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特開2024-91067中間体化合物の製造方法、配位子の製造方法、および四級不斉炭素含有化合物の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024091067
(43)【公開日】2024-07-04
(54)【発明の名称】中間体化合物の製造方法、配位子の製造方法、および四級不斉炭素含有化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 207/08 20060101AFI20240627BHJP
C07C 69/612 20060101ALI20240627BHJP
C07C 67/30 20060101ALI20240627BHJP
C07B 53/00 20060101ALI20240627BHJP
B01J 27/08 20060101ALI20240627BHJP
B01J 31/22 20060101ALI20240627BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240627BHJP
【ＦＩ】
C07D207/08
C07C69/612 CSP
C07C67/30
C07B53/00 G
B01J27/08 Z
B01J31/22 Z
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【請求項の数】10
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022207352
(22)【出願日】2022-12-23
(71)【出願人】
【識別番号】000004444
【氏名又は名称】ＥＮＥＯＳ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100152423
【弁理士】
【氏名又は名称】小島 一真
(72)【発明者】
【氏名】高嶋 務
【テーマコード（参考）】
4G169
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4G169AA06
4G169BA27A
4G169BA27B
4G169BA42A
4G169BB08B
4G169BC35A
4G169BC35B
4G169BD01A
4G169BD01B
4G169BD02A
4G169BD02B
4G169BD04A
4G169BD04B
4G169BD06A
4G169BD06B
4G169BD13B
4G169BE20A
4G169BE20B
4G169BE36A
4G169BE36B
4G169BE37A
4G169BE37B
4G169CB02
4G169CB25
4G169CB57
4G169CB62
4G169CB68
4G169CB70
4G169DA02
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC41
4H006AC81
4H006BA07
4H006BE23
4H006FE11
4H039CA60
4H039CF30
(57)【要約】 （修正有）
【課題】製造コストを低減できる中間体化合物の製造方法の提供。
【解決手段】例えば、第１の原料化合物として５－メチルサリチル酸メチルを用い、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下、２０℃以上１００℃以下で反応させて、第２の原料化合物を合成する第１の反応工程と、合成した第２の原料化合物と第３の原料化合物とを、２０℃以上１５０℃以下で反応させて、第４の原料化合物（中間体化合物）を合成する第２の反応工程と、を含む製造方法である。
【選択図】図１
【解決手段】例えば、第１の原料化合物として５－メチルサリチル酸メチルを用い、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下、２０℃以上１００℃以下で反応させて、第２の原料化合物を合成する第１の反応工程と、合成した第２の原料化合物と第３の原料化合物とを、２０℃以上１５０℃以下で反応させて、第４の原料化合物（中間体化合物）を合成する第２の反応工程と、を含む製造方法である。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）：
（式（１）中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、または炭素数１～６のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基を示す。）
で表される第１の原料化合物、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下、２０℃以上１００℃以下で反応させて、
下記式（２）：
（式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）と同様であり、
Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される第２の原料化合物を合成する第１の反応工程と、
前記第２の原料化合物と、下記式（３）：
（式（３）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される第３の原料化合物とを、２０℃以上１５０℃以下で反応させて、
下記式（４）：
（式（４）中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）と同様であり、Ｒ３およびＲ４は、式（３）と同様である。）
で表される第４の原料化合物を合成する第２の反応工程と、
を含む、中間体化合物の製造方法。
【化1】
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基を示す。）
で表される第１の原料化合物、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下、２０℃以上１００℃以下で反応させて、
下記式（２）：
【化2】
Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される第２の原料化合物を合成する第１の反応工程と、
前記第２の原料化合物と、下記式（３）：
【化3】
で表される第３の原料化合物とを、２０℃以上１５０℃以下で反応させて、
下記式（４）：
【化4】
で表される第４の原料化合物を合成する第２の反応工程と、
を含む、中間体化合物の製造方法。
【請求項2】
前記第２の反応工程における副生成物の収率が、２０％以下である、請求項１に記載の中間体化合物の製造方法。
【請求項3】
前記第４の原料化合物と、有機ハロゲン化合物とを、有機リチウム化合物の存在下で反応させて、
下記式（５）：
（式（５）中、Ｒ３およびＲ４は、式（３）と同様であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される化合物を合成する第３の反応工程、
を含む、配位子の製造方法。
下記式（５）：
【化5】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される化合物を合成する第３の反応工程、
を含む、配位子の製造方法。
【請求項4】
前記式（５）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す、請求項３に記載の配位子の製造方法。
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す、請求項３に記載の配位子の製造方法。
【請求項5】
前記配位子が、亜鉛触媒用である、請求項３に記載の配位子の製造方法。
【請求項6】
前記有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである、請求項３に記載の配位子の製造方法。
【請求項7】
下記式（６）：
（式（６）中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、但し、Ｒ１３およびＲ１４は同一の官能基ではない。）
で表される化合物を、請求項３に記載の式（５）で表される化合物を配位子とする亜鉛触媒および還元剤の存在下で部分還元反応を行い、
下記式（７）：
（式（７）中、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、式（６）と同様である）
で表される四級不斉炭素含有化合物を合成する反応工程を含む、四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
【化6】
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、但し、Ｒ１３およびＲ１４は同一の官能基ではない。）
で表される化合物を、請求項３に記載の式（５）で表される化合物を配位子とする亜鉛触媒および還元剤の存在下で部分還元反応を行い、
下記式（７）：
【化7】
で表される四級不斉炭素含有化合物を合成する反応工程を含む、四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
【請求項8】
前記還元剤が、金属水素化物である、請求項７に記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
【請求項9】
前記金属水素化物が、トリアルコキシシラン、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化トリブチルスズからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項８に記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
【請求項10】
前記四級不斉炭素含有化合物の光学純度が、８０％ｅｅ以上である、請求項７に記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、中間体化合物を製造する方法に関する。また、本発明は、当該中間体化合物を用いて、触媒用の配位子を製造する方法に関する。さらに、本発明は、当該配位子を有する触媒を用いた四級不斉炭素含有化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
従来、光学活性な化合物は、片方のエナンチオマーのみが有用あるいは有害であることがあり、光学異性体を含まないキラルな化合物として合成する必要がある。その合成方法の１種として触媒を用いた不斉合成反応があり、様々な触媒が検討されてきた。
【0003】
また、目的の四級不斉炭素含有化合物を得るためには、化合物の光学状態を保持したままで反応工程を進めることが要求される。例えば、非特許文献１では、マロン酸ジエチル原料をトリターシャリーブトキシアルミニウムリチウム触媒で部分還元する反応方法が開示されているが、片方のエステルをアルコールに還元する際に要望する光学状態が保持できずにラセミ状態となることが報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９），４０（３０），５４６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって、四級不斉炭素含有化合物の合成反応に使用可能な触媒用配位子およびその中間体化合物を効率的に製造する方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、特定の化合物を配位子とした触媒を用いた不斉合成反応によって、選択的かつ効率的に四級不斉炭素含有化合物を合成できることを見出した。また、当該配位子およびその中間体化合物の効率的な製造方法を見出した。本発明者は、これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【0007】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ 下記式（１）：
（式（１）中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、または炭素数１～６のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基を示す。）
で表される第１の原料化合物、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下、２０℃以上１００℃以下で反応させて、
下記式（２）：
（式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）と同様であり、
Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される第２の原料化合物を合成する第１の反応工程と、
前記第２の原料化合物と、下記式（３）：
（式（３）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される第３の原料化合物とを、２０℃以上１５０℃以下で反応させて、
下記式（４）：
（式（４）中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）と同様であり、Ｒ３およびＲ４は、式（３）と同様である。）
で表される第４の原料化合物を合成する第２の反応工程と、
を含む、中間体化合物の製造方法。
［２］ 前記第２の反応工程における副生成物の収率が、２０％以下である、［１］に記載の中間体化合物の製造方法。
［３］ 前記第４の原料化合物と、有機ハロゲン化合物とを、有機リチウム化合物の存在下で反応させて、
下記式（５）：
（式（５）中、Ｒ３およびＲ４は、式（３）と同様であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される化合物を合成する第３の反応工程、
を含む、配位子の製造方法。
［４］ 前記式（５）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す、［３］に記載の配位子の製造方法。
［５］ 前記配位子が、亜鉛触媒用である、［３］または［４］に記載の配位子の製造方法。
［６］ 前記有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである、［３］～［５］のいずれかに記載の配位子の製造方法。
［７］ 下記式（６）：
（式（６）中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、但し、Ｒ１３およびＲ１４は同一の官能基ではない。）
で表される化合物を、請求項３に記載の式（５）で表される化合物を配位子とする亜鉛触媒および還元剤の存在下で部分還元反応を行い、
下記式（７）：
（式（７）中、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、式（６）と同様である）
で表される四級不斉炭素含有化合物を合成する反応工程を含む、四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
［８］ 前記還元剤が、金属水素化物である、［７］に記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
［９］ 前記金属水素化物が、トリアルコキシシラン、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化トリブチルスズからなる群から選択される少なくとも１種である、［７］または［８］に記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
［１０］ 前記四級不斉炭素含有化合物の光学純度が、８０％ｅｅ以上である、［７］～［９］のいずれかに記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
［１］ 下記式（１）：
【化1】
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基を示す。）
で表される第１の原料化合物、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下、２０℃以上１００℃以下で反応させて、
下記式（２）：
【化2】
Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される第２の原料化合物を合成する第１の反応工程と、
前記第２の原料化合物と、下記式（３）：
【化3】
で表される第３の原料化合物とを、２０℃以上１５０℃以下で反応させて、
下記式（４）：
【化4】
で表される第４の原料化合物を合成する第２の反応工程と、
を含む、中間体化合物の製造方法。
［２］ 前記第２の反応工程における副生成物の収率が、２０％以下である、［１］に記載の中間体化合物の製造方法。
［３］ 前記第４の原料化合物と、有機ハロゲン化合物とを、有機リチウム化合物の存在下で反応させて、
下記式（５）：
【化5】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される化合物を合成する第３の反応工程、
を含む、配位子の製造方法。
［４］ 前記式（５）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す、［３］に記載の配位子の製造方法。
［５］ 前記配位子が、亜鉛触媒用である、［３］または［４］に記載の配位子の製造方法。
［６］ 前記有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである、［３］～［５］のいずれかに記載の配位子の製造方法。
［７］ 下記式（６）：
【化6】
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、但し、Ｒ１３およびＲ１４は同一の官能基ではない。）
で表される化合物を、請求項３に記載の式（５）で表される化合物を配位子とする亜鉛触媒および還元剤の存在下で部分還元反応を行い、
下記式（７）：
【化7】
で表される四級不斉炭素含有化合物を合成する反応工程を含む、四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
［８］ 前記還元剤が、金属水素化物である、［７］に記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
［９］ 前記金属水素化物が、トリアルコキシシラン、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化トリブチルスズからなる群から選択される少なくとも１種である、［７］または［８］に記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
［１０］ 前記四級不斉炭素含有化合物の光学純度が、８０％ｅｅ以上である、［７］～［９］のいずれかに記載の四級不斉炭素含有化合物の製造方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、四級不斉炭素含有化合物の合成反応に使用可能な触媒用配位子およびその中間体化合物を効率的に製造する方法を提供することができる。さらに、本発明によれば、当該配位子を有する触媒を用いて、効率的から選択的に四級不斉炭素含有化合物を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】実施例１で得られた中間体化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図2】実施例１で得られた配位子の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図3】実施例２で得られた四級不斉炭素含有化合物１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図4】実施例２で得られた四級不斉炭素含有化合物の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【0010】
［中間体化合物の製造方法］
本発明による中間体化合物の製造方法は、第１の反応工程と、第２の反応工程とを含むものである。本発明による中間体化合物の製造方法は、第１の反応工程の後に精製工程をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
本発明による中間体化合物の製造方法は、第１の反応工程と、第２の反応工程とを含むものである。本発明による中間体化合物の製造方法は、第１の反応工程の後に精製工程をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
【0011】
（第１の反応工程）
第１の反応工程では、下記式（１）：
（式（１）中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、または炭素数１～６のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基を示す。）
で表される第１の原料化合物、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下で反応させて、下記式（２）：
（式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）と同様であり、
Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される第２の原料化合物を合成する。
第１の反応工程では、下記式（１）：
【化8】
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基を示す。）
で表される第１の原料化合物、ハロゲン化水素、およびホルムアルデヒドを、酸触媒の存在下で反応させて、下記式（２）：
【化9】
Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される第２の原料化合物を合成する。
【0012】
上記式（１）中、Ｒ１は、好ましくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、または炭素数１～４のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。Ｒ２は、好ましくは炭素数１～４のアルキル基を示し、より好ましくは炭素数１～２のアルキル基を示す。
【0013】
上記式（１）で表される第１の原料化合物の好ましい実施形態としては、以下の化合物が挙げられる。下記式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ｔＢｕはターシャリーブチル基を示す（以下、他の化学式の記載においても同様である）。第１の原料化合物は、１種単独でも用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【化10】
【0014】
第１の反応工程で用いるハロゲン化水素としては、例えば、臭化水素、塩化水素、およびヨウ化水素等が挙げられる。これらの中でも、臭化水素を用いることが好ましい。
【0015】
第１の反応工程で用いる酸触媒としては、例えば、硫酸、塩酸等が挙げられる。これらの中でも、硫酸を用いることが好ましい。
【0016】
第１の反応工程は、不活性ガス（窒素；ヘリウム、アルゴンなどの希ガスなど）雰囲気下で行ってもよい。
反応温度は、好ましくは２０℃以上１００℃以下であり、より好ましくは３０℃以上９０℃以下であり、さらに好ましくは５０℃以上８０℃以下である。
反応時間は、特に制限されないが、好ましくは１時間以上４８時間以下、より好ましくは２時間以上３６時間以下であり、さらに好ましくは３時間以上２４時間以下であり、さらにより好ましくは４時間以上１２時間以下である。
反応温度は、好ましくは２０℃以上１００℃以下であり、より好ましくは３０℃以上９０℃以下であり、さらに好ましくは５０℃以上８０℃以下である。
反応時間は、特に制限されないが、好ましくは１時間以上４８時間以下、より好ましくは２時間以上３６時間以下であり、さらに好ましくは３時間以上２４時間以下であり、さらにより好ましくは４時間以上１２時間以下である。
【0017】
上記式（２）中、Ｒ１およびＲ２の好ましい態様は、上記式（１）と同様である。
Ｘとしては、臭素原子、塩素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。これらの中でも、好ましくは臭素原子である。
Ｘとしては、臭素原子、塩素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。これらの中でも、好ましくは臭素原子である。
【0018】
上記式（２）で表される第２の原料化合物の好ましい実施形態としては、以下の化合物が挙げられる。
【化11】
【0019】
（精製工程）
精製工程では、上記の第１の反応工程で得られた上記式（２）で表される第２の原料化合物および酸触媒等を含む反応溶液を精製して、第２の原料化合物を単離する工程である。精製工程の精製手段は、特に限定されず、従来公知の精製手段を用いることができる。精製手段としては、例えば、減圧ろ過、再結晶、分液、カラムクロマト精製および溶媒留去等が挙げられる。
精製工程では、上記の第１の反応工程で得られた上記式（２）で表される第２の原料化合物および酸触媒等を含む反応溶液を精製して、第２の原料化合物を単離する工程である。精製工程の精製手段は、特に限定されず、従来公知の精製手段を用いることができる。精製手段としては、例えば、減圧ろ過、再結晶、分液、カラムクロマト精製および溶媒留去等が挙げられる。
【0020】
（第２の反応工程）
第２の反応工程では、第１の反応工程で得られた上記式（２）で表される第２の原料化合物と、下記式（３）：
（式（３）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される第３の原料化合物とを反応させて、
下記式（４）：
（式（４）中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）と同様であり、Ｒ３およびＲ４は、式（３）と同様である。）
で表される第４の原料化合物を合成する。
第２の反応工程では、第１の反応工程で得られた上記式（２）で表される第２の原料化合物と、下記式（３）：
【化12】
で表される第３の原料化合物とを反応させて、
下記式（４）：
【化13】
で表される第４の原料化合物を合成する。
【0021】
上記式（３）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、好ましくは置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、より好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、さらに好ましくは炭素数１～２のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す。芳香族炭化水素基としては、アリール基およびアラルキル基等が挙げられる。なお、アリール基には、単環芳香族炭化水素基だけでなく、多環芳香族炭化水素基も含まれる。
【0022】
上記式（３）で表される第３の原料化合物の好ましい実施形態としては、以下の化合物が挙げられる。第３の原料化合物は、１種単独でも用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【化14】
【0023】
第２の反応工程では、反応を促進するために、炭酸塩を触媒として添加してもよい。反応触媒としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、炭酸カリウムを用いることが好ましい。
【0024】
第２の反応工程では、第２の原料化合物と第３の原料化合物の物質量モル比は、好ましくは１：１～１：１０であり、より好ましくは１：１．５～１：５．０であり、さらに好ましくは１：１．７～１：３．０であり、最も好ましくは１：２．０～１：２．５である。第２の原料化合物と第３の原料化合物の物質量モル比を調節することで、第２の反応工程の反応効率を向上させることができる。
【0025】
第２の反応工程は、不活性ガス（窒素；ヘリウム、アルゴンなどの希ガスなど）雰囲気下で行ってもよい。
反応温度は、好ましくは２０℃以上１５０℃以下であり、より好ましくは２０℃以上１００℃以下であり、さらに好ましくは２０℃以上８０℃以下である。
反応時間は、特に制限されないが、好ましくは１時間以上４８時間以下、より好ましくは２時間以上３６時間以下であり、さらに好ましくは３時間以上２４時間以下であり、さらにより好ましくは４時間以上１２時間以下である。
反応温度は、好ましくは２０℃以上１５０℃以下であり、より好ましくは２０℃以上１００℃以下であり、さらに好ましくは２０℃以上８０℃以下である。
反応時間は、特に制限されないが、好ましくは１時間以上４８時間以下、より好ましくは２時間以上３６時間以下であり、さらに好ましくは３時間以上２４時間以下であり、さらにより好ましくは４時間以上１２時間以下である。
【0026】
上記式（４）中、Ｒ１およびＲ２の好ましい態様は、上記式（１）と同様であり、Ｒ３およびＲ４の好ましい態様は、上記式（３）と同様である。
【0027】
上記式（４）で表される第４の原料化合物（中間体化合物）の好ましい実施形態としては、以下の化合物が挙げられる。
上記式中、Ａｒは上記式（３）と同様である。
【化15】
【0028】
第２の反応工程では、第２の原料化合物の種類、第３の原料化合物の種類、およびそれらの物質量比等を調節することにより、反応効率を向上させ、副生成物の収率を抑制することができる。第２の反応工程では、第４の原料化合物（中間体化合物）の収率は、好ましくは８０％以上であり、より好ましくは８５％以上である。また、第２の反応工程における副生成物の収率は、好ましくは２０％以下であり、より好ましくは１５％以下であり、さらに好ましくは１０％以下である。第２の反応工程では、原料化合物（中間体化合物）の収率を向上させながら、副生成物の収率を抑制することで、第２の反応工程の後の精製工程を簡略ないし省略することもできる。
【0029】
［配位子の製造方法］
本発明による配位子の製造方法は、第３の反応工程とを含むものである。本発明による配位子の製造方法は、第３の反応工程の後に精製工程をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
本発明による配位子の製造方法は、第３の反応工程とを含むものである。本発明による配位子の製造方法は、第３の反応工程の後に精製工程をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
【0030】
（第３の反応工程）
第３の反応工程では、第２の反応工程で得られた上記式（４）で表される第４の原料化合物（中間体化合物）と、有機ハロゲン化合物とを、有機リチウム化合物の存在下で反応させて、
下記式（５）：
（式（５）中、Ｒ３およびＲ４は、式（３）と同様であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される化合物を合成する。
第３の反応工程では、第２の反応工程で得られた上記式（４）で表される第４の原料化合物（中間体化合物）と、有機ハロゲン化合物とを、有機リチウム化合物の存在下で反応させて、
下記式（５）：
【化16】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。）
で表される化合物を合成する。
【0031】
第３の反応工程で用いる有機ハロゲン化合物としては、有機臭素化物、有機塩化物、および有機ヨウ化物等が挙げられる。有機物の構造としては、上記式（５）中、Ｒ５およびＲ６の化学構造を与えられる物であれば、特に限定されない。
【0032】
第３の反応工程で用いる有機リチウム化合物としては、アルキルリチウムを用いることが好ましい。アルキルリチウムのアルキル基の炭素数は、好ましくは１～６であり、より好ましくは１～４である。アルキル基は、直鎖状および分岐鎖状のいずれであってもよい。アルキルリチウムとしては、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム（ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム）が挙げられる。ブチルリチウムの中でも、反応性の観点から、ｎ－ブチルリチウムを用いることが好ましい。
【0033】
第３の反応工程は、不活性ガス（窒素；ヘリウム、アルゴンなどの希ガスなど）雰囲気下で行ってもよい。
反応温度は、好ましくは－１００℃以上１００℃以下であり、より好ましくは－８０℃以上９０℃以下であり、さらに好ましくは０℃以上８０℃以下である。
反応時間は、特に制限されないが、好ましくは１０分間以上１２時間以下、より好ましくは２０分間以上６時間以下であり、さらに好ましくは３０分間以上３時間以下である。
反応温度は、好ましくは－１００℃以上１００℃以下であり、より好ましくは－８０℃以上９０℃以下であり、さらに好ましくは０℃以上８０℃以下である。
反応時間は、特に制限されないが、好ましくは１０分間以上１２時間以下、より好ましくは２０分間以上６時間以下であり、さらに好ましくは３０分間以上３時間以下である。
【0034】
上記式（５）中、Ｒ３およびＲ４の好ましい態様は、上記式（３）と同様である。
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、好ましくは置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、より好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、さらに好ましくは炭素数１～２のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す。芳香族炭化水素基としては、アリール基およびアラルキル基等が挙げられる。なお、アリール基には、単環芳香族炭化水素基だけでなく、多環芳香族炭化水素基も含まれる。
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、好ましくは置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、より好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示し、さらに好ましくは炭素数１～２のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す。芳香族炭化水素基としては、アリール基およびアラルキル基等が挙げられる。なお、アリール基には、単環芳香族炭化水素基だけでなく、多環芳香族炭化水素基も含まれる。
【0035】
上記式（５）で表される配位子の好ましい実施形態としては、以下の化合物が挙げられる。第１の原料化合物は、１種単独でも用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
上記式中、Ａｒは上記式（３）と同様である。
上記式中、Ａｒ２は下記式で表される。
【化17】
上記式中、Ａｒ２は下記式で表される。
【化18】
【0036】
第３の反応工程では、上記式（５）で表される化合物（配位子）の収率は、好ましくは８０％以上であり、より好ましくは８５％以上である。第３の反応工程では、反応条件を適宜調節することで、収率を向上させることができる。
【0037】
（精製工程）
精製工程では、上記の第３の反応工程で得られた上記式（２）で表される第２の原料化合物および酸触媒等を含む反応溶液を精製して、第２の原料化合物を単離する工程である。精製工程の精製手段は、特に限定されず、従来公知の精製手段を用いることができる。精製手段としては、例えば、減圧ろ過、再結晶、分液、カラムクロマト精製および溶媒留去等が挙げられる。
精製工程では、上記の第３の反応工程で得られた上記式（２）で表される第２の原料化合物および酸触媒等を含む反応溶液を精製して、第２の原料化合物を単離する工程である。精製工程の精製手段は、特に限定されず、従来公知の精製手段を用いることができる。精製手段としては、例えば、減圧ろ過、再結晶、分液、カラムクロマト精製および溶媒留去等が挙げられる。
【0038】
本発明の製造方法により得られた配位子は、触媒用として好適であり、特に、亜鉛触媒用として好適である。
【0039】
［四級不斉炭素含有化合物の製造方法]
本発明による四級不斉炭素含有化合物の製造方法は、四級不斉炭素を含有するエステルを部分還元反応によって光学状態を保持したままで四級不斉炭素を含有するアルコールを合成する反応工程を含む。本発明による四級不斉炭素含有化合物の製造方法は、部分還元反応工程の後に精製工程をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
本発明による四級不斉炭素含有化合物の製造方法は、四級不斉炭素を含有するエステルを部分還元反応によって光学状態を保持したままで四級不斉炭素を含有するアルコールを合成する反応工程を含む。本発明による四級不斉炭素含有化合物の製造方法は、部分還元反応工程の後に精製工程をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
【0040】
（部分還元反応工程）
部分還元反応工程では、下記式（６）：
（式（６）中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、但し、Ｒ１３およびＲ１４は同一の官能基ではない。）
で表される化合物を、上記式（５）で表される化合物を配位子とする亜鉛触媒および還元剤の存在下で部分還元反応を行い、
下記式（７）：
（式（７）中、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、式（６）と同様である）
で表される四級不斉炭素含有化合物を合成する。
部分還元反応工程では、下記式（６）：
【化19】
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示し、但し、Ｒ１３およびＲ１４は同一の官能基ではない。）
で表される化合物を、上記式（５）で表される化合物を配位子とする亜鉛触媒および還元剤の存在下で部分還元反応を行い、
下記式（７）：
【化20】
で表される四級不斉炭素含有化合物を合成する。
【0041】
上記式（６）中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、好ましくは炭素数１～４のアルキル基を示し、より好ましくは炭素数１～２のアルキル基を示す。
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、好ましくはハロゲン原子、炭素数１～４のアルコキシ基、またはエステル基で置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。炭化水素基としては、例えば、炭素数１～４のアルキル基や、炭素数６～１２の芳香族炭化水素基等が挙げられる。芳香族炭化水素基としては、アリール基およびアラルキル基が挙げられる。なお、アリール基には、フェニル基等の単環芳香族炭化水素基だけでなく、ナフチル基等の多環芳香族炭化水素基も含まれる。
本発明の好ましい実施態様としては、例えば、上記式（６）中、Ｒ１３が炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｒ１４がハロゲン原子、炭素数１～４のアルコキシ基、またはエステル基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す化合物が挙げられる。
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、好ましくはハロゲン原子、炭素数１～４のアルコキシ基、またはエステル基で置換されてもよい炭素数１～１２の炭化水素基を示す。炭化水素基としては、例えば、炭素数１～４のアルキル基や、炭素数６～１２の芳香族炭化水素基等が挙げられる。芳香族炭化水素基としては、アリール基およびアラルキル基が挙げられる。なお、アリール基には、フェニル基等の単環芳香族炭化水素基だけでなく、ナフチル基等の多環芳香族炭化水素基も含まれる。
本発明の好ましい実施態様としては、例えば、上記式（６）中、Ｒ１３が炭素数１～４のアルキル基を示し、Ｒ１４がハロゲン原子、炭素数１～４のアルコキシ基、またはエステル基で置換されてもよい炭素数６～１２の芳香族炭化水素基を示す化合物が挙げられる。
【0042】
上記式（６）で表される化合物の好ましい実施形態としては、以下の化合物が挙げられる。当該化合物は、１種単独でも用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【化21】
【0043】
部分還元反応で用いる亜鉛触媒としては、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等が挙げられる。これらの中でも、亜鉛触媒としては、ジエチル亜鉛が好ましい。
【0044】
部分還元反応で用いる亜鉛触媒は、亜鉛と配位子の物質量モル比は、好ましくは１：１～３：１であり、より好ましくは１．５：１～２．５：１であり、さらに好ましくは１．９：１～２．１：１である。亜鉛と配位子の物質量モル比を調節することで、生成物（四級不斉炭素含有化合物）の光学純度を向上させることができる。
【0045】
部分還元反応で用いる還元剤は、好ましくは金属水素化物である。金属水素化物としては、トリアルコキシシラン、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化トリブチルスズ等が挙げられる。トリアルコキシシランとしては、トリメトキシシランおよびトリエトキシシランが挙げられる。
【0046】
上記式（７）中、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４の好ましい態様は上記式（６）と同様である。
【0047】
上記式（７）で表される四級不斉炭素含有化合物の好ましい実施形態としては、以下の化合物が挙げられる。
【化22】
【0048】
部分還元反応では、上記式（７）で表される四級不斉炭素含有化合物の収率は、好ましくは８０％以上であり、より好ましくは８５％以上である。部分還元反応では、反応条件を適宜調節することで、収率を向上させることができる。
【0049】
部分還元反応で得られた上記式（７）で表される四級不斉炭素含有化合物の光学純度（％ｅｅ）は、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、より好ましくは８５％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９０％ｅｅ以上である。
なお、四級不斉炭素含有化合物の光学純度（％ｅｅ）は、下記式で算出することができる。
（ＡＳ－ＡＲ）／（ＡＳ＋ＡＲ）×１００
（式中、ＡＳおよびＡＲはそれぞれ、鏡像異性体（Ｓ体、Ｒ体）のモル分率である）
なお、四級不斉炭素含有化合物の光学純度（％ｅｅ）は、下記式で算出することができる。
（ＡＳ－ＡＲ）／（ＡＳ＋ＡＲ）×１００
（式中、ＡＳおよびＡＲはそれぞれ、鏡像異性体（Ｓ体、Ｒ体）のモル分率である）
【0050】
（精製工程）
精製工程では、上記の部分還元反応工程で得られた上記式（７）で表される四級不斉炭素含有化合物および亜鉛媒等を含む反応溶液を精製して、当該四級不斉炭素含有化合物を単離する工程である。精製工程の精製手段は、特に限定されず、従来公知の精製手段を用いることができる。精製手段としては、例えば、減圧ろ過、再結晶、分液、カラムクロマト精製および溶媒留去等が挙げられる。
精製工程では、上記の部分還元反応工程で得られた上記式（７）で表される四級不斉炭素含有化合物および亜鉛媒等を含む反応溶液を精製して、当該四級不斉炭素含有化合物を単離する工程である。精製工程の精製手段は、特に限定されず、従来公知の精製手段を用いることができる。精製手段としては、例えば、減圧ろ過、再結晶、分液、カラムクロマト精製および溶媒留去等が挙げられる。
【0051】
（溶媒）
本発明における上記の各反応工程では、反応に不活性な溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、特に制限されず、慣用の有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ－，ｍ－，ｐ－キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、グライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；ヘキサフルオロベンゼン、ｍ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、ｐ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、α，α，α－トリフルオロメチルベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等の含フッ素有機溶媒等を用いることができる。これらの中でも、ベンゼン、トルエン、ｏ－，ｍ－，ｐ－キシレン、メシチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ヘキサフルオロベンゼン、ｍ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、ｐ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、α，α，α－トリフルオロメチルベンゼン等、及びこれらの混合物が好ましい。
本発明における上記の各反応工程では、反応に不活性な溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、特に制限されず、慣用の有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ－，ｍ－，ｐ－キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、グライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；ヘキサフルオロベンゼン、ｍ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、ｐ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、α，α，α－トリフルオロメチルベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等の含フッ素有機溶媒等を用いることができる。これらの中でも、ベンゼン、トルエン、ｏ－，ｍ－，ｐ－キシレン、メシチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ヘキサフルオロベンゼン、ｍ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、ｐ－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、α，α，α－トリフルオロメチルベンゼン等、及びこれらの混合物が好ましい。
【実施例0052】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0053】
＜分析条件１＞
下記で得られた中間体化合物および配位子の構造は以下の方法により分析した。
（１）中間体化合物および配位子の構造の分析は、後述する条件で１Ｈ－ＮＭＲを用いて行った。
（１Ｈ－ＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１Ｈ－ＮＭＲ測定条件：周波数４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３溶媒
・中間体化合物の検出ピーク（ＴＭＳ内部基準）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）,７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４７（ｍ，４Ｈ）
・配位子の検出ピーク（ＴＭＳ内部基準）：δ８．７０（ｄ，０．６Ｈ），８．６４（ｄ，０．４Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，０．４Ｈ），６．６７（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，０．６Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，０．４Ｈ），３．５５（ｄ，０．６Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，０．４Ｈ），２．８５（ｍ，０．６Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．３５（ｍ，４Ｈ）
下記で得られた中間体化合物および配位子の構造は以下の方法により分析した。
（１）中間体化合物および配位子の構造の分析は、後述する条件で１Ｈ－ＮＭＲを用いて行った。
（１Ｈ－ＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１Ｈ－ＮＭＲ測定条件：周波数４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３溶媒
・中間体化合物の検出ピーク（ＴＭＳ内部基準）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）,７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４７（ｍ，４Ｈ）
・配位子の検出ピーク（ＴＭＳ内部基準）：δ８．７０（ｄ，０．６Ｈ），８．６４（ｄ，０．４Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，０．４Ｈ），６．６７（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，０．６Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，０．４Ｈ），３．５５（ｄ，０．６Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，０．４Ｈ），２．８５（ｍ，０．６Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．３５（ｍ，４Ｈ）
【0054】
＜分析条件２＞
下記で得られた四級不斉炭素含有化合物の構造および光学純度（％ｅｅ）は以下の方法により分析した。
（１）四級不斉炭素含有化合物の構造の分析は、後述する条件で１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲを用いて行った。
（１ＨＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１Ｈ－ＮＭＲ測定条件（ＴＭＳ内部基準）：周波数４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３溶媒
・四級不斉炭素含有化合物の検出ピーク：δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
（１３Ｃ－ＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１３Ｃ－ＮＭＲ測定条件：周波数１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３溶媒
・四級不斉炭素含有化合物の検出ピーク（ＴＭＳ内部基準）：δ１７６．１，１４０．６，１２８．６，１２７．３，１２６．２，６９．８，６１．１，５２．６，２０．０，１４．０
（２）四級不斉炭素含有化合物の光学純度（％ｅｅ）は、後述する条件で光学ＨＰＬＣを用いて行った。
（ＨＰＬＣ条件）
・ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ株式会社製、型番ＨＰ１２６０
・カラム：ダイセル株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３カラム
・流速：１．０ｍＬ／分
・移動相：１０％イソプロパノール／９０％ヘキサン
・温度：３５℃
・検出：ＵＶ２３０ｎｍ
下記で得られた四級不斉炭素含有化合物の構造および光学純度（％ｅｅ）は以下の方法により分析した。
（１）四級不斉炭素含有化合物の構造の分析は、後述する条件で１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲを用いて行った。
（１ＨＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１Ｈ－ＮＭＲ測定条件（ＴＭＳ内部基準）：周波数４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３溶媒
・四級不斉炭素含有化合物の検出ピーク：δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
（１３Ｃ－ＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１３Ｃ－ＮＭＲ測定条件：周波数１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３溶媒
・四級不斉炭素含有化合物の検出ピーク（ＴＭＳ内部基準）：δ１７６．１，１４０．６，１２８．６，１２７．３，１２６．２，６９．８，６１．１，５２．６，２０．０，１４．０
（２）四級不斉炭素含有化合物の光学純度（％ｅｅ）は、後述する条件で光学ＨＰＬＣを用いて行った。
（ＨＰＬＣ条件）
・ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ株式会社製、型番ＨＰ１２６０
・カラム：ダイセル株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３カラム
・流速：１．０ｍＬ／分
・移動相：１０％イソプロパノール／９０％ヘキサン
・温度：３５℃
・検出：ＵＶ２３０ｎｍ
【0055】
［実施例１］
＜中間体化合物の合成＞
ナスフラスコの中に、５－メチルサリチル酸メチル（第１の原料化合物）４．１０５ｇ（１当量）、パラホルムアルデヒド１．１１３ｇ（１．５当量）、および４８％臭素化水素溶液３０．８１３ｇ（７．４当量）を加えて、特級硫酸を滴下しながら、７０℃で８時間、下記の反応を行った（第１の反応工程、反応式Ｉ）。
＜中間体化合物の合成＞
ナスフラスコの中に、５－メチルサリチル酸メチル（第１の原料化合物）４．１０５ｇ（１当量）、パラホルムアルデヒド１．１１３ｇ（１．５当量）、および４８％臭素化水素溶液３０．８１３ｇ（７．４当量）を加えて、特級硫酸を滴下しながら、７０℃で８時間、下記の反応を行った（第１の反応工程、反応式Ｉ）。
【化23】
【0056】
続いて、得られた反応液について室温まで冷却して、結晶を析出させた。この結晶を水でかけ洗いしながら、減圧ろ過を行って、生成物（第２の原料化合物）を得た。第２の原料化合物の収率は４４％であった。
【0057】
次に、ナスフラスコの中に、上記で得られた第２の原料化合物０．２５９ｇ（２．１当量）、下記式で表される第３の原料化合物０．３１３ｇ（１当量）、炭酸カリウム０．５５２ｇ（４当量）、および溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４ｍＬを加えて、室温（２５℃）で９時間、下記の反応を行った（第２の反応工程、反応式ＩＩ）。
【化24】
【0058】
続いて、得られた反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を失活させた。その後、塩化メチレンを用いて溶媒抽出、次いで乾燥および溶媒留去を行って、生成物（第４の原料化合物）を得た。得られた生成物を上記の分析条件１で１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、図１に示す１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを得た。スペクトル解析の結果、上記式の第４の原料化合物（中間体化合物）であることを確認した。第４の原料化合物（中間体化合物）の収率は８８％であった。
【0059】
＜配位子の合成＞
ナスフラスコの中に、上記で得られた第４の原料化合物０．３６０ｇ（１当量）、１－ブロモナフタレン１．２１３ｇ（８当量）、１５％ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液２．５０２ｇ（８当量）、および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍＬを加えて、－７８℃から室温（２５）℃まで上昇させた後、６５℃で１時間、下記の反応を行った（第３の反応工程、反応式ＩＩＩ）。
ナスフラスコの中に、上記で得られた第４の原料化合物０．３６０ｇ（１当量）、１－ブロモナフタレン１．２１３ｇ（８当量）、１５％ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液２．５０２ｇ（８当量）、および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍＬを加えて、－７８℃から室温（２５）℃まで上昇させた後、６５℃で１時間、下記の反応を行った（第３の反応工程、反応式ＩＩＩ）。
【化25】
【0060】
続いて、得られた反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を失活させた。その後、酢酸エチルを用いて溶媒抽出を行って、溶媒抽出、次いで乾燥および溶媒留去を行って、生成物（配位子）を得た。得られた生成物を上記の分析条件１で１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、図２に示す１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを得た。スペクトル解析の結果、上記式の配位子であることを確認した。中間体化合物の収率は８９％であった。
【0061】
［実施例２］
＜四級不斉炭素含有ジアリール化合物の合成＞
まず、上記で得られた配位子２１．６ｍｇ（０．１等量）、ジエチル亜鉛７２．６ｍｇ（０．２等量）および脱水トルエンを混合し、触媒液を調製した。
次に、フラスコの中に、マロン酸ジエチル７５．０ｍｇ（１等量）、トリメトキシシラン１１０．０ｍｇ（３等量）、および脱水トルエンを加えて混合した。その後、フラスコ内に上記で調製した触媒液を０℃で添加し、０℃で７時間、下記の不斉合成反応を行った。Ｌｉｇａｎｄは上記で得られた配位子を示す。
＜四級不斉炭素含有ジアリール化合物の合成＞
まず、上記で得られた配位子２１．６ｍｇ（０．１等量）、ジエチル亜鉛７２．６ｍｇ（０．２等量）および脱水トルエンを混合し、触媒液を調製した。
次に、フラスコの中に、マロン酸ジエチル７５．０ｍｇ（１等量）、トリメトキシシラン１１０．０ｍｇ（３等量）、および脱水トルエンを加えて混合した。その後、フラスコ内に上記で調製した触媒液を０℃で添加し、０℃で７時間、下記の不斉合成反応を行った。Ｌｉｇａｎｄは上記で得られた配位子を示す。
【化26】
【0062】
続いて、得られた反応液にトリエチルアミン・３フッ化水素を添加して反応を失活させた。その後、ジエチルエーテル溶媒で反応物を希釈してから減圧ろ過を行った。そのろ過物を濃縮した後にカラムクロマト精製（展開液はヘキサン/酢酸エチル＝２／１の混合液）を行って、生成物（四級不斉炭素含有化合物）を得た。得られた生成物を上記の分析条件２で１Ｈ－ＮＭＲ測定および１３Ｃ－ＮＭＲ測定を行い、図３に示す１Ｈ－ＮＭＲスペクトルおよび図４に示す１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを得た。スペクトル解析の結果、上記式の四級不斉炭素含有化合物であることを確認した。四級不斉炭素含有化合物の収率は８８％であった。
【0063】
また、得られた四級不斉炭素含有化合物を上記の分析条件２で光学ＨＰＬＣ分析を行った結果、光学純度は９２％ｅｅであった。
【0064】
［比較例１］
実施例２において亜鉛触媒を含む触媒液の代わりにアルミニウム触媒（トリターシャリーブトキシアルミニウムリチウム）を添加し、ＴＨＦ溶媒下で合成を行った以外は、同様にして反応を行った。
実施例２において亜鉛触媒を含む触媒液の代わりにアルミニウム触媒（トリターシャリーブトキシアルミニウムリチウム）を添加し、ＴＨＦ溶媒下で合成を行った以外は、同様にして反応を行った。
【0065】
得られた四級不斉炭素含有化合物を実施例２と同様に分析した結果、光学純度は０％ｅｅであった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
