特開 2024-7445 活性物質または活性成分を保存および放出する保存場所を有する、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）製の頭蓋顔面インプラント。

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024007445

(43)【公開日】2024-01-18

(54)【発明の名称】活性物質または活性成分を保存および放出する保存場所を有する、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）製の頭蓋顔面インプラント。

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/18 20060101AFI20240110BHJP

   A61L 27/40 20060101ALI20240110BHJP

   A61L 27/54 20060101ALI20240110BHJP

   A61F 2/28 20060101ALI20240110BHJP

【ＦＩ】

A61L27/18

A61L27/40

A61L27/54

A61F2/28

【審査請求】未請求

【請求項の数】8

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023105974

(22)【出願日】2023-06-28

(31)【優先権主張番号】63/367,226

(32)【優先日】2022-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】01955-2022

(32)【優先日】2022-07-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CL

(71)【出願人】

【識別番号】523247153

【氏名又は名称】アルコシステム エスピーエイ

【氏名又は名称原語表記】Ａｒｃｏｓｙｓｔｅｍ ＳｐＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100230891

【弁理士】

【氏名又は名称】里見 紗弥子

(72)【発明者】

【氏名】イラン ベルナルド ローゼンバーグ ヴァイザー

(72)【発明者】

【氏名】マルコス アルフレッド スカーメタ シウヴァ

【テーマコード（参考）】

4C081

4C097

【Ｆターム（参考）】

4C081AB04

4C081BA14

4C081BB06

4C081CA181

4C081CE01

4C081CE02

4C081DA16

4C097AA01

4C097BB01

4C097BB10

4C097CC01

4C097DD02

(57)【要約】      （修正有）

【課題】頭蓋や顔面の修復、再建術で用いられる頭蓋顔面インプラントにおいて、抗生物質等の薬理活性成分をインプラント部位に一定かつ長期的な方法で放出でき、術後の感染症関連リスクを軽減できる、頭蓋顔面インプラントを提供する。
【解決手段】ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）材料で構成される頭蓋顔面インプラントであって、インプラント部位に漸次的かつ長期的な方法で放出されるように、液体又は液体形態の活性成分を保存する、厚さ２.５～４ｍｍの壁を有する１つまたは複数の卵形の内部チャンバまたはリザーバー（１）と、前記内部チャンバ又はリザーバーと入口開口（３）及び出口開口（４）とを相互接続するチューブ（２）と、を備える、頭蓋顔面インプラント。
【選択図】図４

【特許請求の範囲】

【請求項1】

物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントであって、
インプラント部位に漸次的かつ長期的な方法で放出されるように、液体または液体形態の活性成分を保存する、厚さ２.５～４ｍｍの壁を有する１つまたは複数の卵形の内部チャンバまたはリザーバー（１）と、
前記内部チャンバまたはリザーバーと入口開口および出口開口とを相互接続するチューブ（２）であり、
ａ）前記入口開口（３）を前記リザーバー（１）に接続する入口チューブであり、この接続は、直径１.５～２.０ｍｍの液体入口または流入口があり、その後に幅２.０～３.０ｍｍのチューブに広がってリザーバーに続く漏斗システムを含めるようにして行う、該入口チューブ、
ｂ）チャンバまたはリザーバー（１）を前記出口開口（４）に接続し、前記出口開口（４）の直径に応じて、上部が幅０.７～２.０ｍｍ、下部が幅０.７～１.５ｍｍの移行漏斗システムを含む出口チューブ
として画定される、該チューブ（２）と、
インプラントの上部における、リザーバーの個数に応じた１つまたは複数の入口開口（３）であり、該開口は、前記液体が１つ又は複数の前記リザーバー（１）に到達するための入口または流入口である、また該開口部は、幅１.５～２.０ｍｍである、そしてＰＥＥＫフィラメントプラグまたはチタンねじによって塞がれている、該入口開口（３）と、
インプラントの下部における、液体または活性成分をインプラント部位に漸次的かつ長期的に放出するものとしたリザーバーの個数に応じて１つまたは複数の出口開口であり、幅が０.７～１.５ｍｍである、またインプラントがまだ適切にセットされていないときにインプラントを封止して前記液体の漏れを防ぐプラグまたはシステムを有している、該出口開口（４）と、
を備える、頭蓋顔面インプラント。

【請求項2】

請求項１に記載の物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントにおいて、前記入口開口の直径は１.５ｍｍであることを特徴とする、頭蓋顔面インプラント。

【請求項3】

請求項１に記載の物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントにおいて、前記液体または活性成分のための前記出口開口の直径は０.７５ｍｍであることを特徴とする、頭蓋顔面インプラント。

【請求項4】

請求項１に記載の物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントにおいて、前記チャンバまたはリザーバーの厚さは３.５ｍｍであることを特徴とする、頭蓋顔面インプラント。

【請求項5】

請求項１に記載の物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントにおいて、システム全体の前記チューブは、入口システムおよび出口システムの両方で、少なくとも長さ１０ｍｍであり、長さ１５ｍｍ以下でなくてはならないことを特徴とする、頭蓋顔面インプラント。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントにおいて、液体形態の物質または活性成分の長期的かつ持続的な放出を可能にすることを特徴とする、頭蓋顔面インプラント。

【請求項7】

請求項６に記載の物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントの使用であって、薬学的に容認される媒体に可溶な少なくとも1つの活性成分の長期的かつ持続的な放出を可能にすることを特徴とする、頭蓋顔面インプラントの使用。

【請求項8】

請求項7に記載の物質または活性成分の放出のためのＰＥＥＫ材料で構成される頭蓋顔面インプラントの使用において、鎮痛剤、抗生物質、抗ウイルス剤、化学治療剤、抗炎症剤または薬学的に容認可能な媒体に可溶な任意の物質もしくは活性成分の長期的かつ持続的な放出を可能にすることを特徴とする、頭蓋顔面インプラントの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生物医学分野に関する。より具体的には、物質または活性成分を保存し、インプラント部位に分配するためのリザーバーを有する、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）材料製の頭蓋顔面インプラントに関する。

【背景技術】

【0002】

外科処置の過程において、感染症はしばしば緊急事態に発展し、処置の失敗または成功を決定し得る。人工関節の挿入を伴う手術では、周縁処置の合併症が重大な懸念として残る。最も一般的かつ複雑な合併症の一つが細菌性外科感染症であり、創傷治癒の遅延だけでなく、患者の金銭的負担の増加、重症の場合は死亡を引き起こし得る(Chengzhe et al, 2021)。この種の感染症は、院内感染症の１５～３０％を占め、死亡率は０．６～１．９％である(Hernandez et al.)

【0003】

術後感染症の発生率は部位に依存し、関節置換術では１％未満～２％、脊椎手術では最大１０％である。さらに、感染率は患者の健康にも依存し、リスク患者（高齢、糖尿病、肥満、ならびにメタボリックシンドロームおよび免疫不全患者）では増加することが予想される(Delaney et al.,2019)。

【0004】

チリでは、外科創傷感染症は依然として３番目に最も一般的な感染症であり、その指標は外科部位創傷感染症を有する特定の手術患者を考慮したものであり、人工関節インプラント手術もその中に含まれる(MINSAL, 2019)。

【0005】

インプラントに関連する術後外科部位感染現象については、いくつかの研究が総説している。１１１８例の感染症が報告された２２７の論文のメタ分析を含む総説研究では、全体の感染率は４．８７％であり、この割合は脳神経外科処置においてより深刻であった。この研究では、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびアクネ菌などのグラム陽性菌の存在が同定された(Chen, Y., et al., 2019)。

【0006】

Ｋｗａｒｃｉｎｓｋｉ Ｊ．氏らによるレビュー文献では、頭蓋修復における異なる材料の感染症リスクの報告に、大きな差異があることが強調されている。これらの複合材料は、天然骨を模倣し、ヒトの（構造的および審美的）機能回復を補助するものであるが、潜在的な感染症リスクがないわけではないことが指摘されている。レビューの結果（合計４１の論文が著者の包含基準を満たした）によると、材料ごとの平均感染率は２．０４％と１０．９８％との間の範囲であった。結果は、感染症リスクの合計に関して材料間に差異があることを示唆しているが、比較された材料によっては、この値は重要でないことが証明されるかもしれない。手術時間、再手術および既往感染症を含む、感染症に関連する代替的な危険因子は、感染症の可能性に材料の差異よりも大きな影響を与える。製作方法の比較から、平均感染率に顕著な効果があることが強調された。表面相互作用のレベルが高く、組織の内部成長の支援が活発な材料ほど、高い感染症抵抗性を示したという傾向が観察され得る。ＰＥＥＫ材料の場合、感染率は０．００％～１４．２９％の間で変動し、平均感染率は７．８９％、標準偏差は５．１６％、相対リスクは０．７５であった(Kwarcinski et al.,2017)。インプラントの存在に起因する手術部位の炎症もまた、別の困難として観察される。

【0007】

人工関節は継続的に更新され、そのため感染症に関連するリスクは低減している。例えば、骨セメントが機械的特性および抗菌特性を有するように改良されたため、感染症のリスクは減少した。しかし、非セメント人工関節はそうではなく、現在のところ、細菌感染症を予防および治療するための特性は限定的であり、利用可能な方針は基本的に再手術を伴うものである(Chengzhe et al, 2021)。

【0008】

ＰＥＥＫのような材料の使用は、臨床応用におけるインプラント製造のための代替材料となる。この材料は、生体適合性、化学的安定性、および放射線透過性を有し、天然骨と同様の弾性率を持つ(Gu et al., 2021)。患者に埋め込んだ後に抗微生物活性を示し、術後の感染症リスクを低減するＰＥＥＫ材料を用いて製造された人工関節の使用を評価する研究がある。

【0009】

例えば、２０１９年にＤｅｌａｎｅｙらは、脊椎インプラントとして患者に組み込むことが可能なＰＥＥＫ抗生物質リザーバーについて記載した。このインプラントは、超音波を適用する際に、抗生物質の制御された徐放が達成されるように、前記リザーバーが多孔質材料製だったため、抗生物質および／または他の化合物の徐放を達成することができた (Hernandez et al., 2020)。

【0010】

ナノ粒子でコーティングされた、または抗菌活性を示し得る他の材料と合金化されたＰＥＥＫ材料製の人工関節に関する研究が行われている。２０１８年のＹａｎらの文献には、多孔性ＰＥＥＫ表面に銀ナノ粒子および硫酸ゲンタマイシンコーティングを構築したものが記載されている(Yan et al., 2018)。このコーティングは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する殺菌効率を大きく改良し、さらに、このコーティングされたＰＥＥＫに付着した生菌数は、コーティングされていないＰＥＥＫサンプルに付着した生菌数よりも少なかった(Yan et al., 2018)。

【0011】

Ｘｕｅらは２０２０年に、サイクルを制御した交互（ＬＢＬ）積層法を開発し、ＰＥＥＫ上に硫酸ゲンタマイシン（ＧＳ）を含有するブラッシュ石（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）（ＣａＰ）層を迅速に構築して、ＣａＰ－ａｎｄ－ＧＳ修飾ＰＥＥＫ（ＰＥＥＫ／ＣａＰ－ＧＳ）を得た(Xue et al., 2020)。著者らは、インビトロ抗菌実験により、すべてのＰＥＥＫ／ＣａＰ－ＧＳサンプルが優れた持続的な抗菌特性を有することが示され、一方、細胞増殖実験により、容認可能な生体適合性および細胞の骨形成分化が明らかになったと記載している(Xue et al., 2020)。一方で、２０１６年のＬａｚａｒらの文献では、抗微生物特性を有する頭蓋顔面再建用インプラント用の、ゲンタマイシンでコーティングされた繊維強化複合材料が開発された。この研究の結果、細菌はゲンタマイシンコーティングと直接接触することで効率的に不活性化されることが示された(Lazar et al.,2016)。

【0012】

Ｃｈｅｎｇｚｈｅらは、２０２１年に発表した文献で、ポリドーパミン（ＰＤＡ）でコーティングされた多孔性スルホン化ＰＥＥＫ（ＳＰＫ）表面から、モキシフロキサシン塩酸塩（ＭＯＸ）および骨形成成長ペプチド（ＯＧＰ）を持続的に放出することによって、細菌汚染を抑制すると同時に骨結合を促進するＰＥＥＫインプラントを開発した研究を提示している（Ｃｈｅｎｇｚｈｅら、２０２１）。結果から、ＭＯＸ／ＯＧＰ ＰＤＡ修飾ＳＰＫ（ＳＰＤ－ＭＯＸ／ＯＧＰ）表面は、インビトロ（体外）で浮遊性／付着性の黄色ブドウ球菌および大腸菌に対して耐久性のある優れた抗菌効果を示したことが示唆されている。加えて、ＳＰＤ－ＭＯＸ／ＯＧＰ基質では、ＯＧＰおよびＰＤＡ分子に起因して、他のすべてのグループと比較して、特異的な細胞接着、増殖、および骨形成の顕著な改良が観察された。(Chengzhe et al, 2021)。

【0013】

インプラント部位における細菌制御のためのインプラントも特許文献に記載されている。例えば、特許文献１（CN101432030B）の文献には、１つまたは複数の埋め込み型の物質を含む三次元体またはリザーバーが記載されている。前記リザーバーは一定量の液体を受け入れることができる。リザーバーおよび液体は、パテのような適合性のある埋め込み型の材料を形成することができる。特許文献２（WO2007001624A2）などの他の文献には、骨壊死の治療に使用するための埋め込み型医療デバイスが明らかにされている。埋め込み型デバイスは、骨組織内の１つまたは複数のチャネルまたは空隙に挿入するように適合され、少なくとも１つのインプラント装置本体の表面に位置する複数の個別のリザーバー、および複数のリザーバーのうちの１つまたは複数に配置された少なくとも１つの放出系を備え、放出系は、骨成長促進剤、血管新生促進剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、およびそれらの組み合わせより成る群から選択される少なくとも１つの薬物を含む。

【0014】

特許文献３（US20170056565A1）には、外科部位感染症の治療用の、インプラントに取り付けられるＰＥＥＫ製の生体適合性クリップが明らかにされている。このクリップは、リザーバーおよびリザーバー開口部を備え、リザーバー開口部は、材料に力が加わると破裂し得る圧力応答性材料で密封されている。前記リザーバーは、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛薬、成長因子、抗真菌薬、抗抗酸菌化学治療薬、骨形成無毒性因子または代謝産物、例えば骨形成を増加させるアスコルビン酸塩、副甲状腺ホルモン、ペプチド、ペプトイド、ＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、またはそれらの組み合わせより成る群から選択される治療薬で満たされる。

【0015】

特許文献４（US8821912B2）には、ＰＥＥＫを用いて製造可能な、抗微生物特性を有する埋め込み型医療デバイスの製作方法が記載されている。これらの装置の抗微生物効果は、抗微生物性金属陽イオンを含有するセラミック粒子を溶融ＰＥＥＫ樹脂に組み込むことによって生じ、その後、射出成形、切断および機械加工または他の技術によって達成される最終形状に冷却および固化される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】中国特許第１０１４３２０３０号明細書

【特許文献2】国際公開第２００７００１６２４号パンフレット

【特許文献3】米国特許公開第２０１７００５６５６５号明細書

【特許文献4】米国特許第８８２１９１２号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

抗菌特性を有する人工関節の制作が進歩し、技術水準に記載されているが、インプラント部位での感染症の発症を長期的かつ制御された方法で回避する必要性は依然として存在する。臨床実務において、インプラント挿入手術後最初の４８～７２時間が重要であることが認識されており、感染症の発症を回避するためにこの時間帯に抗微生物環境を長時間持続させることが可能なインプラント代替物が必要とされている。

【0018】

現在までの提案では、密着瞬間抗微生物作用を有するインプラントまたは、ナノ粒子による機能化を必要とするインプラントに言及しているが、この場合、インプラントの製作が技術的に複雑かつより高価になる。他の場合においては、インプラントの表面にクリップまたは外部デバイスが取り付けられるが、この場合、製作および複雑な頭蓋インプラントを患者に装着する際の空間調整の複雑化を伴う。

【0019】

したがって、目的の臨床的に関連する活性成分を、インプラント部位に一定かつ長期的な方法で放出できる頭蓋顔面インプラントの必要性がある。これによって、いくつかの場合においては、インプラント固定後の最初の数時間の間、感染症の発症を回避するために、長期的かつ制御された抗微生物環境を与えるまたは促進することが可能になり、また、製作および作業コストが低く、シンプルなインプラントとなる。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本出願は、インプラント、特にＰＥＥＫ製の頭蓋顔面インプラントであって、重力制御された漸次的な方法で骨置換部位に放出できる活性成分または物質を、液体形態または液体形式でその中に保持できる、１つもしくは複数の保存リザーバーまたはチャンバを備えるインプラントを記載する。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明は、活性物質または成分を保存および分配するリザーバーを有する、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）製の頭蓋顔面インプラントに関し、この頭蓋顔面インプラントは、
インプラント部位に漸次的かつ長期的な方法で放出されるように、液体または液体形態の活性物質を保存する、厚さ２.５～４ｍｍの壁を有する１つまたは複数の卵形の内部チャンバまたはリザーバー（１）と、
内部チャンバまたはリザーバーと入口開口および出口開口とを相互接続するチューブ（２）であり、
ａ）入口開口（３）をリザーバー（１）に接続する入口チューブであり、この接続は、直径１.５～２.０ｍｍの液体入口または流入口があり、その後に幅２.０～３.０ｍｍのチューブに広がってリザーバーに続く漏斗システムを含めるようにして行う、該入口チューブ、
ｂ）チャンバまたはリザーバー（１）を出口開口（４）に接続し、出口開口（４）の直径に応じて、上部が幅０.７～２.０ｍｍ、下部が幅０.７～１.５ｍｍの移行漏斗システムを含む出口チューブ、
として画定される、該チューブ（２）と、
インプラントの上部における、リザーバーの個数に応じた１つまたは複数の入口開口（３）であり、該開口は、液体が１つ又は複数のリザーバー（１）に到達するための入口または流入口である、また該開口は、幅１.５～２.０ｍｍである、そしてＰＥＥＫフィラメントプラグまたはチタンねじによって塞がれている、該入口開口（３）と、
インプラントの下部における、液体または活性成分をインプラント部位に漸次的かつ長期的に放出するものとしたリザーバーの個数に応じた１つまたは複数の出口開口（４）であって、幅が０.７～１.５ｍｍである、またインプラントがまだ適切にセットされていないときにインプラントを封止して液体の漏れを防ぐプラグまたはシステムを有している、該出口開口（４）と、
を備える。

【0022】

本発明に記載の頭蓋顔面インプラントは、インプラント後の感染症、特に細菌感染症を回避する。この効果は、液体、液体形態の活性物質または成分の持続的で制御された長期的な放出結果として達成される。

【0023】

本発明者らは、とくに、インプラント内の各構成要素の設計および空間的配置を規定し、相当量の液体または液体形態の活性物質もしくは活性成分を蓄積するのに十分な大きさのチャンバまたはリザーバーが利用可能であり、同時にインプラントがその構造的特徴および特性を失わないようにした。

【0024】

本発明者らは、一連の実験的反復を行って、本発明の頭蓋顔面インプラントの各部分または構成要素のサイズ、長さおよび直径について最良の構造条件を規定した。１つまたは複数のチャンバまたはリザーバーシステム、またはむしろ適正な容量を有するマルチリザーバー内部液体ストレージを有するインプラントを製作することは、技術的および設計的な課題であった。より複雑かつ重要なことは、目的の液体をどのようにしてインプラントから患者に添加し、放出するかである。

【0025】

そのため、リザーバーは、保存された液体の放出要件に応じて、１つまたは複数の保存チャンバまたはリザーバーを収納し得ることが、反復によって経験的に規定された。特に、充填容量が５.０ｍＬのリザーバーを有するインプラント、および液体形態または液体形式の活性物質または成分を少なくとも２.５ｍＬ含む２つ以上のリザーバーを有するインプラントが規定された。

【0026】

当初、２つ以上のチャンバを持つインプラントでは、液体の流れならびに入口開口および出口開口を制御して、制御された持続的な放出を達成することが複雑であることが観察されたときも、本発明者らは、各入口開口および出口開口の直径の規定を、インプラントがまだ使用されていないときに液体の放出を防止し、その適切な性能を可能にする封止構成要素（プラグ）の長さおよび空間的配置とともに、実験的反復に含めた。

【0027】

本発明者らは、入口開口および出口開口の直径を評価したとき、リザーバー内に保存される液体または活性物質を適切かつ持続的に放出するための異なる問題領域にも直面した。本発明において、リザーバーまたはカプセルの条件ならびに入口開口および出口開口のサイズは、出口またはリザーバーからその周囲への活性液体もしくは液体形態の活性物質の放出の調節と相関する。

【0028】

実験的反復の一環として、本発明者らは、液体または活性物質を充填するインプラント上部の入口開口は、液体または活性成分をインプラントに注入可能な注射器と連結できるように、適正な直径を有さなければならないことを規定した。また、オリフィスが潰れたり、液体の漏れまたは溢れを生じさせるものであったりしてはならない。その意味で、本発明者らは、入口開口（３）とリザーバー（１）とを接続する入口チューブは、液体の注入または流入のための１.５～２.０ｍｍの直径を含む漏斗システムを含み、幅２.０～３.０ｍｍのチューブに広がって、その後、入口オリフィスが幅１.５～２.０ｍｍである前記チューブを通じてリザーバーに到達することを、規定した。

【0029】

改善の一環として、インプラントの入口オリフィスに、プラグとして機能させるためのフィラメント片を挿入する追加セクションが付加さられた。このプラグは、ＰＥＥＫ材料から製造することができる、またはチタンねじで構成することもできる。

【0030】

液体または活性物質のインプラント部位への漸次的かつ長期的な流出のための開口としてのインプラント下部にある出口開口の場合、本発明者らは、実施例で実施された試験において、周囲またはインプラント部位における効果的な放出および露出時間が改良されるように、リザーバーまたはカプセルからの液体の流出をさらに調節する必要性があることを観察した。本発明者らは、液体形式の活性物質を長期的に放出できるように、インプラントの設計内の、漏斗システムのすべての条件、入口および出口の直径、ならびに各構造の最小の長さおよび幅を規定したことに留意することが重要である。

【0031】

このように、本発明者らは、インプラントは、液体または活性成分をインプラント部位に漸次的かつ長期的に放出するために、リザーバーの個数に応じてインプラントの下部に１つまたは複数の出口開口（４）を有しなければならず、出口開口は幅０．７～１．５ｍｍであり、インプラントがまだ適切にセットされていないときにインプラントを封止して液体の漏れを防ぐプラグまたはシステムを有することを規定した。出口開口のサイズおよび直径、ならびに本発明者らがインプラント内の各構造について規定した残りの寸法を調節することにより、液体または液体形式にある活性物質の漸次放出を可能にする。

【0032】

チャンバまたはリザーバーに相互接続するチューブの場合、それらはチャンバまたはリザーバーの上部のチューブとして配置され、液体をリザーバーに取り込むための入口オリフィスとなり、また、保存場所からインプラントの下部または底部に向かうチューブとして配置され、直径が制御され、本明細書ですでに記載したように規定された出口開口となる。すべてのシステムのチューブは、入口システムおよび出口システムの両方で、少なくとも長さ１０ｍｍであり、長さ１５ｍｍ以下でなくてはならず、この最小の長さは、液体がチャンバまたは保存場所に適正な方法で入るために開発された試験の結果である。

【0033】

本発明の態様の１つにおいて、液体または液体形態の活性物質の放出は、患者の体内への封入後におけるインプラント部位への活性成分送達に直接関係する。その意味で、インプラントからインプラント部位への液体形式の活性物質の放出は、外科処置の後、インプラント部位で持続的に特定の効果が生じることを可能にする。本発明の態様の１つにおいては、インプラント後の最初の数日間からの長期的かつ持続的な放出は、術後感染症を回避または減少させることを可能にする。抗生物質および抗炎症物質のような、外科処置後の最初の数時間における活性物質の持続的な放出は、インプラント部位における感染の原因となり得る細菌定着を回避するのに役立つ。実施例、特に図１に、実施例１の一部として示すように、インプラント点滴が液体を放出する。本発明者らは、インプラントゾーン上の長期的放出メカニズムの一部として、滴下放出のための特定のサイズを規定した。

【0034】

本発明の態様の１つにおいて、インプラントからの液体形態の活性物質または成分の放出により、抗生物質、抗炎症剤、鎮痛剤または他の活性物質に限定されることなく、活性物質の種類に応じて局所的な臨床効果を得ることができる。化学治療剤、または溶液を構成し得る任意の他の可溶性活性物質も、活性物質として含まれる。本発明の範囲の一環として、少なくとも１つの活性物質が含まれてもよく、複数の活性物質が含まれる可能性があり、前記物質は同じリザーバー内に含まれてもよく、あるいは別々のリザーバー上に含まれてもよい。

【0035】

本発明者らは、本発明の範囲内であるインプラントは、インプラントの内部構造内に含まれる１つまたは複数のチャンバもしくはリザーバーまたはカプセルから、液体または液体形態の活性成分を長期的に放出できることを実施例２および３で示した。各インプラント構成要素の物理的、空間的およびサイズの配列により、液体形式の任意の物質を組み込んだ後、２４時間から最大１１日間、液体物質を放出することが可能になる。模擬運動条件下（患者の頭部運動模擬実験）でも、インプラントから周囲へのこの持続的かつ長期的な放出が数日間観察された。

【0036】

これらの結果は、本発明に記載されるインプラントが機能的であり、またインプラントの１つ又は複数のチャンバ内に含まれる液体または液体形態の物質を持続的かつ長期的に放出することを示している。

【0037】

実施例１～６、特に実施例５および６で示された結果は、活性物質としてバンコマイシンを使用して試験を実施したことは事実であるが、試験および結果の両方が有効であり、任意の適正な溶媒、この場合は薬学的に容認可能な溶媒または媒体に可溶化できる、任意の他の活性物質についても推定できることを強調することが重要である。溶媒の例としては、水、生理的食塩水、二塩基性リン酸カリウム緩衝液、食塩リン酸緩衝液、または生体、特にヒトへの投与が容認可能な、任意の他の緩衝液もしくは媒体が挙げられる。その意味で、先に述べたことに従って、薬学的に容認可能な媒体に溶解できる任意の活性物質を含む可能性は、本発明の範囲に含まれる。

【0038】

実施例５では、放出濃度および放出速度の分析を示す。最初の１時間に放出されたバンコマイシンの量は１３０８７.５μｇであった。その後、２時間目には放出量は活性物質５４８.５μｇとなり、放出量の減少を観察することができ、その後、４時間目には放出量は活性物質１２３２.５μｇとなり、放出量が増加する。８時間および１２時間のアッセイでは、それぞれ３５０５.５μｇおよび４３０９.４μｇの増加が観察された。

【0039】

最初の１時間の放出速度に関しては、平均値２１８μｇ／ｍＬという高いバンコマイシン放出速度が観察され、その後１時間目から２時間目への経過時間内に減少し、その後増加し、長期的な放出が維持される。この放出速度論（release kinetic）によって、活性物質の最初の速いまたは高い放出があり、その後、着実かつ長期的な放出を保つことを示唆することができる。

【0040】

実施例６では、１つ又は複数のリザーバー内に充填された活性物質は安定なままであり、その構造を失うことも分解されることもないため、機能的なままであることが実証されている。この特定の場合では、バンコマイシン溶液の安定性がインプラント内で２４時間評価され、活性物質の有意な分解の兆候は示されなかったため、リザーバーは放出される活性物質の安定性に影響しない。

【0041】

この情報により、頭蓋顔面インプラントゾーンにおける活性物質または医薬品の放出に適正な放出速度論で活性物質が適切に放出され、そこでは治療効果を達成する最初の速い放出が観察され、その後減少し、少なくとも４３～４８時間にわたって着実な放出が観察されることを報告することが可能である。さらに、リザーバー内の活性物質またはその溶液の保存は、その安定性に影響しない。

【0042】

本発明に記載のインプラントは、カスタマイズされたＰＥＥＫ材料を用いて３Ｄ印刷により製造された頭蓋顔面インプラントを指す。前記インプラントは、本発明について記載されているように、放出される物質の充填および流出をそれぞれ可能にする、上部に１つおよび底部にもう一方の、２つの開口またはオリフィスを備える。

【0043】

本発明の実施態様において、インプラントに記載された容器または保存場所またはチャンバもしくはリザーバーは、液体形式または液体形態の物質もしくは薬剤もしくは活性物質を取り込むことができ、これらは骨置換処置が実施された部位に放出することができる。

【0044】

本発明の実施態様において、保存場所またはチャンバもしくはリザーバーを有するインプラントは、前記インプラントの組み込みを成功させるために、抗生物質および／または抗炎症剤および／または鎮痛剤のような薬剤または活性物質を特に含む。薬物または活性物質が、化学治療剤または溶解して液体溶液として得ることができる任意の他の物質に対応することも本発明の範囲内に含まれる。また、インプラントが複数のリザーバーを有し得るため、これも本発明の範囲内に含まれることを指摘することも重要である。

【0045】

本発明に記載されたＰＥＥＫ製のカスタマイズされたインプラントのリザーバー、チャンバまたは保存場所を通じた物質の放出は、重力の作用を利用した結果であり、これにより前記化合物を漸次的に放出することができる。放出は、出口開口の直径およびインプラントの他の構造のサイズに依存する。

【0046】

本発明の実施態様のうち、カスタマイズされたインプラントの開発は、内部チャンバまたはリザーバーおよび相互接続されたチューブシステムを含み、前記リザーバーは、重力によって放出可能な液体物質を保存することができる。特に、重力を利用して物質が流れることを可能にする上部チャンバまたはリザーバーを有するインプラントが提示され、前記物質は抗生物質および／または抗炎症剤および／または鎮痛剤とすることができる。

【0047】

本発明の実施態様において、液体物質は、外科用針の使用を介してインプラントの内部リザーバーに取り込むことができることが記載されている。

【0048】

（定義）
本明細書では、頭蓋顔面インプラントについて記載するが、インプラントは、患者の頭蓋および／または顔面領域に置かれ得る任意のインプラントを指す。

【0049】

本発明に記載された頭蓋顔面インプラントは、活性物質または成分、特に液体形態のものを長期的かつ持続的に放出することを可能にし、インプラント部位における特定の治療効果を可能にする。鎮痛剤、抗炎症剤もしくは抗生物質効果、化学治療剤、または溶液に含ませることができる任意の活性物質を追求するために、数種類の物質または活性成分が含まれる。本発明の態様の１つは、インプラント後の感染症、特に細菌感染症を回避することを可能にする。この効果は、細菌数の減少によって測定される。その意味で、細菌数の減少に言及する場合、ＵＦＣまたはＵＦＣ／ｍＬの細菌数の減少に言及している。

【0050】

本書でカスタマイズされたＰＥＥＫに言及する場合、本発明に記載されたインプラントがＰＥＥＫから製造され、患者が受けようとするインプラントの特徴に応じて個別化されることを述べている。

【0051】

本明細書において、用語「レセプタクル（receptacle）」、「チャンバ（chamber）」、「保存場所（deposit）」、「リザーバー（reservoir）」および／または「内部チャンバ（internal chamber）」および／または「カプセル（capsule）」に言及する場合、その内部に物質を含むかまたは含む可能性のある空洞について述べている。

【0052】

用語「術後（postoperative）」は、外科処置の後、患者のリハビリとともに終了する期間を指す。用語「周術期（perioperative）」とは、患者の準備からその回復までにわたる外科処置の時間に対応する。

【0053】

本明細書において「活性液体（active liquid）」、「活性物質（active substance）」または「活性成分（active ingredient）」が示される場合、医薬製品の組成物において機能および／または特定の活性を有する、全ての物質または物質の混合物について言及する。

【0054】

本明細書において、用語「反復（iterations）」が示されるが、本用語は、特定の目的のためのステップの繰り返しについて言及する。本発明の特定の場合、反復とは、インプラントの製造およびそれに対する試験の実施を繰り返して、必要とされる機能性を有するインプラントを得ることについて言及する。

【図面の簡単な説明】

【0055】

【図1】インプラント開発のための反復１プロトタイプの画像である。複数の保存場所リザーバーから構成されるプロトタイプ１が提示されている。リザーバーからの滴下不良および液体漏れ。Ａ）はインプラントプロトタイプの構造を示す図である。Ｂ）はプロトタイプのパーツを示す図であって、（１）は総容量３ｍＬの液体または活性成分を含むリザーバー、（３）は幅０.８、１.２５および１.５ｍｍの注射器を介した液体または活性成分の流入口、ならびに（４）は幅０.５、０.７および１ｍｍの液体または活性物質の出口開口を指す。

【図2】インプラント開発のための反復２プロトタイプの画像である。Ａ）単一チャンバまたはリザーバーのプロトタイプ２インプラントを示す図である（１）。Ｂ）は、長さ２６ｍｍのチューブ（２）を通じた液体または活性成分の注入、および太い黒色矢印で厚さ４．７ｍｍのプロトタイプを示す図である。プロトタイプ２は、インプラント内部構造の脆弱化により、インプラントが機械的能力を失ったため、失敗した。

【図3】インプラント開発のための反復３プロトタイプの画像である。プロトタイプ３インプラントは、活性液体または成分保存場所の２つの独立したリザーバーを有する。本プロトタイプは、一方のリザーバーの出口チューブ直径に問題が見られたため失敗した。（１）は液体または活性物質のリザーバー、（３）は注射器を介した液体または活性物質の入口開口、（４）液体または活性物質の出口開口を示す。

【図4】インプラント開発のための反復４プロトタイプの画像である。チャンバまたはリザーバー（１）の両側で少なくとも２.５ｍｍの厚さになるように、内側部分に材料が追加される。（２）は直径１.４ｍｍのチューブ、（３）は直径１.５ｍｍの注射器のための入口開口、（４）は直径０.７５ｍｍまたは０.５ｍｍの出口開口である。

【図5】インプラント開発のための反復５プロトタイプの画像である。厚さ３.５の分離対を持ち、液体の入口および出口開口が画定された２つの内部チャンバまたはリザーバーを有するインプラントが設けられる。Ａ）はインプラントのデジタル画像図である。Ｂ）はインプラントの成形型を示す図である。

【図6a】インプラント改善のための反復６プロトタイプ（インプラントへの液体入口開口および漏斗状システムのチューブ上のプラグ）の画像である。Ａ）は、インプラント上部の画像を示す図であり、入口チューブと入口開口部が認められ、ＰＥＥＫの断片または小片が、インプラント内に含まれる液体が入口開口部に漏れる、または逆流するのを防ぐプラグとして機能するように置かれている。

【図6b】液体注入用の漏斗状システムのような改善を組み込んだインプラントを示す図であり、本システムは、インプラントに液体を供給する注射針用の幅１.５ｍｍの開口が、チャンバまたはリザーバーに向かって直径３.０ｍｍの管に広がっている画像に示されたものに従って、各管について様々な直径を取り得る。前記インプラントでは、入口開口は、漏斗状システムを有し、その後出口開口では直径が１.３ｍｍに狭まる、直径２.０ｍｍの出口開口チューブを示す。画像に示されたインプラントは、壁の厚さが幅２.５ｍｍの単一の５ｍＬリザーバーを有する。

【図6c】使用されていないときに液体の漏れを防ぐ、出口開口におけるインプラントのプラグまたは密封システムを示す図である（図６Ｃ参照）。

【図7A】インプラント改善のための反復６プロトタイプ（インプラントへの液体入口開口および出口漏斗状システムのチューブ上のプラグ）の画像である。リザーバーの寸法が幅５２.２ｍｍ、高さ５２.８６ｍｍのインプラントのプロトタイプを示す図である。

【図7B】幅２４.４３ｍｍ、高さ４６.７ｍｍの左側リザーバーおよび幅２４.４７ｍｍ、高さ４６.８４ｍｍの右側リザーバーを備える、２つのリザーバーまたはチャンバを有するインプラントのプロトタイプを示す図である。

【図8】本発明のインプラントからの流体放出試験の写真である（実施例２）。インプラントを容器に並べると、水で希釈したメチレンブルーの放出と一致して、異なる青色の色調が観察される。放出タイミングは左から１時間、２時間、３時間、４時間および６時間で評価した。

【図9A】インプラントリザーバー（実施例３）の排出時間検証の写真である。Ａ）は、２４時間、７２時間、９６時間、１２０時間、および１４４時間の時間枠で得られたサンプルの観察で得られた結果の写真を示す図である。左から右へ、２４時間では、周囲の着色またはインプラントからの液体放出はほとんど観察されない。中間の時間枠、すなわち７２時間、９６時間および１２０時間では、液体の放出の増加が観察され、周囲（容器）の薄青色の色調の着色を示し、その後１４４時間では色調が強い薄青色の色調に変化する。１６８時間の評価では、インプラントのリザーバーまたはカプセル内の内容物の、周囲（容器）への放出はより大きい。

【図9B】インプラント内に含まれる液体の出口または排出開口の写真を示す図であり、この場合、液体は水で希釈したメチレンブルーである。出口開口部からの液体の放出が、より強い色調の青色で示されている。

【図10】液体または活性物質を脳に段階的に放出するためのリザーバーおよびチューブを有するインプラントの画像である。ＡおよびＢは、患者の頭蓋骨に組み入れたインプラントの画像を示す図である。Ａでは、インプラントの詳細な内側部分が観察される。Ｂでは、頭蓋骨の内側部分からインプラントを見ており、リザーバーの出口開口部がその内側部分および脳に向かって液体を放出する。

【図11】評価した時間帯におけるインプラントからのバンコマイシン放出量（μｇ）のグラフである。０、２、４、８、および１２時間のサンプリング期間における放出量μｇを考慮した、この放出速度論の代表的なグラフを示す。

【図12】サンプリング期間ごとのインプラントからのバンコマイシン放出速度を示す図である。評価された０、２、４、８、および１２時間のサンプリング期間に従った放出速度（μｇ／分）のグラフ。

【実施例0056】

（実施例１）
〔液体または活性物質の制御された放出のためのリザーバーおよびチューブを有するインプラントのプロトタイプの開発〕
インプラントのプロトタイプの開発は、本実施例の一部であり、この実施例は、液体または活性物質をその中に保存できるが、患者へのインプラントの組み込み後の最初の２４～４８時間の間、その長期的な放出を可能にするようにして、チューブを用いて相互接続された内部チャンバまたはリザーバーで構成されるインプラントを得るための、反復および対応する実験分析を考慮するものである。

【0057】

事前に設計した３Ｄインプラントを試験に使用し、そこに１つまたは複数の内部保存チャンバまたはリザーバーを追加した。

【0058】

［第1の試験反復：複数のチャンバまたはリザーバーシステムを有するインプラント］
最初に開発したインプラントのプロトタイプは、いくつかの内部チャンバまたはリザーバーおよび相互接続したチューブシステムを有し、そのため各リザーバーは内部に液体を保存することができ（試験は抗生物質を用いて行われた）、液体は重力によって液体の多いチャンバから少ないチャンバへと移動することができた。

【0059】

このプロトタイプは、幅０.８ｍｍ、１.２５ｍｍおよび１.５ｍｍの直線状チューブを通して３つの液体注入口を有する。その意味で、本発明者らは、入口開口の直径が重要であることを観察した。なぜなら、注入口は、インプラント内部に注射器で液体を適切に充填できるように十分な大きさでなければならないが、同時に、充填プロセス中に液体が溢れて放出されるような大きさであってはならないからである。このプロトタイプに行われた試験によると、最良の直径は１.５ｍｍであった。

【0060】

この第１のプロトタイプは、液滴の流出をいくつか観察したため、液体の流出または放出に関しては機能したが、チューブシステムが非常に広範のもので、直径が小さかったため、これらの出口のいくつかは機能しなかった。試験した出口の直径は、０.５ｍｍ、０.７ｍｍおよび１ｍｍであった。この場合、インプラントは完全に適正には機能しなかったが、０.７ｍｍの出口開口によって制御された滴下による液体の放出が可能になることを観察した。０.５ｍｍの出口は塞がれ、１ｍｍの出口は非常に高い流出流を示す（図１Ａおよび１Ｂ）。表１において、インプラントの挿入部位において放出できるように、インプラントに含めるべき液体の入口開口および出口開口の直径規定の結果が明確になる。

【0061】

【表1】

【0062】

［第２の試験反復：１つのチャンバまたはリザーバーを有するインプラント］
事前に設計した３Ｄインプラントを試験に使用し、そこに１つまたは複数の内部保存チャンバまたはリザーバーを追加した。

【0063】

最初に、チューブシステムおよびチャンバまたはリザーバーとの接続または相互作用のタイプを設計した。リザーバーに向かって移動する液体注入口だけでなく、その上方にある排出口を設け、この排出口はピラミッド型をしているため、保存された液体の速度および量を制御することができる。

【0064】

そして、もう一つの設計課題は、チャンバまたはリザーバーの総内部容量を規定することであった。

【0065】

第１の試験は、内部容量２ｍＬのリザーバーを含むインプラントのプロトタイプを用いて実施した。唯一のチャンバまたはリザーバーと、それに接続された長さ２６ｍｍのチューブからなる、８５.６２ｍｍ×９９.７ｍｍ、厚さ４.７ｍｍのインプラントを設けた（図２Ａおよび２Ｂ参照）。

【0066】

インプラントの性能、特に液体または活性物質の放出を評価するため、注射器を使用してインプラントに液体の水を加える試験を実施した。単一の容量２ｍＬのチャンバは、インプラントの内部構造の脆弱化によって機械的能力を失うため、大きすぎることを観察した。

【0067】

この問題を解決し、インプラントが適切な機械的特性を示すことを可能にするために、各チャンバの壁の厚さを少なくとも２.５ｍｍにするべきであることを述べた。これらの考察を組み込んだインプラントを試験したところ、これらのインプラントは機械的特性を保った。

【0068】

［第３の試験反復：複数のチャンバまたはリザーバーシステムを有するインプラントの改善］
第２のインプラントのプロトタイプまたは改善は、それぞれに液体の注入口および出口を有する、２つの独立したチャンバまたはリザーバーで実施した。各チャンバの総容量は少なくとも２ｍＬであるため、両チャンバを考慮した液体容量の総量は最大５ｍＬに達し得る。

【0069】

試験したインプラントは、先のものよりも約２０％大きいため、インプラントの機械的特性を減少させることなくより大きな保存液体容量を可能にするために、より大きな面積が必要である。このインプラントは、各リザーバーに接続されたチューブを備え、該チューブには直径１.２ｍｍの注射器状の注入開口がある。インプラントはまた、一方のリザーバーには直径０.５ｍｍの出口チューブを、もう一方のリザーバーには直径０.３５ｍｍの出口チューブを有する（図３）。

【0070】

この場合、滴下するように液体が流れるという目的を満たしているのは一方のチャンバだけで、他方の注入口は製造プロセス上、直径が小さいために完全に塞がれているため、試験の成功は部分的であった。

【0071】

［第４の試験反復］
第３の反復は、前回と同じプロトタイプに基づいているが、大きな違いがあり、チャンバまたは保存場所の両側の壁の厚さが少なくとも２.５ｍｍになるように、内側部分に材料を追加した。このことは、２回目の反復試験で何が観察されたか従って、インプラントの機械的条件および特性を改善する。

【0072】

このプロトタイプの一部として、液体出口チューブの直径を増加させたが、制御された液体放出の要件を満たすために、その上部に漏斗システムを含めた（図４）。

【0073】

このインプラントは、０.７５ｍｍおよび０.５ｍｍの２つの異なる出口直径を有する。最良の出口直径は０.７５ｍｍであることを観察した。出口の直径が０.５ｍｍの場合では、液体が単純に流れず、液体の放出を制御するのが難しい。

【0074】

リザーバー領域に材料を追加すると、インプラントの品質および完全性に影響することなく、両方のチャンバで優れた保存容量を示しながら、機械的能力を保つという意図した効果は満たされた。

【0075】

［第５の試験反復］
その後、先のプロトタイプに続く反復において、リザーバーとインプラントの外側部分との間の厚さを少なくとも３.５ｍｍに保ちながら、保存チャンバをインプラントの内側部分に配列した。インプラントの内側でも同じ厚さを得るため、チャンバ肉厚化プロセスを行って、少なくとも３.５ｍｍの厚さとし、この試験は大成功した（図５）。

【0076】

したがって、インプラントは、壁の厚さが２.５～４ｍｍ、好ましくは３.５ｍｍの１つの保存リザーバーからなるものとすることができる。

【0077】

［第６の試験反復：液体の流入出システムの最終規定］
液体の流入およびインプラント部位における放出の制御に関して、先の反復で観察された各問題を考慮し、プロトタイプインプラントに対していくつかの改善が実施された。

【0078】

＜インプラント内に液体を保存するための流入開口部内のプラグ＞
インプラントを構築するのと同じ材料（ＰＥＥＫ）で作られた小片または断片を、液体がインプラントに入る、チューブの開始部分に加え、インプラント内に保存された液体が注入オリフィスから漏れたり溢れたりするのを防ぐプラグとして機能できるようにした。使用したフィラメントの直径は１.７５ｍｍだが、熱可塑性プラスチックは膨張し得るため、フィラメントの開始部分はフィラメント自体よりも０.２５ｍｍ太い。したがって、このフィラメントで出口を塞ぐのに適当な直径は２.０ｍｍである（図６Ａ参照）。

【0079】

インプラントを設置するとき、この断片またはフィラメントは簡単に廃棄（除去、取り去り、押し出し）することができ、インプラントを適切な部位に置くと、この開口はインプラント部位の骨によって覆われる。

【0080】

この場合、出口に配置される１.５ｍｍのチタンねじを含めて、プラグまたはシールとして機能させることも、技術的に可能である。

【0081】

＜液体注入開口におけるチューブ内の漏斗システム＞
液体注入開口に漏斗状システムを組み込んだ。このシステムは各チューブの直径を変化させ、インプラント内部の液体が開口に溢れないように設計した。これは、液体が注入開口を通じてチューブシステムから漏れないようにするための第２の方法である。漏斗システムは、インプラント内部に液体を充填する注射器の挿入のために、注入チューブの直径が１.５ｍｍでなければならず、その後３.０ｍｍのチューブに広がることを意味する。言い換えれば、漏斗状ポイントまたは遷移部が存在し、液体が開口へ漏れるのを回避する（図６Ｂ参照）。

【0082】

＜インプラント部位に液体放出するための出口チューブにおける流出システム＞
インプラントの形状に応じて、液体出口開口の直径を０.７ｍｍ～１.５ｍｍと規定することによって、流出システムを改善した。この新しいプロトタイプにおいては、液体放出用の最終チューブに漏斗システムを組み込んでおり、その目的は、チャンバの排出をより制御しやすくし、長期的にすることである（図６Ｂ参照）。

【0083】

さらに、この試験において、プラグまたは封止システムをインプラントに追加し、液体が漏れるのを防いだ（図６Ｃ参照）。手術室内でインプラントが設置されるとき、外科スタッフは、液体を体内に放出できるように、出口オリフィスが露出するシリンダーの一部を切断しなければならない。

【0084】

＜インプラントおよびリザーバーの一般的な寸法＞
全体的な寸法に関しては、インプラントを完全に伸ばした状態での寸法は、インプラント部位および各患者に依存する。チャンバまたはリザーバーのサイズについては、いくつかの一般的な寸法およびサイズを定義した。

【0085】

１つのチャンバまたはリザーバーを有するプロトタイプインプラント（実施例３として使用）の寸法は、リザーバーの幅５２.２ｍｍ、長さ５２.８６ｍｍであった（図７Ａ）。

【0086】

２つのリザーバーまたはチャンバを有する、評価したインプラントのプロトタイプは、幅２４.４３ｍｍ、高さ４６.７ｍｍの左リザーバー、及び幅２４.４７ｍｍ、高さ４６.８４ｍｍの右リザーバーを備えていた（図７Ｂ）。

【0087】

すべてのシステムのチューブは、入口システムおよび出口システムの両方で、少なくとも長さ１０ｍｍであり、長さ１５ｍｍ以下でなくてはならず、この最小の長さは、液体がチャンバまたは保存場所に適正な方法で入るために開発された試験の結果である。

【0088】

（実施例２）
〔本発明インプラントからの流体放出試験の写真〕
チャンバまたはリザーバーの排出時間を推測する目的で、３Ｄ印刷を介して、液体の漏れを防ぐための２．０ｍｍのフィラメント注入口シール、直径１．５ｍｍの注射器挿入口付き漏斗システムを有する入口チューブ、およびそれに続く直径３．０ｍｍの出口から構成されるインプラントを製作した。試験したインプラントは、厚さ２.５ｍｍの壁を持つ容量５ｍＬのチャンバまたはリザーバーを有する。排出チューブは、１.３ｍｍの排出口に移行する直径２.０ｍｍのチューブを持つ漏斗または制御放出システムを持つ、出口オリフィスを有する（図６ｂ）。

【0089】

この実験においては、インプラントの内部を５.１ｍＬの液体で満たし、試験液体は水４部及びメチレンブルー１部の溶液であった。

【0090】

プロトコルは、５.１ｍＬの溶液をすでに規定されたインプラントの注入口に注入し、その後インプラントを水の入った容器に沈め、人工関節として設置されるような幾何学的配置を維持することから構成された。その後、インプラントを容器に入れたまま不特定時間放置し、１時間ごとに水が着色剤で変化しているかどうかを確認した。試験条件としては、静的条件すなわちインプラントが動かない条件、または患者の頭部の運動を模倣した動的条件で試験を実施した。この最後の試験により、この条件がインプラント内部からの液体放出速度に影響するか否かを確認することが可能になる。

【0091】

最初の１時間、容器から収集した液体はほとんど透明で、非常に薄い青色の色合いまたは着色を呈していることを観察した。２時間目および３時間目には、薄青色の色調として、青色の色調の増加が観察される。４時間後には、強い青色の色調が観察され、インプラント内に保存されていた液体の放出が示された。最終的に、この時点までに実施された試験において、静的排出時間は約６時間であった（図８および表２参照）。

【0092】

この時間が経過した後でも、１週間の制限を過ぎた後でさえも、システムを動かせば、インプラントはまだ溶液を放出できることは留意するに値する。

【0093】

【表2】

【0094】

（実施例３）
〔１つのリザーバーを有するインプラントの排出時間検証試験〕
リザーバーが１つのプロトタイプインプラント内に収納された５ｍＬカプセルの排出時間を検証するため、複数の試験を行った。さらに、静的試験および運動試験を実施した。

【0095】

分析のために、以下の技術的特徴を有するインプラントを規格化し、製作した。
・直径２.２ｍｍのプラグ
・挿入部直径１ｍｍ（注射器挿入部直径）
・インプラント注入口における液体の溢れを低減する漏斗システム
・５ｍＬカプセル
・各カプセルまたは保存場所領域における少なくとも厚さ２.５ｍｍの壁
・１.４ｍｍの出口
・カプセルまたは保存場所の排出時間を増加させる漏斗形状の出口

【0096】

［静的アッセイ］
実験は、その第一段階において、カプセルまたはリザーバーを、５：１の割合に水で希釈したメチレンブルー溶液で満たし、この液体をインプラントに挿入し、チャンバまたはリザーバーの総容量がその全範囲まで適切に満たされていることを検証することから構成されるものとした。

【0097】

次に、プラスチック容器を水で満たし、内部に液体を入れたインプラントを容器内に置き、このインプラントの実際の配置を模して、垂直な位置を保つことができるようにプラスチック容器内にセットした金属製のフックで固定する。

【0098】

以下の時間を評価した：実験開始２４時間後（第１のサンプル）、実験開始７２時間後（第２のサンプル）、実験開始９６時間後（第３のサンプル）、実験開始１２０時間後（第４のサンプル）、実験開始１４４時間後（第５のサンプル）、実験開始１６８時間後（第６のサンプル）。

【0099】

各時点で回収したサンプルを観察した結果から、周囲、この場合は容器に長期的に放出された液体の濃度が明らかに増加していることが一目で知ることができる（図９Ａおよび９Ｂ）。

【0100】

各時点で得られたサンプルの観察結果を表３に記載する。２４時間では、周囲の着色またはインプラントからの液体放出はほとんど観察されない。中間の時間枠、すなわち７２時間、９６時間および１２０時間では、液体の放出の増加が観察され、周囲（容器）の薄青色の色調の着色を示し、その後１４４時間では色調が強い薄青色の色調に変化する。１６８時間の評価では、インプラントのリザーバーまたはカプセル内の内容物の、周囲（容器）への放出はより大きい。１１日目において、インプラントの出口からまだ弱い滴下があり、プラスチック容器の水中のメチレンブルー濃度が依然として変化していることに留意すべきである。

【0101】

【表3】

【0102】

［動的試験（インプラントを動かす）］
静的条件下で試験を実施した後、このインプラント状医療デバイスが患者に使用されたときにどのような挙動を示すかを、より正確に再現することを目的とした新たな試験を実施した。その意味で、人の典型的な運動（頭を回す、起き上がる、歩く）が再現された。そのために、プラットフォームを水平方向に移動させられる３Ｄマシンを使用した。先に記載したメチレンブルー溶液で満たしたインプラント（実施例２）を内部に入れた、水で満たした容器をこのマシンの上に置いた。試験で使用したインプラントの種類も、実施例２において記載した特徴を持つインプラントに対応する。

【0103】

実験の特徴：
・運動距離：２３ｃｍ
・運動速度：３.３（ｃｍ／ｓ）または０.１１８８（ｋｍ／ｈ）
・１サイクルは、開始位置から最終位置（２３ｃｍ）まで運動し、そして開始位置に戻る、４６ｃｍの移動距離に対応する。
・サイクル／分：３
・作動期間：４８時間。

【0104】

４８時間経過後、試験を中止した。この時間が経過した後のメチレンブルー濃度は、静的試験において７２時間後の時点で周囲に観察したものと比較して、４８時間後の方が高いことを観察した（実施例２）。

【0105】

（実施例４）
〔インプラント後の感染症を回避する頭蓋顔面インプラント〕
実施例１において提案した反復の後、目的の液体（抗生物質および／または鎮痛剤）の適切かつ漸次的な放出を可能にする、より良いインプラント条件、サイズおよび寸法を規定した。

【0106】

ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）材料から製作され、インプラント部位における術後感染症を回避および低減する頭蓋顔面インプラントを設け、この頭蓋顔面インプラントは、
インプラント部位に漸次的かつ長期的な方法で放出されるように、液体または液体形態の活性成分を保存する、厚さ２.５～４ｍｍの壁を有する１つまたは複数の卵形の内部チャンバまたはリザーバー（１）と、
内部チャンバまたはリザーバーと入口開口および出口開口とを相互接続するチューブ（２）であって、
ａ）入口開口（３）をリザーバー（１）に接続する入口チューブであり、この接続は、直径１.５～２.０ｍｍの液体入口または流入口があり、その後に幅２.０～３.０ｍｍのチューブに広がってリザーバーに続く漏斗システムを含めるようにして行う、該入口チューブ、
ｂ）チャンバまたはリザーバー（１）を出口開口（４）に接続し、出口開口（４）の直径に応じて、上部が幅０.７～２ｍｍ、下部が幅０.７～１．５ｍｍの移行漏斗システムを含む出口チューブ、
として画定される、該チューブ（２）と、
インプラントの上部における、リザーバーの個数に応じた１つまたは複数の入口開口であって、該開口は、液体が１つ又は複数のリザーバーに到達するための入口または流入口である、また該開口は、幅１.５～２.０ｍｍである、そしてＰＥＥＫフィラメントプラグまたはチタンねじによって塞がれている、該入口開口（３）と、
インプラントの下部における、液体または活性成分をインプラント部位に漸次的かつ長期的に放出するものとしたリザーバーの個数に応じた１つまたは複数である出口開口（４）であって、幅が０.７～１．５ｍｍである、またインプラントがまだ適切にセットされていないときにインプラントを封止して液体の漏れを防ぐプラグまたはシステムを有している、該出口開口部（４）と、
を備える。

【0107】

患者の頭蓋骨に組み入れたインプラントは、その後連結し、重力の影響およびインプラントの設計により、チャンバまたはリザーバー内に含まれる液体を持続的に放出する。出口開口は液体をリザーバーから脳に放出する（図１０Ａおよび１０Ｂ）。

【0108】

（実施例５）
〔頭蓋顔面インプラントからのバンコマイシン放出の分析研究〕
この研究では、本発明の頭蓋顔面インプラント部分としてのリザーバーからのバンコマイシン溶液の放出をレビューし、評価した。このアッセイは、３７℃に設定し、２０ｒｐｍの振盪運動が可能なインキュベーター上で実施したが、これは、この種の手術後に患者が示す運動を模することを意図したものであった。

【0109】

インプラントから放出されるバンコマイシンの放出速度および濃度を検出するために、ＰＤＡ検出器と連結した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した。標準物質として、生理的食塩水中の公称濃度０．０１ｍｇ／ｍＬの塩酸バンコマイシンを使用した。クロマトグラムに存在する各ピークの保持時間および面積値とともに検量線（calibration curve）を作成し、バンコマイシン濃度対標準物質を決定した。インプラントから放出された溶液のサンプリングでは、０.５ｍＬのサンプルを収集し、０.１ｍＬの生理的食塩水で希釈して、ｐＨ７.４に調整した０.２Ｍ二塩基性リン酸カリウム緩衝液を入れた１００ｍＬフラスコに移した。その後これを分析装置に注入した。

【0110】

保持時間および面積値を使用して分析分画中のバンコマイシン濃度を決定し、容器内の総累積バンコマイシン量（容器内μｇ）を算出した。測定は１、２、４および８時間目に実施し、結果を表４に示した。

【0111】

【表4】

【0112】

このサンプリングおよび初期検定により、時間枠ごとの放出されたバンコマイシン量の分析を実施した。表５に、評価された時間帯におけるインプラントから放出されたバンコマイシンの量（μｇ）を示す。図１１に、この速度論放出の代表的なグラフを示す。この結果に従って、インプラントからのバンコマイシンの放出は、最初の１時間の枠内でより多いことを観察した。２時間目以降は、時間とともに着実かつ持続的な放出が観察される。この放出速度論は、治療濃度に迅速に到達するための、ゾーンにおけるより高い活性物質量の初期露出、およびその後、時間とともに調節された漸次的な活性物質の放出を可能にする。

【0113】

最初の１時間の放出速度に関しては、平均値２１８μｇ／ｍＬという高いバンコマイシン放出速度が観察され、その後１時間目から２時間目への経過時間内に減少し、その後増加し、長期的な放出が維持される。図１２に、表５に記載したサンプリング期間におけるインプラントからのバンコマイシン放出速度の代表的なグラフを示す。

【0114】

【表5】

【0115】

２時間、４時間、８時間および１２時間のサンプリングから、インプラントが活性物質を放出する時間の長さを決定できる線形方程式または関数を決定した：ｆ（ｘ）＝９１１．６ｘ＋１１，４６５．１。
この情報によって、後の時間帯に放出されるバンコマイシンの量を推定し、理論的に決定した。表６に、２４時間、３６時間および４３時間の時間枠について規定された累積放出バンコマイシン量を示す。この模擬実験では、１２時間目の時点以降は速度が減少し、したがって送達時間が増加する可能性を考慮していない。

【0116】

【表6】

【0117】

（実施例７）
〔インプラント内の活性物質溶液の安定性〕
この分析では、バンコマイシンを再び活性物質とみなし、前記分析を他の活性物質に限定しない。
このアッセイは、バンコマイシンがインプラント内にセットされ、インプラント内に含まれている間は分解しないこと、したがって機能的放出を可能にすることを示すことを意図している。このため、インプラント内で２４時間静置したサンプルとともに、再構成後すぐに分析したサンプルに対応する時間ゼロ（Ｔｏ）サンプルを分析した。このようにして、２４時間の時間枠の結果を、２４時間目のサンプル面積および分解率として、時間ゼロの結果と比較した。

【0118】

時間ゼロ（Ｔｏ）におけるサンプル溶液の調製は、５００ｍｇのバンコマイシンのアンプルを取ること、および５ｍＬの生理的食塩水を加えることから構成されるものとした。凍結乾燥粉末の完全溶液まで振盪し、前記アンプルから０．５ｍＬを取り、生理的食塩水で最終容量５ｍＬまで希釈した。この５ｍＬの溶液をインプラントのリザーバーに注入する。２４時間後のサンプルの場合、５００ｍｇのバンコマイシンアンプルを５ｍＬの生理的食塩水で再構築した溶液を０．５ｍＬ取った。前記０．５ｍＬを、ｐＨ７．４に調整した０．２Ｍ二塩基性リン酸カリウム緩衝液を使用して最終容量５ｍＬまで希釈した。その後、注射器を使用して、前記容量をインプラントのリザーバーまたはカプセルに充填し、インプラントを封止して空のビーカーに組み込んだ。リザーバー内の溶液の公称濃度は１０ｍｇ／ｍＬである。

【0119】

２４時間後、チャンバまたはリザーバーを開け、中に含まれる０．５ｍＬの溶液を抽出した。リザーバーから抽出された０．５ｍＬのうち、０．１ｍＬの分画を取り、その後、先の実施例について記載したものと同じ検量線および標準曲線を考慮して、ＨＰＬＣを使用した分析用に１００ｍＬフラスコに移した。

【0120】

表７にこのアッセイの結果を示す。２４時間目においては、バンコマイシンの分解は顕著でないことが観察される。この結果は、本発明で提示されたインプラントの１つ又は複数のリザーバー内に収容される活性物質が、その放出に対して安定に保たれていることを示している。

【0121】

【表7】

【0122】

【非特許文献1】(Kwarcinski, Jeremy & Boughton, Philip & Ruys, Andrew & Doolan, Alessandra & van Gelder, James. (2017). Cranioplasty and Craniofacial Reconstruction: A Review of Implant Material, Manufacturing Method and Infection Risk. Applied Sciences. 7. 276. 10.3390/app7030276).

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【非特許文献4】Delaney, LJ, MacDonald, D., Leung, J., Fitzgerald, K., Sevit, AM, Eisenbrey, JR, Patel, N., Forsberg, F., Kepler, CK, Fang, T., Kurtz, SM, & Hickok, Nueva Jersey (2019). Liberacion de antibioticos activada por ultrasonido de los clips de PEEK para prevenir la infeccion por fusion espinal: evaluaciones iniciales. Acta biomaterialia , 93 , 12-24. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2019.02.041

【非特許文献5】Gu Xinming, Sun Xiaolin, Sun Yue, Wang Jia, Liu Yiping, Yu Kaixuan, Wang Yao, Zhou Yanmin. (2021). Bioinspired Modifications of PEEK Implants for Bone Tissue Engineering. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, Vol. 8, doi:10.3389/fbioe.2020.631616.

【非特許文献6】Hernandez Cantu, Enoc Isai; Esparza Davila, Sandra Paloma; Reyes Silva, Alan Karim Sayeg. (2020). Eficacia de un modelo de prevencion de infeccion de sitio quirurgico en un hospital de segundo nivel de atencion. Index Enferm, Granada, v. 29, n. 1-2, p. 9-12.

【非特許文献7】Lazar, M. A., Vodnar, D., Prodan, D., Rotaru, H., Roman, C. R., Sorcoi, L. A., Baciut, G.; Campian, R. S. (2016). Antibacterial coating on biocomposites for cranio-facial reconstruction.Clujul medical (1957),89(3), 430-434. https://doi.org/10.15386/cjmed-599

【非特許文献8】MINSAL. Ministerio de Salud de Chile. Departamento de Calidad y Seguridad en la atencion, Programa de control de IAAS. (2017). Informe de vigilancia de infecciones asociadas a la atencion de salud. https://www.minsal.cl/wp-content/uploads/2015/09/informe-vigilancia-2017.pdf

【非特許文献9】Xue, Z., Wang, Z., Sun, A., Huang, J., Wu, W., Chen, M., et al. (2020). Rapid construction of polyetheretherketone (PEEK) biological implants incorporated with brushite (CaHPO4.2H2O) and antibiotics for anti-infection and enhanced osseointegration. Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. 111:110782. doi: 10.1016/j.msec.2020.110782

【非特許文献10】Yan, J., Zhou, W., Jia, Z., Xiong, P., Li, Y., Wang, P., et al. (2018). Endowing polyetheretherketone with synergistic bactericidal effects and improved osteogenic ability. Acta Biomater. 79, 216-229. doi: 10.1016/j.actbio.2018.08.037

【符号の説明】

【0123】

１ 内部チャンバまたはリザーバー
２ チューブ
３ 入口開口
４ 出口開口

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6a】

【図6b】

【図6c】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【図12】

【外国語明細書】