▶ エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024086756
(43)【公開日】2024-06-28
(54)【発明の名称】フロセミドの濃縮液体医薬製剤及びそれを投与する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/341 20060101AFI20240621BHJP
A61P 7/10 20060101ALI20240621BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240621BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240621BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240621BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240621BHJP
【ＦＩ】
A61K31/341
A61P7/10
A61P9/00
A61P9/12
A61K9/08
A61K47/10
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/40
A61K47/32
A61K47/02
A61K47/18
【審査請求】有
【請求項の数】23
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024059099
(22)【出願日】2024-04-01
(62)【分割の表示】P 2021542438の分割
【原出願日】2020-01-30
(31)【優先権主張番号】62/799,215
(32)【優先日】2019-01-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】515272327
【氏名又は名称】エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】グロッシ，アルフレード
(72)【発明者】
【氏名】コストラバ，ブリット
(72)【発明者】
【氏名】オグンレイエ，オラントクンボ オー．ルカ
(72)【発明者】
【氏名】テリー，シャノン
(72)【発明者】
【氏名】コペンハーゲン，フランシスカス
(57)【要約】
【課題】フロセミドの濃縮液体医薬製剤及びそれを投与する方法の提供。
【解決手段】一部には、フロセミド又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び薬学的に許容される緩衝液を含む液体医薬製剤が本明細書に開示される。うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行う方法も提供される。
【選択図】なし
【解決手段】一部には、フロセミド又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び薬学的に許容される緩衝液を含む液体医薬製剤が本明細書に開示される。うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行う方法も提供される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
【請求項2】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項3】
前記液体医薬製剤中の前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。
【請求項4】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ベンジルアルコールを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項5】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ＮＭＰを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項6】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
【請求項7】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項６に記載の液体医薬製剤。
【請求項8】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である、請求項６又は７に記載の液体医薬製剤。
【請求項9】
Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）をさらに含む、請求項６～８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項10】
前記液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項９に記載の液体医薬製剤。
【請求項11】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
【請求項12】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１１に記載の液体医薬製剤。
【請求項13】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である、請求項１１又は１２に記載の液体医薬製剤。
【請求項14】
前記液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項15】
前記液体医薬製剤中の前記薬学的に許容される緩衝液の濃度は、約２５ｍＭ～約５００ｍＭである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項16】
前記薬学的に許容される緩衝液は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項17】
前記緩衝剤は、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の液体医薬製剤。
【請求項18】
前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭである、請求項１７に記載の液体医薬製剤。
【請求項19】
前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約１００ｍＭである、請求項１７又は１８に記載の液体医薬製剤。
【請求項20】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、前記液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である、液体医薬製剤。
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、前記液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である、液体医薬製剤。
【請求項21】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
【請求項22】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである、液体医薬製剤。
【請求項23】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である、請求項２１又は２２に記載の液体医薬製剤。
【請求項24】
前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍＭ～約１００ｍＭである、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項25】
前記液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項26】
前記液体医薬製剤のｐＨは、約７．０～約８．０である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項27】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び前記液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である、液体医薬製剤。
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び前記液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である、液体医薬製剤。
【請求項28】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項２７に記載の液体医薬製剤。
【請求項29】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である、請求項２７又は２８に記載の液体医薬製剤。
【請求項30】
Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）をさらに含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項31】
前記液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項３０に記載の液体医薬製剤。
【請求項32】
前記薬学的に許容される緩衝液は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項33】
前記緩衝剤は、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の液体医薬製剤。
【請求項34】
前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭである、請求項３３に記載の液体医薬製剤。
【請求項35】
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含む単位液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、前記液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である、単位液体医薬製剤。
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含む単位液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、前記液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である、単位液体医薬製剤。
【請求項36】
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである、単位液体医薬製剤。
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである、単位液体医薬製剤。
【請求項37】
前記液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である、請求項３６に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項38】
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び前記液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である、単位液体医薬製剤。
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び前記液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である、単位液体医薬製剤。
【請求項39】
前記単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項40】
約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドンをさらに含む、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項41】
水；ｐＨ調整剤；及び容積オスモル濃度調整剤の１つ以上をさらに含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項３５～４０のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項42】
前記ｐＨ調整剤は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択され；及び前記容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤。
【請求項43】
うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１～３４、４１若しくは４２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項３５～４２のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項44】
前記液体医薬製剤は、皮下注射又は皮下注入によって前記患者に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記液体医薬製剤は、オンボディ型皮下送達システムを使用する皮下注入によって前記患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記オンボディ型皮下送達システムは、ポンプ装置である、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記単位液体医薬製剤は、皮下注射又は皮下注入によって前記患者に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項48】
前記単位液体医薬製剤は、オンボディ型皮下送達システムを使用する皮下注入によって前記患者に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記オンボディ型皮下送達システムは、ポンプ装置である、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
請求項１～３４、４１若しくは４２のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項３５～４２のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤を含む、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療のためのキット。
【請求項51】
１単位、２単位、３単位又はそれを超える単位を含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項52】
オンボディ型皮下送達システムをさらに含む、請求項５０又は５１に記載のキット。
【請求項53】
前記オンボディ型皮下送達システムは、ポンプ装置である、請求項５２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７９９，２１５号の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、２０１９年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７９９，２１５号の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
背景
典型的なループ利尿薬であるフロセミドは、非代償性心不全を含む高血圧、浮腫及び関連疾患の治療で用いることができる。フロセミドは、通常、心臓、腎臓及び肝臓の機能不全又は不全、例えば鬱血性心不全に関連する浮腫の治療及び／又は管理で使用される。H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M.Nielsen,"Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions,"International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988)。
典型的なループ利尿薬であるフロセミドは、非代償性心不全を含む高血圧、浮腫及び関連疾患の治療で用いることができる。フロセミドは、通常、心臓、腎臓及び肝臓の機能不全又は不全、例えば鬱血性心不全に関連する浮腫の治療及び／又は管理で使用される。H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M.Nielsen,"Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions,"International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988)。
【0003】
フロセミドの経口生物学的利用能及び従って経口効能は、制限されている。酸性ｐＨにおける制限された溶解性及び減少した安定性の組み合わされた効果のため、高度に変化しやすい経口吸収が観察されるが、フロセミドは、通常、非経口及び経口の両方で投与される。B. Devarakonda, D. P. Otto, A. Judefeind, R. A.Hill, M. M. de Villiers,"Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes,"International Journal of Pharmaceutics 345, 142 (Dec. 10, 2007)。従って、フロセミドは、典型的には、非代償性心不全又は他の形態のより進行した浮腫に罹ったほとんどの患者に対して、静脈内又は筋肉内投与される。
【0004】
フロセミドのような医薬品の静脈内投与は、カテーテルの設置及び薬物溶液の投与について訓練された医療専門家を必要とする。対照的に、医薬品の皮下投与は、自動注射装置及び／又はミニポンプ、又は皮下注射若しくは注入を用いて達成することができ、これは、投与が例えば家庭において患者又は介護者によって行われることを可能にする。患者又は介護者によるフロセミドの皮下投与は、より最適な治療的投与及び全用量を可能にして、より適切な薬物動態及び薬力学プロフィール並びに患者の転帰を提供することもできる。
【0005】
皮下投与では、患者の治療計画遵守の不良を回避するように、投与中の不快及び痛みを最小化すべきである。皮下投与時、その間又はその後、患者が感知する痛み及び不快に寄与し得る因子は、注射容量、製剤のｐＨ及び製剤の浸透圧性又は等張性を含む。さらに、そのような製剤は、それが使用のために容易に入手でき、及び／又は様々な分注装置に予め充填できるように溶液中で安定なものであるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、十分な濃度のフロセミドを含有し、適切なｐＨ及び重量オスモル濃度であり、例えばフロセミドの皮下投与を可能にする、フロセミドを含有する改良された医薬製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
一態様において、本発明は、フロセミド又はその薬学的に許容される塩の液体医薬製剤を提供する。
一態様において、本発明は、フロセミド又はその薬学的に許容される塩の液体医薬製剤を提供する。
【0008】
本発明の様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
【0009】
本発明の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
【0010】
本発明の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0011】
本発明の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0012】
本発明の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0013】
本発明の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0014】
本発明の特定の実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0015】
別の態様において、本発明は、フロセミド又はその薬学的に許容される塩の単位液体医薬製剤を提供する。
【0016】
本発明の特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
【0017】
本発明の特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。
【0018】
本発明の特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。
【0019】
特定の実施形態において、液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤は、水；ｐＨ調整剤；及び容積オスモル濃度調整剤の１つ以上を含む。
【0020】
本発明の別の態様は、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行う方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤を患者に投与することを含む。
【0021】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤を含む、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療のためのキットを提供する。
【発明を実施するための形態】
【0022】
詳細な説明
本発明は、医学的障害、例えばうっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行うための、フロセミドを含有する液体医薬製剤及び単位液体医薬製剤、それを含む医療キット並びに液体医薬製剤及び単位液体医薬製剤を使用する方法を提供する。特に、本発明は、患者への投与に適切なｐＨを維持することができる薬学的に許容される緩衝液と共に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用する、増加した濃度のフロセミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を提供することができる。
本発明は、医学的障害、例えばうっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行うための、フロセミドを含有する液体医薬製剤及び単位液体医薬製剤、それを含む医療キット並びに液体医薬製剤及び単位液体医薬製剤を使用する方法を提供する。特に、本発明は、患者への投与に適切なｐＨを維持することができる薬学的に許容される緩衝液と共に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用する、増加した濃度のフロセミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を提供することができる。
【0023】
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び句が以下に定義される。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び句が以下に定義される。
【0024】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野におけるそれらの通常の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構築されている。
【0025】
本明細書で使用される場合、「１つの（a）」及び「１つの（an）」という用語は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数形を含む。
【0026】
本出願において、要素又は構成要素が引用された要素又は構成要素のリストに含まれ、及び／又はそれから選択されると言われる場合、要素若しくは構成要素は、引用された要素若しくは構成要素のいずれか１つであり得るか、又は要素若しくは構成要素は、引用された要素若しくは構成要素の２つ以上からなる群から選択され得ることが理解されるべきである。
【0027】
さらに、本明細書中に記載された組成物又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書中において明示的であるか又は黙示的であるかを問わず、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な方法で組み合わされ得ることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から別段に理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態及び／又は本発明の方法で使用することができる。換言すれば、本出願内において、実施形態は、明確で簡潔な出願を記述及び描画することを可能にする方法で説明及び描写されてきたが、本教示及び本発明から逸脱することなく、実施形態を様々に組み合わせるか又は分離し得ることが意図されており、且つ理解されるであろう。例えば、本明細書に記載及び表現されている全ての特徴は、本明細書に記載及び表現されている本発明の全ての態様に適用できることが理解されるであろう。
【0028】
「少なくとも１つ」という表現は、文脈及び使用から別段に理解されない限り、表現の後に列挙された対象のそれぞれ及び２つ以上の列挙された対象の様々な組み合わせを個別に含むことを理解されたい。３つ以上の列挙された対象に関連する「及び／又は」という表現は、文脈から別段に理解されない限り、同じ意味を有することが理解されるべきである。
【0029】
「包含する（include）」、「包含する（includes）」、「包含している」、「有する（have）」、「有する（has）」、「有している」、「含有する（contain）」、「含有する（contains）」又は「含有している」という用語（これらの文法的均等物を含む）の使用は、一般に、オープンエンドであり、限定しないものとして理解されるべきであり、例えば特に明記されるか又は文脈から別段に理解されない限り、追加の引用されていない要素又はステップを除外するものではない。
【0030】
用語「約」の使用が定量的な値の前にある場合、本発明は、具体的にそうでないことが述べられているのでなければ、具体的な定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、用語「約」とは、文脈からそうでないことが示されているか又は導かれるのでなければ、公称値から±１０％の変動を指す。
【0031】
本明細書中の様々な箇所において、値は、群又は範囲において開示される。記載は、そのような群及び範囲のメンバーのそれぞれの及びあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図されている。例えば、０～４０の範囲の整数は、個々に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を開示することが具体的に意図されており、１～２０の範囲の整数は、個々に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を開示することが具体的に意図されている。
【0032】
任意の全ての例又は本明細書の例示的な言語、例えば「など」又は「含む」の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特許請求されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる文言も、特許請求されていない要素を本発明の実施に必須であるとして示すと解釈されるべきではない。
【0033】
本明細書で使用される場合、（具体的に名称が与えられた化合物、例えばフロセミドを含む）「化合物」とは、記載の文脈からそうでないことが理解されるか、又は化合物の１つの特別な形態、例えば化合物自体又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくはエステルに明示的に限定されているのでなければ、化合物自体及びその薬学的に許容される塩を指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、「フロセミド」とは、式：
を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を指す。そのような塩には、フロセミドナトリウム塩及びフロセミド第四級アンモニウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。フロセミドは、他の名称、例えばフルセミド、５－（アミノスルホニル）－４－クロロ－２－［（２－フラニル－メチル）アミノ］安息香酸又はそのＩＵＰＡＣ名称、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸又はその通常の商品名、ラシックス（Lasix）（登録商標）によって言及され得る。
【化1】
【0035】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書に記載の方法及び／又は組成物によって治療される生物を指す。そのような生物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、より好ましくはヒトである。
【0036】
本明細書で使用される場合、「緩衝液」とは、ｐＨの変化に対して抵抗性である水性溶液を指す。緩衝液は、弱酸及びその塩又は弱塩基及びその塩などの「緩衝剤」を含み得、これは、ｐＨの安定性の維持を促進する。医薬製剤で用いる緩衝液の例としては、炭酸水素塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、リン酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（又は２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール［（ＨＯＣＨ2）3ＣＮＨ2］）緩衝液及びその組み合わせが挙げられる。ある種のこれらの緩衝液は、皮下投与される医薬製剤に適している。
【0037】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液は、「トリス（TRIS）」、「トリス（Tris）」、「トリス緩衝液」、「トリスアミン」、「ＴＨＡＭ」、「トロメタミン」及び他の名称として言及することができる。さらに、多くの緩衝液及び／又は緩衝液系は、トリス又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、本教示において使用することができる。例えば、トリス－緩衝化生理食塩水（「ＴＢＳ」）、トリス－塩酸塩緩衝液（「トリス－ＨＣｌ」）、トリス塩基（ｐＨ１０．６）、トリス／ホウ酸塩／エチレンジアミンテトラ酢酸塩（「ＥＤＴＡ」）緩衝液（「ＴＢＥ」）及びトリス／酢酸塩／ＥＤＴＡ緩衝液（「ＴＡＥ」）である。トリス塩基は、多くの場合、所望のｐＨのトリス緩衝液を調製するためにトリス－ＨＣｌと共に用いられる。加えて、本教示は、トリス－関連化合物、例えば緩衝液として作用することができる、トリスに由来するか又はトリスに構造的に関連する化合物を含み得る。
【0038】
本明細書で使用される場合、「等張性」とは、医薬製剤のような溶液中のイオンのイオン強度又は濃度を指す。等張性は、多くの場合、モル濃度（「Ｍ」）で測定される。本明細書で使用される場合、「等張溶液」、「等張製剤」、「等張医薬製剤」及び「等張」である医薬製剤とは、体液で見出されるイオンの同一又は類似の濃度を有する溶液又は製剤を指す。
【0039】
本明細書で使用される場合、「生理学的ｐＨ」とは、約７．４のｐＨを指す。
【0040】
本明細書で使用される場合、「浸透圧性」及び「重量オスモル濃度」とは、医薬製剤のような溶液の浸透圧を指す。浸透圧性は、多くの場合、本明細書中で相互交換可能に用いることができる容積オスモル濃度（「Ｏｓｍ／Ｌ」又は「ＯｓＭ」）又は重量オスモル濃度（「Ｏｓｍ／ｋｇ」）で測定される。凝固点降下を測定する場合、観察される値は、溶液の重量オスモル濃度である。等張性とは対照的に、浸透圧性は、存在する場合、溶液の容積オスモル濃度又は重量オスモル濃度がその等張性よりも高いような溶液中の非イオン化溶質を説明する。本明細書に記載の液体医薬製剤の容積オスモル濃度は、例えば、蒸気圧法を使用して測定することができる。
【0041】
本明細書で使用される場合、「等浸透圧性液」、「等浸透圧性製剤」、「等浸透圧性医薬製剤」及び「等浸透圧性」である医薬製剤とは、体液中で見出されるのと同一又は類似の溶質の濃度を有する溶液又は製剤を指す。ある実施形態では、「等浸透圧性」である液体医薬製剤は、約２７５ｍＯｓＭ～約３５０ｍＯｓＭの範囲の容積オスモル濃度を有し得るか、又は製剤の重量オスモル濃度が約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である場合である。
【0042】
本明細書で使用される場合、「容積オスモル濃度調整剤」及び「浸透圧剤」は、液体医薬製剤の容積オスモル濃度を調節するために本明細書に記載の液体医薬製剤に添加され得る薬学的に許容される化合物を指す。
【0043】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的視点から医薬適用で用いるのに許容され、有効成分と有害に相互作用しない物質を指す。従って、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。特定の実施形態において、補充的な有効成分も医薬組成物に配合することができる。
【0044】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指し、患者に重大な有害の毒物学的影響を引き起こすことなく、本発明の組成物に含めることができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料、食塩溶液（リンガー液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、アミロース又はデンプンなど）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び着色剤などが含まれる。そのような調製物は、滅菌することができ、必要に応じて、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤及び／又は本発明の化合物と有害に反応しない芳香族物質などの補助剤と混合することができる。賦形剤及び担体の例については、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ.Co., Easton, PA (1975)を参照されたい。
【0045】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）及び様々なタイプの湿潤剤など、標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物は、安定化剤及び保存剤も含み得る。担体、安定化剤及びアジュバントの例については、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ.Co., Easton, PA [1975]を参照されたい。
【0046】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与した際、本発明の化合物又はその活性代謝物若しくはその残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸又は塩基）を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基に由来し得る。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【0047】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア及び式ＮＷ4
+の化合物（ここで、Ｗは、Ｃ1～4アルキルなどである）が含まれるが、これらに限定されない。
【0048】
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ+、ＮＨ4
+及びＮＷ4
+（ここで、Ｗは、Ｃ1～4アルキル基である）などの適切なカチオンと共に構成された本発明の化合物のアニオンが含まれる。
【0049】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な組成物（例えば、本発明の液体医薬製剤）の量を指す。有効量は、１つ以上の投与、適用又は投与量で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されることを意図するものではない。
【0050】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすか又はその症状を改善する、例えば軽減、低減、調節、改善若しくは排除する任意の効果を含む。
【0051】
本明細書で使用される「治療有効量」という句は、対象において何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な組成物（例えば、本発明の液体医薬製剤）の量を意味する。
【0052】
本明細書で使用される場合、（心不全における）「うっ血」という用語は、心拍出量の低下につながる心充満圧の増加をもたらす細胞外体液蓄積の徴候及び症状の存在である。この心拍出量の低下は、神経ホルモンの活性化によってさらに悪化し、腎臓のナトリウムと水の結合力の上昇を生じ、その結果、血漿量が増加する。
【0053】
本明細書で使用される場合、「体液過剰」、「容量過負荷」及び「循環血液量過多」は、血液中に過剰な体液がある病状を説明し得る。過剰な体液、主に塩分及び水分が体全体に蓄積し、その結果、体重が増加し得る。
【0054】
説明全体を通して、組成物及びキットが特定の構成要素を有するか、包含するか若しくは含むと記載される場合、又はプロセス及び方法が特定のステップを有するか、包含するか若しくは含むと記載される場合、記載された構成要素から本質的になるか又はそれらからなる本発明の組成物及びキットがあり、記載された処理ステップから本質的になるか又はそれからなる本発明によるプロセス及び方法があることがさらに企図される。
【0055】
一般的に、パーセンテージを指定する組成物は、特に明記しない限り、重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義が優先される。
【0056】
フロセミドの液体医薬製剤
本明細書で使用される場合、一態様において、本発明は、フロセミド又はその薬学的に許容される塩の液体医薬製剤を提供する。
本明細書で使用される場合、一態様において、本発明は、フロセミド又はその薬学的に許容される塩の液体医薬製剤を提供する。
【0057】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、一般的に、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0058】
様々な実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＥＧは、約３０００ｇ／ｍｏｌ～約３７００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。特定の実施形態において、ＰＶＰは、約４０００ｇ／ｍｏｌ～約６０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、β－シクロデキストリンである。
【0059】
特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）又は約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である。
【0060】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１８％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）又は約３０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【0061】
特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ベンジルアルコールを含む。特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ＮＭＰを含む。特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ＮＭＰ及びベンジルアルコールを含む。
【0062】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0063】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）をさらに含む。
【0064】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0065】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）又は約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である。
【0066】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）又は約１０％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約４％（ｗ／ｗ）である。
【0067】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）又は約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）である。
【0068】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）又は約１０％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの実施形態において、液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）である。
【0069】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0070】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約７．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約７．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約７．５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）又は約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。
【0071】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）又は約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【0072】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、ベンジルアルコールをさらに含む。
【0073】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）又は約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）である。
【0074】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）又は約５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【0075】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中の薬学的に許容される緩衝液の濃度は、約２５ｍＭ～約５００ｍＭ、約３０ｍＭ～約５００ｍＭ、約４０ｍＭ～約５００ｍＭ、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約７５ｍＭ～約５００ｍＭ、約１００ｍＭ～約５００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約２００ｍＭ～約５００ｍＭ、約２００ｍＭ～約５００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約３００ｍＭ～約５００ｍＭ、約３５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約４００ｍＭ～約５００ｍＭ、約４５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約２５ｍＭ～約４５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約３００ｍＭ、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約１００ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約４０ｍＭ、約２５ｍＭ～約３０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４００ｍＭ、約３０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約３００ｍＭ、約３０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約３０ｍＭ～約７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４０ｍＭ、約４０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約４００ｍＭ、約４０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約３００ｍＭ、約４０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約２００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約７５ｍＭ、約４０ｍＭ～約５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約４５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約７５ｍＭ～約３５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約３００ｍＭ、約７５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約４５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１００ｍＭ～約３５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約３００ｍＭ～約４５０ｍＭ、約３００ｍＭ～約４００ｍＭ、約３００ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約３５０ｍＭ～約４００ｍＭ又は約４００ｍＭ～約４５０ｍＭであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中の薬学的に許容される緩衝液の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭである。特定の実施形態において、液体医薬製剤中の薬学的に許容される緩衝液の濃度は、約２５ｍＭ～約１００ｍＭである。
【0076】
様々な実施形態において、薬学的に許容される緩衝液は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む。
【0077】
特定の実施形態において、緩衝剤は、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、トロメタミンの薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩酸塩である。
【0078】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0079】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0080】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0081】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１７５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１００ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１２５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１７５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１７５ｍＭ～約２００ｍＭ又は約２００ｍＭ～約２２５ｍＭであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭである。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約１００ｍＭである。
【0082】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２５ｍＭ又は約２５０ｍＭであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約５０ｍＭである。
【0083】
様々な実施形態において、本明細書に記載される液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ又は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0084】
様々な実施形態において、本明細書に記載される液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約６０ｍｇ／ｍＬ超、約７０ｍｇ／ｍＬ超、約８０ｍｇ／ｍＬ超、約９０ｍｇ／ｍＬ超、約１００ｍｇ／ｍＬ超、約１２０ｍｇ／ｍＬ超、約１４０ｍｇ／ｍＬ超、約１６０ｍｇ／ｍＬ超、約１８０ｍｇ／ｍＬ超、約２００ｍｇ／ｍＬ超、約２２０ｍｇ／ｍＬ超又は約２５０ｍｇ／ｍＬ超であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬ超である。
【0085】
様々な実施形態において、本明細書に記載される液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ又は約２５０ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。
【0086】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約４％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約４％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
【0087】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約４％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；及び
（ｉｖ）約５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約４％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；及び
（ｉｖ）約５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
【0088】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
【0089】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約８．５、約６～約８．５、約６．５～約８．５、約７～約８．５、約７．５～約８．５、約８～約８．５、約５．５～約８、約５．５～約７．５、約５．５～約７、約５．５～約６．５、約５．５～約６、約６～約８、約６～約７．５、約６～約７、約６～約６．５、約６．５～約８、約６．５～約７．５、約６．５～約７、約７～約８、約７～約７．５又は約７．５～約８であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約７～約８である。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0090】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤のｐＨは、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８又は約８．５であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約７．４である。
【0091】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤のｐＨは、５．５±０．１、６±０．１、６．５±０．１、７±０．１、７．５±０．１、８±０．１又は８．５±０．１であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約７．４±０．１である。
【0092】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0093】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0094】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0095】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0096】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0097】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0098】
様々な実施形態において、本明細書に記載される液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ又は約４０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬである。
【0099】
様々な実施形態において、本明細書に記載される液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ超、約１０ｍｇ／ｍＬ超、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約３０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約６０ｍｇ／ｍＬ超、約７０ｍｇ／ｍＬ超、約８０ｍｇ／ｍＬ超、約９０ｍｇ／ｍＬ超又は約１００ｍｇ／ｍＬ超であり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ超である。
【0100】
様々な実施形態において、本明細書に記載される液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ又は約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0101】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、薬学的に許容されるｐＨ調整剤をさらに含む。特定の実施形態において、薬学的に許容されるｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。特定の実施形態において、薬学的に許容されるｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム又は塩酸である。
【0102】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、容積オスモル濃度調整剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、イソソルビド、マンニトール、キシリトール又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。特定の実施形態では、容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウムである。
【0103】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、１つ以上の追加の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含み得る。非経口投与のための液状担体の例としては、水、（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリセロールを含めた）アルコール及びそれらの誘導体並びに油（例えば、分別ヤシ油及び落花生油）が挙げられる。いくつかの実施形態において、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルである。そのような担体の例は、当業者によく知られており、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000))に記載されたもののような許容される医薬的手法に従って調製することができる。例えば、（本明細書中では相互交換可能に用いられる）液状媒体又は液状担体は、溶液、懸濁液及びエマルジョンのような本明細書に記載の液体医薬製剤を調製することにおいて用いることができる。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は、無菌担体である。
【0104】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、水；ｐＨ調整剤；及び容積オスモル濃度調整剤の１つ以上を含む。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0105】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤及び浸透圧調節剤などの他の適切な薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。
【0106】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、第２の治療剤をさらに含む。特定の実施形態において、フロセミドは、本明細書に記載の液体医薬製剤中に存在する唯一の治療剤である。
【0107】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の容積オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の容積オスモル濃度を有する。
【0108】
特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の容積オスモル濃度を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、等浸透圧性である。
【0109】
フロセミドの単位液体医薬製剤
本明細書に記載される場合、一態様において、本発明は、フロセミド又はその薬学的に許容される塩の単位液体医薬製剤を提供する。
本明細書に記載される場合、一態様において、本発明は、フロセミド又はその薬学的に許容される塩の単位液体医薬製剤を提供する。
【0110】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、一般的に、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む。
【0111】
様々な実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、ＰＥＧは、約３０００ｇ／ｍｏｌ～約３７００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。特定の実施形態において、ＰＶＰは、約４０００ｇ／ｍｏｌ～約６０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、β－シクロデキストリンである。
【0112】
特定の実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）又は約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である。
【0113】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１８％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）又は約３０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【0114】
特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ベンジルアルコールを含む。特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ＮＭＰを含む。特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ＮＭＰ及びベンジルアルコールを含む。
【0115】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中の薬学的に許容される緩衝液の濃度は、約２５ｍＭ～約５００ｍＭ、約３０ｍＭ～約５００ｍＭ、約４０ｍＭ～約５００ｍＭ、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約７５ｍＭ～約５００ｍＭ、約１００ｍＭ～約５００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約２００ｍＭ～約５００ｍＭ、約２００ｍＭ～約５００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約３００ｍＭ～約５００ｍＭ、約３５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約４００ｍＭ～約５００ｍＭ、約４５０ｍＭ～約５００ｍＭ、約２５ｍＭ～約４５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約３００ｍＭ、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約１００ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約４０ｍＭ、約２５ｍＭ～約３０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４００ｍＭ、約３０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約３００ｍＭ、約３０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約３０ｍＭ～約７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４０ｍＭ、約４０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約４００ｍＭ、約４０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約３００ｍＭ、約４０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約２００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約７５ｍＭ、約４０ｍＭ～約５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約４５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約７５ｍＭ～約３５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約３００ｍＭ、約７５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約４５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１００ｍＭ～約３５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約３００ｍＭ～約４５０ｍＭ、約３００ｍＭ～約４００ｍＭ、約３００ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、約３５０ｍＭ～約４００ｍＭ又は約４００ｍＭ～約４５０ｍＭであり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中の薬学的に許容される緩衝液の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭである。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中の薬学的に許容される緩衝液の濃度は、約２５ｍＭ～約１００ｍＭである。
【0116】
様々な実施形態において、薬学的に許容される緩衝液は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む。
【0117】
特定の実施形態において、緩衝剤は、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩である。
【0118】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
【0119】
特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）をさらに含む。
【0120】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｉｉ）ベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む。
【0121】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のフロセミド又はその薬学的に許容される塩の量は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ又は約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇであり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミド又はその薬学的に許容される塩の量は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ又は約８０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミド又はその薬学的に許容される塩の量は、約８０ｍｇ～約２００ｍｇである。
【0122】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ又は約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0123】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）又は約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である。
【0124】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）又は約１０％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約４％（ｗ／ｗ）である。
【0125】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0126】
特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）をさらに含む。
【0127】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）又は約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）である。
【0128】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）又は約１０％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの実施形態において、単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）である。
【0129】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0130】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0131】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約７．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約７．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約７．５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）又は約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。
【0132】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のＮＭＰの量は、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）又は約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【0133】
特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、ベンジルアルコールをさらに含む。
【0134】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）又は約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）である。
【0135】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、約０．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）又は約５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【0136】
いくつかの実施形態において、トロメタミンの薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩酸塩である。
【0137】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約５００ｍＭの、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり、及び液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
【0138】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0139】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0140】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0141】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１７５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２２５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１００ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１２５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１７５ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１７５ｍＭ～約２００ｍＭ又は約２００ｍＭ～約２２５ｍＭであり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約２５０ｍＭである。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ～約１００ｍＭである。
【0142】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２５ｍＭ又は約２５０ｍＭであり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、約５０ｍＭである。
【0143】
様々な実施形態において、本明細書に記載される単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ又は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【0144】
様々な実施形態において、本明細書に記載される単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約６０ｍｇ／ｍＬ超、約７０ｍｇ／ｍＬ超、約８０ｍｇ／ｍＬ超、約９０ｍｇ／ｍＬ超、約１００ｍｇ／ｍＬ超、約１２０ｍｇ／ｍＬ超、約１４０ｍｇ／ｍＬ超、約１６０ｍｇ／ｍＬ超、約１８０ｍｇ／ｍＬ超、約２００ｍｇ／ｍＬ超、約２２０ｍｇ／ｍＬ超又は約２５０ｍｇ／ｍＬ超であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約７０ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬ超である。
【0145】
様々な実施形態において、本明細書に記載される単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ又は約２５０ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。
【0146】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約８．５、約６～約８．５、約６．５～約８．５、約７～約８．５、約７．５～約８．５、約８～約８．５、約５．５～約８、約５．５～約７．５、約５．５～約７、約５．５～約６．５、約５．５～約６、約６～約８、約６～約７．５、約６～約７、約６～約６．５、約６．５～約８、約６．５～約７．５、約６．５～約７、約７～約８、約７～約７．５又は約７．５～約８であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤のｐＨは、約７～約８である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0147】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８又は約８．５であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤のｐＨは、約７．４である。
【0148】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤のｐＨは、５．５±０．１、６±０．１、６．５±０．１、７±０．１、７．５±０．１、８±０．１又は８．５±０．１であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤のｐＨは、約７．４±０．１である。
【0149】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0150】
様々な実施形態において、単位液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0151】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）のＮ－メチル－ピロリドン；
（ｉｉｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｖ）約２５ｍＭ～約２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり、及び単位液体医薬製剤のｐＨは、約５．５～約６．５である。
【0152】
様々な実施形態において、本明細書に記載される単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ又は約４０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬである。
【0153】
様々な実施形態において、本明細書に記載される単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ超、約１０ｍｇ／ｍＬ超、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約３０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約６０ｍｇ／ｍＬ超、約７０ｍｇ／ｍＬ超、約８０ｍｇ／ｍＬ超、約９０ｍｇ／ｍＬ超又は約１００ｍｇ／ｍＬ超であり得る。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ超である。
【0154】
様々な実施形態において、本明細書に記載される単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ又は約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0155】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、薬学的に許容されるｐＨ調整剤をさらに含む。特定の実施形態において、薬学的に許容されるｐＨ調整剤は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はトロラミンからなる群から選択される。特定の実施形態において、薬学的に許容されるｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム又は塩酸である。
【0156】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、容積オスモル濃度調整剤をさらに含む。特定の実施形態において、容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、イソソルビド、マンニトール、キシリトール又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。特定の実施形態では、容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウムである。
【0157】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、１つ以上の追加の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含み得る。非経口投与のための液状担体の例としては、水、（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリセロールを含めた）アルコール及びそれらの誘導体並びに油（例えば、分別ヤシ油及び落花生油）が挙げられる。そのような担体の例は、当業者によく知られており、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000))に記載されたもののような許容される医薬的手法に従って調製することができる。例えば、（本明細書中では相互交換可能に用いられる）液状媒体又は液状担体は、溶液、懸濁液及びエマルジョンのような本明細書に記載の液体医薬製剤を調製することにおいて用いることができる。
【0158】
特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、水；ｐＨ調整剤；及び容積オスモル濃度調整剤の１つ以上を含む。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0159】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤及び浸透圧調節剤などの他の適切な薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。
【0160】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、第２の治療剤をさらに含む。特定の実施形態において、フロセミドは、本明細書に記載の単位液体医薬製剤中に存在する唯一の治療剤である。
【0161】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の容積オスモル濃度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の容積オスモル濃度を有する。
【0162】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の容積オスモル濃度を有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、等浸透圧性である。
【0163】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約０．０５ｍＬ～約４０ｍＬ、約０．１ｍＬ～約４０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約４０ｍＬ、約１ｍＬ～約４０ｍＬ、約２ｍＬ～約４０ｍＬ、約５ｍＬ～約４０ｍＬ、約１０ｍＬ～約４０ｍＬ、約２０ｍＬ～約４０ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約２０ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約５ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約２ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約１ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約０．５ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約０．１ｍＬ、約０．１ｍＬ～約２０ｍＬ、約０．１ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ～約５ｍＬ、約０．１ｍＬ～約２ｍＬ、約０．１ｍＬ～約１ｍＬ、約０．１ｍＬ～約０．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１ｍＬ、約１ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１０ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約１ｍＬ～約２ｍＬ、約２ｍＬ～約２０ｍＬ、約２ｍＬ～約１０ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、約５ｍＬ～約２０ｍＬ、約５ｍＬ～約１０ｍＬ又は約１０ｍＬ～約２０ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約０．５ｍＬ～約１０ｍＬの体積を有する。
【0164】
様々な実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約０．０５ｍＬ、約０．１ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４ｍＬ、約４．５ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約２０ｍＬ又は約４０ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の単位液体医薬製剤は、約３．５ｍＬ又は約１０ｍＬの体積を有する。
【0165】
治療方法
一態様では、本明細書に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤は、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧などであるが、これらに限定されない様々な疾患及び障害の治療又は予防であって、それを必要とする患者における治療又は予防のために使用され得る。
一態様では、本明細書に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤は、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧などであるが、これらに限定されない様々な疾患及び障害の治療又は予防であって、それを必要とする患者における治療又は予防のために使用され得る。
【0166】
様々な実施形態において、方法は、本明細書に記載の液体医薬製剤を患者に投与することを含み、ここで、液体医薬製剤は、一般的に、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
【0167】
様々な実施形態において、方法は、本明細書に記載の単位液体医薬製剤を患者に投与することを含み、ここで、単位液体医薬製剤は、一般的に、
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
（ｉ）約１０ｍｇ～約２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、ここで、単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤のｐＨは、約６．５～約８．５である。
【0168】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、第２の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、液体医薬製剤及び第２の治療剤は、レジメンの一部として、同時に、一緒に又は別々に若しくは異なる時間に別々に投与される。
【0169】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、適切には皮下投与を含む、注入、注射又は移植によることを含めて非経口投与することができる。例えば、液体医薬製剤は、例えば、皮下注射若しくは送達又は静脈内注射若しくは送達によって投与することができる。いくつかの実施形態において、液体医薬製剤は、患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、液体医薬製剤は、皮下注射又は皮下注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体医薬製剤は、オンボディ型皮下送達システムを使用する皮下注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体医薬製剤は、装着型皮下送達システムを使用する皮下注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体医薬製剤は、ポンプ装置を使用する皮下注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、マイクロポンプ装置又はパッチ装置である。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、パッチ装置である。
【0170】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約０．５時間、約１．０時間、約１．５時間、約２．０時間、約４．０時間又は約８．０時間にわたって皮下注入によって患者に投与される。
【0171】
特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、第２の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、単位液体医薬製剤及び第２の治療剤は、レジメンの一部として、同時に、一緒に又は別々に若しくは異なる時間に別々に投与される。
【0172】
特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、適切には皮下投与を含む、注入、注射又は移植によることを含めて非経口投与することができる。例えば、単位液体医薬製剤は、例えば、皮下注射若しくは送達又は静脈内注射若しくは送達によって投与することができる。いくつかの実施形態において、単位液体医薬製剤は、患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、単位液体医薬製剤は、皮下注射又は皮下注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、単位液体医薬製剤は、オンボディ型皮下送達システムを使用する皮下注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、単位液体医薬製剤は、装着型皮下送達システムを使用する皮下注入によって患者に投与される。特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、ポンプ装置を使用する皮下注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、マイクロポンプ装置又はパッチ装置である。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、パッチ装置である。
【0173】
特定の実施形態において、単位液体医薬製剤は、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約４時間又は約８時間にわたって皮下注入によって患者に投与される。
【0174】
本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防のために投与する場合、有効用量は、利用される特定の化合物又は治療的組み合わせ、投与の形態及び治療される疾患の重症度並びに治療される個体に関連する様々な身体的因子のような多くの因子に依存して変化し得ることが理解され得る。治療用途において、本明細書に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤は、疾患又は障害及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に改善するのに十分な量において、前記疾患又は障害にすでに罹患している患者に提供され得る。具体的な個体の治療で用いられる用量は、典型的には、主治医によって主観的に決定されなければならない。関連する変数は、特定の疾患及び状態並びに患者のサイズ、年齢及び応答パターンを含む。いくつかの実施形態において、疾患又は障害及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に改善するのに十分な量が有効量である。いくつかの実施形態において、疾患又は障害及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に改善するのに十分な量が治療有効量である。
【0175】
キット
一態様では、本発明は、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧などであるが、これらに限定されない様々な疾患及び障害の治療又は予防であって、それを必要とする患者における治療又は予防のためのキットを提供する。
一態様では、本発明は、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧などであるが、これらに限定されない様々な疾患及び障害の治療又は予防であって、それを必要とする患者における治療又は予防のためのキットを提供する。
【0176】
様々な実施形態において、キットは、本明細書に記載の液体医薬製剤を含む。特定の実施形態において、キットは、１単位用量以上の液体医薬製剤を含む。特定の実施形態において、キットは、医療装置をさらに含む。特定の実施形態において、キットは、本発明の疾患又は障害を治療するための説明書をさらに含む。
【0177】
様々な実施形態において、キットは、本明細書に記載の単位液体医薬製剤を含む。特定の実施形態において、キットは、１単位以上の液体医薬製剤を含む。いくつかの実施形態において、キットは、１単位、２単位、３単位又はそれを超える単位の液体医薬製剤を含む。特定の実施形態において、キットは、医療装置をさらに含む。特定の実施形態において、キットは、本発明の疾患又は障害を治療するための説明書をさらに含む。
【0178】
いくつかの医療装置が医薬製剤の自己投与を容易とするために提案されてきた。装置は、投与される本明細書に記載の液体医薬製剤を含有する、例えばそれを予め充填された貯蔵器を含み得る。例えば、マイクロポンプは、少量の液体医薬製剤の正確な皮下投与を提供することができる。そのようなマイクロポンプは、コンパクトで携帯型であり得る。医薬製剤の皮下送達又は投与に有用な別のタイプの装置は、多くの場合、パッチ装置、オンボディ型、皮下送達システム又は装着型皮下送達システム（例えば、ポンプパッチ装置）と称される。パッチ装置は、通常、患者の皮膚に直接的に付着される。
【0179】
従って、様々な実施形態において、マイクロポンプ又はパッチ装置のような医療装置は、医薬製剤を含有する貯蔵器、患者の皮膚への取り出し可能な挿入用に構成された皮下注射針、貯蔵器と流体連絡している入口及び皮下注射針と流体連絡している出口を有するマイクロポンプ、貯蔵器から皮下注射針に医薬製剤を送達するためにマイクロポンプを制御し、それにより、医薬製剤が患者に皮下投与されるように構成された制御システム並びに貯蔵器、皮下注射針、マイクロポンプ及び制御システムを支持するためのハウジングを含むことができ、ハウジングは、携帯型であり、患者の皮膚との接触に適合している。貯蔵器内に含まれる液体医薬製剤は、本明細書に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤のいずれかであり得る。
【0180】
ある実施形態において、医療装置は、単体構造のものであり得る。そのような医療装置は、単回又は一回使用のためのものであり得る。特定の実施形態において、医療装置は、多ピースの構成のものであり得る。そのような医療装置において、使い捨て可能又は再使用可能な部分又は構成要素が存在し得る。例えば、貯蔵器を画定するか又はそれを含むハウジングは、医療装置の使い捨て可能又は再使用可能な構成要素であり得る。いくつかの実施形態において、貯蔵器を画定するか又はそれを含む使い捨て可能又は再使用可能なハウジングは、本教示の医薬製剤を含有することができる。様々な実施形態において、皮下注射針は、医療装置の使い捨て構成要素であり得る。
【0181】
特定の実施形態において、医療装置は、ポンプ装置である。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、マイクロポンプ装置又はパッチ装置である。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、パッチ装置である。特定の実施形態において、医療装置は、針及び注射器セット、自動注射器、単回使用の固定用量注射ペン、複数回使用の固定用量注射ペン、単回使用の可変用量注射ペン又は複数回使用の可変用量注射ペンを含む群から選択される。
【実施例0182】
実施例
ここで一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。これは、本発明の特定の態様及び実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。
ここで一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。これは、本発明の特定の態様及び実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。
【0183】
実施例１．液体医薬製剤中のフロセミドの溶解度に対するｐＨの影響
フロセミドの溶解度は、２つの緩衝液強度（５０及び２００ｍＭ）でｐＨ＝６．０～８．５のｐＨ範囲にわたって６つの緩衝液で測定された。試験した緩衝液は、表１に見出される。
フロセミドの溶解度は、２つの緩衝液強度（５０及び２００ｍＭ）でｐＨ＝６．０～８．５のｐＨ範囲にわたって６つの緩衝液で測定された。試験した緩衝液は、表１に見出される。
【0184】
【表1】
【0185】
実験の設定：
混合物が飽和するまで（およそ５０ｍｇ／ｍＬ）、固体フロセミド（およそ１００ｍｇ）を緩衝液（２ｍＬ）に加えた。
混合物が飽和するまで（およそ５０ｍｇ／ｍＬ）、固体フロセミド（およそ１００ｍｇ）を緩衝液（２ｍＬ）に加えた。
【0186】
スクリーニングＩ：ｐＨは、調製時及び各時点で塩基（ＮａＯＨ、１Ｍ）を使用して調整された。
【0187】
スクリーニングＩＩ：溶解性は、最初の調製時に超音波処理（２０分間）によって補助され、次いで塩基（ＮａＯＨ、１Ｍ又は１２Ｍ）を使用してｐＨを調整した（超音波処理後のみ）。
【0188】
試料を周囲条件下で４８時間にわたってタンブルし、光から保護した。
【0189】
ｔ＝２時間、ｔ＝２４時間及びｔ＝４８時間で遠心分離によって試料から固形物を除去し、上清の外観、ｐＨ、容積オスモル濃度及び回収率（ＨＰＬＣアッセイ）について試験した。
【0190】
結果：
実験の結果を表２及び表３に示す。
実験の結果を表２及び表３に示す。
【0191】
【表2】
【0192】
【表3】
【0193】
【表4】
【0194】
溶解度は、（より高い緩衝液強度で）緩衝液のタイプに依存して決定され、ｐＨ値の増加と共に増加することが観察された。
【0195】
ｐＨスクリーニングラウンドＩ
フロセミドの溶解度は、最初に、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びトロメタミン／ＨＣｌ緩衝液で５０ｍＭの濃度において測定された。
フロセミドの溶解度は、最初に、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びトロメタミン／ＨＣｌ緩衝液で５０ｍＭの濃度において測定された。
【0196】
ＡＰＩにより、４８時間にわたってｐＨ≧７．４の試験試料で大幅なｐＨシフトが観察された。このシフトは、各時点で観察され、緩衝媒体中のフロセミドの溶解速度が遅いことを示した。
【0197】
ｐＨ７．４及び８．５の場合、ｐＨがおよそｐＨ＝７にシフトしているため、最大平衡溶解度を測定できなかった（ＡＰＩシフト）。ｐＨ＝６．０において、ｐＨシフトは、観察されなかった。
【0198】
一般に、溶解度は、より高いｐＨ値で上昇することが観察された。フロセミドは、およそ４０ｍｇ／ｍＬの最高の溶解度を示した。全てのタイプの緩衝液が同様の溶解度を生じるようであった。
【0199】
全ての試料は、低張性であることが観察され、フロセミドの溶解度の増加により、より高いｐＨで容積オスモル濃度が増加した。
【0200】
ｐＨスクリーニングラウンドＩＩ
フロセミドのｐＨ溶解度は、ｐＨ＝６．０～８．５のｐＨ範囲にわたり、ヒスチジン／ＨＣｌ、クエン酸塩及びトロメタミンと共に、先の緩衝液中において、２００ｍＭの増加した緩衝液強度で測定された。さらに、ＡＰＩの溶解を促進し、研究全体を通してｐＨシフトを最小限に抑えるために、ｐＨ調整の前に試験試料を超音波処理した。
フロセミドのｐＨ溶解度は、ｐＨ＝６．０～８．５のｐＨ範囲にわたり、ヒスチジン／ＨＣｌ、クエン酸塩及びトロメタミンと共に、先の緩衝液中において、２００ｍＭの増加した緩衝液強度で測定された。さらに、ＡＰＩの溶解を促進し、研究全体を通してｐＨシフトを最小限に抑えるために、ｐＨ調整の前に試験試料を超音波処理した。
【0201】
研究全体を通してわずかなｐＨシフト（０．４ｐＨ単位）のみが観察され、これは、緩衝液の強度の増加と、溶解速度を増加させる最初の超音波処理とによるものである可能性が高い。
【0202】
超音波処理によって誘発される可能性が高い過飽和は、特定の緩衝液でｔ＝２時間及びｔ＝２４時間で観察された。
【0203】
全ての試験緩衝液は、ｐＨ＝６．０で低い溶解度を生じ、より高いｐＨで８ｍｇ／ｍＬの溶解度をサポートすることが示された。
【0204】
リン酸カリウムは、より高いｐＨでリン酸ナトリウムよりも高い溶解度（２倍）を生じるようであった。
【0205】
トロメタミンベースの緩衝液は、より高いｐＨ（およそ４０ｍｇ／ｍＬ）で最大の溶解度を生じた。
【0206】
一般に、ＡＰＩ濃度の上昇は、容積オスモル濃度の上昇と相関していた。この傾向からの一部の逸脱は、リン酸ナトリウム試験溶液について報告されている。
【0207】
実施例２．液体医薬製剤中のフロセミドの溶解度に対する賦形剤の影響
フロセミドの溶解度は、ＧＲＡＳ／安全と見なされ、皮下投与に適合する賦形剤（単剤又は混合物）の製剤スペースをカバーするように設計されたビヒクルで測定された。ｐＨ溶解度の研究から、リード緩衝液成分としてトロメタミンが選択された。実施したスクリーニングの概要を表４に示す。
フロセミドの溶解度は、ＧＲＡＳ／安全と見なされ、皮下投与に適合する賦形剤（単剤又は混合物）の製剤スペースをカバーするように設計されたビヒクルで測定された。ｐＨ溶解度の研究から、リード緩衝液成分としてトロメタミンが選択された。実施したスクリーニングの概要を表４に示す。
【0208】
【表5】
【0209】
実験の設定：
混合物が飽和するまで、固体フロセミドを緩衝液（２ｍＬ）に加えた。溶解性は、最初の調製時に超音波処理（２０分間）によって補助され、次いで塩基（ＮａＯＨ、１２Ｍ）を使用してｐＨを調整した（超音波処理後のみ）。
混合物が飽和するまで、固体フロセミドを緩衝液（２ｍＬ）に加えた。溶解性は、最初の調製時に超音波処理（２０分間）によって補助され、次いで塩基（ＮａＯＨ、１２Ｍ）を使用してｐＨを調整した（超音波処理後のみ）。
【0210】
試料を周囲条件で４８時間にわたってタンブルし、光から保護した。
【0211】
ｔ＝２時間、ｔ＝２４時間及びｔ＝４８時間で遠心分離によって試料から固形物を除去し、上清の外観、ｐＨ、容積オスモル濃度及び回収率（ＨＰＬＣアッセイ）について試験した。
【0212】
結果：
実験の結果を表５、表６、表７及び表８に示す。
実験の結果を表５、表６、表７及び表８に示す。
【0213】
研究Ｉ及びＩＩの溶解度は、低ｐＨ値及び大幅なｐＨシフトのために測定できなかった。
【0214】
【表6】
【0215】
【表7】
【0216】
【表8】
【0217】
【表9】
【0218】
賦形剤の溶解度研究（研究１及び２）
強塩基（ＮａＯＨ）を使用して、ｐＨ７．４に調整された緩衝されていない賦形剤溶液中のフロセミドの溶解度を測定する試みがなされた。試料調製時にｐＨが安定していなかったため、溶解度を測定できなかった（研究１）。
強塩基（ＮａＯＨ）を使用して、ｐＨ７．４に調整された緩衝されていない賦形剤溶液中のフロセミドの溶解度を測定する試みがなされた。試料調製時にｐＨが安定していなかったため、溶解度を測定できなかった（研究１）。
【0219】
ｐＨ調整なしで賦形剤溶液中のフロセミド溶解度を測定する試みがなされた。全ての試験試料は、非常に低い溶解度（定量限界未満）を示し、これは、ＡＰＩのｐＫａによって駆動される低いｐＨによるものである可能性が高かった。
【0220】
賦形剤の溶解度研究（研究３）
フロセミドの溶解度は、ｐＨ７．４の賦形剤緩衝液（トロメタミン）で測定された。Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ、２０％）は、４８時間にわたって維持された最高の溶解度（およそ８７ｍｇ／ｍＬ）を報告した。飽和が達成されなかったため、最大溶解度を測定できなかった。
フロセミドの溶解度は、ｐＨ７．４の賦形剤緩衝液（トロメタミン）で測定された。Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ、２０％）は、４８時間にわたって維持された最高の溶解度（およそ８７ｍｇ／ｍＬ）を報告した。飽和が達成されなかったため、最大溶解度を測定できなかった。
【0221】
研究全体を通して、特定の条件でｐＨ変動（最大０．７ｐＨ単位）が観察された。
【0222】
ベンジルアルコール（ＢＡ、２％）、グリセリン（２０％）及びポリエチレングリコール（４％）は、４８時間にわたって維持された最高のフロセミド溶解度（およそ６０～７５ｍｇ／ｍＬ）をもたらした。
【0223】
一部の製剤は、有機物含有量のため、容積オスモル濃度を正確に測定できなかった。
【0224】
賦形剤の溶解度研究（研究４）
最高の溶解度を生じるのに必要なＮＭＰ、ベンジルアルコール及び緩衝液（トロメタミン）の最適量を決定するために、完全な要因ＤＯＥ研究を実施した。様々な賦形剤の組み合わせから生じる潜在的な相乗効果も調査された。
最高の溶解度を生じるのに必要なＮＭＰ、ベンジルアルコール及び緩衝液（トロメタミン）の最適量を決定するために、完全な要因ＤＯＥ研究を実施した。様々な賦形剤の組み合わせから生じる潜在的な相乗効果も調査された。
【0225】
研究全体を通して、小さいｐＨ変動（最大０．３ｐＨ単位）が観察された。
【0226】
最高の溶解度（＞１２０ｍｇ／ｍＬ）は、常により高いＮＭＰ濃度（２０％）で達成された。
【0227】
２％のベンジルアルコールと組み合わせた５％のＮＭＰの最小濃度は、１００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を生じることが報告された。
【0228】
フロセミドの溶解度は、大量のＮＭＰ及びＢＡで最も高く、比較的緩衝液の強度の影響を受けなかった。
【0229】
低ＮＭＰレベルでは、緩衝液濃度が高くなると、溶解度がわずかに高くなるようであった。
【0230】
ＮＭＰの効果は、低ＢＡレベルでより強く、ＢＡの効果は、低ＮＭＰレベルでより強かった。いずれも共溶媒であり、同じ機序でフロセミドを溶解する可能性が高い。
【0231】
試験ビヒクルの有機物含有量のため、容積オスモル濃度を適切に測定できなかった。
【0232】
賦形剤の溶解度研究（研究５）
フロセミドの溶解度は、ｐＨ６．０の賦形剤緩衝液（トロメタミン）で測定された。
フロセミドの溶解度は、ｐＨ６．０の賦形剤緩衝液（トロメタミン）で測定された。
【0233】
研究全体を通して、小さいｐＨ変動（最大０．４ｐＨ単位）が観察された。
【0234】
溶解度は、およそ３～１０ｍｇ／ｍＬの範囲であった。Ｎ－メチル－ピロリドン（２０％）は、４８時間にわたって維持された最高の溶解度（およそ１０ｍｇ／ｍＬ）をもたらした。
【0235】
全ての溶液が濁っているように見え、これは、各溶液の飽和を示した。
【0236】
試験ビヒクルの有機物含有量のため、容積オスモル濃度を適切に測定できなかった。
【0237】
賦形剤の溶解度研究（研究６）
フロセミドの溶解度は、ｐＨ４．０、５．０、６．０及び７．４の賦形剤緩衝液（Ｎ－メチル－ピロリドン、ベンジルアルコール、トロメタミン）で測定された。
フロセミドの溶解度は、ｐＨ４．０、５．０、６．０及び７．４の賦形剤緩衝液（Ｎ－メチル－ピロリドン、ベンジルアルコール、トロメタミン）で測定された。
【0238】
ｐＨ４．０の試験試料では、０．７単位のｐＨ変動が観察された。
【0239】
溶解度は、ｐＨ６～７．４で有意に増加した。観察されたフロセミドの最大溶解度は、ｐＨ７．４でおよそ２１０ｍｇ／ｍＬであった。
【0240】
全ての溶液が濁っているように見え、これは、溶液の飽和を示した。試験試料は、高濃度（およそ２００ｍｇ／ｍＬ）で粘度が増加するようであった。
【0241】
試験ビヒクルの有機物含有量のため、容積オスモル濃度を適切に測定できなかった。
【0242】
実施例３．フロセミド液体製剤の製造プロセス（１０７ｍｇ／ｍＬのフロセミド、５０ｍＭのトロメタミン、１０％（ｗ／ｖ）のＮ－メチル－ピロリドン、２％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール）
次の例では、１０７ｍｇ／ｍＬのフロセミド液体製剤を調製するための製造プロセスが説明される。
次の例では、１０７ｍｇ／ｍＬのフロセミド液体製剤を調製するための製造プロセスが説明される。
【0243】
３０．５ｇのトロメタミン（ＵＳＰ）、５００．５ｇのＮ－メチル－ピロリドン（ＵＳＰ）及び１００．０ｇのベンジルアルコール（ＵＳＰ）を秤量し、５Ｌのメスフラスコに加えた。これにおよそ２．５Ｌの超純水を加え、次いでマグネチックスターラーバーを使用して撹拌した。固体物質が溶解したら、５３７．５ｇのフロセミド（ＵＳＰ）を加え、懸濁液を生成した。さらにおよそ３０分間撹拌した後、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、懸濁液／溶液のｐＨを７．４に調整した（約１８１．０ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を要する）。撹拌をさらに３０分間続け、その後、溶液の体積を、超純水を使用した体積とした。最後に、溶液のｐＨが検証され、７．５であることがわかった。
【0244】
参照による組み込み
本明細書で参照される各特許文献及び科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により援用される。
本明細書で参照される各特許文献及び科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により援用される。
【0245】
均等物
本開示は、その趣旨又は必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、これまでの実施形態は、全ての点において、本明細書中に記載された本開示について、限定的であるよりむしろ例示的であると考えられる。従って、本開示の範囲は、これまでの記載によるものよりむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び均等性の範囲内に該当する全ての変形形態は、その中に含まれることが意図される。
本開示は、その趣旨又は必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、これまでの実施形態は、全ての点において、本明細書中に記載された本開示について、限定的であるよりむしろ例示的であると考えられる。従って、本開示の範囲は、これまでの記載によるものよりむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び均等性の範囲内に該当する全ての変形形態は、その中に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】2024-04-16
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、その量が、０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）であり、ベンジルアルコールを含む、賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液であって、当該薬学的に許容される緩衝液が、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩であり、前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、２５ｍＭ～１００ｍＭである、薬学的に許容される緩衝液、
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、液体医薬製剤。
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、その量が、０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）であり、ベンジルアルコールを含む、賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液であって、当該薬学的に許容される緩衝液が、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩であり、前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、２５ｍＭ～１００ｍＭである、薬学的に許容される緩衝液、
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、液体医薬製剤。
【請求項2】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項3】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。
【請求項4】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。
【請求項5】
前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、２５ｍＭ～７５ｍＭである、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項6】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨが、６．５～８．５である、請求項１に記載の液体医薬製剤。
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨが、６．５～８．５である、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項7】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、１％（ｗ／ｗ）～３．５％（ｗ／ｗ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項8】
前記液体医薬製剤のｐＨは、６．５～８．５である、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項9】
前記液体医薬製剤のｐＨは、７～８である、請求項１～８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項10】
（ｉ）１０ｍｇ～２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、ベンジルアルコールを含む１つ以上の薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭの、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨは、６．５～８．５である、単位液体医薬製剤。
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、ベンジルアルコールを含む１つ以上の薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭの、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨは、６．５～８．５である、単位液体医薬製剤。
【請求項11】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、エタノール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項12】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、ポリソルベートを含む、請求項１０又は１１に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項13】
（ｉ）１０ｍｇ～２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、請求項１０に記載の単位液体医薬製剤。
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、請求項１０に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項14】
前記単位液体医薬製剤が、０．５ｍＬ、１ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、又は３．５ｍＬの体積を有する、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項15】
前記単位液体医薬製剤又は前記単位液体医薬製剤の容積が、医療装置の貯蔵器に予め充填されている、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項16】
前記医療装置が、針及び注射器セット、自動注射器、単回使用の固定用量注射ペン、複数回使用の固定用量注射ペン、単回使用の可変用量注射ペン、並びに複数回使用の可変用量注射ペンを含む群から選択される、請求項１５に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項17】
水；ｐＨ調整剤；及び容積オスモル濃度調整剤の１つ以上をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項１０～１６のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項18】
前記ｐＨ調整剤は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択され；及び前記容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤。
【請求項19】
うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１～９、１７、１８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項１０～１８のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項20】
前記液体医薬製剤又は前記単位液体医薬製剤は、皮下注射又は皮下注入によって前記患者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記液体医薬製剤は、オンボディ型皮下送達システムを使用する皮下注入によって前記患者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記オンボディ型皮下送達システムは、ポンプ装置である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
請求項１～９、１７、１８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項１０～１８のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤と、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧を治療するための説明書とを含む、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療のためのキット。
【手続補正書】
【提出日】2024-04-25
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、その量が、０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）であり、ベンジルアルコールを含む、賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液であって、当該薬学的に許容される緩衝液が、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩であり、前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、２５ｍＭ～１００ｍＭである、薬学的に許容される緩衝液、
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、液体医薬製剤。
（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、その量が、０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）であり、ベンジルアルコールを含む、賦形剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される緩衝液であって、当該薬学的に許容される緩衝液が、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩であり、前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、２５ｍＭ～１００ｍＭである、薬学的に許容される緩衝液、
を含む液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、液体医薬製剤。
【請求項2】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項3】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。
【請求項4】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。
【請求項5】
前記液体医薬製剤中のトロメタミン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、５０ｍＭ～１００ｍＭである、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項6】
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨが、６．５～８．５である、請求項１に記載の液体医薬製剤。
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨが、６．５～８．５である、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項7】
前記液体医薬製剤中のベンジルアルコールの量は、１％（ｗ／ｗ）～３．５％（ｗ／ｗ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項8】
前記液体医薬製剤のｐＨは、６．５～８．５である、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項9】
前記液体医薬製剤のｐＨは、７～８である、請求項１～８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤。
【請求項10】
（ｉ）１０ｍｇ～２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、ベンジルアルコールを含む１つ以上の薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭの、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨは、６．５～８．５である、単位液体医薬製剤。
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤であって、ベンジルアルコールを含む１つ以上の薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～１００ｍＭの、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含む単位液体医薬製剤であって、前記液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満であり、前記液体医薬製剤のｐＨは、６．５～８．５である、単位液体医薬製剤。
【請求項11】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、エタノール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項12】
前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、ポリソルベートを含む、請求項１０又は１１に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項13】
（ｉ）１０ｍｇ～２００ｍｇのフロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、請求項１０に記載の単位液体医薬製剤。
（ｉｉ）０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；及び
（ｉｉｉ）２５ｍＭ～２５０ｍＭのトロメタミン又はその薬学的に許容される塩
を含み、前記単位液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ以上６０ｍｇ／ｍＬ未満である、請求項１０に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項14】
前記単位液体医薬製剤が、０．５ｍＬ、１ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、又は３．５ｍＬの体積を有する、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項15】
前記単位液体医薬製剤又は前記単位液体医薬製剤の容積が、医療装置の貯蔵器に予め充填されている、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項16】
前記医療装置が、針及び注射器セット、自動注射器、単回使用の固定用量注射ペン、複数回使用の固定用量注射ペン、単回使用の可変用量注射ペン、並びに複数回使用の可変用量注射ペンを含む群から選択される、請求項１５に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項17】
水；ｐＨ調整剤；及び容積オスモル濃度調整剤の１つ以上をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項１０～１６のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤。
【請求項18】
前記ｐＨ調整剤は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択され；及び前記容積オスモル濃度調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の液体医薬製剤又は単位液体医薬製剤。
【請求項19】
うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１～９、１７、１８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項１０～１８のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項20】
前記液体医薬製剤又は前記単位液体医薬製剤は、皮下注射又は皮下注入によって前記患者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記液体医薬製剤は、オンボディ型皮下送達システムを使用する皮下注入によって前記患者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記オンボディ型皮下送達システムは、ポンプ装置である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
請求項１～９、１７、１８のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項１０～１８のいずれか一項に記載の単位液体医薬製剤と、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧を治療するための説明書とを含む、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療のためのキット。
【外国語明細書】