特開 2024-69355 閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療に使用するためのシクロスポリン製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024069355

(43)【公開日】2024-05-21

(54)【発明の名称】閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療に使用するためのシクロスポリン製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/13 20060101AFI20240514BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 47/69 20170101ALI20240514BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240514BHJP

【ＦＩ】

A61K38/13

A61K9/12

A61K9/127

A61K9/19

A61K9/72

A61K45/00

A61K47/69

A61P11/00

A61P43/00 121

A61K9/08

A61K47/02

【審査請求】有

【請求項の数】23

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024035414

(22)【出願日】2024-03-07

(62)【分割の表示】P 2020555145の分割

【原出願日】2019-04-09

(31)【優先権主張番号】18172067.3

(32)【優先日】2018-05-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】62/656,226

(32)【優先日】2018-04-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】520387689

【氏名又は名称】ブレス テラポイティクス ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＥＡＴＨ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＧＭＢＨ

【住所又は居所原語表記】Ａｌｄｒｉｎｇｅｎｓｔｒ． ４ ８０６３９ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】100133503

【弁理士】

【氏名又は名称】関口 一哉

(72)【発明者】

【氏名】デンク， オリファー

(72)【発明者】

【氏名】ブルナー， ゲルハルド

(72)【発明者】

【氏名】イアコノ， アルド

(57)【要約】      （修正有）

【課題】両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するためまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、組成物を提供する。
【解決手段】リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む組成物であって、治療上有効用量のシクロスポリンＡを含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物とする。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するためまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む組成物であって、
治療上有効用量のシクロスポリンＡを含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物。

【請求項2】

前記両肺移植患者がＢＯＳ １またはＢＯＳ ２と診断されている、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項3】

水性液体ビヒクルを含む液体組成物である、請求項１または２に記載の使用のための組成物。

【請求項4】

前記水性液体ビヒクルが、生理食塩水、好ましくは０．２５％の濃度の生理食塩水から本質的になる、請求項３に記載の使用のための組成物。

【請求項5】

前記液体組成物が、０．５～１０ｍｇ／ｍＬの範囲のＣｓＡ濃度を有する、請求項１から４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項6】

前記液体組成物が、凍結乾燥形態のリポソームシクロスポリンＡの再構成によって調製される、項目１から５のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項7】

シクロスポリンＡが、５～３０ｍｇの範囲の有効１日量で投与される、請求項１から６のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項8】

シクロスポリンＡが、２０ｍｇの有効１日量で投与される、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項9】

前記患者に１日２回投与される、請求項１から８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項10】

少なくとも２４週間の期間にわたって投与される、請求項１から９のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項11】

前記両肺移植患者が、標準的な免疫抑制療法で同時治療される、請求項１から１０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項12】

前記製剤が電子振動膜ネブライザーでエアロゾル化される、請求項１から１１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項13】

前記製剤が少なくとも７５％のアドヒアランスで吸入される、項目１から１２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項14】

ＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者のＢＯＳの進行が予防される、または前記治療開始時の１秒量（ＦＥＶ_１）値と比較して、前記患者のＦＥＶ_１の最大２０％低下のレベルまで低減される、請求項１から１３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項15】

ＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者の無イベント生存確率が、前記治療開始から少なくとも４８週間後に少なくとも６０％であり、前記イベントが、少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項16】

ＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者のＦＥＶ_１の平均月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が、実質的に一定のままである、または約０～約０．０４Ｌ／月の範囲の値を有する、請求項１から１５のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項17】

ＣｓＡを含むエアロゾル化形態の本発明の組成物で治療された前記両肺移植患者についての前記治療開始から少なくとも４８週間の期間以内の少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択されるイベントを経験するリスクが、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみによる治療下での対応するイベントを経験するリスクと比較して、少なくとも３０％（絶対）、好ましくは少なくとも３５％（絶対）減少する、項目１から１６のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項18】

ＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者のＦＥＶ_１の平均月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が、実質的に一定のままである、または約０～約０．０４Ｌ／月の範囲の値を有する、項目１から１７のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項19】

ＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者のベースライン（前記治療開始）と前記治療期間終了時との間のＦＥＶ_１の絶対変化（ΔＦＥＶ_１／絶対）が３５０ｍＬ以下である、項目１から１８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項20】

標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみで治療された患者のＦＥＶ_１の損失に対する、ＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者のＦＥＶ_１の相対損失（ΔＦＥＶ_１／相対）が少なくとも２００ｍＬである、請求項１から１９のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項21】

前記両肺移植患者が、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を用いた気管支鏡検査によって確認した場合に、前記治療開始前、および好ましくは前記治療開始後２４週目に気道狭窄と診断されていない、項目１から２０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項22】

ＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者が、無作為化前、および好ましくは前記治療開始後２４週目に未治療感染症と診断されていない、項目１から２１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項23】

ＢＯＳと診断されており、ＣｓＡを含む液体組成物で治療されている前記両肺移植患者のＣｓＡの最大血中濃度が最大１００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは最大６０ｎｇ／ｍＬである、項目１から２２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

肺移植は、さまざまな慢性および末期の肺疾患の有効な治療選択肢となっている。肺保存技術が時間とともに開発され、満足のいく短期結果がもたらされた（Ｈａｃｈｅｍ ＲＲ，Ｔｒｕｌｏｃｋ ＥＰ．Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ ２００４；１６：３５０－３５５）。免疫抑制が、通常、全身シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムスと、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルと、副腎皮質ステロイドとを含む三剤療法レジメンからなる重要な移植後介入である（Ｋｎｏｏｐ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００４；２３：１５９－１７１）。

【0003】

片肺葉の移植と両肺葉の移植の両方が可能である。両肺移植は、嚢胞性線維症、原発性肺高血圧症、α１アンチトリプシン欠損症、全体的な機能不全を伴う肺気腫、頻繁な重篤な感染症、ならびに繰り返しの感染症による合併症を伴う特発性肺線維症の場合に必要を示される。

【0004】

シクロスポリンまたはタクロリムスと、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルと、副腎皮質ステロイドとによる全身免疫抑制療法にもかかわらず、肺移植後の慢性拒絶反応は、肺移植における死亡の３０％を占める重篤な肺合併症であり、そのため新たな治療選択肢の評価が望まれる。

【0005】

肺慢性移植片機能不全の主な原因である閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の発症は、肺移植の長期生存者における罹患率および死亡率の主因であり、依然として肺移植後の長期生存に対する主要な制限のままである。これは、５年生存する移植レシピエントの６０～７０％で発生する。ＢＯＳの発症までの中央時間はおよそ１８ヶ月である。ＢＯＳの病因は多因子性であり、完全には理解されていないが、免疫依存性応答（急性拒絶エピソード）に起因する慢性拒絶反応が、免疫抑制のための全身カルシニューリン阻害剤の使用にもかかわらず、肺移植後のＢＯＳの主な原因である（Ｍｏｆｆａｔｔ－Ｂｒｕｃｅ Ｓ．，“Ｉｎｖｉｔｅｄ ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”，Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．２００９ Ｓｅｐ；８８（３）：９６４－５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｔｈｏｒａｃｓｕｒ．２００９．０６．０１４）と考えられている（ｌａｃｏｎｏ ＡＴ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ ｌｕｎｇ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５４：１４１－１５０）。いったん慢性拒絶反応が発生すると、気道損傷は進行性かつ不可逆的であり、患者は最終的に移植不全または肺炎で死亡する。

【0006】

現在、両肺移植後のＢＯＳの有効な治療のための満足のいく治療選択肢は入手可能でない。高用量の基本的な免疫抑制に一般的に使用される薬物を使用した免疫抑制の増強は無効であることが証明されており、薬物負荷の増加により、時間の経過とともに高い有害事象発生率を一時的に伴う。免疫抑制抗体は、急性肺移植片拒絶反応の予防に有用となり得るが、慢性拒絶反応を治療するための治療的試みは期待外れの結果をもたらした。急性肺移植片拒絶反応は基本的に血管の上皮に対する有害な反応から始まる血管炎であるので、病理学的機序の観点からはこれは包括的である。対照的に、全ての詳細についてはまだ完全には理解されていないが、慢性肺拒絶反応の原因は肺管腔、すなわち細気管支にあるため、血管炎ではなく細気管支炎であることに同意がある。したがって、全身投与された薬物は、毛細血管－肺胞関門を通過することが要求される。フォトフェレーシスは、高病期ＢＯＳ患者の最後の手段として頻繁に選択され、医学的理由よりもむしろ心理的目的で実施される。したがって、特に両肺移植後の、肺慢性移植片拒絶反応を予防および治療するための新たな療法が非常に望まれている。

【0007】

現在、生存期間中央値は、片肺移植患者で４．６年であり、両肺移植患者で６．６年である。この異なる生存は、片肺移植と比較して、両肺移植後のＢＯＳの発症におけるかなりの遅延に関連していることが示されている（Ｈａｄｊｉｌｉａｄｉｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｉｓ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｉｓｋ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ？ Ｃｈｅｓｔ ２００２；１２２：１１６８－１１７５）。

【0008】

ＢＯＳの予防の成功、またはＢＯＳが既に診断されている場合、ＢＯＳの進行の遅延は、肺移植の転帰を改善するための主要な要件として特定されている。

【0009】

ＢＯＳの最も重要な原因は、主要組織適合抗原または免疫依存性機序によるＴリンパ球の活性化であることが示唆されている（Ｓｏｕｂａｎｉ ＡＯ，Ｕｂｅｒｔｉ ＪＰ．Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００７；２９：１００７－１０１９；Ｈａｌｌｏｒａｎ ＰＦ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ“ｉｎｊｕｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ”：Ａ ｃｏｎｃｅｐｔ ｌｉｎｋｉｎｇ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｊｕｒｙ，ａｃｕｔｅ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ １９９７；２９：７９－８１）。全身施用から、ＣｓＡがカルシニューリン酵素のホスファターゼ活性を阻害することによってＴリンパ球増殖を遮断し、通常Ｔ細胞活性化で誘導されるいくつかのサイトカイン遺伝子（例えば、インターロイキン［ＩＬ］－２）の発現を低下させることが周知である。

【0010】

ほとんどの固形臓器移植は局所免疫療法に到達できないが、肺移植は、外部環境との固有の連通のために例外であり、吸入が治療選択肢となる。

【0011】

肺へのＣｓＡの局所施用は有効性を改善し、毒性免疫抑制剤の全身曝露を減少させる可能性があると提案されている（Ｉａｃｏｎｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９７；１５５：１６９０－１６９８）。シクロスポリンＡは１１アミノ酸からなる環状ポリペプチドである。これは、真菌種ボーベリア・ニベア（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ ｎｉｖｅａ）によって代謝産物として産生される。シクロスポリンは、欧州で１９８０年代初頭以来、移植後レジメンのほとんどで臓器移植後の移植片拒絶反応を予防するために使用されてきたカルシニューリン阻害剤のグループに属する免疫抑制剤である。

【0012】

肺疾患を予防および治療するためのエアロゾル化シクロスポリンの使用は、国際公開第００／４５８３４号パンフレットに記載されている。より具体的には、エアロゾル吸入による移植された肺へのシクロスポリンの送達が開示されている。シクロスポリンは、乾燥粉末またはプロピレングリコールでエアロゾル化されたシクロスポリン粉末などの湿潤形態のいずれかで投与され得る。しかしながら、この文献は、リポソームシクロスポリンＡの形態のシクロスポリンの使用については言及していない。さらに、治療された対象のいずれも閉塞性細気管支炎を発症していると報告されていない。

【0013】

Ｃｏｒｃｏｒａｎらの研究（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｅｒｏｓｏｌ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００４；２３：３７８－３８３）から、およそ５ｍｇ以上のＣｓＡプロピレングリコール（ＣｓＡ－ＰＧ）末梢肺沈着が、移植患者の肺機能を改善するが、より少ない用量は減少をもたらすと結論付けられた。後者の研究から、治療効果を得るために、肺の末梢に沈着したＣｓＡが１５ｍｇ／週以上または２ｍｇ／日以上の有効な閾値に到達するべきであることが導き出された。

【0014】

Ａ．Ｔ．Ｉａｃｏｎｏらは、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｓｐｉｒ．Ｊ．２００４；２３：３８４－３９０の中で、閉塞性細気管支炎を有する肺移植レシピエントでのエアロゾルシクロスポリン療法について報告している。この研究でも、シクロスポリンは、プロピレングリコールに溶解した粉末形態で使用された。最も注目すべきことに、両肺移植レシピエントが、片肺移植レシピエントと比較して、閉塞性細気管支炎の発症後の死亡リスクが増加していることが報告された。

【0015】

５８人の肺移植患者での第ＩＩ相臨床試験は、吸入ＣｓＡ－ＰＧによる最大２年間の治療後に、プラセボと比較してＣｓＡ－ＰＧ療法に有利な、ＢＯＳフリー生存および全生存の統計学的に有意な差を示した（ｌａｃｏｎｏ ＡＴ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ ｌｕｎｇ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５４：１４１－１５０）。対照的に、ＣｓＡを肺移植患者の慢性拒絶反応を予防するための補助的標的療法として使用した場合、多施設第ＩＩＩ相臨床試験は、標準治療を超える有効性を示さなかった。この研究の結果は、治療反応の期待を可能にする多数の前臨床および臨床研究と食い違っている。この結果から、この非常に易損性の患者集団へのシクロスポリンエアロゾルの投与は課題がないわけではなく、これらの課題の１つまたは複数が研究結果に影響を及ぼした可能性があると結論付けられた。これらの課題の分析から、吸入治療または全身置換の設定内でより頻繁な間隔で薬物を投与するより簡便な送達システムの使用が成功する可能性があると結論付けられた（Ｎｉｖｅｎ ＲＷ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａｎ ｉｎｈａｌｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１２；５１－６０）。

【0016】

ＣｓＡ－ＰＧ製剤に関しては、最大３０分の長い吸入時間による患者の不耐性およびアドヒアランスの欠如が報告されている（Ｃｏｒｃｏｒａｎ ＴＥ．Ｉｎｈａｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ２００６；５８：１１１９－１１２７）。プロピレングリコールは高浸透圧性であることが知られており、患者が耐えられない可能性があるため、気管支拡張薬および局所麻酔薬の前投薬が必要である。

【0017】

これらの課題を考慮して、吸入用のシクロスポリンの新たなリポソーム製剤が開発された。製剤は国際公開第２００７／０６５５８８号パンフレットに記載されている。

【0018】

さらに、ＣｓＡを吸入するための新たな吸入システムが提案されており、これらのシステムが肺へのＣｓＡのより効率的な沈着を可能にすると想像される。このようなシステムの例は、振動膜ネブライザーである。このような吸入システムは、高い末梢沈着に適切なサイズの粒子を製造することにより、薬物のより良い標的化を達成する。また、このようなデバイスの高い薬物送達率は、患者のアドヒアランスに関して有利であると予想されるはるかに短い吸入時間を支持する。

【0019】

第Ｉｂ相臨床試験では、１０ｍｇおよび２０ｍｇの放射性標識エアロゾル化リポソームＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡ）の肺沈着および薬物動態が、５人の両肺移植患者および７人の片肺移植患者で調査された。エアロゾルは、ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーで生成された。患者は、１０ｍｇまたは２０ｍｇのリポソームＣｓＡの単回投与施用を与えられ、これらは良好な耐容性を示した。それぞれ４０±６％（１０ｍｇ用量の場合）および３３±７％（２０ｍｇ用量の場合）が肺に沈着することが示された。これにより、末梢肺用量はそれぞれ２．２±０．５ ｍｇ（１０ｍｇ用量の場合）および３．５±０．９ ｍｇ（２０ ｍｇ用量の場合）となった。１０ｍｇの名目薬物量のＬ－ＣｓＡで１日１回または２回の投与を想定すると、それぞれ１４ｍｇおよび２８ｍｇ／週の末梢沈着を達成することができた。１０ｍｇおよび２０ｍｇの名目用量についての全体的な吸入時間は、それぞれおよそ９±１分および２０±５分であった。片肺移植患者では、ほとんど全ての沈着（８８～９０％）が肺の移植部分で発生した。片肺移植患者と両肺移植患者の間に統計学的に有意な差はなかった。いくつかの前臨床および臨床研究が吸入ＣｓＡで実施されたが、両肺移植患者に対する吸入シクロスポリンの実際の有効性に関する結論は矛盾している。したがって、現在利用可能な研究は、肺慢性移植片拒絶反応、より具体的には肺移植後の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療における吸入シクロスポリンの実際の有効性に関して結論を出すことはできない。

【0020】

閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）は、最大の移植後値からのＦＥＶ_１の持続的な２０％以上の低下として生理学的に定義されている。既存の免疫抑制レジメンはほとんど効果がないままである。増加したシクロスポリンは吸入により肺に沈着し、気道濃度が高くなるため、ＢＯＳの治療についての有効性が高くなり得る。

【0021】

国際公開第２０１６／１４６６４５号パンフレットは、片肺移植患者の肺慢性移植片拒絶反応を予防または治療する方法で吸入用エアロゾルとして使用するためのシクロスポリン液体製剤を開示している。具体的な実施形態では、肺慢性移植片拒絶反応が、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を特徴とする。しかしながら、この文献は、片肺移植患者の亜集団の予想外に成功した治療を強調しているが、両肺移植患者の治療、特に閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を既に発症している両肺移植患者について結論を出すことができない。この開示を考慮すると、ＢＯＳを既に発症している両肺移植患者の治療の成功は予期できない。

【0022】

Ａ．Ｉａｃｏｎｏらは、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ ４Ｓ，２１１で、閉塞性細気管支炎症候群についてのエアロゾル化リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）による肺機能の安定化および生存改善について報告している。しかしながら、この文献は、研究の結果、したがって、具体的な患者亜集団、すなわち、片肺移植レシピエントまたは両肺移植レシピエントに関する治療の有効性については言及していない。
したがって、両肺移植を受けた患者で発症し、診断された場合の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防または有効な治療が依然として必要である。したがって、特にＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２などのＢＯＳのより重篤な形態を既に発症し、それと診断された両肺移植患者の成功した予防または治療の手段を提供することが本発明の目的である。本発明のさらなる目的は、本開示を考慮して明らかになるであろう。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0023】

【特許文献1】国際公開第００／４５８３４号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００７／０６５５８８号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２０１６／１４６６４５号パンフレット

【非特許文献】

【0024】

【非特許文献1】Ｈａｃｈｅｍ ＲＲ，Ｔｒｕｌｏｃｋ ＥＰ．Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ ２００４；１６：３５０－３５５

【非特許文献2】Ｋｎｏｏｐ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００４；２３：１５９－１７１

【非特許文献3】Ｍｏｆｆａｔｔ－Ｂｒｕｃｅ Ｓ．，“Ｉｎｖｉｔｅｄ ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”，Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．２００９ Ｓｅｐ；８８（３）：９６４－５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｔｈｏｒａｃｓｕｒ．２００９．０６．０１４

【非特許文献4】Ｉａｃｏｎｏ ＡＴ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ ｌｕｎｇ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５４：１４１－１５０

【非特許文献5】Ｈａｄｊｉｌｉａｄｉｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｉｓ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｉｓｋ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ？Ｃｈｅｓｔ ２００２；１２２：１１６８－１１７５

【非特許文献6】Ｓｏｕｂａｎｉ ＡＯ，Ｕｂｅｒｔｉ ＪＰ．Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００７；２９：１００７－１０１９

【非特許文献7】Ｈａｌｌｏｒａｎ ＰＦ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ “ｉｎｊｕｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ”：Ａ ｃｏｎｃｅｐｔ ｌｉｎｋｉｎｇ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｊｕｒｙ，ａｃｕｔｅ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ １９９７；２９：７９－８１

【非特許文献8】Ｉａｃｏｎｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９７；１５５：１６９０－１６９８

【非特許文献9】Ｃｏｒｃｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｅｒｏｓｏｌ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００４；２３：３７８－３８３

【非特許文献10】Ａ．Ｔ．Ｉａｃｏｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｓｐｉｒ．Ｊ．２００４；２３：３８４－３９０

【非特許文献11】Ｎｉｖｅｎ ＲＷ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａｎ ｉｎｈａｌｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１２；５１－６０

【非特許文献12】Ｃｏｒｃｏｒａｎ ＴＥ．Ｉｎｈａｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ２００６；５８：１１１９１１２７

【非特許文献13】Ａ．Ｉａｃｏｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ ３７，Ｎｏ ４Ｓ，２１１

【発明の概要】

【0025】

第１の態様では、本発明は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む組成物であって、
治療上有効用量のシクロスポリンＡを含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物に関する。

【0026】

第２の態様では、本発明は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防する、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法であって、
（ａ）両肺移植を受け、ＢＯＳ、具体的にはＢＯＳグレードＩ以上を発症するリスクがある、または後に発症した患者を特定するステップと；
（ｂ）吸入により、治療的有効用量のエアロゾル化リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を前記患者に投与するステップと
を含む方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】以下にさらに記載される、臨床研究における片肺移植患者および両肺移植患者の登録の詳細を要約するフローチャートである。

【0028】

【図2】４８週間の研究期間中にＢＯＳと診断されている片肺移植患者および両肺移植患者のＢＯＳ無増悪生存確率のカプランマイヤープロットを示す図である。

【0029】

【図3】ＢＯＳと診断されている両肺移植患者についての無イベント生存確率のカプランマイヤープロットを示す図である。

【0030】

【図4】ＢＯＳと診断されている片肺移植患者についての無イベント生存確率のカプランマイヤープロットを示す図である。

【0031】

【図5】無作為化後５年目のＢＯＳと診断されている片肺移植患者および両肺移植患者の全生存確率のカプランマイヤープロットを示す図である。

【0032】

【図6】Ｌ－ＣｓＡ治療群（上のグラフ；「Ｌ－ＣｓＡ」）およびＳＯＣ治療群（下のグラフ；「ＳＯＣ」）の片肺移植患者および両肺移植患者についての４８週間の研究期間中の絶対ＦＥＶ_１値の経過の回帰傾向分析を示す図である。

【0033】

【図7】Ｌ－ＣｓＡ治療群（上のグラフ；「Ｌ－ＣｓＡ」）およびＳＯＣ治療群（下のグラフ；「ＳＯＣ」）の両肺移植患者についての４８週間の研究期間中の絶対ＦＥＶ_１値の経過の回帰傾向分析を示す図である。

【0034】

【図8】Ｌ－ＣｓＡ治療群（上のグラフ；「Ｌ－ＣｓＡ」）およびＳＯＣ治療群（下のグラフ；「ＳＯＣ」）の片肺移植患者についての４８週間の研究期間中の絶対ＦＥＶ_１値の経過の回帰傾向分析を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本明細書で使用される以下の用語または表現は、明細書で特に定義されていない限り、または具体的な文脈が他のことを示していない限りもしくは要求していない限り、通常はこの節で概説される通りに解釈されるべきである。

【0036】

本明細書で使用される「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、言及される成分のみが存在することを意味する、いわゆる閉じた言語である。本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、１つまたは複数のさらなる成分が存在していてもしていなくてもよいことを意味する、いわゆる開いた言語である。

【0037】

「医薬品有効成分」（この文書を通して「ＡＰＩ」とも呼ばれる）という用語は、状態、障害または疾患の予防、診断、安定化、治療、または一般的に言えば、管理に有用な任意の種類の薬学的に活性な化合物または誘導体を指す。

【0038】

本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、所望の薬理効果を生み出すのに有用な用量、濃度または強度を指す。本発明の文脈において、「治療上有効」という用語は、予防的活性も含む。治療用量は、個々の施用例に応じて定義されるべきである。疾患の性質および重症度、施用経路、ならびに患者の身長および状態に応じて、治療用量は、当業者に知られている方法で決定されるべきである。

【0039】

本発明の文脈において、「医薬組成物」は、少なくとも１つのＡＰＩと、最も単純な場合には、例えば、水または生理食塩水などの水性液体担体であり得る少なくとも１つのアジュバントとの調製物である。

【0040】

「ａ」または「ａｎ」という表現は、複数を除外するものではない；すなわち、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で明確に指示されていない限り、または他に必要とされていない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。換言すれば、本開示の単数の特徴または制限への全ての言及は、明示的に別段に指定されない限り、または言及される文脈によって明らかに逆に暗示されない限り、対応する複数の特徴または制限を含み、逆もまた同様である。したがって、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は、特に定義されない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」と同じ意味を有する。例えば、「成分（ａｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」への言及は、成分の混合物などを含む。

【0041】

「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「具体的な実施形態（ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」などの表現は、特定の特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）、特性（ｐｒｏｐｅｒｔｙ）もしくは特徴（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）、または特徴、特性もしくは特徴の特定の群もしくは組み合わせが、それぞれの表現と組み合わせて言及される場合、本発明の実施形態の少なくとも１つに存在することを意味する。本明細書を通してさまざまな場所でのこれらの表現の出現は、必ずしも同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特徴、特性または特徴を、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

【0042】

本明細書で使用される「治療」という用語は、疾患、状態または症状の治癒をもたらすことができる治療的介入を含むが、向上、改善、制御、進行の制御なども含む。

【0043】

「予防」という用語は、疾患、状態もしくは症状の進行の予防もしくは遅延、または疾患状態もしくは症状のさらなる成長および拡大、ならびに最初の改善後もしくは原因の最初の除去後の再発もしくは進行の予防を含むことを意図している。

【0044】

「患者」および「対象」という用語は、本明細書では同義的に使用される。典型的には、これらの用語はヒトを指す。しかしながら、本発明はヒトのみに限定されず、必要に応じて動物に使用され得る。

【0045】

属性または値に関連する「本質的に」、「約」、「およそ」、「実質的に」などの用語は、正確な属性または正確な値、ならびに関連する技術分野で受け入れられている通常の範囲または変動性に入ると典型的に考えられる任意の属性または値を含む。例えば、「水を実質的に含まない」とは、製剤に水が意図的に含まれていないことを意味するが、残留水分の存在を排除するものではない。

【0046】

本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ｃａ．）」という用語は、製造ばらつきおよび／または時間による製品劣化による含有量の違いなどの、製薬業界で許容され、医薬品に固有の変動性を補う。この用語は、医薬品の実施において、製品が、主張される製品の列挙される強度と、哺乳動物において生物学的に同等であるとみなされると評価されることを可能にする任意の変動を許す。

【0047】

本明細書で使用される「ビヒクル」は、生物活性化合物または物質の送達を補助する、可能にする、または改善する製剤の一部である任意の化合物、構築物または物質を一般的に意味し得る。

【0048】

「薬学的に許容される」という用語は、化合物または混合物が、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトの医薬用途に許容されるものを含む。

【0049】

広義には、本発明は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するためまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む組成物であって、
治療上有効用量のシクロスポリンＡを含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物に関する。

【0050】

さらに、本発明は、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）と診断されている両肺移植患者のＢＯＳの治療に使用するため、またはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む組成物であって、
治療上有効用量のシクロスポリンＡを含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物に関する。

【0051】

第１の態様では、より具体的には、本発明は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するためまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む組成物であって、
治療上有効用量のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物に関する。

【0052】

本発明による使用のための組成物は、以下にさらに記載され、例えば、前記の国際公開第２００７／０６５５８８号パンフレットに詳細に記載される治療上有効用量または量のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、またはより具体的にはリポソームＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む。本発明よる使用のための医薬組成物は、具体的な実施形態では、液体組成物であり得る。これらの実施形態では、本発明による使用のための組成物が、Ｌ－ＣｓＡと、Ｌ－ＣｓＡを溶解、分散または懸濁することができる液体担体またはビヒクルとを含む。具体的な実施形態では、これらの組成物が、治療上有効用量のＣｓＡと、水性担体液体と、リン脂質の群から選択される第１の溶解促進物質と、非イオン性界面活性剤の群から選択される第２の溶解促進物質とを含み、リポソームによって可溶化されたＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を形成する。

【0053】

本発明による使用のための組成物に含まれ得るリン脂質は、特に、天然または濃縮リン脂質、例えば、市販のＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ Ｇ９０、１００またはＬｉｐｏｉｄ ９０、Ｓ １００などのレシチンの混合物である。したがって、好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物に含まれ得るリン脂質が、天然リン脂質の混合物であるリン脂質の群から選択され得る。

【0054】

リン脂質は、リンを含有する両親媒性脂質である。これらは、ホスファチドとしても知られており、特に生体膜の二重層形成成分として本質的に重要な役割を果たし、ホスファチジン酸から化学的に誘導されるリン脂質が製薬目的で頻繁に使用される。後者は（通常は二重）アシル化グリセロール－３－リン酸であり、
脂肪酸残基が長さが異なる場合がある。ホスファチジン酸の誘導体は、例えば、リン酸基がコリンでさらにエステル化されているホスホコリンまたはホスファチジルコリン、ならびにホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール等である。レシチンは、通常は高い割合のホスファチジルコリンを含有するさまざまなリン脂質の天然混合物である。本発明による好ましいリン脂質は、レシチン、ならびにジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびジステアロイルホスファチジルコリンなどの純粋なまたは濃縮ホスファチジルコリンである。

【0055】

具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物に含まれるリン脂質の群から選択される第１の溶解促進物質が、リン脂質の群から選択され得、レシチン、より具体的には、不飽和脂肪酸残基を含有するレシチンであり得る。なおさらに好ましい実施形態では、リン脂質の群から選択される膜形成物質が、大豆レシチン、Ｌｉｐｏｉｄ Ｓ１００、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）Ｇ９０、１０、好ましくはＬｉｐｏｉｄ Ｓ１００または同等のレシチンからなる群から選択されるレシチンである。さらに好ましい実施形態では、リン脂質の群から選択される膜形成物質が、Ｌｉｐｏｉｄ Ｓ１００、Ｌｉｐｏｉｄ Ｓ７５、特にＬｉｐｏｉｄ Ｓ１００から選択される。

【0056】

具体的な実施形態では、上記のリン脂質の群から選択される第１の膜形成物質とＣｓＡの重量比が、約８：１～約１１：１、好ましくは約８．５：１～約１０：１、例えば約１３：１の範囲で選択される。

【0057】

本発明による使用のための医薬組成物は、第２の溶解促進物質または非イオン性界面活性剤の群から選択される２つ以上の異なる溶解促進物質をさらに含み得る。非イオン性界面活性剤は、他の界面活性剤と同様に、少なくとも１つのある程度親水性の分子領域および少なくとも１つのある程度親油性の分子領域を有する。モノマー低分子量非イオン性界面活性剤、およびオリゴマーまたはポリマー構造を有する非イオン性界面活性剤がある。本発明に含まれ得る適切な非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ビタミンＥ－ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェリル－ポリエチレングリコール－１０００－スクシネート）およびチロキサポールが挙げられる。

【0058】

具体的な実施形態では、非イオン性界面活性剤の群から選択される第２の溶解促進物質が、ポリソルベートおよびビタミンＥ－ＴＰＧＳの群から選択され得、好ましくはポリソルベートの群から選択される。特に好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤の群から選択される溶解促進物質がポリソルベート８０である。

【0059】

本医薬組成物の具体的な実施形態では、リン脂質の群から選択される第１の膜形成物質、好ましくはレシチンの量が、非イオン性界面活性剤の群から選択される第２の溶解促進物質の量よりも多い。例示的な実施形態では、リン脂質の群から選択される第１の膜形成物質、好ましくはレシチンと非イオン性界面活性剤の群から選択される第２の溶解促進物質、好ましくはポリソルベートの重量比が、約１５：１～約９：１、好ましくは約１４：１～約１２：１、例えば約１３：１の範囲で選択される。

【0060】

さらなる具体的な実施形態では、リン脂質の群から選択される第１の溶解促進物質（の合計）と、一方では非イオン性界面活性剤の群から選択される第２の溶解促進物質、他方ではＣｓＡとの間の重量比が、約５：１～約２０：１、好ましくは約８：１～約１２：１、より好ましくは約１０：１の範囲で選択される。

【0061】

なおさらなる具体的な実施形態では、リン脂質の群から選択される第１の溶解促進物質、好ましくはレシチンと、非イオン性界面活性剤の群から選択される第２の溶解促進物質、好ましくはポリソルベートと、ＣｓＡとの間の重量比が、約１５：１：１．５～約５：０．３：０．５、好ましくは約９：０．７：１の範囲で選択される。

【0062】

具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物、またはより具体的には、液体組成物が、リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）の形態、または換言すれば、リポソームによって可溶化された形態のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む。したがって、具体的な実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、リポソーム製剤である。ＣｓＡを含むリポソーム、または換言すれば、リポソームＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡ）は、組成物に含有されるリン脂質によって主に形成され、好ましくは単層リポソームである。リポソームは、好ましくは、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａＳｉｚｅｒデバイスを用いた光子相関分光法を使用してｚ平均として測定される最大約１００ｎｍの平均直径、および同様に光子相関分光法によって測定した場合に、最大約０．５、好ましくは最大約０．４の多分散性指数を有する。

【0063】

具体的な実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、水性液体ビヒクルを含む。液体ビヒクルは、水、および場合により、エタノールまたはプロピレングリコールなどの１つまたは複数の生理学的に許容される有機溶媒を含み得る。しかしながら、好ましい実施形態では、特に液体医薬組成物の形態の本医薬組成物が、有機溶媒を含まないもしくは実質的に含まない、特にプロピレングリコールを含まない、または有機溶媒としてエタノールのみを含む。

【0064】

本発明による使用のための液体組成物は、場合により、ＣｓＡの適切な液体担体、好ましくは適切な水性液体担体中水溶液または懸濁液を用意し、少なくとも１つのリン脂質および少なくとも１つのリポソームの形態の上記の非イオン性界面活性剤の添加後にＣｓＡを溶解することによって調製することができる。

【0065】

具体的な実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、場合により、吸入直前にＬ－ＣｓＡを水性溶媒またはビヒクルと混合するまたは接触させることを含む再構成のための対応する固体製剤から調製することができる。したがって、具体的な実施形態では、本発明による使用のためのリポソームＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む液体組成物が、リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）、好ましくは凍結乾燥形態のＬ－ＣｓＡの再構成によって調製される。

【0066】

Ｌ－ＣｓＡを含む再構成用の固体製剤は、液体製剤から溶媒を除去するのに適した任意の方法によって調製することができる。しかしながら、このような固体製剤または組成物を調製する方法の好ましい例は、凍結乾燥および噴霧乾燥を含む。好ましくは、凍結乾燥が使用される。

【0067】

乾燥工程中に有効成分を保護するために、糖または糖アルコール、特にスクロース、フルクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、イソマルトまたはキシリトールなどの凍結保護剤および／または増量剤を組み込むことが有用となり得る。これらの薬剤のうち、スクロースが特に好ましい。

【0068】

有効量の活性化合物、すなわち、Ｌ－ＣｓＡの形態で提供されるＣｓＡ（すなわち、単位用量）を含む固体組成物の部分は、好ましくは、上記の水性液体ビヒクルに溶解可能または分散可能である。具体的な実施形態では、水性液体ビヒクルが、約１０ｍｌ以下の体積を有する。好ましくは、有効量または単位用量のＣｓＡまたはＬ－ＣｓＡが、約５ｍｌ以下、約４ｍｌ以下、またはさらには約３ｍｌ以下の体積の水性液体ビヒクルに溶解可能または分散可能である。固体Ｌ－ＣｓＡ製剤の再構成に必要な水性液体ビヒクルの体積は、有効成分の用量、ならびに所望の濃度に依存する。より少ない用量が治療効果のために必要とされる場合、より少ない体積の水性液体ビヒクルが、Ｌ－ＣｓＡを含む固体製剤を溶解または分散させるのに十分であるかもしれない。

【0069】

具体的な実施形態では、水溶液が、好ましくは、再構成用の水性液体ビヒクルとして使用される。したがって、本発明の液体組成物の好ましい実施形態では、水性液体ビヒクルが生理食塩水を含む。

【0070】

具体的な実施形態では、生理食塩水が水性液体ビヒクルとして使用され、塩化ナトリウムの濃度が、再構成後に生理学的に許容される浸透圧および忍容性を有する液体製剤を生成するために調整される。本発明による使用のための液体組成物の浸透圧は、好ましい実施形態では、約４５０～約５５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲である。しかしながら、ある程度の低浸透圧および高浸透圧は、一般的にはまだ耐容性を示される。３１～３００ｍＭの濃度の浸透性アニオン（塩化物など）が存在すると、忍容性が向上し得る（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｔｙｐｅ ａｎｄ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ”，Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｐｕｌｍｏｎｏｌｏｇｙ ２３ （１９９７） ２４９－２６０）。高浸透圧製剤は、一定の用途では実際に好まれ得る。例えば、本発明による使用のための再構成された液体組成物の浸透圧は、１５０～８００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲であり得る。好ましくは、水性液体組成物は、約２５０～約７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、または約２５０～６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。最も好ましくは、本発明による使用のための水性液体組成物は、約４００～約５５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。

【0071】

具体的な実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、生理食塩水から本質的になる水性液体ビヒクルを含む。これらの具体的な実施形態ならびに水性液体ビヒクルがさらなる成分または溶媒を含む他の実施形態では、塩化ナトリウムの濃度が、約０．１～約０．９％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。好ましくは、約０．２５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム濃度を有する生理食塩水溶液が使用され、「ｗ／ｖ」という用語は、水性液体組成物に含まれる液体ビヒクルの体積当たりの溶解した塩化ナトリウムの重量を意味する。

【0072】

液体組成物が乾燥製剤の再構成によって調製される場合、乾燥前の製剤の浸透圧に応じて、塩化ナトリウムの濃度はまた、約０．１～約０．９％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。好ましくは、上記の０．２５％（ｗ／ｖ）生理食塩水が使用される。

【0073】

本発明による使用のための液体組成物の調製に使用する場合、再構成用の、好ましくはＬ－ＣｓＡの形態のＣｓＡを含む固体組成物は、医薬キットの一部であり得る。このようなキットは、好ましくは、再構成用の液体水性ビヒクルと共に固体組成物を含む。エアロゾルとして投与するための液体組成物を調製するためのこのようなキットは、国際公開第０３／０３５０３０号パンフレットに記載されている。

【0074】

再構成後、ＣｓＡ、またはより具体的にはＬ－ＣｓＡ製剤は、乾燥前と同じ組成を有するはずである。製剤がリポソーム製剤である場合、製剤は再構成後にリポソームも含有するはずである。好ましくは、リポソームのサイズも、乾燥前および再構成後も同様である。リポソームのサイズに関しては、光子相関分光法によってｚ平均として測定されるリポソームのサイズが４０～１００ｎｍであり、０．２５％（ｗ／ｖ）生理食塩水で再構成した後、均一なサイズ分布（多分散性指数＜０．４）を示すことが特に好ましい。

【0075】

驚くべきことに、特に上記のリポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む液体組成物が、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防する、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法に有用であることが分かり、
組成物は治療上有効用量のシクロスポリンＡ（Ｃｓ－Ａ）を含むエアロゾル化形態の前記液体組成物の吸入によって前記患者に投与される。

【0076】

本発明によると、両肺移植患者で、閉塞性細気管支炎症候群（本明細書では「ＢＯＳ」とも呼ばれる）を有効に予防もしくは治療、好ましくは治療することができる、または両肺移植を受けた患者（本明細書では「両肺移植患者」とも呼ばれる）およびＢＯＳ、特にＢＯＳ １もしくはＢＯＳ ２と診断された患者で、ＢＯＳの進行を有効に予防するもしくは遅延させることができる。

【0077】

驚くべきことに、片肺移植を受けた患者（本明細書では「片肺移植患者」とも呼ばれる）、特にＢＯＳと診断された患者と比較すると、両肺移植患者で、治療、またはより具体的には、顕在化したＢＯＳの進行の予防もしくは遅延を、より有効に達成することができる。より具体的には、標準的な免疫抑制療法（以下、「標準治療」または「ＳＯＣ」とも呼ばれる）に加えて、本発明よる使用のためのリポソームシクロスポリンＡ液体製剤を吸入する両肺移植患者で、顕在化したＢＯＳの進行のかなりの遅延または予防さえも得られる。本発明による使用のためのＬ－ＣｓＡ含有組成物で治療した場合、またはＳＯＣのみで治療した場合、標準的な免疫抑制療法のみを受けている両肺移植集団で、または片肺移植患者と比較した場合に、同じ時間枠内でＢＯＳの同等の遅延または予防は見られなかった。

【0078】

移植のタイプ（両肺移植対片肺移植）を考慮した、本発明による使用のための吸入シクロスポリン組成物の異なる効果は、国際公開第２０１６／１４６６４５号パンフレットに開示される臨床研究の以前の結果を考慮すると、完全に驚くべきもので、予期せぬものであったことに留意すべきである。

【0079】

本発明によると、Ｌ－ＣｓＡを含む液体組成物は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防する、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法に有用である。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明による使用のためのＬ－ＣｓＡを含む液体組成物が、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）と診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療する、またはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法に有用である。ＢＯＳの存在は、強制呼気量（ＦＥＶ）の肺活量測定に基づいて決定することができる。好ましくは、１秒量（ＦＥＶ_１）の減少が、ＢＯＳの存在の指標として、したがって、肺慢性移植片拒絶反応のリスクの指標として使用される。ＦＥＶ_１測定は、現在の米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の肺活量測定ガイドラインに従って実施することができる。１秒量（ＦＥＶ_１）はリットル（Ｌ）で表される。

【0080】

ＢＯＳは、他の原因がない場合に、ＦＥＶ_１が患者の最大値から少なくとも２０％持続的に減少した場合に存在すると見なされる。ＢＯＳは、少なくとも３週間離れている少なくとも２回のＦＥＶ_１測定によって確認され得る。移植後最大値は、少なくとも３週間離れて取った２つの最良のＦＥＶ_１値である。ＦＥＶ_１測定値は、少なくとも３週間離れて持続および測定されるべきである。ＦＥＶ_１を評価する前に、気管支拡張薬の投与を停止すべきである。急性拒絶反応またはリンパ球性気管支炎または感染症などの慢性拒絶反応以外の原因によるＦＥＶ_１の減少は適切な医療管理に反応し、持続的な不可逆的な機能低下は慢性拒絶反応およびＢＯＳの進行に関連していると考えられる。

【0081】

ＦＥＶ_１の減少の割合に基づいて、ＢＯＳの格付けが可能である（Ｅｓｔｅｎｎｅ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ２００１：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００２；２１（３）：２９７－３１０）。以下の定義および基準を適用することができる：
－ＢＯＳ ０：ＦＥＶ_１＞ベースラインの９０％
－ＢＯＳ ０－ｐ：ＦＥＶ_１ ベースラインの８１％～９０％
－ＢＯＳ １：ＦＥＶ_１ ベースラインの６６％～８０％
－ＢＯＳ ２：ＦＥＶ_１ ベースラインの５１％～６５％
－ＢＯＳ ３：ＦＥＶ_１ ベースラインの５０％以下

【0082】

本発明による使用のための組成物は、一般的にＢＯＳ、すなわちＢＯＳ ０、ＢＯＳ ０－ｐ、ＢＯＳ １、ＢＯＳ ２もしくはＢＯＳ ３、好ましくはＢＯＳ １、ＢＯＳ ２もしくはＢＯＳ ３などのいずれかのグレードのＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療する、またはＢＯＳの進行の予防するもしくは遅延させる方法に有用となり得る。しかしながら、具体的な実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、ＢＯＳ ０－ｐ以上、好ましくはＢＯＳ １またはＢＯＳ ２と診断された両肺移植患者の治療に特に有用である。さらに具体的な実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、ＢＯＳ ０－ｐまたはＢＯＳ １と診断された両肺移植患者の治療に特に有用である。

【0083】

実際、片肺移植患者と両肺移植患者の両方を単一研究内の１つの集団として治療できるようにするために、片肺移植患者に投与される用量は、好ましくは両肺移植患者に投与される用量の約半分である。活性化合物ＣｓＡは局所効果を有するので、標的表面も半分に減らした場合、半分に減らした用量で同じ効果が得られると予想された。換言すれば、移植のタイプに応じて用量を調整すれば、片肺移植患者と両肺移植患者で同じ効果が得られると予想された。それにもかかわらず、同等の用量を投与した場合でさえ、本発明者らは、驚くべきことに、顕在化したＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２の予防または遅延における吸入シクロスポリンの効果が、両肺移植集団ではるかに顕著であることを見出した。

【0084】

驚くべきことに、本発明による使用のための組成物が、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみによる従来の治療と比較した場合、または片肺移植患者と比較した場合、両肺移植後に顕在化し、診断されたＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２の進行を予防する、または有意に遅延させるもしくは低減することができることが分かった。

【0085】

したがって、両肺移植患者の治療に使用される本発明による使用のためのＣｓＡまたはＬ－ＣｓＡ含有組成物は、両肺移植後にＢＯＳ、より具体的にはＢＯＳ １もしくはＢＯＳ ２を発症するリスクがあるまたは発症した患者の生存確率および生存期間を有意に延長および最大化、したがって、慢性肺移植片拒絶反応の発症または進行を減少または最小化するのに寄与することができる。本発明による使用のための組成物は、所定の投与レジメンに従って投与することができる。より具体的には、組成物を、治療の各週の間に特定の回数、両肺移植患者に投与することができる。例えば、組成物を週に３回投与することができる。好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物が毎日投与される。具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物が、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている前記両肺移植患者に１日２回またはさらには数回投与される。

【0086】

本発明による使用のための組成物、好ましくは液体組成物は、好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｍＬの範囲のＣｓＡ濃度を有する、または換言すれば、液体組成物は、約０．５～約１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１～約６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１～最大約５ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－ＣｓＡの形態のＣｓＡを含む。最も好ましくは、本発明による使用のための組成物は、約４ｍｇ／ｍＬの濃度のＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡの形態）を含有する。

【0087】

本発明による使用のための組成物の単位用量の体積は、短い噴霧時間を可能にするために好ましくは低い。「用量の体積」または「用量単位体積」または「単位用量体積」とも呼ばれる体積は、１回の単回投与に使用されることを意図した体積として理解されるべきである。単位用量は、１回の単回投与のためにネブライザーに充填された、組成物、より具体的には液体組成物中のＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡの形態）の用量として定義される。具体的には、単位用量の体積は１０ｍＬ未満であり得る。好ましくは、体積は、約０．３～約３．５ｍＬ、より好ましくは約１～約３ｍＬの範囲である。例えば、体積は約１．２５ｍＬまたは約２．５ｍＬである再構成後に組成物が得られる場合、液体ビヒクル、好ましくは水性液体ビヒクル、またはさらにより好ましくは再構成用の生理食塩水の体積を、再構成された組成物の所望の体積に従って適合させるべきである。

【0088】

本発明による使用のための組成物に含まれるＣｓＡの治療上有効単位用量は、好ましくは、１日当たり片肺移植患者について約１ｍｇ～約１５ｍｇの範囲である。最も好ましくは、１日当たり約１０ｍｇの有効単位用量のＣｓＡを、片肺移植患者に施用することができる。このような用量は、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者によって十分に耐容性を示されることが分かった。

【0089】

ＢＯＳと診断されている両肺移植患者に投与されるＣｓＡの治療上有効１日量は、２ｍｇ～３０ｍｇの範囲であり得る。したがって、好ましい実施形態では、ＣｓＡが、２～３０ｍｇの範囲の有効１日量で、または５～３０ｍｇの範囲の有効１日量で投与される。好ましい実施形態では、約２０ｍｇの有効１日量のＣｓＡを、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者に投与することができる。ＣｓＡがＬ－ＣｓＡの形態で投与される場合、上に概説される全ての量は、リポソームに含有されるＣｓＡの量を指すことを理解すべきである。

【0090】

本発明による使用のための組成物、またはより好ましくは、液体組成物は、有利にはエアロゾル化され、Ｌ－ＣｓＡの形態のＣｓＡを含む本組成物などの溶液、コロイド製剤または懸濁液を、肺の末梢に到達することができる高割合の液滴に変換することができるネブライザーによって投与され得る。実際には、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、圧電ネブライザー、電気流体力学ネブライザー、膜ネブライザー、電子膜ネブライザーまたは電子振動膜ネブライザーが使用され得る。適切なネブライザーの例としては、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ（登録商標）（Ｐｈｉｌｉｐｓ）、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）（Ｔｒｕｄｅｌｌ）、ＬＣ Ｐｌｕｓ（登録商標）（ＰＡＲＩ）、ＬＣ Ｓｔａｒ（登録商標）（ＰＡＲＩ）、ＬＣ Ｓｐｒｉｎｔ（登録商標）（ＰＡＲＩ）、Ｉ－Ｎｅｂ（登録商標）（Ｐｈｉｌｉｐｓ／Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ）、ＩＨ５０（Ｂｅｕｒｅｒ）、ＭｉｃｒｏＭｅｓｈ（登録商標）（Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｌｉｆｅ、Ｓｃｈｉｌｌ）、Ｍｉｃｒｏ Ａｉｒ（登録商標）Ｕ２２（Ｏｍｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｓｏｎｉｃ（登録商標）（Ｓｃｈｉｌｌ）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ｅＦｌｏｗ（登録商標）（ＰＡＲＩ）、ＡｅｒｏＮｅｂＧｏ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ）、ＡｅｒｏＮｅｂ Ｐｒｏ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ）デバイスファミリーが挙げられる。

【0091】

しかしながら、好ましくは、特にＬ－ＣｓＡを含む液体組成物を噴霧する場合、圧電ネブライザー、電気流体力学ネブライザー、膜ネブライザー、電子膜ネブライザーまたは電子振動膜ネブライザーが使用され得る。これらの場合、適切なネブライザーには、Ｉ－Ｎｅｂ（登録商標）（Ｐｈｉｌｉｐｓ／Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ）、ＩＨ５０（Ｂｅｕｒｅｒ）、ＭｉｃｒｏＭｅｓｈ（登録商標）（Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｌｉｆｅ、Ｓｃｈｉｌｌ）、Ｍｉｃｒｏ Ａｉｒ（登録商標）Ｕ２２（Ｏｍｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｓｏｎｉｃ（登録商標）（Ｓｃｈｉｌｌ）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ｅＦｌｏｗ（登録商標）（ＰＡＲＩ）、ＡｅｒｏＮｅｂＧｏ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ）、ＡｅｒｏＮｅｂ Ｐｒｏ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ）デバイスファミリーが含まれる。好ましい実施形態では、そのまま、またはリポソームＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡ）の形態の薬物ＣｓＡを下気道に標的化するために、本発明による使用のための組成物が、電子振動膜ネブライザーでエアロゾル化される。特に好ましい実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザー（ＰＡＲＩ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ）でエアロゾル化される。

【0092】

ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーは、本発明の組成物などの液体薬物製剤を噴霧し、有孔振動膜により、弾道運動量（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ｍｏｍｅｎｔｕｍ）が低く、通常５ｐｍ未満の呼吸可能なサイズ範囲の液滴の割合が高いエアロゾルが得られる。ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーは、ジェットネブライザーなどの従来のネブライザーと比較して、噴霧速度が高く、薬物消耗が低く、送達用量（ＤＤ）および呼吸可能な用量（ＲＤ）として利用可能な薬物の割合が高いため、医薬品をより迅速かつ効率的に噴霧できるように設計されている。

【0093】

好ましくは、適切なネブライザー、特に振動膜ネブライザーは、このような単位用量を少なくとも約０．１ｍＬ／分の速度で、または組成物の相対密度が通常およそ１であると仮定して、少なくとも約１００ｍｇ／分の速度で送達することができる。より好ましくは、ネブライザーは、それぞれ少なくとも約０．１５ｍＬ／分または１５０ｍｇ／分の出力速度をそれぞれ生成することができる。さらなる実施形態では、ネブライザーの出力速度が、少なくとも約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１ ｍＬ／分である。

【0094】

さらに、ネブライザーの出力速度は、液体組成物の短い噴霧時間を達成するように選択されるべきである。明らかに、噴霧時間は、エアロゾル化される組成物の体積および出力速度に依存する。好ましくは、ネブライザーが、約２０分以内に有効用量の活性化合物を含む液体組成物の体積をエアロゾル化できるように選択または適合されるべきである。より好ましくは、単位用量の噴霧時間が約１０分以下である。さらにより好ましくは、単位用量の噴霧時間が約５分以下である。

【0095】

高い送達用量を提供し、短い噴霧時間を有することに加えて、Ｌ－ＣｓＡの形態のＣｓＡを投与するためのネブライザーは、好ましくはＣｓＡによる環境の汚染が阻害されるように構築される。この目的のために、ネブライザーの呼気弁にフィルター装置を配置することができる。

【0096】

好ましい実施形態では、ネブライザーが、例えば、患者による吸入の時間、日付および持続時間を監視するための特徴を備える。このような特徴の例は、噴霧時間および持続時間が記録されるチップカードである。

【0097】

あるいは、このようなデータのクラウドおよび／またはサーバーへの無線送信を適用することができる。これにより、医療スタッフが患者のアドヒアランスを確認できる。監視システムは、上記のようなネブライザー、コントローラー、サーバー、データバンク、クラウド、プロバイダー、医師、健康保険会社および／または電話サービスを含み得る。

【0098】

両肺移植患者のＢＯＳの進行の関連する予防または遅延を得るために、少なくとも６５％、または少なくとも７５％のアドヒアランスが有益であることが分かった。少なくとも６５％のアドヒアランスを達成するためは、ＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２を発症するリスクがあるまたはそれと診断されている両肺移植患者が、意図される吸入サイクルの少なくとも６５％で意図されるように製剤を吸入しなければならない。例えば、１日２回の吸入レジメンに基づいて、これは、患者が、１週間当たりおよそ５回の吸入に相当する８週間の間に３９回超の吸入を見逃すことが許されないことを意味する。省略された吸入、完全な単位用量が吸入されるまで実施されない吸入、またはその他の理由で不十分な吸入は、「見逃された」吸入、換言すれば「意図されるように」ではない吸入と見なされる。より好ましくは、本発明による使用のための製剤が、少なくとも７５％のアドヒアランスで吸入される、すなわち、患者が、１日２回の吸入レジメンに基づいて、意図される吸入サイクルの少なくとも７５％で意図されるように製剤を吸入しなければならない。これは、８週間の期間に見逃される吸入が２８回以下である、または１週間当たりで見逃される吸入がおよそ３．５回である場合に達成される。

【0099】

別の実施形態では、噴霧時間、日付および持続時間を記録するための特徴が、所定の数の吸入サイクルで吸入が適時に正しく実施されないとすぐに信号を生成するシステムに接続される。このような監視システムを使用することにより、信号を生成するシステムの有無にかかわらず、患者がネブライザー装置を正しく使用することが保証され得る。信号を生成するためのシステムは、例えば、流体リザーバー内の流体の存在のセンサーによる検出、吸入流、吸入時間、吸入持続時間および／または吸入体積の測定を含み得る。視覚的、聴覚的または感覚的フィードバックを、例えば、関連する患者の行動および治療に影響を及ぼす使用因子、または施用の診断について与えることができる。このフィードバックには、定義された医療プロトコルならびに／あるいは肺へのＣｓＡの沈着および分布に対する患者のアドヒアランスを改善するための情報が含まれ得る。

【0100】

例えば、各吸入の時間、日付および持続時間が監視のために特徴に記録される実施形態では、患者を継続的に監視することが可能である。監視システムが信号を生成するシステムと接続されている実施形態では、患者のアドヒアランスが所定のアドヒアランス限界を下回るとすぐに、患者の吸入行動を修正することができる。信号は、ネブライザー自体によって生成される信号であることができるが、例えば患者の医師に通知する、リモートデバイスで生成される信号であることもできる。アドヒアランスの欠如が通知されると、医師は患者に連絡して、適切な吸入が肺慢性移植片拒絶反応の予防を成功させるために必須であることを患者に思い出させることができる。

【0101】

本発明者らは、液体Ｌ－ＣｓＡ組成物吸入製剤の効果がコンプライアンスのある患者でより顕著であるため、監視が肺移植患者、特に両肺移植患者で有用であることを見出した。

【0102】

さらに、本発明による使用のための組成物を、少なくとも２週間、または少なくとも４週間、または少なくとも８週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも２０週間またはそれ以上の期間などの長期間にわたって、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者に投与することが有利であることが分かった。特に好ましい実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、少なくとも２４週間、またはさらには３６週間、またはさらには４８週間、またはさらに長く、例えば１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月またはさらには数年、例えば４年間、または５年間、またはさらには６年間などの期間にわたって投与され、この場合、両肺移植患者のＢＯＳを予防するまたはＢＯＳ、特にＢＯＳ １もしくはＢＯＳ ２の進行を遅延させるもしくは低減することが示され得る。

【0103】

さらに好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物の投与が、少なくとも２４週間、好ましくは少なくとも４８週間の期間にわたって、連続的に毎日、好ましくは１回またはさらには複数回、好ましくは１日２回実施される。

【0104】

さらなる実施形態では、本発明の吸入ＣｓＡ組成物が、肺移植後の標準的な免疫抑制療法で使用される１つまたは複数の有効成分と組み合わせて使用される。したがって、好ましい実施形態では、本発明による使用のための液体組成物が、両肺移植患者が標準的な免疫抑制療法（本明細書では「ＳＯＣ」とも呼ばれる）で同時治療されることを特徴とする。

【0105】

肺移植後の標準的な免疫抑制療法では、免疫抑制剤と副腎皮質ステロイドの群の１つまたは複数の有効成分を投与することができる。免疫抑制剤の例は、免疫グロブリン（抗体）、細胞周期阻害剤（代謝拮抗薬／抗増殖薬）、例えばアザチオプリンおよびミコフェノール酸およびその塩、ならびにカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、またはｍＴＯＲ阻害剤、例えばシロリムスおよびエベロリムスの群に属する化合物である。副腎皮質ステロイドの例は、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ならびにそれらの塩、エステルおよび誘導体のいずれかの群に属する化合物である。

【0106】

具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物が、好ましくは経口的な標準的な免疫抑制療法において、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよび／または副腎皮質ステロイドからなる群から選択される１つまたは複数の有効成分と組み合わせて使用される。したがって、具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物が、タクロリムスまたはシクロスポリンと；ミコフェノール酸モフェチルまたはシロリムスと；副腎皮質ステロイドとからなる群から選択される１つまたは複数の有効成分の投与を含む標準的な免疫抑制療法と組み合わせて投与される。

【0107】

さらなる具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物が、カルシニューリン阻害剤、細胞周期阻害剤および副腎皮質ステロイドの組み合わせが投与される三剤薬物療法と組み合わせて使用される。好ましくは、カルシニューリン阻害剤がタクロリムスであり、細胞周期阻害剤がミコフェノール酸モフェチルであり、副腎皮質ステロイドがプレドニゾンである。本発明による組成物と組み合わせて使用される有効成分は、好ましくは経口投与される。標準的な免疫抑制療法のこれらの場合では、タクロリムスが通常、８～１２ｎｇ／ｍＬの全血中レベル（ＷＢＴＬ）を達成する量、好ましくは（治療される患者の体重に関して）約０．０６ｍｇ／ｋｇの量で投与される。さらに、標準的な免疫抑制療法におけるミコフェノール酸モフェチルは、典型的には約１ｇから、時には最大３ｇ、好ましくは約１ｇの量で投与される。プレドニゾンは、標準的な免疫抑制療法の下で使用される場合、典型的には、約２０～約２５ｍｇ／日、好ましくは約２０ｍｇ／日の量で投与される。

【0108】

結果として、本発明による吸入用シクロスポリン液体組成物をこれらの成分と組み合わせて使用すると、標準的な免疫抑制療法で使用される有効成分の通常の用量を減少させることができる。換言すれば、吸入ＣｓＡ、またはより具体的にはＬ－ＣｓＡを使用しない場合に免疫抑制を成功させるために一般的に必要な用量（本明細書では通常の用量として定義される）を、しばしば減少させることができる。全身投与される免疫抑制剤の使用は、一般に用量依存性であるかなりの有害効果をもたらすおそれがあるため、これは有利である。

【0109】

本発明による使用のための組成物は、両肺移植患者のＢＯＳの有効な治療もしくは予防、またはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの進行の有効な遅延を可能にする。前記のように、１秒量（ＦＥＶ_１）の減少を、ＢＯＳの存在の指標として、したがって、肺慢性移植片拒絶反応のリスクの指標として使用することができる。したがって、具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物が、両肺移植患者のＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２の治療に有用であり、両肺移植患者のＢＯＳの進行が、実質的に予防される、またはそれぞれ治療開始時、もしくは無作為化開始時、もしくは試験開始時の前記患者の１秒量（ＦＥＶ_１）値と比較して、前記患者のＦＥＶ_１の最大５０％、もしくは最大４０％、もしくは最大３０％、もしくは最大２０％、もしくはさらには最大１５％、もしくは１０％、もしくはさらには最大５％低下のレベルまで低減される。好ましい実施形態では、両肺移植患者のＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２の進行が、実質的に予防される、またはそれぞれ治療開始時、もしくは無作為化開始時、もしくは試験開始時の前記患者の１秒量（ＦＥＶ_１）値と比較して、前記患者のＦＥＶ_１の最大２０％低下のレベルまで低減される。

【0110】

この効果は、少なくとも２週間、または少なくとも４週間、または少なくとも８週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも２０週間、またはさらに長く、例えば少なくとも２４週間、またはさらには３６週間、またはさらには４８週間、またはさらに長く、例えば１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、またはさらには数年、例えば４年間、または５年間、または６年間などの長期間、本発明の組成物による、または本発明の方法による、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療によって達成され得、この場合、両肺移植患者のＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２を予防する、その進行を遅延させるまたは低減することが示され得る。

【0111】

さらに好ましい実施形態では、少なくとも２４週間の期間の本発明による使用のための組成物による治療、引き続いて少なくとも２４週間の治療なしの前記両肺移植の治療後、両肺移植患者のＢＯＳの進行が、実質的に予防される、またはそれぞれ治療開始時、もしくは無作為化開始時、もしくは試験開始時の前記患者の１秒量（ＦＥＶ_１）値と比較して、前記患者のＦＥＶ_１の最大２０％、好ましくは最大１０％低下のレベルまで低減される。

【0112】

さらに、本発明による使用のための組成物が、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている、好ましくはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の無イベント生存の有意な延長を可能にすることが分かり、無イベント生存は、両肺移植患者が少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下および／または再移植の必要性もしくは死亡を経験しない生存期間として特徴付けられる。

【0113】

さらに、本発明による使用のための組成物は、ＢＯＳ、特にＢＯＳ １またはＢＯＳ ２を発症するリスクがあるまたはそれと診断されている両肺移植患者の無イベント生存確率の有意な拡大を可能にする。したがって、好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物が、無イベント生存確率が、治療開始から少なくとも１２週間、もしくは少なくとも２４週間、もしくは少なくとも３６週間の期間後、またはさらには少なくとも４８週間、もしくはさらに長く、例えば１２ヶ月、２４か月、３６ヶ月、もしくはさらには数年、例えば４年、もしくは５年、もしくはさらには６年後に少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、またはさらには少なくとも９０％であり、イベントが少なくとも１０％もしくは２０％のＦＥＶ_１の低下および／または再移植の必要性もしくは死亡から選択される、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にする。好ましい実施形態では、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている、好ましくはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の無イベント生存確率が、少なくとも２４週間の期間の本発明による使用のための組成物による治療、引き続いて少なくとも２４週間の治療なしの後、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％である。

【0114】

さらなる実施形態では、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者についての治療開始から少なくとも２週間、または少なくとも４週間、または少なくとも８週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも２０週間、またはさらに長く、例えば少なくとも２４週間、またはさらには３６週間、またはさらには４８週間、またはさらに長く、例えば１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、またはさらには数年、例えば４年間、または５年間、またはさらには６年間などの長期間以内、ただし好ましくは４８週間以内の、少なくとも１０％もしくは少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択されるイベントを経験するリスクが有意に減少し得る。

【0115】

したがって、本発明による使用のための組成物は、ＣｓＡまたは好ましくはＬ－ＣｓＡを含むエアロゾル化形態の本発明の組成物で治療された両肺移植患者についての治療開始から少なくとも２週間、または少なくとも４週間、または少なくとも８週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間、または少なくとも２０週間、またはさらに長く、例えば少なくとも２４週間、またはさらには３６週間、またはさらには４８週間、またはさらに長く、例えば１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、またはさらには数年、例えば４年間、または５年間、またはさらには６年間などの長期間、好ましくは少なくとも４８週間以内の、少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択されるイベントを経験するリスク（無イベント生存確率）が、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみによる治療下での対応するイベントを経験するリスクと比較して、少なくとも３０％（絶対）、好ましくは少なくとも３５％（絶対）減少する、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にする。

【0116】

好ましい実施形態では、上記の少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択されるイベントを経験するリスクが、特に少なくとも２４週間の期間の本発明による使用のための組成物による治療、引き続いて少なくとも２４週間の治療なしの後、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％（絶対）減少する。

【0117】

両肺移植患者のＢＯＳの進行の潜在的な予防または遅延を決定するためのさらなる尺度は、少なくとも１２週間、または少なくとも２４週間、もしくは少なくとも３６週間の期間にわたって、またはさらには少なくとも４８週間、もしくは１２ヶ月、もしくはさらには２４か月、もしくは３６ヶ月、もしくはさらに長く、例えば４年、もしくは５年、もしくはさらには６年後、好ましくは４８週間の期間などの上記の長期間にわたって、定期的におよび繰り返しで行われるＦＥＶ_１測定値に基づいてこのような患者について決定されるＦＥＶ_１の平均月変化、またはより具体的には月損失もしくは低下（ΔＦＥＶ_１／月、以下では「ＦＥＶ_１の傾き」とも呼ばれる）の決定である。したがって、好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物が、ＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が実質的に一定のままである、または約０～約０．０５５Ｌ／月（最大０．０５５Ｌ／月のＦＥＶ_１の損失もしくは低下に対応）、もしくは約０～約０．０５Ｌ／月、もしくは約０～約０．０４５Ｌ／月、約０～約０．０４Ｌ／月の範囲の値を有する、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にする。好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物が、ＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が実質的に一定のままである、または約０～約０．０４Ｌ／月の範囲の値を有する（ＦＥＶ_１の月損失が約０～約０．０４Ｌの範囲であることを意味する）、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にする。

【0118】

ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの潜在的な遅延または進行を決定するためのなおさらなる別の尺度は、治療開始時および治療終了時、具体的には少なくとも１２週間、または少なくとも２４週間、もしくは少なくとも３６週間の期間にわたって、またはさらには少なくとも４８週間、もしくは１２ヶ月、もしくはさらには２４か月、もしくは３６ヶ月、もしくはさらに長く、例えば４年、もしくは５年、もしくはさらには６年後、好ましくは４８週間の期間などの長期間後に行われるＦＥＶ_１測定に基づく、このような患者について決定されるＦＥＶ_１の絶対変化の測定、またはより具体的には絶対損失（ΔＦＥＶ_１／絶対）である。したがって、具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物が、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の、ベースライン（治療開始）と治療期間終了時、例えば治療開始後４８週との間のＦＥＶ_１の絶対変化（ΔＦＥＶ_１／絶対）が、３５０ｍＬ以下であり、前記患者のＦＥＶ_１の全体損失が３５０ｍＬ以下、好ましくは３００ｍＬ以下、または２５０ｍＬ以下、または２００ｍＬ以下、またはさらには１５０ｍＬ以下であることを意味する、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にする。さらなる実施形態では、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている、好ましくはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の、ベースライン（治療開始）と治療期間終了時、例えば、治療開始後４８週との間のＦＥＶ_１の絶対変化（ΔＦＥＶ_１／絶対）が、１５０～３５０ｍｌの範囲である。

【0119】

ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されており、本発明による使用のための組成物で治療されている両肺移植患者のＢＯＳの潜在的な遅延または進行を決定するためのなおさらなる尺度は、具体的には少なくとも１２週間、または少なくとも２４週間、または少なくとも３６週間、またはさらには４８週間、または１２か月、またはさらには２４ヶ月、または３６ヶ月、またはさらに長く４年、または５年、またはさらには６年の期間にわたる、好ましくは４８週間の期間わたるなど長期間の治療後の、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみで治療された患者のＦＥＶ_１の損失に対する相対変化、またはより具体的にはＦＥＶ_１の相対損失（ΔＦＥＶ_１／相対）の決定である。したがって、具体的な実施形態では、本発明による使用のための組成物が、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみで治療された患者のＦＥＶ_１の損失に対する本発明による使用のためのＬ－ＣｓＡを含む組成物で治療された両肺移植患者のＦＥＶ_１の相対変化または差（ΔＦＥＶ_１／相対）が、治療開始後、少なくとも１２週間、もしくは少なくとも２４週間、もしくは少なくとも３６週間の期間後、またはさらには少なくとも４８週間、もしくは１２ヶ月、もしくはさらには２４ヶ月、もしくは３６ヶ月、もしくはさらに長く４年、もしくは５年、もしくはさらには６年後、好ましくは４８週間の期間にわたって、少なくとも２００ｍＬ、または少なくとも２５０ｍＬ、または少なくとも３００ｍＬ、またはさらには、例えば少なくとも３５０ｍＬ、または少なくとも４００ｍＬである、ＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にする。

【0120】

好ましい実施形態では、本発明による使用のためのＬ－ＣｓＡを含む組成物が、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみで治療された患者のＦＥＶ_１の損失に対するＦＥＶ_１の相対損失または差（ΔＦＥＶ_１／相対）が、治療開始から４８週間後に約２００～約４００ｍＬの範囲である、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にする。これは、例えば、これらの好ましい実施形態によると、４８週間の期間後に、本発明による組成物で治療された患者は、標準的な免疫抑制療法のみで治療されている両肺移植患者のＦＥＶ_１値よりも約２００～約４００ｍＬ高いＦＥＶ_１値を有することを意味する。

【0121】

本発明による使用のための組成物は、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を用いた気管支鏡検査によって確認した場合に、治療開始前に気道狭窄と診断されていない、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療の成功、および特に、さらに治療開始後２４週目に気道狭窄と診断されていない患者に特に有用となり得る。

【0122】

さらに、本発明による使用のための組成物は、治療の開始前に未治療感染症と診断されていない、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療の成功、および特に、さらに治療開始後２４週目に未治療感染症と診断されていない患者に特に有用となり得る。

【0123】

本発明による使用のためのＣｓＡ、特にＬ－ＣｓＡを含む組成物は、エアロゾル化された形態で吸入されなければならない。しかしながら、これは、患者の全身曝露を大幅に減らすのに役立ち得る。したがって、本発明による使用のための組成物は、さらに、ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の治療を可能にし、吸入によりＣｓＡを含む液体組成物で治療された両肺移植患者のＣｓＡの平均血中濃度は、最大１００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは最大６０ｎｇ／ｍＬである。

【0124】

さらなる態様では、本発明は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防もしくは治療するための、またはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための医薬の調製におけるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む組成物の使用であって、組成物が治療上有効用量のＣｓＡを含むエアロゾル化形態の前記組成物の吸入によって前記患者に投与される使用を提供する。本発明の第１の態様の組成物に関連して上に概説されるように、ＣｓＡを含む組成物は、本発明のこの態様による医薬を調製するために固体または液体形態で使用され得る。固体組成物が使用される場合、これらは、上に詳細に記載されたように、適切な液体ビヒクルまたは溶媒で再構成され得る。これに加えて、本発明の第１の態様による使用のための組成物に関連して上に開示および記載される全ての特徴を、本発明のこの態様によるこのような組成物の使用にも適用することができる。

【0125】

なおさらなる態様では、本発明は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防する、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法であって、
（ａ）両肺移植を受け、ＢＯＳを発症するリスクがある、または後に発症した患者を特定するステップと；
（ｂ）吸入により、治療的有効用量のエアロゾル化シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を前記患者に投与するステップと
を含む方法を提供する。

【0126】

本発明のこの態様による方法についても、本発明の第１の態様による使用のための組成物に関連して上に開示および記載される全ての特徴を、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防する、またはＢＯＳを治療する、または本発明のこの態様によりＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法にも適用することができることが指摘されるべきである。

【0127】

しかしながら、誤解を避けるために、以下は、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防する、またはＢＯＳを治療する、または本発明のこの態様によりＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法にも含まれる、両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、または本発明によりＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるためのシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、特にリポソームＣｓＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む組成物の番号付けされた実施形態のリストである：

【0128】

１．両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の予防に使用するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するためまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む組成物であって、
治療上有効用量のシクロスポリンＡを含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物。

【0129】

２．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療における、またはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための、項目１に記載の使用のためのシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む組成物であって、
治療上有効用量のシクロスポリンＡを含むエアロゾル化形態の組成物の吸入によって前記患者に投与される組成物。

【0130】

３．両肺移植患者がＢＯＳ １またはＢＯＳ ２と診断されている、項目１または２に記載の使用のための組成物。

【0131】

４．リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）の形態のシクロスポリンＡを含む、項目１から３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0132】

５．液体組成物である、項目１から４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0133】

６．水性液体ビヒクルを含む、項目５に記載の使用のための組成物。

【0134】

７．水性液体ビヒクルが生理食塩水を含む、項目６に記載の使用のための組成物。

【0135】

８．水性液体ビヒクルが、生理食塩水、好ましくは０．２５％の濃度の生理食塩水から本質的になる、項目６または７に記載の使用のための組成物。

【0136】

９．液体組成物が、０．５～１０ｍｇ／ｍＬの範囲のＣｓＡ濃度を有する、項目１から８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0137】

１０．液体組成物が、凍結乾燥形態のリポソームシクロスポリンＡの再構成によって調製される、項目１から９のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0138】

１１．シクロスポリンＡが、５～３０ｍｇの範囲の有効１日量で投与される、項目１から１０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0139】

１２．シクロスポリンＡが、２０ｍｇの有効１日量で投与される、項目１から１１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0140】

１３．前記患者に１日２回投与される、項目１から１２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0141】

１４．少なくとも２４週間の期間にわたって投与される、項目１から１３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0142】

１５．両肺移植患者が、標準的な免疫抑制療法で同時治療される、項目１から１４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0143】

１６．標準的な免疫抑制療法が、タクロリムスまたはシクロスポリンと；ミコフェノール酸モフェチルまたはシロリムスと；副腎皮質ステロイドとからなる群から選択される１つまたは複数の有効成分の投与を含む、項目１５に記載の使用のための組成物。

【0144】

１７．標準的な免疫抑制療法が、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよびプレドニゾンの経口投与を含む、項目１５または１６に記載の使用のための組成物。

【0145】

１８．タクロリムスが０．０６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、項目１５から１７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【0146】

１９．ミコフェノール酸モフェチルが１ｇの量で投与される、項目１５から１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【0147】

２０．プレドニゾンが約２０～約２５ｍｇ／日の量で投与される、項目１５から１９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【0148】

２１．製剤が電子振動膜ネブライザーでエアロゾル化される、項目１から２０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0149】

２２．製剤がｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーでエアロゾル化される、項目１から２１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0150】

２３．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの進行が予防される、または治療開始時の１秒量（ＦＥＶ_１）値と比較して、前記患者のＦＥＶ_１の最大２０％低下のレベルまで低減される、項目１から２２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0151】

２４．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者の無イベント生存確率が、治療開始から少なくとも４８週間後に少なくとも６０％であり、イベントが、少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択される、項目１から２３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0152】

２５．ＣｓＡを含むエアロゾル化形態の本発明の組成物で治療された両肺移植患者についての治療開始から少なくとも４８週間の期間以内の少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択されるイベントを経験するリスクが、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみによる治療下での対応するイベントを経験するリスクと比較して、少なくとも３０％（絶対）、好ましくは少なくとも３５％（絶対）減少する、項目１から２４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0153】

２６．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＦＥＶ_１の平均月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が、実質的に一定のままである、または約０～約０．０４Ｌ／月の範囲の値を有する、項目１から２５のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0154】

２７．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のベースライン（治療開始）と治療期間終了時との間のＦＥＶ_１の絶対変化（ΔＦＥＶ_１／絶対）が３５０ｍＬ以下である、項目１から２６のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0155】

２８．標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみで治療された患者のＦＥＶ_１の損失に対する、ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＦＥＶ_１の相対損失（ΔＦＥＶ_１／相対）が少なくとも２００ｍＬである、請求項１から２７のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0156】

２９．両肺移植患者が、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を用いた気管支鏡検査によって確認した場合に、治療開始前、および好ましくは治療開始後２４週目に気道狭窄と診断されていない、項目１から２８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0157】

３０．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者が、無作為化前、および好ましくは治療開始後２４週目に未治療感染症と診断されていない、項目１から２９のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0158】

３１．ＢＯＳと診断されており、ＣｓＡを含む液体組成物で治療されている両肺移植患者のＣｓＡの最大血中濃度が最大１００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは最大６０ｎｇ／ｍＬである、項目１から３０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0159】

３２．ネブライザーが少なくとも約０．１ｍＬ／分の速度で単位用量を送達することができる、項目２１または２２に記載の使用のための組成物。

【0160】

３３．両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防する、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる方法であって、
（ａ）両肺移植を受け、ＢＯＳを発症するリスクがある、または後に発症した患者を特定するステップと；
（ｂ）吸入により、治療的有効用量のエアロゾル化シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を前記患者に投与するステップと
を含む方法。

【0161】

３４．両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を治療する、またはＢＯＳと診断されている両肺移植患者におけるＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させる、項目３３に記載の方法であって、
（ａ）両肺移植を受け、ＢＯＳを後に発症した患者を特定するステップと；
（ｂ）吸入により、治療的有効用量のエアロゾル化シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を前記患者に投与するステップと
を含む方法。

【0162】

３５．両肺移植患者がＢＯＳ １またはＢＯＳ ２（ＢＯＳグレードＩまたはＩＩ）と診断されている、項目３３または３４に記載の方法。

【0163】

３６．ＣｓＡが、リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含むエアロゾル化組成物の形態で投与される、項目３３または３４に記載の方法。

【0164】

３７．ＣｓＡが、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含むエアロゾル化液体組成物の形態で投与される、項目３３に記載の方法。

【0165】

３８．ＣｓＡが、リポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）の形態で投与される、項目３３に記載の方法。

【0166】

３９．組成物が水性液体ビヒクルをさらに含む、項目３６に記載の方法。

【0167】

４０．水性液体ビヒクルが生理食塩水を含む、項目３９に記載の方法。

【0168】

４１．水性液体ビヒクルが、生理食塩水、好ましくは０．２５％（ｗ／ｖ）の濃度の生理食塩水から本質的になる、項目３９または４０に記載の方法。

【0169】

４２．液体組成物が、０．５～１０ｍｇ／ｍＬの範囲のＣｓＡ濃度を有する、項目３７に記載の方法。

【0170】

４３．液体組成物が、凍結乾燥形態のリポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）の再構成によって調製される、項目３８に記載の方法。

【0171】

４４．シクロスポリンＡが、５～３０ｍｇの範囲の有効１日量で投与される、項目３３に記載の方法。

【0172】

４５．シクロスポリンＡが、２０ｍｇの有効１日量で投与される、項目３３に記載の方法。

【0173】

４６．組成物が前記患者に１日２回投与される、項目３３に記載の方法。

【0174】

４７．ＣｓＡが、少なくとも２４週間の期間にわたって投与される、項目３３に記載の方法。

【0175】

４８．両肺移植患者が、標準的な免疫抑制療法で同時治療される、項目３３に記載の方法。

【0176】

４９．標準的な免疫抑制療法が、タクロリムスまたはシクロスポリンと；ミコフェノール酸モフェチルまたはシロリムスと；副腎皮質ステロイドとからなる群から選択される１つまたは複数の有効成分の投与を含む、項目４８に記載の方法。

【0177】

５０．標準的な免疫抑制療法が、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよびプレドニゾンの経口投与を含む、項目４８に記載の方法。

【0178】

５１．タクロリムスが０．０６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、項目４９または５０に記載の方法。

【0179】

５２．ミコフェノール酸モフェチルが１ｇの量で投与される、項目４９または５０に記載の方法。

【0180】

５３．プレドニゾンが２０ｍｇ／日の量で投与される、項目４９または５０に記載の方法。

【0181】

５４．製剤が電子振動膜ネブライザーでエアロゾル化される、項目３３に記載の方法。

【0182】

５５．製剤がｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーでエアロゾル化される、項目３３に記載の方法。

【0183】

５６．製剤が少なくとも７５％のアドヒアランスで吸入される、項目３６に記載の方法。

【0184】

５７．ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳの進行が予防される、または治療開始時の１秒量（ＦＥＶ_１）値と比較して、前記患者のＦＥＶ_１の最大２０％低下のレベルまで低減される、項目３３に記載の方法。

【0185】

５８．ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者の無イベント生存確率が、治療開始後少なくとも４８週間後に少なくとも６０％であり、イベントが、少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択される、項目３３に記載の方法。

【0186】

５９．ＣｓＡを含むエアロゾル化形態の本発明の組成物で治療された両肺移植患者についての治療開始から少なくとも４８週間の期間以内の少なくとも２０％のＦＥＶ_１の低下、再移植の必要性および／または死亡から選択されるイベントを経験するリスクが、標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみによる治療下での対応するイベントを経験するリスクと比較して、少なくとも３０％（絶対）、好ましくは少なくとも３５％（絶対）減少する、項目３３に記載の方法。

【0187】

６０．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＦＥＶ_１の平均月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が、実質的に一定のままである、または約０～約０．０４Ｌ／月の範囲の値を有する、項目３３に記載の方法。

【0188】

６１．ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のベースライン（治療開始）と治療期間終了時との間のＦＥＶ_１の絶対変化（ΔＦＥＶ_１／絶対）が３５０ｍＬ以下である、項目３３に記載の方法。

【0189】

６２．標準的な免疫抑制療法（ＳＯＣ）のみで治療された患者のＦＥＶ_１の損失に対する、ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＦＥＶ_１の相対損失（ΔＦＥＶ_１／相対）が少なくとも２００ｍＬである、項目３３に記載の方法。

【0190】

６３．ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者が、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を用いた気管支鏡検査によって確認した場合に、治療開始前、および好ましくは治療開始後２４週目に気道狭窄と診断されていない、項目３３に記載の方法。

【0191】

６４．ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されている両肺移植患者が、治療開始前、および好ましくは治療開始後２４週目に未治療感染症と診断されていない、項目３３に記載の方法。

【0192】

６５．ＢＯＳを発症するリスクがあるまたはＢＯＳと診断されており、ＣｓＡを含む液体組成物で治療されている両肺移植患者のＣｓＡの最大血中濃度が最大１００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは最大６０ｎｇ／ｍＬである、項目３３に記載の方法。

【0193】

６６．ネブライザーが少なくとも約０．１ｍＬ／分の速度で単位用量を送達することができる、項目５４または５５に記載の方法。

【0194】

６５．両肺移植患者の閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）を予防するため、あるいはＢＯＳと診断されている両肺移植患者のＢＯＳを治療するためまたはＢＯＳの進行を予防するもしくは遅延させるための医薬の調製におけるリポソームシクロスポリンＡ（Ｌ－ＣｓＡ）を含む組成物の使用であって、組成物が治療上有効用量のＣｓＡを含むエアロゾル化形態の前記組成物の吸入によって前記患者に投与される使用。
図面の詳細な説明

【0195】

図１は、以下の実施例に記載される研究における片肺移植患者および両肺移植患者の登録の詳細を要約するフローチャートを示す。合計４３人の患者を適格性について評価し、そのうち２３人の患者が適格性基準を満たした。無作為化の前に、１人の患者が死亡し、１人の患者が研究から離脱した。２１人の患者を無作為化して、１１人をＬ－ＣｓＡ治療群、および１０人をＳＯＣ（標準治療、すなわち、標準的な免疫抑制療法）治療群にした。Ｌ－ＣｓＡの１人の患者は、２４週間の追跡中に進行性の皮膚がんのために研究から離脱した。この患者のがんが進行性であったため、伝統的な全身免疫抑制を中止し、この患者を治療の目的で管理した。

【0196】

図２は、４８週間の研究期間中にＢＯＳと診断されている片肺移植患者および両肺移植患者のＢＯＳ無増悪生存確率のカプランマイヤープロットを示す（すなわち、片肺移植患者と両肺移植患者との間に区別がない）。ＳＯＣ群の患者は、Ｌ－ＣｓＡと比較して、研究期間中の治療失敗（ＢＯＳ進行、再移植または死亡として定義される）のリスクが高くなる傾向があった（ハザード比（ＨＲ）：３．１９；９５％ 信頼区間（９５％ＣＩ）：０．６２～１６．５０；ｐ＝０．１４）。

【0197】

図３は、ＢＯＳと診断されている両肺移植患者のみについての無イベント生存確率のカプランマイヤープロットを示す（すなわち、片肺移植患者についての結果はない）。ＢＯＳと診断されている両肺移植患者についての無イベント生存確率は、Ｌ－ＣｓＡ治療群で８３％であったのに対し、ＳＯＣ治療のみの群では５０％であった。さらに、両肺移植患者では、ハザード比（ＨＲ）が３．４３で、９５％ＣＩが０．３１～３７．９５；ｐ＝０．２９であり、Ｌ－ＣｓＡ治療下の両肺移植患者と比較して、ＳＯＣ治療単独下では、両肺移植患者の群について、ＢＯＳ進行、再移植の必要性または死亡を経験するリスクが３．４３倍高いことを意味していた。

【0198】

図４は、片肺移植患者のみについての無イベント生存確率のカプランマイヤープロットを示す（すなわち、両肺移植患者についての結果はない）。片肺移植患者についての無イベント生存確率は、Ｌ－ＣｓＡ治療群で８０％であったのに対し、ＳＯＣ治療のみの群では５０％であった。さらに、片肺移植患者では、ハザード比（ＨＲ）が２．７８で、９５％ＣＩが０．２９～２６．９８；ｐ＝０．３６であり、Ｌ－ＣｓＡ治療下の片肺移植患者と比較して、ＳＯＣ治療単独下では、片肺移植患者の群について、ＢＯＳ進行、再移植の必要性または死亡を経験するリスクが２．７８倍だけ高いことを意味していた。

【0199】

図５は、無作為化後５年目の片肺移植患者および両肺移植患者の全生存確率のカプランマイヤープロットを示す。データは、Ｌ－ＣｓＡで治療された片肺または両肺移植患者の著しい改善を実証している：Ｌ－ＣｓＡで治療された１１人の参加者のうちの５人の患者（４５％）が、ＳＯＣのみで治療された最初の１０人の患者のうちの０人と比較して、５年間の追跡で生存していた。Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群の生存期間中央値は、ＳＯＣのみで治療された患者群についての２．９年に対して、４．１年であった（ｐ＝０．０３）。死因は慢性同種移植片拒絶反応であり、例外の２症例は１例が播種性皮膚がん（Ｌ－ＣｓＡ）、１例が腎不全（ＳＯＣ）で死亡した。

【0200】

図６は、ランダム傾き混合モデルでの無作為化前と無作為化後の測定データを調整した後の、片肺移植患者および両肺移植患者（すなわち、片肺移植患者と両肺移植患者との間に区別がない）の全体的ＦＥＶ_１発達の分析を示す。Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群（１１人の患者）では、平均絶対ＦＥＶ_１値のわずかな減少が、無作為化時のおよそ１．７５Ｌから出発して４８週間の期間の最後の１．７０Ｌまで観察され、ＳＯＣで治療された患者群（１０人の患者；１人の患者は人工呼吸が必要なため、無作為化後のＰＦＴ測定はなかった；この患者をＦＥＶ_１の傾きの計算に含めた：患者が人工呼吸に進んだ時点で、０のＦＥＶ_１値を負わせた；この患者は無作為化後のＰＦＴ（肺機能検査）測定値がなかった）については、およそ１．７５Ｌからおよそ１．１５ＬへのＦＥＶ_１の値の安定な、有意な減少が観測された。片肺移植患者および両肺移植患者のこの全体的な分析では、ＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が、９５％ＣＩが－０．１００～－０．００６で－０．０５４に対して、Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群について９５％ＣＩが－０．０３３～０．０１８で－０．００７あった（ｐ＝０．１０）。

【0201】

図７は、Ｌ－ＣｓＡ治療群（上のグラフ；「Ｌ－ＣｓＡ」）およびＳＯＣ治療群（下のグラフ；「ＳＯＣ」）の両肺移植患者についての（すなわち、片肺移植患者についての結果はない）４８週間の研究期間中の平均絶対ＦＥＶ_１値の発達を示す。Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群（６人の患者）では、平均絶対ＦＥＶ_１値が、４８週間を通して１．８Ｌでほぼ一定のままであった。これとは対照的に、ＳＯＣ群の両肺移植患者群（４人の患者）では、平均絶対ＦＥＶ_１値が、同じ期間にわたっておよそ１．８Ｌからおよそ１．１Ｌまで著しく減少した。したがって、両肺移植患者のＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）は、Ｌ－ＣｓＡ治療群については９５％ＣＩが－０．０４９～０．０４９で０．０００、ＳＯＣ治療群については９５％Ｃｌが－０．０９６～－０．０２６で－０．０６１であった（ｐ＝０．０７）。

【0202】

図８は、Ｌ－ＣｓＡ治療群（上のグラフ；「Ｌ－ＣｓＡ」）およびＳＯＣ治療群（下のグラフ；「ＳＯＣ」）の片肺移植患者についての（すなわち、両肺移植患者についての結果はない）４８週間の研究期間中の平均絶対ＦＥＶ_１値の発達を示す。Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群（５人の患者）では、無作為化直後のおよそ１．７５Ｌから無作為化後４８週目のおよそ１．４Ｌまでの平均絶対ＦＥＶ_１値の減少が観察された。ＳＯＣ群の片肺移植群（６人の患者；１人の患者は人工呼吸が必要なため、無作為化後のＰＦＴ測定値がなかった；患者をＦＥＶ_１の傾きの計算に含めた：患者が人工呼吸に進んだ時点で、０のＦＥＶ_１値を負わせた；この患者は無作為化後のＰＦＴ（肺機能検査）測定値がなかった）については、平均ＦＥＶ_１値が、同じ期間にわたって（計算方法により、ＳＯＣ治療群についてのグラフは１月目で終了）、およそ１．７５Ｌからおよそ１．０５Ｌまで著しく減少した。したがって、両肺移植患者のＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）は、Ｌ－ＣｓＡ治療群については９５％ＣＩが－０．０１９～０．００１で－０．０２９、ＳＯＣ治療群については９５％Ｃｌが－２．０７４～０．８７２で－０．６００であった（ｐ＝０．３７）。

【0203】

以下の実施例は、本発明を例示するのに役立つが、本発明の範囲を制限するものとして理解されるべきではない。
実施例

【0204】

実施例１：液体ＣｓＡ製剤のインビトロエアロゾル特性評価
活性物質ＣｓＡ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）および賦形剤ｌｉｐｏｉｄ Ｓ１００、ポリソルベート８０、エデト酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物からなる吸入用リポソームシクロスポリン液体製剤を調製した。製剤を、ｐＨ（６．５±０．２）および浸透圧（３５０～４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）の生理学的に耐えられる値に調整した。

【0205】

約９５ｍｌの体積の混合チャンバーを使用して、ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーを使用してエアロゾルを生成した。このネブライザーで生成されたエアロゾルを、呼吸シミュレーション、レーザー回折およびインパクター測定を使用して特徴付けた。これらの測定結果を表１に要約する。

【0206】

表１：ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーで噴霧されたリポソームシクロスポリン（Ｌ－ＣｓＡ）製剤のエアロゾルの特徴

値を平均±標準偏差として表す；ＭＭＤ＝質量中央径；ＤＤ＝送達用量（マウスピースから）；ＲＤ＝呼吸可能な用量

【0207】

７６％の送達用量（ＤＤ）（マウスピースからの量）およびおよそ４７％の３．３μｍより小さい液滴の呼吸可能な用量（ＲＤ）が達成された。３．３ｐｍより小さい粒子は、効果的な肺移植片保護のための最適な薬物沈着部位と見なされる肺の遠位部に沈着する可能性が高い。一般的に、５μｍより小さいエアロゾル液滴は、肺全体に沈着する可能性が高く、ある程度の肺移植片保護のために同様に考慮されるべきである。５μｍより小さい液滴の呼吸可能な用量はおよそ６８％であった。

【0208】

これらの結果に基づいて、１０ｍｇの名目薬物量の場合、対応する送達用量（ｍｇ）はおよそ７．６ ｍｇ ＣｓＡになると結論付けることができる。５ｐｍおよび３．３ｐｍ未満の液滴の呼吸可能な用量（ｍｇ）は、それぞれ約６．８ｍｇおよび４．７ｍｇ ＣｓＡになる。

【0209】

実施例２：再構成されたＣｓＡ製剤のインビトロエアロゾル特性評価
スクロースを凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）として実施例１に記載される製剤に添加した。その後、製剤を凍結乾燥した。噴霧の直前に、製剤を２．３ｍｌの０．２５％生理食塩水で再構成した。リポソームサイズは４０～１００ ｎｍ（０．０４０～０．１０ μｍ）の範囲で、再構成後の多分散性指数は０．４０未満であった。

【0210】

再構成された製剤を、実施例１のネブライザーと同じ吸入チャンバー、すなわち、約９５ｍｌの体積の混合チャンバーを有するｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーで噴霧した。再構成された製剤で得られたエアロゾル特性評価データの結果を表２に示す。

【0211】

結果は、実施例１で得られた結果と比較して実質的な差を示さなかった。

【0212】

表２：ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーで噴霧された再構成されたリポソームシクロスポリン製剤のエアロゾルの特徴

値を平均±標準偏差として表す；ＭＭＡＤ＝質量中央空気動力学径；ＧＳＤ＝幾何標準偏差；ＤＤ＝送達用量（マウスピースから）；ＲＤ＝呼吸可能な用量

【0213】

実施例３：ＢＯＳの治療における吸入シクロスポリンを用いた臨床試験
臨床研究登録：
４３人の患者を適格性について評価し、そのうち２３人が適格性基準を満たした。無作為化の前に、１人の患者が死亡し、１人の患者が離脱した。２１人の患者を無作為化して、１１人の患者をＬ－ＣｓＡ治療群、および１０人の患者をＳＯＣ治療群にした。（図１）Ｌ－ＣｓＡの１人の患者は、２４週間の追跡期間中に進行性の皮膚がんのために研究から離脱した。この場合、標準的な全身免疫抑制を中止した。

【0214】

ＢＯＳ １またはＢＯＳ ２の患者は、無作為化前および２４週目および臨床的に必要を示された時に実施された気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を用いた気管支鏡検査によって、未治療感染症および気道狭窄がない場合に適格であった。

【0215】

閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の格付けを以下の通り適用した：隔月のＦＥＶ_１測定に基づいて、ＢＯＳ評価を継続的に実施した。ＢＯの定義は、Ｅｓｔｅｎｎｅらの刊行物（Ｅｓｔｅｎｎｅ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ２００１：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｊ Ｈａｅｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００２；２１（３）：２９７－３１０）からの修正したＢＯＳ基準に準拠する。

【0216】

以下の定義および基準を適用した：
－ＢＯＳ ０：ＦＥＶ_１＞ベースラインの９０％
－ＢＯＳ ０－ｐ：ＦＥＶ_１ ベースラインの８１％～９０％
－ＢＯＳ １：ＦＥＶ_１ ベースラインの６６％～８０％
－ＢＯＳ ２：ＦＥＶ_１ ベースラインの５１％～６５％
－ＢＯＳ ３：ＦＥＶ_１ ベースラインの５０％以下

【0217】

臨床研究設計：
２１人のＢＯＳグレード１または２と診断された片肺または両肺移植患者を、標準的な免疫抑制のみ（ＳＯＣ）と比較して、ＢＯＳ １およびＢＯＳ ２（グレード１～２）についての標準的な免疫抑制に加えたエアロゾル化Ｌ－ＣｓＡの追加を評価する、この単施設、無作為化、オープンラベル臨床試験に登録した。

【0218】

患者を４８週間追跡する予定であった（以下に記載されるようにＬ－ＣｓＡを投与する２４週間、および試験群では投与なしの２４週間の追跡）。ＳＯＣ群の患者を、主要エンドポイントを満たした後、Ｌ－ＣｓＡ投薬の群に、または主要エンドポイントが２４週間の追跡中に生じた場合にＬ－ＣｓＡ群にクロスオーバーすることができた。

【0219】

患者を、１日２回、標準治療である全身免疫抑制に加えて、それぞれ片肺移植（ＳＬＴ）もしくは両肺移植（ＤＬＴ）患者について５ｍｇ／１．２５ｍｌもしくは１０ｍｇ／２．５ｍｌ Ｌ－ＣｓＡ療法（Ｌ－ＣｓＡ群）、または標準治療である全身免疫抑制のみ（ＳＯＣ群）を２４週間受けるよう割り当て、これに２４週間の試験薬物の投与なし（Ｌ－ＣｓＡ）を続けた。

【0220】

Ｌ－ＣｓＡ製剤を、０．２５％生理食塩水で再構成した凍結乾燥物の形態で使用し、ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザー（ＰＡＲＩ、ドイツ）を使用して噴霧した。吸入チャンバーの排気弁にフィルターを配置した。さらに、ネブライザーを、吸入時間および持続時間が監視されるキーカード（ｅＦｌｏｗ（登録商標）チップカード）がネブライザーに導入された場合にのみ操作できるように設計した。

【0221】

治療プロトコル：
患者を、Ｌ－ＣｓＡ群（治療）またはＳＯＣ群（ＣｓＡによる治療なし）のいずれかに無作為に割り当てた。Ｌ－ＣｓＡを、タクロリムス（０．０６ｍｇ／ｋｇ；トラフレベル８～１２ｎｇ／ｍｌ）と、ミコフェノール酸モフェチル（１ｇｍ ＰＯ ｂｉｄ）またはシロリムス（２ｍｇ ＰＯ 日；レベル７～１２ｎｇ／ｍｌ）と、プレドニゾン（２０ｍｇ／日）とからなる標準的な免疫抑制に加えて、１日２回、５ｍｇまたは１０ｍｇ（それぞれ、片肺移植患者または両肺移植患者）投与し、ＳＯＣ群は標準的な免疫抑制のみを受けた。利用した場合、シロリムスおよびタクロリムスの合計血中濃度は４～５ｎｇ／ｍｌに維持された。研究施設での臨床パラメータおよびプロトコルの臨床医ベースの評価によって、調整を行った。感染症予防には、バルサイト、ボリコナゾールおよびスルファメトキサゾール／トリメトプリムが含まれる。強化された免疫抑制は、パルス副腎皮質ステロイド（３日間、１日当たり１ｇｍの用量の静脈内メチルプレドニゾロンまたは経口プレドニゾン（１４日間にわたって１００ｍｇを１０ｍｇに漸減））または抗胸腺細胞グロブリン（１．５ ｍｇ／ｋｇ／日を３～５日間）からなっていた。ＦＥＶ_１によるＢＯＳの進行を、少なくとも３週間離れて測定される同時発症疾患について治療前後に検証し、２人の共同研究者によって確認した。

【0222】

エンドポイント：
ＢＯＳ進行の主要エンドポイントは以下の通りであった：
１）無作為化からのＦＥＶ_１の２０％以上の減少；
２）死、または
３）再移植。

【0223】

副次エンドポイントには、肺機能の変化、エアロゾルの忍容性、薬物動態、サイトカインの変化および薬物毒性が含まれていた。日常的な実験室データを３０日間隔で収集した。サイトカイン（ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７、ＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－α）を、Ｌｕｍｉｎｅｘ １００リーダーを使用して多重アッセイ（ＢｉｏＲａｄ（登録商標））によって、ＢＡＬ液から無作為化前および治療期間終了時に測定し、ＢｉｏＲａｄのソフトウェアを使用して分析した。

【0224】

統計分析：
ＢＯＳ進行と患者の全生存の組み合わせた主要エンドポイントを、カプランマイヤー法およびログランク検定によって比較した。生存に影響を及ぼす因子としての移植タイプを、コックス比例ハザードモデルによって評価した。データをハザード比（ＨＲ）および９５％信頼区間（９５％ＣＩ）で提示する。肺機能分析については、多変量線形混合効果統計モデル（ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ、ＳＡＳバージョン９．１．３；ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を利用した（Ｌａｉｒｄ ＮＭ，Ｗａｒｅ ＪＨ．Ｒａｎｄｏｍ－ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｄａｔａ；Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃ １９８２；３８：９６３－９７４）。混合モデルは、無作為化後の機能に影響を与える可能性のある変更を調整して、群内および群間の値を無作為化前および無作為化後に分析した。サイトカイン値を、二元配置分散分析によって比較した。混合モデル統計を使用して、臨床検査値および薬物レベルを分析した。クロスオーバー症例を含む全ての結果を、治療の目的として分析した。合計２４２の肺機能検査、サイトカインのための４２の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）検体および６０３の血液試料を分析した。

【0225】

結果
患者の特性評価：
１１人の患者をＬ－ＣｓＡ群に無作為化し、１０人をＳＯＣ群に無作為化した（図１参照）。２つの群のベースライン特徴および臨床管理は類似であった。ベースラインの人口統計的特性の分布は、群間で明らかには異ならなかった。Ｌ－ＣｓＡによる平均治療期間は１６７．５±１２．５日であった。Ｌ－ＣｓＡに起因する臨床研究離脱を必要とする有害事象はなく、追跡に失敗した患者はいなかった。

【0226】

ＳＯＣ群の主要エンドポイントを満たした２症例は、Ｌ－ＣｓＡによるクロスオーバー療法を受け、Ｌ－ＣｓＡに無作為化された１人の患者が、最初の２４週間の薬物投与間隔後にＬ－ＣｓＡを再開した（ＦＥＶ_１低下＞２０％）。再発性皮膚がんのため全身免疫抑制の中止が必要であったため、最初の２４週間のＬ－ＣｓＡ間隔後に１人の患者が研究から離脱した。

【0227】

閉塞性細気管支炎の安定化：
無イベント生存確率を、カプランマイヤー生存分析によって全体的に、すなわち、片肺移植患者および両肺移植患者による層別化なし、ならびに片肺移植または両肺移植（本明細書ではそれぞれ、「ＳＬＴ」または「ＤＬＴ」とも呼ばれる）による層別化ありで分析した。いつでも、何らかの理由で、エンドポイントイベントを経験せずに試験への参加を終了した患者は打ち切った。

【0228】

分析を実施するために、最大の解析対象集団（Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ）（ＦＡＳ）と治験実施計画に適合した対象集団（Ｐｅｒ－Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ）（ＰＰＳ）を定義した。ＦＡＳには、少なくとも１回投与の治験治療を受けた全ての患者が含まれた。ＰＰＳには、科学的側面および研究結果の解釈を損なうと見なされた主要なプロトコル違反（例えば、誤った組み入れ、７５％未満のアドヒアランス、禁止された併用薬物）のないＦＡＳからの全ての患者が含まれた。

【0229】

ＢＯＳの安定化は、ＳＯＣ群と比較してＬ－ＣｓＡ治療群で主要研究エンドポイントに従って、明確に分析された両肺および片肺レシピエントで観察された：Ｌ－ＣｓＡとＳＯＣで治療された１１人の患者のうち９人では、無イベント生存確率が８２％であったのに対して、ＳＯＣのみで治療された１０人の患者のうち５人では５０％であった。（ＨＲ（ハザード比）：３．１９；９５％ＣＩ（信頼区間）：０．６２～１６．５０；ｐ＝０．１４；図２参照）

【0230】

両肺移植患者の場合、無イベント生存確率は、Ｌ－ＣｓＡ治療群では８３％であったのに対し、ＳＯＣ治療のみの群では５０％であった。さらに、両肺移植患者では、ハザード比（ＨＲ）が３．４３で、９５％ＣＩが０．３１～３７．９５；ｐ＝０．２９であり、Ｌ－ＣｓＡ治療下の両肺移植患者と比較して、ＳＯＣ治療単独下では、両肺移植患者の群について、ＢＯＳ進行、再移植の必要性または死亡を経験するリスクが３．４３倍高いことを意味していた（図３参照）。

【0231】

片肺移植患者の場合、無イベント生存確率は、Ｌ－ＣｓＡ治療群では８０％であったのに対し、ＳＯＣ治療のみの群では５０％であった。さらに、片肺移植患者では、ハザード比（ＨＲ）が２．７８で、９５％ＣＩが０．２９～２６．９８；ｐ＝０．３６であり、Ｌ－ＣｓＡ治療下の片肺移植患者と比較して、ＳＯＣ治療単独下では、片肺移植患者の群について、ＢＯＳ進行、再移植の必要性または死亡を経験するリスクが２．７８倍だけ高いことを意味していた（図４参照）。

【0232】

Ｌ－ＣｓＡ群で主要イベントを経験した２つの症例のうち、一方は（主要エンドポイント基準に基づいて）Ｌ－ＣｓＡ再開に応答し、他方は再移植された；ＳＯＣ群の５つの主要イベントのうち、２例は再移植され、２例は人工呼吸を要し、ＳＯＣからクロスオーバーした２例のうちの１例はＬ－ＣｓＡに応答した。

【0233】

図２～図４のカプランマイヤーから分かるように、両肺移植患者に投与されたＬ－ＣｓＡの効果は、４８週間の治療および観察期間全体で分析した場合、片肺移植患者よりも有意に高い。片肺移植患者についての生存確率の尺度としてのハザード比（ＨＲ）１：２．７８（Ｌ－Ｃｓ－Ａ：ＳＯＣ）は、１：３．４３（Ｌ－ＣｓＡ：ＳＯＣ）の比を有する両肺移植患者よりも有意に好ましくない。

【0234】

無作為化後の５年での全生存確率は、Ｌ－ＣｓＡで治療された片肺または両肺移植患者で著しい改善を実証した：Ｌ－ＣｓＡで治療された１１人の参加者のうちの５人の患者（４５％）が、ＳＯＣのみで治療された最初の１０人の患者のうちの０人と比較して、５年間の追跡で生存していた。Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群の生存期間中央値は、ＳＯＣのみで治療された患者群についての２．９年に対して、４．１年であった（ｐ＝０．０３；図５参照）。死因は慢性同種移植片拒絶反応であり、例外の２症例は１例が播種性皮膚がん（Ｌ－ＣｓＡ）、１例が腎不全（ＳＯＣ）で死亡した。

【0235】

肺機能の変化
Ｌ－ＣｓＡ群およびＳＯＣ群でＢＯＳと診断されている片肺および両肺移植患者のＢＯＳの安定化または進行の尺度として、ＦＥＶ_１値（努力呼気の最初の１秒後の強制呼気量）の変化を４８週間の研究期間中に観察した。

【0236】

図６に示されるように、ランダム傾き混合モデルでの無作為化前と無作為化後の測定データを調整した後の、片肺移植患者および両肺移植患者の全体的ＦＥＶ_１発達の分析が明確な結果を与える：Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群（１１人の患者）では、平均絶対ＦＥＶ_１値のわずかな減少が、無作為化時のおよそ１．７５Ｌから出発して４８週間の期間の最後の１．７０Ｌまで観察され、ＳＯＣで治療された患者群（１０人の患者；１人の患者は人工呼吸が必要なため、無作為化後のＰＦＴ測定はなかった；この患者をＦＥＶ_１の傾きの計算に含めた：患者が人工呼吸に進んだ時点で、０のＦＥＶ_１値を負わせた；この患者は無作為化後のＰＦＴ（肺機能検査）測定値がなかった）については、およそ１．７５Ｌからおよそ１．１５ＬへのＦＥＶ_１の値の安定な、有意な減少が観測された。片肺移植患者および両肺移植患者のこの全体的な分析では、ＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）が、９５％ＣＩが－０．１００～－０．００６で－０．０５４に対して、Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群について９５％ＣＩが－０．０３３～０．０１８で－０．００７であった（ｐ＝０．１０）ことに留意すべきである。

【0237】

図７に示されるように、Ｌ－ＣｓＡ治療群（上のグラフ；「Ｌ－ＣｓＡ」）およびＳＯＣ治療群（下のグラフ；「ＳＯＣ」）の両肺移植患者のみについての４８週間の研究期間中の絶対ＦＥＶ_１値の発達は、さらにより重要な結果を与える：Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群（６人の患者）では、平均絶対ＦＥＶ_１値が、４８週間を通して１．８Ｌでほぼ一定のままであった。これとは対照的に、ＳＯＣ群の両肺移植患者群（４人の患者）では、平均絶対ＦＥＶ_１値が、同じ期間にわたっておよそ１．８Ｌからおよそ１．１Ｌまで著しく減少した。したがって、両肺移植患者のＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）は、Ｌ－ＣｓＡ治療群については９５％ＣＩが－０．０４９～０．０４９で０．０００、ＳＯＣ治療群については９５％Ｃｌが－０．０９６～０．０２６で－０．０６１であった（ｐ＝０．０７）ことに留意すべきである。

【0238】

図８に示されるように、Ｌ－ＣｓＡ治療群（上のグラフ；「Ｌ－ＣｓＡ」）およびＳＯＣ治療群（下のグラフ；「ＳＯＣ」）の片肺移植患者のみについての４８週間の研究期間中の絶対ＦＥＶ_１値の発達も同様の傾向を示す：Ｌ－ＣｓＡで治療された患者群（５人の患者）では、無作為化直後のおよそ１．７５Ｌから無作為化後４８週目のおよそ１．４Ｌまでの平均絶対ＦＥＶ_１値の減少が観察された。ＳＯＣ群の片肺移植群（６人の患者；１人の患者は人工呼吸が必要なため、無作為化後のＰＦＴ測定値がなかった；患者をＦＥＶ_１の傾きの計算に含めた：患者が人工呼吸に進んだ時点で、０のＦＥＶ_１値を負わせた；この患者は無作為化後のＰＦＴ（肺機能検査）測定値がなかった）については、平均ＦＥＶ_１値が、同じ期間にわたって（計算方法により、ＳＯＣ治療群についてのグラフは１月目で終了）、およそ１．７５Ｌからおよそ１．０５Ｌまで著しく減少した。したがって、両肺移植患者のＦＥＶ_１の月変化（ΔＦＥＶ_１／月）は、Ｌ－ＣｓＡ治療群については９５％ＣＩが－０．０１９～０．００１で－０．０２９、ＳＯＣ治療群については９５％Ｃｌが－２．０７４～０．８７２で－０．６００であった（ｐ＝０．３７）。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】