特開 2024-87324 トラネキサム酸類配合製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024087324

(43)【公開日】2024-07-01

(54)【発明の名称】トラネキサム酸類配合製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/44 20060101AFI20240624BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20240624BHJP

【ＦＩ】

A61K8/44

A61Q19/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022202084

(22)【出願日】2022-12-19

(71)【出願人】

【識別番号】000166959

【氏名又は名称】御木本製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】山邉 幸久

(72)【発明者】

【氏名】梶浦 孝友

【テーマコード（参考）】

4C083

【Ｆターム（参考）】

4C083AA032

4C083AA112

4C083AC111

4C083AC112

4C083AC122

4C083AC132

4C083AC302

4C083AC372

4C083AC472

4C083AC581

4C083AC582

4C083AC621

4C083AC622

4C083AD042

4C083AD312

4C083AD331

4C083AD332

4C083AD492

4C083CC02

4C083EE01

4C083EE06

(57)【要約】

【課題】
本発明の目的は、トラネキサム酸類を配合した製剤ではこれを収納した容器の口付近に付着すると、時間が経過するとともに水分が蒸発して硬い結晶が析出する現象が生じ、キャップの締りが悪くなったり、結晶が製剤に混入して使用感が損なわれたりというような問題を生じていた。
【解決手段】
本発明者らが鋭意検討した結果、トラネキサム酸類を配合した製剤に、トリメチルグリシンと、グリコサミノグリカンの１種または２種以上を配合すると上記の問題が解決することがわかった。さらに、グリセリンを製剤の３～２５質量％配合すると上記の問題点を解決し、且つ使用感でも優れた製剤を得ることができた。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

製剤の全量に対して、トリメチルグリシンを０．１質量％以上、トラネキサム酸類を０．５質量％以上それぞれ配合することを特徴とするトラネキサム酸類配合製剤。

【請求項2】

さらに、グリコサミノグリカンを１種または２種以上配合することを特徴とする請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

さらに、多価アルコールを配合することを特徴とする請求項２に記載の製剤。

【請求項4】

前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸またはその塩を含むことを特徴とする請求項２に記載の製剤。

【請求項5】

前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸またはその塩から選ばれる１種以上と、ヘパリン類似物質とを含むことを特徴とする請求項２乃至４のいずれかに記載の製剤。

【請求項6】

トラネキサム酸類の結晶析出を抑制するために、トリメチルグリシンを製剤の０．１質量％以上、グリコサミノグリカンの１種または２種以上、およびグリセリンを配合することを特徴とするトラネキサム酸類配合製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、トラネキサム酸類を配合した製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

トラネキサム酸もしくはその誘導体またはその塩（トラネキサム酸類）は、肌荒れや色素沈着を抑制する作用を有することが知られており、化粧料等の皮膚外用製剤に配合させる成分としてよく用いられている。しかし、トラネキサム酸は非常に結晶性が強く、化粧料等の製剤がこれを収納した容器の口付近に付着すると、時間が経過するとともに水分が蒸発して硬い結晶が析出する現象が生じ、キャップの締りが悪くなったり、結晶が製剤に混入して使用感を損なわれたりというような問題を生じていた。
このための対応としていろいろな方法が試みられてきた。例えば、トラネキサム酸とともに、特定の界面活性剤（特許文献１～３）や、シリカ被覆酸化亜鉛（特許文献４）、ポリヒドロキシ酸（特許文献５）やイノシトールと多価アルコール（特許文献６）を製剤に配合させることで結晶析出を抑制したり、トラネキサム酸を配合する製剤を収納する容器の形状を工夫したりして、上記問題の解決が図られてきている。
また、グリセリン等の多価アルコールの配合量を高くすれば析出は抑えられるが官能面で使用に堪えない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開２００５－６８０７６号公報

【特許文献2】特開２０１１－８４５５１号公報

【特許文献3】特開２０１１－１９５４６０号公報

【特許文献4】特開２０１２－２０１６６０号公報

【特許文献5】特開２０１３－１２１９５５号公報

【特許文献6】特開２０１６－１２１０９２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

トラネキサム酸類配合製剤は有効な製剤であるにも関わらず、官能面での制限や結晶の抑制という点で問題があり、さらに長時間で結晶の析出が生じず、官能面でも制限が生じず広く様々な製剤で応用可能な製剤が望まれていた。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者は鋭意検討した結果、トリメチルグリシンを配合し、さらにグリコサミノグリカンを１種または２種以上配合することによって、使用感も良好な状態でトラネキサム酸類の結晶析出を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0006】

トラネキサム酸は、トランス－４－アミノメチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を指す。
トラネキサム酸の誘導体としては、特に限定されないが、エステル体やアミド体等が挙げられ、トラネキサム酸のエステルとしてはトラネキサム酸ラウリルエステル、トラネキサム酸ヘキサデシルエステル、トラネキサム酸セチルエステル等を、トラネキサム酸のアミド体としてはトラネキサム酸メチルアミド等を例示できる。
また、トラネキサム酸またはその誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩；鉄塩；アンモニウム塩；アルギニン、ヒスチジン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアミンとの塩等が挙げられる。これらのうち、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノールアミン塩、アルギニン塩が、皮膚外用剤として製剤を利用する場合は好ましい。
トラネキサム酸として日本薬局方に適合するものが市販されており、それを用いることができる。
トラネキサム酸もしくはその誘導体またはその塩の配合量は特に制限はないが、結晶の析出が問題となるのは製剤全量に対し、主に０．５質量％以上の場合である。

【0007】

トリメチルグリシンは、グリシンの窒素が四級アンモニウムの形までメチル化された構造を持つ有機化合物で、アンモニウムとカルボキシラートアニオンとを分子内に含み、広義のベタインの一種である。ＴＭＧ、グリシンベタインまたは単にベタイン、無水ベタインなどとも呼ばれる。
市販されているものとして、アミノコート（登録商標）（旭化成ファインケム社）やＴＥＧＯ Ｎａｔｕｒａｌ Ｂｅｔａｉｎｅ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ社）などがある。

【0008】

本発明において、トラネキサム酸類配合製剤にトリメチルグリシンを配合することによって、トラネキサム酸類の結晶析出を驚くほど抑制することができる。また、トリメチルグリシンは、トラネキサム酸類配合製剤にグリコサミノグリカン等の保湿能のある成分を配合した場合に、そのべたつきを抑える効果を発揮し、さらにトリメチルグリシンそれ自体に保湿効果、肌あれ改善効果があることからも皮膚に適用する外用剤において有用性が高い。
トリメチルグリシンの配合量は特に制限はないが、トラネキサム酸結晶の析出抑制には製剤全量に対して０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、１．０質量％以上がさらに好ましい。また、実用的な範囲では５．０質量％以下が好ましく、３．０質量％以下がより好ましい。

【0009】

グリコサミノグリカンは、長鎖の通常枝分れがみられない多糖であり、硫酸基が付加した２糖の繰り返し構造からなる。うち１つはアミノ糖（ガラクトサミン、グルコサミン）であり、もう１つはウロン酸（グルクロン酸、イズロン酸）またはガラクトースである。多数の硫酸基とカルボキシル基を持つために、強く負に帯電している。動物の結合組織を中心にあらゆる組織に普遍的に存在することが知られている。

【0010】

グリコサミノグリカンとしては、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、並びにこれらの誘導体、ヘパリン、ヘパリン類似物質が例示できる。

【0011】

コンドロイチン硫酸は、Ｄ－グルクロン酸またはイズロン酸と、Ｎ－アセチル－Ｄ－ガラクトサミンの２糖が反復する糖鎖に、硫酸が結合した構造を持つ。
本成分の金属塩が市販されており、アルカリ金属塩であるナトリウム塩として、外原規コンドロイチン硫酸ナトリウム（マルハニチロ社）が例示できる。

【0012】

ヒアルロン酸は、グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンの２糖が直鎖上に交互に結合した繰り返し構造をしており、コンドロイチン硫酸など他のグリコサミノグリカンと異なり、硫酸基の結合が見られず、またコアタンパク質と呼ばれる核となるタンパク質にも結合していない。
産業用の工業生産では、主に鶏冠（とさか）からヒアルロン酸が単離されるが、乳酸菌など微生物が生産するヒアルロン酸の利用も行われている。
本成分の金属塩が市販されており、アルカリ金属塩であるナトリウム塩として、ヒアルロン酸ＦＣＨ－１２０（キッコーマンバイオケミファ社）、外原規ヒアルロン酸Ｎａ「マルハ」（マルハニチロ社）、ヒアルロンサンＨＡ－ＬＱ（キューピー社）が例示できる。

【0013】

ヘパリンとは、生体内では主として肝臓において生成されるグリコサミノグリカンの一種である。化学的にはグリコサミノグリカンであるヘパラン硫酸の一種であり、β－Ｄ－グルクロン酸あるいは α－Ｌ－イズロン酸とＤ－グルコサミンが１，４結合により重合した高分子で、ヘパラン硫酸と比べて硫酸化の度合いが特に高いという特徴がある。抗凝固作用を有しており、血栓塞栓症・播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療薬、人工透析・体外循環における血液の凝固防止などの用途がある。
ヘパリン類似物質は、Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチル－Ｄ－ガラクトサミンからなる２糖を反復単位とする多糖体を多硫酸化させたものなど構造がヘパリンに類似した物質であり、「保湿」「血行促進」「抗炎症作用」のなどの働きが認められている成分である。
ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に適合するものが市販されており、これを利用することができる。

【0014】

グリコサミノグリカンは１種または２種以上を配合することができ、トラネキサム酸類やトリメチルグリシン、その他の配合成分の種類や量、ｐＨによって変化するが、結晶の析出を抑制する効果が発揮されるのはグリコサミノグリカンとして製剤全量に対し０．０１質量％以上、好ましくは０．０３質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上を配合する。
グリコサミノグリカンの配合量の上限は、これらの種類やその他の配合成分の種類や量、ｐＨによって変化するが、コンドロイチン硫酸及びその塩から選ばれる１種のみの場合は製剤全量に対し１．０質量％以下、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種のみの場合は０．５質量％以下、ヘパリン類似物質１種の場合は０．２質量％以下がそれぞれ好ましく、ヒアルロン酸及びその塩とヘパリン類似物質とを含む場合は合計量で製剤全量に対し０．７質量％以下が好ましい。これら上限を超えると使用感が悪くなる場合があり、製剤の用途によっては期待する品質が得られないおそれがある。

【0015】

その他製剤に配合する原料は任意に選択すればよいが、多価アルコールを配合することは結晶の析出を抑えることになり有用である。特にグリセリンは有効で、他の多価アルコール、トラネキサム酸類、トリメチルグリシン、グリコサミノグリカンその他の配合成分の種類や量によって変動するが、グリセリンを３～２５質量％、さらに好ましくは５～２５質量％配合するとトラネキサム酸類の結晶の析出を有意に抑制することがわかった。しかしながら、２０質量％を超えると使用感が悪くなる場合があり、製剤の用途によっては期待する品質が得られないおそれがある。
グリセリン以外の多価アルコールも勿論配合できる。
例示すれば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、それ以上のポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、それ以上のポリプロピレングリコール類、１，３－ブチレングリコール、１，４－ブチレングリコール等のブチレングリコール類、１，２－ペンタンジオール、１，３－プロパンジオール、１，２－ヘキサンジオール等のジオール類、ジグリセリン、それ以上のポリグリセリン類、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール等の糖アルコール類、グリセリン類のエチレンオキシド（以下、ＥＯと略記）、プロピレンオキシド（以下、ＰＯと略記）付加物、糖アルコール類のＥＯ、ＰＯ付加物、ガラクトース、グルコース、フルクトース等の単糖類とそのＥＯ、ＰＯ付加物、トレハロース、マルトース、ラクトース等の多糖類（但し、グリコサミノグリカンを除く）とそのＥＯ、ＰＯ付加物などの多価アルコールが挙げられる。

【0016】

以上の原料とともに、油剤、界面活性剤、水溶性成分、薬剤等を必要に応じて、配合して作成する。
その他、配合する原料を例示すれば、天然動植物油脂例えば、オリーブ油、ミンク油、ヒマシ油、パーム油、牛脂、月見草油、ヤシ油、ヒマシ油、カカオ油、マカデミアナッツ油等；蝋例えば、ホホバ油、ミツロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等；高級アルコール例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール等；高級脂肪酸例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸等；高級脂肪族炭化水素例えば、流動パラフィン、固形パラフィン、スクワラン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等；合成エステル油例えば、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートイソプロピルミリステート、セチルイソオクタノエート、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、シクロヘキサンジカルボン酸ビスエトキシジグリコール等；セラミド例えば、Ｎ－ステアロイルジヒドロスフィンゴシン、Ｎ－ステアロイルフィトスフィンゴシン、ヒドロキシステアリルフィトスフィンゴシン等；油溶性有効成分例えば、ビタミンＥ、カロット油；水溶性成分例えば、精製水、イオン交換水、天然水、水溶性高分子例えば、アルキル化カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム；界面活性剤アニオン界面活性剤（アルキルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルリン酸エステル塩）、カチオン界面活性剤（アルキルアミン塩、アルキル四級アンモニウム塩）、両性界面活性剤：カルボン酸型両性界面活性剤（アミノ型、ベタイン型）、硫酸エステル型両性界面活性剤、スルホン酸型両性界面活性剤、リン酸エステル型両性界面活性剤、非イオン界面活性剤（エーテル型非イオン界面活性剤、エーテルエステル型非イオン界面活性剤、エステル型非イオン界面活性剤、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤、含窒素型非イオン界面活性剤）、その他の界面活性剤（天然界面活性剤、タンパク質加水分解物の誘導体、高分子界面活性剤、チタンやケイ素を含む界面活性剤、フッ化炭素系界面活性剤）、；薬剤例えば、植物エキス、コンキオリン加水分解物、ビタミンＣ、アラントイン、エラスチン、アルブチン、コラーゲン、トリクロサン、トリクロロカルバン、グリチルリチン酸ジカリウム、メチルパラベン、ブチルパラベン；粉体例えば、例えばタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、炭酸カルシウム、メチルシロキサン網状重合体、アクリル樹脂球、ナイロン繊維、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化ジルコニウム、群青、紺青などが挙げられる。
以上の原料を液状、クリーム状等必要な剤型を選択し、製剤を作成する。

【実施例0017】

以下、具体的な試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

【0018】

下記の表１に記載の処方に従い、常法にて、試験例のトラネキサム酸類配合製剤を調製した。表中の数値の単位は、特に断りがない限り質量（％）である。調製した各製剤について結晶の析出状態及び製剤のべたつきについて評価を行った。方法は、以下に記載のとおりである。結果を表１に合わせて示した。

【0019】

【表1】

【0020】

以下に、本発明のトラネキサム酸類配合製剤の処方例を示す。

【0021】

【表2】

【0022】

なお、表における注は、以下の通りである。
注１）商品名 ヒアルロン酸ＦＣＨ－１２０（キッコーマンバイオケミファ社）
注２）商品名 ヒアルロンサンＨＡ－ＬＱ（キューピー社）
注３）商品名 ソルビトール花王（花王社）
注４）商品名 Ｎｅｏｓｏｌｕｅ－Ａｑｕｌｉｏ（日本精化社）
注５）商品名 Ｐｈｙｔｏｐｒｅｓｏｍｅ Ｃｅｒａ－２３６（日本精化社）
注６）商品名 クレアージュ（一丸ファルコス社）

【0023】

表１の結晶の析出状態は、以下のように判定した。
ミニシャーレに０．１ｇを滴下、４０℃恒温槽に２４時間保管後、目視で確認した。
４＝目視では結晶が確認できない。
３＝目視で微量の結晶が確認できる。
２＝目視で少量の結晶が確認できる。
１＝目視で多量の結晶が確認できる。

【0024】

表１の製剤のべたつきは、以下のように判定した。
社内専門パネラー１０名が各試験品を使用し、べたつきを感じるかどうかを回答した。
べたつきを感じる人数 評価
０～１ ◎
２～４ ○
５～ △

【0025】

以上のように、トラネキサム酸もしくはその誘導体またはその塩を配合した製剤にトリメチルグリシンと、グリコサミノグリカンを１種または２種以上配合するとトラネキサム酸類の結晶の析出が抑制されることが分かった。
さらにグリセリンを３～２５質量％を配合することによってよりトラネキサム酸類の結晶の析出が抑制され、且つ使用感のよい製剤が得られることが分かった。