上と極めて高い。本発明の製造方法により非晶質のエラグ酸組成物が得られたことで、エラグ酸の過飽和溶解が実現したことにより、本効果が実現したものと推定される。
例えば後記実施例に示すように、エラグ酸の溶解性（例えば、エラグ酸組成物を溶出試験第２液に添加して３６０分撹拌した場合のエラグ酸溶解濃度）は、最大溶出濃度（Ｃｍａｘ）が１０．６ｍＭ以上、及び、溶出試験開始後０－６ｈにおける曲線下面積（ＡＵＣ）が１６３７ｍＭ・ｈ以上と極めて高い。本発明の製造方法により非晶質のエラグ酸組成物が得られたことで、エラグ酸の過飽和溶解が実現したことにより、本効果が実現したものと推定される。
【0032】
本発明の製造方法で得られるエラグ酸組成物は、様々な飲食品や医薬品、医薬部外品、化粧品等に使用することができる。とりわけ、使用時に水系溶媒に溶解される製品に利用するのが有用である。
例えば、飲食品としては、インスタント飲料、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、スナック類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、粉末コーヒー等のインスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、調味料、栄養補助食品等の液状、固形状又は半固形状の飲食品が挙げられ、好ましくは使用時に水又は加熱水に溶解させ喫食する固形状のインスタント飲食品が挙げられる。また、医薬品又は医薬部外品としては、錠剤（チュアブル錠等）、カプセル剤、粉末剤等の剤型が挙げられる。また、化粧品としては、石鹸などの洗浄料、美白用化粧料等が好適に挙げられる。
上記飲食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に配合されるエラグ酸組成物の量は、機能発現及び製品サイズの観点から、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、更に好ましくは０．１質量％以上、更に好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは１．０質量％以上が好ましい。一方、呈味の観点から、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８０質量％以下、更に好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６０質量％以下、更に好ましくは５０質量％以下が好ましい。
なお、当該製剤中のエラグ酸組成物の存在状態は、溶解状態であっても、分散状態であってもよく、その存在状態は問わない。
例えば、飲食品としては、インスタント飲料、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、スナック類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、粉末コーヒー等のインスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、調味料、栄養補助食品等の液状、固形状又は半固形状の飲食品が挙げられ、好ましくは使用時に水又は加熱水に溶解させ喫食する固形状のインスタント飲食品が挙げられる。また、医薬品又は医薬部外品としては、錠剤（チュアブル錠等）、カプセル剤、粉末剤等の剤型が挙げられる。また、化粧品としては、石鹸などの洗浄料、美白用化粧料等が好適に挙げられる。
上記飲食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品に配合されるエラグ酸組成物の量は、機能発現及び製品サイズの観点から、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、更に好ましくは０．１質量％以上、更に好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは１．０質量％以上が好ましい。一方、呈味の観点から、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８０質量％以下、更に好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６０質量％以下、更に好ましくは５０質量％以下が好ましい。
なお、当該製剤中のエラグ酸組成物の存在状態は、溶解状態であっても、分散状態であってもよく、その存在状態は問わない。
【0033】
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の製造方法及び組成物を開示する。
【0034】
＜１＞次の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
（Ａ）エラグ酸とメチルヘスペリジンを、塩基性水溶液に溶解させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを中性域に調整する工程、
（Ｃ）工程（Ｂ）の後、溶解液を凍結乾燥する工程
を含む、エラグ酸組成物の製造方法。
【0035】
＜２＞前記塩基性水溶液が、好ましくは無機又は有機の塩基性物質、及び塩基性アミノ酸から選ばれる１種以上の塩基性物質、より好ましくはアルカリ金属の水酸化物、及び塩基性アミノ酸から選ばれる１種以上の塩基性物質、更に好ましくは塩基性アミノ酸、より更に好ましくはリジンを含む水溶液である＜１＞記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜３＞前記塩基性水溶液における塩基性物質の濃度が、好ましくは１％（ｗ／ｖ）以上、より好ましくは３％（ｗ／ｖ）以上、更に好ましくは１０％（ｗ／ｖ）以上であり、また、好ましくは８０％（ｗ／ｖ）以下、より好ましくは４０％（ｗ／ｖ）以下、更に好ましくは２０％（ｗ／ｖ）以下であり、また、好ましくは１～８０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは３～４０％（ｗ／ｖ）、更に好ましくは１０～２０％（ｗ／ｖ）である＜１＞又は＜２＞記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜４＞工程（Ａ）で得られた溶解液において、エラグ酸に対するメチルヘスペリジンの質量比［メチルヘスペリジン／エラグ酸］が、好ましくは０．５以上、好ましくは１以上、更に好ましくは２以上、より更に好ましくは４以上であり、また、好ましくは１０以下、より好ましくは８以下、更に好ましくは６以下であり、また、好ましくは０．５～１０、より好ましくは１～８、更に好ましくは２～８、より更に好ましくは４～６である＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜５＞エラグ酸とメチルヘスペリジンを塩基性水溶液に溶解させて得られる溶解液のｐＨが、好ましくは７．６以上、より好ましくは８以上、更に好ましくは９以上であり、また、好ましくは１３以下、より好ましくは１２以下、更に好ましくは１１以下であり、また、好ましくは７．６～１３、より好ましくは８～１２、更に好ましくは９～１１である＜１＞～＜４＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜６＞工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを、好ましくは無機酸、及び有機酸から選ばれる１種以上の酸性物質、より好ましくは塩酸、クエン酸又はこれらの組み合わせを用いて中性域に調整する＜１＞～＜５＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜７＞ｐＨ調整後の溶解液のｐＨが、好ましくは８以下、より好ましくは７．５以下、更に好ましくは７以下、より更に好ましくは６．８以下であり、また、好ましくは４以上、より好ましくは５以上、更に好ましくは６以上であり、また、好ましくは４～８、より好ましくは５～７．５、更に好ましくは５～７、より更に好ましくは６～６．８である＜１＞～＜６＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜８＞＜１＞～＜７＞のいずれかの製造方法により得られる、エラグ酸組成物。
＜９＞＜８＞記載のエラグ酸組成物を含有する医薬品、医薬部外品又は化粧品。
＜１０＞＜８＞記載のエラグ酸組成物を含有する飲食品。
＜３＞前記塩基性水溶液における塩基性物質の濃度が、好ましくは１％（ｗ／ｖ）以上、より好ましくは３％（ｗ／ｖ）以上、更に好ましくは１０％（ｗ／ｖ）以上であり、また、好ましくは８０％（ｗ／ｖ）以下、より好ましくは４０％（ｗ／ｖ）以下、更に好ましくは２０％（ｗ／ｖ）以下であり、また、好ましくは１～８０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは３～４０％（ｗ／ｖ）、更に好ましくは１０～２０％（ｗ／ｖ）である＜１＞又は＜２＞記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜４＞工程（Ａ）で得られた溶解液において、エラグ酸に対するメチルヘスペリジンの質量比［メチルヘスペリジン／エラグ酸］が、好ましくは０．５以上、好ましくは１以上、更に好ましくは２以上、より更に好ましくは４以上であり、また、好ましくは１０以下、より好ましくは８以下、更に好ましくは６以下であり、また、好ましくは０．５～１０、より好ましくは１～８、更に好ましくは２～８、より更に好ましくは４～６である＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜５＞エラグ酸とメチルヘスペリジンを塩基性水溶液に溶解させて得られる溶解液のｐＨが、好ましくは７．６以上、より好ましくは８以上、更に好ましくは９以上であり、また、好ましくは１３以下、より好ましくは１２以下、更に好ましくは１１以下であり、また、好ましくは７．６～１３、より好ましくは８～１２、更に好ましくは９～１１である＜１＞～＜４＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜６＞工程（Ａ）で得られた溶解液のｐＨを、好ましくは無機酸、及び有機酸から選ばれる１種以上の酸性物質、より好ましくは塩酸、クエン酸又はこれらの組み合わせを用いて中性域に調整する＜１＞～＜５＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜７＞ｐＨ調整後の溶解液のｐＨが、好ましくは８以下、より好ましくは７．５以下、更に好ましくは７以下、より更に好ましくは６．８以下であり、また、好ましくは４以上、より好ましくは５以上、更に好ましくは６以上であり、また、好ましくは４～８、より好ましくは５～７．５、更に好ましくは５～７、より更に好ましくは６～６．８である＜１＞～＜６＞のいずれかに記載のエラグ酸組成物の製造方法。
＜８＞＜１＞～＜７＞のいずれかの製造方法により得られる、エラグ酸組成物。
＜９＞＜８＞記載のエラグ酸組成物を含有する医薬品、医薬部外品又は化粧品。
＜１０＞＜８＞記載のエラグ酸組成物を含有する飲食品。
【実施例0036】
以下の実施例において、エラグ酸をＥＡ、メチルヘスペリジンをＭｅＨｅｓ、Ｌ―リジンをＬｙｓ、クエン酸をＣＡとも表記する。
【0037】
実施例１
下記に記載の方法に従って、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：３：１．２５）を得た。
（１）室温下、撹拌条件にて、１５００ｍｇのＬｙｓ（富士フイルム和光純薬製、Ｌ（＋）－リジン含有量９５．０質量％）を超純水５０ｍＬに溶解し、３％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液を得た。この溶液に５００ｍｇのＥＡ（富士フイルム和光純薬製、エラグ酸含有量９８．０質量％）と３０００ｍｇのＭｅＨｅｓ（浜理薬品工業製、メチルヘスペリジン含有量１００質量％）を順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。この溶解液のｐＨは９．９であった。ｐＨは、ｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ製 Ｆ－９２ ９６８０Ｓ－１０Ｄ）を用いて、試料を２５℃に温度調整をして測定した。
下記に記載の方法に従って、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：３：１．２５）を得た。
（１）室温下、撹拌条件にて、１５００ｍｇのＬｙｓ（富士フイルム和光純薬製、Ｌ（＋）－リジン含有量９５．０質量％）を超純水５０ｍＬに溶解し、３％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液を得た。この溶液に５００ｍｇのＥＡ（富士フイルム和光純薬製、エラグ酸含有量９８．０質量％）と３０００ｍｇのＭｅＨｅｓ（浜理薬品工業製、メチルヘスペリジン含有量１００質量％）を順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。この溶解液のｐＨは９．９であった。ｐＨは、ｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ製 Ｆ－９２ ９６８０Ｓ－１０Ｄ）を用いて、試料を２５℃に温度調整をして測定した。
【0038】
（２）上記（１）で得た溶解液に２５％［ｗ／ｖ］ＣＡ水溶液を滴下し、溶液のｐＨを６．８に調整した。このとき加えたＣＡ水溶液量を記録し、ＣＡ添加質量を算出した。
【0039】
（３）上記（２）でｐＨ調整した溶解液を－４０℃にて２０分冷却し、凍結させた後、凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ ＦＤＵ－２１１０）に接続し、凍結乾燥させた。
【0040】
得られたエラグ酸組成物を水に添加した際のＥＡ溶解性を評価するため、次の〔溶出試験〕を実施した。
〔溶出試験〕
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように、９１７ｍｇのエラグ酸組成物を５０ｍＬ蓋付きバイアルにとり、長さ２ｃｍのスターラーチップと溶出試験第２液［日本薬局方準拠リン酸緩衝液ｐＨ６．８］を３０ｍＬ加え、室温下、５０ｒｐｍで撹拌した。試験液を加えた時点を０分とし、各２，６，１０，１５，２５，４０，６０，９０，１２０，１８０，２４０，３００，３６０分経過時点での溶液を１５０μＬ採取した。０．４５μｍメンブレンフィルター（ＰＥＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて、採取した溶液を即座に濾過した。濾液中のＥＡ濃度をＥＡ水溶解濃度とした。ジメチルホルムアミド－水混合液［２：８，ｖ／ｖ］を用いて、濾液を１／１０から１／２５００に適宜希釈して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に供し、ＥＡ濃度を測定した。ＥＡのジメチルホルムアミド溶液をジメチルホルムアミド－水混合液［２：８，ｖ／ｖ］を用いて適期希釈した溶液を用いて検量線を作成し、外部標準法によって濃度検定した。分析カラムにＣａｐｃｅｌｌ Ｃｏｒｅ Ｃ１８（２．１ｍｍ×１００ｍｍ，２．７μｍ，大阪ソーダ）を用い、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度を４０℃、ＵＶ検出波長を２５４ｎｍに設定して分析した。溶離液には、Ａ液に０．１％［ｖ／ｖ］ギ酸水溶液を、Ｂ液にアセトニトリルを用い、２液のグラジエントの系で分析した。グラジエント条件は、下記のとおりである。
〔溶出試験〕
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように、９１７ｍｇのエラグ酸組成物を５０ｍＬ蓋付きバイアルにとり、長さ２ｃｍのスターラーチップと溶出試験第２液［日本薬局方準拠リン酸緩衝液ｐＨ６．８］を３０ｍＬ加え、室温下、５０ｒｐｍで撹拌した。試験液を加えた時点を０分とし、各２，６，１０，１５，２５，４０，６０，９０，１２０，１８０，２４０，３００，３６０分経過時点での溶液を１５０μＬ採取した。０．４５μｍメンブレンフィルター（ＰＥＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて、採取した溶液を即座に濾過した。濾液中のＥＡ濃度をＥＡ水溶解濃度とした。ジメチルホルムアミド－水混合液［２：８，ｖ／ｖ］を用いて、濾液を１／１０から１／２５００に適宜希釈して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に供し、ＥＡ濃度を測定した。ＥＡのジメチルホルムアミド溶液をジメチルホルムアミド－水混合液［２：８，ｖ／ｖ］を用いて適期希釈した溶液を用いて検量線を作成し、外部標準法によって濃度検定した。分析カラムにＣａｐｃｅｌｌ Ｃｏｒｅ Ｃ１８（２．１ｍｍ×１００ｍｍ，２．７μｍ，大阪ソーダ）を用い、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度を４０℃、ＵＶ検出波長を２５４ｎｍに設定して分析した。溶離液には、Ａ液に０．１％［ｖ／ｖ］ギ酸水溶液を、Ｂ液にアセトニトリルを用い、２液のグラジエントの系で分析した。グラジエント条件は、下記のとおりである。
【0041】
【表1】
【0042】
横軸に溶出試験開始後の経過時間［ｈ］、縦軸にＥＡ溶解濃度［ｍＭ］をプロットし、最大溶出濃度（Ｃｍａｘ）［ｍＭ］、及び、溶出試験開始後０－６ｈにおける曲線下面積（ＡＵＣ）［ｍＭ・ｈ］を算出した。
結果を表２に示す。表２のとおり、ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１２．８ｍＭ、ＡＵＣは３８１０ｍＭ・ｈであり、極めて高かった。
結果を表２に示す。表２のとおり、ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１２．８ｍＭ、ＡＵＣは３８１０ｍＭ・ｈであり、極めて高かった。
【0043】
実施例２
室温下、撹拌条件にて、１５００ｍｇのＡｒｇ（富士フイルム和光純薬製、Ｌ（＋）－アルギニン含有量９８．０質量％）を超純水５０ｍＬに溶解し、３％［ｗ／ｖ］Ａｒｇ水溶液を得た。この溶液に５００ｍｇのＥＡと３０００ｍｇのＭｅＨｅｓを順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。この溶解液のｐＨは９．８であった。
以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ａｒｇ：ＣＡ＝１：６：３：０．８５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように８８５ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１１．６ｍＭ、ＡＵＣは１６３７ｍＭ・ｈだった（表２）。
室温下、撹拌条件にて、１５００ｍｇのＡｒｇ（富士フイルム和光純薬製、Ｌ（＋）－アルギニン含有量９８．０質量％）を超純水５０ｍＬに溶解し、３％［ｗ／ｖ］Ａｒｇ水溶液を得た。この溶液に５００ｍｇのＥＡと３０００ｍｇのＭｅＨｅｓを順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。この溶解液のｐＨは９．８であった。
以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ａｒｇ：ＣＡ＝１：６：３：０．８５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように８８５ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１１．６ｍＭ、ＡＵＣは１６３７ｍＭ・ｈだった（表２）。
【0044】
実施例３
室温下、撹拌条件にて、５００ｍｇのＥＡを水８００ｍＬに加え、懸濁液を得た。この懸濁液に５Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（富士フイルム和光純薬製）を滴下し、ＥＡを溶解させた。滴下したこの溶液にＮａＯＨ水溶液の液量と濃度から計算すると、加えたＮａＯＨの重量は９５ｍｇだった。この溶液に３０００ｍｇのＭｅＨｅｓを加え、溶解させた。このときの溶液のｐＨは９．８であった。
以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：ＮａＯＨ：ＣＡ＝１：６：０．１９：０．２５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように６０７ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１０．６ｍＭ、ＡＵＣは２８３１ｍＭ・ｈだった（表２）。
室温下、撹拌条件にて、５００ｍｇのＥＡを水８００ｍＬに加え、懸濁液を得た。この懸濁液に５Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（富士フイルム和光純薬製）を滴下し、ＥＡを溶解させた。滴下したこの溶液にＮａＯＨ水溶液の液量と濃度から計算すると、加えたＮａＯＨの重量は９５ｍｇだった。この溶液に３０００ｍｇのＭｅＨｅｓを加え、溶解させた。このときの溶液のｐＨは９．８であった。
以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：ＮａＯＨ：ＣＡ＝１：６：０．１９：０．２５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように６０７ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１０．６ｍＭ、ＡＵＣは２８３１ｍＭ・ｈだった（表２）。
【0045】
比較例１
８２ｍｇのＥＡを使用し、操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは０．５ｍＭ、ＡＵＣは２７ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１～３と比較例１を比較すると、実施例１～３によって水へのＥＡの溶出性能が向上することがわかる。特に塩基性物質としてＬｙｓを用いるとＡＵＣが高く水への高い溶解濃度が長時間維持されるため、塩基性物質はＬｙｓが最適であることがわかる。
８２ｍｇのＥＡを使用し、操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは０．５ｍＭ、ＡＵＣは２７ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１～３と比較例１を比較すると、実施例１～３によって水へのＥＡの溶出性能が向上することがわかる。特に塩基性物質としてＬｙｓを用いるとＡＵＣが高く水への高い溶解濃度が長時間維持されるため、塩基性物質はＬｙｓが最適であることがわかる。
【0046】
比較例２
実施例１の（１）にて、ＭｅＨｅｓを添加せず、３％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液５０ｍＬに、５００ｍｇのＥＡを溶解した。以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：３：１）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように４０８ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２．８ｍＭ、ＡＵＣは２９５ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１と比較例２を比較することで、エラグ酸組成物からＭｅＨｅｓを除くと、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が低下することがわかる。
実施例１の（１）にて、ＭｅＨｅｓを添加せず、３％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液５０ｍＬに、５００ｍｇのＥＡを溶解した。以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：３：１）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように４０８ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２．８ｍＭ、ＡＵＣは２９５ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１と比較例２を比較することで、エラグ酸組成物からＭｅＨｅｓを除くと、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が低下することがわかる。
【0047】
比較例３
実施例２にて、ＭｅＨｅｓを添加せず、３％［ｗ／ｖ］Ａｒｇ水溶液５０ｍＬに、５００ｍｇのＥＡを溶解した。以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：Ａｒｇ：ＣＡ＝１：３：０．８５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように３９６ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１．０ｍＭ、ＡＵＣは１４７ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例２と比較例３を比較することで、エラグ酸組成物からＭｅＨｅｓを除くと、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が低下することがわかる。
実施例２にて、ＭｅＨｅｓを添加せず、３％［ｗ／ｖ］Ａｒｇ水溶液５０ｍＬに、５００ｍｇのＥＡを溶解した。以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：Ａｒｇ：ＣＡ＝１：３：０．８５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように３９６ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１．０ｍＭ、ＡＵＣは１４７ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例２と比較例３を比較することで、エラグ酸組成物からＭｅＨｅｓを除くと、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が低下することがわかる。
【0048】
比較例４
５００ｍｇのＥＡ、３０００ｍｇのＭｅＨｅｓ、１５００ｍｇのＬｙｓ、６２５ｍｇのＣＡを固体粉末状のまま単純混合し、単純混合のエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：３：１．２５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように９１７ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは６．８ｍＭ、ＡＵＣは１５９９ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１と比較例４を比較することで、エラグ酸組成物を調製する際、各成分を塩基性水溶液に溶解し、均一に混合してから凍結乾燥する工程を経ることによって、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が向上することがわかる。
５００ｍｇのＥＡ、３０００ｍｇのＭｅＨｅｓ、１５００ｍｇのＬｙｓ、６２５ｍｇのＣＡを固体粉末状のまま単純混合し、単純混合のエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：３：１．２５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように９１７ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは６．８ｍＭ、ＡＵＣは１５９９ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１と比較例４を比較することで、エラグ酸組成物を調製する際、各成分を塩基性水溶液に溶解し、均一に混合してから凍結乾燥する工程を経ることによって、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が向上することがわかる。
【0049】
比較例５
５００ｍｇのＥＡ、３０００ｍｇのＭｅＨｅｓ、１５００ｍｇのＡｒｇ、４２５ｍｇのＣＡを固体粉末状のまま単純混合し、単純混合のエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ａｒｇ：ＣＡ＝１：６：３：１．２５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように８８５ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは３．５ｍＭ、ＡＵＣは６４２ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例２と比較例５を比較することで、エラグ酸組成物を調製する際、各成分を塩基性水溶液に溶解し、均一に混合してから凍結乾燥する工程を経ることによって、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が向上することがわかる。
５００ｍｇのＥＡ、３０００ｍｇのＭｅＨｅｓ、１５００ｍｇのＡｒｇ、４２５ｍｇのＣＡを固体粉末状のまま単純混合し、単純混合のエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ａｒｇ：ＣＡ＝１：６：３：１．２５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように８８５ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは３．５ｍＭ、ＡＵＣは６４２ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例２と比較例５を比較することで、エラグ酸組成物を調製する際、各成分を塩基性水溶液に溶解し、均一に混合してから凍結乾燥する工程を経ることによって、当該組成物におけるＥＡの水への溶出性能が向上することがわかる。
【0050】
比較例６
室温下、撹拌条件にて、１５００ｍｇのＬｙｓを超純水５０ｍＬに溶解し、３％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液を得た。この溶液に５００ｍｇのＥＡと３０００ｍｇのペクチン（Ｃａｒｇｉｌｌ ＡＹＤ３０Ｔ、エステル化率７１％、重量平均分子量１８万）を順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶液のｐＨは９．１だった。
以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ペクチン：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：３：０．４５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように８５２ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２．２ｍＭ、ＡＵＣは１２８ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１と比較例６を比較することで、エラグ酸組成物のキャリア成分としてペクチンを用いるよりもＭｅＨｅｓを用いる方が、エラグ酸組成物におけるＥＡの水への溶出性能が向上することがわかる。
室温下、撹拌条件にて、１５００ｍｇのＬｙｓを超純水５０ｍＬに溶解し、３％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液を得た。この溶液に５００ｍｇのＥＡと３０００ｍｇのペクチン（Ｃａｒｇｉｌｌ ＡＹＤ３０Ｔ、エステル化率７１％、重量平均分子量１８万）を順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶液のｐＨは９．１だった。
以降の操作は実施例１の（２）以降に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ペクチン：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：３：０．４５）を得た。
ＥＡ純分が８２ｍｇとなるように８５２ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２．２ｍＭ、ＡＵＣは１２８ｍＭ・ｈだった（表２）。
実施例１と比較例６を比較することで、エラグ酸組成物のキャリア成分としてペクチンを用いるよりもＭｅＨｅｓを用いる方が、エラグ酸組成物におけるＥＡの水への溶出性能が向上することがわかる。
【0051】
実施例４
実施例１にて得られたエラグ酸組成物を２７１８ｍｇ（ＥＡ純分２４２ｍｇ）蓋付きバイアルにとり、長さ２ｃｍのスターラーチップと溶出試験第２液［日本薬局方準拠リン酸緩衝液ｐＨ６．８］を２０ｍＬ加え、室温下、５０ｒｐｍで撹拌した。以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕を実施した。
結果を表３に示す。表３のとおり、ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２５．６ｍＭ、ＡＵＣは７６５０ｍＭ・ｈだった。
実施例１にて得られたエラグ酸組成物を２７１８ｍｇ（ＥＡ純分２４２ｍｇ）蓋付きバイアルにとり、長さ２ｃｍのスターラーチップと溶出試験第２液［日本薬局方準拠リン酸緩衝液ｐＨ６．８］を２０ｍＬ加え、室温下、５０ｒｐｍで撹拌した。以降の操作は実施例１に従い、前記〔溶出試験〕を実施した。
結果を表３に示す。表３のとおり、ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２５．６ｍＭ、ＡＵＣは７６５０ｍＭ・ｈだった。
【0052】
実施例５
実施例１の（２）にて、２５％［ｗ／ｖ］ＣＡ水溶液に代わり、塩酸（ＨＣｌ）水溶液［１Ｍ］を滴下し、溶解液のｐＨを６．８に調整した。このとき加えたＨＣｌ水溶液量を記録し、ＨＣｌ添加質量を算出した。以降の操作は実施例１に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＨＣｌ＝１：６：３：０．５２）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように２５４２ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２７．２ｍＭ、ＡＵＣは８０７２ｍＭ・ｈだった（表３）。
実施例４と実施例５を比較することで、酸性物質としてＣＡとＨＣｌのどちらも好適であることがわかる。
実施例１の（２）にて、２５％［ｗ／ｖ］ＣＡ水溶液に代わり、塩酸（ＨＣｌ）水溶液［１Ｍ］を滴下し、溶解液のｐＨを６．８に調整した。このとき加えたＨＣｌ水溶液量を記録し、ＨＣｌ添加質量を算出した。以降の操作は実施例１に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＨＣｌ＝１：６：３：０．５２）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように２５４２ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２７．２ｍＭ、ＡＵＣは８０７２ｍＭ・ｈだった（表３）。
実施例４と実施例５を比較することで、酸性物質としてＣＡとＨＣｌのどちらも好適であることがわかる。
【0053】
実施例６
実施例１の（１）にて、１０％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液１０ｍＬ［Ｌｙｓ １０００ｍｇ］に５００ｍｇのＥＡと１０００ｍｇのＭｅＨｅｓを順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶液のｐＨは１０．０９だった。
以降の操作は実施例１に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：２：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように１３４３ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１２．９ｍＭ、ＡＵＣは３１９８ｍＭ・ｈだった（表３）。
実施例１の（１）にて、１０％［ｗ／ｖ］Ｌｙｓ水溶液１０ｍＬ［Ｌｙｓ １０００ｍｇ］に５００ｍｇのＥＡと１０００ｍｇのＭｅＨｅｓを順に加え、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶液のｐＨは１０．０９だった。
以降の操作は実施例１に従い、エラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：２：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように１３４３ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１２．９ｍＭ、ＡＵＣは３１９８ｍＭ・ｈだった（表３）。
【0054】
実施例７
実施例６にて、１０００ｍｇのＭｅＨｅｓに代わり、２０００ｍｇのＭｅＨｅｓを添加し、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶液のｐＨは１０．２６だった。
以降の操作は実施例１に従ってエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：４：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように１８２７ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１６．８ｍＭ、ＡＵＣは４４４８ｍＭ・ｈだった（表３）。
実施例６にて、１０００ｍｇのＭｅＨｅｓに代わり、２０００ｍｇのＭｅＨｅｓを添加し、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶液のｐＨは１０．２６だった。
以降の操作は実施例１に従ってエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：４：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように１８２７ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは１６．８ｍＭ、ＡＵＣは４４４８ｍＭ・ｈだった（表３）。
【0055】
実施例８
実施例６にて、１０００ｍｇのＭｅＨｅｓに代わり、３０００ｍｇのＭｅＨｅｓを添加し、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶解液のｐＨは１０．４０だった。
以降の操作は実施例１に従ってエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように２３１０ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２２．０ｍＭ、ＡＵＣは４４７６ｍＭ・ｈだった（表３）。
実施例６にて、１０００ｍｇのＭｅＨｅｓに代わり、３０００ｍｇのＭｅＨｅｓを添加し、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶解液のｐＨは１０．４０だった。
以降の操作は実施例１に従ってエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：６：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように２３１０ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２２．０ｍＭ、ＡＵＣは４４７６ｍＭ・ｈだった（表３）。
【0056】
実施例９
実施例６にて、１０００ｍｇのＭｅＨｅｓに代わり、４０００ｍｇのＭｅＨｅｓを添加し、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶解液のｐＨは１０．６５だった。
以降の操作は実施例１に従ってエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：８：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように２７９２ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２０．４ｍＭ、ＡＵＣは５６１６ｍＭ・ｈだった（表３）。
実施例６～９を比較することで、エラグ酸組成物中のＥＡに対するＭｅＨｅｓ重量比が増すほどＥＡ溶解濃度のＡＵＣが向上することがわかる。一方で、ＥＡ－ＭｅＨｅｓの混合重量比が１：６を超えると、〔溶出試験〕を実施した時のエラグ酸組成物の濡れ性低下が確認され、Ｃｍａｘも低下した。よって、ＥＡ－ＭｅＨｅｓの混合重量比は１：６が最適とわかる。
実施例６にて、１０００ｍｇのＭｅＨｅｓに代わり、４０００ｍｇのＭｅＨｅｓを添加し、ＥＡとＭｅＨｅｓを溶解させた。このときの溶解液のｐＨは１０．６５だった。
以降の操作は実施例１に従ってエラグ酸組成物（組成質量比ＥＡ：ＭｅＨｅｓ：Ｌｙｓ：ＣＡ＝１：８：２：０．５６）を得た。
ＥＡ純分が２４２ｍｇとなるように２７９２ｍｇのエラグ酸組成物を用いて、以降の操作は実施例４に従い、前記〔溶出試験〕に供した。ＥＡ溶解濃度のＣｍａｘは２０．４ｍＭ、ＡＵＣは５６１６ｍＭ・ｈだった（表３）。
実施例６～９を比較することで、エラグ酸組成物中のＥＡに対するＭｅＨｅｓ重量比が増すほどＥＡ溶解濃度のＡＵＣが向上することがわかる。一方で、ＥＡ－ＭｅＨｅｓの混合重量比が１：６を超えると、〔溶出試験〕を実施した時のエラグ酸組成物の濡れ性低下が確認され、Ｃｍａｘも低下した。よって、ＥＡ－ＭｅＨｅｓの混合重量比は１：６が最適とわかる。
【0057】
【表2】
【0058】
【表3】
