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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024006889
(43)【公開日】2024-01-17
(54)【発明の名称】医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240110BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/5415 20060101ALI20240110BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P1/08
A61P25/18
A61K31/454
A61K31/5415
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022187080
(22)【出願日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】P 2022104886
(32)【優先日】2022-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000109543
【氏名又は名称】テルモ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】ＩＢＣ一番町弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】前川 みなみ
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 永理
(72)【発明者】
【氏名】岩瀬 陽一郎
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084MA17
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA18
4C084ZA71
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC39
4C086DA26
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA18
4C086ZA71
(57)【要約】
【課題】痛みを軽減・緩和しつつ、薬物動態を向上できる医薬組成物を提供する。
【解決手段】ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は皮内投与される医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は皮内投与される医薬組成物。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、
前記薬剤は皮内投与される医薬組成物。
前記薬剤は皮内投与される医薬組成物。
【請求項2】
前記薬剤は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介して皮内投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記薬剤は、ｌｏｇＰ値が３．１以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記薬剤は、制吐剤または抗精神病薬である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記薬剤は、ドンペリドンまたはクロルプロマジン塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
厚生労働省の発表によると、がんは、日本において昭和５６年より日本人の死因の第１位であり、近年では、年間３０万人以上の国民が、がんで亡くなっている。また、生涯のうちにがんにかかる可能性は、男性の２人に１人、女性の３人に１人であると推測されている。しかし、その一方で、日本でのがん治療は進歩しており、多くの部位で５年生存率は上昇傾向にある。がん治療には、外科手術および薬物療法（抗がん剤治療）がある。このうち、薬物療法の中には、催吐性リスクの高い抗がん剤治療がある。このような治療では、突出性悪心等の悪心や嘔吐が高い頻度で見受けられる。このため、突出性悪心または嘔吐を軽減または緩和するために、予防目的で制吐剤が投与される（予防投与）。しかし、そのような処置によっても、症状が緩和されない場合がある。その際には、予防投与時とは作用機序の異なる制吐剤が追加投与される。制吐剤は、通常、経口薬または注射薬（静脈注射薬、筋肉注射薬）である（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】日本癌治療学会 がん診療ガイドライン<URL: http://www.jsco-cpg.jp/guideline/29.html>
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
この追加投与は、がん性疼痛の突出痛のように、血中濃度の立ち上がりが速い（＝ｔｍａｘが速い）ことが有効であると推測される。しかしながら、経口薬では、服用してから効果が出るまでに時間を要するといった課題がある。また、経口薬は、悪心・嘔吐時には飲みにくい、また、そもそも気持ちが悪い状態で制吐剤を服用しても、嘔吐してしまうといった課題もある。注射薬では、静脈注射の場合は短時間で効果がでる。しかしながら、外来治療の場合には患者が自宅で対応する必要があり、静脈注射は医師や看護師等の医療従事者が行う必要があるため、自宅での対応ができない。また、筋肉注射の場合は効果が出る時間は早いものの、血管や神経を障害するリスクがあり、痛みや恐怖心も伴う。このため、痛みは抑えつつ投与後迅速に薬効が発揮する薬剤に対する要望がある。
【0005】
ところで、自宅で実施可能性がある投与方法として、近年投与手技が容易な皮内投与用の医療器具が開発されている。しかしながら、皮内より薬剤を投与する場合、他の投与方法と比べてｔｍａｘの短縮が十分認めらないケースがあることを本発明者らは確認しており、追加投与に適した投与法とは必ずしも言えない。
【0006】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、痛みを軽減・緩和しつつ、薬物動態を向上できる医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、特定の疎水性度を有する薬剤を皮内投与することによって、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、上記目的は、（１）ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は皮内投与される医薬組成物によって達成できる。
【0009】
ここで、本発明の実施形態では、
（２）上記薬剤は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介して皮内投与される、上記（１）に記載の医薬組成物であることが好ましい。
（２）上記薬剤は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介して皮内投与される、上記（１）に記載の医薬組成物であることが好ましい。
【0010】
（３）上記薬剤は、ｌｏｇＰ値が３．１以上である、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物であることが好ましい。
【0011】
（４）上記薬剤は、制吐剤または抗精神病薬である、上記（１）から（３）のいずれかに記載の医薬組成物であることが好ましい。
【0012】
（５）上記薬剤は、ドンペリドンまたはクロルプロマジン塩酸塩である、上記（１）から（４）のいずれかに記載の医薬組成物であることが好ましい。
【発明の効果】
【0013】
本発明によれば、痛みを軽減・緩和しつつ、薬物動態を向上できる（血中濃度の立ち上がりが速い）医薬組成物が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】実施形態に係る投与デバイスの斜視図である。
【図2】実施形態に係る針ハブの分解図である。
【図3】実施形態に係る針ハブ及びシリンジの部分断面図である。
【図4】実施形態に係る針ハブの斜視図である。
【図5】実施形態に係る針ハブの拡大断面図である。
【図6】実施形態に係る注射針の刃面の拡大平面図である。
【図7】実施形態に係る注射針の刃面の拡大斜視図である。
【図10】投与デバイスの使用例を模式的に示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本発明は、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は皮内投与される医薬組成物を提供する。当該構成によると、薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を（特に皮下投与に比して）短縮できる。このように、投与後血中濃度が素早く立ち上がり、薬物動態を向上できるため、被験体（患者）の生活の質（ＱＯＬ）を向上できる。また、皮下組織に比べて皮内組織では神経が少ないため、投与時の痛みを軽減・緩和できる。ゆえに、本発明の医薬組成物によれば、痛みを軽減・緩和しつつ、薬物動態を向上できる（血中濃度の立ち上がりが速い）。また、本発明の医薬組成物によれば、自宅での投与が可能である。
【0016】
本明細書において、薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を、単に「ｔｍａｘ」とも称する。また、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を、単に「疎水性薬剤」または「本発明に係る疎水性薬剤」とも称する。
【0017】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。各図面は説明の便宜上誇張されて表現されており、各図面における各構成要素の寸法比率が実際とは異なる場合がある。また、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明した場合では、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【0018】
本明細書に記載される実施の形態は、任意に組み合わせることにより、他の実施の形態とすることができる。
【0019】
また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は、ＸおよびＹを含み、「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％の条件で行う。
【0020】
［薬剤（疎水性薬剤）］
抗がん剤治療の副作用として現れる悪心や嘔吐を軽減または緩和するために上述したように予防投与用の制吐剤が処方され、突出性悪心・嘔吐が発生した場合には追加投与用の
制吐剤が処方される。現在処方されている追加投与用の制吐剤は自宅で服用するために経口薬であることが多く、通常、作用機序の異なる錠剤形やカプセル剤形の制吐剤が複数種類処方されている。しかし、経口薬は、悪心・嘔吐時には飲みにくい、また、そもそも気持ちが悪い状態で制吐剤を服用しても、嘔吐してしまう、服用してから効果がでるまでに時間をかなり要する（血中濃度の立ち上がりが遅い、すなわち、ｔｍａｘが長い）という課題がある。また、片頭痛の治療薬（例えば、スマトリプタン）の使用においては、早く効かせるためには注射薬が最も望ましいものの、注射に抵抗を示す患者が多い。このため、注射以外の投与方法として、経口薬や点鼻薬を選択する患者もいる。しかし、上述したように、経口薬は服用してから効果がでるまでに時間をかなり要する。点鼻薬は経口薬よりも効果が出るのは早いものの、使用方法による効果のばらつきという課題がある。このため、経口投与以外の投与形態で、患者が抵抗を示すことなく、かつ効果が速攻性である（血中濃度の立ち上がりが速い、すなわち、ｔｍａｘが短い）投与方法が強く求められている。
抗がん剤治療の副作用として現れる悪心や嘔吐を軽減または緩和するために上述したように予防投与用の制吐剤が処方され、突出性悪心・嘔吐が発生した場合には追加投与用の
制吐剤が処方される。現在処方されている追加投与用の制吐剤は自宅で服用するために経口薬であることが多く、通常、作用機序の異なる錠剤形やカプセル剤形の制吐剤が複数種類処方されている。しかし、経口薬は、悪心・嘔吐時には飲みにくい、また、そもそも気持ちが悪い状態で制吐剤を服用しても、嘔吐してしまう、服用してから効果がでるまでに時間をかなり要する（血中濃度の立ち上がりが遅い、すなわち、ｔｍａｘが長い）という課題がある。また、片頭痛の治療薬（例えば、スマトリプタン）の使用においては、早く効かせるためには注射薬が最も望ましいものの、注射に抵抗を示す患者が多い。このため、注射以外の投与方法として、経口薬や点鼻薬を選択する患者もいる。しかし、上述したように、経口薬は服用してから効果がでるまでに時間をかなり要する。点鼻薬は経口薬よりも効果が出るのは早いものの、使用方法による効果のばらつきという課題がある。このため、経口投与以外の投与形態で、患者が抵抗を示すことなく、かつ効果が速攻性である（血中濃度の立ち上がりが速い、すなわち、ｔｍａｘが短い）投与方法が強く求められている。
【0021】
上記課題を鋭意検討した結果、本発明者らは皮内投与においてｔｍａｘの延長が認められなかった薬剤が特定のｌｏｇＰ値以上であったことを突き止め、特定のｌｏｇＰ値（疎水性度）を有する薬剤を皮内投与することによって上記課題（経口投与以外の投与形態でｔｍａｘを短縮できる）を解決できることを見出した。
【0022】
本開示において、薬剤（疎水性薬剤）は、３．０以上のｌｏｇＰ値を有する。ｌｏｇＰ値が３．０未満の薬剤では、投与後血中濃度の立ち上がりが遅く、皮内投与時の薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を他の投与経路（例えば、経口投与、皮下投与、特に皮下投与）に比して十分短縮できない。本発明による効果（特にｔｍａｘのさらなる短縮）の観点から、薬剤のｌｏｇＰ値は、好ましくは３．１以上であり、より好ましくは３．５を超え、より好ましくは３．９以上である。なお、薬剤のｌｏｇＰ値の上限は、例えば、７．５以下であり、好ましくは６．０未満であり、より好ましくは５．５未満である。すなわち、本発明の一実施形態では、薬剤のｌｏｇＰ値は、３．１以上７．５以下である。本発明の一実施形態では、薬剤のｌｏｇＰ値は、３．５を超え６．０未満である。本発明の一実施形態では、薬剤のｌｏｇＰ値は、は３．９以上５．５未満である。
【0023】
ｌｏｇＰ値は、薬剤の疎水性の指標となる数値であり、水と１－オクタノールとに対する有機化合物の親和性を示す係数（１－オクタノール／水分配係数）である。ｌｏｇＰ値（１－オクタノール／水分配係数）は、１－オクタノールと水の２液相平衡系における、それぞれの溶媒中における化合物の平衡濃度の比の常用対数値（＝ｌｏｇ１０ＣＯ／ＣＷ；上記式において、ＣＯは１－オクタノール相中の化合物の平衡濃度であり、ＣＷは水相中の化合物の平衡濃度である）で示される。ｌｏｇＰ値は、構造をフラグメント（原子／官能基）に分け、各原子団の値を合計して（構造補正係数を用いる場合もある）推定値を算出する「フラグメント定数」法によって求められる。本明細書では、米国環境保護庁（United States Environmental Protection Agency(EPA)）から入手できる化学物質の物性推算ソフトウェアの１つであるＥＰＩ ＳｕｉｔｅＴＭ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１１を用いて算出されたｌｏｇＫｏｗ値（実測値）を採用する。なお、当該ソフトウェアで算出できない場合には、ＯＥＣＤ Ｔｅｓｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ＯＥＣＤ理事会決定「Ｃ（８１）３０最終別添１」）１０７(OECD Guideline for the testing of chemicals 107, Partition coefficient (n-octanol/water) : Shake flask method)または日本工業規格Ｚ７２６０－１０７（２０００）「分配係数（１－オクタノール／水）の測定－フラスコ振とう法」に従って測定された値を採用する。上記ＯＥＣＤ Ｔｅｓｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅおよび日本工業規格（ＪＩＳ）Ｚ７２６０－１０７の開示内容は、参照され、全体として、本明細書に組み入れられている。本明細書では、ＥＰＩ ＳｕｉｔｅＴＭ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１１を用いて算出されたｌｏｇＫｏｗ値（実測値）または上記ＯＥＣＤ Ｔｅｓｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅもしくは日本工業規格Ｚ７２６０－１０７に従って測定された値が小数点第２位以下である場合には、小数点第２位を四捨五入して小数点第１位まで求めた値をｌｏｇＰ値として採用する。
【0024】
本開示で使用できる薬剤は、ｌｏｇＰ値が３．０以上であるものであれば特に制限されず、所望の用途に応じて適宜選択される。例えば、片頭痛治療剤、制吐剤、抗精神病薬、双極性障害治療薬、抗ヒスタミン剤、消化管運動改善剤などが挙げられる。ここで、催吐性リスクが高い抗がん剤治療などの場合には、素早い制吐効果が希求される。また、片頭痛など、被験体に苦痛が伴う場合にも、素早い鎮痛効果が希求される。このため、被験体の生活の質（ＱＯＬ）の向上の観点から、薬剤は、片頭痛治療剤、制吐剤または抗精神病薬であることが好ましく、制吐剤または抗精神病薬であることがより好ましく、ドンペリドンまたはクロルプロマジン塩酸塩であることがさらに好ましい。具体的には、オランザピン（ｌｏｇＰ値：３．０）、クロルフェニラミンマレイン酸塩（ｌｏｇＰ値：３．４（クロルフェニラミン））、ドンペリドン（ｌｏｇＰ値：３．９）、ハロペリドール（ｌｏｇＰ値：４．３）、プロクロルペラジンマレイン酸塩（ｌｏｇＰ値：４．９（プロクロルペラジン））、クロルプロマジン塩酸塩（ｌｏｇＰ値：５．４（クロルプロマジン））などが挙げられる。
【0025】
薬剤の投与量は、治療上有効な量を考慮して決定されるが、被験体（投与対象）の病気や副作用の性質（例えば、悪心、嘔吐の程度、片頭痛の度合）；被験体のサイズ、体重、表面積、年齢および性別；投与される他の薬剤；ならびに主治医の判断などによって異なる。様々な利用できる薬剤の異なる有効性を考慮すると、必要な投与量は広範に変化しうると予想される。これらの投与量レベルの変動は、当該分野において既知の最適に関する標準的な経験上の手順を用いて調節できる。また、上記投与量は、１日１回または複数回に分けてもよい。または、場合によっては、より低い頻度（例えば、週もしくは月単位）で投与されてよい。加えて、同一の被験体であっても、被験体の症状、重篤度、治療の性質などに応じて、投与量は変化しうる。
【0026】
本明細書において、「治療上有効な量」とは、いずれの医療にも適用可能な妥当な便益／リスク比で、何らかの所望の抑制効果を生じるのに有効な有効成分または医薬組成物の量を意味する。例えば、本発明に係る医薬組成物の投与量は、対象疾患、投与対象などにより差異はある。用量は対象となるものの体重等の条件によって容易に変動しうるため、当業者によって適宜選択されうる。また、最終的には、主治医が被験体の症状や重篤度などを考慮して、適切に選択する。
【0027】
本発明に係る医薬組成物は、皮内投与剤である。このため、医薬組成物は、一般的に、薬剤に加えて、溶剤（例えば、滅菌水、生理食塩水、ＰＢＳ、酢酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド）を含む。溶剤の含有量は、特に制限されず、投与量などに応じて適切に選択される。
【0028】
また、医薬組成物は、薬剤および溶剤に加えて、安定化剤、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、クエン酸リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、トリス塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、グリシン－ＮａＯＨ緩衝液）、溶解補助剤（例えば、酢酸）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、ｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基、硫酸、塩酸、リン酸などの酸）、無痛化剤、還元剤、酸化防止剤、可溶化剤（例えば、ポリソルベート８０）などの他の添加成分を含んでもよい。上記他の添加成分は、１種単独で使用されてもまたは２種以上を併用して使用されてもよい。また、医薬組成物が他の添加成分を含む場合の、含有量は、特に制限されず、公知と同様の量が適用される。
【0029】
［被験体（患者）］
本発明に係る医薬組成物が投与される被験体（患者）は、ヒトまたは非ヒト動物であり
うる。非ヒト動物としては、マウス、ラット、ハムスター等の実験動物；イヌ、ネコ、ウサギ等のペット；ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ニワトリ等の家畜類や家禽類が例示できるがこれらに限定されない。好ましくは、被験体は、ヒトである。
本発明に係る医薬組成物が投与される被験体（患者）は、ヒトまたは非ヒト動物であり
うる。非ヒト動物としては、マウス、ラット、ハムスター等の実験動物；イヌ、ネコ、ウサギ等のペット；ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ニワトリ等の家畜類や家禽類が例示できるがこれらに限定されない。好ましくは、被験体は、ヒトである。
【0030】
［皮内投与］
本開示において、医薬組成物は注射針を介して皮内投与される。ここで、注射針は、被験体に応じて適切に選択される。例えば、投与対象（被験体）がヒトである場合には、皮膚は、皮膚表面から５０μｍ～２００μｍ厚の「表皮層」、表皮層から続く０．５～３．５ｍｍ厚の「真皮層」、および真皮層より深部の「皮下組織層」で構成される。また、例えば、ヒト三角筋の表皮層及び真皮層からなる皮膚上層部の厚さは、一般的に約２ｍｍ程度である。このため、投与対象（被験体）がヒトである場合には、注射針は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備えることが好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下ある針管を備える注射針を介して皮内投与される医薬組成物が提供される。本発明のより好ましい形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下ある針管を備える注射針を介してヒトに皮内投与される医薬組成物が提供される。ここで、突出長が０．９ｍｍ未満であるまたは１．４ｍｍを超えると、確実に皮内投与することが困難になる（皮内投与成功率が低下する）可能性がある。本発明による効果（特に皮内投与成功率のさらなる向上）などの観点から、本形態での注射針の突出長は、好ましくは１．０ｍｍ以上１．３ｍｍ以下である。または、投与対象（被験体）が齧歯動物（ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）などの非ヒト小型動物である場合には、注射針は、突出長が０．１ｍｍ以上０．６ｍｍ以下である針管を備えることが好ましく、突出長が０．４５ｍｍ以上０．５０ｍｍ以下である針管を備えることがより好ましい。
本開示において、医薬組成物は注射針を介して皮内投与される。ここで、注射針は、被験体に応じて適切に選択される。例えば、投与対象（被験体）がヒトである場合には、皮膚は、皮膚表面から５０μｍ～２００μｍ厚の「表皮層」、表皮層から続く０．５～３．５ｍｍ厚の「真皮層」、および真皮層より深部の「皮下組織層」で構成される。また、例えば、ヒト三角筋の表皮層及び真皮層からなる皮膚上層部の厚さは、一般的に約２ｍｍ程度である。このため、投与対象（被験体）がヒトである場合には、注射針は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備えることが好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下ある針管を備える注射針を介して皮内投与される医薬組成物が提供される。本発明のより好ましい形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を含む、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮するための医薬組成物であって、前記薬剤は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下ある針管を備える注射針を介してヒトに皮内投与される医薬組成物が提供される。ここで、突出長が０．９ｍｍ未満であるまたは１．４ｍｍを超えると、確実に皮内投与することが困難になる（皮内投与成功率が低下する）可能性がある。本発明による効果（特に皮内投与成功率のさらなる向上）などの観点から、本形態での注射針の突出長は、好ましくは１．０ｍｍ以上１．３ｍｍ以下である。または、投与対象（被験体）が齧歯動物（ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）などの非ヒト小型動物である場合には、注射針は、突出長が０．１ｍｍ以上０．６ｍｍ以下である針管を備えることが好ましく、突出長が０．４５ｍｍ以上０．５０ｍｍ以下である針管を備えることがより好ましい。
【0031】
なお、ヒトの表皮層は薄く、かつヒトの表皮層の厚みは被験体（投与対象）の年齢差、男女差、個人差、病歴・治療歴等に依存する。そのため、従来の皮下投与に使用される注射針を備える薬剤投与デバイスを使用して皮内投与を試みる場合、真皮層内の表皮寄りの投与部位の深さを一義的に定めることができず、注射針の針先の位置を真皮層内に適切に位置決めすることが容易ではない。このため、皮内投与成功率をさらに向上できるなどの観点から、（投与対象がヒトの場合には、突出長を０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下とした）特表２０１２－５０３９９５号公報（ＷＯ ２０１０／０３８８７９）や特開２０１０－１７２６０３号公報などに記載の組立体または装置が好ましく使用される。
【0032】
以下では、針管を備える注射針を有する投与デバイス１０および針組立体１００の好ましい形態を説明する。なお、本発明は、下記形態に限定されない。各図において共通の部材には、同一の符号を付している。
【0033】
［投与デバイス］
図１は、投与デバイス１０の全体構成を概略的に示す斜視図である。
図１は、投与デバイス１０の全体構成を概略的に示す斜視図である。
【0034】
【0035】
【0036】
図１に示すように、投与デバイス１０は、注射針１１０が保持された針ハブ１２０を備える針組立体１００と、針組立体１００と接続可能なシリンジ２００と、を備える。
【0037】
図３に示すように、シリンジ２００の内部には、薬剤（薬液）を収容可能な液室２４０が設けられている。シリンジ２００の液室２４０には、液室２４０から注射針１１０の針管１１１の内腔１１１ａに薬剤を送液する押子３００が挿入されている。
【0038】
本実施形態では、注射針１１０の延在方向及びシリンジ２００の延在方向を「軸方向」とも称する。注射針１１０の針先１１２側を「先端側」とし、先端側の反対の端部側を「基端側」とする。
【0039】
被験体や術者等（以下、「使用者」とも称する）は、注射針１１０の針先１１２を真皮層ｓ２内に配置した状態で押子３００をシリンジ２００の先端側へ向けて移動させることにより、針先１１２に形成された先端開口部１１２ａを介して薬剤を被験体に皮内投与することができる（図１１を参照）。このように注射針１１０の針先１１２を目的とする投与部位に配置して薬剤を注入するという簡単な操作で、確実に皮内投与することができる。また、針先１１２はガイド部１２３内にあり、操作中、使用者には見えない構造となっている。このため、注射に対して恐怖心を抱いている被験体であっても、少ない抵抗でまたは抵抗なく自宅で投与操作を行うことが可能である。
【0040】
投与デバイス１０は、例えば、皮内投与に際して液室２４０内に薬剤（薬液）を充填し、充填した薬剤を投与するごとに廃棄するディスポーザル型のデバイスとして構成することができる。なお、投与デバイス１０は、皮内投与に先立って液室２４０内に薬剤が予め充填されたプレフィルド型のデバイスとして構成することも可能である。また、液室２４０に収容される薬剤（皮内投与される薬剤）は、ｌｏｇＰ値が３．０以上であれば特に制限はないが、具体的には、上記［薬剤］で説明したとおりである。
【0041】
【0042】
第１筒部２１０及び第２筒部２２０は、略円筒形状の外形を有する。第１筒部２１０の基端側に配置された第２筒部２２０は、第１筒部２１０よりも大きな外径を有する。
【0043】
使用者は、投与デバイス１０を使用した皮内投与を実施する際、シリンジ２００の基端側に位置する第２筒部２２０を把持することができる。第２筒部２２０は第１筒部２１０よりも大径であるため、使用者は第２筒部２２０を把持し易く、また把持した際のグリップ力も高められる。そのため、使用者が投与デバイス１０を使用して皮内投与を実施する際、投与デバイス１０の先端側へ突出した注射針１１０の針先１１２を表皮層ｓ１に対してしっかりと刺入させることが可能になる。
【0044】
図３に示すロック機構２０５は、例えば、内面にネジ溝が設けられた部材で構成することができる。本実施形態では、針ハブ１２０の第２部材１２７の基端部には、ロック機構２０５のネジ溝に螺合可能な接続部１２８を設けている。使用者は、ロック機構２０５の内側に針ハブ１２０の基端部を挿入した状態で、針ハブ１２０を回転させて螺合させることにより、シリンジ２００に対して針ハブ１２０を着脱可能に接続することができる。
【0045】
例えば、ロック機構２０５に設けられるネジ溝は雌ネジで構成することができ、針ハブ１２０に設けられる接続部１２８は雄ネジで構成することができる。ただし、ロック機構２０５側のネジ溝を雄ネジで構成し、接続部１２８側のネジ溝を雌ネジで構成してもよい。また、針ハブ１２０とシリンジ２００を接続するための具体的な機構について特に制限はなく、例えば、針ハブ１２０の基端部の内側にシリンジ２００の先端部を挿入して両者を嵌合させるような機構を採用することも可能である。また、針ハブ１２０は、接着剤等を使用してシリンジ２００に対して分離できないように固定されていてもよい。
【0046】
図３に示すように、シリンジ２００の液室２４０は、針ハブ１２０とシリンジ２００を接続した状態において、注射針１１０の内腔１１１ａ（図６を参照）に連通される。後述するように、注射針１１０は、接着剤１２６により針ハブ１２０の内部に固定されている。
【0047】
【0048】
図２には、針組立体１００の分解図を示す。
【0049】
針ハブ１２０は、図３に示すように、針ハブ１２０の先端側に配置される第１部材１２１と、第１部材１２１の基端側に配置される第２部材１２７と、を有する。
【0050】
注射針１１０は、第１部材１２１の内部に充填された接着剤１２６により、第１部材１２１に対して固定されている。第１部材１２１の基端部と第２部材１２７の先端部の間には弾性部材１２５が配置されている。注射針１１０は、注射針１１０の基端部１１５が液室２４０の先端に位置合わせされた状態で、針ハブ１２０の内部に配置されている。
【0051】
図３、図４、図５に示すように、針ハブ１２０の第１部材１２１は、注射針１１０の針管１１１の針先１１２から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、針管１１１の突出長Ｌ１を調整する調整部１２２と、調整部１２２及び針管１１１において調整部１２２から露出した部分の周囲を囲むとともに、調整部１２２及び針管１１１との間に空間１２２ａを空けて配置されたガイド部１２３と、を有する。
【0052】
調整部１２２は、針ハブ１２０の面方向の略中心位置に設けられている。調整部１２２は、注射針１１０の針先１１２側の一部を露出させる中空状の部分で構成されている。注射針１１０は、図５に示すように、針先１１２側の一部が調整部１２２から先端側に向けて所定の長さＬ１で露出した状態で前述した接着剤１２６により針ハブ１２０に対して固定されている。したがって、針ハブ１２０は、投与デバイス１０を使用した皮内投与を実施する際に注射針１１０の針先１１２が被験体の表皮層ｓ１に押し付けられるのに伴って注射針１１０が基端側へ移動して突出長Ｌ１が変化することを防止できる。
【0053】
ガイド部１２３は、調整部１２２と同心円状に配置されている。そのため、図４に示すように、調整部１２２の周囲には、調整部１２２を中心にした円状の空間１２２ａが形成されている。
【0054】
図３、図４に示すように、ガイド部１２３のさらに外周側の位置には、平面状に延びるフランジ部１２４が配置されている。フランジ部１２４は、ガイド部１２３と同様に、調整部１２２と同心円状に配置されている。フランジ部１２４は、ガイド部１２３の基端付近から外周方向へ延びている。
【0055】
注射針１１０の基端部１１５付近に配置された弾性部材１２５は、シリンジ２００の液室２４０と針ハブ１２０の接続部における液密性を高める。これにより、液室２４０から注射針１１０の内腔１１１ａへ薬剤を送液した際に、注射針１１０の基端部付近で薬剤が
漏洩することを防止できる。
漏洩することを防止できる。
【0056】
投与デバイス１０は、図２に示すキャップ部材１３０を備えていてもよい。キャップ部材１３０は、針ハブ１２０の第１部材１２１に接続可能に構成される。キャップ部材１３０は、針ハブ１２０に接続された状態において、針ハブ１２０の先端側から注射針１１０の針先１１２を覆うように配置される。使用者は、針ハブ１２０にキャップ部材１３０を取り付けることにより、注射針１１０の針先１１２が誤穿刺されることを防止できる。
【0057】
図５に示す針ハブ１２０の各部は、例えば、下記の寸法例で形成することができる。ただし、下記に示す寸法例に限定されることはない。
【0058】
調整部１２２の外周縁からガイド部１２３の内周縁までの距離Ｔ１（空間１２２ａの水平方向の幅に相当）は、例えば、４．９ｍｍ以上５．３ｍｍ以下に形成することができる。
【0059】
ガイド部１２３の外周縁からフランジ部１２４の外周縁までの距離Ｔ２は、例えば、２．９ｍｍ以上３．１ｍｍ以下に形成することができる。
【0060】
注射針１１０の突出方向における調整部１２２とガイド部１２３との間の寸法差Ｈｇは、例えば、０．２ｍｍ以上０．４ｍｍ以下に形成することができる。
【0061】
針ハブ１２０及びシリンジ２００の各部は、例えば、公知の樹脂材料や公知の金属材料で構成することができる。一例として、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン等の合成樹脂や、ステンレス、アルミ等の金属を用いることができる。
【0062】
【0063】
図１０に示すように、注射針１１０を表皮層ｓ１に対して垂直穿刺する際、調整部１２２が表皮層ｓ１に接触し、表皮層ｓ１を注射針１１０の周囲に押し広げる。この際、表皮層ｓ１は、調整部１２２とガイド部１２３の間に設けられた空間１２２ａ内で平坦をなすように押し広げられる。使用者は、フランジ部１２４が表皮層ｓ１に接触するまで調整部１２２を押し付けることにより、調整部１２２及び針管１１１が表皮層ｓ１を押圧する力を所定値以上に確保することができる。使用者は、調整部１２２及びフランジ部１２４を表皮層ｓ１に押し付けた状態で、所定の突出長Ｌ１を保つように配置された注射針１１０を表皮層ｓ１側から刺入することにより、被験体の表皮層ｓ１の状態のばらつきに依存することなく、注射針１１０の針先１１２を適切に真皮層ｓ２内に案内することができる。
【0064】
なお、本実施形態に係る投与デバイス１０及び注射針１１０を使用した皮内投与方法の具体的な手順は、後述する実施例を通じてより詳細に説明する。
【0065】
【0066】
図６は注射針１１０の先端開口部１１２ａを正面に見た平面図であり、図７は注射針１１０の斜視図である。図８（Ａ）は、図６に示す矢印８Ａ方向から注射針の側面図（左側面図）、図８（Ｂ）は、図７に示す矢印８Ｂ方向から見た注射針１１０の斜視側面図である。図９（Ａ）は、図６に示す矢印９Ａ方向から注射針の側面図（右側面図）、図９（Ｂ）は、図７に示す矢印９Ｂ方向から見た注射針１１０の斜視側面図である。
【0067】
図６に示すように、本実施形態に係る注射針１１０は、針先１１２に刃面１１３が形成された針管１１１を備える。
【0068】
【0069】
針管１１１の内部には、皮内投与される薬剤が流通可能な内腔１１１ａが形成されている。針先１１２の最先端には内腔１１１ａに連通する先端開口部１１２ａが形成されている。
【0070】
前述した投与デバイス１０において、注射針１１０は、注射針１１０の基端側の一定の範囲が針ハブ１２０の内部（第１部材１２１及び第２部材１２７の内部）に収容された状態で配置される。注射針１１０の先端側の一部は、針ハブ１２０の調整部１２２よりも先端側に突出するように配置される。
【0071】
注射針１１０の刃面１１３が形成された部分よりも針管１１１の基端側の部分であって、調整部１２２から露出した部分は、針胴部１１４を構成する。
【0072】
注射針１１０は、例えば、「ランセット針」や「セミランセット針」で構成することができる。ただし、注射針１１０の具体的な形状や構造については特に制限はない。例えば、注射針１１０は、ストレート針だけでなく、少なくとも一部がテーパ状となっているテーパ針で構成されていても、または、針管１１１の径方向の断面形状が三角形等の多角形で構成されていてもよい。
【0073】
注射針１１０は、例えば、金属を構成材料とする金属針で構成することができる。注射針１１０を構成する金属としては、例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金その他の金属を用いることができる。
【0074】
図６、図７に示すように、刃面１１３は、針管１１１の基端側に位置する第１刃面１１３ａと、第１刃面１１３ａよりも針先１１２側（先端側）に位置する境目１１６で稜線をなす第２刃面１１３ｂ及び第３刃面１１３ｃと、を有する。
【0075】
第２刃面１１３ｂと第３刃面１１３ｃは、図６に示す平面図において、境目１１６を基準にして左右対称に形成されている。そのため、後述する第２刃面角θ２と第３刃面角θ３は略同一であり、第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２と第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３も略同一である。なお、第２刃面１１３ｂと第３刃面１１３ｃは互いに異なる形状（例えば、第２刃面角θ２と第３刃面角θ３及び／又は第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２と第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３が異なる形状）で形成されていてもよい。
【0076】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す第１刃面角θ１は、針管１１１の中心軸線Ｏ１と第１刃面１１３ａとが成す角度である。図８（Ａ）及び図８（Ｂ）に示す直線Ｈ１は、第１刃面１１３ａに沿う仮想直線である。つまり、第１刃面角θ１は、中心軸線Ｏ１と直線Ｈ１が成す角度である。
【0077】
図９（Ｂ）に示す第２刃面角θ２は、針管１１１の中心軸線Ｏ１と第２刃面１１３ｂとが成す角度である。図９（Ｂ）に示す直線Ｈ２は、第２刃面１１３ｂに沿う仮想直線である。つまり、第２刃面角θ２は、中心軸線Ｏ１と直線Ｈ２が成す角度である。
【0078】
図８（Ｂ）に示す第３刃面角θ３は、針管１１１の中心軸線Ｏ１と第３刃面１１３ｃとが成す角度である。図８（Ｂ）に示す直線Ｈ３は、第３刃面１１３ｃに沿う仮想直線であ
る。つまり、第３刃面角θ３は、中心軸線Ｏ１と直線Ｈ３が成す角度である。
る。つまり、第３刃面角θ３は、中心軸線Ｏ１と直線Ｈ３が成す角度である。
【0079】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す稜線角α１は、中心軸線Ｏ１と境目１１６に形成された稜線とが成す角度である。図８（Ａ）及び図８（Ｂ）に示す直線Ｂ１は、稜線に沿う仮想直線である。つまり、稜線角α１は、中心軸線Ｏ１と直線Ｂ１が成す角度である。
【0080】
第１刃面角θ１及び稜線角α１は、例えば、鋭角に形成することができる。また、第１刃面角θ１は、稜線角α１に比べて、鋭角の度合いが大きくなるように形成することができる。なお、「鋭角の度合いが大きい」とは、鋭角の範囲において、角度がより小さいことを意味する。
【0081】
第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３は、例えば、鋭角に形成することができる。また、第１刃面角θ１は、第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３の各々と比べて、鋭角の度合いが大きくなるように形成することができる。
【0082】
注射針１１０は、上記のように各刃面角θ１、θ２、θ３及び稜線角α１の関係が規定されることにより、比較的短い刃面長Ｌ２で形成される場合においても、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性が向上したものとなる。
【0083】
【0084】
図６に示す針管１１１の外径Ｄ１は、０．１ｍｍ以上０．２ｍｍ以下で形成することができる。また、針管１１１の外径Ｄ１は、被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、０．１３０ｍｍ以上０．１８４５ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0085】
図６に示す針管１１１の内径Φ１は、０．０７ｍｍ以上０．１ｍｍ以下で形成することができる。
【0086】
図６に示す針管１１１の突出長Ｌ１は、０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である。
【0087】
図６に示す針管１１１の突出長Ｌ１は、医薬組成物を皮内投与するのに適する長さであり、投与対象に応じて適切に背タンクされる。例えば、投与対象（被験体）がヒトである場合には、針管１１１の突出長Ｌ１は０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下であることが好ましい。被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、針管１１１の突出長Ｌ１は、より好ましくは１．０ｍｍ以上１．３ｍｍ以下である。また、例えば、投与対象（被験体）が齧歯動物（ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）などの非ヒト小型動物である場合には、針管１１１の突出長Ｌ１は０．１ｍｍ以上０．６ｍｍ以下であることが好ましく、被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、針管１１１の突出長Ｌ１は、０．４５ｍｍ以上０．５ｍｍ以下である針管を備えることがより好ましい。
【0088】
図６に示す針管１１１の延在方向（中心軸線Ｏ１と平行な方向）に沿う刃面１１３の長さ（刃面長）Ｌ２は、０．３ｍｍ未満で形成することができる。また、刃面１１３の長さＬ２は、被験体の表皮層ｓ１の貫通性を高める観点より、０．１５ｍｍ以上０．２ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0089】
なお、刃面長Ｌ２は、第１刃面１１３ａの刃面長Ｌ２１と第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２の合計値、もしくは第１刃面１１３ａの刃面長Ｌ２１と第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ
２３の合計値である。
２３の合計値である。
【0090】
図６に示す針胴長Ｌ３は、０．０５ｍｍ以上０．５ｍｍ以下で形成することができる。針胴長Ｌ３は、被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、０．３ｍｍ以上０．３５ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0091】
図６に示す針管１１１の肉厚ｔ１は、０．０１ｍｍ以上０．０６ｍｍ以下で形成することができる。針管１１１の肉厚ｔ１は、針管１１１の外径Ｄ１及び針管１１１の内径Φ１との兼ね合いで注射針１１０による薬剤の注入圧を適切な値とする観点より、０．０２１５ｍｍ以上０．０５０５ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0092】
図６に示す刃面１１３の全長Ｌ２に対して第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２及び第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３が占める割合（Ｌ２／Ｌ２２及びＬ２／Ｌ２３）は４０％以上６０％以下に形成することができる。上記割合は、被験体の表皮層ｓ１の刺入性を高める観点より、４７％以上５６％以下であることがより好ましい。
【0093】
なお、刃面長Ｌ２を０．１５ｍｍ以上０．２ｍｍ以下で形成する場合において、上記割合を４７％以上５６％以下とする場合、第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２及び第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３は、例えば、０．０５ｍｍ以上０．０９ｍｍ以下で形成することができる。この場合、第１刃面１１３ａの刃面長Ｌ２１は、例えば、０．０９ｍｍ以上０．１７ｍｍ以下で形成することができる。
【0094】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す第１刃面角θ１は、１０°以上６５°以下に形成することができる。第１刃面角θ１は、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性を高める観点より、２３°以上４０°以下であることがより好ましい。
【0095】
図８（Ｂ）及び図９（Ｂ）に示す第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３は、２０°以上８５°以下に形成することができる。第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３は、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性を高める観点より、２１°以上４５°以下であることがより好ましい。
【0096】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す稜線角α１は、１５°以上７０°以下に形成することができる。稜線角α１は、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性を高める観点より、２８°以上４４°以下であることがより好ましい。
【0097】
［皮内投与方法］
次に、本実施形態に係る皮内投与方法を説明する。すなわち、本発明は、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を注射針を介して皮内投与する方法を提供する。また、本発明の一実施形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介してヒトに皮内投与する方法を提供する。または、本発明は、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を注射針を介して皮内投与することを有する、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮する方法を提供する。また、本発明の一実施形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介してヒトに皮内投与することを有する、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮する方法を提供する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
次に、本実施形態に係る皮内投与方法を説明する。すなわち、本発明は、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を注射針を介して皮内投与する方法を提供する。また、本発明の一実施形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介してヒトに皮内投与する方法を提供する。または、本発明は、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を注射針を介して皮内投与することを有する、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮する方法を提供する。また、本発明の一実施形態では、ｌｏｇＰ値が３．０以上である薬剤を、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介してヒトに皮内投与することを有する、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮する方法を提供する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
【0098】
前述したように、本実施形態に係る注射針１１０及び投与デバイス１０は、被験体への皮内投与に好適な構成を有する。
【0099】
したがって、本実施形態では、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針と、前記注射針を保持する針ハブと、を備える針組立体であって、前記針ハブは、前記針管の針先から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、前記針管の突出長を調整する調整部と、前記調整部及び前記針管において前記調整部から露出した部分の周囲を囲むとともに、前記調整部及び前記針管との間に空間を空けて配置されたガイド部と、を有する針組立体、または前記針組立体と、前記針ハブに接続されたシリンジと、を備える投与デバイスであって、前記シリンジは、前記針ハブの基端側に配置される第１筒部と、前記第１筒部の基端側に配置され、前記第１筒部よりも大きな外径を備える第２筒部と、を有する、投与デバイスを用いて、被験体への薬剤の皮内投与方法であって、前記薬剤のｌｏｇＰ値は３．０以上であり、前記被験体の前記薬剤を投与すべき部位に注射針が保持された針ハブのガイド部を押し付けた後、前記注射針を介して、前記薬剤を前記投与部位に垂直穿刺で皮内投与することを有する、被験体（特にヒト）への皮内投与方法が提供される。
【0100】
また、本実施形態では、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針と、前記注射針を保持する針ハブと、を備える針組立体であって、前記針ハブは、前記針管の針先から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、前記針管の突出長を調整する調整部と、前記調整部及び前記針管において前記調整部から露出した部分の周囲を囲むとともに、前記調整部及び前記針管との間に空間を空けて配置されたガイド部と、を有する針組立体、または前記針組立体と、前記針ハブに接続されたシリンジと、を備える投与デバイスであって、前記シリンジは、前記針ハブの基端側に配置される第１筒部と、前記第１筒部の基端側に配置され、前記第１筒部よりも大きな外径を備える第２筒部と、を有する、投与デバイスを用いて、被験体（特にヒト）に薬剤を皮内投与することを有し、前記薬剤のｌｏｇＰ値は３．０以上であり、前記被験体の前記薬剤を投与すべき部位に、注射針が保持された針ハブのガイド部を押し付けた後、前記注射針を介して、前記薬剤を前記投与部位に垂直穿刺で皮内投与することを有する、前記薬剤の最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を短縮する方法が提供される。
【0101】
本発明の一実施形態では、投与部位は、厚さが３．０ｍｍ未満（好ましくは、２．０ｍｍ未満）の真皮層ｓ２を有する皮膚上層部ｓ４である。また、本実施形態において、投与部位の厚さは、超音波画像診断装置によって測定される。
【0102】
また、皮内投与に使用される注射針１１０の突出長Ｌ１は、被験体の皮膚上層部ｓ４の厚さに対する当該注射針１１０の突出長Ｌ１の割合が、０．９未満であることが好ましく、０．８未満であることがより好ましく、０．７以下であることが特に好ましい。これにより、針管１１１をより確実に皮膚上層部ｓ４に配置でき、皮内投与成功率をさらに向上できる。
【0103】
上記に代えて、又は上記に加えて、皮内注射を実施する際、注射針１１０の刃面１１３全体が被験体の皮膚上層部ｓ４に埋まることが好ましい。これにより、針管１１１から薬剤が漏れることを抑制できる。
【0104】
具体的には、刃面長Ｌ２は、被験体の皮膚上層部ｓ４の厚さよりも小さく、かつ、被験体の皮膚上層部ｓ４の厚さに対する注射針１１０の刃面長Ｌ２の割合が、０．６０未満であることが好ましく、０．５６未満であることがより好ましく、０．５０未満であることがさらに好ましく、０．３５未満であることが特に好ましい。これにより、薬剤全量をより確実に皮膚上層部ｓ４に注入でき、皮内投与成功率をさらに向上できる。
【0105】
皮内投与方法では、まず被験体の投与部位を確認する。なお、被験体の投与部位の下側（注射針１１０の刺入方向と反対側に位置する表皮層側）に、垂直穿刺を安定化させるための支持部材（以下、単に「支持部材」とも称する）を配置してもよい。この際、支持部
材は、シリコーン樹脂などから形成されることが好ましい。このような支持部材は適度な硬度を有するため、投与部位を安定して固定できる。
材は、シリコーン樹脂などから形成されることが好ましい。このような支持部材は適度な硬度を有するため、投与部位を安定して固定できる。
【0106】
また、被験体の皮膚上層部ｓ４の任意の部位を平坦になるように伸ばして、投与部位としてもよい。この際、針ハブ１２０が備えるガイド部１２３を投与部位に押し付けた後、この投与部位からガイド部１２３を所定の距離だけ離間させてもよい（表皮層ｓ１から持ち上げる方向に移動させる）。これにより、薬剤（薬液）の注入圧が下がり、良好に皮内投与を行うことができる。この場合のガイド部１２３の離間距離は、薬剤の注入圧を十分下げる程度であることが好ましい。具体的には、投与時の注入圧力が５～２０Ｎとなるような距離であることが好ましく、投与時の注入圧力が１０～１５Ｎとなるような距離であることがより好ましい。なお、上記「注入圧力」は、被験体に投与した際の手の感覚をもとにして、同程度の力でデジタルフォースゲージを押したときの圧力を測定し、この圧力を注入圧力とするによって、測定される。
【0107】
上記皮内投与方法および注射針の穿刺抵抗により、薬剤を確実にかつ正確に被験体の皮内（皮膚上層部ｓ４）に送達することができる。
【0108】
従来、被験体の真皮層ｓ２内への薬剤の投与方法としては、マントー法がよく知られている。マントー法は、真皮層ｓ２を有する皮膚上層部ｓ４に対して斜め方向に注射針１１０を穿刺する方法である。ここで、皮膚は、前述したように、表皮層ｓ１及び真皮層ｓ２からなる皮膚上層部ｓ４、ならびに皮下組織層ｓ３から構成される。ヒト三角筋の皮膚上層部の厚さは、一般的に約２ｍｍと薄い。このため、皮膚上層部ｓ４への皮内投与方法は難しく、手技や使用する注射針径によっては皮下組織層ｓ３中や皮膚表面に薬剤が漏れる可能性がある。また、皮内投与が成功するか否かは注射を行う術者の技量によりばらつきが生じうる。これに対して、本実施形態に係る皮内投与方法（特に本開示の投与デバイスを用いた皮内投与方法）によれば、薬剤を所定量確実に皮内投与することができる。また、垂直穿刺によるため、手技が容易であり、また、術者によるばらつきを抑えることができる。さらに、薬剤の漏れを抑制できる。ゆえに、本実施形態の皮内投与方法によれば、所定量の薬剤を確実にかつ正確に被験体の皮内に送達することができる。さらに、特定の疎水性度（ｌｏｇＰ値）を有する薬剤を皮内投与するため、他の投与経路（特に皮下投与）に比して短期間で薬効を発揮することができる（薬物動態を向上できる）。このため、従来より少ない量の薬剤であっても、投与薬剤による効果を発揮することが期待できる。また、皮下組織に比べて皮内組織では神経が少ないため、投与時の痛みを軽減・緩和できる。
【実施例0109】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、下記実施例において、特記しない限り、操作は室温（２５℃）で行われた。また、特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「質量％」および「質量部」を意味する。
【0110】
実施例１
（注射液の調製）
ジプレキサ筋注用１０ｍｇ（日本イーライリリー株式会社）を開封し、注射用水０．５２５ｍＬを加えて溶解させることにより、オランザピン注射液（２０ｍｇ／ｍＬ、オランザピンのＬｏｇＰ値＝３．０）を調製した。なお、ジプレキサ筋注用１０ｍｇは、有効成分として、１バイアル中にオランザピン１１．０ｍｇを含むが、これは溶解した薬液の吸引時及び投与時の損失を考慮し、１バイアルから１０ｍｇを注射可能な量として確保するために過量充填されている。
（注射液の調製）
ジプレキサ筋注用１０ｍｇ（日本イーライリリー株式会社）を開封し、注射用水０．５２５ｍＬを加えて溶解させることにより、オランザピン注射液（２０ｍｇ／ｍＬ、オランザピンのＬｏｇＰ値＝３．０）を調製した。なお、ジプレキサ筋注用１０ｍｇは、有効成分として、１バイアル中にオランザピン１１．０ｍｇを含むが、これは溶解した薬液の吸引時及び投与時の損失を考慮し、１バイアルから１０ｍｇを注射可能な量として確保するために過量充填されている。
【0111】
（投与デバイスの作製）
注射針（針管の外径：０．１８４５ｍｍ（３４Ｇ）、突出長：０．５ｍｍ、刃面長：０．２ｍｍ、針先形状：セミランセット）を備えた図３に示す針組立体１００（ガイド部１２３の外径＝１３．１ｍｍ）及び図１に示す投与デバイス１０を作製した。投与デバイス１０は、針組立体１００にシリンジ２００を接続した構造を有する。なお、使用するラットの表皮層および真皮層からなる皮膚上層部の厚さは一般的に０．４～０．８ｍｍ程度である。このため、ラット皮内投与デバイスでは、針管の突出長を０．５ｍｍとした。
注射針（針管の外径：０．１８４５ｍｍ（３４Ｇ）、突出長：０．５ｍｍ、刃面長：０．２ｍｍ、針先形状：セミランセット）を備えた図３に示す針組立体１００（ガイド部１２３の外径＝１３．１ｍｍ）及び図１に示す投与デバイス１０を作製した。投与デバイス１０は、針組立体１００にシリンジ２００を接続した構造を有する。なお、使用するラットの表皮層および真皮層からなる皮膚上層部の厚さは一般的に０．４～０．８ｍｍ程度である。このため、ラット皮内投与デバイスでは、針管の突出長を０．５ｍｍとした。
【0112】
（使用動物）
雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、７週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社（旧日本チャールス・リバー株式会社）より購入）３匹に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。ラットには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌及び水を自由摂取させた。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、７週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社（旧日本チャールス・リバー株式会社）より購入）３匹に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。ラットには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌及び水を自由摂取させた。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
【0113】
（投与）
上記にて調製したオランザピン注射液を、ラットへのオランザピンの投与用量が２．５ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、針管１１１を介してシリンジ２００内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、投与日の体重を基に以下に示す式（Ａ）により小数点以下第２位を四捨五入し、小数点以下第１位まで求めた値とする。
上記にて調製したオランザピン注射液を、ラットへのオランザピンの投与用量が２．５ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、針管１１１を介してシリンジ２００内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、投与日の体重を基に以下に示す式（Ａ）により小数点以下第２位を四捨五入し、小数点以下第１位まで求めた値とする。
【0114】
【数1】
【0115】
各ラットを、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（濃度設定：２％）。次に、麻酔下で、上記ラットの背部をバリカンで毛狩りして投与部位を作製した後、横臥させた。この投与部位に、ガイド部１２３を押し付けた後、注射針１１０を介して、オランザピン注射液を背部皮内に投与した（ラットへの投与用量：２．５ｍｇ／ｋｇ 体重）。
【0116】
各ラットの皮内投与部位を目視により確認した。その結果、すべてのラットで、注射液の漏れが確認されず、膨疹径（直径）が３ｍｍ以上でありかつ膨疹の色が周囲の皮膚より白かったため、「皮内投与成功」と判断した。なお、膨疹径（直径）に関しては、米国ＣＤＣ（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：疾病管理予防センター）ガイドラインによると、ヒトの場合、１００μＬの薬液を投与した際に６ｍｍ以上の径の膨疹が形成された場合に「皮内投与成功」と判断しており、本例でのラットの場合は投与液量が半量の５０μＬ以下であることから、膨疹径が３ｍｍ以上の場合に皮内投与成功とした。また、膨疹の色に関しては、ラットの場合皮膚がヒトより柔らかいため皮下投与の場合も膨疹のようなものが見られる場合があることから、皮下投与と区別するために基準に加えた。
【0117】
（ｔｍａｘの測定）
下記方法に従って、オランザピン注射液の投与前、ならびにオランザピン注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分の計８時点における血漿中薬物濃度を測定し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）（分）を求めた。
下記方法に従って、オランザピン注射液の投与前、ならびにオランザピン注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分の計８時点における血漿中薬物濃度を測定し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）（分）を求めた。
【0118】
２３Ｇ針（ＮＮ０２３２５Ｒ、テルモ株式会社）を装着した抗凝固剤入りの１ｍＬシリンジ（ＳＳ－０１Ｐ、テルモ株式会社）（ヘパリンナトリウム（ヘパリンＮａ注１万単位／１０ｍＬ「モチダ」、持田製薬株式会社）３μＬを充填）を準備した（抗凝固剤入りシリンジ）。
【0119】
各時点で、各ラットの頸部（採血部位）をバリカンで毛刈りした後、保定し、抗凝固剤入りシリンジを用いて頚静脈から０．３ｍＬ採血した。採取した血液は、直ちに１．５ｍＬ容ポリプロピレン製チューブ（１－１６００－０１、アズワン株式会社）に移し、タッピングにより血液と抗凝固剤とをよく混合した後、遠心分離して、血漿を分離した。
【0120】
各血漿１０μＬに、内部標準物質（Ｉ．Ｓ．）１０μＬ（０．４μｇ／ｍＬ、Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ－ｄ８（ＣＡＹＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ））及びエタノール１０μＬを加えて攪拌した。次いで、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム１００μＬを加えて攪拌後、ｔ－ブチルメチルエーテル６００μＬを加えて攪拌した。１０，０００×ｇで５分間遠心分離した後、上部の有機層を除去し、窒素気流下で乾固させた。残渣にメタノール２００μＬを加えて攪拌後、水２００μＬを加えて攪拌し（前処理）、測定試料とした。上記にて得られた測定試料について、下記条件にて、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に従って、血漿中薬物濃度を測定した。各時点の血漿中薬物濃度を比較し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を求めたところ、オランザピン注射液皮内投与時のｔｍａｘは２５．７分（３匹の平均値）であった。
【0121】
（ＬＣ設定条件）
・ＨＰＬＣシステム： Ｎｅｘｅｒａシステム（株式会社島津製作所）
・分析カラム： SUMIPAX(登録商標) ODS Z-CLUE,
2.0mm I.D.×50mm L., 3μm（株式会社住化分析センター）
・カラム温度： ４０℃
・溶離液： Ａ １０ｍｍｏＬ／Ｌ ギ酸アンモニウム、
Ｂ メタノール
・流量： ０．３５ｍＬ／ｍｉｎ
・グラジエント条件： 下記表１のとおり
・ＨＰＬＣシステム： Ｎｅｘｅｒａシステム（株式会社島津製作所）
・分析カラム： SUMIPAX(登録商標) ODS Z-CLUE,
2.0mm I.D.×50mm L., 3μm（株式会社住化分析センター）
・カラム温度： ４０℃
・溶離液： Ａ １０ｍｍｏＬ／Ｌ ギ酸アンモニウム、
Ｂ メタノール
・流量： ０．３５ｍＬ／ｍｉｎ
・グラジエント条件： 下記表１のとおり
【0122】
【表1】
【0123】
（ＭＳ／ＭＳ設定条件）
・タンデム質量分析計：API5000(AB Sciex Pte. Ltd.)
・インターフェース：Turbo-V spray
・イオン化法：Electrospray ionization(ESI), positive ion mode
・スキャンモード：Multiple reaction monitoring(MRM) mode
・ヒーターガス温度：６００℃
・イオンスプレー電圧（ＩＳ）：５５００Ｖ
・ネブライザーガス（ＧＳ１）：６０ｐｓｉ，ａｉｒ（１ｐｓｉ＝６．８９５ｋＰａ）
・ヒーターガス（ＧＳ２）：６０ｐｓｉ，ａｉｒ
・カーテンガス：設定値１５，ｎｉｔｒｏｇｅｎ
・コリジョンガス：設定値１０，ｎｉｔｒｏｇｅｎ
・モニターイオン及びコリジョンエネルギー
オランザピン：m/z 313→m/z 256, 30 eV、Ｉ．Ｓ．：m/z 358 → m/z 198, 53 eV
実施例２
（注射液の調製）
０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ ５．０、２０℃）０．５ｍＬに、注射用水４．５ｍＬを加え、０．０１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液を調製した。別途、ドンペリドン（ｌｏｇＰ値＝３．９）７．５３ｍｇを秤量し、酢酸９μＬを加えて溶解した後、上記にて調製した０．０１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液７３８μＬおよび１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液５μＬを添加することにより、ドンペリドン注射液（１０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。なお、溶解した薬液の吸引時及び投与時の損失を考慮し、ドンペリドン７．５２ｍｇを注射可能な量として確保するために過量秤量している。
・タンデム質量分析計：API5000(AB Sciex Pte. Ltd.)
・インターフェース：Turbo-V spray
・イオン化法：Electrospray ionization(ESI), positive ion mode
・スキャンモード：Multiple reaction monitoring(MRM) mode
・ヒーターガス温度：６００℃
・イオンスプレー電圧（ＩＳ）：５５００Ｖ
・ネブライザーガス（ＧＳ１）：６０ｐｓｉ，ａｉｒ（１ｐｓｉ＝６．８９５ｋＰａ）
・ヒーターガス（ＧＳ２）：６０ｐｓｉ，ａｉｒ
・カーテンガス：設定値１５，ｎｉｔｒｏｇｅｎ
・コリジョンガス：設定値１０，ｎｉｔｒｏｇｅｎ
・モニターイオン及びコリジョンエネルギー
オランザピン：m/z 313→m/z 256, 30 eV、Ｉ．Ｓ．：m/z 358 → m/z 198, 53 eV
実施例２
（注射液の調製）
０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ ５．０、２０℃）０．５ｍＬに、注射用水４．５ｍＬを加え、０．０１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液を調製した。別途、ドンペリドン（ｌｏｇＰ値＝３．９）７．５３ｍｇを秤量し、酢酸９μＬを加えて溶解した後、上記にて調製した０．０１ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液７３８μＬおよび１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液５μＬを添加することにより、ドンペリドン注射液（１０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。なお、溶解した薬液の吸引時及び投与時の損失を考慮し、ドンペリドン７．５２ｍｇを注射可能な量として確保するために過量秤量している。
【0124】
（投与デバイスの作製）
実施例１と同様にして、投与デバイス１０を作製した。
実施例１と同様にして、投与デバイス１０を作製した。
【0125】
（使用動物）
実施例１と同様にして、ラット３匹を試験に供した。
実施例１と同様にして、ラット３匹を試験に供した。
【0126】
（投与）
上記にて調製したドンペリドン注射液を、ラットへのドンペリドンの投与量が１．４ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、針管１１１を介してシリンジ２００内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、実施例１と同様にして求めた。
上記にて調製したドンペリドン注射液を、ラットへのドンペリドンの投与量が１．４ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、針管１１１を介してシリンジ２００内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、実施例１と同様にして求めた。
【0127】
各ラットを、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（濃度設定：２％）。次に、麻酔下で、上記ラットの背部をバリカンで毛狩りして投与部位を作製した後、横臥させた。この投与部位に、ガイド部１２３を押し付けた後、注射針１１０を介して、ドンペリドン注射液を背部皮内に投与した（ラットへの投与用量：１．４ｍｇ／ｋｇ 体重）。
【0128】
実施例１と同様にして、各ラットの皮内投与部位を目視により確認した。その結果、すべてのラットで、注射液の漏れが確認されず、膨疹径（直径）が３ｍｍ以上でありかつ膨疹の色が周囲の皮膚より白かったため、「皮内投与成功」と判断した。
【0129】
（ｔｍａｘの測定）
実施例１において、前処理で各血漿に添加する溶媒をメタノールにおよびＩ．Ｓ．をＤｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ－ｄ６（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）にそれぞれ変更し、（ＬＣ設定条件）の流量およびグラジエント条件をそれぞれ０．３ｍＬ／ｍｉｎおよび下記表２に記載の条件に変更し、（ＭＳ／ＭＳ設定条件）のモニターイオン及びコリジョンエネルギーをｍ／ｚ ４２６→ｍ／ｚ １４７，５６ｅＶ（ドンペリドン）、ｍ／ｚ ４３２→ｍ／ｚ １８１，４０ｅＶ（Ｉ．Ｓ．）に変更した以外は、実施例１と同様の方法に従って、ドンペリドン注射液の投与前、ならびにドンペリドン注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分の計８時点における血漿中薬物濃度の測定を行った。各時点の血漿中薬物濃度を比較し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を求めたところ、ドンペリドン注射液皮内投与時のｔｍａｘは１０．０分（３匹の平均値）であった。
実施例１において、前処理で各血漿に添加する溶媒をメタノールにおよびＩ．Ｓ．をＤｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ－ｄ６（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）にそれぞれ変更し、（ＬＣ設定条件）の流量およびグラジエント条件をそれぞれ０．３ｍＬ／ｍｉｎおよび下記表２に記載の条件に変更し、（ＭＳ／ＭＳ設定条件）のモニターイオン及びコリジョンエネルギーをｍ／ｚ ４２６→ｍ／ｚ １４７，５６ｅＶ（ドンペリドン）、ｍ／ｚ ４３２→ｍ／ｚ １８１，４０ｅＶ（Ｉ．Ｓ．）に変更した以外は、実施例１と同様の方法に従って、ドンペリドン注射液の投与前、ならびにドンペリドン注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分の計８時点における血漿中薬物濃度の測定を行った。各時点の血漿中薬物濃度を比較し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を求めたところ、ドンペリドン注射液皮内投与時のｔｍａｘは１０．０分（３匹の平均値）であった。
【0130】
【表2】
【0131】
実施例３
（注射液の調製）
コントミン筋注用５０ｍｇ（クロルプロマジン塩酸塩 ５０．０ｍｇ／５ｍＬを含む）を、クロルプロマジン注射液（９ｍｇ／ｍＬ、クロルプロマジンのｌｏｇＰ値＝５．４）として用意した。
（注射液の調製）
コントミン筋注用５０ｍｇ（クロルプロマジン塩酸塩 ５０．０ｍｇ／５ｍＬを含む）を、クロルプロマジン注射液（９ｍｇ／ｍＬ、クロルプロマジンのｌｏｇＰ値＝５．４）として用意した。
【0132】
（投与デバイスの作製）
実施例１と同様にして、投与デバイス１０を作製した。
実施例１と同様にして、投与デバイス１０を作製した。
【0133】
（使用動物）
実施例１と同様にして、ラット３匹を試験に供した。
実施例１と同様にして、ラット３匹を試験に供した。
【0134】
（投与）
上記にて調製したクロルプロマジン注射液を、ラットへのクロルプロマジンの投与量が１．２ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、針管１１１を介してシリンジ２００内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、実施例１と同様にして求めた。
上記にて調製したクロルプロマジン注射液を、ラットへのクロルプロマジンの投与量が１．２ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、針管１１１を介してシリンジ２００内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、実施例１と同様にして求めた。
【0135】
各ラットを、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（濃度設定：２％）。次に、麻酔下で、上記ラットの背部をバリカンで毛狩りして投与部位を作製した後、横臥させた。この投与部位に、ガイド部１２３を押し付けた後、注射針１１０を介して、クロルプロマジン注射液を背部皮内に投与した（ラットへの投与用量：１．２ｍｇ／ｋｇ 体重）。
【0136】
実施例１と同様にして、各ラットの皮内投与部位を目視により確認した。その結果、すべてのラットで、注射液の漏れが確認されず、膨疹径（直径）が３ｍｍ以上でありかつ膨疹の色が周囲の皮膚より白かったため、「皮内投与成功」と判断した。
【0137】
（ｔｍａｘの測定）
実施例１において、前処理で各血漿に添加する溶媒をメタノールに、およびＩ．Ｓ．を０．０５μｇ／ｍＬ、Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ－ｄ６ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）にそれぞれ変更し、次いで添加する溶媒をほう酸塩ｐＨ標準液（ｐＨ ９．１８）１００μＬおよびジエチルエーテル７００μＬに変更し、残渣に加える溶媒をメタノール１００μＬおよび１０ｍｍｏＬ／Ｌ ギ酸アンモニウム／ギ酸（１０００：１，ｖ／ｖ）２５０μＬに変更し、また、（ＬＣ設定条件）において、ＨＰＬＣシステムをＬＣ－２０Ａシステム（株式会社島津製作所）に変更し、溶離液をＡ １０ｍｍｏＬ／Ｌ ギ酸アンモニウム／ギ酸（１０００：１，ｖ／ｖ）、Ｂ アセトニトリルに変更し、流量を０．４ｍＬ／ｍｉｎに変更し、およびグラジエント条件を下記表３に記載の条件に変更し、さらに、（ＭＳ／ＭＳ設定条件）において、ネブライザーガス（ＧＳ１）を５０ｐｓｉ，ａｉｒに変更し、カーテンガスを設定値２０，ｎｉｔｒｏｇｅｎに変更し、モニターイオン及びコリジョンエネルギーをｍ／ｚ ３１９→ｍ／ｚ ８６，３０ｅＶ（クロルプロマジン）、ｍ／ｚ ３２５→ｍ／ｚ ９２，３０ｅＶ（Ｉ．Ｓ．）に変更した以外は、実施例１と同様の方法に従って、クロルプロマジン注射液の投与前、ならびにクロルプロマジン注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、１４４０および２８８０分の計１４時点における血漿中薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。各時点の血漿中薬物濃度を比較し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を求めたところ、クロルプロマジン注射液皮内投与時のｔｍａｘは５．０分（３匹の平均値）であり、オランザピン注射液皮内投与時のｔｍａｘより短かった。
実施例１において、前処理で各血漿に添加する溶媒をメタノールに、およびＩ．Ｓ．を０．０５μｇ／ｍＬ、Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ－ｄ６ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）にそれぞれ変更し、次いで添加する溶媒をほう酸塩ｐＨ標準液（ｐＨ ９．１８）１００μＬおよびジエチルエーテル７００μＬに変更し、残渣に加える溶媒をメタノール１００μＬおよび１０ｍｍｏＬ／Ｌ ギ酸アンモニウム／ギ酸（１０００：１，ｖ／ｖ）２５０μＬに変更し、また、（ＬＣ設定条件）において、ＨＰＬＣシステムをＬＣ－２０Ａシステム（株式会社島津製作所）に変更し、溶離液をＡ １０ｍｍｏＬ／Ｌ ギ酸アンモニウム／ギ酸（１０００：１，ｖ／ｖ）、Ｂ アセトニトリルに変更し、流量を０．４ｍＬ／ｍｉｎに変更し、およびグラジエント条件を下記表３に記載の条件に変更し、さらに、（ＭＳ／ＭＳ設定条件）において、ネブライザーガス（ＧＳ１）を５０ｐｓｉ，ａｉｒに変更し、カーテンガスを設定値２０，ｎｉｔｒｏｇｅｎに変更し、モニターイオン及びコリジョンエネルギーをｍ／ｚ ３１９→ｍ／ｚ ８６，３０ｅＶ（クロルプロマジン）、ｍ／ｚ ３２５→ｍ／ｚ ９２，３０ｅＶ（Ｉ．Ｓ．）に変更した以外は、実施例１と同様の方法に従って、クロルプロマジン注射液の投与前、ならびにクロルプロマジン注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、１４４０および２８８０分の計１４時点における血漿中薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。各時点の血漿中薬物濃度を比較し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を求めたところ、クロルプロマジン注射液皮内投与時のｔｍａｘは５．０分（３匹の平均値）であり、オランザピン注射液皮内投与時のｔｍａｘより短かった。
【0138】
【表3】
【0139】
比較例１～３
（注射液の調製）
実施例１と同様にして、オランザピン注射液（２０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（注射液の調製）
実施例１と同様にして、オランザピン注射液（２０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
【0140】
実施例２と同様にして、ドンペリドン注射液（１０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
【0141】
実施例３と同様にして、クロルプロマジン注射液（９ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
【0142】
（投与デバイスの作製）
２５Ｇ固定針付マイクロシリンジ（標準型マイクロシリンジ、００４０００、トレイジャンサイエンティフィックジャパン株式会社）（固定針タイプ、容量：５０μＬ、コード：５０Ｆ、針管の外径：０．５ｍｍ（２５Ｇ）、針長さ：５０ｍｍ、針先形状：ベベル、刃面角：２０°）を準備した。
２５Ｇ固定針付マイクロシリンジ（標準型マイクロシリンジ、００４０００、トレイジャンサイエンティフィックジャパン株式会社）（固定針タイプ、容量：５０μＬ、コード：５０Ｆ、針管の外径：０．５ｍｍ（２５Ｇ）、針長さ：５０ｍｍ、針先形状：ベベル、刃面角：２０°）を準備した。
【0143】
（使用動物）
実施例１と同様にして、ラット３匹／群（計９匹）を試験に供した。
実施例１と同様にして、ラット３匹／群（計９匹）を試験に供した。
【0144】
（投与）
上記にて調製したオランザピン注射液、ドンペリドン注射液およびクロルプロマジン注射液を、ラットへの投与量が２．５ｍｇ／ｋｇ 体重、１．４ｍｇ／ｋｇ 体重および１．２ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、それぞれ、シリンジ内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、実施例１と同様にして求めた。
上記にて調製したオランザピン注射液、ドンペリドン注射液およびクロルプロマジン注射液を、ラットへの投与量が２．５ｍｇ／ｋｇ 体重、１．４ｍｇ／ｋｇ 体重および１．２ｍｇ／ｋｇ 体重となるような量、それぞれ、シリンジ内に注入した。なお、個体あたりの投与量（μＬ）は、実施例１と同様にして求めた。
【0145】
各ラットを、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（濃度設定：２％）。次に、麻酔下で、上記ラットの背部をバリカンで毛狩りして投与部位を作製した後、横臥させた。この投与部位をつまんだ状態で、体軸に沿って注射針を３０ｍｍほど挿入し、針先が容易に動き、皮下に挿入されていることを確認した後、注射針を介して、各注射液を背部皮下に投与した。投与後は静かに針を抜き、注射部位をしばらく押さえ、投与液が漏出しないことを確認した。なお、上記操作でのオランザピン注射液、ドンペリドン注射液およびクロルプロマジン注射液のラットへの投与用量は、それぞれ、２．５ｍｇ／ｋｇ 体重、１．４ｍｇ／ｋｇ 体重および１．２ｍｇ／ｋｇ 体重であった。
【0146】
（ｔｍａｘの測定）
実施例１（オランザピン）、実施例２（ドンペリドン）および実施例３（クロルプロマジン）と同様の方法に従って、各注射液の投与前、ならびに各注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分の計８時点（ただし、クロルプロマジンは投与後５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、１４４０および２８８０分の計１４時点）における血漿中薬物濃度を、それぞれ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。各時点の血漿中薬物濃度を比較し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を求めた。その結果、オランザピン注射液皮下投与でのｔｍａｘは２８．３分（３匹の平均値）であり、オランザピン注射液皮内投与の場合（ｔｍａｘ＝２５．７分）に比して、やや長かった。ドンペリドン注射液皮下投与でのｔｍａｘは４５．７分（３匹の平均値）であり、ドンペリドン注射液皮内投与の場合（ｔｍａｘ＝１０．０分）に比して、かなり長かった。クロルプロマジン注射液皮下投与でのｔｍａｘは３１．６分（３匹の平均値）であり、クロルプロマジン注射液皮内投与の場合（ｔｍａｘ＝５．０分）に比して長かった。
実施例１（オランザピン）、実施例２（ドンペリドン）および実施例３（クロルプロマジン）と同様の方法に従って、各注射液の投与前、ならびに各注射液の投与後５、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分の計８時点（ただし、クロルプロマジンは投与後５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、１４４０および２８８０分の計１４時点）における血漿中薬物濃度を、それぞれ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。各時点の血漿中薬物濃度を比較し、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）を求めた。その結果、オランザピン注射液皮下投与でのｔｍａｘは２８．３分（３匹の平均値）であり、オランザピン注射液皮内投与の場合（ｔｍａｘ＝２５．７分）に比して、やや長かった。ドンペリドン注射液皮下投与でのｔｍａｘは４５．７分（３匹の平均値）であり、ドンペリドン注射液皮内投与の場合（ｔｍａｘ＝１０．０分）に比して、かなり長かった。クロルプロマジン注射液皮下投与でのｔｍａｘは３１．６分（３匹の平均値）であり、クロルプロマジン注射液皮内投与の場合（ｔｍａｘ＝５．０分）に比して長かった。
【0147】
以上の結果から、疎水性薬剤の中でも疎水性度（ｌｏｇＰ値）が３．０以上の薬剤においては、皮内投与は皮下投与よりもｔｍａｘが短く、制吐剤などのレスキュー薬に有用である可能性が期待される。なお、上記効果はラットでの効果であるが、ヒトへの皮内投与の場合も同様の効果が認められると考えられる。また、上記効果は、制吐剤で確認したが、同様の疎水性度（ｌｏｇＰ値）を有するものであれば、同様の効果が観察されると考えられる。
【0148】
以上、本発明を実施形態及び実施例に基づいて説明したが、本発明は、本明細書内において説明された内容に限定されず、特許請求の範囲の記載に基づいて適宜改変を加えることが可能である。
【符号の説明】
【0149】
１０ 投与デバイス
１００ 針組立体
１１０ 注射針
１１１ 針管
１１１ａ 針管の内腔
１１２ 針先
１１２ａ 先端開口部
１１３ 刃面
１１３ａ 第１刃面
１１３ｂ 第２刃面
１１３ｃ 第３刃面
１１４ 針胴部
１１５ 基端部
１１６ 境目
１２０ 針ハブ
１２１ 第１部材
１２２ 調整部
１２２ａ 空間
１２３ ガイド部
１２４ フランジ部
１２７ 第２部材
１３０ キャップ部材
２００ シリンジ
２１０ 第１筒部
２２０ 第２筒部
２４０ 液室
Ｄ１ 針管の外径
Ｈｇ 調整部とガイド部の突出方向の寸法差
Ｌ１ 針管の突出長
Ｌ２ 刃面の全長
Ｌ２１ 第１刃面の刃面長
Ｌ２２ 第２刃面の刃面長
Ｌ２３ 第３刃面の刃面長
Ｌ３ 針胴長
Ｏ１ 針管の中心軸線
Ｔ１ 調整部とガイド部との間の距離
Ｔ２ ガイド部とフランジ部との間の距離
ｓ１ 表皮層
ｓ２ 真皮層
ｓ３ 皮下組織層
ｓ４ 皮膚上層部
ｔ１ 針管の肉厚
Φ１ 針管の内径
α１ 稜線角
θ１ 第１刃面角
θ２ 第２刃面角
θ３ 第３刃面角
１００ 針組立体
１１０ 注射針
１１１ 針管
１１１ａ 針管の内腔
１１２ 針先
１１２ａ 先端開口部
１１３ 刃面
１１３ａ 第１刃面
１１３ｂ 第２刃面
１１３ｃ 第３刃面
１１４ 針胴部
１１５ 基端部
１１６ 境目
１２０ 針ハブ
１２１ 第１部材
１２２ 調整部
１２２ａ 空間
１２３ ガイド部
１２４ フランジ部
１２７ 第２部材
１３０ キャップ部材
２００ シリンジ
２１０ 第１筒部
２２０ 第２筒部
２４０ 液室
Ｄ１ 針管の外径
Ｈｇ 調整部とガイド部の突出方向の寸法差
Ｌ１ 針管の突出長
Ｌ２ 刃面の全長
Ｌ２１ 第１刃面の刃面長
Ｌ２２ 第２刃面の刃面長
Ｌ２３ 第３刃面の刃面長
Ｌ３ 針胴長
Ｏ１ 針管の中心軸線
Ｔ１ 調整部とガイド部との間の距離
Ｔ２ ガイド部とフランジ部との間の距離
ｓ１ 表皮層
ｓ２ 真皮層
ｓ３ 皮下組織層
ｓ４ 皮膚上層部
ｔ１ 針管の肉厚
Φ１ 針管の内径
α１ 稜線角
θ１ 第１刃面角
θ２ 第２刃面角
θ３ 第３刃面角
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
