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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024074935
(43)【公開日】2024-05-31
(54)【発明の名称】テネリグリプチンの新規結晶形及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 417/14 20060101AFI20240524BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240524BHJP
A61P 3/08 20060101ALI20240524BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240524BHJP
【ＦＩ】
C07D417/14 CSP
A61P43/00 111
A61P3/08
A61K31/496
【審査請求】有
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024061237
(22)【出願日】2024-04-05
(62)【分割の表示】P 2020067308の分割
【原出願日】2020-04-03
(71)【出願人】
【識別番号】500515071
【氏名又は名称】金剛化学株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100175075
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 康子
(72)【発明者】
【氏名】山田 明広
(72)【発明者】
【氏名】湯島 悠貴
(72)【発明者】
【氏名】浅尾 亮平
(72)【発明者】
【氏名】吉川 貴寛
(72)【発明者】
【氏名】横田 昌幸
(72)【発明者】
【氏名】金森 俊樹
(57)【要約】
【課題】水溶性に優れるテネリグリプチンの新規な結晶、及びその製造方法、並びに高純度で医薬品の合成中間体として好適なテネリグリプチンの新規な結晶、及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】特定の粉末Ｘ線回折パターンを示す、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物、並びにその製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】特定の粉末Ｘ線回折パターンを示す、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物、並びにその製造方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【請求項3】
ｎが１．８～２．２である請求項１または２に記載の塩、又はその水和物。
【請求項4】
ｎが２．０である請求項３に記載の塩、又はその水和物。
【請求項5】
水分含量が０～５％である請求項１～４のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物。
【請求項6】
水分含量が０～３％である請求項５に記載の塩、又はその水和物。
【請求項7】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２１．４°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２１．４°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【請求項9】
ｎが１．８～２．２である請求項７または８に記載の塩、又はその水和物。
【請求項10】
ｎが２．０である請求項９に記載の塩、又はその水和物。
【請求項11】
水分含量が０～５％である請求項７～１０のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物。
【請求項12】
水分含量が０～３％である請求項１１に記載の塩、又はその水和物。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．７°，７．７°，１１．３°，１６．２°，１７．０°（Ａ晶）、５．２°，１０．４°，１９．１°，１９．８°，２０．７°（Ｂ晶）、または５．５°，１３．４°，１４．３°，２１．４°，２６．７°（Ｃ晶）にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩又はその水和物を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項14】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩又はその水和物を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項15】
式（Ｉ）：
で示される３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン（Ｂｏｃ‐テネリグリプチン）のｔ－ブトキシカルボニル（式（Ｉ）中Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸処理により除去して式（ＩＩ）：
で示されるテネリグリプチンの、臭化水素酸塩を得る工程、及び
得られたテネリグリプチン・臭化水素酸塩を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【化1】
【化2】
得られたテネリグリプチン・臭化水素酸塩を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項16】
請求項１～６のいずれか一項に記載のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩を４０～１００℃で結晶転移する工程を含む、請求項７～１２のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項17】
結晶転移温度が４０～８０℃である請求項１６に記載の製造方法。
【請求項18】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物。
【請求項19】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物。
【請求項20】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物。
【請求項21】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．４°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な結晶構造を有するテネリグリプチン［化学名：３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン］及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
テネリグリプチン［化学名：３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン：式（ＩＩ）］：
の２．５臭化水素酸塩水和物は、ジペプチジルペプチダーゼ－４（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４（以下、「ＤＰＰ－４」）選択的阻害薬であり、ＤＰＰ－４によるグルカゴン様ペプチド－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１、以下「ＧＬＰ－１」）の分解を抑制し、活性型ＧＬＰ－１の血中濃度を上昇させ、血糖依存的にインスリン分泌を促進すると共にグルカゴン分泌を抑制することで血糖降下作用を発揮する２型糖尿病治療薬である（特許文献１，２、特許非文献１。）
【化1】
【0003】
テネリグリプチンには、同一分子で結晶中での分子の配列の仕方、つまり結晶構造が異なる結晶多型が存在することが報告されている（例えば、特許文献３）。同文献において、テネリグリプチン・３塩酸塩が調製されているが、安定性や吸湿性に課題があるため、再現性良く製造するのが困難であると記載されている。さらに特許文献３において、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物及び２．０臭化水素酸塩水和物の結晶多形Ａ，Ｂ，Ｃ（Ａ晶、Ｂ晶、Ｃ晶）も調製されており、これら臭化水素酸塩は室温で長期間安定であることが記載されている。
【0004】
特許文献３には、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物及び２．０臭化水素酸塩水和物の結晶多形Ａ，Ｂ，Ｃを、次の様に水系溶媒を使用して製造している。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ａ晶：テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩を水で再結晶する。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｂ晶：約３０℃で、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ａ晶を２％含水エタノールで再結晶する。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｃ晶：約２０℃で、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ａ晶を２％含水エタノールで再結晶する。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ａ晶：テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩を水で再結晶する。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｂ晶：約３０℃で、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ａ晶を２％含水エタノールで再結晶する。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｃ晶：約２０℃で、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ａ晶を２％含水エタノールで再結晶する。
【0005】
結晶多形間では、外観、溶解性、融点、溶出率、バイオアベイラビリティ、安定性、有効性等の物性が全く異なる事が多い。そこで、より優れた物理化学的性質を有する、特に相対的に高い溶解度、バイオアベイラビリティ及び有効性を有するテネリグリプチンの新規結晶形が望まれていた。特に、水溶性の高い結晶は、注射剤等製剤の投与形態を選択する際の自由度が高くなる。また、医薬品原薬を製造するにあたり、低コストでかつ工業化し易い製造方法についても、普編的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特表平２－５３８４５３号
【特許文献2】特許４１０１０５３号
【特許文献3】特許４２０８９３８号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０（２０１２） ５７０５－５７１９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
一般的に化合物を医薬品原薬として用いる場合には高純度のものが望まれ、精製効果の高い有機溶媒を用いた分液操作や再結晶等の方法が採用される場合が多い。また、医薬品製造では、様々な有機反応試剤等に使用し、有機溶媒を用いた分液や再結晶等によりそれらを除去する。しかし、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物及び２．０臭化水素酸塩水和物の結晶多形であるＡ晶、Ｂ晶、Ｃ晶は、前述のように、水或いは水を含むアルコール溶媒から調製されている。よって、医薬品原薬の製造過程で使用された有機反応試剤あるいはそれら由来の有機不純物が十分に除去されていない可能性がある。そのため、有機溶媒に対して可溶であって、有機溶媒を用いた再結晶法が採用可能なテネリグリプチンの結晶の開発が望まれていた。
【0009】
本発明は、水溶性に優れるテネリグリプチンの新規な結晶、及びその製造方法を提供することを目的とする。また本発明は、高純度で医薬品の合成中間体として好適なテネリグリプチンの新規な結晶、及びその製造方法を提供することを目的とする
【発明を解決するための手段】
【0010】
すなわち本発明は、以下の［１］～［８］である。
【0011】
［１］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【0012】
［２］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【0013】
［３］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２１．４°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【0014】
［４］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２１．４°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物。
【0015】
［５］粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．７°，７．７°，１１．３°，１６．２°，１７．０°（Ａ晶）、５．２°，１０．４°，１９．１°，１９．８°，２０．７°（Ｂ晶）、または５．５°，１３．４°，１４．３°，２１．４°，２６．７°（Ｃ晶）にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩又はその水和物を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、［１］～［４］のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物の、製造方法。
【0016】
［６］テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩又はその水和物を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、［１］～［４］のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物の、製造方法。
【0017】
［７］式（Ｉ）：
で示される３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンのｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸処理により除去して式（ＩＩ）：
で示されるテネリグリプチン・臭化水素酸塩を得る工程、及び
得られたテネリグリプチン・臭化水素酸塩を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、［１］～［４］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物の、製造方法。
【化2】
【化3】
得られたテネリグリプチン・臭化水素酸塩を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、［１］～［４］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物の、製造方法。
【0018】
［８］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＤ晶を、４０～１００℃で結晶転移する工程を含む、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物の、製造方法。
【発明の効果】
【0019】
本発明により、新規な結晶構造を有し、既知のテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物のＡ晶、Ｂ晶、及びＣ晶よりも高い水溶性を示すテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又は水和物のＤ晶及びＥ晶を得ることができる。さらに本発明により、高純度で医薬品の合成中間体として好適なテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又は水和物のＤ晶及びＥ晶を得ることができる。ここでｎは、１．５～２．５、１．８～２．２、または２．０でありうる。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
本発明について、以下詳細に説明する。
【0022】
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物に関する。ここで、粉末Ｘ線回折パターンは、粉末Ｘ線回折装置により測定したＸＲＤデータである。
【0023】
本発明において、「テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩」の「ｎ」は、臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５、１．８～２．２、または２．０でありうる。中でも、ｎが２．０であることが好ましい。
【0024】
また本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物に関する。
【0025】
さらに本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物に関する。
【0026】
また本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物に関する。
【0027】
本発明のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＤ晶／Ｅ晶、又はその水和物の水分含量は、０～５％とすることができ、好ましくは０～３％とすることができる。
【0028】
本発明のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＤ晶／Ｅ晶、又はその水和物は、例えば次の（１）～（３）の方法で製造することができる。
（１）テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＡ晶、Ｂ晶、またはＣ晶
を、溶媒中で結晶転移する。ここで、Ａ晶、Ｂ晶、またはＣ晶の粉末Ｘ線回折パターンは次の通りである。
Ａ晶：５．７°，７．７°，１１．３°，１６．２°，１７．０°
Ｂ晶：５．２°，１０．４°，１９．１°，１９．８°，２０．７°
Ｃ晶：５．５°，１３．４°，１４．３°，２１．４°，２６．７°
（いずれも、２θで表される回折角度を示す。）
（１）テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＡ晶、Ｂ晶、またはＣ晶
を、溶媒中で結晶転移する。ここで、Ａ晶、Ｂ晶、またはＣ晶の粉末Ｘ線回折パターンは次の通りである。
Ａ晶：５．７°，７．７°，１１．３°，１６．２°，１７．０°
Ｂ晶：５．２°，１０．４°，１９．１°，１９．８°，２０．７°
Ｃ晶：５．５°，１３．４°，１４．３°，２１．４°，２６．７°
（いずれも、２θで表される回折角度を示す。）
【0029】
（２）テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩又はテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩を、溶媒中で再結晶或いは懸濁攪拌により結晶転移する。
【0030】
（３）下記式（Ｉ）で表されるＢｏｃ‐テネリグリプチンのＢｏｃ基を、臭化水素酸で除去し、造塩により得られたテネリグリプチン・臭化水素酸塩を、溶媒を使用した再結晶或いは懸濁攪拌により結晶転移する。
【化4】
【0031】
上記（１）～（３）において使用するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＡ晶、Ｂ晶、Ｃ晶、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩、及びＢｏｃ－テネリグリプチン（Ｉ）は、文献記載の方法（例えば、特許文献２、３、非特許文献１等）に準じて製造可能である。
【0032】
上記（１）～（３）の結晶転移において使用する溶媒としては、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、ｔ－ブタノール等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔ－ブチル等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＢＭＥ、シクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－へプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、２－ブタノン等）等が挙げられ、単一あるいは混合して使用することができる。中でも好ましい溶媒は、アルコール系溶媒であり、より好ましくはエタノールである。
【0033】
結晶転移の際の温度は、４０℃以上とすることが好ましく、４０～１００℃、４０～８０℃、または６０～８０℃とすることがより好ましい。
【0034】
さらに、本発明のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物は、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物を、結晶転移することにより製造可能である。結晶転移温度は、４０℃以上とすることが好ましく、４０～１００℃、４０～８０℃、または６０～８０℃とすることがより好ましい。
【0035】
本発明における、より好ましい態様を以下に例示する。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物。
【0036】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物。
【0037】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物。
【0038】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．４°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物。
【0039】
上記（１）～（３）によるテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物、及びテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物の製造方法。
【0040】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶、又はその水和物を、所定の温度において結晶転移することによるテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物の製造方法。
【実施例0041】
以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更及び改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。
【0042】
以下、実施例において、本発明のテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＤ晶及びＥ晶（実施例１～６：Ｄ晶、実施例７～１２：Ｅ晶）を製造した。得られた結晶について、粉末Ｘ線回折装置によりＸＲＤデータを測定し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により純度を測定した。また比較例として、従来の方法（特許文献３に記載の方法）により、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＢ晶及びＣ晶（比較例１：Ｂ晶、比較例２：Ｃ晶）を製造し、得られた結晶について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により純度を測定した。
【0043】
原料として用いたテネリグリプチン・２．０臭素水素酸塩のＡ晶、Ｂ晶、及びＣ晶、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩、及びＢｏｃ－テネリグリプチンは文献記載の方法（例えば、特許文献２、３、非特許文献１等）に準じて調製した。
【0044】
実施例１：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｄ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ａ晶４９９ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５％）をエタノール６ｍＬに約４０℃で溶解した。同温で約２時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３２２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータを図１に示す。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ａ晶４９９ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５％）をエタノール６ｍＬに約４０℃で溶解した。同温で約２時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３２２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータを図１に示す。
【0045】
実施例２：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｄ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｂ晶５０１ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９８．７％）にエタノール５ｍＬを加え、約３０℃で約３時間攪拌した。固体を濾取、乾燥して表題化合物３９１ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｂ晶５０１ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９８．７％）にエタノール５ｍＬを加え、約３０℃で約３時間攪拌した。固体を濾取、乾燥して表題化合物３９１ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
【0046】
実施例３：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｄ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶９９６ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）をエタノール２０ｍＬに約６０℃で溶解した。同温で約３時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３２２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶９９６ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）をエタノール２０ｍＬに約６０℃で溶解した。同温で約３時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３２２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
【0047】
実施例４：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｄ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶４９９ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）に２－プロパノール１０ｍＬを加え、約６０℃で約２時間攪拌した。固体を濾取、乾燥して表題化合物３９２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶４９９ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）に２－プロパノール１０ｍＬを加え、約６０℃で約２時間攪拌した。固体を濾取、乾燥して表題化合物３９２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
【0048】
実施例５：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｄ晶
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物５．０１ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．８％）をエタノール１００ｍＬに約６０℃で溶解した。この溶液を結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、乾燥して表題化合物２．５５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物５．０１ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．８％）をエタノール１００ｍＬに約６０℃で溶解した。この溶液を結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、乾燥して表題化合物２．５５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
【0049】
実施例６：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｄ晶
Ｂｏｃ－テネリグリプチン４．１０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３％）のエタノール３０ｍＬ溶液に約７５℃で４８％臭化水素酸３．９３ｇを加え、同温で５時間攪拌した。反応液にトルエン５０ｇを加えた後、減圧留去する。得られた残渣にエタノール１００ｇを加えた後、結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３．８５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
Ｂｏｃ－テネリグリプチン４．１０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３％）のエタノール３０ｍＬ溶液に約７５℃で４８％臭化水素酸３．９３ｇを加え、同温で５時間攪拌した。反応液にトルエン５０ｇを加えた後、減圧留去する。得られた残渣にエタノール１００ｇを加えた後、結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３．８５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例１で得られたデータと同様であった。
【0050】
実施例７：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｅ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ａ晶４９７ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５％）をエタノール６ｍＬに約５０℃で溶解した。同温で約１時間攪拌した後、析出物を濾取後、約７０℃で乾燥して表題化合物３０２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータを図２に示す。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ａ晶４９７ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．５％）をエタノール６ｍＬに約５０℃で溶解した。同温で約１時間攪拌した後、析出物を濾取後、約７０℃で乾燥して表題化合物３０２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータを図２に示す。
【0051】
実施例８：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｅ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｂ晶５００ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９８．７％）にエタノール５ｍＬを加え、約６０℃で約３時間攪拌した。固体を濾取、約７０℃で乾燥して表題化合物４０２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｂ晶５００ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９８．７％）にエタノール５ｍＬを加え、約６０℃で約３時間攪拌した。固体を濾取、約７０℃で乾燥して表題化合物４０２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
【0052】
実施例９：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｅ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶５０２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）をエタノール１０ｍＬに約６０℃で溶解した。同温で約２時間攪拌した後、析出物を濾取、約７０℃乾燥して表題化合物２９８ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶５０２ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）をエタノール１０ｍＬに約６０℃で溶解した。同温で約２時間攪拌した後、析出物を濾取、約７０℃乾燥して表題化合物２９８ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
【0053】
実施例１０：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｅ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶４９７ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）にＴＨＦ１０ｍＬ加えて約６０℃で１時間攪拌した。固体を濾取し、約７０℃で乾燥して表題化合物４４４ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶４９７ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）にＴＨＦ１０ｍＬ加えて約６０℃で１時間攪拌した。固体を濾取し、約７０℃で乾燥して表題化合物４４４ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
【0054】
実施例１１：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｅ晶
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物１．９９ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．８％）をエタノール１００ｍＬに約６０℃で溶解した。この溶液を結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、約７０℃で乾燥して表題化合物０．５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物１．９９ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．８％）をエタノール１００ｍＬに約６０℃で溶解した。この溶液を結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、約７０℃で乾燥して表題化合物０．５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．９％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
【0055】
実施例１２：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｅ晶
Ｂｏｃ－テネリグリプチン２．３４ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３％）のエタノール３０ｍＬ溶液に約７５℃で４８％臭化水素酸２．２１ｇを加え、同温で５時間攪拌した。反応液にトルエン５０ｇを加えた後、減圧留去する。得られた残渣にエタノール１００ｇを加えた後、結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、約７０℃乾燥して表題化合物１．０９ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．７％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
Ｂｏｃ－テネリグリプチン２．３４ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３％）のエタノール３０ｍＬ溶液に約７５℃で４８％臭化水素酸２．２１ｇを加え、同温で５時間攪拌した。反応液にトルエン５０ｇを加えた後、減圧留去する。得られた残渣にエタノール１００ｇを加えた後、結晶が析出するまで濃縮し、析出物を濾取、約７０℃乾燥して表題化合物１．０９ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．７％）を白色結晶として得た。この結晶のＸＲＤデータは、実施例７で得られたデータと同様であった。
【0056】
比較例１：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｂ晶
Ｂｏｃ－テネリグリプチン３．７５ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３％）のエタノール３０ｍＬ溶液に約７５℃で４８％臭化水素酸２．２１ｇを加え含水率約２％とし、同温で５時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３．８７ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．７％）を白色結晶として得た。
Ｂｏｃ－テネリグリプチン３．７５ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．３％）のエタノール３０ｍＬ溶液に約７５℃で４８％臭化水素酸２．２１ｇを加え含水率約２％とし、同温で５時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３．８７ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．７％）を白色結晶として得た。
【0057】
比較例２：テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩Ｃ晶
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶１．００ｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）に２％含水エタノール１１．８ｍＬ加えて約２０℃で３時間攪拌した。固体を濾取、乾燥して表題化合物６５３ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９６．６％）を白色結晶として得た。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物Ｃ晶１．００ｇ（ＨＰＬＣ純度９４．２％）に２％含水エタノール１１．８ｍＬ加えて約２０℃で３時間攪拌した。固体を濾取、乾燥して表題化合物６５３ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９６．６％）を白色結晶として得た。
【0058】
水に対する溶解度の測定
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の各結晶（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ晶）について、２０℃におけるテネリグリプチンの溶解度をテネリグリプチンの飽和溶液をＨＰＬＣで測定することにより求めた。テネリグリプチンのピーク面積値から水への溶解度を検量線法により算出した。結果を表１に示す。
（測定条件）
装置：高圧液体クロマトグラフ装置
カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ（化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：ｐＨ＝３．０に調整した１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率：移動相Ａ：Ｂ＝８０：２０で注入後、グラジエント条件で２５分後の移動相比率が４０：６０になるよう設定した
溶解液：水：アセトニトリル＝１：１の混合溶液
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の各結晶（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ晶）について、２０℃におけるテネリグリプチンの溶解度をテネリグリプチンの飽和溶液をＨＰＬＣで測定することにより求めた。テネリグリプチンのピーク面積値から水への溶解度を検量線法により算出した。結果を表１に示す。
（測定条件）
装置：高圧液体クロマトグラフ装置
カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ（化学物質評価研究機構製）
カラム温度：４０℃
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：ｐＨ＝３．０に調整した１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率：移動相Ａ：Ｂ＝８０：２０で注入後、グラジエント条件で２５分後の移動相比率が４０：６０になるよう設定した
溶解液：水：アセトニトリル＝１：１の混合溶液
【0059】
（表１）２０℃におけるテネリグリプチンの水に対する溶解度
【産業上の利用可能性】
【0060】
本発明により、新規な結晶構造を有し、既知のテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩水和物のＡ晶、Ｂ晶、及びＣ晶よりも高い水溶性を示すテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又は水和物のＤ晶及びＥ晶を提供することが可能となる。さらに本発明により、高純度で医薬品の合成中間体として好適なテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又は水和物のＤ晶及びＥ晶を提供することが可能となる。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２１．４°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩、又はその水和物。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として５．４°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２１．４°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩、又はその水和物。
【請求項3】
ｎが１．８～２．２である請求項１または２に記載の塩、又はその水和物。
【請求項4】
ｎが２．０である請求項３に記載の塩、又はその水和物。
【請求項5】
水分含量が０～５％である請求項１～４のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物。
【請求項6】
水分含量が０～３％である請求項５に記載の塩、又はその水和物。
【請求項7】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．７°，７．７°，１１．３°，１６．２°，１７．０°（Ａ晶）、５．２°，１０．４°，１９．１°，１９．８°，２０．７°（Ｂ晶）、または５．５°，１３．４°，１４．３°，２１．４°，２６．７°（Ｃ晶）にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩又はその水和物を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項8】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩又はその水和物を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項9】
式（Ｉ）：
で示される３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン（Ｂｏｃ－テネリグリプチン）のｔ－ブトキシカルボニル（式（Ｉ）中Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸処理により除去して式（ＩＩ）：
で示されるテネリグリプチンの、臭化水素酸塩を得る工程、及び
得られたテネリグリプチン・臭化水素酸塩を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【化1】
【化2】
得られたテネリグリプチン・臭化水素酸塩を、メタノール、エタノール、１－プロパノール，２－プロパノール、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ及び酢酸エチルから選択される一以上の溶媒中で結晶転移する工程を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項10】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、または
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩を４０～１００℃で結晶転移する工程を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２２．３°±０．２°にピークを有することを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、又はその水和物であって、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、１．５～２．５であるテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩を４０～１００℃で結晶転移する工程を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の塩、又はその水和物の、製造方法。
【請求項11】
結晶転移温度が４０～８０℃である請求項１０に記載の製造方法。
【請求項12】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、少なくとも５．４°±０．２°、９．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２１．４°±０．２°にピークを有するテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩のＥ晶、又はその水和物。