特開 2024-84806 環修飾プロリンショートペプチド化合物及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024084806

(43)【公開日】2024-06-25

(54)【発明の名称】環修飾プロリンショートペプチド化合物及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/12 20060101AFI20240618BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240618BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240618BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20240618BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20240618BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20240618BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20240618BHJP

【ＦＩ】

C07D403/12

A61P31/14 ZNA

A61P43/00 111

C07D471/08 CSP

A61K31/439

C07D471/10 101

A61K31/403

【審査請求】未請求

【請求項の数】9

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024060338

(22)【出願日】2024-04-03

(62)【分割の表示】P 2023518312の分割

【原出願日】2022-04-18

(31)【優先権主張番号】202110413867.X

(32)【優先日】2021-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110517743.6

(32)【優先日】2021-05-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110637580.5

(32)【優先日】2021-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110659242.1

(32)【優先日】2021-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110879570.2

(32)【優先日】2021-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111040878.4

(32)【優先日】2021-09-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111088812.2

(32)【優先日】2021-09-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111307043.0

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111343012.0

(32)【優先日】2021-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111433962.2

(32)【優先日】2021-11-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111567163.4

(32)【優先日】2021-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210029887.1

(32)【優先日】2022-01-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210170046.2

(32)【優先日】2022-02-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522057917

【氏名又は名称】福建▲広▼生中霖生物科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＦＵＪＩＡＮ ＡＫＥＹＬＩＮＫ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】２Ｆ， ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＯＦ ＦＩＣＥ ＢＵＩＬＤＩＮＧ， ＢＵＩＤＩＮＧ １‐７， ＦＵＹＵＡＮ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＺＯＮＥ， ＺＨＥＲＯＮＧ ＣＯＵＮＴＹ， ＮＩＮＧＤＥ， ＦＵＪＩＡＮ ３５５３００， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ 曙▲輝▼

(72)【発明者】

【氏名】▲楊▼ ▲亜▼▲訊▼

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 建臣

(72)【発明者】

【氏名】李 ▲鵬▼

(72)【発明者】

【氏名】▲賀▼ ▲海▼▲鷹▼

(72)【発明者】

【氏名】王 正

(72)【発明者】

【氏名】黎 健

(57)【要約】      （修正有）

【課題】３ＣＬプロテアーゼはコロナウイルスで比較的保存されており、異なるコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの基質には共通の特徴があり、人体には３ＣＬプロテアーゼと相同なプロテアーゼがないため、３ＣＬプロテアーゼは理想的な抗コロナウイルス標的の１つになっている。かかる３ＣＬプロテアーゼを標的とする環修飾プロリンショートペプチド化合物及びその使用方法の提供を目的とする。
【解決手段】環修飾プロリンショートペプチド化合物及びその使用であって、具体的に、式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
Ｇは

【化2】

から選択され；
環Ａは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１は、それぞれ独立してハロゲン、ＯＲ_１１、ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｍ－、－ＮＨ（Ｒ_１２）、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－から選択され；
Ｒ_１２は、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３ＣＯ－及びＣＨ_３ＳＯ_２－から選択され；
ｍは、０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは、１、２、３、４、５及び６から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択され；
Ｘは、－ＣＨ（Ｒ_３）－から選択され；
Ｒ_３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３個のＲ_３１により置換され；
Ｒ_２及びＲ_４とそれらに連結された原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキルは、任意選択で独立して１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３個のＲ_４１により置換され；
Ｒ_３１及びＲ_４１は、それぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択され；
Ｒ_５は、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、－ＣＨ_２－Ｒ_６及び－ＣＨ_２－Ｏ－Ｒ_６から選択され；
Ｒ_６は、フェニルから選択され、前記フェニルは任意選択で１、２又は３個のＲ_６１により置換され；
Ｒ_６１は、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択される。）

【請求項2】

式（Ｉ´）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化3】

（ただし、
構造単位

【化4】

は、

【化5】

であり、

【化6】

は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａ´により置換され；
環Ｄは、Ｃ_４－８シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_４－８シクロアルキルは、任意選択で１又は２個のＲ_ａ´により置換され；
Ｒ_ａ´は、それぞれ独立して、Ｆ及びメチルから選択される。）

【請求項3】

構造単位

【化7】

は、

【化8】

から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

構造単位

【化9】

は、

【化10】

から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

下記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化11】

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項7】

３ＣＬプロテアーゼ関連疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用方法。

【請求項8】

前記３ＣＬプロテアーゼ関連疾患は、コロナウイルス感染症である、請求項７に記載の使用方法。

【請求項9】

前記コロナウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９による感染症である、請求項８に記載の使用方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０４１３８６７Ｘ、出願日は２０２１－０４－１６であり；
ＣＮ２０２１１０５１７７４３６、出願日は２０２１－０５－１２であり；
ＣＮ２０２１１０６３７５８０５、出願日は２０２１－０６－０８であり；
ＣＮ２０２１１０６５９２４２１、出願日は２０２１－０６－１１であり；
ＣＮ２０２１１０８７９５７０２、出願日は２０２１－０７－３０であり；
ＣＮ２０２１１１０４０８７８４、出願日は２０２１－０９－０６であり；
ＣＮ２０２１１１０８８８１２２、出願日は２０２１－０９－１６であり；
ＣＮ２０２１１１３０７０４３０、出願日は２０２１－１１－０５であり；
ＣＮ２０２１１１３４３０１２０、出願日は２０２１－１１－１２であり；
ＣＮ２０２１１１４３３９６２２、出願日は２０２１－１１－２９であり；
ＣＮ２０２１１１５６７１６３４、出願日は２０２１－１２－２０であり；
ＣＮ２０２２１００２９８８７１、出願日は２０２２－０１－１２であり；
ＣＮ２０２２１０１７００４６２、出願日は２０２２－０２－２３である。

【0002】

本発明は、医化学技術分野に関し、特に環修飾プロリンショートペプチド化合物及びその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

今まで知られている人に感染するコロナウイルスは７種類であり、それぞれＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（ＭＥＲＳ）及び２０１９年１２月に初めて検出されたＣＯＶＩＤ－１９であり、現在、ＣＯＶＩＤ－１９は急速に広がり続けており、Ａｌｐｈａ、ＢｅｔａからＤｅｌｔａまで、更にＯｍｉｃｒｏｎへと絶えず変化している。２０２２年、人類は新冠パンデミックの３年目を迎え、全世界での累計確定症例数は５億人を超え、累計死亡者数は６００万人を超え、約５０カ国で１００万人を超える新冠の症例が確認され、その疫学的感染の様式、蔓延の状態とパンデミックの程度は、２００９年のＨ１Ｎ１インフルエンザＡをはるかに超えていた。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は一本の正鎖ＲＮＡウイルスに属し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶと高い相同性を持っている。当該ウイルスが宿主細胞に感染して侵入した後、宿主細胞の助けを借りて、その遺伝物質ＲＮＡは先ずは翻訳されて、２つのポリタンパク質前駆体（ｐｐ１ａとｐｐ１ａｂ）を発現し、ポリタンパク質前駆体は３ＣＬプロテアーゼとＰＬプロテアーゼの作用下で分子内切断が発生して複数の非構造タンパク質を生成し、３ＣＬプロテアーゼが少なくとも１１部位の切断を担うため、メインプロテアーゼ（ｍａｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｅ、Ｍｐｒｏ）とも呼ばれる。非構造タンパク質は、ウイルスのサブ遺伝子ＲＮＡと４つの構造タンパク質（Ｅタンパク質、Ｍタンパク質、Ｓタンパク質及びＮタンパク質）の産生に関与して、子孫ウイルスの複製と放出を完了させ；３ＣＬプロテアーゼはシステインプロテアーゼに属し、その活性型はホモ二量体である。３ＣＬプロテアーゼはコロナウイルスで比較的保存されており、異なるコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの基質には共通の特徴があり；人体には３ＣＬプロテアーゼと相同なプロテアーゼがないため、３ＣＬプロテアーゼは理想的な抗コロナウイルス標的の１つになっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

３ＣＬプロテアーゼはコロナウイルスで比較的保存されており、異なるコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの基質には共通の特徴があり、人体には３ＣＬプロテアーゼと相同なプロテアーゼがないため、３ＣＬプロテアーゼは理想的な抗コロナウイルス標的の１つになっている。かかる３ＣＬプロテアーゼを標的とする環修飾プロリンショートペプチド化合物及びその使用方法の提供を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化1】

環ＡはＣ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＲ_１１、ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｍ－、－ＮＨ（Ｒ_１２）、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１１はＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－から選択され；
Ｒ_１２はＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３ＣＯ－及びＣＨ_３ＳＯ_２－から選択され；
ｍは０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは１、２、３、４、５及び６から選択され；
ｎは０、１、２、３及び４から選択され；
Ｘは－ＣＨ（Ｒ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＳＯ_２及び－Ｎ（Ｒ_３）－から選択され、前記－ＣＨ_２ＣＨ_２－は任意選択で１、２、３又は４個のＲにより置換され；
Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_３１により置換され；
Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_２１により置換され；
又は、
Ｒ_２及びＲ_４とそれらに連結された原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_４１により置換され；
Ｒ_２１、Ｒ_３１及びＲ_４１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択され；
Ｒ_５はＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、－ＣＨ_２－Ｒ_６及び－ＣＨ_２－Ｏ－Ｒ_６から選択され；
Ｒ_６はフェニルから選択され、前記フェニルは任意選択で１、２又は３個のＲ_６１により置換され；
Ｒ_６１はハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択される。

【0006】

本発明は更に、（Ｘ－１）及び（Ｘ－２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化2】

ただし、
Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され；
又は、隣接する炭素原子又は同じ炭素原子上の二つのＲ_ｂとそれらに連結された原子は一緒にシクロプロピル又はシクロブチルを形成し；
ｔは１又は２から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_５、ｎ及び環Ａは本発明に定義された通りである。

【0007】

本発明は更に、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化3】

ただし、
環ＡはＣ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＲ_１１、ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｍ－、－ＮＨ（Ｒ_１２）、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１１はＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－から選択され；
Ｒ_１２はＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３ＣＯ－及びＣＨ_３ＳＯ_２－から選択され；
ｍは０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは１、２、３、４、５及び６から選択され；
ｎは０、１、２、３及び４から選択され；
Ｘは－ＣＨ（Ｒ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＳＯ_２及び－Ｎ（Ｒ_３）－から選択され、前記－ＣＨ_２ＣＨ_２－は任意選択で１、２、３又は４個のＲにより置換され；
Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_３１により置換され；
Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_２１により置換され；
又は、
Ｒ_２及びＲ_４とそれらに連結された原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_４１により置換され；
Ｒ_２１、Ｒ_３１及びＲ_４１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択され；
前記「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール」は１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ、Ｐ及びＳｅから選択されるヘテロ原子又は原子団を含む。

【0008】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３Ｏ－、ＣＨ_３Ｓ－、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）－、ＣＨ_３ＳＯ_２－、ＣＨ_３ＮＨ－、ＣＨ_３ＣＯＮＨ－、ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ－、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ－、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_４Ｏ－、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、Ｈ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_４Ｏ－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0009】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環ＡはＣ_５－９シクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル、アダマンティル及びフェニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0010】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環Ａは

【化4】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0011】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化5】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0012】

本発明の幾つかの実施形態において、前記ＲａはＨ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0013】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化6】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0014】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化7】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0015】

本発明は、化合物が下記の式から選択される、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化8】

ただし、Ｒ_１、Ｒ_ａ、ｎ、Ｘ及び環Ａは本発明に定義された通りである。

【0016】

本発明は、化合物が下記の式から選択される、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化9】

ただし、Ｒ_１、Ｒ_ａ、ｎ、Ｘ及び環Ａは本発明に定義された通りである。

【0017】

本発明は式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化10】

ただし、
Ｘは－ＣＨ（Ｒ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＳＯ_２及び－Ｎ（Ｒ_３）－から選択され、前記－ＣＨ_２ＣＨ_２－は任意選択で１、２、３又は４個のＲにより置換され；
Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_３１により置換され；
Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_２１により置換され；
又は、
Ｒ_２及びＲ_４とそれらに連結された原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_４１により置換され；
Ｒ_２１、Ｒ_３１及びＲ_４１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択され；
前記「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール」は１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ、Ｐ及びＳｅから選択されるヘテロ原子又は原子団を含む。

【0018】

本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＶＩＩＩ－１）で表される構造から選択され、

【化11】

ただし、
Ｒ_２及びＲ_４とそれらに連結された原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａは本発明に定義された通りである。

【0019】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_ａはそれぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0020】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化12】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0021】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化13】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0022】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0023】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化14】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0024】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化15】

から選択される。

【0025】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_１はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0026】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_１はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0027】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環ＡはＣ_５－１０シクロアルキル及びフェニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0028】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環Ａはシクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンティル及びフェニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0029】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環Ａは

【化16】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0030】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化17】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0031】

本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ_５は－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、

【化18】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0032】

本発明は下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化19】

ただし、
環ＡはＣ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＲ_１１、ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｍ－、－ＮＨ（Ｒ_１２）、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_１１はＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－から選択され；
Ｒ_１２はＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＨ_３ＣＯ－及びＣＨ_３ＳＯ_２－から選択され；
ｍは０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは１、２、３、４、５及び６から選択され；
ｎは０、１、２、３及び４から選択され；
Ｘは－ＣＨ（Ｒ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＳＯ_２及び－Ｎ（Ｒ_３）－から選択され、前記－ＣＨ_２ＣＨ_２－は任意選択で１、２、３又は４個のＲにより置換され；
Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３ハロアルキルから選択され；
Ｒ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_３１により置換され；
Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_２１により置換され；
又は、
Ｒ_２及びＲ_４とそれらに連結された原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルケニルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲ_４１により置換され；
Ｒ_２１、Ｒ_３１及びＲ_４１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル及びＣ_１－３ハロアルコキシから選択され；
前記「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール」は１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ、Ｐ及びＳｅから選択されるヘテロ原子又は原子団を含む。

【0033】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３Ｏ－、ＣＨ_３Ｓ－、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）－、ＣＨ_３ＳＯ_２－、ＣＨ_３ＮＨ－、ＣＨ_３ＣＯＮＨ－、ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ－、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ－、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_４Ｏ－、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、Ｈ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_４Ｏ－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0034】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環ＡはＣ_５－９シクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル、アダマンティル及びフェニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0035】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環Ａは

【化20】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0036】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化21】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0037】

本発明の幾つかの実施形態において、前記ＲａはＨ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0038】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化22】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0039】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化23】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0040】

本発明は下記から選択される、下記の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化24】

ただし、
環ＡはＣ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから選択され；
Ｒ_１はそれぞれ独立してハロゲン及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＦにより置換され；
ｎは０、１、２、３及び４から選択され；
Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４とそれらに連結された炭素原子は一緒にＣ_３－６シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３－６シクロアルキルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
又は、
Ｒ_３はＨであり、Ｒ_２、Ｒ_４とそれらに連結された炭素原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され；
前記「ヘテロシクロアルキル」は１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｅから選択されるヘテロ原子から選択され；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一エナンチオマーの形態又は１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。

【0041】

本発明は下記から選択される、下記の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化25】

ただし、
環ＡはＣ_３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから選択され；
Ｒ_１はそれぞれ独立してハロゲン、ＯＲ_１１、ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｍ－とＮＨＲ_１２及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＦにより置換され；
Ｒ_１１はＨ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｑ－から選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され；
Ｒ_１２はＣ_１－３アルキル、ＣＨ_３ＣＯ－及びＣＨ_３ＳＯ_２－から選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され；
ｍは０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは１、２、３、４、５及び６から選択され；
ｎは０、１、２、３及び４から選択され；
Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４とそれらに連結された炭素原子は一緒にＣ_３－６シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３－６シクロアルキルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
又は、
Ｒ_３はＨであり、Ｒ_２、Ｒ_４とそれらに連結された炭素原子は一緒にＣ_５－８シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_５－８シクロアルキルは任意選択で１又は２個のＲ_ａにより置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され；
前記「ヘテロシクロアルキル」は１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ、Ｐ及びＳｅから選択されるヘテロ原子又は原子団を含み；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一エナンチオマーの形態又は１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。

【0042】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３Ｏ－、ＣＨ_３Ｓ－、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）－、ＣＨ_３ＳＯ_２－、ＣＨ_３ＮＨ－、ＣＨ_３ＣＯＮＨ－、ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ－、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ－、ＣＨ_３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_４Ｏ－、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、Ｈ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ－及びＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_４Ｏ－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0043】

本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ_１はＦ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0044】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環ＡはＣ_５－９シクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル、アダマンティル及びフェニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0045】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環Ａは

【化26】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0046】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環ＡはＣ_５－９シクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0047】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化27】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0048】

本発明の幾つかの実施形態において、前記環Ａは

【化28】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0049】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化29】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0050】

本発明の幾つかの実施形態において、前記ＲａはＨ及びメチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0051】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化30】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0052】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

【化31】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0053】

本発明は化合物が下記から選択される、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化32】

ただし、Ｒ_１、ｎ及び環Ａは本発明に定義された通りである。

【0054】

本発明は下記から選択される、下記の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化33】

ただし、
構造断片

【化34】

から選択され、前記

【化35】

は任意選択で独立して１、２又は３個のＲ_ａ’により置換され；
環Ａ’はＣ_３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３－６シクロアルキルは任意選択で１又は２個のＲ_ａ’により置換され；
環ＢはＣ_４－８シクロアルキル、Ｃ_５－８シクロアルケニル、３～８員ヘテロシクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルケニルから選択され、前記Ｃ_４－８シクロアルキル、Ｃ_５－８シクロアルケニル、３～８員ヘテロシクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルケニルは任意選択で１又は２個のＲ_ａ’より置換され；
環Ｃは

【化36】

から選択され；

【0055】

環ＤはＣ_４－８シクロアルキル、Ｃ_５－８シクロアルケニル及び５～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_４－８シクロアルキルは任意選択で１又は２個のＲ_ａ’より置換され；
各Ｒ_ａ’はそれぞれ独立してＦ及びメチルから選択され；
前記ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0056】

本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ’－１１）、（Ｉ’－１２）、（Ｉ’－１３）、（Ｉ’－１４）、（Ｉ’－１５）、（Ｉ’－１６）及び（Ｉ’－１７）から選択され、

【化37】

ただし、
環Ａ’、Ｂ、Ｃ及びＤは本発明に定義された通りである。

【0057】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造断片

【化38】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0058】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造断片

【化39】

から選択され、ここで、ＷはＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）、Ｏ、Ｓ及びＳＯ_２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0059】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造断片

【化40】

から選択され、ここで、ＷはＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0060】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造断片

【化41】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0061】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造断片

【化42】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0062】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造断片

【化43】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0063】

本発明の幾つかの実施形態において、前記構造断片

【化44】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0064】

本発明の幾つかの実施形態はまた、前記各変量の任意の組み合わせからなるものである。

【0065】

本発明は下記から選択される、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0066】

【化45】

【化46】

【化47】

【化48】

【0067】

本発明は更に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。更に、前記医薬組成物は薬学的に許容される賦形を含んでもよい。

【0068】

本発明は更に、３ＣＬプロテアーゼ関連疾患を治療する医薬の調製における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用を提供する。

【0069】

本発明の幾つかの実施形態において、前記３ＣＬプロテアーゼ関連疾患はコロナウイルス感染症である。

【0070】

本発明の幾つかの実施形態において、前記コロナウイルス感染症はＣＯＶＩＤ－１９である。

【0071】

本出願は更に、治療有効量の前記化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記医薬組成物を必要とする個体に投与することを含む、コロナウイルス感染症を治療する方法を提供する。

【0072】

本発明は下記の合成スキームを提供する。

【0073】

スキーム１：

【化49】

【0074】

Ｒｅｆ １：Ａｚａ－Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ環付加反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，ｖｏｌ．６５，＃１４，ｐ．２８０６－２８１７の方法を参照する。

【0075】

スキーム３：

【化50】

【0076】

Ｒｅｆ ２： Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００１， ｖｏｌ． １１， ＃ ２２， ｐ． ２９１１ － ２９１５；
Ｒｅｆ ３： Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０２０， ｖｏｌ． ２２， ＃ １７， ｐ． ６８６３ － ６８６７。

【0077】

スキーム４：

【化51】

【0078】

本発明は更に、下記の試験方法を提供する。

【0079】

１． 新規コロナウイルスレプリコン（Ｒｅｐｌｉｃｏｎ）システムを使用してインビトロでの化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性試験を評価
化合物を勾配希釈し、０．３μＬ/ウェルを３８４マイクロウェル細胞プレートに加える。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レプリコンＲＮＡをＨｕｈ７細胞にエレクトロポレーションした後、２倍希釈した化合物を含むマイクロウェルセルプレートに６０μＬを４０００／ウェルの密度で接種する。同時に、ＺＰＥ対照群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レプリコンでエレクトロポレーションした細胞、化合物処理なし）及びＨＰＥ対照群（培地対照群）を設定し、培養液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、細胞は５％ＣＯ_２、３７℃インキュベーターで続いて１日培養する。各ウェルのＧＦＰ発現細胞の数をＡｃｕｍｅｎ装置で検出し、データを抗ウイルス活性分析に使用する。細胞毒性実験の条件は抗ウイルス実験と同じで、化合物を細胞と１日間培養した後、細胞生存率検出試薬ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏを暗所で加え、各ウェルの細胞生存率をＢｉｏＴｅｋマイクロプレートリーダーで検出し、データを試料細胞毒性分析に使用する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、試料の抗ウイルス活性と細胞生存率に関する非線形フィッティング分析を実行し、試料の半数有効濃度（ＥＣ_５０）と半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を計算する。

【0080】

２． インビトロでの抗新型コロナウイルス活性及び毒性試験
サイトウイルスは、アフリカミドリザル腎臓（Ｖｅｒｏ）細胞から由来し、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）から入手し、カタログ番号はＣＣＬ－８１である。細胞は、１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）及び１％の二重抗体（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、ＷｅｌＧｅｎｅ）で培養する。２％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）及び１％の二重抗体（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＤＭＥＭ培地を実験培地として使用する。

【0081】

新型コロナウイルスβＣｏＶ／ＫＯＲ／ＫＣＤＣ０３／２０２０株は、韓国疾患予防管理センター（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、ＫＣＤＣ）から提供され、配列番号はＮＣＣＰ４３３２６である。

【0082】

細胞のプレーティング
Ｖｅｒｏ細胞をトリプシンで処理した後、実験用培地で４８０，０００個細胞／ｍｌに希釈する。自動ディスペンサーを使用して、希釈した細胞を３８４ウェル細胞試験プレートに加え、２５μｌ/ウェルであり、１２，０００個の細胞である。細胞を５％のＣＯ_２、３７℃のインキュベーターで一晩培養する。

【0083】

化合物処理とウイルス感染
翌日、化合物及びＣＰ－１００３５６をＤＭＳＯで希釈した後、希釈した化合物を液体ワークステーションを使用して試験細胞ウェルに加える。次に、２５μｌの実験培地を各ウェルに加えてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを希釈し、ＭＯＩ＝０．０１２５である。細胞対照群（細胞、化合物処理又はウイルス感染なし）及び化合物処理のない対照群（細胞をウイルスで感染、化合物処理なし、０．５％のＤＭＳＯを添加）、及びＣＰ－１００３５６対照群（細胞をウイルスで感染、２μＭのＣＰ－１００３５６で処理）を設置する。各ウェルの細胞培養液の最終体積は５０μｌである。細胞は、５％のＣＯ_２、３７℃のインキュベーターで続いて２４時間培養する。

【0084】

免疫蛍光染色
（１）ウイルス感染から２４時間後に、１６％のパラホルムアルデヒドを１７μｌずつ各ウェルに加える。その後、室温で３０分間放置する；
（２）上清を吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄する；
（３）２５μｌの０．２５％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００を各ウェルに加え、室温で２０分間放置する；
（４）０．２５％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００を吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄する；
（５）２５μｌの希釈した一次抗体（１：３０００倍希釈）を各ウェルに加え、３７℃で１時間培養する；
（６）一次抗体を吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄する；
（７）２５μｌの希釈した二次抗体Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８標識のヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２０００倍希釈）と２．５μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（１：４０００倍希釈）を各ウェルに加え、３７℃で１時間培養する；
（８）二次抗体とＨｏｅｃｈｓｔを吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄する；
（９）ハイコンテントイメージングアナライザーＯｐｅｒｅｔｔａを使用してプレートを読み取り、装置の設定は、４８８／４０５の発光、２０倍の対物レンズ、ウェルあたり５つの視野である。

【0085】

データ分析
Ｃｏｌｕｍｂｕｓソフトウェアを使用して、ハイコンテントイメージングアナライザーでプレートを読み取って得られた画像内の細胞の総数（Ｈｏｅｃｈｓｔで染色された細胞の数）と新型コロナウイルスに感染した細胞の数（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８で標識された細胞の数）を定量的に分析する。感染細胞の比率と細胞の総数データは、化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性分析に使用される。計算式は下記の通りである。

【0086】

阻害率（％）＝１００－（試験ウェル感染細胞比率－対照群ウェルにおける平均感染細胞比例）／（化合物処理のない対照ウェルにおける平均感染細胞比例－細胞対照群ウェルにおける平均感染細胞比例）×１００
細胞生存率（％）＝試験ウェル細胞総数／化合物処理のない対照ウェルの平均細胞総数×１００
ＸＬｆｉｔ ４ソフトウェアを使用して、化合物の阻害活性と細胞生存率に関する非線形フィッティング分析を実行し、化合物のＩＣ_５０とＣＣ_５０値を計算し、フィッティング方法は「Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ」である。ＩＣ_５０及びＣＣ_５０の計算式は：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ_５０／Ｘ）Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ）である。

【0087】

３．１ インビトロ薬物動態研究
３．１ 肝細胞の代謝安定性研究（ＨＭＳ）
１μＭの化合物を３７℃の条件下で、ＣＤ－１マウス、ＳＤラット、ビーグル犬、カニクイザル及びヒト肝細胞と混合した後、異なる時点（通常は最大９０分）を培養し、７－エトキシクマリン（７－ＥＣ、３０μＭ）を陽性対照群として、肝細胞培養系におけるフェーズＩ及びフェーズＩＩの代謝活性の評価に使用する。各時点で培養溶液を取り出し、有機相でタンパク質を沈殿させることによって反応を終了させる。上清を取り、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳを使用して、各時点での化合物の残量を検出する。

【0088】

３．２肝ミクロソーム安定性試験（ＭＭＳ）
試験化合物をＣＤ－１マウス、ＳＤラット、ビーグル犬、カニクイザル及びヒト肝ミクロソームと培養して、化合物の安定性を評価する。試験化合物を１０μＭ濃度の試料に希釈し、５種のミクロソームと１０分間プレインキュベートし、各時点の培養プレートに還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を加えて、反応系作業溶液を再生して反応を開始させ、最後に、それぞれ０、５、１０、２０、３０及び６０分の時点で停止液を反応プレートに加えて反応を停止させる。試験化合物及び対照化合物は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により決定する。

【0089】

３．３ 血漿タンパク質結合率の研究（ＰＰＢ）
平衡透析法を使用して、ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ビーグル犬、カニクイザル及びヒト血漿における被験物質のタンパク質結合率を測定する。方法：上記５種の血漿を使用して濃度が０．２、２及び２５μＭである血漿試料を調製し、９６ウェル平衡透析装置に入れ、リン酸塩緩衝液で３７±１℃で４時間透析する。本実験では、ワルファリンを対照化合物として使用する。試料における試験物質及び参照化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって決定される。分析物質と内部標準の保持時間、クロマトグラムの取得とクロマトグラムの統合はソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）を使用して処理する。

【0090】

３．４． ＣＹＰ酵素阻害（薬物間相互作用）研究
混合ヒト肝ミクロソーム（ｐｏｏｌｅｄ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ、ＨＬＭ）をＣＹＰ酵素源として使用して、５つのＣＹＰアイソザイムのプローブ基質を、補因子ＮＡＤＰＨの存在下で異なる濃度の試験化合物と培養し、培養系におけるプローブ基質の代謝産物の濃度を決定する。最終的に得られた用量反応曲線により、特定のプローブ基質反応を触媒する各ＣＹＰアイソザイムに対する化合物のＩＣ_５０値を計算する。

【0091】

４． 物理的及び化学的性質に関する研究
４．１ 膜透過性研究
試験化合物を、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞において、細胞膜透過性評価を実行する。試験化合物をトランスポートバッファーで最終濃度が２μＭである試料に希釈した後、双方向（Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ）で投与する。投与後、細胞プレートを５％のＣＯ_２を含む飽和湿度のインキュベーター内で３７℃で１５０分間培養する。１５０分間培養した後、試料を収集し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、輸送試料における試験化合物と参照物質の濃度を半定量的に検出する。

【0092】

４．２ 溶解性研究
動的溶解度（ＫＳ）は、振盪フラスコ法によって試験する。

【0093】

動的溶解度はジメチルスルホキシド可溶化条件下で緩衝液中で平衡化した後に達する化合物の最大濃度である。振盪フラスコ法動的溶解度は、高性能液体クロマトグラフィー－紫外分光光度法によって決定される。動的溶解度の被験化合物のストック溶液の濃度は１０ｍＭのジメチルスルホキシド溶液であり、緩衝液で希釈して２％のジメチルスルホキシド含有量の被験試料溶液を得、その理論濃度は２００μＭである。室温で２４時間振とうして平衡状態に達し、平衡した溶液を吸引濾過プレートで濾過する。濾液を高速液体クロマトグラフで分析して紫外吸収ピーク面積を得、希釈因子と組み合わせて、外部標準法を使用して計算して結果を得る。

【0094】

５． インビボ薬物動態（ＰＫ）研究
マウス、ラット、ビーグル犬又はカニクイザルを用いて薬物動態試験を実行し、単回投与のＰＫ研究では、試験化合物を所定の投与量で単回静脈内注射又は胃内投与し；Ｃａｓｓｅｔｔｅ ＰＫの場合、投薬は、単一の化合物を所定の投与量で静脈内又は胃内投与試験化合物と混合する。投与前（０）及び投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間（サンプリング時点又は各化合物の特性に従って調節）の血漿を採取する。血漿濃度は、薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して処理され、薬物動態パラメーターは線形対数台形法を使用して計算される。

【0095】

６． ＯＣ４３のインビボ有効性：
コロナウイルス（ＣＯＶ）マウス（１０日齢）感染モデルを適用し、生存率を観察することにより、インビボでの試験化合物の抗ウイルス効果を評価し；具体的手順：マウスにウイルスを点鼻接種し、被験化合物を０日目から６日目まで７日間連続投与し、投与方法は腹腔内注射で、１日１回であり、初回投与時間はウイルス接種の２時間前である。動物を０日目から１４日目まで継続的に観察し、体重、健康状態及び生存率を記録する。

【発明の効果】

【0096】

本発明の化合物は、インビトロでより優れた抗新型コロナウイルスＭｐｒｏプロテアーゼ活性を有し；細胞レベルでのインビトロ抗コロナウイルス活性が優れ、細胞毒性がなく；優れた薬物動態特性を持つ。本発明の化合物をリトナビルと併用した後、曝露量は単一の薬物の曝露よりもほぼ２０倍増加し、ラットの肺ではより高い曝露を有している。

【図面の簡単な説明】

【0097】

【図1】化合物１５と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図2】化合物１６と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図3】化合物１７と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図4】化合物１８と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図5】化合物１９と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図6】化合物２０と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図7】化合物２１と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図8】化合物２２と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図9】化合物２３と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図10】化合物２４と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図11】化合物２５と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図12】化合物２６と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【図13】化合物２７と６ＷＴＴタンパク質の結合模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0098】

［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は下記の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

【0099】

本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

【0100】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒に54rZAの酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

【0101】

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化
合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

【0102】

前記「薬学的に許容される補助材」とは有効成分と一緒に投与される、有効成分の投与を容易にする不活性物質を指し、国家食品医薬品局によってヒト又は動物（例えば、家畜）への使用が承認された流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤が含まれますが、これらに限定されない。

【0103】

本明細書で使用され、当技術分野でよく知られている「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、有益な又は望ましい結果（臨床結果を含む）を得るために使用される方法である。有益又は望ましい臨床結果には、腫瘍の進行を抑え、腫瘍のサイズを小さくし、腫瘍の成長速度を下げ、腫瘍の浸潤性と転移可能性を下げ、１つ又は複数の症状又は状態を緩和又は改善し、疾患の重症度を軽減させ、疾患の状態を安定させ（即ち、悪化しない）、疾患の伝染を予防し、疾患の進行を遅延又は緩和させ、病状を改善又は減少、及び緩和（部分的又は全体的）させることが含まれるが、これらに限定されなく、検出可能又は検出不能のいずれも含まれる。「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間が延長されることも意味する。

【0104】

用語「医薬組成物」とは１つ又は複数の本出願の化合物又はその塩と、薬学的に許容される補助材からなる混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への本出願の化合物の投与を容易にすることである。

【0105】

本出願の化合物の治療投与量は、例えば、治療の具体的な使用、化合物の投与様式、患者の健康と状態、及び処方医の判断等によって決定することができる。医薬組成物における本出願の化合物の比率又は濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）及び投与経路を含む様々な要因に応じて変化し得る。

【0106】

用語「治療」とは疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は排除するための、本出願に記載の化合物又は製剤の投与することを指し、下記を含む。
（ｉ）疾患又は疾患の状態を抑制、即ち、その発症を抑えること；
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和、即ち、当該疾患又は疾患の状態を退行させること。

【0107】

用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療すること、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ又は複数の症状を減少、改善、又は排除すること、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、又は障害の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅らせる本出願の化合物の投与量を指す。「治療有効量」を構成する本出願の化合物の量は、当該化合物、疾患状態とその重症度、投与方法、及び治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者自身の知識及び本開示の内容に基づいて、当業者によって決定することができる。

【0108】

本出願において別段の要求がない限り、明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉、及び「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」と「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその英語の変形は、開放で包括的な意味、即ち、「含むがこれに限定されない」と解釈される必要がある。

【0109】

本明細書全体を通して言及される「いくつかの実施形態において」又は「ある実施形態において」又は「別の実施形態において」又は「特定の実施形態において」は、少なくとも１つの実施形態において、当該実施形態に記載された関連する具体的な参照要素、構造又は特徴が含まれることを意味する。従って、明細書全体のさまざまな位置で出た「いくつかの実施形態において」又は「ある実施形態において」又は「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているとは限らない。更に、具体的な要素、構造、又は特徴は、任意の適切な方法で１つ又は複数の実施形態と組み合わせることができる。

【0110】

別途に説明しない限り、用語「異性体」とは、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、エナンチオマー及び互変異性体を含むことを指す。

【0111】

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0112】

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

【0113】

別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

【0114】

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

【0115】

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

【0116】

【0117】

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

【0118】

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

【0119】

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0120】

連結基の数が０である場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

【0121】

置換基のうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

【0122】

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。

【0123】

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0124】

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。

【0125】

別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

【0126】

別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0127】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

【0128】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３ハロアルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含むモノハロアルキル及びポリハロアルキルを指す。前記Ｃ_１－３ハロアルキルにはＣ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３、Ｃ_２及びＣ_１ハロアルキルが含まれる。Ｃ_１－３ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、３－ブロモプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0129】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0130】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３ハロアルコキシ」は１～３個の炭素原子を含むモノハロアルコキシ及びポリハロアルコキシを指す。前記Ｃ_１－３ハロアルコキシはＣ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３、Ｃ_２及びＣ_１ハロアルコキシ等を含む。Ｃ_１－３ハロアルコキシの実例には、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、３－ブロモプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。

【0131】

別途に定義しない限り、環上の原子の数は一般に環の員数として定義され、例えば「５～７員環」は、５～７個の原子がその周りに配置された「環」を指す。

【0132】

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

【0133】

別途に定義しない限り、「Ｃ_３－１０シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環、二環及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。前記Ｃ_３－１０シクロアルキルには、Ｃ_３－８、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_４－１０、Ｃ_４－８、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、Ｃ_５－８又はＣ_５－６シクロアルキル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_３－１０シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルアルキル、［２．２．２］ビシクロオクチル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0134】

別途に定義しない限り、「Ｃ_５－８シクロアルキル」という用語は、５～８個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環、二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。前記Ｃ_５－８シクロアルキルには、Ｃ_５－６、Ｃ_５－７、Ｃ_５－８、Ｃ_６－８シクロアルキル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_５－８シクロアルキルの実例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルアルキル、［２．２．２］ビシクロオクチル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0135】

別途に定義しない限り、「Ｃ_４－８シクロアルキル」という用語は、４～８個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。前記Ｃ_４－８シクロアルキルには、Ｃ_４－７、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、Ｃ_５－８又はＣ_５－６シクロアルキル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_４－８シクロアルキルの実例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルアルキル、［２．２．２］ジシクロオクチル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0136】

別途に定義しない限り、「Ｃ_３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環、二環系を含み、前記Ｃ_３－６シクロアルキルには、Ｃ_３－５、Ｃ_４－５又はＣ_５－６シクロアルキル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_４－８シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0137】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_５－８シクロアルケニル」は少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む、５～８個の炭素原子からなる部分的不飽和環状炭化水素基を指し、それは単環、二環又は三環系を含み、ここで、各環はいずれも芳香族である。前記Ｃ_５－８シクロアルケニルには、Ｃ_５－６、Ｃ_５－７、Ｃ_６－８又はＣ_７－８シクロアルケニル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_５－８シクロアルケニルの実例には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0138】

別途に定義しない限り、用語「３～１０員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ３～１０個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～１０員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記３～１０員ヘテロシクロアルキルには、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。３～１０員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

【0139】

別途に定義しない限り、用語「３～８員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ３～８個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～８員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記３～８員ヘテロシクロアルキルには、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。３～８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

【0140】

別途に定義しない限り、用語「５～８員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ５～８個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「５～８員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記５～８員ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルを含むが、これらに限定されない。

【0141】

別途に定義しない限り、用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ５～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ又はＳｅから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）_ｐ及びＰ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「５～６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記５～６員ヘテロシクロアルキルには５員又は６員ヘテロシクロアルキルが含まれる。５～６員ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルを含むが、これらに限定されない。

【0142】

別途に定義しない限り、用語「５～８員ヘテロシクロアルケニル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ少なくとも一つの炭素－炭素結合を含む５～８個の環原子からなる部分的不飽和環状基を指し、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、当該系における任意の環はいずれも非芳香族でる。また、当該「５～８員ヘテロシクロアルケニル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記５～８員ヘテロシクロアルケニルには５～７員、５～６員、４～５員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルケニル等が含まれる。５～８員ヘテロシクロアルケニルの例は

【化52】

を含むが、これらに限定されない。

【0143】

別途に定義しない限り、用語「５～６員ヘテロシクロアルケニル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ少なくとも一つの炭素－炭素結合を含む５～８個の環原子からなる部分的不飽和環状基を指し、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ、Ｎ、P又はSeから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）_ｐ及びＰ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、当該系における任意の環はいずれも非芳香族でる。また、当該「５～６員ヘテロシクロアルケニル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記５～６員ヘテロシクロアルケニルには５員及び６員ヘテロシクロアルケニル等が含まれる。５～６員ヘテロシクロアルケニルの例は

【化53】

を含むが、これらに限定されない。

【0144】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_６－１０アリール環」と「Ｃ_６－１０アリール」は互換的に使用でき、用語「Ｃ_６－１０アリール環」又は「Ｃ_６－１０アリール」は共役π電子系を持つ６～１０個の炭素原子からなる環状炭化水素基を表し、それは、単環式、縮合二環式、又は縮合三環系であり得、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であり得、Ｃ_６－１０アリールはＣ_６－９、Ｃ_９、Ｃ_１０及びＣ_６アリールなどが含まれる。Ｃ_６－１０アリールの例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

【0145】

別途に定義しない限り、本発明の用語「５～１０員ヘテロ芳香環」及び「５～１０員ヘテロアリール」は互換的に使用でき、用語「５～１０員ヘテロアリール」は５～１０個の環原子からなる、共役π電子系を有する環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ又はＳｅから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。それは単環、二環又は三環系を含み、ここで、各環はいずれも芳香族である。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素、硫黄及びリンのヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）_ｐ及びＰ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。前記５～１０員ヘテロアリールはヘテロ原子又は炭素原子を通じて分子のほかの部分に連結される。前記５～１０員ヘテロアリールは５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員のヘテロアリールを含む。前記５～１０員ヘテロアリールの実施例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３－フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジニル（２－ピリジニル、３－ピリジニル及び４－ピリジニルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリル等を含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（２－ベンゾイミダゾリル等を含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５－インドリル等を含む）、イソキノリニル（１－イソキノリニル及び５－イソキノリニル等を含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニル等を含む）又はキノリニル（３キノリニル及び６－キノリニル等を含む）を含むが、これらに限定されない。

【0146】

別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。

【0147】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。

【0148】

本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

【0149】

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0150】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

【0151】

本発明に使用される溶媒は市販品から得ることができる。

【0152】

本発明は以下の略語を使用する。

【0153】

ＡＣＮはアセトニトリルを表し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＥＡ又はＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；Ｐｒｅ－ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーカラムを表し；℃は摂氏度を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＴＥＢＢＥ試薬はヒドロカルビルチタノセンであるμ－クロロ－μ－メチレン［ビス（シクロペンタジエニル）チタン］ジメチルアルミニウムを表し、ＣＡＳ：６７７１９－６９－１である。

【0154】

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。

【実施例0155】

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本出願は本発明を詳細に説明し、具体的な実施例も開示したが、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

【0156】

計算例１
化合物１５～２７とタンパク質との結合モードシミュレーション：

【化54】

。

【0157】

分子ドッキングプロセスは、Ｍａｅｓｔｒｏ（Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒバージョン２０１７－２）のＧｌｉｄｅＳＰ^［１］とデフォルトオプションを使用して実行された。ＰＤＢ ＩＤコードが６ＷＴＴである共結晶構造をドッキングテンプレートとして選択した。タンパク質を調製するために、Ｍａｅｓｔｒｏ^［２］のタンパク質調製ウィザードモジュールを使用して水素原子を追加し、ＯＰＬＳ３力場を使用した。リガンドの調製では、３Ｄ構造を生成させ、ＬｉｇＰｒｅｐを使用してエネルギー最小化^［３］を実行した。３０Aドッキンググリッドは、７ＢＶ２結晶構造のリガンド重心を使用して生成された。次に、リガンドを除去し、分子ドッキング過程で実施例化合物を配置した。タンパク質受容体とリガンド間の相互作用のタイプを分析し、計算されたｄｏｃｋｉｎｇ ｓｃｏｒｅとｇｌｏｂａｌＳｔｒａｉｎ値に従って適切なドッキングコンフォメーションを選択して保存した。化合物１５～２７と６ＷＴＴタンパク質の結合シミュレーション結果は図１～１３に示される通りである。

【0158】

［１］ Ｇｌｉｄｅ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
［２］ Ｍａｅｓｔｒｏ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
［３］ ＬｉｇＰｒｅｐ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
結論：本発明の化合物と６ＷＴＴタンパク質は良好な結合性を有している。

【0159】

【化55】

【0160】

ステップ１：化合物ＢＢ－１－２の合成
化合物ＢＢ－１－１（１１ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）をアンモニア・メタノール溶液（７Ｍ、５４．８８ｍＬ）に加え、チューブを密閉し、反応溶液を徐々に５０℃に上げ、続いて１６時間撹拌した。減圧濃縮し、適量のＤＣＭで溶解させた後、再度濃縮した。精製しなかった。化合物ＢＢ－１－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．２３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ － ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．３７ （ｍ， ９Ｈ）。

【0161】

ステップ２：化合物ＢＢ－１の塩酸塩の合成
化合物ＢＢ－１－２（２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に加え、４Ｍの塩化水素の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を続いて２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を濾過して、白色固体を得、速やかにボトル（非常に吸湿しやすい）に移し、減圧濃縮した。化合物ＢＢ－１の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．０６ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0162】

ステップ３：化合物１－２の合成
０℃で、化合物１－１（４００．００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にトルエン（４ｍＬ）とトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、１．６６ｍＬ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で分離して、化合物１－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ４．３９ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）。

【0163】

ステップ４：化合物１－３の塩酸塩の合成
化合物１－２（０．２８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の反応フラスコに酢酸エチル塩酸塩（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。化合物１－３の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．２１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）。

【0164】

ステップ５：化合物１－４の合成
０℃で、化合物１－３の塩酸塩（４２７．０６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１９．９５ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を５％のクエン酸溶液に注ぎ、分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で分離して、化合物１－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．６０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ － １．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．３４ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）。

【0165】

ステップ６：化合物１－５の合成
化合物１－４（０．７２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１４８．６６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液に５％のクエン酸水溶液５０ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬを加えて分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。化合物１－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．５２ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．３７ （ｍ， １０Ｈ）， １．２７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0166】

ステップ７：化合物１－６の合成
０℃で、化合物１－５（０．６５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のブタノン（１０ｍＬ）溶液に、化合物ＢＢ－１の塩酸塩（４１２．７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４２．２３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８６５．５４μＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６８．５８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－アセトアルデヒド塩酸塩（３８１．０４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を水２０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（体積比は５：１である）を加えて抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を５％のクエン酸溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で分離して、化合物１－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．５２ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．２５ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。

【0167】

ステップ８：化合物１－７のトリフルオロ酢酸塩の合成
０℃で、化合物１－６（０．３ｇ、５１５．４１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。化合物１－７のトリフルオロ酢酸塩を得た。

【0168】

ステップ９：化合物１の合成
０℃で、化合物１－７のトリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ、５１８．７３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にピリジン（４９２．３８ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、５０２．４３μＬ）、トリフルオロ酢酸無水物（２７２．３７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８０．３８μＬ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応溶液に水２０ｍＬを加えてクエンチンぐさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を５％のクエン酸（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％～６０％、８分）で分離して、化合物１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．４２ － ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ － ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ － ０．４７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0169】

【化56】

【0170】

ステップ１：化合物２－１の合成
０℃で、化合物１－３の塩酸塩（６７１．６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＢｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシン（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を５％のクエン酸溶液に注ぎ、分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で分離して、化合物２－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．６２ （ｍ， １１Ｈ）， １．４５ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．２３ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）。

【0171】

ステップ２：化合物２－２の合成
化合物２－１（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２１２．７２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液に５％のクエン酸水溶液５０ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬを加えて分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。化合物２－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．５３ （ｍ， １１Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ － ０．９５ （ｍ， ４Ｈ）。

【0172】

ステップ３：化合物２－３の合成
０℃で、化合物２－２（０．６５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のブタノン（１０ｍＬ）溶液に、化合物ＢＢ－１の塩酸塩（４３８．８１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８２．７７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、９２０．１８μＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８５．５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－アセトアルデヒドの塩酸塩（４０５．０９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を水２０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、５０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して、化合物２－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ８．２， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．４９ （ｍ， １１Ｈ）， １．４０ － １．２４ （ｍ， １１Ｈ）， １．１４ － ０．８６ （ｍ， ５Ｈ）。

【0173】

ステップ４：化合物２－４のトリフルオロ酢酸塩の合成
０℃で、化合物２－３（０．８６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。化合物２－４のトリフルオロ酢酸塩を得た。

【0174】

ステップ５：化合物２の合成
０℃、化合物２－４のトリフルオロ酢酸塩（０．７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（１．４１ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（７８２．０３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応溶液に水２０ｍＬを加えてクエンチンぐさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を５％のクエン酸（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～６５％、８分）で分離して、化合物２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．５９ （ｍ， １１Ｈ）， １．３９ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － ０．９５ （ｍ， ５Ｈ）。

【0175】

【化57】

【0176】

ステップ１：化合物３－２の合成
化合物３－１（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）と化合物１－３の塩酸塩（６０１．９２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応系に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、３％のクエン酸溶液（２５ｍＬ）と飽和食塩水（２５ｍＬ）を順次に加えて抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製し、化合物３－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ６．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９２ － １．４９ （ｍ， ２１Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0177】

ステップ２：化合物３－３の合成
化合物３－２（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２２５．５２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（６０ｍＬ）と３％のクエン酸（３０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物３－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８７ － １．６１ （ｍ， １５Ｈ）， １．４６ － １．４０ （ｍ， ９Ｈ）。

【0178】

ステップ３：化合物３－４の合成
化合物３－３（１．１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（１２ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４３．６２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５８５．０１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）と化合物ＢＢ－１の酸塩塩（５８０．８９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２０℃で１６時間撹拌した。反応系にジクロロメタン（６０ｍＬ）と３％のクエン酸（３０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で中性になるまで洗浄し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物３－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．７７ － １．６１ （ｍ， １８Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0179】

ステップ４：化合物３－５のトリフルオロ酢酸塩の合成
３－４（１．１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、２０℃で１時間撹拌し、反応系をオイルポンプで直接乾燥させ、少量のジクロロメタンで白色泡状になるまで回転蒸発を繰り返した。化合物３－５のトリフルオロ酢酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ＝３．６， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．９４ － １．６７ （ｍ， ２１Ｈ）。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４８６．３。

【0180】

ステップ５：化合物３の合成
化合物３－５のトリフルオロ酢酸塩（９００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃でピリジン（１．４７ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（９７３．１３ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、６４４．４６μＬ）を加え、ゆっくりと２０℃まで昇温させ、１６時間攪拌した。反応系にジクロロメタン（５０ｍＬ）と３％のクエン酸（２５ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、飽和食塩水（２５ｍＬ）で抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して、化合物３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝４．７， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， １１Ｈ）， １．６３ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）。

【0181】

【化58】

【0182】

ステップ１：化合物４－２の合成
化合物４－１（２．７４ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７．４ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、温度を０℃に下げ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（３５．５２ｍＬ、１Ｍ）をゆっくりと滴下した。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。０℃で、反応物に水酸化ナトリウム溶液（８０ｍＬ、１Ｍ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて１０％のクエン酸（８０ｍＬ×２）と飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。化合物４－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．１９ （ｓ， ２ Ｈ） １．５０ － １．５９ （ｍ， ７ Ｈ） １．２９ － １．３８ （ｍ， ６ Ｈ）。

【0183】

ステップ２：化合物４－３の合成
化合物４－２（２．２６ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６７．８ｍＬ）に溶解させ、デスマーチンペルヨージナン（１０．２４ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物４－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．４１ （ｓ， １ Ｈ）１．６０ （ｓ， １３ Ｈ）。

【0184】

ステップ３：化合物４－４の合成
化合物４－３（１．９７ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１３７．９ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｒ－フェニルグリシノール（２．３５ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却させ、シアン化トリメチルシリル（９．９０ｇ、９９．７８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を直接スピン乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、化合物４－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．２８ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ） ４．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．１０， ４．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９６， ３．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５８ （ｔ， Ｊ＝９．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．８９ （ｓ， １ Ｈ） １．５６ － １．６５ （ｍ， １３ Ｈ）。

【0185】

ステップ４：化合物４－５の塩酸塩の合成
化合物４－４（１．４２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を塩酸（２８．４ｍＬ）と氷酢酸（７．１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応温度を０℃に下げ、固体を析出させた後、濾過した。化合物４－５の塩酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ３０３．２。

【0186】

ステップ５：化合物４－６の塩酸塩の合成
化合物４－５の塩酸塩（２．２４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１１２ｍＬ）と氷酢酸（２２．４ｍＬ）に溶解させ、２０％の湿式水酸化パラジウム（０．４４８ｇ、６３８．０２μｍｏｌ）を加え、５０ｐｓｉの水素ガスを通過させ、反応温度を５０℃に上げ、１８時間撹拌した。反応溶液を濾過した後直接スピン乾燥させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）でスラリー化させ、濾過した。化合物４－６の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．５３ （ｓ， １ Ｈ）１．４７ － １．７１ （ｍ， １３ Ｈ） ３．５３ （ｓ， １ Ｈ）。

【0187】

ステップ６：化合物４－７の合成
化合物４－６の塩酸塩（５０ｍｇ、２７２．８６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．３７５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸ナトリウム（１１５．６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１９．１０ｍｇ、５４５．７１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）と５％のクエン酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。化合物４－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ４．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ － ４．０５ （ｍ， １ Ｈ） １．４３ － １．６２ （ｍ， ２２ Ｈ）。

【0188】

ステップ７：化合物４－８の合成
化合物４－７（２５０ｍｇ、８８２．２６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５７．６４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３３８．２６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間攪拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４２．０８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と化合物１－３の塩酸塩（１３６．９２ｍｇ、８８２．２６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（１５ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、化合物４－８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４８ － ４．５４ （ｍ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．３０ （ｍ， １ Ｈ） ４．０２ － ４．１１ （ｍ， １ Ｈ） ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） １．６８ － １．８４ （ｍ， ４ Ｈ） １．６０ （ｓ， １３ Ｈ） １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）。

【0189】

ステップ８：化合物４－９の合成
化合物４－８（３００ｍｇ、７１３．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５９．８７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）と５％のクエン酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。精製することなく、化合物４－９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．０７ － ５．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．４２ － ４．４７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１７ （ｓ， １ Ｈ） ３．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７０ － １．９８ （ｍ， ５ Ｈ） １．４６ － １．６７ （ｍ， １３ Ｈ）。

【0190】

ステップ９：化合物４－１０の合成
４－９（２６６ｍｇ、６５４．３６μｍｏｌ）を２－ブタノンに溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８．４２ｍｇ、６５４．３４μｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５０．５３ｍｇ、７８５．２１μｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３８．２８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と化合物ＢＢ－１の塩酸塩（１３４．４２ｍｇ、７８５．２１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて５％のクエン酸（１５ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピ乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、化合物４－１０を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５６０．４。

【0191】

ステップ１０：化合物４－１１のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物４－１０（１６６ｍｇ、２９６．５９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液をオイルポンプで直接乾燥させ、淡黄色泡状になるまで、少量のジクロロメタンで数回実行した。化合物４－１１のトリフルオロ酢酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４６０．４。

【0192】

ステップ１１：化合物４の合成
化合物４－１１のトリフルオロ酢酸塩（１３６ｍｇ、２９５．９２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、ピリジン（７９．１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（２１０．０３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０℃の室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて３％のクエン酸（１０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｃ１８－２１０ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～５０％、２０分）で分離して、化合物４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．３９ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － １．１７ （ｍ， ２５Ｈ）。

【0193】

【化59】

【0194】

ステップ１：化合物５－２の合成
化合物５－１（５ｇ、５４．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、７０℃で４８時間還流させた。反応系を減圧濃縮して、標的生成物の粗生成物を得た。粗生成物は純度が比較的に高く、直接次の反応に使用して、化合物５－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0195】

ステップ２：化合物５－３の合成
化合物５－２をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、化合物(R)－(+)フェネチルアミン（１．５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）をゆっくり滴下し、２０℃で１時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（６０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で精製して、標的化合物５－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．９５ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７１ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）．

【0196】

ステップ３：化合物５－４の合成
化合物５－３（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３１３．０４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２０３．２８μＬ）を加え、－１０℃に冷却させ、１時間撹拌し、温度を－１０℃に制御し、ゆっくりとシクロペンタジエン（２０７．４０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて０．５時間攪拌した。反応系を減圧濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）を加えて１０分間攪拌し、抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で精製して、化合物５－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．３４ － ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５９ － ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝２５８．２．

【0197】

ステップ４：化合物５－５の合成
化合物５－４（１００．００ｍｇ、３８８．６１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）に溶解させ、－７０℃まで冷却させ、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、４２７．４７μＬ）をゆっくりと滴下し、ゆっくりと２０℃まで昇温させて１時間攪拌した。０℃に冷却させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ）と３０％の過酸化水素（２２０．２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１８６．６８μＬ）溶液を加え、ゆっくりと２０℃に昇温させ、１時間攪拌した。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌して反応をクエンチングさせた後、飽和食塩水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ×２）を加えて抽出し、分離して有機相を得た。試料溶液を少量取って、３％のクエン酸でｐＨを８未満に調節し、ヨウ化カリウムでんぷん紙のテストが陰性を示した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ後、３０℃で減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で精製して、化合物５－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．３０ － ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝２７６．１．

【0198】

ステップ５：化合物５－６の合成
化合物５－５（８００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、2－ヨードイル安息香酸（９７６．３１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１時間反応させた。反応系を無水硫酸ナトリウムで濾過し、ケーキをアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して、化合物５－６を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝２７４．０．

【0199】

ステップ６：化合物５－７の合成
化合物５－６をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却させ、窒素ガスの保護下で、ゆっくりとビス(シクロペンタジエニル)－μ－クロロ－（ジメチルアルミニウム）－μ－メチレンチタニウムの０．５Ｍトルエン溶液（０．５Ｍ、４．０２ｍＬ）を滴下し、ゆっくりと２０℃に昇温させ、２．５時間攪拌した。０℃に冷却させ、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して、化合物５－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．２８ － ７．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝２７２．０．

【0200】

ステップ７：化合物５－８の塩酸塩の合成
化合物５－７（３１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１２Ｍの塩酸（２８５．６１μＬ）と湿式パラジウムカーボン（１ｇ、１０％のパラジウム含有量）を加え、２０℃の水素バルーン雰囲気下で１５ｐｓｉで１６時間反応させた。反応系を珪藻土で濾過し、濾液をスピン乾燥させて化合物５－８の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．１７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － １．０１ （ｍ， ３Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝１７０．０．

【0201】

ステップ８：化合物５－９の合成
化合物１－ｂ（３１１．６３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４０．３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７２５．５５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、９７７．８３μＬ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物５－８の塩酸塩（１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２０℃で２．５時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（６０ｍＬ）と３％のクエン酸溶液（３０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、飽和食塩水（３０ｍＬ）で抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）で精製して、化合物５－９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ６．６２ － ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１３ － １．０７ （ｍ， ９Ｈ）， １．０５ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝３８３．３．

【0202】

ステップ９：化合物５－１０の合成
化合物５－９（０．２ｇ、５２２．８９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４３．８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応系にジクロロメタン（６０ｍＬ）と３％のクエン酸（３０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、次に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、化合物５－１０を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝３６９．３．

【0203】

ステップ１０：化合物５－１１的の合成
化合物５－１０（１９０ｍｇ、５１５．６５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９．６７ｍｇ、５１５．６５μｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１１８．６２μｍｏｌ、６１８．７８μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（３３３．２１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４４９．０７μＬ）とＢＢ－１の塩酸塩（１２８．４９ｍｇ、６１８．７８μｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応系に酢酸エチル（５０ｍＬ）と３％のクエン酸（２５ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、飽和食塩水（２５ｍＬ）で抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～３０：１）で精製して、化合物５－１１を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝５２２．４．

【0204】

ステップ１１：化合物５－１２のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物５－１１をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、２０℃で１時間反応させた。反応系を減圧濃縮して、化合物５－１２のトリフルオロ酢酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝４２２．３．

【0205】

ステップ１２：化合物５の合成
化合物５－１２のトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ピリジン（１５０．１２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１５３．１８μＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（９９．６５ｍｇ、４７４．４６μｍｏｌ、６５．９９μＬ）を加え、ゆっくりと２０℃に昇温させて２時間反応させた。反応系に３％のクエン酸溶液（３０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ×２）を加えて抽出し、分離して有機相を得、飽和食塩水（６０ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した後、分取高速液相クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（塩酸）－アセトニトリル］、アセトニトリル％：２０％～４０％、８分）で精製して、化合物５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．５５ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － １．３３ （ｍ， ９Ｈ）， １．１９ － １．０２ （ｍ， １２Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝５００．３．

【0206】

【化60】

【0207】

ステップ１：化合物６－２の合成
化合物６－１（３０ｇ、１９８．４６ｍｍｏｌ）とグリオキシル酸（１８．２７ｇ、１９８．４６ｍｍｏｌ、３．６８ｍＬ）を無水トルエン（３００ｍＬ）に溶解させ、４０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物６－２を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ２２６．２．

【0208】

ステップ２：化合物６－３の合成
化合物６－２を無水メタノール（４２０ｍＬ）に溶解させ、硫酸（１８．７３ｇ、１９０．９４ｍｍｏｌ、１０．１８ｍＬ）を加え、２０℃で４８時間撹拌した。反応溶液にメチルtert－ブチルエーテル（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標的の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物６－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．５２ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）．

【0209】

ステップ３：化合物６－４の合成
化合物６－３（２６ｇ、１０２．６７ｍｍｏｌ）を硫酸（１０．０７ｇ、１０２．６７ｍｍｏｌ、５．４７ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を無水トルエン（２６０ｍＬ）に加え、７０℃に昇温させ、ゆっくりと三塩化リン（４９．３５ｍｇ、３５９．３３μｍｏｌ）を加え、続いて７５℃で１６時間撹拌した。次に、反応溶液を減圧濃縮し、反応濃縮溶液に無水トルエン（２００ｍＬ）を加えて希釈した後、続いて減圧下で回転蒸発し、３回繰り返した。最後に、無水トルエン（２００ｍＬ）を加え、７５℃で、亜リン酸トリメチル（１５．２９ｇ、１２３．２０ｍｍｏｌ、１４．５６ｍＬ）を濃縮溶液にゆっくりと滴下した後、９０℃に昇温させて１．５時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３６０ｍＬ）に注いでクエンチンぐさせ、酢酸エチル（３６０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物６－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ７．４１ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ － ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ９Ｈ）．

【0210】

ステップ４：化合物６－６の合成
２０℃で、化合物６－４（２０ｇ、６０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１．８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１１．０３ｇ、７２．４５ｍｍｏｌ、１０．９２ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌した後、化合物６－５（６．６５ｇ、６０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を加え、１６時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を合わせ、減圧下で回転蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物６－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．４１ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．８９ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0211】

ステップ５：化合物６－７の塩酸塩の合成
化合物６－６（１１ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１０％の湿式パラジウム／カーボン（２．２０ｇ、７．３３ｍｏｌ）を加え、１５ｐｓｉの水素ガスを導入し、３０℃で１８時間撹拌した。反応物を珪藻土で濾過した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は更に精製しなかった。化合物６－７の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ３．６０ － ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．７３ （ｍ， １１Ｈ）。

【0212】

ステップ６：化合物６－８の合成
化合物６－７（６ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に加え、炭酸カリウム（１３．５８ｇ、９８．２３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ酸無水物（２１．４４ｇ、９８．２３ｍｍｏｌ、２２．５７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に５％のクエン酸（１５ｍＬ）を加え、更に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、化合物６－８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ３．８４ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， １２Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， １１Ｈ）。

【0213】

ステップ７：化合物６－９の合成
化合物６－８（０．８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に溶解させ、反応溶液に水酸化リチウム一水和物（２３６．９５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）で洗浄した後、水相に５％のクエン酸（１５ｍＬ）を加え、更に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、化合物６－９を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ２７０．３４。

【0214】

ステップ８：化合物６－１０の合成
化合物６－９（３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、反応溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．０２ｇ、４４．５５ｍｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．８０ｇ、４４．９０ｍｍｏｌ、７．８２ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．４１ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ）と化合物１－３の塩酸塩（２．１３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に５％のクエン酸（１５ｍＬ）を加え、更に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物６－１０を得た。［Ｍ＋１］^＋＝４０６．２５。

【0215】

ステップ９：化合物６－１１の合成
化合物６－１０（３００．００ｍｇ、７３７．９８μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に加えた後、反応系に水酸化リチウム一水和物（６１．９４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水相に５％のクエン酸（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、化合物６－１１を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ３９２．２３。

【0216】

ステップ１０：化合物６－１２の合成
化合物６－１１（３００．００ｍｇ、７６４．３５μｍｏｌ）を２－ブタノン（６ｍＬ）に加え、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３．２８ｍｇ、７６４．３５μｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７５．８３ｍｇ、９１７．２３μｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間攪拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６３．４３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３５５．０３μＬ）を加え、化合物ＢＢ－１の塩酸塩（１５８．７２ｍｇ、７６４．３５μｍｏｌ）を反応系に加え、２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に５％のクエン酸（５ｍＬ）を加え、更に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：無水メタノール＝１０：１）で精製して、化合物６－１２を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝５４５．３２。

【0217】

ステップ１１：化合物６－１３の合成
化合物６－１２（０．１ｇ、１８３．２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４１．７９ｍｇ、３６６．５２μｍｏｌ、２７．１４μＬ）を加え、２０℃で１時間反応させた。次に、反応溶液をスピン乾燥させ、ジクロロメタンを加えた後、減圧濃縮を３回繰り返し、その後、濃縮した後の固体を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸メチル（１．４４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を反応系に加えた後、トリエチルアミン（６８１．３３ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、９３７．１７μＬ）を反応系に加えた。３８℃で１２時間攪拌した。反応溶液を直接に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物６－１３を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝５４１．２５。

【0218】

ステップ１２：化合物６の合成
化合物６－１３（０．１ｇ、１８４．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、N－(トリエチルアンモニウムスルホニル)カルバミン酸メチル（１１０．０１ｍｇ、４６１．６３μｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間撹拌し、反応溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相に飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、分離した後有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４０％～６０％、８分）で分離して粗生成物を得た。粗生成物開発ＳＦＣ分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、勾配：Ｔｉｍｅ Ａ％ Ｂ％、０．０～０．５分、Ｂ％は１０％から５０％になり、４．５分間維持し、４．５～５．０分、Ｂ％は５０％～１０％になり、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：２０００ｐｓｉ。化合物６Ａの保持時間は１．９７分であり、化合物６の保持時間は２．２８分であった。粗生成物をＳＦＣ（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ－ＥｔＯＨ］％：１６％～１６％、１０分）で分離して、化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．２２ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．７４ （ｍ， １６Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）。

【0219】

【化61】

【0220】

ステップ１：化合物７－２の合成
化合物７－１（５ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、温度を０℃に下げ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（７０．３３ｍＬ、１Ｍ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。０℃で、反応溶液に水酸化ナトリウム溶液（８０ｍＬ、１Ｍ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、１０％のクエン酸（８０ｍＬ×２）と飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。化合物７－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．２８ （ｓ， ２ Ｈ） １．２２ － １．４６ （ｍ， １０ Ｈ） ０．８５ － ０．８７ （ｍ， ３ Ｈ）。

【0221】

ステップ２：化合物７－３の合成
化合物７－２（４ｇ、３１．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、反応系に2－ヨードイル安息香酸（１３．１０ｇ、４６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で１６時間攪拌した。反応系を濾過し、濾液を次の反応に使用し、更に精製することなく化合物７－３のアセトニトリル溶液を得た。

【0222】

ステップ３：化合物７－４の合成
化合物７－３のアセトニトリル溶液（４ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｒ－フェニルグリシノール（５．２２ｇ、３８．０４ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却させ、トリメチルシリルシアニド（２２．０１ｇ、２２１．８８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接スピン乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物７－４を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ２７３．３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．４２ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１７ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．１６ （ｍ， １０Ｈ）， １．１０ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）。

【0223】

ステップ４：化合物７－５の合成
化合物７－４（５ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、四酢酸亜鉛（１３．５６ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で１５分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（４５ｍＬ）溶液に注ぎ、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。化合物７－５を得た。［Ｍ＋１］^＋＝２４１．２。

【0224】

ステップ５：化合物７－６の塩酸塩の合成
化合物７－５（３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を６Ｍの塩酸（３００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃に昇温させ、２４時間攪拌した。反応系をクロロホルム（３００ｍＬ）で３回抽出し、水相を取り、減圧濃縮した。化合物７－６の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， １．６６ － １．４２ （ｍ， １０Ｈ）， １．２２ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）．

【0225】

ステップ６：化合物７－７の合成
化合物７－６の塩酸塩（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．５５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を１ＭのＫＨＳＯ_４でｐＨ＝３に調節し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で４回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。化合物７－７を得た。［Ｍ－１］^－ ＝ ２７０．３。

【0226】

ステップ７：化合物７－８の合成
化合物７－７（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７３５．６５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３３．５１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）と化合物１－３の塩酸塩（２６０．２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（１５ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、化合物７－８を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４０９．４。

【0227】

ステップ８：化合物７－９の合成
化合物７－８（１２０ｍｇ、２９３．７４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３６．９８ｍｇ、８８１．２１μｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に３％のクエン酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて、化合物７－９を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ３９１．３。

【0228】

ステップ９：化合物７－１０の合成
７－９（３０ｍｇ、７６．０４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．２８ｍｇ、７６．０４μｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１７．４９ｍｇ、９１．２５μｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間攪拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．３１ｍｇ、３０４．１８μｍｏｌ）と化合物ＢＢ－１の塩酸塩（１９．５３ｍｇ、１１４．０７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて５％のクエン酸（１５ｍＬ）で２回洗浄し、生理食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、化合物７－１０を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５４８．４。

【0229】

ステップ１０：化合物７－１１のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物７－１０（１５０ｍｇ、２７３．８８μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液をオイルポンプで直接スピン乾燥させ、ジクロロメタンで繰り返して回転蒸発した。化合物７－１１のトリフルオロ酢酸塩を得た。

【0230】

ステップ１１：化合物７－１２の合成
化合物７－１１のトリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、２６８．１１μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１６２．７８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸メチル（３４３．３２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３８℃に昇温させ、１６時間撹拌した。反応系を直接減圧濃縮した後、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、３％のクエン酸（１０ｍＬ）でｐＨを酸性に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物７－１２を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５４４．３。

【0231】

ステップ１２：化合物７の合成
化合物７－１２（１３０ｍｇ、２３９．１６μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）を加え、バージェス試薬（１４２．４８ｍｇ、５９７．８９μｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３５％～５５％、８分）で分離して、化合物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ４．９２ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．３０ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）。

【0232】

【化62】

【0233】

ステップ１：化合物８－１の合成
化合物５－６（２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、温度を－７０℃に下げ、ゆっくりとリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、７．３２ｍＬ）を滴下し、１時間反応させた。次に、－７０℃の条件下で、ゆっくりとヨウ化メチル（２．６０ｇ、７３．１７ｍｍｏｌ、４．５６ｍＬ）を滴下し、ゆっくりと２０℃に昇温させ、続いて１時間反応させた。窒素ガスの保護下で、反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して、化合物８－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．３４ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）．

【0234】

ステップ２：化合物８－２の合成
化合物８－１（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させ、p－トルエンスルホニルヒドラジド（４６６．６２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（３６．６９ｍｇ、２３９．５８μｍｏｌ、２１．５８μＬ）を加え、１００℃に加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９３．６５ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。反応系に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して、化合物８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．３７ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0235】

ステップ３：化合物８－３の塩酸塩の合成
化合物８－２（１５０ｍｇ、５４８．７１μｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、１２Ｍの塩酸（１３７．１８μＬ）と湿式パラジウムカーボン（０．５ｇ、１０％のパラジウム含有量）を加え、２０℃の１５ｐｓｉの水素バルーン雰囲気下で１６時間反応させた。反応系を珪藻土で濾過し、濾液をスピン乾燥させて化合物８－３の塩酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝１７０．１．

【0236】

ステップ４：化合物８－４の合成
化合物１－ｂ（１１４．８１ｍｇ、４９６．３９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３５．９３ｍ、６２０．４９μｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２６７．３１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３６０．２６μＬ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物８－３の塩酸塩（７０ｍｇ）を加え、続いて２０℃で２．５時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、３％のクエン酸溶液（３０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で順次に抽出し、分離して有機相を得、飽和食塩水（２０ｍＬ）で抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、化合物８－４を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝３８３．３．

【0237】

ステップ５：化合物８－５の合成
化合物８－４（１２５ｍｇ、３２６．８０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４１．１４ｍｇ、９８０．４１μｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間反応させた。反応系にジクロロメタン（４０ｍＬ）と３％のクエン酸（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得た後、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、化合物８－５を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝３６９．３．

【0238】

ステップ６：化合物８－６の合成
化合物８－５（１１５ｍｇ、３１２．１０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０．６１ｍｇ、３７４．５３μｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８９．７５μｍｏｌ、４６８．１６μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１６１．３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１７．４５μＬ）とＢＢ－１の塩酸塩（６４．１２ｍｇ、３７４．５３μｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応系に酢酸エチル（５０ｍＬ）と３％のクエン酸（２５ｍＬ）を加えて抽出し、分離して有機相を得た後、飽和食塩水（２５ｍＬ）で抽出し、分離してを有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～３０：１）で精製して、化合物８－６を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝５２２．４．

【0239】

ステップ７：化合物８－７のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物８－６（２４０ｍｇ、４６０．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、２０℃で１時間反応させた。反応系を減圧濃縮して化合物８－７のトリフルオロ酢酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋＝４２２．３．

【0240】

ステップ８：化合物８－８の合成
８－７のトリフルオロ酢酸塩（１８０ｍｇ、４２７．０１μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１７２．８４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２３７．７４μＬ）とトリフルオロ酢酸メチル（５４６．７９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、４３０．５４μＬ）を加え、３８℃で３時間反応させた。反応系を減圧濃縮した後、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を加えて溶解させ、３％のクエン酸（５ｍＬ）で酸性に調節し、抽出し、分離して有機相を得た後、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮して、化合物８－８を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝５１８．３．

【0241】

ステップ９：化合物８の合成
化合物８－８（２００ｍｇ、３８６．４４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、バージェス試薬（２３０．２３ｍｇ、９６６．１１μｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間攪拌した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ５．０７ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － １．０４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝５００．３．

【0242】

【化63】

【0243】

ステップ１：化合物９－２の合成
化合物９－１（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）とトルエン（２４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、ゆっくりとトリメチルシリルジアゾメタンのｎ－ヘキサン溶液（６．１５ｍＬ、２Ｍ）を滴下した。反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接にスピン乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物９－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．１５ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７２ － １．４１ （ｍ， ２３Ｈ）． ［Ｍ－９９］^＋ ＝ ２４０．２．

【0244】

ステップ２：化合物９－３の合成
化合物９－２（１００ｍｇ、２９４．６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（９４．９８ｍｇ、５８９．２３μｍｏｌ）を反応系に加えた。反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。０℃で、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．２０ － ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８８ － １．４３ （ｍ， ２３Ｈ）． ［Ｍ－５５］^＋ ＝２８６．１．

【0245】

ステップ３：化合物９－４の合成
化合物９－３（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、水（２．３ｍＬ）とメタノール（２．３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４３０．１９ｍｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）と５％のクエン酸（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。精製することなく、化合物９－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， ７Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ－５５］^＋ ＝ ２７２．２．

【0246】

ステップ４：化合物９－５の合成
化合物９－４（７７６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６０．８３ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９０８．７７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１９．０２ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）と化合物１－３の塩酸塩（３６７．８５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（３０ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、化合物９－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．３２ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８９ － １．５３ （ｍ， １８Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４６５．３．

【0247】

ステップ５：化合物９－６の合成
化合物９－５（７４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．４ｍＬ）、水（２．４７ｍＬ）とメタノール（２．４７ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２００．５１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）と５％のクエン酸（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。精製することなく、化合物９－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０１ － １．５０ （ｍ， １９Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ－５５］^＋ ＝ ３９５．２．

【0248】

ステップ６：化合物９－７の合成
化合物９－６（７１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（７ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５５．５２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４５３．１４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１４．６７ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）と化合物ＢＢ－１の塩酸塩（３２３．７４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（３０ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、化合物９－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － １．３０ （ｍ， ３４Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝ ６０４．４．

【0249】

ステップ７：化合物９－８のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物９－７（７６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．６ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液物をオイルポンプで直接スピン乾燥させ、ジクロロメタンで繰り返して回転蒸発させた。化合物９－８のトリフルオロ酢酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５０４．４．

【0250】

ステップ８：化合物９－９の合成
化合物９－８のトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、５９５．７０μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（２４１．１２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸メチル（７６２．７９ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３８℃の室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液を直接乾燥させ、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、５％のクエン酸（１０ｍＬ）を加えて溶液を酸性に調節し、分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく化合物９－９を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ６００．３．

【0251】

ステップ９：化合物９の合成
化合物９－９をジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解させた後、バージェス試薬（２７８．２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３５％～５５％、８分）で分離して、化合物９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．５０ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－ ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － １．２２ （ｍ， ２６Ｈ）。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５８２．３．

【0252】

【化64】

【0253】

ステップ１：化合物１０－１の塩酸塩の合成
化合物５－５（３ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１．１９ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）と湿式パラジウムカーボン（１５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過した後、直接スピン乾燥させて粗化合物１０－１の塩酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ １７２．０．

【0254】

ステップ２：化合物１０－２の合成
化合物１－ｂ（１．８７ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．７８ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．３４ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物１０－１の塩酸塩（１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（３０ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物１０－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．２８ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。［Ｍ＋１］^＋ ＝３８５．２．

【0255】

ステップ３：化合物１０－３の合成
化合物１０－２（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶解させ、2－ヨードイル安息香酸（９７６．３１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で直接濾過し、スピン乾燥させた。精製することなく化合物１０－３を得た。［Ｍ－５５］^＋ ＝ ３２７．１．

【0256】

ステップ４：化合物１０－４の合成
化合物１０－３（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．０１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間攪拌した。０℃で、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製することなく化合物１０－４を得た。［Ｍ－１００］^＋ ＝ ３０４．０．

【0257】

ステップ５：化合物１０－５の合成
化合物１０－４（４７５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）、水（１．８４ｍＬ）とトメタノール（１．８４ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１４７．８４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）と５％のクエン酸（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。精製することなく化合物１０－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ－５５］^＋ ＝ ３３５．１．

【0258】

ステップ６：化合物１０－６の合成
化合物１０－５（２００ｍｇ、５１２．２７μｍｏｌ）を２－ブタノン（２ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８３．０６ｍｇ、６１４．７２μｍｏｌ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２６４．８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間攪拌し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６４．８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と化合物ＢＢ－１の塩酸塩（１０５．２４ｍｇ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（３０ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、化合物１０－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５４４．３．

【0259】

ステップ７：化合物１０－７のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１０－６（１８０ｍｇ、３３１．１２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２０℃で２時間攪拌した。反応溶液をオイルポンプで直接スピン乾燥させ、淡黄色泡状になるまで少量のジクロロメタンで実行した。化合物１０－７のトリフルオロ酢酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４４４．３．

【0260】

ステップ８：化合物１０－８の合成
化合物１０－７のトリフルオロ酢酸塩（１４５ｍｇ、３２６．９５μｍｏｌ）をメタノール（３．２ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（１３２．３４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸メチル（４１８．６６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３８℃の室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液を直接スピン乾燥させ、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、５％のクエン酸（１０ｍＬ）を加え、溶液を酸性に調節し、分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製することなく化合物１０－８を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５４０．３．

【0261】

ステップ９：化合物１０の合成
化合物１０－８（１７０ｍｇ、３１５．１１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解させた後、バージェス試薬（１８７．７３ｍｇ、７８７．７７μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３５％～５５％、８分）で分離して、化合物１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．７９ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）． ［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５２２．３．

【0262】

【化65】

【0263】

ステップ１：化合物１１－１の合成
化合物１０－３（０．７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＴＥＢＢＥ試薬（０．５Ｍ、１４．６４ｍＬ）を加えた。０℃で１時間撹拌し、１５℃に昇温させ、続いて３時間撹拌した。反応溶液をゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して化合物１１－１を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ３８１．１．

【0264】

ステップ２：化合物１１－２の合成
窒素ガスの保護下で、０℃で、ジエチル亜鉛（１Ｍ、１３．１４ｍＬ）を１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）にゆっくりと加えた。０．２５時間攪拌した後、ジヨードメタン（７．０４ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）を０℃で反応溶液にゆっくりと加え、０．２５時間攪拌した。反応系にトリフルオロ酢酸（１４９．８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９７．３０μＬ）をゆっくり加え、続いて０．５時間撹拌した。化合物１１－１（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）を反応系に加え、２０℃に昇温させ、続いて１２時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチンぐさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＨＣｌ）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％～３０％、７分）で精製して、化合物１１－２を得た。
［Ｍ＋１］^＋ ＝ ２９５．２．

【0265】

ステップ３：化合物１１－３の合成
化合物１１－２（０．１ｇ、３３９．６９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１８７．７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１１．２０ｍｇ、５０９．５３μｍｏｌ、１１７．０６μＬ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を１５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、化合物１１－３を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ３９５．２．

【0266】

ステップ４：化合物１１－４の合成
化合物１１－３（８８．１３ｍｇ、２２３．４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（０．６ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２８．１２ｍｇ、６７０．２１μｍｏｌ）を水（０．６ｍＬ）に溶解させて加えた。反応溶液を１５℃で２時間撹拌した。反応溶液のｐＨを３％のクエン酸で約５に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１１－４を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ３８１．３．

【0267】

ステップ５：化合物１１－５の合成
化合物１１－４（０．０５６ｇ、１４８．７９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８４．８６ｍｇ、２２３．１８μｍｏｌ）を反応系に加え、反応溶液を１５℃で０．５時間攪拌した。反応溶液にジイソプロピルエチルアミン（７６．９２ｍｇ、５９５．１６μｍｏｌ、１０３．６７μＬ）を加え、化合物ＢＢ－１の塩酸塩（４３．２６ｍｇ、２０８．３１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒドアミド（０．５ｍＬ）に溶解させて反応系に加え、反応溶液を１５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を３％のクエン酸（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１１－５を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５３４．４．

【0268】

ステップ６：化合物１１－６の合成
化合物１１－５（０．０２ｇ、３７．４８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応系にトリフルオロ酢酸（１４１．０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９１．５７μＬ）を加えた。１５℃で１時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で直接クエンチンぐさせ、ジクロロメタン（５ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１１－６を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４３４．２．

【0269】

ステップ７：化合物１１の合成
化合物１１－６（０．０３ｇ、６９．２０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（５８．１３ｍｇ、２７６．７９μｍｏｌ、３８．５０μＬ）を反応系に加えた。１５℃で１時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で直接クエンチンぐさせ、ジクロロメタン（５ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１０％～５０％、８分）で分離して、化合物１１を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５１２．２．

【0270】

【化66】

【0271】

ステップ１：化合物１２－２の合成
化合物１２－１（２．３６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．３６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．９５ｇ、３０．５５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物１０－１の塩酸塩（１．７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物１２－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ － ４．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ － ４．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．９３ － ２．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５３ － １．７７ （ｍ， １５ Ｈ）， １．３９ － １．４６ （ｍ， ９ Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋ ＝４６３．５８．

【0272】

ステップ２：化合物１２－３の合成
化合物１２－２（３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解させ、2－ヨードイル安息香酸（３．６３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧下でスピン乾燥させた。化合物１２－３を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４６１．５６．

【0273】

ステップ３：化合物１２－４の合成
化合物１２－３（４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１０．２４ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で３時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。化合物１２－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．２２７ － ５．２５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．６３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１９１ － ４．２１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．１１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．３６９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．１１５ （ｔ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ ， １ Ｈ）， ２．０１０ － ２．０４６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．６１８ － １．７０１ （ｍ， １３ Ｈ）， １．４３２ （ｂｒ ｓ， ９ Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋ ＝ ４５９．５９．

【0274】

ステップ４：化合物１２－５の合成
化合物１２－４（１．９０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１９１ｍＬ）に溶解させ、湿式パラジウムカーボン（９．５５ｇ、５％のパラジウム含有量）を含有するメタノール溶液を含む別の単口瓶に加え、水素バルーンを３回置換し、反応溶液を１５℃、１５Ｐｓｉで２時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧下でスピン乾燥させた。化合物１２－５を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４６１．６０．

【0275】

ステップ５：化合物１２－６の合成
化合物１２－５（１．８ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とメタノール（１３ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却させ、水酸化リチウム一水和物（９８３．９４ｍｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５℃で４０時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、５％のクエン酸（２０ｍＬ）を加えてｐＨ４～５に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。精製することなく化合物１２－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １．４２４ （ｂｒ ｓ， ９ Ｈ） １．５９４ － １．６５５ （ｍ， １４ Ｈ） １．８４６ （ｂｒ ｓ， ８ Ｈ） ２．０３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．５４０ － ２．５４８ （ｍ， １ Ｈ） ３．２４０ － ３．３６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５０．８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６３３ － ３．６６８ （ｍ， １ Ｈ） ３．７７７ － ３．８２３ （ｍ， １ Ｈ） ４．４４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．３０９ － ６．３３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２， １ Ｈ） ． ［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４４７．５８．

【0276】

ステップ６：化合物１２－７の合成
化合物１２－６（１．３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解させ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７２．０１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－アセトアルデヒド塩酸塩（８３７．０７ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で３０分間撹拌し、化合物ＢＢ－１の塩酸塩（７４７．２７ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で２時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、有機相を５％のクエン酸（３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、化合物１２－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．７３０ － ７．７４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．２７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５６９ （ｂｒ ｄ， １ Ｈ）， ５．２８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．５１０ － ４．５６７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３０ （ｂｒ ｄ， １ Ｈ）， ４．３３１ （ｂｒ ｄ， １ Ｈ）， ４．１８３ － ４．２０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３２２ － ３．３６０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６５８ － ２．６６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１７ － ２．０７６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９０ （ｍ， ８ Ｈ）， １．６０２ － １．７８０ （ｍ， １３ Ｈ）， １．４２４ （ｍ， ９ Ｈ）， １．０４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ０．９７６ － １．０２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２１．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋ ＝ ６００．７６．

【0277】

ステップ７：化合物１２－８の合成
化合物１２－７（９２０．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８．４ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（７．８９ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間反応させた。反応溶液を直接スピン乾燥させた。化合物１２－８を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ５００．６４．

【0278】

ステップ８：化合物１２－９の合成
化合物１２－８（４２０．００ｍｇ、８４０．６０μｍｏｌ）をメタノール（８．４ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（５１０．３６ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、トリフルオロ酢酸メチル（１．２９ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３８℃に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、３％のクエン酸を加えて反応溶液を酸性に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物１２－９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．８１９ － ７．８３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００６ － ７．１７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．６３６ － ５．９４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３４３ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．３３９ － ３．４７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．４８７ －２．５０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１６１ － ２．１８６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０００－２．０２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．８５６ － １．８７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５６７ － １．６５２ （ｍ， １０ Ｈ）， １．００３ － １．０６１ （ｍ， ５ Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋ ＝５９６．６５．

【0279】

ステップ９：化合物１２の合成
化合物１２－９（３９０．００ｍｇ、６５４．７４μｍｏｌ）をジクロロメタン（７．８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．７８ｍＬ）に溶解させ、温度を０℃に下げ、バージェス試薬（３９０．０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で１時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて２回抽出し、有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて２０分間攪拌し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～５５％、８分）で分離して、化合物１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７７ － ５．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４４， ６．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．２２ － ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ － ３．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３９ － ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７９ － ２．０９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６１ － １．７３ （ｍ， １１ Ｈ）， １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．９８ － １．１４ （ｍ， ３ Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋ ＝５７８．６４．

【0280】

【化67】

【0281】

ステップ１：化合物１３－２の合成
化合物１３－１（１００．５０ｍｇ、６６９．２５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９３．６２ｍｇ，７７２．２１μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６６．１４ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ、３５８．６７μＬ）を加え、０．５時間攪拌し、化合物３－５のトリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ）を加え、２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、５％のクエン酸（１０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製して、化合物１３－２を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ６１８．７．

【0282】

ステップ２：化合物１３の合成
化合物１３－２（０．２ｇ、３２３．７４μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解させ、バージェス試薬（１１５．７３ｍｇ、４８５．６１μｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～６５％、８分）で分離し、分画を減圧濃縮して、化合物１３を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ６００．７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．３６ （ｍ， ２７Ｈ）．

【0283】

【化68】

【0284】

ステップ１：化合物１４－２の合成
化合物１４－１（３６．４４ｍｇ、２１４．１６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９３．９６ｍｇ、２４７．１１μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５．１７ｍｇ、６５８．９５μｍｏｌ、１１４．７８μＬ）を加え、０．５時間攪拌し、化合物３－５のトリフルオロ酢酸塩（０．０８ｇ）を加え、２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、５％のクエン酸（１０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製して、化合物１４－２を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ６３８．７．

【0285】

ステップ３：化合物１４の合成
化合物１４－２（０．１ｇ、１５６．８０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解させ、バージェス試薬（５６．０５ｍｇ、２３５．２１μｍｏｌ）を加え、１５℃で1時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムタイプ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～７０％、８分）で分離し、分画を減圧濃縮して、化合物１４を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ６２０．７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － １．２４ （ｍ， ２３Ｈ）．

【0286】

【化69】

【0287】

ステップ１：化合物１５－１の合成
０℃で、化合物１－３の塩酸塩（３０５．３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２６．４９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５７４．７９μＬ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６２７．３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を５％のクエン酸溶液に注ぎ、分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で分離して、化合物１５－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ － １．３３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0288】

ステップ２：化合物１５－２の合成
化合物１５－１（０．３ｇ、８１４．１９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（５１．２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液に５％のクエン酸水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬを加えて分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。化合物１５－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０５ － １．０１ （ｍ， ９Ｈ）。

【0289】

ステップ３：化合物１５－３の合成
０℃で、化合物ＢＢ－１の塩酸塩（１９６．８５ｍｇ、９４７．９７μｍｏｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール（２９１．８７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロホスフェート（２６５．９８ｍｇ、９４７．９７μｍｏｌ）を化合物１５－２（０．２８ｇ、７８９．９８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に加え、２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（体積比は１０：１である）を加えて抽出（２０ｍＬ×２）し、有機相を５％のクエン酸溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離して、化合物１５－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ４．７１ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ － １．３４ （ｍ， １１Ｈ）， １．１１ － ０．８９ （ｍ， ９Ｈ）。

【0290】

ステップ４：化合物１５－４のトリフルオロ酢酸塩の合成
０℃で、化合物１５－３（０．２ｇ、３９３．９９μｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して、化合物１５－４のトリフルオロ酢酸塩を得た。

【0291】

ステップ５：化合物１５の合成
０℃で、化合物１５－４のトリフルオロ酢酸塩（０．１７５ｇ、３９４．１７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にピリジン（１８７．０７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１９０．８９μＬ）、トリフルオロ酢酸無水物（２０６．９７ｍｇ、９８５．４３μｍｏｌ、１３７．０７μＬ）を加え、２０℃で４時間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を５％のクエン酸（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％～５０％、１０分）で分離して、化合物１５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．４３ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ － ０．９２ （ｍ， ９Ｈ）。

【0292】

【化70】

【0293】

ステップ１：化合物１６－２の合成
化合物１６－１の塩酸塩（９４９．９３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０．５時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で洗浄し、３％のクエン酸（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物１６－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ５．２７ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．２９ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ９Ｈ）。

【0294】

ステップ２：化合物１６－３の合成
化合物１６－２（０．２ｇ、５０４．３９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、水酸化リチウム一水和物（６３．５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。３％のクエン酸溶液（２０ｍＬ）で粗生成物を中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。精製しなかった。化合物１６－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．３２ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ９Ｈ）。

【0295】

ステップ３：化合物１６－４の合成
化合物１６－３（０．３５ｇ、９４９．８８μｍｏｌ）、化合物ＢＢ－１の塩酸塩（１９７．２５ｍｇ、９４９．８８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、１－メチルイミダゾール（２７２．９５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（３９９．７８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃まで徐々に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で洗浄し、３％のクエン酸（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、化合物１６－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．１５ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ３．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ － １．３６ （ｍ， １０Ｈ）， １．０６ － ０．９０ （ｍ， ９Ｈ）。

【0296】

ステップ４：化合物１６－５のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１６－４（０．３１ｇ、５９４．２７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。化合物１６－５のトリフルオロ酢酸塩を得た。［Ｍ＋１］^＋ ＝ ４２２．３０

【0297】

ステップ５：化合物１６の合成
化合物１６－５のトリフルオロ酢酸塩（２４０ｍｇ、４４８．１３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、ピリジン（２１２．６８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、無水トリフルオロ酢酸（２３５．３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に２０℃に昇温させ、１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で洗浄し、３％のクエン酸（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、化合物１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．７４ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．４７ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）。

【0298】

生物学的試験：
実験例１：試験化合物のインビトロ抗新型コロナウイルスＭｐｒｏプロテアーゼ活性の評価
１． 実験材料：
１．１ 試薬と消耗品：

【表1】

【0299】

１．２ 機器：

【表2】

【0300】

２． 実験方法：
化合物をＤＭＳＯに溶解させ、Ｅｃｈｏ６５５を使用して試験濃度要件に応じて３倍に勾配希釈し、１０個の濃度ポイントであり、各濃度は二つの重複ウェルであり、３８４ウェルプレートに加えた。Ｍｐｒｏタンパク質と基質を試験緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ）で希釈し、Ｍｐｒｏタンパク質を３８４ウェル試験プレートに加え、化合物と共に室温で３０分間培養した後、基質を加え、Ｍｐｒｏタンパク質の試験濃度は２５ｎＭであり、基質の試験濃度は２５μＭであった。３０℃の恒温インキュベーターで６０分間培養した。その後、マイクロプレートリーダーを使用して、Ｅｘ／Ｅｍ＝３４０ｎｍ／４９０ｎｍの蛍光シグナル値を検出した。同時に基質と化合物の両方を含むがＭｐｒｏタンパク質を含まないバックグラウンドウェルを対象群として検出した。

【0301】

３． データ分析：
１）下記の式を使用して阻害率を計算した。
阻害率％＝［（化合物－ＢＧ_化合物）－（ＺＰＥ－ＢＧ_ＺＰＥ）］／［（ＨＰＥ－ＢＧ_ＨＰＥ）－（ＺＰＥ－ＢＧ_ＺＰＥ）］×１００％
^＃ＨＰＥ：１００％阻害対照群、２５ｎＭのＭｐｒｏタンパク質＋２５μＭの基質＋１μＭのＧＣ３７６含有
ＺＰＥ：阻害効果のない対照群、２５ｎＭのＭｐｒｏタンパク質＋２５μＭの基質含有、化合物を含まない
化合物：試験化合物ウェル、２５ｎＭのＭｐｒｏタンパク質＋２５μＭ基質＋化合物を含む
ＢＧ：バックグラウンド対群ウェル、２５μＭの基質＋化合物を含み、Ｍｐｒｏのタンパク質を含まない
２）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して化合物の阻害率データ（阻害率％）に対してｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ非線形フィッティング分析を実行し、化合物のＩＣ_５０値を得た。

【0302】

【表3】

【0303】

結論：本発明の化合物は、インビトロでより優れた抗新型コロナウイルスＭｐｒｏプロテアーゼ活性を有している。

【0304】

実施例２：細胞変性モデルを使用したインビトロでの化合物の抗コロナウイルス活性を評価
１． 実験材料
１．１ 試薬と消耗品

【表4】

【0305】

１．２ 機器

【表5】

【0306】

１．３ 細胞とウイルス
ＭＲＣ５細胞とコロナウイルスＨＣｏＶ ＯＣ４３はＡＴＣＣ社から購入した。

【0307】

ＭＲＣ５細胞は、１０％のウシ胎児血清（Ｅｘｃｅｌｌ）、１％の二重抗体（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％のＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）と１％の非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）培地で培養した。５％のウシ胎児血清（Ｅｘｃｅｌｌ）、１％の二重抗体（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％のＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）と１％の非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）培地を実験培地として使用した。

【0308】

２． 実験方法

【表6】

【0309】

細胞を所定の密度（表６）で９６マイクロウェルプレートに播種し、５％のＣＯ_２、３７℃のインキュベーターで一晩培養した。翌日、２倍希釈した化合物（８個の濃度ポイント、重複ウェル）を加え、５０μＬ／ウェルであった。次に、希釈したウイルスを細胞に１００ＴＣＩＤ_５０／ウェルで加え、５０μＬ／ウェルであった。細胞対照群（細胞、化合物処理又はウイルス感染なし）、ウイルス対照群（細胞をウイルスで感染、化合物処理なし）と培地対照群（培地のみ）を設定した。本実験における培地の最終体積は２００μＬであり、培地中のＤＭＳＯの最終濃度はそれぞれ０．５％であった。細胞を５％ＣＯ_２、３３℃のインキュベーターで５日間培養した。細胞生存率は、細胞生存率試験キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して検出された。細胞毒性実験の条件は、抗ウイルス実験と同じであるが、ウイルス感染はなかった。

【0310】

３． データ分析
化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性はそれぞれ、ウイルスによって引き起こされる細胞変性効果に対する異なる濃度の化合物の阻害率（％）と細胞生存率（％）で表される。計算式は下記の通りである。
阻害率（％）＝（試験ウェルの読み取り値－ウイルス対照群の平均値）／（細胞対照群の平均値－ウイルス対照群の平均値）×１００
細胞生存率（％）＝（試験ウェルの読み取り値－培地対照群の平均値）／（細胞対照群の平均値－培地対照群の平均値）×１００
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、化合物の阻害率と細胞生存率に対する非線形フィッティング分析を実行し、化合物の半数有効濃度（ＥＣ_５０）と半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を計算した。

【0311】

【表7】

【0312】

結論：本発明の化合物は、細胞レベルで良好なインビトロ抗コロナウイルス活性を有し、細胞毒性を有しない。

【0313】

実施例３：抗新型コロナウイルスの活性と毒性試験
３．１ ：細胞由来と新型コロナウイルスの種類
サイトウイルスは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、カタログ番号がＣＣＬ－８１であるアフリカミドリザル腎臓（Ｖｅｒｏ）細胞から由来した。細胞は、１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）と１％の二重抗体（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、ＷｅｌＧｅｎｅ）で培養した。２％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）と１％の二重抗体（Ｇｉｂｃｏ）を加えたＤＭＥＭ培地を実験培地として使用した。

【0314】

新型コロナウイルスβＣｏＶ／ＫＯＲ／ＫＣＤＣ０３／２０２０株は、韓国疾患予防管理センター（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、ＫＣＤＣ）から提供され、配列番号はＮＣＣＰ４３３２６である。

【0315】

３．２ ：実験過程
細胞プレイティング
Ｖｅｒｏ細胞をトリプシンで処理した後、実験用培地で４８０，０００個の細胞／ｍＬに希釈した。自動ディスペンサーを使用して、希釈した細胞を３８４ウェル細胞試験プレートに加え、２５μＬ／ウェルであり、１２，０００個の細胞であった。細胞を５％ＣＯ_２、３７℃のインキュベーターで一晩培養した。

【0316】

化合物処理とウイルス感染
翌日、化合物とＣＰ－１００３５６をＤＭＳＯで希釈した後、希釈した化合物を液体ワークステーションを使用して試験細胞ウェルに加えた。その後、２５μＬの実験培地を各ウェルに加えてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを希釈し、ＭＯＩ＝０．０１２５であった。細胞対照群（細胞、化合物処理又はウイルス感染なし）と化合物処理のない対照群（細胞をウイルスで感染、化合物処理なし、０．５％のＤＭＳＯを添加）とＣＰ－１００３５６対照群（細胞をウイルスで感染、２μＭのＣＰ－１００３５０６で処理）を設定した。各ウェルの細胞培地の最終体積は５０μＬでった。細胞は、５％ＣＯ_２、３７℃のインキュベーターで続いて２４時間培養した。

【0317】

免疫蛍光染色
（１）ウイルス感染の２４時間後に、１６％のパラホルムアルデヒド１７μＬを各ウェルに加えた。その後、室温で３０分間放置した；
（２）上清を吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄した。
（３）２５μＬの０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００を各ウェルに加え、室温で２０分間静置した。
（４）０．２５％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００を吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄した。
（５）２５μＬの希釈した一次抗体（１：３０００に希釈）を各ウェルに加え、３７℃で１時間培養した。
（６）一次抗体を吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄した。
（７）２５μＬの希釈した二次抗体であるＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２０００に希釈）と２．５μｇ／ｍＬ（１：４０００に希釈）のＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を各ウェルに加え、３７℃で１時間培養した。
（８）二次抗体とＨｏｅｃｈｓｔを吸引し、プレートをＤＰＢＳで２回洗浄した。
（９）ハイコンテントイメージングアナライザーＯｐｅｒｅｔｔａを使用してプレートを読み取り、機器の設定：４８８／４０５発光、対物レンズ：２０倍、ウェルあたり５つの視野であった。

【0318】

データ分析
Ｃｏｌｕｍｂｕｓソフトウェアを使用して、ハイコンテントイメージングアナライザーでプレートを読み取って得られた画像の総細胞数（Ｈｏｅｃｈｓｔで染色された細胞の数）と新型コロナウイルスに感染した細胞の数（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８で標識された細胞の数）を定量的に分析した。感染細胞の比率と細胞の総数データは、化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性分析に使用された。計算式は下記の通りである。

【0319】

阻害率（％）＝（試験ウェルの感染細胞比率－細胞対照ウェルの平均感染細胞比率）／（化合物処理のない対照ウェルの平均感染細胞比率－細胞対照ウェルの平均感染細胞比率）×１００
細胞生存率（％）＝試験ウェルの細胞総数／化合物処理のない対照ウェルの平均感染細胞総数×１００
ＸＬｆｉｔ ４ソフトウェアを使用して、化合物の阻害活性と細胞生存率に対する非線形フィッティング分析を実行し、化合物のＩＣ_５０とＣＣ_５０値を計算し、フィッティング方法は「Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ」である。ＩＣ_５０とＣＣ_５０の計算式は：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ_５０／Ｘ）Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ）である。

【0320】

【表8】

【0321】

結論：本発明の化合物は、インビトロでより優れた抗新型コロナウイルス活性を有している。

【0322】

実験例４ マウスにおける薬物動態試験
本研究では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、マウスにおける経口投与及び注射投与後のさまざまな時点での試験化合物１１の血漿薬物濃度を定量的に測定して、マウスにおける試験薬の薬物動態特性を評価した。

【0323】

試験化合物を、３０％のＰＥＧ４００＋７０％の生理食塩水の中でマウスに胃内投与（一晩絶食、６～８週齢）した。動物に投与した後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間にそれぞれ２５μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を事前に加えた市販の抗凝固チューブに入れ、４℃で、３２００ｇで１０分間の遠心分離して血漿を収集し、血漿試料を処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿薬物濃度を測定した。

【0324】

【表9】

【0325】

ＮＡは存在しないことを意味する；
結論：本発明の化合物は、マウスにおいて除去が速いため、化合物の曝露が低くなり、経口吸収のバイオアベイラビリティは約３０％である。

【0326】

実験例５ リトナビルと併用した本発明の化合物の薬物動態試験
本研究では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、リトナビルと併用して経口投与したマウスのさまざまな時点での血漿薬物濃度を定量的に決定して、マウスにおける試験薬の薬物動態特性を評価した。

【0327】

まず、リトナビル１０ｍｐｋを－１２時間と０時間にマウスに胃内投与し、その後、試験化合物を３０％のＰＥＧ４００＋７０％の生理食塩水に溶解させ、マウスに胃内投与によって投与（一晩絶食、６～８週間）した。動物に投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間にそれぞれ２５μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を事前に加えた市販の抗凝固チューブに入れ、４℃で、３２００ｇで１０分間の遠心分離して血漿を収集し、血漿試料を処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿薬物濃度を測定した。

【0328】

【表10】

【0329】

結論：本発明の化合物とリトナビルを併用した後、曝露は単一の薬物の曝露よりもほぼ２０倍高い。

【0330】

実験例６ ラット組織分布試験
本研究では、ＳＤオスラットを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、異なる時点で試験化合物を経口投与したラットの血漿、肺中の薬物濃度を定量的に測定して、ラットにおける試験薬の薬物動態特性を評価した。

【0331】

まず、１０ｍｐｋのリトナビルを－１２時間と０時間に胃内投与によりラットに投与し、３０ｍｐｋの試験化合物を１０％のソルトール＋３０％のＰＥＧ４００＋２％のＴｗｅｅｎ８０＋５８％のＨ_２Ｏ溶液に溶解させ、胃内投与によってラットに投与した（一晩絶食）。動物は投与後０．２５、１及び６時間にラット伏在静脈より４０μＬを採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブに入れ、４℃で、３２００ｇで１０分間遠心分離して血漿を採取し、動物の一部をそれぞれ０．２５、１及び６時間で致死し、肺組織を採取した。血漿試料を処理した後、血中薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により測定した。

【表11】

【0332】

結論：リトナビルと併用した本発明の化合物は、ラットの肺で高い曝露量を有している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

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