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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024073559
(43)【公開日】2024-05-29
(54)【発明の名称】新規方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4985 20060101AFI20240522BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240522BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240522BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240522BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240522BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240522BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240522BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240522BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240522BHJP
A61K 9/56 20060101ALI20240522BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20240522BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240522BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240522BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240522BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240522BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240522BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240522BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20240522BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240522BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240522BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4985
A61P43/00 111
A61K9/48
A61K47/38
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/32
A61K47/12
A61K47/14
A61K9/56
A61K47/42
A61P25/00
A61P3/04
A61P25/24
A61P25/22
A61P25/18
A61P25/06
A61P25/20
A61P25/28
A61P25/16
【審査請求】有
【請求項の数】18
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024039652
(22)【出願日】2024-03-14
(62)【分割の表示】P 2021510845の分割
【原出願日】2019-08-30
(31)【優先権主張番号】62/725,948
(32)【優先日】2018-08-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/779,923
(32)【優先日】2018-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】507401225
【氏名又は名称】イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＲＡ－ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ポン・リ
(72)【発明者】
【氏名】ロバート・デイビス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD26
4C076DD28
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD46
4C076EE16
4C076EE31
4C076EE42
4C076FF51
4C076FF52
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086GA14
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA18
4C086ZA70
4C086ZC41
(57)【要約】 （修正有）
【課題】遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含むカプセル剤を提供する。
【解決手段】モノトシレート塩形態の、ルマテペロンを含む、経口投与用カプセル剤であって、ルマテペロンモノトシレートが、固体結晶形態であり、カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基１ｍｇ～６０ｍｇに相当する量のルマテペロンモノトシレートを含み、カプセル剤が、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％と、（ａ）希釈剤／充填剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）崩壊剤、（ｄ）滑沢剤、および（ｅ）流動促進剤のうち１種類以上を含む１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とのブレンドを含む、カプセル剤とする。
【選択図】なし
【解決手段】モノトシレート塩形態の、ルマテペロンを含む、経口投与用カプセル剤であって、ルマテペロンモノトシレートが、固体結晶形態であり、カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基１ｍｇ～６０ｍｇに相当する量のルマテペロンモノトシレートを含み、カプセル剤が、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％と、（ａ）希釈剤／充填剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）崩壊剤、（ｄ）滑沢剤、および（ｅ）流動促進剤のうち１種類以上を含む１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とのブレンドを含む、カプセル剤とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）の、ルマテペロン：
を含む、医薬カプセル剤。
【化1】
【請求項2】
カプセル剤が、遊離塩基形態（例えば、遊離塩基固体アモルファス分散体形態）のルマテペロンを含む、請求項１記載のカプセル剤。
【請求項3】
カプセル剤が、薬学的に許容される塩形態または共結晶形態のルマテペロンを含む、請求項１記載のカプセル剤。
【請求項4】
カプセル剤が、トシレート塩形態、例えば、モノトシレート塩形態、ジトシレート塩形態およびトリトシレート塩形態のうち１つ以上のルマテペロンを含む、請求項３記載のカプセル剤。
【請求項5】
カプセル剤が、モノトシレート塩形態のルマテペロンおよびジトシレート塩形態のルマテペロンの組合せを含む、請求項３または４記載のカプセル剤。
【請求項6】
カプセル剤が、モノトシレート塩形態のルマテペロンを含む、請求項３記載のカプセル剤。
【請求項7】
ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態である、請求項６記載のカプセル剤。
【請求項8】
ルマテペロンモノトシレートが、固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データがニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、請求項７記載のカプセル剤。
【請求項9】
カプセル剤が、さらに、トルエンスルホン酸を、例えば、ルマテペロンモノトシレートに対するモル比約１：１～１：２、例えば、モル比１：１～１：１.５、またはモル比１：１～１：２、またはモル比約１：１で含む、請求項３～８のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項10】
カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基０.０１～１２０ｍｇ、例えば、０.０１～１００ｍｇ、０.０１～７５ｍｇ、０.０１～５０ｍｇ、０.０１～３０ｍｇ、０.０１～２０ｍｇ、０.１～２０ｍｇ、５～２０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１０～３０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１～７５ｍｇ、または１～６０ｍｇ、または１～４０ｍｇ、または１～２０ｍｇ、１～１０ｍｇ、２５～３５ｍｇ、または３５～４５ｍｇ、または約６ｍｇ、または約１４ｍｇ、または約２８ｍｇ、または約４２ｍｇに相当する総単位量で、遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、請求項１～９のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項11】
さらに、１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体（すなわち、賦形剤）を含む、請求項１～１０のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項12】
該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、（ａ）希釈剤／充填剤（例えば、セルロースまたは微結晶セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、またはイソマルト）、（ｂ）結合剤、（ｃ）崩壊剤（例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム）、（ｄ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリル）、（ｅ）流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素またはタルク）、（ｆ）発泡剤、（ｇ）ポリマー、（ｈ）可塑剤、（ｉ）乾燥剤（drying agent）または乾燥剤（desiccant）、（ｊ）保水剤（例えば、ポリオール）、（ｋ）湿潤剤、（ｌ）抗酸化剤、（ｍ）増粘剤（例えば、ゲル化剤）、（ｎ）界面活性剤、（ｏ）バッファー、（ｐ）甘味剤またはフレーバー剤、および（ｑ）色素または着色剤のうち１種類以上を含む、請求項１１記載のカプセル剤。
【請求項13】
カプセル剤が、（ａ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびモノステアリン酸グリセリル、およびゼラチン、または（ｂ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびゼラチンを含むかまたはからなる、請求項１～１２のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項14】
カプセル剤が、１種類以上の表面コーティング剤、例えば、ポリマー表面コーティング剤を含む、請求項１～１３のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項15】
カプセル剤が、ハードシェルカプセル剤であり、場合によっては該カプセルシェルがゼラチンを含む、請求項１～１４のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項16】
ルマテペロンが、(ａ）平均粒径が１～２００μｍ、例えば、１～１５０μｍ、１～１００μｍ、１～５０μｍ、１～２５μｍ、１～１５μｍ、１～１０μｍ、５～１０μｍ、または１～５μｍであり；および／または（ｂ）Ｄ９０が１００μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下であり；および／または（ｃ）Ｄ１０が５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下、または５μｍ以下であるものであり、場合によってはルマテペロン粒子が、Ｄ９０が１０μｍ以下であり、Ｄ１０が５μｍ以下であり、および／または粒度分布（ＰＳＤ）Ｄ５０が２～５μｍであるものである、請求項１～１５のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項17】
カプセル剤が、経口（消化管）投与用に製剤化されている、請求項１～１６のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項18】
ルマテペロンが、さらなる治療剤の有効量と組み合わされている（例えば、固定された組み合わせ（fixed combination）である）、請求項１～１７のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項19】
請求項１～１８のいずれかに記載のカプセル剤の製造方法であって、
（ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）のルマテペロンを少なくとも１つの希釈剤または担体（例えば、マンニトールなどの充填剤）と組み合わせるステップ；
（ｂ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｃ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｄ）少なくとも１つの他の希釈剤または担体（例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、または流動促進剤（例えば、タルク）、または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、またはそれらの組み合わせ）を添加するステップ；
（ｅ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｆ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｇ）得られた材料を、例えばハードウォルド（hard-walled）カプセルに、カプセル化するステップ；
（ｈ）場合によっては、１つ以上のコーティングを該カプセル剤に適用するステップ
を含む、方法。
（ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）のルマテペロンを少なくとも１つの希釈剤または担体（例えば、マンニトールなどの充填剤）と組み合わせるステップ；
（ｂ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｃ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｄ）少なくとも１つの他の希釈剤または担体（例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、または流動促進剤（例えば、タルク）、または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、またはそれらの組み合わせ）を添加するステップ；
（ｅ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｆ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｇ）得られた材料を、例えばハードウォルド（hard-walled）カプセルに、カプセル化するステップ；
（ｈ）場合によっては、１つ以上のコーティングを該カプセル剤に適用するステップ
を含む、方法。
【請求項20】
５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれによって媒介される疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～１８のいずれかに記載のカプセル剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本国際特許出願は、２０１８年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／７２５,９４４号、および２０１８年１２月１４日に出願された米国仮出願第６２／７７９,９２０号（各々の内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張する。
本国際特許出願は、２０１８年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／７２５,９４４号、および２０１８年１２月１４日に出願された米国仮出願第６２／７７９,９２０号（各々の内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張する。
【0002】
技術分野
本開示は、場合によっては１種類以上のさらなる治療剤と組み合わせて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、カプセル剤、その製造方法、および疾患の治療または予防における使用の方法に関する。
本開示は、場合によっては１種類以上のさらなる治療剤と組み合わせて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、カプセル剤、その製造方法、および疾患の治療または予防における使用の方法に関する。
【背景技術】
【0003】
置換複素環縮合γ－カルボリンであるルマテペロン（４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－イル)－１－(４－フルオロフェニル)－１－ブタノン）は、種々の中枢神経系障害の治療に有用な、セロトニン受容体（５－ＨＴ2A）、ドパミン受容体（Ｄ１および／またはＤ２）、ならびにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）リガンドであることが知られている。
【0004】
ルマテペロンは、セロトニン－２Ａ（５－ＨＴ2A）受容体をアンタゴナイズし、および／または重要な細胞内リンタンパク質のレベルでドパミン受容体シグナル伝達を調節する。この化合物は、主に、統合失調症の陽性および陰性症状、うつ病（特に、急性うつ病および双極性うつ病）、不安症および外傷性障害（急性不安および心的外傷後ストレス障害を含む）、ならびに認知症（アルツハイマー病およびそれに関連する症状を含む）の治療に有用であることが知られている。この化合物は、ドパミンＤ２受容体において、２つの特性を有しており、Ｄ２受容体のシナプス後アンタゴニストおよびシナプス前部分アゴニストの両方として作用する。また、中脳辺縁系に特異的にグルタミン酸作動性ＮＭＤＡ ＮＲ２ＢまたはＧｌｕＮ２Ｂ受容体のリン酸化を刺激する。抗精神病薬の有効性を媒介すると考えられている脳領域におけるこの局所選択性は、セロトニン作動性、グルタミン酸作動性およびドパミン作動性相互作用とともに、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状、情動症状および認知症状に対する抗精神病薬有効性をもたらし得ると考えられている。本化合物はまた、統合失調感情障害および併存性（co-morbid）うつ病の治療のための、ならびに／または大うつ病性障害の単独の治療（stand-alone treatment）としての抗うつ活性をもたらす、セロトニン再取り込み阻害を示す。ルマテペロンはまた、双極性障害および他の精神障害および神経変性障害、特に認知症、自閉症および他のＣＮＳ疾患に関連する行動障害の治療にも有用である。これらの特徴は、統合失調症患者の生活の質を向上させ、社会的機能を強化して、家族および職場に、より十分に溶け込ませるようにすることができる。ルマテペロンは、低用量では５－ＨＴ２Ａ受容体を選択的に標的とし、高用量ではＤ２受容体と徐々に相互作用するという、差次的用量依存的効果を示す。その結果、低用量では、睡眠、攻撃性および激越の治療に有効である。高用量では、急性増悪のおよび残遺型の統合失調症、双極性障害および気分障害を治療することができる。
【0005】
式：
を有するルマテペロンは、強力な（Ｋｉ＝０.５ｎＭ）５－ＨＴ2A受容体アンタゴニズム、インビボでのシナプス前Ｄ２受容体部分アゴニズムおよびシナプス後Ｄ２受容体アンタゴニズム（Ｋｉ＝３２ｎＭ）と一致する中脳辺縁系／中脳皮質選択的ドパミン受容体タンパク質リン酸化モジュレーターとしての活性、高Ｄ１受容体親和性（Ｋｉ＝５２ｎＭ）、ならびにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害（Ｋｉ＝２６～６２ｎＭ、ＳＥＲＴ活性について異なるアッセイを使用）を有する新規治療剤である。ルマテペロンは、統合失調症、双極性うつ病、およびアルツハイマー病を含む認知症における激越の治療として第ＩＩＩ相臨床開発中である
【化1】
【0006】
ルマテペロンおよび関連化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６には、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛に関連する状態、および社会恐怖症などの５－ＨＴ2A受容体調節に関連する障害の治療に有用な新規化合物として開示されている。特許文献７および特許文献８にもまた、置換複素環縮合γ－カルボリンの製造方法、および嗜癖行動および睡眠障害などの中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらγ－カルボリンの使用が開示されている。特許文献９および特許文献１０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）には、精神病およびうつ病性障害の組合せ、および精神病患者またはパーキンソン病患者における睡眠障害、うつ病性障害および／または気分障害の治療のため、ならびに認知症に関連する障害、特に行動障害または気分障害、例えば、激越、いら立ち、無謀な／攻撃的な行動（aggressive/assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的な爆発、および認知症に関連する精神病および睡眠障害の治療または予防のための特定の置換複素環縮合γ－カルボリンの使用が開示されている。特許文献１１（出典明示により本明細書の一部とする）には、特定の置換複素環縮合γ－カルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶、例えば、４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－イル)－１－(４－フルオロフェニル)－１－ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩の製造方法が開示されている。
【0007】
特許文献１２（出典明示により本明細書の一部とする）には、改良された製剤、例えば、徐放性／制御放出製剤のための、置換複素環縮合γ－カルボリンのプロドラッグ／代謝物が開示されている。この出願には、４－フルオロフェニル(４－ヒドロキシ)ブチル部分でＮ置換された複素環縮合γ－カルボリンが、４－フルオロフェニルブタノンを含有する複素環縮合γ－カルボリンと比べて、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対して高い選択性を有することが示されることが開示されている。
【0008】
特許文献１３は、選択された置換複素環縮合γ－カルボリン化合物が、セロトニン再取り込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）に対してナノモル親和性を有し、したがって、選択的セロトニン再取り込み阻害剤であることを教示している。
【0009】
ルマテペロンは、現存の抗うつ薬と比較して作用発現が迅速なため、急性うつ病および急性不安の治療に特に有効であり得ることも最近判明した。これは、従来のモノアミンシグナル伝達系とは別の神経伝達系を介したシグナル伝達によるものと考えられている。ルマテペロンは、ｍＴＯＲ（例えば、ｍＴＯＲＣ１）シグナル伝達経路の活性化と相まって、ドパミンＤ１受容体依存的なＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ電流の増強をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】米国特許第６,５４８,４９３号
【特許文献2】米国特許第７,２３８,６９０号
【特許文献3】米国特許第６,５５２,０１７号
【特許文献4】米国特許第６,７１３,４７１号
【特許文献5】米国再発行特許発明第３９６８０号
【特許文献6】米国再発行特許発明第３９６７９号
【特許文献7】米国特許第７,０８１,４５５号
【特許文献8】米国特許第８,３０９,７２２号
【特許文献9】米国特許第８,５９８,１１９号
【特許文献10】米国特許出願公開第２０１５／００８０４０４号
【特許文献11】米国特許第８,６４８,０７７号
【特許文献12】米国特許第８,９９３,５７２号
【特許文献13】米国特許第８,５９８,１１９号
【発明の概要】
【0011】
発明の簡単な概要
本開示は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含むカプセル剤を提供する。いくつかの実施態様では、該カプセル剤は経口カプセル剤である。いくつかの実施態様では、該カプセル剤は、さらに、１種類以上のさらなる治療剤を含む。これらのカプセル剤は、種々の中枢神経系障害の治療または予防に有用である。
本開示は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含むカプセル剤を提供する。いくつかの実施態様では、該カプセル剤は経口カプセル剤である。いくつかの実施態様では、該カプセル剤は、さらに、１種類以上のさらなる治療剤を含む。これらのカプセル剤は、種々の中枢神経系障害の治療または予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
詳細な説明
ルマテペロンは、強力な（Ｋｉ＝０.５ｎＭ）５－ＨＴ2A受容体アンタゴニズム、シナプス前Ｄ２受容体部分アゴニズムおよびシナプス後Ｄ２受容体アンタゴニズム（Ｋｉ＝３２ｎＭ）と一致する中脳辺縁系／中脳皮質選択的ドパミン受容体タンパク質リン酸化モジュレーターとしての活性、高Ｄ１受容体親和性（Ｋｉ＝５２ｎＭ）、ならびにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害（Ｋｉ＝２６～６２ｎＭ、ＳＥＲＴ活性について異なるアッセイを使用）を有する新規治療剤である。ルマテペロンは、統合失調症、双極性うつ病、およびアルツハイマー病を含む認知症における激越の治療として第ＩＩＩ相臨床開発中である。
ルマテペロンは、強力な（Ｋｉ＝０.５ｎＭ）５－ＨＴ2A受容体アンタゴニズム、シナプス前Ｄ２受容体部分アゴニズムおよびシナプス後Ｄ２受容体アンタゴニズム（Ｋｉ＝３２ｎＭ）と一致する中脳辺縁系／中脳皮質選択的ドパミン受容体タンパク質リン酸化モジュレーターとしての活性、高Ｄ１受容体親和性（Ｋｉ＝５２ｎＭ）、ならびにセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害（Ｋｉ＝２６～６２ｎＭ、ＳＥＲＴ活性について異なるアッセイを使用）を有する新規治療剤である。ルマテペロンは、統合失調症、双極性うつ病、およびアルツハイマー病を含む認知症における激越の治療として第ＩＩＩ相臨床開発中である。
【0013】
本開示は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）の、ルマテペロン：
を含む、カプセル剤（カプセル剤１）を提供する。例えば、カプセル剤１は、以下の通りであり得る：
【化2】
【0014】
１.１．該カプセル剤が、遊離塩基形態の（例えば、遊離塩基固体アモルファス分散体形態の）ルマテペロンを含む、カプセル剤１；
【0015】
１.２．該カプセル剤が、薬学的に許容される塩形態または共結晶形態のルマテペロンを含む、カプセル剤１；
【0016】
１.３．該カプセル剤が、トシレート塩形態、例えば、モノトシレート塩形態、ジトシレート塩形態およびトリトシレート塩形態にうち１つ以上の、ルマテペロンを含む、カプセル剤１；
【0017】
１.４．該カプセル剤が、モノトシレート塩形態のルマテペロンおよびジトシレート塩形態のルマテペロンの組合せを含む、カプセル剤１.３；
【0018】
１.５．該カプセル剤が、モノトシレート塩形態のルマテペロンを含む、カプセル剤１または１.１～１.３のいずれか；
【0019】
１.６．ルマテペロンモノトシレートが、例えば米国特許第８,６４８,０７７号に開示されている物理学的特性および化学的特性、例えば米国特許第８,６４８,０７７号に開示されているＸＲＰＤスペクトル、ＩＲスペクトルおよび／またはＤＳＣ／ＴＧＡスペクトルの１つ以上を有する、固体結晶形態である、カプセル剤１.５；
【0020】
１.７．ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データが、ニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、カプセル剤１.５；
【0021】
１.８．ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データが、ニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、カプセル剤１.５；
【0022】
１.９．ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態であり、結晶が、以下の２θ値を有するピーク：５.６８１１°、８.５１４０°、１１.３７５０°、１２.１０８８°、１３.３３５４°、１５.７９４８°、１６.０４１９°、１６.４４６１°、１７.０３０９°、１７.２６０６°、１７.５５３１°、１８.１５８１°、１８.９９６８°、１９.８８８９°、２０.７５１０°、２１.６７２４°、２２.２５４６３°、２３.４８１５°、２３.７４１１°、２４.３００６°、２５.９３９４°、２７.２３２１°、２８.３７８２°、２８.９０５５°、２９.６６９５°、３１.６１０６°、３２.２９５０°、３４.８５３０°、３７.５４３５°、３９.４９７２°、４０.２５０２°および４０.８３０３°（該ピークの各々、±０.２°）を含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データが、ニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、カプセル剤１.５；
【0023】
１.１０．該カプセル剤が、さらに、例えば、ルマテペロンモノトシレートに対するモル比約１：１～１：２、例えば、モル比１：１～１：１.５、またはモル比１：１～１：２、またはモル比約１：１で、トルエンスルホン酸を含む、カプセル剤１.５～１.９のいずれか；
【0024】
１.１１．該カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基０.０１～１２０ｍｇ、例えば、０.０１～１００ｍｇ、０.０１～７５ｍｇ、０.０１～５０ｍｇ、０.０１～３０ｍｇ、０.０１～２０ｍｇ、０.１～２０ｍｇ、５～２０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１０～３０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１～７５ｍｇ、または１～６０ｍｇ、または１～４０ｍｇ、または１～２０ｍｇ、１～１０ｍｇ、２５～３５ｍｇ、または３５～４５ｍｇ、または約６ｍｇ、約１４ｍｇ、または約２８ｍｇ、または約４２ｍｇに相当する総単位量で、遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む；例えば、該カプセル剤が、モノトシレート塩形態のルマテペロン約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約６０ｍｇを含み得る、カプセル剤１または１.１～１.１０のいずれか；
【0025】
１.１２．さらに、１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体（すなわち、賦形剤）を含む、カプセル剤１または１.１～１.１１のいずれか；
【0026】
１.１３．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、（ａ）希釈剤／充填剤（例えば、セルロースまたは微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、またはイソマルト）、（ｂ）結合剤、（ｃ）崩壊剤（例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム）、（ｄ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリル）、（ｅ）流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素またはタルク）、（ｆ）発泡剤、（ｇ）ポリマー、（ｈ）可塑剤、（ｉ）乾燥剤（drying agent）または乾燥剤（desiccant）、（ｊ）保水剤（例えば、ポリオール）、（ｋ）湿潤剤、（ｌ）抗酸化剤、（ｍ）増粘剤（例えば、ゲル化剤）、（ｎ）界面活性剤、（ｏ）バッファー、（ｐ）甘味剤またはフレーバー剤、および（ｑ）色素または着色剤のうち１種類以上を含む、カプセル剤１.１２；
【0027】
１.１４．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、１種類以上の親水性の水溶性または水膨潤性ポリマーを含む、カプセル剤１.１２；
【0028】
１.１５．ポリマーが、天然または変性セルロース系ポリマー、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリマー、アクリル酸モノマーを含むポリマー、天然または変性ガム（例えば、キサンタンガム）、天然または変性デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、カプセル剤１.１４；
【0029】
１.１６．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、１種類以上の疎水性ポリマーまたは水難溶性ポリマー、例えば、シリコーンポリマー、またはポリアルキレンポリマー（例えば、ポリエチレン）を含む、カプセル剤１.１２；
【0030】
１.１７．該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、以下のもののいずれかから選択されるものを含む、カプセル剤１.１２：アルコール（エタノール、グリセロール、プロピレングリコール）、ガム（例えば、アカシア、グアー、寒天、キサンタン、トラガカント、カラヤ、ジェラン）、多糖類および多糖誘導体（例えば、デンプン、デキストラン、ペクチン、アルギネート、カラゲニン、セルロース、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース））、非ゲル化タイプおよびゲル化タイプを含むゼラチン（例えば、哺乳動物ゼラチン、例えば、ウシゼラチン、ブタゼラチン、トリゼラチン、魚ゼラチン（例えば、高分子量および低分子量混合ゼラチン）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドポリマーおよびコポリマー（例えば、ポロクサマー、例えば、ポロクサマー１８８）、ポリアクリレートポリマー（例えば、カルボポル（carbopol））、ポリアミドポリマー、糖類および糖アルコール（例えば、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、シュークロース、トレハロース、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ガラクチトール、イノシトール）、ポリペプチド／タンパク質、アミノ酸、無機または有機酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸）およびそれらの塩（例えば、上記酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩）、無機または有機塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物）、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム）、陽イオン界面活性剤（例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム）、双性イオン界面活性剤（例えば、コカミドアルキルベタイン、例えば、コカミドプロピルベタイン）、非イオン界面活性剤（例えば、脂肪アルコールエトキシレート（例えば、ポリエチレングリコールポリドデシルエーテル））、ソルビタンエステル（例えば、モノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、没食子酸プロピル、βカロチン、トコフェロール、トコトリエノール、クエン酸、ＥＤＴＡ）；
【0031】
１.１８．カプセル剤が、（ａ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびモノステアリン酸グリセリル、または（ｂ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含むかまたはからなる、カプセル剤１または１.１～１.１７のいずれか；
【0032】
１.１９．該薬学的に許容される担体または希釈剤の各々いずれか１種類以上が、カプセル剤の０.０１～８０重量％、例えば、０.１～６０重量％、または０.１～４０重量％、または０.１～３０重量％、０.０１～１５％、または０.０１～１０重量％、または０.１～２０重量％、または０.１～１５重量％または０.１～１０重量％、または０.５～１０重量％、または０.５～５重量％、または１～５重量％、または２.５～５重量％、または１～３重量％、または０.１～１重量％の量で存在し；場合によっては該カプセル剤が、希釈剤／充填剤６０～９０重量％、例えば、希釈剤／充填剤７０～８０重量％を含む、カプセル剤１.１２～１.１８のいずれか；
【0033】
１.２０．該カプセル剤が、全ての形態のルマテペロンの総含有量として測定された、組成物の１重量％～９０重量％の遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート）のルマテペロン、例えば、１重量％～８０重量％、または１重量％～７０重量％、または１重量％～６０重量％、または１重量％～５０重量％、または１重量％～４０重量％、または１重量％～３０重量％、または１重量％～２０重量％または１重量％～１５重量％、または１重量％～１０重量％、または１重量％～５重量％、または５重量％～１０重量％、または１０重量％～２０重量％、または２０～３０重量％の遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、カプセル剤１.１２～１.１９のいずれか；
【0034】
１.２１．該カプセル剤が、水０.０１～９９％、例えば、水０.０１～１０％、または水０.０１～５％、または水５０～９９％、または水７５～９９％、または水２５～７５％を含む、いずれかの上記カプセル剤；
【0035】
１.２２．該カプセル剤が、１種類以上の表面コーティング剤、例えば、ポリマー表面コーティング剤を含む、いずれかの上記カプセル剤；
【0036】
１.２３．該カプセル剤が、ハードシェルカプセル剤であり、例えば、該カプセル剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを、１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、場合によってはさらに１つ以上の他の治療剤と混合して、含有し、該ルマテペロンおよび希釈剤／担体および他の薬剤が、顆粒もしくはペレットとして、または粉末として含まれ、該顆粒、ペレットまたは粉末がカプセルシェル内に含まれている、いずれかの上記カプセル剤；
【0037】
１.２４．該カプセル剤がソフトシェルカプセル剤、例えば、ゲルカプセル剤である、いずれかの上記カプセル剤；
【0038】
１.２５．ルマテペロンが、（ａ）平均粒径が１～２００μｍ、例えば、１～１５０μｍ、１～１００μｍ、１～５０μｍ、１～２５μｍ、１～１５μｍ、１～１０μｍ、５～１０μｍ、または１～５μｍであり；および／または（ｂ）Ｄ９０が１００μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下であり；および／または（ｃ）Ｄ１０が５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下、または５μｍ以下であるものであり、場合によってはルマテペロン粒子が、Ｄ９０が１０μｍ以下であり、Ｄ１０が５μｍ以下であり、および／または粒度分布（ＰＳＤ）Ｄ５０が２～５μｍであるものである、いずれかの上記カプセル剤；
【0039】
１.２６．該カプセル剤が、経口（消化管）投与用に製剤化されている、カプセル剤１または１.１～１.２５のいずれか；
【0040】
１.２７．該カプセル剤が、直腸投与用または膣投与用に製剤化されている、カプセル剤１または１.１～１.２５のいずれか；
【0041】
１.２８．ルマテペロンが、さらなる治療剤の有効量と組み合わされている（例えば、固定された組み合わせ（fixed combination）である）、いずれかの上記カプセル剤；
【0042】
１.２９．さらなる治療剤が、抗不安剤または抗うつ剤である、カプセル剤１.２８；
【0043】
１.３０．抗不安剤または抗うつ剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、および非定型抗精神病薬から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の１種類以上の化合物、例えば、：
（ａ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、シタロプラム（Citalopram）（セレクサ（Celexa））、エスシタプラム（Escitalopram）（レクサプロ（Lexapro）、シプラレックス（Cipralex））、パロキセチン（Paroxetine）（パキシル（Paxil）、セロキサット（Seroxat））、フルオキセチン（Fluoxetine）（プロザック（Prozac））、フルボキサミン（Fluvoxamine）（ルボックス（Luvox））、セルトラリン（Sertraline）（ゾロフト（Zoloft）、ルストラル（Lustral））；
（ｂ）セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、デスベンラファキシン（Desvenlafaxine）（プリスティーク（Pristiq））、デュロキセチン（Duloxetine）（サインバルタ（Cymbalta））、レボミルナシプラン（Levomilnacipran）（フェトジーマ（Fetzima））、ミルナシプラン（Milnacipran）（イクセル（Ixel）、サベラ（Savella））、トフェナシン（Tofenacin）（エラモール（Elamol）、トファシン（Tofacine））、ベンラファキシン（Venlafaxine）（エフェクサー（Effexor））；
（ｃ）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、アミトリプチン（Amitriptyline）（エラビル（Elavil）、エンデプ（Endep））、アミトリプチリンオキシド（アミオキシド（Amioxid）、アンビバロン（Ambivalon）、エキリブリン（Equilibrin））、クロミプラミン（Clomipramine）（アナフラニール（Anafranil））、デシプラミン（Desipramine）（ノルプラミン（Norpramin）、ペルトフラン（Pertofrane））、ジベンゼピン（Dibenzepin）（ノベリル（Noveril）、ビクトリル（Victoril））、ジメタクリン（Dimetacrine）（イストニール（Istonil））、ドスレピン（Dosulepin）（プロチアデン（Prothiaden））、ドキセピン（Doxepin）（アダピン（Adapin）、シネクアン（Sinequan））、イミプラミン（Imipramine）（トフラニール（Tofranil））、ロフェプラミン（Lofepramine）（ロモント（Lomont）、ガマニル（Gamanil））、メリトラセン（Melitracen）（ジキセラン（Dixeran）、メリキセラン（Melixeran）、トラウサブン（Trausabun））、ニトロキサゼピン（Nitroxazepine）（シンタミル（Sintamil））、ノルトリプチリン（Nortriptyline）（パメラー（Pamelor）、アベンチル（Aventyl））、ノキシプチリン（Noxiptiline）（アゲダール（Agedal）、エルロノン（Elronon）、ノゲダール（Nogedal））、ピポフェジン（Pipofezine）（アザフェン（Azafen）／アザフェン（Azaphen））、プロトリプチリン（Protriptyline）（ビバクチル（Vivactil））、トリミプラミン（Trimipramine）（スルモンチール（Surmontil））；
（ｄ）例えば２－ケト化合物（例えば、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼピン、ハラゼパム、プラゼパム）；３－ヒドロキシ化合物（ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム）；７－ニトロ化合物（例えば、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム）；トリアゾロ化合物（例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム）；およびイミダゾ化合物（クリマゾラム、ロプラゾラム、ミダゾラム）から選択される、ベンゾジアゼピン
から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の１種類以上の化合物から選択される、カプセル剤１.２９；
（ａ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、シタロプラム（Citalopram）（セレクサ（Celexa））、エスシタプラム（Escitalopram）（レクサプロ（Lexapro）、シプラレックス（Cipralex））、パロキセチン（Paroxetine）（パキシル（Paxil）、セロキサット（Seroxat））、フルオキセチン（Fluoxetine）（プロザック（Prozac））、フルボキサミン（Fluvoxamine）（ルボックス（Luvox））、セルトラリン（Sertraline）（ゾロフト（Zoloft）、ルストラル（Lustral））；
（ｂ）セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、デスベンラファキシン（Desvenlafaxine）（プリスティーク（Pristiq））、デュロキセチン（Duloxetine）（サインバルタ（Cymbalta））、レボミルナシプラン（Levomilnacipran）（フェトジーマ（Fetzima））、ミルナシプラン（Milnacipran）（イクセル（Ixel）、サベラ（Savella））、トフェナシン（Tofenacin）（エラモール（Elamol）、トファシン（Tofacine））、ベンラファキシン（Venlafaxine）（エフェクサー（Effexor））；
（ｃ）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、アミトリプチン（Amitriptyline）（エラビル（Elavil）、エンデプ（Endep））、アミトリプチリンオキシド（アミオキシド（Amioxid）、アンビバロン（Ambivalon）、エキリブリン（Equilibrin））、クロミプラミン（Clomipramine）（アナフラニール（Anafranil））、デシプラミン（Desipramine）（ノルプラミン（Norpramin）、ペルトフラン（Pertofrane））、ジベンゼピン（Dibenzepin）（ノベリル（Noveril）、ビクトリル（Victoril））、ジメタクリン（Dimetacrine）（イストニール（Istonil））、ドスレピン（Dosulepin）（プロチアデン（Prothiaden））、ドキセピン（Doxepin）（アダピン（Adapin）、シネクアン（Sinequan））、イミプラミン（Imipramine）（トフラニール（Tofranil））、ロフェプラミン（Lofepramine）（ロモント（Lomont）、ガマニル（Gamanil））、メリトラセン（Melitracen）（ジキセラン（Dixeran）、メリキセラン（Melixeran）、トラウサブン（Trausabun））、ニトロキサゼピン（Nitroxazepine）（シンタミル（Sintamil））、ノルトリプチリン（Nortriptyline）（パメラー（Pamelor）、アベンチル（Aventyl））、ノキシプチリン（Noxiptiline）（アゲダール（Agedal）、エルロノン（Elronon）、ノゲダール（Nogedal））、ピポフェジン（Pipofezine）（アザフェン（Azafen）／アザフェン（Azaphen））、プロトリプチリン（Protriptyline）（ビバクチル（Vivactil））、トリミプラミン（Trimipramine）（スルモンチール（Surmontil））；
（ｄ）例えば２－ケト化合物（例えば、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼピン、ハラゼパム、プラゼパム）；３－ヒドロキシ化合物（ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム）；７－ニトロ化合物（例えば、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム）；トリアゾロ化合物（例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム）；およびイミダゾ化合物（クリマゾラム、ロプラゾラム、ミダゾラム）から選択される、ベンゾジアゼピン
から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の１種類以上の化合物から選択される、カプセル剤１.２９；
【0044】
１.３１．さらなる抗うつ剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ドパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、ＳＲＩ／ＮＲＩ、ＳＲＩ／ＤＲＩ、ＮＲＩ／ＤＲＩ、ＳＲＩ／ＮＲＩ／ＤＲＩ（三重再取り込み阻害剤）、セロトニン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せから選択される、カプセル剤１.２９；
【0045】
１.３２．さらなる治療剤が、例えばケタミン（例えば、Ｓ－ケタミンおよび／またはＲ－ケタミン）、ヒドロキシノルケタミン、メマンチン、デキストロメトルファン、デキストロアロルファン（dextroallorphan）、デキストロルファン、アマンタジン、およびアグマチン、またはそれらの組合せから選択される、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、カプセル剤１.２８；
【0046】
１.３３．該カプセル剤が、空のカプセルシェルに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む固体材料を添加し、閉じた該シェルを密封することによって製造される、いずれかの上記カプセル剤；
【0047】
１.３４．該固体材料が、乾式ブレンド法または乾式造粒法によって製造される、カプセル剤１.３３；
【0048】
１.３５．該カプセルシェルが、ゲル化剤、例えば、ゼラチン、カラゲニン、デンプン、セルロース、変性セルロース（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣなど）、またはそれらの組合せを含む、カプセル剤１.３３または１.３４；
【0049】
１.３６．カプセルシェルが、さらに、本明細書に記載されているように、可塑剤、滑沢剤、保存剤、崩壊剤、色素または着色剤、フレーバー剤、甘味剤、または他の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうち１つ以上を含む（例えば、上記の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうち１つ以上がカプセルシェルに含まれる）、カプセル剤１.３５；
【0050】
１.３７．該カプセル剤が、１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日おき、または３日ごとに投与されることを意図している、いずれかの上記カプセル剤；
【0051】
１.３８．該カプセル剤が、ブリスターパック（例えば、プッシュスルーパック）、例えば、いずれかの好適な材料（例えば、アルミニウム箔、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、またはそれらの組み合わせ）で作られているブリスターパックに包装されている、いずれかの上記カプセル剤；
【0052】
１.３９．該カプセル剤が、ボトル（例えば、スクリューキャップの蓋またはチャイルドプルーフの蓋を有していてもよい、プラスチックまたはガラス）に包装され、場合によっては該ボトルが乾燥剤（例えば、シリカまたは塩化カルシウム）も含有しており、例えば、該ボトルが、乾燥剤を保持するためのコンパートメントを有しているか、または該ボトルが、乾燥剤を含有している１つ以上の小さな透水性バッグを含んでいる、いずれかの上記カプセル剤；
【0053】
１.４０．該カプセル剤が、即時放出用に製剤化されている、いずれかの上記カプセル剤；
【0054】
１.４１．該カプセル剤が、本明細書の実施例２においてバッチ１、バッチ２、バッチ３、バッチ４、バッチ５またはバッチ６のいずれかについて示されている処方を有する、いずれかの上記カプセル剤；
【0055】
１.４２．単一のカプセル剤が、０.１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬに、１５分後に少なくとも８５％の程度まで（例えば、９０～９０８）、および／または３０分後に少なくとも９２％の程度まで（例えば、９５～９９％）、および／または４５分後に少なくとも９４％の程度まで（例えば、９５～９９％）溶出する、いずれかの上記カプセル剤；
【0056】
１.４３．空腹条件下でのルマテペロントシレート６０ｍｇを含む単一のカプセル剤の経口投与により、ルマテペロンの最大血漿濃度１５～５５ｎｇ／ｍＬ（例えば、平均Ｃｍａｘ３０～４０ｎｇ／ｍＬ）、および／またはルマテペロンの最大血漿濃度までの時間０.７～１.５時間（例えば、平均Ｔｍａｘ１～１.２時間、または中央値Ｔｍａｘ約１時間）、および／または無限大に外挿した血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)）５１～１３５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)７０～１１５時間－ｎｇ／ｍＬ、または８５～１００時間－ｎｇ／ｍＬ）が得られる、いずれかの上記カプセル剤；
【0057】
１.４４．空腹条件下でのルマテペロントシレート６０ｍｇを含む単一のカプセル剤の経口投与により、以下の血漿中代謝物値の１つ以上が得られる、いずれかの上記カプセル剤：
（ａ）代謝物Ａの平均Ｃｍａｘ ２５～３８ｎｇ／ｍＬ（例えば、３２ｎｇ／ｍＬ）；
（ｂ）代謝物Ｂの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｃ）代謝物Ｃの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｄ）代謝物Ｄの平均Ｃｍａｘ ８～１３ｎｇ／ｍＬ（例えば、１０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｅ）代謝物Ｅの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｆ）代謝物Ａの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２７０～４１０時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、３４０時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｇ）代謝物Ｂの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４３～６５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５４時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｈ）代謝物Ｃの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２２０～３３５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、２７８時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｉ）代謝物Ｄの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４５～６８時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５７時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｊ）代謝物Ｅの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ３３０～５００時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、４１５時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｋ）Ｃｍａｘ（代謝物Ａ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.８～１.３（例えば、１.１）；
（ｌ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｂ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｍ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｃ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｎ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｄ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.３～０.４（例えば、０.３５）；
（ｏ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｅ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｐ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ａ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.２～４.８（例えば、４.０）；
（ｑ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｂ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.６）；
（ｒ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｃ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ２.６～４.０（例えば、３.３）；
（ｓ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｄ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、 ０.７）；
（ｔ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｅ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.９～６.０（例えば、 ５.０）；
（ａ）代謝物Ａの平均Ｃｍａｘ ２５～３８ｎｇ／ｍＬ（例えば、３２ｎｇ／ｍＬ）；
（ｂ）代謝物Ｂの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｃ）代謝物Ｃの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｄ）代謝物Ｄの平均Ｃｍａｘ ８～１３ｎｇ／ｍＬ（例えば、１０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｅ）代謝物Ｅの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｆ）代謝物Ａの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２７０～４１０時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、３４０時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｇ）代謝物Ｂの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４３～６５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５４時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｈ）代謝物Ｃの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２２０～３３５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、２７８時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｉ）代謝物Ｄの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４５～６８時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５７時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｊ）代謝物Ｅの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ３３０～５００時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、４１５時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｋ）Ｃｍａｘ（代謝物Ａ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.８～１.３（例えば、１.１）；
（ｌ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｂ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｍ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｃ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｎ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｄ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.３～０.４（例えば、０.３５）；
（ｏ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｅ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｐ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ａ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.２～４.８（例えば、４.０）；
（ｑ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｂ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.６）；
（ｒ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｃ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ２.６～４.０（例えば、３.３）；
（ｓ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｄ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、 ０.７）；
（ｔ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｅ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.９～６.０（例えば、 ５.０）；
【0058】
１.４５．該カプセル剤が、遅延放出または持続放出用に製剤化されている、いずれかの上記カプセル剤。
【0059】
いくつかの実施態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ポリビニルアルコール、アラビアガム粉末、ゼラチン、プルランなどのうち１種類以上を含み得る。各カプセル剤は、０.５～１０重量％、例えば、１～５重量％、または１～３重量％の各結合剤を含み得る。
【0060】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末寒天などが使用される。デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤が好ましい。各錠剤は、０.１～１５重量％、好ましくは１～５重量％の崩壊剤を含有することができる。
【0061】
いくつかの実施態様では、本開示のカプセル剤は、さらに、適切な量のフレーバー剤、滑沢剤、着色剤など、またはガレヌス製剤（galenic formulation）を調製するために一般的に使用される種々の添加剤を含む。場合によってはこのような添加物のいずれかは、カプセルシェル内に含まれていても、カプセル内に含まれていても、あるいはその両方に含まれていてもよい。カプセル内で構成される場合、そのような添加剤は、ルマテペロンを含む顆粒、ペレットまたは粉末材料内に組み込まれていてもよいか、またはそのような添加剤は、ルマテペロンを含む顆粒、ペレットまたは粉末とは別の顆粒、ペレットまたは粉末材料に含まれていてもよい。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シュークロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを挙げることができる。着色剤としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、食用レーキ着色剤、三二酸化鉄などの食用着色剤を挙げることができる。
【0062】
いくつかの実施態様では、例えば、味および臭気のさらなるマスキング、および活性成分、１種類以上の添加剤などで粒子コアをコーティングした後の腸溶性製剤または徐放性製剤の調製を目的として、周知の方法を用いることにより、コーティング混合物をカプセル剤に適用してもよい。コーティング混合物は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸などの好適な水溶性または水膨潤性ポリマーを含んでいてもよい。
【0063】
本開示のカプセル剤としては、例えば、ハードシェルカプセル剤およびソフトシェルカプセル剤が挙げられる。それらには、錠剤、カプレット剤、およびピル剤は含まれない。ハードカプセル剤は、固体材料のツーピースゲルカプセル化物である。カプセルシェルは、外側半分と内側半分の２つの部分からなり、これらの部分を結合して密封すると、その中に含まれる固体材料のための安全なクロージャーが形成される。活性医薬成分、すなわちルマテペロンは、粉末として、または１つ以上の顆粒もしくはペレットとしてカプセル内に含まれていてもよい。このような顆粒またはペレットは、粉末の押し出しおよび球形化、ローラー圧縮、またはスラッギングを含む好適な手段によって製造することができる。ソフトシェルカプセル剤は、固体材料のシングルピースゲルカプセルであり、そのような固体材料は水性ゲルの形態であってもよい。
【0064】
本開示のカプセル剤は、薬学的に許容される溶媒、表面張力調整剤（例えば、界面活性剤）、保存剤、酸化防止剤、着色剤、味覚マスキング剤、フレーバー剤および甘味料のいずれか１つ以上をさらに含むことができる。溶剤の例としては、水、および、水または可溶化剤と混和性があり、経口目的に適しているその他の溶剤が挙げられる。好適な溶媒の例は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロクサマー、ソルビトールおよびベンジルアルコールである。いくつかの実施態様では、該溶液に、薬学的に許容される共溶媒であるシクロデキストリンまたはその誘導体（例えば、デキストラン）を添加することによって、ルマテペロンの水性溶解性をさらに高めることができる。
【0065】
繰り返し使用される可能性のある液体製剤において、細菌、酵母および真菌などの微生物の増殖を防ぐために、保存剤を添加することができる。好適な保存剤は、物理化学的に安定で、所望のｐＨ範囲で効果的でなければならない。保存剤の例としては、エタノール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールが挙げられる。
【0066】
いくつかの実施態様では、本開示のカプセル剤は、活性成分の分解をガードするために１つ以上の抗酸化剤を含む。抗酸化剤の例としては、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トコトリエノール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、βカロチン、クエン酸およびＥＤＴＡが挙げられる。
【0067】
いくつかの実施態様では、製品に外観の均一性を導入するため、および／または光に敏感な成分を保護するために、着色剤を使用することができる。好適な着色剤としては、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃３、黒酸化鉄、赤酸化鉄、二酸化チタン、またはそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない米国食品医薬品局によって承認されたすべての染料およびレーキ（例えば、ＦＤ＆Ｃ着色剤）が挙げられる。着色剤は、カプセルシェル内またはカプセル充填物内、またはその両方に含まれ得る。
【0068】
いくつかの実施態様では、不快な味をマスクするため、または所望の味を実現するために、甘味料を使用することができる。甘味料の例は、グルコース、ソルビトール、グリセロール、アセスルファムカリウムおよびネオヘスペリジンジヒドロカルコンである。味は、１つ以上のフレーバー物質の添加によってさらに最適化され得る。好適なフレーバー物質は、チェリー、ラズベリー、ブラックカラント、レモンもしくはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバー、またはリコリス、アニス、ペパーミントおよびキャラメルなどの他のフレーバーである。
【0069】
本開示のカプセル剤は、例えば、高速ミキサー造粒機、流動層造粒機乾燥機、遠心タンブリング流動層造粒機コーティング機または混練機などの機械を用いて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロン、および１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤（すなわち、賦形剤）を、水または結合剤溶液を用いて湿式造粒し；該顆粒に滑沢剤をブレンドまたは噴霧し；次いで、カプセル化に供することによって調製することができる。別法として、本開示のカプセル剤は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロン、および１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤（すなわち、賦形剤）、例えば、結合剤（崩壊剤がさらに含まれていてもよい）を、ローラーコンパクターなどの機械を用いて乾式造粒し；該顆粒に崩壊剤（滑沢剤がさらに含まれていてもよい）をブレンドまたは噴霧し；次いで、カプセル化に供することによって調製することができる。
【0070】
ルマテペロンの好適な形態としては、アモルファス固体分散体を含む遊離塩基形態、結晶形態を含む薬学的に許容される塩形態、および薬学的に許容される共結晶形態が挙げられる。ルマテペロン遊離塩基のアモルファス固体分散体形態は、国際公開第２０１８／７１２３３号に開示されている（その内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。特に明記しない限り、「薬学的に許容される塩」という用語には、酸の構造上許されるモル比での、ルマテペロンと薬学的に許容される酸（例えば、ブロンステッド酸）との間の酸付加塩が含まれる。例えば、ルマテペロンの「薬学的に許容される塩形態」としては、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、モノトシレート、ジトシレート、トリトシレート、またはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施態様では、ルマテペロン塩は、結晶性固体（例えば、塩結晶）である。いくつかの実施態様では、ルマテペロンは、共結晶、すなわち、第２の種と共結晶化したルマテペロン遊離塩基として存在してもよい。ルマテペロンの薬学的に許容される塩および共結晶の形態としては、米国特許第８,６４８,０７７号、第９,１９９,９９５号および第９,５８６,９６０号、および国際公開第２０１７／１１７２８１１号および国際公開第２０１７／１７２７８４号、および米国仮出願第６２／５６３,３４１号および第６２／６８１,５３４号に開示されているすべての形態が挙げられる（これらの各内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【0071】
第２の態様では、本開示は、カプセル剤１、または１.１～１.４５のいずれかの製造のためのプロセスであって、
（ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）のルマテペロンを、少なくとも１つの希釈剤または担体（例えば、マンニトールなどの充填剤）と組み合わせるステップ；
（ｂ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｃ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｄ）少なくとも１つの他の希釈剤または担体（例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、または流動促進剤（例えば、タルク）、または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、またはそれらの組み合わせ）を添加するステップ；
（ｅ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｆ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｇ）得られた材料を、例えばハードウォルド（hard-walled）カプセルに、カプセル化するステップ；
（ｈ）場合によっては、１つ以上のコーティングを該カプセル剤に適用するステップ
を含む、プロセス（プロセス１）を提供する。
（ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）のルマテペロンを、少なくとも１つの希釈剤または担体（例えば、マンニトールなどの充填剤）と組み合わせるステップ；
（ｂ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｃ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｄ）少なくとも１つの他の希釈剤または担体（例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、または流動促進剤（例えば、タルク）、または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、またはそれらの組み合わせ）を添加するステップ；
（ｅ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｆ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｇ）得られた材料を、例えばハードウォルド（hard-walled）カプセルに、カプセル化するステップ；
（ｈ）場合によっては、１つ以上のコーティングを該カプセル剤に適用するステップ
を含む、プロセス（プロセス１）を提供する。
【0072】
第３の態様では、本開示は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれによって媒介される疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者にカプセル剤１または１.１～１.４５のいずれかによるカプセル剤を投与することを含む、方法（方法１）を提供する。いくつかの実施態様では、該疾患または障害は、肥満、拒食症、過食症、うつ病（大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性うつ病、心的外傷後うつ病を含む）、不安（急性不安、パニック障害、恐怖症、社交不安障害または社会的引きこもりを含む）、精神病（急性精神病を含む）、統合失調症（統合失調症の陽性および／または陰性症状などの統合失調症の残遺症状を含む）、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、怒り障害、激越（急性激越を含む）、認知症（アルツハイマー病およびパーキンソン認知症を包含する）、胃腸管運動機能障害などの胃腸障害、および双極性障害（例えば、双極性うつ病）から選択される。
【0073】
「治療」および「治療する」という用語は、疾患の症状の予防および治療または寛解、および／または疾患の原因の治療を包含するものとして適宜理解されるべきである。特定の実施態様では、「治療」および「治療する」という用語は、疾患の症状の予防または寛解をいう。
【0074】
「患者」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者を含み得る。
【0075】
ルマテペロンおよび関連化合物の合成方法は、当該技術分野で知られており、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；第７,０８１,４５５号；第８,３０９,７２２号；米国再発行特許発明第３９６８０号、および米国再発行特許発明第３９６７９号、および米国第２０１７／１８３３５０号（各々の内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている方法が挙げられる。本発明の化合物の塩もまた、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号、第８,６４８,０７７号；米国再発行特許発明第３９６８０号；米国再発行特許発明第３９６７９号（各々の内容はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に同様に記載されているように製造することができる。
【0076】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該技術分野で知られている慣用方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、模擬移動床などによって達成することができる。
【0077】
ルマテペロンの薬学的に許容される塩は、塩基性部位を含む親化合物から、好適な酸との反応により、慣用の化学的方法で合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適切な酸と、水中または有機溶媒中、あるいはそれらの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【0078】
本開示を実施する際に採用される投与量は、もちろん、例えば、治療されるべき特定の疾患または状態、使用される特定の活性化合物、投与様式、および所望の治療法に応じて変化する。別段の指示がない限り、投与のための活性化合物の量（遊離塩基として投与されるか、塩の形態として投与されるかにかかわらず）は、遊離形態の化合物の量を指すかまたはそれに基づく（すなわち、量の計算は、遊離形態の活性部分の量に基づき、塩の場合は対イオンの重量を考慮しない）。
【0079】
疑念を避けるために、数値範囲の開示、例えば「Ｘまで」という量は、上限数値Ｘを含むことを意図している。したがって、「６０ｍｇまで」という開示は、６０ｍｇを含むことを意図している。
【0080】
実施例１： 賦形剤の適合性試験
選択された賦形剤に対するルマテペロンモノトシレートの化学的適合性を研究する。評価された賦形剤は、（１）充填剤（微結晶セルロース、マンニトール、無水リン酸二カルシウム、およびイソマルト）；（２）崩壊剤（クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウム）；（３）流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素、およびタルク）；および（４）滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、およびモノステアリン酸グリセリル）；および（５）ゼラチンである。ルマテペロントシレートを各賦形剤と重量比１：１で混合し、該混合物を、混合直後、ならびに４０℃および相対湿度７５％で４週間の加速エージング後、および５０℃で４週間目に評価する。賦形剤を使用しない同一条件のルマテペロントシレートと比較する。選択された賦形剤との化学的非適合性はないことが判明する。すべての測定は、対照と比較して、ルマテペロントシレート効力９５.２％～１０６.５％を示している。
選択された賦形剤に対するルマテペロンモノトシレートの化学的適合性を研究する。評価された賦形剤は、（１）充填剤（微結晶セルロース、マンニトール、無水リン酸二カルシウム、およびイソマルト）；（２）崩壊剤（クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウム）；（３）流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素、およびタルク）；および（４）滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、およびモノステアリン酸グリセリル）；および（５）ゼラチンである。ルマテペロントシレートを各賦形剤と重量比１：１で混合し、該混合物を、混合直後、ならびに４０℃および相対湿度７５％で４週間の加速エージング後、および５０℃で４週間目に評価する。賦形剤を使用しない同一条件のルマテペロントシレートと比較する。選択された賦形剤との化学的非適合性はないことが判明する。すべての測定は、対照と比較して、ルマテペロントシレート効力９５.２％～１０６.５％を示している。
【0081】
実施例２： カプセル製剤の小スケール試験
ルマテペロン４２ｍｇ（モノトシル酸ルマテペロン６０ｍｇとして）を含むカプセル剤について、カプセル製剤開発の初期試験を行う。各製剤は、実施例１で研究した賦形剤から選択された単一の充填剤、単一の崩壊剤、単一の流動促進剤、および単一の滑沢剤を含む。製剤は、３００ｇバッチサイズで調製される。最初の乾式ブレンド工程は、ＡＰＩ（ルマテペロントシレート）および各賦形剤の両方を３０メッシュスクリーンでスクリーニングし、その後、手動式バッグブレンドを行うことを含む。ＡＰＩと、滑沢剤以外のすべての賦形剤とを最初にブレンドし、その後、滑沢剤を添加し、さらにブレンドする。次いで、得られた混合物を、一貫した充填重量を得るために定量ディスクおよびタンピングピンを用いるベンチトップ充填機を使用して、サイズ０ゼラチンカプセルにカプセル化する。以下の表は、試験した組成物を示している（成分は、３００ｍｇカプセル正味充填重量に対する重量パーセントで示されている）。
ルマテペロン４２ｍｇ（モノトシル酸ルマテペロン６０ｍｇとして）を含むカプセル剤について、カプセル製剤開発の初期試験を行う。各製剤は、実施例１で研究した賦形剤から選択された単一の充填剤、単一の崩壊剤、単一の流動促進剤、および単一の滑沢剤を含む。製剤は、３００ｇバッチサイズで調製される。最初の乾式ブレンド工程は、ＡＰＩ（ルマテペロントシレート）および各賦形剤の両方を３０メッシュスクリーンでスクリーニングし、その後、手動式バッグブレンドを行うことを含む。ＡＰＩと、滑沢剤以外のすべての賦形剤とを最初にブレンドし、その後、滑沢剤を添加し、さらにブレンドする。次いで、得られた混合物を、一貫した充填重量を得るために定量ディスクおよびタンピングピンを用いるベンチトップ充填機を使用して、サイズ０ゼラチンカプセルにカプセル化する。以下の表は、試験した組成物を示している（成分は、３００ｍｇカプセル正味充填重量に対する重量パーセントで示されている）。
【0082】
【表1】
【0083】
バッチ２には製剤化工程の問題はなかったが、バッチ１、３および４ではタンピングピンにブレンドが付着するのを避けるためにカプセル化装置を低速で運転する必要があったことがわかる。この付着により、充填重量に一貫性がなくなり、不合格のカプセルが多数発生する。
【0084】
各バッチを、溶出媒体として０.１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬを用いる標準的な溶出試験で試験する。結果を以下の表に示す。結果はバッチ１、２および３で類似しているが、バッチ４は低いアッセイ値および溶出値を示す。バッチ２の結果は、即時放出型経口カプセル剤として許容され、したがって、このバッチ処方を第２バッチ（バッチ５）の調製に選択する。
【0085】
【表2】
【0086】
手動式バッグブレンドの代わりに１クオートの機械的Ｖブレンダー（これは、標準的な、スケーラブルなブレンドマシンである）を用いて調製することを除いては、バッチ２の処方に従った第２の３００ｇバッチを３か月安定性試験のために調製する（バッチ５）。ＡＰＩと、モノステアリン酸グリセリル（滑沢剤）以外のすべての賦形剤を合わせ、２５ｒｐｍで１５分間ブレンドする。次いで、モノステアリン酸グリセリルを添加し、２５ｒｐｍで３分間混合する。ゼラチンカプセルに充填すると、タンピングピンへのブレンドの付着が多少あることが観察される。充填されたカプセルの合格率は８８％である。次いで、許容可能なカプセルを６０ｃｃの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに包装し（各ボトルに３０個ずつ）、該ボトルにコイルや乾燥剤は入っていない。該ボトルを４０℃および相対湿度７５％で３か月間保存する。１か月目および３か月目に、アッセイ、溶出速度および外観を調べ、結果を下記の表に示す。カプセルはいずれも外観に変化はなく、許容できる安定性を有していることがわかる。
【0087】
【表3】
【0088】
実施例３： カプセル製剤のスケールアップ（ＧＭＰ）
ＧＭＰ評価（米国食品医薬品局が定めた現行の適正製造基準）のために、ルマテペロントシレートカプセルの５.３ｋｇバッチを調製するためのさらなる研究を行う。小規模試験の結果に基づいて、バッチ２の処方がさらなる開発のために選択されるが、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムに変更され、ブレンドのスティッキングを低減するために調製プロセスが変更される（それ以外の組成は、実施例２のバッチ２と一致する）。プロセスを改善するために、プレブレンドステップとプレブレンドの手動式スクリーニングを伴う乾式ブレンドを使用する。したがって、バッチの組成は以下の通りである。
ＧＭＰ評価（米国食品医薬品局が定めた現行の適正製造基準）のために、ルマテペロントシレートカプセルの５.３ｋｇバッチを調製するためのさらなる研究を行う。小規模試験の結果に基づいて、バッチ２の処方がさらなる開発のために選択されるが、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムに変更され、ブレンドのスティッキングを低減するために調製プロセスが変更される（それ以外の組成は、実施例２のバッチ２と一致する）。プロセスを改善するために、プレブレンドステップとプレブレンドの手動式スクリーニングを伴う乾式ブレンドを使用する。したがって、バッチの組成は以下の通りである。
【0089】
【表4】
【0090】
ルマテペロントシレート６０ｍｇ（ルマテペロン遊離基４２ｍｇ）を含むカプセルを調製する。ＡＰＩをまず、１６クオートのＶブレンダーで、総マンニトール量の約半分とブレンドする。総マンニトール量の４分の１をまず空のブレンダーに添加し、次いで、ＡＰＩを添加し、次いで、残り４分の１のマンニトールを添加する。該混合物を２５ｒｐｍで１０分間ブレンドする。次いで、このプレブレンドを排出し、３０メッシュスクリーンでスクリーニングする。次いで、１立方フィートのＶブレンダー中にて、スクリーニングしたプレブレンドを、滑沢剤を除く残りのすべての賦形剤（残りの５０％のマンニトールを含む）と合わせ、２５ｒｐｍで２０分間ブレンドする。次いで、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを添加し、２５ｒｐｍで３分間ブレンドする。次いで、ブレンドをサイズ０ゼラチンカプセルにカプセル化する。ＧＭＰ分析試験を行い、バッチはすべてのＧＭＰ要件を満たしていることがわかる。タンピングピンへのブレンドの有害な付着は観察されない。
【0091】
ＧＭＰ試験を繰り返して、２０ｍｇルマテペロントシレートカプセル（１４ｍｇルマテペロン遊離塩基）のバッチを調製する。組成は、実施例２のバッチ２に示されたものから以下のように変更される：バッチは、ルマテペロントシレート６.７重量％、ステアリン酸マグネシウム１.２５重量％、およびマンニトール８６.８重量％を含む。ルマテペロントシレートの量が少ないのは、カプセルの用量が少ないことを反映している。滑沢剤の量を増やして少量のブレンドを改善し、マンニトールの量をｑ.ｓ.に調整する。さらに、ＡＰＩの含有量が少ないため、適切なブレンドの均一性を確保するために、ブレンド前の混合を１０分間ではなく１５分間行うようにブレンドプロセスを変更している。ＧＭＰ分析研究を行い、バッチがすべてのＧＭＰ要件を満たしていることがわかる。タンピングピンへのブレンドの有害な付着は観察されない。
【0092】
最後に、上記のプロセスおよび組成物を用いて、７.５ｋｇバッチスケール（１バッチあたりカプセル２５,０００個、１カプセルあたり充填重量３００ｍｇ）で、１４ｍｇルマテペロンカプセルおよび４２ｍｇルマテペロンカプセルの両方を調製する。ＧＭＰ分析試験を行い、バッチがすべてのＧＭＰ要件を満たしていることがわかる。タンピングピンへのブレンドの有害な付着は観察されない。
【0093】
さらなるスケールアップでは、手動式スクリーニングステップを、Ｃｏｍｉｌモデル１９６Ｓ円錐ミル（０.０４５インチ径の孔）による機械的スクリーニングに置き換える。
【0094】
実施例４： 薬物動態
バッチ２処方
バッチ２カプセル製剤を用いて第１相ヒト臨床試験を行って、統合失調症のボランティアにルマテペロントシレート６０ｍｇ用量の単回経口投与のための血漿薬物動態パラメータを測定する。６人の被験者を、投与間に３日間のウォッシュアウト期間を設けた３部構成のクロスオーバーデザインに登録して、空腹条件下での経口液剤投与（Ａ群）とカプセル投与（Ｂ群）を比較し、空腹条件（Ｂ群）と摂食条件（Ｃ群）のカプセル投与の比較を行う。被験者は、カプセルを先に投与するか、経口液剤を先に投与するかで、各投与群の用量にランダムに割り当てられ、次いで、クロスオーバーが行われる。
バッチ２処方
バッチ２カプセル製剤を用いて第１相ヒト臨床試験を行って、統合失調症のボランティアにルマテペロントシレート６０ｍｇ用量の単回経口投与のための血漿薬物動態パラメータを測定する。６人の被験者を、投与間に３日間のウォッシュアウト期間を設けた３部構成のクロスオーバーデザインに登録して、空腹条件下での経口液剤投与（Ａ群）とカプセル投与（Ｂ群）を比較し、空腹条件（Ｂ群）と摂食条件（Ｃ群）のカプセル投与の比較を行う。被験者は、カプセルを先に投与するか、経口液剤を先に投与するかで、各投与群の用量にランダムに割り当てられ、次いで、クロスオーバーが行われる。
【0095】
単一の６０ｍｇカプセルをＳｐｒｉｔｅ Ｚｅｒｏ清涼飲料水２４０ｍＬに再構成して経口溶液を形成する。この経口溶液を摂取した後、被験者は、貯蔵ボトルの２回のＳｐｒｉｔｅ Ｚｅｒｏリンス３０ｍＬをさらに消費して、溶液の全体が摂取されたことを確認する。単一の６０ｍｇカプセルを摂取する被験者は、水２４０ｍＬと一緒に摂取する。Ａ群およびＢ群の被験者は、投与前に１０時間以上の絶食を行う。Ｃ群の被験者には、高脂肪の朝食の直後に投与する。
【0096】
薬物動態分析のための血液サンプルは、投与直前（０時間）および投与の０.５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に採取した。薬物動態の結果を以下の表にまとめる（すべての測定数はｎ＝６である）。
【0097】
【表5】
【0098】
Ｃｍａｘは最大血漿濃度である。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘまでの時間である。ＡＵＣ(０－ｔ)は、ゼロ時点から最後の定量可能な時点までの血漿濃度曲線下の面積である。ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)は、ゼロ時点から無限大までの血漿中濃度曲線下の面積であり、最後の定量可能な時点から外挿することによって決定される。この結果は、バッチ２のカプセル製剤は、空腹条件下での経口液剤に一般的に匹敵する薬物動態を示している。対照的に、高脂肪食摂取条件下でのカプセル剤の投与は、空腹条件と比較して、３８％低い中央値Ｃｍａｘおよび６０％高い中央値ＡＵＣ値をもたらす。１人の被験者がＣ群での摂食投与後に非常に低い血漿中濃度を示す異常値であったため、中央値は平均値よりも比較のために有益であることに注意する。
【0099】
バッチ６処方
バッチ６の処方に従って単回投与の経口６０ｍｇルマテペロントシレートカプセルを用いて、同様のクロスオーバーヒト臨床薬物動態試験を実施する。２３人の被験者を、投与間に７日間のウォッシュアウト期間を設けた３部構成のクロスオーバーデザインに登録して、６０ｍｇカプセル空腹時投与（Ａ群）と６０ｍｇ錠剤空腹時投与（Ｂ群）とを比較し、空腹条件（Ｂ群）と摂食条件（Ｃ群）の６０ｍｇカプセル投与を比較する。被験者は、治療を受ける順番についてランダム化される。すべての被験者は、朝に単一の６０ｍｇカプセルまたは錠剤を水２４０ｍＬとともに服用する。Ａ群およびＢ群の被験者はすべて、投与の１０時間以上前から絶食する。Ｃ群の被験者は、ＦＤＡ基準の高脂肪／高カロリーの朝食の直後に投与される。
バッチ６の処方に従って単回投与の経口６０ｍｇルマテペロントシレートカプセルを用いて、同様のクロスオーバーヒト臨床薬物動態試験を実施する。２３人の被験者を、投与間に７日間のウォッシュアウト期間を設けた３部構成のクロスオーバーデザインに登録して、６０ｍｇカプセル空腹時投与（Ａ群）と６０ｍｇ錠剤空腹時投与（Ｂ群）とを比較し、空腹条件（Ｂ群）と摂食条件（Ｃ群）の６０ｍｇカプセル投与を比較する。被験者は、治療を受ける順番についてランダム化される。すべての被験者は、朝に単一の６０ｍｇカプセルまたは錠剤を水２４０ｍＬとともに服用する。Ａ群およびＢ群の被験者はすべて、投与の１０時間以上前から絶食する。Ｃ群の被験者は、ＦＤＡ基準の高脂肪／高カロリーの朝食の直後に投与される。
【0100】
薬物動態分析のための血液サンプルは、投与直前（０時間）、および投与の０.２５時間後、０.５時間後、１時間後、１.５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、および２４時間に採取した。薬物動態の結果を下表にまとめる（すべての測定数は、Ａ群がｎ＝２１であり、Ｂ群およびＣ群がｎ＝２３である）。
【0101】
【表6】
【0102】
結果は、バッチ６のカプセル製剤が、空腹条件下で錠剤に一般的に匹敵する薬物動態を提供することを示している。対照的に、高脂肪食摂食条件下でカプセルを投与すると、空腹条件下と比較して、幾何平均Ｃｍａｘ値が３４％低くなり、幾何平均ＡＵＣ値が９％高くなる。バッチ２による６０ｍｇカプセルの空腹時投与および摂食時投与について見られる結果と比較して、バッチ６カプセルでは、一般的に、ＡＵＣが高くなり、Ｃｍａｘが高くなり、食事の影響が軽減される（ＡＵＣ値は、食事と一緒に摂取したバッチ６カプセルについてはわずかに増加し、Ｔｍａｘは食事と一緒に摂取したバッチ２カプセルと比較して有意に減少した）。
【0103】
代謝物の薬物動態
ルマテペロンは、肝臓（肝初回通過代謝）、腸（全身前代謝）の両方で代謝される。代謝経路としては、直接のグルクロン酸抱合、ケトン還元に次ぐＯ－グルクロン酸抱合、Ｎ－メチル基の脱アルキル化、ピペラジン環酸化（ラクタム形成）および不飽和化が挙げられる。主な循環代謝物としては、以下の化合物が挙げられる。
ルマテペロンは、肝臓（肝初回通過代謝）、腸（全身前代謝）の両方で代謝される。代謝経路としては、直接のグルクロン酸抱合、ケトン還元に次ぐＯ－グルクロン酸抱合、Ｎ－メチル基の脱アルキル化、ピペラジン環酸化（ラクタム形成）および不飽和化が挙げられる。主な循環代謝物としては、以下の化合物が挙げられる。
【0104】
【化3】
【0105】
バッチ６カプセル製剤を用いた上記クロスオーバー薬物動態試験のＡ群被験者を、上記と同じサンプルからの血漿中のこれらの主要代謝物についても試験する。ＣｍａｘおよびＡＵＣを上記のように算出し、さらに、各代謝物について、親化合物の同じパラメータ値（上記の表でＡ群について示されている）と比較した代謝物のパラメータ値間の比率が生成される。以下の結果が得られた。
【0106】
【表7】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
モノトシレート塩形態の、ルマテペロン：
を含む、経口投与用カプセル剤であって、ルマテペロンモノトシレートが、固体結晶形態であり、カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基１ｍｇ～６０ｍｇに相当する量のルマテペロンモノトシレートを含み、カプセル剤が、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％と、（ａ）希釈剤／充填剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）崩壊剤、（ｄ）滑沢剤、および（ｅ）流動促進剤のうち１種類以上を含む１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とのブレンドを含み、単一のカプセル剤が、０.１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬに、１５分後に少なくとも８５％の程度まで、および／または３０分後に少なくとも９２％の程度まで、および／または４５分後に少なくとも９４％の程度まで、溶出する、カプセル剤。
【化1】
【請求項2】
カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基１０～２０ｍｇに相当する量のルマテペロンモノトシレートを含む、請求項１に記載のカプセル剤。
【請求項3】
カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基２０～３０ｍｇに相当する量のルマテペロンモノトシレートを含む、請求項１に記載のカプセル剤。
【請求項4】
カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基３５～４５ｍｇに相当する量のルマテペロンモノトシレートを含む、請求項１に記載のカプセル剤。
【請求項5】
カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基約４２ｍｇに相当する量のルマテペロンモノトシレートを含む、請求項に１記載のカプセル剤。
【請求項6】
カプセル剤が、ゼラチンカプセルに充填された、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％、マンニトール６０～９０重量％、クロスカルメロースナトリウム０.５～１０重量％、タルク０.１～１重量％、およびステアリン酸マグネシウム０.１～３重量％のブレンドを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項7】
カプセル剤が、ゼラチンカプセルに充填された、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％、マンニトール７０～８０重量％、クロスカルメロースナトリウム０.５～５重量％、タルク０.１～１重量％、およびステアリン酸マグネシウム０.１～１重量％のブレンドを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項8】
カプセル剤が、ゼラチンカプセルに充填された、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％、マンニトール約７４重量％、クロスカルメロースナトリウム約５重量％、タルク約０.３重量％、およびステアリン酸マグネシウム約１重量％のブレンドからなり、カプセル剤が、さらに、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃３、黒酸化鉄、赤酸化鉄、二酸化チタン、またはそれらの組合せから選択される１種類以上の着色剤を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項9】
カプセル剤が、ゼラチンカプセルに充填された、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％、マンニトール約８７重量％、クロスカルメロースナトリウム約５重量％、タルク約０.３重量％、およびステアリン酸マグネシウム約１.２５重量％のブレンドからなり、カプセル剤が、さらに、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃３、黒酸化鉄、赤酸化鉄、二酸化チタン、またはそれらの組合せから選択される１種類以上の着色剤を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項10】
カプセル剤が、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート１０～３０重量％と、（ａ）マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、モノステアリン酸グリセリルおよびゼラチン、または（ｂ）マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびゼラチンとのブレンドを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項11】
ルマテペロンモノトシレートが、固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、粉末Ｘ線回折データがニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項12】
カプセル剤が、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート約６０ｍｇを含み、空腹条件下での単一のカプセル剤の経口投与により、ルマテペロンの最大血漿濃度１５～５５ｎｇ／ｍＬ、および／またはルマテペロンの最大血漿濃度までの時間０.７～１.５時間、および／または無限大に外挿した血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)）５１～１３５時間－ｎｇ／ｍＬが得られる、請求項１～１１のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項13】
空腹条件下での単一のカプセル剤の経口投与により、ルマテペロンの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）３０～４０ｎｇ／ｍＬ、および／またはルマテペロンの最大血漿濃度までの平均時間（Ｔｍａｘ）１～１.２時間、および／または無限大に外挿した血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)）７０～１１５時間－ｎｇ／ｍＬが得られる、請求項１２に記載のカプセル剤。
【請求項14】
空腹条件下での単一のカプセル剤の経口投与により、ルマテペロンの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）３０～４０ｎｇ／ｍＬ、および／またはルマテペロンの最大血漿濃度までの平均時間（Ｔｍａｘ）約１時間、および／または無限大に外挿した血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)）８５～１００時間－ｎｇ／ｍＬが得られる、請求項１３に記載のカプセル剤。
【請求項15】
カプセル剤が、固体結晶形態のルマテペロンモノトシレート約６０ｍｇを含み、空腹条件下での単一のカプセル剤の経口投与により、以下の血漿中代謝物値：
（ａ）代謝物Ａの平均Ｃｍａｘ ２５～３８ｎｇ／ｍＬ（例えば、３２ｎｇ／ｍＬ）；
（ｂ）代謝物Ｂの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｃ）代謝物Ｃの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｄ）代謝物Ｄの平均Ｃｍａｘ ８～１３ｎｇ／ｍＬ（例えば、１０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｅ）代謝物Ｅの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｆ）代謝物Ａの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２７０～４１０時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、３４０時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｇ）代謝物Ｂの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４３～６５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５４時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｈ）代謝物Ｃの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２２０～３３５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、２７８時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｉ）代謝物Ｄの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４５～６８時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５７時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｊ）代謝物Ｅの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ３３０～５００時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、４１５時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｋ）Ｃｍａｘ（代謝物Ａ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.８～１.３（例えば、１.１）；
（ｌ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｂ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｍ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｃ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｎ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｄ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.３～０.４（例えば、０.３５）；
（ｏ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｅ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｐ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ａ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.２～４.８（例えば、４.０）；
（ｑ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｂ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.６）；
（ｒ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｃ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ２.６～４.０（例えば、３.３）；
（ｓ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｄ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｔ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｅ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.９～６.０（例えば、５.０）
のうち１つ以上が得られる、請求項１～１４のいずれか１項に記載のカプセル剤。
（ａ）代謝物Ａの平均Ｃｍａｘ ２５～３８ｎｇ／ｍＬ（例えば、３２ｎｇ／ｍＬ）；
（ｂ）代謝物Ｂの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｃ）代謝物Ｃの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｄ）代謝物Ｄの平均Ｃｍａｘ ８～１３ｎｇ／ｍＬ（例えば、１０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｅ）代謝物Ｅの平均Ｃｍａｘ １６～２５ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０ｎｇ／ｍＬ）；
（ｆ）代謝物Ａの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２７０～４１０時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、３４０時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｇ）代謝物Ｂの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４３～６５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５４時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｈ）代謝物Ｃの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ２２０～３３５時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、２７８時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｉ）代謝物Ｄの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ４５～６８時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、５７時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｊ）代謝物Ｅの平均ＡＵＣ(０－ｉｎｆ) ３３０～５００時間－ｎｇ／ｍＬ（例えば、４１５時間－ｎｇ／ｍＬ）；
（ｋ）Ｃｍａｘ（代謝物Ａ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.８～１.３（例えば、１.１）；
（ｌ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｂ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｍ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｃ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｎ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｄ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.３～０.４（例えば、０.３５）；
（ｏ）Ｃｍａｘ（代謝物Ｅ）／Ｃｍａｘ（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｐ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ａ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.２～４.８（例えば、４.０）；
（ｑ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｂ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.６）；
（ｒ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｃ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ２.６～４.０（例えば、３.３）；
（ｓ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｄ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ０.５～０.８（例えば、０.７）；
（ｔ）ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（代謝物Ｅ）／ＡＵＣ(０－ｉｎｆ)（ルマテペロン）の比 ３.９～６.０（例えば、５.０）
のうち１つ以上が得られる、請求項１～１４のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項16】
５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれによって媒介される疾患または障害の治療または予防のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項17】
疾患または障害が、肥満、拒食症、過食症、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性うつ病、心的外傷後うつ病、不安、精神病、統合失調症、強迫性障害、性障害、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、頭部痛に関連する状態、怒り障害、激越、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン認知症、胃腸障害、および双極性障害から選択される、請求項１６に記載のカプセル剤。
【請求項18】
疾患または障害が、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性うつ病、心的外傷後うつ病、不安、精神病、統合失調症、および双極性障害から選択される、請求項１７に記載のカプセル剤。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0106】
【表7】
［態様１］
遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）の、ルマテペロン：
【化4】
［態様２］
カプセル剤が、遊離塩基形態（例えば、遊離塩基固体アモルファス分散体形態）のルマテペロンを含む、態様１記載のカプセル剤。
［態様３］
カプセル剤が、薬学的に許容される塩形態または共結晶形態のルマテペロンを含む、態様１記載のカプセル剤。
［態様４］
カプセル剤が、トシレート塩形態、例えば、モノトシレート塩形態、ジトシレート塩形態およびトリトシレート塩形態のうち１つ以上のルマテペロンを含む、態様３記載のカプセル剤。
［態様５］
カプセル剤が、モノトシレート塩形態のルマテペロンおよびジトシレート塩形態のルマテペロンの組合せを含む、態様３または４記載のカプセル剤。
［態様６］
カプセル剤が、モノトシレート塩形態のルマテペロンを含む、態様３記載のカプセル剤。
［態様７］
ルマテペロンモノトシレートが固体結晶形態である、態様６記載のカプセル剤。
［態様８］
ルマテペロンモノトシレートが、固体結晶形態であり、該結晶が、５.６８°、１２.１１°、１６.０４°、１７.０３°、１８.１６°、１９.００°、２１.６７°、２２.５５°、２３.４８°および２４.３０°（該ピークの各々、±０.２°）からなる群から選択される２θ値を有する少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えば、粉末Ｘ線回折データがニッケルフィルター付き銅アノードで動作する回折計で収集される、態様７記載のカプセル剤。
［態様９］
カプセル剤が、さらに、トルエンスルホン酸を、例えば、ルマテペロンモノトシレートに対するモル比約１：１～１：２、例えば、モル比１：１～１：１.５、またはモル比１：１～１：２、またはモル比約１：１で含む、態様３～８のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１０］
カプセル剤が、ルマテペロン遊離塩基０.０１～１２０ｍｇ、例えば、０.０１～１００ｍｇ、０.０１～７５ｍｇ、０.０１～５０ｍｇ、０.０１～３０ｍｇ、０.０１～２０ｍｇ、０.１～２０ｍｇ、５～２０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、１０～３０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１～７５ｍｇ、または１～６０ｍｇ、または１～４０ｍｇ、または１～２０ｍｇ、１～１０ｍｇ、２５～３５ｍｇ、または３５～４５ｍｇ、または約６ｍｇ、または約１４ｍｇ、または約２８ｍｇ、または約４２ｍｇに相当する総単位量で、遊離形態および／または薬学的に許容される塩形態のルマテペロンを含む、態様１～９のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１１］
さらに、１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体（すなわち、賦形剤）を含む、態様１～１０のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１２］
該１種類以上の薬学的に許容される希釈剤または担体が、（ａ）希釈剤／充填剤（例えば、セルロースまたは微結晶セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、またはイソマルト）、（ｂ）結合剤、（ｃ）崩壊剤（例えば、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム）、（ｄ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリル）、（ｅ）流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素またはタルク）、（ｆ）発泡剤、（ｇ）ポリマー、（ｈ）可塑剤、（ｉ）乾燥剤（drying agent）または乾燥剤（desiccant）、（ｊ）保水剤（例えば、ポリオール）、（ｋ）湿潤剤、（ｌ）抗酸化剤、（ｍ）増粘剤（例えば、ゲル化剤）、（ｎ）界面活性剤、（ｏ）バッファー、（ｐ）甘味剤またはフレーバー剤、および（ｑ）色素または着色剤のうち１種類以上を含む、態様１１記載のカプセル剤。
［態様１３］
カプセル剤が、（ａ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびモノステアリン酸グリセリル、およびゼラチン、または（ｂ）ルマテペロントシレート（例えば、モノトシレート）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびゼラチンを含むかまたはからなる、態様１～１２のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１４］
カプセル剤が、１種類以上の表面コーティング剤、例えば、ポリマー表面コーティング剤を含む、態様１～１３のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１５］
カプセル剤が、ハードシェルカプセル剤であり、場合によっては該カプセルシェルがゼラチンを含む、態様１～１４のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１６］
ルマテペロンが、(ａ）平均粒径が１～２００μｍ、例えば、１～１５０μｍ、１～１００μｍ、１～５０μｍ、１～２５μｍ、１～１５μｍ、１～１０μｍ、５～１０μｍ、または１～５μｍであり；および／または（ｂ）Ｄ９０が１００μｍ以下、５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下であり；および／または（ｃ）Ｄ１０が５０μｍ以下、２５μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下、または５μｍ以下であるものであり、場合によってはルマテペロン粒子が、Ｄ９０が１０μｍ以下であり、Ｄ１０が５μｍ以下であり、および／または粒度分布（ＰＳＤ）Ｄ５０が２～５μｍであるものである、態様１～１５のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１７］
カプセル剤が、経口（消化管）投与用に製剤化されている、態様１～１６のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１８］
ルマテペロンが、さらなる治療剤の有効量と組み合わされている（例えば、固定された組み合わせ（fixed combination）である）、態様１～１７のいずれかに記載のカプセル剤。
［態様１９］
態様１～１８のいずれかに記載のカプセル剤の製造方法であって、
（ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート塩形態）のルマテペロンを少なくとも１つの希釈剤または担体（例えば、マンニトールなどの充填剤）と組み合わせるステップ；
（ｂ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｃ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｄ）少なくとも１つの他の希釈剤または担体（例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、または流動促進剤（例えば、タルク）、または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、またはそれらの組み合わせ）を添加するステップ；
（ｅ）得られた混合物をブレンドするステップ；
（ｆ）場合によっては、例えば均一な粒径を達成するために、得られた混合物を濾過（例えば、スクリーニング）するステップ；
（ｇ）得られた材料を、例えばハードウォルド（hard-walled）カプセルに、カプセル化するステップ；
（ｈ）場合によっては、１つ以上のコーティングを該カプセル剤に適用するステップ
を含む、方法。
［態様２０］
５－ＨＴ 2A 受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ１／Ｄ２受容体シグナル伝達経路が関与するかまたはそれによって媒介される疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に、態様１～１８のいずれかに記載のカプセル剤を投与することを含む、方法。
【外国語明細書】