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特開2024-88647ＣＢ１アロステリック・モジュレーターとしてのジアリール尿素
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024088647
(43)【公開日】2024-07-02
(54)【発明の名称】ＣＢ１アロステリック・モジュレーターとしてのジアリール尿素
(51)【国際特許分類】
C07D 205/04 20060101AFI20240625BHJP
C07D 213/64 20060101ALI20240625BHJP
C07D 213/40 20060101ALI20240625BHJP
C07D 239/26 20060101ALI20240625BHJP
C07D 307/81 20060101ALI20240625BHJP
C07D 215/12 20060101ALI20240625BHJP
C07D 307/38 20060101ALI20240625BHJP
C07D 333/20 20060101ALI20240625BHJP
C07D 277/28 20060101ALI20240625BHJP
C07D 213/74 20060101ALI20240625BHJP
C07D 207/335 20060101ALI20240625BHJP
C07D 233/64 20060101ALI20240625BHJP
C07D 295/04 20060101ALI20240625BHJP
C07D 211/38 20060101ALI20240625BHJP
C07D 487/08 20060101ALI20240625BHJP
C07D 223/04 20060101ALI20240625BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/34 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/36 20060101ALI20240625BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240625BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240625BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240625BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240625BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240625BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240625BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240625BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240625BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240625BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240625BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20240625BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240625BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/17 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/343 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/341 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/4164 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/4453 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/397 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240625BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/36 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/451 20060101ALI20240625BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20240625BHJP
C07C 275/30 20060101ALI20240625BHJP
C07C 275/34 20060101ALI20240625BHJP
C07C 275/38 20060101ALI20240625BHJP
【ＦＩ】
C07D205/04
C07D213/64 CSP
C07D213/40
C07D239/26
C07D307/81
C07D215/12
C07D307/38
C07D333/20
C07D277/28
C07D213/74
C07D207/335
C07D233/64
C07D295/04
C07D211/38
C07D487/08
C07D223/04
A61P43/00 111
A61P25/30
A61P25/34
A61P25/32
A61P25/36
A61P43/00 105
A61P35/00
A61P15/00
A61P1/16
A61P1/18
A61P1/00
A61P11/00
A61P13/08
A61P13/12
A61P25/00
A61P29/00
A61P25/28
A61P9/00
A61P9/10
A61P9/12
A61P7/00
A61P3/06
A61P3/10
A61P27/02
A61P27/06
A61P25/22
A61P3/04
A61K31/505
A61K31/17
A61K31/343
A61K31/341
A61K31/381
A61K31/426
A61K31/4439
A61K31/40
A61K31/4164
A61K31/4453
A61K31/5375
A61K31/495
A61K31/397
A61K31/407
A61K31/55
C07D491/107
A61K31/36
A61K31/4418
A61K31/451
A61K31/47
C07C275/30
C07C275/34
C07C275/38
【審査請求】有
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024038643
(22)【出願日】2024-03-13
(62)【分割の表示】P 2019555442の分割
【原出願日】2018-05-10
(31)【優先権主張番号】62/505,383
(32)【優先日】2017-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】507021506
【氏名又は名称】リサーチ トライアングル インスティテュート
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100167623
【弁理士】
【氏名又は名称】塚中 哲雄
(72)【発明者】
【氏名】ヤナン チャン
(72)【発明者】
【氏名】サイ グエン
(72)【発明者】
【氏名】ナデジーダ ジャーマン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＣＢ１ネガティブ・アロステリック・モジュレーターとして、ＣＢ１によって媒介される疾患及び症状の治療に有用である化合物を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される新規なジアリール尿素誘導体を提供する。
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、NO2、若しくはCNである。
【選択図】図１
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される新規なジアリール尿素誘導体を提供する。
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、NO2、若しくはCNである。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物:
ここで：
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキ
ル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若
しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、ここで、各アリール、
ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択的に以下の1つ以上で置換
されている：
R2、
OR2、
C(O)R2、
C(O)OR2、
NO2、
ハロゲン、若しくは
C1-6ハロアルキル；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、若しくは5-から13-員のア
リールである；
R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアル
キル、NO2、若しくはCNである；
各xは独立して0若しくは1である；並びに
nは1、2若しくは3である；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【化1】
ここで：
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキ
ル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若
しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、ここで、各アリール、
ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択的に以下の1つ以上で置換
されている：
R2、
OR2、
C(O)R2、
C(O)OR2、
NO2、
ハロゲン、若しくは
C1-6ハロアルキル；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、若しくは5-から13-員のア
リールである；
R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアル
キル、NO2、若しくはCNである；
各xは独立して0若しくは1である；並びに
nは1、2若しくは3である；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項2】
nが1である、請求項１の化合物。
【請求項3】
R3がハロゲン又はシアノである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
R3がClである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項5】
R1が5-から13-員のアリールであり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求
項１から４の何れか一項に記載の化合物。
項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項6】
R1がフェニルであり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求項１から５の
何れか一項に記載の化合物。
何れか一項に記載の化合物。
【請求項7】
R1が非置換フェニルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項8】
R1が1つのR2で置換されたフェニルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合
物。
物。
【請求項9】
R1が２つのR2で置換されたフェニルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合
物。
物。
【請求項10】
R2がハロゲンである、請求項１から６、８及び９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項11】
R1が5-から13-員のヘテロアリールであり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている
、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項12】
R1がフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テト
ラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジア
ゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イ
ソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、イン
ダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン及びピラゾロピリ
ミジンであり、それぞれ任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求項１から４及
び１１の何れか一項に記載の化合物。
ラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジア
ゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イ
ソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、イン
ダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン及びピラゾロピリ
ミジンであり、それぞれ任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求項１から４及
び１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項13】
R1がピリジンであり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求項１２に記載
の化合物。
の化合物。
【請求項14】
R1がチオフェンであり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求項１２に記
載の化合物。
載の化合物。
【請求項15】
R1がアゼチジンであり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求項１２に記
載の化合物。
載の化合物。
【請求項16】
xが0である、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項17】
有効量の請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物の投与を含む、CB1受容体の遮
断に対して感受性がある哺乳動物における疾患の治療方法。
断に対して感受性がある哺乳動物における疾患の治療方法。
【請求項18】
前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、
コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の
阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、
肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round c
ell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛
、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、ト
ゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテ
ローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症
、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行
動又は体重減少、である、請求項１７に記載の方法。
コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の
阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、
肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round c
ell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛
、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、ト
ゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテ
ローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症
、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行
動又は体重減少、である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物及び1種以上の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
を含む、医薬組成物。
【請求項20】
有効量の化合物の投与を含む、CB1の遮断に対して感受性がある哺乳動物における疾患
を治療するための薬剤を調製するための請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物の
使用。
を治療するための薬剤を調製するための請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物の
使用。
【請求項21】
前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、
コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の
阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、
肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round c
ell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛
、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、ト
ゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテ
ローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症
、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行
動又は体重減少、である、請求項２０の使用。
コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の
阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、
肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round c
ell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛
、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、ト
ゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテ
ローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症
、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行
動又は体重減少、である、請求項２０の使用。
【請求項22】
活性のある治療物質として使用するための、請求項１から１６の何れか一項に記載の化
合物。
合物。
【請求項23】
CB1によって媒介される疾患を治療する際に使用するための、請求項１から１６の何れ
か一項に記載の化合物。
か一項に記載の化合物。
【請求項24】
前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、
コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の
阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、
肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round c
ell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛
、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、ト
ゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテ
ローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症
、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行
動又は体重減少、である、請求項２３の化合物。
コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の
阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、
肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round c
ell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛
、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、ト
ゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテ
ローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症
、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行
動又は体重減少、である、請求項２３の化合物。
【請求項25】
有効量の請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む、離脱、
薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発
、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜
がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、
デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎
細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症
性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジス
キネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、
高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病
、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうち
の1種以上を治療するための方法。
薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発
、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜
がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、
デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎
細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症
性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジス
キネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、
高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病
、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうち
の1種以上を治療するための方法。
【請求項26】
有効量の前記化合物を投与することを含む、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオ
イド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症
、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳が
ん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍
（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼
痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機
能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋
萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性シ
ョック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害
、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1種以上を治療するための医薬品
を調製するための、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物の使用。
イド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症
、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳が
ん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍
（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼
痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機
能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋
萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性シ
ョック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害
、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1種以上を治療するための医薬品
を調製するための、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項27】
離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存
症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、
子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立
腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）
、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼
痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候
群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈
硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症
、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減
少のうちの1種以上を治療する際に使用するための、請求項１から１６の何れか一項に記
載の化合物。
症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、
子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立
腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）
、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼
痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候
群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈
硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症
、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減
少のうちの1種以上を治療する際に使用するための、請求項１から１６の何れか一項に記
載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【連邦政府が資金提供をした研究】
【0001】
本発明は、NIHから授与されたDA040693に基づく政府の支援を受けてなされた。米国政
府は本発明に一定の権利を保有する。
府は本発明に一定の権利を保有する。
【関連出願の相互参照】
【0002】
本特許出願は、2017年5月12日に出願された米国特許出願第62/505,383号の利益を主張
するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0003】
本発明は、新規なカンナビノイドCB1受容体アロステリック・モジュレーター化合物及
びその使用を提供する。本発明の化合物は、食欲制御、心血管調節、メタボリックシンド
ローム、疼痛調節、学習及び記憶、並びに薬物依存症等を含む、カンナビノイドCB1受容
体が関与する生理学的プロセスによって引き起こされる疾患及び症状を治療するのに有用
であると考えられる。
びその使用を提供する。本発明の化合物は、食欲制御、心血管調節、メタボリックシンド
ローム、疼痛調節、学習及び記憶、並びに薬物依存症等を含む、カンナビノイドCB1受容
体が関与する生理学的プロセスによって引き起こされる疾患及び症状を治療するのに有用
であると考えられる。
【背景技術】
【0004】
2014年の薬物使用と健康に関する全国調査（2014 National Survey on Drug Use and H
ealth（NSDUH））によれば、12歳以上の米国人4500万人が、その生涯の中で、コカインを
使用したことがあると報告されている。2014年には、米国で、12歳以上のコカイン使用者
が現在(過去1ヶ月間)推定150万人(人口の0.6%)おり、約91万3,000人の米国人が、過去12
ヵ月間にコカイン依存症又は乱用(任意の形態)に関する「精神障害の診断と統計マニュア
ル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）」の基準を満たした。
国立薬物依存症研究所（National Institute of Drug Addiction（NIDA））は、グローバ
ル規模のファースト‐イン‐クラスのコカイン依存症の治療は年間収入12億米ドルになる
予測した。薬物乱用・精神衛生管理庁（Substance Abuse and Mental Health Services A
dministration (SAMHSA)）によれば、依存症の治療のための全体的な市場は、年間350億
米ドルと推定される。2014年に、WHOは、世界中の19億人以上の成人が過体重であり、そ
のうち6億人以上が肥満であると推定した。米国の成人集団の約35%が肥満（BMI >30）で
ある(Flegal, KM . JAMA, 2012, 307(5), 491-497)。ヘルスケア・システムに対する肥満
のコストは、1,470億米ドルと推定された（Finkelstein et al, Health Affairs 28, no
5, 2009, w822-831）。
ealth（NSDUH））によれば、12歳以上の米国人4500万人が、その生涯の中で、コカインを
使用したことがあると報告されている。2014年には、米国で、12歳以上のコカイン使用者
が現在(過去1ヶ月間)推定150万人(人口の0.6%)おり、約91万3,000人の米国人が、過去12
ヵ月間にコカイン依存症又は乱用(任意の形態)に関する「精神障害の診断と統計マニュア
ル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）」の基準を満たした。
国立薬物依存症研究所（National Institute of Drug Addiction（NIDA））は、グローバ
ル規模のファースト‐イン‐クラスのコカイン依存症の治療は年間収入12億米ドルになる
予測した。薬物乱用・精神衛生管理庁（Substance Abuse and Mental Health Services A
dministration (SAMHSA)）によれば、依存症の治療のための全体的な市場は、年間350億
米ドルと推定される。2014年に、WHOは、世界中の19億人以上の成人が過体重であり、そ
のうち6億人以上が肥満であると推定した。米国の成人集団の約35%が肥満（BMI >30）で
ある(Flegal, KM . JAMA, 2012, 307(5), 491-497)。ヘルスケア・システムに対する肥満
のコストは、1,470億米ドルと推定された（Finkelstein et al, Health Affairs 28, no
5, 2009, w822-831）。
【0005】
カンナビノイドCB1及びCB2受容体は、心血管調節、学習及び記憶、食欲及び疼痛制御の
ような多くの重要な生理学的プロセスに関与するエンドカンナビノイド系の構成要素であ
る。例えば、Mackie, K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 2006,46, 101-122; Howlett, A. C.; Breivogel, C. S.; S.R., C.
; Deadwyler, S. A.; Hampson, R. E.; Porrino, L. J. Cannabinoid physiology and ph
armacology: 30 years of progress. Neuropharmacology 2004, 47 Suppl 1, 345-358;
及び Di, M.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L. Endocannabinoids: new targets for d
rug development. Curr Pharm Des 2000, 6, 1361-80 を参照のこと；各々は、そのよう
な背景技術を教示することに関して、参照により本明細書に組み込まれる。
ような多くの重要な生理学的プロセスに関与するエンドカンナビノイド系の構成要素であ
る。例えば、Mackie, K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 2006,46, 101-122; Howlett, A. C.; Breivogel, C. S.; S.R., C.
; Deadwyler, S. A.; Hampson, R. E.; Porrino, L. J. Cannabinoid physiology and ph
armacology: 30 years of progress. Neuropharmacology 2004, 47 Suppl 1, 345-358;
及び Di, M.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L. Endocannabinoids: new targets for d
rug development. Curr Pharm Des 2000, 6, 1361-80 を参照のこと；各々は、そのよう
な背景技術を教示することに関して、参照により本明細書に組み込まれる。
【0006】
CB1受容体は中枢神経系において豊富に発現しているので、CB1受容体は、肥満、薬物依
存症、疼痛、炎症、胃腸疾患、多発性硬化症、精神病、統合失調症、及び骨粗鬆症を含む
多くの障害における有効な標的として示されてきている。Pertwee, R. G. The therapeut
ic potential of drugs that target cannabinoid receptors or modulate the tissue l
evels or actions of endocannabinoids. AAPS Journal 2005, 7, E625-54 を参照のこと
；そのような教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる。CB2受容体は、主に免
疫細胞において見出され、サイトカイン放出及び免疫細胞の移動の調節を担っている。CB
1及びCB2受容体に対する広範囲の選択的及び非選択的アゴニスト及びアンタゴニストがこ
れまでに開発されてきている。現在、認可されたカンナビノイド薬は全て、植物大麻の主
要な精神活性成分であるテトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）、又はその合成類似体
（ナビロン）を含有する；しかしながら、マリファナ様精神活性及び依存症の傾向等の有
害作用のために多くの制限を伴って処方されている。CB1選択的アンタゴニスト／インバ
ース・アゴニストであるリモナバント（Rimonabant (SR141716A)）は、肥満を治療するた
めに初めて承認されたが、その後、自殺念慮のリスクのために取り下げられた。
存症、疼痛、炎症、胃腸疾患、多発性硬化症、精神病、統合失調症、及び骨粗鬆症を含む
多くの障害における有効な標的として示されてきている。Pertwee, R. G. The therapeut
ic potential of drugs that target cannabinoid receptors or modulate the tissue l
evels or actions of endocannabinoids. AAPS Journal 2005, 7, E625-54 を参照のこと
；そのような教示に関して、参照により本明細書に組み込まれる。CB2受容体は、主に免
疫細胞において見出され、サイトカイン放出及び免疫細胞の移動の調節を担っている。CB
1及びCB2受容体に対する広範囲の選択的及び非選択的アゴニスト及びアンタゴニストがこ
れまでに開発されてきている。現在、認可されたカンナビノイド薬は全て、植物大麻の主
要な精神活性成分であるテトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）、又はその合成類似体
（ナビロン）を含有する；しかしながら、マリファナ様精神活性及び依存症の傾向等の有
害作用のために多くの制限を伴って処方されている。CB1選択的アンタゴニスト／インバ
ース・アゴニストであるリモナバント（Rimonabant (SR141716A)）は、肥満を治療するた
めに初めて承認されたが、その後、自殺念慮のリスクのために取り下げられた。
【0007】
CB1を媒介するシグナル伝達経路を標的とするための別のアプローチは、オルソステリ
ック（orthosteric）部位とは異なる結合部位に結合するアロステリック・モジュレータ
ーを開発することである。オルソステリック（orthosteric）・リガンドと比較して、ア
ロステリック・モジュレーターには、シグナル伝達がオルソステリック（orthosteric）
・アゴニストの存在に依存するために、より良好な空間的及び時間的な選択性があること
、アロステリック結合部位はオルソステリック（orthosteric）部位よりも保存されてい
ないために、より良好なサブタイプ選択性があること、及び「シーリング(ceiling)」効
果により安全性プロファイルが改善されること、等の利点がある。例えば、Christopoulo
s, A. Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug
discovery. Nat Rev Drug Discov 2002, 1, 198-210; 及び Bridges, T. M.; Lindsley,
C. W. G-protein-coupled receptors: from classical modes of modulation to allost
eric mechanisms. ACS Chem. Biol. 2008, 3, 530-541 を参照のこと；そのような教示に
関して、参照により本明細書に組み込まれる。最近、カルシウム感知受容体(CasR、GPCR
C ファミリーのメンバー)のポジティブ・アロステリック・モジュレーター(PAM)であるシ
ナカルセット（cinacalcet (Sensipar/Mimpara; Amgen)）、及びCCR5受容体のネガティブ
・アロステリック・モジュレーター(NAM)であるマラビロック（maraviroc (Celsentri/se
lzentry; Pfizer)）等を含む、いくつかのアロステリック・モジュレーターが治療薬とし
て市場に出てきており、アロステリック調節が、GPCRsを標的とするための安全で治療的
に関連するアプローチであることが示されてきている。例えば、Harrington, P. E.; Fot
sch, C. Calcium sensing receptor activators: calcimimetics. Curr Med Chem 2007,
14, 3027-34; Dorr, P.; Westby, M.; Dobbs, S.; Griffin, P.; Irvine, B.; Macartney
, M.; Mori, J.; Rickett, G.; Smith-Burchnell, C.; Napier, C.; Webster, R.; Armou
r, D.; Price, D.; Stammen, B.; Wood, A.; Perros, M. Maraviroc (UK-427,857), a po
tent, orally bioavailable, and selective small-molecule inhibitor of chemokine r
eceptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activi
ty. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49, 4721-32; Bridges, T. M.; Lindsley, C.
W. G-protein-coupled receptors: from classical modes of modulation to allosteric
mechanisms. ACS Chem Biol 2008, 3, 530-41; 及び Conn, P. J.; Christopoulos, A.;
Lindsley, C. W. Allosteric modulators of GPCRs: a novel approach for the treatm
ent of CNS disorders. Nat. Rev. Drug. Discov. 2009, 8, 41-54 を参照のこと；各々
は、そのような背景技術を教示することに関して、参照により本明細書に組み込まれる。
ック（orthosteric）部位とは異なる結合部位に結合するアロステリック・モジュレータ
ーを開発することである。オルソステリック（orthosteric）・リガンドと比較して、ア
ロステリック・モジュレーターには、シグナル伝達がオルソステリック（orthosteric）
・アゴニストの存在に依存するために、より良好な空間的及び時間的な選択性があること
、アロステリック結合部位はオルソステリック（orthosteric）部位よりも保存されてい
ないために、より良好なサブタイプ選択性があること、及び「シーリング(ceiling)」効
果により安全性プロファイルが改善されること、等の利点がある。例えば、Christopoulo
s, A. Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug
discovery. Nat Rev Drug Discov 2002, 1, 198-210; 及び Bridges, T. M.; Lindsley,
C. W. G-protein-coupled receptors: from classical modes of modulation to allost
eric mechanisms. ACS Chem. Biol. 2008, 3, 530-541 を参照のこと；そのような教示に
関して、参照により本明細書に組み込まれる。最近、カルシウム感知受容体(CasR、GPCR
C ファミリーのメンバー)のポジティブ・アロステリック・モジュレーター(PAM)であるシ
ナカルセット（cinacalcet (Sensipar/Mimpara; Amgen)）、及びCCR5受容体のネガティブ
・アロステリック・モジュレーター(NAM)であるマラビロック（maraviroc (Celsentri/se
lzentry; Pfizer)）等を含む、いくつかのアロステリック・モジュレーターが治療薬とし
て市場に出てきており、アロステリック調節が、GPCRsを標的とするための安全で治療的
に関連するアプローチであることが示されてきている。例えば、Harrington, P. E.; Fot
sch, C. Calcium sensing receptor activators: calcimimetics. Curr Med Chem 2007,
14, 3027-34; Dorr, P.; Westby, M.; Dobbs, S.; Griffin, P.; Irvine, B.; Macartney
, M.; Mori, J.; Rickett, G.; Smith-Burchnell, C.; Napier, C.; Webster, R.; Armou
r, D.; Price, D.; Stammen, B.; Wood, A.; Perros, M. Maraviroc (UK-427,857), a po
tent, orally bioavailable, and selective small-molecule inhibitor of chemokine r
eceptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activi
ty. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49, 4721-32; Bridges, T. M.; Lindsley, C.
W. G-protein-coupled receptors: from classical modes of modulation to allosteric
mechanisms. ACS Chem Biol 2008, 3, 530-41; 及び Conn, P. J.; Christopoulos, A.;
Lindsley, C. W. Allosteric modulators of GPCRs: a novel approach for the treatm
ent of CNS disorders. Nat. Rev. Drug. Discov. 2009, 8, 41-54 を参照のこと；各々
は、そのような背景技術を教示することに関して、参照により本明細書に組み込まれる。
【0008】
最初のCB1モジュレーター(A) Org27569が発見された2005年以降：
いくつかのネガティブ及びポジティブ・アロステリック・モジュレーターが報告されてお
り、これにはNAMs PSNCBAM-1(B)が含まれる：
カンナビジオール(C)：
フェノフィブラート(D)：
及びZCZ011(E)等のPAMs：
中でも、A 及び B は、より詳細に特徴が分かっている2つの低分子CB1 NAMsである。両者
とも、細胞内のカルシウム動員、[35S]GTP-γ-Sの結合、cAMP、及びβ-アレスチン動員等
のアッセイにおいて、放射性リガンドの結合レベルを増強するが、オルソステリック（or
thosteric）・アゴニストによって刺激される応答を低下させることが報告された。ERKの
ようないくつかのアッセイにおいてアゴニスト活性を示すAとは異なり、Bは、これまでに
研究された多くのアッセイにおいて、オルソステリック（orthosteric）・アゴニストの
非存在下では殆ど又は全く活性を示さなかった。Horswill, J.; Bali, U.; Shaaban, S.;
Keily, J.; Jeevaratnam, P.; Babbs, A.; Reynet, C.; In, P. W. K. PSNCBAM-1, a no
vel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects i
n rats. Br J Pharmacol 2007, 152, 805-814; Laprairie, R. B.; Bagher, A. M.; Kell
y, M. E.; Denovan-Wright, E. M. Cannabidiol is a negative allosteric modulator o
f the type 1 cannabinoid receptor. Br J Pharmacol 2015, 172, 4790-4805; Priestle
y, R. S. N., Sarah A.; Alexander, Stephen P. H.; Kendall, David A. A potential r
ole for cannabinoid receptors in the therapeutic action of fenofibrate. FASEB J
2015, 29, 1446-1455; Ignatowska-Jankowska, B. M.; Baillie, G. L.; Kinsey, S.; Cr
owe, M.; Ghosh, S.; Owens, R. A.; Damaj, I. M.; Poklis, J.; Wiley, J. L.; Zanda,
M.; Zanato, C.; Greig, I. R.; Lichtman, A. H.; Ross, R. A. A Cannabinoid CB1 Re
ceptor-Positive Allosteric Modulator Reduces Neuropathic Pain in the Mouse with
No Psychoactive Effects. Neuropsychopharmacol 2015, 40, 2948-2959; Baillie, G. L
.; Horswill, J. G.; Anavi-Goffer, S.; Reggio, P. H.; Bolognini, D.; Abood, M. E.
; McAllister, S.; Strange, P. G.; Stephens, G. J.; Pertwee, R. G.; Ross, R. A. C
B1 Receptor Allosteric Modulators Display Both Agonist and Signaling Pathway Spe
cificity. Mol Pharmacol 2013, 83, 322-338; 及び Khajehali, E.; Malone, D. T.; Gl
ass, M.; Sexton, P. M.; Christopoulos, A.; Leach, K. Biased agonism and biased a
llosteric modulation at the CB1 cannabinoid receptor. Mol Pharmacol 2015, 88, 36
8-379 を参照のこと；各々は、そのような背景技術を教示することに関して、参照により
本明細書に組み込まれる。このトピックに関する最近の総説については、Nguyen, T.; Li
, J. X.; Thomas, B. F.; Wiley, J. L.; Kenakin, T. P.; Zhang, Y. Allosteric Modul
ation: An Alternate Approach Targeting the Cannabinoid CB1 Receptor. Med Res Rev
2017, 37, 441-474 を参照のこと。
【化1】
いくつかのネガティブ及びポジティブ・アロステリック・モジュレーターが報告されてお
り、これにはNAMs PSNCBAM-1(B)が含まれる：
【化2】
カンナビジオール(C)：
【化3】
フェノフィブラート(D)：
【化4】
及びZCZ011(E)等のPAMs：
【化5】
とも、細胞内のカルシウム動員、[35S]GTP-γ-Sの結合、cAMP、及びβ-アレスチン動員等
のアッセイにおいて、放射性リガンドの結合レベルを増強するが、オルソステリック（or
thosteric）・アゴニストによって刺激される応答を低下させることが報告された。ERKの
ようないくつかのアッセイにおいてアゴニスト活性を示すAとは異なり、Bは、これまでに
研究された多くのアッセイにおいて、オルソステリック（orthosteric）・アゴニストの
非存在下では殆ど又は全く活性を示さなかった。Horswill, J.; Bali, U.; Shaaban, S.;
Keily, J.; Jeevaratnam, P.; Babbs, A.; Reynet, C.; In, P. W. K. PSNCBAM-1, a no
vel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects i
n rats. Br J Pharmacol 2007, 152, 805-814; Laprairie, R. B.; Bagher, A. M.; Kell
y, M. E.; Denovan-Wright, E. M. Cannabidiol is a negative allosteric modulator o
f the type 1 cannabinoid receptor. Br J Pharmacol 2015, 172, 4790-4805; Priestle
y, R. S. N., Sarah A.; Alexander, Stephen P. H.; Kendall, David A. A potential r
ole for cannabinoid receptors in the therapeutic action of fenofibrate. FASEB J
2015, 29, 1446-1455; Ignatowska-Jankowska, B. M.; Baillie, G. L.; Kinsey, S.; Cr
owe, M.; Ghosh, S.; Owens, R. A.; Damaj, I. M.; Poklis, J.; Wiley, J. L.; Zanda,
M.; Zanato, C.; Greig, I. R.; Lichtman, A. H.; Ross, R. A. A Cannabinoid CB1 Re
ceptor-Positive Allosteric Modulator Reduces Neuropathic Pain in the Mouse with
No Psychoactive Effects. Neuropsychopharmacol 2015, 40, 2948-2959; Baillie, G. L
.; Horswill, J. G.; Anavi-Goffer, S.; Reggio, P. H.; Bolognini, D.; Abood, M. E.
; McAllister, S.; Strange, P. G.; Stephens, G. J.; Pertwee, R. G.; Ross, R. A. C
B1 Receptor Allosteric Modulators Display Both Agonist and Signaling Pathway Spe
cificity. Mol Pharmacol 2013, 83, 322-338; 及び Khajehali, E.; Malone, D. T.; Gl
ass, M.; Sexton, P. M.; Christopoulos, A.; Leach, K. Biased agonism and biased a
llosteric modulation at the CB1 cannabinoid receptor. Mol Pharmacol 2015, 88, 36
8-379 を参照のこと；各々は、そのような背景技術を教示することに関して、参照により
本明細書に組み込まれる。このトピックに関する最近の総説については、Nguyen, T.; Li
, J. X.; Thomas, B. F.; Wiley, J. L.; Kenakin, T. P.; Zhang, Y. Allosteric Modul
ation: An Alternate Approach Targeting the Cannabinoid CB1 Receptor. Med Res Rev
2017, 37, 441-474 を参照のこと。
【0009】
カンナビノイドCB 1受容体は、薬物依存症、疼痛、肥満、炎症、不安及び抑うつ等の多
くの症状において重要な役割を有することが示唆されている。ヒトでの肥満治療及び禁煙
における臨床効果が示されているにも関わらず、SR141716A、リモナバント（Rimonabant
）、Acomplia、及びZilmultiとして知られるCB1選択的アンタゴニスト／インバース・ア
ゴニスト：
は、自殺念慮のリスクが伴うために、ヨーロッパ市場で取り下げられた。これにより、ア
ロステリック・モジュレーターによるCB1経路を標的とする別のアプローチが、オルソス
テリック（orthosteric）・アンタゴニスト／インバース・アゴニストの副作用を回避し
ながら、治療的に価値のあるCB1受容体を調節するための有望な戦略として登場した。
くの症状において重要な役割を有することが示唆されている。ヒトでの肥満治療及び禁煙
における臨床効果が示されているにも関わらず、SR141716A、リモナバント（Rimonabant
）、Acomplia、及びZilmultiとして知られるCB1選択的アンタゴニスト／インバース・ア
ゴニスト：
【化6】
は、自殺念慮のリスクが伴うために、ヨーロッパ市場で取り下げられた。これにより、ア
ロステリック・モジュレーターによるCB1経路を標的とする別のアプローチが、オルソス
テリック（orthosteric）・アンタゴニスト／インバース・アゴニストの副作用を回避し
ながら、治療的に価値のあるCB1受容体を調節するための有望な戦略として登場した。
【0010】
最近、国のトレンド・データを調べてみると、オピオイド乱用と同時に関連してコカイ
ン関連の過量投与死が増加しつつあることが警告されてきている。現在、コカイン依存症
を治療するためのFDAが承認した薬剤はなく、その再発率は40から60%のままである。コカ
インに対する欲求が再発することを減弱させるという in vivo での有効性により、これ
らのCB1アロステリック・モジュレーターは、コカイン依存症及び乱用の再発を予防する
ための治療薬を開発するのに有望な候補となるかもしれない。これは、現在満たされてい
ない喫緊の必要性である。例えば、McCall Jones, C.; Baldwin, G. T.; Compton, W. M.
Recent Increases in Cocaine-Related Overdose Deaths and the Role of Opioids. Am
J Public Health 2017, 107, 430-432; 及び McLellan, A. T.; Lewis, D. C.; O'Brien
, C. P.; Kleber, H. D. Drug dependence, a chronic medical illness: implications
for treatment, insurance, and outcomes evaluation. JAMA 2000, 284, 1689-95 を参
照のこと；各々は、そのような背景技術を教示することに関して、参照により本明細書に
組み込まれる。
ン関連の過量投与死が増加しつつあることが警告されてきている。現在、コカイン依存症
を治療するためのFDAが承認した薬剤はなく、その再発率は40から60%のままである。コカ
インに対する欲求が再発することを減弱させるという in vivo での有効性により、これ
らのCB1アロステリック・モジュレーターは、コカイン依存症及び乱用の再発を予防する
ための治療薬を開発するのに有望な候補となるかもしれない。これは、現在満たされてい
ない喫緊の必要性である。例えば、McCall Jones, C.; Baldwin, G. T.; Compton, W. M.
Recent Increases in Cocaine-Related Overdose Deaths and the Role of Opioids. Am
J Public Health 2017, 107, 430-432; 及び McLellan, A. T.; Lewis, D. C.; O'Brien
, C. P.; Kleber, H. D. Drug dependence, a chronic medical illness: implications
for treatment, insurance, and outcomes evaluation. JAMA 2000, 284, 1689-95 を参
照のこと；各々は、そのような背景技術を教示することに関して、参照により本明細書に
組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、CB1ネガティブ・アロステリック・モジュレーターとしてのジアリール尿素
化合物の開発を記載する。本明細書中の上記に例示したPSNCBAM-1(B)と比較して、本化合
物は、良好な薬物動態学的特性、同様のin vitro効力、及びコカインを自己投与するよう
に事前に訓練されたラットで、そのコカイン要求行動が消失した後に薬物誘導的に再発す
るのを弱めること、におけるより大きな効力を示す。本発明の化合物は、薬物依存症のin
vivoモデルにおいて有効性を実証する。
化合物の開発を記載する。本明細書中の上記に例示したPSNCBAM-1(B)と比較して、本化合
物は、良好な薬物動態学的特性、同様のin vitro効力、及びコカインを自己投与するよう
に事前に訓練されたラットで、そのコカイン要求行動が消失した後に薬物誘導的に再発す
るのを弱めること、におけるより大きな効力を示す。本発明の化合物は、薬物依存症のin
vivoモデルにおいて有効性を実証する。
【0012】
本発明の化合物は、前記化合物と同じ生物学的な標的に作用する。CB1受容体シグナル
伝達の拮抗作用は、リモナバントにより例示されるように、肥満治療に有効であることが
臨床的に実証されてきている。更に、リモナバントはまた、コカイン要求応答及び喫煙習
慣が再び始まることを減少させ、並びにマリファナによる萎縮性の及び精神活性化の効果
を阻害した。前記CB1受容体をアロステリックに調節することによって、本発明の化合物
は、リモナバントの潜在的な治療的価値を有する一方で、その好ましくない効果を回避す
る。本発明の化合物はまた、依存症の問題を有する肥満患者にとっても大きな価値がある
だろう。
伝達の拮抗作用は、リモナバントにより例示されるように、肥満治療に有効であることが
臨床的に実証されてきている。更に、リモナバントはまた、コカイン要求応答及び喫煙習
慣が再び始まることを減少させ、並びにマリファナによる萎縮性の及び精神活性化の効果
を阻害した。前記CB1受容体をアロステリックに調節することによって、本発明の化合物
は、リモナバントの潜在的な治療的価値を有する一方で、その好ましくない効果を回避す
る。本発明の化合物はまた、依存症の問題を有する肥満患者にとっても大きな価値がある
だろう。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）の化合物:
ここで：
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキ
ル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若
しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、ここで、各アリール、
ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択的に以下の1つ以上で置換
されている：
R2、
OR2、
C(O)R2、
C(O)OR2、
NO2、
ハロゲン、若しくは
C1-6ハロアルキル；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、若しくは5-から13-員のア
リールである；
R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアル
キル、NO2、若しくはCNである；
各xは独立して0若しくは1である；並びに
nは1、2若しくは3である；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
を含む。
【化7】
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキ
ル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若
しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、ここで、各アリール、
ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択的に以下の1つ以上で置換
されている：
R2、
OR2、
C(O)R2、
C(O)OR2、
NO2、
ハロゲン、若しくは
C1-6ハロアルキル；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、若しくは5-から13-員のア
リールである；
R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアル
キル、NO2、若しくはCNである；
各xは独立して0若しくは1である；並びに
nは1、2若しくは3である；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
を含む。
【0014】
本発明のある実施形態は、nが1である化合物である。本実施形態のある態様は、R3がハ
ロゲン又はシアノである。本実施形態のある態様は、R3がClである。
ロゲン又はシアノである。本実施形態のある態様は、R3がClである。
【0015】
本発明のある実施形態は、R1が5-から13-員のヘテロアリールであり、任意選択的に1つ
以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がフェニルであり、任意選択的
に1つ以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1が非置換フェニルである
。本実施形態の別の態様は、R1が1つのR2で置換されたフェニルである。本実施形態のあ
る態様は、R1が2つのR2で置換されたフェニルである。本実施形態のある態様は、R2がハ
ロゲンである。
以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がフェニルであり、任意選択的
に1つ以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1が非置換フェニルである
。本実施形態の別の態様は、R1が1つのR2で置換されたフェニルである。本実施形態のあ
る態様は、R1が2つのR2で置換されたフェニルである。本実施形態のある態様は、R2がハ
ロゲンである。
【0016】
本発明のある実施形態は、R1が5-から13-員のアリールであり、任意選択的に1つ以上の
R2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がフラン、チオフェン、ピロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリ
ダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサ
ゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾ
ピリジン、ピラゾロピリジン及びピラゾロピリミジンであり、それぞれ任意選択的に1つ
以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がピリジンであり、任意選択的
に1つ以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がチオフェンであり、任
意選択的に1つ以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がアゼチジンで
あり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている。
R2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がフラン、チオフェン、ピロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリ
ダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサ
ゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾ
ピリジン、ピラゾロピリジン及びピラゾロピリミジンであり、それぞれ任意選択的に1つ
以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がピリジンであり、任意選択的
に1つ以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がチオフェンであり、任
意選択的に1つ以上のR2で置換されている。本実施形態のある態様は、R1がアゼチジンで
あり、任意選択的に1つ以上のR2で置換されている。
【0017】
本発明のある実施形態は、xは0である。
【0018】
本発明のある実施形態は、有効量の本発明の化合物の投与を含む、CB1受容体の遮断に
対して感受性がある哺乳動物における疾患の治療方法を提供する。本実施形態のある態様
は、前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症
、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長
の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん
、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round
cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓
痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、
トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、ア
テローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血
症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲
行動又は体重減少、である
対して感受性がある哺乳動物における疾患の治療方法を提供する。本実施形態のある態様
は、前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症
、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長
の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん
、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round
cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓
痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、
トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、ア
テローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血
症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲
行動又は体重減少、である
【0019】
本発明のある実施形態は、本発明の化合物及び1種以上の薬学的に許容される担体を含
む、医薬組成物、である。
む、医薬組成物、である。
【0020】
本発明のある実施形態は、有効量の化合物の投与を含む、CB1の遮断に対して感受性が
ある哺乳動物における疾患を治療するための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用
、である。本実施形態のある態様は、前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オ
ピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依
存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、
乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞
腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢
性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認
知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア
、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原
性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸
障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少、である。
ある哺乳動物における疾患を治療するための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用
、である。本実施形態のある態様は、前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オ
ピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依
存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、
乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞
腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢
性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認
知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア
、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原
性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸
障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少、である。
【0021】
本発明のある実施形態は、活性のある治療物質として使用するための、本発明の化合物
である。
である。
【0022】
本発明のある実施形態は、CB1によって媒介される疾患を治療する際に使用するための
、本発明の化合物を提供する。本実施形態のある態様は、前記疾患が、離脱、薬物依存症
、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依
存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細
胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロ
フィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、
無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不
妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、
遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出
血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、
緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少、である。
、本発明の化合物を提供する。本実施形態のある態様は、前記疾患が、離脱、薬物依存症
、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依
存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細
胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロ
フィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、
無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不
妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、
遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出
血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、
緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少、である。
【0023】
本発明のある実施形態は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、離脱、薬物
依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タ
バコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん
、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デス
モトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞
がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼
痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネ
ジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血
圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網
膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1
種以上を治療するための方法、である。
依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タ
バコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん
、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デス
モトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞
がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼
痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネ
ジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血
圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網
膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1
種以上を治療するための方法、である。
【0024】
本発明のある実施形態は、有効量の前記化合物を投与することを含む、離脱、薬物依存
症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ
依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝
細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモト
ロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん
、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、
不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア
、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、
出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症
、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1種以
上を治療するための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用、である。
症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ
依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝
細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモト
ロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん
、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、
不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア
、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、
出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症
、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1種以
上を治療するための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用、である。
【0025】
本発明のある実施形態は、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカ
イン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害
、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結
腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic s
mall round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体
性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハ
イマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症
、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレス
テロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、
肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1種以上を治療する際に使用するための、本発明の
化合物、である。
イン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害
、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結
腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic s
mall round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体
性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハ
イマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症
、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレス
テロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、
肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1種以上を治療する際に使用するための、本発明の
化合物、である。
【0026】
好ましくは、本発明の化合物は、CB1受容体の薬剤がより大きな効力を呈し、及び副作
用が減少することを介して、有効性、薬物動態、及び安全性の改善がもたらされるものと
して、使用されることがある。
用が減少することを介して、有効性、薬物動態、及び安全性の改善がもたらされるものと
して、使用されることがある。
【0027】
前記化合物は、CB1受容体のモジュレーションによって引き起こされる疾患及び症状を
治療するのに有用であると考えられるが、本発明はこれに限定されるべきではない。
治療するのに有用であると考えられるが、本発明はこれに限定されるべきではない。
【0028】
本発明の範囲は、本明細書で説明される態様、実施形態、及び選好の全ての組合せを含
む。
む。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【発明を実施するための形態】
【0030】
発明の詳細な説明
以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図したものであるが、限定するも
のではない。本明細書で使用される特定の用語が特に定義されていない場合、そのような
用語を無定義と見なされるべきではない。寧ろ、用語は、それらの許容される意味の範囲
内で使用される。
以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図したものであるが、限定するも
のではない。本明細書で使用される特定の用語が特に定義されていない場合、そのような
用語を無定義と見なされるべきではない。寧ろ、用語は、それらの許容される意味の範囲
内で使用される。
【0031】
本明細書を通して使用されるように、炭素原子のような原子の好ましい数は、例えば、
本明細書中で定義されるように、特定の数の炭素原子を含むアルキル基を指す語句「Cx-y
アルキル」によって表される。同様の用語は、他の好ましい用語及び範囲にも同様に適用
される。従って、例えば、C1-4アルキルは、1から4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭
化水素を表す。
本明細書中で定義されるように、特定の数の炭素原子を含むアルキル基を指す語句「Cx-y
アルキル」によって表される。同様の用語は、他の好ましい用語及び範囲にも同様に適用
される。従って、例えば、C1-4アルキルは、1から4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭
化水素を表す。
【0032】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、単独で、又は任意の他の用語と組
み合わせて、直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例に
は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル
、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソ‐ペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、等
が含まれる。
み合わせて、直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例に
は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル
、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソ‐ペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、等
が含まれる。
【0033】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、1つ以上の炭素‐炭素二重結合
を含有する直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素をいい、これは、任意に置換されてもよく、複
数の置換度が許容される。本明細書で使用される「アルケニル」の例には、限定されるも
のではないが、ビニル及びアリルが含まれる。
を含有する直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素をいい、これは、任意に置換されてもよく、複
数の置換度が許容される。本明細書で使用される「アルケニル」の例には、限定されるも
のではないが、ビニル及びアリルが含まれる。
【0034】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、任意選択的に置換された直鎖二
価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例には、限定されるもので
はないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン等が含まれる。
価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例には、限定されるもので
はないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン等が含まれる。
【0035】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、1つ以上の炭素‐炭素三重結合
を含有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素をいい、これは、任意に置換されてもよく、複
数の置換度が許容される。本明細書で使用される「アルキニル」の例には、限定されるも
のではないが、エチニルが含まれる。
を含有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素をいい、これは、任意に置換されてもよく、複
数の置換度が許容される。本明細書で使用される「アルキニル」の例には、限定されるも
のではないが、エチニルが含まれる。
【0036】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、完全に飽和していて、任意
選択的に置換された単環式、二環式、架橋された、又はスピロ環式の炭化水素環をいい、
複数の置換度が許容される。本明細書で使用される例示的な「シクロアルキル」基には、
限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
選択的に置換された単環式、二環式、架橋された、又はスピロ環式の炭化水素環をいい、
複数の置換度が許容される。本明細書で使用される例示的な「シクロアルキル」基には、
限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
【0037】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、完全に飽和していて、任意
選択的に置換された単環式、二環式、架橋された、又はスピロ環式の炭化水素環をいい、
複数の置換度が許容され、窒素、硫黄、及び／又は酸素原子から選択される1つ以上のヘ
テロ原子を含有し、N-オキシド、硫黄酸化物、及び二酸化物が許容される。本明細書で使
用される例示的な「ヘテロシクリル」基には、限定されるものではないが、アゼチジン、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン、及びモルホリニル
が含まれる。
選択的に置換された単環式、二環式、架橋された、又はスピロ環式の炭化水素環をいい、
複数の置換度が許容され、窒素、硫黄、及び／又は酸素原子から選択される1つ以上のヘ
テロ原子を含有し、N-オキシド、硫黄酸化物、及び二酸化物が許容される。本明細書で使
用される例示的な「ヘテロシクリル」基には、限定されるものではないが、アゼチジン、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン、及びモルホリニル
が含まれる。
【0038】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、単一のベンゼン環、縮合、架橋、
又はスピロ環式のベンゼン環系をいい、これは、任意選択的に置換されていることがあり
、複数の置換度が許容される。使用される「アリール」基の例には、限定されるものでは
ないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、アントラセン及びフェナントレンが含まれ
る。好ましいアリール環は5-から10-員を有する。
又はスピロ環式のベンゼン環系をいい、これは、任意選択的に置換されていることがあり
、複数の置換度が許容される。使用される「アリール」基の例には、限定されるものでは
ないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、アントラセン及びフェナントレンが含まれ
る。好ましいアリール環は5-から10-員を有する。
【0039】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」内に包含される縮合ベンゼン環系は、
縮合多環式炭化水素、即ち、非累積二重結合を最大数未満で有する環式炭化水素を含み、
例えば、飽和炭化水素環（シクロアルキル、例えば、シクロペンチル環）が芳香環（アリ
ール、例えば、ベンゼン環）と縮合して、例えば、インダニル及びアセナフタレニル等の
基を形成する、及び、非限定的な例として、ジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタ
レンのような基も含む。
縮合多環式炭化水素、即ち、非累積二重結合を最大数未満で有する環式炭化水素を含み、
例えば、飽和炭化水素環（シクロアルキル、例えば、シクロペンチル環）が芳香環（アリ
ール、例えば、ベンゼン環）と縮合して、例えば、インダニル及びアセナフタレニル等の
基を形成する、及び、非限定的な例として、ジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタ
レンのような基も含む。
【0040】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式で5から7員の芳香族
環、又は任意選択的に置換されていることがあり、複数の置換度が許容される、そのよう
な環を2つ以上を含む、縮合、架橋、若しくはスピロ環式の芳香族環系、をいう。好まし
くは、そのような環は5-から10-員である。これらのヘテロアリール環は、1個以上の窒素
、硫黄、及び／又は酸素原子を含み、N-オキシド、硫黄酸化物、及び二酸化物は、許容さ
れるヘテロ原子置換である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、
限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール
、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサ
ジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリ
ミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェ
ン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリ
ジン、及びピラゾロピリミジンが含まれる。
環、又は任意選択的に置換されていることがあり、複数の置換度が許容される、そのよう
な環を2つ以上を含む、縮合、架橋、若しくはスピロ環式の芳香族環系、をいう。好まし
くは、そのような環は5-から10-員である。これらのヘテロアリール環は、1個以上の窒素
、硫黄、及び／又は酸素原子を含み、N-オキシド、硫黄酸化物、及び二酸化物は、許容さ
れるヘテロ原子置換である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、
限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール
、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサ
ジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリ
ミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェ
ン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリ
ジン、及びピラゾロピリミジンが含まれる。
【0041】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を
指す。
指す。
【0042】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲンで
置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。本明細書で使用される分枝鎖又は
直鎖の「ハロアルキル」基の例には、限定されるものではないが、1つ以上のハロゲン類
、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで独立して置換されたメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びt-ブチルが含まれる。用語「ハロアルキル」には
、-CF3のようなペルフルオロアルキル基のような置換基が含まれると解釈すべきである。
置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。本明細書で使用される分枝鎖又は
直鎖の「ハロアルキル」基の例には、限定されるものではないが、1つ以上のハロゲン類
、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで独立して置換されたメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びt-ブチルが含まれる。用語「ハロアルキル」には
、-CF3のようなペルフルオロアルキル基のような置換基が含まれると解釈すべきである。
【0043】
典型的には、しかし絶対的ではないが、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。用
語「薬学的に許容される塩」内に包含される塩とは、本発明の化合物の無毒性の塩を指す
。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含むことがある。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カ
ルシウム、カムシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸
塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミ
ン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレズルシネート
（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート
、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム、ム
チン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート(エン
ボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ
ネート、カリウム、サリチレート、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシレート（tosy
late）、トリチオダイド、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩が含まれる。薬学的に
許容されるものではない、その他の塩が、本発明の化合物を調製において、有用であるこ
とがあり、これらは本発明の更なる態様を形成すると考えられる。
語「薬学的に許容される塩」内に包含される塩とは、本発明の化合物の無毒性の塩を指す
。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含むことがある。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カ
ルシウム、カムシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸
塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミ
ン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレズルシネート
（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート
、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム、ム
チン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート(エン
ボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ
ネート、カリウム、サリチレート、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシレート（tosy
late）、トリチオダイド、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩が含まれる。薬学的に
許容されるものではない、その他の塩が、本発明の化合物を調製において、有用であるこ
とがあり、これらは本発明の更なる態様を形成すると考えられる。
【0044】
式（Ｉ）の化合物は、2つ以上の形態で結晶化することができ（多型として知られる特
徴である）、そのような多型（polymorphic forms）(「多型（polymorphs）」)は、式（
Ｉ）の範囲内である。多型は一般に、温度、圧力、又はその両方の変化に対する反応とし
て生じることがある。多型はまた、結晶化プロセスにおける変動からも生じることがある
。多型は、X線回折パターン、溶解度、及び融点等、当技術分野で知られている様々な物
理的特性によって区別することができる。
徴である）、そのような多型（polymorphic forms）(「多型（polymorphs）」)は、式（
Ｉ）の範囲内である。多型は一般に、温度、圧力、又はその両方の変化に対する反応とし
て生じることがある。多型はまた、結晶化プロセスにおける変動からも生じることがある
。多型は、X線回折パターン、溶解度、及び融点等、当技術分野で知られている様々な物
理的特性によって区別することができる。
【0045】
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床医が求める
、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な反応を誘発する薬物又は医薬品の量
を意味する。用語「治療有効量」は、そのような量を受けていない対応する対象と比較し
て、疾患、障害、若しくは副作用が改善された治療、治癒、予防、若しくは改善、又は疾
患若しくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。前記用語は又、正常な
生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。
、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な反応を誘発する薬物又は医薬品の量
を意味する。用語「治療有効量」は、そのような量を受けていない対応する対象と比較し
て、疾患、障害、若しくは副作用が改善された治療、治癒、予防、若しくは改善、又は疾
患若しくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。前記用語は又、正常な
生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。
【0046】
治療における使用のために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩又は溶媒和
物を、未加工の化学物質として投与することがある。更に、有効成分を、医薬組成物とし
て提示しても良い。
物を、未加工の化学物質として投与することがある。更に、有効成分を、医薬組成物とし
て提示しても良い。
【0047】
従って、本発明は更に、有効量の式（Ｉ）の1つ以上の化合物、又はその塩若しくは溶
媒和物、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤を含む医薬組成物
を提供する。式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、本明細書に記載される通
りである。前記担体、希釈剤、又は添加剤は、製剤の他の成分と適合性が有り、前記医薬
組成物の受け手に有害でないという意味で、許容可能でなければならない。
媒和物、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤を含む医薬組成物
を提供する。式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、本明細書に記載される通
りである。前記担体、希釈剤、又は添加剤は、製剤の他の成分と適合性が有り、前記医薬
組成物の受け手に有害でないという意味で、許容可能でなければならない。
【0048】
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法等を含むさまざまな方法によって製造する
ことができる。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、次いで、本発明のある特定の
化合物を実施例において調製する。
ことができる。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、次いで、本発明のある特定の
化合物を実施例において調製する。
【0049】
以下に記載される全ての実施例において、感受性基又は反応性基に対する保護基を、合
成化学の一般原理に従って、必要な場合に使用する。保護基を、有機合成の通常の方法に
従って扱う(T. W. Green及びP. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synt
hesis、第３版、John Wiley & Sons、保護基に関して、参照により取り込まれる)。これ
らの基は、当業者には容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除
去される。プロセスの選択並びに反応条件及びそれらの実施の順序は、本発明の化合物の
調製と矛盾があってはならない。
成化学の一般原理に従って、必要な場合に使用する。保護基を、有機合成の通常の方法に
従って扱う(T. W. Green及びP. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synt
hesis、第３版、John Wiley & Sons、保護基に関して、参照により取り込まれる)。これ
らの基は、当業者には容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除
去される。プロセスの選択並びに反応条件及びそれらの実施の順序は、本発明の化合物の
調製と矛盾があってはならない。
【0050】
本発明は又、式（Ｉ）の化合物の合成方法及び本発明の化合物の調製における合成中間
体として有用な新規化合物の合成方法を提供する。
体として有用な新規化合物の合成方法を提供する。
【0051】
前記化合物を、容易に入手可能な出発物質及び試薬を使用して、以下に記載される方法
に従って調製することができる。これらの反応において、当業者に公知であるが、より詳
細には言及されていない変形を使用することがある。
に従って調製することができる。これらの反応において、当業者に公知であるが、より詳
細には言及されていない変形を使用することがある。
【0052】
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造は、1つ以上の同位体濃縮が成された
原子が存在するということのみにおいて異なる化合物を含むことも意図する。水素原子が
重水素又はトリチウムで置換されていること、又は炭素原子が13C-又は14C-富化炭素で置
換されていること以外、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。例えば
、重水素は、生物学的に活性な化合物の薬物動態及び代謝を試験するために広く使用され
ている。重水素は、化学的観点からは水素と同様に挙動するが、重水素‐炭素結合と水素
‐炭素結合との間の結合エネルギー及び結合長には有意な差がある。その結果として、生
物学的に活性な化合物中での重水素による水素の置換は、一般にその生化学的効力及び選
択性を保持するが、その同位体を含まない対応物と比較して有意に異なる吸収、分布、代
謝、及び／又は排泄(ADME)特性を示す化合物を生じ得る。従って、重水素置換によって、
ある生物学的に活性な化合物について、改善された薬物の有効性、安全性、及び／又は忍
容性がもたらされることがある。
原子が存在するということのみにおいて異なる化合物を含むことも意図する。水素原子が
重水素又はトリチウムで置換されていること、又は炭素原子が13C-又は14C-富化炭素で置
換されていること以外、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。例えば
、重水素は、生物学的に活性な化合物の薬物動態及び代謝を試験するために広く使用され
ている。重水素は、化学的観点からは水素と同様に挙動するが、重水素‐炭素結合と水素
‐炭素結合との間の結合エネルギー及び結合長には有意な差がある。その結果として、生
物学的に活性な化合物中での重水素による水素の置換は、一般にその生化学的効力及び選
択性を保持するが、その同位体を含まない対応物と比較して有意に異なる吸収、分布、代
謝、及び／又は排泄(ADME)特性を示す化合物を生じ得る。従って、重水素置換によって、
ある生物学的に活性な化合物について、改善された薬物の有効性、安全性、及び／又は忍
容性がもたらされることがある。
【0053】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、及び生理学的機
能的誘導体を、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は添加剤と混合することを
含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
能的誘導体を、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は添加剤と混合することを
含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【0054】
本発明の化合物の治療有効量は、多くの要因に依存する。例えば、受け手の種、年齢、
及び体重、治療を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路は
、全て考慮すべき因子である。治療有効量は、最終的には、付き添う医師又は獣医の裁量
であるべきである。そうではあるが、弱っているヒトを治療するための式（Ｉ）の化合物
の有効量は、一般に、1日当たり受け手(哺乳類)の体重1 kg当たり0.1～100 mgの範囲であ
るべきである。より一般的には、有効量は0.1～20 mg/kg体重/日の範囲であるべきである
。従って、70 kgの成体哺乳動物について、1日当たりの実際の量の一例は、通常10から20
00 mgである。この量は、1日当たりの単回投与で、又は1日当たり(例えば、2、3、4、5、
又はそれ以上)の回数のサブ用量（sub-dose）で、投与されることがあり、その結果、1日
当たりの総用量は同じになる。その塩又は溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自
体の有効量と比例させて決定することがある。類似の投薬量が、本明細書中に言及される
他の症状の治療に対しても適切であるはずである。医薬製剤を、単位用量当たり所定量の
活性成分を含有する単位用量の形態で、提供することがある。このような単位は、非限定
的な例として、治療を受ける症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重、及び症状に応じ
て、1mg～2gの式（Ｉ）の化合物を含有することがある。好ましい単位用量の製剤は、本
明細書中の上記に列挙したような1日用量又はサブ用量、又はその適切な画分量の活性成
分を含有するものである。このような医薬製剤を、薬学分野で周知な任意の方法によって
調製することがある。
及び体重、治療を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路は
、全て考慮すべき因子である。治療有効量は、最終的には、付き添う医師又は獣医の裁量
であるべきである。そうではあるが、弱っているヒトを治療するための式（Ｉ）の化合物
の有効量は、一般に、1日当たり受け手(哺乳類)の体重1 kg当たり0.1～100 mgの範囲であ
るべきである。より一般的には、有効量は0.1～20 mg/kg体重/日の範囲であるべきである
。従って、70 kgの成体哺乳動物について、1日当たりの実際の量の一例は、通常10から20
00 mgである。この量は、1日当たりの単回投与で、又は1日当たり(例えば、2、3、4、5、
又はそれ以上)の回数のサブ用量（sub-dose）で、投与されることがあり、その結果、1日
当たりの総用量は同じになる。その塩又は溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自
体の有効量と比例させて決定することがある。類似の投薬量が、本明細書中に言及される
他の症状の治療に対しても適切であるはずである。医薬製剤を、単位用量当たり所定量の
活性成分を含有する単位用量の形態で、提供することがある。このような単位は、非限定
的な例として、治療を受ける症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重、及び症状に応じ
て、1mg～2gの式（Ｉ）の化合物を含有することがある。好ましい単位用量の製剤は、本
明細書中の上記に列挙したような1日用量又はサブ用量、又はその適切な画分量の活性成
分を含有するものである。このような医薬製剤を、薬学分野で周知な任意の方法によって
調製することがある。
【0055】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば、経口(頬側又は舌下を含む)、直腸、経鼻、局
所(頬側、舌下又は経皮を含む)、腟、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む)
経路による投与に適合化させることができる。このような製剤を、薬学の分野で公知の任
意の方法によって、例えば、有効成分をキャリア又は添加剤と会合させることによって調
製することができる。例として、そして本発明を限定することを意味しないが、本発明の
化合物が有用であると考えられる特定の状態及び障害に関して、ある特定の経路が他の経
路よりも好ましい。加えて、曝露を遅延させること又は延長させることによって治療が改
善する状況下で、医薬製剤を使用して、式（Ｉ）の化合物への曝露を遅延させること又は
延長させることが可能になることがある。
所(頬側、舌下又は経皮を含む)、腟、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む)
経路による投与に適合化させることができる。このような製剤を、薬学の分野で公知の任
意の方法によって、例えば、有効成分をキャリア又は添加剤と会合させることによって調
製することができる。例として、そして本発明を限定することを意味しないが、本発明の
化合物が有用であると考えられる特定の状態及び障害に関して、ある特定の経路が他の経
路よりも好ましい。加えて、曝露を遅延させること又は延長させることによって治療が改
善する状況下で、医薬製剤を使用して、式（Ｉ）の化合物への曝露を遅延させること又は
延長させることが可能になることがある。
【0056】
経口投与に対して適合化した医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤；粉末剤若しくは顆
粒剤；それぞれ水性若しくは非水性液体による溶液若しくは懸濁液；食用フォーム若しく
は泡沫（edible foams or whips）；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液
体エマルション、のような別個の単位として提供されることがある。例えば、錠剤又はカ
プセル剤の形態での経口投与のために、前記活性薬物成分は、エタノール、グリセロール
、水などのような経口の、無毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることが
ある。一般に、粉末剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、適切な医薬担体(例えば
、食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトール))と混合することにより調製される
。香料、防腐剤、分散剤、及び着色剤が存在することもある。
粒剤；それぞれ水性若しくは非水性液体による溶液若しくは懸濁液；食用フォーム若しく
は泡沫（edible foams or whips）；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液
体エマルション、のような別個の単位として提供されることがある。例えば、錠剤又はカ
プセル剤の形態での経口投与のために、前記活性薬物成分は、エタノール、グリセロール
、水などのような経口の、無毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることが
ある。一般に、粉末剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、適切な医薬担体(例えば
、食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトール))と混合することにより調製される
。香料、防腐剤、分散剤、及び着色剤が存在することもある。
【0057】
カプセル剤は、粉末、液体、又は懸濁混合物を調製し、ゼラチン又はいくつかの他の適
切なシェル材料でカプセル化することによって作製される。流動促進剤及び潤滑油、例え
ばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又
は固体ポリエチレングリコールを、カプセル化の前に前記混合物に添加することがある。
寒天‐寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤を添加して
、カプセルを摂取したときの薬剤の利用可能性を改善することもできる。更に、所望する
又は必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も前記混合物に組み込むこ
とがある。適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ‐ラクト
ースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然及
び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、ワックスなどが含まれる。これらの単位用量において有用な潤滑油には、例え
ば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息
香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。錠剤崩壊剤の例は、限
定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタ
ンガム等が含まれる。
切なシェル材料でカプセル化することによって作製される。流動促進剤及び潤滑油、例え
ばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又
は固体ポリエチレングリコールを、カプセル化の前に前記混合物に添加することがある。
寒天‐寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤を添加して
、カプセルを摂取したときの薬剤の利用可能性を改善することもできる。更に、所望する
又は必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も前記混合物に組み込むこ
とがある。適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ‐ラクト
ースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然及
び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、ワックスなどが含まれる。これらの単位用量において有用な潤滑油には、例え
ば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息
香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。錠剤崩壊剤の例は、限
定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタ
ンガム等が含まれる。
【0058】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッギング（slugging）をし、潤
滑油及び崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化する。粉末混合物は
、上記のように、適切に粉砕された化合物を希釈剤又は塩基と混合することにより調製す
ることがある。任意選択的な成分としては、カルボキシメチルセルロース、アリジネート
、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、
第四級塩等の吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウム
などの吸収剤が挙げられる。前記粉末混合物は、シロップ、デンプン・ペースト、アカジ
ア粘液又はセルロース材料又はポリマー材料の溶液等のバインダーで湿式顆粒化し、振る
いに通すことがある。顆粒化の代わりに、前記粉末混合物を錠剤成形機に通すことがあり
、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に破砕される。前記顆粒は、ステアリン酸
、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって、錠剤形成ダイスへの付着を
防止するために潤滑化することがある。次いで、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本
発明の化合物は、易流動性の不活性担体と組み合わせて、顆粒化ステップ又はスラッギン
グ・ステップを経ることなく、直接錠剤に圧縮することもある。セラックのシーリングコ
ート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの磨きコーティングからなる透
明又は不透明な保護コーティングを提供することがある。異なる単位用量を区別するため
に、色素をこれらのコーティングに添加することがある。
滑油及び崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化する。粉末混合物は
、上記のように、適切に粉砕された化合物を希釈剤又は塩基と混合することにより調製す
ることがある。任意選択的な成分としては、カルボキシメチルセルロース、アリジネート
、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、
第四級塩等の吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウム
などの吸収剤が挙げられる。前記粉末混合物は、シロップ、デンプン・ペースト、アカジ
ア粘液又はセルロース材料又はポリマー材料の溶液等のバインダーで湿式顆粒化し、振る
いに通すことがある。顆粒化の代わりに、前記粉末混合物を錠剤成形機に通すことがあり
、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に破砕される。前記顆粒は、ステアリン酸
、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって、錠剤形成ダイスへの付着を
防止するために潤滑化することがある。次いで、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本
発明の化合物は、易流動性の不活性担体と組み合わせて、顆粒化ステップ又はスラッギン
グ・ステップを経ることなく、直接錠剤に圧縮することもある。セラックのシーリングコ
ート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの磨きコーティングからなる透
明又は不透明な保護コーティングを提供することがある。異なる単位用量を区別するため
に、色素をこれらのコーティングに添加することがある。
【0059】
溶液、シロップ、及びエリキシルのような経口流体は、所与の量が所定量の化合物を含
有するように、投薬単位形態で調製することがある。シロップは、例えば、化合物を適切
に風味付けした水溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシルは
、無毒性のアルコール性媒体を使用することによって調製される。懸濁液は、一般に、前
記化合物を無毒性の媒体中に分散させることによって製剤化することができる。エトキシ
ル化イソステアリル・アルコール及びポリオキシ・エチレン・ソルビトール・エーテルな
どの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤；ペパーミント油などの香味添加剤、又は天然甘味料、
サッカリン、又は他の人工甘味料等を添加することもある。
有するように、投薬単位形態で調製することがある。シロップは、例えば、化合物を適切
に風味付けした水溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシルは
、無毒性のアルコール性媒体を使用することによって調製される。懸濁液は、一般に、前
記化合物を無毒性の媒体中に分散させることによって製剤化することができる。エトキシ
ル化イソステアリル・アルコール及びポリオキシ・エチレン・ソルビトール・エーテルな
どの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤；ペパーミント油などの香味添加剤、又は天然甘味料、
サッカリン、又は他の人工甘味料等を添加することもある。
【0060】
適切な場合、経口投与のための投薬単位製剤を、マイクロカプセル化することがある。
前記製剤はまた、例えば、微粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングする、又
はポリマー、ワックス等の中に埋め込むことによって、放出が延長する又は持続するよう
に製剤化することもある。
前記製剤はまた、例えば、微粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングする、又
はポリマー、ワックス等の中に埋め込むことによって、放出が延長する又は持続するよう
に製剤化することもある。
【0061】
口腔内での局所投与に適合した医薬製剤には、トローチ（lozenges）、トローチ（past
illes）、及び口腔洗浄剤が含まれる。
illes）、及び口腔洗浄剤が含まれる。
【0062】
本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、単独で、又は他の治療薬と組み合わせ
て使用することがある。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に又は別
々に投与することがあり、そして別々に投与される場合、投与を、同時に又は任意の順序
で連続的に行うことがある。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与
の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。式（Ｉ）の化
合物又はその塩若しくは溶媒和物と他の治療剤とを併用して投与することは、（１）化合
物の配合物を含む単一の医薬組成物；又は（2）化合物のうちの1種を各々含む別個の医薬
組成物、としての併用的な投与であることがある。或いは、前記併用は、ある処置剤が最
初に投与され、そして残りの一方の処置剤が2番目に投与されるか、又はその逆の連続的
な様式で別々に投与されることがある。このような連続的な投与は、時間的に近い場合も
あれば、時間的に遠い場合もある。
て使用することがある。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に又は別
々に投与することがあり、そして別々に投与される場合、投与を、同時に又は任意の順序
で連続的に行うことがある。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与
の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。式（Ｉ）の化
合物又はその塩若しくは溶媒和物と他の治療剤とを併用して投与することは、（１）化合
物の配合物を含む単一の医薬組成物；又は（2）化合物のうちの1種を各々含む別個の医薬
組成物、としての併用的な投与であることがある。或いは、前記併用は、ある処置剤が最
初に投与され、そして残りの一方の処置剤が2番目に投与されるか、又はその逆の連続的
な様式で別々に投与されることがある。このような連続的な投与は、時間的に近い場合も
あれば、時間的に遠い場合もある。
【0063】
有機合成の当業者であれば、種々の用途に適した放射性同位体で標識された本発明の化
合物を製造するための複数の手段が存在することを理解するであろう。
合物を製造するための複数の手段が存在することを理解するであろう。
【0064】
実験的な部
略語:
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号
及び慣習的表現は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Socie
ty又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。具体的には、以
下の略語を、実施例及び明細書全体で使用することがある。
g(グラム)； mg (ミリグラム)；
L(リットル)； mL (ミリリットル)；
μL(マイクロリットル)； psi (ポンド／平方インチ)。
M(モル)； mM (ミリモル)；
Hz (ヘルツ)； MHz (メガヘルツ)；
モル(モル)； mmol (ミリモル)；
RT又はrt (室温)； hr (時間)；
min (分)； TLC (薄層クロマトグラフィー)。
mp (融点)； RP (逆相)；
Tr(リテンション・タイム(retention time)) TFA (トリフルオロ酢酸)
；
TEA (トリエチルアミン)； THF (テトラヒドロフラン)；
TFAA (トリフルオロ酢酸無水物)； CD3OD (重水素化メタノール)；
CDCl3(重水素化クロロホルム)； DMSO (ジメチルスルホキシド)；
SiO2(シリカゲル)； atm (大気圧)；
EtOAc (酢酸エチル)； CHCl3(クロロホルム)；
HCl (塩酸)； Ac (アセチル)；
DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)； Me (メチル)；
Cs2CO3(炭酸セシウム)； EtOH (エタノール)；
Et (エチル)； t-Bu (tert-ブチル)；
MeOH (メタノール) p-TsOH (p-トルエンスルホン酸)；
DCM (ジクロロメタン) DCE (ジクロロエタン)
Et2O(ジエチルエーテル) K2CO3 (炭酸カリウム)；
Na2CO3(炭酸ナトリウム)； i-PrOH (イソプロピルアルコール)
NaHCO3(重炭酸ナトリウム)； ACN (アセトニトリル)；
Pr (プロピル)； i-Pr (イソプロピル)；
PE (石油エーテル)； Hex (ヘキサン)；
H2SO4(硫酸)； HCl (塩酸)；
Et3N(トリエチルアミン)； Na2SO4(硫酸ナトリウム)；
MTBE (メチルtert-ブチルエーテル)； Boc (tert-ブトキシカルボニル)；
DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン)； IPA (イソプロパノール)；
HMDS (ヘキサメチルジシラザン) NH4Cl (塩化アンモニウム)
NH4CO3(炭酸アンモニウム) MgSO4(硫酸マグネシウム)
NH4OH (水酸化アンモニウム)
略語:
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号
及び慣習的表現は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Socie
ty又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。具体的には、以
下の略語を、実施例及び明細書全体で使用することがある。
g(グラム)； mg (ミリグラム)；
L(リットル)； mL (ミリリットル)；
μL(マイクロリットル)； psi (ポンド／平方インチ)。
M(モル)； mM (ミリモル)；
Hz (ヘルツ)； MHz (メガヘルツ)；
モル(モル)； mmol (ミリモル)；
RT又はrt (室温)； hr (時間)；
min (分)； TLC (薄層クロマトグラフィー)。
mp (融点)； RP (逆相)；
Tr(リテンション・タイム(retention time)) TFA (トリフルオロ酢酸)
；
TEA (トリエチルアミン)； THF (テトラヒドロフラン)；
TFAA (トリフルオロ酢酸無水物)； CD3OD (重水素化メタノール)；
CDCl3(重水素化クロロホルム)； DMSO (ジメチルスルホキシド)；
SiO2(シリカゲル)； atm (大気圧)；
EtOAc (酢酸エチル)； CHCl3(クロロホルム)；
HCl (塩酸)； Ac (アセチル)；
DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)； Me (メチル)；
Cs2CO3(炭酸セシウム)； EtOH (エタノール)；
Et (エチル)； t-Bu (tert-ブチル)；
MeOH (メタノール) p-TsOH (p-トルエンスルホン酸)；
DCM (ジクロロメタン) DCE (ジクロロエタン)
Et2O(ジエチルエーテル) K2CO3 (炭酸カリウム)；
Na2CO3(炭酸ナトリウム)； i-PrOH (イソプロピルアルコール)
NaHCO3(重炭酸ナトリウム)； ACN (アセトニトリル)；
Pr (プロピル)； i-Pr (イソプロピル)；
PE (石油エーテル)； Hex (ヘキサン)；
H2SO4(硫酸)； HCl (塩酸)；
Et3N(トリエチルアミン)； Na2SO4(硫酸ナトリウム)；
MTBE (メチルtert-ブチルエーテル)； Boc (tert-ブトキシカルボニル)；
DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン)； IPA (イソプロパノール)；
HMDS (ヘキサメチルジシラザン) NH4Cl (塩化アンモニウム)
NH4CO3(炭酸アンモニウム) MgSO4(硫酸マグネシウム)
NH4OH (水酸化アンモニウム)
【0065】
全ての溶媒及び化学薬品は試薬グレードであった。特に明記しない限り、全ての試薬及
び溶媒は、商業的ベンダーから購入し、納品したまま使用した。フラッシュ・カラム・ク
ロマトグラフィーを、予め充填したカラムを用いてTeledyne ISCO CombiFlash Rfシステ
ムで実施した。使用した溶剤には、ヘキサン、酢酸エチル(EtOAc)、ジクロロメタン、メ
タノール、及びクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム(80:18:2)(CMA-80)が含
まれる。化合物の純度及び特性は、HPLC、TLC、質量分析、及びNMR解析を組合せて測定し
た。1H及び13C NMRスペクトルは、Bruker Avance DPX-300 (300 MHz)分光計で記録し、テ
トラメチルシラン(TMS) (0.00 ppm)又は溶剤ピークを内部標準として、クロロホルム-d、
DMSO-d6又はメタノール-d4中で測定した。化学シフトは、基準信号に対するppmで表し、
カップリング定数(J)値は、ヘルツ(Hz)で表す。薄層クロマトグラフィー(TLC)をEMDプレ
コートシリカゲル60 F254プレート上で実施し、スポットをUV光又はヨウ素染色で可視化
した。低分解能質量スペクトルは、Waters Alliance HT/Micromass ZQシステム(ESI)を用
いて取得した。全ての試験化合物は、Agilent Zorbax SB-フェニル、2.1mm ×150mm、5μ
mカラムを使用し、(A)0.1% CF3COOHを含むH2O及び(B) MeCNの移動相の勾配溶離を、1.0 m
L/分の流速で、Agilent 1100システムのHPLCにより測定したところ、95%を超える純度で
あった。
び溶媒は、商業的ベンダーから購入し、納品したまま使用した。フラッシュ・カラム・ク
ロマトグラフィーを、予め充填したカラムを用いてTeledyne ISCO CombiFlash Rfシステ
ムで実施した。使用した溶剤には、ヘキサン、酢酸エチル(EtOAc)、ジクロロメタン、メ
タノール、及びクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム(80:18:2)(CMA-80)が含
まれる。化合物の純度及び特性は、HPLC、TLC、質量分析、及びNMR解析を組合せて測定し
た。1H及び13C NMRスペクトルは、Bruker Avance DPX-300 (300 MHz)分光計で記録し、テ
トラメチルシラン(TMS) (0.00 ppm)又は溶剤ピークを内部標準として、クロロホルム-d、
DMSO-d6又はメタノール-d4中で測定した。化学シフトは、基準信号に対するppmで表し、
カップリング定数(J)値は、ヘルツ(Hz)で表す。薄層クロマトグラフィー(TLC)をEMDプレ
コートシリカゲル60 F254プレート上で実施し、スポットをUV光又はヨウ素染色で可視化
した。低分解能質量スペクトルは、Waters Alliance HT/Micromass ZQシステム(ESI)を用
いて取得した。全ての試験化合物は、Agilent Zorbax SB-フェニル、2.1mm ×150mm、5μ
mカラムを使用し、(A)0.1% CF3COOHを含むH2O及び(B) MeCNの移動相の勾配溶離を、1.0 m
L/分の流速で、Agilent 1100システムのHPLCにより測定したところ、95%を超える純度で
あった。
【0066】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、ドイツの N. D., Ann M.; Gilmour, Brian P.; Gay, El
aine A.; Wiley, Jenny L.; Thomas, Brian F.; Zhang, Yanan. Diarylureas as Alloste
ric Modulators of the Cannabinoid CB1 Receptor: Structure-Activity Relationship
Studies on 1-(4-Chlorophenyl)-3-{3-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]phenyl}urea
(PSNCBAM-1). J Med Chem 2014, 57, 7758-7769 に既に記載された方法に従ったスキーム
1の通りに、調製することができる；そのような合成についての教示に関しては、参照に
より本明細書に組み込まれる。他の化合物はスキーム2及び3の通りに、調製することがで
きる。
aine A.; Wiley, Jenny L.; Thomas, Brian F.; Zhang, Yanan. Diarylureas as Alloste
ric Modulators of the Cannabinoid CB1 Receptor: Structure-Activity Relationship
Studies on 1-(4-Chlorophenyl)-3-{3-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]phenyl}urea
(PSNCBAM-1). J Med Chem 2014, 57, 7758-7769 に既に記載された方法に従ったスキーム
1の通りに、調製することができる；そのような合成についての教示に関しては、参照に
より本明細書に組み込まれる。他の化合物はスキーム2及び3の通りに、調製することがで
きる。
【0067】
簡単に述べると、市販の3-ニトロフェニルボロン酸(10)を、Pd(PPh3)4が触媒する塩基
性条件下で、対応する臭化アリールと鈴木カップリングをさせ、中間体11を得た。エタノ
ール中、ヒドラジン水和物及びラネー（Raney）・ニッケルを用いた移動水素化を行うこ
とで、11中のニトロ基を還元し、3-置換アニリン12を良好な収率で得た。続いて、これら
のアニリンと4-クロロフェニルイソシアネートとを反応させることにより、最終的なジア
リール尿素を得た。或いは、前記アニリン14a-gは、3-ブロモアニリン(13)と対応するア
リールボロン酸との間の鈴木カップリングによって調製することができ、次いで、4-クロ
ロフェニルイソシアネートとの反応によって最終生成物(15-53)に変換した。先に記載し
たのと同じ3ステップの合成経路(鈴木カップリング、移動水素化、及び4-クロロフェニル
イソシアネートとのカップリング)を使用して、4-ニトロフェニルボロン酸(54)から出発
して、化合物57を調製した。化合物59は、4-ビフェニルアミン(58)と4-クロロイソシアネ
ートとをカップリングすることによって調製した。
スキーム1．試薬及び条件：（a）3-ニトロフェニルボロン酸、Pd(PPh3)4、DME、NaHC
O3水溶液、還流、16時間（b）ヒドラジン水和物、ラネー（Raney）Ni、エタノール、50℃
、2時間（c）4-クロロフェニルイソシアネート、クロロホルム、50℃、16時間。
性条件下で、対応する臭化アリールと鈴木カップリングをさせ、中間体11を得た。エタノ
ール中、ヒドラジン水和物及びラネー（Raney）・ニッケルを用いた移動水素化を行うこ
とで、11中のニトロ基を還元し、3-置換アニリン12を良好な収率で得た。続いて、これら
のアニリンと4-クロロフェニルイソシアネートとを反応させることにより、最終的なジア
リール尿素を得た。或いは、前記アニリン14a-gは、3-ブロモアニリン(13)と対応するア
リールボロン酸との間の鈴木カップリングによって調製することができ、次いで、4-クロ
ロフェニルイソシアネートとの反応によって最終生成物(15-53)に変換した。先に記載し
たのと同じ3ステップの合成経路(鈴木カップリング、移動水素化、及び4-クロロフェニル
イソシアネートとのカップリング)を使用して、4-ニトロフェニルボロン酸(54)から出発
して、化合物57を調製した。化合物59は、4-ビフェニルアミン(58)と4-クロロイソシアネ
ートとをカップリングすることによって調製した。
【化8】
スキーム1．試薬及び条件：（a）3-ニトロフェニルボロン酸、Pd(PPh3)4、DME、NaHC
O3水溶液、還流、16時間（b）ヒドラジン水和物、ラネー（Raney）Ni、エタノール、50℃
、2時間（c）4-クロロフェニルイソシアネート、クロロホルム、50℃、16時間。
【0068】
化合物63、65、68、及び72をスキーム2に従って調製した。N-Noc-ピロール-2-ボロン酸
と1-ブロモ-3-ニトロベンゼンの鈴木カップリングにより中間体61を得る。ラネー・ニッ
ケル及びヒドラジンによりニトロ基を還元し、アニリン62を得た。62のBoc基を塩基性条
件下で除去し（Marzaro et al, JMC, 2014, 57, 4598-4605）、アニリン64を得た。67は
、3-ヨードアニリンとN-メチルピロールとの間で、パラジウム触媒による直接アリール化
を行うことによって調製した（Beladhria et al, Synthesis-Stuttgar, 2012, 44, 2264-
2276）。70中のイミダゾール環は、3-ニトロベンゾニトリルとアミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタールとの間の反応によって形成した（Hah et al, 2011, WO 2011049274 A1
）。ラネー‐ニッケルによる典型的な移動水素化によるニトロ基の還元により、アニリン
71を得た。これらのアニリン中間体と4-クロロフェニルイソシアネートとの最終カップリ
ングにより、最終化合物63、65、68及び72を得た。
スキーム2．試薬及び条件：（a）1-ブロモ-3-ニトロベンゼン（nitrobenzne）、Pd(PPh
3)4、DME、NaHCO 3、還流、16時間（b）ヒドラジン水和物、ラネーNi、エタノール、50℃
、2時間（c）4-クロロフェニルイソシアネート、クロロホルム、50℃、16時間（d）5% KO
H水溶液、還流、4時間（e）3-ヨードアニリン、AcOK、Pd(OAc)2、AcNMe2、密閉管、150℃
、20時間（f）（i）NaOMe、MeOH、室温、5時間（ii）(MeO)2CHCH2NH2、AcOH、70℃、1時
間（iii）6N HCl水溶液、MeOH、70℃、3時間。
と1-ブロモ-3-ニトロベンゼンの鈴木カップリングにより中間体61を得る。ラネー・ニッ
ケル及びヒドラジンによりニトロ基を還元し、アニリン62を得た。62のBoc基を塩基性条
件下で除去し（Marzaro et al, JMC, 2014, 57, 4598-4605）、アニリン64を得た。67は
、3-ヨードアニリンとN-メチルピロールとの間で、パラジウム触媒による直接アリール化
を行うことによって調製した（Beladhria et al, Synthesis-Stuttgar, 2012, 44, 2264-
2276）。70中のイミダゾール環は、3-ニトロベンゾニトリルとアミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタールとの間の反応によって形成した（Hah et al, 2011, WO 2011049274 A1
）。ラネー‐ニッケルによる典型的な移動水素化によるニトロ基の還元により、アニリン
71を得た。これらのアニリン中間体と4-クロロフェニルイソシアネートとの最終カップリ
ングにより、最終化合物63、65、68及び72を得た。
【化9】
3)4、DME、NaHCO 3、還流、16時間（b）ヒドラジン水和物、ラネーNi、エタノール、50℃
、2時間（c）4-クロロフェニルイソシアネート、クロロホルム、50℃、16時間（d）5% KO
H水溶液、還流、4時間（e）3-ヨードアニリン、AcOK、Pd(OAc)2、AcNMe2、密閉管、150℃
、20時間（f）（i）NaOMe、MeOH、室温、5時間（ii）(MeO)2CHCH2NH2、AcOH、70℃、1時
間（iii）6N HCl水溶液、MeOH、70℃、3時間。
【0069】
化合物76-86、90、91及び95をスキーム3に従って調製した。1-ブロモ-3-ニトロベンゼ
ン(73)を、対応するアミンとBuchwald-Hartwigカップリングさせて、中間体74a-jを得た
。エタノール中、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを用いた移動水素化によってニト
ロ基を還元し、3-置換アニリン75a-jを良好な収率で得た。3-ニトロベンジルブロミド(87
)をピロリジンでSN2置換して中間体88を得、これを水素化により対応するアニリン89に還
元した。3-ニトロフェノール(92)を光延反応に供して中間体93を得、これをラネー‐ニッ
ケルによって触媒される移動水素化によってアニリン94に還元した。続いて、これらのア
ニリン(75a-j、89、及び94)と4-クロロフェニルイソシアネートとを反応させて、最終的
なジアリール尿素76-86、90、91、及び95を得た。
スキーム3．試薬及び条件：（a）アミン、Pd(OAc)2、Cs2CO3、XantPhos、1,4-ジオキサ
ン、110℃、16時間（b）ヒドラジン水和物、ラネーNi、エタノール、50℃、2時間（c）4-
クロロフェニルイソシアネート、クロロホルム、50℃、16時間（d）ピロリジン、Et3N、T
HF、60℃、2時間（f）シクロペンタノール、DIAD、PPh3、THF、0℃から室温、4時間。
ン(73)を、対応するアミンとBuchwald-Hartwigカップリングさせて、中間体74a-jを得た
。エタノール中、ヒドラジン水和物及びラネーニッケルを用いた移動水素化によってニト
ロ基を還元し、3-置換アニリン75a-jを良好な収率で得た。3-ニトロベンジルブロミド(87
)をピロリジンでSN2置換して中間体88を得、これを水素化により対応するアニリン89に還
元した。3-ニトロフェノール(92)を光延反応に供して中間体93を得、これをラネー‐ニッ
ケルによって触媒される移動水素化によってアニリン94に還元した。続いて、これらのア
ニリン(75a-j、89、及び94)と4-クロロフェニルイソシアネートとを反応させて、最終的
なジアリール尿素76-86、90、91、及び95を得た。
【化10】
ン、110℃、16時間（b）ヒドラジン水和物、ラネーNi、エタノール、50℃、2時間（c）4-
クロロフェニルイソシアネート、クロロホルム、50℃、16時間（d）ピロリジン、Et3N、T
HF、60℃、2時間（f）シクロペンタノール、DIAD、PPh3、THF、0℃から室温、4時間。
【実施例0070】
一般的な方法A. 臭化アリール又はヨウ化アリール（1当量）の混合物に、ジメトキシ
エタン（0.1M）中のボロン酸（1.1当量）を加え、1M NaHCO3水溶液（3当量）、続いてPd(
Ph3)4 （0.075当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。前記反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を
、無水MgSO4を通して乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
エタン（0.1M）中のボロン酸（1.1当量）を加え、1M NaHCO3水溶液（3当量）、続いてPd(
Ph3)4 （0.075当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。前記反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を
、無水MgSO4を通して乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
【0071】
2-メトキシ-6-(3-ニトロフェニル)ピリジン(11a)を、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.
12 ml、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方
法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、50%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.89 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 0.57, 7.35 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H
), 7.41 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.72 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z fo
r C12H10N2O3[M+H]+: 計算値：231.1; 実測値：231.4.
12 ml、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方
法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、50%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.89 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 0.57, 7.35 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H
), 7.41 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.72 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z fo
r C12H10N2O3[M+H]+: 計算値：231.1; 実測値：231.4.
【0072】
4-メチル-2-(3-ニトロフェニル)ピリジン(11b)を、2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.11 m
l、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法A
に従って、白色の固形物として調製した(0.16 g、73 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.84 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 1H), 8.23 -
8.27 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 0.66, 4.99 Hz, 1H), 2.46 (s, 3
H). MS (ESI) m/z for C12H10N2O2[M+H]+: 計算値：214.1; 実測値：214.4.
l、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法A
に従って、白色の固形物として調製した(0.16 g、73 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.84 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 1H), 8.23 -
8.27 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 0.66, 4.99 Hz, 1H), 2.46 (s, 3
H). MS (ESI) m/z for C12H10N2O2[M+H]+: 計算値：214.1; 実測値：214.4.
【0073】
2-メトキシ-4-(3-ニトロフェニル)ピリジン(11c)を、2-メトキシ-5-ブロモピリジン(0.
21 ml、1.60 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.29 g、1.76 mmol)から、通常の方法
Aに従って、白色の固形物として調製した(0.34 g、85%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.36 - 8.46 (m, 2H), 8.17 - 8.25 (m, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 1H
), 6.88 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z for C12H10N2O3[M+H]+:
計算値：231.1; 実測値：231.5.
21 ml、1.60 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.29 g、1.76 mmol)から、通常の方法
Aに従って、白色の固形物として調製した(0.34 g、85%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.36 - 8.46 (m, 2H), 8.17 - 8.25 (m, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 1H
), 6.88 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z for C12H10N2O3[M+H]+:
計算値：231.1; 実測値：231.5.
【0074】
2-(3-ニトロフェニル)ピリジン (11d)を、2-ブロモピリジン(1.00 g、6.33 mmol)及び3
-ニトロフェニルボロン酸(1.16 g、6.96 mmol)から、一般的な方法Aに従って、オレンジ
色の固形物として調製した(0.85 g、67%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (t, J = 1
.88 Hz, 1H), 8.75 (td, J = 1.20, 4.94 Hz, 1H), 8.37 (td, J = 1.39, 7.77 Hz, 1H),
8.27 (ddd, J = 0.94, 2.21, 8.15 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.70 Hz, 2H), 7.66 (t, J
= 8.01 Hz, 10H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 2.45, 4.76, 6.17 Hz, 1H). M
S (ESI) m/z for C11H8N2O2 [M+H]+: 計算値：201.1; 実測値：201.4.
-ニトロフェニルボロン酸(1.16 g、6.96 mmol)から、一般的な方法Aに従って、オレンジ
色の固形物として調製した(0.85 g、67%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (t, J = 1
.88 Hz, 1H), 8.75 (td, J = 1.20, 4.94 Hz, 1H), 8.37 (td, J = 1.39, 7.77 Hz, 1H),
8.27 (ddd, J = 0.94, 2.21, 8.15 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.70 Hz, 2H), 7.66 (t, J
= 8.01 Hz, 10H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 2.45, 4.76, 6.17 Hz, 1H). M
S (ESI) m/z for C11H8N2O2 [M+H]+: 計算値：201.1; 実測値：201.4.
【0075】
4-(3-ニトロフェニル)ピリジン(11e)を、4-ブロモピリジン塩酸塩(0.19 g、1.0 mmol)
及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.1 mmol)から、一般的な方法Aに従って、茶色
の固形物として調製した(0.13 g、67%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 - 8.78 (m,
1H), 7.62 - 7.74 (m, 3H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z
for C11H8N2O2[M+H]+: 計算値：201.1; 実測値：201.4.
及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.1 mmol)から、一般的な方法Aに従って、茶色
の固形物として調製した(0.13 g、67%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 - 8.78 (m,
1H), 7.62 - 7.74 (m, 3H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z
for C11H8N2O2[M+H]+: 計算値：201.1; 実測値：201.4.
【0076】
5-(3-ニトロフェニル)ピリミジン (11f)を、5-ブロモピリミジン(0.16 g、1.0 mmol)及
び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.1 mmol)から、一般的な方法Aに従って、淡黄色
の固形物として調製した(0.10 g、52%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 - 9.32 (m,
1H), 9.03 (s, 2H), 8.48 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.33 - 8.38 (m, 1H), 7.94 (qd, J =
0.93, 7.75 Hz, 1H), 7.71 - 7.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z for C10H7N3O2 [M+H]+: 計
算値：202.1; 実測値：202.4.
び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.1 mmol)から、一般的な方法Aに従って、淡黄色
の固形物として調製した(0.10 g、52%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 - 9.32 (m,
1H), 9.03 (s, 2H), 8.48 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.33 - 8.38 (m, 1H), 7.94 (qd, J =
0.93, 7.75 Hz, 1H), 7.71 - 7.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z for C10H7N3O2 [M+H]+: 計
算値：202.1; 実測値：202.4.
【0077】
1-(3-メトキシフェニル)-3-ニトロベンゼン (11g)を、2-ブロモ-3-メトキシベンゼン(0
.30 g、1.6 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.29 g、1.8 mmol)から、一般的な方法
Aに従って、白色の固形物として調製した(0.24 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.33 - 8.40 (m, 1H), 8.13 (td, J = 1.06, 8.24 Hz, 1H), 7.80 - 7.88 (m, 1H), 7.54
(t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 1H), 7.13 (dd, J= 0.85, 7.63 Hz, 1H), 7.04
- 7.09 (m, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).
.30 g、1.6 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.29 g、1.8 mmol)から、一般的な方法
Aに従って、白色の固形物として調製した(0.24 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.33 - 8.40 (m, 1H), 8.13 (td, J = 1.06, 8.24 Hz, 1H), 7.80 - 7.88 (m, 1H), 7.54
(t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 1H), 7.13 (dd, J= 0.85, 7.63 Hz, 1H), 7.04
- 7.09 (m, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).
【0078】
1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-ニトロベンゼン (11h)を、2-ブロモ-3-ヒドロキシベンゼ
ン(0.30 g、1.7 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.32 g、1.9 mmol)から、一般的な
方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.24 g、64%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.44 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 1H), 7.56 - 7
.65 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 7.13 (br. s., 1H), 6.88 - 7
.00 (m, 1H), 5.42 (br. s., 1H).
ン(0.30 g、1.7 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.32 g、1.9 mmol)から、一般的な
方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.24 g、64%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.44 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 1H), 7.56 - 7
.65 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 7.13 (br. s., 1H), 6.88 - 7
.00 (m, 1H), 5.42 (br. s., 1H).
【0079】
1-(3-ニトロフェニル)-3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン(11i)を、1-ブロモ-3-(プ
ロパン-2-イルオキシ)ベンゼン(0.30 g、1.7 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.28
g、1.7 mmol)から、一般的な方法Aに従って、黄色の液体として調製した(0.30 g、84%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.15 - 8.24 (m, 1H), 7.90
(td, J= 1.25, 7.86 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 7.2
0 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 4.64 (spt, J = 6.06 Hz, 1H), 1.34 -
1.43 (m, 6H).
ロパン-2-イルオキシ)ベンゼン(0.30 g、1.7 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.28
g、1.7 mmol)から、一般的な方法Aに従って、黄色の液体として調製した(0.30 g、84%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.15 - 8.24 (m, 1H), 7.90
(td, J= 1.25, 7.86 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 7.2
0 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 4.64 (spt, J = 6.06 Hz, 1H), 1.34 -
1.43 (m, 6H).
【0080】
1-(4-クロロフェニル)-3-ニトロベンゼン(11j)を、1-ヨード-4-クロロベンゼン(0.30 g
、1.25 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.23 g、1.38 mmol)から、一般的な方法Aに
従って、白色の固形物として調製した(0.24 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37
- 8.43 (m, 1H), 8.21 (ddd, J = 1.04, 2.26, 8.19 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.04, 1
.74, 7.77 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (
m, 2H).
、1.25 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.23 g、1.38 mmol)から、一般的な方法Aに
従って、白色の固形物として調製した(0.24 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37
- 8.43 (m, 1H), 8.21 (ddd, J = 1.04, 2.26, 8.19 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.04, 1
.74, 7.77 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (
m, 2H).
【0081】
1,3-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)ベンゼン(11k)を、1-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼ
ン(0.30 g、1.32 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.24 g、1.46 mmol)から、一般的
な方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.29 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.41 (t, J = 1.79 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.22, 8.19 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7
.72 Hz, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.70 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 1.70 H
z, 1H).
ン(0.30 g、1.32 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.24 g、1.46 mmol)から、一般的
な方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.29 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.41 (t, J = 1.79 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.22, 8.19 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7
.72 Hz, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.70 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 1.70 H
z, 1H).
【0082】
1,2-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)ベンゼン(11l)を、1-ヨード-3,4-ジクロロベンゼ
ン(0.30 g、1.10 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.20 g、1.21 mmol)から、一般的
な方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.19 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.40 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 1H), 7.87 (td, J= 1.25, 7.68 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H),
7.46 (dd, J = 2.17, 8.38 Hz, 1H).
ン(0.30 g、1.10 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.20 g、1.21 mmol)から、一般的
な方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.19 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.40 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 1H), 7.87 (td, J= 1.25, 7.68 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H),
7.46 (dd, J = 2.17, 8.38 Hz, 1H).
【0083】
1,3-ジクロロ-2-(3-ニトロフェニル)ベンゼン(11m)を、2-ブロモ-1,3-ジクロロベンゼ
ン(0.30 g、1.32 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的
な方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.23 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.26 - 8.34 (m, 1H), 8.18 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.41 -
7.49 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 1H).
ン(0.30 g、1.32 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的
な方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.23 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.26 - 8.34 (m, 1H), 8.18 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.41 -
7.49 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 1H).
【0084】
1-(4-フルオロフェニル)-3-ニトロベンゼン(11n)を、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.
30 g、1.71 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.31 g、1.88 mmol)から、一般的な方
法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.35 g、93%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.57 - 7.62
(m, 2H), 7.18 (t, J = 8.57 Hz, 2H).
30 g、1.71 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.31 g、1.88 mmol)から、一般的な方
法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.35 g、93%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.57 - 7.62
(m, 2H), 7.18 (t, J = 8.57 Hz, 2H).
【0085】
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ニトロベンゼン(11o)を、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベ
ンゼン(0.19 g、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一
般的な方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.17 g、71%)。1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (td, J = 1.08, 8.19 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.13, 7.72
Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 6.31, 8.62 Hz, 1H), 6.92 - 7.06 (m,
2H).
ンゼン(0.19 g、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一
般的な方法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.17 g、71%)。1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (td, J = 1.08, 8.19 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.13, 7.72
Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 6.31, 8.62 Hz, 1H), 6.92 - 7.06 (m,
2H).
【0086】
1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ニトロベンゼン(11p)を、1-ブロモ-4-tert-ブチルベン
ゼン(0.30 g、1.41 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.26 g、1.55 mmol)から、一般
的な方法Aに従って、無色の液体として調製した(0.15 g、42%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.43 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 7.48 -
7.60 (m, 5H), 1.37 (s, 9H).
ゼン(0.30 g、1.41 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.26 g、1.55 mmol)から、一般
的な方法Aに従って、無色の液体として調製した(0.15 g、42%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.43 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 7.48 -
7.60 (m, 5H), 1.37 (s, 9H).
【0087】
1,3-ジ-tert-ブチル-5-(3-ニトロフェニル)ベンゼン(11q)を、1-ブロモ-3,5-ジ-tert-
ブチルベンゼン(0.30 g、1.1 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.20 g、1.2 mmol)か
ら、一般的な方法Aに従って、無色の液体として調製した(0.22 g、63%)。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 8.41 - 8.44 (m, 1H), 8.19 (td, J = 1.08, 8.19 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=
0.47, 7.82 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.42 (d, J
= 1.70 Hz, 2H), 1.40 (s, 21H).
ブチルベンゼン(0.30 g、1.1 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.20 g、1.2 mmol)か
ら、一般的な方法Aに従って、無色の液体として調製した(0.22 g、63%)。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 8.41 - 8.44 (m, 1H), 8.19 (td, J = 1.08, 8.19 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=
0.47, 7.82 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.42 (d, J
= 1.70 Hz, 2H), 1.40 (s, 21H).
【0088】
1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルベンゼン(11r)を、1-ブロモ-3-フェニルベンゼン(0.
17 ml、1.0 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.1 mmol)から、一般的な方法
Aに従って、無色の液体として調製した(0.27 g、98%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5
2 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 7.98 (td, J= 1.27, 7.82 Hz, 1H), 7.
81 - 7.84 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 2H)
, 7.39 - 7.43 (m, 1H).
17 ml、1.0 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.1 mmol)から、一般的な方法
Aに従って、無色の液体として調製した(0.27 g、98%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5
2 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 7.98 (td, J= 1.27, 7.82 Hz, 1H), 7.
81 - 7.84 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 2H)
, 7.39 - 7.43 (m, 1H).
【0089】
1-(4-フェニルフェニル)-3-ニトロベンゼン(11s)を、1-ブロモ-4-フェニルベンゼン(0.
30 g、1.29 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.24 g、1.42 mmol)から、一般的な方
法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.21 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.50 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 0.75, 2.12, 8.24 Hz, 1H), 7.95 (td, J
= 1.18, 7.82 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.94 Hz, 4H), 7.62 - 7.66 (m, 3H), 7.44 - 7.
51 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H).
30 g、1.29 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.24 g、1.42 mmol)から、一般的な方
法Aに従って、白色の固形物として調製した(0.21 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.50 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 0.75, 2.12, 8.24 Hz, 1H), 7.95 (td, J
= 1.18, 7.82 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.94 Hz, 4H), 7.62 - 7.66 (m, 3H), 7.44 - 7.
51 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H).
【0090】
[4-(3-ニトロフェニル)フェニル](フェニル)メタノン(11t)を、(4-ヨードフェニル)(フ
ェニル)メタノン(0.31 g、1.00 mmol))及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmo
l)から、一般的な方法Aに従って、茶色の固形物として調製した(0.18 g、60%)。1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.55 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 1.79, 7.63 Hz, 1H), 7.91 -
8.01 (m, 3H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.60 - 7.71 (m, 2H), 7.
49 - 7.56 (m, 2H).
ェニル)メタノン(0.31 g、1.00 mmol))及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmo
l)から、一般的な方法Aに従って、茶色の固形物として調製した(0.18 g、60%)。1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.55 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 1.79, 7.63 Hz, 1H), 7.91 -
8.01 (m, 3H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.60 - 7.71 (m, 2H), 7.
49 - 7.56 (m, 2H).
【0091】
5-(3-ニトロフェニル)-1-ベンゾフラン(11u)を、5-ブロモ-1-ベンゾフラン(0.13 ml、1
.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、白色の固形物として調製した(0.20 g、84%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (
t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 1.04, 2.21, 8.24 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H
), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m
, 1H), 6.85 (dd, J = 0.85, 2.17 Hz, 1H).
.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、白色の固形物として調製した(0.20 g、84%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (
t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 1.04, 2.21, 8.24 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H
), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m
, 1H), 6.85 (dd, J = 0.85, 2.17 Hz, 1H).
【0092】
2-(3-ニトロフェニル)ナフタレン(11v)を、2-ブロモナフタレン(0.41 g、2.00 mmol)及
び3-ニトロフェニルボロン酸(0.37 g、2.20 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の
固形物として調製した(0.37 g、74%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (t, J = 1.98
Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 0.94, 2.17, 8.19 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.0
1 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 1
.88, 8.48 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H).
び3-ニトロフェニルボロン酸(0.37 g、2.20 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の
固形物として調製した(0.37 g、74%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (t, J = 1.98
Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 0.94, 2.17, 8.19 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.0
1 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 1
.88, 8.48 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H).
【0093】
2-(3-ニトロフェニル)キノリン(11w)を、2-ブロモキノリン(0.18 g、0.84 mmol)及び3-
ニトロフェニルボロン酸(0.15 g、0.93 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固形
物として調製した(0.02 g、11%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (t, J = 1.88 Hz,
1H), 8.53 - 8.58 (m, 1H), 8.28 - 8.34 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.94 (
d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (t, J
= 8.01 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H).
ニトロフェニルボロン酸(0.15 g、0.93 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固形
物として調製した(0.02 g、11%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (t, J = 1.88 Hz,
1H), 8.53 - 8.58 (m, 1H), 8.28 - 8.34 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.94 (
d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (t, J
= 8.01 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H).
【0094】
3-(3-ニトロフェニル)キノリン(11x)を、3-ブロモキノリン(0.14 ml、1.00 mmol)及び3
-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固
形物として調製した(0.08 g、33%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (d, J = 2.26 Hz
, 1H), 8.55 - 8.60 (m, 1H), 8.38 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.41, 8.19
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.10
Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 1.32, 7.72 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.60 - 7.
67 (m, 1H).
-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固
形物として調製した(0.08 g、33%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (d, J = 2.26 Hz
, 1H), 8.55 - 8.60 (m, 1H), 8.38 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.41, 8.19
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.10
Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 1.32, 7.72 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.60 - 7.
67 (m, 1H).
【0095】
2-(3-ニトロフェニル)-9H-フルオレン(11y)を、2-ブロモ-9H-フルオレン(0.25 ml、1.0
0 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従っ
て、黄色の固形物として調製した(0.07 g、26%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (t,
J = 1.98 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.94, 2.26, 8.10 Hz, 1H), 7.97 (qd, J = 0.94,
7.72 Hz, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J = 4.71 Hz, 2H), 7.62 - 7.67 (m, 1H
), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J= 6.97 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.32, 7.35 Hz, 1
H), 3.99 (s, 2H).
0 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従っ
て、黄色の固形物として調製した(0.07 g、26%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (t,
J = 1.98 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.94, 2.26, 8.10 Hz, 1H), 7.97 (qd, J = 0.94,
7.72 Hz, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J = 4.71 Hz, 2H), 7.62 - 7.67 (m, 1H
), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J= 6.97 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.32, 7.35 Hz, 1
H), 3.99 (s, 2H).
【0096】
2-(3-ニトロフェニル)チオフェン(11z)を、2-ブロモチオフェン(0.10 ml、1.00 mmol)
及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、黄色
の固形物として調製した(0.18 g、92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J = 1.8
8 Hz, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.01 Hz,
1H), 7.42 (dd, J = 0.85, 3.67 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.75, 5.09 Hz, 1H), 7.12 (
dd, J = 3.77, 5.09 Hz, 1H).
及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、黄色
の固形物として調製した(0.18 g、92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J = 1.8
8 Hz, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.01 Hz,
1H), 7.42 (dd, J = 0.85, 3.67 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.75, 5.09 Hz, 1H), 7.12 (
dd, J = 3.77, 5.09 Hz, 1H).
【0097】
2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)チオフェン(11aa)を、4-ブロモ-2-メチルチオフェン(0
.10 ml、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な
方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.09 g、42%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.37 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 1.06, 8.24 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7
2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.51 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.
54 (s, 1H).
.10 ml、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な
方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.09 g、42%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.37 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 1.06, 8.24 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7
2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.51 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.
54 (s, 1H).
【0098】
2-メチル-5-(3-ニトロフェニル)チオフェン(11ab)を、4-ブロモ-2-メチルチオフェン(0
.10 ml、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な
方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.09 g、42%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.36 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 0.94, 2.12, 8.24 Hz, 1H), 7.79 - 7.
84 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.58 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (m,
1H), 2.50 - 2.56 (m, 3H).
.10 ml、1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な
方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.09 g、42%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.36 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 0.94, 2.12, 8.24 Hz, 1H), 7.79 - 7.
84 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.58 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (m,
1H), 2.50 - 2.56 (m, 3H).
【0099】
5-(3-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール(11ac)を、5-ブロモ-1,3-チアゾール(0.09 ml、
1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、黄色の固形物として調製した(0.10 g、46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (
s, 1H), 8.43 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.17 - 8.24 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 7.5
8 - 7.66 (m, 1H).
1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、黄色の固形物として調製した(0.10 g、46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (
s, 1H), 8.43 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.17 - 8.24 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 7.5
8 - 7.66 (m, 1H).
【0100】
4-(3-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール(11ad)を、4-ブロモ-1,3-チアゾール(0.09 ml、
1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、黄色の固形物として調製した(0.12 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (
d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.17 - 8.22
(m, 1H), 7.72 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 8.01 Hz, 1H).
1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、黄色の固形物として調製した(0.12 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (
d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.17 - 8.22
(m, 1H), 7.72 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 8.01 Hz, 1H).
【0101】
2-(3-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール(11ae)を、4-ブロモ-1,3-チアゾール(0.09 ml、
1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、黄色の固形物として調製した(0.08 g、37%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (
t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.24 - 8.32 (m, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 2
H).
1.00 mmol)及び3-ニトロフェニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従
って、黄色の固形物として調製した(0.08 g、37%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (
t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.24 - 8.32 (m, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 2
H).
【0102】
3-(ピリジン-3-イル)アニリン(14a)を、3-ブロモアニリン(0.11 ml、1.00 mmol)及び3-
ピリジニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固形物と
して調製した(0.10 g、59%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.70 Hz, 1H),
8.56 (dd, J = 1.41, 4.80 Hz, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 4.71, 7.91
Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.72 Hz, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 6.
71 (td, J = 1.11, 7.96 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C11H10N2 [M+H
]+: 計算値：171.1; 実測値：171.0.
ピリジニルボロン酸(0.18 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固形物と
して調製した(0.10 g、59%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.70 Hz, 1H),
8.56 (dd, J = 1.41, 4.80 Hz, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 4.71, 7.91
Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.72 Hz, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 6.
71 (td, J = 1.11, 7.96 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C11H10N2 [M+H
]+: 計算値：171.1; 実測値：171.0.
【0103】
3-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アニリン(14b)を、3-ブロモアニリン(0.19 ml
、1.74 mmol)及び(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ボロン酸(0.32 g、2.08 mmol)か
ら、一般的な方法Aに従って、黄色の液体として調製した(0.08 g、60%)。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 6.95 - 7.04 (m, 2H), 6.81 - 6.90 (m, 4H), 6.61 - 6.66 (m, 1H), 6.55
- 6.61 (m, 2H), 6.41 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.54, 8.38 Hz, 1H), 5.
89 (s, 2H), 3.73 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C13H11NO2[M+H]+: 計算値：213.1;
実測値：213.2.
、1.74 mmol)及び(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ボロン酸(0.32 g、2.08 mmol)か
ら、一般的な方法Aに従って、黄色の液体として調製した(0.08 g、60%)。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 6.95 - 7.04 (m, 2H), 6.81 - 6.90 (m, 4H), 6.61 - 6.66 (m, 1H), 6.55
- 6.61 (m, 2H), 6.41 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.54, 8.38 Hz, 1H), 5.
89 (s, 2H), 3.73 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C13H11NO2[M+H]+: 計算値：213.1;
実測値：213.2.
【0104】
3-(3-メチルフェニル)アニリン(14c)を、3-ブロモアニリン(0.11 ml、1.00 mmol)及び3
-メチルフェニルボロン酸(0.16 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、黄色の液
体として調製した(0.12 g、66%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.39 (m, 3H), 7
.12 - 7.22 (m, 2H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.90 (t, J= 1.98 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J
= 0.94, 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 2.41 (s, 3H).
-メチルフェニルボロン酸(0.16 g、1.10 mmol)から、一般的な方法Aに従って、黄色の液
体として調製した(0.12 g、66%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.39 (m, 3H), 7
.12 - 7.22 (m, 2H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.90 (t, J= 1.98 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J
= 0.94, 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 2.41 (s, 3H).
【0105】
3-(2-メチルフェニル)アニリン(14d)を、3-ブロモアニリン(0.11 ml、1.00 mmol)及び2
-メチルフェニルボロン酸（2-mnethylphenylboronic acid）(0.15 g、1.10 mmol)から、
一般的な方法Aに従って、黄色の液体として調製した(0.15 g、82%)。1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 7.20 - 7.29 (m, 5H), 6.61 - 6.74 (m, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3
H). MS (ESI) m/z for C13H13N [M+H]+: 計算値：184.1; 実測値：184.2.
-メチルフェニルボロン酸（2-mnethylphenylboronic acid）(0.15 g、1.10 mmol)から、
一般的な方法Aに従って、黄色の液体として調製した(0.15 g、82%)。1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 7.20 - 7.29 (m, 5H), 6.61 - 6.74 (m, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3
H). MS (ESI) m/z for C13H13N [M+H]+: 計算値：184.1; 実測値：184.2.
【0106】
3-(3-ニトロフェニル)アニリン(14e)を、3-ブロモアニリン(0.19 ml、1.74 mmol)及び3
-ニトロフェニルボロン酸(0.32 g、1.91 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固
形物として調製した(0.08 g、21%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.45 (m, 1H),
8.17 (ddd, J = 0.94, 2.26, 8.10 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.91
Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6
.72 - 6.78 (m, 1H), 3.82 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H10N2O2[M+H]+: 計算値
：215.1; 実測値：215.0.
-ニトロフェニルボロン酸(0.32 g、1.91 mmol)から、一般的な方法Aに従って、白色の固
形物として調製した(0.08 g、21%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.45 (m, 1H),
8.17 (ddd, J = 0.94, 2.26, 8.10 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.91
Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6
.72 - 6.78 (m, 1H), 3.82 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H10N2O2[M+H]+: 計算値
：215.1; 実測値：215.0.
【0107】
3-(フラン-3-イル)アニリン(14f)を、3-ブロモアニリン(0.19 ml、1.74 mmol)及び(フ
ラン-3-イル)ボロン酸(0.21 g、1.91 mmol))から、一般的な方法Aに従って、白色の固形
物として調製した(0.09 g、32%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7
.45 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 6.90 (td, J = 1.30, 7.58 Hz, 1H),
6.81 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 0.94, 2.45
, 7.91 Hz, 1H), 3.69 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C10H9NO [M+H]+: 計算値：160.
1; 実測値：160.1.
ラン-3-イル)ボロン酸(0.21 g、1.91 mmol))から、一般的な方法Aに従って、白色の固形
物として調製した(0.09 g、32%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7
.45 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 6.90 (td, J = 1.30, 7.58 Hz, 1H),
6.81 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 0.94, 2.45
, 7.91 Hz, 1H), 3.69 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C10H9NO [M+H]+: 計算値：160.
1; 実測値：160.1.
【0108】
3-(チオフェン-3-イル)アニリン(14g)を、3-ブロモアニリン(0.19 ml、1.74 mmol)及び
(チオフェン-3-イル)ボロン酸(0.25 g、1.91 mmol))から、一般的な方法Aに従って、白色
の固形物として調製した(0.03 g、10%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.42 (m,
1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.00 (td, J= 1.25, 7.68 Hz, 1H),
6.92 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J = 0.94, 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.71 (br. s.
, 2H). MS (ESI) m/zfor C10H9NS [M+H]+: 計算値：176.1; 実測値：176.3.
(チオフェン-3-イル)ボロン酸(0.25 g、1.91 mmol))から、一般的な方法Aに従って、白色
の固形物として調製した(0.03 g、10%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.42 (m,
1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.00 (td, J= 1.25, 7.68 Hz, 1H),
6.92 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J = 0.94, 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.71 (br. s.
, 2H). MS (ESI) m/zfor C10H9NS [M+H]+: 計算値：176.1; 実測値：176.3.
【0109】
2-(4-ニトロフェニル)-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン(55)を、2-ブロモ-6-(ピロリジ
ン-1-イル)ピリジン(0.30 g、1.32 mmol)及び4-ニトロフェニルボロン酸(0.24 g、1.45 m
mol)から、一般的な方法Aに従ってオレンジ色の固形物として調製した(0.28 g、80%)。MS
(ESI) m/z for C15H15N3O2[M+H]+: 計算値：270.1; 実測値：270.3.
ン-1-イル)ピリジン(0.30 g、1.32 mmol)及び4-ニトロフェニルボロン酸(0.24 g、1.45 m
mol)から、一般的な方法Aに従ってオレンジ色の固形物として調製した(0.28 g、80%)。MS
(ESI) m/z for C15H15N3O2[M+H]+: 計算値：270.1; 実測値：270.3.
【0110】
tert-ブチル 2-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-1-カルボキシレート(61)は、1-ブロ
モ-3-ニトロベンゼン(0.20 g、1 mmol)及びN-Boc-2-ピロールボロン酸(0.23 g、1.1 mmol
)から、一般的な方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.15 g、51%)。1H NMR (3
00 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.28 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 7.47 - 7.58 (m
, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 6.22 - 6.35 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
モ-3-ニトロベンゼン(0.20 g、1 mmol)及びN-Boc-2-ピロールボロン酸(0.23 g、1.1 mmol
)から、一般的な方法Aに従って、黄色の固形物として調製した(0.15 g、51%)。1H NMR (3
00 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.28 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 7.47 - 7.58 (m
, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 6.22 - 6.35 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【0111】
一般的な方法D. 1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(1当量)の1,4-ジオキサン(0.45 M)溶液に
、対応するアミン(1.4当量)、酢酸パラジウム(II)(0.12当量)、炭酸セシウム(2当量)及び
XantPhos (0.12当量)を添加した。前記反応混合物を、80℃、窒素下で8時間加熱した。室
温に冷却した後、前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回、次いでブラインで洗
浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、所望の生成物を
得た。
、対応するアミン(1.4当量)、酢酸パラジウム(II)(0.12当量)、炭酸セシウム(2当量)及び
XantPhos (0.12当量)を添加した。前記反応混合物を、80℃、窒素下で8時間加熱した。室
温に冷却した後、前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回、次いでブラインで洗
浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、所望の生成物を
得た。
【0112】
1-(3-ニトロフェニル)ピペリジン (74a)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.40 g、2 mm
ol)及びピペリジン(0.28 ml、2.8 mmol)から、一般的な方法Dに従って、赤色の液体とし
て調製した(0.24 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 7
.60 (dd, J = 1.32, 8.10 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.98,
8.38 Hz, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 4H), 1.67 - 1.77 (m, 4H), 1.59 - 1.67 (m, 2H). MS
(ESI) m/z for C11H14N2O2[M+H]+: 計算値：207.3; 実測値：207.5.
ol)及びピペリジン(0.28 ml、2.8 mmol)から、一般的な方法Dに従って、赤色の液体とし
て調製した(0.24 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 7
.60 (dd, J = 1.32, 8.10 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.98,
8.38 Hz, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 4H), 1.67 - 1.77 (m, 4H), 1.59 - 1.67 (m, 2H). MS
(ESI) m/z for C11H14N2O2[M+H]+: 計算値：207.3; 実測値：207.5.
【0113】
4-(3-ニトロフェニル)モルホリン (74b)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.20 g、1 mm
ol)及びピペリジン(0.09 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って、黄色の固形物と
して調製した(0.05 g、22%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.40
(t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 1.70, 8.29 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.90 Hz, 4H)
, 3.25 (t, J = 4.90 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C10H12N2O3[M+H]+: 計算値：208.1;
実測値：208.3.
ol)及びピペリジン(0.09 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って、黄色の固形物と
して調製した(0.05 g、22%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.40
(t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 1.70, 8.29 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.90 Hz, 4H)
, 3.25 (t, J = 4.90 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C10H12N2O3[M+H]+: 計算値：208.1;
実測値：208.3.
【0114】
4-(3-ニトロフェニル)ピロリジン (74c)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.20 g、1 mm
ol)及びピペリジン(0.08 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って、オレンジ色の固
形物として調製した(0.13 g、69%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 1.51,
7.91 Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 1.98, 8.19 Hz, 1H), 3.33 (t, J =
6.59 Hz, 4H), 2.05 (td, J = 3.46, 6.45 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C10H12N2O2[M+H
]+: 計算値：193.1; 実測値：193.3.
ol)及びピペリジン(0.08 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って、オレンジ色の固
形物として調製した(0.13 g、69%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 1.51,
7.91 Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 1.98, 8.19 Hz, 1H), 3.33 (t, J =
6.59 Hz, 4H), 2.05 (td, J = 3.46, 6.45 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C10H12N2O2[M+H
]+: 計算値：193.1; 実測値：193.3.
【0115】
1-メチル-4-(3-ニトロフェニル)ピペラジン (74d)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.2
0 g、1 mmol)及び1-メチルピペラジン(0.11 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って
、黄色の液体として調製した(0.18 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J =
2.26 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.32, 8.10 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.19
(dd, J = 1.88, 8.29 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 5.10 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.30 Hz, 4
H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z for C11H15N3O2[M+H]+: 計算値：222.1; 実測値：222.
4.
0 g、1 mmol)及び1-メチルピペラジン(0.11 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って
、黄色の液体として調製した(0.18 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J =
2.26 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.32, 8.10 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.19
(dd, J = 1.88, 8.29 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 5.10 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.30 Hz, 4
H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z for C11H15N3O2[M+H]+: 計算値：222.1; 実測値：222.
4.
【0116】
1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン (74e)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.20 g、1 mm
ol)及びアゼチジン(0.14 ml、2 mmol)から、一般的な方法Dに従って、赤色の固形物とし
て調製した(0.16 g、87%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (ddd, J = 0.75, 2.07, 8
.10 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J
= 0.75, 2.26, 8.10 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.35 Hz, 4H), 2.43 (quin, J = 7.30 Hz,
2H). MS (ESI) m/z for C9H10N2O2[M+H]+: 計算値：179.1; 実測値：179.4.
ol)及びアゼチジン(0.14 ml、2 mmol)から、一般的な方法Dに従って、赤色の固形物とし
て調製した(0.16 g、87%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (ddd, J = 0.75, 2.07, 8
.10 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J
= 0.75, 2.26, 8.10 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.35 Hz, 4H), 2.43 (quin, J = 7.30 Hz,
2H). MS (ESI) m/z for C9H10N2O2[M+H]+: 計算値：179.1; 実測値：179.4.
【0117】
4,4-ジフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)ピペリジン (74f)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼ
ン(0.10 g、0.5 mmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン(0.17 g、0.7 mmol)から、一般的な
方法Dに従って、黄色の固形物として調製した(0.16 g、87%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.74 (t, J = 2.35 Hz, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.
18 - 7.24 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5.70 Hz, 4H), 2.04 - 2.20 (m, 4H). MS (ESI) m/z
for C11H12F2N2O2[M+H]+: 計算値：242.1; 実測値：242.2.
ン(0.10 g、0.5 mmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン(0.17 g、0.7 mmol)から、一般的な
方法Dに従って、黄色の固形物として調製した(0.16 g、87%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.74 (t, J = 2.35 Hz, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.
18 - 7.24 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5.70 Hz, 4H), 2.04 - 2.20 (m, 4H). MS (ESI) m/z
for C11H12F2N2O2[M+H]+: 計算値：242.1; 実測値：242.2.
【0118】
(1S,4S)-7-(3-ニトロフェニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (74g)を、1-ブロモ-3
-ニトロベンゼン(0.10 g、0.5 mmol)及び7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.14 g、0.7 m
mol)から、一般的な方法Dに従って、黄色の液体として調製した(0.16 g、87%)。1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.41, 8.01 Hz, 1H),
7.31 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.98, 8.19 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 2.52,
4.57 Hz, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 4H), 1.45 - 1.54 (m, 4H). MS (ESI) m/z for C12H14
N2O2[M+H]+: 計算値：219.1; 実測値：219.2.
-ニトロベンゼン(0.10 g、0.5 mmol)及び7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.14 g、0.7 m
mol)から、一般的な方法Dに従って、黄色の液体として調製した(0.16 g、87%)。1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.41, 8.01 Hz, 1H),
7.31 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.98, 8.19 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 2.52,
4.57 Hz, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 4H), 1.45 - 1.54 (m, 4H). MS (ESI) m/z for C12H14
N2O2[M+H]+: 計算値：219.1; 実測値：219.2.
【0119】
1-(3-ニトロフェニル)アゼパン (74h)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.20 g、1 mmol
)及びヘキサメチレンイミン(0.16 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従ってオレンジ
色の液体として調製した(0.11 g、48%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.48 (m,
2H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 3.49 (t, J= 5.80 Hz, 4H), 1.81 (d
d, J = 4.05, 5.18 Hz, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H). MS (ESI) m/z for C12H16N2O2[M+H]
+: 計算値：221.1; 実測値：221.2.
)及びヘキサメチレンイミン(0.16 ml、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従ってオレンジ
色の液体として調製した(0.11 g、48%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.48 (m,
2H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 3.49 (t, J= 5.80 Hz, 4H), 1.81 (d
d, J = 4.05, 5.18 Hz, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H). MS (ESI) m/z for C12H16N2O2[M+H]
+: 計算値：221.1; 実測値：221.2.
【0120】
6-(3-ニトロフェニル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン (74i)を、1-ブロモ-3-ニ
トロベンゼン(0.20 g、1 mmol)及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレー
ト(0.40 g、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って、黄色の固形物として調製した(0.07
g、33%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (ddd, J = 0.75, 2.07, 8.10 Hz, 1H), 7.
32 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 0.75, 2.26, 8
.10 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.11 (s, 4H). MS (ESI) m/zfor C11H12N2O3 [M+H]+: 計算
値：221.1; 実測値：221.2.
トロベンゼン(0.20 g、1 mmol)及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレー
ト(0.40 g、1.4 mmol)から、一般的な方法Dに従って、黄色の固形物として調製した(0.07
g、33%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (ddd, J = 0.75, 2.07, 8.10 Hz, 1H), 7.
32 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 0.75, 2.26, 8
.10 Hz, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.11 (s, 4H). MS (ESI) m/zfor C11H12N2O3 [M+H]+: 計算
値：221.1; 実測値：221.2.
【0121】
N,N-ジエチル-3-ニトロアニリン(74j)を、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(0.20 g、1 mmol
)及びジエチルアミン(0.2 ml、2 mmol)から、一般的な方法Dに従って、赤色の液体として
調製した(0.14 g、74%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (s,
1H), 6.92 (s, 1H), 3.41 (q, J = 7.16 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.06 Hz, 6H). MS (ESI
) m/zfor C10H14N2O2 [M+H]+: 計算値：195.1; 実測値：195.4.
)及びジエチルアミン(0.2 ml、2 mmol)から、一般的な方法Dに従って、赤色の液体として
調製した(0.14 g、74%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (s,
1H), 6.92 (s, 1H), 3.41 (q, J = 7.16 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.06 Hz, 6H). MS (ESI
) m/zfor C10H14N2O2 [M+H]+: 計算値：195.1; 実測値：195.4.
【0122】
1-(シクロペンチルオキシ)-3-ニトロベンゼン (93)。 3-ニトロフェノール(0.14 g、1
mmol)のTHF 溶液(5 ml)に、窒素下でトリフェニルホスフィン(0.29 g、1.1 mmol)、シク
ロペンタノール0.1 ml、1.1 mmolを添加した。この反応物を氷水浴中で冷却し、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート(0.22 ml、1.1 ml)を10分かけてゆっくりと添加した。反
応物を室温にまで上げ、4時間撹拌した。溶媒の除去後、減圧濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、所望の生成物を白色の固形物として得
た(0.14 g、70%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (ddd, J = 0.94, 2.07, 8.10 Hz,
1H), 7.69 (t, J = 2.35 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 0.75,
2.45, 8.29 Hz, 1H), 4.83 (tt, J = 2.61, 5.58 Hz, 1H), 1.76 - 2.03 (m, 6H), 1.61
- 1.72 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C11H13NO3[M+H]+: 計算値：208.1; 実測値：208.2.
mmol)のTHF 溶液(5 ml)に、窒素下でトリフェニルホスフィン(0.29 g、1.1 mmol)、シク
ロペンタノール0.1 ml、1.1 mmolを添加した。この反応物を氷水浴中で冷却し、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート(0.22 ml、1.1 ml)を10分かけてゆっくりと添加した。反
応物を室温にまで上げ、4時間撹拌した。溶媒の除去後、減圧濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、所望の生成物を白色の固形物として得
た(0.14 g、70%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (ddd, J = 0.94, 2.07, 8.10 Hz,
1H), 7.69 (t, J = 2.35 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 0.75,
2.45, 8.29 Hz, 1H), 4.83 (tt, J = 2.61, 5.58 Hz, 1H), 1.76 - 2.03 (m, 6H), 1.61
- 1.72 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C11H13NO3[M+H]+: 計算値：208.1; 実測値：208.2.
【0123】
2-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール (70)。 3-ニトロベンゾニトリル(0.50 g、3.
37 mmol)の無水メタノール溶液(17 ml)に、ナトリウムメトキシド(0.18 g、3.37 mmol)を
添加した。この反応混合物を5時間室温で撹拌した。次に、酢酸(0.39 ml、6.82 mmol)及
びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.37 ml、3.37 mmol)を加え、攪拌しなが
ら70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール(2.25 ml)及び6N HCl水溶液(1.7
ml)を反応混合物に添加した。続いて70℃で1時間、昇温させた。室温に冷却した後、溶
媒を減圧下で除去した。飽和炭酸カリウム水溶液をpH8～10までゆっくりと加えた。所望
の生成物を沈殿させ、濾過により白色の固形物として回収した(0.39 g、61%)。1H NMR (3
00 MHz, CD3OD) δ 7.21 - 7.27 (m, 1H), 6.66 - 6.77 (m, 2H), 6.13 - 6.24 (m, 1H),
5.64 - 5.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C9H7N3O2[M+H]+: 計算値：190.1; 実測値：19
0.3.
37 mmol)の無水メタノール溶液(17 ml)に、ナトリウムメトキシド(0.18 g、3.37 mmol)を
添加した。この反応混合物を5時間室温で撹拌した。次に、酢酸(0.39 ml、6.82 mmol)及
びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.37 ml、3.37 mmol)を加え、攪拌しなが
ら70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール(2.25 ml)及び6N HCl水溶液(1.7
ml)を反応混合物に添加した。続いて70℃で1時間、昇温させた。室温に冷却した後、溶
媒を減圧下で除去した。飽和炭酸カリウム水溶液をpH8～10までゆっくりと加えた。所望
の生成物を沈殿させ、濾過により白色の固形物として回収した(0.39 g、61%)。1H NMR (3
00 MHz, CD3OD) δ 7.21 - 7.27 (m, 1H), 6.66 - 6.77 (m, 2H), 6.13 - 6.24 (m, 1H),
5.64 - 5.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C9H7N3O2[M+H]+: 計算値：190.1; 実測値：19
0.3.
【0124】
一般的な方法B. ニトロベンゼン誘導体(1当量)のエタノール溶液(0.1 M)にヒドラジン
水和物(15当量)を加えた。この反応物を50℃で15分間撹拌し、過量のラネーニッケル懸濁
液(1.2当量)をゆっくりと加えた。1時間後、泡立ちを止め、混合物を室温に冷却し、セラ
イト（Celite）を通して濾過した。このろ液を減圧濃縮し、残渣を精製せずに次の工程に
使用するか、又はカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)により精製し
て、所望の生成物を得た。
水和物(15当量)を加えた。この反応物を50℃で15分間撹拌し、過量のラネーニッケル懸濁
液(1.2当量)をゆっくりと加えた。1時間後、泡立ちを止め、混合物を室温に冷却し、セラ
イト（Celite）を通して濾過した。このろ液を減圧濃縮し、残渣を精製せずに次の工程に
使用するか、又はカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)により精製し
て、所望の生成物を得た。
【0125】
3-(6-メトキシピリジン-2-イル)アニリン(12a)を、11a(0.23 g、1.00 mmol)から、一般
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.20 g、定量収率)。1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 7.54, 8.10 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.17 - 7.27 (m,
2H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.65 - 3.81 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C
12H12N2O [M+H]+: 計算値：201.1; 実測値：201.1.
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.20 g、定量収率)。1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 7.54, 8.10 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.17 - 7.27 (m,
2H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.65 - 3.81 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C
12H12N2O [M+H]+: 計算値：201.1; 実測値：201.1.
【0126】
3-(4-メチルピリジン-2-イル)アニリン(12b)を、11b(0.16 g、0.73 mmol)から、一般的
な方法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.10 g、76%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.52 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.09 Hz, 3H), 7.04 (d
, J = 3.58 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 3.63 (br. s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI)
m/z for C12H12N2[M+H]+: 計算値：184.1; 実測値：184.4.
な方法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.10 g、76%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.52 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.09 Hz, 3H), 7.04 (d
, J = 3.58 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 3.63 (br. s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI)
m/z for C12H12N2[M+H]+: 計算値：184.1; 実測値：184.4.
【0127】
3-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(12c)を、11c(0.30 g、1.30 mmol)から、一般
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.17 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.35 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 6.91 (
td, J = 1.25, 7.68 Hz, 1H), 6.76 - 6.85 (m, 2H), 6.67 (ddd, J= 0.75, 2.26, 7.91
Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H12N2O [M+H]+: 計
算値：201.1; 実測値：201.2.
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.17 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.35 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 6.91 (
td, J = 1.25, 7.68 Hz, 1H), 6.76 - 6.85 (m, 2H), 6.67 (ddd, J= 0.75, 2.26, 7.91
Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H12N2O [M+H]+: 計
算値：201.1; 実測値：201.2.
【0128】
3-(ピリジン-2-イル)アニリン(12d)を、11d(0.85 g、4.24 mmol)から一般的な方法Bに
従って調製し、その粗生成物を精製せずに次工程に使用した。
従って調製し、その粗生成物を精製せずに次工程に使用した。
【0129】
3-(ピリジン-4-イル)アニリン(12e)を、11e(0.13 g、0.65 mmol)から、一般的な方法B
に従って、白色の固形物として調製した(0.07 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.
61 - 8.66 (m, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 3H)
. MS (ESI) m/z for C11H10N2[M+H]+: 計算値：171.1; 実測値：171.0.
に従って、白色の固形物として調製した(0.07 g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.
61 - 8.66 (m, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 3H)
. MS (ESI) m/z for C11H10N2[M+H]+: 計算値：171.1; 実測値：171.0.
【0130】
3-(ピリミジン-5-イル)アニリン(12f)を、11f(0.10 g、0.52 mmol)から、一般的な方法
Bに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
9.19 (s, 1H), 8.90 - 8.94 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 6.95 (dd, J= 0.85, 7.63
Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 1.13, 8.10 Hz, 1H), 3.85 (br.
s., 2H). MS (ESI) m/zfor C10H9N3 [M+H]+: 計算値：172.1; 実測値：172.5.
Bに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
9.19 (s, 1H), 8.90 - 8.94 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 6.95 (dd, J= 0.85, 7.63
Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 1.13, 8.10 Hz, 1H), 3.85 (br.
s., 2H). MS (ESI) m/zfor C10H9N3 [M+H]+: 計算値：172.1; 実測値：172.5.
【0131】
3-(3-メトキシフェニル)アニリン(12g)を、11g(0.21 g、0.92 mmol)から、一般的な方
法Bに従って、無色の液体として調製した(0.15 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.09 (d, J
= 2.26 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 1.
51, 7.91 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C13H13NO [M+
H]+: 計算値：200.1; 実測値：200.2.
法Bに従って、無色の液体として調製した(0.15 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.09 (d, J
= 2.26 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 1.
51, 7.91 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C13H13NO [M+
H]+: 計算値：200.1; 実測値：200.2.
【0132】
3-(3-ヒドロキシフェニル)アニリン(12h)を、11h(0.24 g、1.12 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、54%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.02 (s,
1H), 6.91 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.51 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 5.46 Hz
, 1H), 3.65 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H11NO [M+H]+: 計算値：185.1; 実測
値：185.9.
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、54%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.02 (s,
1H), 6.91 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.51 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 5.46 Hz
, 1H), 3.65 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H11NO [M+H]+: 計算値：185.1; 実測
値：185.9.
【0133】
3-[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]アニリン(12i)を、11i(0.30 g、1.16 mmol)か
ら一般的な方法Bに従って調製し、その粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
ら一般的な方法Bに従って調製し、その粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
【0134】
3-(4-クロロフェニル)アニリン(12j)を、11j(0.22 g、0.94 mmol)から、一般的な方法B
に従って、黄色の固形物として調製した(0.18 g、94%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.
41 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.85 -
6.94 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 1.41, 8.01 Hz, 1H), 3.66 (br. s, 2H). MS (ESI) m/z f
or C12H10ClN [M+H]+: 計算値：204.1; 実測値：204.4.
に従って、黄色の固形物として調製した(0.18 g、94%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.
41 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.85 -
6.94 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 1.41, 8.01 Hz, 1H), 3.66 (br. s, 2H). MS (ESI) m/z f
or C12H10ClN [M+H]+: 計算値：204.1; 実測値：204.4.
【0135】
3-(3,5-ジクロロフェニル)アニリン(12k)を、11k(0.29 g、1.09 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.21 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.42 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 6.89
- 6.94 (m, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H). MS
(ESI) m/z for C12H9Cl2N [M+H]+: 計算値：238.0; 実測値：238.3.
方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.21 g、82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.42 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 6.89
- 6.94 (m, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H). MS
(ESI) m/z for C12H9Cl2N [M+H]+: 計算値：238.0; 実測値：238.3.
【0136】
3-(3,4-ジクロロフェニル)アニリン(12l)を、11l(0.18 g、0.67 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.14 g、88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.63 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.18 - 7.2
4 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 1.22, 7.82 Hz,
1H), 3.76 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C12H9Cl2N [M+H]+: 計算値：238.0; 実測値
：238.3.
方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.14 g、88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.63 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.18 - 7.2
4 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 1.22, 7.82 Hz,
1H), 3.76 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C12H9Cl2N [M+H]+: 計算値：238.0; 実測値
：238.3.
【0137】
3-(2,6-ジクロロフェニル)アニリン(12m)を、11m(0.26g、0.97 mmol)から、一般的な方
法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.23 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.38 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 6.69 - 6.78 (m, 1H), 6.
64 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.72 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H9
Cl2N [M+H]+: 計算値：238.0; 実測値：238.1.
法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.23 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.38 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 6.69 - 6.78 (m, 1H), 6.
64 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.72 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H9
Cl2N [M+H]+: 計算値：238.0; 実測値：238.1.
【0138】
3-(4-フルオロフェニル)アニリン(12n)を、11n(0.32 g、1.47 mmol)から、一般的な方
法Bに従って、黄色の液(0.22 g、80%)として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2
1 - 7.54 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.82 (d,
J = 7.35 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 2H). MS
(ESI) m/z for C12H10FN [M+H]+: 計算値：188.1; 実測値：188.1.
法Bに従って、黄色の液(0.22 g、80%)として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2
1 - 7.54 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.82 (d,
J = 7.35 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 2H). MS
(ESI) m/z for C12H10FN [M+H]+: 計算値：188.1; 実測値：188.1.
【0139】
3-(2,4-ジフルオロフェニル)アニリン(12o)を、11o(0.17 g、0.71 mmol)から、一般的
な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.15 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 4H), 6.67 (d, J= 7
.72 Hz, 1H), 3.69 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H9F2N [M+H]+: 計算値：206.1;
実測値：206.2.
な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.15 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 4H), 6.67 (d, J= 7
.72 Hz, 1H), 3.69 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H9F2N [M+H]+: 計算値：206.1;
実測値：206.2.
【0140】
3-(4-tert-ブチルフェニル)アニリン(12p)を、11p(0.15 g、0.53 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、黄色の液(0.14 g、定量)として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.92 (d, J
= 7.72 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 1.41, 7.82 Hz, 1H), 3.64 (br. s., 2H
), 1.28 (s, 10H). MS (ESI) m/zfor C16H19N [M+H]+: 計算値：226.2; 実測値：226.2.
方法Bに従って、黄色の液(0.14 g、定量)として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.92 (d, J
= 7.72 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 1.41, 7.82 Hz, 1H), 3.64 (br. s., 2H
), 1.28 (s, 10H). MS (ESI) m/zfor C16H19N [M+H]+: 計算値：226.2; 実測値：226.2.
【0141】
3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アニリン(12q)を、11q(0.22 g、0.71 mmol)から、一
般的な方法Bに従って、黄色の油状物として調製した(0.18 g、91%)。1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 7.35 - 7.43 (m, 3H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.
90 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 1.32, 7.91 Hz, 1H), 3.26 - 4.11 (m, 2H), 1.37 (s, 18H)
. MS (ESI) m/z for C20H27N [M+H]+: 計算値：282.2; 実測値：282.4.
般的な方法Bに従って、黄色の油状物として調製した(0.18 g、91%)。1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 7.35 - 7.43 (m, 3H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.
90 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 1.32, 7.91 Hz, 1H), 3.26 - 4.11 (m, 2H), 1.37 (s, 18H)
. MS (ESI) m/z for C20H27N [M+H]+: 計算値：282.2; 実測値：282.4.
【0142】
3-(3-フェニルフェニル)アニリン(12r)を、11r(0.27 g、0.98 mmol)から、一般的な方
法Bに従って、無色の液体として調製した(0.18 g、73%)。MS (ESI) m/z for C18H15N [M+
H]+: 計算値：246.1; 実測値：246.3.
法Bに従って、無色の液体として調製した(0.18 g、73%)。MS (ESI) m/z for C18H15N [M+
H]+: 計算値：246.1; 実測値：246.3.
【0143】
3-(4-フェニルフェニル)アニリン(12s)を、11s(0.20 g、0.73 mmol)から、一般的な方
法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.18 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.61 - 7.68 (m, 6H), 7.45 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.
21 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 6.68 (dd
, J = 1.32, 7.91 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C18H15N [M+H]+: 計
算値：246.1; 実測値：246.2.
法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.18 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.61 - 7.68 (m, 6H), 7.45 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.
21 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 6.68 (dd
, J = 1.32, 7.91 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C18H15N [M+H]+: 計
算値：246.1; 実測値：246.2.
【0144】
3-(4-ベンゾイルフェニル)アニリン(12t)を、11t(0.18 g、0.59 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.14 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.72 - 7.83 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7
.43 (d, J = 7.54 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.72 Hz, 1H), 6.85 -
6.89 (m, 1H), 6.62 - 6.69 (m, 1H), 3.65 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C19H15NO
[M+H]+: 計算値：274.1; 実測値：274.2.
方法Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.14 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.72 - 7.83 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7
.43 (d, J = 7.54 Hz, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.72 Hz, 1H), 6.85 -
6.89 (m, 1H), 6.62 - 6.69 (m, 1H), 3.65 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C19H15NO
[M+H]+: 計算値：274.1; 実測値：274.2.
【0145】
3-(1-ベンゾフラン-5-イル)アニリン(12u)を、11u(0.20 g、0.84 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、66%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.75 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.
18 - 7.26 (m, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 6.78 (dd, J =
0.66, 2.17 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 0.94, 2.31, 7.86 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 2H).
MS (ESI) m/zfor C14H11NO [M+H]+: 計算値：210.1; 実測値：210.2.
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、66%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.75 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.
18 - 7.26 (m, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 6.78 (dd, J =
0.66, 2.17 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 0.94, 2.31, 7.86 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 2H).
MS (ESI) m/zfor C14H11NO [M+H]+: 計算値：210.1; 実測値：210.2.
【0146】
3-(ナフタレン-2-イル)アニリン(12v)を、11v(0.26 g、1.05 mmol)から、一般的な方法
Bに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.00 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 1.60, 8.57 Hz, 1H), 7.44 - 7.50
(m, 2H), 7.26 (d, J = 2.83 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.7
1 (d, J = 7.16 Hz, 1H). MS (ESI) m/z for C16H13N [M+H]+: 計算値：220.1; 実測値：
220.2.
Bに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.00 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 1.60, 8.57 Hz, 1H), 7.44 - 7.50
(m, 2H), 7.26 (d, J = 2.83 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.7
1 (d, J = 7.16 Hz, 1H). MS (ESI) m/z for C16H13N [M+H]+: 計算値：220.1; 実測値：
220.2.
【0147】
3-(キノリン-2-イル)アニリン(12w)を、11w(0.02 g、0.10 mmol)から、一般的な方法B
に従って、黄色の固形物として調製した(0.02 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.21 (dd, J = 5.84, 8.48 Hz, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.73 (ddd, J= 1.41, 6.97,
8.38 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H
), 7.31 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 3.46 (br. s., 2H). MS (ESI) m
/z for C15H12N2[M+H]+: 計算値：221.1; 実測値：221.2.
に従って、黄色の固形物として調製した(0.02 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.21 (dd, J = 5.84, 8.48 Hz, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.73 (ddd, J= 1.41, 6.97,
8.38 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H
), 7.31 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 3.46 (br. s., 2H). MS (ESI) m
/z for C15H12N2[M+H]+: 計算値：221.1; 実測値：221.2.
【0148】
3-(キノリン-3-イル)アニリン(12x)を、11x(0.08 g、0.33 mmol)から、一般的な方法B
に従って、黄色の固形物として調製した(0.07 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9
.15 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.29 Hz, 1H),
7.85 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J= 1.41, 6.92, 8.43 Hz, 1H), 7.52 - 7.59 (
m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 0.94, 7.72 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.98
Hz, 1H), 6.75 (ddd, J= 0.75, 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 2H). MS (ESI) m/
zfor C15H12N2 [M+H]+: 計算値：221.1; 実測値：221.2.
に従って、黄色の固形物として調製した(0.07 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9
.15 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.29 Hz, 1H),
7.85 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J= 1.41, 6.92, 8.43 Hz, 1H), 7.52 - 7.59 (
m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 0.94, 7.72 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.98
Hz, 1H), 6.75 (ddd, J= 0.75, 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 2H). MS (ESI) m/
zfor C15H12N2 [M+H]+: 計算値：221.1; 実測値：221.2.
【0149】
3-(9H-フルオレン-2-イル)アニリン(12y)を、11y(0.07 g、0.26 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、71%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.74 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.35 - 7
.42 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 1.22, 7.44 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 7.07
(m, 1H), 6.97 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 0.75, 2.31, 7.86 Hz, 1H), 3.94
(s, 2H), 3.73 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C19H15N [M+H]+: 計算値：258.1; 実
測値：258.2.
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、71%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.74 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.35 - 7
.42 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 1.22, 7.44 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 7.07
(m, 1H), 6.97 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 0.75, 2.31, 7.86 Hz, 1H), 3.94
(s, 2H), 3.73 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C19H15N [M+H]+: 計算値：258.1; 実
測値：258.2.
【0150】
3-(チオフェン-2-イル)アニリン(12z)を、11z(0.18 g、0.89 mmol)から、一般的な方法
Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.10 g、64%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.20 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.59
(dd, J = 2.07, 7.91 Hz, 1H), 3.69 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H9Cl2N [M+H
]+: 計算値：238.0; 実測値：238.1.
Bに従って、黄色の固形物として調製した(0.10 g、64%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.20 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.59
(dd, J = 2.07, 7.91 Hz, 1H), 3.69 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C12H9Cl2N [M+H
]+: 計算値：238.0; 実測値：238.1.
【0151】
3-(5-メチルチオフェン-3-イル)アニリン(12aa)を、11aa (0.09 g、0.42 mmol)から、
一般的な方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、定量)。1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 7.12 - 7.17 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 6.87 (d, J = 1.88 Hz, 1H),
6.59 (dd, J = 1.51, 7.91 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z
for C11H11NS [M+H]+: 計算値：190.1; 実測値：190.2.
一般的な方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、定量)。1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 7.12 - 7.17 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 6.87 (d, J = 1.88 Hz, 1H),
6.59 (dd, J = 1.51, 7.91 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z
for C11H11NS [M+H]+: 計算値：190.1; 実測値：190.2.
【0152】
3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アニリン(12ab)を、11ab (0.09 g、0.42 mmol)から、
一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.08 g、定量)。1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 6
.86 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (ddd, J= 0.94, 2.26, 7.91 Hz
, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 2.48 (s, 2H). MS (ESI) m/z for C11H11NS [M+H]+: 計算値
：190.1; 実測値：190.3.
一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.08 g、定量)。1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 6
.86 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (ddd, J= 0.94, 2.26, 7.91 Hz
, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 2.48 (s, 2H). MS (ESI) m/z for C11H11NS [M+H]+: 計算値
：190.1; 実測値：190.3.
【0153】
3-(1,3-チアゾール-5-イル)アニリン(12ac)を、11ac (0.09 g、0.46 mmol)から、一般
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.06 g、73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 0.94, 7.72 H
z, 1H), 6.88 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 1.06, 8.05 Hz, 1H), 3.80 (br. s
., 2H). MS (ESI) m/zfor C9H8N2S [M+H]+: 計算値：177.1; 実測値：177.4.
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.06 g、73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 0.94, 7.72 H
z, 1H), 6.88 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 1.06, 8.05 Hz, 1H), 3.80 (br. s
., 2H). MS (ESI) m/zfor C9H8N2S [M+H]+: 計算値：177.1; 実測値：177.4.
【0154】
3-(1,3-チアゾール-4-イル)アニリン(12ad)を、11ad (0.12 g、0.58 mmol)から、一般
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.06 g、61%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.86 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H),
6.69 (dd, J = 1.22, 2.35 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.71 (br. s.
, 2H). MS (ESI) m/zfor C9H8N2S [M+H]+: 計算値：177.1; 実測値：177.5.
的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.06 g、61%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.86 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H),
6.69 (dd, J = 1.22, 2.35 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.26, 7.91 Hz, 1H), 3.71 (br. s.
, 2H). MS (ESI) m/zfor C9H8N2S [M+H]+: 計算値：177.1; 実測値：177.5.
【0155】
3-(1,3-チアゾール-2-イル)アニリン(12ae)を、11ae (0.08 g、0.37 mmol)から、一般
な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.03 g、46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.84 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.
72 - 6.77 (m, 1H), 3.80 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C9H8N2S [M+H]+: 計算値：17
7.1; 実測値：177.3.
な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.03 g、46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.84 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.
72 - 6.77 (m, 1H), 3.80 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C9H8N2S [M+H]+: 計算値：17
7.1; 実測値：177.3.
【0156】
4-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アニリン(56)を、55(0.29 g、1.06 mmol)
から、一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.18 g、71%)。1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.95 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3
5 Hz, 1H), 6.68 - 6.78 (m, 2H), 6.22 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 2H), 3.5
3 (t, J = 6.50 Hz, 4H), 1.96 - 2.04 (m, 4H). MS (ESI) m/z for C15H17N3[M+H]+: 計
算値：240.1; 実測値：240.3.
から、一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.18 g、71%)。1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.95 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3
5 Hz, 1H), 6.68 - 6.78 (m, 2H), 6.22 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 2H), 3.5
3 (t, J = 6.50 Hz, 4H), 1.96 - 2.04 (m, 4H). MS (ESI) m/z for C15H17N3[M+H]+: 計
算値：240.1; 実測値：240.3.
【0157】
tert-ブチル 2-(3-アミノフェニル)-1H-ピロール-1-カルボキシレート(62)を、61(0.14
7 g、0.51 mmol)から、一般的な方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、6
5%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.37 (m, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 6.70 -
6.78 (m, 1H), 6.57 - 6.68 (m, 2H), 6.18 (d, J = 10.74 Hz, 2H), 3.63 (br. s., 2H
), 1.37 (s, 9H). MS (ESI) m/z for C15H18N2O2[M+H]+: 計算値：259.1; 実測値：259.5
.
7 g、0.51 mmol)から、一般的な方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、6
5%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.37 (m, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 6.70 -
6.78 (m, 1H), 6.57 - 6.68 (m, 2H), 6.18 (d, J = 10.74 Hz, 2H), 3.63 (br. s., 2H
), 1.37 (s, 9H). MS (ESI) m/z for C15H18N2O2[M+H]+: 計算値：259.1; 実測値：259.5
.
【0158】
3-(1H-イミダゾール-2-イル)アニリン(71)を、70(0.30 g、1.58 mmol)から、一般的な
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.25 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.05 - 7.23 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 3.74 (br. s., 2H). MS (ESI)
m/z for C9H9N3 [M+H]+: 計算値：160.1; 実測値：160.2.
方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.25 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.05 - 7.23 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 3.74 (br. s., 2H). MS (ESI)
m/z for C9H9N3 [M+H]+: 計算値：160.1; 実測値：160.2.
【0159】
3-(ピペリジン-1-イル)アニリン(75a)は、74a(0.24 g、1.16 mmol)から、一般的な方法
Bに従って、無色の液体として調製した(0.18 g、88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.0
0 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.79, 8.19 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.17 Hz,
1H), 6.11 - 6.16 (m, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.09 (t, J = 1.00 Hz, 4H), 1.66 (qu
in, J = 5.51 Hz, 4H), 1.50 - 1.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C11H16N2[M+H]+: 計算
値：177.1; 実測値：177.5.
Bに従って、無色の液体として調製した(0.18 g、88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.0
0 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.79, 8.19 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.17 Hz,
1H), 6.11 - 6.16 (m, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.09 (t, J = 1.00 Hz, 4H), 1.66 (qu
in, J = 5.51 Hz, 4H), 1.50 - 1.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z for C11H16N2[M+H]+: 計算
値：177.1; 実測値：177.5.
【0160】
3-(モルホリン-4-イル)アニリン(75b)を、74b(0.05 g、0.22 mmol)から、一般的な方法
Bに従って、白色の固形物として製造した(0.04 g、90%)。MS (ESI) m/z for C11H16N2 [M
+H]+: 計算値：179.1; 実測値：179.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (t, J = 8.29
Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.41, 8.19 Hz, 1H), 6.20 - 6.28 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.
90 Hz, 4H), 3.62 (br. s., 2H), 3.12 (t, J = 4.90 Hz, 4H). MS (ESI) m/zfor C10H14
N2O [M+H]+: 計算値：178.1; 実測値：178.5.
Bに従って、白色の固形物として製造した(0.04 g、90%)。MS (ESI) m/z for C11H16N2 [M
+H]+: 計算値：179.1; 実測値：179.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (t, J = 8.29
Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.41, 8.19 Hz, 1H), 6.20 - 6.28 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.
90 Hz, 4H), 3.62 (br. s., 2H), 3.12 (t, J = 4.90 Hz, 4H). MS (ESI) m/zfor C10H14
N2O [M+H]+: 計算値：178.1; 実測値：178.5.
【0161】
3-(ピロリン-1-イル)アニリン(75c)を、74c(0.13 g、0.68 mmol)から、一般的な方法B
に従って、無色の液体として調製した(0.10 g、86%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00
(t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 2.17, 8.01 Hz, 2H), 5.90 (t, J = 1.98 Hz, 1
H), 3.55 (br. s., 2H), 3.23 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 1.96 (td, J = 3.34, 6.50 Hz, 4
H). MS (ESI) m/zfor C10H14N2 [M+H]+: 計算値：163.1; 実測値：163.5.
に従って、無色の液体として調製した(0.10 g、86%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00
(t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 2.17, 8.01 Hz, 2H), 5.90 (t, J = 1.98 Hz, 1
H), 3.55 (br. s., 2H), 3.23 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 1.96 (td, J = 3.34, 6.50 Hz, 4
H). MS (ESI) m/zfor C10H14N2 [M+H]+: 計算値：163.1; 実測値：163.5.
【0162】
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(75d)を、74d(0.18 g、0.82 mmol)から、一般
的な方法Bに従って、白色の固形物として製造した(0.12 g、75%)。1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 7.04 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 6.25 (t, J =
2.07 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 1.98, 7.82 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 2H), 3.18 (t, J =
4.90 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 5.10 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z for C11H17N
3[M+H]+: 計算値：192.1; 実測値：192.4.
的な方法Bに従って、白色の固形物として製造した(0.12 g、75%)。1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 7.04 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 6.25 (t, J =
2.07 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 1.98, 7.82 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 2H), 3.18 (t, J =
4.90 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 5.10 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z for C11H17N
3[M+H]+: 計算値：192.1; 実測値：192.4.
【0163】
3-(アゼチジン-1-イル)アニリン(75e)を、74e(0.16 g、0.87 mmol)から、一般的な方法
Bに従って、無色の液体として調製した(0.10 g、80%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.9
8 (t, J = 7.91 Hz, 7H), 6.07 (ddd, J = 0.75, 2.07, 7.91 Hz, 7H), 5.89 (ddd, J =
0.66, 2.07, 8.01 Hz, 7H), 5.76 (t, J = 2.17 Hz, 7H), 3.82 (t, J = 7.25 Hz, 30H),
3.52 (br. s., 8H), 2.30 (quin, J = 7.21 Hz, 15H). MS (ESI) m/z for C9H12N2[M+H]
+: 計算値：149.1; 実測値：149.2.
Bに従って、無色の液体として調製した(0.10 g、80%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.9
8 (t, J = 7.91 Hz, 7H), 6.07 (ddd, J = 0.75, 2.07, 7.91 Hz, 7H), 5.89 (ddd, J =
0.66, 2.07, 8.01 Hz, 7H), 5.76 (t, J = 2.17 Hz, 7H), 3.82 (t, J = 7.25 Hz, 30H),
3.52 (br. s., 8H), 2.30 (quin, J = 7.21 Hz, 15H). MS (ESI) m/z for C9H12N2[M+H]
+: 計算値：149.1; 実測値：149.2.
【0164】
N1,N1-ジエチルベンゼン-1,3-ジアミン(75j)を、74j(0.16 g、0.87 mmol)から、一般的
な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.10 g、80%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 6.99 (t, J = 8.29 Hz, 1H), 6.11 - 6.16 (m, 1H), 6.00 - 6.04 (m, 2H), 3.53 (br
. s., 1H), 3.30 (q, J = 6.97 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.06 Hz, 6H). MS (ESI) m/z fo
r C10H16N2[M+H]+: 計算値：165.1; 実測値：165.2.
な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.10 g、80%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 6.99 (t, J = 8.29 Hz, 1H), 6.11 - 6.16 (m, 1H), 6.00 - 6.04 (m, 2H), 3.53 (br
. s., 1H), 3.30 (q, J = 6.97 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.06 Hz, 6H). MS (ESI) m/z fo
r C10H16N2[M+H]+: 計算値：165.1; 実測値：165.2.
【0165】
3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アニリン(75f)を、74f(0.07 g、0.30 mmol)から
、一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.07 g、定量)。1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 7.05 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.36 (td, J = 1.13, 8.29 Hz, 1H), 6.20 -
6.28 (m, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.32 (t, J = 5.50 Hz, 4H), 2.
06 (tt, J = 5.91, 13.78 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C11H16N2 [M+H]+: 計算値：177.1
; 実測値：177.2.
、一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.07 g、定量)。1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 7.05 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.36 (td, J = 1.13, 8.29 Hz, 1H), 6.20 -
6.28 (m, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.32 (t, J = 5.50 Hz, 4H), 2.
06 (tt, J = 5.91, 13.78 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C11H16N2 [M+H]+: 計算値：177.1
; 実測値：177.2.
【0166】
3-[(1S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]アニリン(75g)を、74g(0.02 g、0
.11 mmol)から、一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.03 g、定量)。1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 1.11, 8.15 Hz,
1H), 6.23 (t, J = 2.17 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 0.66, 2.12, 7.77 Hz, 1H), 4.12 (
td, J = 2.59, 4.62 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 2H), 1.75 - 1.83 (m, 4H), 1.36 - 1.44
(m, 4H). MS (ESI) m/z for C12H16N2[M+H]+: 計算値：188.1; 実測値：188.2.
.11 mmol)から、一般的な方法Bに従って、無色の液体として調製した(0.03 g、定量)。1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 1.11, 8.15 Hz,
1H), 6.23 (t, J = 2.17 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 0.66, 2.12, 7.77 Hz, 1H), 4.12 (
td, J = 2.59, 4.62 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 2H), 1.75 - 1.83 (m, 4H), 1.36 - 1.44
(m, 4H). MS (ESI) m/z for C12H16N2[M+H]+: 計算値：188.1; 実測値：188.2.
【0167】
3-(アゼパン-1-イル)アニリン(75h)を、74h(0.11 g、0.46 mmol)から、一般的な方法B
に従って、無色の液体として調製した(0.06 g、68%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95
- 7.02 (m, 1H), 6.12 - 6.18 (m, 1H), 5.99 - 6.05 (m, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.
36 - 3.44 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 3.96, 5.09 Hz, 4H), 1.50 - 1.56 (m, 4H). MS (ES
I) m/z for C12H18N2[M+H]+: 計算値：191.1; 実測値：191.2.
に従って、無色の液体として調製した(0.06 g、68%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95
- 7.02 (m, 1H), 6.12 - 6.18 (m, 1H), 5.99 - 6.05 (m, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.
36 - 3.44 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 3.96, 5.09 Hz, 4H), 1.50 - 1.56 (m, 4H). MS (ES
I) m/z for C12H18N2[M+H]+: 計算値：191.1; 実測値：191.2.
【0168】
3-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}アニリン(75i)を、74i(0.04 g、0.16
mmol)から、一般的な方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、定量)。1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 0.75, 2.17, 7.
82 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J = 0.75, 2.17, 8.01 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 2.17 Hz, 1H),
4.81 (s, 4H), 3.97 (s, 4H), 3.61 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C11H14N2O [M+H]+
: 計算値：191.1; 実測値：191.2.
mmol)から、一般的な方法Bに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、定量)。1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 0.75, 2.17, 7.
82 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J = 0.75, 2.17, 8.01 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 2.17 Hz, 1H),
4.81 (s, 4H), 3.97 (s, 4H), 3.61 (br. s., 2H). MS (ESI) m/z for C11H14N2O [M+H]+
: 計算値：191.1; 実測値：191.2.
【0169】
1-[(3-ニトロフェニル)メチル]ピロリジン (88). 3-ニトロベンジルブロミド(0.22 g
、1 mmol)のTHF溶液(7.5 ml)に、トリエチルアミン(0.15 ml、1 mmol)及びピロリジン(0.
17 ml、2.05 mmol)を添加した。この反応混合物を2時間還流させた。その溶媒を減圧下で
除去し、その残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の液体として
得た(0.21 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H)
, 7.69 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.48 - 2.57 (m,
4H), 1.80 (td, J = 3.23, 6.92 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C11H14N2O2[M+H]+: 計算値
：207.1; 実測値：207.2.
、1 mmol)のTHF溶液(7.5 ml)に、トリエチルアミン(0.15 ml、1 mmol)及びピロリジン(0.
17 ml、2.05 mmol)を添加した。この反応混合物を2時間還流させた。その溶媒を減圧下で
除去し、その残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の液体として
得た(0.21 g、定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H)
, 7.69 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.48 - 2.57 (m,
4H), 1.80 (td, J = 3.23, 6.92 Hz, 4H). MS (ESI) m/z for C11H14N2O2[M+H]+: 計算値
：207.1; 実測値：207.2.
【0170】
3-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリン (89)。 88(0.19 g、0.93 mmol)のエタノール
溶液に、10%w/w Pd/C (0.012 g)を添加した。この反応混合物を、Parr 水素化装置中、50
psi、室温で1時間水素化に供した。次いで、この反応混合物をセライトパッド（Celite p
ad）を通して濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色の固形物として得た(0.14
g、88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 6.63 - 6.79 (m, 2
H), 6.42 - 6.60 (m, J= 6.78 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 3.58 (s, 2H), 2.40 - 2.7
4 (m, 4H), 1.66 - 1.94 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 146.6, 139.4, 129.1,
119.2, 115.7, 114.0, 60.3, 53.8, 23.4. MS (ESI) m/z for C11H16N2[M+H]+: 計算値：
177.1; 実測値：177.2.
溶液に、10%w/w Pd/C (0.012 g)を添加した。この反応混合物を、Parr 水素化装置中、50
psi、室温で1時間水素化に供した。次いで、この反応混合物をセライトパッド（Celite p
ad）を通して濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色の固形物として得た(0.14
g、88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 6.63 - 6.79 (m, 2
H), 6.42 - 6.60 (m, J= 6.78 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 3.58 (s, 2H), 2.40 - 2.7
4 (m, 4H), 1.66 - 1.94 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 146.6, 139.4, 129.1,
119.2, 115.7, 114.0, 60.3, 53.8, 23.4. MS (ESI) m/z for C11H16N2[M+H]+: 計算値：
177.1; 実測値：177.2.
【0171】
3-(シクロペンチルオキシ)アニリン(94)を、93(0.10 g、0.5 mmol)から、一般的な方法
Bに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.03 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.23 - 6.32 (m, 2H), 6.20 - 6.23 (m, 1H), 4.67 - 4.74
(m, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 1.74 - 1.91 (m, 6H), 1.55 - 1.64 (m, 2H). MS (ESI) m
/z for C11H15NO [M+H]+: 計算値：178.1; 実測値：178.2.
Bに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.03 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.23 - 6.32 (m, 2H), 6.20 - 6.23 (m, 1H), 4.67 - 4.74
(m, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 1.74 - 1.91 (m, 6H), 1.55 - 1.64 (m, 2H). MS (ESI) m
/z for C11H15NO [M+H]+: 計算値：178.1; 実測値：178.2.
【0172】
3-(1H-ピロール-2-イル)アニリン (64)。5%水酸化カリウム水溶液(23 ml)中の62(0.06
g、0.23 mmol)の溶液を4時間還流した。室温に冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、白色の固形物として所望の生成物を得た(0.03 g、78%)。1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.41 (br. s., 1H), 7.05 - 7.22 (m, 1H), 6.73 - 6.94 (m, 3H), 6.40 - 6.60 (
m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.67 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C10H10N2 [M+H]+: 計算値
：159.1; 実測値：159.2
g、0.23 mmol)の溶液を4時間還流した。室温に冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、白色の固形物として所望の生成物を得た(0.03 g、78%)。1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.41 (br. s., 1H), 7.05 - 7.22 (m, 1H), 6.73 - 6.94 (m, 3H), 6.40 - 6.60 (
m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.67 (br. s., 2H). MS (ESI) m/zfor C10H10N2 [M+H]+: 計算値
：159.1; 実測値：159.2
【0173】
3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)アニリン (67)。密閉チューブ内の3-ヨードアニリン
(0.24 ml、2 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(8 ml)に、N-メチルピロール(0.36 m
l、8 mmol)、酢酸カリウム(0.39 g、8 mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(0.005 g、0.02 m
mol)を添加した。この反応混合物を、150℃で20時間撹拌した。次に、この反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢
酸エチル／ヘキサン)により精製し、所望の生成物を黄色の液体として得た(0.08 g、22%)
。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 6.6
9 (td, J= 2.10, 8.24 Hz, 2H), 6.61 (ddd, J = 0.75, 2.31, 8.05 Hz, 1H), 6.16 - 6.
21 (m, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.64 (s, 3H). MS (ESI) m/zfor C11H12N2 [M+H]+: 計
算値：173.1; 実測値：173.5.
(0.24 ml、2 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(8 ml)に、N-メチルピロール(0.36 m
l、8 mmol)、酢酸カリウム(0.39 g、8 mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(0.005 g、0.02 m
mol)を添加した。この反応混合物を、150℃で20時間撹拌した。次に、この反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢
酸エチル／ヘキサン)により精製し、所望の生成物を黄色の液体として得た(0.08 g、22%)
。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 6.6
9 (td, J= 2.10, 8.24 Hz, 2H), 6.61 (ddd, J = 0.75, 2.31, 8.05 Hz, 1H), 6.16 - 6.
21 (m, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.64 (s, 3H). MS (ESI) m/zfor C11H12N2 [M+H]+: 計
算値：173.1; 実測値：173.5.
【0174】
一般的な方法C. アリールアミン(1当量)の無水クロロホルム溶液(0.04 M)に、4-クロ
ロフェニルイソシアネート(1当量)を室温で添加した。次に、この反応混合物を60℃で16
時間加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。
ロフェニルイソシアネート(1当量)を室温で添加した。次に、この反応混合物を60℃で16
時間加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。
【0175】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素(15)を、12a(
0.08 g、0.5 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.14 g
、82%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 3.96 Hz, 2H), 8.14 - 8.18 (m,
1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.42 Hz, 1H),
7.48 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 6.80 (d, J=
8.29 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 153.6, 152.5, 1
40.0, 139.9, 138.9, 138.7, 129.1, 128.6, 125.3, 120.2, 119.8, 119.0, 116.4, 112.
9, 109.3, 52.8. MS (ESI) m/z for C19H16ClN3O2[M+H]+: 計算値：354.1; 実測値：354.
3.
0.08 g、0.5 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.14 g
、82%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 3.96 Hz, 2H), 8.14 - 8.18 (m,
1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.42 Hz, 1H),
7.48 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 6.80 (d, J=
8.29 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 153.6, 152.5, 1
40.0, 139.9, 138.9, 138.7, 129.1, 128.6, 125.3, 120.2, 119.8, 119.0, 116.4, 112.
9, 109.3, 52.8. MS (ESI) m/z for C19H16ClN3O2[M+H]+: 計算値：354.1; 実測値：354.
3.
【0176】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-メチルピリジン-2-イル)フェニル]尿素(16)を、12b(0.
09 g、0.55 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、
64%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (
d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (td, J = 7.91, 15.82 Hz, 2H), 7.20 - 7.2
4 (m, 4H), 7.07 - 7.16 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.0,
153.2, 149.1, 148.5, 140.4, 138.7, 136.9, 129.6, 129.0, 128.7, 123.6, 122.5, 122
.1, 121.6, 121.3, 119.4, 21.2. MS (ESI) m/z for C19H17ClN3O [M+H]+: 計算値：338.
1; 実測値：338.5.
09 g、0.55 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、
64%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (
d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (td, J = 7.91, 15.82 Hz, 2H), 7.20 - 7.2
4 (m, 4H), 7.07 - 7.16 (m, 3H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.0,
153.2, 149.1, 148.5, 140.4, 138.7, 136.9, 129.6, 129.0, 128.7, 123.6, 122.5, 122
.1, 121.6, 121.3, 119.4, 21.2. MS (ESI) m/z for C19H17ClN3O [M+H]+: 計算値：338.
1; 実測値：338.5.
【0177】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル]尿素(17)を、12c(
0.03 g、0.15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g
、57%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.43
(s, 1H), 7.69 - 8.04 (m, 2H), 7.20 - 7.61 (m, 7H), 6.92 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 3.
90 (br. s., 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 152.5, 144.5, 140.2, 138.7,
137.6, 137.5, 129.4, 128.5, 125.3, 120.0, 119.8, 117.4, 116.2, 110.6, 53.2. MS
(ESI) m/z for C19H16ClN3O2[M+H]+: 計算値：353.1; 実測値：353.4.
0.03 g、0.15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g
、57%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.43
(s, 1H), 7.69 - 8.04 (m, 2H), 7.20 - 7.61 (m, 7H), 6.92 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 3.
90 (br. s., 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 152.5, 144.5, 140.2, 138.7,
137.6, 137.5, 129.4, 128.5, 125.3, 120.0, 119.8, 117.4, 116.2, 110.6, 53.2. MS
(ESI) m/z for C19H16ClN3O2[M+H]+: 計算値：353.1; 実測値：353.4.
【0178】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]尿素(18)を、12d(0.05 g、0.
29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、53%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.96 (m, 2H), 8.67 (d, J = 4.71 Hz, 1H), 8.25
(d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.45 - 7.5
5 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.9, 152.5, 149.5
, 140.0, 139.3, 138.7, 138.5, 137.2, 129.1, 128.6, 125.3, 122.6, 120.2, 119.8, 1
19.0, 116.5. MS (ESI) m/z for C18H14ClN3O [M+H]+: 計算値：324.1; 実測値：324.2.
29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、53%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.96 (m, 2H), 8.67 (d, J = 4.71 Hz, 1H), 8.25
(d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.45 - 7.5
5 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.9, 152.5, 149.5
, 140.0, 139.3, 138.7, 138.5, 137.2, 129.1, 128.6, 125.3, 122.6, 120.2, 119.8, 1
19.0, 116.5. MS (ESI) m/z for C18H14ClN3O [M+H]+: 計算値：324.1; 実測値：324.2.
【0179】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]尿素(19)を、14a(0.05 g、0.
29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、53%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 2H), 8.59 (d, J = 2.
83 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.38 - 7.55 (m, 5H), 7
.33 (d, J = 7.35 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 148.5, 147.5, 140.
3, 138.6, 137.7, 135.7, 134.1, 129.6, 128.6, 125.4, 123.9, 120.6, 119.8, 118.1,
116.7. MS (ESI) m/z for C18H14ClN3O [M+H]+: 計算値：324.1; 実測値：324.3.
29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、53%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 2H), 8.59 (d, J = 2.
83 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.38 - 7.55 (m, 5H), 7
.33 (d, J = 7.35 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 148.5, 147.5, 140.
3, 138.6, 137.7, 135.7, 134.1, 129.6, 128.6, 125.4, 123.9, 120.6, 119.8, 118.1,
116.7. MS (ESI) m/z for C18H14ClN3O [M+H]+: 計算値：324.1; 実測値：324.3.
【0180】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]尿素(20)を、12e(0.03 g、0.
15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、33%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.27 Hz, 2H)
, 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.46 Hz, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1
0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.67 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 150.2,
147.1, 140.4, 138.6, 137.8, 129.7, 128.6, 125.4, 121.2, 120.5, 119.8, 119.1, 11
6.5. MS (ESI) m/z for C18H14ClN3O [M+H]+: 計算値：324.1; 実測値：324.1.
15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、33%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.27 Hz, 2H)
, 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.46 Hz, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1
0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.67 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 150.2,
147.1, 140.4, 138.6, 137.8, 129.7, 128.6, 125.4, 121.2, 120.5, 119.8, 119.1, 11
6.5. MS (ESI) m/z for C18H14ClN3O [M+H]+: 計算値：324.1; 実測値：324.1.
【0181】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリミジン-5-イル)フェニル]尿素(21)を、12f(0.03 g、
0.15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、33%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.95 (d, J = 19.21 Hz,
2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)
, 7.34 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 154.6, 152.5, 1
40.4, 138.6, 134.4, 133.4, 129.8, 128.6, 125.5, 120.7, 119.8, 118.9, 116.7. MS (
ESI) m/z for C17H13ClN4O [M-H]-: 計算値：323.1; 実測値：323.3.
0.15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、33%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.95 (d, J = 19.21 Hz,
2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)
, 7.34 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 154.6, 152.5, 1
40.4, 138.6, 134.4, 133.4, 129.8, 128.6, 125.5, 120.7, 119.8, 118.9, 116.7. MS (
ESI) m/z for C17H13ClN4O [M-H]-: 計算値：323.1; 実測値：323.3.
【0182】
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-フェニルフェニル)尿素(22)を、3-ビフェニルアミン(0.05
g、0.29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、53
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 7.80 (br.
s., 1H), 7.62 (d, J= 7.91 Hz, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 4H), 7.29 - 7.42 (m, 5H), 7.
27 (td, J = 1.98, 4.33 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.8, 140.3
, 140.1, 138.7, 129.3, 128.9, 128.6, 127.5, 126.6, 125.3, 120.4, 119.8, 117.4, 1
16.6. MS (ESI) m/z for C17H13ClN4O [M-H]-: 計算値：321.1; 実測値：321.2.
g、0.29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、53
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 7.80 (br.
s., 1H), 7.62 (d, J= 7.91 Hz, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 4H), 7.29 - 7.42 (m, 5H), 7.
27 (td, J = 1.98, 4.33 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.8, 140.3
, 140.1, 138.7, 129.3, 128.9, 128.6, 127.5, 126.6, 125.3, 120.4, 119.8, 117.4, 1
16.6. MS (ESI) m/z for C17H13ClN4O [M-H]-: 計算値：321.1; 実測値：321.2.
【0183】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-メトキシフェニル)フェニル]尿素(23)を、12g(0.02 g
、0.1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.02 g、57%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.
49 (br. s., 2H), 7.22 - 7.44 (m, 6H), 7.16 (d, J = 13.37 Hz, 2H), 6.95 (br. s.,
1H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 159.7, 152.5, 141.8, 140.7, 140.
0, 138.7, 130.0, 129.3, 128.6, 125.4, 120.5, 119.8, 119.0, 117.6, 116.7, 113.0,
112.2, 55.1. MS (ESI) m/z for C20H17ClN2O2[M-H]-: 計算値：351.1; 実測値：351.4.
、0.1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.02 g、57%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.
49 (br. s., 2H), 7.22 - 7.44 (m, 6H), 7.16 (d, J = 13.37 Hz, 2H), 6.95 (br. s.,
1H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 159.7, 152.5, 141.8, 140.7, 140.
0, 138.7, 130.0, 129.3, 128.6, 125.4, 120.5, 119.8, 119.0, 117.6, 116.7, 113.0,
112.2, 55.1. MS (ESI) m/z for C20H17ClN2O2[M-H]-: 計算値：351.1; 実測値：351.4.
【0184】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]尿素(24)を、12h(0.02
g、0.1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.02 g、44%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.29 Hz,
1H), 7.18 - 7.38 (m, 4H), 6.98 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 1H), 6.74 (d, J
= 18.84 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-
d6) δ 157.7, 142.5, 141.6, 140.9, 140.0, 138.7, 129.9, 129.2, 128.6, 119.8, 117
.2, 116.5, 115.1, 114.0, 113.3, 113.1, 112.1. MS (ESI) m/z for C19H15ClN2O2[M-H]
-: 計算値：337.1; 実測値：337.5.
g、0.1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.02 g、44%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.29 Hz,
1H), 7.18 - 7.38 (m, 4H), 6.98 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 1H), 6.74 (d, J
= 18.84 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-
d6) δ 157.7, 142.5, 141.6, 140.9, 140.0, 138.7, 129.9, 129.2, 128.6, 119.8, 117
.2, 116.5, 115.1, 114.0, 113.3, 113.1, 112.1. MS (ESI) m/z for C19H15ClN2O2[M-H]
-: 計算値：337.1; 実測値：337.5.
【0185】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-イソプロピルフェニル)フェニル]尿素(25)を、12i(0.0
3 g、0.13 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、6
0%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 7.77 (br
. s., 1H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 7.29 - 7.43 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.35 Hz, 1H),
7.15 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.93 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 4.60 -
4.78 (m, 1H), 1.30 (d, J = 5.84 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 152
.5, 141.8, 140.7, 140.1, 138.7, 130.0, 129.2, 128.5, 125.3, 120.4, 119.8, 118.8,
117.5, 116.7, 114.5, 114.0, 69.2, 21.8. MS (ESI) m/z for C22H21ClN2O2[M-H]-: 計
算値：379.1; 実測値：379.3.
3 g、0.13 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、6
0%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 7.77 (br
. s., 1H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 7.29 - 7.43 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.35 Hz, 1H),
7.15 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.93 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 4.60 -
4.78 (m, 1H), 1.30 (d, J = 5.84 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 152
.5, 141.8, 140.7, 140.1, 138.7, 130.0, 129.2, 128.5, 125.3, 120.4, 119.8, 118.8,
117.5, 116.7, 114.5, 114.0, 69.2, 21.8. MS (ESI) m/z for C22H21ClN2O2[M-H]-: 計
算値：379.1; 実測値：379.3.
【0186】
1-[3-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(26)
を、14b(0.09 g、0.40 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製し
た(0.09 g、59%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.90 (m, 2H), 7.71 (s, 1H),
7.44 - 7.56 (m, 3H), 7.28 - 7.39 (m, 4H), 7.07 - 7.23 (m, 2H), 6.98 - 7.03 (m,
1H), 6.07 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 147.9, 146.8, 140.5, 139.
9, 138.6, 134.6, 129.2, 128.6, 125.3, 120.2, 119.8, 117.1, 116.4, 108.6, 107.0,
101.1. MS (ESI) m/z for C20H15ClN2O3[M+H]+: 計算値：367.1; 実測値：367.4.
を、14b(0.09 g、0.40 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製し
た(0.09 g、59%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.90 (m, 2H), 7.71 (s, 1H),
7.44 - 7.56 (m, 3H), 7.28 - 7.39 (m, 4H), 7.07 - 7.23 (m, 2H), 6.98 - 7.03 (m,
1H), 6.07 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 147.9, 146.8, 140.5, 139.
9, 138.6, 134.6, 129.2, 128.6, 125.3, 120.2, 119.8, 117.1, 116.4, 108.6, 107.0,
101.1. MS (ESI) m/z for C20H15ClN2O3[M+H]+: 計算値：367.1; 実測値：367.4.
【0187】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-メチルフェニル)フェニル]尿素(27)を、14c(0.13 g、0
.82 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、41%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 - 7.5
3 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 6H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J =
7.16 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.9, 140.2, 14
0.0, 138.6, 138.0, 129.3, 128.8, 128.6, 128.1, 127.2, 125.4, 123.7, 120.4, 119.8
, 117.4, 116.6, 21.1. MS (ESI) m/z for C20H17ClN2O [M+H]+: 計算値：337.1; 実測値
：337.5.
.82 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、41%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 - 7.5
3 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 6H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J =
7.16 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.9, 140.2, 14
0.0, 138.6, 138.0, 129.3, 128.8, 128.6, 128.1, 127.2, 125.4, 123.7, 120.4, 119.8
, 117.4, 116.6, 21.1. MS (ESI) m/z for C20H17ClN2O [M+H]+: 計算値：337.1; 実測値
：337.5.
【0188】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2-メチルフェニル)フェニル]尿素(28)を、14d(0.15 g、0
.82 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、41%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 4H), 7.3
7 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 4.71 Hz, 1H), 6.94 (d,
J = 7.16 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 141.8, 141.
3, 139.3, 138.6, 138.5, 134.6, 130.3, 129.3, 128.6, 127.3, 125.9, 125.5, 125.3,
122.6, 119.8, 119.7, 118.9, 116.9, 20.1. MS (ESI) m/z for C20H17ClN2O [M-H]-: 計
算値：357.1; 実測値：335.3.
.82 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.11 g、41%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 4H), 7.3
7 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 4.71 Hz, 1H), 6.94 (d,
J = 7.16 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 141.8, 141.
3, 139.3, 138.6, 138.5, 134.6, 130.3, 129.3, 128.6, 127.3, 125.9, 125.5, 125.3,
122.6, 119.8, 119.7, 118.9, 116.9, 20.1. MS (ESI) m/z for C20H17ClN2O [M-H]-: 計
算値：357.1; 実測値：335.3.
【0189】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-ニトロフェニル)フェニル]尿素(29)を、14e(0.04 g、0
.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.06 g、82%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (dd, J
= 1.70, 7.91 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (t, J= 8.01
Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 1
3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 148.4, 141.8, 140.4, 138.6, 138.4, 133.1, 130
.5, 129.7, 128.6, 125.5, 122.2, 120.9, 120.6, 119.8, 118.5, 116.7. MS (ESI) m/z
for C19H14ClN3O3[M-H]-: 計算値：366.1; 実測値：366.5.
.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.06 g、82%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (dd, J
= 1.70, 7.91 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (t, J= 8.01
Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 1
3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 148.4, 141.8, 140.4, 138.6, 138.4, 133.1, 130
.5, 129.7, 128.6, 125.5, 122.2, 120.9, 120.6, 119.8, 118.5, 116.7. MS (ESI) m/z
for C19H14ClN3O3[M-H]-: 計算値：366.1; 実測値：366.5.
【0190】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-クロロフェニル)フェニル]尿素(30)を、12j(0.05 g、0
.23 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、94%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.86 (t, J = 1.79 Hz, 1H
), 7.78 (s, 1H), 7.56 - 7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.
01 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.32
- 7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H). 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.2, 139.5, 139.1, 138.6, 132.4, 129.4, 128.8
, 128.6, 128.3, 125.4, 120.3, 119.8, 117.8, 116.5. MS (ESI) m/z for C19H14Cl2N2O
[M-H]-: 計算値：355.1; 実測値：355.3.
.23 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、94%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.86 (t, J = 1.79 Hz, 1H
), 7.78 (s, 1H), 7.56 - 7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.
01 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.32
- 7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.51, 4.52 Hz, 1H). 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.2, 139.5, 139.1, 138.6, 132.4, 129.4, 128.8
, 128.6, 128.3, 125.4, 120.3, 119.8, 117.8, 116.5. MS (ESI) m/z for C19H14Cl2N2O
[M-H]-: 計算値：355.1; 実測値：355.3.
【0191】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,5-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(31)を、12k(0.03
g、0.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.045 g、91
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.07 H
z, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 7.52 (m,
3H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.
5, 140.3, 138.6, 137.8, 134.6, 129.6, 128.9, 128.6, 126.9, 126.6, 125.3, 120.6,
119.9, 118.7, 116.8. MS (ESI) m/z for C19H13Cl3N2O [M-H]-: 計算値：391.0; 実測値
：390.9.
g、0.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.045 g、91
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.07 H
z, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 7.52 (m,
3H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.
5, 140.3, 138.6, 137.8, 134.6, 129.6, 128.9, 128.6, 126.9, 126.6, 125.3, 120.6,
119.9, 118.7, 116.8. MS (ESI) m/z for C19H13Cl3N2O [M-H]-: 計算値：391.0; 実測値
：390.9.
【0192】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(32)を、12l(0.03
g、0.13 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、61%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H),
7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 1.88, 8.48 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.48 - 7.56
(m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ
152.5, 140.9, 140.3, 138.6, 138.1, 131.7, 131.0, 130.2, 129.5, 128.6, 128.3, 12
6.8, 125.4, 120.5, 119.8, 118.3, 116.6. MS (ESI) m/z for C19H13Cl3N2O [M-H]-: 計
算値：391.0; 実測値：390.9.
g、0.13 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03 g、61%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H),
7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 1.88, 8.48 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.48 - 7.56
(m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ
152.5, 140.9, 140.3, 138.6, 138.1, 131.7, 131.0, 130.2, 129.5, 128.6, 128.3, 12
6.8, 125.4, 120.5, 119.8, 118.3, 116.6. MS (ESI) m/z for C19H13Cl3N2O [M-H]-: 計
算値：391.0; 実測値：390.9.
【0193】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2,6-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(33)を、12m(0.02
g、0.15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、69%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br. s., 2H), 7.59 (d, J = 2.64 Hz, 2H), 7.
37 - 7.53 (m, 7H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 6.80 - 6.92 (m, J = 6.97 Hz, 1H). 13C NM
R (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 139.6, 138.8, 138.6, 136.9, 133.8, 130.1, 128.9, 1
28.6, 128.4, 125.4, 122.7, 119.8, 118.7, 118.0. MS (ESI) m/z for C19H13Cl3N2O [M
-H]-: 計算値：391.0; 実測値：391.1.
g、0.15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、69%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br. s., 2H), 7.59 (d, J = 2.64 Hz, 2H), 7.
37 - 7.53 (m, 7H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 6.80 - 6.92 (m, J = 6.97 Hz, 1H). 13C NM
R (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 139.6, 138.8, 138.6, 136.9, 133.8, 130.1, 128.9, 1
28.6, 128.4, 125.4, 122.7, 119.8, 118.7, 118.0. MS (ESI) m/z for C19H13Cl3N2O [M
-H]-: 計算値：391.0; 実測値：391.1.
【0194】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-フルオロフェニル)フェニル]尿素(34)を、12n(0.03 g
、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、92%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 -
7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (d, J
= 3.01 Hz, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.1,
139.8, 138.7, 129.4, 128.9, 128.6, 128.6, 128.5, 126.6, 125.4, 120.4, 119.8, 11
7.4, 116.6, 115.8, 115.5. MS (ESI) m/zfor C19H14ClFN2O [M-H]-: 計算値：339.1; 実
測値：339.6.
、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、92%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 -
7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (d, J
= 3.01 Hz, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.1,
139.8, 138.7, 129.4, 128.9, 128.6, 128.6, 128.5, 126.6, 125.4, 120.4, 119.8, 11
7.4, 116.6, 115.8, 115.5. MS (ESI) m/zfor C19H14ClFN2O [M-H]-: 計算値：339.1; 実
測値：339.6.
【0195】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)フェニル]尿素(35)を、12o(0.0
4 g、0.20 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、6
6%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 3.77 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61
- 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 3H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7
.37 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.20 (d, J = 6.97 Hz, 1H). 13C NMR (75
MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 139.8, 138.6, 134.7, 131.9, 131.8, 131.7, 131.7, 129.1,
128.6, 125.4, 122.4, 119.8, 118.6, 117.8, 112.2, 112.1, 111.9, 111.8, 104.8, 104
.5, 104.1. MS (ESI) m/z for C19H13ClF2N2O [M-H]-: 計算値：357.1; 実測値：357.5.
4 g、0.20 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、6
6%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 3.77 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61
- 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 3H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7
.37 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.20 (d, J = 6.97 Hz, 1H). 13C NMR (75
MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 139.8, 138.6, 134.7, 131.9, 131.8, 131.7, 131.7, 129.1,
128.6, 125.4, 122.4, 119.8, 118.6, 117.8, 112.2, 112.1, 111.9, 111.8, 104.8, 104
.5, 104.1. MS (ESI) m/z for C19H13ClF2N2O [M-H]-: 計算値：357.1; 実測値：357.5.
【0196】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-tert-ブチルフェニル)フェニル]尿素(36)を、12p(0.01
g、0.20 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.01 g、48
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46
- 7.58 (m, 6H), 7.30 - 7.43 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). 13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 149.9, 140.7, 140.0, 138.7, 137.4, 129.3, 128.
6, 126.3, 125.7, 125.3, 120.3, 119.8, 117.2, 116.4, 34.2, 31.1. MS (ESI) m/z for
C23H23ClN2O [M-H]-: 計算値：377.2; 実測値：377.4.
g、0.20 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.01 g、48
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46
- 7.58 (m, 6H), 7.30 - 7.43 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). 13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 149.9, 140.7, 140.0, 138.7, 137.4, 129.3, 128.
6, 126.3, 125.7, 125.3, 120.3, 119.8, 117.2, 116.4, 34.2, 31.1. MS (ESI) m/z for
C23H23ClN2O [M-H]-: 計算値：377.2; 実測値：377.4.
【0197】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)フェニル]尿素(37)を、12q
(0.06 g、0.21 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03
g、54%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.61 (br. s.,
1H), 7.50 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 7.31 - 7.44 (m, 6H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 1.34 (
s, 18H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 142.0, 140.0, 139.8, 138.7, 129.2,
128.6, 126.6, 125.3, 121.1, 120.9, 120.7, 119.7, 117.1, 116.9, 34.6, 31.3. MS (E
SI) m/z for C27H31ClN2O [M-H]-: 計算値：433.2; 実測値：433.6.
(0.06 g、0.21 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.03
g、54%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.61 (br. s.,
1H), 7.50 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 7.31 - 7.44 (m, 6H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 1.34 (
s, 18H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 142.0, 140.0, 139.8, 138.7, 129.2,
128.6, 126.6, 125.3, 121.1, 120.9, 120.7, 119.7, 117.1, 116.9, 34.6, 31.3. MS (E
SI) m/z for C27H31ClN2O [M-H]-: 計算値：433.2; 実測値：433.6.
【0198】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-フェニルフェニル)フェニル]尿素(38)を、12r(0.11 g
、0.72 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.16 g、56%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.86 (br. s., 2H), 7.
75 (d, J = 7.16 Hz, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47 -
7.54 (m, 4H), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, D
MSO-d6) δ 152.5, 141.0, 140.9, 140.7, 140.1, 140.1, 138.6, 129.6, 129.4, 128.9,
128.6, 127.6, 126.9, 125.9, 125.8, 125.4, 125.0, 120.7, 119.8, 117.6, 116.8. MS
(ESI) m/z for C25H19ClN2O [M-H]-: 計算値：397.1; 実測値：397.1.
、0.72 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.16 g、56%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.86 (br. s., 2H), 7.
75 (d, J = 7.16 Hz, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47 -
7.54 (m, 4H), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, D
MSO-d6) δ 152.5, 141.0, 140.9, 140.7, 140.1, 140.1, 138.6, 129.6, 129.4, 128.9,
128.6, 127.6, 126.9, 125.9, 125.8, 125.4, 125.0, 120.7, 119.8, 117.6, 116.8. MS
(ESI) m/z for C25H19ClN2O [M-H]-: 計算値：397.1; 実測値：397.1.
【0199】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-フェニルフェニル)フェニル]尿素(39)を、12s(0.01 g
、0.20 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.01 g、48%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 7.88 (s, 1H
), 7.70 - 7.84 (m, 6H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.09 Hz, 3H), 7.31 - 7
.38 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.2, 140.2, 139.6, 139.2, 138
.7, 129.4, 129.0, 128.6, 127.5, 127.2, 127.1, 126.6, 126.5, 125.4, 120.3, 119.8,
117.6, 116.5. MS (ESI) m/z for C25H19ClN2O [M-H]-: 計算値：397.1; 実測値：397.0
.
、0.20 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.01 g、48%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 7.88 (s, 1H
), 7.70 - 7.84 (m, 6H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.09 Hz, 3H), 7.31 - 7
.38 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 140.2, 140.2, 139.6, 139.2, 138
.7, 129.4, 129.0, 128.6, 127.5, 127.2, 127.1, 126.6, 126.5, 125.4, 120.3, 119.8,
117.6, 116.5. MS (ESI) m/z for C25H19ClN2O [M-H]-: 計算値：397.1; 実測値：397.0
.
【0200】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-ベンゾイルフェニル)フェニル]尿素(40)を、12t(0.03
g、0.11 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、81%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.79 -
7.86 (m, 4H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.4
6 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 4.52 Hz, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8
.85 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 195.3, 152.5, 144.3, 140.3, 139.6, 138
.6, 137.2, 135.8, 132.6, 130.4, 129.6, 129.5, 128.6, 128.6, 126.7, 125.4, 120.7,
119.8, 118.3, 116.8. MS (ESI) m/z for C26H19ClN2O2[M-H]-: 計算値：425.1; 実測値
：425.3.
g、0.11 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、81%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.79 -
7.86 (m, 4H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.4
6 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 4.52 Hz, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8
.85 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 195.3, 152.5, 144.3, 140.3, 139.6, 138
.6, 137.2, 135.8, 132.6, 130.4, 129.6, 129.5, 128.6, 128.6, 126.7, 125.4, 120.7,
119.8, 118.3, 116.8. MS (ESI) m/z for C26H19ClN2O2[M-H]-: 計算値：425.1; 実測値
：425.3.
【0201】
1-[3-(1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(41)を、12u(0.09
g、0.55 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、60
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.07 H
z, 1H), 7.87 (d, J= 5.84 Hz, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 3H), 7.27
- 7.40 (m, 5H), 7.04 (d, J = 1.32 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 154.0,
152.5, 146.6, 141.2, 140.0, 138.7, 135.6, 129.3, 128.6, 127.9, 127.2, 125.4, 123
.4, 120.7, 119.8, 119.2, 118.7, 117.0, 117.0, 111.5, 107.0. MS (ESI) m/z for C21
H15ClN2O2[M-H]-: 計算値：361.1; 実測値：361.4.
g、0.55 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.12 g、60
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.07 H
z, 1H), 7.87 (d, J= 5.84 Hz, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 3H), 7.27
- 7.40 (m, 5H), 7.04 (d, J = 1.32 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 154.0,
152.5, 146.6, 141.2, 140.0, 138.7, 135.6, 129.3, 128.6, 127.9, 127.2, 125.4, 123
.4, 120.7, 119.8, 119.2, 118.7, 117.0, 117.0, 111.5, 107.0. MS (ESI) m/z for C21
H15ClN2O2[M-H]-: 計算値：361.1; 実測値：361.4.
【0202】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ナフタレン-2-イル)フェニル]尿素(42)を、12v(0.11 g、
0.68 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.14 g、55%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 8.0
4 (m, 2H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 1.51, 8.67 Hz, 1H), 7.46 - 7.56 (m
, 4H), 7.42 (s, 3H), 7.32 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C N
MR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.6, 140.6, 140.0, 138.5, 137.5, 133.2, 132.2, 129.5,
128.6, 128.5, 128.1, 127.4, 126.5, 126.2, 125.6, 125.1, 125.0, 120.9, 120.0, 117
.7, 116.9. MS (ESI) m/z for C23H17ClN2O [M-H]-: 計算値：371.1; 実測値：371.3.
0.68 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.14 g、55%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 8.0
4 (m, 2H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 1.51, 8.67 Hz, 1H), 7.46 - 7.56 (m
, 4H), 7.42 (s, 3H), 7.32 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C N
MR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.6, 140.6, 140.0, 138.5, 137.5, 133.2, 132.2, 129.5,
128.6, 128.5, 128.1, 127.4, 126.5, 126.2, 125.6, 125.1, 125.0, 120.9, 120.0, 117
.7, 116.9. MS (ESI) m/z for C23H17ClN2O [M-H]-: 計算値：371.1; 実測値：371.3.
【0203】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(キノリン-2-イル)フェニル]尿素(43)を、12w(0.01 g、0.
09 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.02 g、59%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.48 Hz, 1H)
, 8.32 (s, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.75 - 7.86 (m,
2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C NM
R (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.1, 152.6, 147.4, 139.9, 139.3, 138.4, 137.3, 130.1, 1
29.4, 128.9, 128.6, 127.8, 126.9, 126.6, 125.6, 121.2, 120.1, 119.7, 118.8, 117.
2. MS (ESI) m/z for C22H16ClN3O [M+H]+: 計算値：374.1; 実測値：374.0.
09 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.02 g、59%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.48 Hz, 1H)
, 8.32 (s, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.75 - 7.86 (m,
2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.85 Hz, 2H). 13C NM
R (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.1, 152.6, 147.4, 139.9, 139.3, 138.4, 137.3, 130.1, 1
29.4, 128.9, 128.6, 127.8, 126.9, 126.6, 125.6, 121.2, 120.1, 119.7, 118.8, 117.
2. MS (ESI) m/z for C22H16ClN3O [M+H]+: 計算値：374.1; 実測値：374.0.
【0204】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(キノリン-3-イル)フェニル]尿素(44)を、12x(0.05 g、0.
33 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、63%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.54 Hz, 2H),
8.60 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (dt, J= 1.51
, 7.63 Hz, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 5H), 7.36 (s, 2H). 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 149.4, 146.9, 140.4, 138.6, 137.7, 132.9, 132.8, 129
.7, 129.5, 128.6, 128.6, 128.4, 127.6, 127.0, 125.4, 120.9, 119.8, 118.2, 117.0.
MS (ESI) m/z for C22H16ClN3O [M+H]+: 計算値：374.1; 実測値：374.3.
33 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、63%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.54 Hz, 2H),
8.60 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (dt, J= 1.51
, 7.63 Hz, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 5H), 7.36 (s, 2H). 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 149.4, 146.9, 140.4, 138.6, 137.7, 132.9, 132.8, 129
.7, 129.5, 128.6, 128.6, 128.4, 127.6, 127.0, 125.4, 120.9, 119.8, 118.2, 117.0.
MS (ESI) m/z for C22H16ClN3O [M+H]+: 計算値：374.1; 実測値：374.3.
【0205】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル]尿素(45)を、12y(0.03
g、0.18 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、67%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.91 Hz
, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2
H), 7.30 - 7.43 (m, 7H), 4.01 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 143.8
, 143.3, 141.1, 140.7, 140.5, 140.1, 138.9, 138.7, 129.3, 128.6, 126.8, 125.5, 1
25.4, 125.1, 123.3, 120.5, 120.4, 120.1, 119.8, 117.3, 116.6. MS (ESI) m/z for C
26H19ClN2O [M-H]-: 計算値：409.1; 実測値：409.5.
g、0.18 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、67%
)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.91 Hz
, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2
H), 7.30 - 7.43 (m, 7H), 4.01 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 143.8
, 143.3, 141.1, 140.7, 140.5, 140.1, 138.9, 138.7, 129.3, 128.6, 126.8, 125.5, 1
25.4, 125.1, 123.3, 120.5, 120.4, 120.1, 119.8, 117.3, 116.6. MS (ESI) m/z for C
26H19ClN2O [M-H]-: 計算値：409.1; 実測値：409.5.
【0206】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]尿素(46)を、14f(0.03 g、0.16
mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、95%)。1H N
MR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (t, J =
1.70 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 7.20 - 7.2
8 (m, 1H), 6.88 (d, J= 0.94 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 144.2,
140.0, 139.2, 138.6, 132.4, 129.2, 128.6, 125.9, 125.4, 119.8, 119.5, 117.1, 115
.5, 108.7. MS (ESI) m/z for C17H13ClN2O2[M-H]-: 計算値：311.1; 実測値：311.5.
mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、95%)。1H N
MR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (t, J =
1.70 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 7.20 - 7.2
8 (m, 1H), 6.88 (d, J= 0.94 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 144.2,
140.0, 139.2, 138.6, 132.4, 129.2, 128.6, 125.9, 125.4, 119.8, 119.5, 117.1, 115
.5, 108.7. MS (ESI) m/z for C17H13ClN2O2[M-H]-: 計算値：311.1; 実測値：311.5.
【0207】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]尿素(47)を14g(0.03 g、0.
15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として製造した(0.03 g、63%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.63
(dd, J = 2.92, 4.99 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.30 - 7.36 (m, 5H). 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 141.5, 140.0, 138.7, 135.7, 129.3, 128.6, 127.1, 126
.1, 125.4, 120.9, 120.0, 119.8, 117.3, 116.0. MS (ESI) m/z for C17H13ClN2OS [M-H
]-: 計算値：327.0; 実測値：327.3.
15 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として製造した(0.03 g、63%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.63
(dd, J = 2.92, 4.99 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.30 - 7.36 (m, 5H). 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 141.5, 140.0, 138.7, 135.7, 129.3, 128.6, 127.1, 126
.1, 125.4, 120.9, 120.0, 119.8, 117.3, 116.0. MS (ESI) m/z for C17H13ClN2OS [M-H
]-: 計算値：327.0; 実測値：327.3.
【0208】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]尿素(48)を、12z(0.10 g、
0.67 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.13 g、57%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.09 Hz, 1
H), 7.50 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 7.14 (dd
, J = 3.67, 4.99 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 143.4, 140.2, 138.
6, 134.2, 129.5, 128.6, 128.4, 125.6, 125.4, 123.6, 119.8, 119.1, 117.5, 115.1.
MS (ESI) m/z for C17H13ClN2OS [M-H]-: 計算値：327.0; 実測値：327.4.
0.67 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.13 g、57%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.09 Hz, 1
H), 7.50 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 7.14 (dd
, J = 3.67, 4.99 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 143.4, 140.2, 138.
6, 134.2, 129.5, 128.6, 128.4, 125.6, 125.4, 123.6, 119.8, 119.1, 117.5, 115.1.
MS (ESI) m/z for C17H13ClN2OS [M-H]-: 計算値：327.0; 実測値：327.4.
【0209】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェニル]尿素(49)を、12aa
(0.03 g、0.17 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04
g、70%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.73 (br. s., 1H), 7.61 (d, J = 7.54 Hz, 1H
), 7.39 - 7.48 (m, 4H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 4H), 2.51 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 141.1, 140.1, 140.0, 138.7, 135.9, 129.2, 12
8.6, 126.6, 125.4, 124.4, 119.8, 118.6, 117.1, 115.8, 15.0. MS (ESI) m/z for C18
H15ClN2OS [M-H]-: 計算値：341.1; 実測値：341.4.
(0.03 g、0.17 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04
g、70%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.73 (br. s., 1H), 7.61 (d, J = 7.54 Hz, 1H
), 7.39 - 7.48 (m, 4H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 4H), 2.51 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 141.1, 140.1, 140.0, 138.7, 135.9, 129.2, 12
8.6, 126.6, 125.4, 124.4, 119.8, 118.6, 117.1, 115.8, 15.0. MS (ESI) m/z for C18
H15ClN2OS [M-H]-: 計算値：341.1; 実測値：341.4.
【0210】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル]尿素(50)を、12ab
(0.04 g、0.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05
g、77%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.
21 - 7.32 (m, 5H), 7.16 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 2.49 (s
, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 141.0, 140.2, 139.0, 138.6, 134.5, 12
9.4, 128.6, 126.7, 125.4, 123.3, 119.8, 118.6, 117.1, 114.7, 15.0. MS (ESI) m/z
for C18H15ClN2OS [M-H]-: 計算値：341.1; 実測値：341.4.
(0.04 g、0.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05
g、77%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.
21 - 7.32 (m, 5H), 7.16 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 2.49 (s
, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 141.0, 140.2, 139.0, 138.6, 134.5, 12
9.4, 128.6, 126.7, 125.4, 123.3, 119.8, 118.6, 117.1, 114.7, 15.0. MS (ESI) m/z
for C18H15ClN2OS [M-H]-: 計算値：341.1; 実測値：341.4.
【0211】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]尿素(51)を、12ac (0.
03 g、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、
66%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.8
3 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, DMSO
-d6) δ 153.5, 152.4, 140.4, 139.2, 138.7, 138.5, 131.2, 129.7, 128.6, 125.5, 12
0.1, 119.9, 118.3, 116.4. MS (ESI) m/z for C16H12ClN3OS [M-H]-: 計算値：328.0;
実測値：328.4.
03 g、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、
66%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.8
3 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, DMSO
-d6) δ 153.5, 152.4, 140.4, 139.2, 138.7, 138.5, 131.2, 129.7, 128.6, 125.5, 12
0.1, 119.9, 118.3, 116.4. MS (ESI) m/z for C16H12ClN3OS [M-H]-: 計算値：328.0;
実測値：328.4.
【0212】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]尿素(52)を、12ad (0.
03 g、0.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、
74%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.12
- 8.15 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.48 - 7.
53 (m, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.0, 154.4, 152.
4, 140.0, 138.7, 134.6, 129.2, 128.6, 125.3, 119.9, 119.8, 118.1, 116.2, 114.2.
MS (ESI) m/z for C16H12ClN3OS [M-H]-: 計算値：328.0; 実測値：328.3.
03 g、0.19 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、
74%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.12
- 8.15 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.48 - 7.
53 (m, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.0, 154.4, 152.
4, 140.0, 138.7, 134.6, 129.2, 128.6, 125.3, 119.9, 119.8, 118.1, 116.2, 114.2.
MS (ESI) m/z for C16H12ClN3OS [M-H]-: 計算値：328.0; 実測値：328.3.
【0213】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]尿素(53)を、12ae (0.
03 g、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、
72%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.9
3 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 3H), 7.40 - 7
.47 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.1, 152.4, 143
.8, 140.3, 138.5, 133.6, 129.7, 128.6, 125.5, 120.4, 119.9, 119.8, 119.8, 115.7.
MS (ESI) m/z for C16H12ClN3OS [M-H]-: 計算値：328.0; 実測値：328.4.
03 g、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、
72%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.9
3 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 3H), 7.40 - 7
.47 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.1, 152.4, 143
.8, 140.3, 138.5, 133.6, 129.7, 128.6, 125.5, 120.4, 119.9, 119.8, 119.8, 115.7.
MS (ESI) m/z for C16H12ClN3OS [M-H]-: 計算値：328.0; 実測値：328.4.
【0214】
3-(4-クロロフェニル)-1-{4-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}尿素(
57)を、56(0.18 g、0.75 mmol)から、一般的な方法Cに従って、淡黄色の固形物(0.18g、6
2%)として調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br. s., 2H), 8.01 (d, J =
7.91 Hz, 2H), 7.44 - 7.65 (m, 5H), 7.34 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.97
Hz, 1H), 6.31 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 3.44 (br. s., 4H), 1.80 - 2.08 (m, 4H). MS (E
SI) m/z for C22H21ClN4O [M-H]-: 計算値：328.1; 実測値：328.4.
57)を、56(0.18 g、0.75 mmol)から、一般的な方法Cに従って、淡黄色の固形物(0.18g、6
2%)として調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br. s., 2H), 8.01 (d, J =
7.91 Hz, 2H), 7.44 - 7.65 (m, 5H), 7.34 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.97
Hz, 1H), 6.31 (d, J= 8.10 Hz, 1H), 3.44 (br. s., 4H), 1.80 - 2.08 (m, 4H). MS (E
SI) m/z for C22H21ClN4O [M-H]-: 計算値：328.1; 実測値：328.4.
【0215】
3-(4-クロロフェニル)-1-(4-フェニルフェニル)尿素(59)を、58(0.08 g、0.5 mmol)か
ら、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、53%)。1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br. s., 2H), 7.55 - 7.69 (m, 3H), 7.47 (d, J = 6.03 Hz, 6
H), 7.25 - 7.37 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 139.8, 139.0, 138.5
, 133.7, 128.8, 128.6, 127.0, 126.1, 125.5, 119.8, 119.7, 118.6. MS (ESI) m/z fo
r C17H13ClN4O [M-H]-: 計算値：321.1; 実測値：321.2.
ら、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、53%)。1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br. s., 2H), 7.55 - 7.69 (m, 3H), 7.47 (d, J = 6.03 Hz, 6
H), 7.25 - 7.37 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 139.8, 139.0, 138.5
, 133.7, 128.8, 128.6, 127.0, 126.1, 125.5, 119.8, 119.7, 118.6. MS (ESI) m/z fo
r C17H13ClN4O [M-H]-: 計算値：321.1; 実測値：321.2.
【0216】
tert-ブチル 2-[3-({1-[(4-クロロフェニル)アミノ]エテニル}アミノ)フェニル]-1H-ピ
ロール-1-カルボキシレート(63)を、62(0.03 g、0.10 mmol)から、一般的な方法Cに従っ
て、白色の固形物として調製した(0.04 g、84%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (
s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m,
1H), 6.94 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 6.26 - 6.30 (m, 1H), 6.22 - 6.26 (m, 1H), 1.31 (
s, 9H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 148.8, 138.9, 138.6, 134.4, 134.2, 1
28.6, 128.0, 125.3, 122.5, 119.7, 118.6, 117.0, 114.1, 110.7, 83.5, 27.1. HRMS (
ESI) m/zfor C22H22ClN3O3 [M+H]+: 計算値：412.1422; 実測値：412.1423.
ロール-1-カルボキシレート(63)を、62(0.03 g、0.10 mmol)から、一般的な方法Cに従っ
て、白色の固形物として調製した(0.04 g、84%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (
s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m,
1H), 6.94 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 6.26 - 6.30 (m, 1H), 6.22 - 6.26 (m, 1H), 1.31 (
s, 9H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 148.8, 138.9, 138.6, 134.4, 134.2, 1
28.6, 128.0, 125.3, 122.5, 119.7, 118.6, 117.0, 114.1, 110.7, 83.5, 27.1. HRMS (
ESI) m/zfor C22H22ClN3O3 [M+H]+: 計算値：412.1422; 実測値：412.1423.
【0217】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素(65)を、64(0.03 g、
0.18 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、81%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.67 (br. s.
, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, J = 5.70 Hz, 2H), 7.22
- 7.29 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.12 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO
-d6) δ 152.5, 139.8, 138.7, 133.6, 131.1, 129.0, 128.6, 125.3, 119.7, 119.3, 11
7.5, 115.9, 113.7, 109.0, 105.5. HRMS (ESI) m/zfor C17H14ClN3O [M+H]+: 計算値：3
12.0898; 実測値：312.0894.
0.18 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、81%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.67 (br. s.
, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, J = 5.70 Hz, 2H), 7.22
- 7.29 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.12 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO
-d6) δ 152.5, 139.8, 138.7, 133.6, 131.1, 129.0, 128.6, 125.3, 119.7, 119.3, 11
7.5, 115.9, 113.7, 109.0, 105.5. HRMS (ESI) m/zfor C17H14ClN3O [M+H]+: 計算値：3
12.0898; 実測値：312.0894.
【0218】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素(68)を、67
(0.08 g、0.45 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.14
g、98%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.50 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 6.83 (t, J
= 2.17 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 1.88, 3.58 Hz, 1H), 6.04 - 6.08 (m, 1H), 3.66 (s,
3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 139.6, 138.6, 133.4, 128.8, 128.6, 125
.4, 124.3, 121.6, 119.8, 117.8, 116.6, 108.3, 107.3, 34.9. HRMS (ESI) m/zfor C18
H16ClN3O [M+H]+: 計算値：326.1055; 実測値：326.1049.
(0.08 g、0.45 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.14
g、98%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.50 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 6.83 (t, J
= 2.17 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 1.88, 3.58 Hz, 1H), 6.04 - 6.08 (m, 1H), 3.66 (s,
3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.5, 139.6, 138.6, 133.4, 128.8, 128.6, 125
.4, 124.3, 121.6, 119.8, 117.8, 116.6, 108.3, 107.3, 34.9. HRMS (ESI) m/zfor C18
H16ClN3O [M+H]+: 計算値：326.1055; 実測値：326.1049.
【0219】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]尿素(72)を、71(0.13
g、0.82 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.22 g、86
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s., 1H), 8.84 (d, J = 11.30 Hz, 2H),
8.07 (br. s., 1H), 7.52 (br. s., 3H), 7.44 (br. s., 1H), 7.34 (d, J = 7.16 Hz,
3H), 7.03 - 7.20 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 145.5, 139.8, 138.
7, 131.4, 129.1, 128.6, 125.4, 119.7, 118.6, 118.0, 115.1. HRMS (ESI) m/z for C1
6H13ClN4O [M+H]+: 計算値：313.0851; 実測値：313.0846.。
g、0.82 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.22 g、86
%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s., 1H), 8.84 (d, J = 11.30 Hz, 2H),
8.07 (br. s., 1H), 7.52 (br. s., 3H), 7.44 (br. s., 1H), 7.34 (d, J = 7.16 Hz,
3H), 7.03 - 7.20 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 145.5, 139.8, 138.
7, 131.4, 129.1, 128.6, 125.4, 119.7, 118.6, 118.0, 115.1. HRMS (ESI) m/z for C1
6H13ClN4O [M+H]+: 計算値：313.0851; 実測値：313.0846.。
【0220】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピペリジン-1-イル)フェニル]尿素(76)を、75a(0.09 g、
0.6 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.17 g、81%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.85 Hz, 2H
), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 6.76 (d, J
= 7.91 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.60, 8.19 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 1.00 Hz, 4H), 1.5
7 - 1.68 (m, J = 4.10 Hz, 4H), 1.54 (t, J = 1.00 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-
d6) δ 152.4, 152.1, 140.1, 138.8, 129.0, 128.5, 125.2, 119.6, 109.9, 108.8, 105
.9, 49.6, 25.2, 23.9. MS (ESI) m/z for C18H20ClN3O [M+H]+: 計算値：330.8; 実測値
：330.3.
0.6 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.17 g、81%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.85 Hz, 2H
), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 6.76 (d, J
= 7.91 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.60, 8.19 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 1.00 Hz, 4H), 1.5
7 - 1.68 (m, J = 4.10 Hz, 4H), 1.54 (t, J = 1.00 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-
d6) δ 152.4, 152.1, 140.1, 138.8, 129.0, 128.5, 125.2, 119.6, 109.9, 108.8, 105
.9, 49.6, 25.2, 23.9. MS (ESI) m/z for C18H20ClN3O [M+H]+: 計算値：330.8; 実測値
：330.3.
【0221】
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]尿素(77)を、75b(0.03 g、
0.2 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、72%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.04 Hz, 2H
), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.7
2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.60, 8.19 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.20 Hz, 4H), 3.07 (t,
J = 4.70 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 151.6, 140.2, 138.7, 129.
1, 128.5, 125.2, 119.7, 109.5, 109.3, 105.1, 66.1, 48.5. MS (ESI) m/z for C17H18
ClN3O2[M+H]+: 計算値：332.1; 実測値：332.5.
0.2 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.05 g、72%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.04 Hz, 2H
), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.7
2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.60, 8.19 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.20 Hz, 4H), 3.07 (t,
J = 4.70 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 151.6, 140.2, 138.7, 129.
1, 128.5, 125.2, 119.7, 109.5, 109.3, 105.1, 66.1, 48.5. MS (ESI) m/z for C17H18
ClN3O2[M+H]+: 計算値：332.1; 実測値：332.5.
【0222】
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)フェニル]尿素(78)を、75c(0.09 g、
0.58 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として製造した(0.16 g、86%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 2
H), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (d,
J= 7.91 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 1.51, 8.10 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.22 Hz, 4H), 1.
94 (t, J = 6.31 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.3, 148.2, 140.2, 138.8
, 129.1, 128.5, 125.1, 119.6, 106.0, 105.7, 101.6, 47.2, 24.9. MS (ESI) m/z for
C17H18ClN3O [M+H]+: 計算値：316.1; 実測値：316.2.
0.58 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として製造した(0.16 g、86%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 2
H), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (d,
J= 7.91 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 1.51, 8.10 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.22 Hz, 4H), 1.
94 (t, J = 6.31 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.3, 148.2, 140.2, 138.8
, 129.1, 128.5, 125.1, 119.6, 106.0, 105.7, 101.6, 47.2, 24.9. MS (ESI) m/z for
C17H18ClN3O [M+H]+: 計算値：316.1; 実測値：316.2.
【0223】
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]尿素(79)を、75d(
0.06 g、0.36 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g
、67%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.
85 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 6
.76 - 6.81 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.79, 8.19 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 4.70 Hz, 3H),
2.46 (t, J = 4.70 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 15
1.5, 140.2, 138.7, 129.1, 128.5, 125.2, 119.7, 109.5, 109.1, 105.4, 54.6, 48.1,
45.7. MS (ESI) m/z for C18H21ClN4O [M+H]+: 計算値：345.1; 実測値：345.0.
0.06 g、0.36 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g
、67%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.
85 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 6
.76 - 6.81 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.79, 8.19 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 4.70 Hz, 3H),
2.46 (t, J = 4.70 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 15
1.5, 140.2, 138.7, 129.1, 128.5, 125.2, 119.7, 109.5, 109.1, 105.4, 54.6, 48.1,
45.7. MS (ESI) m/z for C18H21ClN4O [M+H]+: 計算値：345.1; 実測値：345.0.
【0224】
3-[3-(アゼチジン-1-イル)フェニル]-1-(4-クロロフェニル)尿素(80)を、75e(0.10 g、
0.69 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、44%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.85 Hz, 2H)
, 7.31 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 6.65 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 6.6
4 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.16 Hz, 4H), 2.29 (quin, J = 7.16 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.6, 152.3, 140.1, 138.7, 129.0, 128.5, 125.2, 1
19.6, 107.2, 105.2, 101.0, 51.8, 16.3. MS (ESI) m/z for C16H16ClN3O [M+H]+: 計算
値：302.1; 実測値：302.2.
0.69 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、44%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.85 Hz, 2H)
, 7.31 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 6.65 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 6.6
4 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.16 Hz, 4H), 2.29 (quin, J = 7.16 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.6, 152.3, 140.1, 138.7, 129.0, 128.5, 125.2, 1
19.6, 107.2, 105.2, 101.0, 51.8, 16.3. MS (ESI) m/z for C16H16ClN3O [M+H]+: 計算
値：302.1; 実測値：302.2.
【0225】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]尿素(81)を
、75f(0.04 g、0.28 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(
0.08 g、78%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.48 (d,
J = 8.85 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.10 Hz,
1H), 6.82 (d, J= 7.91 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 3.26 - 3.33 (m,
J= 5.27 Hz, 4H), 1.97 - 2.14 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 150.2
, 140.3, 138.7, 129.3, 128.5, 125.2, 119.7, 110.2, 109.7, 106.2, 45.8, 45.8, 45.
7, 33.1, 32.8, 32.5. MS (ESI) m/zfor C18H18ClF2N3O [M+H]+: 計算値：366.1; 実測値
：366.2.
、75f(0.04 g、0.28 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(
0.08 g、78%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.48 (d,
J = 8.85 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.10 Hz,
1H), 6.82 (d, J= 7.91 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 3.26 - 3.33 (m,
J= 5.27 Hz, 4H), 1.97 - 2.14 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 150.2
, 140.3, 138.7, 129.3, 128.5, 125.2, 119.7, 110.2, 109.7, 106.2, 45.8, 45.8, 45.
7, 33.1, 32.8, 32.5. MS (ESI) m/zfor C18H18ClF2N3O [M+H]+: 計算値：366.1; 実測値
：366.2.
【0226】
3-(4-クロロフェニル)-1-{3-[(1S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]フェニ
ル}尿素(82)を、75g(0.02 g、0.1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物と
して調製した(0.01 g、28%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.08
- 7.12 (m, 2H), 6.89 - 6.93 (m, 2H), 6.59 - 6.67 (m, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 2H), 1
.71 - 1.79 (m, 4H), 1.40 (d, J = 7.16 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.5,
149.5, 138.4, 136.8, 130.1, 129.0, 128.7, 121.5, 113.0, 112.4, 109.9, 58.0, 28.
7. MS (ESI) m/z for C19H20ClN3O [M+H]+: 計算値：342.1; 実測値：342.4.
ル}尿素(82)を、75g(0.02 g、0.1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物と
して調製した(0.01 g、28%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.08
- 7.12 (m, 2H), 6.89 - 6.93 (m, 2H), 6.59 - 6.67 (m, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 2H), 1
.71 - 1.79 (m, 4H), 1.40 (d, J = 7.16 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.5,
149.5, 138.4, 136.8, 130.1, 129.0, 128.7, 121.5, 113.0, 112.4, 109.9, 58.0, 28.
7. MS (ESI) m/z for C19H20ClN3O [M+H]+: 計算値：342.1; 実測値：342.4.
【0227】
1-[3-(アゼパン-1-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(83)を、75h(0.05 g、0.
31 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、82%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 2H)
, 7.31 (d, J= 8.67 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (d, J=
7.91 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.79, 8.19 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 5.84 Hz, 4H), 1.63
- 1.82 (m, 4H), 1.38 - 1.52 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 148.8,
140.4, 138.8, 129.3, 128.5, 125.1, 119.6, 105.5, 105.3, 101.1, 48.7, 26.9, 26.4
. MS (ESI) m/z for C19H22ClN3O [M+H]+: 計算値：344.1; 実測値：344.4.
31 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.09 g、82%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 2H)
, 7.31 (d, J= 8.67 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (d, J=
7.91 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.79, 8.19 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 5.84 Hz, 4H), 1.63
- 1.82 (m, 4H), 1.38 - 1.52 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 148.8,
140.4, 138.8, 129.3, 128.5, 125.1, 119.6, 105.5, 105.3, 101.1, 48.7, 26.9, 26.4
. MS (ESI) m/z for C19H22ClN3O [M+H]+: 計算値：344.1; 実測値：344.4.
【0228】
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}フェニル)
尿素(84)を、75i(0.03 g、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物とし
て調製した(0.04 g、68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)
, 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.29 Hz, 1H
), 6.64 - 6.70 (m, 2H), 6.03 - 6.09 (m, 1H), 4.72 (s, 4H), 3.94 (s, 4H). 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 152.3, 151.9, 140.1, 138.7, 129.0, 128.5, 125.2, 119.6, 10
7.6, 105.6, 101.4, 79.9, 60.9, 38.4. MS (ESI) m/z for C18H18ClN3O2[M+H]+: 計算値
：344.1; 実測値：344.2.
尿素(84)を、75i(0.03 g、0.16 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物とし
て調製した(0.04 g、68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)
, 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.29 Hz, 1H
), 6.64 - 6.70 (m, 2H), 6.03 - 6.09 (m, 1H), 4.72 (s, 4H), 3.94 (s, 4H). 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 152.3, 151.9, 140.1, 138.7, 129.0, 128.5, 125.2, 119.6, 10
7.6, 105.6, 101.4, 79.9, 60.9, 38.4. MS (ESI) m/z for C18H18ClN3O2[M+H]+: 計算値
：344.1; 実測値：344.2.
【0229】
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]尿素(85)を、3-(N,N-ジメチル
アミノ)アニリン塩酸塩(0.11 g、0.5 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物
として調製した(0.13 g、92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.1
8 - 7.24 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 6.53 - 6.60 (m, 2H),
6.43 (s, 1H), 2.96 (s, 6H). MS (ESI) m/z for C15H16ClN3O [M+H]+: 計算値：290.1;
実測値：290.2.。
アミノ)アニリン塩酸塩(0.11 g、0.5 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物
として調製した(0.13 g、92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.1
8 - 7.24 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 6.53 - 6.60 (m, 2H),
6.43 (s, 1H), 2.96 (s, 6H). MS (ESI) m/z for C15H16ClN3O [M+H]+: 計算値：290.1;
実測値：290.2.。
【0230】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジエチルアミノ)フェニル]尿素(86)を、75j(0.03 g、0.1
8 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、69%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.04 Hz, 2H),
7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.07 Hz, 1H),
6.60 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.26, 8.10 Hz, 1H), 3.25 - 3.32 (m, 4H
), 1.09 (t, J = 6.97 Hz, 6H). MS (ESI) m/zfor C17H20ClN3O [M+H]+: 計算値：318.1;
実測値：318.4.
8 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.04 g、69%)。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.04 Hz, 2H),
7.31 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.07 Hz, 1H),
6.60 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.26, 8.10 Hz, 1H), 3.25 - 3.32 (m, 4H
), 1.09 (t, J = 6.97 Hz, 6H). MS (ESI) m/zfor C17H20ClN3O [M+H]+: 計算値：318.1;
実測値：318.4.
【0231】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]尿素(90)を、89(0.0
6 g、0.33 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、7
3%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (
d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7.91 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 6.99 -
7.12 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.10 - 3.27 (m, 4H), 2.02 - 2.09 (m, 4H). 13C NMR (
75 MHz, CDCl3) δ 153.4, 140.6, 137.9, 129.8, 129.6, 128.7, 127.4, 123.7, 120.2,
120.0, 58.8, 53.5, 23.1). MS (ESI) m/z for C18H20ClN3O [M+H]+: 計算値：330.1;
実測値：330.4.
6 g、0.33 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.08 g、7
3%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (
d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7.91 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 6.99 -
7.12 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.10 - 3.27 (m, 4H), 2.02 - 2.09 (m, 4H). 13C NMR (
75 MHz, CDCl3) δ 153.4, 140.6, 137.9, 129.8, 129.6, 128.7, 127.4, 123.7, 120.2,
120.0, 58.8, 53.5, 23.1). MS (ESI) m/z for C18H20ClN3O [M+H]+: 計算値：330.1;
実測値：330.4.
【0232】
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)尿素(91)を、3-メトキシアニリン(0.16
g、1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.25 g、91%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.85 Hz,
2H), 7.32 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 1.13, 8.10 Hz
, 1H), 6.56 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)
δ 159.7, 152.3, 140.7, 138.6, 129.5, 128.6, 125.3, 119.7, 110.6, 107.4, 104.1,
54.9. MS (ESI) m/z for C14H13ClN2O2[M+H]+: 計算値：277.1; 実測値：277.2.
g、1 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0.25 g、91%)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.85 Hz,
2H), 7.32 (d, J= 8.85 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 1.13, 8.10 Hz
, 1H), 6.56 (dd, J = 1.88, 8.10 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)
δ 159.7, 152.3, 140.7, 138.6, 129.5, 128.6, 125.3, 119.7, 110.6, 107.4, 104.1,
54.9. MS (ESI) m/z for C14H13ClN2O2[M+H]+: 計算値：277.1; 実測値：277.2.
【0233】
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(シクロペンチルオキシ)フェニル]尿素(95)を、94(14200-
122)(0.05 g、0.29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0
.08 g、84%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.48 (d, J
= 8.85 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 2.92, 4.99 Hz, 2H), 6.8
7 (dd, J = 1.13, 8.10 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.07, 8.10 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 5.6
5 Hz, 1H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 4H), 1.51 - 1.62 (m, 2H). 13C NM
R (75 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 152.3, 140.6, 138.6, 129.4, 128.6, 125.3, 119.7, 1
10.3, 108.9, 105.6, 78.5, 32.3, 23.5. MS (ESI) m/z for C18H19ClN2O2[M+H]+: 計算
値：331.1; 実測値：331.2。
122)(0.05 g、0.29 mmol)から、一般的な方法Cに従って、白色の固形物として調製した(0
.08 g、84%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.48 (d, J
= 8.85 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 2.92, 4.99 Hz, 2H), 6.8
7 (dd, J = 1.13, 8.10 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.07, 8.10 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 5.6
5 Hz, 1H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 4H), 1.51 - 1.62 (m, 2H). 13C NM
R (75 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 152.3, 140.6, 138.6, 129.4, 128.6, 125.3, 119.7, 1
10.3, 108.9, 105.6, 78.5, 32.3, 23.5. MS (ESI) m/z for C18H19ClN2O2[M+H]+: 計算
値：331.1; 実測値：331.2。
【0234】
生物学的データ
CB1カルシウム動員アッセイ
ヒトCB1受容体を安定的に発現するCHO-RD-HGA16細胞(Molecular Devices, CA)を、100
μLのHam's F12(10%ウシ胎仔血清、100単位のペニシリン／ストレプトマイシン、及び100
μg/mlノルモシンを添加)中、25,000細胞／ウェルで96ウェル黒壁アッセイプレートに播
種し、37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。カルシウム5色素(Molecular Devices, C
A)を、製造者の指示に従って再構成した。この再構成した色素を、予め温めた(37℃)アッ
セイ・バッファー(1×HBSS、20 mM HEPES、2.5 mMプロベネシド、pH 7.4、37℃)中で1:40
に希釈した。増殖培地を除去し、前記細胞を、100 μLの予め温めた(37℃)アッセイ・バ
ッファーで穏やかに洗浄した。前記細胞を、200 μLの希釈したカルシウム5色素の溶液中
、37℃、5% CO2で45分間インキュベートした。IC50値を決定するためのアンタゴニスト・
アッセイのために、EC80の濃度のCP55,940を、0.25% BSA／0.5% DMSO／0.5% EtOH／アッ
セイ・バッファーで所望の最終濃度の10倍に調製し、96ウェルのポリプロピレンプレート
に分注し、そして37℃に温めた。試験化合物の系列希釈を、2.25% BSA／4.5% DMSO／4.5%
EtOH／アッセイ・バッファーで所望の最終濃度の10倍に調製した。色素を負荷した培養
期間後、前記細胞を25 μLの試験化合物の系列希釈物で前処理し、37℃で15分間インキュ
ベートした。前処理培養の期間後、前記プレートをFLIPR Tetra (Molecular Devices, CA
)で読み取った。カルシウム媒介性の蛍光変化を90秒間にわたり1秒毎にモニターしたが、
10秒の時点で、25 μLのCP55,940 を EC80 濃度で添加をしながら、テトラ（Tetra）を使
って行った(励起／発光：485/525 nm)。相対蛍光単位(RFU)を化合物濃度のlogに対してプ
ロットした。データーを3パラメーター・ロジスティック・カーブに適合させて、IC50値
を生成した(GraphPad Prism 6.0, CA)。モジュレーションの実験に関しては、前記細胞を
単一濃度の試験化合物(2.25% BSA／4.5% DMSO／4.5% EtOH／アッセイ・バッファーで所望
の濃度の10倍に調製)で前処理したこと、及びCP55,940の連続希釈液(0.25% BSA／0.5% DM
SO／0.5% EtOH／アッセイ・バッファーで所望の濃度の10倍に調製)を添加しながら、テト
ラ（Tetra）を使ったこと、を除いて、上記方法に従った。アゴニストのスクリーニング
に関しては、前記細胞を2.25% BSA／4.5% DMSO／4.5% EtOH／アッセイ・バッファーで前
処理したこと、0.25% BSA/0.5% DMSO/0.5% EtOH/アッセイ・バッファーで所望の最終濃度
の10倍に調製した試験化合物の単一濃度の希釈液をテトラ(Tetra)に添加したこと、を除
いて、上記の方法に従った。試験化合物のRFUsをCP55,940のEmaxのRFUs と比較すること
によって、%Emax値を計算した。
CB1カルシウム動員アッセイ
ヒトCB1受容体を安定的に発現するCHO-RD-HGA16細胞(Molecular Devices, CA)を、100
μLのHam's F12(10%ウシ胎仔血清、100単位のペニシリン／ストレプトマイシン、及び100
μg/mlノルモシンを添加)中、25,000細胞／ウェルで96ウェル黒壁アッセイプレートに播
種し、37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。カルシウム5色素(Molecular Devices, C
A)を、製造者の指示に従って再構成した。この再構成した色素を、予め温めた(37℃)アッ
セイ・バッファー(1×HBSS、20 mM HEPES、2.5 mMプロベネシド、pH 7.4、37℃)中で1:40
に希釈した。増殖培地を除去し、前記細胞を、100 μLの予め温めた(37℃)アッセイ・バ
ッファーで穏やかに洗浄した。前記細胞を、200 μLの希釈したカルシウム5色素の溶液中
、37℃、5% CO2で45分間インキュベートした。IC50値を決定するためのアンタゴニスト・
アッセイのために、EC80の濃度のCP55,940を、0.25% BSA／0.5% DMSO／0.5% EtOH／アッ
セイ・バッファーで所望の最終濃度の10倍に調製し、96ウェルのポリプロピレンプレート
に分注し、そして37℃に温めた。試験化合物の系列希釈を、2.25% BSA／4.5% DMSO／4.5%
EtOH／アッセイ・バッファーで所望の最終濃度の10倍に調製した。色素を負荷した培養
期間後、前記細胞を25 μLの試験化合物の系列希釈物で前処理し、37℃で15分間インキュ
ベートした。前処理培養の期間後、前記プレートをFLIPR Tetra (Molecular Devices, CA
)で読み取った。カルシウム媒介性の蛍光変化を90秒間にわたり1秒毎にモニターしたが、
10秒の時点で、25 μLのCP55,940 を EC80 濃度で添加をしながら、テトラ（Tetra）を使
って行った(励起／発光：485/525 nm)。相対蛍光単位(RFU)を化合物濃度のlogに対してプ
ロットした。データーを3パラメーター・ロジスティック・カーブに適合させて、IC50値
を生成した(GraphPad Prism 6.0, CA)。モジュレーションの実験に関しては、前記細胞を
単一濃度の試験化合物(2.25% BSA／4.5% DMSO／4.5% EtOH／アッセイ・バッファーで所望
の濃度の10倍に調製)で前処理したこと、及びCP55,940の連続希釈液(0.25% BSA／0.5% DM
SO／0.5% EtOH／アッセイ・バッファーで所望の濃度の10倍に調製)を添加しながら、テト
ラ（Tetra）を使ったこと、を除いて、上記方法に従った。アゴニストのスクリーニング
に関しては、前記細胞を2.25% BSA／4.5% DMSO／4.5% EtOH／アッセイ・バッファーで前
処理したこと、0.25% BSA/0.5% DMSO/0.5% EtOH/アッセイ・バッファーで所望の最終濃度
の10倍に調製した試験化合物の単一濃度の希釈液をテトラ(Tetra)に添加したこと、を除
いて、上記の方法に従った。試験化合物のRFUsをCP55,940のEmaxのRFUs と比較すること
によって、%Emax値を計算した。
【0235】
CB2カルシウム動員アッセイ
このアッセイは、使用した細胞が、96ウェルプレート中に、30,000細胞／ウェルで播種
したヒトCB2受容体を安定的に発現するCHO-RD-HGA16(Molecular Devices, CA)細胞である
ことを除いて、上記のCB1カルシウム動員アッセイと同様な方法で実施した。カルシウム5
色素とのプレインキュベーション及びCP55,940及び試験化合物での処理を、CB1アッセイ
で記載したように実施した。カルシウム媒介性の蛍光変化を、60秒間にわたって1.52秒毎
にモニターしたが、19秒の時点で、25μLのCP55,940をEC80濃度で添加しながら、テトラ
（Tetra）を使って行った(励起／発光：485/525nm)。収集したデータを、CB1アッセイに
ついて上記したように処理した。
このアッセイは、使用した細胞が、96ウェルプレート中に、30,000細胞／ウェルで播種
したヒトCB2受容体を安定的に発現するCHO-RD-HGA16(Molecular Devices, CA)細胞である
ことを除いて、上記のCB1カルシウム動員アッセイと同様な方法で実施した。カルシウム5
色素とのプレインキュベーション及びCP55,940及び試験化合物での処理を、CB1アッセイ
で記載したように実施した。カルシウム媒介性の蛍光変化を、60秒間にわたって1.52秒毎
にモニターしたが、19秒の時点で、25μLのCP55,940をEC80濃度で添加しながら、テトラ
（Tetra）を使って行った(励起／発光：485/525nm)。収集したデータを、CB1アッセイに
ついて上記したように処理した。
【0236】
[
35
S]GTP-γ-S結合試験
成獣オスのCD-1マウス由来の小脳を氷上で切除し、急速凍結し、及び本実験の日まで-8
0℃で保存した。小脳を、氷上に置いた膜バッファー(50 mM Tris、3 mM MgCl2、0.2 mM E
GTA、100 mM NaCl、pH 7.4)中でポリトロンによりホモジナイズし、40,000×g、4℃で10
分間遠心分離した。その上清を廃棄し、ペレットを膜バッファーに懸濁し、ホモジナイズ
し、40,000×gで10分間再び遠心分離した。前記ペレットを膜バッファー中に再懸濁し、B
radford法によってタンパク質を定量した。膜を、アッセイ・バッファー(1 mg/mlウシ血
清アルブミン（; BSA）を含む膜バッファー)中で10分間、3単位/mlのアデノシンデアミナ
ーゼと共にプレインキュベートし、次いで30 μM GDP及び0.1 nM[35S]GTP-γ-Sと共に30
℃で60分間インキュベートした。非特異的結合は、30 μMの非標識GTP-γ-Sを添加するこ
とによって測定した。試験化合物の系列希釈を、アッセイでのDMSO濃度が最終的に0.1%に
なるように、100% DMSOで行った。試験化合物についての阻害曲線を、試験化合物の非存
在下(即ち、媒体=100%)でCP55,940(100 nM)刺激をした時に対して正規化し、そしてボト
ム及びトップをそれぞれ>0及び=100に制約した3パラメーター非線形回帰に適合させた。9
5%信頼区間が重複しなかった場合、pIC50値は有意に異なると見なした。
成獣オスのCD-1マウス由来の小脳を氷上で切除し、急速凍結し、及び本実験の日まで-8
0℃で保存した。小脳を、氷上に置いた膜バッファー(50 mM Tris、3 mM MgCl2、0.2 mM E
GTA、100 mM NaCl、pH 7.4)中でポリトロンによりホモジナイズし、40,000×g、4℃で10
分間遠心分離した。その上清を廃棄し、ペレットを膜バッファーに懸濁し、ホモジナイズ
し、40,000×gで10分間再び遠心分離した。前記ペレットを膜バッファー中に再懸濁し、B
radford法によってタンパク質を定量した。膜を、アッセイ・バッファー(1 mg/mlウシ血
清アルブミン（; BSA）を含む膜バッファー)中で10分間、3単位/mlのアデノシンデアミナ
ーゼと共にプレインキュベートし、次いで30 μM GDP及び0.1 nM[35S]GTP-γ-Sと共に30
℃で60分間インキュベートした。非特異的結合は、30 μMの非標識GTP-γ-Sを添加するこ
とによって測定した。試験化合物の系列希釈を、アッセイでのDMSO濃度が最終的に0.1%に
なるように、100% DMSOで行った。試験化合物についての阻害曲線を、試験化合物の非存
在下(即ち、媒体=100%)でCP55,940(100 nM)刺激をした時に対して正規化し、そしてボト
ム及びトップをそれぞれ>0及び=100に制約した3パラメーター非線形回帰に適合させた。9
5%信頼区間が重複しなかった場合、pIC50値は有意に異なると見なした。
【0237】
代謝安定性評価は、Paraza Pharma Inc. (モントリオール、カナダ)が実施した。
化合物をラット肝ミクロソームと共に37℃で合計45分間インキュベートした。前記反応
を、0.5 mg/mlのラット肝ミクロソームタンパク質を含有する100 mMリン酸カリウムバッ
ファー中、pH 7.4で行った。第I相代謝は、NADPHを1mMの最終濃度まで添加し、0、5、15
、30及び45分の時点でサンプルを回収することによって評価した。全ての回収したサンプ
ルを、氷冷した停止溶液(アセトニトリル中の1 μMラベタロール及び1 μMグリブリド)を
使って1:1で失活（quench）させ、遠心分離して沈殿したタンパク質を除去した。得られ
た上清をアセトニトリル：水(1:1)を使って更に1:4に希釈した。サンプルをLC/MS/MS及び
半減期の計算によって分析し、マイクロソフト・エクセル(2007)を用いてin vitroクリア
ランス試験を行った。
化合物をラット肝ミクロソームと共に37℃で合計45分間インキュベートした。前記反応
を、0.5 mg/mlのラット肝ミクロソームタンパク質を含有する100 mMリン酸カリウムバッ
ファー中、pH 7.4で行った。第I相代謝は、NADPHを1mMの最終濃度まで添加し、0、5、15
、30及び45分の時点でサンプルを回収することによって評価した。全ての回収したサンプ
ルを、氷冷した停止溶液(アセトニトリル中の1 μMラベタロール及び1 μMグリブリド)を
使って1:1で失活（quench）させ、遠心分離して沈殿したタンパク質を除去した。得られ
た上清をアセトニトリル：水(1:1)を使って更に1:4に希釈した。サンプルをLC/MS/MS及び
半減期の計算によって分析し、マイクロソフト・エクセル(2007)を用いてin vitroクリア
ランス試験を行った。
【0238】
消失したコカイン要求行動の再発
動物：体重280-300gの成獣オスSprague-Dawleyラット(Harlan、インディアナポリス、I
N)を本研究に使用した。動物を、実験セッション中を除いて、水及び餌に自由にアクセス
させながら、12/12時間の明/暗サイクル(行動実験を明期の期間内に行った)で個体別に飼
育した。Institutional Animal Care and Use Committee, University at Buffalo、及び
2011 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (Institute of Laboratory A
nimal Resources on Life Sciences, 全米研究評議会、米国科学アカデミー、ワシントン
DC)に従って、動物を飼育維持し、実験を行った。
動物：体重280-300gの成獣オスSprague-Dawleyラット(Harlan、インディアナポリス、I
N)を本研究に使用した。動物を、実験セッション中を除いて、水及び餌に自由にアクセス
させながら、12/12時間の明/暗サイクル(行動実験を明期の期間内に行った)で個体別に飼
育した。Institutional Animal Care and Use Committee, University at Buffalo、及び
2011 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (Institute of Laboratory A
nimal Resources on Life Sciences, 全米研究評議会、米国科学アカデミー、ワシントン
DC)に従って、動物を飼育維持し、実験を行った。
【0239】
薬物の自己投与、消失及び再発：再発させる方法は、他の場所で詳細に説明された37,
38。簡単に述べると、ラットに、慢性留置頸静脈カテーテルを外科的に移植した。1週間
かけて手術から回復させた後、14日間、毎日2時間のセッションの中での固定した比率[FR
]のスケジュール(FR=1を開始として、5回の訓練セッション内でFR 5まで増加させた)下で
、ラットを訓練して、コカインを注入する(0.75 mg/kg/注入)ためのアクティブ・レバー(
左レバー)を押すようにさせた。強化因子を与えることは、前記アクティブ・レバーの上
方で刺激光を提示することによって行い、続いての30秒のタイムアウト期間では、その間
、レバーを押してもプログラムされた結果は何も生じないようにした。コカインを自己投
与することを獲得した後、薬物要求行動を消失させることは、毎日2時間のセッション中
に、レバーを押しても結果が生じさせないことにより行った。他のすべての条件は変えな
かった。消失させることを7日間行った後、全てのラットが消失の基準(訓練セッション中
の20%未満の総応答)に到達した。
38。簡単に述べると、ラットに、慢性留置頸静脈カテーテルを外科的に移植した。1週間
かけて手術から回復させた後、14日間、毎日2時間のセッションの中での固定した比率[FR
]のスケジュール(FR=1を開始として、5回の訓練セッション内でFR 5まで増加させた)下で
、ラットを訓練して、コカインを注入する(0.75 mg/kg/注入)ためのアクティブ・レバー(
左レバー)を押すようにさせた。強化因子を与えることは、前記アクティブ・レバーの上
方で刺激光を提示することによって行い、続いての30秒のタイムアウト期間では、その間
、レバーを押してもプログラムされた結果は何も生じないようにした。コカインを自己投
与することを獲得した後、薬物要求行動を消失させることは、毎日2時間のセッション中
に、レバーを押しても結果が生じさせないことにより行った。他のすべての条件は変えな
かった。消失させることを7日間行った後、全てのラットが消失の基準(訓練セッション中
の20%未満の総応答)に到達した。
【0240】
薬剤誘発性の再発試験は、最後の消失セッションの翌日に行った。再発セッションの開
始直前に投与したコカインのプライミング（priming）としての注射(10mg/kg、i.p.)の10
分前に、ラットを媒体、化合物2(15、30 mg/kg)又は34(10 mg/kg)で前処理した。
始直前に投与したコカインのプライミング（priming）としての注射(10mg/kg、i.p.)の10
分前に、ラットを媒体、化合物2(15、30 mg/kg)又は34(10 mg/kg)で前処理した。
【0241】
データ解析：データを、平均±標準誤差(S.E.M.)として表す。直近の消失セッションと
再発セッションとの間でのアクティブ・レバー応答の差を、対応のあるt検定(対象比較内
)で判定した。再発に対する化合物2の効果を、一元配置分散分析(ANOVA)、続いて事後ボ
ンフェローニ（Bonferroni’s）検定(対象間比較)によって解析した。再発に対する化合
物34の効果をスチューデントt検定により解析した。P <0.05を統計学的に有意とみなした
。
再発セッションとの間でのアクティブ・レバー応答の差を、対応のあるt検定(対象比較内
)で判定した。再発に対する化合物2の効果を、一元配置分散分析(ANOVA)、続いて事後ボ
ンフェローニ（Bonferroni’s）検定(対象間比較)によって解析した。再発に対する化合
物34の効果をスチューデントt検定により解析した。P <0.05を統計学的に有意とみなした
。
【0242】
カルシウム動員アッセイにおける生物学的評価
FLIPRベースのカルシウム動員アッセイを、先に記載したように、CB1及びCB2受容体に
おける合成ジアリール尿素の効力を評価するための一次スクリーニングとして使用した。
FLIPRベースのカルシウム動員アッセイを、先に記載したように、CB1及びCB2受容体に
おける合成ジアリール尿素の効力を評価するための一次スクリーニングとして使用した。
【0243】
これらのアッセイにおいては、広く認識する（promiscuous）Gα16タンパク質を過剰発
現するCHO細胞を改変操作して、CB1又はCB2受容体を安定的に発現させた。CP55,940によ
って刺激された細胞内カルシウムレベルの動員を減少させる作用について、化合物を評価
した。EC80のCP55,940(100 nM)に対する合成化合物のIC50値を測定した(表１及び２)。
現するCHO細胞を改変操作して、CB1又はCB2受容体を安定的に発現させた。CP55,940によ
って刺激された細胞内カルシウムレベルの動員を減少させる作用について、化合物を評価
した。EC80のCP55,940(100 nM)に対する合成化合物のIC50値を測定した(表１及び２)。
【0244】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
ての、平均±標準誤差（S.E.M.）である。
b最終濃度 10,000nMでアゴニストをスクリーニングする。値は、2連での少なくとも2回の
独立した実験についての、平均± SDである。
c値を、2連での少なくとも3回の独立した実験についての、平均(95%信頼区間)として表す
。
dND：測定していない。
【0245】
【表2】
ての、平均±標準誤差（S.E.M.）である。
b最終濃度 10,000nMでアゴニストをスクリーニングする。値は、2連での少なくとも2回の
独立した実験についての、平均± SDである。
【0246】
図示したように、カルシウム動員アッセイにおいて良好な効力を示したいくつかの化合
物を、次いで、マウス小脳の膜において、アゴニストで刺激したときの、CB1受容体への[
35S]GTP-γ-Sの結合を拮抗する効力について評価した。CB1受容体アゴニストCP55,940を
アゴニスト・プローブとして使用した。PSNCBAM-1(B)と同様に、本発明のジアリール尿素
は、CB1ネガティブ・アロステリック・モジュレーターについて予想されるように、[35S]
GTP-γ-Sの結合を、用量依存的に減少させた。
物を、次いで、マウス小脳の膜において、アゴニストで刺激したときの、CB1受容体への[
35S]GTP-γ-Sの結合を拮抗する効力について評価した。CB1受容体アゴニストCP55,940を
アゴニスト・プローブとして使用した。PSNCBAM-1(B)と同様に、本発明のジアリール尿素
は、CB1ネガティブ・アロステリック・モジュレーターについて予想されるように、[35S]
GTP-γ-Sの結合を、用量依存的に減少させた。
【0247】
選抜したジアリール尿素の代謝安定性
b値を、2回の独立した実験からの平均±S.E.M.として表す。
【表3】
【0248】
代謝は、薬物のクリアランス及び作用持続(半減期)に影響を及ぼす。そして薬物は、作
用部位に到達し、それらの指定された効果を引き出すのに十分な安定性を有さなければな
らない。そこで、選抜した化合物(B、20、34)の代謝安定性をラット肝ミクロソームで評
価した。
用部位に到達し、それらの指定された効果を引き出すのに十分な安定性を有さなければな
らない。そこで、選抜した化合物(B、20、34)の代謝安定性をラット肝ミクロソームで評
価した。
【0249】
表3は、ある試験をした化合物の半減期(T1/2)及びクリアランス(CL)を記載する。BはT1
/2= 13.4分で急速に代謝され、初回通過時の代謝の安定性が中程度であることが示唆され
た。前記代謝安定性は、化合物20については、～3倍増加した(T1/2= 41.9分)。化合物34
は前記代謝安定性の有意な改善を示したが、300分を超える半減期及び4.6 μl/分/mg未満
のクリアランスを有していた。
/2= 13.4分で急速に代謝され、初回通過時の代謝の安定性が中程度であることが示唆され
た。前記代謝安定性は、化合物20については、～3倍増加した(T1/2= 41.9分)。化合物34
は前記代謝安定性の有意な改善を示したが、300分を超える半減期及び4.6 μl/分/mg未満
のクリアランスを有していた。
【0250】
消失期間後のラットにおけるコカイン要求行動の減衰
アンタゴニスト／インバース・アゴニストSR141716A及びAM251を用いてCB1受容体を遮
断すると、おいしい食物の摂取、いくつかの乱用薬物の自己投与、並びに食物及び薬物要
求行動の再発を減少させることが実証されてきている。Carai, M. A.; Colombo, G.; Ges
sa, G. L. Rimonabant: the first therapeutically relevant cannabinoid antagonist.
Life Sci 2005, 77, 2339-50; De Vries, T. J.; Shaham, Y.; Homberg, J. R.; Cromba
g, H.; Schuurman, K.; Dieben, J.; Vanderschuren, L. J.; Schoffelmeer, A. N. A ca
nnabinoid mechanism in relapse to cocaine seeking. Nat Med 2001, 7, 1151-4; 及び
Fattore, L.; Spano, S.; Cossu, G.; Deiana, S.; Fadda, P.; Fratta, W. Cannabinoi
d CB(1) antagonist SR 141716A attenuates reinstatement of heroin self-administra
tion in heroin-abstinent rats. Neuropharmacology 2005, 48, 1097-104 を参照のこと
；そのような教示に関して、それぞれは本明細書に取り込まれる。
アンタゴニスト／インバース・アゴニストSR141716A及びAM251を用いてCB1受容体を遮
断すると、おいしい食物の摂取、いくつかの乱用薬物の自己投与、並びに食物及び薬物要
求行動の再発を減少させることが実証されてきている。Carai, M. A.; Colombo, G.; Ges
sa, G. L. Rimonabant: the first therapeutically relevant cannabinoid antagonist.
Life Sci 2005, 77, 2339-50; De Vries, T. J.; Shaham, Y.; Homberg, J. R.; Cromba
g, H.; Schuurman, K.; Dieben, J.; Vanderschuren, L. J.; Schoffelmeer, A. N. A ca
nnabinoid mechanism in relapse to cocaine seeking. Nat Med 2001, 7, 1151-4; 及び
Fattore, L.; Spano, S.; Cossu, G.; Deiana, S.; Fadda, P.; Fratta, W. Cannabinoi
d CB(1) antagonist SR 141716A attenuates reinstatement of heroin self-administra
tion in heroin-abstinent rats. Neuropharmacology 2005, 48, 1097-104 を参照のこと
；そのような教示に関して、それぞれは本明細書に取り込まれる。
【0251】
本発明の化合物を試験し、それらがin vivoで同じ効果を達成するかどうかを測定した
。
。
【0252】
図2に示すように、コカイン・プライム（cocaine prime）によって、消失したアクティ
ブ・レバー応答が有意に再発した(t検定：t[7]=16.29、p<0.0001)。Bによる前処置によっ
て、コカインで誘発されるコカイン要求行動の再発が用量依存的に弱まった(一元配置ANO
VA: F[2,22]=5.174, p <0.05)。事後解析を行うと、30 mg/kgの用量で、Bがコカインで誘
発される再発の行動を有意に減少させることが明らかになった。興味深いことに、10 mg/
kgの34は、30 mg/kgのBと同程度の減弱をもたらした(t検定: t[20]=1.24、p<0.05)。従っ
て、34は、Bと同様に、CB1 NAMsについて予想されるin vivoアンタゴニスト効果を示した
が、より大きな効力を示した。B及び34は、カルシウム動員及び[35S]GTP-γ-S結合アッセ
イの両方において、in vitro IC50 値に関しては、均等であるので、in vivo効力におけ
るこの差異は、おそらく、34の代謝安定性が改善していることによるものであり、これに
よって、中枢神経系にある作用部位に、より高い濃度で到達することが可能になる。
ブ・レバー応答が有意に再発した(t検定：t[7]=16.29、p<0.0001)。Bによる前処置によっ
て、コカインで誘発されるコカイン要求行動の再発が用量依存的に弱まった(一元配置ANO
VA: F[2,22]=5.174, p <0.05)。事後解析を行うと、30 mg/kgの用量で、Bがコカインで誘
発される再発の行動を有意に減少させることが明らかになった。興味深いことに、10 mg/
kgの34は、30 mg/kgのBと同程度の減弱をもたらした(t検定: t[20]=1.24、p<0.05)。従っ
て、34は、Bと同様に、CB1 NAMsについて予想されるin vivoアンタゴニスト効果を示した
が、より大きな効力を示した。B及び34は、カルシウム動員及び[35S]GTP-γ-S結合アッセ
イの両方において、in vitro IC50 値に関しては、均等であるので、in vivo効力におけ
るこの差異は、おそらく、34の代謝安定性が改善していることによるものであり、これに
よって、中枢神経系にある作用部位に、より高い濃度で到達することが可能になる。
【0253】
エンドカンナビノイド系、特にCB1受容体は、気分障害及び薬物依存症のような多くの
神経精神障害における治療標的として有望な可能性を示している34。多くのCB1アンタゴ
ニスト／インバース・アゴニストが報告されているが、これらのリガンドに固有の有害な
効果によって、それらが薬剤候補になるように開発することが制限されている。本研究は
、オルソステリック（orthosteric）・リガンドの副作用を回避しながら、この重要なシ
グナル伝達経路を操作するための、代替アプローチとしての一連の新規ジアリール尿素を
記載する。
神経精神障害における治療標的として有望な可能性を示している34。多くのCB1アンタゴ
ニスト／インバース・アゴニストが報告されているが、これらのリガンドに固有の有害な
効果によって、それらが薬剤候補になるように開発することが制限されている。本研究は
、オルソステリック（orthosteric）・リガンドの副作用を回避しながら、この重要なシ
グナル伝達経路を操作するための、代替アプローチとしての一連の新規ジアリール尿素を
記載する。
【0254】
本発明のジアリール尿素は、カルシウム動員及び[35S]GTP-γ-S結合アッセイにおいて
測定されるように、匹敵するか又は更に大きな効力を提供する。特に、化合物34は、同じ
様なin vitroでの効力を示すが、ミクロソーム安定性は顕著に改善された。本発明の化合
物は、消失した期間の後に、コカイン摂取が再発するラットの傾向を、減弱させるのに有
効である。このモデルでは、最適化された類似体34は、標準化合物Bよりも強力であるよ
うであり、おそらくこれは、その改善された代謝安定性から生じるようであった。
測定されるように、匹敵するか又は更に大きな効力を提供する。特に、化合物34は、同じ
様なin vitroでの効力を示すが、ミクロソーム安定性は顕著に改善された。本発明の化合
物は、消失した期間の後に、コカイン摂取が再発するラットの傾向を、減弱させるのに有
効である。このモデルでは、最適化された類似体34は、標準化合物Bよりも強力であるよ
うであり、おそらくこれは、その改善された代謝安定性から生じるようであった。
【0255】
観察された特定の薬理学的応答は、選抜した特定の活性化合物、又は薬学的キャリアが
存在するかどうか、並びに使用する製剤のタイプ及び投与様式、に従って、並びにそれに
依存して、変動することがあり、そしてこのような予想される、結果における変動又は差
異は、本発明の実施に従って意図される。
存在するかどうか、並びに使用する製剤のタイプ及び投与様式、に従って、並びにそれに
依存して、変動することがあり、そしてこのような予想される、結果における変動又は差
異は、本発明の実施に従って意図される。
【0256】
本明細書では、本発明の特定の実施形態を詳細に図示し、説明するが、本発明はこれら
に限定されない。上記の詳細な記載は、本発明の例示として提供されたものであり、本発
明のいかなる制限を構成するものとして解釈されるべきではない。改変することは当業者
には明らかであり、本発明の精神から逸脱しないすべての改変は、添付の特許請求の適用
範囲に含まれることが意図される。
に限定されない。上記の詳細な記載は、本発明の例示として提供されたものであり、本発
明のいかなる制限を構成するものとして解釈されるべきではない。改変することは当業者
には明らかであり、本発明の精神から逸脱しないすべての改変は、添付の特許請求の適用
範囲に含まれることが意図される。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2024-04-11
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物:
ここで：
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若 しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択的に以下の1つ以上で置換されている：
R2、
OR2、
C(O)R2、
C(O)OR2、
NO2、
ハロゲン、若しくは
C1-6ハロアルキル；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、若しくは5-から13-員のアリールである；
R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、NO2、若しくはCNである；
各xは独立して0若しくは1である；並びに
nは1、2若しくは3である；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【化1】
R1は、O-(C1-6アルキル)、O-(5-から13-員のシクロアルキル)、N(R2)2、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のアリール)、(C1-8アルキル)x-(5-から13-員のヘテロアリール)、若 しくは(C1-8アルキル)x-(4-から13-員のヘテロシクリル)であり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択的に以下の1つ以上で置換されている：
R2、
OR2、
C(O)R2、
C(O)OR2、
NO2、
ハロゲン、若しくは
C1-6ハロアルキル；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、若しくは5-から13-員のアリールである；
R3はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、NO2、若しくはCNである；
各xは独立して0若しくは1である；並びに
nは1、2若しくは3である；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【手続補正書】
【提出日】2024-05-01
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物:
ここで：
R1は、
任意選択的に1つ以上のR2、OR2、若しくはNO2で置換されている4-から13-員のヘテロシクリル；若しくは
任意選択的に1つ以上のR2、OR2、若しくはNO2で置換されている5-から13-員のヘテロアリール；若しくは
N(R2)2である；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、若しくは5-から13-員のアリールである；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【化1】
R1は、
任意選択的に1つ以上のR2、OR2、若しくはNO2で置換されている4-から13-員のヘテロシクリル；若しくは
任意選択的に1つ以上のR2、OR2、若しくはNO2で置換されている5-から13-員のヘテロアリール；若しくは
N(R2)2である；
R2はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、ハロゲン、若しくは5-から13-員のアリールである；
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項2】
R2がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
R1がフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン及びピラゾロピリミジンであり、それぞれ任意選択的に1つ以上のR2で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
以下からなる群から選択される化合物：
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素(15)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-メチルピリジン-2-イル)フェニル]尿素(16)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル]尿素(17)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]尿素(18)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]尿素(19)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]尿素(20)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリミジン-5-イル)フェニル]尿素(21)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-フェニルフェニル)尿素(22)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-メトキシフェニル)フェニル]尿素(23)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]尿素(24)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-イソプロピルフェニル)フェニル]尿素(25)；
1-[3-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(26)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-メチルフェニル)フェニル]尿素(27)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2-メチルフェニル)フェニル]尿素(28)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-ニトロフェニル)フェニル]尿素(29)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-クロロフェニル)フェニル]尿素(30)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,5-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(31)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(32)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2,6-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(33)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-フルオロフェニル)フェニル]尿素(34)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)フェニル]尿素(35)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-tert-ブチルフェニル)フェニル]尿素(36)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)フェニル]尿素(37)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-フェニルフェニル)フェニル]尿素(38)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-フェニルフェニル)フェニル]尿素(39)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-ベンゾイルフェニル)フェニル]尿素(40)；
1-[3-(1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(41)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ナフタレン-2-イル)フェニル]尿素(42)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(キノリン-2-イル)フェニル]尿素(43)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(キノリン-3-イル)フェニル]尿素(44)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル]尿素(45)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]尿素(46)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]尿素(47)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]尿素(48)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェニル]尿素(49)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル]尿素(50)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]尿素(51)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]尿素(52)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]尿素(53)；
3-(4-クロロフェニル)-1-{4-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}尿素(57)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(4-フェニルフェニル)尿素(59)；
tert-ブチル2-[3-({1-[(4-クロロフェニル)アミノ]エテニル}アミノ)フェニル]-1H-ピロール-1-カルボキシレート(63)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素(65)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素(68)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]尿素(72)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピペリジン-1-イル)フェニル]尿素(76)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]尿素(77)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)フェニル]尿素(78)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]尿素(79)；
3-[3-(アゼチジン-1-イル)フェニル]-1-(4-クロロフェニル)尿素(80)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]尿素(81)；
3-(4-クロロフェニル)-1-{3-[(1S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]フェニル}尿素(82)；
1-[3-(アゼパン-1-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(83)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}フェニル)尿素(84)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]尿素(85)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジエチルアミノ)フェニル]尿素(86)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]尿素(90)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)尿素(91)；及び
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(シクロペンチルオキシ)フェニル]尿素(95)、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素(15)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-メチルピリジン-2-イル)フェニル]尿素(16)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル]尿素(17)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]尿素(18)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]尿素(19)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]尿素(20)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピリミジン-5-イル)フェニル]尿素(21)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-フェニルフェニル)尿素(22)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-メトキシフェニル)フェニル]尿素(23)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]尿素(24)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-イソプロピルフェニル)フェニル]尿素(25)；
1-[3-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(26)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-メチルフェニル)フェニル]尿素(27)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2-メチルフェニル)フェニル]尿素(28)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-ニトロフェニル)フェニル]尿素(29)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-クロロフェニル)フェニル]尿素(30)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,5-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(31)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(32)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2,6-ジクロロフェニル)フェニル]尿素(33)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-フルオロフェニル)フェニル]尿素(34)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)フェニル]尿素(35)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-tert-ブチルフェニル)フェニル]尿素(36)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)フェニル]尿素(37)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(3-フェニルフェニル)フェニル]尿素(38)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-フェニルフェニル)フェニル]尿素(39)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4-ベンゾイルフェニル)フェニル]尿素(40)；
1-[3-(1-ベンゾフラン-5-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(41)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ナフタレン-2-イル)フェニル]尿素(42)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(キノリン-2-イル)フェニル]尿素(43)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(キノリン-3-イル)フェニル]尿素(44)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル]尿素(45)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]尿素(46)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]尿素(47)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]尿素(48)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(5-メチルチオフェン-3-イル)フェニル]尿素(49)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル]尿素(50)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]尿素(51)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]尿素(52)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]尿素(53)；
3-(4-クロロフェニル)-1-{4-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}尿素(57)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(4-フェニルフェニル)尿素(59)；
tert-ブチル2-[3-({1-[(4-クロロフェニル)アミノ]エテニル}アミノ)フェニル]-1H-ピロール-1-カルボキシレート(63)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素(65)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素(68)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]尿素(72)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピペリジン-1-イル)フェニル]尿素(76)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]尿素(77)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)フェニル]尿素(78)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]尿素(79)；
3-[3-(アゼチジン-1-イル)フェニル]-1-(4-クロロフェニル)尿素(80)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]尿素(81)；
3-(4-クロロフェニル)-1-{3-[(1S,4S)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル]フェニル}尿素(82)；
1-[3-(アゼパン-1-イル)フェニル]-3-(4-クロロフェニル)尿素(83)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}フェニル)尿素(84)；
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]尿素(85)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジエチルアミノ)フェニル]尿素(86)；
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]尿素(90)；
3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)尿素(91)；及び
3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(シクロペンチルオキシ)フェニル]尿素(95)、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項5】
請求項１から４の何れか一項に記載の化合物及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項6】
活性のある治療物質として使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項7】
CB1によって媒介される疾患を治療する際に使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項8】
前記疾患が、離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少、である、請求項７の化合物。
【請求項9】
離脱、薬物依存症、禁煙、依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、コカイン依存症の再発、タバコ依存症、アルコール依存症、血管新生の阻害、腫瘍成長の阻害、がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、デスモトロフィック小円形細胞腫瘍（desmotrophic small round cell tumors）、及び腎細胞がん、無痛覚症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、体性痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、不妊症、記憶喪失、認知機能障害、アルツハイマー病、トゥレット症候群、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、卒中、アテローム性動脈硬化症、高血圧、出血性ショック、心原性ショック、高コレステロール血症、脂質異常症、糖尿病、網膜症、緑内障、不安、胃腸障害、腸管運動低下、肥満、食欲行動又は体重減少のうちの1種以上を治療する際に使用するための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【外国語明細書】