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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024091835
(43)【公開日】2024-07-05
(54)【発明の名称】持続性ブピバカインマイクロスフェア製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/445 20060101AFI20240628BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240628BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240628BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240628BHJP
A61K 9/52 20060101ALI20240628BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240628BHJP
A61P 23/02 20060101ALI20240628BHJP
【ＦＩ】
A61K31/445
A61K9/16
A61K47/04
A61K47/22
A61K47/10
A61K47/34
A61K9/52
A61P29/00
A61P23/02
【審査請求】未請求
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024068119
(22)【出願日】2024-04-19
(62)【分割の表示】P 2022564247の分割
【原出願日】2021-04-22
(31)【優先権主張番号】63/013,736
(32)【優先日】2020-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】522202861
【氏名又は名称】サイエンチュア， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】522398511
【氏名又は名称】イノコア テクノロジーズ ベー．フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】シャンカール ハリハラン
(72)【発明者】
【氏名】スケトゥ サングヴィ
(72)【発明者】
【氏名】ラフル スラナ
(72)【発明者】
【氏名】マールテン ファン ダイク
(72)【発明者】
【氏名】イヴァン テルジッチ
(72)【発明者】
【氏名】キンバリー アニーク バヌス
(72)【発明者】
【氏名】タン グエン
(72)【発明者】
【氏名】ロブ ステーンダム
(57)【要約】
【課題】ブピバカインの持続性、貯蔵安定性のマイクロスフェア製剤、ブピバカインのマイクロスフェア製剤の非経口注射によって疼痛を処置または予防するためのキットおよび方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、ブピバカインＨＣｌの作用持続時間を超えてブピバカインの作用持続時間を延長し、エピネフリンを含有せず、注射後の過剰血漿レベルに関連する有害反応を回避する、ブピバカインの貯蔵安定性持続性マイクロスフェア製剤を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本開示は、ブピバカインＨＣｌの作用持続時間を超えてブピバカインの作用持続時間を延長し、エピネフリンを含有せず、注射後の過剰血漿レベルに関連する有害反応を回避する、ブピバカインの貯蔵安定性持続性マイクロスフェア製剤を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本開示のさまざまな態様によれば、本開示は、ブピバカインの貯蔵安定性持続性マイクロスフェア製剤、ブピバカインのマイクロスフェア製剤の非経口注射によって疼痛を処置または予防するためのキットおよび方法に関する。
本開示のさまざまな態様によれば、本開示は、ブピバカインの貯蔵安定性持続性マイクロスフェア製剤、ブピバカインのマイクロスフェア製剤の非経口注射によって疼痛を処置または予防するためのキットおよび方法に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
ブピバカインは、神経膜のナトリウムイオン透過性を低下させることによって神経インパルスの発生および伝導の両方を遮断し、この結果、脱分極の阻害をもたらして伝導の遮断を生じさせるアミド局所麻酔薬である。ブピバカインの塩酸塩（「ブピバカインＨＣｌ」）は、局所浸潤、末梢神経ブロック、交感神経ブロック、ならびに硬膜外ブロックおよび尾側ブロックに適応される。
ブピバカインは、神経膜のナトリウムイオン透過性を低下させることによって神経インパルスの発生および伝導の両方を遮断し、この結果、脱分極の阻害をもたらして伝導の遮断を生じさせるアミド局所麻酔薬である。ブピバカインの塩酸塩（「ブピバカインＨＣｌ」）は、局所浸潤、末梢神経ブロック、交感神経ブロック、ならびに硬膜外ブロックおよび尾側ブロックに適応される。
【0003】
ブピバカインＨＣｌは、短期疼痛緩和のための局所麻酔薬としてのみ有用である。例えば、歯科用注射剤において、ブピバカインＨＣｌは、約２～１０分の作用開始および約２～８時間の作用持続時間を有する。他の局所麻酔薬と同様に、ブピバカインＨＣｌをエピネフリンと同時投与して、鎮痛の持続時間を延長することができ、エピネフリン誘発性血管収縮が、鎮痛の持続時間と相関する（Ｌｉｕら、１９９５）。しかしながら、エピネフリンは毒性である可能性があり、高血圧リスクを高めるため、ブピバカインＨＣｌ＋エピネフリンは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または三環系抗うつ薬を投与されている患者では注意が必要であり、同時使用が重度の持続性高血圧または脳血管障害を引き起こす可能性がある。
【0004】
さらに、ブピバカインＨＣｌによる有害反応は、他のアミド型局所麻酔薬と同様であり、過剰な血漿レベル、神経過敏、めまい、かすみ目、振戦、眠気、痙攣、意識消失、呼吸停止、悪心、嘔吐、悪寒、瞳孔の収縮、耳鳴り、心筋の抑制、血圧変化（通常は低血圧）、心停止、ならびに皮膚病変、浮腫およびその他のアレルギー症状によって特徴付けられるアレルギー反性応を含む、中枢神経系および心血管系を含む全身反応を引き起こす可能性がある。
【0005】
ブピバカインのリポソーム製剤（ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標））は、これらの問題のいくつかに対処することが示されている。しかしながら、リポソーム製剤は不安定性を抱えており、長期間保存することができない。ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）は、密封された未開封バイアル内で室温にて３０日以内で保存することができ、これは再冷蔵することができず、凍結または４０℃を超える温度に決して曝露され得ない。持続性ブピバカイン溶液（ＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標））は、術後鎮痛をもたらすことが示されているが、鏡視下肩峰下除圧術後７２時間だけである。
【0006】
したがって、ブピバカインの貯蔵安定性持続性製剤が依然として必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【0008】
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0019】
発明の簡単な要旨
本開示は、ブピバカインＨＣｌの作用持続時間を超えてブピバカインの作用持続時間を延長し、エピネフリンを含有せず、注射後の過剰血漿レベルに関連する有害反応を回避する、ブピバカインの貯蔵安定性持続性マイクロスフェア製剤を提供する。
（項目１）
マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤であって、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５）
前記マイクロスフェアが、１または複数の追加の生分解性ポリマーをさらに含む、項目１から４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６）
１または複数の酸化防止剤をさらに含む、項目１から５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７）
前記１または複数の酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目８）
前記１または複数の酸化防止剤がアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目６または項目７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目９）
前記第１の生分解性ポリマーがコポリマーである、項目１から８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１０）
前記第１の生分解性ポリマーがマルチブロックコポリマーである、項目１から９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１１）
前記マルチブロックコポリマーが、少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントおよび少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントを含み、前記セグメントが、多官能性鎖延長剤によって連結されており、前記セグメントが、ポリマー鎖にわたってランダムにかつ非交互に分布している、項目１０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１２）
前記マルチブロックコポリマーが、生理的条件下で、約３７℃またはそれ未満のＴｇ、および約５０℃～約２５０℃のＴｍを有し、前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ポリエチレングリコールを含む、項目１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１３）
前記ポリエチレングリコールが約１５０～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、項目１２に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１４）
前記マルチブロックコポリマーが非晶質であり、生理学的条件で３７℃またはそれ未満のガラス転移温度を有する、項目１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１５）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントおよび／または前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、エステル結合、カーボネート結合、無水物結合、エーテル結合およびそれらの組合せからなる群から選択される１または複数の結合を含む、項目１１から１４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１６）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、１または複数のポリエーテル基を含む、項目１１から１５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１７）
前記１または複数のポリエーテル基が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１８）
前記ポリエーテル基がポリエチレングリコールである、項目１７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１９）
ポリエーテルが、前記マルチブロックコポリマー中に追加のプレポリマーとして存在する、項目１１から１８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２０）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、少なくとも１つの環状モノマーと、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１つの非環状開始剤との反応生成物を含む、項目１１から１９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２１）
前記少なくとも１種の環状モノマーが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン（パラ－ジオキサノン）、１，５－ジオキサノン－２－オンおよび環状無水物からなる群から選択される、項目２０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２２）
前記少なくとも１種の非環状開始剤が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオールおよび１，６－ヘキサンジオールからなる群から選択される、項目２０または項目２１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２３）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から選択されるエステル形成性モノマーの反応生成物を含み、好ましくは前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトンおよび／またはδ－バレロラクトンの反応生成物を含む、項目１１から２２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２４）
前記マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量が、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１％～約９０％である、項目１１から２３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２５）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、約５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、項目１１から２４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２６）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ヒドロキシアルカノエート、グリコリドラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オンまたはそれらの組合せから誘導されるポリマーを含む、項目１１から２５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２７）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目１１から２６のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２８）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目１１から２７のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２９）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目２８に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３０）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約５％～約２５％のモル量のグリコリドを含む、項目２７から２９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３１）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約１５％のモル量のグリコリドを含む、項目３０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３２）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントがポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、項目１１から２６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３３）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、項目１１から２６および３２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３４）
前記マルチブロックコポリマーが、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１０％～約９９％の前記プレポリマー（Ｂ）セグメントを含む、項目１１から３３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３５）
前記多官能性鎖延長剤が、二官能性脂肪族鎖延長剤である、項目１１から３４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３６）
前記二官能性脂肪族鎖延長剤が、ジイソシアネートである、項目３５に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３７）
前記ジイソシアネートが、１，４－ブタンジイソシアネートである、項目３６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３８）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３９）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４０）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１から３９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４１）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が実質的に同一ではない、項目４０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目１から４１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目１から４２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４９）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである、項目１から４８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５０）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約８００ｍｇである、項目１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５１）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０００ｍｇである、項目１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が実質的に無菌である、項目１から５１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に５％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に２％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５３のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に１％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後にブピバカインを実質的に含まない、項目１から５５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５７）
前記ブピバカイン由来不純物がブピバカイン酸化生成物である、項目５３から５６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５８）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、項目１から５７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５９）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃で約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する、項目１から５８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６０）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、約３ｍＬ～約２０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される、項目１から５９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６１）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターにおいて提供されている、項目１から６０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６２）
前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、項目６１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与に適している、項目１から６２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、皮内、腹腔内、皮下または筋肉内投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、局所点滴注入による投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６７）
用量当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約５００ｍｇ～約８０００ｍｇである、項目１から６６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６８）
用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約８００ｍｇである、項目１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６９）
用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約１０００ｍｇである、項目１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７０）
単回用量が複数の投与可能な容量に分割されている、項目１から６９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７１）
マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、第１の相を用意するステップ、
水性界面活性剤を含む第２の相を前記第１の相に連続的に添加して、エマルションを形成するステップ、
前記エマルションにクエンチ溶液を添加して、マイクロスフィアを含む容量を生成するステップ、ならびに
前記マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥して、溶媒含有量を低下させるステップを含む、方法。
（項目７２）
マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩、および
前記ポリマーおよびブピバカインを溶解するのに好適な溶媒系
を含む、第１の相を用意するステップ、
前記第１の相を第２の相と共に乳化して、これにより、エマルションを形成させるステップであって、
前記第２の相が、界面活性剤を含む水溶液を含む、ステップ、ならびに
前記エマルションから前記溶媒系の実質的な部分を除去して、これによって、マイクロスフィアを得るステップ
を含む、方法。
（項目７３）
前記マイクロスフィアを収集および乾燥するステップをさらに含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記第１の相を前記第２の相と共に乳化する前記ステップが、膜を使用する膜乳化であって、前記第１の相を前記膜に通して前記第２の相に導入する膜乳化を含む、項目７２または項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップが、前記水溶液による前記溶媒系の抽出を含み、前記水溶液が界面活性剤を含む、項目７２から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
抽出により前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップの後に、前記溶媒系の蒸発が続く、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記マイクロスフィアを洗浄および／またはろ過するステップをさらに含む、項目７２から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記マイクロスフィアを乾燥するステップをさらに含む、項目７２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
乾燥する前記ステップが、凍結乾燥、真空－乾燥、および凍結－真空乾燥のうちの１または複数を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目７１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、項目７１から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記第１の相が、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約２５ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む、項目７１から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記第１の相が、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される、１または複数の溶媒を含む、項目７１から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記第１の相が、１または複数のさらなる溶媒と組み合わされたジクロロメタンを含む、項目７１から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記１または複数のさらなる溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ－メチルピロリドンからなる群から選択される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記第１の相が、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドを含む、項目７１から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
ジメチルスルホキシドが、前記第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの合わせた容量に対して約５％～約５０％の量で存在する、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記第１の相が、約２％～約２５重量％の前記第１の生分解性ポリマーと前記１または複数の追加の生分解性ポリマーとの合わせた質量を含む、項目７１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記第１の相が、約２％～約２５重量％のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目７１から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記第１の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、項目７１から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第１の相に対して、約０．０１％～約５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目９０または項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記第２の相が、ポリビニルアルコールを含む、項目７１から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記第２の相が、塩化ナトリウムを含む、項目７１から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記第２の相が、１または複数の緩衝液を含む、項目７１から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記第２の相がＴＲＩＳ緩衝液を含む、項目７１から９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記第２の相がＴＲＩＺＭＡペレットを含む、項目７１から９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記第２の相が約４～約１０のｐＨに緩衝される、項目７１から９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記第２の相が約８．５のｐＨに緩衝される、項目７１から９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記第２の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、項目７１から９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量のメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００または項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記１または複数の抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目７１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記第１の生分解性ポリマーがポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目７１から１０７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
前記水性界面活性剤が、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤の１つまたは複数を含む、項目７１から１０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記第２の相が、緩衝液、前記水性界面活性剤の粘度を調整するための１または複数の薬剤、および溶液のイオン強度を調整するための薬剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目７１から１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記第１の相が、前記第２の相の添加前および／または添加中に撹拌される、項目７１から１１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１２）
前記エマルジョンが、前記クエンチ溶液の添加前および／または添加中に撹拌される、項目７１から１１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
マイクロスフェアを含む容量が、前記マイクロスフェアを洗浄、濾過および乾燥するステップのいずれかの前および／またはその間に撹拌される、項目７１から１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目７１から１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目７１から１１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
前記第１の相が、前記第１の生分解性ポリマーを含む溶液を、前記ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む溶液と混合することによって調製される、項目７１から１１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラグリコール、アセトン、アセトン／メチルエチルケトン混合物、アセトン／酢酸メチル混合物、テトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物、およびテトラヒドロフラン／ギ酸エチル混合物からなる群から選択される、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒に溶解される、項目７１から１１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１９）
前記溶媒がアセトン／メチルエチルケトン混合物である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記アセトン／メチルエチルケトン混合物が、容量基準で約７０％のアセトンおよび約３０％のメチルエチルケトンを含む、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、メチルエチルケトン、およびそれらの２つもしくはそれより多くの混合物からなる群から選択される、限定された水溶性を有する溶媒に溶解される、項目７１から１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
疼痛を処置する方法であって、それを必要とする対象に、マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤を投与するステップを含み、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、方法。
（項目１２３）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２５）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターを用いて投与される、項目１２２から１３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与される、項目１２２から１３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与される、項目１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与される、項目１３４に記載の方法。
（項目１３７）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、項目１２２から１３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３８）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカインの薬学的に許容される塩のブピバカインの総用量の約１０％である、項目１２２から１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記安定な薬学的に許容される製剤が週に１回投与される、項目１２２から１３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
必要とする前記対象が疼痛を患っている、項目１２２から１３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４１）
前記安定な薬学的に許容される製剤の投与が、疼痛の発生、持続時間または重症度を軽減するのに有効である、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が単回注射として投与される、項目１２２から１４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が２回以上の注射として投与される、項目１２２から１４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５回の注射として投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘよりも低い平均濃度を示す、項目１２２から１４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、前記対象の頭部、首部、上背もしくは下背、上腕もしくは下腕、肩部、ふくらはぎ、大腿部、膝部、臀部、鼠径部、手、足、内部器官もしくは組織、または外部器官もしくは組織のうちの１つまたは複数に注射される、項目１２２から１４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
マイクロスフェアを含む長時間作用型剤形であって、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含み、
対象への前記長時間作用型剤形の単回用量の投与が、
ブピバカイン塩酸塩の１００ｍｇの即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘ以下の平均濃度値を示す、投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイル、
約２時間～約４時間のブピバカイン排出半減期、および
１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５０％の放出量に相当するゼロ次または一次放出プロファイル
からなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態パラメーターをもたらす、長時間作用型剤形。
（項目１４８）
前記マイクロスフェアがブピバカイン遊離塩基を含む、項目１４７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１４９）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１４７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５０）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１４９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５１）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５２）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５３）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５４）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５５）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５６）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５７）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１４７から１５６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５８）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１４７から１５７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５９）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１４７から１５８のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６０）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目１５９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６１）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目１４７から１６０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６２）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１４７から１６１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである、項目１４７から１６２のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約８００ｍｇである、項目１４７から１６３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０００ｍｇである、項目１４７から１６４のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６６）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目１４７から１６５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６７）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、項目１４７から１６６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６８）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目１４７から１６７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６９）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターから投与される、項目１４７から１６８のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７０）
前記インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目１６９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７１）
前記インジェクターが使い捨てである、項目１６９または１７０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７２）
前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、項目１６９から１７１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７３）
前記インジェクターが事前充填インジェクターである、項目１６９から１７２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７４）
前記インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目１６９から１７３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７５）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目１７４に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７６）
前記インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７７）
前記インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７８）
前記インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７９）
前記インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８０）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与される、項目１４７から１７７のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８１）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与される、項目１８０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与される、項目１８０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８３）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、項目１４７から１８２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８４）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％である、項目１４７から１８３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８５）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが前記マイクロスフェアに由来する、項目１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８６）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが希釈媒体に由来する、項目１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８７）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約２～約２８日間にわたるブピバカインの持続放出が存在する、項目１４７から１８６のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８８）
前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約５０％の放出量に相当する、項目１８７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８９）
前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１０％～約１５％の放出量に相当する、項目１８７または１８８に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９０）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約５～約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する、項目１４７から１８９のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９１）
前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約２０％の放出量に相当する、項目１９０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９２）
前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約５％～約１４％の放出量に相当する、項目１９０または１９２に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９３）
ブピバカインの排出半減期が約２時間～約４時間である、項目１４７から１９２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９４）
投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘよりも低い平均濃度値を示す、項目１４７から１９３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９５）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の生体利用率が、摂食条件下および絶食条件下で実質的に同じである、項目１４７から１９４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９６）
キットであって、
項目１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または項目１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形の濃縮形態を含む第１のバイアルと、
薬学的に許容される希釈剤を含む第２のバイアルと、
前記薬学的に許容される希釈剤を前記第２のバイアルから抜き取るのに適した第１のシリンジと、
前記第１のシリンジに動作可能に取り付けることができ、前記第１のバイアルに前記薬学的に許容される希釈剤を分注するのに適したアダプターと、
前記第２のバイアルから液体を抜き取り、前記液体を対象に注入するのに適した第２のシリンジと、
前記濃縮形態を希釈するため、および前記安定な薬学的に許容される製剤または前記長時間作用型剤形をそれを必要とする患者に投与するための指示書と
を含む、キット。
（項目１９７）
事前充填インジェクターであって、
マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤
を含み、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、事前充填インジェクター。
（項目１９８）
前記事前充填インジェクターが、１回より多くの注射を投与するように構成可能である、項目１９７に記載の事前充填インジェクター。
（項目１９９）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１９７または１９８に記載の事前充填インジェクター。
（項目２００）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１９９に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０１）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１９７から２００のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０２）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１９７から２０１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０３）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１９７から２０２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０４）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目２０３に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０９）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１０）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１１）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目１９７から２１０のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１２）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、項目１９７から２１１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１３）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目１９７から２１２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１４）
前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目１９７から２１３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１５）
使い捨てである、項目１９７から２１４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１６）
使い捨てペン型インジェクターである、項目１９７から２１５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１７）
前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目１９７から２１６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１８）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目２１７に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１９）
前記デュアルチャンバーカートリッジが、第１のチャンバーにおいて、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含むマイクロスフィア
を含む第１の容量を備える、項目２１８に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２０）
前記第１の容量が、マイクロスフェア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む、項目２１９に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２１）
前記デュアルチャンバーカートリッジが、第２のチャンバーにおいて、
希釈媒体
を含む、第２の容量を備える、項目２１９または項目２２０に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２２）
前記第２の容量が、ブピバカイン遊離塩基またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、項目２２１に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２３）
前記第１の容量と前記第２の容量とを合わせて、項目１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または項目１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形を生成することができる、項目２２１または項目２２２に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２４）
注射前に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、項目２２１から２２３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２５）
注射中に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、項目２２１から２２４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２６）
前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能な、項目２２１から２２５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２７）
前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能な、項目２２１から２２６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２８）
１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２７のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２９）
２１Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３０）
２３Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３１）
２５Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３２）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３１のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３３）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３２のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３４）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３３のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３５）
安定な薬学的に許容される製剤を含む事前充填インジェクターを製造する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、マイクロスフィア
を含む、安定な薬学的に許容される製剤を調製するステップ、
無菌カートリッジに前記安定な薬学的に許容される製剤を搭載するステップ、ならびに
前記無菌カートリッジをインジェクターに操作可能に取り付けるステップ
を含む、方法。
（項目２３６）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目２３５に記載の方法。
（項目２３７）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目２３６に記載の方法。
（項目２３８）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、項目２３７に記載の方法。
（項目２３９）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目２３５から２３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４０）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目２３５から２３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４１）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目２３５から２４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４２）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目２４１に記載の方法。
（項目２４３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４９）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目２３５から２４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５０）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、項目２３５から２４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５１）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目２３５から２５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５２）
前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目２３５から２５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５３）
前記事前充填インジェクターが、使い捨てである、項目２３５から２５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５４）
前記事前充填インジェクターが、使い捨てペン型インジェクターである、項目２３５から２５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５５）
前記事前充填インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目２３５から２５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５６）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目２５５に記載の方法。
（項目２５７）
前記事前充填インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５８）
前記事前充填インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５９）
前記事前充填インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６０）
前記事前充填インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６１）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６２）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６３）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６２のいずれか１項に記載の方法。
本開示は、ブピバカインＨＣｌの作用持続時間を超えてブピバカインの作用持続時間を延長し、エピネフリンを含有せず、注射後の過剰血漿レベルに関連する有害反応を回避する、ブピバカインの貯蔵安定性持続性マイクロスフェア製剤を提供する。
（項目１）
マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤であって、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５）
前記マイクロスフェアが、１または複数の追加の生分解性ポリマーをさらに含む、項目１から４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６）
１または複数の酸化防止剤をさらに含む、項目１から５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７）
前記１または複数の酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目８）
前記１または複数の酸化防止剤がアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目６または項目７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目９）
前記第１の生分解性ポリマーがコポリマーである、項目１から８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１０）
前記第１の生分解性ポリマーがマルチブロックコポリマーである、項目１から９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１１）
前記マルチブロックコポリマーが、少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントおよび少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントを含み、前記セグメントが、多官能性鎖延長剤によって連結されており、前記セグメントが、ポリマー鎖にわたってランダムにかつ非交互に分布している、項目１０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１２）
前記マルチブロックコポリマーが、生理的条件下で、約３７℃またはそれ未満のＴｇ、および約５０℃～約２５０℃のＴｍを有し、前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ポリエチレングリコールを含む、項目１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１３）
前記ポリエチレングリコールが約１５０～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、項目１２に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１４）
前記マルチブロックコポリマーが非晶質であり、生理学的条件で３７℃またはそれ未満のガラス転移温度を有する、項目１１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１５）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントおよび／または前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、エステル結合、カーボネート結合、無水物結合、エーテル結合およびそれらの組合せからなる群から選択される１または複数の結合を含む、項目１１から１４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１６）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、１または複数のポリエーテル基を含む、項目１１から１５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１７）
前記１または複数のポリエーテル基が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１８）
前記ポリエーテル基がポリエチレングリコールである、項目１７に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目１９）
ポリエーテルが、前記マルチブロックコポリマー中に追加のプレポリマーとして存在する、項目１１から１８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２０）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、少なくとも１つの環状モノマーと、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１つの非環状開始剤との反応生成物を含む、項目１１から１９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２１）
前記少なくとも１種の環状モノマーが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン（パラ－ジオキサノン）、１，５－ジオキサノン－２－オンおよび環状無水物からなる群から選択される、項目２０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２２）
前記少なくとも１種の非環状開始剤が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオールおよび１，６－ヘキサンジオールからなる群から選択される、項目２０または項目２１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２３）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から選択されるエステル形成性モノマーの反応生成物を含み、好ましくは前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトンおよび／またはδ－バレロラクトンの反応生成物を含む、項目１１から２２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２４）
前記マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量が、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１％～約９０％である、項目１１から２３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２５）
前記プレポリマー（Ａ）セグメントが、約５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、項目１１から２４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２６）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ヒドロキシアルカノエート、グリコリドラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オンまたはそれらの組合せから誘導されるポリマーを含む、項目１１から２５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２７）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目１１から２６のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２８）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目１１から２７のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目２９）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む、項目２８に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３０）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約５％～約２５％のモル量のグリコリドを含む、項目２７から２９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３１）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約１５％のモル量のグリコリドを含む、項目３０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３２）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントがポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、項目１１から２６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３３）
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む、項目１１から２６および３２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３４）
前記マルチブロックコポリマーが、前記マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１０％～約９９％の前記プレポリマー（Ｂ）セグメントを含む、項目１１から３３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３５）
前記多官能性鎖延長剤が、二官能性脂肪族鎖延長剤である、項目１１から３４のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３６）
前記二官能性脂肪族鎖延長剤が、ジイソシアネートである、項目３５に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３７）
前記ジイソシアネートが、１，４－ブタンジイソシアネートである、項目３６に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３８）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目３９）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１から９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４０）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１から３９のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４１）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が実質的に同一ではない、項目４０に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目１から４１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目１から４２のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％ｗ／ｗである、項目１から４３のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目４９）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである、項目１から４８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５０）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約８００ｍｇである、項目１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５１）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０００ｍｇである、項目１から４９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が実質的に無菌である、項目１から５１のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に５％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に２％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５３のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後に１％ｗ／ｗ未満のブピバカイン由来不純物を含む、項目１から５４のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃の温度で２４ヶ月間密封保存した後にブピバカインを実質的に含まない、項目１から５５のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５７）
前記ブピバカイン由来不純物がブピバカイン酸化生成物である、項目５３から５６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５８）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、項目１から５７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目５９）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２５℃で約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する、項目１から５８のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６０）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、約３ｍＬ～約２０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される、項目１から５９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６１）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターにおいて提供されている、項目１から６０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６２）
前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、項目６１に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与に適している、項目１から６２のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、皮内、腹腔内、皮下または筋肉内投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、局所点滴注入による投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与に適している、項目６３に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６７）
用量当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約５００ｍｇ～約８０００ｍｇである、項目１から６６のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６８）
用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約８００ｍｇである、項目１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目６９）
用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量が約１０００ｍｇである、項目１から６７のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７０）
単回用量が複数の投与可能な容量に分割されている、項目１から６９のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤。
（項目７１）
マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、第１の相を用意するステップ、
水性界面活性剤を含む第２の相を前記第１の相に連続的に添加して、エマルションを形成するステップ、
前記エマルションにクエンチ溶液を添加して、マイクロスフィアを含む容量を生成するステップ、ならびに
前記マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥して、溶媒含有量を低下させるステップを含む、方法。
（項目７２）
マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩、および
前記ポリマーおよびブピバカインを溶解するのに好適な溶媒系
を含む、第１の相を用意するステップ、
前記第１の相を第２の相と共に乳化して、これにより、エマルションを形成させるステップであって、
前記第２の相が、界面活性剤を含む水溶液を含む、ステップ、ならびに
前記エマルションから前記溶媒系の実質的な部分を除去して、これによって、マイクロスフィアを得るステップ
を含む、方法。
（項目７３）
前記マイクロスフィアを収集および乾燥するステップをさらに含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記第１の相を前記第２の相と共に乳化する前記ステップが、膜を使用する膜乳化であって、前記第１の相を前記膜に通して前記第２の相に導入する膜乳化を含む、項目７２または項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップが、前記水溶液による前記溶媒系の抽出を含み、前記水溶液が界面活性剤を含む、項目７２から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
抽出により前記エマルションから前記溶媒系の前記実質的な部分を除去する前記ステップの後に、前記溶媒系の蒸発が続く、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記マイクロスフィアを洗浄および／またはろ過するステップをさらに含む、項目７２から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記マイクロスフィアを乾燥するステップをさらに含む、項目７２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
乾燥する前記ステップが、凍結乾燥、真空－乾燥、および凍結－真空乾燥のうちの１または複数を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目７１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、項目７１から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記第１の相が、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約２５ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む、項目７１から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記第１の相が、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される、１または複数の溶媒を含む、項目７１から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記第１の相が、１または複数のさらなる溶媒と組み合わされたジクロロメタンを含む、項目７１から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記１または複数のさらなる溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ－メチルピロリドンからなる群から選択される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記第１の相が、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドを含む、項目７１から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
ジメチルスルホキシドが、前記第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの合わせた容量に対して約５％～約５０％の量で存在する、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記第１の相が、約２％～約２５重量％の前記第１の生分解性ポリマーと前記１または複数の追加の生分解性ポリマーとの合わせた質量を含む、項目７１から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記第１の相が、約２％～約２５重量％のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目７１から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記第１の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、項目７１から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第１の相に対して、約０．０１％～約５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目９０または項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記第２の相が、ポリビニルアルコールを含む、項目７１から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記第２の相が、塩化ナトリウムを含む、項目７１から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記第２の相が、１または複数の緩衝液を含む、項目７１から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記第２の相がＴＲＩＳ緩衝液を含む、項目７１から９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記第２の相がＴＲＩＺＭＡペレットを含む、項目７１から９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記第２の相が約４～約１０のｐＨに緩衝される、項目７１から９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記第２の相が約８．５のｐＨに緩衝される、項目７１から９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記第２の相が、１または複数の抗酸化剤を含む、項目７１から９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記１または複数の抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量のメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００または項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、項目１００から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記１または複数の抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記１または複数の抗酸化剤が、前記第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む、項目１００から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目７１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記第１の生分解性ポリマーがポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目７１から１０７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
前記水性界面活性剤が、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤の１つまたは複数を含む、項目７１から１０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記第２の相が、緩衝液、前記水性界面活性剤の粘度を調整するための１または複数の薬剤、および溶液のイオン強度を調整するための薬剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目７１から１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記第１の相が、前記第２の相の添加前および／または添加中に撹拌される、項目７１から１１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１２）
前記エマルジョンが、前記クエンチ溶液の添加前および／または添加中に撹拌される、項目７１から１１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
マイクロスフェアを含む容量が、前記マイクロスフェアを洗浄、濾過および乾燥するステップのいずれかの前および／またはその間に撹拌される、項目７１から１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目７１から１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目７１から１１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
前記第１の相が、前記第１の生分解性ポリマーを含む溶液を、前記ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む溶液と混合することによって調製される、項目７１から１１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラグリコール、アセトン、アセトン／メチルエチルケトン混合物、アセトン／酢酸メチル混合物、テトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物、およびテトラヒドロフラン／ギ酸エチル混合物からなる群から選択される、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒に溶解される、項目７１から１１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１９）
前記溶媒がアセトン／メチルエチルケトン混合物である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記アセトン／メチルエチルケトン混合物が、容量基準で約７０％のアセトンおよび約３０％のメチルエチルケトンを含む、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記第１の生分解性ポリマーおよび／または前記第２の生分解性ポリマーが、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、メチルエチルケトン、およびそれらの２つもしくはそれより多くの混合物からなる群から選択される、限定された水溶性を有する溶媒に溶解される、項目７１から１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
疼痛を処置する方法であって、それを必要とする対象に、マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤を投与するステップを含み、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、方法。
（項目１２３）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２５）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１２２から１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１２２から１３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターを用いて投与される、項目１２２から１３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与される、項目１２２から１３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３５）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与される、項目１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与される、項目１３４に記載の方法。
（項目１３７）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、項目１２２から１３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３８）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカインの薬学的に許容される塩のブピバカインの総用量の約１０％である、項目１２２から１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記安定な薬学的に許容される製剤が週に１回投与される、項目１２２から１３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
必要とする前記対象が疼痛を患っている、項目１２２から１３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４１）
前記安定な薬学的に許容される製剤の投与が、疼痛の発生、持続時間または重症度を軽減するのに有効である、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が単回注射として投与される、項目１２２から１４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４３）
前記安定な薬学的に許容される製剤が２回以上の注射として投与される、項目１２２から１４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４４）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５回の注射として投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘよりも低い平均濃度を示す、項目１２２から１４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４６）
前記安定な薬学的に許容される製剤が、前記対象の頭部、首部、上背もしくは下背、上腕もしくは下腕、肩部、ふくらはぎ、大腿部、膝部、臀部、鼠径部、手、足、内部器官もしくは組織、または外部器官もしくは組織のうちの１つまたは複数に注射される、項目１２２から１４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
マイクロスフェアを含む長時間作用型剤形であって、前記マイクロスフェアが、第１の生分解性ポリマーと、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含み、
対象への前記長時間作用型剤形の単回用量の投与が、
ブピバカイン塩酸塩の１００ｍｇの即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘ以下の平均濃度値を示す、投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイル、
約２時間～約４時間のブピバカイン排出半減期、および
１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５０％の放出量に相当するゼロ次または一次放出プロファイル
からなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態パラメーターをもたらす、長時間作用型剤形。
（項目１４８）
前記マイクロスフェアがブピバカイン遊離塩基を含む、項目１４７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１４９）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１４７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５０）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１４９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５１）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５２）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５３）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５４）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１４７から１５１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５５）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約８００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５６）
前記対象に投与される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇの量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、項目１４７から１５４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５７）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１４７から１５６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５８）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１４７から１５７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１５９）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１４７から１５８のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６０）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目１５９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６１）
前記安定な薬学的に許容される製剤が希釈剤をさらに含む、項目１４７から１６０のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６２）
前記マイクロスフェア中のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の前記活性薬物搭載量が、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである、項目１４７から１６１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである、項目１４７から１６２のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約８００ｍｇである、項目１４７から１６３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０００ｍｇである、項目１４７から１６４のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６６）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目１４７から１６５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６７）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、項目１４７から１６６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６８）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目１４７から１６７のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１６９）
前記安定な薬学的に許容される製剤がインジェクターから投与される、項目１４７から１６８のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７０）
前記インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目１６９に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７１）
前記インジェクターが使い捨てである、項目１６９または１７０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７２）
前記インジェクターが使い捨てペン型インジェクターである、項目１６９から１７１のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７３）
前記インジェクターが事前充填インジェクターである、項目１６９から１７２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７４）
前記インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目１６９から１７３のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７５）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目１７４に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７６）
前記インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７５のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７７）
前記インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７８）
前記インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１７９）
前記インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、項目１６９から１７６のいずれか一項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８０）
前記安定な薬学的に許容される製剤が非経口投与される、項目１４７から１７７のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８１）
前記安定な薬学的に許容される製剤が筋肉内投与される、項目１８０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８２）
前記安定な薬学的に許容される製剤が皮下投与される、項目１８０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８３）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である、項目１４７から１８２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８４）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％である、項目１４７から１８３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８５）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが前記マイクロスフェアに由来する、項目１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８６）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストが希釈媒体に由来する、項目１４７から１８４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８７）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約２～約２８日間にわたるブピバカインの持続放出が存在する、項目１４７から１８６のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８８）
前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約５０％の放出量に相当する、項目１８７に記載の長時間作用型剤形。
（項目１８９）
前記持続放出が、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１０％～約１５％の放出量に相当する、項目１８７または１８８に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９０）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後に、約５～約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する、項目１４７から１８９のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９１）
前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約２０％の放出量に相当する、項目１９０に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９２）
前記ゼロ次放出プロファイルが、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約５％～約１４％の放出量に相当する、項目１９０または１９２に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９３）
ブピバカインの排出半減期が約２時間～約４時間である、項目１４７から１９２のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９４）
投与後１日目から７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルが、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘよりも低い平均濃度値を示す、項目１４７から１９３のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９５）
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の生体利用率が、摂食条件下および絶食条件下で実質的に同じである、項目１４７から１９４のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形。
（項目１９６）
キットであって、
項目１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または項目１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形の濃縮形態を含む第１のバイアルと、
薬学的に許容される希釈剤を含む第２のバイアルと、
前記薬学的に許容される希釈剤を前記第２のバイアルから抜き取るのに適した第１のシリンジと、
前記第１のシリンジに動作可能に取り付けることができ、前記第１のバイアルに前記薬学的に許容される希釈剤を分注するのに適したアダプターと、
前記第２のバイアルから液体を抜き取り、前記液体を対象に注入するのに適した第２のシリンジと、
前記濃縮形態を希釈するため、および前記安定な薬学的に許容される製剤または前記長時間作用型剤形をそれを必要とする患者に投与するための指示書と
を含む、キット。
（項目１９７）
事前充填インジェクターであって、
マイクロスフェアを含む安定な薬学的に許容される製剤
を含み、前記マイクロスフェアが、
第１の生分解性ポリマーと、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む、事前充填インジェクター。
（項目１９８）
前記事前充填インジェクターが、１回より多くの注射を投与するように構成可能である、項目１９７に記載の事前充填インジェクター。
（項目１９９）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目１９７または１９８に記載の事前充填インジェクター。
（項目２００）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩がブピバカイン塩酸塩である、項目１９９に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０１）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目１９７から２００のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０２）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目１９７から２０１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０３）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目１９７から２０２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０４）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目２０３に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２０９）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１０）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、項目１９７から２０５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１１）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目１９７から２１０のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１２）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する、項目１９７から２１１のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１３）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目１９７から２１２のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１４）
前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目１９７から２１３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１５）
使い捨てである、項目１９７から２１４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１６）
使い捨てペン型インジェクターである、項目１９７から２１５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１７）
前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目１９７から２１６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１８）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目２１７に記載の事前充填インジェクター。
（項目２１９）
前記デュアルチャンバーカートリッジが、第１のチャンバーにおいて、
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含むマイクロスフィア
を含む第１の容量を備える、項目２１８に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２０）
前記第１の容量が、マイクロスフェア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む、項目２１９に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２１）
前記デュアルチャンバーカートリッジが、第２のチャンバーにおいて、
希釈媒体
を含む、第２の容量を備える、項目２１９または項目２２０に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２２）
前記第２の容量が、ブピバカイン遊離塩基またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、項目２２１に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２３）
前記第１の容量と前記第２の容量とを合わせて、項目１から７０のいずれか１項に記載の安定な薬学的に許容される製剤または項目１４７から１９５のいずれか１項に記載の長時間作用型剤形を生成することができる、項目２２１または項目２２２に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２４）
注射前に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、項目２２１から２２３のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２５）
注射中に前記第１の容量および前記第２の容量を合わせるように構成可能な、項目２２１から２２４のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２６）
前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能な、項目２２１から２２５のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２７）
前記第１の容量および前記第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能な、項目２２１から２２６のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２８）
１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２７のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２２９）
２１Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３０）
２３Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３１）
２５Ｇのニードルを備える、項目１９７から２２８のいずれか一項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３２）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３１のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３３）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３２のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３４）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な医薬製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目１９７から２３３のいずれか１項に記載の事前充填インジェクター。
（項目２３５）
安定な薬学的に許容される製剤を含む事前充填インジェクターを製造する方法であって、
第１の生分解性ポリマー、および
活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、マイクロスフィア
を含む、安定な薬学的に許容される製剤を調製するステップ、
無菌カートリッジに前記安定な薬学的に許容される製剤を搭載するステップ、ならびに
前記無菌カートリッジをインジェクターに操作可能に取り付けるステップ
を含む、方法。
（項目２３６）
前記マイクロスフェアが、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む、項目２３５に記載の方法。
（項目２３７）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカインの酸付加塩である、項目２３６に記載の方法。
（項目２３８）
前記ブピバカインの薬学的に許容される塩が、ブピバカイン塩酸塩である、項目２３７に記載の方法。
（項目２３９）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される、項目２３５から２３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４０）
前記第１の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である、項目２３５から２３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４１）
前記第１の生分解性ポリマーが、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている、項目２３５から２４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４２）
前記第１の生分解性ポリマーが、前記第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない、項目２４１に記載の方法。
（項目２４３）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約１０％～約８０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４４）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約５０％～約６０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４５）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％～約５０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４６）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約３０％～約４０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４７）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４０％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４８）
前記マイクロスフィア中の前記活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、約４５％ｗ／ｗである、項目２３５から２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４９）
前記安定な医薬製剤が、実質的に無菌である、項目２３５から２４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５０）
前記安定な医薬製剤が、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する、項目２３５から２４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５１）
前記安定な医薬製剤が、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する、項目２３５から２５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５２）
前記事前充填インジェクターが、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである、項目２３５から２５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５３）
前記事前充填インジェクターが、使い捨てである、項目２３５から２５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５４）
前記事前充填インジェクターが、使い捨てペン型インジェクターである、項目２３５から２５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５５）
前記事前充填インジェクターが、前記安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える、項目２３５から２５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５６）
前記カートリッジが、デュアルチャンバーカートリッジである、項目２５５に記載の方法。
（項目２５７）
前記事前充填インジェクターが、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５８）
前記事前充填インジェクターが、２１Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５９）
前記事前充填インジェクターが、２３Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６０）
前記事前充填インジェクターが、２５Ｇのニードルを備える、項目２３５から２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６１）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６２）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６３）
単回注射または１回より多くの注射で分注される前記安定な薬学的に許容される製剤の量が、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する、項目２３５から２６２のいずれか１項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【0020】
ブピバカインの安定なマイクロスフェア製剤
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む安定な薬学的に許容される製剤を提供し、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む安定な薬学的に許容される製剤を提供し、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0021】
一部の態様では、マイクロスフェアは、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む。
【0022】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0023】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0024】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１または複数の抗酸化剤をさらに含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の態様では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムである。
【0025】
一部の態様では、マイクロスフィアは、１または複数の追加の生分解性ポリマーをさらに含む。
【0026】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、コポリマーである。一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、マルチブロックコポリマーである。一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントおよび少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントを含み、セグメントは、多官能性鎖延長剤によって連結されており、セグメントは、ポリマー鎖にわたってランダムにかつ非交互に分布している。
【0027】
一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、生理的条件下で、約３７℃またはそれ未満のＴｇ、および約５０℃～約２５０℃のＴｍを有し、プレポリマー（Ａ）セグメントは、ポリエチレングリコールを含む。
【0028】
一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約１５０～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
【0029】
一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、非晶質であり、生理的条件において、３７℃またはそれ未満のガラス転移温度を有する。
【0030】
一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントおよび／またはプレポリマー（Ｂ）セグメントは、エステル結合、カーボネート結合、無水物結合、エーテル結合およびそれらの組合せからなる群から選択される１または複数の結合を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、１または複数のポリエーテル基を含む。一部の態様では、１または複数のポリエーテル基は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の態様では、前記ポリエーテル基は、ポリエチレングリコールである。一部の態様では、ポリエーテルは、追加のプレポリマーとして、マルチブロックコポリマー中に存在する。
【0031】
一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、少なくとも１つの環状モノマーと、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１つの非環状開始剤との反応生成物を含む。一部の態様では、少なくとも１種の環状モノマーは、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン（パラ－ジオキサノン）、１，５－ジオキサノン－２－オンおよび環状無水物からなる群から選択される。一部の態様では、少なくとも１種の非環状開始剤は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオールおよび１，６－ヘキサンジオールからなる群から選択される。
【0032】
一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から選択されるエステル形成性モノマーの反応生成物を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトンおよび／またはδ－バレロラクトンの反応生成物を含む。
【0033】
一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量は、マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１％～約９０％である。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、約５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する。
【0034】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ヒドロキシアルカノエート、グリコリドラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オンまたはそれらの組合せから誘導されるポリマーを含む。
【0035】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。
【0036】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約５％～約２５％のモル量のグリコリドを含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約１５％のモル量のグリコリドを含む。
【0037】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約１５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約２０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約２５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約３０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約３５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約４０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。
【0038】
一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１０％～約９９％のプレポリマー（Ｂ）セグメントを含む。
【0039】
一部の態様では、多官能性鎖延長剤は、二官能性脂肪族鎖延長剤である。一部の態様では、二官能性脂肪族鎖延長剤は、ジイソシアネートである。一部の態様では、ジイソシアネートは、１，４－ブタンジイソシアネートである。
【0040】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0041】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0042】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0043】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が実質的に同一ではない。
【0044】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は希釈剤をさらに含む。
【0045】
一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約２０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０％ｗ／ｗである。
【0046】
一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約７０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約６０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約５０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇである。
【0047】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、実質的に無菌である。
【0048】
一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を５重量％未満しか含まない。一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を２％重量／重量未満しか含まない。一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を１％重量／重量未満しか含まない。
【0049】
一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を実質的に含まない。
【0050】
一部の態様では、ブピバカイン由来不純物はブピバカイン酸化生成物である。適用可能なブピバカイン酸化生成物としては、Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）ピリジン－２－カルボキサミド（ブピバカインＥＰ不純物Ａ）、（２ＲＳ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）ピペリジン－２－カルボキサミド（ブピバカインＥＰ不純物Ｂ）、１－（２，６－ジメチルフェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン（ブピバカインＥＰ不純物Ｃ）、（２ＲＳ）－２，６－ジクロロ－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）ヘキサンアミド（ブピバカインＥＰ不純物Ｄ）、６－（ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）ヘキサンアミド（ブピバカインＥＰ不純物Ｅ）、および２，６－ジメチルアニリン（ブピバカインＥＰ不純物Ｆ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0051】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、冷蔵後に２５℃で約７～２１日間の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、冷蔵後に２５℃で約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間または約２１日間の貯蔵寿命を有する。
【0052】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２５℃で約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２５℃で約１２ヶ月～約３６ヶ月の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２５℃で約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月または約３６ヶ月の貯蔵寿命を有する。
【0053】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、約１ｍＬ～約５０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、約１ｍＬ～約４０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、約１ｍＬ～約３０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、約３ｍＬ～約２０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、約２０ｍＬ、約２１ｍＬ、約２２ｍＬ、約２３ｍＬ、約２４ｍＬ、約２５ｍＬ、約２６ｍＬ、約２７ｍＬ、約２８ｍＬ、約２９ｍＬ、約３０ｍＬ、約３１ｍＬ、約３２ｍＬ、約３３ｍＬ、約３４ｍＬ、約３５ｍＬ、約３６ｍＬ、約３７ｍＬ、約３８ｍＬ、約３９ｍＬ、約４０ｍＬ、約４１ｍＬ、約４２ｍＬ、約４３ｍＬ、約４４ｍＬ、約４５ｍＬ、約４６ｍＬ、約４７ｍＬ、約４８ｍＬ、約４９ｍＬまたは約５０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される。
【0054】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、インジェクターにおいて提供される。
【0055】
一部の態様では、インジェクターは、使い捨てのペン型インジェクターである。
【0056】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、非経口投与に好適である。
【0057】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮下投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮内投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、腹腔内投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、局所点滴注入による投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は局所投与に適している。
【0058】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、筋肉内投与に適している。
【0059】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、複数回の注射に適している。
【0060】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、投与前に好ましい濃度に希釈される濃縮ストックとして提供される。
【0061】
一部の態様では、単回用量は複数の投与可能な容量に分割される。
【0062】
一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約８００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約１０００ｍｇである。
【0063】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、安定な薬学的に許容される製剤の個々の用量を取り出すことができるストックとして提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約２Ｌの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約１００ｍＬの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約５０ｍＬの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約１０ｍＬの容量で提供される。
ブピバカインのマイクロスフィア製剤を生成する方法
ブピバカインのマイクロスフィア製剤を生成する方法
【0064】
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法を提供する。さらなる態様では、方法は、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、第１の相を用意するステップを含む。さらなる態様では、方法は、水性界面活性剤を含む第２の相を第１の相に連続的に添加して、エマルションを形成するステップ。さらなる態様では、方法は、エマルションにクエンチ溶液を添加して、マイクロスフィアを含む容量を生成するステップ。さらなる態様では、方法は、マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥して、溶媒含有量を低下させるステップを含む。
【0065】
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法を提供する。さらなる態様では、方法は、第１の生分解性ポリマー、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩、およびポリマーおよびブピバカインを溶解するのに好適な溶媒系を含む、第１の相を用意するステップを含む。さらなる態様では、方法は、第１の相を第２の相と共に乳化して、これにより、エマルションを形成させるステップを含む。さらなる態様では、第２の相は、界面活性剤を含む水溶液を含む。さらなる態様では、方法は、エマルションから溶媒系の実質的な部分を除去して、これによって、マイクロスフィアを得るステップを含む。
【0066】
一部の態様では、方法は、マイクロスフィアを収集および乾燥するステップをさらに含む。
【0067】
一部の態様では、乳化は膜乳化を含む。一部の態様では、第１の相を第２の相と共に乳化するステップは、第１の相を第２の相に膜乳化することを含む。一部の態様では、第１の相を第２の相と共に乳化するステップは、膜を使用する膜乳化であって、第１の相を膜に通して第２の相に導入する膜乳化を含む。
【0068】
一部の態様では、エマルションからの溶媒系の実質的な部分を除去するステップは、界面活性剤を含む水溶液による溶媒系の抽出を含む。一部の態様では、エマルションからの溶媒系の実質的な部分を除去するステップは、界面活性剤を含む水溶液による溶媒系の第１の部分の抽出と、その後の溶媒系の第２の部分の溶媒蒸発を含む。
【0069】
一部の態様では、溶媒系の実質的な部分は、エマルション中の溶媒系の約８０％～約１００％である。
【0070】
一部の態様では、本方法は、マイクロスフィアを洗浄および／またはろ過するステップをさらに含む。
【0071】
一部の態様では、本方法は、マイクロスフィアを乾燥するステップをさらに含む。一部の態様では、マイクロスフィアを乾燥するステップは、凍結乾燥、真空－乾燥、および凍結－真空乾燥のうちの１または複数を含む。
【0072】
一部の態様では、第１の相は、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む。
【0073】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0074】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0075】
一部の態様では、第１の相は、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約２５ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む。
【0076】
一部の態様では、第１の相は、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される、１または複数の溶媒を含む。
【0077】
一部の態様では、第１の相は、１または複数のさらなる溶媒と組み合わされたジクロロメタンを含む。一部の態様では、１または複数のさらなる溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ－メチルピロリドンからなる群から選択される。一部の態様では、第１の相は、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドを含む。一部の態様では、ジメチルスルホキシドは、第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの合わせた容量に対して約５％～約５０％の量で存在する。
【0078】
一部の態様では、第１の相は、約２％～約２５重量％の第１の生分解性ポリマーと１または複数の追加の生分解性ポリマーとの合わせた質量を含む。
【0079】
一部の態様では、第１の相は、約２％～約２５重量％のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0080】
一部の態様では、第１の相および／または第２の相は、１または複数の安定剤を含む。一部の態様では、第１の相および／または第２の相は、１または複数の緩衝剤を含む。一部の態様では、第１の相および／または第２の相は、１または複数の防腐剤を含む。
【0081】
一部の態様では、第１の相は、１または複数の抗酸化剤を含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第１の相に対して、約０．０１％～約５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む。
【0082】
一部の態様では、第２の相は、ポリビニルアルコールを含む。
【0083】
一部の態様では、第２の相は、塩化ナトリウムを含む。
【0084】
一部の態様では、第２の相は、水性緩衝液を含む。
【0085】
一部の態様では、第２の相は、約４～約１０のｐＨに緩衝される。一部の態様では、第２の相は、約７～約１０のｐＨに緩衝される。一部の態様では、第２の相は、約８．５のｐＨに緩衝される。
【0086】
一部の態様では、第２の相は、ＴＲＩＳ緩衝液を含む。一部の態様では、第２の相は、ＴＲＩＺＭＡペレットを含む。
【0087】
一部の態様では、第２の相は、１または複数の抗酸化剤を含む。
【0088】
一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の態様では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量のメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【0089】
一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムである。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む。
【0090】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0091】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0092】
一部の態様では、水性界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤のうちの１または複数を含む。
【0093】
一部の態様では、第２の相は、緩衝溶液、水性界面活性剤の粘度を調節するための１または複数の作用剤、および溶液のイオン強度を調節するための作用剤のうちの１または複数をさらに含む。
【0094】
一部の態様では、第１の相は、第２の相の添加前および／または添加中に撹拌される。
【0095】
一部の態様では、エマルションは、クエンチ溶液の添加前および／または添加中に撹拌される。
【0096】
一部の態様では、マイクロスフィアを含む容量は、マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥するステップのいずれかの前および／またはその間に撹拌される。
【0097】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0098】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0099】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、希釈剤をさらに含む。
【0100】
一部の態様では、第１の相は、第１の生分解性ポリマーを含む溶液とブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む溶液との混合により調製される。
【0101】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーおよび／または第２の生分解性ポリマーは、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラグリコール、アセトン、アセトン／メチルエチルケトン混合物、アセトン／酢酸メチル混合物、テトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物およびテトラヒドロフラン／ギ酸エチル混合物からなる群から選択される、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒に溶解されている。
【0102】
一部の態様では、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒は、アセトン／メチルエチルケトン混合物である。
【0103】
一部の態様では、アセトン／メチルエチルケトン混合物は、容量基準で約７０％のアセトンおよび約３０％のメチルエチルケトンを含む。一部の態様では、アセトン／メチルエチルケトン混合物は、容量基準で約６０％～約８０％のアセトンおよび約２０％～約４０％のメチルエチルケトンを含む。
【0104】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーおよび／または第２の生分解性ポリマーは、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、メチルエチルケトンおよびそれらの２種またはそれより多くの混合物からなる群から選択される、限定された水溶性を有する溶媒に溶解される。
【0105】
事前充填インジェクター
一部の態様では、本開示は、安定な薬学的に許容される製剤を含む、事前充填インジェクターを提供する。さらなる態様では、製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
一部の態様では、本開示は、安定な薬学的に許容される製剤を含む、事前充填インジェクターを提供する。さらなる態様では、製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0106】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、１回より多く上の注射を投与するように構成可能である。
【0107】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0108】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0109】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0110】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0111】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0112】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0113】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。
【0114】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。
【0115】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、実質的に無菌である。
【0116】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する。
【0117】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する。
【0118】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである。
【0119】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てである。
【0120】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てペン型インジェクターである。
【0121】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える。
【0122】
一部の態様では、カートリッジは、デュアルチャンバーカートリッジである。
【0123】
一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第１のチャンバーにおいて、マイクロスフィアを含む第１の容量を備え、マイクロスフィアは、活性薬物搭載量のを含む。一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第２のチャンバーにおいて、希釈媒体を含む、第２の容量を備える。一部の態様では、第１の容量は、マイクロスフィア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の態様では、第２の容量は、ある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。
【0124】
一部の態様では、第１の容量および第２の容量を合わせて、本明細書に開示される薬学的に許容される製剤を生成することができる。
【0125】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射前に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射中に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。
【0126】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能である。
【0127】
一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７～約３０日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約１４日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約２１日間の保存可能期間を有する。
【0128】
一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約１～約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約３か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約６か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約１２か月間の保存可能期間を有する。
【0129】
一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７～約３０日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約１４日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約２１日間の保存可能期間を有する。
【0130】
一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約１～約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約３か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約６か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約１２か月間の保存可能期間を有する。
【0131】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２１Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２３Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２５Ｇのニードルを備える。
【0132】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な医薬製剤の量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３５０ｍｇ～約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0133】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0134】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な医薬製剤の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0135】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な医薬製剤の量は、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0136】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な医薬製剤の量は、約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0137】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、総安定な薬学的に許容される製剤の約１０％である。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、総安定な薬学的に許容される製剤の約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。
【0138】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、複数回の注射で分注される。
事前充填インジェクターを製造する方法
事前充填インジェクターを製造する方法
【0139】
一部の態様では、本開示は、安定な薬学的に許容される製剤を含む事前充填インジェクターを製造する方法を提供する。さらなる態様では、方法は、安定な薬学的に許容される製剤を調製するステップを含む。さらなる態様では、製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。さらなる態様では、方法は、無菌カートリッジに安定な薬学的に許容される製剤を搭載するステップを含む。さらなる態様では、方法は、無菌カートリッジをインジェクターに取り付けるステップを含む。
【0140】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0141】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0142】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0143】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0144】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0145】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0146】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。
【0147】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。
【0148】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。
【0149】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、実質的に無菌である。
【0150】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する。
【0151】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する。
【0152】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである。
【0153】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てである。
【0154】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てペン型インジェクターである。
【0155】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える。
【0156】
一部の態様では、カートリッジは、デュアルチャンバーカートリッジである。
【0157】
一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第１のチャンバーにおいて、マイクロスフィアを含む第１の容量を備え、マイクロスフィアは、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第２のチャンバーにおいて、希釈媒体を含む、第２の容量を備える。一部の態様では、第１の容量は、マイクロスフィア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の態様では、第２の容量は、ある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。
【0158】
一部の態様では、第１の容量および第２の容量を合わせて、本明細書に開示される薬学的に許容される製剤を生成することができる。
【0159】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射前に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射中に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。
【0160】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能である。
【0161】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２１Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２３Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２５Ｇのニードルを備える。
【0162】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される薬学的に許容される製剤の量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約３５０ｍｇ～約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0163】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0164】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0165】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0166】
一部の態様では、単回用量で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0167】
一部の態様では、単回用量で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0168】
一部の態様では、単回用量で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0169】
一部の態様では、単回用量で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0170】
処置の方法
【0171】
一部の態様では、本開示は、疼痛を処置する方法を提供し、方法は、安定な薬学的に許容される製剤をそれを必要とする対象に投与するステップを含む。さらなる態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0172】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、必要とする対象に手術部位で投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、必要とする対象に手術部位の近くまたは周囲で投与される。
【0173】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、外科的処置の前、間および／または後に投与される。一部の態様では、外科的処置は、卵巣切除術である。一部の態様では、外科的処置は、痔核切除術である。一部の態様では、外科的処置は、ヘルニア形成術である。一部の態様では、外科的処置は、胆管切除術である。一部の態様では、外科的処置は、胆嚢切除術である。一部の態様では、外科的処置は、卵巣切除術である。一部の態様では、外科的処置は、バニオン切除術である。
【0174】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の肩峰下腔に投与される。
【0175】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、斜角筋間腕神経叢ブロックのために投与される。
【0176】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の内部器官または組織に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の外部器官または組織に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の脚に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の大腿部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象のふくらはぎに投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の臀部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の足に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の膝部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の上背または下背に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の胸部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の腹部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の鼠径部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の頭部または首部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の顎に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の口内の位置に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の腕に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の肩部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の上腕に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の下腕に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の手に投与される。
【0177】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0178】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0179】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。
【0180】
一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、１回または複数回の注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、単回注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２回以上の注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５回の注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１５回を超える注射として投与される。
【0181】
一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約３０００ｍｇ～約７０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。
【0182】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、インジェクターにより投与される。
【0183】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、非経口投与される。
【0184】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、筋肉内投与される。
【0185】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮下投与される。
【0186】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、複数の注射部位に投与される。
【0187】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、血漿中のブピバカインの初期バースト後に、約３～約２８日間、治療的に有効な濃度のブピバカインをもたらす。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、血漿中のブピバカインの初期バースト後に、約２～約１４日間、治療的に有効な濃度のブピバカインをもたらす。一部の態様では、ブピバカインの治療的に有効な濃度は、約１０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌである。
【0188】
一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約０．１％～約５％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約５％～約８０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％～約８０％である。一部の態様では、ブピバカインのバーストは、２４時間でブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約２０％～約８０％である。一部の態様では、ブピバカインのバーストは、２４時間でブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約４０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約５％である。
【0189】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または約１５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％である。
【0190】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、マイクロスフェアに由来する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、希釈媒体に由来する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、週に２回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１週間に１回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、週に３回、４回、５回、６回または７回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２週間に１回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１ヶ月に１回投与される。
【0191】
一部の態様では、必要とする対象は、疼痛に罹患している。
【0192】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、疼痛の発生、持続期間または重症度を低減するのに有効である。
【0193】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、非ヒト動物である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、哺乳動物である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、非霊長類、例えば、ウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、またはカニクイザルなどの霊長類である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、ヒトである。一部の態様では、処置方法に適した患者は、ヒト男性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、５０歳またはそれよりも高齢のヒト男性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、ヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、５０歳またはそれよりも高齢のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経前のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経周辺期のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経期のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経後のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、妊娠中のヒト女性である。
【0194】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約５歳またはそれよりも若い小児である。
【0195】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約６歳～約１２歳の小児である。
【0196】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約１３歳～約１７歳の青年である。
【0197】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約１８歳またはそれよりも高齢の成人である。
長時間作用型剤形
長時間作用型剤形
【0198】
薬物の長時間作用型剤形を生成する方法の１つは、経時的に薬物をゆっくりと放出するポリマーマトリックスに薬物を取り込ませることである。このような方法および組成物の例は、公開されている国際出願ＷＯ２０１３／０１５６８５Ａ１、ＷＯ２００５／０６８５３３Ａ１およびＷＯ２０２１／０６６６５０Ａ１に記載されている。これらの参考文献は、それらが開示するすべてに関して、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に記載されている長時間作用型ブピバカイン組成物を生成するために、組み込まれる参照文献に記載されている様々なポリマー組成物および該ポリマー組成物を調製する方法を使用または修正することができることが、当業者によって理解される。特に、本明細書に記載されている適合可能ないずれのポリマーも、本発明の長時間作用型ブピバカイン組成物における使用の範囲内にある。
【0199】
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む長時間作用型剤形を提供する。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約６００ｍｇ～約８００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約８００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約１０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、対象への長時間作用型剤形の単回用量の投与は、以下：（ａ）１００ｍｇのブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘ以下の平均濃度値を示す、投与後１日目～７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイル、（ｂ）約２時間～約４時間のブピバカイン排出半減期、および（ｃ）ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩のゼロ次放出プロファイルからなる群から選択される、薬物動態パラメーターの少なくとも１つをもたらす。
【0200】
一部の態様では、対象への長時間作用型剤形の単回用量の投与は、ゼロ次放出プロファイルをもたらす。一部の態様では、対象への長時間作用型剤形の単回用量の投与は、一次放出プロファイルをもたらす。
【0201】
一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５０％の放出量に相当する。一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約２５％の放出量に相当する。一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約３％～約１５％の放出量に相当する。一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約１４％の放出量に相当する。
【0202】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0203】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0204】
一部の態様では、一部の態様では、本長時間作用型剤形は、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、複数のマイクロスフィアを含み、ここで、複数のマイクロスフィアは、約２０μｍ～約８０μｍのメジアン粒子サイズ（「Ｄｖ５０」）を特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフィアは、約５０μｍのＤｖ５０を特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフィアは、約７０μｍのＤｖ５０を特徴とする。
【0205】
一部の態様では、複数のマイクロスフィアは、７０％未満の分散係数（「ＣＶ」）を有する粒子サイズを特徴とする。
【0206】
一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約０．１～約１．５のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約０．１～約２．５、約０．１～約３、約０．１～約３、約０．１～約４、約０．１～約４．５、約０．１～約５、約１．５～約２、約１．５～約２．５、約１．５～約３、約１．５～約３．５、約１．５～約４、約１．５～約４．５、約１．５～約５、約２～約２．５、約２～約３、約２～約３．５、約２～約４、約２～約４．５、約２～約５、約２．５～約３、約２．５～約３．５、約２．５～約４、約２．５～約４．５、約２．５～約５、約３～約３．５、約３～約４、約３～約４．５、約３～約５、約３．５～約４、約３．５～約４．５、約３．５～約５、約４～約４．５、約４～約５、または約４．５～約５のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。
【0207】
一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約１のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３．５、約４、約４．５、または約５のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。
【0208】
一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０％ｗ／ｗである。
【0209】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。
【0210】
一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。
【0211】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0212】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0213】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0214】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0215】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、希釈剤をさらに含む。
【0216】
一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％ｗ／ｗ～約４０％である。
【0217】
一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇである。
【0218】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、実質的に無菌である。
【0219】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する。
【0220】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する。
【0221】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、インジェクターから投与される。
【0222】
一部の態様では、インジェクターは、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである。
【0223】
一部の態様では、インジェクターは、使い捨てである。
【0224】
一部の態様では、インジェクターは、使い捨てペン型インジェクターである。
【0225】
一部の態様では、インジェクターは、事前充填インジェクターである。
【0226】
一部の態様では、インジェクターは、安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える。
【0227】
一部の態様では、カートリッジは、デュアルチャンバーカートリッジである。
【0228】
一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第１のチャンバーにおいて、マイクロスフィアを含む第１の容量を備え、マイクロスフィアは、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第２のチャンバーにおいて、希釈媒体を含む、第２の容量を備える。一部の態様では、第１の容量は、マイクロスフィア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の態様では、第２の容量は、ある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。
【0229】
一部の態様では、第１の容量および第２の容量を合わせて、本明細書に開示される薬学的に許容される製剤を生成することができる。
【0230】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射前に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射中に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。
【0231】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能である。
【0232】
一部の態様では、インジェクターは、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える。一部の態様では、インジェクターは、２１Ｇのニードルを備える。一部の態様では、インジェクターは、２３Ｇのニードルを備える。一部の態様では、インジェクターは、２５Ｇのニードルを備える。
【0233】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、非経口投与される。
【0234】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、筋肉内投与される。
【0235】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮下投与される。
【0236】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、ブピバカインの血漿中の初期バースト後約３～約２８日間にわたってブピバカインの治療有効濃度をもたらす。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、ブピバカインの血漿中の初期バースト後約２～約１４日間にわたってブピバカインの治療有効濃度をもたらす。一部の態様では、ブピバカインの治療有効濃度は、約１０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌである。一部の態様では、ブピバカインの治療有効濃度は、約５０μｇ／Ｌ～約１００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約２００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約２００μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約２００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、または約３５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌである。
【0237】
一部の態様では、治療有効濃度のブピバカインは、約１０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ、約３５０μｇ／Ｌ、または約４００μｇ／Ｌである。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または約１５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約２５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％である。
【0238】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、約２～約２８日間にわたるブピバカインの持続放出が存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、約７日間にわたるブピバカインの持続放出が存在する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約５０％の放出量に相当する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約２５％の放出量に相当する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１０％～約１５％の放出量に相当する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約５％、約２％～約１０％、約２％～約１５％、約２％～約２０％、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、または約２０％～約２５％の放出量に相当する。
【0239】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、ゼロ次または一次放出プロファイルがある。一部の態様では、ゼロ次放出プロファイルがある。一部の態様では、一次放出プロファイルがある。
【0240】
一部の態様では、ゼロ次または一次放出プロファイルは、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３または約１４日間、持続する。
【0241】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約４～約１０日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約５～約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間または約３０日間のゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約５日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約６日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約８日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約９日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１０日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１１日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１２日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１３日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１４日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。
【0242】
一部の態様では、ゼロ次放出プロファイルは、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約２０％の放出量に相当する。
【0243】
一部の態様では、ゼロ次放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約５％～約１４％放出の放出量に相当する。
【0244】
一部の態様では、ゼロ次または一次放出プロファイルは、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５％の放出量に相当する。
【0245】
一部の態様では、ゼロ次放出プロファイルの後に一次放出プロファイルが続く。
【0246】
一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約４０分～約６０分である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は、約１時間～約２時間、約１時間～約３時間、約１時間～約４時間、約２時間～約３時間、約２時間～約４時間、または約３時間～約４時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．５時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は、約１時間、約２時間、約３時間、または約４時間である。
【0247】
一部の態様では、投与後１日目～７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルは、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘを下回るの平均濃度を示す。
【0248】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の生体利用率は、摂食状態および空腹状態で、実質的に同じである。
キット
キット
【0249】
一部の態様では、本開示は、キットを提供する。さらなる態様では、キットは、本明細書に記載されている安定な薬学的に許容される製剤のうちの１つの濃縮形態または本明細書に記載されている長時間作用型剤形の１つを含む第１のバイアルを含む。さらなる態様では、キットは、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態を含む第１のバイアルを含む。さらなる態様では、キットは、薬学的に許容される希釈剤を含む第２のバイアルを含む。さらなる態様では、本キットは、第２のバイアルから薬学的に許容される希釈剤を抜き取るために好適な第１のシリンジを含む。さらなる態様では、本キットは、第１のシリンジに操作可能に取り付けることができ、第１のバイアルに薬学的に許容される希釈剤を分注するのに好適な、アダプターを含む。さらなる態様では、本キットは、第２のバイアルから液体を抜き取るため、および対象にこの液体を注射するために好適な第２のシリンジを含む。さらなる態様では、本キットは、濃縮形態を希釈するため、およびそれを必要とする患者に安定な薬学的に許容される製剤または長時間作用型剤形を投与するための指示書を含む。
【0250】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、５重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、４重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、３重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、２重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、１重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．５重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．４重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．３重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．２重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．１重量％未満の水を含む。
【0251】
発明の詳細な説明
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含めた本出願が優先する。文脈により特に要求されない限り、単数用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書において明記されているすべての刊行物、特許および他の参考文献は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれるよう具体的かつ個々に示されているかのごとく、すべての目的のため、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含めた本出願が優先する。文脈により特に要求されない限り、単数用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書において明記されているすべての刊行物、特許および他の参考文献は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれるよう具体的かつ個々に示されているかのごとく、すべての目的のため、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0252】
本明細書に記載されているものと類似または等価な方法および物質を、本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および物質が以下に記載されている。物質、方法および例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本開示の他の特徴および利点は、詳細説明および特許請求の範囲から明白になろう。
【0253】
本開示をさらに定義するため、以下の用語および定義が提示される。
【0254】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「ａ」（または「ａｎ」）、および用語「１または複数の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において互換的に使用することができる。ある特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「単一の」を意味する。他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「２つまたはそれより多い」または「複数」を含む。
【0255】
用語「約」は、本明細書において、概数であること、おおまかであること、約（ａｒｏｕｎｄ）、またはその領域にあることを意味するために使用される。用語「約」が、数値範囲と関係付けて使用されている場合、それは、説明されている数値より上の境界および下の境界にまで拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書において、１０パーセント大きいまたは小さい（より大きいまたはより小さい）ばらつきによって明記されている値よりも上および下の数値を修飾するために使用される。
【0256】
本開示を通して、本発明のさまざまな態様が範囲形式で提示される。範囲形式での説明は、単に便宜上および簡潔さのためのものであり、本発明の範囲を柔軟性を欠く限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５および６を具体的に開示していると見なされるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。記載された数値範囲は、その範囲を定義する数値を含み、定義された範囲内の各整数を含む。
【0257】
単位、接頭辞および記号は、国際単位系（ＳＩ）で認められている形式で表記されている。数値範囲は、その範囲を定義する数値を含む。値の範囲が記載されている場合、その範囲の記載された上限と下限との間の介在する各整数値およびその各分数もまた、そのような値の間の各部分範囲と共に具体的に開示されていることを理解されたい。任意の範囲の上限および下限は、その範囲に独立して含まれ得るか、またはその範囲から除外され得、いずれかの限界値が含まれるか、どちらの限界値も含まれないか、または両方の限界値が含まれる各範囲も本開示内に包含される。したがって、本明細書に記載された範囲は、記載された端点を含む範囲内のすべての値の省略表現であると理解される。例えば、１～１０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群からの任意の数値、数値の組み合わせ、または部分範囲を含むと理解される。
【0258】
値が明示的に記載されている場合、記載された値とほぼ同じ量または量の値も本開示の範囲内であることを理解されたい。組み合わせが開示されている場合、その組み合わせの要素の各部分組み合わせも具体的に開示されており、本開示の範囲内である。逆に、異なる要素または要素群が個別に開示されている場合、それらの組み合わせも開示されている。本開示の任意の要素が複数の選択肢を有するものとして開示されている場合、各選択肢が単独で、または他の代替形態と任意に組み合わせて除外されるその開示の例も本明細書によって開示されている。本開示の２つ以上の要素がそのような除外を有することができ、そのような除外を有する要素のすべての組み合わせが本明細書に開示される。
【0259】
本明細書で使用される場合、「実質的な」という用語は、最小量またはわずかな量よりも多いことを意味する。「実質的に」は、最小またはわずかなよりも多いことを意味する。したがって、例えば、本明細書で使用される「実質的に類似する」という語句は、当業者が２つの値または特徴によって測定される特性の文脈内で２つの値の間の差が統計的有意性または定性的有意性を持たないと見なすように、２つの数値または特徴の間の十分に高い類似度を示す。したがって、互いに実質的に同様である２つの値の差は、典型的には約１０％未満であり、基準値または比較値の関数として約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満であり得る。
【0260】
用語「および／または」は、本明細書において使用されている場合、他のものを含んでまたは含まないで、２つの指定した特徴または構成要素の各々を具体的に開示していると解釈すべきである。したがって、明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの言い回しにおいて使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）および「Ｂ」（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの言い回しで使用される用語「および／または」は、以下の態様：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）の各々を包含することが意図されている。
【0261】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、そのような化合物、物質、組成物、製剤および／または剤形を指す。
【0262】
用語「賦形剤」とは、その取り扱いもしくは保管特性を改善するため、または本組成物の用量単位の形成（例えば、次に、必要に応じて、パッチ剤に組み込むことができるヒドロゲルの形成）を可能にするもしくは促進するため、活性治療剤を対象に送達するため組成物中で使用され得るか、または活性治療剤と組み合わせることができる（例えば、医薬組成物を生成するため）、治療剤自体ではない任意の物質を指す。賦形剤は、以下に限定されないが、溶媒、浸透促進剤、湿潤剤、抗酸化剤、滑沢剤、エモリエント剤、組成物の外観または感触を改善するために添加される物質およびヒドロゲルを形成するために使用される物質を含む。このようないずれの賦形剤も、本開示による任意の剤形に使用することができる。当業者は、賦形剤のさらなるタイプおよび組合せ物を使用して、薬物送達のための所望の目的を実現することができることを認識しているので、上述のクラスの賦形剤は、網羅的であることを意図するものではないが、単に、例示的なものに過ぎない。賦形剤は、不活性物質、活性のない物質、および／または医療的に活性ではない物質とすることができる。賦形剤は、様々な目的に役立つことができる。当業者は、型通りの実験によって、およびいかなる過度の負荷もなしに、特定の所望の特性に関して、１または複数の賦形剤を選択することができる。使用される個々の賦形剤の量は、当分野において慣用的な範囲内で様々となり得る。剤形を製剤化するために使用することができる技法および賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ （２００９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：
ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）に記載されている。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ （２００９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：
ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）に記載されている。
【0263】
用語「有効量」または「薬学的有効量」または「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、必要なまたは所望の治療的応答を発揮するのに十分な、薬物または薬学的活性物質の量（ａｍｏｕｎｔ）または量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、あるいは言い換えると、患者に投与されると、認識可能な生物応答を発揮するのに十分な量を指す。
【0264】
「リポソーム」は、この用語が本明細書で使用される場合、内部の水性空間を取り囲む外側の脂質二重層または多層膜から構成される閉じた構造を指す。リポソームは、細胞への送達のための任意の生物学的に活性な薬剤を包み込むために使用することができる。
【0265】
本明細書で使用される「ブピバカインリポソーム」という用語は、ブピバカイン、ブピバカインの薬学的に許容される塩、またはブピバカインプロドラッグがリポソーム構造に取り囲まれている、ブピバカインのリポソーム製剤を指す。ブピバカインリポソーム製剤の１つのそのような例がＥｘｐａｒｅｌ（登録商標）である。
【0266】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」および「複数のポリマー」という用語は、「コポリマー」および「複数のコポリマー」を含む。
【0267】
「生分解性ポリマー」という用語は、患者内で分解されるポリマーを指す。一般に、生体内で経時的に重量が減少するポリマーは、吸収性ポリマー、再吸収性ポリマー、生体吸収性ポリマー、または生分解性ポリマーと呼ばれることもある。この用語は、その分解様式にかかわらず、換言すれば、酵素加水分解および非酵素加水分解の両方に適用される。再吸収性ポリマーを含む生分解性ポリマーは、それらの起源に基づいて、天然に存在するかまたは合成のいずれかとして分類することができる。生分解性ポリマーマイクロスフェアの全部または一部を形成するためにそれぞれ個別にまたは組み合わせて使用され得るこれらの非限定的な例としては、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ならびにＬ－ラクチド、Ｌ／ＤＬ－ラクチド、ＤＬ－ラクチド、グリコリド、炭酸トリメチル、ε－カプロラクトン、ｐ－ジオキサノン、ならびにそれらの物理的および化学的な組み合わせに基づくポリマーまたはコポリマーが挙げられる。
【0268】
本明細書で使用される「マイクロスフェア」という用語は、生分解性ポリマーを含む皮下注射可能な粒子を指し、この粒子は、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。マイクロスフェアは、長期間にわたって比較的一定の様式で有効成分を持続的に送達するための望ましい溶解度および多孔度を含む、生分解性送達系に有用な特定の物理的特性を有する。本開示のマイクロスフェアは、約１μｍ～約５００μｍ、約５μｍ～約２００μｍ、約１０μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約１０ｎｍ～約１０μｍ、約２０ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約１μｍ、または約２５０ｎｍ～約７５０ｎｍの直径を有し得る。一部の態様では、本開示のマイクロスフェアは、約５０μｍの直径を有し得る。本開示のマイクロスフェアは、ポリマーマトリックス内にＡＰＩを埋め込むのに適している。「マイクロスフェア」または「本マイクロスフェア」という用語は、文脈上他に明確に指示されない限り、多数のマイクロスフェア（例えば、複数のマイクロスフェア）を含む。例えば、「マイクロスフェア」を含む医薬組成物は、医薬組成物がマイクロスフェアまたは複数のマイクロスフェアを含む実施形態も包含すると解釈されるべきである。更なる例では、「本マイクロスフェアを乾燥させる」ステップを含む方法は、マイクロスフェア、または複数のマイクロスフェアが乾燥される実施形態も包含すると解釈されるべきである。
【0269】
本明細書で使用される「活性薬物搭載量」という用語は、本明細書に記載される薬学的に許容される製剤中のマイクロスフェア内に含まれるブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を指す。非限定的な例は、３５％の活性薬物搭載量であり、これは３５重量％のブピバカインを含む微粒子組成物を指す。
【0270】
本明細書で使用される場合、「Ｄｖ１０」は、マイクロスフェアの１０％が記載されたＤｖ１０値未満の直径を有するような、複数のマイクロスフェアの特徴付けである。本明細書で使用される場合、「Ｄｖ５０」は、マイクロスフェアの５０％が記載されたＤｖ５０値未満の直径を有するような、複数のマイクロスフェアの特徴付けである。本明細書で使用される場合、「Ｄｖ９０」は、マイクロスフェアの９０％が記載されたＤｖ９０値未満の直径を有するような、複数のマイクロスフェアの特徴付けである。
【0271】
文脈上別段の指示がない限り、本明細書で使用される「スパン値」という用語は、複数のマイクロスフェアの粒子サイズ分布の幅の特徴付けを指す。複数のマイクロスフェアのスパン値は、（Ｄｖ９０－Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０として算出される。
【0272】
本明細書で使用される場合、「持続性」という用語は、本明細書に開示および特許請求されるＡＰＩの組成物の作用持続時間を指す。より具体的には、「持続性」という用語は、本明細書に開示される製剤の特定の用量が投与された後に所望の血漿ブピバカインレベルが維持される期間を指す。１つの非限定的な例では、本発明の製剤は、単回投与後約１日超～約１０日間の期間にわたって、有効な血漿ブピバカインレベルを必要とする対象に有効な血漿ブピバカインレベルを提供する。代替的な非限定的な例では、本明細書に開示される製剤は、単回投与後、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、または約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、または約３０日間にわたって、有効な血漿ブピバカインレベルを必要とする対象に有効な血漿ブピバカインレベルを提供することができる。一部の態様では、「持続性」という用語は、ブピバカイン塩酸塩注射と比較した生理学的活性の持続時間の延長を指す。
【0273】
用語「単位剤形」または「単位用量組成物」とは、本明細書において使用する場合、ある量の治療用化合物を含むデバイスを指し、前記量は、１または複数の所定の単位が単一の治療的投与として提供され得るような量である。
【0274】
本明細書で使用される場合、「用量」という用語は、対象に投与される本明細書に記載される組成物の量を指す。単回用量は、単回量として投与され得るか、または複数の投与量に分割され得る。例えば、「単回用量で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含有する」とは、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を、単回注射または複数回注射に分割して投与することを指す。
【0275】
用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書において使用する場合、薬物の投与後の薬物の最大血漿濃度を指す。
【0276】
用語「Ｔｍａｘ」は、本明細書において使用する場合、薬物の投与後の最大血漿濃度Ｃｍａｘに到達するために必要な時間を指す。
【0277】
用語「ＡＵＣ」とは、本明細書において使用する場合、薬物の投与後の時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下面積を指す。
【0278】
用語「ＡＵＣ０－ｔ」とは、本明細書において使用する場合、時間０から最後に測定可能な濃度（Ｃｔ）の時間までの薬物濃度－時間曲線下面積を指す。
【0279】
用語「ＡＵＣ０－∞」とは、本明細書において使用する場合、時間０から無限までの薬物濃度－時間曲線下面積を指す。
【0280】
用語「定常状態」とは、本明細書において使用する場合、系に到達する薬物の量が、系を出る薬物の量とほぼ同じであることを意味する。したがって、「定常状態」では、患者の身体は、薬物が血流への吸収により患者の系に利用可能となる速度とほぼ同じ速度で薬物を排出する。
【0281】
本明細書で使用される「ゼロ次放出プロファイル」という用語は、比較的一定の放出速度（すなわち、ある期間にわたって、好ましくは少なくとも数時間にわたって実質的に直線的な放出プロファイルを示す）を指す。放出プロファイルのごく一部がゼロ次ではない場合もあるが、放出プロファイルのかなりの部分（例えば、数時間）、好ましくは大部分は、ゼロ次放出動態を表す。
【0282】
本明細書で使用される「一次放出プロファイル」という用語は、経時的に減少する放出速度を特徴とする放出プロファイルを指す。累積放出を時間の平方根に対してプロットすることによって、線形曲線が得られる。放出プロファイルのごく一部が一次ではない場合もあるが、放出プロファイルのかなりの部分（例えば、数時間）、好ましくは大部分、例えば最大６０％の累積放出は、一次放出動態を表す。
【0283】
「平均」という用語は、患者集団における平均値を指す。例えば、「平均最大血漿レベルＣｍａｘ」は、患者集団における薬物の最大血漿濃度の平均を指す。
【0284】
用語「処置すること」または「処置」とは、本明細書において使用する場合、治療的目的のための、対象への組成物の投与を指す。
【0285】
用語「血清中濃度」とは、一般に、血液循環中の、タンパク質に結合しているものと結合していないものの両方の薬物または他の化合物の量を指し、それらの後者の結合していないものが、一般に、治療的に活性な画分に相当する。
【0286】
用語「生体利用率」とは、一般に、活性成分が薬物製品から吸収されて、作用部位において利用可能となる、割合および程度を指す。
【0287】
「生物学的同等性」とは、２種の独占的所有権のある薬物調製物が予期されるｉｎ ｖｉｖｏで生物学的等価であることを評価するために一般に使用される、薬物動態における用語である。２種の薬物製品が薬学的に等価であり、同じモル用量で投与した後のそれらの生物学的利用率（利用可能性の割合および程度）が、効力と安全性の両方に関して、それらの効果が実質的に同じであると予期され得る程度に類似している場合に、生物学的等価である。
【0288】
用語「インジェクター」とは、本明細書において使用する場合、個体が、自分自身に、医薬製剤などの製剤を投与することができる装置を指す。一部の態様では、インジェクターは、単回用量を送達する。一部の態様では、インジェクターは、ブピバカイン製剤の様々な容量を送達するよう調節可能である。一部の態様では、複数の注射剤を、同じインジェクターから分注することができる。他の態様では、インジェクターの一部または全部が使い捨てである、および／または再使用可能である。一部の態様では、インジェクターの一部または全部が、不透明であり、さらに特定の実施形態では、不透明なインジェクターの少なくとも一部は、医薬製剤を収容する部分である。インジェクターは、代替的な態様では、医薬製剤から個別に提供され得る。インジェクターは、インサート、カートリッジ、バイアルなどの、医薬製剤を交換するための交換可能な容器を備えてもよい。そのような交換可能な容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックであり得る。インジェクターは、オートインジェクター、ペン型インジェクター、ニードルのないインジェクター、または医薬製剤の送達に好適な他の注射型デバイスとすることができることが、当業者によって理解されよう。
【0289】
さらなる態様では、ブピバカイン製剤は、非経口経路によって投与することができる。本明細書において使用する場合、用語「非経口」は、消化管を迂回する経路を含む。具体的には、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、以下に限定されないが、静脈内、皮内、筋肉内、動脈内、鞘内、皮下または腹腔内に投与され得る。
【0290】
「ブピバカイン」という用語は、１－ブチル－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－２－ピペリジンカルボキサミドを指す。ブピバカインは、以下の化学構造を有する：
【化1】
【0291】
用語「注射用水」（「ＷＦＩ」）とは、「注射用水」に関して、米国薬局方（または、外国の等価なもの）の要件を満たす水を指す。これらの要件は、１ｍＬあたり、０．２５Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＥＵ以下の細菌エンドトキシン、＜５００十億分率（ｐｐｂ）の全有機炭素（ＴＯＣ）含有率、および１．３μＳ／ｃｍの導電率を含む。注射用水はまた、Ｕ．Ｓ．Ｐ．注射用水の要件を満たす、公定および非公定の水分類を含む。例には、「低エンドトキシンＵ．Ｓ．Ｐ．精製水」および「ＷＦＩ品質水」とラベルが付けられた水、またはこれらとして市販されている水が含まれる。
【0292】
「ｑ．ｓ．」という用語は、本明細書で使用される場合、「適量（ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓ）」を指し、当業者によって、結果を達成するために添加しなければならない量を指すと理解されよう。１つの非限定的な例では、「ＨＣｌ／ＮａＯＨを適量でｐＨ５～７にする」とは、端点を含めて５～７の溶液中の最終ｐＨを達成するために溶液に添加される塩酸または水酸化ナトリウムの量を指すと理解されよう。別の非限定的な例では、「ＷＦＩを適量で２０ｍＬにする」とは、試料の最終体積２０ｍＬを達成するために試料に添加される注射用水の量を指すと理解されよう。
【0293】
用語「マルチブロック」は、本明細書において使用する場合、ポリマー鎖中に、少なくとも２つの異なるプレポリマーセグメントが存在することが意図される。
【0294】
ポリマー化学、ポリマー組成物、およびポリマーマイクロ粒子またはマイクロスフィア形成に関するある特定の用語は、本明細書において使用する場合、ＷＯ２０１３／０１５６８５Ａ１、ＷＯ２００５／０６８５３３Ａ１およびＷＯ２０２１／０６６６５０Ａ１に定義されている。
【0295】
態様が、表現「含む」と共に本明細書に記載されている場合は必ず、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に関して記載されている他の類似の態様も提示されていると理解される。
ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に関して記載されている他の類似の態様も提示されていると理解される。
【0296】
見出し（例えば、「ブピバカインの安定なマイクロスフィア製剤を生成する方法」）は、一読を単に容易にするために本明細書において提示されているに過ぎないこと、および見出しの下に態様が記載されている場合は常に、この見出しは、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことがさらに理解される。非限定例として、事前充填インジェクターを案内する見出しの下に好適なポリマーについて記載する態様は、事前充填インジェクターにおける好適なポリマーの使用をその態様自体が指定しない限り（例えば、「一部の態様では、事前充填インジェクターが、好適なポリマーを含む」）、その好適なポリマーの使用は、事前充填インジェクターのみに限定されると解釈されるべきではない。別の非限定例として、事前充填インジェクターに関する見出しの下に、「一部の態様では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである」とは、やはり、１または複数の抗酸化剤の使用に関して記載する事前充填インジェクターに無関係の方法または組成物に適用可能であることが意図されている。
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含むマイクロスフェア
ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含むマイクロスフェア
【0297】
一部の態様では、本開示は、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含むマイクロスフィアを提供する。
【0298】
一部の態様では、マイクロスフィアは、本明細書に記載されている方法によって調製される。一部の態様では、マイクロスフィアは、本発明に記載されている１または複数のポリマーを含む。
【0299】
ブピバカインの安定なマイクロスフェア製剤
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む安定な薬学的に許容される製剤を提供し、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む安定な薬学的に許容される製剤を提供し、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0300】
一部の態様では、マイクロスフェアは、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基を含む。
【0301】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0302】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0303】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１または複数の抗酸化剤をさらに含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の態様では、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムである。
【0304】
一部の態様では、マイクロスフィアは、１または複数の追加の生分解性ポリマーをさらに含む。
【0305】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、コポリマーである。一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、マルチブロックコポリマーである。一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメントおよび少なくとも１つの加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントを含み、セグメントは、多官能性鎖延長剤によって連結されており、セグメントは、ポリマー鎖にわたってランダムにかつ非交互に分布している。
【0306】
一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、生理的条件下で、約３７℃またはそれ未満のＴｇ、および約５０℃～約２５０℃のＴｍを有し、プレポリマー（Ａ）セグメントは、ポリエチレングリコールを含む。
【0307】
一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約１５０～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
【0308】
一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約１５０～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／ｍｏｌ～約１５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約６００～約１０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約４００～約３０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約６００～約１５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約６００～約５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一部の態様では、ポリエチレングリコールは、約１０００～約３０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。
【0309】
一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、非晶質であり、生理的条件において、３７℃またはそれ未満のガラス転移温度を有する。
【0310】
一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントおよび／またはプレポリマー（Ｂ）セグメントは、エステル結合、カーボネート結合、無水物結合、エーテル結合およびそれらの組合せからなる群から選択される１または複数の結合を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、１または複数のポリエーテル基を含む。一部の態様では、１または複数のポリエーテル基は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の態様では、前記ポリエーテル基は、ポリエチレングリコールである。一部の態様では、ポリエーテルは、追加のプレポリマーとして、マルチブロックコポリマー中に存在する。
【0311】
一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、少なくとも１つの環状モノマーと、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１つの非環状開始剤との反応生成物を含む。一部の態様では、少なくとも１種の環状モノマーは、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン（パラ－ジオキサノン）、１，５－ジオキサノン－２－オンおよび環状無水物からなる群から選択される。一部の態様では、少なくとも１種の非環状開始剤は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４－ブタンジオールおよび１，６－ヘキサンジオールからなる群から選択される。
【0312】
一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、ジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から選択されるエステル形成性モノマーの反応生成物を含み、好ましくは、プレポリマー（Ａ）セグメントは、グリコリド、ラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトンおよび／またはδ－バレロラクトンの反応生成物を含む。
【0313】
一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量は、マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１％～約９０％である。一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有量は、マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約２％～約８０％である。一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有率は、約３％～約７０％である。一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有率は、約４％～約６０％である。一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有率は、約５％～約５０％である。一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有率は、約６％～約４０％である。一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有率は、約８％～約３０％である。一部の態様では、マルチブロックコポリマー中のプレポリマー（Ａ）の含有率は、約１０％～約２０％である。
【0314】
一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、約５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、約７００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、約２０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、約３０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する。一部の態様では、プレポリマー（Ａ）セグメントは、約４０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する。
【0315】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ヒドロキシアルカノエート、グリコリドラクチド（Ｄおよび／またはＬ）、ε－カプロラクトン、δ－バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、１，４－ジオキサン－２－オン（ｐ－ジオキサン）またはそれらの組合せから誘導されるポリマーを含む。
【0316】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約２０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約３０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌラクチド）を含む。
【0317】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約１％～約９０％のモル量のグリコリドを含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約２％～約５０％のモル量を占める。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約５％～約３０％のモル量を占める。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約１０％～約２０％のモル量を占める。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約５％～約２５％のモル量のグリコリドを含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、グリコリドとＬ－ラクチドとの合わせたモル量に対して、約１５％のモル量のグリコリドを含む。
【0318】
一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、ポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約１０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約１５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約２０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約２５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約３０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約３５００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。一部の態様では、プレポリマー（Ｂ）セグメントは、約４０００ｇ／ｍｏｌまたはそれを超えるＭｎを有するポリ（ｐ－ジオキサノン）を含む。
【0319】
一部の態様では、マルチブロックコポリマーは、マルチブロックコポリマーの総重量に対して、約１０％～約９９％のプレポリマー（Ｂ）セグメントを含む。
【0320】
一部の態様では、多官能性鎖延長剤は、二官能性脂肪族鎖延長剤である。一部の態様では、二官能性脂肪族鎖延長剤は、ジイソシアネートである。一部の態様では、ジイソシアネートは、１，４－ブタンジイソシアネートである。
【0321】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0322】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0323】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0324】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が実質的に同一ではない。
【0325】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は希釈剤をさらに含む。
【0326】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗである。
【0327】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０００ｍｇである。
【0328】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、実質的に無菌である。
【0329】
一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を５重量％未満しか含まない。一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を２％重量／重量未満しか含まない。一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を１％重量／重量未満しか含まない。
【0330】
一部の態様では、２５℃の温度において２４か月間の密封保管後、ブピバカイン由来不純物を実質的に含まない。
【0331】
一部の態様では、ブピバカイン由来不純物はブピバカイン酸化生成物である。
【0332】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、冷蔵後に２５℃で約７～２１日間の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、冷蔵後に２５℃で約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間または約２１日間の貯蔵寿命を有する。
【0333】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２５℃で約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２５℃で約１２ヶ月～約３６ヶ月の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２５℃で約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月または約３６ヶ月の貯蔵寿命を有する。
【0334】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、約３ｍＬ～約２０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬまたは約２０ｍＬ容量の滅菌容器に保存される。
【0335】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、インジェクターにおいて提供される。
【0336】
一部の態様では、インジェクターは、使い捨てのペン型インジェクターである。
【0337】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、非経口投与に好適である。
【0338】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮下投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮内投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、腹腔内投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、局所点滴注入による投与に適している。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は局所投与に適している。
【0339】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、筋肉内投与に適している。
【0340】
一部の態様では、単回用量は複数の投与可能な容量に分割される。
【0341】
一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約８００ｍｇである。一部の態様では、用量あたりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量は、約１０００ｍｇである。
【0342】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、安定な薬学的に許容される製剤の個々の用量を取り出すことができるストックとして提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約２Ｌの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約１００ｍＬの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約５０ｍＬの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ～約１０ｍＬの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５００ｍＬ～約１．５Ｌの容量で提供される。一部の態様では、ストックは、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、約１０ｍＬ、約１５ｍＬ、約２０ｍＬ、約２５ｍＬ、約３０ｍＬ、約３５ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約２００ｍＬ、約２５０ｍＬ、約３００ｍＬ、約３５０ｍＬ、約４００ｍＬ、約４５０ｍＬ、約５００ｍＬ、約５５０ｍＬ、約６００ｍＬ、約７００ｍＬ、約７５０ｍＬ、約８００ｍＬ、約９００ｍＬ、約１Ｌ、約１．１Ｌ、約１．２Ｌ、約１．３Ｌ、約１．４Ｌ、約１．５Ｌ、約１．６Ｌ、約１．７Ｌ、約１．８Ｌ、約１．９Ｌ、または約２Ｌの容量で提供される。
ブピバカインのマイクロスフィア製剤を生成する方法
ブピバカインのマイクロスフィア製剤を生成する方法
【0343】
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法を提供する。さらなる態様では、方法は、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、第１の相を用意するステップを含む。さらなる態様では、方法は、水性界面活性剤を含む第２の相を第１の相に連続的に添加して、エマルションを形成するステップ。さらなる態様では、方法は、エマルションにクエンチ溶液を添加して、マイクロスフィアを含む容量を生成するステップ。さらなる態様では、方法は、マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥して、溶媒含有量を低下させるステップを含む。
【0344】
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法を提供する。さらなる態様では、本方法は、第１の生分解性ポリマー、および該ポリマーを溶解するのに好適な溶媒系を含む、第１の相であって、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が、この溶媒系に分散されているが、溶媒系に実質的に溶解していない、第１の相を用意するステップを含む。さらなる態様では、本方法は、第１の相を、界面活性剤を含む水溶液を含む第２の相と合わせ、これによって、エマルションを形成するステップを含む。
【0345】
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む、安定な薬学的に許容される製剤を生成する方法を提供する。さらなる態様では、方法は、第１の生分解性ポリマー、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩、およびポリマーおよびブピバカインを溶解するのに好適な溶媒系を含む、第１の相を用意するステップを含む。さらなる態様では、方法は、第１の相を第２の相と共に乳化して、これにより、エマルションを形成させるステップを含む。さらなる態様では、第２の相は、界面活性剤を含む水溶液を含む。さらなる態様では、方法は、エマルションから溶媒系の実質的な部分を除去して、これによって、マイクロスフィアを得るステップを含む。
【0346】
一部の態様では、方法は、マイクロスフィアを収集および乾燥するステップをさらに含む。
【0347】
一部の態様では、乳化は膜乳化を含む。一部の態様では、第１の相を第２の相と共に乳化するステップは、第１の相を第２の相に膜乳化することを含む。一部の態様では、第１の相を第２の相と共に乳化するステップは、膜を使用する膜乳化であって、第１の相を膜に通して第２の相に導入する膜乳化を含む。
【0348】
一部の態様では、エマルションからの溶媒系の実質的な部分を除去するステップは、界面活性剤を含む水溶液による溶媒系の抽出を含む。一部の態様では、エマルションからの溶媒系の実質的な部分を除去するステップは、界面活性剤を含む水溶液による溶媒系の第１の部分の抽出と、その後の溶媒系の第２の部分の溶媒蒸発を含む。
【0349】
一部の態様では、溶媒系の実質的な部分は、エマルション中の溶媒系の約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９５％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。
【0350】
一部の態様では、本方法は、マイクロスフィアを洗浄および／またはろ過するステップをさらに含む。
【0351】
一部の態様では、本方法は、マイクロスフィアを乾燥するステップをさらに含む。一部の態様では、マイクロスフィアを乾燥するステップは、凍結乾燥、真空－乾燥、および凍結－真空乾燥のうちの１または複数を含む。
【0352】
一部の態様では、方法は、マイクロスフェアを硬化するステップをさらに含む。
【0353】
一部の態様では、第１の相は、ブピバカイン遊離塩基を含む。
【0354】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0355】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0356】
一部の態様では、第１の相は、そこにおいてブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約２５ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む。一部の態様では、第１の相は、そこにおいてブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約５０ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む。一部の態様では、第１の相は、そこにおいてブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約１００ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む。一部の態様では、第１の相は、そこにおいてブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩が約２００ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い溶解度を有する溶媒系を含む。
【0357】
一部の態様では、第１の相は、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される、１または複数の溶媒を含む。一部の態様では、第１の相は、ジクロロメタンを含む。一部の態様では、第１の相は、酢酸エチルを含む。一部の態様では、第１の相は、クロロホルムを含む。一部の態様では、第１の相は、メタノールを含む。一部の態様では、第１の相は、ベンジルアルコールを含む。一部の態様では、第１の相は、ジメチルホルムアミドを含む。一部の態様では、第１の相は、ジメチルスルホキシドを含む。一部の態様では、第１の相は、Ｎ－メチルピロリドンを含む。一部の態様では、第１の相は、ジメチルアセトアミドを含む。
【0358】
一部の態様では、第１の相は、第１の溶媒および第２の溶媒を含む。一部の態様では、第１の溶媒は、第１の溶媒と第２の溶媒を合わせた容量に対して、約１％～約９９％の量で存在する。一部の態様では、第１の溶媒は、第１の溶媒と第２の溶媒を合わせた容量に対して、約５％～約５０％の量で存在する。一部の態様では、第１の溶媒は、第１の溶媒と第２の溶媒を合わせた容量に対して、約１０％～約４０％の量で存在する。一部の態様では、第１の溶媒は、第１の溶媒と第２の溶媒を合わせた容量に対して、約１５％～約３０％の量で存在する。一部の態様では、第１の溶媒は、第１の溶媒と第２の溶媒を合わせた容量に対して、約２０％～約２５％の量で存在する。一部の態様では、第１の溶媒は、第１の溶媒と第２の溶媒を合わせた容量に対して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％の量で存在する。
【0359】
一部の態様では、第１の相は、１または複数のさらなる溶媒と組み合わされたジクロロメタンを含む。一部の態様では、１または複数のさらなる溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ－メチルピロリドンからなる群から選択される。一部の態様では、第１の相は、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドを含む。一部の態様では、ジメチルスルホキシドは、第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの合わせた容量に対して約５％～約５０％の量で存在する。一部の態様では、ジメチルスルホキシドは、第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンを合わせた容量に対して、約１０％～約４０％の量で存在する。一部の態様では、ジメチルスルホキシドは、第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンを合わせた容量に対して、約１５％～約３０％の量で存在する。一部の態様では、ジメチルスルホキシドは、第１の相中のジメチルスルホキシドとジクロロメタンを合わせた容量に対して、約２０％～約２５％の量で存在する。
【0360】
一部の態様では、第１の相は、約２％～約２５重量％の第１の生分解性ポリマーと１または複数の追加の生分解性ポリマーとの合わせた質量を含む。
【0361】
一部の態様では、第１の相は、約２％～約２５重量％のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0362】
一部の態様では、第１の相および／または第２の相は、１または複数の安定剤を含む。一部の態様では、第１の相および／または第２の相は、１または複数の緩衝剤を含む。一部の態様では、第１の相および／または第２の相は、１または複数の防腐剤を含む。
【0363】
一部の態様では、第１の相は、１または複数の抗酸化剤を含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第１の相に対して、約０．０１％～約５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第１の相に対して、約０．０５％～約２％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第１の相に対して、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムを含む。
【0364】
一部の態様では、第２の相は、ポリビニルアルコールを含む。
【0365】
一部の態様では、第２の相は、塩化ナトリウムを含む。
【0366】
一部の態様では、第２の相は、水性緩衝液を含む。
【0367】
一部の態様では、第２の相は、約４～約１０のｐＨに緩衝される。一部の態様では、第２の相は、約７～約１０のｐＨに緩衝される。一部の態様では、第２の相は、約８．５のｐＨに緩衝される。
【0368】
一部の態様では、第２の相は、ＴＲＩＳ緩衝液を含む。一部の態様では、第２の相は、ＴＲＩＺＭＡペレットを含む。
【0369】
一部の態様では、第２の相は、１または複数の抗酸化剤を含む。
【0370】
一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１．０％ｗ／ｖの量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【0371】
一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１％～約１％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１５％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、１または複数の抗酸化剤は、第２の相中に、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１．０％ｗ／ｖの量でアスコルビン酸ナトリウムを含む。
【0372】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0373】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、ここで、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0374】
一部の態様では、水性界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤のうちの１または複数を含む。
【0375】
一部の態様では、第２の相は、緩衝溶液、水性界面活性剤の粘度を調節するための１または複数の作用剤、および溶液のイオン強度を調節するための作用剤のうちの１または複数をさらに含む。
【0376】
一部の態様では、第１の相は、第２の相の添加前および／または添加中に撹拌される。
【0377】
一部の態様では、エマルションは、クエンチ溶液の添加前および／または添加中に撹拌される。
【0378】
一部の態様では、マイクロスフィアを含む容量は、マイクロスフィアを洗浄、ろ過および乾燥するステップのいずれかの前および／またはその間に撹拌される。
【0379】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0380】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0381】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、希釈剤をさらに含む。
【0382】
一部の態様では、第１の相は、第１の生分解性ポリマーを含む溶液とブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む溶液との混合により調製される。
【0383】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーおよび／または第２の生分解性ポリマーは、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラグリコール、アセトン、アセトン／メチルエチルケトン混合物、アセトン／酢酸メチル混合物、テトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物およびテトラヒドロフラン／ギ酸エチル混合物からなる群から選択される、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒に溶解されている。
【0384】
一部の態様では、水と高度にまたは完全に混和性である溶媒は、アセトン／メチルエチルケトン混合物である。
【0385】
一部の態様では、アセトン／メチルエチルケトン混合物は、容量基準で約７０％のアセトンおよび約３０％のメチルエチルケトンを含む。一部の態様では、アセトン／メチルエチルケトン混合物は、容量基準で約６０％～約８０％のアセトンおよび約２０％～約４０％のメチルエチルケトンを含む。
【0386】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーおよび／または第２の生分解性ポリマーは、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、メチルエチルケトンおよびそれらの２種またはそれより多くの混合物からなる群から選択される、限定された水溶性を有する溶媒に溶解される。
【0387】
事前充填インジェクター
一部の態様では、本開示は、安定な薬学的に許容される製剤を含む、事前充填インジェクターを提供する。さらなる態様では、製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
一部の態様では、本開示は、安定な薬学的に許容される製剤を含む、事前充填インジェクターを提供する。さらなる態様では、製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0388】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、１回より多く上の注射を投与するように構成可能である。
【0389】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0390】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0391】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0392】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0393】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0394】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0395】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、または約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約７５％、または約８０％ｗ／ｗである。
【0396】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約５５％ｗ／ｗである。
【0397】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、実質的に無菌である。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、無菌である。
【0398】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後、２５℃において、約７～２１日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後、２５℃において、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間または約２１日間の保存可能期間を有する。
【0399】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃において、約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃において、約１２～３６か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃において、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月、約２３か月または約２４か月間の保存可能期間を有する。
【0400】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである。
【0401】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てである。
【0402】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てペン型インジェクターである。
【0403】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える。
【0404】
一部の態様では、カートリッジは、デュアルチャンバーカートリッジである。
【0405】
一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第１のチャンバーにおいて、マイクロスフィアを含む第１の容量を備え、マイクロスフィアは、活性薬物搭載量のを含む。一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第２のチャンバーにおいて、希釈媒体を含む、第２の容量を備える。一部の態様では、第１の容量は、マイクロスフィア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の態様では、第２の容量は、ある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。
【0406】
一部の態様では、第１の容量および第２の容量を合わせて、本明細書に開示される薬学的に許容される製剤を生成することができる。
【0407】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射前に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射中に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。
【0408】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能である。
【0409】
一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約１４日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、冷蔵後、２５℃において、約２１日間の保存可能期間を有する。
【0410】
一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約３か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約６か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第１の容量は、２５℃において、約１２か月間の保存可能期間を有する。
【0411】
一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約７日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約１４日間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、冷蔵後、２５℃において、約２１日間の保存可能期間を有する。
【0412】
一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約３か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約６か月間の保存可能期間を有する。一部の態様では、第２の容量は、２５℃において、約１２か月間の保存可能期間を有する。
【0413】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２１Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２３Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２５Ｇのニードルを備える。
【0414】
一部の態様では、事前充填インジェクターはニードルを含まない。
【0415】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約３０００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0416】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３５００ｍｇ、または約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な医薬製剤の量は、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
事前充填インジェクターを製造する方法
事前充填インジェクターを製造する方法
【0417】
一部の態様では、本開示は、安定な薬学的に許容される製剤を含む事前充填インジェクターを製造する方法を提供する。さらなる態様では、方法は、安定な薬学的に許容される製剤を調製するステップを含む。さらなる態様では、製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。さらなる態様では、方法は、無菌カートリッジに安定な薬学的に許容される製剤を搭載するステップを含む。さらなる態様では、方法は、無菌カートリッジをインジェクターに動作可能に取り付けるステップを含む。
【0418】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0419】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0420】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。 一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーの１つまたは複数を含む。
【0421】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0422】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0423】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0424】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、または約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約７５％、または約８０％ｗ／ｗである。
【0425】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約８０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約７０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約６０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約８０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約７０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約６０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約５５％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗである。
【0426】
一部の態様では、安定な医薬製剤は実質的に無菌である。一部の態様では、安定な医薬製剤は無菌である。
【0427】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後に２５℃で約１４日間の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後に２５℃で約７～２１日間の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後に２５℃で約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間または約２１日間の貯蔵寿命を有する。
【0428】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃で約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃で約１２～３６ヶ月の貯蔵寿命を有する。一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃で約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、または約２４ヶ月の貯蔵寿命を有する。
【0429】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである。
【0430】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てである。
【0431】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、使い捨てペン型インジェクターである。
【0432】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える。
【0433】
一部の態様では、カートリッジは、デュアルチャンバーカートリッジである。
【0434】
一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第１のチャンバーにおいて、マイクロスフィアを含む第１の容量を備え、マイクロスフィアは、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第２のチャンバーにおいて、希釈媒体を含む、第２の容量を備える。一部の態様では、第１の容量は、マイクロスフィア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の態様では、第２の容量は、ある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。
【0435】
一部の態様では、第１の容量および第２の容量を合わせて、本明細書に開示される薬学的に許容される製剤を生成することができる。
【0436】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射前に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射中に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。
【0437】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能である。
【0438】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２１Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２３Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２５Ｇのニードルを備える。
【0439】
一部の態様では、事前充填インジェクターはニードルを含まない。
【0440】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0441】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0442】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0443】
一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３５００ｍｇ、または約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約４５００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５５００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６５００ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７５００ｍｇ、または約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、単回注射または１回より多くの注射で分注される安定な医薬製剤の量は、約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
処置の方法
処置の方法
【0444】
一部の態様では、本開示は、疼痛を処置する方法を提供し、方法は、安定な薬学的に許容される製剤をそれを必要とする対象に投与するステップを含む。さらなる態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、マイクロスフィアを含む。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマー、および活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。
【0445】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１回または複数回の注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、単回注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２回以上の注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５回の注射として投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１５回を超える注射として投与される。
【0446】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、必要とする対象に手術部位で投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、必要とする対象に手術部位の近くまたは周囲で投与される。
【0447】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、外科的処置の前、間および／または後に投与される。一部の態様では、外科的処置は軟組織外科的処置である。一部の態様では、外科的処置は整形外科的処置である。一部の態様では、外科的処置は関節内処置である。一部の態様では、外科的処置は骨処置である。一部の態様では、外科的処置は、卵巣切除術である。一部の態様では、外科的処置は、痔核切除術である。一部の態様では、外科的処置は、ヘルニア形成術である。一部の態様では、外科的処置は、胆管切除術である。一部の態様では、外科的処置は、胆嚢切除術である。一部の態様では、外科的処置は、卵巣切除術である。一部の態様では、外科的処置は、バニオン切除術である。
【0448】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の肩峰下腔に投与される。
【0449】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、斜角筋間腕神経叢ブロックのために投与される。
【0450】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の内部器官または組織に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の外部器官または組織に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の脚に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の大腿部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象のふくらはぎに投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の臀部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の足に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の膝部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の上背または下背に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の胸部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の腹部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の鼠径部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の頭部または首部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の顎に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の口内の位置に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の腕に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の肩部に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の上腕に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の下腕に投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、対象の手に投与される。
【0451】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0452】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0453】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗである。
【0454】
一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。
【0455】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、インジェクターにより投与される。
【0456】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、非経口投与される。
【0457】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、筋肉内投与される。
【0458】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮下投与される。
【0459】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、血漿中のブピバカインの初期バースト後に、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、または約３０日間、治療的に有効な濃度のブピバカインをもたらす。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、血漿中のブピバカインの初期バースト後に、約７日間、治療的に有効な濃度のブピバカインをもたらす。
【0460】
一部の態様では、治療有効濃度のブピバカインは、約１０μｇ／Ｌ、約２０μｇ／Ｌ、約３０μｇ／Ｌ、約４０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ、約６０μｇ／Ｌ、約７０μｇ／Ｌ、約８０μｇ／Ｌ、約９０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ、約１１０μｇ／Ｌ、約１２０μｇ／Ｌ、約１３０μｇ／Ｌ、約１４０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ、約１６０μｇ／Ｌ、約１７０μｇ／Ｌ、約１８０μｇ／Ｌ、約１９０μｇ／Ｌ、または約２００μｇ／Ｌである。一部の態様では、治療有効濃度のブピバカインは、約２００μｇ／Ｌ、約２１０μｇ／Ｌ、約２２０μｇ／Ｌ、約２３０μｇ／Ｌ、約２４０μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ、約２６０μｇ／Ｌ、約２７０μｇ／Ｌ、約２８０μｇ／Ｌ、約２９０μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ、約３１０μｇ／Ｌ、約３２０μｇ／Ｌ、約３３０μｇ／Ｌ、約３４０μｇ／Ｌ、約３５０μｇ／Ｌ、約３６０μｇ／Ｌ、約３７０μｇ／Ｌ、約３８０μｇ／Ｌ、約３９０μｇ／Ｌ、または約４００μｇ／Ｌである。
【0461】
一部の態様では、治療有効濃度は、約７日間維持される。一部の態様では、治療有効濃度は、約３～１０日間維持される。一部の態様では、治療有効濃度は、約１４日間維持される。一部の態様では、治療有効濃度は、約２１日間維持される。一部の態様では、治療有効濃度は、約２８日間維持される。一部の態様では、治療有効濃度は、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、または約１０日間維持される。
【0462】
一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約５％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約８０％である。一部の態様では、ブピバカインのバーストは、２４時間でブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約２０％～約８０％である。一部の態様では、ブピバカインのバーストは、２４時間でブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約４０％である。
【0463】
一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約８０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約２０－８０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約４０－６０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約３０－５０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０－３０％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約１５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または約１５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％～約２５％である。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０％である。
【0464】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、週に２回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１週間に１回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、週に３回、４回、５回、６回または７回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、２週間に１回投与される。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、１ヶ月に１回投与される。
【0465】
一部の態様では、必要とする対象は、疼痛に罹患している。
【0466】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、疼痛の発生、持続期間または重症度を低減するのに有効である。
【0467】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、非ヒト動物である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、哺乳動物である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、非霊長類、例えば、ウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、またはカニクイザルなどの霊長類である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、ヒトである。一部の態様では、処置方法に適した患者は、ヒト男性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、５０歳またはそれよりも高齢のヒト男性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、ヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、５０歳またはそれよりも高齢のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経前のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経周辺期のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経期のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、閉経後のヒト女性である。一部の態様では、処置方法に適した患者は、妊娠中のヒト女性である。
【0468】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約５歳またはそれよりも若い小児である。
【0469】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約６歳～約１２歳の小児である。
【0470】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約１３歳～約１７歳の青年である。
【0471】
一部の態様では、処置方法に適した患者は、約１８歳またはそれよりも高齢の成人である。
長時間作用型剤形
長時間作用型剤形
【0472】
一部の態様では、本開示は、マイクロスフィアを含む長時間作用型剤形を提供する。さらなる態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約６００ｍｇ～約８００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約８００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。一部の態様では、マイクロスフィアは、第１の生分解性ポリマーと、約１０００ｍｇの活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩とを含む。さらなる態様では、対象への長時間作用型剤形の単回用量の投与は、以下：（ａ）１００ｍｇのブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘ以下の平均濃度値を示す、投与後１日目～７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイル、（ｂ）約２時間～約４時間のブピバカイン排出半減期、および（ｃ）ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩のゼロ次放出プロファイルからなる群から選択される、薬物動態パラメーターの少なくとも１つをもたらす。
【0473】
一部の態様では、対象への長時間作用型剤形の単回用量の投与は、ゼロ次放出プロファイルをもたらす。一部の態様では、対象への長時間作用型剤形の単回用量の投与は、一次放出プロファイルをもたらす。
【0474】
一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５０％の放出量に相当する。一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％の放出量に相当する。一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約３％～約１５％の放出量に相当する。一部の態様では、放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約１４％の放出量に相当する。
【0475】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカインの酸付加塩である。
【0476】
一部の態様では、ブピバカインの薬学的に許容される塩は、ブピバカイン塩酸塩である。
【0477】
一部の態様では、一部の態様では、本長時間作用型剤形は、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む、複数のマイクロスフィアを含み、ここで、複数のマイクロスフィアは、約２０μｍ～約８０μｍのメジアン粒子サイズ（「Ｄｖ５０」）を特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフィアは、約２０μｍ、約２５μｍ、３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、または約８０μｍのＤｖ５０を特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフィアは、約５０μｍのＤｖ５０を特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフィアは、約７０μｍのＤｖ５０を特徴とする。
【0478】
一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、７０％未満のＣＶを有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、６０％未満のＣＶを有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、５０％未満のＣＶを有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、４０％未満のＣＶを有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、３０％未満のＣＶを有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、２０％未満のＣＶを有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、１０％未満のＣＶを有する粒子サイズを特徴とする。
【0479】
一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約０．１～約１．５のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約０．１～約２．５、約０．１～約３、約０．１～約３、約０．１～約４、約０．１～約４．５、約０．１～約５、約１．５～約２、約１．５～約２．５、約１．５～約３、約１．５～約３．５、約１．５～約４、約１．５～約４．５、約１．５～約５、約２～約２．５、約２～約３、約２～約３．５、約２～約４、約２～約４．５、約２～約５、約２．５～約３、約２．５～約３．５、約２．５～約４、約２．５～約４．５、約２．５～約５、約３～約３．５、約３～約４、約３～約４．５、約３～約５、約３．５～約４、約３．５～約４．５、約３．５～約５、約４～約４．５、約４～約５、または約４．５～約５のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。
【0480】
一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約１のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。一部の態様では、複数のマイクロスフェアは、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３．５、約４、約４．５、または約５のスパン値を有する粒子サイズを特徴とする。
【0481】
一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約１０％～約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約４０％～約５０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約４０％ｗ／ｗである。一部の態様では、マイクロスフィア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩は、約５０％ｗ／ｗである。
【0482】
一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約８００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。一部の態様では、対象に投与される安定な薬学的に許容される製剤の量は、約１０００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の量を含む。
【0483】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーからなる群から選択される。
【0484】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位または種々の相対量のグリコール酸および乳酸を有するポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーのブレンドの総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％であり、重合乳酸単位の含有量は、重合単位の総量に基づいて少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【0485】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーによって実質的に囲まれている。
【0486】
一部の態様では、第１の生分解性ポリマーは、第２の生分解性ポリマーと組成が同一ではない。
【0487】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、希釈剤をさらに含む。
【0488】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれ未満である。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約４０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗまたはそれより多い。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約５５％ｗ／ｗである。
【0489】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０％ｗ／ｗ～約８０％である。
【0490】
一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約３０００ｍｇ～約６０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約５０００ｍｇ～約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約２００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約８００ｍｇである。一部の態様では、マイクロスフェア中の活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に受容可能な塩は、約１０００ｍｇである。
【0491】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、実質的に無菌である。
【0492】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、冷蔵後、２５℃において約１４日間の保存可能期間を有する。
【0493】
一部の態様では、安定な医薬製剤は、２５℃において約２４か月間の保存可能期間を有する。
【0494】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、インジェクターから投与される。
【0495】
一部の態様では、インジェクターは、ペン型インジェクターまたはオートインジェクターである。
【0496】
一部の態様では、インジェクターは、使い捨てである。
【0497】
一部の態様では、インジェクターは、使い捨てペン型インジェクターである。
【0498】
一部の態様では、インジェクターは、事前充填インジェクターである。
【0499】
一部の態様では、インジェクターは、安定な薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを備える。
【0500】
一部の態様では、カートリッジは、デュアルチャンバーカートリッジである。
【0501】
一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第１のチャンバーにおいて、マイクロスフィアを含む第１の容量を備え、マイクロスフィアは、活性薬物搭載量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩を含む。一部の態様では、デュアルチャンバーカートリッジは、第２のチャンバーにおいて、希釈媒体を含む、第２の容量を備える。一部の態様では、第１の容量は、マイクロスフィア内に含まれないある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の態様では、第２の容量は、ある量のブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩をさらに含む。
【0502】
一部の態様では、第１の容量および第２の容量を合わせて、本明細書に開示される薬学的に許容される製剤を生成することができる。
【0503】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射前に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、注射中に第１の容量および第２の容量を合わせるように構成可能である。
【0504】
一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で約等量で分注するように構成可能である。一部の態様では、事前充填インジェクターは、第１の容量および第２の容量を、容量基準で等しくない量で分注するように構成可能である。
【0505】
一部の態様では、インジェクターは、１８Ｇ～３０Ｇのニードルを備える。一部の態様では、インジェクターは、２１Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２３Ｇのニードルを備える。一部の態様では、事前充填インジェクターは、２５Ｇのニードルを備える。
【0506】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、非経口投与される。
【0507】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、筋肉内投与される。
【0508】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤は、皮下投与される。
【0509】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、ブピバカインの血漿中の初期バースト後約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、または約３０日間にわたってブピバカインの治療有効濃度をもたらす。一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、ブピバカインの血漿中の初期バースト後約７日間にわたってブピバカインの治療有効濃度をもたらす。
【0510】
一部の態様では、治療有効濃度のブピバカインは、約１０μｇ／Ｌ、約２０μｇ／Ｌ、約３０μｇ／Ｌ、約４０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ、約６０μｇ／Ｌ、約７０μｇ／Ｌ、約８０μｇ／Ｌ、約９０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ、約１１０μｇ／Ｌ、約１２０μｇ／Ｌ、約１３０μｇ／Ｌ、約１４０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ、約１６０μｇ／Ｌ、約１７０μｇ／Ｌ、約１８０μｇ／Ｌ、約１９０μｇ／Ｌ、または約２００μｇ／Ｌである。
【0511】
一部の態様では、安定な薬学的に許容される製剤の投与は、血漿中のブピバカインの初期バースト後のブピバカインの定常状態血漿濃度をもたらす。
【0512】
一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約３５μｇ／Ｌである。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約２０～５０μｇ／Ｌである。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約３０～４０μｇ／Ｌである。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約２０μｇ／Ｌ、約２１μｇ／Ｌ、約２２μｇ／Ｌ、約２３μｇ／Ｌ、約２４μｇ／Ｌ、約２５μｇ／Ｌ、約２６μｇ／Ｌ、約２７μｇ／Ｌ、約２８μｇ／Ｌ、約２９μｇ／Ｌ、約３０μｇ／Ｌ、約３１μｇ／Ｌ、約３２μｇ／Ｌ、約３３μｇ／Ｌ、約３４μｇ／Ｌ、約３５μｇ／Ｌ、約３６μｇ／Ｌ、約３７μｇ／Ｌ、約３８μｇ／Ｌ、約３９μｇ／Ｌ、約４０μｇ／Ｌ、約４１μｇ／Ｌ、約４２μｇ／Ｌ、約４３μｇ／Ｌ、約４４μｇ／Ｌ、約４５μｇ／Ｌ、約４６μｇ／Ｌ、約４７μｇ／Ｌ、約４８μｇ／Ｌ、約４９μｇ／Ｌ、または約５０μｇ／Ｌである。
【0513】
一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約１０μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌである。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約１０μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約３５０μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約４００μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約４５０μｇ／Ｌ～約５００μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約３５０μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約４００μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約３５０μｇ／Ｌ～約４００μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ～約３５０μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ～約３００μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ～約２５０μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約２００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約２００μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約２００μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ～約２００μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、約１０μｇ／Ｌ～約１００μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ～約１００μｇ／Ｌ、または約１０μｇ／Ｌ～約５０μｇ／Ｌである。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約１００μｇ／Ｌである。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約１１０μｇ／Ｌ、約１２０μｇ／Ｌ、約１３０μｇ／Ｌ、約１４０μｇ／Ｌ、約１５０μｇ／Ｌ、約１６０μｇ／Ｌ、約１７０μｇ／Ｌ、約１８０μｇ／Ｌ、約１９０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ、約２１０μｇ／Ｌ、約２２０μｇ／Ｌ、約２３０μｇ／Ｌ、約２４０μｇ／Ｌ、約２５０μｇ／Ｌ、約２６０μｇ／Ｌ、約２７０μｇ／Ｌ、約２８０μｇ／Ｌ、約２９０μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ、約３１０μｇ／Ｌ、約３２０μｇ／Ｌ、約３３０μｇ／Ｌ、約３４０μｇ／Ｌ、約３５０μｇ／Ｌ、約３６０μｇ／Ｌ、約３７０μｇ／Ｌ、約３８０μｇ／Ｌ、約３９０μｇ／Ｌ、または約４００μｇ／Ｌである。
【0514】
一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約７日間維持される。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約３～１０日間維持される。一部の態様では、定常状態血漿濃度は、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、または約１０日間維持される。
【0515】
一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、注射の約０．５～約２４時間後に完了する。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、注射の約１～約１２時間後に完了する。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、注射の、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間後に完了する。
【0516】
一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約５％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１～５０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約３０～５０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１０～３０％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１～１５％である。一部の態様では、ブピバカインの初期バーストは、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総用量の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％である。
【0517】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、約７日間にわたるブピバカインの持続放出が存在する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約５％～約２５％の放出量に相当する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約２５％の放出量に相当する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１０％～約１５％の放出量に相当する。一部の態様では、持続放出は、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約２％～約５％、約２％～約１０％、約２％～約１５％、約２％～約２０％、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、または約２０％～約２５％の放出量に相当する。
【0518】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約４～約１０日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約５～約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間または約３０日間のゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約５日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約６日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約７日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約８日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約９日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１０日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１１日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１２日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１３日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の初期バースト後、その後の約１４日間にわたるゼロ次放出プロファイルが存在する。
【0519】
一部の態様では、ゼロ次または一次放出プロファイルは、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１２％～約１４％の放出量に相当する。
【0520】
一部の態様では、ゼロ次または一次放出プロファイルは、１日あたり、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約５％～約１４％放出の放出量に相当する。
【0521】
一部の態様では、ゼロ次または一次放出プロファイルは、１日当たりのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の総投与用量の約１％～約５％の放出量に相当する。
【0522】
一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約４０分～約６０分である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約３０分～約９０分である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は、約１時間～約２時間、約１時間～約３時間、約１時間～約４時間、約２時間～約３時間、約２時間～約４時間、または約３時間～約４時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．１時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．２時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．３時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．４時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．５時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．６時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．７時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．８時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は約２．９時間である。一部の態様では、ブピバカインの排出半減期は、約１時間、約２時間、約３時間、または約４時間である。
【0523】
一部の態様では、投与後１日目～７日目のブピバカインの定常状態血漿プロファイルは、ブピバカイン塩酸塩の即時放出型注射によって提供されるブピバカインの平均最大血漿レベルＣｍａｘを下回るの平均濃度を示す。
【0524】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩の生体利用率は、摂食状態および空腹状態で、実質的に同じである。
キット
キット
【0525】
一部の態様では、本開示は、キットを提供する。さらなる態様では、キットは、本明細書に記載されている安定な薬学的に許容される製剤のうちの１つの濃縮形態または本明細書に記載されている長時間作用型剤形の１つを含む第１のバイアルを含む。さらなる態様では、キットは、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態を含む第１のバイアルを含む。さらなる態様では、キットは、薬学的に許容される希釈剤を含む第２のバイアルを含む。さらなる態様では、本キットは、第２のバイアルから薬学的に許容される希釈剤を抜き取るために好適な第１のシリンジを含む。さらなる態様では、本キットは、第１のシリンジに操作可能に取り付けることができ、第１のバイアルに薬学的に許容される希釈剤を分注するのに好適な、アダプターを含む。さらなる態様では、本キットは、第２のバイアルから液体を抜き取るため、および対象にこの液体を注射するために好適な第２のシリンジを含む。さらなる態様では、本キットは、濃縮形態を希釈するため、およびそれを必要とする患者に安定な薬学的に許容される製剤または長時間作用型剤形を投与するための指示書を含む。
【0526】
遊離塩基または薬理学的に許容され得る塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。遊離塩基または薬学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、水または水性緩衝液中の、カルボキシメチルセルロースまたはヒアルロン酸などの添加剤を含む溶液中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中および油中で調製され得る。保存および使用の通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。注射用途に適した医薬形態としては、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌乾燥粉末（米国特許第５，４６６，４６８号、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる）が挙げられる。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注入性が存在する程度まで流動性でなければならない。それはまた、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、ならびに／もしくは植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物における使用によってもたらされ得る。
【0527】
水溶液での非経口投与の場合、例えば、溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水またはグルコースで等張性にされるべきである。これらの特定の水溶液は、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用することができる滅菌水性媒体は、本開示に照らして当業者に公知である。例えば、１回の投薬量を１ｍＬの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、１，０００ｍＬの皮下注入液に添加するか、または提案された注入部位に注入することができる（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１５版、第１０３５頁～第１０３８頁および第１５７０頁～第１５８０頁を参照）。処置される対象の症状に応じて、投薬量のいくらかの変動が必然的に生じるであろう。投与の責任者は、いずれにせよ、個々の対象に対する適切な用量を決定する。さらに、ヒトへの投与のために、製剤は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの規格によって要求される無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきである。
【0528】
滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙したさまざまな他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、さまざまな滅菌された有効成分を、基本的な分散媒体および上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌賦形剤に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分＋任意の追加の所望の成分の粉末をその以前に滅菌濾過された溶液から得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。粉末化された組成物は、安定化剤の有無にかかわらず、液体担体、例えば、水または生理食塩水などと組み合わされる。一態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、安定化剤の有無にかかわらず、液体担体、例えば、水または生理食塩水などと組み合わされる。
【0529】
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、疼痛を除去または軽減するのに十分な量で投与される。一部の態様では、処置方法は、患者が経験する疼痛の重症度、持続期間、または発生を減少させる。
【0530】
一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、５重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、４重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、３重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、２重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、１重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．５重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．４重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．３重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．２重量％未満の水を含む。一部の態様では、ブピバカイン遊離塩基の乾燥粉末形態は、０．１重量％未満の水を含む。
処置条件
処置条件
【0531】
本開示は、疼痛の重症度を軽減、予防または排除する方法に関する。
併用療法
併用療法
【0532】
一部の態様では、ブピバカインを含む薬学的に許容される製剤を、１または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、単一剤形で、または別個の剤形として投与することができる。
【0533】
一部の態様では、別個の剤形として投与される場合、ブピバカインを、１または複数の追加の治療剤の投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。いくつかの実施形態では、別個の剤形として投与される場合、ブピバカインの前に１つまたはそれを超える用量の１または複数の追加の治療剤を投与することができる。
【0534】
本明細書で使用される場合、ブピバカインと１または複数の追加の治療剤との「組み合わせ」における投与は、当業者によって理解されるように、薬剤の同時または逐次投与だけでなく、単一の処置サイクル中の薬剤の投与も指す。
【0535】
一部の態様では、ブピバカインを含む薬学的に許容される製剤は、ヘパリンまたはブピバカインの薬学的に許容される塩であり得る抗凝固剤をさらに含み得る。
薬物動態
薬物動態
【0536】
一部の態様では、ブピバカインは、ブピバカインの薬学的に許容される製剤の投与後のある時点で血漿タンパク質に結合している約８４％～約９５％である。
【0537】
一部の態様では、ブピバカインは肝臓で代謝され、代謝産物としてピペコロキシリジドを産生する。一部の態様では、ブピバカインの約５％がピペコロキシリジドに変換される。
【0538】
一部の態様では、投与されたブピバカインの約５～７％が尿中に排泄される。
【0539】
一部の態様では、疼痛緩和は、ブピバカインを含む薬学的に許容される製剤による筋肉内処置後約１５～約６０分以内に観察される。一部の態様では、疼痛緩和は、ブピバカインを含む薬学的に許容される製剤による筋肉内処置後約５～約６０分以内に観察される。
【0540】
一部の態様では、ブピバカインのピーク血漿濃度は、ブピバカインの薬学的に許容される製剤の皮下投与後約３０～約６０分以内に達成される。一部の態様では、ブピバカインのピーク血漿濃度は、ブピバカインの薬学的に許容される製剤の皮下投与後約１５～約１２０分以内に達成される。
【0541】
一部の態様では、本処置方法は、約５日間の疼痛緩和を提供する。一部の態様では、本処置方法は、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間または約１０日間にわたって疼痛緩和を提供する。
【0542】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）と実質的に生物学的に同等である。
【0543】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約８０％～約１２５％である。
【0544】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約７５％～約１３０％である。
【0545】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約７０％～約１３５％である。
【0546】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約６５％～約１４０％である。
【0547】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約６０％～約１４５％である。
【0548】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約３０％～約６０％である。
【0549】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約２０％～約６０％である。
【0550】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約１０％～約５０％である。
【0551】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＴｍａｘの約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４０％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％または約１４５％である。
【0552】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＣｍａｘの約８０％～約１２５％である。
【0553】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＣｍａｘの約７５％～約１３０％である。
【0554】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＣｍａｘの約７０％～約１３５％である。
【0555】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＣｍａｘの約６５％～約１４０％である。
【0556】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＣｍａｘの約６０％～約１４５％である。
【0557】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＣｍａｘの約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％または約１４５％である。
【0558】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約８０％～約１２５％である。
【0559】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約７５％～約１３０％である。
【0560】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約７０％～約１３５％である。
【0561】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約６５％～約１４０％である。
【0562】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約６０％～約１４５％である。
【0563】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約１００％～約１６５％である。
【0564】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約１５５％～約２２０％である。
【0565】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約２１０％～約２７５％である。
【0566】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約２６５％～約３２５％である。
【0567】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約３１５％～約３７０％である。
【0568】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％または約１４５％である。一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）またはＰＯＳＩＭＩＲ（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、約１７５％、約１８０％、約１８５％、約１９０％、約１９５％、約２００％、約２０５％ 約２１０％、約２１５％、約２２０％、約２２５％、約２３０％、約２３５％、約２４０％、約２４５％、約２５０％、約２５５％、約２６０％、約２６５％、約２７０％、約２７５％、約２８０％、約２８５％、約２９０％、約２９５％、約３００％、約３０５％、約３１０％、約３１５％、約３２０％、約３２５％、約３３０％、約３３５％、約３４０％、約３４５％、約３５０％、約３５５％、約３６０％、約３６５％、約３７０％または約３７５％である。
【0569】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－７ｄａｙｓは、約８００日間・ｎｇ／ｍＬ～約１２００日間＊ｎｇ／ｍＬである。
【0570】
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－７ｄａｙｓは、約８００日間・ｎｇ／ｍＬ、約８５０日間＊ｎｇ／ｍＬ、約９００日間・ｎｇ／ｍＬ、約９５０日間・ｎｇ／ｍＬ、約１０００日間・ｎｇ／ｍＬ、約１０５０日間・ｎｇ／ｍＬ、約１１００日間・ｎｇ／ｍＬ、約１１５０日間・ｎｇ／ｍＬまたは約１２００日間・ｎｇ／ｍＬである。
【実施例0571】
以下は、非限定的で例示的な例であり、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。実施例に開示されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
実施例１．マイクロスフェア製剤の製造方法
実施例１．マイクロスフェア製剤の製造方法
【0572】
ここには、ブピバカインのマイクロスフェア製剤を製造する方法の一例が含まれる。この実施例は限定を意図するものではない。
１．第１の相であって、
（ａ）第１の生分解性ポリマーであって、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーである、第１の生分解性ポリマーと、
（ｂ）約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩と
を含む、第１の相を提供するステップ。
２．水性界面活性剤を含む第２の相を第１の相に連続的に添加してエマルジョンを形成するステップであって、水性界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤の１つまたは複数であり得る、ステップ。
３．クエンチ溶液をエマルジョンに添加して、マイクロスフェアを含む容量を生成するステップ。
４．マイクロスフェアを洗浄し、濾過し、乾燥させて溶媒含有量を減少させるステップ。
実施例２．例示的なマイクロスフェア製剤
１．第１の相であって、
（ａ）第１の生分解性ポリマーであって、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーである、第１の生分解性ポリマーと、
（ｂ）約２５０ｍｇ～約１２００ｍｇのブピバカイン遊離塩基またはブピバカインの薬学的に許容される塩と
を含む、第１の相を提供するステップ。
２．水性界面活性剤を含む第２の相を第１の相に連続的に添加してエマルジョンを形成するステップであって、水性界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤の１つまたは複数であり得る、ステップ。
３．クエンチ溶液をエマルジョンに添加して、マイクロスフェアを含む容量を生成するステップ。
４．マイクロスフェアを洗浄し、濾過し、乾燥させて溶媒含有量を減少させるステップ。
実施例２．例示的なマイクロスフェア製剤
【0573】
約３５％のブピバカイン遊離塩基を含有するマイクロスフェアの組成物を適切な希釈剤溶液で希釈して、ブピバカイン負荷マイクロスフェアの注射可能な持続性製剤を生成する。
実施例３．持続性放出プロファイルシミュレーション
【表1】
【表2】
【0574】
ブピバカイン放出の１－コンパートメントモデルシミュレーションを、１０％活性薬物搭載量の初期バーストおよび０．７％／時間または０．８％／時間の第２相放出を使用し、定常状態の第２相放出の開始の遅延の有無を伴って行った。表３のパラメーターに従って、７つのシミュレーションを実行した。
【表3】
【0575】
シミュレーションの結果を図１にまとめ、これは８００ｍｇの活性負荷マイクロスフェア製剤に相当する。
【0576】
図１に示すように、製剤２における第２相の遅延放出（６時間の遅延）は、ブピバカインのピーク濃度を減少させたが、製剤１（遅延なし）と比較した場合、同じ定常状態濃度を維持し、より長い定常状態持続時間を有した。同じ６時間の遅延を有する製剤２（０．７％／時間の定常状態放出）および３（０．８％／時間の定常状態放出）は、同じピーク濃度を有した。このピーク濃度は製剤１よりも低かった（遅延なし、０．７％／時間の放出）。これらのデータは、製剤１のピーク濃度がバースト放出と第２相の即時放出との両方に寄与したことを示唆している。そのより高い放出速度により、製剤３（０．８％／時間の定常状態放出）は、製剤２（０．７％／時間の定常状態放出）と比較した場合、５日目までより高い濃度を示したが、より短い期間を示した。
【0577】
図２は、１０００ｍｇの活性負荷マイクロスフェア製剤に相当する。
【0578】
図２に示すように、１０００ｍｇの活性薬物搭載量は、８００ｍｇ（図１）と比較した場合、より高いピーク濃度および定常状態濃度を示した。製剤４～７は、同等のバースト放出およびピーク濃度を示した。１２時間の遅延を２４時間の遅延と比較すると、定常状態濃度は同等であったが、２４時間の遅延製剤（５および７）は、１２時間の遅延製剤（４および６）と比較して、定常状態への開始が遅く、定常状態後の濃度の減少が遅延していた。８００ｍｇ製剤（図１）と同様に、０．８％／時間のより高い放出速度（製剤６および７）は、０．７％／時間の製剤（４および５）と比較してより高い定常状態濃度をもたらしたが、定常状態の持続時間はより短かった。
【0579】
表４にシミュレーション結果をまとめる。
実施例４．マルチブロックコポリマーの合成
【表4】
【0580】
この実施例は、ブピバカインを搭載したマイクロスフィアの調製に使用したマルチブロックコポリマーの合成および特徴付けを説明する。
【0581】
ＷＯ２０１３／０１５６８５に記載されているものと同様の手順を使用し、１０／９０および２０／８０のブロック比を有する［ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ポリ（エチレングリコール）－ｃｏ－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌ－ラクチド）］マルチブロックコポリマーを合成した。手短に述べると、開始剤として分子量１０００ｇ／ｍｏｌを有するポリ（エチレングリコール）（「ＰＥＧ」）（「ＰＥＧ１０００」と略す）、および触媒としてオクタン酸スズを使用するＤ，Ｌ－ラクチドの開環重合によって、約２０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有するポリ（ＤＬ－ラクチド）－ｃｏ－ＰＥＧ１０００－ｃｏ－ポリ（ＤＬ－ラクチド）プレポリマー（「ＰＤＬＡ－ＰＥＧ１０００－ＰＤＬＡ」または「ＬＰ１０Ｌ２０」と略す）を調製した。開示剤として１，４－ブタンジオール、および触媒としてオクタン酸スズを使用する、ｐ－ジオキサン中の１５／８５のモノマー比のグリコリドおよびＬ－ラクチドの溶液開環重合によって、約４０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有するポリ（グリコリド－ｃｏ－Ｌ－ラクチド）プレポリマー（「ＰＧＬＬＡ」または「ＧＬＬ４０」と略す）を合成した。プレポリマーの分子量および化学構造を、１Ｈ－ＮＭＲによって分析した。
【0582】
鎖延長剤として１，４－ブタンジイソシアネートを使用し、ｐ－ジオキサン中での、ＰＤＬＡ－ＰＥＧ１０００－ＰＤＬＡプレポリマーをＰＧＬＬＡプレポリマーにより鎖延長し、次いで、凍結乾燥してｐ－ジオキサンを除去することによって、１０／９０または２０／８０ｗ／ｗのブロック比を有する［ＰＤＬＡ－ＰＥＧ１０００－ＰＤＬＡ］－ｂ－［ＰＧＬＬＡ］マルチブロックコポリマーを調製した。このポリマーは、「１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０」および「２０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０」と略す。
【0583】
ＷＯ２０２０／０７１９１２に記載されているものと同様の手順を使用し、６０／４０のブロック比を有する［ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ポリ（エチレングリコール）－ｃｏ－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）］－ｂ－［ポリ（ｐ－ジオキサノン）］マルチブロックコポリマー（「６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７」と略す）を合成した。６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７は、２０００ｇ／モルの分子量を有する［ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ｃｏ－ポリ（エチレングリコール）－ｃｏ－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）］［ＰＤＬＡ－ＰＥＧ２００－ＰＤＬＡ］プレポリマーセグメント（Ａ）（２００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコールを１０モル％含有する）、および１，４－ブタンジイソシアネートによるブロック比６０／４０重量％で延長した鎖である２７００ｇ／モルの分子量を有する半結晶性ポリ（ｐ－ジオキサノン）プレポリマーセグメント（Ｂ）からなるマルチブロックコポリマーである。
【0584】
ポリマーはすべて、その化学組成物、固有粘度、残留ｐ－ジオキサン含有量および熱的特徴を分析した。
【0585】
プレポリマーの化学組成（モノマー比）および分子量（Ｍｎ）、ならびにマルチブロックコポリマーのブロック比は、１Ｈ－ＮＭＲによって求めた。この決定に関しては、５００ＭＨｚで操作した、Ｂｒｕｋｅｒ自動試料チェンジャーＢＡＣＳ６０（ＶＡＲＩＡＮ（登録商標））を装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計Ｂ ＡＶ５００を使用した。ｄ１遅延時間を２０ｓに設定し、スキャン数は１６とした。スペクトルは、０～１４ｐｐｍを記録した。１Ｈ－ＮＭＲ試料は、重水素化クロロホルム約１．３ｇを約２５ｍｇのポリマーに加えることにより調製した。
【0586】
固有粘度は、ウベローデ粘度計（ＤＩＮ）、０Ｃ型、ＳＩ ＡＮＡＬＹＴＩＣＳ（登録商標）を使用して測定した。この測定は、クロロホルム中、２５℃で行った。水浴を使用して温度を制御した。クロロホルム中のポリマー濃度は、相対粘度が１．２～２．０の範囲となるようにした。
【0587】
残留ｐ－ジオキサン含有量は、ガスクロマトグラフィーの水素炎イオン型検出器（「ＧＣ－ＦＩＤ」）ヘッドスペース法を使用して求めた。測定は、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）カラム、ＤＢ６２４／３０ｍ／０．５３ｍｍを装備したＧＣ－ＦＩＤ Ｃｏｍｂｉサンプラーで行った。試料は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中で調製した。残留溶媒含有量は、ｐ－ジオキサンの較正用標準品を使用して求めた。
【0588】
マルチブロックコポリマーの熱挙動を求めるために、Ｑ２０００ＭＤＳＣ（ＴＡ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）、Ｇｈｅｎｔ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して、変調示差走査熱量測定（「ＭＤＳＣ」）を使用した。約５～１０ｍｇの乾燥物質を正確に秤量し、２℃／分の加熱速度、および８０秒ごとに＋／－０．４２℃の振幅変調で、－８５℃～１２０℃まで窒素雰囲気下で加熱した。ガラス転移温度（Ｔｇ、中間点）、溶融温度（吸熱ピークの極大値、Ｔｍ）を第１の加熱運転の可逆熱流から求めた一方、融解エンタルピー（ΔＨｍ）は、第１の加熱運転の可逆熱流と非可逆熱流の融解吸熱の表面積の合計から計算した。温度およびエンタルピーは、インジウム標準品を使用して較正した。
【0589】
表５は、種々のマルチブロックコポリマーの特徴を列挙する。
実施例５．ブピバカイン負荷マイクロスフェアの調製および特性評価のための一般的な手順
ブピバカイン負荷マイクロスフェアの調製
【表5】
ブピバカイン負荷マイクロスフェアの調製
【0590】
４．０重量％ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）溶液を、４．３～５．７ｍＰａ・ｓ（４０ｇ／Ｌ、水）の粘度および８５～８９％（ＰＶＡ ５－８８ ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）の加水分解度（ＵＳＰ）を有する４０ｇのＰＶＡ、または３．４～４．６ｍＰａ・ｓ（４０ｇ／Ｌ、水）の粘度および８５～８９％（ＰＶＡ ４－８８ ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）の加水分解度（ＵＳＰ）を有するＰＶＡを、７５℃で加熱した９６０ｇの超純（ＵＰ）水に溶解し、続いて室温で５μｍフィルターで溶液を濾過することによって調製した。５％ＮａＣｌを含む０．４重量％ＰＶＡ溶液を、５００ｇの４重量％ＰＶＡ溶液を４２５０ｇのＵＰ水で希釈し、撹拌下に２５０ｇのＮａＣｌを添加することによって調製した。ＮａＣｌの完全溶解後、得られた溶液を０．２μｍのポリエーテルスルホン（「ＰＥＳ」フィルターカプセルで濾過した。同様に、１００ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「ＴＲＩＳ」）を含む０．４重量％ＰＶＡ溶液ｐＨ８．５を、５００ｇの４重量％ＰＶＡ溶液を４０００ｇのＵＰ水で希釈し、撹拌下に７０ｇのＴＲＩＺＭＡ（登録商標）ペレットｐＨ８を添加することによって調製した。ＴＲＩＺＭＡ（登録商標）ペレットを完全に溶解した後、１０ＭのＮａＯＨを添加することによってｐＨを８．５に設定し、追加のＵＰ水を添加して総重量５ｋｇにした。得られた溶液を０．２μｍのＰＥＳフィルターカプセルで濾過した。
【0591】
０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０溶液を、２．５ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）を５ＬのＵＰ水に添加し、溶液を室温で１５分間撹拌することによって調製した。
【0592】
０．６％カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」水溶液（注射用賦形剤／希釈液）を、温度７５℃で撹拌下に３ｇのＣＭＣを５００ｇの注射用水（「ＷＦＩ」）に溶解することによって調製した。すべてのＣＭＣが溶解したら、５０ｇのリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」（１０×、ｐＨ７．４）および追加のＷＦＩを添加して、必要な濃度を得た。
【0593】
３０～５０重量％の標的負荷量を有するブピバカイン負荷マイクロスフェアを、水中油型（「Ｏ／Ｗ」膜乳化と、それに続く溶媒抽出／蒸発によって調製した。ポリマーおよびブピバカイン塩基（分子量２８８ｇ／ｍｏｌ）を両方ともジクロロメタン（「ＤＣＭ」に溶解して所望の濃度にして分散相（「ＤＰ」を形成し、一晩撹拌してポリマーおよびブピバカインの完全溶解を確実にした。
【0594】
０．２μｍのポリテトラフルオロエチレン（「ＰＴＦＥ」フィルターで濾過した後、ＤＰを、（５重量％ＮａＣｌまたは１００ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ８．５のいずれかを含有する）０．４％ＰＶＡ水溶液ベースの連続相を用いて、２０μｍの細孔を有する膜を介して制御された流量でＤＰを撹拌容器にポンプ注入する（ＣＰは、１００ｖ／ｖのＣＰ／ＤＰ比でポンプ注入した）ことによって乳化した。形成されたＯ／Ｗエマルジョンを、５Ｌ／分の気流下に室温にて２００ｒｐｍで３時間撹拌して、ＤＣＭを抽出および蒸発させ、マイクロスフェアを硬化させた。溶媒蒸発の完了後、硬化したマイクロスフェアを濾過によって回収し、２５０ｍＬの０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０溶液で３回および２５０ｍＬのＷＦＩで３回洗浄した。最後に、マイクロスフェアを１０ｍＬ凍結乾燥バイアルに移し、－７０℃で凍結し、表６に詳述したプログラムに従って凍結乾燥した。
ブピバカイン負荷マイクロスフェアの特性評価
【表6】
【0595】
ＨＯＲＩＢＡ（登録商標）ＬＡ－９６０ Ｌａｓｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｅｒを使用して、マイクロスフェアの粒子サイズ分布「ＰＳＤ」を分析した。
【0596】
ＪＥＯＬ（登録商標）ＪＣＭ－５０００ ＮＥＯＳＣＯＰ（商標）を使用した走査型電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）によって、マイクロスフェアの表面形態および粒子形状の特性評価を行った。
【0597】
マイクロスフェアのブピバカイン含有量を元素分析によって決定した。簡単に記載すると、２．５～５ｍｇのブピバカイン負荷マイクロスフェア、ブピバカインおよびポリマーをスズ箔に正確に秤量し、過剰の酸素を含むＥＬＥＭＥＮＴＡＲ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ
Ｃｕｂｅ中で１１５０℃で燃焼させて、完全な試料燃焼を確実にした。形成されたＮ２、ＣＯ２、Ｈ２ＯおよびＳＯ２ガスを吸着カラムによって保持し、別々に溶出し、熱伝導検出器を用いて分析した。ブピバカイン負荷マイクロスフェアの窒素含有量をブピバカインおよびポリマーの窒素含有量と比較することにより、ブピバカイン負荷マイクロスフェアのブピバカイン含有量を算出した。
Ｃｕｂｅ中で１１５０℃で燃焼させて、完全な試料燃焼を確実にした。形成されたＮ２、ＣＯ２、Ｈ２ＯおよびＳＯ２ガスを吸着カラムによって保持し、別々に溶出し、熱伝導検出器を用いて分析した。ブピバカイン負荷マイクロスフェアの窒素含有量をブピバカインおよびポリマーの窒素含有量と比較することにより、ブピバカイン負荷マイクロスフェアのブピバカイン含有量を算出した。
【0598】
調製されたブピバカインマイクロスフェアのインビトロ放出動態は、１０ｍｇのブピバカインマイクロスフェアを、４５ｍＬのインビトロ放出緩衝液（１００ｍＭのＰＯ４緩衝液、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．０２％ＮａＮ３、２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、ｐＨ６．５）を含有する５０ｍＬポリプロピレン遠心管中でインキュベートすることによって決定し、これを３７℃で温度調節した気候室に入れた。所定の時点（２および６時間、１、２、４および７日、その後、放出完了まで週２回）で、バイアルの遠心分離後、１００μＬの放出緩衝液のアリコートを回収した。放出緩衝液中のブピバカイン濃度は、４０℃に維持されたＰＤＡまたはＵＶ検出器、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ １８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステムを使用したＵＶ検出を伴う逆相超高速液体クロマトグラフィー（「ＵＰＬＣ」）によって決定した。移動相Ａは、２０ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ６．５およびアセトニトリル（「ＡＣＮ」）から９０：１０ｖ／ｖでなり、１００％のアセトニトリルを移動相Ｂとして使用した。移動相組成は３０％Ｂで開始し、０．６００ｍＬ／分の一定流量で２分で７０％Ｂに増加した。検出は２３５ｎｍで行った。
実施例６．６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７および１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０で構成されるブピバカイン負荷マイクロスフェアの調製
実施例６．６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７および１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０で構成されるブピバカイン負荷マイクロスフェアの調製
【0599】
標的負荷量３４重量％のブピバカインを有するブピバカイン負荷マイクロスフェアを、実施例５に記載のＯ／Ｗ膜乳化手順に従って、６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７および１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０について調製した。簡単に記載すると、１．０ｇのポリマーをＤＣＭに溶解して、１０重量％の最終ポリマー濃度にし、５００ｍｇのブピバカイン塩基を添加した。６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７の場合、溶液を一晩撹拌し、さらに３５℃で１時間加熱して、ポリマーおよびブピバカインの完全な溶解を確実にした。０．２μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過した後、ＤＰを、０．４％ＰＶＡ５－８８ ５％ＮａＣｌベースのＣＰ水溶液を用いて、２０μｍの細孔を有する膜を介して１．６ｍＬ／分の流量でＤＰを撹拌容器にポンプ注入する（ＣＰは、１００ｖ／ｖのＣＰ／ＤＰ比でポンプ注入した）ことによって乳化した。Ｏ／Ｗエマルジョンを、５Ｌ／分の気流下に室温にて３時間撹拌（撹拌速度９Ｖ）して、ＤＣＭを抽出および蒸発させ、マイクロスフェアを硬化させた。溶媒蒸発の完了後、マイクロスフェアを濾過によって回収し、０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０水溶液およびＷＦＩで洗浄し、実施例５に記載の凍結乾燥によって最終的に乾燥させた。
【0600】
得られたマイクロスフェアを、実施例５に記載の方法に従って分析した。６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのブピバカインマイクロスフェア（バッチ１２０Ａ－２００２４０）は７９μｍの平均粒子サイズを有し、一方で、１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのブピバカインマイクロスフェア（バッチ１２０Ａ－２００２４１）は５４μｍの平均粒子サイズを有した。図３は、６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのブピバカインマイクロスフェア（１２０Ａ－２００２４０）および１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのブピバカインマイクロスフェア（１２０Ａ－２００２４１）の粒子サイズ分布を示す。走査型電子顕微鏡により、Ｏ／Ｗマイクロカプセル化プロセスが、いかなる細孔も有しない滑らかな表面を有する球状マイクロスフェアを生じたことが示される（図４Ｂ～４Ｄ）。
【0601】
元素分析によって測定した６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７マイクロスフェアのブピバカイン含有量は２５．３重量％であって７４．８％のカプセル化効率（「ＥＥ」）を表すのに対して、１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（１５／８５）マイクロスフェアのブピバカイン含有量は２１．８重量％であった（ＥＥ ６４．８％）。
【0602】
図５は、６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７および１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのブピバカインマイクロスフェアからのブピバカインの累積放出を示す。６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのマイクロスフェアは、３週間にわたって約８５％のカプセル化ブピバカインを徐々に放出したが、１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのブピバカインマイクロスフェアは、同じ期間に約４０％のカプセル化ブピバカインしか放出しなかった。
実施例７．ブピバカイン負荷の増加およびより速い放出を有する６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのマイクロスフェアの調製
実施例７．ブピバカイン負荷の増加およびより速い放出を有する６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのマイクロスフェアの調製
【0603】
ブピバカイン負荷およびブピバカイン放出速度を増加させるために、一連の６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのブピバカイン負荷マイクロスフェアを、重要な製剤およびプロセスパラメーターを体系的に変化させながら、実施例５に記載されるＯ／Ｗ膜乳化手順に従って調製した。（表７）。より高いブピバカイン対ポリマー比を使用することによって、マイクロスフェアのブピバカイン負荷を増加させた。さらに、より小さなマイクロスフェアはより大きな表面対体積比をもたらし、これは放出速度を向上させる効果を有するため、マイクロスフェアのサイズは、撹拌速度を増加させることおよび／またはＤＰ注入流量を減少させることによって減少した。変動させた他のパラメーターには、ポリマー濃度およびＣＰ組成（ＰＶＡグレードおよび緩衝液タイプ）が含まれる。
【0604】
簡単に記載すると、ポリマーおよびブピバカインの両方をＤＣＭに溶解して所望の濃度にした。０．２μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過した後、ＤＰを、０．４重量％ＰＶＡ水溶液を用いて、２０μｍの細孔を有する膜を介して制御された流量でＤＰを撹拌容器にポンプ注入する（ＣＰ溶液は、１００ｖ／ｖのＣＰ／ＤＰ比でポンプ注入した）ことによって乳化した。Ｏ／Ｗエマルジョンを、気流下に室温で３時間撹拌して、ＤＣＭの抽出および蒸発ならびにマイクロスフェアの硬化を可能にした。その後、マイクロスフェアを濾過によって回収し、０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０水溶液およびＷＦＩで洗浄し、最終的に凍結乾燥によって乾燥させた。
＊ＰＳＤ ＢＵＰ ＭＳＰは、ブピバカインマイクロスフェアの粒子サイズ分布を意味し、Ｄｖ１０（分布パーセンタイル）は粒子の１０％が表の値よりも小さい直径を有することを意味し、Ｄｖ５０（分布パーセンタイル）は中央粒子サイズであり、Ｄｖ９０（分布パーセンタイル）は粒子の９０％が表の値よりも小さい直径を有することを意味する）。
【表7】
【表8】
【0605】
マイクロスフェアを、実施例５に記載される方法に従って分析した。分散セル中の撹拌速度を増加させ、ＤＰの注入速度を減少させることによって、マイクロスフェアのサイズを小さくすることができた。新しい６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのブピバカインマイクロスフェアの平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）は３７～５２μｍの範囲であり、これは実施例６で調製したバッチ１２０Ａ－２００２４０の７９μｍの平均粒子サイズと比較して有意に小さかった。
【0606】
ポリマー濃度の増加およびＴｒｉｓ ｐＨ８．５緩衝液ベースのＣＰの使用と組み合わせてより高いブピバカイン対ポリマー比を使用することによって、ブピバカイン負荷を３７～４３％に首尾よく増加させ、それによりカプセル化効率をほぼ９０％に増加させることができた。
【0607】
図６は、調整された製剤およびプロセス設定を用いて調製された６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのブピバカインマイクロスフェアからのブピバカインの累積放出を示す。すべての製剤は１週間以内に１００％の放出を示し、これは実施例６で調製した６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのブピバカインマイクロスフェアからのブピバカインの放出と比較して有意に速かった。バッチ１２０Ａ－２００３４１は、５％ＮａＣｌを含有するＣＰを用いて調製し、ＴＲＩＳ ｐＨ８．５を用いて調製したバッチと比較して有意に速い放出を示した。
実施例８．ブピバカイン負荷の増加およびより速い放出を有するｘｘＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのマイクロスフェアの調製
実施例８．ブピバカイン負荷の増加およびより速い放出を有するｘｘＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのマイクロスフェアの調製
【0608】
実施例６の１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ １５／８５）ベースのブピバカインマイクロスフェア（１２０Ａ－２００２４１）と比較して、より高いブピバカイン負荷およびより速いブピバカイン放出を有するブピバカイン負荷マイクロスフェアを得るために、５０重量％ブピバカインの標的負荷を有するブピバカイン負荷マイクロスフェアを、表９に列挙した特定の製剤およびプロセス設定を使用して、実施例５に記載される一般的な手順に従って、１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（１５／８５）および２０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（１５／８５）から調製した。簡単に記載すると、ポリマーおよびブピバカインの両方をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解して、ＤＣＭ中の１５重量％のポリマーおよび１５重量％のブピバカインの溶液を得た。０．２μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過した後、ＤＰを、０．４重量％ＰＶＡ水溶液を用いて、２０μｍの細孔を有する膜を介して制御された流量でＤＰを撹拌容器にポンプ注入する（ＣＰ溶液は、１００ｖ／ｖのＣＰ／ＤＰ比でポンプ注入した）ことによって乳化した。Ｏ／Ｗエマルジョンを、気流下に室温で３時間撹拌して、ＤＣＭの抽出および蒸発ならびにマイクロスフェアの硬化を可能にした。その後、マイクロスフェアを濾過によって回収し、０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０水溶液およびＷＦＩで洗浄し、最終的に凍結乾燥によって乾燥させた。
【表9】
【0609】
マイクロスフェアを実施例５に従って分析した。ポリマー１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（バッチ１２０Ａ－２００３０８）を用いて調製したブピバカインマイクロスフェアは、４４重量％の高いブピバカイン負荷量を有し、これは８９％のカプセル化効率および５７μｍの平均粒子サイズに相当した（表１０）。２０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ポリマー（バッチ１２０Ａ－２００４０８）を用いて調製したブピバカイン負荷マイクロスフェアは、同等の高いブピバカイン負荷量ならびにカプセル化効率（４４重量％および８９％）を有した。しかしながら、より高い撹拌およびより遅いＤＰ／ＣＰ注入速度のために、平均粒子サイズはより小さかった（４３μｍ、表１０）。
【表10】
【0610】
図１０に示すように、ブピバカイン負荷量が４４．４％増加したポリマー１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（１５／８５）に基づくマイクロスフェア（バッチ１２０Ａ－２００３０８）は、実施例６で調製したブピバカイン負荷量が２１．８％とより低い１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０マイクロスフェア（１２０Ａ－２００２４１）と同等のインビトロ放出動態を有した。同様のブピバカイン負荷量（４４．３％）（１２０Ａ－２００４０８）を有する２０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（１５／８５）を用いて調製したブピバカインマイクロスフェアは、有意に速いブピバカイン放出を示し、これは、ポリマー１０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（１５／８５）と比較してＰＥＧの量が増加したためである。
実施例９．５ｇスケールのブピバカインマイクロスフェアの製造
実施例９．５ｇスケールのブピバカインマイクロスフェアの製造
【0611】
５０重量％ブピバカインの標的負荷量を有する６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７－および２０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのブピバカインマイクロスフェアを５ｇのスケールで調製し、表１１に列挙した特定の製剤およびプロセス設定を使用して実施例５に記載される一般的な手順に従って分析した。簡単に記載すると、２．５ｇのポリマーを１１ｍＬのＤＣＭに溶解して１５重量％のポリマーの溶液を得て、その後、２．５ｇのブピバカイン塩基を添加した。０．２μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過した後、ＤＰを、０．４重量％ＰＶＡ水溶液を用いて、２０μｍの細孔を有する膜を介して制御された流量でＤＰを撹拌容器にポンプ注入する（ＣＰ溶液は、１００ｖ／ｖのＣＰ／ＤＰ比でポンプ注入した）ことによって乳化した。Ｏ／Ｗエマルジョンを、気流下に室温で３時間撹拌して、ＤＣＭの抽出および蒸発を可能にした。ＶＯＣ検出器によって流出気流中のＤＣＭ濃度を測定することによって、ＤＣＭ除去（およびマイクロスフェアの硬化）の完了を確認した。その後、マイクロスフェアを濾過によって回収し、０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０水溶液およびＷＦＩで洗浄し、最終的に凍結乾燥によって乾燥させた。
【表11】
【0612】
得られたマイクロスフェアを実施例５の方法に従って分析した。すべてのバッチは、４１～５３μｍの間の平均粒子サイズを有する狭い粒子サイズ分布を有していた。
【0613】
走査型電子顕微鏡により、Ｏ／Ｗマイクロカプセル化プロセスが、先の実施例で調製したブピバカインミクロスフェアと同様に、いかなる細孔も有しない滑らかな表面を有する球状ミクロスフェアを生じたことが示される（図８Ａ～８Ｃ）。
【表12】
【0614】
マイクロスフェアの残留ジクロロメタン含有量を、ヘッドスペース注入およびフレームイオン化検出を用いたガスクロマトグラフィーによって決定した。簡単に記載すると、１００ｍｇのサンプルを、内部標準としてオクタンを含有する５．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。Ｃｏｍｂｉ－Ｐａｌヘッドスペースサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６８５０ガスクロマトグラフを使用して、ＧＣヘッドスペースによって試料を分析した。この方法の較正範囲は、一次線形回帰（重み付け係数＝１／Ｘ）を使用して、１００ｍｇ試料中１８－４９０２ｐｐｍ ＤＣＭであった。ブピバカイン微粒子の残留ジクロロメタン含有量は７０ ｐｐｍ未満であった。
【0615】
元素分析によって決定された６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７ベースのマイクロスフェアのブピバカイン含有量は、１２０Ａ－２１００４０の３４．８％（ＥＥ ６９．７％）から１２０Ａ－２１００３９の４１．２％（ＥＥ ８１．９％）まで変化した。２０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０（１５／８５）ベースのマイクロスフェアは、４６．３％の負荷量を有し、９１．４％の高いカプセル化率を表した。
【0616】
図９は、５ｇスケールで調製した６０ＬＰ２Ｌ２０－Ｄ２７および２０ＬＰ１０Ｌ２０－ＧＬＬ４０ベースのブピバカインマイクロスフェアからのブピバカインのインビトロ放出を示す。５ｇで調製したマイクロスフェアからのブピバカイン放出は、実施例７および８において１ｇスケールで調製した同じマイクロスフェア製剤からのブピバカイン放出と比較して、類似しているか、またはわずかに遅かった。
実施例１０．注入性
実施例１０．注入性
【0617】
０．６％ＣＭＣ水溶液中のブピバカインマイクロスフェア懸濁液の注入性を引張試験機によって決定した。３．７ｍＬの０．６％ＣＭＣ水溶液中に４１４ｍｇのブピバカインマイクロスフェア（１２０Ａ－２１００３９）を再構成することによって、ブピバカインマイクロスフェアの１００ｍｇ／ｍＬ懸濁液を調製した。１８Ｇのニードルを使用して、０．５ｍＬ懸濁液を１ｍＬシリンジに集めた。気泡を除去した後、１８Ｇニードルを２５Ｇの５／８インチニードルに交換し、その後、ニードル付きシリンジを引張試験機に垂直に配置した。１００ｍｍ／分の変位速度でニードルを介して懸濁液を排出し、力変位曲線を記録した。１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、ブピバカインマイクロスフェア懸濁液（０．４ｍＬ、ｎ＝７）を、２５Ｇの５／８インチニードルを介して、１．６～２．９Ｎのさまざまな注入力で十分に注入可能であり、注入力の許容限界である２０Ｎを十分に下回っていた。
【0618】
さらに、より濃縮された懸濁液の注入性を研究した。必要量のブピバカインマイクロスフェア（（１２０Ａ－２００３４１）を０．６％ＣＭＣ水溶液中に再構成することによって、１４０および２３４ｍｇ／ｍＬの濃度の懸濁液を調製し、上記の手順を用いてそれらの注入性について評価した。
【0619】
１４０ｍｇ／ｍＬ（０．４ｍＬ）および２３４ｍｇ／ｍＬ（０．３ｍＬ）のブピバカインマイクロスフェア懸濁液の両方（２３Ｇの１インチニードルおよび２５Ｇの５／８インチニードルを介して良好に注入可能であった（表１３）。注入力は、１４０ｍｇ／ｍＬでは０．８～６．１Ｎ、２３４ｍｇ／ｍＬでは１．３～１０．３Ｎの範囲であった。排出されたマイクロスフェア懸濁液を回収し、洗浄し、秤量して回収率（排出されたマイクロスフェアの割合）を決定した。すべての試験サンプルについて回収率は９０％以上であった（表１３）。
実施例１１．インビボ薬物動態および動物研究
【表13】
【0620】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【外国語明細書】