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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024094310
(43)【公開日】2024-07-09
(54)【発明の名称】アパルタミドの固体分散体を含む薬学的組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20240702BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240702BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240702BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240702BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240702BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240702BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61P43/00 111
A61K47/38
A61K9/14
A61K9/20
A61K9/48
【審査請求】未請求
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023219735
(22)【出願日】2023-12-26
(31)【優先権主張番号】P 2022210654
(32)【優先日】2022-12-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】591040753
【氏名又は名称】東和薬品株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】中西 正哉
(72)【発明者】
【氏名】千々石 雅志
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076EE32
4C076EE33
4C076FF33
4C076GG09
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA36
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA52
4C086NA02
4C086ZC42
(57)【要約】
【課題】本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであるアパルタミドに特定のポリマー等を加えた固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物、その製造方法、およびアパルタミドの溶解方法を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、アパルタミドと、種々のポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、またはそれらと界面活性剤との新規な組み合わせの固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物に関する。
【選択図】図１
【解決手段】本発明は、アパルタミドと、種々のポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、またはそれらと界面活性剤との新規な組み合わせの固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物に関する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
固体形態である、
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項2】
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、請求項１に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項3】
さらに、
（ｉｉｉ）界面活性剤
を含む、請求項１または２に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
（ｉｉｉ）界面活性剤
を含む、請求項１または２に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項4】
アパルタミド、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項5】
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、請求項４に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項6】
アパルタミドと、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との重量比が、アパルタミド１００重量部に対して、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が３００重量部以下であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である
請求項１または２に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
請求項１または２に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項7】
顆粒、錠剤、ペレット、またはカプセル剤である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
請求項１または２に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物の製造方法であって、
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し、
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を調製し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、前記製造方法。
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し、
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を調製し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、前記製造方法。
【請求項9】
界面活性剤をステップａ）からｃ）のいずれか１つでさらに添加する、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する請求項１または２に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する請求項１または２に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
【請求項11】
さらに、水溶液中へのアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、請求項１０に記載の溶解性改善方法。
【請求項12】
アパルタミド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項13】
アパルタミド、およびポリマーを含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ポリマーが２００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【請求項14】
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、請求項１、２、４、５、１２、および１３のいずれか一項に記載の固体分散体を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであるアパルタミドに特定のポリマー等を加えた固体分散体を含む薬学的組成物、その製造方法、およびアパルタミドの溶解方法に関する。前記薬学的組成物は前立腺癌等の治療において有用である。
【背景技術】
【0002】
アパルタミドは、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。アパルタミドの化学名は、化学名：４－［７－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル］－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドである。構造式は、
【0003】
【化1】
【0004】
アパルタミドは、難溶性であり、特に、無水エタノールには僅かにしか溶解せず、ｐＨ１～１１の水には実際不溶性である。またアセトン及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）に可溶性である。更に、生理学的ｐＨ範囲でイオン化されないままである非吸湿性結晶質固体である。アパルタミドは、生物薬剤学分類システムを用いてクラス２薬物に属している。しかしながら、乏しい薬物溶解度は溶出の障害を生じ、薬物バイオアベイラビリティーに決定的な影響を与える。
【0005】
これらの欠点を克服する手段として、特許文献２（国際公開２０１６／０９００９８号）には、アパルタミドにヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を加えた固体分散体が記載されている。
【0006】
また、特許文献３（国際公開２０１６／０９０１０１号）には、アパルタミドにポリ（メタ）アクリレート共重合体を加えた固体分散体の固体医薬組成物が記載されている。
【0007】
また、特許文献４（国際公開２０１６／０９０１０５号）には、アパルタミドにポリ（メタ）アクリレート共重合体を加えた固体分散体の固体医薬組成物が記載されている。
また、特許文献５（特許公開２０２０－１４３０６９公報）には、アパルタミド（ＡＲＮ－５０９）にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を加えた固体分散体の固体医薬組成物が記載されている。
しかし、これらの組成物は、ポリマーが限定されており、その溶解度が不十分な場合や、溶解度を上げるために組成物の重量を増やす必要があるため、製剤の小型化ができないなどの、改善するべき課題があった。
また、特許文献５（特許公開２０２０－１４３０６９公報）には、アパルタミド（ＡＲＮ－５０９）にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を加えた固体分散体の固体医薬組成物が記載されている。
しかし、これらの組成物は、ポリマーが限定されており、その溶解度が不十分な場合や、溶解度を上げるために組成物の重量を増やす必要があるため、製剤の小型化ができないなどの、改善するべき課題があった。
【0008】
したがって、患者のバイオアベイラビリティーや服薬コンプライアンス向上のために、溶解度が改善された、多様なポリマー等および界面活性剤を含有する固体分散体を含む薬学的組成物の他の選択肢が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】国際公開２００７／１２６７６５号
【特許文献2】国際公開２０１６／０９００９８号
【特許文献3】国際公開２０１６／０９０１０１号
【特許文献4】国際公開２０１６／０９０１０５号
【特許文献5】特許公開２０２０－１４３０６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明は、患者のバイオアベイラビリティーや服薬コンプライアンス向上のために、溶解度の改善された、特定のポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ（登録商標）、一般名：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含むアパルタミドの固体分散体を含む薬学的組成物、その製造方法、およびアパルタミドの溶解方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、アパルタミドと、種々のポリマー等および界面活性剤を使用して、アパルタミドの固体分散体を作成し、その水溶液中での溶解度を検討したところ、特定のポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、またはそれらと界面活性剤との新規な組み合わせにおいて、従来の固体分散体と同等またはそれ以上の溶解度を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0012】
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］
固体形態である、
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２］
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［１］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［４］
さらに、
（ｉｉｉ）界面活性剤
を含む、［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［５］
アパルタミド、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［１］
固体形態である、
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２］
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［１］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［４］
さらに、
（ｉｉｉ）界面活性剤
を含む、［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［５］
アパルタミド、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【0013】
［６］
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［５］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［７］
アパルタミドと、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との重量比が、アパルタミド１００重量部に対して、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が３００重量部以下であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である、
［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［８］
顆粒、錠剤、ペレット、またはカプセル剤である、［１］または［２］に記載の薬学的組成物。
［９］
［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物の製造方法であって、
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し、
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を調製し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、前記製造方法。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［５］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［７］
アパルタミドと、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との重量比が、アパルタミド１００重量部に対して、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が３００重量部以下であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である、
［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［８］
顆粒、錠剤、ペレット、またはカプセル剤である、［１］または［２］に記載の薬学的組成物。
［９］
［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物の製造方法であって、
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し、
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を調製し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、前記製造方法。
【0014】
［１０］
界面活性剤をステップａ）からｃ）のいずれか１つでさらに添加する、［９］に記載の製造方法。
［１１］
溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［９］に記載の製造方法。
［１２］
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
界面活性剤をステップａ）からｃ）のいずれか１つでさらに添加する、［９］に記載の製造方法。
［１１］
溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［９］に記載の製造方法。
［１２］
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
【0015】
［１３］
界面活性剤をさらに含む、［１２］に記載の溶解性改善方法。
［１４］
さらに、水溶液中へのアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、［１２］に記載の溶解性改善方法。
［１５］
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、［１］または［２］に記載のアパルタミドの固体分散体を調製し、
ｄ）ｃ）の固体分散体を、水溶液中で溶解する、
ことを含み、
ここでアパルタミドの水溶液中での最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、
アパルタミドの溶解方法。
界面活性剤をさらに含む、［１２］に記載の溶解性改善方法。
［１４］
さらに、水溶液中へのアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、［１２］に記載の溶解性改善方法。
［１５］
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、［１］または［２］に記載のアパルタミドの固体分散体を調製し、
ｄ）ｃ）の固体分散体を、水溶液中で溶解する、
ことを含み、
ここでアパルタミドの水溶液中での最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、
アパルタミドの溶解方法。
【0016】
［１６］
界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つで添加する、［１５］に記載の溶解方法。
［１７］
溶媒がアセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［１５］に記載の溶解方法。
［１８］
過剰増殖性障害を有する患者を処置するための組成物であって、［１］または［２］に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
［１９］
過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、［１８］に記載の組成物。
界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つで添加する、［１５］に記載の溶解方法。
［１７］
溶媒がアセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［１５］に記載の溶解方法。
［１８］
過剰増殖性障害を有する患者を処置するための組成物であって、［１］または［２］に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
［１９］
過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、［１８］に記載の組成物。
【0017】
［２０］
過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、［１９］に記載の組成物。
［２１］
アパルタミド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２２］
アパルタミド、およびポリマーを含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ポリマーが２００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［５］、［６］、［２１］または［２２］のいずれかに記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、［１９］に記載の組成物。
［２１］
アパルタミド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２２］
アパルタミド、およびポリマーを含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ポリマーが２００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［５］、［６］、［２１］または［２２］のいずれかに記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【0018】
さらに、本発明は以下にも関する。
［１］
固体形態である、
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［１］
固体形態である、
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【0019】
［２］
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［１］に記載の固体分散体、またはその固分散体を含む薬学的組成物。
［３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［４］
さらに、
（ｉｉｉ）界面活性剤
を含む、［１］～［３］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［５］
アパルタミド、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［１］に記載の固体分散体、またはその固分散体を含む薬学的組成物。
［３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［１］または［２］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［４］
さらに、
（ｉｉｉ）界面活性剤
を含む、［１］～［３］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［５］
アパルタミド、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【0020】
［６］
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［５］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［７］
アパルタミドと、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との重量比が、アパルタミド１００重量部に対して、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が３００重量部以下であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である
［１］～［４］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［８］
顆粒、錠剤、ペレット、またはカプセル剤である、［１］～［７］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［９］
［１］～［８］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物の製造方法であって、
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し、
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を調製し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、前記製造方法。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する、［５］に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［７］
アパルタミドと、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との重量比が、アパルタミド１００重量部に対して、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が３００重量部以下であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である
［１］～［４］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［８］
顆粒、錠剤、ペレット、またはカプセル剤である、［１］～［７］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［９］
［１］～［８］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物の製造方法であって、
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し、
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を調製し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、前記製造方法。
【0021】
［１０］
界面活性剤をステップａ）からｃ）のいずれか１つでさらに添加する、［９］に記載の製造方法。
［１１］
溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［９］または［１０］に記載の製造方法。
［１２］
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する［１］～［８］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
［１３］
界面活性剤をさらに含む、［１２］に記載の溶解性改善方法。
［１４］
さらに、水溶液中へのアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、［１２］または［１３］に記載の溶解性改善方法。
界面活性剤をステップａ）からｃ）のいずれか１つでさらに添加する、［９］に記載の製造方法。
［１１］
溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［９］または［１０］に記載の製造方法。
［１２］
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する［１］～［８］のいずれか一項に記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
［１３］
界面活性剤をさらに含む、［１２］に記載の溶解性改善方法。
［１４］
さらに、水溶液中へのアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、［１２］または［１３］に記載の溶解性改善方法。
【0022】
［１５］
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、［１］または［２］に記載のアパルタミドの固体分散体を調製し、
ｄ）ｃ）の固体分散体を、水溶液中で溶解する、
ことを含み、
ここでアパルタミドの水溶液中での最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、
アパルタミドの溶解方法。
［１６］
界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つで添加する、［１５］に記載の溶解方法。
［１７］
溶媒がアセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［１５］または［１６］に記載の溶解方法。
［１８］
過剰増殖性障害を有する患者を処置するための組成物であって、［１］～［８］のいずれか１つに記載の薬学的組成物を含む、組成物。
［１９］
過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、［１８］に記載の組成物。
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、［１］または［２］に記載のアパルタミドの固体分散体を調製し、
ｄ）ｃ）の固体分散体を、水溶液中で溶解する、
ことを含み、
ここでアパルタミドの水溶液中での最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上である、
アパルタミドの溶解方法。
［１６］
界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つで添加する、［１５］に記載の溶解方法。
［１７］
溶媒がアセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である、［１５］または［１６］に記載の溶解方法。
［１８］
過剰増殖性障害を有する患者を処置するための組成物であって、［１］～［８］のいずれか１つに記載の薬学的組成物を含む、組成物。
［１９］
過剰増殖性障害が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される、［１８］に記載の組成物。
【0023】
［２０］
過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、［１９］に記載の組成物。
［２１］
アパルタミド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２２］
アパルタミド、およびポリマーを含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ポリマーが２００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［５］、［６］、［２１］または［２２］のいずれかに記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
過剰増殖性障害が、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択される、［１９］に記載の組成物。
［２１］
アパルタミド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２２］
アパルタミド、およびポリマーを含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物であって、アパルタミド１００重量部に対して、ポリマーが２００重量部未満である固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
［２３］
アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、［５］、［６］、［２１］または［２２］のいずれかに記載の固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物。
【発明の効果】
【0024】
本発明の固体分散体を含む薬学的組成物は、従来の固体分散体を含む薬学的組成物とは異なる組成を有することにより、組成物の重量が軽減でき、製剤の小型化が可能となり、水溶液中での溶解度に優れ、患者のバイオアベイラビリティおよび服薬コンプライアンスの向上が期待できる新たな選択肢を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【発明を実施するための形態】
【0026】
本明細書において別様に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照する全ての特許、出願および他の出版物や情報は、その全体を参照により本明細書に援用する。
本発明の一側面において、本発明は、
固体形態である、
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体を含む薬学的組成物であって、
ここで、アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物、
を提供する。さらに、これらにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を加える場合もある。
本発明の一側面において、本発明は、
固体形態である、
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、
を含有する固体分散体を含む薬学的組成物であって、
ここで、アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物、
を提供する。さらに、これらにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を加える場合もある。
【0027】
本発明におけるアパルタミドは、アパルタミド、並びにアンドロゲン受容体アンタゴニストとしての活性を含めた同一の特性を有すると予想される非常に密接に関連している化合物、たとえば活性代謝物、製造副産物等の類似体、プロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物等を含む。活性化合物は本明細書において「ＡＰＩ」または「ＡＰＩ化合物」とも称され得る。
好ましくは、本明細書中に開示されているすべての態様、実施形態及び説明において
アパルタミドは、次式：
で表される。
好ましくは、本明細書中に開示されているすべての態様、実施形態及び説明において
アパルタミドは、次式：
【化2】
【0028】
本発明のいくつかの形態において、ポリマー等は、特に限定されないが、親水性ポリマー、好ましくは水溶性ポリマーから選択される。好ましいポリマーは、アパルタミドを主に、好ましくは本質的に、最も好ましくは完全に固体分散体で存在させ、有利にはその形態を長時間保つことができるものである。例として、特に、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、およびヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が好ましい。さらに、これらにヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を加える場合もある。
【0029】
本発明の別の形態において、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｐｌｕｓ）からなる群から選択される少なくとも１種のポリマー、メチルヘスペリジン、糖転移ヘスペリジンが使用される場合もある。
【0030】
本発明のさらなる形態としてヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ポリアクリケート、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカント、アカシア、カラギーナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギネート及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリマーが使用される場合もある。
【0031】
本明細書に記載される原薬の粒子径は、約１５００μｍ、約１０００μｍ、約５００μｍ、約４００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、約１００μｍ、約７０μｍ、約６５μｍ、約６０μｍ、約５５μｍ、約５０μｍ、約４５μｍ、約４０μｍ、約３μｍ、約３０μｍ、約２５μｍ、又は約２０μｍのｄ50値（メジアン径）を有する。噴霧乾燥によって得られる粒子は、好ましくは、約２０μｍ～約１００μｍの範囲のｄ50値（メジアン径）、特に約２０μｍ～約７０μｍの範囲のｄ５０値、より具体的には、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、又は約７０μｍの範囲のｄ５０値を有する。
本発明のいくつかの形態において、アパルタミドは、固体分散体の形態で、本発明の薬学的組成物に含まれる。
本発明のいくつかの形態において、アパルタミドは、固体分散体の形態で、本発明の薬学的組成物に含まれる。
【0032】
本発明において、「分散体」は、分散相である１種の物質が、第２の物質（連続相又は媒体）中に、区別されたユニットとして分散している分散系を言う。分散相の大きさは、大幅に異なりうる（例えば、ナノメートル容積のコロイド粒子から、数ミクロンサイズまで）。一般には、分散相は、固体、液体又は気体でありうる。固体分散体である場合には、分散相及び連続相はいずれも固体である。
発明で得られる固体分散体粉末の水分値は、０～５％の範囲であってもよく、例えば１％、２％、３％であってもいい。
発明で得られる固体分散体粉末の水分値は、０～５％の範囲であってもよく、例えば１％、２％、３％であってもいい。
【0033】
薬学的な適用においては、固体分散体はポリマー（連続相）中の結晶性の薬物（分散相）、あるいはポリマー（連続相）中のアモルファスの薬物（分散相）を含むことができる。ある実施態様としては、固体分散体は、分散相を構成するポリマー及び連続層を構成する薬物を含む。ある実施態様においては、固体分散体はアモルファス化合物又は実質的にアモルファスの化合物を含む。
【0034】
本発明において「アモルファス」は、一般的な意味で用いられ、固体内の原子は互いに強く結合しており、かつ不規則に並んでいる状態をいう。また一部に結晶を含んでいても良い。
【0035】
本明細書で使用している「アモルファス」の語は、その分子の位置に長距離秩序をもたない固体物質をいう。アモルファス固体は、一般的には、分子がランダムな形で配置されているため、明確な配列、例えば分子パッキングが存在せず、長距離秩序が無い過冷却液体である。アモルファス固体は一般に等方性であり、すなわち全方向で類似特性を呈し、明確な融点をもたない。例えば、アモルファス物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特有の結晶ピーク（複数も可）をもたない（すなわち、ＸＲＰＤにより測定される結晶性ではない）固体物質である。その代わりとして、１つまたは幾つかの
広いピーク（例えば、ハロ）がそのＸＲＰＤパターンで現れる。
広いピーク（例えば、ハロ）がそのＸＲＰＤパターンで現れる。
【0036】
本発明において、「固体分散体のアパルタミド」は、水性使用環境、例えば、インビトロの溶解試験の水性溶解媒体（例えば、リン酸緩衝食塩水またはモデル絶食時十二指腸液もしくは模擬胃液）またはインビボの胃もしくは小腸の環境における結晶性アパルタミドより急速におよびより大きな程度まで溶解する。この増強された溶解は、結晶性薬物と比較してより高いアパルタミドの経口バイオアベイラビリティーをもたらす。
いくつかの実施形態において、アパルタミドは、固体分散体中にアモルファスを含んでもよいが、結晶が含まれていても、本発明の高い溶解度には影響しない。
アモルファスのアパルタミドは、噴霧乾燥、熱溶融押出、および非溶媒を加えることによる溶液からの沈殿等を含めた任意の公知の手段によって調製し得る。
いくつかの実施形態において、アパルタミドは、固体分散体中にアモルファスを含んでもよいが、結晶が含まれていても、本発明の高い溶解度には影響しない。
アモルファスのアパルタミドは、噴霧乾燥、熱溶融押出、および非溶媒を加えることによる溶液からの沈殿等を含めた任意の公知の手段によって調製し得る。
【0037】
本発明のいくつかの実施形態において、アパルタミド／ポリマー等を溶解する溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、これらの混合物、および水との混合物である。
本発明の一形態において、アパルタミド／ポリマー等を溶解する溶媒は、アセトンである。
本発明の一形態において、溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である。
噴霧乾燥は、公知の方法に従えばよいが、たとえば以下の方法が挙げられる。
本発明の一形態において、アパルタミド／ポリマー等を溶解する溶媒は、アセトンである。
本発明の一形態において、溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である。
噴霧乾燥は、公知の方法に従えばよいが、たとえば以下の方法が挙げられる。
【0038】
１つの例において、１種以上のポリマー等およびアパルタミドを１種以上の溶媒（例えば、アセトン）と混合して、約４質量％～約１５質量％の総固体量を有する溶液を形成する。総固体量のパーセンテージは、化合物および１種以上のポリマー等の合計質量を、アパルタミド、１種以上のポリマー等、および１種以上の溶媒の合計質量で割ることにより決定される。次に、溶液を噴霧乾燥して固体分散体を形成することができ、これに場合によりさらなる乾燥工程を加えることもできる。
【0039】
本発明において、「薬学的組成物」は、特に限定されず、患者に投与された場合に、何らかの薬理作用を発現する組成物一般について用いられ、「医薬組成物」を含む概念であり、薬理作用を発現すれば、医薬品に限定されない。
【0040】
本発明のいくつかの形態において、本発明の「薬学的組成物」は、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物である。
【0041】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす新たな選択肢を提供する。
【0042】
最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整するには、ポリマー等および／または界面活性剤の特定によって、アパルタミドとの配合比、固体分散体の作製条件等を適宜調整して行う。
【0043】
さらに、ポリマー等および／または界面活性剤の特定によって、アパルタミドとの配合比、固体分散体の作製条件等を適宜調整して最大溶解度を調製することにより以下の最大溶解度を得ることも可能である。
【0044】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、７０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0045】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、８０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0046】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、９０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0047】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、１００μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0048】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が１１０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0049】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が１２０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0050】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、１３０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0051】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、１４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0052】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、１５０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
【0053】
本発明の一つの側面において、アパルタミドの水溶液中の最大溶解度が、１６０μｇ／ｍＬ以上であるように調整された、薬学的組成物は、製剤化によって、良好なバイオアベイラビリティーおよび服薬コンプライアンスを投与された患者にもたらす選択肢を提供する。
本発明において、用語「水溶液」は、水を含有する溶液であれば特に限定されず、水そのものである場合もあるが、たとえば人工胃液または腸液のような生物関連媒体をも含む概念である。また、例えば、インビトロの溶解試験の水性溶解媒体（例えば、リン酸緩衝食塩水、日本薬局方溶出試験第２液、またはモデル絶食時十二指腸液もしくは模擬胃液）またはインビボの胃液もしくは小腸液等の生体の体液でもよい。
本発明において、用語「水溶液」は、水を含有する溶液であれば特に限定されず、水そのものである場合もあるが、たとえば人工胃液または腸液のような生物関連媒体をも含む概念である。また、例えば、インビトロの溶解試験の水性溶解媒体（例えば、リン酸緩衝食塩水、日本薬局方溶出試験第２液、またはモデル絶食時十二指腸液もしくは模擬胃液）またはインビボの胃液もしくは小腸液等の生体の体液でもよい。
【0054】
本発明のいくつかの側面において、アパルタミド：ポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）の配合比は、たとえば重量比で、１：２０以下、１：１０以下、１：７以下、１：５以下、好ましくは１：３以下である。
また本発明のいくつかの側面において、アパルタミド：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の配合比は、１：１未満が好ましい。
また本発明のいくつかの側面において、アパルタミド：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）の配合比は、１：１未満が好ましい。
【0055】
本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとポリマーとの配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、２０００重量部以下、１０００重量部以下、７００重量部以下、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下、さらに好ましくは２００重量部未満、１９０重量部以下、１８０重量部以下、１７０重量部以下である。
本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、２０００重量部以下、１０００重量部以下、７００重量部以下、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下である。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、１００重量部未満が好ましい。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が３００重量部以下、好ましくは２９０重量部以下、さらに好ましくは２８５重量部以下である。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が１００重量部以下、好ましくは９０重量部以下、さらに好ましくは８０重量部以下である。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満、好ましくは９０重量部以下である。
本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、２０００重量部以下、１０００重量部以下、７００重量部以下、５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下である。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、１００重量部未満が好ましい。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）が３００重量部以下、好ましくは２９０重量部以下、さらに好ましくは２８５重量部以下である。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が１００重量部以下、好ましくは９０重量部以下、さらに好ましくは８０重量部以下である。
また、本発明のいくつかの側面において、アパルタミドとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が１００重量部未満、好ましくは９０重量部以下である。
【0056】
本発明の別の側面において、アパルタミドとカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）との配合比は、特に限定しないが、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、１０重量部以上、３０重量部以上、５０重量部以上、６０重量部以上、好ましくは７０重量部以上である。
本発明の別の態様において、本発明の薬学的組成物はさらに、界面活性剤を含んでもよい。
本発明の別の態様において、本発明の薬学的組成物はさらに、界面活性剤を含んでもよい。
【0057】
本発明に使用される界面活性剤は、特に限定されないが、当業者が一般的に理解しているように、それ自体２つの液体間または液体と固体間の表面張力（または、界面張力）を下げることができる物質である。好ましくは、本明細書中で使用されている用語「界面活性剤」は、湿潤剤として、乳化剤として、洗浄剤として、及び分散剤として作用し得る物質、より好ましくは湿潤剤として作用し得る物質を意味する。界面活性剤である物質の一般的機能は典型的には当業者により予め公知であり得る。より具体的には、使用しようとする界面活性剤の上記能力は、所与組成物または処方物中のアパルタミドの溶出が溶出媒体、温度及び攪拌条件のような同一規定条件下で界面活性剤を含有していない以外同一の組成物または処方物と比べて強化され得るかどうかの簡単な測定により、調べられ得る。
【0058】
本発明に使用される界面活性剤としては、特に限定されないが、アニオン性界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは約２０００～１００００の範囲の分子量を有するＰＥＧ、より好ましくはＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００；ポリソルベート、好ましくはトゥイーン２０、トゥイーン８０またはスパン８０；脂肪酸エステル、好ましくはプロピレングリコールカプリレート、例えばカプムルＰＧ－８、カプリオール９０；グリセロールと脂肪酸のエステル、好ましくはグリセロールオレエート及びカプリレート（カプムルＭＣＭ）；ポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、例えばラブラゾル及びソルトール；ヒマシ油エトキシレート（グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート）、例えばクレモフォールＥＬ及びクレモフォールＲＨ ４０からなる群から選択され得る。より好ましくは、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム；ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００またはＰＥＧ ８０００、好ましくはＰＥＧ ６０００；トゥイーン２０またはトゥイーン８０；及びポリエチレングリコールと脂肪酸のエステルからなる群から選択される。
【0059】
本発明の別の側面において、本発明の薬学的組成物は、アパルタミド、およびカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、を含有する固体分散体を含む薬学的組成物である。
【0060】
本発明のいくつかの態様において、界面活性剤とアパルタミドの配合比は特に限定されないが、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、界面活性剤を３００重量部以下、２００重量部以下、１５０重量部以下、１００重量部以下、５０重量部以下、４０重量部以下、３０重量部以下、２０重量部以下であってもよい。好ましくは１５０重量部以下である。また、界面活性剤の種類によってその物性も異なることからこれらに限定されない。
【0061】
本発明の別の側面において、界面活性剤とアパルタミドの配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、界面活性剤を１０重量部以上、２０重量部以上、３０重量部以上、４０重量部以上、５０重量部以上、６０重量部以上、７０重量部以上、８０重量部以上、９０重量部以上、１００重量部以上、１１０重量部以上、１２０重量部以上、１３０重量部以上、１４０重量部以上、および１５０重量部以上であってもよい。好ましくは、５０重量部以上である。
【0062】
本発明の別の側面において、界面活性剤とアパルタミドの配合比は、たとえばアパルタミド１００重量部に対して、界面活性剤を１０～３００重量部、２０～２００重量部、好ましくは５０～１５０重量部である。
本発明において、上記比率は、本発明者らが、鋭意検討の結果、界面活性剤の特性に合わせて調整して見出したものである。
本発明において、上記比率は、本発明者らが、鋭意検討の結果、界面活性剤の特性に合わせて調整して見出したものである。
【0063】
本発明のいくつかの形態において、本発明の薬学的組成物中に他の添加物を含むことができる。これらの添加物は、薬学的組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁のための散剤、クリーム剤、経皮パッチ剤、デポー剤などに製剤するために、アパルタミドおよびポリマー等組成物と共に利用し得る。アパルタミドおよびポリマー等の組成物は、アパルタミドまたは実質的に変化させない本質的に任意の様式で、他の剤形成分に加えることができる。添加物は、分散体と物理的に混合し、かつ／または分散体内に含まれ得る。
【0064】
アパルタミドおよびポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）を含む固体分散体を、１種または複数種の薬学的に許容される添加物とさらに混合し、薬学的組成物を調製する。
【0065】
添加物は、これらが薬学的に許容されるものである限り、特に限定されない。添加物の例には、賦形剤、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）、酸味剤、発泡剤、甘味剤、矯味矯臭剤、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、流動促進剤などが含まれる。
【0066】
賦形剤は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、精製したスクロース、グルコース、結晶セルロースなどから選択され得る。
【0067】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴムなどから選択され得る。
【0068】
崩壊剤は、例えば、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸（ｌｉｇｈｔ ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）、ケイ酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分的にアルファ化されたデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、寒天粉末、クロスポビドン、合成ケイ酸アルミニウム、スクロース脂肪酸エステル、ラクトース水和物、Ｄ－マンニトール、無水クエン酸などから選択され得る。
酸味剤は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などから選択され得る。
発泡剤は、例えば、炭酸水素ナトリウムなどから選択され得る。
甘味剤は、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、タウマチンなどから選択され得る。
矯味矯臭剤は、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどから選択され得る。
酸味剤は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などから選択され得る。
発泡剤は、例えば、炭酸水素ナトリウムなどから選択され得る。
甘味剤は、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、タウマチンなどから選択され得る。
矯味矯臭剤は、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどから選択され得る。
【0069】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、スクロース脂肪酸エステル、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などから選択され得る。
着色剤は、例えば、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号などから選択され得る。
着色剤は、例えば、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号などから選択され得る。
【0070】
緩衝剤は、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、またはその塩；グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、またはその塩；酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸、またはこれらの塩などから選択され得る。
抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどから選択され得る。
抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどから選択され得る。
【0071】
流動促進剤は、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、ステアリン酸、コロイド状シリカ、コロイド状２０二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）Ｍ－５Ｐ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、タルク、デンプン、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムなどから選択され得る。
これらの添加物は、適当な量で単独で、または適当な量で２種以上のこれらの組合せとして加え得る。
これらの添加物は、適当な量で単独で、または適当な量で２種以上のこれらの組合せとして加え得る。
【0072】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは圧縮または非圧縮剤形である。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、顆粒剤、顆粒を充填したカプセル剤のようなカプセル剤、サッシェ剤、ペレット剤、糖衣錠、薬用キャンディー、トローチ錠、香錠、または非コーティング錠、コーティング錠、発泡錠、可溶性錠剤、または分散性錠剤である。より好ましい剤形はアパルタミド含有顆粒を充填したカプセル剤、または錠剤のような圧縮剤形である。錠剤は均一容量の粒子、粒子凝集物、または好ましくは顆粒化方法により生成される顆粒を圧縮することにより製造され得る。
【0073】
本発明の一形態において、本発明の薬学的組成物は、以下の方法で製造される。
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、製造方法。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つでさらに添加する製造方法である。
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整し；
ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；
ことを含む、製造方法。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つでさらに添加する製造方法である。
【0074】
本発明のいくつかの形態において、アパルタミドを溶解する溶媒は、特に限定されないが、アパルタミドおよびポリマー等が相互に可溶性である任意の有機化合物でよい。いくつかの実施形態において、溶媒はまた、１５０℃以下の沸点を伴い揮発性である。さらに、溶媒は、比較的毒性が低く、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）のガイドラインによって許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、加工ステップ、例えば、噴霧乾燥または噴霧コーティング工程に続くトレイ乾燥を必要とし得る。溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、およびブタノール；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；エステル、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル；ならびに様々な他の溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１－トリクロロエタンが含まれる。より低い揮発性の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドをまた使用することができる。噴霧乾燥工程を実行可能なものとするためにポリマー等およびアパルタミドが十分に可溶性である限り、水との混合物と同様に、溶媒の混合物、例えば、５０％のエタノールおよび５０％のアセトンをまた使用することができる。一般に、アパルタミドの疎水性の性質によって、非水性溶媒が使用される。非水性溶媒は、約１０重量％未満の水、いくつかの実施形態において、１重量％未満の水を含む。
【0075】
本発明のいくつかの実施形態において、アパルタミド／ポリマー等溶液を乾燥するための溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、これらの混合物、および水との混合物である。
本発明の一形態において、アパルタミド／ポリマー等溶液を乾燥するための溶媒は、アセトンである。
本発明の一形態において、溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である。
噴霧乾燥は、公知の方法に従えばよいが、たとえば以下の方法が挙げられる。
本発明の一形態において、アパルタミド／ポリマー等溶液を乾燥するための溶媒は、アセトンである。
本発明の一形態において、溶媒が、アセトンであり、乾燥が噴霧乾燥である。
噴霧乾燥は、公知の方法に従えばよいが、たとえば以下の方法が挙げられる。
【0076】
１つの例において、１種以上のポリマー等およびアパルタミドを１種以上の溶媒（例えば、アセトン）と混合して、約５０質量％の総固体量を有する溶液を形成する。総固体量の質量％は、化合物および１種以上のポリマー等の合計質量を、アパルタミド、１種以上のポリマー等、および１種以上の溶媒の合計質量で割ることにより決定される。次に、溶液を噴霧乾燥して固体分散体を形成することができ、これに場合によりさらなる乾燥工程を加えることもできる。
【0077】
本発明に係る製造方法に使用されるポリマー等としては、特に限定されないが、親水性ポリマー、好ましくは水溶性ポリマーから選択される。好ましいポリマーは、アパルタミドを主に、好ましくは本質的に、最も好ましくは完全に固体分散体形態で存在させ、有利にはその形態を長時間保つことができるものである。例として、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）が好ましい。
【0078】
本発明に係る製造方法に使用されるポリマー等の他の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポビドン、コポリビドン、およびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｐｌｕｓ）からなる群から選択される少なくとも１種のポリマー、またはメチルヘスペリジン、糖転移ヘスペリジンでもよい。
【0079】
本発明に係る製造方法に使用されるポリマーの他の例として、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ポリアクリケート、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカント、アカシア、カラギーナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギネート及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを用いて製造される場合もある。
【0080】
本発明に係る製造方法に使用される界面活性剤としては、特に限定されないが、アニオン性界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは約２０００～１００００の範囲の分子量を有するＰＥＧ、より好ましくはＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００；ポリソルベート、好ましくはトゥイーン２０、トゥイーン８０またはスパン８０；脂肪酸エステル、好ましくはプロピレングリコールカプリレート、例えばカプムルＰＧ－８、カプリオール９０；グリセロールと脂肪酸のエステル、好ましくはグリセロールオレエート及びカプリレート（カプムルＭＣＭ）；ポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、例えばラブラゾル及びソルトール；ヒマシ油エトキシレート（グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート）、例えばクレモフォールＥＬ及びクレモフォールＲＨ ４０からなる群から選択され得る。より好ましくは、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム；ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００またはＰＥＧ ８０００、好ましくはＰＥＧ ６０００；トゥイーン２０またはトゥイーン８０；及びポリエチレングリコールと脂肪酸のエステルからなる群から選択される。
【0081】
本発明の一形態において、本発明に係る製造方法は、ｄ）任意に、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化から選択される追加の工程を実施する；ことを含む。
本発明に係る製造方法において、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化は、周知の方法で加工され得る。
本発明に係る製造方法において、顆粒化、錠剤化、ペレット化及びカプセル化は、周知の方法で加工され得る。
【0082】
本発明の一形態において、本発明は、以下のアパルタミドの溶解性改善方法に関する。
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
上記に溶解性改善方法おいて、界面活性剤をさらに含んでもよい。
上記に溶解性改善方法において、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整されていてもよい。
（ｉ）アパルタミド、ならびに
（ｉｉ）カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
を含有する固体分散体、またはその固体分散体を含む薬学的組成物とする、
アパルタミドの溶解性改善方法。
上記に溶解性改善方法おいて、界面活性剤をさらに含んでもよい。
上記に溶解性改善方法において、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整されていてもよい。
【0083】
さらに、本発明は別の一態様において、以下の溶解方法にも関する。
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を、アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整し、
ｄ）ｃ）の固体分散体を、水溶液中で溶解する、
ことを含む、
アパルタミドの溶解方法。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の溶解方法は、界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つでさらに添加する溶解方法である。
ａ）アパルタミドを、溶媒中に溶解し；
ｂ）ａ）の溶液にポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を溶解し、
ｃ）ｂ）の溶液から、アパルタミドの固体分散体を、アパルタミドが、水溶液に溶解時のアパルタミドの最大溶解度が、４０μｇ／ｍＬ以上であるように調整し、
ｄ）ｃ）の固体分散体を、水溶液中で溶解する、
ことを含む、
アパルタミドの溶解方法。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の溶解方法は、界面活性剤をステップａ）～ｃ）のいずれか１つでさらに添加する溶解方法である。
【0084】
本発明のいくつかの形態において、アパルタミドを溶解する溶媒は、特に限定されないが、アパルタミドおよびポリマー等が相互に可溶性である任意の有機化合物でよい。いくつかの実施形態において、溶媒はまた、１５０℃以下の沸点を伴い揮発性である。さらに、溶媒は、比較的毒性が低く、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）のガイドラインによって許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、加工ステップ、例えば、噴霧乾燥または噴霧コーティング工程に続くトレイ乾燥を必要とし得る。溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、およびブタノール；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；エステル、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル；ならびに様々な他の溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１－トリクロロエタンが含まれる。より低い揮発性の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドをまた使用することができる。噴霧乾燥工程を実行可能なものとするためにポリマー等およびアパルタミドが十分に可溶性である限り、水との混合物と同様に、溶媒の混合物、例えば、５０％のエタノールおよび５０％のアセトンをまた使用することができる。一般に、アパルタミドの疎水性の性質によって、非水性溶媒が使用される。非水性溶媒は、約１０重量％未満の水、いくつかの実施形態において、１重量％未満の水を含む。
【0085】
本発明のいくつかの実施形態において、アパルタミド／ポリマー等、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）溶液を乾燥するための溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、これらの混合物、および水との混合物である。
本発明の一形態において、アパルタミド／ポリマー等を乾燥するための溶媒は、アセトンである。
本発明の一形態において、アパルタミド／ポリマー等を乾燥するための溶媒は、アセトンである。
【0086】
本発明に係る溶解方法に使用されるポリマー等としては、特に限定されないが、親水性ポリマー、好ましくは水溶性ポリマーから選択される。好ましいポリマーは、アパルタミドを主に、好ましくは本質的に、最も好ましくは完全に固体分散体形態で存在させ、有利にはその形態を長時間保つことができるものである。例として、特にカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、および／またはヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）
が好ましい。
が好ましい。
【0087】
本発明に係る溶解方法に使用されるポリマーの別の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマー（例としてメタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポビドン、コポリビドン、およびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｐｌｕｓ）、からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーまたはポリマーではないものとしてメチルヘスペリジン、糖転移ヘスペリジンでもよい。
【0088】
本発明の別の形態において、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ポリアクリケート、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカント、アカシア、カラギーナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギネート及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを用いて溶解される場合もある。
【0089】
本発明に係る溶解方法に使用される界面活性剤としては、特に限定されないが、アニオン性界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは約２０００～１００００の範囲の分子量を有するＰＥＧ、より好ましくはＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００；ポリソルベート、好ましくはトゥイーン２０、トゥイーン８０またはスパン８０；脂肪酸エステル、好ましくはプロピレングリコールカプリレート、例えばカプムルＰＧ－８、カプリオール９０；グリセロールと脂肪酸のエステル、好ましくはグリセロールオレエート及びカプリレート（カプムルＭＣＭ）；ポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、例えばラブラゾル及びソルトール；ヒマシ油エトキシレート（グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート）、例えばクレモフォールＥＬ及びクレモフォールＲＨ ４０からなる群から選択され得る。より好ましくは、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム；ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００またはＰＥＧ ８０００、好ましくはＰＥＧ ６０００；トゥイーン２０またはトゥイーン８０；及びポリエチレングリコールと脂肪酸のエステルからなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態において、本発明は、過剰増殖性障害を有する患者を処置するための組成物であって、本発明の薬学的組成物を含む、組成物に関する。
本発明のいくつかの形態において、本発明は、過剰増殖性障害を有する患者を処置するための組成物であって、本発明の薬学的組成物を含む、組成物に関する。
【0090】
本発明における過剰増殖性障害は、これに限定されないが、良性前立腺肥大症、前立腺がん、乳がん、および卵巣がんからなる群より選択される場合があり、好ましくは前立腺がんであり、前記前立腺がんが、ホルモン不応性前立腺がんおよびホルモン感受性前立腺がんからなる群より選択されてもよい。
【実施例0091】
実施例１：噴霧乾燥法によるアパルタミド固体分散体の作製（検体（１））
原薬の水分値が電量滴定法での測定で１．８％であることを確認したアパルタミド５ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」フロイント産業社製）１５ｇをアセトン２３０ｇに溶解させ、ミニスプレードライヤーにて噴霧乾燥して、アパルタミドを２５質量％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末は、非晶質であり、ｄ５０値が約１０μｍ、乾燥減量が２．８％であった。
原薬の水分値が電量滴定法での測定で１．８％であることを確認したアパルタミド５ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」フロイント産業社製）１５ｇをアセトン２３０ｇに溶解させ、ミニスプレードライヤーにて噴霧乾燥して、アパルタミドを２５質量％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末は、非晶質であり、ｄ５０値が約１０μｍ、乾燥減量が２．８％であった。
【0092】
実施例２：噴霧乾燥法によるアパルタミド固体分散体の作製（検体（２））
原薬の水分値が電量滴定法での測定で１．８％であることを確認したアパルタミド５ｇ、ヒプロメロースフタル酸エステル（「ＨＰ－５５」信越化学社製）１５ｇをアセトン２３０ｇに溶解させ、ミニスプレードライヤーにて噴霧乾燥して、アパルタミドを２５質量％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末は、非晶質であり、ｄ５０値が約１０μｍ、乾燥減量が３．２％であった。
原薬の水分値が電量滴定法での測定で１．８％であることを確認したアパルタミド５ｇ、ヒプロメロースフタル酸エステル（「ＨＰ－５５」信越化学社製）１５ｇをアセトン２３０ｇに溶解させ、ミニスプレードライヤーにて噴霧乾燥して、アパルタミドを２５質量％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末は、非晶質であり、ｄ５０値が約１０μｍ、乾燥減量が３．２％であった。
【0093】
参考例１：噴霧乾燥法によるアパルタミド固体分散体の作製（検体（３））
アパルタミド５ｇ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（「Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ－ＬＧ」信越化学社製）１５ｇをアセトン２３０ｇに溶解させ、ミニスプレードライヤーにて噴霧乾燥して、アパルタミドを２５質量％含有する固体分散体粉末を得た。
比較例１：結晶性のアパルタミド原薬
結晶性のアパルタミド原薬を用いた。
アパルタミド５ｇ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（「Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ－ＬＧ」信越化学社製）１５ｇをアセトン２３０ｇに溶解させ、ミニスプレードライヤーにて噴霧乾燥して、アパルタミドを２５質量％含有する固体分散体粉末を得た。
比較例１：結晶性のアパルタミド原薬
結晶性のアパルタミド原薬を用いた。
【0094】
試験例１： 溶出性試験
試験液に日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いた。３７±０．５℃に加温した試験液２００ｍＬ中に、アパルタミド６０ｍｇ相当量の固体分散体粉末又はアパルタミド原薬を入れ、パドルを２００ｒｐｍで回転させ、５、１５、３０、６０、及び３６０分後に７ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した。初めの濾液５ｍＬ以上を除き、次の濾液１ｍＬを正確に量り、試験液９ｍＬ及び水／アセトニトリル混液（１：１）１０ｍＬを加えて試料液とした。
試験液に日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いた。３７±０．５℃に加温した試験液２００ｍＬ中に、アパルタミド６０ｍｇ相当量の固体分散体粉末又はアパルタミド原薬を入れ、パドルを２００ｒｐｍで回転させ、５、１５、３０、６０、及び３６０分後に７ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した。初めの濾液５ｍＬ以上を除き、次の濾液１ｍＬを正確に量り、試験液９ｍＬ及び水／アセトニトリル混液（１：１）１０ｍＬを加えて試料液とした。
【0095】
別途、アパルタミド約２５ｍｇを精密に量り、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて総量を５０ｍＬに正確に調整した。この液５ｍＬを正確に量り取り、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて総量を５０ｍＬに正確に調整した。この液１ｍＬに試験液１ｍＬを加えて標準液とした。
試料液と標準液１０μＬずつを、以下の条件の液体クロマトグラフィーで分析し、アパルタミドを定量した。
分析装置： 「高速液体クロマトグラフ」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
検出器： 「紫外吸光光度計」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
カラム： ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ｃ１８, ４．６×１００ｍｍ, ５μｍ
検出波長： ２７０ｎｍ
流速： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度： １５℃
カラム温度： 約３０℃
移動相： 酢酸を加えてｐＨ４．５とした２０ｍＭ 酢酸アンモニウム／アセトニトリル混液（１：１）
試料液と標準液１０μＬずつを、以下の条件の液体クロマトグラフィーで分析し、アパルタミドを定量した。
分析装置： 「高速液体クロマトグラフ」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
検出器： 「紫外吸光光度計」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
カラム： ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ｃ１８, ４．６×１００ｍｍ, ５μｍ
検出波長： ２７０ｎｍ
流速： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度： １５℃
カラム温度： 約３０℃
移動相： 酢酸を加えてｐＨ４．５とした２０ｍＭ 酢酸アンモニウム／アセトニトリル混液（１：１）
【0096】
実施例３：アパルタミド固体分散体を含む製剤の作製（検体（４））
アパルタミド６ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」フロイント産業社製）４．７５ｇ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（「Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ－ＬＧ」信越化学社製）５．４ｇをアセトン１６１５ｇに溶解させ、遠心式濃縮機 スピンドライヤーライト ＶＣ－３６Ｒ（ＴＡＩＴＥＣ社製）にて乾燥して、アパルタミドを約質量３７％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末を後添加末と混合し，打錠して錠剤を製した。
アパルタミド６ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」フロイント産業社製）４．７５ｇ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（「Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ－ＬＧ」信越化学社製）５．４ｇをアセトン１６１５ｇに溶解させ、遠心式濃縮機 スピンドライヤーライト ＶＣ－３６Ｒ（ＴＡＩＴＥＣ社製）にて乾燥して、アパルタミドを約質量３７％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末を後添加末と混合し，打錠して錠剤を製した。
【0097】
参考例２：アパルタミド固体分散体を含む製剤の作製（検体（５））
アパルタミド６ｇ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（「Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ－ＬＧ」信越化学社製）１８ｇをアセトン２４０ｇに溶解させ、遠心式濃縮機 スピンドライヤーライト ＶＣ－３６Ｒ（ＴＡＩＴＥＣ社製）にて乾燥して、アパルタミドを約質量２５％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末を後添加末と混合し，打錠して錠剤を製した。
比較例２：アパルタミドを含む製剤の作製（検体（６））
アパルタミドを後添加末と混合し，打錠して錠剤を製した。
アパルタミド６ｇ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（「Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ－ＬＧ」信越化学社製）１８ｇをアセトン２４０ｇに溶解させ、遠心式濃縮機 スピンドライヤーライト ＶＣ－３６Ｒ（ＴＡＩＴＥＣ社製）にて乾燥して、アパルタミドを約質量２５％含有する固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末を後添加末と混合し，打錠して錠剤を製した。
比較例２：アパルタミドを含む製剤の作製（検体（６））
アパルタミドを後添加末と混合し，打錠して錠剤を製した。
【0098】
試験例２： 溶出性試験
試験液に日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いた。３７±０．５℃に加温した試験液９００ｍＬ中に錠剤を入れ、パドルを７５ｒｐｍで回転させ、５、１０，１５、３０、４５，６０、９０，１２０，１８０及び３６０分後に１０ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した。初めの濾液５ｍＬ以上を除き、次の濾液２ｍＬを正確に量り、試験液２ｍＬ及び薄めたリン酸（１→５００）／アセトニトリル混液（１：１）２ｍＬを加えて試料液とした。
別途、アパルタミド約３３ｍｇを精密に量り、薄めたリン酸（１→５００）／アセトニトリル混液（１：１）を加えて総量を５０ｍＬに正確に調製した。この液５ｍＬを正確に量り取り、薄めたリン酸（１→５００）／アセトニトリル混液（１：１）を加えて総量を５０ｍＬに正確に調製した。この液２ｍＬを正確に取り，試験液２ｍＬを正確に加えて標準液とした。
試料液と標準液１０μＬずつを、以下の条件の液体クロマトグラフィーで分析し、アパルタミドを定量した。
分析装置： 「高速液体クロマトグラフ」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
検出器： 「紫外吸光光度計」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
検出波長： ２７０ｎｍ
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３, ４．６×５０ｍｍ, ３．５μｍ
流速： ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度： ２５℃
カラム温度： 約４０℃
移動相： 酢酸（１００）を加えてｐＨ４．０とした２０ｍＭ 酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（１：１）
試験液に日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いた。３７±０．５℃に加温した試験液９００ｍＬ中に錠剤を入れ、パドルを７５ｒｐｍで回転させ、５、１０，１５、３０、４５，６０、９０，１２０，１８０及び３６０分後に１０ｍＬを採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した。初めの濾液５ｍＬ以上を除き、次の濾液２ｍＬを正確に量り、試験液２ｍＬ及び薄めたリン酸（１→５００）／アセトニトリル混液（１：１）２ｍＬを加えて試料液とした。
別途、アパルタミド約３３ｍｇを精密に量り、薄めたリン酸（１→５００）／アセトニトリル混液（１：１）を加えて総量を５０ｍＬに正確に調製した。この液５ｍＬを正確に量り取り、薄めたリン酸（１→５００）／アセトニトリル混液（１：１）を加えて総量を５０ｍＬに正確に調製した。この液２ｍＬを正確に取り，試験液２ｍＬを正確に加えて標準液とした。
試料液と標準液１０μＬずつを、以下の条件の液体クロマトグラフィーで分析し、アパルタミドを定量した。
分析装置： 「高速液体クロマトグラフ」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
検出器： 「紫外吸光光度計」島津製作所社製、Ｗａｔｅｒｓ社製
検出波長： ２７０ｎｍ
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３, ４．６×５０ｍｍ, ３．５μｍ
流速： ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度： ２５℃
カラム温度： 約４０℃
移動相： 酢酸（１００）を加えてｐＨ４．０とした２０ｍＭ 酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（１：１）
【0099】
以下、実施例３、参考例２および比較例２の処方例を表１に示す。処方例
【表1】
【図1】
【図2】
