特開 2024-69193 ブロモドメイン阻害剤の合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024069193

(43)【公開日】2024-05-21

(54)【発明の名称】ブロモドメイン阻害剤の合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 315/04 20060101AFI20240514BHJP

   C07C 317/22 20060101ALI20240514BHJP

   C07C 315/06 20060101ALI20240514BHJP

【ＦＩ】

C07C315/04

C07C317/22

C07C315/06

【審査請求】有

【請求項の数】9

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024016804

(22)【出願日】2024-02-07

(62)【分割の表示】P 2021503805の分割

【原出願日】2019-07-23

(31)【優先権主張番号】62/702,085

(32)【優先日】2018-07-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】521027700

【氏名又は名称】セルジーン・クオンティセル・リサーチ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＱＵＡＮＴＩＣＥＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・フィッツジェラルド・トラバース

(72)【発明者】

【氏名】ケルビン・ヒンヨン・ヨン

(72)【発明者】

【氏名】アントニオ・クリスチャン・フェレッティ

(72)【発明者】

【氏名】ヘクラ・エーライト

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・モーズリー

(72)【発明者】

【氏名】アントニオ・マリア・ルダ

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド・プライマー

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン・フィリップ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ブロモドメイン阻害剤の合成工程における一臭素化方法の提供。
【解決手段】式ＶＩＩの化合物の一臭素化によって、式ＶＩＩＩの化合物が生じることを含む、式ＶＩＩの化合物の一臭素化方法を提供する。

［式中、Ｒ^３は、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ＣＯＯＲ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２から成る群から選択され；Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、および５～１０員のヘテロアリールである。］
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

の化合物、またはその水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の合成方法であって、
式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得ること：

【化2】

［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが共に結合しているホウ素は、一緒になって、炭素および０～５個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する。］
を含む方法。

【請求項2】

ＸがＢｒである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素が、一緒になって、炭素と、ＯおよびＮから選択される０～５個のヘテロ原子とを含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素が、一緒になって、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成し、ここで、ホウ素に直接結合する環の２つの原子が酸素である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

ホウ素を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員の環が、１～３個の窒素原子を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ホウ素を含む、適宜置換されていてもよい環が、８員環である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

式ＩＩの化合物が、式ＩＩ－ａ：

【化3】

［式中、
Ｑはそれぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ^５）－、または適宜置換されていてもよいメチレンから選択され；
Ｗは－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｒ^５）－であり；
Ｒ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＯ２Ｒ^５、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
Ｒ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
ｐは０～４である。］
で示される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項8】

式ＩＩの化合物が、式ＩＩ－ｂ：

【化4】

［式中、
Ｒ^４がそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
Ｒ^５がそれぞれ独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
ｐは、０～４である。］
で示される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項9】

式ＩＩの化合物が、

【化5】

である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物を、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ_２ｐｉｎ_２）、パラジウム触媒、およびジエタノールアミン（ＤＥＡ）と接触させることによって形成され、式ＩＶの化合物が以下の構造：

【化6】

［式中、Ｘ’はＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。］
を有する、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

式ＩＶの化合物が、
式Ｖ：

【化7】

の化合物の一臭素化によって、式ＶＩ：

【化8】

の化合物が生じ、式ＶＩの化合物をＯ－アルキル化して式ＩＶの化合物が生じることによって製造され、Ｘ’がＢｒである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

一臭素化が、約９５：５以上の比率で、式Ｖの化合物の二臭素化よりも進行する、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

一臭素化が、約９９：１以上の比率で、式Ｖの化合物の二臭素化よりも進行する、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

ギ酸および水の混合物から式Ｉの化合物を結晶化させることをさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

式Ｉの結晶化化合物が、以下の特性：

【表1】

【表2】

を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

式Ｉの化合物の純度が、少なくとも約９０％、約９５％、または約９９％である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法によって製造される、式Ｉの化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

式ＶＩＩの化合物の一臭素化方法であって、式ＶＩＩの化合物の一臭素化によって、式ＶＩＩＩの化合物が生じることを含み、ここで、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩの化合物が、以下の構造：

【化9】

［式中、
Ｒ^３は、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ＣＯＯＲ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２から成る群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、および適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールである。］
を有し、式ＶＩＩの化合物が、約９９重量％より大きな純度を有する、方法。

【請求項19】

式ＶＩＩＩの化合物が、約１８℃から２３℃の間の温度で、水によって洗浄される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

洗浄した式ＶＩＩＩの化合物を、約２３℃から約８５℃の温度で乾燥させることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

式ＶＩＩＩの化合物を、水で洗浄する前にアセトニトリル（ＭｅＣＮ）によって洗浄する、請求項１９または２０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、米国仮特許出願第６２／７０２，０８５号（２０１８年７月２３日出願）の優先権を主張し、この開示の全体は、参照によって本明細書に援用される。

【0002】

本発明は、医薬組成物の合成方法、特に癌の治療に有用なブロモドメイン阻害剤の合成および精製方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ブロモドメイン（ＢＲＤ）タンパク質は、ヒストンテールのアセチル化リシン残基（ＫＡｃ）を認識し、遺伝子をオンにするように転写複合体に指示する、ヒストンリーダータンパク質の重要なクラスである。８個のＢＲＤファミリーのうち、ＢＲＤおよびＢＥＴ（ブロモドメインおよび末端外）タンパク質は、創薬のために扱いやすいことが分かっている。ＢＥＴタンパク質の化学的阻害によって、抗癌、抗炎症、および男性の避妊特性などの、幅広い望ましい生物学的効果がもたらされる。

【0004】

米国特許第９，０３４，９００号は、ＢＥＴタンパク質に対するナノモル親和性を有する一連のブロモドメイン阻害剤を開示する。ＢＥＴブロモドメインタンパク質に対するこれらの強力で、選択的、および浸透性の阻害剤の発見は、多様な治療分野、特に癌領域において、研究活動を刺激してきた。ＢＥＴブロモドメインタンパク質の小分子阻害剤に関するいくつかの癌臨床試験が開始されている。特に、米国特許第９，０３４，９００号に開示される、ブロモドメイン阻害剤、４－［２（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンは、進行性固形腫瘍および再発性／難治性非ホジキンリンパ腫の治療のための臨床試験中である（ＮＣＴ０３２２０３４７）。

【0005】

４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オンは、本明細書において化合物１と称されるが、以下の構造：

【化1】

を有する。

【0006】

米国特許第９，０３４，９００号において開示される、ブロモドメイン阻害剤の合成経路および精製方法は、中間体および最終化合物の複数のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ精製を必要とし、そのため全体的に中程度の収率、および純粋でない最終生成物を生じる。癌治療のためのブロモドメイン阻害剤の医学的利点を実現するために、当該業界は、ブロモドメイン阻害剤の合成のための拡張可能で頑強な精製方法を必要としている。本開示は、このニーズを満たす。

【発明の概要】

【0007】

ブロモドメイン阻害剤の工場規模の生産のための改良された方法が、本明細書において記載される。本発明の別の目的は、最終生成物を調製するための適切な精製方法を提供することである。

【0008】

本実施態様は、ブロモドメイン阻害剤、化合物 ４－［２（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン（「化合物１」）の合成および精製方法を提供し、この化合物は、その結晶形態、非晶質形態、溶媒和物、および水和物、並びに本化合物を含む医薬組成物を含む。

【0009】

本開示のいくつかの実施態様は、カラムクロマトグラフィーを必要とせず、大規模合成に適している化合物１の化学合成経路に関する。全体的な合成順序および中間体は、米国特許第９，０３４，９００号において開示されるものから変更されていないが、化合物１の数キログラムの製造の優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）のために、多くの試薬、手順、および単離技術が変更され、改良されている。

【0010】

ある実施態様において、式Ｉ：

【化2】

の化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供され、ここで、当該方法は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得ることを含む：

【化3】

［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素および０～５個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する］。

【0011】

当該方法の別の局面において、（ｉ）ＸはＢｒであるか／あるいは（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素と、ＯおよびＮから選択される０～５個のヘテロ原子とを含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する。さらに、本開示の方法のさらに別の局面において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成し、ここで、ホウ素に直接結合する当該環の２つの原子は、酸素である。当該方法の別の局面において、ホウ素を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環は、１～３個の窒素原子を含む。さらに、ホウ素を含む、適宜置換されていてもよい環は、８員環でありうる。

【0012】

本開示の別の実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ａ：

【化4】

［式中、
Ｑはそれぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ^５）－、または適宜置換されていてもよいメチレンから選択され；
Ｗは－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｒ^５）－であり；
Ｒ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＯ２Ｒ^５、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
Ｒ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
ｐは０～４である。］
を有する。

【0013】

あるいは、式ＩＩの化合物は、以下の式ＩＩ－ｂ：

【化5】

［式中、
Ｒ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員シクロアルキルから選択され；
Ｒ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
ｐが０～４である。］
を有する。

【0014】

本開示のある実施態様において、式ＩＩの化合物は、

【化6】

である。

【0015】

式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物を、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ_２ｐｉｎ_２）、パラジウム触媒、およびジエタノールアミン（ＤＥＡ）（最初の反応が完了した後にＤＥＡを加える）と接触させることによって生成することができ、ここで、式ＩＶの化合物は、以下の構造：

【化7】

［式中、Ｘ’はＣｌ、Ｂｒ、またはＩである］
を有する。

【0016】

さらに、式ＩＶの化合物は、式Ｖ：

【化8】

の化合物の一臭素化により、式ＶＩ：

【化9】

の化合物を生じ、式ＶＩの化合物のＯ－アルキル化によって式ＩＶの化合物を生じることによって、製造することができ、ここで、Ｘ’はＢｒである。一臭素化は、約９５：５以上の比率で、式Ｖの化合物の二臭素化よりも進行しうる。別の局面において、一臭素化は、約９９：１以上の比率で、式Ｖの化合物の二臭素化よりも進行しうる。

【0017】

本開示の別の局面において、本明細書に記載の方法は、ギ酸および水の混合物から、式Ｉの化合物を結晶化させることをさらに含む。式Ｉの結晶化化合物は、以下の特性を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを含みうる：

【表1】

【0018】

ある実施態様において、本明細書に開示された方法または工程は、少なくとも約９０％、約９５％、または約９９％の純度を有する、式Ｉの化合物を生じる。

【0019】

本明細書に記載される方法のいずれかによって製造される、式Ｉの化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩が、本明細書において開示される。

【0020】

本開示のある局面において、式ＶＩＩの化合物を一臭素化する方法が記載され、当該方法は、式ＶＩＩの化合物を一臭素化して、式ＶＩＩＩの化合物を生成することを含む。

【0021】

式ＶＩＩＩの化合物を製造するための２つの方法が、本明細書において記載される。工程１（塩化メチレン工程）は、この特定の化合物の溶解度の違いに依拠している。工程２（ＴＦＡ工程）は、溶液の化学的特性に依拠し；いずれの工程も適切な化合物を提供するが、後者の工程は、より広い範囲の基質についてより良い制御を提供しうる。

【0022】

そのため、この工程は、臭素化制御のための特定の物理的特性に依拠する（一臭化物が結晶化する）ため、塩化メチレン工程は、ＳＯ_２Ｍｅ以外の任意のメタ配向性基には機能しない場合がある（ハロゲンは電子求引基（ＥＷＧ）である）。しかしながら、ＭｅＣＮ／ＴＦＡ工程は、任意のメタ配向性ＥＷＧに対してより一般的であるはずである。

【0023】

式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩの化合物は、以下の構造：

【化10】

［式中、
Ｒ^３は、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ＣＯＯＲ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２から成る群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、および適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールである］
を有し、ここで、式ＶＩＩＩの化合物は、約９９重量％以上の純度を有する。

【0024】

当該方法または工程のある局面において、式ＶＩＩＩの化合物は、約１８℃から２３℃の間の温度において、水で洗浄される。別の局面において、当該方法または工程はさらに、式ＶＩＩＩの化合物を洗浄し、約２３℃から約８５℃の間の温度で乾燥させることを含む。さらに、式ＶＩＩＩの化合物は、水による洗浄の前に、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）で洗浄することができる。

【0025】

前記の要約、および以下の図面の簡単な説明、および詳細な説明のいずれも、例示的かつ説明的である。これらはさらに詳細を提供することを意図するものであるが、限定的に解釈されるべきではない。他の目的、利点、および新規な特徴は、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】図１は、市販の化合物から中間体５をプロセススケールで合成するための方法を示す。

【0027】

【図2】図２は、中間体５から中間体６をプロセススケールで合成するための方法を示す。

【0028】

【図3】図３は、中間体６からクロスカップリング対２をプロセススケールで合成するための方法を示す。

【0029】

【図4A】図４Ａおよび４Ｂは、市販の化合物から中間体３をプロセススケールで合成するための方法を示す。

【図4B】図４Ａおよび４Ｂは、市販の化合物から中間体３をプロセススケールで合成するための方法を示す。

【0030】

【図5】図５は、クロスカップリング対２および３のカップリングによって、目的の化合物１をプロセススケールで合成するための方法を示す。

【0031】

【図6】図６は、１のプロセススケールでの精製のための方法を示す。

【0032】

【図7】図７は、１の溶解度曲線を示す。

【0033】

【図8】図８は、１のプロセス精製中の多形体相互変換の第一スキームを示す。

【0034】

【図9】図９は、１のプロセス精製中の多形体相互変換の第二スキームを示す。

【0035】

【図10】図１０Ａおよび１０Ｂは、触媒性能を要約するヒートマップを示し（図１０Ａ）、ここで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、このスクリーニングスパンで、＜５％から最大～８５％を得る。円が大きいほど高い収率を示す。色が薄い円ほど、高い洗浄度を示す。図１０Ｂは、～５０－９５％の範囲のＨＰＬＣの収率を表すヒートマップを示す。円が大きく、色が濃いほど、高い収率を示す。

【0036】

【図11】図１１は、化合物１（ＣＣ－９００１０）の１Ｈ ＮＭＲを示す。溶媒：ｄ６ＤＭＳＯ。

【0037】

【図12】図１２は、化合物１（ＣＣ－９００１０）形態Ｉの顕微鏡画像を示す。

【0038】

【図13】図１３は、化合物１（ＣＣ－９００１０）形態ＩのＸＲＰＤを示す。

【0039】

【図14】図１４は、粉砕後のＣＣ－９００１０形態ＩのＸＲＰＤを示す（優先方位）。

【0040】

【図15】図１５は、化合物１（ＣＣ－９００１０）形態ＩのＤＳＣを示す。

【0041】

【図16】図１６は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態４の顕微鏡画像を示す。

【0042】

【図17】図１７は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態４のＸＲＰＤを示す。

【0043】

【図18】図１８は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態４のＤＳＣを示す。

【0044】

【図19】図１９は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態５の顕微鏡画像を示す。

【0045】

【図20】図２０は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態５のＸＲＰＤを示す。

【0046】

【図21】図２１は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態５のＤＳＣを示す。

【0047】

【図22】図２２は、化合物４の化合物５への変換を示す：硫酸の効果。

【0048】

【図23】図２３は、化合物５および化合物５－ａ ｄｉＢｒの変換を示す：Ｈ_２ＳＯ_４なし。

【0049】

【図24】図２４は、化合物４から化合物５への反応プロファイルを示す：ＮＢＳの滴下による添加、シーディング。

【0050】

詳細な説明
Ｉ．概要
本出願は、化合物１の好ましい合成工程または方法の開発に関する。特に、好ましい実施態様において、当該方法は、化合物１の大規模または数キログラム規模の合成を提供することができる。別の好ましい実施態様において、合成方法は、分取クロマトグラフィーまたは複雑な精製手順を必要としない。ある局面において、化合物１の合成のための最終合成工程は、以下に示すように、ボロン酸エステル化合物２’および臭化化合物３のクロスカップリング反応を含む。

【化11】

【0051】

問題なのは、化合物２’などのボロン酸エステルを調製するためのこれまでの取り組みは、生成物の安定性および拡張性に関する困難に直面していることである。本開示において、本発明者らは、以下に示すように、ボロン酸エステル化合物２の使用による、この問題の解決策を説明する。化合物２は、面倒な精製操作を必要とせず、数キログラム規模で、高収率で製造され、臭化化合物３とうまくカップリングし、目的の化合物１を高収率および純度で生成した。

【化12】

【0052】

ＩＩ．化合物１の合成
ある局面において、式Ｉの化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供され、ここで、式Ｉの化合物は以下の構造を有する：

【化13】

当該工程または方法は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物とカップリングさせ、式Ｉの化合物を得ることを含み：

【化14】

［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素および０～５個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する。

【0053】

いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、炭素および０～５個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、ＯおよびＮから選択される。

【0054】

いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびはそれらが結合するホウ素は、適宜置換されていてもよい５員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、適宜置換されていてもよい６員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、適宜置換されていてもよい７員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、適宜置換されていてもよい８員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、適宜置換されていてもよい９員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、適宜置換されていてもよい５員環を形成する。

【0055】

いくつかの実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、（ｉ）炭素、およびヘテロ原子はなし；（ｉｉ）炭素、および１個のヘテロ原子；（ｉｉｉ）炭素、および２個のヘテロ原子；（ｉｖ）炭素、および３個のヘテロ原子；（ｖ）炭素、および４個のヘテロ原子；または（ｖｉ）炭素、および５個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する。

【0056】

いくつかの実施態様において、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰから選択される。

【0057】

いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ａ：

【化15】

［式中、
Ｑはそれぞれ独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｒ^５）－、または適宜置換されていてもよいメチレンから選択され；
Ｗは－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｒ^５）－であり；
Ｒ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＯ２Ｒ^５、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
Ｒ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
ｐは０～４である。］
で示されるものである。

【0058】

いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ｂ：

【化16】

［式中、
Ｒ^４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
Ｒ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択され；
ｐは０～４である。］
で示されるものである。

【0059】

いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物は、

【化17】

である。

【0060】

図５を参照すると、当該工程は、約１５℃から約２５℃の温度で、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、塩基、およびイソプロパノール（ＩＰＡ）を反応器に充填することを含みうる。例えば、温度は約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃でありうる。

【0061】

いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物対式ＩＩＩの化合物の比は、約１：１から約３：１の間である。いくつかの実施態様において、塩基は炭酸カリウムである。反応器を撹拌して懸濁液を生成し、次いで約１０から約２０分間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０分）にわたり水を加え、約１５℃から約２５℃の間の温度（例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）を維持する。次いで、反応器を３Ｘ（３回）真空パージし、次いでＰｄ触媒を加える。ある実施態様において、Ｐｄ触媒は、以下の構造:

【化18】

［式中、Ｃｙはシクロヘキシルである。］
を有する、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）Ｃｌである。

【0062】

反応器を真空パージして、次いで約６５℃および７５℃の間（例えば、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、または約７５℃）に加熱し、約５時間から約８時間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約５、約５．２５、約５．５、約５．７５、約６、約６．２５、約６．５、約６．７５、約７、約７．２５、約７．５、約７．７５、または約８時間）にわたり撹拌することができる。次いで、約６０℃から約７０℃（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、または約７０℃）において、反応器にトリオクチルホスフィンを加え、約０．５時間から約１．５時間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、または約１．５時間）にわたり撹拌する。当該工程はさらに、約３時間から約５時間の間の時間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、約４、約４．２５、約４．５、約４．７５、または約５時間）にわたり、約１８℃から２５℃の間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）に反応器を冷却することを含む。次いで、反応器中の反応スラリーを濾過し、ＩＰＡで洗浄し、濾過し、ＩＰＡ／水で洗浄し、濾過し、水で洗浄し、適宜２回濾過する。次いで、スラリーを酢酸エチルで洗浄し、濾過し、次いで約４０℃以下の温度で乾燥させて、粗製物１を得る。

【0063】

いくつかの実施態様において、当該工程はさらに、式Ｉの化合物をギ酸および水から結晶化させることを含む。図６に関して、いくつかの実施態様において、結晶化は、第一容器にギ酸中の化合物１を加え、約２０℃から約３０℃の間の温度（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０℃）において、約１５分から約３０分（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０分）にわたり、撹拌することを含む。第二反応器は、ギ酸および水を加え、温度を約２０℃から約３０℃の間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０℃）に調節し、化合物１を播種し、約６０分から約９０分（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、または約９０分）にわたり撹拌した。約１５から約３０分（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０分）の期間にわたり、第二反応器を約２０℃から約３０℃の間の温度（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０℃）に維持しながら、第二反応器に第一反応器からの溶液および水を同時に添加する。第二反応器中の混合物を撹拌し、固形物を濾過し、ギ酸／水の混合物、次いで水のみで洗浄する。固形物を乾燥させて、結晶化した１を得る。

【0064】

いくつかの実施態様において、結晶化化合物１は、表２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを含む、多形体１である。

【表2】

【0065】

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物の純度は、少なくとも約９０％である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物の純度は、少なくとも約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物の純度は、少なくとも９９％である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物の純度は、少なくとも９９．５％である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物の純度は、少なくとも９９．９％である。

【0066】

ＩＩＩ．クロスカップリング対化合物２の合成
いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：

【化19】

［式中、Ｘ’はＣｌ、Ｂｒ、またはＩである］
の化合物を、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ_２ｐｉｎ_２）、パラジウム触媒、およびジエタノールアミン（ＤＥＡ）と反応させることによって生成される。いくつかの実施態様において、Ｘ’はＢｒである。

【0067】

いくつかの実施態様において、式ＩＶの化合物は、式Ｖ：

【化20】

の化合物の一臭素化によって、式ＶＩ：

【化21】

の化合物を生成し、式ＶＩの化合物のＯ－アルキル化によって、式ＩＶの化合物を生成することによって得られ、ここで、Ｘ’はＢｒである（化合物６）。

【0068】

いくつかの実施態様において、式Ｖの化合物の一臭素化は、約８０：２０以上の比で、二臭素化よりも進行する。いくつかの実施態様において、式Ｖの化合物の一臭素化は、約９０：１０以上の比で、二臭素化よりも進行する。いくつかの実施態様において、式Ｖの化合物の一臭素化は、約９５：５以上の比で、二臭素化よりも進行する。いくつかの実施態様において、式Ｖの化合物の一臭素化は、約９５：５以上の比で、二臭素化よりも進行する。いくつかの実施態様において、式Ｖの化合物の一臭素化は、約９９：１以上の比で、二臭素化よりも進行する。

【0069】

別の局面において、式ＶＩＩ：

【化22】

の化合物の一臭素化によって、式（ＶＩＩＩ）：

【化23】

の化合物を生成する方法が記載され、ここで、
Ｒ^３は、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ＣＯＯＲ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２から成る群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、および適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールであり；
ここで、式ＶＩＩＩの化合物は、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％より高い純度を有する。工程または方法は、式ＶＩＩの化合物の一臭素化により、式ＶＩＩＩの化合物を生成することを含みうる。

【0070】

いくつかの実施態様において、一臭素化は、式ＶＩＩの化合物をＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と接触させることを含む。いくつかの実施態様において、式ＶＩＩＩの粗製化合物の水による洗浄は、約１８℃から約２３℃（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、または約２３℃）において行われる。いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、洗浄した式ＶＩＩＩの粗製化合物を、約２３℃から約８５℃（または、これらの２つの温度の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約２３、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、または約８５℃）の温度における乾燥に付すことを含む。いくつかの実施態様において、式ＶＩＩＩの粗製化合物は、水による洗浄の前に、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）によって洗浄する。いくつかの実施態様において、ＭｅＣＮによる洗浄は、約－１２℃から約－８℃（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約－１２、約－１１、約－１０、約－９、または約－８℃）の温度において行われる。

【0071】

当該方法は、以下の変更を許容する。溶媒：代替溶媒を使用することができる。例としては、クロロホルムまたは１，２－ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、およびアセトニトリル、テトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランなどの非塩素系溶媒が挙げられる。反応濃度：反応濃度は、（化合物４に関して）約２倍体積から約２０倍体積まで変化させることができる。臭素化剤：さらなる臭素化試薬としては、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬の化学量論：約０．８当量から約１．９当量まで、様々な量の臭素化試薬を使用することができる。臭素化試薬の添加：臭素化試薬は、一度に全て、または約２～約２０回に分けて少しずつ、または連続して加えることができる。添加時間は、約０から約７２時間まで変化しうる。温度：約０℃から約４０℃の反応温度が用いられうる。酸：ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、トリフリン酸、臭化水素酸、およびトリフルオロ酢酸などの、異なる酸が想定されうる。単離：生成物を直接濾過し、塩化メチレンおよび水で洗浄する代わりに、反応の終わりに、化合物５を溶解することができる有機溶媒を充填し、次いで水の後処理によってスクシンイミドを除去し、貧溶媒を加えるか、または適切な溶媒に溶媒交換をし、化合物４を結晶化させることができうる。乾燥：約１０～約６０℃の温度範囲が乾燥に使用されうる。

【0072】

化合物５についての代替方法もまた開発されている。この方法は、塩素系溶媒を使用せず、化合物５－ａ ジブロモ不純物の形成をさらに制御することができるという点において有利である。Oberhauser, T. J. Org. Chem 1997, 62, 4504-4506を参照されたい。方法は以下の通りである。化合物４（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）を反応器に加え、撹拌した。バッチを－２０℃に冷却した。バッチ温度を－１０℃から－２５℃に維持しながら、トリフリン酸（ＣＦ_３ＳＯ_３ＨまたはＴｆＯＨ、５．５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ－ブロモスクシンイミドを添加し（ＮＢＳ、１１．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）、－１０から－２５℃で３０分間撹拌し、次いで３～４時間にわたり２０℃に昇温させた。反応が完了するまで、撹拌を１５℃から２５℃で継続した。完了する前に反応変換が頭打ちになった場合、反応液を－５から－１５℃に冷却し、未反応の出発物質の分量に基づいて、さらにＮＢＳを加え、次いで１５℃から２５℃に昇温させ、完了するまで反応させた。

【0073】

ＭｅＣＮおよびＴｆＯＨを使用する上記方法の代替は、以下の通りである。臭素化剤：さらなる臭素化剤としては、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬の化学量論：約０．８当量から約２当量まで、異なる量の臭素化試薬を使用することができる。乾燥：乾燥について、約１０℃から約６０℃の温度範囲が用いられうる。

【0074】

いくつかの実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、約９０重量％より高い純度を有する。いくつかの実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％より高い純度を有する。いくつかの実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、約９９重量％より高い純度を有する。いくつかの実施態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、約９９．９重量％より高い純度を有する。

【0075】

図１に関して、式ＶＩの化合物（化合物５）は、約－２０℃から約－１２℃の間の温度（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の値、例えば、約－２０、約－１９、約－１８、約－１７、約－１６、約－１５、約－１４、約－１３、または約－１２℃）において、反応器にアセトニトリル（ＭｅＣＮ）および化合物４を添加することによって、式Ｖの化合物（化合物４）から合成されうる。反応器に次いで、酸およびＭｅＣＮを添加する。いくつかの実施態様において、酸はトリフリン酸（ＴｆＯＨ）である。次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を反応器に少しずつ加え、反応器を約４から約５時間の間エージングさせる。反応器を次いで、約－５℃から約０℃の間の温度（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約－５、約－４、約－３、約－２、約－１、または約０℃）に昇温させる。

【0076】

当該方法はさらに、約１時間から約２時間の時間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１、約１．２５、約１．７５、または約２時間）にわたり、約１８℃から約２３℃（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、または約２３℃）に反応器を昇温させ、さらに約３時間から約６時間の間の時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、約４、約４．２５、約４．５、約４．７５、約５、約５．２５、約５．５、約５．７５、または約６時間）にわたり、エージングさせることを含む。当該方法はさらに、約４５℃から約５０℃の間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０℃）に反応器を昇温させて、真空下でスラリーを蒸留して廃棄物を除くことを含む。反応器を次いで、約０．１時間から約４時間の時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約０．１、約０．５、約１、約１．２５、約１．５、約１．７５、約２、約２．２５、約２．５、約２．７５、約３、３．２５、約３．５、約３．７５、または約４時間）にわたり、約－１２℃から約－８℃の間（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約－１２、約－１１、約－１０、約－９、約－８℃）に冷却し、少なくとも約１時間にわたり、この温度でバッチをエージングさせる。スラリーを次いで濾過し、冷却ＭｅＣＮで洗浄し、約１８℃から約２３℃の間（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、または約２３℃）に昇温させ、濾過し、水で洗浄した。残留物を次いで、約２３℃から約８５℃の間の温度（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約２３、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、または約８５℃）で乾燥させ、化合物５を得る。

【0077】

図２に関して、化合物６は、約１５℃から約２５℃の間の温度（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）において、化合物５、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、および塩基を反応器に添加することによって合成する。いくつかの実施態様において、塩基は炭酸カリウムである。次いで、反応器に約１時間より長い時間にわたって、ＭＥＫ中のブロモメチルシクロプロパンを添加する。反応器を次いで、約６５℃から約７５℃の間の温度（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５℃）に昇温させ、約７から約１３時間の時間（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、または約１３時間）にわたってエージングさせる。反応器に順次、水を添加し、撹拌し、水層を除去し、次いで水を添加し、撹拌し、水層を除去するステップを２回以上繰り返す。

【0078】

反応器を次いで、約４０から約５０℃の間の温度（または、これらの２つの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０℃）に冷却する。スラリーを真空で留去して蒸留廃棄物を除去し、ＭＥＫを添加し、真空で留去して蒸留廃棄物を除去し、ヘプタンを添加し、真空で蒸留して蒸留廃棄物を再び除去する。反応器を次いで、化合物６でシーディングし、ヘプタンを添加し、真空で留去し、蒸留廃棄物を除去した。反応器を次いで、約１から約２時間の間の時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２時間）にわたり、約１５℃から約２５℃の間の温度（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）に冷却させ、約２から約２．５時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、または約２．５時間）にわたりエージングさせる。混合物を次いで濾過し、ヘプタンおよびＭＥＫで洗浄し、約３０℃から約５０℃の間の温度（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０℃）で乾燥させ、化合物６を生じる。

【0079】

図３に関して、以下のように、最終化合物６は、クロスカップリング対化合物２に変換される。約１５℃から約２５℃の間の温度（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）において、第一反応容器に、ＴＨＦ中の化合物６、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ_２Ｐｉｎ_２）、およびセシウムアセテートを添加する。第一反応器を真空パージし、次いでＰｄ触媒を添加し、再びパージする。いくつかの実施態様において、Ｐｄ触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドまたはＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２である。第一反応容器を次いで、約５５℃から約６５℃の間の温度（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６２、約６４、または約６５℃）に加熱し、約６から約１０時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約６、約７、約８、約９、または約１０時間）エージングさせ、約１５℃から約２５℃の間（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）に冷却し、シリカゲルおよび活性炭を加える。いくつかの実施態様において、活性炭はｅｓｃｒｏｂ Ｃ－９４１である。他の適切な化合物もまた、当該方法のこの局面において用いることができる。

【0080】

反応器を次いで、約３０分から２４時間、および適宜約６０分から約７５分（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間）にわたり撹拌し、濾過し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄する。固体を除去し、約１５℃から約２５℃の間の温度（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）において、濾液を第二反応器に加える。第二反応器に、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）のＴＨＦ溶液を加え、約１分から約１０分の間の時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０分）にわたり撹拌し、次いで化合物２でシーディングする。ＴＨＦ中のＤＥＡの第二部分を、約１時間から約２時間にわたり加え、反応器をさらに約２時間から約５時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約２、約３、約４、または約５時間）にわたり撹拌する。スラリーを濾過し、ＴＨＦで洗浄し、次いで約３０℃から約５０℃の間の温度（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０℃）で乾燥させ、化合物２を得る。

【0081】

上記の反応、５から６の合成の以下の変更もまた用いられうる。溶媒：異なる溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、または２－メチルテトラヒドロフランが用いられ得る。反応体積：３に対して３～３０体積の反応体積が用いられうる。塩基：炭酸セシウムまたはリン酸塩基（ナトリウム、カリウム、またはセシウム）などの、異なる無機塩基が用いられうる。また、トリメチルアミンまたはジイソプロピルジイミドなどの有機塩基が用いられうる。塩基の粒子径：３２５メッシュの異なる粒子径の炭酸カリウムが用いられうる。反応温度：５０℃などの低い温度が用いられうる。１００℃などの高い温度が用いられうる。溶媒の沸点を超える任意の温度は、圧力容器内で実行されうる。単離：ＭＥＫ：ｎ－ヘプタンの異なる溶媒比が用いられうる。異なる分量の残留水が残りうる。０～５０％の異なる分量のシードが用いられうる。シーディングは、後の工程および／または低い温度において生じうる。シーディングを行わない結晶化が用いられうる。０～５０℃の異なる単離温度が用いられうる。異なる洗浄、例えば、ＭＥＫ：ｎ－ヘプタンの異なる比が用いられうる。ヘキサン、ペンタン、またはメチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの、ｎ－ヘプタンとは異なる貧溶媒が用いられうる。あるいは、バッチを、化合物３が１００ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する溶媒に溶媒交換し、このシステムから単離することができる。乾燥：１０～６０℃の温度範囲が乾燥に用いられうる。

【0082】

６から２を合成する反応は、以下のように変更されうる。溶媒：１，４ジオキサンまたは２－メチルテトラヒドロフランなどの、ＴＨＦとは異なる溶媒が用いられうる。反応体積：反応体積は、化合物２について４～５０体積に変化しうる。触媒および塩基：ホウ素化について、異なるパラジウム触媒および塩基が用いられうる。Chow, Wing Kin, et al., RSC Adv., 2013, 3, 12518-12539において例が存在しうる。ホウ素化反応温度：室温（２０℃）から溶媒還流までの反応温度が用いられうる。炭素／シリカ処理：処理はシリカゲルを用いずに行われうる。処理は炭素処理を用いずに行われうる。Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ－９４１とは異なる炭素源が用いられうる。０．０１Ｘから１Ｘの重量当量まで、異なる量のシリカが用いられうる。０．０１Ｘから１Ｘの重量当量まで、異なる量のＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ－９４１が用いられうる。結晶化：ジエタノールアミンの異なる添加速度が用いられうる。１．０から３．０モル当量のジエタノールアミンの異なる量が用いられうる。おおよそＴＨＦとは異なるケーキ洗浄が用いられうる。０．０００１Ｘ重量から５０Ｘ重量の異なる量のシードが用いられうる。あるいは、当該工程はシーディングされなくてもよい。乾燥：１０℃から６０℃の温度範囲が乾燥に用いられうる。

【0083】

ＩＶ．クロスカップリング対化合物３の合成
クロスカップリング対化合物は、以下に示すように、市販の化合物８から合成する。

【化24】

【0084】

図４Ａについて、約１５℃から約２５℃の間の温度（または、これらの２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）において、第一反応器にＭｅＣＮ中の化合物８を添加する。様々な実施態様において、塩基、炭酸セシウムを次いで、第一反応器に少しずつ加え、第一反応器を次いで、約３２℃および約３６℃の間の温度（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約３２、約３３、約３４、約３５、または約３６℃）に加熱する。第一反応器に次いで、約１時間から２時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１、約１．２５、約１．５、約１．７５、または約２時間）にわたり、ＭｅＣＮ中のＭｅＩ（メチルアイオダイド）を添加する。第一反応器を次いで、約３５℃および約４２℃の間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、または約４２℃）の温度に加熱し、約１０から約１４時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、または約１４時間）にわたり撹拌する。第一反応器を次いで、約１５℃から約２５℃の間（または、これら２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）の温度に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、固形物を捨て、一方で約１５℃から約２５℃の間の温度（または、これら２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）において、濾液を第二反応器に添加する。第二反応器中の混合物を、約８０℃の温度において、空気圧下で濃縮する。第二反応器を次いで、約１５℃から約２５℃の間の温度（または、これら２つの値の間の任意の温度、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄する。固形物を捨てて、濾液を第三反応器に添加する。第三反応器を次いで、約４５℃から約５５℃の間の温度（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、または約５５℃）に加熱する。第三反応器を約４５℃から約５５℃の間の温度（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、または約５５℃）に維持しながら、第三反応器に次いで、ＭｅＣＮ中のＮＢＳを添加する。第三反応器を約３時間から約４時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、または約４時間）にわたり温度を維持しながら撹拌し、次いで約１５分から約２５分（または、これら２つの値の間の任意の時間、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５分）にわたり、ＭｅＣＮ中のＮＢＳおよび純粋なＭｅＣＮを再び添加する。

【0085】

図４Ｂについて、第三反応器を約３時間から約４時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、または約４時間）にわたり撹拌し、次いで活性炭を添加する。第三反応器を次いで、約５５℃から約６０℃の間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、または約６０℃）の温度に加熱し、濾過し、第三反応器と同じ温度でＭｅＣＮによって洗浄する。固形物を捨てて、約４５℃から約５５℃の間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５２、約５４、または約５５℃）の温度において、濾液を第四反応器に添加する。第四反応器中の混合物を次いで、約４５℃から約５５℃の間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５２、約５４、または約５５℃）の温度において、真空で濃縮し、次いで化合物３でシーディングし、約３０℃から４０℃の間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、または約４０℃）の温度で、約６０から１２０分間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、または約１２０分）にわたり、撹拌する。第四反応器を次いで、約１時間から約２時間（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約１、約１．２５、約１．５、約１．７５、または約２時間）にわたり、約１５℃から２０℃の間の温度に冷却する。第四反応器に次いで、温度を維持しながら約９０分から約３時間にわたり、水を添加し、さらに約３０分から約９０分（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の時間、例えば、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、または約９０分）の時間にわたり、撹拌する。スラリーを次いで濾過し、ＭｅＣＮ／水（適宜ヘプタン）で洗浄し、固形物を約３０℃から５０℃（または、これらの値の間またはそれらを含む任意の温度、例えば、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０℃）の間の温度で乾燥させて、化合物３を得る。

【0086】

化合物３の合成の第一方法（実施例における工程Ａ）は、以下のように、代替試薬および条件を用いて実施されうる。溶媒：代替溶媒が用いられうる。例として、塩化メチレン、クロロホルム、または１，２ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、およびテトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランなどの非塩素系溶媒が挙げられる。反応濃度：反応濃度は、（化合物９に対して）約２Ｘ体積から約４０Ｘ体積に変化しうる。臭素化試薬：さらなる臭素化試薬として、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬化学量論：約０．８当量から約２当量まで、異なる量の臭素化試薬を用いることができる。結晶化：約５体積から約５０体積など、異なる量の水を用いることができる。結晶化はまた、シードの添加を行わなくても進行しうる。異なる水の添加回数および最終的な保持時間を用いることができる。異なる洗浄工程を用いることができる。乾燥：約１０℃から約６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。

【0087】

化合物３の合成についての第二工程（実施例における工程Ｂ）は、以下のように変更されうる。溶媒：代替溶媒が用いられうる。例として、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、およびテトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランなどの非塩素系溶媒が挙げられる。反応濃度：反応濃度は、（化合物８に対して）２Ｘ体積から４０Ｘ体積まで変化しうる。アルキル化試薬：硫酸ジメチルなどの、ヨウ化メチルの代替メチル化試薬を用いることができる。アルキル化試薬化学量論：ヨウ化メチルの約１から約１０モル当量が用いられうる。塩基：炭酸カリウムまたはリン酸塩基（ナトリウム、カリウム、またはセシウム）などの、異なる無機塩基が用いられうる。臭素化試薬：さらなる臭素化試薬としては、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬化学量論：約０．８当量から約２当量までの、臭素化試薬の異なる量を用いることができる。結晶化：約５体積から約５０体積などの、異なる水の量を用いることができる。約０．０００１％から約５０％のシーディング率を用いることができる。結晶化はまた、シードの添加を行わなくても進行しうる。異なる水の添加回数および最終的な保持時間を用いることができる。異なる洗浄方法を用いることができる。乾燥：約１０から約６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。

【0088】

Ｖ．化合物２および３のカップリングによる、化合物１の生成
ある実施態様において、化合物１の化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の製造のための方法が提供され：

【化25】

ここで、当該方法は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を提供することを含む；

【化26】

［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_５アルキニル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、または適宜置換されていてもよい４～７員のシクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素および０～５個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する。］

【0089】

当該方法の別の局面において、（ｉ）ＸはＢｒであり；および／または（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素と、ＯおよびＮから選択される０～５個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成する。さらに、本開示の方法のさらに別の局面において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、適宜置換されていてもよい５～１０員環を形成し、ここで、ホウ素に直接結合する環の２つの原子は酸素である。当該方法の別の局面において、ホウ素を含む適宜置換されていてもよい５～１０員環は、１～３個の窒素原子を含む。さらに、ホウ素を含む適宜置換されていてもよい環は、８員環でありうる。

【化27】

【0090】

アセトニトリル（１．６Ｌ）を、化合物２（１５６．７ｇ、４６０ｍｍｏｌ）、化合物３（１００ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２２３ｇ、１．０５ｍｏｌ）の混合物に加えた。撹拌を開始し、水（４００ｍＬ）をバッチに加えた。系を窒素で３回真空パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．９ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、系を窒素で３回真空パージした。バッチを約６５から約７５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了するまで、内容物を少なくとも約１６時間撹拌した。バッチを約６０から約７０℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）に冷却し、撹拌を止め、混合物を静置した。下層の水層を除去した。水（１５０ｍＬ）およびアセトニトリル（７００ｍＬ）を、約６０から約７０℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）で添加した。約６０から約７０℃（またはこれらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）で、Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ－９４１（１５ｇ）およびセライト（１０ｇ）を反応容器に加えた。１時間後、混合物を濾過して、固形物を除去した。約６０から約７０℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）において、固形物を、それぞれ１８％水／アセトニトリル（５００ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を合わせて、大気圧下で、１．５Ｌの最終体積に濃縮した。バッチを約６０から約６５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）に冷却し、化合物１（１ｇ）でシーディングした。１時間後、約６０から約６５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）において、水（５００ｍＬ）を少なくとも１時間にわたり加えた。スラリーを、４時間にわたり、約１５から約２５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度）に冷却した。生成物を吸引濾過によって回収した。湿ったケーキを、４５％水／アセトニトリル（５００ｍＬ）で２回洗浄した。生成物を約４０℃において、窒素パージによって真空で乾燥させた。収量：１３９ｇの１。

【0091】

化合物３および化合物２をカップリングして、化合物１を生成するための前記方法は、以下のような任意の方法で変更されうる。反応溶媒：テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、およびイソプロパノールなどの、アセトニトリルと異なる反応溶媒を用いることができる。ピナコラトエステル化合物７、および化合物２の遊離ボロン酸などの、化合物２と異なるボロン酸エステルを用いることができる。ボロン酸エステルの例は、Lennox et al., Chem. Soc. Rev., 43: 412 (2014)に存在しうる。炭素処理：Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ－９４１と異なる炭素処理が用いられうる。０．０１から０．５Ｘ重量の炭素の異なる量を用いることができる。炭素は除去することができる。０．０１から０．５Ｘ重量のセライトの異なる量を用いることができる。結晶化：５体積から５０体積などの、異なる量の水を用いることができる。結晶化はまた、シードを添加しなくても進行しうる。異なる水の添加回数および最終的な保持時間を用いることができる。異なる洗浄方法を用いることができる。乾燥：１０から６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。触媒：異なる金属およびリガンドの組み合わせが用いられうる。金属／リガンドの組み合わせの例は、Maluenda, Irene; Navarro, Oscar, Molecules, 2015, 20, 7528に存在しうる。様々な触媒として、以下が挙げられる：ＸＰｈｏｓ－３Ｇ（ｃａｓ＃１４４５０８５－５５－１）；ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ ３Ｇ（ＣＡＳ＃１６５１８２３－５９－４）；ＰｄＣｌ_２（ＤｔＢＰＦ）（ＣＡＳ＃９５４０８－４５－０）；ＳＰｈｏｓ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１４４５０８５－８２－４）；ＡｍＰｈｏｓ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１８２０８１７－６４－８）；ＰＣｙ_３ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１４４５０８６－１２－３）；Ｐｄ ＰＥＰＰＳＩ ＩＰｅｎｔ Ｃａｓ＃１１５８６５２－４１－５）；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（Ｃａｓ＃１３９６５－０３－２）。ボロン酸エステル２または７を用いて３にカップリングする、化合物１を生じることが実証されている触媒系の例を、以下の表４に列挙する。

【表3】

【0092】

ＶＩ．ギ酸および水からの結晶化による、化合物１（ＣＣ－９００１０）の精製
ギ酸および水からの結晶化による化合物１の精製方法が、本明細書において記載される。最も安定な形態である形態１、および２つの準安定形態である形態４などの、化合物１の３つの異なる多形体を得るための方法もまた記載される。
結晶化はまた、シードを添加しなくても進行しうる。異なる水の添加回数および最終的な保持時間を用いることができる。異なる洗浄工程を用いることができる。乾燥：１０から６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。触媒：異なる金属およびリガンドの組み合わせが用いられうる。金属／リガンドの組み合わせの例は、Maluenda, Irene; Navarro, Oscar, Molecules, 2015, 20, 7528に存在しうる。様々な触媒として、以下が挙げられる：ＸＰｈｏｓ－３Ｇ（ｃａｓ＃１４４５０８５－５５－１）；ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ ３Ｇ（ＣＡＳ＃１６５１８２３－５９－４）；ＰｄＣｌ_２（ＤｔＢＰＦ）（ＣＡＳ＃９５４０８－４５－０）；ＳＰｈｏｓ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１４４５０８５－８２－４）；ＡｍＰｈｏｓ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１８２０８１７－６４－８）；ＰＣｙ_３ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１４４５０８６－１２－３）；Ｐｄ ＰＥＰＰＳＩ ＩＰｅｎｔ Ｃａｓ＃１１５８６５２－４１－５）；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（Ｃａｓ＃１３９６５－０３－２）。ボロン酸エステル２または７を用いて３にカップリングする、化合物１を生じることが実証されている触媒系の例を、以下の表４に列挙する。

【表4】

【0093】

ＶＩ．ギ酸および水からの結晶化による、化合物１（ＣＣ－９００１０）の精製
ギ酸および水からの結晶化による化合物１の精製方法が、本明細書において記載される。最も安定な形態である形態１、および２つの準安定形態である形態４および形態５などの、化合物１の３つの異なる多形体を得るための方法もまた記載される。以下の例において、３つの全ての形態についてのサポートデータ（ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、顕微鏡撮影）を提供する。

【0094】

化合物１（ＣＣ－９００１０）の構造を以下に示す：

【化28】

【0095】

結晶化は、活性な医薬成分を単離するための主要な技術である。結晶化は精製であるべきであり、多形体の制御をもたらすべきである。説明される当該方法は、ギ酸および水から最も安定した既知の化合物１（ＣＣ－９００１０）の形態を結晶化する方法を記載する。また、２つの準安定な形態を単離する方法が記載される。

【0096】

特に、これまで使用されたことのない系である、ギ酸および水から化合物１（ＣＣ－９００１０）を精製するための方法が記載される。溶媒組成物、添加速度、および乾燥を変化させることによって、異なる多形体を得ることができる。

【0097】

最終化合物１（ＣＣ－９００１０）、形態１の最初の分離方法は、３９体積の２つのＩＣＨクラスＩＩ溶媒、メタノールおよびテトラヒドロフランを用いること、および多くの蒸留を含むため、方法が複雑になる。工程はシーディングされてないため、多形体または物理的性質を制御することができない、確率的な固形物の生成に依存する。

【0098】

４つの工程が以下に記載される。全て、ギ酸、ＩＣＨクラスＩＩＩ溶媒、および水のみを用いる。形態１（最も安定な多形体）への２つの方法は、いずれも形態１でシーディングすることによって多形体を制御し、より体積効率が高い（１４から１６Ｘ体積）。（準安定性）形態４を生成する方法、および（準安定性）形態５を生成する方法もまた、提供される。記載される方法の全てについて、溶媒比を変更してもよく、温度を変更してもよく、シード量を変更してもよく、洗浄組成物および量を変更してもよく、乾燥温度を変更してもよい。

【0099】

工程１（形態１について）：化合物１（１．０Ｘ重量）およびギ酸（７．０Ｘ体積）を、反応器１に加える。この混合物を撹拌し、次いで研磨濾過によって反応器２に移す。ギ酸（１．０Ｘ体積）を反応器１に加え、次いで研磨濾過したものを反応器２に移す。水（２．２Ｘ体積）を１時間にわたり、別途研磨濾過を介して、反応器２に加える。化合物１シード（１重量％、形態１）を加え、バッチを約２０℃から約２５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）に保持する。水（４．８Ｘ体積）を、３回の異なる添加（０．２５、０．６０、および３．９５Ｘ体積）において、研磨濾過によって反応器２に加える。それぞれの添加を１時間にわたり行い、添加の間隔は１時間である。３回の全ての添加の後、バッチを少なくとも１時間保持する。全ての添加について、約２０℃から約２５℃のバッチ温度（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）を維持する。

【0100】

バッチを濾過し、研磨濾過したギ酸および水（それぞれ、１．５Ｘ体積のギ酸＋１．５Ｘ体積の水）で２回、研磨濾過した水（それぞれ、３Ｘ体積）で２回洗浄し、約３５℃から約４５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、または約４５℃）において、減圧下で乾燥する。

【0101】

工程２（形態１について）：化合物１（ＣＣ－９００１０）（１．０Ｘ重量）を、反応器１においてギ酸（５．０Ｘ体積）に加え、溶解するまで２０℃から３０℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０℃）で撹拌する。研磨濾過したギ酸（２．０Ｘ体積）および研磨濾過した水（１．８Ｘ体積）を反応器２に加え、約２０℃から約３０℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０℃）で撹拌する。化合物１（ＣＣ－９００１０）シード（形態１、０．０２から０．０４Ｘ重量）を反応器２に加え、得られたスラリーを少なくとも６０分間撹拌する。

【0102】

次いで、反応器１における化合物１（ＣＣ－９００１０）／ギ酸溶液、および水（４．４Ｘ体積）を、研磨濾過を介して同時に、６～１０時間（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の時間、例えば、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０時間）にわたり、約２０℃から約３０℃の温度（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０℃）で維持しながら、反応器２におけるシードベッドスラリーに加える。添加した後、ギ酸（１Ｘ体積）を反応器１に加える。反応器１におけるギ酸洗い流し液、および水（０．９Ｘ体積）を、研磨濾過を介して同時に、少なくとも約１５分にわたり、約２０℃から約３０℃の温度（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０℃）を維持しながら、反応器２におけるバッチに加える。

【0103】

形態４についての工程：化合物１（ＣＣ－９００１０）（１．０Ｘ重量）を反応フラスコに加え、次いでギ酸（８．０Ｘ重量）および水（２．２Ｘ重量）を加える。少量の形態１シードを加え、この混合物を約２０℃から約２５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５℃）において、約２時間または任意の適切な時間にわたり撹拌する。スラリーを濾過し、湿ったケーキは乾燥させない。

【0104】

形態５についての工程：化合物１（ＣＣ－９００１０）（１．０Ｘ重量）を反応フラスコに加え、次いでギ酸（８．０Ｘ体積）および水（２．２Ｘ体積）を加える。この混合物を約１５℃（または任意の適切な温度）において、約４時間（または任意の適切な時間）にわたり撹拌する。スラリーを濾過し、湿ったケーキは乾燥させない。バッチを濾過し、研磨濾過したギ酸および水（それぞれ、１．５Ｘ重量のギ酸＋１．５Ｘ重量の水）で２回、研磨濾過した水（それぞれ、３Ｘ重量）で２回洗浄し、約３５℃から約４５℃（または、これらの２つの値の間およびそれらを含む任意の温度、例えば、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、または約４０℃）において減圧下で乾燥させる。

【0105】

ＶＩ．定義
以下の定義は、本明細書を通して用いられる特定の用語の理解を容易にするために提供される。

【0106】

本明細書において用いられる技術的および科学的用語は、特に定義されない限り、当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に既知の任意の適切な材料および／または方法を、本明細書に記載される方法の実行において用いることができる。

【0107】

本明細書および特許請求の範囲で用いられる、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないことが明らかでない限り、複数の言及を含む。本明細書を通して、特に言及されない限り、「含む」、「含んでいる」、および「など」は、排他的ではなく包括的に用いられ、そのため記載される整数または整数の群は、１つ以上の他の言及されない整数または整数の群を含みうる。用語「または」は、例えば「いずれかの」などに変更されない限り、包括的である。そのため、文脈からそうでないことが明らかでない限り、用語「または」は、特定のリストの任意の１つのメンバーを意味し、また、そのリストのメンバーの任意の組み合わせを含む。実施例以外に、または他に示されている場合、本明細書において用いられる成分または反応条件の量を表す全ての数は、全ての場合において、用語「約」によって変更されると理解されるべきである。

【0108】

用語「約」は当業者によって理解され、使用される文脈に応じてある程度変化するであろう。使用される文脈を考えても、当業者によって明確でない当該用語の使用がある場合、「約」は特定の用語の最大±１０％を意味するであろう。例えば、いくつかの実施態様において、それは特定の用語の±５％を意味するであろう。本明細書において、特定の範囲が、数値の前に用語「約」を伴って示される。用語「約」は、先行する正確な数、並びにその用語が先行する数に近い、またはおよその数についての文言上のサポートを提供するために、本明細書において使用される。数が具体的に列挙された数に近似する、またはおよそその数であるかどうかの決定において、その列挙されていない近似またはおよその数は、それが提示される文脈において、具体的に列挙される数と実質的に等価なものを提供する数でありうる。

【0109】

見出しは、便宜上のみのために提供され、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施態様のみを記載することを目的とし、特許請求の範囲のみによって定義される本発明の範囲を限定することを意図しない。本開示をさらに容易に理解できるようにするため、いくつかの用語を最初に定義する。追加の定義は、詳細な説明全体に記載される。

【0110】

本明細書に記載されるブロモドメイン阻害剤化合物（すなわち、化合物１）は、ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤である。予備的なインビトロ試験において、いくつかの異なる細胞株（Ｒａｊｉ、ヒトバーキットリンパ腫細胞；ＨＬ－６０、ヒト前白血病細胞；およびＮＣＩ－Ｈ４６０、ヒト非小細胞性肺癌細胞）において、他の癌関連阻害活性に加えて、ＢＲＤ４阻害が観測された。米国特許第９，０３４，９００号を参照されたい。

【0111】

本実施態様の文脈において、４－［２（シクロプロピルメトキシ）－５－メチルスルホニルフェニル］－２－メチルイソキノリン－１－オン、または化合物１などは、文脈によって特定することが必要でない限り（例えば、「形態１」）、その結晶形態、非晶質形態、溶媒和物、水和物、および薬学的に許容可能な塩；並びに本化合物を含む医薬組成物を含む。特に言及されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在、またはそのような化合物を構成する１つ以上の原子における原子同位体の非天然な割合のみが異なる化合物を含むことが意図される。

【0112】

範囲などの全ての数値指定、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、１、５、または１０％の増分で変化（＋）または（－）する近似値である。全ての数値指定の前に用語「約」が先行していることが常に明示的に言及されているわけではないことが理解されるべきである。本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、そのような等価物が当技術分野において既知であることが、常に明示的に言及されているわけではないこともまた、理解されるべきである。

【0113】

「ＦＩＯ」は、「参考として」を意味する。

【0114】

「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。

【0115】

「ＩＰＣ」は、「プロセス制御において」を意味する。

【0116】

「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。

【0117】

「ＮＭＴ」は、「～より多くない」を意味する。

【0118】

本明細書で用いられる、Ｃ_１－１２、Ｃ_１－８、またはＣ_１－６などの、Ｃ_ｍ－ｎは、基の前に用いられる場合、ｍからｎ個の炭素原子を含む基をいう。

【0119】

「適宜置換されていてもよい」は、基およびその基の置換された形態から選択される基をいう。置換基は、以下で定義される基のいずれかを含みうる。ある実施態様において、置換基は、Ｃ_１－Ｃ_１０またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール、置換Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_２－Ｃ_１０ヘテロシクリル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、－ＣＯ_２Ｈ、またはそのＣ_１－Ｃ_６アルキルエステルから選択される。

【0120】

「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、および好ましくは１～６個の炭素原子を有する、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。当該用語としては、例えば、メチル（ＣＨ_３－）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、およびネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２－）などの直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基が挙げられる。

【0121】

「アルケニル」は、２～１０個の炭素原子、および好ましくは２～６個の炭素原子、または好ましくは２～４個の炭素原子を有し、少なくとも１部位、好ましくは１～２部位のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する、一価直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基をいう。そのような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブト－３－エン－１－イルによって例示される。この用語には、シスおよびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。

【0122】

「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子、および好ましくは２～６個の炭素原子、または好ましくは２～３個の炭素原子を有し、少なくとも１部位、および好ましくは１～２部位のアセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和を有する、直鎖または分岐鎖一価ヒドロカルビル基をいう。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。

【0123】

「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の置換基を有する、アルキル基をいい、ここで、前記置換基は、本明細書において定義される通りである。

【0124】

「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素が、－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ_２、本明細書において提供されるＰ含有基、－ＮＲ^Ｑ－、

【化29】

［式中、Ｒ^ＱはＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。］
で置き換えられたアルキル基をいう。置換ヘテロアルキルは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る基から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個の置換基を有するヘテロアルキル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りである。

【0125】

「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～３個の置換基、好ましくは１～２個の置換基を有するアルケニル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書に定義される通りであり、但し、ヒドロキシルまたはチオール置換基は、いずれもビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。

【0126】

「ヘテロアルケニル」は、１つ以上の炭素が、－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ_２、本明細書において提供されるＰ含有基、－ＮＲＱ－、

【化30】

［式中、Ｒ^Ｑは、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。］
で置き換えられたアルケニル基をいう。置換ヘテロアルケニルは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の置換基を有するヘテロアルケニル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りである。

【0127】

「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～３個の置換基、好ましくは１～２個の置換基を有するアルキニル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りであり、但し、ヒドロキシルまたはチオール置換基は、いずれもアセチレン炭素原子に結合していない。

【0128】

「ヘテロアルキニル」は、１つ以上の炭素が、－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ_２、本明細書において提供されるＰ含有基、－ＮＲＱ－、

【化31】

［式中、Ｒ^ＱはＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。］
で置き換えられたアルキニル基をいう。置換ヘテロアルキニルは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の置換基を有するヘテロアルキニル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りである。

【0129】

「アルキレン」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個、およびさらに好ましくは１～３個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖のいずれかである、二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。本用語は、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソ－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－または－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－）、ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３－）ＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３－）ＣＨ－）などの基によって例示される。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ１または２個の炭素－炭素二重結合、または炭素－炭素三重結合を含む、アルキニレン基をいう。

【0130】

「置換アルキニレン」は、１～３個の水素が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、およびオキソから成る群から選択される置換基で置換されたアルキレン基をいい、ここで、前記置換基は本明細書で定義される通りである。いくつかの実施態様において、アルキレンは１～２個の前記基、または－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲＱ－基で置き換えられた１～３個の炭素原子を有し、ここで、Ｒ^ＱはＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。アルキレンがオキソ基で置換されている場合、アルキレン基の同じ炭素に結合する２つの水素が、「＝Ｏ」によって置換されることに注意されたい。「置換アルキレン」および「置換アルキニレン」は、置換アルキレンについて記載された置換基によって置換された、アルケニレンおよび置換アルキニレン基をいう。

【0131】

「アルキニレン」は、２～１０個の炭素原子、および好ましくは２～６個の炭素原子、または好ましくは２～３個の炭素原子を有し、少なくとも１部位、および好ましくは１～２部位のアセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和を有する、直鎖または分岐鎖二価ヒドロカルビル基をいう。そのようなアルキレン基の例としては、Ｃ≡Ｃ－およびＣＨ_２Ｃ≡Ｃ－が挙げられる。

【0132】

「置換アルキニレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～３個の置換基、および好ましくは１～２個の置換基を有する、アルキニレン基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りであり、但し、ヒドロキシルまたはチオール置換基は、いずれもアセチレン炭素原子に結合していない。

【0133】

「ヘテロアルキレン」は、１つ以上の炭素が、－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ_２、本明細書において提供されるＰ含有基、－ＮＲ^Ｑ－、

【化32】

［式中、Ｒ^Ｑは、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。］
で置き換えられたアルキレン基をいう。「置換ヘテロアルキレン」は、置換アルキレンについて開示された置換基から選択される、１～３個の置換基、および好ましくは１～２個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基をいう。

【0134】

「ヘテロアルケニレン」は、１つ以上の炭素が、－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ_２、本明細書において提供されるＰ含有基、－ＮＲ^Ｑ－、

【化33】

［式中、Ｒ^ＱはＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。］
で置き換えられた、アルケニレン基をいう。「置換ヘテロアルケニレン」は、置換アルケニレンについて開示される置換基から選択される、１～３個の置換基、および好ましくは１～２個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基をいう。

【0135】

「ヘテロアルキニレン」は、１つ以上の炭素が、－Ｏ－、－Ｓ－、ＳＯ_２、本明細書において提供されるＰ含有基、－ＮＲ^Ｑ－、

【化34】

［式中、Ｒ^ＱはＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。］
で置き換えられた、アルキニレン基をいう。「置換ヘテロアルキニレン」は、置換アルキニレンについて開示される置換基から選択される、１～３個の置換基、および好ましくは１～２個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基をいう。

【0136】

「アルコキシ」は、Ｏアルキル基をいい、ここで、アルキルは本明細書において定義される通りである。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｎ－ペントキシが挙げられる。

【0137】

「置換アルコキシ」は、Ｏ（置換アルキル）基をいい、ここで、置換アルキルは本明細書において定義される通りである。

【0138】

「アシル」は、Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）－、および置換ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）－基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。アシルとしては、「アセチル」基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－が挙げられる。

【0139】

「アシルアミノ」は、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）ヘテロ環式基、およびＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環式基をいい、ここで、Ｒ^４７は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書で定義される通りである。

【0140】

「アルキルオキシ」は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、および置換ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0141】

「アミノ」は、ＮＨ_２基をいう。

【0142】

「置換アミノ」は、－ＮＲ^４８Ｒ^４９基をいい、ここで、Ｒ^４８およびＲ^４９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ＳＯ_２アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アルケニル、－ＳＯ_２－置換アルケニル、－ＳＯ_２－シクロアルキル、－ＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＳＯ_２－シクロアルケニル、－ＳＯ_２－置換シクロアルケニル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－置換アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ_２－ヘテロ環式基、および－ＳＯ_２－置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^４８およびＲ^４９は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、但し、Ｒ^４８およびＲ^４９は同時に水素ではなく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。Ｒ^４８が水素であり、Ｒ^４９がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書において時に、アルキルアミノと称される。Ｒ^４８およびＲ^４９がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書において時に、ジアルキルアミノと称される。一置換アミノについて言及するとき、Ｒ^４８またはＲ^４９のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノについて言及するとき、Ｒ^４８またはＲ^４９のいずれも水素でないことが意味される。

【0143】

「アミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0144】

「アミノチオカルボニル」は、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0145】

「アミノカルボニルアミノ」は、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^４７は水素またはアルキルであり、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0146】

「アミノチオカルボニルアミノ」は、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^４７は水素またはアルキルであり、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基、または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0147】

「アミノカルボニルオキシ」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0148】

「アミノスルホニル」は、－ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0149】

「アミノスルホニルオキシ」は、－Ｏ－ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0150】

「アミノスルホニルアミノ」は、－ＮＲ^４７ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^４７は水素またはアルキルであり、Ｒ^５０およびＲ^５１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は適宜、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0151】

「アミジノ」は、－Ｃ（＝ＮＲ^５２）ＮＲ^５０Ｒ^５１基をいい、ここで、Ｒ^５０、Ｒ^５１、およびＲ^５２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、ここで、Ｒ^５０およびＲ^５１は、それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0152】

「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）、または縮合環が芳香族（例えば、２－ベンズオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなど）であってもなくてもよい、複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６～１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基をいい、但し、結合点は芳香族炭素原子上に存在する。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【0153】

「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の置換基で置換された、アリール基をいい、ここで、前記置換基は、本明細書において定義される通りである。

【0154】

「アリーレン」は、単環または複数の縮合環を有する、６～１４個の炭素原子の二価芳香族炭素環式基をいう。「置換アリーレン」は、１～５個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の、アリール基について定義される置換基を有する、アリーレンをいう。

【0155】

「ヘテロアリーレン」は、１～１０個の炭素原子と、環中の酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１～４個のヘテロ原子との二価芳香族基をいう。「置換ヘテロアリーレン」は、置換アリールについて定義される置換基と同じ群から成る群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の置換基で置換された、ヘテロアリーレン基をいう。

【0156】

「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリール基をいい、ここで、アリールは本明細書において定義される通りであり、例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。

【0157】

「置換アリールオキシ」は、－Ｏ－（置換されたアリール）基をいい、ここで、置換アリールは本明細書において定義される通りである。

【0158】

「アリールチオ」は、－Ｓ－アリール基をいい、ここで、アリールは本明細書において定義される通りである。

【0159】

「置換アリールチオ」は、Ｓ（置換されたアリール）基をいい、ここで、置換アリールは本明細書において定義される通りである。

【0160】

「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－基と同じである、二価の－Ｃ（Ｏ）－基をいう。

【0161】

「カルボキシル」または「カルボキシ」は、ＣＯＯＨまたはその塩をいう。

【0162】

「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロ環式基、および－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロ環式基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0163】

「（カルボキシルエステル）アミノ」は、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロ環式基、および－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロ環式基をいい、ここで、Ｒ^４７はアルキルまたは水素であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0164】

「（カルボキシルエステル）オキシ」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環式基、および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環式基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0165】

「シアノ」は、ＣＮ基をいう。

【0166】

「シクロアルキル」は、単環、または縮合、架橋、およびスピロ環系などの複数の環を有する、３～１０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。縮合環は、非アリール部分が分子の残りに結合している場合、アリール環でありうる。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

【0167】

「シクロアルケニル」は、単一または複数の環を有し、少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、および好ましくは１～２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、３～１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基をいう。

【0168】

「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～５個、または好ましくは１～３個の置換基を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基をいい、ここで、前記置換基は、本明細書において定義される通りである。

【0169】

「シクロプロパノ」は、

【化35】

をいう。

【0170】

「シクロブタノ」は、

【化36】

をいう。

【0171】

「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルをいう。

【0172】

「置換シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－（置換シクロアルキル）をいう。

【0173】

「シクロアルキルチオ」は、－Ｓ－シクロアルキルをいう。

【0174】

「置換シクロアルキルチオ」は、－Ｓ－（置換されたシクロアルキル）をいう。

【0175】

「シクロアルケニルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルケニルをいう。

【0176】

「置換シクロアルケニルオキシ」は、－Ｏ－（置換シクロアルケニル）をいう。

【0177】

「シクロアルケニルチオ」は、－Ｓ－シクロアルケニルをいう。

【0178】

「置換シクロアルケニルチオ」は、－Ｓ－（置換シクロアルケニル）をいう。

【0179】

「グアニジノ」は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２基いう。

【0180】

「置換グアニジノ」は、－ＮＲ^５３Ｃ（＝ＮＲ^５３）Ｎ（Ｒ^５３）_２をいい、ここで、Ｒ^５３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合する２つのＲ^５３基は、適宜それらに結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基、または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、但し、少なくとも１つのＲ^５３は水素でなく、ここで、前記置換基は、本明細書において定義される通りである。

【0181】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。

【0182】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基をいう。

【0183】

「ヘテロアリール」は、１～１０個の炭素原子と、環中の酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１～４個のヘテロ原子の芳香族基をいう。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）、または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有してもよく、ここで、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、および／または結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介して結合している限り、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。ある実施態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、適宜酸化されて、Ｎオキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル基を提供してもよい。いくつかの限定されない例としては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル（thizolyl）、およびフラニルが挙げられる。

【0184】

「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同じ基から成る群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の置換基で置換された、ヘテロアリール基をいう。

【0185】

「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールをいう。

【0186】

「置換ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－（置換ヘテロアリール）基をいう。

【0187】

「ヘテロアリールチオ」は、－Ｓ－ヘテロアリール基をいう。

【0188】

「置換ヘテロアリールチオ」は、－Ｓ－（置換ヘテロアリール）基をいう。

【0189】

「ヘテロ環」、または「ヘテロ環式基」、または「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的に飽和であるが、芳香族でない、１～１０個の環炭素原子と、窒素、硫黄、または酸素から成る群から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロ環は、単環、または縮合、架橋、およびスピロ環系などの複数の縮合環を含む。縮合環系において、１つ以上の環は、結合点が非芳香族環である限りにおいて、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでありうる。ある実施態様において、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄原子は、適宜酸化されて、Ｎオキシド、スルフィニル、またはスルホニル基を提供してもよい。

【0190】

「置換ヘテロ環式基」、または「置換ヘテロシクロアルキル」、または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されるものと同じ、１～５個、好ましくは１～３個の置換基で置換された、ヘテロシクリル基をいう。

【0191】

「ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクリル基をいう。

【0192】

「置換ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－（置換ヘテロシクリル）基をいう。

【0193】

「ヘテロシクリルチオ」は、－Ｓ－ヘテロシクリル基をいう。

【0194】

「置換ヘテロシクリルチオ」は、－Ｓ－（置換ヘテロシクリル）基をいう。

【0195】

ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。

【0196】

「ニトロ」は、－ＮＯ_２基をいう。

【0197】

「オキソ」は原子（＝Ｏ）をいう。

【0198】

フェニレンは、二価アリール環をいい、ここで、環は６個の炭素原子を含む。

【0199】

置換フェニレンは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、１～４個、好ましくは１～３個、またはさらに好ましくは１～２個の置換基で置換された、フェニレンをいい、前記置換基は本明細書において定義される通りである。

【0200】

「スピロシクロアルキル」および「スピロ環系」は、以下の構造：

【化37】

によって例示されるように、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環をスピロ結合（環の唯一共通メンバーである、単一の原子によって形成される結合）を介して有する、３～１０個の炭素原子の二価環状基をいう。

【0201】

「スルホニル」は、二価の－Ｓ（Ｏ）_２－基をいう。

【0202】

「置換スルホニル」は、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アルケニル、－ＳＯ_２－置換アルケニル、ＳＯ_２－シクロアルキル、－ＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＳＯ_２－シクロアルケニル、－ＳＯ_２－置換シクロアルケニル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－置換アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ_２－ヘテロ環式基、－ＳＯ_２－置換ヘテロ環式基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。置換スルホニルとしては、メチル－ＳＯ_２－、フェニル－ＳＯ_２－、および４－メチルフェニル－ＳＯ_２－などの基が挙げられる。

【0203】

「置換スルホニルオキシ」は、－ＯＳＯ_２－アルキル、－ＯＳＯ_２－置換アルキル、－ＯＳＯ_２－アルケニル、－ＯＳＯ_２－置換アルケニル、ＯＳＯ_２－シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－シクロアルケニル、－ＯＳＯ_２－置換シクロアルケニル、－ＯＳＯ_２－アリール、－ＯＳＯ_２－置換アリール、－ＯＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－ヘテロ環式基、－ＯＳＯ_２－置換ヘテロ環式基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0204】

「チオアシル」は、Ｈ－Ｃ（Ｓ）－、アルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｓ）－、アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｓ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｓ）－、アリール－Ｃ（Ｓ）－、置換アリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロ環－Ｃ（Ｓ）－、および置換ヘテロ環－Ｃ（Ｓ）－基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式基、および置換ヘテロ環式基は、本明細書において定義される通りである。

【0205】

「チオール」は、ＳＨ基をいう。

【0206】

「チオカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｓ）－と同じ、二価の－Ｃ（Ｓ）－基をいう。

【0207】

「チオキソ」は、原子（＝Ｓ）をいう。

【0208】

「アルキルチオ」は、Ｓ－アルキル基をいい、ここで、アルキルは本明細書において定義される通りである。

【0209】

「置換アルキルチオ」は、－Ｓ－（置換アルキル）基をいい、ここで、置換アルキルは本明細書において定義される通りである。

【0210】

置換された環は、１つ以上の縮合および／またはスピロ環によって置換されうる。そのような縮合環としては、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロアリール環が挙げられ、それぞれの環は置換されていても、置換されていなくてもよい。そのようなスピロ環としては、縮合シクロアルキル、および縮合ヘテロシクリルが挙げられ、それぞれの環は置換されていなくても、置換されていてもよい。

【0211】

上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者に既知である。

【0212】

上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者に既知である。

【0213】

「薬学的に許容可能な塩」は、塩が薬学的用途に適しており、当技術分野において周知の、様々な有機および無機対イオンに由来する、化合物の塩をいい、化合物が酸性官能基を含む場合、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムが挙げられ、分子が塩基性官能基を含む場合、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、タートレート、メシレート、アセテート、マレアート、およびオキサレートなどの、有機または無機酸の塩が挙げられる（薬学的な塩、その選択、合成、および使用についての議論に関して、Stahl and Wermuth, eds., 「Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts,」 (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照されたい）。

【0214】

一般に、薬学的に許容可能な塩は、親化合物の目的の薬学的活性を実質的に１つ以上有し、インビボ投与に適切な塩である。薬学的に許容可能な塩としては、無機酸または有機酸によって形成される、酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩の形成に適切な無機酸としては、例えば、限定されないが、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

【0215】

薬学的に許容可能な酸付加塩の形成に適切な有機酸としては、例えば、限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。

【0216】

薬学的に許容可能な塩としてはまた、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）によって、またはアンモニウムイオン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびアンモニアなどの有機塩基に由来する、アンモニウムイオン）によってのいずれかで置き換えられている場合に、形成される塩が挙げられる。

【実施例0217】

本明細書に開示される方法を実施するための、開示の成分、製剤、プロセス、および工程は、上記に記載のものと対応しうる。他の実施態様および使用は、本開示に照らして、当業者に明らかであろう。以下の実施例は、単に様々な実施態様の例示として提供され、いかなる場合にも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

【0218】

実施例１：化合物１の合成
化合物１の合成は、以下のスキーム１に従って達成した。スキーム１に関して、合成は出発物質、４－（メチルスルホニル）フェノール４の臭素化から開始して、化合物５を生じた。化合物５は、(ブロモメチル)シクロプロパンによってＯ－アルキル化され、化合物６を生じた。次いで、化合物６をＰｄ触媒およびビス（ピナコラト）ジボロンによってホウ素化することによって、ボロン酸化合物２を生成し、一過性の化合物７を生じ、これを次いでジエタノールアミン（ＤＥＡ）によって処理し、クロスカップリング対、化合物２を生じた。クロスカップリング対、化合物３は、市販の化合物８から開始して、ワンポットで生成した。化合物８をＮ－メチル化し、ブロモ化して、化合物３を得た。化合物２および３をクロスカップリングして（Norio, M. and Suzuki, A., Chem. Rev., 95(7), 2457-2483 (1995)）、目的の化合物１を得た。

【化38】

【0219】

１．１：４の臭素化
化合物４を臭素化して、化合物５を生成すること自体は単純であるが、一臭素化化合物５で止めるのは困難であった。ビスブロモ化化合物５－ａ（以下のスキーム２を参照）は、下流に合流して除去が困難な不純物を形成するため、特に悪質な不純物である。

【化39】

【0220】

妥当な収率で高純度を実現するための要所は、出発物質の化合物４（２０℃において４６ｍｇ／ｍｌ）と、生成物の化合物５（８ｍｇ／ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶解度の違いを利用することがであった。これらの溶解度の違いを、以下の表３にまとめる。

【表5】

【0221】

この溶解度の差は、高濃度において反応を実施して、化合物５を形成後に溶液から排除し、それによってさらにブロモ化試薬と反応して化合物５－ａ ｄｉＢｒを生成する能力を最小化することによって、利用される。反応液に化合物５をシーディングし、結晶化を開始させる。

【0222】

図２２（化合物４の化合物５への変換：硫酸の効果）において、酸の非存在下では、化合物５への最初の反応は早いが、変換は約３０％の化合物５で頭打ちになることが分かる。主な副生成物は、不純な化合物５－ａ ｄｉＢｒであることが分かった（図２３：化合物５および化合物５－ａ ｄｉＢｒの変換：Ｈ_２ＳＯ_４なしを参照されたい）。硫酸の量を増やして添加すると、目的の化合物５への変換率が高くなる。

【0223】

図２４（化合物４の化合物５への反応プロファイル：ＮＢＳの滴下添加、シーディング）は、さらなる反応制御を示す。触媒硫酸の添加の後に、ＮＢＳを滴下添加することにより、温度上昇が最小化され、最初のＮＭＳ添加後に化合物５を添加することにより、化合物５の反応性結晶化が促進される。約６～７時間の反応後、主生成物は化合物５であり、少量（＜５％）の二臭素化不純物のみが形成されたことが分かる。対照的に、化合物４およびＮＢＳの全てを添加し、次いで４体積の塩化メチレンを添加した場合の反応において、急速な発熱が生じ、望ましくない化合物５－ａ ｄｉＢｒが主生成物であることが分かった。

【0224】

そのため、（求電子物質および発熱の両方の利用可能性を制御するために）ＮＢＳを少しずつ固体添加することにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に高濃度で反応が進行した。反応スラリーサンプルの終わりは、一般に、出発物質の化合物４が５％未満で残っていることを示した。濾過後、粗製ケーキを冷却ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した濾過ケーキは、二臭素化化合物５－ａを０．５重量％未満で含んでいた。また、ＨＰＬＣに現れないスクシンイミドが大量に含まれていた。

【0225】

以下の工程を行った：化合物４（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を反応容器に加え、撹拌した。バッチを１７℃から２３℃に調整した。バッチを１７℃から２３℃に維持しながら、硫酸をバッチに加えた（２．７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）。バッチを１０分から２０分にわたり、１７℃から２３℃で撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の第一部分を、１７℃から２３℃でバッチに加え（６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、少なくとも３０分間撹拌した。ＮＢＳの第二部分を、１７℃から２３℃でバッチに加え（６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、少なくとも３０分間撹拌した。バッチを化合物５（０．０２重量）でシーディングし、１７℃から２３℃において約３０分間撹拌し、結晶化を誘導した。

【0226】

ＮＢＳの第三部分を、１７℃から２３℃でバッチに加え（６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、少なくとも３０分間撹拌した。ＮＢＳ（６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を１７℃から２３℃でバッチに加え、少なくとも３０分間撹拌した。１７℃から２３℃に維持しながら、さらにＣＨ_２Ｃｌ_２をバッチに加え（５０ｍＬ）、撹拌と濾過のための移動を補助した。ＨＰＬＣ分析によって完了するまで（～２０から４０時間）、バッチを１７℃から２３℃で撹拌した。生成物を吸引濾過によって回収した。濾過ケーキを、１７℃から２３℃（標的２０℃）において、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍＬ）でスラリー洗浄した。濾過ケーキを、６５℃から７５℃において２～３時間、精製水（３．０体積）でスラリー洗浄した。次いで、濾過ケーキを１７℃から２３℃において、精製水（３ｘ１．０体積、３ｘ１．０重量）でスラリー洗浄した。湿ったケーキを、６０℃における窒素ブリードで真空乾燥させた。収量：２７ｇの５（７４モル％） ＞９７重量％。¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) 8.01 (1H, d, ⁴J = 2.1 Hz, RO-Ar メタ-H), 7.76 (1H, dd, J = 8.6および⁴J = 2.1 Hz, RO-Ar メタ-H), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz, RO-Ar オルト-H), 3.38 (1H, br s, OH), 3.20 (3H, s, CH ₃); MS (ES^-) 計算値 249/251; 観測値 249/251。 融点 (MP): (DSC) 188 ℃。

【0227】

上記の手順は、以下の変更が可能である。溶媒：代替溶媒が用いられうる。例として、クロロホルムまたは１，２－ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、およびアセトニトリル、テトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランなどの非塩素系溶媒が挙げられる。反応濃度：反応濃度は、（化合物４に対して）約２Ｘから約２０Ｘ体積まで変化しうる。臭素化試薬：さらなる臭素化試薬としては、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬化学量論：約０．８当量から約１．９当量の臭素化試薬の異なる量が用いられうる。臭素化試薬添加：臭素化試薬は、一度に全て、または約２から約２０部分で少しずつ、または連続的に添加することができる。添加時間は約０から約７２時間まで変化しうる。温度：約０℃から約４０℃の反応温度が用いられうる。酸：ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、トリフリン酸、臭化水素酸、およびトリフルオロ酢酸などの、異なる酸が想定されうる。単離：生成物を直接濾過し、塩化メチレンおよび水で洗浄する代わりに、反応の終わりに、化合物５を溶解することができる有機溶媒を加え、次いで水で後処理をして、スクシンイミドを除去し、貧溶媒を添加し、適切な溶媒に溶媒交換して、化合物４を結晶化させることができる。乾燥：約１０℃から約６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。

【0228】

化合物５への代替工程もまた開発した。当該工程は、塩素系溶媒を使用せず、化合物５－ａジブロモの不純物の生成についてさらなる制御を提供する点で有利である。Oberhauser, T. J. Org. Chem 1997, 62, 4504－4506を参照されたい。当該工程は以下の通りである。化合物４（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）を反応器に加え、撹拌した。バッチを－２０℃に冷却した。バッチ温度を－１０から－２５℃に維持しながら、トリフリン酸（ＣＦ_３ＳＯ_３ＨまたはＴｆＯＨ、５．５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ－ブロモスクシンイミドを加え（ＮＢＳ、１１．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）、－１０から－２５℃で３０分間撹拌し、次いで３～４時間にわたり２０℃に昇温させた。反応が完了するまで、撹拌を１５℃から２５℃で継続した。完了の前に反応変換が頭打ちになった場合、反応液を－５から－１５℃に冷却し、さらに未反応の出発物質に基づく量のＮＢＳを添加し、次いで１５℃から２５℃に昇温させ、完了まで反応させた。

【0229】

反応が完了した後、バッチを４０℃から５０℃に昇温させ、減圧下で４０ｍＬに濃縮した。バッチを－５℃から－１５℃に冷却し、得られた生成物の固形物を濾去した。固形物を３回、それぞれ２０ｍＬの水で少なくとも１５分間、スラリー洗浄した。最終的なケーキを減圧下で５０℃から６０℃で乾燥させて、重量で０．１％未満のＭｅＣＮ、０．０７％未満の水、および０．１％未満のトリフリン酸（ＴｆＯＨ）を含む、１０ｇの５を得た。

【0230】

ＭｅＣＮおよびＴｆＯＨを用いる上記工程の代替は、以下の通りである。ブロモ化試薬：さらなる臭素化試薬としては、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬化学量論：約０．８当量から約２当量の、異なる量の臭素化試薬が用いられうる。乾燥：約１０℃から約６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。

【0231】

不純物５－ａは、以下のように合成し、特性評価される。１０ｇの化合物４および硫酸（３５モル％）を、ＭｅＯＨ（１０体積）に溶解させた。混合物を２０℃から２５℃で５～１０分間撹拌し、２．０当量のＮＢＳを一度に加えた。得られた黄色の混合物を、２０～２５℃で３日間撹拌した。バッチを真空で濃縮し、得られた固形物を９５～１００℃で３時間、水中で懸濁化させた。室温において、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２回目の一晩の懸濁化の後、バッチを濾過し、乾燥させて、白色の固形物５－ａ（１５．０ｇ、７８％）を得た。¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO), 8.05 (2H, s, ArH), 3.40 (1H, br s, HO-Ar), 3.28 (3H, s, CH₃); MS (ES^-) 計算値 327/329/331; 観測値 327/329/331; MP (DSC): 226 ℃(開始 221 ℃、102 J/g); 文献値 224-226 ℃。

【0232】

１．２：５のＯ－アルキル化による６の生成
化合物６は、以下のスキーム７に従って合成した。

【化40】

【0233】

化合物５（１００ｇ、３９８ｍｍｏｌ）およびメチルエチルケトン（ＭＥＫ、７００ｍＬ）を反応容器に加え、撹拌した。次いで、１５℃から２５℃で、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、３２５メッシュ、８２．５６ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を撹拌反応容器に加えた。ブロモメチルシクロプロパン（６４．４ｍＬ、６６４ｍｍｏｌ）を、温度を１５℃から２５℃に維持しながら、少なくとも１時間にわたり、反応容器に加えた。ＭＥＫ（２００ｍＬ）を反応器に加え、反応器を６５から７５℃に加熱した。反応容器の内容物を、ＨＰＬＣ分析で反応が完了するまで、約１０時間にわたり、６５から７５℃で撹拌した。水（３．０体積、３．０重量）を、温度を６５から７５℃に維持しながら、容器に加えた。バッチを６５から７５℃で撹拌した。６５℃から７５℃で層を分離し、下層の水層を除去した。温度を６５℃から７５℃に維持しながら、水（３００ｍＬ）を容器に添加した。バッチを、６５から７５℃において、少なくとも１０分間撹拌した。層を６５℃から７５℃で分離させ、下層の水層を除去した。水による洗浄を１度繰り返した。温度を４０から５０℃に調整した。混合物を、減圧下で約５００ｍＬに濃縮した。水含有量が＜１．０％ｗ／ｗになるまで、混合物を最大５０℃においてＭＥＫと共に減圧下で蒸留した。４０から５０℃の温度を維持しながら、ｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）を反応容器に加えた。反応容器中の体積を１Ｌで維持しながら、混合物をｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）で真空下において連続的に蒸留した。化合物６のシード（０．０１重量）を、４０から５０℃で加えた。反応容器中の体積を１Ｌで維持しながら、混合物を最大５０℃において、ｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）を用いて、減圧下で連続的に蒸留した。バッチを１５から２５℃に冷却し、２時間エージングさせた。生成物を吸引濾過によって回収した。１５から２５℃において、濾過ケーキを、１０％ＭＥＫのｎ－ヘプタン（５体積）中の溶液で洗浄した。濾過ケーキを最大４０℃において、窒素フローを用いた真空下で、減圧下で乾燥させ、９５ｇの６を得た。¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) 8.07 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz, ArH), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz, メタ-ArH), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz, オルト-ArH), 4.04 (2H, d, J = 6.9 Hz, OCH ₂CH), 3.21 (3H, s, CH ₃), 1.31-1.24 (1H, m, OCH), 0.62- 0.58 (2H, m, 2 x CHCH _a H_b), 0.40-0.37 (2H, m, 2 x CHCH _a H _b); MS (ES⁺) 計算値 305/307; 観測値 305/307; MP: (DSC) 93 ℃。

【0234】

上記の反応、６から５の合成の以下の変更もまた、用いられうる。溶媒：異なる溶媒、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、または２－メチルテトラヒドロフランが用いられうる。反応体積：３に対して３～３０体積の反応体積が用いられうる。塩基：炭酸セシウムまたはリン酸塩基（ナトリウム、カリウム、またはセシウム）などの、異なる無機塩基が用いられうる。また、トリメチルアミンまたはジイソプロピルジイミドなどの有機塩基が用いられうる。塩基の粒子径：炭酸カリウムの、３２５メッシュとは異なる粒子径が用いられうる。反応温度：５０℃などの低い温度が用いられうる。約１００℃などの高い温度が用いられうる。溶媒の沸点を超える任意の温度は、圧力容器内で実行されうる。単離：ＭＥＫ：ｎ－ヘプタンの異なる溶媒比が用いられうる。残留水の異なる分量が残りうる。０～５０％とは異なるシードの量が用いられうる。シーディングは、後の工程および／または低い温度で生じうる。シーディングされていない結晶が用いられうる。０～５０℃と異なる単離温度が用いられうる。異なる洗浄、例えば、ＭＥＫ：ｎ－ヘプタンの異なる比が用いられうる。ヘキサン、ペンタン、またはメチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの、ｎ－ヘプタンと異なる貧溶媒が用いられうる。あるいは、バッチは、化合物３が１００ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有し、この系から単離される溶媒に、溶媒交換を行うことができる。乾燥：１０～６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。

【0235】

以下に示す化合物１０はまた、生成物５中に存在する、未反応の４のＯ－アルキル化の結果として生成されるか、あるいは、以下の実施例１．３において記載される、後の化学反応において、パラジウム触媒プロデオデス（proteodes）臭素化またはプロテオデスホウ素化から生じうる。

【化41】

【0236】

メチルスルホニルフェニル（シクロプロピルメチル）エーテル１０の合成：化合物４（０．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１７ｍＬ、２０体積）中で懸濁化した。シクロプロピルメチルブロマイド（０．７３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、～１分間にわたり数回にわたり少量ずつ加え、反応混合物を４８時間にわたり５０℃で加熱し、次いで２５℃に冷却した。水（５．０ｍＬ）を撹拌しながら加え、アセトンをロータリーエバポレーターにおいて蒸留し、そこから微細な白色の固形物が形成し、これを濾過し、湿ったペーストとして容器に戻した。ＭｅＯＨ／水の１：１混合物（８ｍＬ）を加え、撹拌しながら４０℃に加熱した。１時間後、白色の固形物を濾過した。一部の残留した固形物を新たな水で洗浄し、これをまたケーキを介してゆすぎ、次いでそれを単離して、２日間空気乾燥し、濃い白色の固形物１０（１．００ｇ、８８％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz, RO-Ar オルト-H), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, RO-Ar メタ-H), 3.87 (2H, d, J = 7.0 Hz, OCH ₂CH), 3.02 (3H, s, CH₃), 1.34-1.23 (1H, m, OCH₂CH), 0.72-0.60 (2H, m, 2 x CHCH _a H_b), 0.42-0.31 (2H, m, 2 x CHCH_a H _b )。

【0237】

１．３：カップリングパートナー、ボロン酸エステル２の合成および単離
化合物１への最終的な結合形成工程は、以下のスキーム３に示すように、化合物２および３の鈴木－宮原カップリングである（Norio, M. and Suzuki, A., Chem. Rev., 95(7), 2457-2483 (1995)）。初期の研究では、イソキノリン化合物３－ａのボロン酸エステルは、物理的特性および固相安定性が低いことが示された（Kaila, N. et al., J. Med. Chem., 57: 1299-1322 (2014)）。Ｏ－アルキルフェノール、化合物７のボロン酸ピナコールは、許容可能な固相安定性を有し、結晶化によって単離されうる。

【化42】

【0238】

しかしながら、化合物７の単離のための工程の堅牢性研究により、化合物７は溶液の安定性が低く、以下のスキーム４に示すように、主にプロトデボロン化化合物１０に分解されることが示された。これは、分離工程が２－ＭｅＴＨＦ（２－メチルテトラヒドロフラン）からｉＰｒＯＡｃ（イソプロピルアセテート）に溶媒交換を伴い、これが大規模において高速な単位操作ではないため、特に問題であった。

【化43】

【0239】

より安定なボロン酸エステルの探索が行われた。初期の試行は、Ｎ－メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）ボロン酸化合物２－ａ（E. Gilis and M. Burke, Multistep Synthesis of Complex Boronic Acids from Simple MIDA Boronates, J. Am. Chem. Soc., 130(43): 14084-14085 (2008)）の合成を目的としていたが、しかしながら、全ての試みは生成物の分解に終わった。次いで、出願人は、化合物７にジエタノールアミンを添加することによって形成される、比較的曖昧なボロン酸を調べた（Bonin et al., Tetrahedron Lett., 52:1132-1135 (2011)）。化合物７の溶液へジエタノールアミンを添加することにより、急速なエステル形成が生じ、同時に化合物２の結晶化が生じた。

【0240】

ボロン酸エステル化合物２の発見により、以下の手順を含む、単純、高速、高収率、高純度な工程が可能になった。化合物６（１００ｇ、３２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９０．７ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、およびセシウムアセテート（ＣｓＯＡｃ、１５８ｇ、８２２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５００ｍＬ）を加えた。系に窒素を３回真空パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、系を窒素で３回真空パージした。反応液を次いで、５５から６５℃に加熱した。

【0241】

バッチを、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了するまで、約８時間撹拌した。バッチを１５から２５℃（標的２０℃）に冷却し、シリカゲル（２０ｇ）およびＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ－９４１（２０ｇ）を加えた。１時間後、混合物を濾過して、固形物を除去した。残留した固形物を２回、それぞれＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせた。別の容器において、ジエタノールアミン（３４．５ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。ジエタノールアミンのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を、次いでバッチに加えた。１０分後、バッチを２（１ｇ）でシーディングし、１～２時間エージングさせた。残留したジエタノールアミンのＴＨＦ溶液を、少なくとも２時間にわたりバッチに加え、スラリーを少なくとも２時間撹拌した。生成物２を、吸引濾過によって回収した。湿ったケーキをＴＨＦ（２００ｍＬ）で３回洗浄した。真空下、４０℃で、物質を窒素パージによって乾燥させ、９４．６ｇの２を得た。

【0242】

上記の化合物６から化合物２を合成するための反応は、以下のように変更されうる。溶媒：１，４－ジオキサンまたは２－メチルテトラヒドロフランなどの、ＴＨＦと異なる溶媒が用いられうる。反応体積：反応体積は、化合物２に対して４～５０体積まで変化しうる。触媒および塩基：異なるパラジウム触媒および塩基が、ホウ素化に用いられうる。例は、Chow et al., RSC Adv., 3: 12518-12539 (2013)において見つけることができる。ホウ素化反応温度：室温（２０℃）から溶媒還流までの反応温度が用いられうる。炭素／シリカ処理：処理はシリカゲルなしで行われうる。工程は炭素処理なしで行われうる。Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ－９４１とは異なる炭素源が用いられうる。０．０１Ｘから１Ｘの重量当量まで、異なる量のシリカが用いられうる。０．０１Ｘから１Ｘの重量当量まで、異なる量のＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ－９４１が用いられうる。結晶化：ジエタノールアミンの異なる添加速度が用いられうる。１．０から３．０モル当量まで、異なる量のジエタノールアミンが用いられうる。より多い、またはより少ないＴＨＦを用いた、異なるケーキ洗浄が用いられうる。０．０００１Ｘ重量から５０Ｘ重量とは異なるシードの量が用いられうる。あるいは、工程はシーディングされなくてもよい。乾燥：１０℃から６０℃の温度範囲が乾燥に用いられうる。

【0243】

次の化合物２および３との鈴木－宮原カップリングも順調に進行し、２０ｋｇを超える粗製化合物１が得られ、平均モル収量は８０％であり、ＬＣＡＰは９９．７％であった。

【0244】

１．４：カップリング対３の合成
クロスカップリング対３は、以下に示すスキーム８および９に対応する、２つの異なる工程によって合成した。

【化44】

【0245】

工程Ａに従って、化合物９（１００ｇ、６２８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４５０ｍＬ）に溶解した。別の容器において、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１１２ｇ、６２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１Ｌ）中に懸濁させた。アセトニトリル中の化合物９を、少なくとも４５分にわたり、ＮＢＳスラリーに添加した。反応容器の内容物を、４５℃から５５℃に昇温させ、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了するまで、バッチを撹拌した。バッチを３５℃から４５℃に冷却し、溶解を確認した。Norit SX plus 炭素（１０ｇ）を混合物に加え、反応混合物を５５℃から６０℃に調節した。混合物を５５℃から６０℃で約１時間撹拌し、混合物を５５℃から６０℃で濾過し、固形物を除去した。固形物を５５℃から６０℃において、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリルを減圧下で蒸留除去することによって、合わせた濾液の体積を９００ｍＬに減少させた。バッチに化合物３（１ｇ）を加え、少なくとも６０分間にわたり３５℃から４５℃で撹拌した。反応容器の内容物を、少なくとも１時間にわたり、１５℃から２５℃に冷却した。水（２０００ｍＬ）を少なくとも９０分にわたり反応容器に添加し、スラリーを少なくとも６０分にわたりエージングさせた。生成物を吸引濾過によって回収した。ケーキを、予め混合した５％アセトニトリル水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを真空下４０℃で窒素パージによって乾燥させた。収率：１２０ｇの３。

【0246】

上記の工程、３の合成についての工程Ａは、以下のように代替試薬および条件で実施されうる。溶媒：代替溶媒が用いられうる。例として、塩化メチレン、クロロホルム、または１，２－ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、およびテトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランなどの非塩素系溶媒が挙げられる。反応濃度：反応濃度は、（化合物９に対して）２Ｘ体積から４０Ｘ体積まで変化しうる。臭素化試薬：さらなる臭素化試薬としては、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬化学量論：０．８当量から２当量まで、異なる分量の臭素化試薬が用いられうる。結晶化：５体積から５０体積などの異なる量の水が用いられうる。結晶化はまた、シードの添加なしで進行しうる。異なる水の添加回数および最終的な保持時間が用いられうる。異なる洗浄工程が用いられうる。乾燥：１０℃から６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。

【化45】

【0247】

工程Ｂに記載されるように、化合物３は、以下のように、８から開始して、単離されていない化合物９を介して形成することができる。化合物８（８０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３、２１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（８００ｍＬ）を反応器に加えた。温度を１５から２５℃に調節し、バッチ温度を２５℃以下に維持しながら、ヨードメタンを反応器に加えた（ＭｅＩ、８６ｇ、０．６１ｍｏｌ）。バッチを４０℃に加熱し、１０時間撹拌して、化合物９が生成した。バッチを２５℃に冷却し、新たな反応器に濾過して固形物を除去し、固形物をアセトニトリルで２回洗浄した。有機層を合わせて、大気圧蒸留により約３２０ｍＬに濃縮した。

【0248】

別の反応器において、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、９８．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）に加えて、撹拌した。バッチ温度を１５から２５℃に維持しながら、化合物９を含むバッチをＮＢＳ溶液に移した。バッチを４５から５５℃に加熱し、少なくとも４時間撹拌し、反応を化合物３に完了させた。反応が完了した後、Norit SX Plus 活性炭（８ｇ）を加えて、４５から５５℃で１時間撹拌した。バッチを新たな容器に濾過し、Norit SX Plusケーキを４００ｍｌの４５から５５℃のアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル層を合わせて、３５から４５℃に冷却し、減圧下で７２０ｍＬに蒸留した。バッチを４０℃の温度に調節し、化合物３シードを加え（０．８ｇ）、１時間撹拌し、少なくとも１時間、１５から２５℃に冷却し、次いで少なくとも２時間にわたり水（１６００ｍＬ）を加えた。混合物をさらに１～２時間撹拌し、濾過し、予め混合した５％アセトニトリル水溶液（２４０ｍＬ）でケーキを洗浄した。湿ったケーキを真空下４０℃で、窒素パージによって乾燥させた。収量：５２ｇの３。

【0249】

上記の化合物３の合成についての工程Ｂは、以下のように変更されうる。溶媒：代替溶媒が用いられうる。例としては、塩化メチレン、クロロホルム、または１，２－ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、およびテトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランなどの非塩素系溶媒が挙げられる。反応濃度：反応濃度は、（化合物８に対して）２Ｘ体積から４０Ｘ体積まで変化しうる。アルキル化試薬：硫酸ジメチルなどの、ヨウ化メチルの代替メチル化試薬が用いられうる。アルキル化試薬化学量論：ヨウ化メチルの１～１０モル当量が用いられうる。塩基：炭酸カリウムまたはリン酸塩基（ナトリウム、カリウム、またはセシウム）などの、異なる無機塩基が用いられうる。臭素化試薬：さらなる臭素化試薬としては、臭素および１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが挙げられる。臭素化試薬化学量論：０．８当量から２当量までの、臭素化試薬の異なる量が用いられる。結晶化：５体積から５０体積などの、水の異なる量が用いられうる。０．０００１％から５０％のシーディング量が用いられうる。結晶化はまた、シードの添加なしで進行しうる。異なる水の添加回数および最終的な保持時間が用いられうる。異なる洗浄工程が用いられうる。乾燥：１０～６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。

【0250】

１．５：２および３のクロスカップリングによる、標的化合物１の合成
１はスキーム１０に従って、以下のように、３および２の鈴木クロスカップリングによって合成される。

【化46】

【0251】

化合物２（１５６．７ｇ、４６０ｍｍｏｌ）、化合物３（１００ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２２３ｇ、１．０５ｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１．６Ｌ）を加えた。撹拌を開始し、水（４００ｍＬ）をバッチに加えた。系を窒素で３回真空パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．９ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、系を窒素で３回真空パージした。バッチを６５から７５℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了するまで、内容物を少なくとも１６時間撹拌した。バッチを６０から７０℃に冷却し、撹拌を停止し、混合物を静置させた。下層の水層を除去した。水（１５０ｍＬ）およびアセトニトリル（７００ｍＬ）を６０から７０℃で加えた。Ecosorb C-941（１５ｇ）およびセライト（１０ｇ）を６０から７０℃で反応容器に加えた。１時間後、混合物を濾過して、固形物を除去した。固形物を２回、それぞれ１８％水／アセトニトリル（５００ｍＬ）で６０～７０℃において洗浄した。濾液を合わせて、大気圧下で１．５Ｌの最終体積に濃縮した。バッチを６０から６５℃に冷却し、化合物１（１ｇ）でシーディングした。１時間後、水（５００ｍＬ）を６０から６５℃で少なくとも１時間にわたり加えた。スラリーを４時間にわたり、１５～２５℃に冷却した。生成物を吸引濾過によって回収した。湿ったケーキを４５％水／アセトニトリル（５００ｍＬ）で２回洗浄した。生成物を４０℃において、窒素パージによって真空で乾燥させた。収量：１３９ｇの１。

【0252】

化合物３および化合物２のカップリングによって化合物１を合成するための上記の工程は、以下の任意の方法で変更されうる。反応溶媒：テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、およびイソプロパノールなどの、アセトニトリルと異なる反応溶媒が用いられうる。ボロン酸エステル：ピナコラトエステル化合物７などの化合物２と異なるボロン酸エステル、および化合物２の遊離ボロン酸が用いられうる。ボロン酸エステルの例は、Lennox, Alister, J.J., Lloyd-Jones, Guy C. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 412に存在しうる。炭素処理：Ecosorb C-941と異なる炭素処理が用いられうる。０．０１から０．５Ｘ重量までの、異なる炭素の量が用いられうる。炭素は除去されうる。０．０１から０．５Ｘ重量までの、異なるセライトの量が用いられうる。結晶化：５体積から５０体積などの、異なる量の水が用いられうる。結晶化はまた、シードの添加なしで進行しうる。異なる水の添加回数、および最終的な保持時間が用いられうる。異なる洗浄工程が用いられうる。乾燥：１０から６０℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。触媒：異なる金属およびリガンドの組み合わせが用いられうる。金属／リガンドの組み合わせの例は、Maluenda, Irene; Navarro, Oscar, Molecules, 2015, 20, 7528において存在しうる。様々な触媒として、以下が挙げられる：ＸＰｈｏｓ－３Ｇ（ｃａｓ＃１４４５０８５－５５－１）；ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ ３Ｇ（ＣＡＳ＃１６５１８２３－５９－４）；ＰｄＣｌ_２（ＤｔＢＰＦ）（ＣＡＳ＃９５４０８－４５－０）；ＳＰｈｏｓ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１４４５０８５－８２－４）；ＡｍＰｈｏｓ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１８２０８１７－６４－８）；ＰＣｙ_３ ３Ｇ（Ｃａｓ＃１４４５０８６－１２－３）；Ｐｄ ＰＥＰＰＳＩ ＩＰｅｎｔ Ｃａｓ＃１１５８６５２－４１－５）；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２ （Ｃａｓ＃１３９６５－０３－２）。３へのカップリングにおいてボロン酸エステル２または７を用いて、化合物１を生じることが実証されている触媒系の例は、以下の表４に列挙する。

【表6】

【0253】

１．６：１の結晶化
化合物１の最終的な単離には、研磨濾過が必要である。このために、バッチを完全に可溶性にしなければならない。残念ながら、化合物１は、ヒト使用のための医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）クラス３および共通クラス２（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ）のほとんど全ての溶媒（ＩＣＨ調和ガイドライン「不純物：残留溶媒についてのガイドライン Ｑ３Ｃ（Ｒ６）」２０１６年１０月２０日）において、低い溶解度を有する。妥当な溶解度は、温かいＭｅＣＮ－水混合物において得られるが、これは最適な系ではない（加熱濾過を必要とし、ＭｅＣＮは、残留溶媒制限がわずか４１０ｐｐｍである）。妥当な溶解度（＞５０ｍｇ／ｍｌ）を有するさらなる溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が挙げられるが；これらの溶媒からの単離の進行には、大量の体積を必要とし、残留溶媒制限の懸念も生じた（ＮＭＴについて５３０ｐｐｍ以下、およびＤＭＡｃについて１０９０ｐｐｍ以下）。
３へのカップリングにおいてボロン酸エステル２または７を用いて、化合物１を生じることが実証されている触媒系の例は、以下の表４に列挙する。

【表7】

【0254】

１．６：１の結晶化
化合物１の最終的な単離には、研磨濾過が必要である。このために、バッチを完全に可溶性にしなければならない。残念ながら、化合物１は、ヒト使用のための医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）クラス３および共通クラス２（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ）のほとんど全ての溶媒（ＩＣＨ調和ガイドライン「不純物：残留溶媒についてのガイドライン Ｑ３Ｃ（Ｒ６）」２０１６年１０月２０日）において、低い溶解度を有する。妥当な溶解度は、温かいＭｅＣＮ－水混合物において得られるが、これは最適な系ではない（加熱濾過を必要とし、ＭｅＣＮは、残留溶媒制限がわずか４１０ｐｐｍである）。妥当な溶解度（＞５０ｍｇ／ｍｌ）を有するさらなる溶媒としては、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が挙げられるが；これらの溶媒からの単離の進行には、大量の体積を必要とし、残留溶媒制限の懸念も生じた（ＮＭＴについて５３０ｐｐｍ以下、およびＤＭＡｃについて１０９０ｐｐｍ以下）。

【0255】

ギ酸はＩＣＨクラス３溶媒の１つであり、化合物１が非常に溶解しやすく、２０℃において２５０ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を有する。ギ酸－水中の化合物１の溶解度曲線は非常に急勾配であり（図７を参照されたい）、これは体積効率の高い工程を可能にする。

【0256】

粗製化合物１を再結晶化する最初の試みは、ギ酸中に溶解させ、研磨濾過し、研磨濾過した水を約２０％の過飽和に加え、次いで熱力学的に最も安定な形態（形態１）によってシーディングし、次いで最終的な溶媒比まで水をゆっくりと添加し、濾過、洗浄、および乾燥させた。最初の水添加の間、バッチが自己シード化した場合、粘性のスラリーを生じることを出願人は観察した。Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および顕微鏡撮影は、準安定性形態が生成されたことを示した。形態１によってシーディングすると、残りの水を加える前に、バッチは目的の形態（形態１）に変換された。この工程は、複数のラボの実行中に十分に機能し、一貫して約８５％の収率で目的の形態および純度を提供した。

【0257】

残念ながら、スケールアップ時に、バッチはシーディング後に形態１に変換されなかった。さらに水を添加し、バッチは目的の形態（Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）から、形態１と準安定形態の混合）に変換し始めた。さらなる水を添加した場合、ＸＲＰＤは準安定形態のみを示した。変化がないまま数時間後、出願人は最終溶媒比まで水の添加を継続し、その間バッチは最終的に形態１に変換した。この工程は図８にまとめる。

【0258】

その後、工場および実験室の詳細な分析によって、新たな準安定性形態はスケールアップ中に生じ、類似するが異なるＸＲＰＤパターンを有することが分かった。この形態（準安定性Ｂ）は実験室において再現されうるが、バッチが高いギ酸：水比を有し、形態１によってシーディングした場合に再現されうる。形態１のシードなしで、準安定性Ａは動力的形態である。いずれの準安定性形態も、さらなる水の添加なしで、および／または乾燥後に形態１に変換され、これによって出願人は、準安定性形態はギ酸溶媒和物であると考えた。これらの発見を図９にまとめる。

【0259】

最終形態を制御することができない懸念はほとんど存在しないが、撹拌が困難になるスラリーが形成される懸念があり、これは処理の問題につながる可能性がある。そのため、結晶化工程は、一定のギ酸－水比を維持するように変更された。これは、２．４Ｘ重量のギ酸および１．７５Ｘ重量の水（最終溶媒組成物）を添加して、０．０３Ｘ重量の形態１シードによって結晶化し、同時に６．１Ｘ重量のギ酸および４．４Ｘ重量の水中の化合物１の添加を行うことによって、実行した。バッチを簡単に濾過し、ギ酸／水、次いで水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、９９．８５％ＬＣＡＰおよび検出不能のギ酸を含む、８．９ｋｇの化合物１（収率９２％）を得た。

【0260】

実施例２：ハイスループット実験反応の例
以下の工程は、ハイスループット実験反応の例である。

【0261】

反応の概要を、以下のスキーム５において示す：

【化47】

【0262】

Ｐｄ触媒を溶液（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロエタン（ＤＣＥ）中の、１００μＬの０．０１Ｍ溶液、リガンドの溶解度による）として、２４ウェル反応バイアルに添加した。これらのリガンドプレートは通常、反応前に添加され、溶媒を蒸発遠心分離において排気して除去し、プレートをグローブボックスにおいて保管する。カップリングにおいてスクリーニングした溶媒は、以下である：ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ、ＡＰｈｏｓ、Ｐ（Ｃｙ）_３、ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ。最初の５つのリガンドについて、これらはブッフバルトＰｄ Ｇ２／Ｇ３プレ触媒として最初にスクリーニングした。

【0263】

次いでプレートに、化合物３（１０μｍｏｌ）および化合物２（１２μｍｏｌ）を以下の溶媒：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ブタノール（ｎ－ＢｕＯＨ）、およびトルエンに溶解させた、ストック溶液を添加した。次いで、２０μＬの水中のストック溶液（３０μｍｏｌ）として、塩基を加えた。

【0264】

触媒性能をまとめたヒートマップを、図１０Ａおよび１０Ｂに示す。このスクリーニングについて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）収率は、＜５％から最大～８５％に及ぶ。円が大きいほど高い収率を示す。円の色が薄いほど、高い純度を示す。

【0265】

同様に設計した塩基および溶媒のスクリーニングもまた、様々なアルコール性溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２－ブタノール、２－プロパノール、およびｔ－アミルアルコール）も、このカップリング化学において全て実行可能であることを示す。リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、および水酸化カリウムなどの塩基は、全てカップリングの達成に成功した。図１０Ｂは、～５０－９５％の範囲のＨＰＬＣ収率を有するヒートマップを示す。円が大きく色が濃いほど、高い収率を示す。

【0266】

マイクロバイアルスクリーニングからのこの化学を、実験室プロセスにスケール化した。オーバーヘッドスターラー、窒素入口、および熱電対を備えた、３口ジャケット付き２５０ｍＬフラスコに、化合物３（１．０当量、４．００グラム）、化合物２（１．２当量、１．７１ｘ重量）、炭酸カリウム（３．０当量、１．７４ｘ重量）を加えた。反応器を３回不活性化し、次いで脱気した２－プロパノール（２４ｘ体積）、次いで脱気した水（６ｘ体積）を加えた。撹拌を次いで、３００ｒｐｍで開始した。反応器を次いで、１時間撹拌し窒素でブランケットした。触媒を次いで加え（０．０１当量、０．０２８ｘ重量）、撹拌を継続し（３００ｒｐｍ）、反応器をＴ_ｊ＝６５℃に加熱した。

【0267】

２時間後、分析によって完全な変換が確認された状態で、トリオクチルホスフィン（０．１当量、０．１６ｘ重量）を添加し、反応混合物をゆっくりと数時間にわたり室温に冷却させた。次いで、反応混合物を濾過し、２－プロパノール（４ｘ体積）、２－プロパノール：水（４：１、４ｘ体積）、次いで水（４ｘ体積）で洗浄した。注意：２がケーキに存在する二量体である場合、さらに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）洗浄（４ｘ体積）を加えてパージすることができる。ケーキを次いで真空オーブンに移し、窒素流下、４０℃、－４０ｃｍＨｇで乾燥させた。ボトルに移した後、６．０３グラムの１を単離した、９８．６％アッセイ、９１％全体的な収率。

【化48】

【0268】

前記で説明した結果に基づき、任意の数のＰｄ源（Ｐｄハライド、Ｐｄ（ＩＩ）プレ触媒、Ｐｄ（０）源）に結合する、様々な単座（ＰＰｈ_３［トリフェニルホスフィン］、ＰＢｕ_３［トリブチルホスフィン］など）および二座ホスフィン（ｄｐｐｆ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ＢＩＮＡＰ［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］、キサントホス［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］、ｄｐｐｅ［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］など）を合理的に用いて、化合物１粗製物質に到達することができうる。非極性（ヘプタン、ベンゼン）、プロトン性（アルコール）、極性非プロトン性（ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル）、ならびに様々なエステルおよびケトン（アセトン、２－ブタノン、酢酸エチル）に及ぶ、様々な有機溶媒もまた、本反応に有効な溶媒として役立つはずである。最終的に、幅広い範囲のｐＫａにおいて、様々な強さの無機塩基（リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩など）は、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エンなどの有機バリアントと共に、化学量論塩基性添加物として実行可能である。

【0269】

実施例３：化合物５工程の例
本実施例の目的は、化合物５の製造についての例示的な工程を記載することであった。

【化49】

【表8】

【0270】

４（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を反応容器に加え、撹拌器を開始する。バッチを－１８℃から－２２℃（標的－２０℃）に調整する。－１０℃から－２５℃（標的－２０℃）に維持しながら、バッチにトリフリン酸（５．５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加える。バッチを－１０℃から－２５℃（標的－２０℃）で、１０～２０分間撹拌する。－１０℃から－２５℃（標的－２０℃）において、バッチにＮＢＳ（１１．３８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加え、－１０℃から－２５℃（標的－２０℃）において約３０分間撹拌する。３～４時間にわたり、バッチを２０℃に昇温させる（反応は内部温度が５℃から１５℃の間で生じる）。１５℃から２５℃（標的２０℃）において、バッチを約１時間撹拌し、反応完了のためにサンプリングする。

【0271】

化合物４が化合物５に対して５％を超える場合：

【0272】

バッチを－５℃から－１５℃（標的－１０℃）に冷却する（選択性を確保するため、０℃未満に冷却）。以下の式に従い、バッチにＮＢＳを加える：ＮＢＳの質量＝（％化合物４ｘ１０ｇ）。１～２時間にわたり、バッチを２０℃に昇温させる。バッチを１５℃から２５℃（標的２０℃）で約１時間撹拌し、反応の完了を確認する。次のラインに進む。

【0273】

化合物４が化合物５に対して５％未満である場合：

【0274】

バッチを４０℃から５０℃（標的４８℃）に昇温させる。バッチを減圧下で、～４０ｍＬの最終体積に濃縮する。バッチを－１５℃から－５℃（標的－１０℃）に冷却し、約１時間撹拌する。バッチを吸引濾過によって濾過する。濾過ケーキを、精製水（３ｘ２０ｍＬ）によって１５℃から２５℃（標的２０℃）でそれぞれの洗浄について１０～１５分間、スラリー洗浄する。^１Ｈ ＮＭＲによる解析のために、濾過ケーキのサンプルを除去する。残留するスクシンイミドが、５に対して１．０モル％未満になるまで、ケーキ洗浄を継続する。濾過ケーキを、真空および窒素パージ下で、最大６０℃において乾燥させる。ＨＰＬＣ分析によって５を分析する（９７％ｗ／ｗから９９％ｗ／ｗ）。期待される収率：６０－８５％理論（９０－１１０％ｗ／ｗ）。

【0275】

実施例４：ギ酸および水からの結晶化による、化合物１（ＣＣ－９００１０）の精製
この実施例は、ギ酸および水からの結晶化による、化合物１の精製のための方法を記載する。また、最も安定な形態である形態１などの、化合物１の３つの異なる多形体を得るための方法も、詳細に記載されている。

【0276】

図１１は、化合物１（ＣＣ－９００１０）の^１Ｈ ＮＭＲを示す。溶媒：ｄ６ＤＭＳＯ；および図１２は、化合物１（ＣＣ－９００１０）形態１の顕微鏡観察を示す。図１３は、化合物１（ＣＣ－９００１０）形態ＩのＸＲＰＤを示し、ピーク情報は表６に詳細に記載する：

【表9】

【表10】

【0277】

図１４は、粉砕（優先方位）後のＣＣ－９００１０形態１のＸＲＰＤを示し、ピーク情報は表７に詳細に記載する：

【表11】

【表12】

【0278】

図１５は、化合物１（ＣＣ－９００１０）形態１のＤＳＣを示し、図１６は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態４の顕微鏡観察を示し、図１７は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態４のＸＲＰＤを示し、ピーク情報は表８に詳細に記載する：

【表13】

【表14】

【0279】

図１８は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態４のＤＳＣを示し、図１９は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態５の顕微鏡観察を示し、図２０は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）形態５のＸＲＰＤを示し、ピーク情報は表９に詳細に記載する：

【表15】

【表16】

【0280】

図２１は、化合物１（ＣＣ－９００１０）（準安定性）の形態５のＤＳＣを示す。

【0281】

４つの工程を以下に記載する。全て、ギ酸、ＩＣＨクラス溶媒、および水を用いる。形態１（最も安定な多形体）への２つの工程は、いずれも形態１をシーディングすることによって多形体を制御し、より体積効率が良い（１４から１６Ｘ体積）。（準安定性）形態４を生成する工程、（準安定性）形態５を生成する工程もまた、提供される。記載される全ての方法について、溶媒比を変更してもよく、温度を変更してもよく、シーディング量を変更してもよく、洗浄組成物および量を変更してもよく、乾燥温度を変更してもよい。

【0282】

（形態１についての）工程１：化合物１（１．０Ｘ重量）およびギ酸（７．０Ｘ体積）を、反応器１に加える。この混合物を撹拌し、次いで研磨濾過を介して反応器２に移す。ギ酸（１．０Ｘ体積）を反応器１に加え、次いで同様の研磨濾過を介して反応器２に移す。水（２．２Ｘ体積）を、別途研磨濾過を介して、１時間にわたり反応器２に加える。化合物１シード（１％重量、形態１）を加え、バッチを約２０℃から約２５℃に維持する。水（４．８Ｘ体積）を、研磨濾過を介して、３回の異なる添加（０．２５、０．６０、および３．９５Ｘ体積）によって反応器２に加える。それぞれの添加を１時間にわたり加え、添加の間隔を１時間保つ。全ての３回の添加の後、バッチを少なくとも１時間保持する。全ての添加について、約２０℃から約２５℃のバッチ温度を維持する。

【0283】

バッチを濾過し、研磨濾過したギ酸および水（それぞれ、１．５Ｘ体積のギ酸＋１．５Ｘ体積の水）で２回、研磨濾過した水（それぞれ、３Ｘ体積）で２回洗浄し、約３５℃から約４５℃において減圧下で乾燥する。

【0284】

（形態１についての）工程２：化合物１（ＣＣ－９００１０）（１．０Ｘ重量）を、反応器１におけるギ酸（５．０Ｘ体積）に添加し、溶解するまで２０℃から３０℃で撹拌する。研磨濾過したギ酸（２．０Ｘ体積）および研磨濾過した水（１．８Ｘ体積）を、反応器２に加え、２０℃から３０℃で撹拌する。化合物１（ＣＣ－９００１０）シード（形態１、０．０２から０．０４Ｘ重量）を反応器２に加え、得られたスラリーを少なくとも６０分間撹拌する。

【0285】

反応器１中の化合物１（ＣＣ－９００１０）／ギ酸溶液および水（４．４Ｘ体積）を次いで、研磨濾過を介して同時に、約２０℃から約３０℃の温度を維持しながら、６から１０時間にわたり、反応器２におけるシードベッドスラリーに加える。添加後、ギ酸（１Ｘ体積）を反応器１に加える。反応器１中のギ酸洗浄液および水（０．９Ｘ体積）を、研磨濾過を介して同時に、約２０℃から約３０℃の温度を維持しながら、少なくとも１５分にわたり、反応器２におけるバッチに加える。

【0286】

形態４についての工程：化合物１（ＣＣ－９００１０）（１．０Ｘ重量）、次いでギ酸（８．０Ｘ体積）および水（２．２Ｘ体積）を、反応フラスコに加える。少量の形態１シードを加え、この混合物を約２０℃から約２５℃において２時間撹拌する。スラリーを濾過し、湿ったケーキを乾燥させない。

【0287】

形態５についての工程：化合物１（ＣＣ－９００１０）（１．０Ｘ重量）、次いでギ酸（８．０Ｘ体積）および水（２．２Ｘ体積）を、反応フラスコに添加する。この混合物を約４時間にわたり、約１５℃で撹拌する。スラリーを濾過し、湿ったケーキを乾燥させない。バッチを濾過し、研磨濾過したギ酸および水で２回（それぞれ、１．５Ｘ体積のギ酸＋１．５Ｘ体積の水）、研磨濾過した水で２回（それぞれ、３Ｘ体積）洗浄し、約３５℃から約４５℃において減圧下で乾燥させる。
＊ ＊ ＊

【0288】

いくつかの実施態様が説明および記載されているが、以下の特許請求の範囲において定義されるようなより広い局面における技術から逸脱することなく、当技術分野における通常の技術に従って、変更および改変を行うことができることが理解されるべきである。

【0289】

本開示は、本出願において記載される特定の実施態様に関して、限定されるべきではない。当業者に明らかであるように、多くの改変およびバリエーションは、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内である機能的な等価方法および組成物は、前記の記載から当業者に明らかであるだろう。そのような改変およびバリエーションは、付属の特許請求の範囲内であることが意図される。本開示は、付属の特許請求の範囲、並びにそのような特許請求の範囲が権利を与える等価物の全範囲にのみ限定されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物学的システムに限定されるべきではなく、当然ながら変化しうることが理解されるべきである。本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様のみを記載することを目的とし、限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。

【0290】

さらに、本開示の特徴および局面がマーカッシュ群に関して記載されている場合、本開示はまた、それによって、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー、またはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを当業者は理解するであろう。

【0291】

当業者によって理解されるように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲はまた、あらゆる可能な部分範囲、およびその部分範囲の組み合わせを含む。任意の列挙される範囲は、同じ範囲を少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割することを十分に記載し、可能にすると、容易に理解することができる。限定されない例として、本明細書に記載されるそれぞれの範囲は、下３分の１、真ん中３分の１、上３分の１などに、容易に分割することができる。また、当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などの全ての言葉は、列挙される数字を含み、前記のように後で部分範囲に分割することができる範囲をいう。最後に、当業者によって理解されるように、範囲はそれぞれ別のメンバーを含む。

【0292】

本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、発行特許、および他の文書は、引用によって、それぞれの個々の刊行物、特許出願、発行特許、または他の文書が、参照によってその全体が援用されることを、具体的かつ個別に示されたかのように、参照によって本明細書に援用される。参照によって援用される文章に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する場合には除外される。

【0293】

別の実施態様は、以下の特許請求の範囲に記載される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【手続補正書】

【提出日】2024-03-07

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

式ＶＩＩの化合物の一臭素化方法であって、式ＶＩＩの化合物の一臭素化によって、式ＶＩＩＩの化合物が生じることを含み、ここで、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩの化合物が、以下の構造：

【化1】

［式中、
Ｒ^３は、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ＣＯＯＲ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２から成る群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキル、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８シクロアルキル、適宜置換されていてもよい４～１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい６～１０員のアリール、および適宜置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールである。］
を有する、方法。

【請求項2】

式ＶＩＩＩの化合物が、約１８℃から２３℃の間の温度で、水によって洗浄される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

洗浄した式ＶＩＩＩの化合物を、約２３℃から約８５℃の温度で乾燥させることをさらに含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

式ＶＩＩＩの化合物を、水で洗浄する前にアセトニトリル（ＭｅＣＮ）によって洗浄する、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^３が、ＳＯ_２Ｒ^４である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^４が、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^３が、ＳＯ_２Ｒ^４であり、Ｒ^４が、適宜置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_８アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

一臭素化が、式ＶＩＩの化合物をＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と接触させることを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

式ＶＩＩＩの化合物が、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％より高い純度を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【外国語明細書】