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特開2024-91605リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）阻害剤の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024091605
(43)【公開日】2024-07-04
(54)【発明の名称】リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）阻害剤の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 211/38 20060101AFI20240627BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20240627BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240627BHJP
C07D 409/12 20060101ALI20240627BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240627BHJP
A61K 31/445 20060101ALN20240627BHJP
A61K 31/4545 20060101ALN20240627BHJP
【ＦＩ】
C07D211/38
C07D405/12
C07D401/12
C07D409/12
A61P35/02
A61K31/445
A61K31/4545
【審査請求】有
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023217050
(22)【出願日】2023-12-22
(31)【優先権主張番号】202211657811.X
(32)【優先日】2022-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(71)【出願人】
【識別番号】523484161
【氏名又は名称】ジァンスー リァンファン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＬＩＡＮＨＵＡＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ． ９，Ｊｉａｎｋａｎｇｙｉ Ｒｏａｄ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｐａｒｋ，Ｙａｎｇｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５１２７，ＣＨＩＮＡ
(71)【出願人】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕｃｈｏｎｇｚｈｉ Ｒｏａｄ， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ， Ｐｕｄｏｎｇ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ホン
(72)【発明者】
【氏名】ニウ，ベン
(72)【発明者】
【氏名】リ，チュンプー
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ジァンピン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，クン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ジァン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA02
4C086AA04
4C086BC21
4C086GA02
4C086GA04
4C086GA07
4C086NA20
4C086ZB27
(57)【要約】 （修正有）
【課題】実施がより容易で、収率がより高いリジン特異的デメチラーゼ（ＬＳＤ１）阻害剤の製造方法を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、溶媒の中で、酸化剤の作用下において化合物Ｃを化合物Ｄに転換させる工程を含む製造方法である。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、溶媒の中で、酸化剤の作用下において化合物Ｃを化合物Ｄに転換させる工程を含む製造方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（ただし、
環Ａは、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール環、置換または無置換の５－１２員ヘテロアリール環からなる群から選ばれる。
Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｒからなる群から選ばれ、ここで、前記のＲは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基、置換または無置換の４－１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における１個または複数個の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、またはアミノ保護基からなる群から選ばれる基で置換されることで、前記のヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記のアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、ＰＭＢ、Ｂｎからなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
（１）溶媒の中で、酸化剤の作用下において化合物Ｃを化合物Ｄに転換させる；
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる；
（２）化合物Ｄを化合物Ｅと還元アミン化させて化合物Ｇを生成する。
もう一つの好適な例において、前記の工程（２）は還元剤および添加剤の作用下において行われる。
もう一つの好適な例において、前記の還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の添加剤は、ギ酸、酢酸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の工程（２）は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒の中で行われる。
もう一つの好適な例において、前記のＲは、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のＣ５－Ｃ６シクロアルキル基、置換または無置換の５－７員ヘテロアリール基、置換または無置換の５－６員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における１個または複数個の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、またはアミノ保護基からなる群から選ばれる基で置換されることで、前記のヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記のアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、ＰＭＢ、Ｂｎからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のＲ１は、エチル基、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、４－ピリジルメチル基、フェニルエチル基、１Ｈ－インドール－５－イルメチル基、２－チエニルメチル基、２－フリルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、４－クロロフェニルメチル基、４－ブロモフェニルメチル基、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５－ジメトキシフェニルメチル基、４－カルボニルフェニルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、４－ピペリジルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、４－ｔ－ブチルフェニルメチル基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式Ｇ化合物は以下の群から選ばれる。
【化1】
環Ａは、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール環、置換または無置換の５－１２員ヘテロアリール環からなる群から選ばれる。
Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｒからなる群から選ばれ、ここで、前記のＲは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基、置換または無置換の４－１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における１個または複数個の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、またはアミノ保護基からなる群から選ばれる基で置換されることで、前記のヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記のアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、ＰＭＢ、Ｂｎからなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
【化2】
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる；
【化3】
もう一つの好適な例において、前記の工程（２）は還元剤および添加剤の作用下において行われる。
もう一つの好適な例において、前記の還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の添加剤は、ギ酸、酢酸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の工程（２）は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒の中で行われる。
もう一つの好適な例において、前記のＲは、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のＣ５－Ｃ６シクロアルキル基、置換または無置換の５－７員ヘテロアリール基、置換または無置換の５－６員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における１個または複数個の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、またはアミノ保護基からなる群から選ばれる基で置換されることで、前記のヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記のアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、ＰＭＢ、Ｂｎからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のＲ１は、エチル基、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、４－ピリジルメチル基、フェニルエチル基、１Ｈ－インドール－５－イルメチル基、２－チエニルメチル基、２－フリルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、４－クロロフェニルメチル基、４－ブロモフェニルメチル基、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５－ジメトキシフェニルメチル基、４－カルボニルフェニルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、４－ピペリジルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、４－ｔ－ブチルフェニルメチル基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式Ｇ化合物は以下の群から選ばれる。
【化4】
【請求項2】
工程（１）では、前記の酸化剤は、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン酸化剤またはヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程（１）では、前記の溶媒はハロゲン化炭化水素系溶媒であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項4】
工程（１）では、前記の溶媒はジクロロメタンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項5】
工程（１）では、前記の式Ｃ化合物と酸化剤のモル比は１：１．０～１：６．０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－８０～４０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は４～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５～２０ ｍＬ／ｇである。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－８０～４０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は４～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５～２０ ｍＬ／ｇである。
【請求項6】
工程（１）では、前記の式Ｃ化合物と酸化剤のモル比は１：２．０～１：４．０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－７８～２０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は２～２４時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－７８～２０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は２～２４時間である。
【請求項7】
工程（２）では、前記の還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項8】
工程（２）では、前記の溶媒は、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルカン溶媒からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項9】
工程（２）では、前記の式Ｄ化合物と還元剤のモル比は１：０．８～１：２．０で、ならびに／あるいは
前記の式Ｄ化合物と式Ｅ化合物のモル比は１：０．５～１：２．０で、ならびに／あるいは
前記の式Ｄ化合物と添加剤のモル比は１：０．５～１：２．０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－１０～５０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は１～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
前記の式Ｄ化合物と式Ｅ化合物のモル比は１：０．５～１：２．０で、ならびに／あるいは
前記の式Ｄ化合物と添加剤のモル比は１：０．５～１：２．０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－１０～５０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は１～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
【請求項10】
さらに、以下の工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法：
（３）化合物Ｇを有機酸または無機酸と反応させ、化合物Ｈを得る。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記の有機酸または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、２－アセチルオキシ安息香酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記の溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記溶媒は、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒／水混合溶媒、アセトニトリル／水混合溶媒、アセトン／水混合溶媒からなる群から選ばれる。
【化5】
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記の有機酸または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、２－アセチルオキシ安息香酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記の溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記溶媒は、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒／水混合溶媒、アセトニトリル／水混合溶媒、アセトン／水混合溶媒からなる群から選ばれる。
【請求項11】
工程（３）では、前記の式Ｇ化合物と塩形成試薬のモル比は１：１．０～５．０であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応の温度は２０～１００℃である。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応の時間は２～４８時間である。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応の温度は２０～１００℃である。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応の時間は２～４８時間である。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
【請求項12】
式Ｄで表される中間体化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（ただし、
Ｒ１は、エチル基、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、４－ピリジルメチル基、フェニルエチル基、１Ｈ－インドール－５－イルメチル基、２－チエニルメチル基、２－フリルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、４－クロロフェニルメチル基、４－ブロモフェニルメチル基、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５－ジメトキシフェニルメチル基、４－カルボニルフェニルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、４－ピペリジルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、４－ｔ－ブチルフェニルメチル基からなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
（１）溶媒の中で、酸化剤の作用下において化合物Ｃを化合物Ｄに転換させる；
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記の溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【化6】
Ｒ１は、エチル基、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、４－ピリジルメチル基、フェニルエチル基、１Ｈ－インドール－５－イルメチル基、２－チエニルメチル基、２－フリルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、４－クロロフェニルメチル基、４－ブロモフェニルメチル基、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５－ジメトキシフェニルメチル基、４－カルボニルフェニルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、４－ピペリジルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、４－ｔ－ブチルフェニルメチル基からなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
【化7】
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記の溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物合成の技術分野に属し、具体的に、リジン特異的デメチラーゼ（ＬＳＤ１）阻害剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒストン翻訳後修飾は、エピジェネティクスにおいて研究される重要な範疇で、異常なヒストン翻訳と腫瘍の発生・発展が密接に関連する。ＬＳＤ１（ＢＨＣ１１０、ｐ１１０ｂおよびＮＰＡＯとも呼ばれる）はＳｈｉの研究チームによって２００４年に確認され、初めて発見されたヒストンデメチラーゼで、その構造が酵母からヒトまでいずれも高度に保守的である。正常な血細胞において、ＬＳＤ１は造血に関連する転写因子（たとえば、ＧＦＩ１ＢやＴＡＬ１）と結合することによって転写して下流の標的遺伝子の発現を抑制することで、造血細胞の分化を抑制する。ＬＳＤ１は正常な造血細胞の分化度の動的調節に重要な役割を果たすが、このような動的調節のバランスが崩れると、造血細胞の分化の過程に混乱が生じ、白血病の発生を誘導することがある。研究では、９０％の急性骨髄性白血病 （ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）および７８％の急性Ｔ細胞性白血病 （Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｔ－ＡＬＬ）の症例において骨髄からＬＳＤ１高発現の現象が見えることが明らかになった。ＬＳＤ１は低分化のＡＭＬ細胞における発現量が分化度の高いＡＭＬ細胞よりも顕著に高い。ＭＬＬ－ＡＦ９融合型白血病マウスモデルにおいて、ＬＳＤ１は白血病幹細胞の幹細胞性の維持、造血細胞の分化の抑制、細胞の過度増殖の促進などに重要であることが見出された。ＬＳＤ１遺伝子がノックアウトされると、ＡＭＬ幹細胞は誘導分化およびアポトーシスによって幹細胞性を失い、そして体外におけるクローン形成および体内における腫瘍移植の過程が実現できなくなる。同時に、ＬＳＤ１は多くの固形腫瘍の細胞および組織において異常発現の現象があり、良くない予後反応と密接に関連する。そのため、ＬＳＤ１は有効なエピジェネティクスに関連する抗腫瘍標的になっており、新規な構造の小分子ＬＳＤ１阻害剤の開発および合成は、悪性腫瘍や白血病などの疾患の治療の研究に重要な研究意義がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本発明の目的は、実施がより容易で、収率がより高いＬＳＤ１阻害剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明の第一の側面では、式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：
（ただし、
環Ａは、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール環、置換または無置換の５－１２員ヘテロアリール環からなる群から選ばれる。
Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｒからなる群から選ばれ、ここで、前記のＲは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基、置換または無置換の４－１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における１個または複数個の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、またはアミノ保護基からなる群から選ばれる基で置換されることで、前記のヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記のアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、ＰＭＢ、Ｂｎからなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
（１）溶媒の中で、酸化剤の作用下において化合物Ｃを化合物Ｄに転換させる；
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる；
（２）化合物Ｄを化合物Ｅと還元アミン化させて化合物Ｇを生成する。
【化1】
環Ａは、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール環、置換または無置換の５－１２員ヘテロアリール環からなる群から選ばれる。
Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｒからなる群から選ばれ、ここで、前記のＲは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換または無置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または無置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基、置換または無置換の４－１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における１個または複数個の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、またはアミノ保護基からなる群から選ばれる基で置換されることで、前記のヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記のアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、ＰＭＢ、Ｂｎからなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
【化2】
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる；
【化3】
【0005】
もう一つの好適な例において、前記の工程（２）は還元剤および添加剤の作用下において行われる。
もう一つの好適な例において、前記の還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【0006】
もう一つの好適な例において、前記の添加剤は、ギ酸、酢酸、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の工程（２）は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒の中で行われる。
もう一つの好適な例において、前記の工程（２）は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒の中で行われる。
【0007】
もう一つの好適な例において、前記のＲは、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のＣ５－Ｃ６シクロアルキル基、置換または無置換の５－７員ヘテロアリール基、置換または無置換の５－６員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記の置換とは基における１個または複数個の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、またはアミノ保護基からなる群から選ばれる基で置換されることで、前記のヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記のアミノ保護基は、Ｂｏｃ、ＳＥＭ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、ＰＭＢ、Ｂｎからなる群から選ばれる。
【0008】
もう一つの好適な例において、前記のＲ１は、エチル基、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、４－ピリジルメチル基、フェニルエチル基、１Ｈ－インドール－５－イルメチル基、２－チエニルメチル基、２－フリルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、４－クロロフェニルメチル基、４－ブロモフェニルメチル基、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５－ジメトキシフェニルメチル基、４－カルボニルフェニルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、４－ピペリジルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、４－ｔ－ブチルフェニルメチル基からなる群から選ばれる。
【0009】
もう一つの好適な例において、前記の式Ｇ化合物は以下の群から選ばれる。
【化4】
【0010】
一部の実施形態において、工程（１）では、前記の酸化剤は、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン酸化剤またはヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる。
【0011】
一部の実施形態において、工程（１）では、前記の溶媒はハロゲン化炭化水素系溶媒である。
一部の実施形態において、工程（１）では、前記の溶媒はジクロロメタンである。
一部の実施形態において、工程（１）では、前記の式Ｃ化合物と酸化剤のモル比は１：１．０～１：６．０である。
一部の実施形態において、工程（１）では、前記の溶媒はジクロロメタンである。
一部の実施形態において、工程（１）では、前記の式Ｃ化合物と酸化剤のモル比は１：１．０～１：６．０である。
【0012】
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－８０～４０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は４～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５～２０ ｍＬ／ｇである。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は４～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５～２０ ｍＬ／ｇである。
【0013】
一部の実施形態において、前記の式Ｃ化合物と酸化剤のモル比は１：２．０～１：４．０である。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－７８～２０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は２～２４時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－７８～２０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は２～２４時間である。
【0014】
一部の実施形態において、工程（２）では、前記の還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれる。
一部の実施形態において、工程（２）では、前記の溶媒は、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルカン溶媒からなる群から選ばれる。
一部の実施形態において、工程（２）では、前記の溶媒は、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルカン溶媒からなる群から選ばれる。
【0015】
一部の実施形態において、工程（２）では、前記の式Ｄ化合物と還元剤のモル比は１：０．８～１：２．０で、ならびに／あるいは
前記の式Ｄ化合物と式Ｅ化合物のモル比は１：０．５～１：２．０で、ならびに／あるいは
前記の式Ｄ化合物と添加剤のモル比は１：０．５～１：２．０である。
前記の式Ｄ化合物と式Ｅ化合物のモル比は１：０．５～１：２．０で、ならびに／あるいは
前記の式Ｄ化合物と添加剤のモル比は１：０．５～１：２．０である。
【0016】
もう一つの好適な例において、前記反応の温度は－１０～５０℃である。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は１～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
もう一つの好適な例において、前記反応の時間は１～４８時間である。
もう一つの好適な例において、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
【0017】
一部の実施形態において、前記方法は、さらに、以下の工程を含む：
（３）化合物Ｇを有機酸または無機酸と反応させ、化合物Ｈを得る。
【化5】
【0018】
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記の有機酸または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、２－アセチルオキシ安息香酸、ヒドロキシエタンスルホン酸からなる群から選ばれる。
【0019】
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記の溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【0020】
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記溶媒は、Ｃ１－Ｃ６アルコール系溶媒／水混合溶媒、アセトニトリル／水混合溶媒、アセトン／水混合溶媒からなる群から選ばれる。
【0021】
一部の実施形態において、工程（３）では、前記の式Ｇ化合物と塩形成試薬のモル比は１：１．０～５．０である。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応の温度は２０～１００℃である。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応の温度は２０～１００℃である。
【0022】
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応の時間は２～４８時間である。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
もう一つの好適な例において、工程（３）では、前記反応溶媒の使用量の体積と基質の質量の比Ｖ／Ｗは５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇである。
【0023】
本発明の第二の側面では、式Ｄで表される中間体化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：
（ただし、
Ｒ１は、エチル基、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、４－ピリジルメチル基、フェニルエチル基、１Ｈ－インドール－５－イルメチル基、２－チエニルメチル基、２－フリルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、４－クロロフェニルメチル基、４－ブロモフェニルメチル基、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５－ジメトキシフェニルメチル基、４－カルボニルフェニルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、４－ピペリジルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、４－ｔ－ブチルフェニルメチル基からなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
（１）溶媒の中で、酸化剤の作用下において化合物Ｃを化合物Ｄに転換させる；
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記の溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【化6】
Ｒ１は、エチル基、ベンジル基、フェニル基、シクロヘキシルメチル基、４－ピリジルメチル基、フェニルエチル基、１Ｈ－インドール－５－イルメチル基、２－チエニルメチル基、２－フリルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、４－クロロフェニルメチル基、４－ブロモフェニルメチル基、４－メトキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５－ジメトキシフェニルメチル基、４－カルボニルフェニルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、４－ピペリジルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、４－ｔ－ブチルフェニルメチル基からなる群から選ばれる。
各Ｒ２は、それぞれ独立に、メチル基からなる群から選ばれる。
ｎは０、１または２である。）
【化7】
ここで、前記の酸化剤は、二クロム酸カリウム－硫酸、二クロム酸ピリジニウム／ピリジン、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、ピリジン－三酸化硫黄／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、デス・マーチン超原子価ヨウ素酸化剤、ヨードフェニル二酢酸／ＴＥＭＰＯからなる群から選ばれる；
前記の溶媒は、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【0024】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明者は、長期間にわたって深く研究したところ、新たなトラニルシプロミン系化合物の製造方法を得た。前記の合成方法は、収率が高い、産物の純度が高い、工業化生産に適するといった利点があるため、トラニルシプロミン系化合物の生成に非常に適する。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
【0026】
定義
本明細書で用いられるように、用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。たとえば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とは、炭素原子を１－６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。たとえば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とは、炭素原子を１－６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基などが挙げられる。
【0027】
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を含む。たとえば、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基とは、炭素原子を２－６個有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基で、例えばビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基や類似の基が挙げられる。
【0028】
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を含む。たとえば、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基とは、炭素原子を２－６個有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、たとえばエチニル基、プロパギル基、ブチニル基や類似の基が挙げられる。
【0029】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル基」とは、特定の炭素原子数を有する環状飽和脂肪族炭化水素基を是いう。たとえば、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基とは、炭素原子を３－１０個有する環状飽和脂肪族炭化水素基である。単環式のものでもよく、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基や類似の基が挙げられる。二環式のものでもよく、たとえば橋架け環やスピロ環の形態が挙げられる。
【0030】
本明細書で用いられるように、用語「アルキルアミノ基」とは、アルキル基で置換されたアミノ基である。たとえば、「Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基」とは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で、単置換または二置換のものでもよく、たとえばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ－ｔ－ブチルアミノ基などが挙げられる。
【0031】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ基」とは、アルキル－オキシ構造を有する基である。たとえば、「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」とは、炭素原子を１－８個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などを含む。
【0032】
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルキル基」とは、１個または複数個の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基を表し、ここで、アルキル基の定義は前記の通りである。
【0033】
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルコキシ基」とは、１個または複数個の水素原子がハロゲンで置換されたアルコキシ基を表し、ここで、アルコキシ基の定義は前記の通りである。
【0034】
本明細書で用いられるように、用語「複素環基」または「ヘテロシクロアルキル基」とは、特定の環原子数（たとえば３－１０個の環原子）を有し、かつそのうちの１－３個の原子がＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子である、飽和または部分飽和の環状基である。単環式のものでもよく、二環または多環式のものでもよく、たとえば架橋環やスピロ環のものが挙げられる。具体的な実例はオキセタニル基、アゼチジル基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、モルホリル基やピロリジル基などでもよい。
【0035】
本明細書で用いられるように、用語「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」とは、炭素原子を６－１０個有するアリール基で、たとえばフェニル基やナフチル基などの類似の基が挙げられる。
【0036】
本明細書で用いられるように、用語「５－１２員ヘテロアリール基」とは５－１２個の原子を有し、かつそのうちの１－３個の原子がからなる群Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれるヘテロ原子である環状芳香族基である。単環式のものでもよく、縮合環の形態でもよい。具体的な実例はピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基などでもよい。
【0037】
本発明に記載の基は、特別に「置換または無置換の」と説明しない限り、本発明の基はいずれもハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ２－Ｃ６ハロアルキニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル－カルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル－カルボニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－スルホニル基などからなる群から選ばれる置換基で置換されてもよい。
【0038】
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。ハロゲンまたはハロゲン原子はＦ、ＣｌおよびＢｒから選ばれることが好ましい。「ハロゲン置換の」とはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選ばれる原子で置換されることである。
【0039】
特別に説明しない限り、本発明に記載される構造式はすべての異性体の様態の形態（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマーや幾何異性体（または配座異性体））、たとえば不斉中心を有するＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体などを含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単独の立体異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。
【0040】
本明細書で用いられるように、用語「互変異性体」は異なるエネルギーを有する構造異性体が低いエネルギー障壁を乗りえ、互いに転換することができることを意味する。たとえば、プロトン互変異性体（すなわちプロトトロピー）はプロトン移動によって互変するもの、たとえば１Ｈ－インダゾールと２Ｈ－インダゾールを含む。原子価互変異性体は一部の結合電子が再構成して互変するものを含む。
【0041】
本明細書で用いられるように、用語「溶媒和物」とは本発明の化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体をいう。
本明細書で用いられるように、用語「水和物」とは本発明の化合物と水が配位して形成される錯体をいう。
本明細書で用いられるように、用語「水和物」とは本発明の化合物と水が配位して形成される錯体をいう。
【0042】
本発明の主な利点は以下の通りである。
（１）本発明の合成方法は、操作が簡単で、条件が温和で、環境汚染が少なく、原材料が入手しやすい。
（２）本発明の合成方法は、収率が高くて安定で、工業化生産に適する。
（１）本発明の合成方法は、操作が簡単で、条件が温和で、環境汚染が少なく、原材料が入手しやすい。
（２）本発明の合成方法は、収率が高くて安定で、工業化生産に適する。
【0043】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
【0044】
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。
【0045】
実施例
実施例１ ４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル塩酸塩（Ｈ１）の調製
合成経路：
実施例１ ４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル塩酸塩（Ｈ１）の調製
合成経路：
【化8】
【0046】
Ｄ１の調製：
塩化オキサリル（５７．５ ｍＬ， ６８０．２ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）を無水ジクロロメタン溶液（１．０３ Ｌ）に溶解させ、－７８℃に降温させ、 温度が－６０℃未満の条件において無水ジメチルスルホキシド（７２．４ ｍＬ， １．０２２ ｍｏｌ， ３ ｅｑ）を入れた後、－７８℃の条件において０．５時間反応させ、さらに化合物Ｃ１（９１．１ ｇ， ３４０．７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２５０ ｍＬ）を入れ、－７８℃の条件において１．５時間反応させた後、トリエチルアミン（２３５ ｍＬ， １．７０３ ｍｏｌ， ５ ｅｑ）を入れ、続いて－７８℃の条件において１０分間反応させた後、室温に昇温させて０．５時間反応させた。反応液を２．５ Ｌの水に注いで抽出し、水相をジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＰＥ ： ＥＡ ＝ ２ ： １でカラムにかけ、７７．７ ｇの黄色の油状の標的化合物Ｄ１を得た。収率：８６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６６。
塩化オキサリル（５７．５ ｍＬ， ６８０．２ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）を無水ジクロロメタン溶液（１．０３ Ｌ）に溶解させ、－７８℃に降温させ、 温度が－６０℃未満の条件において無水ジメチルスルホキシド（７２．４ ｍＬ， １．０２２ ｍｏｌ， ３ ｅｑ）を入れた後、－７８℃の条件において０．５時間反応させ、さらに化合物Ｃ１（９１．１ ｇ， ３４０．７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２５０ ｍＬ）を入れ、－７８℃の条件において１．５時間反応させた後、トリエチルアミン（２３５ ｍＬ， １．７０３ ｍｏｌ， ５ ｅｑ）を入れ、続いて－７８℃の条件において１０分間反応させた後、室温に昇温させて０．５時間反応させた。反応液を２．５ Ｌの水に注いで抽出し、水相をジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＰＥ ： ＥＡ ＝ ２ ： １でカラムにかけ、７７．７ ｇの黄色の油状の標的化合物Ｄ１を得た。収率：８６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６６。
【0047】
Ｇ１の調製：
化合物Ｄ１（７７ ｇ，２９０．３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（３８．７ ｇ，２９０．３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１６．６ ｍＬ，２９０．３ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を５００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．５ ｇ，５８０．６ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり３００ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、９９ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ１を得た。収率：８９％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
化合物Ｄ１（７７ ｇ，２９０．３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（３８．７ ｇ，２９０．３ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１６．６ ｍＬ，２９０．３ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を５００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．５ ｇ，５８０．６ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり３００ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、９９ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ１を得た。収率：８９％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【0048】
Ｈ１の調製：
化合物Ｇ１（９５ ｇ，２４８ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（６３．２ ｍＬ，２５３ ｍｍｏｌ，１．０２ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、１００ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら２ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、９６ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１を得た。収率：９２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
化合物Ｇ１（９５ ｇ，２４８ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（６３．２ ｍＬ，２５３ ｍｍｏｌ，１．０２ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、１００ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら２ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、９６ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１を得た。収率：９２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【0049】
実施例２ ３－クロロベンジル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル塩酸塩（Ｈ２）
Ｈ１を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基を３－クロロベンジル基に変更すると、化合物Ｈ２を調製した。総収率：７２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１７。
【化9】
【0050】
実施例３ フラン－２－イルメチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル塩酸塩（Ｈ３）
Ｈ１を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基をフラン－２－イルメチルに変更すると、化合物Ｈ３を調製した。総収率：５８％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７３。
【化10】
【0051】
実施例４ ４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｈ４）の調製
Ｈ４の調製経路：
Ｇ１の合成経路は上記Ｈ１の調製経路を参照する。
Ｈ４の調製経路：
【化11】
【0052】
Ｈ４の調製：
化合物Ｇ１（５０ ｇ，１３１ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、攪拌しながらｐ－トルエンスルホン酸（２３ ｇ，１３１ ｍｍｍｏｌ，１ ｅｑ）のジオキサン（１００ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、３００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）に再溶解させ、５５℃に加熱して撹拌して完全に溶解させ、降温させると白色固体が析出し、吸引ろ過し、５０ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）で洗浄し、乾燥し、６０ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ４を得た。収率：８２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８３。
化合物Ｇ１（５０ ｇ，１３１ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、攪拌しながらｐ－トルエンスルホン酸（２３ ｇ，１３１ ｍｍｍｏｌ，１ ｅｑ）のジオキサン（１００ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、３００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）に再溶解させ、５５℃に加熱して撹拌して完全に溶解させ、降温させると白色固体が析出し、吸引ろ過し、５０ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）で洗浄し、乾燥し、６０ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ４を得た。収率：８２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８３。
【0053】
実施例５ シクロヘキシルメチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｈ５）の調製
Ｈ４を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基をシクロヘキシルメチルに変更すると、化合物Ｈ５を調製した。総収率：６７％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８９。
【化12】
【0054】
実施例６ ピリジン－４－イルメチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｈ６）の調製
Ｈ４を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基をピリジン－４－イルメチルに変更すると、化合物Ｈ６を調製した。総収率：４５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８４。
【化13】
【0055】
実施例７ チオフェン－２－ル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｈ７）の調製
Ｈ４を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基をチオフェン－２－イルメチルに変更すると、化合物Ｈ６を調製した。総収率：４６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８９。
【化14】
【0056】
実施例８ ４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル塩酸塩（Ｈ８）の調製
Ｈ１を合成する方法に従い、Ｅ１をそのエナンチオマーＥ２に変更すると、化合物Ｈ８を調製した。
【化15】
【0057】
Ｇ２の調製：
化合物Ｄ１（５０ ｇ，１８８．５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（２５．１ ｇ，１８８．５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１０．８ ｍＬ，１８８．５ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を３００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ ｇ，５８０．６ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり１５０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（１５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、６０．５ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ１を得た。収率：８４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
化合物Ｄ１（５０ ｇ，１８８．５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（２５．１ ｇ，１８８．５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１０．８ ｍＬ，１８８．５ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を３００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ ｇ，５８０．６ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり１５０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（１５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、６０．５ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ１を得た。収率：８４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【0058】
Ｈ８の調製：
化合物Ｇ２（５５ ｇ，１４４ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．４ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（３６．７ ｍＬ，１４７ ｍｍｏｌ，１．０２ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、８０ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら１．６ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、５４ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ８を得た。収率：９０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
化合物Ｇ２（５５ ｇ，１４４ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．４ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（３６．７ ｍＬ，１４７ ｍｍｏｌ，１．０２ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、８０ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら１．６ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、５４ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ８を得た。収率：９０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【0059】
実施例９ ４－フルオロベンジル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル塩酸塩（Ｈ９）の調製
Ｈ８を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基を４－フルオロベンジル基に変更すると、化合物Ｈ９を調製した。総収率：５２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０１。
【化16】
【0060】
実施例１０ ４－メトキシベンジル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル塩酸塩（Ｈ１０）の調製
Ｈ８を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基を４－メトキシベンジル基に変更すると、化合物Ｈ９を調製した。総収率：５７％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１３。
【化17】
【0061】
実施例１１ ピペリジン－４－メチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル塩酸塩（Ｈ１１）の調製
【化18】
【0062】
Ｄ３の調製：
塩化オキサリル（４５．１ ｍＬ， ５３４ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）を無水ジクロロメタン溶液（１ Ｌ）に溶解させ、－７８℃に降温させ、 温度が－６０℃未満の条件において無水ジメチルスルホキシド（５６．７ ｍＬ， ０．８０１ ｍｏｌ， ３ ｅｑ）を入れた後、－７８℃の条件において０．５時間反応させ、さらに化合物Ｃ３（１００ ｇ， ２６７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２５０ ｍＬ）を入れ、－７８℃の条件において１．５時間反応させた後、トリエチルアミン（１８４ ｍＬ， １．３３５ ｍｏｌ， ５ ｅｑ）を入れ、続いて－７８℃の条件において１０分間反応させた後、室温に昇温させて０．５時間反応させた。反応液を２．５ Ｌの水に注いで抽出し、水相をジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥、、ＰＥ ： ＥＡ ＝ ２ ： １でカラムにかけ、８７．６ ｇの黄色の油状の標的化合物Ｄ３を得た。収率：８８％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７３。
塩化オキサリル（４５．１ ｍＬ， ５３４ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）を無水ジクロロメタン溶液（１ Ｌ）に溶解させ、－７８℃に降温させ、 温度が－６０℃未満の条件において無水ジメチルスルホキシド（５６．７ ｍＬ， ０．８０１ ｍｏｌ， ３ ｅｑ）を入れた後、－７８℃の条件において０．５時間反応させ、さらに化合物Ｃ３（１００ ｇ， ２６７ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２５０ ｍＬ）を入れ、－７８℃の条件において１．５時間反応させた後、トリエチルアミン（１８４ ｍＬ， １．３３５ ｍｏｌ， ５ ｅｑ）を入れ、続いて－７８℃の条件において１０分間反応させた後、室温に昇温させて０．５時間反応させた。反応液を２．５ Ｌの水に注いで抽出し、水相をジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥、、ＰＥ ： ＥＡ ＝ ２ ： １でカラムにかけ、８７．６ ｇの黄色の油状の標的化合物Ｄ３を得た。収率：８８％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７３。
【0063】
Ｇ３の調製：
化合物Ｄ３（８０ ｇ，３０１．６ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（４０．２ ｇ，３０１．６ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１７．２ ｍＬ，３０１．６ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を５００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７．９ ｇ，６０３．２ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり３１０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、１２３ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ３を得た。収率：８３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９０。
化合物Ｄ３（８０ ｇ，３０１．６ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（４０．２ ｇ，３０１．６ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１７．２ ｍＬ，３０１．６ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を５００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７．９ ｇ，６０３．２ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり３１０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（３００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．５ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、１２３ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ３を得た。収率：８３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９０。
【0064】
Ｈ１１の調製：
化合物Ｇ３（１１０ ｇ，２８７．２ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（２８７ ｍＬ，１１４８．８ ｍｍｏｌ，４．０ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、１００ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら２ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、１２３ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１１を得た。収率：９３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
化合物Ｇ３（１１０ ｇ，２８７．２ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（２８７ ｍＬ，１１４８．８ ｍｍｏｌ，４．０ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、１００ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら２ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、１２３ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１１を得た。収率：９３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0065】
実施例１２ ピペリジン－４－イルメチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｈ１２）の調製
【化19】
【0066】
Ｈ１２の調製：
化合物Ｇ３（１００ ｇ，２６１．１ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１ Ｌ）に溶解させ、攪拌しながらｐ－トルエンスルホン酸（１８０ ｇ，１０４４．４ ｍｍｍｏｌ，４ ｅｑ）のジオキサン（２００ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、６００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）に再溶解させ、５５℃に加熱して撹拌して完全に溶解させ、降温させると白色固体が析出し、吸引ろ過し、１００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）で洗浄し、乾燥し、１５３ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１２を得た。収率：８０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
化合物Ｇ３（１００ ｇ，２６１．１ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１ Ｌ）に溶解させ、攪拌しながらｐ－トルエンスルホン酸（１８０ ｇ，１０４４．４ ｍｍｍｏｌ，４ ｅｑ）のジオキサン（２００ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、６００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）に再溶解させ、５５℃に加熱して撹拌して完全に溶解させ、降温させると白色固体が析出し、吸引ろ過し、１００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）で洗浄し、乾燥し、１５３ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１２を得た。収率：８０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0067】
実施例１３ ピペリジン－４－メチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル塩酸塩（Ｈ１３）の調製
Ｈ１を合成する方法に従い、Ｅ１をそのエナンチオマーＥ２に変更すると、化合物Ｈ１３を調製した。
【化20】
【0068】
Ｇ４の調製：
化合物Ｄ３（５０ ｇ，１８８．５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（２５．１ ｇ，３０１．６ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１０．８ ｍＬ，１８８．５ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を３００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ ｇ，３７７ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり１８０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（１８０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．３ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、７８ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ４を得た。収率：８５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９０。
化合物Ｄ３（５０ ｇ，１８８．５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピルアミン（２５．１ ｇ，３０１．６ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）およびギ酸（１０．８ ｍＬ，１８８．５ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を３００ ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、空気を吸引して窒素ガスで３回置換し、加熱して１５分間還流させた。室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ ｇ，３７７ ｍｍｏｌ，２ ｅｑ）を分けて入れ、室温で１２時間撹拌し、ゆっくり１８０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（１８０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、有機相をさらに飽和食塩水（０．３ Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ ２０：１でカラムにかけ、７８ ｇの無色の油状の標的化合物Ｇ４を得た。収率：８５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９０。
【0069】
Ｈ１３の調製：
化合物Ｇ４（５０ ｇ，１３０．５ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．２５ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（１３１ ｍＬ，５２２ ｍｍｏｌ，４．０ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、６０ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら１ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、５２ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１３を得た。収率：８７％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
化合物Ｇ４（５０ ｇ，１３０．５ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．２５ Ｌ）に溶解させ、撹拌しながら４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液（１３１ ｍＬ，５２２ ｍｍｏｌ，４．０ ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、６０ ｍＬのメタノールに再溶解させ、撹拌しながら１ Ｌの酢酸エチルを入れ、白色固体が析出し、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、５２ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１３を得た。収率：８７％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0070】
実施例１４ ピペリジン－４－イルメチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｈ１４）の調製
Ｈ１４の調製：
化合物Ｇ４（５０ ｇ，１３０ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、攪拌しながらｐ－トルエンスルホン酸（９０ ｇ，５２２ ｍｍｍｏｌ，４ ｅｑ）のジオキサン（１００ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、３００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）に再溶解させ、５５℃に加熱して撹拌して完全に溶解させ、降温させると白色固体が析出し、吸引ろ過し、５０ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）で洗浄し、乾燥し、８０ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１４を得た。収率：８４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【化21】
化合物Ｇ４（５０ ｇ，１３０ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）を１，４－ジオキサン（０．５ Ｌ）に溶解させ、攪拌しながらｐ－トルエンスルホン酸（９０ ｇ，５２２ ｍｍｍｏｌ，４ ｅｑ）のジオキサン（１００ ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。回転乾燥後、３００ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）に再溶解させ、５５℃に加熱して撹拌して完全に溶解させ、降温させると白色固体が析出し、吸引ろ過し、５０ ｍＬの水／アセトン（１／２、Ｖ／Ｖ）で洗浄し、乾燥し、８０ ｇの白色固体の標的化合物Ｈ１４を得た。収率：８４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0071】
実施例１５ ピペリジン－４－イルメチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｋ１）の調製
【化22】
【0072】
Ｊ１の調製：
化合物Ｈ１１（５０ ｇ，１０８ ｍｍｏｌ）を飽和水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し（３×１０００ ｍＬ）、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗製品を３０．５ ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：７２．４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
化合物Ｈ１１（５０ ｇ，１０８ ｍｍｏｌ）を飽和水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し（３×１０００ ｍＬ）、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗製品を３０．５ ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：７２．４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0073】
Ｋ１の調製：
化合物Ｊ１（３０ ｇ， ７７．０ ｍｍｏｌ）を反応器に置き、所定量のアセトニトリルを入れて０．１２ Ｍ の溶液（約 ３２１ ｍＬのアセトニトリル溶媒）に調製した後、０．１２ Ｍ 調製しておいたｐ－トルエンスルホン酸溶液（６．６３ ｇ， ３８．５１ ｍｍｏｌ， ３２１ ｍＬ）を入れ、反応液を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、一晩静置した。析出した固体をろ過し、少量のアセトニトリルで３回洗浄した。その後、得られた固体を１００ ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、吸引ろ過して２６．８ ｇの白色固体の標的化合物Ｋ１を得た。収率：６２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
化合物Ｊ１（３０ ｇ， ７７．０ ｍｍｏｌ）を反応器に置き、所定量のアセトニトリルを入れて０．１２ Ｍ の溶液（約 ３２１ ｍＬのアセトニトリル溶媒）に調製した後、０．１２ Ｍ 調製しておいたｐ－トルエンスルホン酸溶液（６．６３ ｇ， ３８．５１ ｍｍｏｌ， ３２１ ｍＬ）を入れ、反応液を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、一晩静置した。析出した固体をろ過し、少量のアセトニトリルで３回洗浄した。その後、得られた固体を１００ ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、吸引ろ過して２６．８ ｇの白色固体の標的化合物Ｋ１を得た。収率：６２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0074】
実施例１６ ピペリジン－４－イルメチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｋ２）の調製
【化23】
【0075】
Ｊ２の調製：
化合物Ｈ１３（５０ ｇ，１０８ ｍｍｏｌ）を飽和水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し（３×１０００ ｍＬ）、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗製品を３２ ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：７６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
化合物Ｈ１３（５０ ｇ，１０８ ｍｍｏｌ）を飽和水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し（３×１０００ ｍＬ）、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗製品を３２ ｇ得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：７６％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0076】
Ｋ２の調製：
化合物Ｊ２（３０ ｇ， ７７．０ ｍｍｏｌ）を反応器に置き、所定量のアセトニトリルを入れて０．１２ Ｍ の溶液（約 ３２１ ｍＬのアセトニトリル溶媒）に調製した後、０．１２ Ｍ 調製しておいたｐ－トルエンスルホン酸溶液（６．６３ ｇ， ３８．５１ ｍｍｏｌ， ３２１ ｍＬ）を入れ、反応液を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、一晩静置した。析出した固体をろ過し、少量のアセトニトリルで３回洗浄した。その後、得られた固体を１００ ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、吸引ろ過して２８ ｇの白色固体の標的化合物Ｋ２を得た。収率：６５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
化合物Ｊ２（３０ ｇ， ７７．０ ｍｍｏｌ）を反応器に置き、所定量のアセトニトリルを入れて０．１２ Ｍ の溶液（約 ３２１ ｍＬのアセトニトリル溶媒）に調製した後、０．１２ Ｍ 調製しておいたｐ－トルエンスルホン酸溶液（６．６３ ｇ， ３８．５１ ｍｍｏｌ， ３２１ ｍＬ）を入れ、反応液を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、一晩静置した。析出した固体をろ過し、少量のアセトニトリルで３回洗浄した。その後、得られた固体を１００ ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、吸引ろ過して２８ ｇの白色固体の標的化合物Ｋ２を得た。収率：６５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【0077】
実施例１７ ４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル硫酸塩（Ｋ３）の調製
化合物Ｇ１（３０ ｇ，７８．４４ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）をアセトニトリル（０．６５ Ｌ）に溶解させ、０．１２ Ｍの調製しておいた硫酸のアセトニトリル溶液（０．３３ Ｌ）を入れ、反応液を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、一晩静置した。析出した固体をろ過し、吸引ろ過後、ケーキを少量のアセトニトリルで３回洗浄した。３３ ｇの白色固体の標的の化合物Ｋ３を得た。収率：８８％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【化24】
【0078】
実施例１８ ４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル硫酸塩（Ｋ４）の調製
Ｋ３を合成する方法に従い、Ｇ１をそのエナンチオマーＧ２に変更すると、化合物Ｋ４を調製した。収率：７９％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【化25】
【0079】
実施例１９ ３－クロロベンジル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル硫酸塩（Ｋ５）の調製
Ｋ３を合成する方法に従い、出発原料におけるベンジル基を３－クロロベンジル基に変更すると、化合物Ｋ５を調製した。総収率：７０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１７。
【化26】
【0080】
実施例２０ ４－メトキシベンジル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル硫酸塩（Ｋ６）の調製
Ｋ３を合成する方法に従い、Ｈ１０の遊離塩基を製造して原料とすると、化合物Ｋ６を得た。総収率：８５％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１３。
【化27】
【0081】
実施例２１ ピペリジン－４－メチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル硫酸塩（Ｋ７）の調製
Ｋ３を合成する方法に従い、Ｊ１を原料とすると、化合物Ｋ７を得た。総収率：８３％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【化28】
【0082】
実施例２２ ピペリジン－４－メチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル硫酸塩（Ｋ８）の調製
Ｋ３を合成する方法に従い、Ｊ２を原料とすると、化合物Ｋ８を得た。総収率：９０％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【化29】
【0083】
実施例２３ ４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルシュウ酸塩（Ｋ９）の調製
化合物Ｇ１（５０ ｇ，１３０．７３ ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）をアセトニトリル（１．１ Ｌ）に溶解させ、０．１２ Ｍのシュウ酸のアセトニトリル溶液（１１．８ｇ， １３０．７３ ｍｍｏｌ，１．１ Ｌ）を入れ、反応液を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、一晩静置した。析出した固体をろ過し、吸引ろ過後、ケーキを少量のアセトニトリルで３回洗浄した。５５ ｇの白色固体の標的の化合物Ｋ９を得た。収率：８９％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【化30】
【0084】
実施例２４ ４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルシュウ酸塩（Ｋ１０）の調製
Ｋ９を合成する方法に従い、Ｇ１をそのエナンチオマーＧ２に変更すると、化合物Ｋ１０を調製した。収率：８４％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３。
【化31】
【0085】
実施例２５ チオフェン－２－ル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステルシュウ酸塩（Ｋ１１）の調製
Ｋ９を合成する方法に従い、出発製造におけるベンジル基をチオフェン－２－イルメチルに変更すると、化合物Ｋ１１を調製した。収率：７２％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８９。
【化32】
【0086】
実施例２６ ピペリジン－４－メチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステルシュウ酸塩（Ｋ１２）の調製
Ｋ９を合成する方法に従い、Ｊ１を原料とすると、化合物Ｋ１２を得た。総収率：８１％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【化33】
【0087】
実施例２７ ピペリジン－４－メチル－４－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ－２－フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸エステルシュウ酸塩（Ｋ１３）の調製
Ｋ９を合成する方法に従い、Ｊ２を原料とすると、化合物Ｋ１３を得た。総収率：８７％。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９０。
【化34】
【0088】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【外国語明細書】