特開 2024-73558 Ｃ－ＭＥＴキナーゼ阻害剤としての化合物の結晶及びその調製方法及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024073558

(43)【公開日】2024-05-29

(54)【発明の名称】Ｃ－ＭＥＴキナーゼ阻害剤としての化合物の結晶及びその調製方法及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/22 20060101AFI20240522BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20240522BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240522BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240522BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240522BHJP

【ＦＩ】

C07D215/22 CSP

A61K31/47

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P11/00

【審査請求】有

【請求項の数】13

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024039584

(22)【出願日】2024-03-14

(62)【分割の表示】P 2020568585の分割

【原出願日】2019-03-01

(31)【優先権主張番号】201810174767.4

(32)【優先日】2018-03-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(71)【出願人】

【識別番号】317010093

【氏名又は名称】チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド，リミテッド

(71)【出願人】

【識別番号】517197473

【氏名又は名称】アドベンチェン ラボラトリー ナンジン エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】ゴン，フェン

(72)【発明者】

【氏名】フアン，ティコン

(72)【発明者】

【氏名】ザン，ハイシャン

(72)【発明者】

【氏名】ズァン，シボ

(72)【発明者】

【氏名】ザオ，ルイ

(72)【発明者】

【氏名】リウ，フェイ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086AA10

4C086BC28

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA56

4C086MA57

4C086MA58

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZB26

4C086ZC02

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】      （修正有）

【課題】薬物動態、バイオアベイラビリティ、吸湿性、安定性、溶解性、純度、調製の容易性などの少なくとも１つの局面において優れた特性を有する、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療するための化合物の結晶を提供する。
【解決手段】式Ｉの結晶形Ａを有する化合物であって、ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、１３．３８度、１５．７１度、１６．４７度、２０．１５度、２０．８６度、及び２１．４３度の２θ角度で存在する、結晶形Ａを有する化合物を提供する。

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの結晶形Ａを有する化合物であって、

【化1】

ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、１３．３８度、１５．７１度、１６．４７度、２０．１５度、２０．８６度、及び２１．４３度の２θ角度で存在する、結晶形Ａを有する化合物。

【請求項2】

式Ｉの結晶形Ａを有する化合物であって、

【化2】

ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、９．２５度、１０．４５度、１３．３８度、１４．０３度、１５．７１度、１６．４７度、１７．２０度、１７．８５度、１８．１６度、１８．４８度、１９．８０度、２０．１５度、２０．８６度、２１．４３度、２２．５３度、２３．４３度、及び２４．８７度の２θ角度で存在する、請求項１に記載の結晶形Ａを有する化合物。

【請求項3】

式Ｉの結晶形Ａを有する化合物であって、

【化3】

ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、９．２５度、１０．４５度、１２．４８度、１３．３８度、１４．０３度、１５．７１度、１６．４７度、１７．２０度、１７．８５度、１８．１６度、１８．４８度、１８．８５度、１９．８０度、２０．１５度、２０．８６度、２１．４３度、２１．７９度、２２．５３度、２３．４３度、２４．８７度、２５．４７度、及び２９．０７度の２θ角度で存在する、請求項１に記載の結晶形Ａを有する化合物。

【請求項4】

式Ｉの結晶形Ａを有する化合物であって、

【化4】

ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、９．２５度、９．６４度、１０．４５度、１１．２７度、１２．４８度、１３．３８度、１４．０３度、１５．７１度、１６．４７度、１７．２０度、１７．８５度、１８．１６度、１８．４８度、１８．８５度、１９．８０度、２０．１５度、２０．８６度、２１．４３度、２１．７９度、２２．５３度、２３．４３度、２４．２５度、２４．８７度、２５．４７度、２６．５４度、２６．７６度、２７．７８度、２９．０７度、３０．５１度、３１．９９度、３３．０１度、３４．６５度、３５．１０度、及び３６．００度の２θ角度で存在する、請求項１に記載の結晶形Ａを有する化合物。

【請求項5】

式Ｉの結晶形Ｂを有する化合物であって、

【化5】

ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、７．４４度、８．９３度、１０．４４度、及び１７．８４度の２θ角度で存在する、結晶形Ｂを有する化合物。

【請求項6】

式Ｉの結晶形Ｂを有する化合物であって、

【化6】

ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、７．４４度、８．９３度、１０．２６度、１０．４４度、１０．７０度、１１．１７度、１２．６５度、１２．９６度、１４．３５度、１５．４９度、１６．３４度、１７．８４度、１８．２８度、１８．７３度、２０．９６度、２１．８８度、２２．４２度、２３．０３度、２４．１７度、２５．２７度、及び２６．１６度の２θ角度で存在する、請求項５に記載の結晶形Ｂを有する化合物。

【請求項7】

式Ｉの結晶形Ｂを有する化合物であって、

【化7】

ＣｕＫα放射線による、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、７．４４度、８．９３度、９．４８度、１０．２６度、１０．４４度、１０．７０度、１１．１７度、１１．８５度、１２．６５度、１２．９６度、１３．５７度、１４．３５度、１５．４９度、１５．７５度、１６．３４度、１７．８４度、１８．２８度、１８．７３度、１９．４３度、２０．０２度、２０．６５度、２０．９６度、２１．８８度、２２．４２度、２３．０３度、２４．１７度、２５．２７度、２５．９９度、２６．１６度、及び２９．２４度の２θ角度で存在する、請求項５に記載の結晶形Ｂを有する化合物。

【請求項8】

治療有効量の式Ｉの結晶形Ａを有する化合物を含む医薬組成物であって、

【化8】

前記式Ｉの化合物の前記結晶形Ｂは、請求項１から４に記載の式Ｉの化合物の結晶形Ａである、医薬組成物の有効成分。

【請求項9】

治療有効量の式Ｉの化合物の結晶形Ｂを含む医薬組成物であって、

【化9】

前記式Ｉの化合物の前記結晶形Ｂは、請求項５から７に記載の式Ｉの化合物の結晶形Ｂである、医薬組成物の有効成分。

【請求項10】

ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形Ａの使用。

【請求項11】

ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項５から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶形Ｂの使用。

【請求項12】

ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患が癌である、請求項１０または１１に記載の使用。

【請求項13】

ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患が肺癌である、請求項１０または１１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
本出願は、２０１８年３月２日に中国国家知的財産局に提出された中国特許出願第２０１８１０１７４７６７．４号の優先権及び利益を主張する。本出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本出願は、医薬品化学の分野に該当し、ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物の結晶に関連し、特に、Ｎ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶及びその調製方法、その結晶性組成物、及びその医薬組成物、ならびに成長因子受容体（例えばｃ－Ｍｅｔ）タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に関連する疾患を治療するための結晶の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

キナーゼｃ－Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、及びＳｅａを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの典型的なメンバーである。ｃ－Ｍｅｔの抗血管新生活性及び抗増殖活性は魅力的な標的となる。ｃ－Ｍｅｔの内因性リガンドは肝細胞成長因子（ＨＧＦ）であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでコロニー形成を妨害する能力のため、散乱因子（ＳＦ）としても知られている。ＨＧＦは、自己リン酸化を介して受容体の活性化を誘導し、正常細胞及び新生物細胞における受容体依存性シグナル伝達の増加をもたらすことが知られている派生サイトカインである（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１２３：２２３－２３５，１９９３；Ｍａｔｓｕｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇ．，３：２７－５４，１９９２；Ｓｔｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２７：２３９－２４２，１９８７）。抗ＨＧＦ抗体またはＨＧＦアンタゴニストも、腫瘍転移の阻害を示している。

【0004】

国際公開第２０１２／０３４０５５号では、ｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としてのＮ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（以下、式Ｉの化合物と称する）及びその調製方法を開示している。

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１２／０３４０５５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

薬物は、薬物動態、バイオアベイラビリティ、吸湿性、安定性、溶解性、純度、調製の容易性などの面で優れた特性を有し、製造、保管、及び配合などにおいて薬物のニーズを満たすことが一般的に期待されている。現在、改善された特性を有する式Ｉの化合物を提供する必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ａを提供し、

【化2】

そのＣｕ Ｋα放射線による、結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、約１３．３８度、１５．７１度、１６．４７度、２０．１５度、２０．８６度、及び２１．４３度の２θ角度で存在する。

【0008】

別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｂを提供し、そのＣｕ Ｋα放射線による、結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、約７．４４度、８．９３度、１０．４４度、及び１７．８４度の２θ角度で存在する。

【0009】

別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｃを提供し、そのＣｕ Ｋα放射線による、結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、約７．３８度、１０．３３度、及び１７．８４度の２θ角度で存在する。

【0010】

別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｄを提供し、そのＣｕ Ｋα放射線による、結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、約７．４４度、１３．３８度、１６．４３度、２０．１４度、２０．８８度、及び２１．４５度の２θ角度で存在する。

【0011】

別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｅを提供し、そのＣｕ Ｋα放射線による、結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンにおいて、回折ピークは、約４．５１度、６．６４度、及び１０．６６度の２θ角度で存在する。

【0012】

さらに別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶を含む結晶性組成物を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、結晶性組成物の５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、または最も好ましくは９５重量％以上を占め、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0013】

さらに別の態様では、本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物を含む医薬組成物を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0014】

さらに別の態様では、本出願は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療及び／または予防するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物または上記の医薬組成物の使用を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0015】

別の態様では、本出願は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療及び／または予防するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物または上記の医薬組成物の使用を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0016】

さらに別の態様では、本出願は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を予防及び／または治療するための、式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物または上記の医薬組成物を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】実施例１で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図2】実施例１で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＡのＤＳＣパターンを示す図である。

【図3】実施例１で調製した式Ｉの化合物の結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す図である。

【図4】実施例２で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図5】実施例２で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＢのＤＳＣパターンを示す図である。

【図6】実施例２で調製した式Ｉの化合物の結晶形Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す図である。

【図7】実施例３で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図8】実施例３で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＣのＤＳＣパターンを示す図である。

【図9】実施例３で調製した式Ｉの化合物の結晶形Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す図である。

【図10】実施例４で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＤのＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図11】実施例４で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＤのＤＳＣパターンを示す図である。

【図12】実施例４で調製した式Ｉの化合物の結晶形Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す図である。

【図13】実施例５で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＥのＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図14】実施例５で調製した式Ｉの化合物の結晶形ＥのＤＳＣパターンを示す図である。

【図15】実施例５で調製した式Ｉの化合物の結晶形Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本出願は、Ｎ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶（以下、式Ｉの化合物の結晶と称する）を提供し、これらは、薬物動態、バイオアベイラビリティ、吸湿性、安定性、溶解性、純度、調製の容易性などのうちの少なくとも１つにおいて優れた特性を有する。

【0019】

本出願の特定の実施形態によれば、本明細書で提供される式Ｉの化合物の結晶としては、Ｎ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶Ａ（以下、式Ｉの化合物の結晶形Ａと称する）、Ｎ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶Ｂ（以下、式Ｉの化合物の結晶形Ｂと称する）、Ｎ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶Ｃ（以下、式Ｉの化合物の結晶形Ｃと称する）、Ｎ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶Ｄ（以下、式Ｉの化合物の結晶形Ｄと称する）、Ｎ－（４－（（７－（（１－（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）－６－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形Ｅ（以下、式Ｉの化合物の結晶形Ｅと称する）が挙げられる。

【0020】

一態様では、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形Ａを提供し、そのＣｕＫα放射線によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折ピークは、１３．３８度、１５．７１度、１６．４７度、２０．１５度、２０．８６度、及び２１．４３度の２θ角度で存在し、好ましくは、回折ピークは、約９．２５度、１０．４５度、１３．３８度、１４．０３度、１５．７１度、１６．４７度、１７．２０度、１７．８５度、１８、．１６度、１８．４８度、１９．８０度、２０．１５度、２０．８６度、２１．４３度、２２．５３度、２３．４３度、及び２４．８７度で存在し、より好ましくは，回折ピークは、約９．２５度、１０．４５度、１２．４８度、１３．３８度、１４．０３度、１５．７１度、１６．４７度、１７．２０度、１７．８５度、１８．１６度、１８．４８度、１８．８５度、１９．８０度、２０．１５度、２０．８６度、２１．４３度、２１．７９度、２２．５３度、２３．４３度、２４．８７度、２５．４７度、及び２９．０７度で存在し、もっとも好ましくは、回折ピークは、約９．２５度、９．６４度、１０．４５度、１１．２７度、１２．４８度、１３．３８度、１４．０３度、１５．７１度、１６．４７度、１７．２０度、１７．８５度、１８．１６度、１８．４８度、１８．８５度、１９．８０度、２０．１５度、２０．８６度、２１．４３度、２１．７９度、２２．５３度、２３．４３度、２４．２５度、２４．８７度、２５．４７度、２６．５４度、２６．７６度、２７．７８度、２９．０７度、３０．５１度、３１．９９度、３３．０１度、３４．６５度、３５．１０度、及び３６．００度で存在する。

【0021】

さらに、本出願におけるＣｕＫα放射線による式Ｉの化合物の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度を以下の表１に示す。

【0022】

【表1】

【0023】

特定の実施形態において、本出願における式Ｉの化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、図１に示されている。

【0024】

これらに制限されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、約１７７．５０℃に吸熱ピークを有し、具体的には、式Ｉの化合物の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンは、図２に示す。

【0025】

これらに限定されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、図３に示す。

【0026】

別の態様では、本出願は、ＣｕＫα放射線によるＸ線粉末回折パターンにおいて、式Ｉの化合物の結晶形Ｂを提供し、回折ピークは、約７．４４度、８．９３度、１０．４４度、及び１７．８４度の２θ角度で存在し、好ましくは、回折ピークは、約７．４４度、８．９３度、１０．２６度、１０．４４度、１０．７０度、１１．１７度、１２．６５度、１２．９６度、１４．３５度、１５．４９度、１６．３４度、１７．８４度、１８．２８度、１８．７３度、２０．９６度、２１．８８度、２２．４２度、２３．０３度、２４．１７度、２５．２７度、及び２６．１６度の２θ角度で存在し、及びもっとも好ましくは、回折ピークは、約７．４４度、８．９３度、９．４８度、１０．２６度、１０．４４度、１０．７０度、１１．１７度、１１．８５度、１２．６５度、１２．９６度、１３．５７度、１４．３５度、１５．４９度、１５．７５度、１６．３４度、１７．８４度、１８．２８度、１８．７３度、１９．４３度、２０．０２度、２０．６５度、２０．９６度、２１．８８度、２２．４２度、２３．０３度、２４．１７度、２５．２７度、２５．９９度、２６．１６度、及び２９．２４度の２θ角度で存在する。

【0027】

さらに、本出願におけるＣｕＫα放射線による式Ｉの化合物の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度を以下の表２に示す。

【0028】

【表2】

【0029】

特定の実施形態において、本出願における式Ｉの化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、図４に示されている。

【0030】

これらに制限されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、約１２５．７０℃及び１７４．０７℃に吸熱ピークを有し、具体的には、式Ｉの化合物の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンは、図５に示す。

【0031】

これらに限定されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、図６に示す。

【0032】

別の態様では、本出願は、ＣｕＫα放射線によるＸ線粉末回折パターンにおいて、式Ｉの化合物の結晶形Ｃを提供し、回折ピークは、７．３８度、１０．３３度、及び１７．８４度の２θ角度で存在し、好ましくは、回折ピークは、７．３８度、８．８０度、１０．３３度、１１．１５度、１５．３０度、１７．８４度、１８．１８度、１９．７６度、２１．０３度、及び２１．８６度の２θ角度で存在し、及びもっとも好ましくは、回折ピークは、７．３８度、８．８０度、１０．３３度、１１．１５度、１１．７１度、１２．３３度、１２．５８度、１２．８８度、１３．５０度、１４．２８度、１５．３０度、１６．０４度、１６．３３度、１６．５５度、１７．８４度、１８．１８度、１８．４３度、１９．７６度、２１．０３度、２１．８６度、２２．８３度、２５．３４度、及び２５．８６度の２θ角度で存在する。

【0033】

さらに、本出願におけるＣｕＫα放射線による式Ｉの化合物の結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度を以下の表３に示す。

【0034】

【表3】

【0035】

特定の実施形態において、本出願における式Ｉの化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは、図７に示されている。

【0036】

本出願のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形Ｃにおいて、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のジオキサン溶媒和物形態で存在する。具体的には、式Ｉの化合物のジオキサン溶媒和物において、式Ｉの化合物対ジオキサンのモル比は、１～１０：１、好ましくは２～８：１、より好ましくは２～３：１、最も好ましくは約２．３３：１である。

【0037】

これらに制限されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、約１７４．１６℃に吸熱ピークを有し、具体的には、式Ｉの化合物の結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンは、図８に示す。

【0038】

これらに限定されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、図９に示す。

【0039】

さらに別の態様では、本出願は、ＣｕＫα放射線によるＸ線粉末回折パターンにおいて、式Ｉの化合物の結晶形Ｄを提供し、回折ピークは、７．４４度、１３．３８度、１６．４３度、２０．１４度、２０．８８度、及び２１．４５度の２θ角度で存在し、好ましくは、回折ピークは、７．０７度、７．４４度、８．９２度、９．２３度、１０．４６度、１３．３８度、１４．０６度、１５．７６度、１６．４３度、１７．２１度、１７．８４度、１８．１７度、１８．４７度、１９．８２度、２０．１４度、２０．８８度、２１．４５度、２１．８２度、２２．４９度、２３．４４度、２４．８７度、２５．４４度、及び２９．０９度で存在し、もっとも好ましくは、回折ピークは、７．０７度、７．４４度、８．０５度、８．９２度、９．２３度、９．６４度、１０．４６度、１１．２４度、１２．６３度、１３．３８度、１４．０６度、１５．７６度、１６．４３度、１７．２１度、１７．８４度、１８．１７度、１８．４７度、１８．７７度、１９．８２度、２０．１４度、２０．８８度、２１．４５度、２１．８２度、２２．４９度、２３．４４度、２４．２６度、２４．８７度、２５．４４度、２６．０６度、２６．４８度、２６．８０度、２９．０９度、３３．００度、３４．６４度、及び３６．０２度の２θ角度で存在する。

【0040】

さらに、本出願におけるＣｕＫα放射線による式Ｉの化合物の結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度を以下の表４に示す。

【0041】

【表4】

【0042】

特定の実施形態において、本出願における式Ｉの化合物の結晶形ＤのＸＲＰＤパターンは、図１０に示されている。

【0043】

これらに制限されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、約１７６．１４℃に吸熱ピークを有し、具体的には、式Ｉの化合物の結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンは、図１１に示す。

【0044】

これらに限定されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、図１２に示す。

【0045】

さらに別の態様では、本出願は、ＣｕＫα放射線によるＸ線粉末回折パターンにおいて、式Ｉの化合物の結晶形Ｄを提供し、回折ピークは、４．５１度、６．６４度、及び１０．６６度の２θ角度で存在し、好ましくは、回折ピークは、４．５１度、６．６４度、９．０３度、９．６４度、１０．６６度、１６．６９度、及び１７．１２度の２θ角度で存在し、より好ましくは、回折ピークは、４．５１度、６．６４度、９．０３度、９．６４度、１０．６６度、１３．２６度、１３．５９度、１５．２０度、１５．８５度、１６．６９度、１７．１２度、１９．３３度、２０．４９度、２２．１２度、及び２２．５０度で存在し、もっとも好ましくは、回折ピークは、４．５１度、６．６４度、９．０３度、９．６４度、１０．６６度、１３．２６度、１３．５９度、１４．４０度、１５．２０度、１５．８５度、１６．６９度、１７．１２度、１７．３６度、１８．１０度、１９．３３度、２０．４９度、２１．３８度、２２．１２度、及び２２．５０度の２θ角度で存在する。

【0046】

さらに、本出願におけるＣｕＫα放射線による式Ｉの化合物の結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度を以下の表５に示す。

【0047】

【表5】

【0048】

特定の実施形態において、本出願における式Ｉの化合物の結晶形ＥのＸＲＰＤパターンは、図１３に示されている。

【0049】

これらに制限されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、約１３６．３４℃に吸熱ピークを有し、具体的には、式Ｉの化合物の結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンは、図１４に示す。

【0050】

これらに限定されないが、本出願における式Ｉの化合物の結晶形Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、図１５に示す。

【0051】

本出願において、Ｘ線粉末回折分光法のための機器モデルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｘ線回折計である。条件及び方法：３０ｋｖ １０ｍＡ、スリット：０．６／３／Ｎｉ／８、２θ：４－４０、時間［秒］：０．１、ステップ：０．０２

【0052】

本出願において、ＤＳＣ分光分析のための機器モデルは、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１である。条件及び方法：温度は３０～３００℃の範囲で１０℃／分上昇させる。

【0053】

本出願において、ＴＧＡ分光分析のための機器モデルは、ＰｅｒＫｉｎＥｌｍｅｒＰｙｒｉｓ １熱重量分析器である。条件及び方法：温度は２５～７００℃の範囲で２０℃／分上昇させる。

【0054】

任意の所与の結晶形について、回折ピークの相対強度は、結晶学の分野において周知である結晶形などの要因によって引き起こされる優先配向のために変化し得る。優先配向の影響がある場合、ピーク強度は変化するが、結晶の回折ピーク位置が変わることはできない。さらに、任意の所与の結晶形について、結晶学の分野において周知であるが、ピークの位置にわずかな誤差があり得る。例えば、試料分析、試料移動、機器校正などの間の温度変化により、ピーク位置がずれ得、２θ値の測定誤差が約±０．２度になることもある。したがって、各結晶構造を決定する際に、この誤差を考慮に入れるべきであることは、当業者にはよく知られている。

【0055】

ＤＳＣは、結晶構造の変化または結晶融解によって熱を吸収または放出するときの結晶の転移温度を測定するものである。同じ化合物の同じ結晶形の場合、連続分析では、熱転移温度及び融点誤差は、通常約５℃以内、通常は約３℃以内である。化合物が所与のＤＳＣピークまたは融点を有すると言う場合、これはＤＳＣピークまたは融点±５℃を意味する。ＤＳＣは、様々な結晶形を識別するための補助的な方法となる。転移温度特性が異なることによって、異なる結晶形を識別することができる。混合物の場合、ＤＳＣのピークまたは融点がより広い範囲で変化し得ることに留意すべきである。さらに、物質の融解中に付随する分解が原因で、融解温度は、温度の上昇速度に関係する。

【0056】

別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ａを調製するための方法を提供し、本方法は、
（１）式Ｉの化合物と溶媒Ａとを混合して、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（２）固体を沈殿させるステップと、を含み、
ステップ（１）での溶媒Ａは、トルエン、ブタノン、アセトニトリル、アセトニトリルと水または酢酸エチルとの混合溶媒から選択され、好ましくはトルエンである。

【0057】

本出願のいくつかの実施形態では、溶媒Ａは、アセトニトリルと水との混合溶媒から選択され、混合溶媒中のアセトニトリルの体積分率は、６５％～９５％である。

【0058】

本出願のいくつかの実施形態では、溶媒Ａの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、１～５０ｍＬ、好ましくは２～１５ｍＬである。

【0059】

本出願のいくつかの実施形態では、溶媒Ａの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、５ｍＬである。

【0060】

本出願のいくつかの実施形態では、ステップ（１）は、混合後、０℃から溶媒系の沸点までの範囲の温度で実施され、好ましくは、ステップ（１）は、混合後、溶媒系の沸点温度で実施される。

【0061】

本出願のいくつかの実施形態では、固体は、ステップ（２）において、静置、振とう、または撹拌の状態下で沈殿され、好ましくは、ステップ（２）は、撹拌下で実施される。ステップ（２）は、室温で実施され得る。

【0062】

本出願のいくつかの実施形態では、結晶形Ａを調製するための方法は、ステップ（２）で沈殿した固体を分離するステップ、例えば、濾過によって分離するステップをさらに含む。本出願のいくつかの実施形態では、本方法は、分離された固体を乾燥するステップさらに含み、乾燥温度は、６０℃であり得る。

【0063】

別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｂを調製するための方法を提供し、本方法は、
（１）式Ｉの化合物と溶媒Ｂとを混合して、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（２）固体を沈殿させるステップと、を含み、
ステップ（１）での溶媒Ｂは、メタノール、エタノール、アセトン、メタノールと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒、アセトンと水との混合溶媒、またはエタノールとブタノンとの混合溶媒から選択され、好ましくはエタノールであり；メタノールと水との混合溶媒中のメタノールの体積分率は９５％であり；エタノールと水との混合溶媒中のエタノールの体積分率は６５％～９５％であり；アセトンと水との混合溶媒中のアセトンの体積分率は、６５％～９５％であり；エタノールとブタノンとの混合溶媒中のブタノンの体積分率は、３０％以下である。

【0064】

本出願のいくつかの実施形態では、溶媒Ｂの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、１～５０ｍＬ、好ましくは５～２０ｍＬである。

【0065】

本出願のいくつかの特定の実施形態では、溶媒Ｂの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、８．７５ｍＬである。

【0066】

本出願のいくつかの実施形態では、ステップ（１）は、混合後、０℃から溶媒系の沸点までの範囲の温度で実施され、好ましくは、ステップ（１）は、混合後、溶媒系の沸点温度で実施される。

【0067】

本出願のいくつかの実施形態では、固体は、ステップ（２）において、静置、振とう、または撹拌の状態下で沈殿され、好ましくは、ステップ（２）は、撹拌下で実施される。ステップ（２）は、室温で実施され得る。

【0068】

本出願のいくつかの実施形態では、結晶形Ｂを調製するための方法は、ステップ（２）で沈殿した固体を分離するステップ、例えば、濾過によって分離するステップをさらに含む。本出願のいくつかの実施形態では、本方法は、分離された固体を乾燥するステップさらに含み、乾燥温度は、６０℃であり得、乾燥は減圧下で行われ得る。

【0069】

さらに別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｃを調製するための方法を提供し、本方法は、
（１）式Ｉの化合物と溶媒Ｃとを混合して、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（２）固体を沈殿させるステップと、を含み、
ステップ（１）での溶媒Ｃは、ジオキサンである。

【0070】

本出願のいくつかの実施形態では、溶媒Ｃの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、１～１００ｍＬ、好ましくは５～２０ｍＬである。

【0071】

本出願のいくつかの特定の実施形態では、溶媒Ｃの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、７５．ｍＬである。

【0072】

本出願のいくつかの実施形態では、ステップ（１）は、混合後、０℃から溶媒系の沸点までの範囲の温度で実施され、好ましくは、ステップ（１）は、混合後、溶媒系の沸点温度で実施される。

【0073】

本出願のいくつかの実施形態では、固体は、ステップ（２）において、静置、振とう、または撹拌の状態下で沈殿され、好ましくは、ステップ（２）は、撹拌下で実施される。ステップ（２）は、室温で実施され得る。

【0074】

本出願のいくつかの実施形態では、結晶形Ｃを調製するための方法は、ステップ（２）で沈殿した固体を分離するステップ、例えば、濾過によって分離するステップをさらに含む。本出願のいくつかの実施形態では、本方法は、分離された固体を乾燥するステップさらに含み、乾燥温度は、６０℃であり得る。

【0075】

さらに別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｄを調製するための方法を提供し、本方法は、
（１）式Ｉの化合物と溶媒Ｄとを混合して、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（２）固体を沈殿させるステップと、を含み、
ステップ（１）での溶媒Ｄは、エタノールと水との混合溶媒であり、エタノールと水との混合溶媒中のエタノールの体積分率は５５％である。

【0076】

本出願のいくつかの実施形態では、溶媒Ｄの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、１～５０ｍＬ、好ましくは５～２０ｍＬである。

【0077】

本出願のいくつかの特定の実施形態では、溶媒Ｄの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、１０ｍＬである。

【0078】

本出願のいくつかの実施形態では、ステップ（１）は、混合後、０℃から溶媒系の沸点までの範囲の温度で実施され、好ましくは、ステップ（１）は、混合後、溶媒系の沸点温度で実施される。

【0079】

本出願のいくつかの実施形態では、固体は、ステップ（２）において、静置、振とう、または撹拌の状態下で沈殿され、好ましくは、ステップ（２）は、撹拌下で実施される。ステップ（２）は、室温で実施され得る。

【0080】

本出願のいくつかの実施形態では、結晶形Ｄを調製するための方法は、ステップ（２）で沈殿した固体を分離するステップ、例えば、濾過によって分離するステップをさらに含む。本出願のいくつかの実施形態では、本方法は、分離された固体を乾燥するステップさらに含み、乾燥温度は、４５℃であり得、乾燥は減圧下で行われ得る。

【0081】

さらに別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶形Ｅを調製するための方法を提供し、本方法は、
（１）式Ｉの化合物と溶媒Ｅとを混合して、式Ｉの化合物の溶液を得るステップと、
（２）固体を沈殿させるステップと、を含み、
ステップ（１）での溶媒Ｅは、メタノールと水との混合溶媒であり、メタノールと水との混合溶媒中のメタノールの体積分率は７５～８５％である。

【0082】

本出願のいくつかの実施形態では、溶媒Ｅの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、１～５０ｍＬ、好ましくは５～２０ｍＬである。

【0083】

本出願のいくつかの特定の実施形態では、溶媒Ｅの体積は、式Ｉの化合物１ｇを基準にして、１０ｍＬである。

【0084】

本出願のいくつかの実施形態では、ステップ（１）は、混合後、０℃から溶媒系の沸点までの範囲の温度で実施され、好ましくは、ステップ（１）は、混合後、溶媒系の沸点温度で実施される。

【0085】

本出願のいくつかの実施形態では、固体は、ステップ（２）において、静置、振とう、または撹拌の状態下で沈殿され、好ましくは、ステップ（２）は、撹拌下で実施される。ステップ（２）は、室温で実施され得る。

【0086】

本出願のいくつかの実施形態では、結晶形Ｅを調製するための方法は、ステップ（２）で沈殿した固体を分離するステップ、例えば、濾過によって分離するステップをさらに含む。本出願のいくつかの実施形態では、本方法は、分離された固体を乾燥させるステップをさらに含む。

【0087】

さらに別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物の結晶を含む結晶性組成物を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、結晶性組成物の５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、または最も好ましくは９５重量％以上を占め、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0088】

さらに別の態様では、本出願は、本明細書に記載の治療有効量の式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物を含む医薬組成物を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。本出願の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む場合も含まない場合もある。さらに、本出願の医薬組成物は、１つ以上の他の治療薬をさらに含み得る。

【0089】

「薬学的に許容される賦形剤」は、有効成分と一緒に投与され、有効成分の投与を容易にする不活性物質を指し、これらに限定されないが、ヒトまたは動物（例えば、家畜）で使用するためにｔｈｅ Ｓｔａｔｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって認可されている、あらゆる許容される流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、潤滑剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤または乳化剤が挙げられる。こうした賦形剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0090】

本出願の医薬組成物は、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、乳濁液、懸濁液、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、エアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体の配合物に配合できる。

【0091】

本出願の医薬組成物を投与するための典型的な経路としては、これらに限定されないが、経口、直腸、経粘膜、経腸、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下及び静脈内投与が挙げられる。好ましい投与経路は経口投与である。

【0092】

さらに別の態様では、本出願は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療及び／または予防するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物または上記の医薬組成物の使用を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0093】

さらに別の態様では、本出願は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療及び／または予防する場合の、式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物または上記の医薬組成物の使用を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0094】

さらに別の態様では、本出願は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を治療するための方法を提供し、本方法は、こうした治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の式Ｉの化合物の結晶、または上記の結晶性組成物、または上記の医薬組成物を投与することを含み、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0095】

薬物または薬理学的活性剤の場合、「治療有効量」という用語は、非毒性であり、所望の効果を達成できる十分な量の薬物または医薬品を指す。有効量の決定は、レシピエントの年齢及び全身状態、ならびに特定の活性物質に応じて、ヒトによって異なる。症例における適切な有効量は、ルーチン実験に基づいて当業者によって決定され得る。

【0096】

さらに別の態様では、本出願は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される疾患を予防または治療するための、式Ｉの化合物の結晶または上記の結晶性組成物または上記の医薬組成物を提供し、式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａ、式Ｉの化合物の結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の結晶形Ｃ、式Ｉの化合物の結晶形Ｄ、または式Ｉの化合物の結晶形Ｅ、またはこれらの混合物である。

【0097】

本出願のいくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔキナーゼによって媒介される上記の疾患は、肺癌などの癌である。

【0098】

本出願の技術的解決策は、図面及び実施例と組み合わせて以下に詳細に記載するが、本出願の保護範囲は、これらに限定されないが、これらを含まれる。式Ｉの化合物は、国際公開第２０１２０３４０５５号に開示されている方法を参照することによって調製される。

【実施例0099】

式Ｉの化合物の結晶形Ａの調製
式Ｉの化合物２０ｇをトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、還流し、溶解して清澄化した後、濾過し、濾液を室温で撹拌して結晶化し、濾過し、大気圧下、６０℃で風乾し、結晶形Ａを得た。ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンを図１に示し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを図２に示し、熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを図３に示す。

【実施例0100】

式Ｉの化合物の結晶形Ｂの調製
式Ｉの化合物２０ｇをエタノール（１７５ｍＬ）に溶解し、還流し、溶解して清澄化した後、濾過し、濾液を室温で撹拌して結晶化し、濾過し、減圧下、６０℃で乾燥させ、結晶形Ｂを得た。ＣｕＫα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンを図４に示し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを図５に示し、熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを図６に示す。