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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024091760
(43)【公開日】2024-07-05
(54)【発明の名称】非晶質固体分散体を含む複合物
(51)【国際特許分類】
A61K 9/10 20060101AFI20240628BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
A61K9/10
A61K47/38
A61K47/32
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
【公開請求】
(21)【出願番号】P 2024065705
(22)【出願日】2024-04-15
(71)【出願人】
【識別番号】000002060
【氏名又は名称】信越化学工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100118599
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 博司
(74)【代理人】
【識別番号】100160738
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 由加里
(74)【代理人】
【識別番号】100114591
【弁理士】
【氏名又は名称】河村 英文
(72)【発明者】
【氏名】石丸 光男
(72)【発明者】
【氏名】藁品 彰吾
(72)【発明者】
【氏名】星野 貴史
(57)【要約】
【課題】ポリビニルピロリドン以外のキャリヤーを含む固体分散体と、固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳを少なくとも含み、薬物の溶出性の一層高い複合物を提供する。
【解決手段】薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体と、前記固体分散体の外側にある第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを少なくとも含む複合物を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体と、前記固体分散体の外側にある第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを少なくとも含む複合物を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体と、前記固体分散体の外側にある第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを少なくとも含む複合物。
【請求項2】
前記キャリヤーが、２０℃における２質量％水溶液のウベローデ型粘度計による粘度として１．０～５０．０ｍＰａ・ｓを有するメチルセルロースである請求項１に記載の複合物。
【請求項3】
前記キャリヤー１００質量部に対して、前記薬物が１０～１００質量部、第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが１０～１００質量部である請求項１又は請求項２に記載の複合物。
【請求項4】
前記薬物が、水難溶性薬物である請求項１又は請求項２に記載の複合物。
【請求項5】
薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体を製造する工程と、
前記固体分散体に、第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを添加する工程
を少なくとも含む複合物の製造方法。
前記固体分散体に、第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを添加する工程
を少なくとも含む複合物の製造方法。
【請求項6】
前記固体分散体に、前記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを添加する工程が、前記固体分散体と前記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの混合、前記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの存在下での前記固体分散体の造粒、又は前記第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートによる前記固体分散体のコーティングを含む請求項５に記載の複合物の製造方法。
【請求項7】
前記キャリヤーが、２０℃における２質量％水溶液のウベローデ型粘度計による粘度として１．０～５０．０ｍＰａ・ｓを有するメチルセルロースである請求項５又は請求項６に記載の複合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを固体分散体の外側に含む複合物に関する。
【背景技術】
【0002】
固体分散体は、例えば、薬物とキャリヤーを溶媒に溶解させた後に、溶媒を除去、析出させることで製造できる（特許文献１）。固体分散体は、薬物が非晶質（アモルファス）の状態でキャリヤーに分子分散し、薬物の溶解性が見かけ上顕著に上昇して生物学的利用能が改善される。
【0003】
薬物を非晶質で分散している固体分散体は、経口摂取後の薬物の吸収性を向上できる反面、固体分散体の保管中に薬物の再結晶を生じる物理安定性の問題がある。この安定性を高めるため、固体分散体の外側に安定化剤を含む医薬組成物が提案され、ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」とも称する）をキャリヤーとして含む固体分散体と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（別名：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、以下「ＨＰＭＣＡＳ」とも称する）を外部安定化剤として含む医薬組成物の実験結果が報告されている（特許文献２）。
【0004】
また、ＰＶＰをキャリヤーとして含む固体分散体において、外部安定化剤としてＨＰＭＣＡＳに換えてヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」とも称する）を用いても同様な安定化効果が得られたことから、ＨＰＭＣＡＳによる安定化はアセテート基及びサクシネート基と固体分散体との分子間相互作用によるものではないと報告されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開２０１６－９８１７９号公報
【特許文献2】特表２０２３－５１５７６４号公報
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０２１，１６９，１８９－１９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
特許文献２は、「最も好ましくは、ポリビニルピロリドンが固体分散体マトリックス剤として使用される。」と記載し、実際にキャリヤーとしてＰＶＰを使用するが、ＰＶＰ以外は多数の候補を例示するだけで、ＰＶＰ以外のキャリヤーを含む固体分散体と外側ＨＰＭＣＡＳとの関係については不明である。非特許文献１もキャリヤーとしてＰＶＰを使用しており、他のキャリヤーを使用した場合の結果については不明である。
本発明は、ＰＶＰ以外のキャリヤーを含む固体分散体と、前記固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳを少なくとも含み、薬物の溶出性の一層高い医薬組成物を提供することを目的する。
本発明は、ＰＶＰ以外のキャリヤーを含む固体分散体と、前記固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳを少なくとも含み、薬物の溶出性の一層高い医薬組成物を提供することを目的する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者は、薬物の溶出性は、固体分散体中のキャリヤーの種類に依存するだけでなく、キャリヤーと、固体分散体の外部に存在するＨＰＭＣＡＳとの関係性に依存することを見出し、特に、固体分散体のキャリヤーとして今まで殆ど使用されていなかったメチルセルロースとＨＰＭＣＡＳの組合せが薬物の溶出性を大きく改善することを見出し、本発明を完成した。
本発明の一つの態様では、薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体と、前記固体分散体の外側にある第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを少なくとも含む複合物を提供する。
本発明の別の態様では、薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体を製造する工程と、前記固体分散体に、第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを添加する工程を少なくとも含む複合物の製造方法を提供する。
本発明の一つの態様では、薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体と、前記固体分散体の外側にある第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを少なくとも含む複合物を提供する。
本発明の別の態様では、薬物に加えて、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選ばれるキャリヤーを少なくとも含む固体分散体を製造する工程と、前記固体分散体に、第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを添加する工程を少なくとも含む複合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、高い初期溶出性を含めて溶出性の高い複合物を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】実施例１及び４、比較例１及び４における溶出時間とニフェジピンの溶出率（％）の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
（１）固体分散体
固体分散体は、薬物とキャリヤーを少なくとも含む。
固体分散体に含まれる薬物は、経口投与可能であれば特に限定されるものではなく、１種類を用いても２種類以上の混合物を用いてもよい。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
固体分散体は、薬物とキャリヤーを少なくとも含む。
固体分散体に含まれる薬物は、経口投与可能であれば特に限定されるものではなく、１種類を用いても２種類以上の混合物を用いてもよい。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
【0012】
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
【0013】
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２－［〔３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５－メトキシ－２－〔（４－メトキシ－３，５－ジメチル－２－ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５－アミノサリチル酸等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２－［〔３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５－メトキシ－２－〔（４－メトキシ－３，５－ジメチル－２－ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５－アミノサリチル酸等が挙げられる。
【0014】
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
【0015】
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロプラノロール、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
【0016】
固体分散体は、特に水難溶性薬物の溶解性を改善することができる。ここで、水難溶性薬物とは、第十八改正日本薬局方に記載された水に「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」とされる薬物をいう。「溶けにくい」とは、固形の医薬品１ｇ又は１ｍＬをビーカーにとり、水を投入し２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満で３０分以内に溶ける度合いをいう。「極めて溶けにくい」とは、同様に１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満で溶ける度合いをいう。「ほとんど溶けない」とは、同様に３０分以内に溶けるために１００００ｍＬ以上要するものをいう。
また、上記の医薬品試験において、水難溶性薬物が解けるということは、薬物が溶媒に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
また、上記の医薬品試験において、水難溶性薬物が解けるということは、薬物が溶媒に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
【0017】
水難溶性薬物の具体例としては、例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミトコナゾール、ポサコナゾール等のアゾール系化合物、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、フェロジピン、エフォニジピン等のジヒドロピリジン系化合物、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等のプロピオン酸系化合物、インドメタシン、アセメタシン等のインドール酢酸系化合物のほかに、グリセオフルビン、フェニトイン、カルバマゼピン、ジピリダモール、アパルタミド、テラプレビル、ベムラフェニブ、イヴァカフトール、ルマカフトール、テザカフトール、エレキサカフトール、エナシデニブ、ドラビリン、エンザルタミド、イボシデニブ、レプレチニブ、デュークラバシチニブ、プルトブルチニブ等が挙げられる。
【0018】
固体分散体に含まれるキャリヤーは、ビニルピロリドン－酢酸ビニル（ＶＰ／ＶＡ）共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」とも称する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下「ＨＰＭＣＰ」とも称する）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下「ＨＰＭＣＡＳ」とも称する）からなる群から選ばれる。
【0019】
ビニルピロリドン－酢酸ビニル（ＶＰ／ＶＡ）共重合体は、ビニルピロリドン（ＶＰ）モノマー単位と酢酸ビニル（ＶＡ）モノマー単位のモル比率が好ましくは５：５～７：３、より好ましくは６／４である共重合体であり、ビニルピロリドン単位／酢酸ビニル単位のモル比率が６／４であるビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）ＶＡ６４）が挙げられる。
【0020】
メチルセルロースとしては、メトキシ基の置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ：ＤＳ）は、好ましくは１．５４～２．０３であり、より好ましくは１．６４～２．０３である。ＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、セルロースのグルコース環単位当たりに存在するアルコキシ基の個数である。
メチルセルロースにおけるメトキシ基のＤＳは、第十八改正日本薬局方に基づき測定して得られた結果を換算することによって求めることができる。
メチルセルロースにおけるメトキシ基のＤＳは、第十八改正日本薬局方に基づき測定して得られた結果を換算することによって求めることができる。
【0021】
メチルセルロースとしては、広い粘度範囲のメチルセルロースを使用できるが、驚くことに特に粘度の低いメチルセルロースが薬物のより高い溶出性に寄与できることを見出した。メチルセルロースの２０℃における２質量％水溶液のウベローデ型粘度計による粘度は、好ましくは１．０～５０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．０～２０．０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは２．０～８．０ｍＰａ・ｓである。
２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定することができる。一方、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ－デ型粘度計を用いて測定することができる。
２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定することができる。一方、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ－デ型粘度計を用いて測定することができる。
【0022】
ＨＰＭＣとしては、メトキシ基の置換度（ＤＳ）は、特に限定されないが、有機溶媒への溶解性の観点から、好ましくは１．０～２．２、より好ましくは１．５～２．２、更に好ましくは１．７～２．２である。なお、メトキシ基の置換度（ＤＳ）は、無水グルコース単位当たりのメトキシ基の平均個数をいう。
ＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ：ＭＳ）は、特に限定されないが、有機溶媒への溶解性の観点から、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましく０．２０～０．６５である。ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）は、無水グルコース単位１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均置換モル数をいう。
ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第十八改正日本薬局方に基づき測定して得られた結果を換算することによって求めることができる。
ＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ：ＭＳ）は、特に限定されないが、有機溶媒への溶解性の観点から、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましく０．２０～０．６５である。ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）は、無水グルコース単位１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均置換モル数をいう。
ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第十八改正日本薬局方に基づき測定して得られた結果を換算することによって求めることができる。
【0023】
ＨＰＭＣの置換度タイプとしては、有機溶媒への溶解性の観点から、第十八改正日本薬局方におけるヒプロメロースに記載の２９１０タイプ（メトキシ基：２８．０～３０．０％、ヒドロキシプロポキシ基：７．０～１２．０％）、２９０６タイプ（メトキシ基：２７．０～３０．０％、ヒドロキシプロポキシ基：４．０～７．５％）、２２０８タイプ（メトキシ基：１９．０～２４．０％、ヒドロキシプロポキシ基：４．０～１２．０％）が好ましく、２９１０タイプ及び２９０６タイプがより好ましく、２９１０タイプが特に好ましい。
【0024】
ＨＰＭＣの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、特に限定されないが、好ましくは１．０～５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．０～２０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは２．０～８．０ｍＰａ・ｓである。
２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定することができる。一方、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ－デ型粘度計を用いて測定することができる。
２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法の粘度測定法の回転粘度計に従い、単一円筒型回転粘度計を用いて測定することができる。一方、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合においては、第十八改正日本薬局方に記載の一般試験法粘度測定法の毛細管粘度計法に従い、ウベロ－デ型粘度計を用いて測定することができる。
【0025】
ＨＰＭＣＰとしては、メトキシ基のＤＳは、特に限定されないが、好ましくは１．１０～２．２０、より好ましくは１．３０～２．１０、更に好ましくは１．６０～２．００、最も好ましくは１．８０～２．００である。ヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、特に限定されないが、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．１０～０．８０、更に好ましくは０．１５～０．６０、最も好ましくは０．２０～０．５０である。ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基のＤＳは、好ましくは０．１０～２．５０、より好ましくは０．１０～１．００、更に好ましくは０．４０～０．８０である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、カルボキシベンゾイル基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース」及び「ヒプロメロースフタル酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、カルボキシベンゾイル基のＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１単位当たりのメトキシ基、カルボキシベンゾイル基の平均個数をいう。また、ＨＰＭＣＰにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均モル数をいう。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、カルボキシベンゾイル基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース」及び「ヒプロメロースフタル酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、カルボキシベンゾイル基のＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１単位当たりのメトキシ基、カルボキシベンゾイル基の平均個数をいう。また、ＨＰＭＣＰにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、無水グルコース１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均モル数をいう。
【0026】
ＨＰＭＣＰを１０質量％含むメタノール／塩化メチレン混合液(質量比１：１)の２０℃における粘度は、特に限定されないが、好ましくは１０．０～３００．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５．０～２５０．０ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１５．０～２２０．０ｍＰａ・ｓである。ＨＰＭＣＰを１０質量％含むメタノール／塩化メチレン混合液(質量比１：１(の２０℃における粘度は、ウベローデ粘度計を用いて、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロースフタル酸エステル」に記載の方法により測定することができる。
【0027】
キャリヤーとして用いるＨＰＭＣＡＳとして、固体分散体の外側に存在させるＨＰＭＣＡＳと同じ置換度、粘度等を有する必要はないが、後述する固体分散体の外側に存在させるＨＰＭＣＡＳと同じ範囲のものが使用できる。
【0028】
ビニルピロリドン－酢酸ビニル（ＶＰ／ＶＡ）共重合体、メチルセルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣＡＳからなる群から選ばれるキャリヤー１００質量部に対して、薬物は、好ましくは１０～１００質量部、より好ましくは１５～８０質量部、さらに好ましくは１５～５０質量部である。固体分散体内のキャリヤーと、固体分散体の外側にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、薬物の非晶化状態の好ましい高い保存安定性を与えるからである。
【0029】
固体分散体は、例えば、薬物（好ましくは難水溶性薬物）とキャリヤーを溶媒に溶解させた後に、噴霧乾燥させるスプレードライ法や、薬物と高分子を加熱溶融して押し出す加熱溶融押出法等により製造できる。本発明に関する固体分散体はいずれの方法を用いて製造した固体分散体に対しても適用することができる。
【0030】
例えば、スプレードライ法とは薬物とキャリヤーとなるポリマーを溶媒と共に含んだスプレードライ原液を小さな液滴に分解（噴霧）し、液滴から蒸発により溶媒を急速に除去する方法を広く指す。溶媒を除去するための駆動力は一般的に液滴を乾燥する温度にて、原液の分圧を溶媒の蒸気圧にくらべて低くすることで得られる。好ましい態様としては、液滴の高温乾燥ガスとの混合する、溶媒除去装置内での圧力を不完全真空に維持するなどの方法が挙げられる。
【0031】
溶媒は、薬物及びキャリヤー、後述する必要に応じて使用する添加剤を溶解させることができればよい。好適な溶媒としては、例えば、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンが挙げられ、一種又は二種以上の混合物を用いても良い。固体分散体の溶液が水混和性の溶媒を含む場合、固体分散体の溶液に水を添加できる。
【0032】
薬物とキャリヤーを溶媒と共に含んだスプレードライ原液は、多様なノズル機構の下でスプレードライすることができる。たとえば、種々のタイプのノズルを使用することができる。好ましい様態としては、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル、ロータリーアトマイザーなどが挙げられる。
スプレードライ原液は広範囲の流量、温度において送ることができる。また、スプレー時に加圧する場合、広範囲の圧力においてスプレーすることが可能である。一般に、液滴の比表面積の増加に伴って、溶媒蒸発の速度が増加する。そのため、ノズルを出るときの液滴は好ましくは５００μｍ未満、より好ましくは４００μｍ未満、更に好ましくは５～２００μｍであり、そのような噴霧を可能にする流量、温度、圧力が好ましい。スプレー後の原液は急速に凝固する。
スプレードライ原液は広範囲の流量、温度において送ることができる。また、スプレー時に加圧する場合、広範囲の圧力においてスプレーすることが可能である。一般に、液滴の比表面積の増加に伴って、溶媒蒸発の速度が増加する。そのため、ノズルを出るときの液滴は好ましくは５００μｍ未満、より好ましくは４００μｍ未満、更に好ましくは５～２００μｍであり、そのような噴霧を可能にする流量、温度、圧力が好ましい。スプレー後の原液は急速に凝固する。
【0033】
スプレー後のスプレードライ原液は、急速に凝固し固体分散体となる。凝固した固体分散体は一般にスプレードライ室内に約５～６０秒間とどまり、その間に溶媒が固体粉末から除去される。スプレードライの際の温度としては入口温度が約２０℃～１５０℃、出口温度が約０℃～８５℃が好ましい。
【0034】
固体分散体中の残存溶媒分は少ない方がよい。これは非晶質固体分散体内の薬物分子の運動性が抑制され、安定性が増すためである。残留溶媒分のさらなる除去が必要である場合には２次乾燥を行うことができる。好適な２次乾燥方法としては、トレイ乾燥、流動層乾燥、ベルト乾燥、マイクロ波乾燥などが挙げられる。
【0035】
固体分散体は、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を含むことができる。
【0036】
賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素（コロイダルシリカ）、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素（コロイダルシリカ）、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【0037】
加熱溶融押出法とは、原料のガラス転移温度以上の熱をかけることによって、混錬押出することにより、非晶質固体分散体を得る方法である。加熱溶融押出は、加熱溶融押出機を用いて行うことができる。加熱溶融押出機としては、キャリヤーとなるポリマーと活性成分、可塑剤、界面活性剤を系内で加熱しながらピストン又はスクリューで剪断力を加えて溶融して混錬後、ダイから押し出す構造の押出機であれば特に制限はないが、より均一な押出成形体を得る為には、二軸型の押出機が好ましい。
また、ダイの形状を選択することにより、円形や四角形等の形状の他、柱状やフィルム状等の所望の形状に押出して、加熱溶融押出物を得ることができる。
また、ダイの形状を選択することにより、円形や四角形等の形状の他、柱状やフィルム状等の所望の形状に押出して、加熱溶融押出物を得ることができる。
【0038】
加熱溶融押出機の具体例としては、東洋精機社製のキャピログラフ（一軸ピストン型押出装置）やライストリッツ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ）社製のＮａｎｏ－１６（二軸スクリュー型押出装置）、サーモフィッシャーサイエンティフィック（ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製のＰｒｏｃｅｓｓ１１（二軸スクリュー型押出装置）及びＰｈａｒｍａ１１（二軸スクリュー型押出装置）等が挙げられる。
加熱溶融温度は、薬物（好ましくは難水溶性薬物）及びキャリヤーの安定性の観点から、好ましくは５０～２００℃、より好ましくは６０～１８０℃、更に好ましくは８０～１６０℃、特に好ましくは８０～１５０℃である。
加熱溶融押出条件は、特に制限されないが、一軸ピストン型押出装置の場合は、押出速度が好ましくは１～１０００ｍｍ／分、より好ましくは１０～５００ｍｍ／分であり、二軸スクリュー型押出装置の場合は、スクリュー回転数が好ましくは１～１０００ｒｐｍ、より好ましくは、１～５００ｒｐｍである。
加熱溶融押出物は、ダイ吐出口以降から室温（２５～３０℃）による自然冷却又は冷送風により冷却される。
加熱溶融温度は、薬物（好ましくは難水溶性薬物）及びキャリヤーの安定性の観点から、好ましくは５０～２００℃、より好ましくは６０～１８０℃、更に好ましくは８０～１６０℃、特に好ましくは８０～１５０℃である。
加熱溶融押出条件は、特に制限されないが、一軸ピストン型押出装置の場合は、押出速度が好ましくは１～１０００ｍｍ／分、より好ましくは１０～５００ｍｍ／分であり、二軸スクリュー型押出装置の場合は、スクリュー回転数が好ましくは１～１０００ｒｐｍ、より好ましくは、１～５００ｒｐｍである。
加熱溶融押出物は、ダイ吐出口以降から室温（２５～３０℃）による自然冷却又は冷送風により冷却される。
【0039】
冷却後の加熱溶融押出成型物は、必要に応じて、切断機によって０．１～５ｍｍ以下のペレット化するか、更に粉砕して粒状及び粉状になるまで粒度調整を行ってもよい。
切断機としては、押出成形物の粉砕性の観点から、容易にペレット化可能なペレタイザー、ナイフミル等が好ましい。
粉砕機としては、粉砕には機器の構造上、品温が高くなりにくいジェットミル、ナイフミル、ピンミル等が好ましい。
なお、切断機及び粉砕機内が高温化してしまう場合は、原料が熱により軟化し粒同士が固着してしまうため、送風等により冷却しながら粉砕することが好ましい。
切断機としては、押出成形物の粉砕性の観点から、容易にペレット化可能なペレタイザー、ナイフミル等が好ましい。
粉砕機としては、粉砕には機器の構造上、品温が高くなりにくいジェットミル、ナイフミル、ピンミル等が好ましい。
なお、切断機及び粉砕機内が高温化してしまう場合は、原料が熱により軟化し粒同士が固着してしまうため、送風等により冷却しながら粉砕することが好ましい。
【0040】
（２）ＨＰＭＣＡＳの後末添加
製造された固体分散体は、その外側にＨＰＭＣＡＳを配合することによって溶出性を向上させることができる。
ＨＰＭＣＡＳは、例えば、特開昭５４－６１２８２号公報に記載の方法を用いて製造できる。原料となるヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）を氷酢酸に溶解し、エステル化剤として無水酢酸と無水コハク酸、反応触媒として酢酸ナトリウムを添加して加熱反応させる。反応終了後、反応液に多量の水を添加してＨＰＭＣＡＳを析出させ、その析出物を水洗後、乾燥する。
製造された固体分散体は、その外側にＨＰＭＣＡＳを配合することによって溶出性を向上させることができる。
ＨＰＭＣＡＳは、例えば、特開昭５４－６１２８２号公報に記載の方法を用いて製造できる。原料となるヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）を氷酢酸に溶解し、エステル化剤として無水酢酸と無水コハク酸、反応触媒として酢酸ナトリウムを添加して加熱反応させる。反応終了後、反応液に多量の水を添加してＨＰＭＣＡＳを析出させ、その析出物を水洗後、乾燥する。
【0041】
ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基のＤＳは、好ましくは１．１０～２．２０、より好ましくは１．４０～２．００、更に好ましくは１．６０～２．００である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましくは０．２０～０．６５である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基のＤＳは、好ましくは０．１０～２．５０、より好ましくは０．１０～１．００、更に好ましくは０．２０～０．８０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のＤＳは、好ましくは０．１０～２．５０、より好ましくは０．１０～１．００、更に好ましくは０．１０～０．６０である。
なお、ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基及びスクシニル基のモル置換度は、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、好ましくは０．１０～１．００、より好ましくは０．２０～０．８０、更に好ましくは０．２０～０．６５である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基のＤＳは、好ましくは０．１０～２．５０、より好ましくは０．１０～１．００、更に好ましくは０．２０～０．８０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のＤＳは、好ましくは０．１０～２．５０、より好ましくは０．１０～１．００、更に好ましくは０．１０～０．６０である。
なお、ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基及びスクシニル基のモル置換度は、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。
【0042】
ＨＰＭＣＡＳの体積平均粒子径は、乾式のレーザー回折式粒度分布測定装置により、測定することができる。体積平均粒子径は、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第８８頁に記載されているように、式｛Σ（ｎＤ３）／Σｎ｝１／３を用いて計算される。式中、Ｄは粒子の直径、ｎはその直径の粒子数、Σｎは全粒子数を表す。
乾式のレーザー回折式粒度分布測定装置は、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させ、それにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均粒子径を測定する装置であり、例えば、英国マルバーン社製のマスターサイザーやドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置等が挙げられる。
乾式のレーザー回折式粒度分布測定装置は、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させ、それにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均粒子径を測定する装置であり、例えば、英国マルバーン社製のマスターサイザーやドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置等が挙げられる。
【0043】
体積粒子径において、Ｄ５０は累積５０％の粒子径を意味する。
後述するＨＰＭＣＡＳの固体分散体の後末添加方法として、物理混合、造粒等によりＨＰＭＣＡＳ粉末を使用する場合のＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は、特に限定されないが、固体分散体との混合均一性の観点から好ましく２ｍｍ以下、より好ましくは１～５００μｍ、更に好ましくは２～３００μｍである。
後述するＨＰＭＣＡＳの固体分散体の後末添加方法として、物理混合、造粒等によりＨＰＭＣＡＳ粉末を使用する場合のＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は、特に限定されないが、固体分散体との混合均一性の観点から好ましく２ｍｍ以下、より好ましくは１～５００μｍ、更に好ましくは２～３００μｍである。
【0044】
２０℃における、ＨＰＭＣＡＳを２質量％含む希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液の粘度は、好ましくは１．１～２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５～３．６ｍＰａ・ｓである。粘度が１．１ｍＰａ・ｓ未満の場合、スプレー時にミストが細かくなり回収できなくなる可能性がある。一方、粘度が２０ｍＰａ・ｓを超える場合は、液組成物の粘度が増加することでスプレードライ時の生産性が著しく減少する。粘度の測定方法は、第十八改正日本薬局方のＨＰＭＣＡＳの一般試験法に記載の方法により測定することができる。
【0045】
固体分散体内のキャリヤー１００質量部に対して、固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳは、キャリヤーの量よりも多くないことが好ましく、好ましくは１０～１００質量部、より好ましくは１０～９０質量部、さらに好ましくは２０～８５質量部である。固体分散体内のキャリヤーと、固体分散体の外側にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、薬物の非晶化状態の好ましい高い保存安定性を与えるからである。
また、キャリヤー１００質量部に対して、１０～１００質量部の薬物と１０～１００質量部の固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳが好ましく、１５～８０質量部の薬物と１０～９０質量部の固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳがより好ましく、１５～５０質量部の薬物と２０～８５質量部の固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳがさらに好ましい。固体分散体内のキャリヤーと、固体分散体の外側にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、薬物の非晶化状態の好ましい高い保存安定性を与えるからである。
また、キャリヤー１００質量部に対して、１０～１００質量部の薬物と１０～１００質量部の固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳが好ましく、１５～８０質量部の薬物と１０～９０質量部の固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳがより好ましく、１５～５０質量部の薬物と２０～８５質量部の固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳがさらに好ましい。固体分散体内のキャリヤーと、固体分散体の外側にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが、薬物の非晶化状態の好ましい高い保存安定性を与えるからである。
【0046】
固体分散体とＨＰＭＣＡＳの配合は物理混合、造粒あるいはコーティングによって行われ、固体分散体の外側にＨＰＭＣＡＳを含む複合物（組成物）を調製することができる。
物理混合として、例えば、少なくとも固体分散体とＨＰＭＣＡＳを乳鉢等で物理的に混合する方法、袋内で手混合する方法、又は混合容器を回転させることで容器内の粉粒体を混合する方法が挙げられる。混合容器を用いる混合機としては、Ｖ形状の容器を用いるＶ型混合機、リボン型混合機、コンテナー型混合器又はタンブラー型混合器等が挙げられる。このとき、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。添加剤の例としては、固体分散体に関して上述した添加剤と同様である。
物理混合として、例えば、少なくとも固体分散体とＨＰＭＣＡＳを乳鉢等で物理的に混合する方法、袋内で手混合する方法、又は混合容器を回転させることで容器内の粉粒体を混合する方法が挙げられる。混合容器を用いる混合機としては、Ｖ形状の容器を用いるＶ型混合機、リボン型混合機、コンテナー型混合器又はタンブラー型混合器等が挙げられる。このとき、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。添加剤の例としては、固体分散体に関して上述した添加剤と同様である。
【0047】
造粒方法として、特に制限されないが、乾式造粒法、湿式造粒法等が挙げられ、一般的に用いられる造粒機を用いて行うことができる。
造粒機としては、ローラーコンパクター等の乾式造粒機や高速撹拌造粒機、流動層造粒機、動流動層造粒機、噴霧乾燥造粒機等の湿式造粒機挙げられるが、これらに限定されない。混合時間及び造粒時間は、特に制限されないが、通常１～１２０分間である。
造粒機としては、ローラーコンパクター等の乾式造粒機や高速撹拌造粒機、流動層造粒機、動流動層造粒機、噴霧乾燥造粒機等の湿式造粒機挙げられるが、これらに限定されない。混合時間及び造粒時間は、特に制限されないが、通常１～１２０分間である。
【0048】
例えばローラーコンパクター等の圧密造粒機等を用いてローラー圧縮が行われる乾式造粒では、固体分散体及びＨＰＭＣＡＳの他に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合することができる。添加剤の例としては、固体分散体に関して上述した添加剤と同様である。
ロール圧力は粉体物性等により異なるが、好ましくは１～３０ＭＰａ、より好ましくは２～１２ＭＰａであり、ロール回転数は、好ましくは１～５０ｒｐｍ、より好ましくは２～２０ｒｐｍである。スクリュー回転数は、好ましくは１～１００ｒｐｍ、より好ましくは２～５０ｒｐｍである。ローラー圧縮により得られた圧縮造粒物のフレークをコーミル、クイックミル、パワーミル、グラニュマイスター、ロールグラニュレーター等の粉砕機や解砕機で所定の粒度へ粉砕・整粒することで打錠末とすることができる。ＨＰＭＣＡＳは造粒時に加えても、造粒後に加えても良い。
ロール圧力は粉体物性等により異なるが、好ましくは１～３０ＭＰａ、より好ましくは２～１２ＭＰａであり、ロール回転数は、好ましくは１～５０ｒｐｍ、より好ましくは２～２０ｒｐｍである。スクリュー回転数は、好ましくは１～１００ｒｐｍ、より好ましくは２～５０ｒｐｍである。ローラー圧縮により得られた圧縮造粒物のフレークをコーミル、クイックミル、パワーミル、グラニュマイスター、ロールグラニュレーター等の粉砕機や解砕機で所定の粒度へ粉砕・整粒することで打錠末とすることができる。ＨＰＭＣＡＳは造粒時に加えても、造粒後に加えても良い。
【0049】
湿式造粒において、ＨＰＭＣＡＳは被造粒粉体中に含まれるか、造粒液中に分散あるいは溶解した状態で添加できる。造粒は、造粒機を用いることにより行うことができる。例えば、流動層造粒機を用いて造粒を行う場合、造粒の進行効率及び造粒物の品質の観点から、吸気温度は好ましくは５０～１００℃であり、かつ／又は排気温度は好ましくは２５～８０℃である。
【0050】
造粒物の平均粒子径は、その後の打錠性及びカプセル充填性の観点から好ましくは５０～５００μｍであり、より好ましくは１５０～２５０μｍである。造粒物の平均粒子径は、レーザー回折法等によって測定される値（体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値）である。造粒液には通常、結合剤が溶解可能な精製水、エタノール等の有機溶媒やそれらの混合溶液が使用される。
【0051】
得られた造粒物は、噴霧と乾燥を同時に行うことができる造粒機（例えば流動層造粒機）を用いて乾燥を行った場合にはさらに乾燥する必要はないが、乾燥を行わなかった場合や乾燥を行うことができない造粒機（例えば湿式撹拌造粒機）を使用した場合は、公知の方法により乾燥を行うことが好ましい。乾燥は、乾燥機（乾燥器）を用いて行うことができる。乾燥機（乾燥器）としては、流動層乾燥機、気流乾燥機、箱型乾燥機、振動乾燥機、自然対流式定温乾燥器、送風定温乾燥器、送風定温恒湿器等が挙げられる。乾燥温度は、好ましくは４０～１２０℃である。
【0052】
乾燥後の造粒物の水分量は、錠剤の安定性の観点から、好ましくは５．０質量％以下、より好ましくは２．０質量％以下である。造粒物の水分量は、加熱乾燥式水分計（ＭＸ－５０、エー・アンド・デイ社製）を用いて、造粒物の仕込み量５ｇ、加熱温度１０５℃、加熱時間６０分間の条件で測定できる。ＨＰＭＣＡＳは造粒時に加えても、造粒後に加えても良い。
【0053】
物理混合によりＨＰＭＣＡＳを固体分散体粉末に添加した場合は物理混合物、造粒によりＨＰＭＣＡＳを固体分散体粉末に添加した場合は造粒後の顆粒を打錠し、錠剤とすることができる。
打錠は、打錠機を用いて行うことができる。打錠機としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発式打錠機などが挙げられる。打錠時の打錠圧は、錠剤硬度及び打錠障害の観点から、２～４０ｋＮが好ましい。錠剤の大きさ及び質量などの製剤設計は所望のとおりに適宜設定できる。例えば、錠剤径（錠剤の直径）は、取り扱い性及び服用性の観点から、好ましくは６～１２ｍｍである。錠剤の質量は特に限定されず、一錠あたり、好ましくは７０～７００ｍｇである。
打錠は、打錠機を用いて行うことができる。打錠機としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発式打錠機などが挙げられる。打錠時の打錠圧は、錠剤硬度及び打錠障害の観点から、２～４０ｋＮが好ましい。錠剤の大きさ及び質量などの製剤設計は所望のとおりに適宜設定できる。例えば、錠剤径（錠剤の直径）は、取り扱い性及び服用性の観点から、好ましくは６～１２ｍｍである。錠剤の質量は特に限定されず、一錠あたり、好ましくは７０～７００ｍｇである。
【0054】
錠剤又は顆粒が、例えば添加剤を含むがＨＰＭＣＡＳを含まない場合は、ＨＰＭＣＡＳを含む腸溶性コーティング用組成物によってコーティングを行うことにより、固体分散体の外側にＨＰＭＣＡＳを添加することができる。なお、上述の方法で得られた固体分散体を含有する物理混合粉末、顆粒、錠剤等がＨＰＭＣＡＳを含む場合であっても、ＨＰＭＣＡＳを含む腸溶性コーティング用組成物によってコーティングを行ってもよい。コーティングに用いるＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳが固体分散体内に存在する場合及び／又は固体分散体の外側に存在する場合でもそれらと同じ置換度、粘度等を有する必要はないが、前述した固体分散体の外側に存在させるＨＰＭＣＡＳと同じ範囲のものが使用できる。ＨＰＭＣＡＳでコーティングした顆粒は、上述の方法を用いてさらに打錠を行ってもよい。
ＨＰＭＣＡＳを含む腸溶性コーティング用組成物には必要に応じて、可塑剤、中和剤、滑沢剤、他のコーティング基剤、界面活性剤、甘味料、顔料、消泡剤等の通常この分野で常用され得る種々の添加剤を通常用いられる量で配合しても良い。
ＨＰＭＣＡＳを含む腸溶性コーティング用組成物には必要に応じて、可塑剤、中和剤、滑沢剤、他のコーティング基剤、界面活性剤、甘味料、顔料、消泡剤等の通常この分野で常用され得る種々の添加剤を通常用いられる量で配合しても良い。
【0055】
コーティングは、例えば、コーティング装置を用いるスプレーコーティング等、公知の方法により行うことができる。コーティング装置としては、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動層コーティング装置、撹拌流動コーティング装置、転動流動コーティング装置等が挙げられ、これらの装置に付帯するスプレー装置としてはエアースプレー、エアレススプレー、３流体スプレー等いずれをも用いることができる。コーティング中における品温はスプレーされるコーティング用組成物が連続的に乾燥できる条件であれば、特に限定されないが、好ましくは２０～８０℃、より好ましくは２５～６０℃である。
【0056】
乾燥は、溶媒を除去することができれば特に制限されず、前記コーティング装置内で、又は前記コーティング装置から取り出して、加熱等を行うことにより行うことができる。乾燥に用いる送風温度は、薬物を含有する芯部を所望のレベルの湿り気に保ちながら、十分な速度でコーティング層を乾燥させる観点から、好ましくは２５～９０℃である。
【0057】
また、準安定状態である固体分散体においては、溶媒を使用しない乾式コーティングも有効なコーティング手法の一つである。例えば、ＨＰＭＣＡＳを用いた乾式コーティングには被膜形成を促進する可塑剤や付着防止剤、湿潤剤等が併用される。コーティング装置にはコーティング組成物を連続的に散布することのできる遠心転動コーティング装置、パンコーティング装置、流動層コーティング装置などが挙げられ、攪拌の観点から遠心転動コーティング装置が好ましい。乾式コーティングにおける被コーティング顆粒及び錠剤の品温は好ましくは３０℃以上、より好ましくは４０～８０℃、さらに好ましくは５０～８０℃である。
【実施例0058】
以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１（メチルセルロース：薬物＝１００：２０にＨＰＭＣＡＳ－１を２５後末添加）
＜固体分散体の製造＞
アセトン６３質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピン（ダイト社製）１．６７質量部を加え、溶解させた。加えて、メチルセルロース（メトキシ基のＤＳ１．７７、２質量％水溶液の２０℃粘度４．０４ｍＰａ・ｓ）８．３３質量部を添加して分散させ、精製水２７質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度９０℃、出口温度５０℃、ノズルガス流量４７３Ｌ／ｈｒ、スプレー速度５.３ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を製造した。
実施例１（メチルセルロース：薬物＝１００：２０にＨＰＭＣＡＳ－１を２５後末添加）
＜固体分散体の製造＞
アセトン６３質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピン（ダイト社製）１．６７質量部を加え、溶解させた。加えて、メチルセルロース（メトキシ基のＤＳ１．７７、２質量％水溶液の２０℃粘度４．０４ｍＰａ・ｓ）８．３３質量部を添加して分散させ、精製水２７質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度９０℃、出口温度５０℃、ノズルガス流量４７３Ｌ／ｈｒ、スプレー速度５.３ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を製造した。
【0059】
＜複合物の調製＞
製造した固体分散体を７３．８質量部、ＨＰＭＣＡＳ（メトキシ基のＤＳ１．８８、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２４、アセチル基のＤＳ０．５４、スクシニル基のＤＳ０．２８、希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液を溶媒とする２質量％溶液の２０℃粘度２．８７ｍＰａ・ｓ、以下「ＨＰＭＣＡＳ－１」とも称する）を１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１（二酸化ケイ素、フロイント産業社製）を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ ＳＤ－７１１、Ｓｉｇｎｅｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）を１０質量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
製造した固体分散体を７３．８質量部、ＨＰＭＣＡＳ（メトキシ基のＤＳ１．８８、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２４、アセチル基のＤＳ０．５４、スクシニル基のＤＳ０．２８、希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液を溶媒とする２質量％溶液の２０℃粘度２．８７ｍＰａ・ｓ、以下「ＨＰＭＣＡＳ－１」とも称する）を１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１（二酸化ケイ素、フロイント産業社製）を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ ＳＤ－７１１、Ｓｉｇｎｅｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）を１０質量部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
【0060】
＜溶出試験＞
調製した複合物について、ニフェジピン含量が４０ｍｇ（４４．４ｍｇ／Ｌ）になるように秤量し、２４０分間の溶出試験を行った。試験液には第十八改正日本薬局方記載の崩壊試験第２液（ｐＨ６．８,９００ｍＬ）を使用し、日本薬局方溶出試験機（ＮＴＲ－６１００Ａ型、富山産業社製）を用いた。固体分散体は非常に細かく、凝集しやすいため、パドル回転数及び位置を表１の条件に固定して評価を行った。
調製した複合物について、ニフェジピン含量が４０ｍｇ（４４．４ｍｇ／Ｌ）になるように秤量し、２４０分間の溶出試験を行った。試験液には第十八改正日本薬局方記載の崩壊試験第２液（ｐＨ６．８,９００ｍＬ）を使用し、日本薬局方溶出試験機（ＮＴＲ－６１００Ａ型、富山産業社製）を用いた。固体分散体は非常に細かく、凝集しやすいため、パドル回転数及び位置を表１の条件に固定して評価を行った。
【0061】
【表1】
【0062】
ニフェジピンの定量は、ＵＶスペクトル測定で得られた吸光度（波長３２５ｎｍ、光路長１０ｍｍ）から、既知の濃度で作成した濃度換算直線（検量線）から算出した。結果を表２に示す。
【0063】
実施例２（ＨＰＭＣ：薬物＝１００：３３にＨＰＭＣＡＳ－１を６７後末添加）
＜固体分散体の製造＞
エタノール７２質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピン２．５質量部を加え、溶解させた。次に、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（メトキシ基のＤＳ１．８９、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２４、２質量％水溶液の２０℃粘度３．０４ｍＰａ・ｓ）を７．５質量部添加して分散させ、精製水１８質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度１２０℃、出口温度６８℃、ノズルガス流量３５７Ｌ／ｈｒ、スプレー速度６．５ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を製造した。
＜固体分散体の製造＞
エタノール７２質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピン２．５質量部を加え、溶解させた。次に、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（メトキシ基のＤＳ１．８９、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２４、２質量％水溶液の２０℃粘度３．０４ｍＰａ・ｓ）を７．５質量部添加して分散させ、精製水１８質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度１２０℃、出口温度６８℃、ノズルガス流量３５７Ｌ／ｈｒ、スプレー速度６．５ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を製造した。
【0064】
＜複合物の調製＞
製造した固体分散体を４９．２質量部、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量％、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
調製した複合物について、ニフェジピン含量が８０ｍｇ（８８．８ｍｇ／Ｌ）になるように秤量した以外は、実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
製造した固体分散体を４９．２質量部、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量％、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
調製した複合物について、ニフェジピン含量が８０ｍｇ（８８．８ｍｇ／Ｌ）になるように秤量した以外は、実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【0065】
実施例３（ＨＰＭＣＰ：薬物＝１００：３３にＨＰＭＣＡＳ－１を６７後末添加）
＜固体分散体の製造＞
アセトン９０質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピン２．５質量部を加え、溶解させた。次に、ＨＰＭＣＰ（メトキシ基のＤＳ１．８９、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２５、カルボキシベンゾイル基のＤＳ０．６７、メタノールとジクロロメタンの質量比１：１の混合溶液を溶媒とする１０質量％溶液の２０℃粘度４３．２ｍＰａ・ｓ）を７．５質量部加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度８０℃、出口温度５０℃、ノズルガス流量３５７Ｌ／ｈｒ、スプレー速度４．４ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を製造した。
＜複合物の調製＞
実施例２と同様の方法でＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
＜固体分散体の製造＞
アセトン９０質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピン２．５質量部を加え、溶解させた。次に、ＨＰＭＣＰ（メトキシ基のＤＳ１．８９、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２５、カルボキシベンゾイル基のＤＳ０．６７、メタノールとジクロロメタンの質量比１：１の混合溶液を溶媒とする１０質量％溶液の２０℃粘度４３．２ｍＰａ・ｓ）を７．５質量部加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度８０℃、出口温度５０℃、ノズルガス流量３５７Ｌ／ｈｒ、スプレー速度４．４ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を製造した。
＜複合物の調製＞
実施例２と同様の方法でＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【0066】
実施例４（ＶＰ／ＶＡコポリマー：薬物＝１００：２０にＨＰＭＣＡＳ－１を２５後末添加）
メチルセルロースの代わりにビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（ＶＰ／ＶＡコポリマー）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）を用いたこと以外は実施例１と同様の方法でスプレードライ原液及び固体分散体、複合物を調製し、溶出試験を行った。結果を表２に示す。
メチルセルロースの代わりにビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（ＶＰ／ＶＡコポリマー）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）を用いたこと以外は実施例１と同様の方法でスプレードライ原液及び固体分散体、複合物を調製し、溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【0067】
実施例５（メチルセルロース：薬物＝１００：２５にＨＰＭＣＡＳ－１を５０後末添加）
＜固体分散体の製造＞
アセトン６３質量部を撹拌羽で撹拌しながら、グリセオフルビン（東京化成工業社製）２．０質量部を加え、溶解させた。加えて、メチルセルロースを８．０質量部添加して分散させ、精製水２７質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度９０℃、出口温度５０℃、ノズルガス流量４７３Ｌ／ｈｒ、スプレー速度５．５ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を回収した。
＜固体分散体の製造＞
アセトン６３質量部を撹拌羽で撹拌しながら、グリセオフルビン（東京化成工業社製）２．０質量部を加え、溶解させた。加えて、メチルセルロースを８．０質量部添加して分散させ、精製水２７質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。
調製したスプレードライ原液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度９０℃、出口温度５０℃、ノズルガス流量４７３Ｌ／ｈｒ、スプレー速度５．５ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を回収した。
【0068】
＜複合物の調製＞
製造した固体分散体を６２．５質量部、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを２．９質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量部、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
調製した複合物について、グリセオフルビン含量が５０ｍｇ（５５．６ｍｇ／Ｌ）とした以外は実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
製造した固体分散体を６２．５質量部、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを２．９質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量部、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
調製した複合物について、グリセオフルビン含量が５０ｍｇ（５５．６ｍｇ／Ｌ）とした以外は実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【0069】
実施例６（メチルセルロース：薬物＝１００：２５にＨＰＭＣＡＳ－１を５０後末添加）
グリセオフルビンの代わりにニフェジピンを用いたこと以外は実施例５と同様の方法でスプレードライ原液及び固体分散体、複合物を調製し、溶出試験を行った。結果を表２に示す。
グリセオフルビンの代わりにニフェジピンを用いたこと以外は実施例５と同様の方法でスプレードライ原液及び固体分散体、複合物を調製し、溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【0070】
実施例７（メチルセルロース：薬物＝１００：３３にＨＰＭＣＡＳ－１を６７後末添加）
＜固体分散体の製造＞
アセトン６３質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピンを２．５質量部加え、溶解させた。加えて、メチルセルロースを７．５質量部添加して分散させ、精製水２７質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。実施例１と同様の条件でスプレードライし、固体分散体を回収した。
＜複合物の調製＞
製造した固体分散体を４９．２質量部、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量部、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
＜固体分散体の製造＞
アセトン６３質量部を撹拌羽根で撹拌しながら、ニフェジピンを２．５質量部加え、溶解させた。加えて、メチルセルロースを７．５質量部添加して分散させ、精製水２７質量部を加えて完全に溶解してスプレードライ原液とした。実施例１と同様の条件でスプレードライし、固体分散体を回収した。
＜複合物の調製＞
製造した固体分散体を４９．２質量部、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量部、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
実施例１と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【0071】
実施例８（ＨＰＭＣＡＳ－２：薬物＝１００：３３にＨＰＭＣＡＳ－１を６７後末添加）
＜固体分散体の製造＞
ＨＰＭＣＡＳ（メトキシ基のＤＳ１．９０、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２４、アセチル基のＤＳ０．４９、スクシニル基のＤＳ０．３８、体積平均粒子径（Ｄ５０）２７８μｍ、希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液を溶媒とする２質量％溶液の２０℃粘度３．０８ｍＰａ・ｓ、以下「ＨＰＭＣＡＳ－２」とも称する）７５質量部、ニフェジピン２５質量部を袋の中で十分に手混合し、Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ Ｆｅｅｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）に充填した。Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ Ｆｅｅｄｅｒから５．６ｇ／ｍｉｍの速度でＨＰＭＣＡＳ－２とニフェジピン混合粉体を供給し、加熱溶融押出法で固体分散体を製造した。加熱溶融押出機にはＰｒｏｃｅｓｓ１１（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）を用いて、バレル温度を１６０℃、スクリュー回転数を２００ｒｐｍとした。得られた押出物はＶａｒｉＣｕｔペレタイザー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）を用いてペレタイズ後、目開き０．３ｍｍのメッシュを搭載したＧＥＮＡ（奈良機械製作所社製）を用いて粉砕し、固体分散体粉末とした。
＜複合物の調製＞
製造した固体分散体粉末を４９．２質量％、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量部、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
実施例２と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
＜固体分散体の製造＞
ＨＰＭＣＡＳ（メトキシ基のＤＳ１．９０、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳ０．２４、アセチル基のＤＳ０．４９、スクシニル基のＤＳ０．３８、体積平均粒子径（Ｄ５０）２７８μｍ、希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液を溶媒とする２質量％溶液の２０℃粘度３．０８ｍＰａ・ｓ、以下「ＨＰＭＣＡＳ－２」とも称する）７５質量部、ニフェジピン２５質量部を袋の中で十分に手混合し、Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ Ｆｅｅｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）に充填した。Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ Ｆｅｅｄｅｒから５．６ｇ／ｍｉｍの速度でＨＰＭＣＡＳ－２とニフェジピン混合粉体を供給し、加熱溶融押出法で固体分散体を製造した。加熱溶融押出機にはＰｒｏｃｅｓｓ１１（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）を用いて、バレル温度を１６０℃、スクリュー回転数を２００ｒｐｍとした。得られた押出物はＶａｒｉＣｕｔペレタイザー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）を用いてペレタイズ後、目開き０．３ｍｍのメッシュを搭載したＧＥＮＡ（奈良機械製作所社製）を用いて粉砕し、固体分散体粉末とした。
＜複合物の調製＞
製造した固体分散体粉末を４９．２質量％、ＨＰＭＣＡＳ－１を２４．６質量部、結晶セルロースを１５．２質量部、アドソリダー（登録商標）１０１を０．５質量部、クロスカルメロースナトリウムを１０質量部、ステアリン酸マグネシウムを０．５質量部秤取り、乳鉢内で十分に混合し、ＨＰＭＣＡＳを固体分散体の外側に含む複合物を調製した。
＜溶出試験＞
実施例２と同様の方法で溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【0072】
比較例１（メチルセルロース：薬物＝１００：２０に結晶セルロース２５後末添加）
実施例１で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例１と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例１で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例１と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0073】
比較例２（ＨＰＭＣ：薬物＝１００：３３に結晶セルロース６７後末添加）
実施例２で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例２と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例２で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例２と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0074】
比較例３（ＨＰＭＣＰ：薬物＝１００：３３に結晶セルロース６７後末添加）
実施例３で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例３と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例３で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例３と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0075】
比較例４（ＶＰ／ＶＡコポリマー：薬物＝１００：２０に結晶セルロース２５後末添加）
実施例４で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例４と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例４で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例４と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0076】
比較例５（メチルセルロース：薬物＝１００：２５に結晶セルロース５０後末添加）
実施例５で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例５と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例５で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例５と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0077】
比較例６（メチルセルロース：薬物＝１００：２５に結晶セルロース５０後末添加）
実施例６で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例６と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例６で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例６と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0078】
比較例７（メチルセルロース：薬物＝１００：３３に結晶セルロース６７後末添加）
実施例７で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例７と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例７で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例７と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0079】
比較例８（メチルセルロース：薬物＝１００：３３にＨＰＭＣ６７後末添加）
実施例７で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１をＨＰＭＣに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例７と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例７で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１をＨＰＭＣに変更して固体分体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例７と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0080】
比較例９（ＨＰＭＣＡＳ－２：薬物＝１００：３３に結晶セルロース６７後末添加）
実施例８で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分散体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例８と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
実施例８で作製した複合物のうち、ＨＰＭＣＡＳ－１を結晶セルロースに変更して固体分散体の外側にＨＰＭＣＡＳを含まない複合物を製造し、実施例８と同様の方法で溶出試験を実施した。結果を表２に示す。
【0081】
【表2】
【0082】
図１は、溶出時間とニフェジピンの溶出率（％）の関係を示すグラフである。グラフには、メチルセルロース：薬物の質量比１００：２０を含む固体分散体に、質量比で当該メチルセルロース１００に対してＨＰＭＣＡＳ－１を２５後末添加した実施例１の結果と、質量比でメチルセルロース１００に対して結晶セルロースを２５後末添加した以外は実施例１と同じ比較例１の結果、ＶＰ／ＶＡコポリマー：薬物の質量比１００：２０を含む固体分散体に、質量比で当該ＶＰ／ＶＡコポリマー１００に対してＨＰＭＣＡＳ－１を２５後末添加した実施例４の結果と、質量比でＶＰ／ＶＡコポリマー１００に対して結晶セルロースを２５後末添加した以外は実施例４と同じ比較例４の結果がプロットされている。これらの結果は、固体分散体の外側にあるＨＰＭＣＡＳの存在が、初期溶出性を含めて溶出性を大きく改善することを示す。また、外側にあるＨＰＭＣＡＳは、固体分散体による溶出性の改善は、キャリヤーの種類の影響を受けることを示す。
【0083】
固体分散体のキャリヤーとして、メチルセルロース（実施例１、５、６、７）、ＨＰＭＣ（実施例２）、ＨＰＭＣＰ（実施例３）、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（実施例４）、ＨＰＭＣＡＳ－２（実施例８）を用いると、固体分散体の外側のＨＰＭＣＡＳ－１と組合せて高い溶出性が得られた。驚くことに、最初の１５分間の初期溶出性も顕著に高かった。薬物としてニフェジピンに換えてグリセオフルビンを用いた実施例５においても高い溶出性が得られた。固体分散体をスプレードライ法ではなく加熱溶融押出法を用いて得た実施例８においても良好な溶出性が得られた。
固体分散体のキャリヤーとしてメチルセルロースを用い、固体分散体の外側のＨＰＭＣと組合せた比較例８は、固体分散体の外側のＨＰＭＣＡＳと組合せた実施例６よりも溶出性に劣った。
固体分散体のキャリヤーとしてメチルセルロースを用い、固体分散体の外側のＨＰＭＣと組合せた比較例８は、固体分散体の外側のＨＰＭＣＡＳと組合せた実施例６よりも溶出性に劣った。
【図1】
