2024-89480 抗真菌組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024089480

(43)【公開日】2024-07-03

(54)【発明の名称】抗真菌組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7048 20060101AFI20240626BHJP

   A61K 8/46 20060101ALI20240626BHJP

   A61Q 11/00 20060101ALI20240626BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240626BHJP

   A61K 8/60 20060101ALI20240626BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240626BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20240626BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7048

A61K8/46

A61Q11/00

A61K47/20

A61K8/60

A61P1/02

A61P31/10

【審査請求】未請求

【請求項の数】2

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022204875

(22)【出願日】2022-12-21

(71)【出願人】

【識別番号】591166400

【氏名又は名称】富士製薬工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】草塩 英治

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA22

4C076BB22

4C076CC32

4C076DD05

4C076DD21

4C076DD29

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD43

4C076DD46

4C076EE31

4C076FF02

4C076FF63

4C083AB172

4C083AB242

4C083AC092

4C083AC122

4C083AC132

4C083AC302

4C083AC312

4C083AC432

4C083AC781

4C083AC782

4C083AD262

4C083AD391

4C083AD392

4C083CC41

4C083DD22

4C083EE32

4C083EE33

4C083EE36

4C086AA01

4C086EA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA23

4C086MA27

4C086MA28

4C086MA57

4C086NA03

4C086ZB35

(57)【要約】

【課題】長期の保存安定性に優れたナタマイシンを含有する抗真菌組成物を提供する。
【解決手段】ナタマイシンおよびドデシル硫酸ナトリウムを含有し、前記ドデシル硫酸ナトリウムの含有量が０．５ｍｇ／ｇ以上、４ｍｇ／ｇ以下である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ナタマイシンおよびドデシル硫酸ナトリウムを含有し、
前記ドデシル硫酸ナトリウムの含有量が０．５ｍｇ／ｇ以上、４ｍｇ／ｇ以下である、抗真菌組成物。

【請求項2】

前記ナタマイシンの含有量が０．００１ｍｇ／ｇ以上、１００ｍｇ／ｇ以下である、請求項１に記載の抗真菌組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗真菌組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

口腔内の真菌は、歯垢の形成を促進することが知られている。歯垢の増加は、病原性微生物を増加させ、結果的に、う蝕や歯周病を引き起こす。

【0003】

特許文献１には、ポリエン系抗真菌剤を含有する製品の一例として、口腔用組成物が開示されている。

【0004】

特許文献２には、抗真菌特性を提供する口腔用組成物が開示されており、ナタマイシンを使用することが例示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特表２０１４－５２７０７９号公報

【特許文献2】特表２０１０－５３８０７４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、特許文献１及び２にはナタマイシンを含有する抗真菌組成物に関する具体的な記述はない。商業化のためにはある程度長期間、例えば３年間にわたって安定であるナタマイシンを含有する組成物が求められている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者等は、安定なナタマイシン含有組成物を提供すべく鋭意研究を重ねた。その結果、ドデシル硫酸ナトリウムを用いることでナタマイシンの不安定化を阻止することを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0008】

本発明の一態様である抗真菌組成物は、ドデシル硫酸ナトリウムが０．５ｍｇ／ｇ以上、４ｍｇ／ｇ以下含有されている。

【0009】

別の好ましい態様では、抗真菌組成物のナタマイシンの含有量は０．００１ｍｇ／ｇ以上、１００ｍｇ／ｇ以下である。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、ナタマイシンを含有する安定な抗真菌組成物を提供できる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

＜抗真菌組成物＞
本明細書では、抗真菌組成物を、単に「組成物」ということがある。

【0012】

（ナタマイシン）
ナタマイシンは、Streptomyces natalensisの培養により生成されるポリエンマクロライド系抗真菌薬であり、真菌の生育を阻害する。ナタマイシンは、現在、食品添加物としての使用が認められている。また、ナタマイシンは、難溶性であり、水に可溶化し難いという特徴を有している。ナタマイシンは、消化管から吸収されないため、口腔内に選択的に作用させることができる。また、ナタマイシンは、殺菌的に真菌に作用するため、耐性獲得がなく、常在細菌叢には影響しないという利点を有している。

【0013】

組成物中のナタマイシンの含有量は、所期の抗真菌活性が得られる範囲で適宜設定することができる。製剤的なナタマイシン含有量の規格を維持しやすいことから、０．００１ｍｇ／ｇ以上であることが好ましく、０．００２ｍｇ／ｇ以上であることがより好ましく、５ｍｇ／ｇ以上であることがさらに好ましい。また、口腔内に適用する場合には、安全性の観点から、１００ｍｇ／ｇ以下であることが好ましく、２０ｍｇ／ｇ以下であることがより好ましい。

【0014】

本発明におけるナタマイシンは、組成物中において一部又は全部が固体分散体として存在していてもよい。

【0015】

本発明におけるナタマイシンは、組成物中における含量均一性を維持する観点から、当該組成物中（例えば、製剤中）のナタマイシン粒子のメジアン径が１００μｍ以下であることが好ましい。ナタマイシン粒子のメジアン径が１００μｍ以下の範囲において、ナタマイシンは十分な抗真菌活性を発揮することができる。メジアン径は、レーザー回折法によって測定した値をいう。レーザー回析法による測定は、後述する実施例に示されるように実施することができる。

【0016】

また、使用するナタマイシン原薬は未粉砕のものでもよく、粉砕したものでもよく、目的の組成物に合わせて、当業者が適宜選択することができる。ナタマイシンを粉砕する場合、例えば、ジェットミルを用いて粉砕することができる。

【0017】

（ドデシル硫酸ナトリウム）
ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと呼称することがある。）は、アニオン界面活性剤である。本発明の組成物においては、組成物中のナタマイシンの安定性を向上させる観点からＳＤＳの含有量の下限値は０．５ｍｇ／ｇ以上である。一方で、上限値は４ｍｇ／ｇ以下であることが好ましく、３ｍｇ／ｇ以下であることがより好ましい。異なる好ましい態様として、組成物中のナタマイシンの重量を１とした時のＳＤＳの含有量は０．１～０．８を挙げることができる。

【0018】

（その他の成分）
本発明の一態様に係る組成物は、ナタマイシン及びＳＤＳ以外の成分を含有していてもよい。他の成分としては、清掃剤、着色剤、粘結剤、湿潤剤、防腐剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、香料、清涼剤、保存安定化剤、ナタマイシンを固体分散させるための高分子マトリックス等が挙げられる。また、本発明の一態様に係る組成物は、ナタマイシン以外の抗菌剤を含有していてもよい。これらの成分は、本発明の効果を損ねるものでなく、且つ安全に使用可能なものであれば特に限定されない。また、各成分の含有量は、当業者が適宜調整することができる。

【0019】

（剤形と用途）
本発明の一態様に係る組成物は、任意の剤形を適宜選択することができる。剤形としては、例えば、懸濁液、半固体が挙げられる。半固体としては、ジェル、クリーム、ペースト等が挙げられる。

【0020】

本発明の一態様に係る組成物の用途は特に限定されず、抗真菌活性が求められる種々の用途において広く利用することができる。例えば、口腔用途において広く利用することができる。例えば、潤製歯磨剤、練歯磨剤、液状歯磨剤、液体歯磨剤、又は洗口剤であってもよい。

【0021】

（製造方法）
本発明の一態様に係る組成物の製造方法は、特に限定されず、剤形に応じて、それぞれ公知の方法で調製することができる。

【0022】

〔まとめ〕
本発明の態様１に係る抗真菌組成物は、ナタマイシンおよびドデシル硫酸ナトリウムを含有し、前記ドデシル硫酸ナトリウムの含有量が０．５ｍｇ／ｇ以上、４ｍｇ／ｇ以下である。

【0023】

本発明の態様２に係る抗真菌組成物は、態様１において、前記ナタマイシンの含有量が０．００１ｍｇ／ｇ以上、１００ｍｇ／ｇ以下であることが好ましい。

【0024】

以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明の以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。

【実施例0025】

以下に示す実施例において製造元を記載していない試薬および装置は、当技術分野で通常用いられるものを使用した。

【0026】

［実施例１：ナタマイシンの安定性試験］
（抗真菌組成物の調製）
表１に示すとおりにナタマイシン含有基剤を調製した。ナタマイシン含有基剤に含まれているナタマイシン粒子のメジアン径は、４．２０μｍであった。なお、ナタマイシン粒子のメジアン径は、メジアン径が約２０μｍのナタマイシンの原薬をジェットミルで粉砕し、レーザー回析式粒子径分布測定装置（マスターサイザー ３０００ Ｈｙｄｒｏシリーズ、湿式試料分散ユニット、Malvern Instruments Ltd.）を用いて測定した値である。その後、表２に示すとおりに、ナタマイシン含有基剤、２０(ｗ／ｗ)％ＳＤＳ水溶液、水及びグリセリンを混合して、Ａ～Ｆの組成物及び比較例１～３の組成物を調製した。調製した組成物は、試験に使用するまで４℃で保管した。なお、使用したナタマイシンは水分補正を行い、ナタマイシンとしての含有量としている。

【0027】

【表1】

【0028】

【表2】

【0029】

＜苛酷試験＞
処方Ａ～Ｆ及び比較例１～３を、それぞれ約０．２ｇずつ小分けし、２ｍＬサンプルチューブに入れたものを安定性試験サンプルとした。各安定性試験サンプルを６０℃の恒温器に入れ試験を行った。６０℃の苛酷試験では、安定性試験サンプルを苛酷環境下に置いてから３週間後にサンプルを回収した。回収したサンプルは、回収後速やかに４℃の恒温器に入れ、抽出操作まで保管した。尚、６０℃で３週間の保管は、室温で３年間保管したときと同等の熱量に曝露されることを意味する。

【0030】

（抽出方法）
各サンプルを一定量計り取り、水で３倍希釈、さらにＭｅＯＨで１０倍希釈したものを３０分間超音波処理し、その後、３，０００×ｇで５分間遠心分離し、上清回収して、測定用サンプルを調製した。

【0031】

（ＨＰＬＣによる測定）
各測定用サンプルを以下の条件でＨＰＬＣで測定して、ナタマイシンのピーク面積を算出した。
注入量：５０μＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３０３ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：酢酸アンモニウム１．０ｇを水／メタノール／テトラヒドロフラン混液（４７：４４：２）１０００ｍＬに溶解。
流量：ナタマイシンの保持時間が約４分になるように調整。

【0032】

尚、ナタマイシンの残存率は、各サンプルの４℃保管サンプルを１００％として算出した。苛酷試験の結果を表３に示す。

【0033】

【表3】

【0034】

上記の結果から、ナタマイシンの残存率は組成物中にＳＤＳを含まない比較例１では８３．９％であったのに対し、０．５ｍｇ／ｇのＳＤＳを含有する処方Ｆでは９５．５％であり、ナタマイシンの分解が抑制され、安定性が向上していた。他方、ＳＤＳを５ｍｇ／ｇ含む比較例３及び１０ｍｇ／ｇ含む比較例２では比較例１に比べてナタマイシンの分解が進んでおり、安定性は低下していた。従って、０．５～４ｍｇ／ｇのＳＤＳを含む組成物は室温で３年間保管したときにＳＤＳを含まない組成物よりも安定であることが示された。

【産業上の利用可能性】

【0035】

本発明によれば、ナタマイシンの分解を抑制することが可能であり、長期の保存安定性に優れた抗真菌組成物を提供することができる。