(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024095748
(43)【公開日】2024-07-10
(54)【発明の名称】テネリグリプチン塩のアモルファス形態及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 417/14 20060101AFI20240703BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240703BHJP
A61P 3/10 20060101ALN20240703BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240703BHJP
【ＦＩ】
C07D417/14 CSP
A61K31/496
A61P3/10
A61P43/00 111
【審査請求】有
【請求項の数】29
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024061235
(22)【出願日】2024-04-05
(62)【分割の表示】P 2020067296の分割
【原出願日】2020-04-03
(71)【出願人】
【識別番号】500515071
【氏名又は名称】金剛化学株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100175075
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 康子
(72)【発明者】
【氏名】山田 明広
(72)【発明者】
【氏名】湯島 悠貴
(72)【発明者】
【氏名】浅尾 亮平
(72)【発明者】
【氏名】吉川 貴寛
(72)【発明者】
【氏名】横田 昌幸
(72)【発明者】
【氏名】金森 俊樹
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA12
4C086GA13
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA07
4C086ZC20
4C086ZC35
(57)【要約】 （修正有）
【課題】溶媒残留量の少ないテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態、及びその製造方法を提供する。
【解決手段】残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態、及びその製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態、及びその製造方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態。
【化1】
【請求項2】
ｎが２．３～２．７である請求項１に記載のアモルファス形態。
【請求項3】
ｎが２．５である請求項２に記載のアモルファス形態。
【請求項4】
残留溶媒が、貧溶媒、及びアルコール類を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のアモルファス形態。
【請求項5】
貧溶媒が酢酸エステル類を含み、アルコール類がエタノールを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のアモルファス形態。
【請求項6】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項7】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項8】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液の溶媒がアルコール類である請求項６に記載の製造方法。
【請求項9】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液の溶媒がアルコール類である請求項７に記載の製造方法。
【請求項10】
式（ＩＩ）：
で示される３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン（Ｂｏｃ－テネリグリプチン）のｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【化2】
【請求項11】
Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項12】
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項13】
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項14】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩またはテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアルコール溶液に、貧溶媒を加える時の温度が－５０～１０℃である請求項８、１０、または１２に記載の製造方法。
【請求項15】
前記温度が－３０～－１０℃である請求項１４に記載の製造方法。
【請求項16】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩またはテネリグリプチン臭化水素酸塩のアルコール溶液を、貧溶媒に加える時の温度が－５０～１０℃である請求項９、１１、または１３に記載の製造方法。
【請求項17】
前記温度が－３０～－１０℃である請求項１６に記載の製造方法。
【請求項18】
アルコール類がメタノール、エタノール、２－メチルエタノール、及び１－プロパノールから選ばれる一以上である請求項８～１７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項19】
貧溶媒が、炭化水素、ケトン、エステル、及びエーテル系溶媒から選ばれる一以上である請求項６～１７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項20】
貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びメチルｔ－ブチルエーテルから選ばれる一以上である請求項１９に記載の製造方法。
【請求項21】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液に、酢酸エチルを加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項22】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液を、酢酸エチルに加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項23】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項24】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のアモルファス形態の、製造方法。
【請求項25】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液中の臭化水素が、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩に対して０．５～１等量である請求項２３または２４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、残留溶媒の含有量が少ないテネリグリプチン［化学名：３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン］のｎ臭化水素酸塩（以下、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態、及びその製造方法に関する。ここで、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０である。
【背景技術】
【0002】
物質を構成する単位（分子、原子、イオン）が３次元に規則正しく配列した固体は結晶と呼ばれ、一方物質を構成する単位が規則正しく配列していない固体は非晶質或いはアモルファスと呼ばれる。アモルファスは化学ポテンシャル及び分子運動性が高い為、結晶状態と比較して物性が大きく異なっており、とりわけ水への溶解速度ひいては薬物の吸収改善が期待できることから非晶質を用いた医薬品の開発は盛んに行われており、アモルファス形態は医薬品効果の改善において重要な役割を果たす（非特許文献１）。
【0003】
テネリグリプチン［化学名称：３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン：式（Ｉ）］：
の２．５臭化水素酸塩水和物は、ジペプチジルペプチダーゼ－４（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４（以下、「ＤＰＰ－４」）選択的阻害薬であり、ＤＰＰ－４によるグルカゴン様ペプチド－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１、以下「ＧＬＰ－１」）の分解を抑制し、活性型ＧＬＰ－１の血中濃度を上昇させ、血糖依存的にインスリン分泌を促進すると共にグルカゴン分泌を抑制することで血糖降下作用を発揮する２型糖尿病治療薬であり、その固体形態については以下の様な報告がされている（特許文献１、２、特許非文献２）。
【化1】
【0004】
特許文献３では、下記式（ＩＩ）で表される、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）－テネリグリプチンのＢｏｃ基を４８％臭化水素酸での処理により脱保護、エタノールで再結晶によりテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物を調製している。得られた結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、５．４°，１３．４°及び１４．４°（それぞれ±０．２°）にピークを有する。この結晶性の塩の製造方法は、再現性のある商業的製造方法として優れている。
【化2】
【0005】
特許文献４には、前述したように結晶性のテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩よりも優れた薬物吸収が期待できるアモルファスの製造方法が記載されている。この特許文献ではテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩の水溶液或いはエタノール溶液を使用したスプレードライ法或いは凍結乾燥法によりアモルファスを製造している。これらの方法は、スプレードライヤー及び凍結乾燥機を使用し設定されたパラメータを管理することで安定にアモルファスを調製できる。しかし、アモルファスを大量スケールで調製するには特殊な製造設備が必要となる。更に、これらの装置の処理量は、原薬のバルク乾燥機と比較して小さい事から製造量が制限されるという問題がある。
【0006】
また、特許文献４には旋回式濃縮装置（エバポレーター等）を使用した濃縮乾固法でテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液からアモルファスを調製する方法が記載されている。この方法は簡便にアモルファスを調製することが可能であるが、乾燥機内壁面に固体が固着するため、固体の排出は製造スケールが上がるにつれて困難になり実際の製造には向かない。
【0007】
本発明者らは、特許文献４に記載されている方法、すなわち濃縮乾固法によりテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩水和物のエタノール溶液からアモルファスを製造した。得られたアモルファスの残留溶媒量は、１００００ｐｐｍ以上であり、乾燥条件をより高温や減圧にしても改善は認められなかった。この様に多量の溶媒が残留するアモルファスを医薬品として使用すると、安全性の観点から問題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】特許１９９７５３８４５３号
【特許文献2】特許４１０１０５３号
【特許文献3】特許４２０８９３８号
【特許文献4】中国特許１０８７２７３６４号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】低温生物工学 会誌、［Ｃｒｙｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｒｙｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．１，１９～２４，２００５）
【非特許文献2】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０（２０１２） ５７０５－５７１９．）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明は、残留溶媒の含有量が少ない、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0011】
すなわち本発明は、残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、上記式（Ｉ）で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態である。
【0012】
また本発明は、以下に示す、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の製造方法［１］～［８］である。
【0013】
［１］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【0014】
［２］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【0015】
［３］式（ＩＩ）で示される３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン（Ｂｏｃ－テネリグリプチン）のｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【0016】
［４］Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【0017】
［５］テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【0018】
［６］テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【0019】
［７］テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【0020】
［８］テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【発明の効果】
【0021】
本発明により、残留溶媒量の低減されたテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態を提供することができる。本発明により、残留溶媒量を２０００ｐｐｍ以下に抑えたテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態を提供することができる。さらに、本発明により、従来のように煩雑な操作や特別な装置を必要とせず、効率的に、残留溶媒量の低減されたテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態を製造可能な方法を提供することができる。ここでｎは、２．０～３．０、２．３～２．７、または２．５でありうる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
本発明について、以下詳細に説明する。
【0024】
本発明は、残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態に関する。
【0025】
本発明において、「テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩」の「ｎ」は、臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０、２．３～２．７、または２．５とすることができる。ここで、２．０～３．０の範囲には、例えば、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０が含まれる。
【0026】
残留溶媒とは、本発明のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の製造において使用する貧溶媒、及びアルコール類であり、残留溶媒の含有量は、ガスクロマトグラフィー等の従来公知の方法により測定することができる。本発明のアモルファス形態の残留溶媒の含有量は、２０００ｐｐｍ以下であり、８００ｐｐｍ以下、または６００ｐｐｍ以下とすることもできる。
【0027】
本発明のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態は、以下に示す本発明の製造方法［１］～［８］により製造することができる。
［１］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［２］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
［３］Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［４］Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
［５］テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［６］テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
［７］テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［８］テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
［１］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［２］テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
［３］Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［４］Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
［５］テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［６］テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
［７］テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を滴下する方法。
［８］テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に滴下する方法。
【0028】
上記の製造方法［１］～［８］において、原料として使用するテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩等のテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩、テネリグリプチン・２．５塩酸塩等のテネリグリプチン・塩酸塩、及びＢｏｃ－テネリグリプチンは文献記載の方法（例えば特許文献１、２、３、特許非文献２）に準じて製造できる。
【0029】
製造方法［１］及び［２］において、例えばテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態を製造する場合は、原料としてテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩を用いることができる。あるいは、例えばテネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩（ｎ＝２）からテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態を製造する場合は、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩をアルコール溶媒等に溶解する際に、０．５～１等量の臭化水素を添加すればよい。この様に、原料に含まれる臭化水素酸のモル数と、目的とする最終生成物中の臭化水素酸のモル数とを考慮して、反応の途中で臭化水素酸を添加することで所望のモル数のテネリグリプチン臭化水素酸塩のアモルファス形態を製造することができる。
【0030】
製造方法［１］及び［２］において、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩の溶液の溶媒としては、アルコール類（アルコール系溶媒）を使用することができる。この様なアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、ｔ－ブタノール等が挙げられ、特に、エタノールが好適である。
【0031】
また製造方法［１］及び［２］において、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩の溶液に加える（滴下する）、あるいはテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩の溶液を加える（滴下する）貧溶媒としては、炭化水素系溶媒、（例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－へプタン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、２－ブタノン等）、酢酸エステル系溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔ－ブチル等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）が挙げられ、単一あるいは混合して使用することができる。これらの中でも、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフランが好適である。
【0032】
製造方法［３］及び［４］では、ｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を、中間体を精製することなく、そのまま溶媒で希釈することができる。ｔ－Ｂｏｃ基の脱保護反応で使用する臭化水素酸の量を調整することにより、所望のモル数のテネリグリプチン臭化水素酸塩のアモルファス形態を得ることができる。
【0033】
製造方法［３］及び［４］において、得られた反応液を希釈する溶媒、並びに貧溶媒はそれぞれ、製造方法［１］及び［２］で使用するテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩の溶液の溶媒、並びに貧溶媒と同様である。
【0034】
製造方法［５］及び［６］においては、塩基処理により、テネリグリプチン塩酸塩からテネリグリプチンを遊離し、脱塩酸を行う。塩基処理に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等が挙げられ、これらを水溶液として使用する。脱塩酸したのち、中間体（遊離したテネリグリプチン）は精製することなくそのまま次の反応に使用できる。テネリグリプチン・塩酸塩として、テネリグリプチン・２．５塩酸塩等を使用できる。
【0035】
製造方法［５］及び［６］において、脱塩酸後、臭化水素酸と共に添加する溶媒、並びに貧溶媒はそれぞれ、製造方法［１］及び［２］で使用するテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩の溶液の溶媒、並びに貧溶媒と同様である。
【0036】
製造方法［７］及び［８］において、使用するアルコールは、製造方法［１］及び［２］と同様でよく、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、ｔ－ブタノール等が挙げられ、特に、エタノール、メタノールが好適である。また臭化水素溶液は、臭化水素の水溶液（臭化水素酸）、エタノール等のアルコール溶液を使用することができる。
【0037】
製造方法［７］及び［８］において、貧溶媒はそれぞれ、製造方法［１］及び［２］で使用する貧溶媒と同様である。
【0038】
本発明の製造方法［１］～［８］において、貧溶媒をテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩の溶液に滴下する、もしくはテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩の溶液を貧溶媒中へ滴下する際の温度は－５０～－１０℃とすることができ、より好ましくは－３０～－１０℃である。
【0039】
本発明における、より好ましい態様を以下に例示する。
１）残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態。
２）テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアルコール溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
３）テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアルコール溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
４）テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
５）テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
６）Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
７）Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
８）テネリグリプチン・２．５塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
９）テネリグリプチン・２．５塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
１）残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態。
２）テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアルコール溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
３）テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアルコール溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
４）テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
５）テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
６）Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
７）Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
８）テネリグリプチン・２．５塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
９）テネリグリプチン・２．５塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とするテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態の、製造方法。
【実施例0040】
以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更及び改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。
【0041】
以下、実施例１～１６において本発明の方法により、比較例１において従来の方法により、テネリグリプチンのアモルファス形態を製造し、粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）により解析した。また、テネリグリプチンの残留溶媒量を、以下に示すガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定した。
【0042】
原料として用いたテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩又はその水和物、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩又はその水和物、テネリグリプチン・２．５塩酸塩、及びＢｏｃ－テネリグリプチンは、文献記載の方法（例えば特許文献１、２、３、特許非文献２）に準じて調製した。
【0043】
残留溶媒量の測定方法
試料に含まれる各溶媒の残留溶媒は、下記の条件にてＧＣ測定して求められたピーク面積値から検量線法により算出した。ここで、各溶媒の残留溶媒量は試料の質量に対する各溶媒の質量の割合を百分率で示したものである。
装置：ガスクロマトグラフ装置
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：ＤＢ－６２４（長さ３０ｍ、内径０．５３ｍｍ、膜厚３．００μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、１０分間維持し、次いで毎分２５℃で２５０℃まで加熱し、２５０℃で３分間維持した。
検出器温度：２５０℃（一定）
注入口温度：２００℃（一定）
キャリアガス：ヘリウム
カラム圧力：２５ｋＰａ
上記測定条件において、メタノールは約２．４分、エタノールは約３．２分、アセトンは約３．８分、イソプロパノールは約４．０分、酢酸メチルは約４．４分、メチルｔ－ブチルエーテルは約５．１分、酢酸エチルは約７．８分、テトラヒドロフランは約８．３分、ヘプタンは約１１．１分にピークが検出される。
試料に含まれる各溶媒の残留溶媒は、下記の条件にてＧＣ測定して求められたピーク面積値から検量線法により算出した。ここで、各溶媒の残留溶媒量は試料の質量に対する各溶媒の質量の割合を百分率で示したものである。
装置：ガスクロマトグラフ装置
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：ＤＢ－６２４（長さ３０ｍ、内径０．５３ｍｍ、膜厚３．００μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、１０分間維持し、次いで毎分２５℃で２５０℃まで加熱し、２５０℃で３分間維持した。
検出器温度：２５０℃（一定）
注入口温度：２００℃（一定）
キャリアガス：ヘリウム
カラム圧力：２５ｋＰａ
上記測定条件において、メタノールは約２．４分、エタノールは約３．２分、アセトンは約３．８分、イソプロパノールは約４．０分、酢酸メチルは約４．４分、メチルｔ－ブチルエーテルは約５．１分、酢酸エチルは約７．８分、テトラヒドロフランは約８．３分、ヘプタンは約１１．１分にピークが検出される。
【0044】
実施例１ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇのエタノール５４ｇ溶液の約半量を留去した後、酢酸メチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータを図１に示す。残留溶媒は、酢酸メチル５９３ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇのエタノール５４ｇ溶液の約半量を留去した後、酢酸メチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータを図１に示す。残留溶媒は、酢酸メチル５９３ｐｐｍであった。
【0045】
実施例２ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．１ｇにエタノール５１ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸エチル１００ｇ中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１４３ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．１ｇにエタノール５１ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸エチル１００ｇ中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１４３ｐｐｍであった。
【0046】
実施例３ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩４．０ｇにエタノール８０ｇを加え、約半量を留去した後、テトラヒドロフラン１００ｇ中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、テトラヒドロフラン１５１７ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩４．０ｇにエタノール８０ｇを加え、約半量を留去した後、テトラヒドロフラン１００ｇ中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、テトラヒドロフラン１５１７ｐｐｍであった。
【0047】
実施例４ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール８２ｇを加え、約半量を留去した後、メチルｔ－ブチルエーテル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒は、メチルｔ－ブチルエーテル４２７ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール８２ｇを加え、約半量を留去した後、メチルｔ－ブチルエーテル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒は、メチルｔ－ブチルエーテル４２７ｐｐｍであった。
【0048】
実施例５ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．０ｇにエタノール５０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸エチル８０ｇとアセトン２０ｇの混合溶液中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル９１４ｐｐｍ、アセトン８５４ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．０ｇにエタノール５０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸エチル８０ｇとアセトン２０ｇの混合溶液中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル９１４ｐｐｍ、アセトン８５４ｐｐｍであった。
【0049】
実施例６ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．０ｇにエタノール５０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸エチル８０ｇとヘプタン２０ｇ混合溶液中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル８２７ｐｐｍ、ヘプタン９０８ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．０ｇにエタノール５０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸エチル８０ｇとヘプタン２０ｇ混合溶液中に－２０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル８２７ｐｐｍ、ヘプタン９０８ｐｐｍであった。
【0050】
実施例７ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール４０ｇとメタノール１０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸メチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸メチル６１４ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール４０ｇとメタノール１０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸メチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸メチル６１４ｐｐｍであった。
【0051】
実施例８ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール８０ｇとイソプロパノール１０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸メチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、イソプロパノール６００ｐｐｍ酢酸メチル５２２ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール８０ｇとイソプロパノール１０ｇを加え、約半量を留去した後、酢酸メチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、イソプロパノール６００ｐｐｍ酢酸メチル５２２ｐｐｍであった。
【0052】
実施例９ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール５５ｇを加え、約半量を留去した。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１８５３ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール５５ｇを加え、約半量を留去した。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１８５３ｐｐｍであった。
【0053】
実施例１０ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール６０ｇを加え、約半量を留去した。この溶液に酢酸エチル８０ｇ、テトラヒドロフラン２０ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．０ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１２５２ｐｐｍ、テトラヒドロフラン５９１ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール６０ｇを加え、約半量を留去した。この溶液に酢酸エチル８０ｇ、テトラヒドロフラン２０ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．０ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１２５２ｐｐｍ、テトラヒドロフラン５９１ｐｐｍであった。
【0054】
実施例１１ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール８４ｇと４８％臭化水素酸０．７５ｇを加え、約半量を留去した後、この溶液を酢酸エチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル８６８ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール８４ｇと４８％臭化水素酸０．７５ｇを加え、約半量を留去した後、この溶液を酢酸エチル１００ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル８６８ｐｐｍであった。
【0055】
実施例１２ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール１０４ｇと４８％臭化水素酸０．７５ｇを加え、約半量を留去した。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル５９３ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．２ｇにエタノール１０４ｇと４８％臭化水素酸０．７５ｇを加え、約半量を留去した。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル５９３ｐｐｍであった。
【0056】
実施例１３ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン３．０ｇにエタノール８０ｍＬと４８％臭化水素酸２．４ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を約半量まで留去した後、テトラヒドロフラン４０ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、３０℃で減圧乾燥して表題化合物２．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、テトラヒドロフラン１７４１ｐｐｍであった。
３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン３．０ｇにエタノール８０ｍＬと４８％臭化水素酸２．４ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を約半量まで留去した後、テトラヒドロフラン４０ｇ中に－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、３０℃で減圧乾燥して表題化合物２．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、テトラヒドロフラン１７４１ｐｐｍであった。
【0057】
実施例１４ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン３．０ｇにエタノール７０ｇと４８％臭化水素酸２．４ｇを加え、４時間加熱還流したのち、約半量を留去した後、テトラヒドロフラン４０ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、３０℃で減圧乾燥して表題化合物２．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、テトラヒドロフラン１４２０ｐｐｍであった。
３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン３．０ｇにエタノール７０ｇと４８％臭化水素酸２．４ｇを加え、４時間加熱還流したのち、約半量を留去した後、テトラヒドロフラン４０ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、３０℃で減圧乾燥して表題化合物２．２ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、テトラヒドロフラン１４２０ｐｐｍであった。
【0058】
実施例１５ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５塩酸塩２．１ｇに水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分液した後、４８％臭化水素酸１．５ｇを加え、留去した。得られた残渣にエタノール３０ｇを加え、酢酸エチル４０ｇ中に－１５℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物２．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル８６２ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５塩酸塩２．１ｇに水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分液した後、４８％臭化水素酸１．５ｇを加え、留去した。得られた残渣にエタノール３０ｇを加え、酢酸エチル４０ｇ中に－１５℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物２．１ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル８６２ｐｐｍであった。
【0059】
実施例１６ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．５塩酸塩２．３ｇに水酸化ナトリウムと酢酸エチルを加えた。有機層を分液後、４８％臭化水素酸１．５ｇを加え、留去した。得られた残渣にエタノール３０ｇを加え、酢酸エチル４０ｇを－１５℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物２．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１２９８ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．５塩酸塩２．３ｇに水酸化ナトリウムと酢酸エチルを加えた。有機層を分液後、４８％臭化水素酸１．５ｇを加え、留去した。得られた残渣にエタノール３０ｇを加え、酢酸エチル４０ｇを－１５℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物２．３ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル１２９８ｐｐｍであった。
【0060】
実施例１７ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．０ｇにメタノール２５ｇと１９．６％臭化水素エタノール溶液２．０１ｇ、エタノール８３ｇを加え、留去した。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．０ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル３７３ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．０ｇにメタノール２５ｇと１９．６％臭化水素エタノール溶液２．０１ｇ、エタノール８３ｇを加え、留去した。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．０ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、酢酸エチル３７３ｐｐｍであった。
【0061】
実施例１８ テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．０ｇにメタノール１２．５ｇと１９．６％臭化水素エタノール溶液１．９６ｇを加えた。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、メタノール１３９４ｐｐｍ、エタノール３９３ｐｐｍ、酢酸エチル８０８ｐｐｍであった。
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩５．０ｇにメタノール１２．５ｇと１９．６％臭化水素エタノール溶液１．９６ｇを加えた。この溶液に酢酸エチル１００ｇを－１０℃で滴下した。析出固体を濾取後、７０℃で減圧乾燥して表題化合物４．５ｇを得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータは、実施例１のデータと一致した。残留溶媒量は、メタノール１３９４ｐｐｍ、エタノール３９３ｐｐｍ、酢酸エチル８０８ｐｐｍであった。
【0062】
比較例１ 従来法によるテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス
特許文献４（中国特許１０８７２７３６４号の実施例３）記載の方法に準じてテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態を調製した。すなわち、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩２．０ｇにエタノール１００ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥して表題化合物を得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータを図２に示す。残留溶媒量は、エタノール３１６３６ｐｐｍであった。
特許文献４（中国特許１０８７２７３６４号の実施例３）記載の方法に準じてテネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のアモルファス形態を調製した。すなわち、テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩２．０ｇにエタノール１００ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥して表題化合物を得た。得られたアモルファスのＸＲＤデータを図２に示す。残留溶媒量は、エタノール３１６３６ｐｐｍであった。
【産業上の利用可能性】
【0063】
本発明により、煩雑な操作や特別な装置を必要としない、残留溶媒量の低減されたテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアモルファス形態の効率的な製造が可能となる。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化1】
【請求項2】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化2】
【請求項3】
ｎが２．３～２．７である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
ｎが２．５である請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
残留溶媒が、貧溶媒、及びアルコール類を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項6】
貧溶媒が酢酸エステル類を含み、アルコール類がエタノールを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項7】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液の溶媒がアルコール類である請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液の溶媒がアルコール類である請求項２に記載の製造方法。
【請求項9】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
で示される３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン（Ｂｏｃ－テネリグリプチン）のｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化3】
式（ＩＩ）：
【化4】
【請求項10】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化5】
Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項11】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化6】
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項12】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化7】
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項13】
ｎが２．３～２．７である請求項９～１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項14】
ｎが２．５である請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
残留溶媒が、貧溶媒、及びアルコール類を含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項16】
貧溶媒が酢酸エステル類を含み、アルコール類がエタノールを含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項17】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液の溶媒がアルコール類である請求項９～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項18】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩またはテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアルコール溶液に、貧溶媒を加える時の温度が－５０～１０℃である請求項７、９、または１１に記載の製造方法。
【請求項19】
前記温度が－３０～－１０℃である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項20】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩またはテネリグリプチン臭化水素酸塩のアルコール溶液を、貧溶媒に加える時の温度が－５０～１０℃である請求項８、１０、または１２に記載の製造方法。
【請求項21】
前記温度が－３０～－１０℃である請求項２０に記載の製造方法。
【請求項22】
アルコール類がメタノール、エタノール、２－メチルエタノール、及び１－プロパノールから選ばれる一以上である請求項７～２１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項23】
貧溶媒が、炭化水素、ケトン、エステル、及びエーテル系溶媒から選ばれる一以上である請求項１～２２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項24】
貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びメチルｔ－ブチルエーテルから選ばれる一以上である請求項２３に記載の製造方法。
【請求項25】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液に、酢酸エチルを加えることを特徴とする、製造方法。
【化8】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液に、酢酸エチルを加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項26】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液を、酢酸エチルに加えることを特徴とする、製造方法。
【化9】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液を、酢酸エチルに加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項27】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化10】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項28】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化11】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項29】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液中の臭化水素が、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩に対して０．５～１等量である請求項２７または２８に記載の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】2024-05-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化1】
【請求項2】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化2】
【請求項3】
ｎが２．３～２．７である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
ｎが２．５である請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
残留溶媒が、貧溶媒、及びアルコール類を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項6】
貧溶媒が酢酸エステル類を含み、アルコール類がエタノールを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項7】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液の溶媒がアルコール類である請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩（ｎ＝２．０～３．０）の溶液の溶媒がアルコール類である請求項２に記載の製造方法。
【請求項9】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
で示される３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１，１－ジメチルエチルオキシカルボニル）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジン（Ｂｏｃ－テネリグリプチン）のｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化3】
式（ＩＩ）：
【化4】
【請求項10】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化5】
Ｂｏｃ－テネリグリプチンのｔ－Ｂｏｃ基を、臭化水素酸による脱保護反応により除去し、得られた反応液を溶媒で希釈した溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項11】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化6】
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項12】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化7】
テネリグリプチン・塩酸塩を脱塩酸し、臭化水素酸と溶媒を加えた溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項13】
ｎが２．３～２．７である請求項９～１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項14】
ｎが２．５である請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
残留溶媒が、貧溶媒、及びアルコール類を含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項16】
貧溶媒が酢酸エステル類を含み、アルコール類がエタノールを含む、請求項９～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項17】
溶媒がアルコール類である請求項９～１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項18】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩またはテネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩のアルコール溶液に、貧溶媒を加える時の温度が－５０～１０℃である請求項７、９、または１１に記載の製造方法。
【請求項19】
前記温度が－３０～－１０℃である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項20】
テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩またはテネリグリプチン臭化水素酸塩のアルコール溶液を、貧溶媒に加える時の温度が－５０～１０℃である請求項８、１０、または１２に記載の製造方法。
【請求項21】
前記温度が－３０～－１０℃である請求項２０に記載の製造方法。
【請求項22】
アルコール類がメタノール、エタノール、２－メチルエタノール、及び１－プロパノールから選ばれる一以上である請求項７、８、及び１８～２１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項23】
貧溶媒が、炭化水素、ケトン、エステル、及びエーテル系溶媒から選ばれる一以上である請求項１～２２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項24】
貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びメチルｔ－ブチルエーテルから選ばれる一以上である請求項２３に記載の製造方法。
【請求項25】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液に、酢酸エチルを加えることを特徴とする、製造方法。
【化8】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液に、酢酸エチルを加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項26】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液を、酢酸エチルに加えることを特徴とする、製造方法。
【化9】
テネリグリプチン・２．５臭化水素酸塩のエタノール溶液を、酢酸エチルに加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項27】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【化10】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液に、貧溶媒を加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項28】
残留溶媒の含有量が２０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）：
で表される、３－｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イルカルボニル｝チアゾリジンの、ｎ臭化水素酸塩（テネリグリプチン・ｎ臭化水素酸塩）のアモルファス形態において、ｎは臭化水素酸のテネリグリプチンに対するモル比であり、２．０～３．０であるアモルファス形態の製造方法であって、
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【化11】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液を、貧溶媒に加えることを特徴とする、製造方法。
【請求項29】
テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩の、アルコールと臭化水素溶液中の臭化水素が、テネリグリプチン・２．０臭化水素酸塩に対して０．５～１等量である請求項２７または２８に記載の製造方法。