知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特開2024-74820新規な重水素置換ピリミジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024074820
(43)【公開日】2024-05-31
(54)【発明の名称】新規な重水素置換ピリミジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/12 20060101AFI20240524BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240524BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240524BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240524BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240524BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240524BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240524BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12 CSP
A61K31/506
A61P35/00
A61K9/08
A61K47/02
A61K47/26
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/14
A61K9/10
A61P43/00 111
【審査請求】有
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024045064
(22)【出願日】2024-03-21
(62)【分割の表示】P 2022536831の分割
【原出願日】2020-12-15
(31)【優先権主張番号】10-2019-0167769
(32)【優先日】2019-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(71)【出願人】
【識別番号】520200126
【氏名又は名称】オンコビクス・カンパニー・リミテッド
【住所又は居所原語表記】Ｂ１２１，ＵＴＯＷＥＲ，１２０，Ｈｅｕｎｇｄｅｏｋｊｕｎｇａｎｇ－ｒｏ，Ｇｉｈｅｕｎｇ－ｇｕ，Ｙｏｎｇｉｎ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ １６９５０，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】スン－ウン・キム
(72)【発明者】
【氏名】スンホ・イ
(72)【発明者】
【氏名】レンガサミー・ラジェシュ
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・ヒュブ・イ
(72)【発明者】
【氏名】ユン・ジョン・コン
(57)【要約】
【課題】肺癌治療に優れる効果を持つ新規な重水素置換ピリミジン誘導体、及びそれを含む薬剤学的組成物を提供すること。
【解決手段】化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩、並びに有効成分として当該化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、肺癌治療用薬剤学的組成物により、上記課題を解決する。
【選択図】図４
【解決手段】化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩、並びに有効成分として当該化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、肺癌治療用薬剤学的組成物により、上記課題を解決する。
【選択図】図４
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
前記式において、
ＸはＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基であり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
Ｙ１は、１個以上の重水素で置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基である。
【化1】
ＸはＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基であり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
Ｙ１は、１個以上の重水素で置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基である。
【請求項2】
前記重水素で置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基は、メチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項3】
前記化学式１の化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物２）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物４）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物５）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物７）。
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物２）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物４）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物５）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物７）。
【請求項4】
前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上の酸によって誘導された塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項5】
有効成分として請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、肺癌治療用薬剤学的組成物。
【請求項6】
前記薬剤学的に許容可能な担体は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、及び懸濁剤からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項５に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。
【請求項7】
前記薬剤学的に許容可能な担体は、水、食塩水、葡萄糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、及び乳化剤からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項５に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。
【請求項8】
前記肺癌は、ＡＬＫ変異及び上皮細胞成長因子受容体変異（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＥＧＦＲ) ｍｕｔａｔｉｏｎ）発現肺癌であることを特徴とする、請求項７に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は新規な重水素置換ピリミジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
非小細胞肺がん（Ｎｏｎ‐Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）は、最近世界的に癌関連疾患の有病率と死亡率が非常に高い疾病である。非小細胞肺がんは様々な要因があるが、主にチロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）酵素、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）遺伝子突然変異、過発現などによって発生され、これらを治療するための抗癌剤は、この酵素の活性抑制を標的として開発されている。
【0003】
韓国を含む東アジアで主に発生する非小細胞肺がんは、上皮細胞成長因子（ＥＧＦＲ）遺伝子変異を持つ場合が多いものとして知られているが、上皮細胞成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）のキナーゼ領域で活性変異（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）は一部非小細胞肺がん患者から発癌遺伝子として発見されていて、これを治療するための低分子上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤としてゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）などが治療剤として使われている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４、３０４：１４９７‐５００；及びＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４、３５０：２１２９‐３９）。ＥＧＦＲ活性変異が確認された非小細胞性肺がん患者に対して前記ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を治療剤として使えば、大方の患者から１年以内に薬物に対する耐性が発現される（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３；１９：２２４０‐７）。このような耐性機序のうち、上皮細胞成長因子受容体のＴ７９０Ｍ変異の割合が最大６０％程度で観察される。したがって、肺癌でＴ７９０Ｍ変異上皮細胞成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）を標的とする３世代ＥＧＦＲ阻害剤（３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が開発された。代表的な薬物としてオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）レーザーチニブ（Ｌａｓｅｒｔｉｎｉｂ）などがあって、Ｔ７９０Ｍ変異を標的とし、相対的に低い毒性を示しているので、このような非小細胞肺がんの治療に臨床的に使われている（Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｄｉｓ．２０１８ Ｊｕｌ；１０（７）：３９０９‐３９２１）。しかし、前記３世代ＥＧＦＲ阻害剤の薬物耐性が必然的に報告されていて、主な耐性機序としてＣ７９７Ｓ変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）、ＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などが報告された（Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６、Ｊｕｌ ２２；９（１）：５９；及びＮａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５、２１、５６０‐５６２；及びＬｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８、１１８、１０５‐１１０；及びＡＳＣＯ２０１７ ａｂｓｔｒａｃｔ ２５７２、９０２０）。Ｃ７９７Ｓ変異及びＭＥＴ増幅は別に発見されることもあるが、同時に発見される場合もあると報告された。
【0004】
非小細胞肺がん患者の一部においてＡＬＫ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ）遺伝子異常（ＥＭＬ４‐ＡＬＫ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）が観察され、多様なチロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＴＫＩｓ）などがこのような癌を治療するために臨床的に使われている。ＡＬＫ‐陽性非小細胞肺がんは、ＡＬＫ、ＥＭＬ４遺伝子融合によって発生し、２つの遺伝子の融合によって普段潜在されていたＡＬＫ遺伝子が細胞の成長速度を急速化させながら、この信号を受けた細胞が速く癌細胞に転移される。代表的な治療薬物としてクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は２０１１年米国ＦＤＡで多標的（Ｍｕｌｔｉ‐Ｔａｒｇｅｔｅｄ）坑癌治療剤として承認された。この薬物は、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１などに活性抑制を通じて転移性、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんなどの治療に使われている。クリゾチニブの臨床研究結果を見ると、主に腺癌組職形態の肺癌患者が参加し、４６％がアジアンであった。腫瘍反応率約６５％、無所行生存期間７．７ヶ月（坑癌化学療法群３ヶ月）など、とても優れる効能を示し、最も頻繁に報告された異常反応は、視野以上、下痢、嘔吐、むくみ、吐き気などであった（Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ ２０１２；７（７）：１０８６‐９０．）。クリゾチニブを使用すると、必然的に耐性が発生するが、主にＡＬＫキナーゼドメインでの２次変異発生（約３０％）とＡＬＫ融合変異遺伝子増幅及び遠回り信号伝達過程における活性化などが報告されている。とても多様な変異が存在するが、この中でＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａを含む２次変異と最も頻繁なゲートキーパー（Ｇａｔｅ‐Ｋｅｅpｅｒ）残基に位置してクリゾチニブとＡＬＫ結合の邪魔を誘導するＬ１１９６Ｍなどがある（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；３１（８）：１１０５‐１１．）。
【0005】
ＡＬＫ変異あるいはＥＧＦＲ変異（または同時）によって引き起こされる非小細胞肺がんは、いずれもキナーゼ‐薬物の結合力を阻害する２次変異が主な耐性機序によって、このような変異は細胞内での下位信号伝達に影響を及ぼすと報告されている（Ｅｕｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ａｕｇ １８；１３６：４９７‐５１０．）。多様なＡＬＫとＥＧＦＲ阻害剤の開発が持続的に行われているにもかかわらず、２種のキナーゼを一緒に阻害する阻害剤開発は、とても遅く進められている状況である。したがって、前記記述された主要薬物耐性機序であるＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異癌細胞の成長を効果的に抑制する薬物の開発が要求されている。
この他に、前記非小細胞肺がんは多様な腫瘍遺伝子の発現、再配列などによって発生し、ＫＲＡＳ、ＲＯＳ１、ＲＥＴなどがこれに当たる（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃoｌ２０１１；１２（２）：１７５‐８０．）。
この他に、前記非小細胞肺がんは多様な腫瘍遺伝子の発現、再配列などによって発生し、ＫＲＡＳ、ＲＯＳ１、ＲＥＴなどがこれに当たる（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃoｌ２０１１；１２（２）：１７５‐８０．）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】ＰＣＴ特許公開公報 ＷＯ／２００９／１４３３８９Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明者らはＡＬＫ変異、ＥＧＦＲ変異癌を効果的に抑制する新規化合物を開発するために努力した。その結果、新規な重水素置換ピリミジン誘導体が肺癌治療に優れる効果を発現することを確認した。
【0008】
したがって、本発明はまた、肺癌治療に優れる効果を持つ新規な重水素置換ピリミジン誘導体、及びそれを含む薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【0009】
また、本発明は肺癌の中でもＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異発現肺癌治療に優れる効果を持つ新規な重水素置換ピリミジン誘導体、及びそれを含む薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
前記目的を達成するために、本発明は、
下記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
前記式において、
Ｘは重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基または重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のジアルキルホスホリル基で、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
前記化学式１の化合物は１個以上の重水素を含む。
下記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
【化1】
Ｘは重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基または重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のジアルキルホスホリル基で、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
前記化学式１の化合物は１個以上の重水素を含む。
【0011】
また、本発明は、
有効成分として前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物を提供する。
有効成分として前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物を提供する。
【0012】
また、本発明は、
肺癌治療用で使われる前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
肺癌治療用で使われる前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
【0013】
また、本発明は、
前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩を有効量で動物に投与することを含む肺癌を持つ動物の治療方法を提供する。
前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩を有効量で動物に投与することを含む肺癌を持つ動物の治療方法を提供する。
【発明の効果】
【0014】
本発明の新規な重水素置換ピリミジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物は肺癌治療に優れる効果を提供する。
【0015】
また、前記重水素置換ピリミジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物は、特に、ＡＬＫ変異、ＥＧＦＲ変異癌細胞の成長を効果的に抑制する。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】本発明の実施例１及び２で得た化合物に対するラット（ｒａｔ）での薬物動態学要素を測定した結果を示す。
【図2】本発明の実施例１及び２で得た化合物に対するラット（ｒａｔ）での薬物動態学要素を測定した結果を示す。
【図3】本発明の実施例１及び２で得た化合物に対するラット（ｒａｔ）での薬物動態学要素を測定した結果を示す。
【図4】本発明の実施例１及び２で得た化合物に対するラット（ｒａｔ）での薬物動態学要素を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0017】
以下、本発明について具現例を挙げて詳細に説明する。ただし、これは例示として提示するものであって、これによって本発明が制限されないし、本発明は後述する請求項の範疇によって定義されるだけである。また、本発明を実施するのに必要な構成と言っても通常の技術者が公知の技術から容易に実施できる構成については具体的な説明を省略する。
【0018】
以下、別途説明がない限り、用語「本発明の化合物」または「化学式１の化合物」は、化合物自体及びこの薬剤学的に許容可能な塩を全て含む概念で使われる。
【0019】
本明細書において、用語「アルキル基」は明示された数の炭素原子を持つ直鎖及び分岐型炭化水素基を意味する。前記アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｉ‐ブチル、ｔ‐ブチルなどである。
【0020】
本明細書において、用語「アルキルスルホニル」は、アルキル‐Ｓ（Ｏ２）‐を意味する。ここで、アルキルは前記で定義されている。
【0021】
本発明は下記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩に関する：
前記式において、
Ｘは重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基または重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のジアルキルホスホリル基で、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
前記化学式１の化合物は１個以上の重水素を含む。
【化2】
Ｘは重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基または重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のジアルキルホスホリル基で、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
前記化学式１の化合物は１個以上の重水素を含む。
【0022】
前記化学式１の化合物において、前記Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のいずれか一つ以上は重水素で置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基である。
【0023】
前記化学式１の化合物から前記重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基でアルキル基はメチル基であることが好ましい。
【0024】
前記化学式１の化合物で前記Ｘは重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基である。
【0025】
前記化学式１の化合物は下記化合物の中でいずれか１つであることが好ましい。
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物１）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物２）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物３）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物４）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物５）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物６）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物７）。
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物１）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物２）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物３）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物４）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物５）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物６）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物７）。
【0026】
本発明の化学式１に含まれる前記重水素（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）は水素の同位元素の一つで、水素原子内に陽性子一つと中性子一つを含んでいて、一般の水素に比べて質量が２倍である原子核を持つ。重水素は慣行的にＤで表し、安定的で崩壊せず、自然界で極少量が存在する元素である。主に水を電気分解して濃縮する方法で製造し、軽水が電極と先に反応して分解され、次に重水が相対的に遅い速度で電極と反応して電気分解される反応速度差を利用して得る。重い元素の場合、中性子数字による質量の影響を受けないので、同位元素間化学的性質の差が大きくない。しかし、質量が小さい水素のような場合、中性子数字変化による質量変化は反応性や拡散速度など、化学的、物理的性質にとても敏感な影響を及ぼす。これを同位元素効果（Ｉｓｏｔｏｐｅ ｅｆｆｅｃｔ）といい、水素と重水素で目立って表れると知られている。
【0027】
本発明はこのような重水素の特性を活用して化学式１の化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩の坑癌活性を改善させたことを特徴とする。
【0028】
本発明による化学式１で表される化合物の塩は、無機酸または有機酸に誘導された塩の形態であり、この場合、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸などを挙げることができる。
【0029】
また、本発明は、
有効成分として前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物に関する。
有効成分として前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物に関する。
【0030】
前記薬剤学的組成物は、特に、ＡＬＫ変異、上皮細胞成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）変異肺癌治療に効果的に使われることができる。
【0031】
本発明の薬剤学的組成物は非小細胞肺がんと小細胞肺癌に全て使われることができる。
【0032】
本発明による化学式１で表される化合物は、無機酸または有機酸に誘導された薬剤学的に許容可能な塩の形態で使われることができるし、この場合、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩を挙げることができる。
【0033】
本発明の薬剤学的組成物は通常の方法によって製剤化されることができるし、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの多様な経口投与の形態で、または静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮注入、組職に直接注入する方法のような非経口投与の形態で製造されることができる。
【0034】
本発明の薬剤学的組成物が経口剤形の形態で製造される場合、薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）としては、有効成分の活性発現に邪魔にならない限り、この分野で公知の成分が制限されずに使われることができる。
【0035】
前記担体としては、例えば、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁剤などを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【0036】
本発明の薬剤学的組成物が注射剤の形態で製造される場合、薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）としては、有効成分の活性発現に邪魔にならない限り、この分野で公知の成分が制限されずに使われることができる。
【0037】
具体的に、例えば、水、食塩水、葡萄糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【0038】
本発明の薬剤学的組成物の投与量は、患者の年齢、性別、状態、体内で活性成分の吸収率、不活性率及び併用される薬物を考慮して決めた方がよく、化学式１の化合物を基準にしたとき、１回あたり０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で注入することができる。前記投与回数は１日１回から３回ぐらいが適当である。
【0039】
また、本発明は、
肺癌治療用で使われる前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩に関する。
肺癌治療用で使われる前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩に関する。
【0040】
また、前記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩を有効量で動物に投与することを含む肺癌を持つ動物の治療方法に関する。
【0041】
前記動物は人であり、前記肺癌はＡＬＫ変異、ＥＧＦＲ変異癌細胞を持つ肺癌である。
【0042】
以下、実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのもので、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないことは当業界で通常の知識を有する者にとって自明である。
【0043】
本発明の化学式１で表される化合物は、下記反応式に例示された方法によって製造されることができるが、これに限定されるものではない。
【化3】
【0044】
Ｓｔｅｐ Ａ‐１：Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン（１．０当量）をアセトニトリルに溶かし、ポタシウムカーボネート（２．０当量）とＮ‐メチルメタンスルホンアミド（１．４当量）を室温で添加する。そして、８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、室温に温度を下げてろ過する。ろ液を減圧蒸発させて化合物を得て、分離過程なしに次の反応に使用する。
【化4】
【0045】
Ｓｔｅｐ Ａ‐２：Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミドの合成
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１．０当量）をメタノール及びエチルアセテート混合溶液（１：１）に溶解して１０％パラジウム／チャコール（０．２当量）を添加する。水素下で２時間撹拌する。反応終決後、セライトを使ってろ過する。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチルエーテルとペンテインを使って固体化させる。以後、ろ過して目標化合物を得て、分離過程なしに次の反応に使用する。
【化5】
【0046】
Ｓｔｅｐ Ａ‐３：Ｎ‐（２‐（（２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミドの合成
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（１．０当量）をイソプロピル‐アルコールに溶解して２，４，５‐トリクロロピリミジン（１．１当量）とＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を室温で添加する。８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、減圧蒸発させ、水とジクロロメタンを使って抽出する。有機層を２Ｎ塩酸を使用して洗う。有機層を減圧蒸発させて目標化合物を得て、分離過程なしに次の反応に使用する。
【化6】
【0047】
Ｓｔｅｐ Ａ'‐１：Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン（１．０当量）をアセトニトリルに溶かしてポタシウムカーボネート（２．０当量）とメタンスルホンアミド（１．４当量）を室温で添加する。そして、８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、室温に温度を下げてろ過する。ろ液を減圧蒸発させて目標化合物を得て、分離過程なしに次の反応に使用する。
【化7】
【0048】
Ｓｔｅｐ Ａ'‐２：Ｎ‐（メチル‐ｄ３）‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１．０当量）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶かしてポタシウムカーボネート（１．２当量）とヨードメタン‐ｄ３（１．１当量）を室温で添加する。７０℃で２時間撹拌した後、反応を終決させ、室温に温度を下げて水を添加する。生成された固体をろ過して充分水で洗浄し、分離過程なしに次の反応に使用する。
【化8】
【0049】
Ｓｔｅｐ Ａ'‐３：Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１．０当量）をメタノール、エチルアセテート（１：１）に溶解し、１０％パラジウム／チャコール（０．２当量）を添加する。水素下で２時間撹拌する。反応終決後、セライトを使ってろ過する。ろ液を減圧蒸発させる。エチルエーテルとペンテインを使って固体化させた後、ろ過して目標化合物を得て、分離過程なしに次の反応に使用する。
【化9】
【0050】
Ｓｔｅｐ Ａ'‐４：Ｎ‐（２‐（（２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（１．０当量）をイソプロピル‐アルコールに溶解して２，４，５‐トリクロロピリミジン（１．１当量）とＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を室温で添加する。８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、減圧蒸発させて、水とジクロロメタンを使って抽出する。有機層を２Ｎ塩酸を使って洗って、有機層を減圧蒸発させて目標化合物を得る。分離過程なしに次の反応に使用する。
【化10】
【0051】
Ｓｔｅｐ Ｂ‐１：１‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐メチルピペラジンの合成
４‐フルオロ‐２‐メトキシ‐１‐ニトロベンゼン（１．０当量）をアセトニトリルに溶解してポタシウムカーボネート（２．５当量）とピペラジン中間体を（１．１当量）室温で添加する。還流して一晩中撹拌する。反応終決後、室温に温度を下げてろ過する。ろ液を減圧蒸発させて目標化合物を得て、分離過程なしに次の反応に使用する。
【化11】
【0052】
Ｓｔｅｐ Ｂ‐２：２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）アニリンの合成
１‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐メチルピペラジン（１．０当量）をメチルアルコール及びジクロロメタン混合溶媒（１：１）に溶解させ、１０％パラジウム／チャコール（０．２当量）を添加する。水素下で２時間撹拌する。反応終決後、セライトを使ってろ過し、ろ液を減圧蒸発させる。ヘキサンを使って固体化し、作られた固体を分離過程なしに次の反応に使用する。
【化12】
【0053】
Ｓｔｅｐ Ｂ'‐１：１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐オンの合成
４‐フルオロ‐２‐メトキシ‐１‐ニトロベンゼン（１．０当量）をアセトニトリルに溶解する。室温でＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）、４‐ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド（１．２当量）を添加する。８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、溶媒を減圧蒸発させて水とジクロロメタンで抽出する。有機層は集めて減圧蒸発させて目標化合物を得る。別の分離過程なしに次の反応に使用する。
【化13】
【0054】
Ｓｔｅｐ Ｂ'‐２：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートの合成
１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐オン（１．０当量）をトルエンに溶解させ、室温でｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（１．９７当量）、トリエチルアミン（２．５８当量）、酢酸（１．５３当量）を添加する。室温で３０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．８３当量）を添加する。この過程をさらに２回繰り返す。添加完了後、室温で一晩中撹拌する。反応終決後、水とエチルアセテートで抽出して有機層を集める。有機層を減圧蒸発させて目標化合物を得る。分離過程なしに次の反応に使用する。
【化14】
【0055】
Ｓｔｅｐ Ｂ'‐３：１‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）ピペラジンの合成
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１．０当量）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタン混合溶媒（１：１）に溶解して室温で撹拌する。反応終決後、減圧蒸発させる。２Ｎ ポタシウムヒドロキシド溶液とジクロロメタンで抽出して有機層を集める。有機層を減圧蒸発させて目標化合物を得る。分離過程なしに次の反応に使用する。
【化15】
【0056】
Ｓｔｅｐ Ｂ'‐４：１‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジンの合成
１‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン（１．０当量）をアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミン（１．２当量）とヨードメタン‐ｄ３（１．１当量）を０℃で添加する。同じ温度で撹拌する。反応終決後、水とエチルアセテートで抽出して有機層を集める。有機層を減圧蒸発させてカラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）。
【化16】
【0057】
Ｓｔｅｐ Ｂ'‐５：２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）アニリンの合成
１‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン（１．０当量）をメチルアルコール及びエチルアセテート混合溶媒（１：１）に溶解し、１０％パラジウム／チャコール（０．２当量）を添加する。水素下で２時間撹拌する。反応終決後、セライトを使ってろ過する。ろ液を減圧蒸発させる。ヘキサンを使って固体化し、作られた固体を分離過程なしに次の反応に使用する。
【化17】
【0058】
Ｓｔｅｐ Ｂ ＳＭ‐１：４‐フルオロ‐２‐（メトキシ‐ｄ３）‐１‐ニトロベンゼン
１‐（１‐（３‐メトキシ‐４‐ニトロフェニル）ピペリジン‐４‐イル）ピペラジン（１．０当量）をアセトニトリルに溶解し、ポタシウムカーボネート（２．０当量）とヨードメタン‐ｄ３（１．３当量）を室温で添加する。６０℃で２時間撹拌する。反応終決後、減圧蒸発させて水とエチルアセテートで抽出して有機層を集める。有機層を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（２５％エチルアセテート／ｎ‐ヘキサン）。
【化18】
【0059】
Ｓｔｅｐ Ｃ‐１：最終化合物の合成
ピリミジン誘導体（１．０当量）をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体（１．０当量）とメタンスルホニル酸（１．３当量）を室温で添加する。８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、減圧蒸発させて溶媒を取り除いて、水と１０％メタノール／ジクロロメタン混合液を使って抽出する。有機層を減圧蒸発させてカラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）。
ピリミジン誘導体（１．０当量）をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体（１．０当量）とメタンスルホニル酸（１．３当量）を室温で添加する。８０℃で一晩中撹拌する。反応終決後、減圧蒸発させて溶媒を取り除いて、水と１０％メタノール／ジクロロメタン混合液を使って抽出する。有機層を減圧蒸発させてカラムクロマトグラフィーを使って目標化合物を得る（１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）。
【0060】
実施例１：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物１）
Ｓｔｅｐ Ａ、Ｓｔｅｐ Ｂ'、Ｓｔｅｐ Ｃ方法を利用して前記化合物を合成した。
【化19】
【0061】
Ｙｉｅｌｄ：２２．５％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３（ｍ， ２Ｈ）， ８．０７－８．０６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｔｄ， Ｊ＝７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７（ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６６（ｍ， ５Ｈ）， ３．１４（ｓ， ３Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ２．６２（ｔ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５２－２．４３（ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．２３（ｍ， ５Ｈ）， １．８５－１．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４１（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３（ｍ， ２Ｈ）， ８．０７－８．０６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｔｄ， Ｊ＝７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７（ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６６（ｍ， ５Ｈ）， ３．１４（ｓ， ３Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ２．６２（ｔ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５２－２．４３（ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．２３（ｍ， ５Ｈ）， １．８５－１．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４１（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0062】
実施例２：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物２）
Ｓｔｅｐ Ａ'、Ｓｔｅｐ Ｂ、Ｓｔｅｐ Ｃ方法を利用して前記化合物を合成した。
【化20】
【0063】
Ｙｉｅｌｄ：２５．５％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４－８．２２（ｍ， ２Ｈ）， ８．０６（ｓ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｔｄ， Ｊ＝７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８（ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６６（ｍ， ５Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．６０（ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４３（ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．２４（ｍ， ５Ｈ）， ２．１０（ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４３（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４－８．２２（ｍ， ２Ｈ）， ８．０６（ｓ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２（ｔｄ， Ｊ＝７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８（ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６６（ｍ， ５Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．６０（ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４３（ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．２４（ｍ， ５Ｈ）， ２．１０（ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４３（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0064】
実施例３：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐メチルメタンスルホンアミド（化合物３）
Ｓｔｅｐ Ａ'、Ｓｔｅｐ Ｂ ＳＭ、Ｓｔｅｐ Ｂ、Ｓｔｅｐ Ｃ方法を利用して前記化合物を合成した。
【化21】
【0065】
Ｙｉｅｌｄ：４０．３％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０７‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５２‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２９‐２．２３（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８５‐１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４‐１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０７‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５２‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２９‐２．２３（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８５‐１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４‐１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0066】
実施例４：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド
Ｓｔｅｐ Ａ'、Ｓｔｅｐ Ｂ'、Ｓｔｅｐ Ｃ方法を利用して前記化合物を合成した。
【化22】
【0067】
Ｙｉｅｌｄ：２０．２％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．２６‐８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０８‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈz、１Ｈ）、７．３２（ｄ、J =８．６ Ｈz、１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１‐３．６６（ｍ，５Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６６‐２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７‐２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．８７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２‐１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0068】
実施例５：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド
Ｓｔｅｐ Ａ'、Ｓｔｅｐ Ｂ ＳＭ、Ｓｔｅｐ Ｂ、Ｓｔｅｐ Ｃ方法を利用して前記化合物を合成した。
【化23】
【0069】
Ｙｉｅｌｄ：３８．９％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２６‐８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０８‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６６‐２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７‐２．２５（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２‐１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２６‐８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０８‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６６‐２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７‐２．２５（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２‐１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0070】
実施例６：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド
Ｓｔｅｐ Ａ、Ｓｔｅｐ Ｂ ＳＭ、Ｓｔｅｐ Ｂ'、Ｓｔｅｐ Ｃ方法を利用して前記化合物を合成した。
【化24】
【0071】
Ｙｉｅｌｄ：４１．３％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２６‐８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０８‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６６‐２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７‐２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．８７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２‐１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２６‐８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０８‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６６‐２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７‐２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．８７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２‐１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0072】
実施例７：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物７）
Ｓｔｅｐ Ａ'、Ｓｔｅｐ Ｂ ＳＭ、Ｓｔｅｐ Ｂ'、Ｓｔｅｐ Ｃ方法を利用して前記化合物を合成した。
【化25】
【0073】
Ｙｉｅｌｄ：３８．１％、Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２６‐８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０８‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６６‐２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７‐２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．８７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２‐１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．２６‐８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０８‐８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０‐３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６６‐２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７‐２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．８７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２‐１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0074】
実施例８：Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミドメタンスルホネートの合成
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（実施例２製造化合物、２４．０ｍｇ、０．０３９ ｍｍoｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸（３．８ ｍｇ、０．０３９ ｍｍoｌ）を室温で添加した。そして、固体が生成されるまで撹拌した。固体が生成されるとヘプタン（１ｍＬ）を添加して２時間撹拌した。撹拌完了後、ろ過してヘプタンで洗浄した。ろ過された固体を７０℃で乾燥して目的化合物を合成した。
【化26】
【0075】
Ｙｉｅｌｄ：９７．４％；明るい灰色のパウダー；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．８３‐３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．１０‐２．８９（ｓ，７Ｈ）、２．８４‐２．６３（ｓ，６Ｈ）、２．３１‐２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、１．３１‐１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ７１４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0076】
試験例１：癌細胞成長抑制効果測定
前記実施例１及び２で得られた化合物、実施例２化合物で重水素が水素に置換された化合物（水素置換基準物質）、及び対照薬物である３世代オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）に対してＣ７９７Ｓが含まれた上皮細胞成長因子（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害活性を測定し、その結果を下記表１に示す。キナーゼ阻害活性測定方法は次のとおりであった。
１．各キナーゼを８ｍＭ ＭＯＰＳ pＨ ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＫＧＱＥＥＥＹＶＦＩＥ、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、５ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ‐６‐ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１０ｍＭ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ、［η‐３３Ｐ］‐ＡＴＰ下で培養した。
２．評価化合物（ＤＭＳＯ溶液）及びＭｇ／ＡＴＰを添加して反応を進めた。
３．室温で約４０分後リン酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）０．５％１０ｕＬを添加して反応を終決させた。
４．０．５％１０ｕＬで反応液を分けてＰ３０ ｆｉｌｔｅｒｍａｔにｓｐｏｔｔｉｎｇをした。
５．約４分間０．４２５％ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄで４回洗浄した。
６．メタノールで１回洗浄した後、乾燥してｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇで分析し、ＩＣ５０値を測定した。
７．各化合物が細胞成長を５０％抑制した濃度でＧＩ５０値を算出し、その結果を下記表１にＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで示す。
＜評価基準＞
Ａ：ＧＩ５０≦５００ｎＭ、Ｂ：５００ｎＭ＜ＧＩ５０≦１，０００ｎＭ、
Ｃ：ＧＩ５０＞１，０００ｎＭ
前記実施例１及び２で得られた化合物、実施例２化合物で重水素が水素に置換された化合物（水素置換基準物質）、及び対照薬物である３世代オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）に対してＣ７９７Ｓが含まれた上皮細胞成長因子（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害活性を測定し、その結果を下記表１に示す。キナーゼ阻害活性測定方法は次のとおりであった。
１．各キナーゼを８ｍＭ ＭＯＰＳ pＨ ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＫＧＱＥＥＥＹＶＦＩＥ、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、５ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ‐６‐ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１０ｍＭ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ、［η‐３３Ｐ］‐ＡＴＰ下で培養した。
２．評価化合物（ＤＭＳＯ溶液）及びＭｇ／ＡＴＰを添加して反応を進めた。
３．室温で約４０分後リン酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）０．５％１０ｕＬを添加して反応を終決させた。
４．０．５％１０ｕＬで反応液を分けてＰ３０ ｆｉｌｔｅｒｍａｔにｓｐｏｔｔｉｎｇをした。
５．約４分間０．４２５％ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄで４回洗浄した。
６．メタノールで１回洗浄した後、乾燥してｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇで分析し、ＩＣ５０値を測定した。
７．各化合物が細胞成長を５０％抑制した濃度でＧＩ５０値を算出し、その結果を下記表１にＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで示す。
＜評価基準＞
Ａ：ＧＩ５０≦５００ｎＭ、Ｂ：５００ｎＭ＜ＧＩ５０≦１，０００ｎＭ、
Ｃ：ＧＩ５０＞１，０００ｎＭ
【表1】
【0077】
前記表１で示すように、本発明の実施例１及び２によって製造された化合物１及び２はＣ７９７Ｓ変異上皮細胞成長因子受容体発現癌細胞株に優れる活性を示した。一方、３世代抗癌剤であるオシメルチニブは活性が微弱であった。よって、このような実験結果から本発明の化合物が既存３世代薬物の耐性機序によって発生するＣ７９７Ｓ変異肺癌を治療できる新規ピリミジン誘導体であることを確認することができる。
【0078】
試験例２：薬物動態学評価
前記実施例１及び２で得た化合物及び重水素が水素に置換された実施例２化合物（水素置換基準物質）に対してｒａｔでの薬物動態試験を次のように実施した。
試験物質をＷＦＩ（ｗａｔｅｒ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を使って２．５または５ｍｇ／ｍＬで調剤した後、ｒａｔに単回投与で決まった用量で投与し（１０ｍＬ／ｋｇ）、決まった時間に（０、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間）採血した後、血漿を分離した。薬物の分析はＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ｃｏｌｕｍｎ Ｃ１８、Ｗａｔｅｒｓ、ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ ０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ：ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（３０：７０、％／％））及びＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ、ＭＲＭ）を利用して実施し、ｒａｔ空血漿とそれぞれの常用標準溶液を９：１の割合で混合し、５、５０、１００、５００、１,００0及び５，０００ｎｇ／ｍｌの濃度で調剤及び検量した。また、ＱＣ試料の調剤はｒａｔ空血漿とＱＣ用標準溶液を９：１の割合で混合し、１００、７５０及び２，５００ｎｇ／ｍｌ濃度で調剤した。前処理方法は血漿試料１００μｌを遠心分離用チューブに移し、内部標準溶液１０μｌとメタノール３００μｌを添加した後、約３０秒間混合した。チューブを遠心分離機を利用して回転速度１２，０００ｒｐｍ（４℃）で約５分間遠心分離し、上層液を取ってＬＣバイアルに移した後、機器に注入した。そして、予め検証された分析法を適用してｒａｔ血漿中の薬物濃度を定量した。薬物動態パラメーターはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）プログラムを使用し、Ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ｂｅｓｔ ｆｉｔ）でＡＵＣ０‐ｔ、ＡＵＣ０‐∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２を計算した。薬物動態パラメーター結果は平均（Ｍｅａｎ）と標準偏差（ＳＤ）で表記し、ＳＰＳＳプログラム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０．０Ｋ、ＵＳＡ）を使用して統計処理した。
前記実施例１及び２で得た化合物及び重水素が水素に置換された実施例２化合物（水素置換基準物質）に対してｒａｔでの薬物動態試験を次のように実施した。
試験物質をＷＦＩ（ｗａｔｅｒ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を使って２．５または５ｍｇ／ｍＬで調剤した後、ｒａｔに単回投与で決まった用量で投与し（１０ｍＬ／ｋｇ）、決まった時間に（０、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間）採血した後、血漿を分離した。薬物の分析はＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ｃｏｌｕｍｎ Ｃ１８、Ｗａｔｅｒｓ、ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ ０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ：ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（３０：７０、％／％））及びＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ、ＭＲＭ）を利用して実施し、ｒａｔ空血漿とそれぞれの常用標準溶液を９：１の割合で混合し、５、５０、１００、５００、１,００0及び５，０００ｎｇ／ｍｌの濃度で調剤及び検量した。また、ＱＣ試料の調剤はｒａｔ空血漿とＱＣ用標準溶液を９：１の割合で混合し、１００、７５０及び２，５００ｎｇ／ｍｌ濃度で調剤した。前処理方法は血漿試料１００μｌを遠心分離用チューブに移し、内部標準溶液１０μｌとメタノール３００μｌを添加した後、約３０秒間混合した。チューブを遠心分離機を利用して回転速度１２，０００ｒｐｍ（４℃）で約５分間遠心分離し、上層液を取ってＬＣバイアルに移した後、機器に注入した。そして、予め検証された分析法を適用してｒａｔ血漿中の薬物濃度を定量した。薬物動態パラメーターはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）プログラムを使用し、Ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ｂｅｓｔ ｆｉｔ）でＡＵＣ０‐ｔ、ＡＵＣ０‐∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２を計算した。薬物動態パラメーター結果は平均（Ｍｅａｎ）と標準偏差（ＳＤ）で表記し、ＳＰＳＳプログラム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０．０Ｋ、ＵＳＡ）を使用して統計処理した。
【0079】
前記実験結果は図１ないし４に示す。前記図１ないし４に示すように、実施例１及び実施例２の化合物は対照薬物である重水素が水素に置換された実施例２化合物（水素置換基準物質）と比べて同等またはそれ以上の絶対吸収率を示す。特に、実施例２化合物の場合、水素置換基準物質と比べて１１１．４％の向上された相手吸収率を示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【外国語明細書】