特開 2024-81608 複合材料の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024081608

(43)【公開日】2024-06-18

(54)【発明の名称】複合材料の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7036 20060101AFI20240611BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20240611BHJP

   A61K 33/06 20060101ALI20240611BHJP

   A61K 35/14 20150101ALI20240611BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240611BHJP

   A61K 35/32 20150101ALI20240611BHJP

   A61L 27/36 20060101ALI20240611BHJP

   A61L 27/38 20060101ALI20240611BHJP

   A61L 27/40 20060101ALI20240611BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7036

A61P19/08

A61K33/06

A61K35/14

A61P43/00 121

A61K35/32

A61L27/36 110

A61L27/38 111

A61L27/40

【審査請求】有

【請求項の数】17

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023201688

(22)【出願日】2023-11-29

(31)【優先権主張番号】22211559.4

(32)【優先日】2022-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(71)【出願人】

【識別番号】510340506

【氏名又は名称】ヘレウス メディカル ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(72)【発明者】

【氏名】フォクト セバスティアン

(72)【発明者】

【氏名】クルーゲ トーマス

【テーマコード（参考）】

4C081

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C081AB04

4C081BA12

4C081BA13

4C081BC01

4C081CD34

4C081CE02

4C081CF21

4C081DC12

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA09

4C086GA13

4C086HA04

4C086HA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA67

4C086NA05

4C086NA10

4C086ZA96

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB34

4C087BB46

4C087BB63

4C087CA04

4C087MA67

4C087NA05

4C087NA10

4C087ZA96

4C087ZC75

(57)【要約】

【課題】本発明の課題は、骨代用材料として使用することができる組成物の提供である。
【解決手段】本発明は、硫酸カルシウムと、アルカリ土類炭酸塩と、結合剤と、組成物の総質量に基づいて２．５重量％までの硫酸ゲンタマイシンとを含む、治療手順における使用のための組成物、並びにそのような組成物の製造方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療用組成物であって、硫酸カルシウムと、アルカリ土類炭酸塩と、結合剤と、前記治療用組成物の総質量に基づいて０超～最大２．５重量％の硫酸ゲンタマイシン、０．５～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンと、を含む、治療用組成物。

【請求項2】

前記治療用組成物は、生存細胞を含む、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項3】

前記生存細胞が、血液の形態である、請求項２に記載の治療用組成物。

【請求項4】

前記生存細胞が、自家海綿骨又は同種異系海綿骨である海綿骨の形態である、請求項３に記載の治療用組成物。

【請求項5】

前記生存細胞が、骨片の形態である海綿骨の形態である、請求項３又は４に記載の治療用組成物。

【請求項6】

前記骨片は、１～１０ｍｍの平均直径を有する、請求項５に記載の治療用組成物。

【請求項7】

前記海綿骨と前記治療用組成物との重量比（海綿骨：治療用組成物）が「１：０．５」～「１：３」である、請求項４に記載の治療用組成物。

【請求項8】

前記血液と前記治療用組成物との重量比（血液：治療用組成物）が「１：０．２」～「１：１」である、請求項３に記載の治療用組成物。

【請求項9】

前記治療用組成物の各重量部は、０．５～３．０重量部の海綿骨及び０．２～０．８重量部の血液とインビトロで混合されている、請求項３に記載の治療用組成物。

【請求項10】

前記血液は、前記治療用組成物と混合された後に凝固に供される、請求項３に記載の治療用組成物。

【請求項11】

前記治療用組成物は、骨欠損に導入される、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【請求項12】

前記治療用組成物は、７０～８０重量％の硫酸カルシウムを含む、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【請求項13】

前記治療用組成物は、１２～１８重量％のアルカリ土類炭酸塩を含む、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【請求項14】

前記治療用組成物は、７～１２重量％の結合剤を含む、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【請求項15】

外傷、腫瘍又は感染によって引き起こされた骨欠損の治療のための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【請求項16】

成分粒子の平均直径が、１．０～７．０ｍｍ、０．５～１０ｍｍ、１～３ｍｍ、２～６ｍｍ、３～５ｍｍ、又は３．５～４．５ｍｍである、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【請求項17】

成分粒子が不規則な形状を有し、かつ、成分粒子が凝集体を分解することによって得られるものである、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、整形外科の分野に関し、特に骨代用材料として使用するための複合材料に関する。

【背景技術】

【0002】

骨代用材料は、骨空洞を充填するために使用することができる。原則として、骨空洞の充填は患者自身の組織を用いて行うことができるが、その組織は、患者によって十分に許容されるものの、しばしば限られた量でしか得ることができない。したがって、実際には、人工材料は、より大きな骨空洞のための骨代用材料としてしばしば使用されているはずである。硫酸カルシウム含有骨代用材料は、例えば、特許文献である米国特許出願公開第２００２１１０５４１（Ａ）号、米国特許第５８０７５６７（Ａ）号、米国特許出願公開第２００２１９７３１５（Ａ）号、米国特許第６６５２８８７（Ａ）号、同第５７５６１２７（Ａ）号、同第５６１４２０６（Ａ）号及び独国特許出願公開第１９９５３７７１（Ｃ）号に記載されている。外科手術では、原則として、医学的介入の結果として、例えば、微生物を取り込んだ骨代用材料又は医療器具の結果として、微生物感染が起こる危険性がある。他の場合には、感染は手術前に既に存在しており、感染を引き起こす病原体を手術中に感染組織から完全に除去することができない危険性がある。

【0003】

好ましい実施形態
本出願は、骨代用材料及びその製造を記載する。骨代用材料は、好ましくは骨代用材料から遅延様式で放出される抗生物質を含有することができる。更に、骨代用材料の治療用途が記載される。

【0004】

本発明の好ましい実施形態を以下に記載する。

【0005】

第１の実施形態では、第１の態様は、治療手順における使用のための組成物に関し、組成物は、硫酸カルシウムと、アルカリ土類炭酸塩と、結合剤と、組成物の総質量に基づいて０超～最大２．５重量％の硫酸ゲンタマイシン、好ましくは０．５～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンと、を含む。

【0006】

第２の実施形態では、使用は、組成物を生存細胞とインビトロで混合することを含み、混合することは、好ましくは均質な混合物を形成させる。

【0007】

第２の実施形態による使用のための組成物の第３の実施形態では、生存細胞は、血液、好ましくは全血の形態で、及び／又は海綿骨の形態で、組成物とインビトロで混合される。

【0008】

第３の実施形態による使用のための組成物の第４の実施形態では、海綿骨は、自家海綿骨又は同種異系海綿骨である。

【0009】

実施形態３又は４に記載の使用のための組成物の第５の実施形態では、海綿骨は、骨片の形態で存在する。

【0010】

第５の実施形態による使用のための組成物の第６の実施形態では、骨片は、１～１０ｍｍの平均直径を有する。

【0011】

実施形態３～６のいずれかに記載の使用のための組成物の第７の実施形態では、組成物は、海綿骨とインビトロで「１：０．５」～「１：３」の重量比で混合されている。

【0012】

第３の実施形態による使用のための組成物の第８の実施形態では、組成物は、血液とインビトロで「１：０．２」～「１：１」の重量比で混合されている。

【0013】

実施形態３～８のいずれかに記載の使用のための組成物の第９の実施形態では、組成物の重量部は、０．５～３．０重量部の海綿骨及び０．２～０．８重量部の血液とインビトロで混合されている。

【0014】

実施形態３～９のいずれかに記載の使用のための組成物の第１０の実施形態では、血液は、組成物と混合された後に凝固に供される。

【0015】

先の実施形態のいずれかによる使用のための組成物の第１１の実施形態では、使用は、組成物を骨欠損、例えば、骨空洞に導入することを含む。

【0016】

先の実施形態のいずれかに記載の使用のための組成物の第１２の実施形態では、組成物は、７０～８０重量％の硫酸カルシウムを含む。

【0017】

先の実施形態のいずれかによる使用のための組成物の第１３の実施形態では、組成物は、１２～１８重量％のアルカリ土類炭酸塩を含む。

【0018】

先の実施形態のいずれかによる使用のための組成物の第１４の実施形態では、組成物は、７～１２重量％の結合剤を含む。

【0019】

先の実施形態のいずれかによる使用のための組成物の第１５の実施形態では、治療手順は、外傷、腫瘍又は感染によって引き起こされた骨欠損を組成物で充填することを含む。

【0020】

更なる態様は、組成物を製造するための方法であって、以下の工程：
－硫酸カルシウム、アルカリ土類金属炭酸塩、結合剤、０超～最大２．５重量％の硫酸ゲンタマイシン、好ましくは０．５～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンを粉砕して粉末にする工程と、
－粉末を圧縮して凝集体を形成する工程と、
－凝集体を顆粒に分解する工程と、
－顆粒を所望の粒径に分画する工程と、を含む、方法に関する。

【0021】

さらに、本発明の好ましい態様は、以下を包含する。
［請求項１］
治療用組成物であって、硫酸カルシウムと、アルカリ土類炭酸塩と、結合剤と、前記治療用組成物の総質量に基づいて０超～最大２．５重量％の硫酸ゲンタマイシン、０．５～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンと、を含む、治療用組成物。
［請求項２］
前記治療用組成物は、生存細胞を含む、請求項１に記載の治療用組成物。
［請求項３］
前記生存細胞が、血液の形態である、請求項２に記載の治療用組成物。
［請求項４］
前記生存細胞が、自家海綿骨又は同種異系海綿骨である海綿骨の形態である、請求項３に記載の治療用組成物。
［請求項５］
前記生存細胞が、骨片の形態である海綿骨の形態である、請求項３又は４に記載の治療用組成物。
［請求項６］
前記骨片は、１～１０ｍｍの平均直径を有する、請求項５に記載の治療用組成物。
［請求項７］
前記海綿骨と前記治療用組成物との重量比（海綿骨：治療用組成物）が「１：０．５」～「１：３」である、請求項４に記載の治療用組成物。
［請求項８］
前記血液と前記治療用組成物との重量比（血液：治療用組成物）が「１：０．２」～「１：１」である、請求項３に記載の治療用組成物。
［請求項９］
前記治療用組成物の各重量部は、０．５～３．０重量部の海綿骨及び０．２～０．８重量部の血液とインビトロで混合されている、請求項３に記載の治療用組成物。
［請求項１０］
前記血液は、前記治療用組成物と混合された後に凝固に供される、請求項３に記載の治療用組成物。
［請求項１１］
前記治療用組成物は、骨欠損に導入される、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
［請求項１２］
前記治療用組成物は、７０～８０重量％の硫酸カルシウムを含む、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
［請求項１３］
前記治療用組成物は、１２～１８重量％のアルカリ土類炭酸塩を含む、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
［請求項１４］
前記治療用組成物は、７～１２重量％の結合剤を含む、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
［請求項１５］
外傷、腫瘍又は感染によって引き起こされた骨欠損の治療のための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
［請求項１６］
成分粒子の平均直径が、１．０～７．０ｍｍ、０．５～１０ｍｍ、１～３ｍｍ、２～６ｍｍ、３～５ｍｍ、又は３．５～４．５ｍｍである、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
［請求項１７］
成分粒子が不規則な形状を有し、かつ、成分粒子が凝集体を分解することによって得られるものである、請求項１又は２に記載の治療用組成物。

【発明を実施するための形態】

【0022】

原則として、本明細書に記載される実施形態、特定の特徴（例えば、材料）を「含有する」又は「含む」要素に関して、問題の要素がその特徴のみからなる、すなわち、更なる構成要素を含まない更なる実施形態が常に考慮される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書において、用語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」又は「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」と同義的に使用される。

【0023】

ある実施形態では要素が単数形で言及されている場合、複数のこれらの要素が存在する実施形態も考慮される。複数の要素に対する用語の使用は、基本的に、単一の対応する要素のみが含まれる実施形態も包含する。

【0024】

別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に除外されない限り、異なる実施形態の特徴が、本明細書に記載される他の実施形態にも存在し得ることが原理的に可能であり、これによって明確に考慮される。製品、例えば組成物に関連して本明細書に記載される全ての特徴は、そのような製品の本明細書に記載される使用にも適用可能であり、逆もまた同様であると考えられる。単に説明を簡潔にするために、全てのそのような考慮される組み合わせは、全ての事例において明示的に列挙されているわけではない。本明細書に記載の特徴と同等であることが知られている技術的解決手段もまた、本発明の範囲によって原理的に包含されることが意図されている。

【0025】

本発明の一態様は、治療手順において使用するための組成物であって、硫酸カルシウムと、アルカリ土類炭酸塩と、結合剤と、硫酸ゲンタマイシンとを含む組成物に関する。組成物は、好ましくは、組成物の総質量に基づいて、０重量％超かつ最大で２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンを含む。

【0026】

一実施形態では、組成物は、組成物の総質量に対して０．５～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンを含む。一実施形態では、組成物は、１．２～２．０重量％の硫酸ゲンタマイシンを含む。一実施形態では、組成物は、１．４～１．８重量％の硫酸ゲンタマイシンを含む。一実施形態では、組成物は、組成物の総質量に基づいて、１．５～１．７重量％、又は１．５５～１．６５重量％の硫酸ゲンタマイシンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総質量に基づいて、最大で２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンを含む有効量の硫酸ゲンタマイシンを含む。

【0027】

ゲンタマイシンは、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｐｕｒｐｕｒｅａ又はＭｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａを発酵させることによって産生され得るアミノグリコシド複合体である。抗生物質としてのその作用において、それは通常、硫酸塩である硫酸ゲンタマイシンとして使用される。ゲンタマイシンは、３０Ｓリボソームサブユニットに結合することによって、アクセプター側からドナー側へのペプチジル－ｔＲＮＡの移行をブロックすることによってコドンの誤った読み取りを引き起こす。

【0028】

硫酸ゲンタマイシンの「有効量」は、対照と比較して、組成物の範囲内の微生物の増殖速度を少なくとも低下させる本明細書に記載の組成物を提供するのに十分な量であり得る。多くの実施形態では、硫酸ゲンタマイシンの量は、米国特許第５，９６８，２５３号による抗生物質活性試験を使用して測定される、少なくとも約１０ｍｍ、典型的には少なくとも約１５ｍｍの直径を有する阻害ゾーンを生成するのに十分である。

【0029】

いくつかの実施形態では、本発明による組成物は、患者において抗菌効果を発生させるのに十分高いが、いかなる細胞毒性効果も引き起こさないように十分低い量の硫酸ゲンタマイシンを含有する。

【0030】

一実施形態では、組成物は、上述の成分、すなわち硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩、結合剤及び硫酸ゲンタマイシンを含有する粒子を含む。このような組成物は、本明細書では「顆粒状」とも呼ばれ、個々の粒子は「顆粒」とも呼ばれる。好ましくは、硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩、結合剤及び硫酸ゲンタマイシンは、粒子中に一緒に存在する。これは、粒子が上述の成分の混合物をそれぞれ含むことを意味する。好ましくは、上述の成分、特に硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩及び硫酸ゲンタマイシンが均一に分布している均質な混合物である。

【0031】

粒子は不規則な形状を有することができる。これは、特に粒子が完全な球形又は楕円形の幾何学的形状を有さず、それらの表面上に不規則な縁部を有することを意味する。このような粒子は、例えば、凝集体を分解することによって製造することができる。このような不規則な形状は、例えば骨空洞を充填するために、粒子が互いに、任意選択で更なる構成要素に結合することを容易にする。

【0032】

骨欠損は、骨内の空洞を含み、本明細書で「骨空洞」と呼ばれる。このような骨空洞は、例えば、損傷（当該技術分野では「外傷」とも呼ばれる）によって、感染関連炎症によって、又は骨の別の疾患によって形成され得る。デブリドマンなどの外科的介入もまた、骨空洞及び他の骨欠損を引き起こし得る。

【0033】

「凝集体」は、本明細書では、特に、粉末を圧縮又はプレスすることによって製造することができる形態を意味すると理解される。凝集体の例は、粉末をプレスすることによって製造される錠剤である。

【0034】

いくつかの実施形態では、粒子は１．０～７．０ｍｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子の平均直径は、０．５～１０ｍｍ、１～３ｍｍ、２～６ｍｍ、３～５ｍｍ、又は３．５～４．５ｍｍである。粒子のこの平均直径は、当該技術分野において慣習的であり、例示により本明細書においてより詳細に記載されるように、分画スクリーニングによって決定することができる。

【0035】

いくつかの実施形態では、粒子は、硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩及び硫酸ゲンタマイシンの成分が、粒子内の結合剤によって部分的に又は完全に取り囲まれた粒子中に一緒に存在するように構造化される。したがって、本発明による組成物は、硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩及び硫酸ゲンタマイシンの粒子を含む、粒子を含むことができ、粒子は、結合剤によって取り囲まれている。個々の粒子の周りに結合剤から形成されるカバー層は、例えば、いずれの場合も１００μｍ未満の厚さであり得る。そのような構造は、本明細書の他の箇所でより詳細に記載されるように、硫酸ゲンタマイシンの遅延放出を促進することができる。

【0036】

いくつかの実施形態では、粒子が、空洞をほとんど含まない実質的にコンパクトな構造を有する。例えば、粒子は、５０μｍを超える直径を有する空洞を含まなくてもよい。

【0037】

一実施形態では、組成物は、６０～９０重量％の硫酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、７０～８０重量％の硫酸カルシウム、例えば、７０～７５重量％、７５～８０重量％、又は７３～７７重量％の硫酸カルシウムを含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、組成物は、１０～２０重量％のアルカリ土類炭酸塩、例えば、１２～１８重量％又は１４～１６重量％のアルカリ土類炭酸塩を含む。アルカリ土類炭酸塩は、例えば、炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウムであり得る。炭酸カルシウムは、結晶性炭酸カルシウムであってもよい。炭酸カルシウムは、例えば、方解石、アラゴナイト又はドロマイトであり得る。

【0039】

いくつかの実施形態では、硫酸カルシウムは、硫酸カルシウム二水和物（ＣＡＳ番号１０１０１－４１－４）、硫酸カルシウム半水和物（ＣＡＳ番号１００３４－７６－１）又は無水硫酸カルシウム（ＣＡＳ番号７７７８－１８－９）である。いくつかの実施形態では、硫酸カルシウムは、硫酸カルシウム二水和物である。硫酸カルシウムは、結晶性又は非晶質の塩として存在し得る。

【0040】

更なる実施形態では、組成物は、５～１５重量％の結合剤、例えば７～１２重量％の結合剤を含む。結合剤は、疎水性結合剤であってもよい。本明細書において「疎水性」とは、結合剤が水と混和性でないことを意味する。いくつかの実施形態では、結合剤が、標準条件下で少なくとも１．０、少なくとも５．０、又は少なくとも１０．０の分配係数ｌｏｇＰ（オクタノール／水）を有する。結合剤が少なくとも４５℃の融点を有することが有利であり得る。結合剤は、例えば、トリグリセリド又はアルカノールであってよく、アルカノールは、好ましくは少なくとも１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルカノールは、少なくとも１３、１４、１５、又は１６個の炭素原子を含む。

【0041】

トリグリセリドは、グリセロール分子と一緒にエステル化された、しばしば「脂肪酸」とも呼ばれる３つのカルボン酸を含む。トリグリセリドの例は、グリセロールトリパルミテート（ＣＡＳ Ｎｏ．５５５－４４－２）、グリセロールトリステアレート（ＣＡＳ Ｎｏ．５５５－４３－１）及びグリセロールトリラウレート（ＣＡＳ Ｎｏ．５３８－２４－９）を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、飽和トリグリセリド、すなわち、飽和炭化水素含量を有する脂肪酸のみを含有するトリグリセリドである。このような脂肪酸は、炭化水素含量中に二重結合又は三重結合を含まない。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、３つの同一の脂肪酸残基を含む。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、偶数個の炭素原子を有する脂肪酸残基のみを含む。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、直鎖の非分岐脂肪酸残基のみを含む。本発明による組成物は、単一のトリグリセリド又は異なるトリグリセリドの混合物、例えばグリセロールトリパルミテートとグリセロールトリステアレートとの混合物を得ることができる。

【0042】

いくつかの実施形態では、硫酸カルシウムは、硫酸カルシウム二水和物（ＣＡＳ番号１０１０１－４１－４）、硫酸カルシウム半水和物（ＣＡＳ番号１００３４－７６－１）及び無水硫酸カルシウム（ＣＡＳ番号７７７８－１８－９）からなる群から選択される。一実施形態では、硫酸カルシウムは、硫酸カルシウム二水和物である。

【0043】

治療手順における使用のための組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載の組成物は、そのような治療手順において骨代用材料として使用することができる。この目的のために、本明細書に記載される組成物を骨欠損に導入することができる。例えば、骨欠損は、本明細書に記載される組成物で充填され得る。骨欠損は、骨空洞であり得る。

【0044】

いくつかの実施形態では、治療手順は、外傷、腫瘍又は感染によって引き起こされた骨欠損を組成物で充填することを含む。外傷によって引き起こされる骨欠損は、骨格系に対する機械的な力の作用に起因して生じることがあり、ここで、力の衝撃に起因して、骨組織が破壊され得、そしてまた、非常に大きな力の衝撃の場合に骨片に分割され得る。骨欠損の例としては、粉砕骨折が挙げられ、これは、骨片の代わりに骨空洞が残るように外科的に除去されることが多い。当該の骨空洞が臨界サイズを超える場合（臨界サイズ欠損として知られる）、適切な充填材料の支持なしに自発的骨再形成によって骨空洞を閉鎖することはもはや不可能である。「臨界サイズの骨欠損」は、当該分野及び本明細書において、医学的診断に従って患者の生涯の間にもはや自発的に治癒することができないものとして定義される。これらの骨空洞は、本明細書中に記載される組成物で充填されることができ、任意選択で、血液及び／又は同種異系若しくは自家海綿骨とのその混合物でも充填され得る。したがって、いくつかの実施形態では、治療手順は、骨欠損は臨界サイズを有する骨欠損、例えば外傷によって引き起こされた骨欠損を本明細書に記載の組成物で充填することを含む。

【0045】

腫瘍によって引き起こされる骨欠損は、骨腫瘍、例えば、骨肉腫及び軟骨腫、又は骨転移の外科的除去によって生じ得る。得られた骨空洞も同様に、本発明による組成物、又はその混合物で充填することができる。

【0046】

本明細書中に記載される組成物はまた、外科的に修復された骨嚢胞を充填するために使用され得る。

【0047】

骨炎又は骨髄炎と呼ばれることもある、微生物誘発性の骨組織の炎症は、造血的又は外傷的に起こり得る。このような炎症は、壊死組織及び感染組織の外科的除去を含むデブリドマンによって治療されることが多い。このようなデブリドマンは、通常、骨欠損をもたらす。デブリドマンによって生じたそのような骨欠損もまた、本明細書に記載の組成物及びその混合物で治療することができる。この治療は、例えば、本明細書の他の箇所でより詳細に説明されるように、骨欠損を本明細書に記載される組成物、又はそのような組成物と生存細胞との混合物で充填することを含む。

【0048】

上記の説明によれば、「外傷、腫瘍又は感染によって引き起こされる骨欠損」という用語は、外傷、腫瘍又は感染によって引き起こされる状態の外科的処置によって生じるような骨欠損も含む。

【0049】

処置される患者は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、又はヒトであり得る。

【0050】

本明細書に記載の組成物は、含有される硫酸ゲンタマイシンに関して活性成分の遅延放出を有し得る。これは、硫酸ゲンタマイシンが長期間にわたって、例えば数日から２週間までの期間にわたって水性外部媒体に連続的に分配されることを意味する。これらの組成物は、抗微生物活性成分デポーとして機能することができ、その場合、硫酸ゲンタマイシンなどの抗微生物活性成分の局所分配がより長い期間にわたって行われることが望ましい。当該組成物は、骨組織、特に骨空洞の領域への抗菌活性成分の局所投与のためのビヒクルとしても役立ち得る。

【0051】

本明細書に記載の治療手順において、本明細書に記載の組成物は、生存細胞と混合することができる。この目的のために、このような組成物は、好ましくは、患者の体外で、すなわちインビトロで細胞と混合され得る。いくつかの実施形態では、均質な混合物がこのようにして得られる、すなわち、細胞は、混合物内に実質的に均一な分布で存在する。いくつかの実施形態では、生存細胞は、本発明による組成物と共に、巨視的観点から、混合物中に共通の相を形成する。このようにして得られた混合物は、骨代用材料として使用することができる。例えば、混合物は、本明細書に記載されるように、患者の骨欠損、特に骨空洞に導入することができる。

【0052】

生存細胞は、骨欠損の治癒を支援するのに適した細胞であることが好ましい。このような細胞の例は、骨芽細胞及び骨細胞である。例えば、本明細書に記載の組成物は、血液又は海綿骨と混合することができる。血液が使用される場合、凝固することができる血液、例えば全血を使用することが好ましい。生存細胞は、混合物で治療される同じ患者に由来し得る。これらは、「自家」細胞とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、他のドナー由来の細胞も使用することができる。これらは「同種異系」細胞とも呼ばれる。したがって、本明細書に記載される組成物は、自家若しくは同種異系血液、及び／又は自家若しくは同種異系海綿骨と混合することができる。

【0053】

治療される患者がヒトである場合、細胞は好ましくはヒト細胞であり得る。対応する様式において、動物患者の処置における使用のための本明細書に記載される組成物に関連して提供される細胞は、動物患者と同じ種に由来し得る。

【0054】

海綿骨は、骨片の形態で本明細書に記載の組成物と混合することができる。好ましくは、１～１０ｍｍの長さ、例えば２～９ｍｍ、３～８ｍｍ、４～７ｍｍ、１～５ｍｍ、又は２～４ｍｍの長さの骨片を使用することができる。この長さを決定するために、骨片の最大直径がそれぞれの場合において決定的であり、実質的に全ての骨片が、例えば１～１０ｍｍの範囲の直径を有する。

【0055】

本明細書で使用される組成物は、例えば、「１：３」～「１：０．５」の重量比で海綿骨と混合することができ、すなわち、本明細書に記載の組成物の一部は、それぞれの場合に０．５～３部の海綿骨と混合される。

【0056】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、「１：０．２」～「１：１」の重量比で血液と混合され、すなわち、本明細書に記載される組成物の一部は、０．２～１部の血液と混合される。血液は、例えば、全血であり得る。血液は、好ましくは凝固性である。本明細書に記載される組成物及び凝固性血液を含有する混合物は、好ましくは、本明細書に記載されるように、治療用途のために、特に骨欠損を充填するために、血液の凝固後に使用され得る。

【0057】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、海綿骨及び血液の両方と混合される。この場合、１重量部の本発明による組成物を、好ましくはそれぞれ０．５～３．０重量部の海綿骨及び０．２～０．８重量部の血液と混合することができる。それによって形成された混合物は、次いで、その中に含まれる血液の凝固を受けることができる。血液凝固が起こった後、混合物を患者に投与することができる。

【0058】

例えば血液及び／又は海綿骨の形態の生存細胞は、手動で、回転ミキサーを使用して、又は空気圧ミキサーを使用して、本発明による組成物に配合することができる。

【0059】

本明細書に記載の組成物が血液と混合されるいくつかの実施形態では、血液は、組成物と混合された後に組成物の表面を濡らす。その結果、患者特異的細胞への結合又は患者特異的細胞の増殖を改善することができる。

【0060】

いくつかの実施形態において、細胞は、ドナーから取り出された直後に本明細書に記載される組成物と混合され、短時間内に患者に投与される。例えば、この投与は、ドナーから細胞を取り出した後、１時間以内、又は１０分以内、２０分以内若しくは３０分以内に行うことができる。一実施形態では、ドナーからの細胞の取り出し及び患者への投与は、同じ外科的手順で行われる。この場合、患者自身の細胞は、主治医によって、例えば海綿骨及び／又は血液の形態で患者から取り出され、本発明による組成物と混合され、その後、可能な限り短い時間間隔で、任意選択で血液の凝固後に、患者の骨欠損領域に投与される。

【0061】

本発明による組成物、並びに生存細胞とのそれらの混合物は、手によって又は適切な分配装置、例えば、手動操作ピストン排出装置又はシリンジ様装置などによって、患者に、特に、例えば骨空洞などの骨欠損の領域に投与することができる。

【0062】

本明細書に記載される組成物の治療方法を使用する場合、硫酸ゲンタマイシン含有量が細胞毒性効果をもたらさなければ有利である。例えば、好ましくは、組成物の投与領域、例えば骨欠損内で細胞毒性効果が生じてはならない。このような細胞毒性効果は、例えば、骨代用材料と接触した際の、例えば白血球又は赤血球などの血液細胞の溶解を含む。これは、上記のように、組成物が生存細胞とインビトロで混合される場合に特に関連する。本発明による硫酸ゲンタマイシン含量は、治療されるべき患者の骨空洞への導入後に骨組織を再生するそれらの能力を生存細胞に維持させ続けることができ、これは改善された治療成功をもたらし得る。この目的のために、本発明による組成物の総重量に基づいて２．５重量％以下の硫酸ゲンタマイシン含有量が有利であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＩＳＯ １０９９３－５規格に従って非細胞毒性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び本明細書に記載されるそれらの混合物は、ＩＳＯ １０９９３－５標準のインビトロ細胞毒性試験に従って非細胞毒性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び本明細書に記載されるそれらの混合物は、ＩＳＯ １０９９３－５標準による急性全身毒性試験に従って非細胞毒性である。

【0063】

骨代用材料の微生物コロニー形成もまた、骨組織を再生する能力に影響を及ぼし得る。したがって、硫酸ゲンタマイシンの有効濃度は、その抗菌効果に起因して、本発明による骨代用材料の改善された治療的成功に寄与することができる。硫酸ゲンタマイシンの抗菌効果は、骨代用材料及び患者におけるその使用部位の両方を、微生物によるコロニー形成から保護することができる。

【0064】

本明細書中に記載される遅延放出はまた、長期間にわたって、微生物コロニー形成及びそれから潜在的に生じる感染を予防することによって、改善された治療成功に寄与し得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物又はその混合物は、骨組織が成長することができる適切な担体材料として機能する能力を有する。

【0066】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物又はその混合物は、骨形成作用を有する。「骨形成」という用語は、本明細書では、骨形成、骨伝導及び／又は骨誘導などの１つ以上の機構によって、材料が新しい骨組織の成長を促進及び／又は加速できることを指す。

【0067】

上述の成分に加えて、本発明による組成物はまた、更なる治療物質（例えば、骨形成タンパク質、成長因子、ペプチドなどの骨成長の誘導のための活性成分、抗ウイルス剤、抗生物質など）；又は単繊維若しくは多繊維の構造、フィルム、コーティング、膜（例えば、多孔質、微孔質、吸収性など）、発泡体（例えば、連続気泡若しくは独立気泡）、スクリューオーギュメンテーション、頭蓋骨再構築及び／又はそれらの組み合わせを含むことができる。治療物質は、本発明による組成物中に含有され得る。治療物質は、他の抗生物質、化学療法剤、成長因子（特に骨誘導成長因子）、例えば骨形成タンパク質、内皮成長因子、インスリン成長因子など、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、これらに限定されない。使用可能な更なる抗菌活性成分の非限定的な例には、以下のものが挙げられる：抗アメーバ薬、例えば、アースチノール、ビアラミコール、カルバソン、セファエリン、クロロベタミド、クロロキン、クロルフェノキサミド、クロルテトラサイクリン、デヒドロエメチン、ジブロモプロパミジン、ジロキサニド、ジフェタルソン、エメチン、フマギリン、グラウカルビン、グリコビアルゾール、８－ヒドロキシ－７－ヨード－５－キノリンスルホン酸、ヨードクロルヒドロキシキン、ヨードキノール、パロモマイシン、ファンキノン、ポリベンザソール、プロパミジン、キインファミド、サイニダゾール、スルファルシド、テクロザン、テトラサイクリン、チオカルバマイシン、チオカルバルソン、チニダゾール；抗生物質、例えば、アミノグリコシド（アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチマイシン（ｓ）、イセパマイシン、カニアマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシンなど）、アンフェニコール（アジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン）、ラクタム系（カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム（ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンポボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピメ、セフェタメット、セフィキシム、セフィネノキシン、セフォジム、セフォニキド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロメ、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン（セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェン（フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レンアンピシリン、メタピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートハイドロヨージド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リチペネム）、リンコサミド（クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド系（アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリスロマイシンステアレート、ジョサマイシン、ユーコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンＳ、グラミシジン（ｓ）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンシクリン、テトラサイクリン）、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン；合成抗菌剤、例えば、２，４－ジアミノピリミジン（ブロジモプリム、テクロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（フラルタドン、フラゾリウムクロリド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフィラントイン）、キノロン及び類似体（シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナジリキシン酸、ノルフラクサシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド（アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン－Ｂ、クロラミン－Ｔ、ジクロラミン－Ｔ、Ｎ２－ホルミルスルフィソミジン、Ｎ４－β－Ｄ－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’－（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジイミジン、サクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシン、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４－スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ４－スルファニリルスルファニルアミド、スルファニル尿素、ｎ－スルファニリル－３，４－キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファジマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトルアミド、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール）、スルホン（アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、サクシルスルホン、スルファニル酸、ｐ－スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾルスルホン）、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレンシトレート、メテナミンヒプレート、メテナミンマンデレート、メテナミンスルホサリチレート、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモール；抗らい菌薬、例えば、アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、クロファジミン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ヒドノカルピン酸、ソラスルホン、サクシスルホン、スルホキソンナトリウム、抗真菌剤、例えば、アリルアミン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、イミダゾール（例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、コロダントイン、クロルイミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート（トルシレート、トルリンデート、トルナフテート）、トリアゾレア（フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾルジヒドロクロライド、エクサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛；など。

【0068】

本発明に有用な他の更なる抗菌剤には、以下のものが挙げられる：ｐ－ラクタマーゼ阻害剤（例えば、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム）；クロラムフェニコール（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、チアフェニコール）；フシジン酸；合成剤（例えば、トリメトフリン、場合によりスルホンアミド類との組み合わせ）及びニトロイミダゾール類（例えば、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール）；抗真菌剤（例えば、カプレオマイシン、クロファジミン、ダプソン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、チオアミド）；抗ウイルス剤（例えば、アクリクロビル、アマンタジン、アジドチミジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、トリバビリン、トリフルリジン、ビダラビン）；インターフェロン（例えば、インターフェロンａ、インターフェロンｐ）；及び防腐剤（例えば、クロルヘキシジン、ゲンチアナバイオレット、オクテニジン、ポピドンヨード、第四級アンモニウム化合物、スルファジアジン銀、トリクロサン）。

【0069】

更なる抗微生物剤は、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌によって引き起こされる疾患を治療する薬剤を含み得る。好ましい抗菌剤としては、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン及びそれらの塩が挙げられる。

【0070】

治療物質は、タンパク質などの生物学的治療物質を更に含んでもよい。骨に結合したタンパク質を添加して、組成物の物理的特性を変化させ、再吸収、血管新生、細胞侵入及び増殖、石灰化、骨形成、破骨細胞及び／又は骨芽細胞の成長などを促進することができる。特に注目すべきタンパク質は、様々なタイプのコラーゲン、特にＩ型である。他の使用可能なタンパク質は、オステオネクチン、骨シアロタンパク質（Ｂｓｐ）、α－２ＨＳ－糖タンパク質、骨Ｇｌａタンパク質（Ｂｇｐ）、マトリックスＧｌａタンパク質、骨ホスホ糖タンパク質、骨ホスホタンパク質、骨プロテオグリカン、プロトリピッド（ｐｒｏｔｏｌｉｐｉｄｓ）、形態形成骨タンパク質（例えば、ＢＭＰ－１、－２Ａ、－２Ｂ、－３、－３ｂ、－４、－５、－６、－７、－８、－８ｂ、－９、－１０、－１１、－１２、－１３、－１４、－１５）、軟骨誘導因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ－、－２）、内皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ－１、－２ａ、－２ｂ）、骨格成長因子（ＩＧＦ－２）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２）、線維芽細胞成長因子（ＯＤＧＦ－１、－２、－３、－４、－５、－６、－７、－８、－９、－１０、－１１、－１２、－１３、－１４、－１５、－１６、－１７、－１８、－１９、－２０、－２１、－２２、－２３）、コロニー刺激因子、形質転換成長因子（例えば、ＴＧＦ－、Ｂ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、成長／分化因子（ＧＤＦ－１、－３、－５、－６、－７、－８、－９、－９Ｂ、－１０、－１１、－１５、－１６）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ－７、ＢＭＰ－８、ＢＭＰ－８ｂ）、褐色成長ホルモン、パラトルモン（ＰＴＨ）、インスリン、カルシトニンなどである。タンパク質はまた、コンドロカルシンタンパク質のような軟骨関連タンパク質、ホスホフォリン、糖タンパク質及びＧｌａタンパク質のような象牙質関連タンパク質、又はアメログニン（ａｍｅｌｏｇｎｉｎ）及びエナメリンのようなエナメル質関連タンパク質を含むことができる。興味深い構造タンパク質には、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチンなどが挙げられる。血液タンパク質は、血漿又は血清中で個々に又は一緒に使用することができる（例えば、血清アルブミン）。

【0071】

治療物質は、プロスタグランジン及びスタチン（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン）などの非タンパク質成長因子を更に含んでもよい。

【0072】

一実施形態では、治療物質は、骨形成タンパク質、内皮細胞成長因子、インスリン様成長因子など、又はそれらの組み合わせなどの成長因子である。

【0073】

好ましくは、更なる治療物質は、本明細書に記載される組成物中に非細胞毒性量で任意選択的に使用される。

【0074】

更なる態様は、組成物を製造するための方法であって、以下の工程：
－硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩、結合剤、及び組成物の総質量に基づいて０超～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシン、例えば０．５～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンを粉砕して粉末にする工程と、
－粉末を圧縮して凝集体を形成する工程と、
－凝集体を顆粒に分解する工程と、
－顆粒を所望の粒径に分画する工程と、を含む、方法に関する。

【0075】

出発物質は、原則として、粉砕に付すことができる任意の固体形態で存在することができる。粉砕中、好ましくは粉砕体、例えば粉砕ボールを使用することができ、粉砕体は、例えば磁器又はコランダムなどのセラミック材料からなることができる。粉砕の結果、上述の出発材料の粉末が得られる。この粉末は、好ましくは、当該の出発材料の均質化混合物を構成する。

【0076】

次いで、このようにして得られた粉末を圧縮することができる。圧縮は、当該技術分野において慣習的かつ好適である任意の方法によって、例えば、従来のロータリー打錠プレス又は偏心プレスを用いて行うことができる。圧縮は、例えば少なくとも３０ｋＮの力で粉末をプレスすることによって行うことができる。圧縮は、粉末から得られる圧縮成形体、例えば錠剤をもたらす。このような成形体は、規則的な形状、例えば円筒形、球形又は卵形の形状を有することができる。そのような成形体は、本明細書では「凝集体」とも呼ばれる。凝集体の例は、粉末を圧縮することによって製造することができる錠剤である。

【0077】

顆粒は、凝集体を分解することによって得ることができる。凝集体は、例えば、当該技術分野において公知であり慣習的であるように、破砕篩又は篩ミルによって分解することができる。このような粒状物の個々の顆粒（すなわち、グレイン）は、しばしばランダムな形状及びサイズを有する。顆粒は、例えば、当該技術分野において慣習的であり、以下の実施例に記載されているように、篩塔を使用して分画することができる。このようにして、所望の粒径画分を有する顆粒を得ることができる。所望の粒径は、本明細書の他の箇所でより詳細に記載されるように、例えば１～７ｍｍである。

【0078】

好ましくは、本方法は、結合剤の溶融を回避する条件下で行われる。この目的のために、例えば、結合剤の溶融温度未満の周囲条件下で作業を行うことができ、及び／又は上述のプロセス工程、特に粉砕を用いて、発熱を監視し、それに応じて制御することができる。

【0079】

一態様は、上述の方法に従って製造することができる顆粒に関する。顆粒は、硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩、結合剤、及び組成物の総質量に基づいて０．５～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンを含むことができる。

【0080】

更なる態様は、硫酸カルシウム、アルカリ土類炭酸塩、結合剤、及び組成物の総質量に基づいて０重量％超～２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンを含む凝集体に関する。凝集体は、好ましくは０．５～２．５重量％、例えば１．２～２．０重量、１．４～１．８重量％、又は１．５～１．７重量％、又は１．５５重量％～１．６５重量％の硫酸ゲンタマイシンを含み得る。

【0081】

凝集体は、本明細書でより詳細に前述したように、粉末を圧縮することによって製造することができる。凝集体は、例えば、５～１５ｍｍの高さ及び１５～４０ｍｍの直径を有する円筒形状を有することができる。凝集体はまた、同等のサイズの球状又は卵形の形状を有することもできる。

【0082】

凝集体は、本明細書に記載される骨代用材料を得るために、任意選択で不規則な形状の顆粒に分解されてもよい。

【0083】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物又は凝集体が、例えば、１．６重量％の硫酸ゲンタマイシンを含有する。これは、硫酸ゲンタマイシンの活量係数ＡＫ＝６００で、１．０重量％のゲンタマイシン塩基が組成物又は圧縮混合物中に含まれることを意味する。６００の活量係数は、６００μｇのゲンタマイシン塩基が１ｍｇの硫酸ゲンタマイシン中に存在することを意味する。

【0084】

本発明の更なる態様は、硫酸カルシウムと、アルカリ土類炭酸塩と、結合剤と、組成物の総質量に基づいて０超～最大２．５重量％の硫酸ゲンタマイシンとを含む組成物に関する。

【0085】

この態様の第２の実施形態は、硫酸カルシウム、結合剤、アルカリ土類炭酸塩及び硫酸ゲンタマイシンが一緒に存在する粒子を含む組成物に関する。

【0086】

この場合、粒子は、凝集体を分解することによって製造することができる不規則な形状を有することができる。

【0087】

粒子は、１．０～７．０ｍｍの平均直径を有することができ、粒子の平均直径は、分画スクリーニングによって決定することができる。

【0088】

組成物は、例えば、７０～８０重量％の硫酸カルシウムを含んでもよい。

【0089】

組成物は、１０～２０重量％、又は好ましくは１２～１８重量％のアルカリ土類炭酸塩を含んでもよい。

【0090】

組成物は、５～１５重量％、好ましくは７～１２重量％の結合剤を含んでもよい。

【0091】

結合剤は、少なくとも４５℃の融点を有してもよい。

【0092】

結合剤は、トリグリセリド又はアルカノールであってもよく、アルカノールは、好ましくは少なくとも１２個の炭素原子を含む。

【0093】

硫酸カルシウムは、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物、及び無水硫酸カルシウムからなる群から選択されてもよい。

【0094】

アルカリ土類炭酸塩は、方解石、アラゴナイト、炭酸マグネシウム及びドロマイトからなる群から選択することができる。

【0095】

本発明の更なる態様は、本明細書に記載される組成物が本明細書に記載されるように患者に投与される治療手順に関する。

【実施例0096】

以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではないことを理解されたい。ここで説明した特徴の代わりに他の同等の手段を同様に使用できることは、当業者には明らかであろう。

【0097】

以下の実施例では、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製の硫酸カルシウム二水和物（ＣＳ）、炭酸カルシウム（ＣＣ）、炭酸マグネシウム（ＭＣ）、グリセロールトリパルミテート（ＧＴＰ）、グリセロールトリステアレート（ＧＴＳ）、硫酸ゲンタマイシン（（ＧＳ）、活量係数ＡＣ＝６００）を使用した。グリセロールトリパルミテート（ＧＴＰ）を、１ｍｍより著しく小さい粒径を有する微粉末として使用した。

【0098】

実施例１～７：骨代用材料の調製
表に示した実施例１～７の混合物を、磁器粉砕ボールを使用してＴｕｒｂｕｌａミキサーで１０時間以内に均質化した。続いて、均質化した混合物を偏心打錠機で圧縮して、高さｈ＝１０ｍｍ、直径２５ｍｍを有する円筒形成形体を形成した。円筒形成形体を振動Ｆｒｅｗｉｔｔ粉砕篩を用いて粉砕し、得られた顆粒を篩塔を用いて１～３ｍｍ及び３～５ｍｍの画分に分画した。硫酸カルシウム二水和物：炭酸カルシウム／炭酸マグネシウム：グリセロールトリパルミテート／グリセロールトリステアレートの重量比を一定に保ち、硫酸ゲンタマイシンの含量を０．５重量％～２．５重量％の間で変化させた。

【0099】

【表1】

【0100】

実施例１～６の試験片のインビトロ細胞毒性を、ＩＳＯ １０９９－５に従って試験した。実施例１～３、６及び７の試験片は非細胞毒性であった。実施例４及び５の試験片は、細胞毒性効果を示した。

【0101】

以下の実施例において、本発明による骨代用材料と全血及び同種異系骨片（同種異系海綿骨）との混和性を試験した。

【0102】

実施例８
実施例２の１～３ｍｍ画分の顆粒５．０ｇを、１．０ｍＬ（約１．０ｇ）の膿盆中の新鮮全血（ブタ血液）と混合した。約１０分後、全血の凝固後にゲル様塊が得られた。

【0103】

実施例９
実施例２の１～３ｍｍ画分の顆粒５．０ｇを、５．０ｍＬ（約５．０ｇ）の膿盆中の新鮮全血（ブタ血液）と混合した。約１０分後、全血の凝固後にゲル様塊が得られた。

【0104】

実施例１０
実施例２の１～３ｍｍ画分の顆粒５．０ｇを、２．５ｇの同種異系骨片（片のサイズ２～４ｍｍ）と混合した。均質な混合物を製造した。

【0105】

実施例１１
実施例２の１～３ｍｍ画分の顆粒５．０ｇを、１５．０ｇの同種異系骨片（片のサイズ２～４ｍｍ）と混合した。均質な混合物を同様に製造した。

【0106】

実施例１２
実施例２の１～３ｍｍ画分の顆粒５．０ｇを、５．０ｇの同種異系骨片（片のサイズ２～４ｍｍ）及び５．０ｍＬ（約５．０ｇ）の新鮮な全血（ブタ血液）と混合した。均質な混合物を同様に製造した。

【外国語明細書】