特開 2024-95769 アセチル－ロイシンの重水素化類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024095769

(43)【公開日】2024-07-10

(54)【発明の名称】アセチル－ロイシンの重水素化類似体

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/47 20060101AFI20240703BHJP

   C07B 59/00 20060101ALI20240703BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240703BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240703BHJP

【ＦＩ】

C07C233/47 CSP

C07B59/00

A61K31/198

A61P3/00

A61P25/00

A61P25/06

A61P25/28

A61P25/14

A61P17/04

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024062686

(22)【出願日】2024-04-09

(62)【分割の表示】P 2021531964の分割

【原出願日】2019-12-06

(31)【優先権主張番号】62/776,297

(32)【優先日】2018-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】519445635

【氏名又は名称】イントラビオ エルティーディー

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】マン 美智子

【テーマコード（参考）】

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206GA02

4C206GA37

4C206KA17

4C206KA20

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA08

4C206ZA14

4C206ZA15

4C206ZA22

4C206ZC21

4C206ZC54

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006BS10

4H006BV22

4H006CN10

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＬＳＤの改善された治療、またリソソーム蓄積症における欠損に関連する神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッグス症候群、めまいの改善に用いられる化合物を提供する。
【解決手段】式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が提供される。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物

【化1】

。

【請求項2】

以下である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物

【化2】

。

【請求項3】

リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、神経変性疾患を
治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変
性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、片頭痛及びそれに関連する症状
を治療するかもしくは予防する方法、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状
を治療するかもしくは予防する方法、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしく
は予防する方法、または運動能及び認知機能を改善する方法で使用するための医薬組成物
であって、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物と薬学的に許容される担体とを含む、前記医薬組成物。

【請求項4】

リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法で使用するための
、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記リソソーム蓄積障害が、ニーマン・ピックＣ型（ＮＰＣ）、テイ・サックス病、サ
ンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、またはファブリー病である、請求項３に記載
の医薬組成物。

【請求項6】

片頭痛及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法で使用するための、
請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項7】

レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法
で使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項8】

めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法で使用するための、
請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項9】

運動能及び認知機能を改善する方法で使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項10】

リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するのに使用するための医薬組成
物であって、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物と薬学的に許容される担体とを含む、前記医薬組成物。

【請求項11】

請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
、リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる、神経変性疾患を治療
するかもしくはその進行を遅延させる、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患を
治療するかもしくはその進行を遅延させる、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するか
もしくは予防する、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもし
くは予防する、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、または運
動能及び認知機能を改善するために、前記化合物を対象に投与するための指示書と、を含
む、キット。

【請求項12】

前記指示書が、リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させるために
前記化合物を対象に投与するためのものである、請求項１１に記載のキット。

【請求項13】

前記リソソーム蓄積障害が、ニーマン・ピックＣ型（ＮＰＣ）、テイ・サックス病、サ
ンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、またはファブリー病である、請求項１２に記
載のキット。

【請求項14】

前記指示書が、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防するために前
記化合物を対象に投与するためのものである、請求項１１に記載のキット。

【請求項15】

前記指示書が、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもしく
は予防するために前記化合物を対象に投与するためのものである、請求項１１に記載のキ
ット。

【請求項16】

前記指示書が、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防するために前
記化合物を対象に投与するためのものである、請求項１１に記載のキット。

【請求項17】

前記指示書が、運動能及び認知機能を改善するために前記化合物を対象に投与するため
のものである、請求項１１に記載のキット。

【請求項18】

請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
、リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するために、前記化合物を投与す
るための指示書と、を含む、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、重水素化ＤＬ－、Ｄ－、及びＬ－Ｎ－アセチルロイシン類似体、ならびにそ
の薬学的に許容される塩及び溶媒和物と、重水素化ＤＬ－、Ｄ－、及びＬ－Ｎ－アセチル
ロイシンアルキルエステル類似体、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物と、
を提供する。本開示はまた、リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延さ
せる方法、リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供する方法、対象において
神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、対象においてリソソーム
蓄積症における欠損に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる
方法、対象において片頭痛及びそれに関連する症状を治療もしくは予防する方法、レスト
レスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療もしくは予防する方法、めまい及びそ
れに関連する症状を治療もしくは予防する方法、または対象において運動能及び／または
認知機能を改善する方法であって、重水素化Ｎ－アセチルロイシン類似体、ならびにその
薬学的に許容される塩及び溶媒和物、または重水素化Ｎ－アセチルロイシンアルキルエス
テル類似体、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象に投与することを含
む、方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

背景技術
神経変性疾患はニューロンに影響を及ぼし、変性プロセスは、ニューロン構造の進行性
喪失、ニューロン機能の進行性喪失、または進行性ニューロン細胞死を伴い得る。神経変
性疾患は、リソソーム蓄積症における欠損にしばしば関連する。これには、神経変性リソ
ソーム蓄積障害、及びリソソーム欠損との関連が示唆されているアルツハイマー病及びパ
ーキンソン病などの多くの一般的な神経変性疾患の両方が含まれる。広範に神経保護性で
ある治療剤は、基礎となるリソソーム蓄積障害によって引き起こされる疾患及び他のプロ
セスによって引き起こされる疾患を含む、神経変性疾患に一般的に適用されるであろう。

【0003】

リソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）は、リソソーム恒常性の欠損によって引き起こされる遺
伝性代謝疾患群である。ＬＳＤは、７０を超える疾患を含み、総合的な臨床頻度は、１：
５０００生児出生である。これらの疾患は、２つの主要な群：分解経路における直接的な
欠乏に起因する原発性蓄積障害（典型的にはリソソーム酵素欠損障害）及び下流のリソソ
ームタンパク質の機能障害によって引き起こされる続発性蓄積障害に分類することができ
る。異なるリソソームタンパク質の不活性化に起因する別個のＬＳＤは、類似の状態をし
ばしば共有する。ほとんどの場合、複数の臓器及び組織が関与する。領域特異的神経変性
症は、これらの疾患の大部分において特徴づけられる。

【0004】

片頭痛は、再発性の中等度から重度の頭痛を特徴とする。典型的には、頭痛は、頭部の
半分に影響を与え、本質的に拍動性であり、２～７２時間続く。片頭痛の症状には、吐き
気、嘔吐、及び光、音、または匂いに対する感受性が含まれる。痛みは、しばしば、身体
活動によって強調される。世界人口の約１５％が片頭痛を患っている。

【0005】

加齢と共に生じる変化は、人が動き回る能力についての問題を生じさせ得る。運動能の
問題には、歩行中の不安定さ、椅子の出し入れが困難、または転倒などが含まれ得る。高
齢者において一般的な状態である、筋力低下、関節障害、疼痛、疾患、及び神経障害（脳
及び神経系）は、すべて運動能障害の原因となる。いくつかの軽度の問題が一度に発生し
、組み合わせることで、運動能に深刻な影響を及ぼす場合がある。

【0006】

潜在的な運動能の問題に加えて、すべての加齢したヒトは、認知能力のある程度の低下
を発症し、症状には、物忘れ、集中力を維持する能力の低下、問題解決能力の低下、及び
／または空間認識の低下をしばしば含まれる。症状は、認知症及びうつ病、またはアルツ
ハイマー病などのより深刻な状態に進行し得る。

【0007】

酸化ストレス及びフリーラジカル損傷、ホルモンレベルの低下（エストロゲン、テスト
ステロン、ＤＨＥＡ、及びプレグネノロンなど）、動脈内層（内皮）機能障害、インスリ
ン抵抗、体重過多、最適値以下の栄養、孤独、ソーシャルネットワークの欠如、高ストレ
スなど、多くの要因が加齢に関連する認知低下に寄与していると考えられている。

【0008】

神経変性疾患、ＬＳＤ、及び片頭痛を治療し、ならびに運動能及び／または認知機能を
改善するための現在の治療アプローチは限定される。例えば、いくつかのＬＳＤは、骨髄
移植または酵素補充療法に対して応答した。グリコスフィンゴ脂質（ＧＳＬ）生合成の阻
害剤：イミノ糖薬物であるミグルスタットを使用した基質合成抑制療法（ＳＲＴ）の臨床
試験においても、いくつかの利益が報告されている。Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．
，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ（ｓｅｐａｒａｔａ）４３：８（２００６）。小脳失調症（歩行
変動の改善を示す）及びニーマン・ピックＣ型（ＮＰＣ）（失調症の改善を示す）を有す
る患者の症例研究ではまた、アセチル－ＤＬ－ロイシンを使用した利点が報告されている
。Ｓｃｈｎｉｅｐｐ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ＆Ａｔａｘｉａｓ ３
：８（２０１６）；Ｂｒｅｍｏｖａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８５：
１３６８（２０１５）を参照のこと。

【0009】

Ｎ－アセチルロイシンの有益な効果にもかかわらず、ＬＳＤの改善された治療の必要性
が依然として存在する。また、神経変性疾患、リソソーム蓄積症における欠損に関連する
神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッグス症候群、及びめまいの改善された治療を開発
する必要がある。また、運動能及び／または認知機能を改善するための改善された治療法
を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0010】

一態様では、本開示は、本明細書において「本開示の化合物」と総称される、以下の式
Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つによって表される、重水素化Ｎ－アセチルロイシン類似体、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物と、重水素化Ｎ－アセチルロイシンアル
キルエステル類似体、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物と、を提供する。
本開示の化合物は、重水素の天然存在量の少なくとも１０００倍超大きい存在量で、少な
くとも１つの重水素原子で濃縮される。

【0011】

別の態様では、本開示は、ＬＳＤを治療するかまたはその進行の遅延させる方法であっ
て、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を
提供する。

【0012】

別の態様では、本開示は、ＬＳＤを有する対象において神経保護を提供する方法であっ
て、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を
提供する。

【0013】

別の態様では、本開示は、神経変性疾患またはリソソーム蓄積の欠損に関連する神経変
性疾患を治療するかまたはその進行の遅延させる方法であって、治療有効量の本開示の化
合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0014】

別の態様では、片頭痛及びそれに関連する症状を治療または予防する方法であって、治
療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供す
る。

【0015】

別の態様では、本開示は、運動能及び／または認知機能を改善する方法であって、治療
有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する
。

【0016】

別の態様では、本開示は、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療ま
たは予防する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与
することを含む、方法を提供する。

【0017】

別の態様では、本開示は、めまい及びそれに関連する症状を治療または予防する方法で
あって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方
法を提供する。

【0018】

別の態様では、本開示は、本開示の化合物と、賦形剤及び／または薬学的に許容される
担体と、を含む医薬組成物を提供する。

【0019】

別の態様では、本開示は、対象におけるＬＳＤの治療またはその進行の遅延に使用する
ための、本開示の化合物と、賦形剤及び／または薬学的に許容される担体と、を含む医薬
組成物を提供する。

【0020】

別の態様では、本開示は、ＬＳＤを有する対象における神経保護の提供に使用するため
の、本開示の化合物と、賦形剤及び／または薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成
物を提供する。

【0021】

別の態様では、本開示は、対象におけるリソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患
または神経変性疾患の治療または進行の遅延に使用するための、本開示の化合物と、賦形
剤及び／または薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。

【0022】

別の態様では、本開示は、片頭痛及びそれに関連する症状の治療または予防に使用する
ための、本開示の化合物と、賦形剤及び／または薬学的に許容される担体とを含む医薬組
成物を対象において提供する。

【0023】

別の態様では、本開示は、対象における運動能及び／または認知機能の改善に使用する
ための、本開示の化合物と、賦形剤及び／または薬学的に許容される担体と、を含む医薬
組成物を提供する。

【0024】

別の態様では、本開示は、対象におけるレストレスレッグス症候群及びそれに関連する
症状の治療または予防に使用するための、本開示の化合物と、賦形剤及び／または薬学的
に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。

【0025】

別の態様では、本開示は、対象におけるめまい及びそれに関連する症状の治療または予
防に使用するための、本開示の化合物と、賦形剤及び／または薬学的に許容される担体と
、を含む医薬組成物を提供する。

【0026】

別の態様では、本開示は、対象におけるＬＳＤの治療またはその進行の遅延に使用する
ための、本開示の化合物を提供する。

【0027】

別の態様では、本開示は、ＬＳＤを有する対象における神経保護の提供に使用するため
の、本開示の化合物を提供する。

【0028】

別の態様では、本開示は、対象における神経変性疾患またはリソソーム蓄積の欠損に関
連する神経変性疾患の治療または進行の遅延に使用するための、本開示の化合物を提供す
る。

【0029】

別の態様では、本開示は、対象における片頭痛及びそれに関連する症状の治療予防に使
用するための、本開示の化合物を提供する。

【0030】

別の態様では、本開示は、対象における運動能及び／または認知機能の改善に使用する
ための、本開示の化合物を提供する。

【0031】

別の態様では、本開示は、対象におけるレストレスレッグス症候群及びそれに関連する
症状の治療または予防に使用するための、本開示の化合物を提供する。

【0032】

別の態様では、本開示は、対象におけるめまい及びそれに関連する症状の治療または予
防に使用するための、本開示の化合物を提供する。

【0033】

別の態様では、本開示は、対象においてＬＳＤを治療するかまたはその進行を遅延させ
るための医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。

【0034】

別の態様では、本開示は、ＬＳＤを有する対象において神経保護を提供するための医薬
の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。

【0035】

別の態様では、本開示は、対象において神経変性疾患またはリソソーム蓄積の欠損に関
連する神経変性疾患を治療するかまたはその進行を遅延させるための医薬の製造のための
、本開示の化合物の使用を提供する。

【0036】

別の態様では、本開示は、対象において片頭痛及びそれに関連する症状を治療または予
防するための医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。

【0037】

別の態様では、本開示は、対象において運動能及び／または認知機能を改善するための
医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。

【0038】

別の態様では、本開示は、対象においてレストレスレッグス症候群及びそれに関連する
症状を治療または予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する
。

【0039】

別の態様では、本開示は、対象においてめまい及びそれに関連する症状を治療または予
防するための医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。

【0040】

別の態様では、本開示は、対象におけるＬＳＤである神経変性疾患またはリソソーム蓄
積の欠損に関連する神経変性疾患の治療に使用するための、本開示の化合物と、任意選択
で、説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供する。

【0041】

別の態様では、本開示は、対象における片頭痛及びそれに関連する症状の治療または予
防に使用するための、本開示の化合物と、任意選択で、説明書を含む添付文書と、を含む
キットを提供する。

【0042】

別の態様では、本開示は、対象における運動能及び／または認知機能の改善に使用する
ための、本開示の化合物と、任意選択で、説明書を含む添付文書と、を含むキットを提供
する。

【0043】

別の態様では、本開示は、対象におけるレストレスレッグス症候群及びそれに関連する
症状の治療または予防に使用するための、本開示の化合物と、任意選択で、説明書を含む
添付文書と、を含むキットを提供する。

【0044】

別の態様では、本開示は、対象におけるめまい及びそれに関連する症状の治療または予
防に使用するための、本開示の化合物と、任意選択で、説明書を含む添付文書と、を含む
キットを提供する。

【0045】

別の実施形態では、本開示は、ＬＳＤまたは神経変性疾患を有する対象のための個別化
された医療の手順を提供し、個々のＬＳＤまたは神経変性対象の結果に関して成功する可
能性が最も高い治療選択肢の選択を包含する。

【0046】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛及びそれに関連する症状を有する対象のための個
別化された医療の手順を提供し、対象における片頭痛及びそれに関連する症状の治療また
は予防に関して成功する可能性が最も高い治療選択肢の選択を包含する。

【0047】

別の実施形態では、本開示は、運動能及び／または認知機能を改善することを必要とす
る対象のための個別化された医療の手順を提供し、対象における運動能及び／または認知
機能の改善に関して成功する可能性が最も高い治療選択肢の選択を包含する。

【0048】

別の態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。

【0049】

本開示の追加の実施形態及び利点は、以下の説明に部分的に記載され、説明から得るか
または本開示の実践によって学ぶことができる。本開示の実施形態及び利点は、添付の特
許請求の範囲に特に指摘される要素及び組み合わせによって実現及び達成される。

【0050】

前述の要約及び以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請
求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1】ＮＰＣ細胞表現型アッセイにおけるアセチル－ロイシン（ＩＢ１０００と称される）及びアセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（ＤＩＢ１０００と称される）の効果を示す折れ線グラフ。ＮＰＣ ＣＨＯ細胞を、１、１０、１００、１０００、及び５０００μＭのアセチル－ロイシンまたはアセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４で７日間処理した。示されるデータは、１～３生物学的反復の平均±ＳＤである。ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光は、未処理試料から得られた応答に対する倍率変化として表される（１．０として正規化）。アセチル－ロイシン；０．７９±０．０５、アセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４；０．４５±０．０３、対応がないｔ検定、両側検定、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝３。

【0052】

【図2】テイ・サックス病ＡＢヒト線維芽細胞アッセイにおけるアセチル－ロイシン（ＩＢ１０００と称される）及びアセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（ＤＩＢ１０００と称される）の効果を示す棒グラフ。テイ・サックス病ＡＢ異型患者由来線維芽細胞を、１ｍＭのアセチル－ロイシンまたはアセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４で処理して、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒシグナルを比較した。未処理；１．００±０．０２、ｎ＝３、アセチル－ロイシン；０．９７±０．０１、ｎ＝３、アセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４；０．９１±０．０２、ｎ＝３。統計分析のために、１元配置分散分析を実施した。＊／＊＊ｐ＜０．００３／０．０２。

【0053】

【図3】生理食塩水中１００ｍｇ／ｋｇの用量のアセチル－ロイシン（Ｎ－アセチル－ＤＬ－ロイシンと称される）を雄ＢＡＬＢ／ｃマウスにｐ．ｏ．投与した後の、アセチル－Ｄ－ロイシン（Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシンと称される）及びアセチル－Ｌ－ロイシン（Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシンと称される）の血漿中濃度対時間プロファイルを示す折れ線グラフ。

【0054】

【図4】生理食塩水中１００ｍｇ／ｋｇの用量のアセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１－ｒａｃ）（Ｎ－アセチル－ＤＬ－ロイシン－ｄ４と称される）を雄ＢＡＬＢ／ｃマウスにｐ．ｏ．投与した後の、アセチル－Ｄ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシン－ｄ４と称される）及びアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１）（Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン－ｄ４と称される）の血漿中濃度対時間プロファイルを示す折れ線グラフ。

【0055】

【図5】生理食塩水中１００ｍｇ／ｋｇの用量のアセチル－Ｌ－ロイシンを雄ＢＡＬＢ／ｃマウスにｐ．ｏ．投与した後の、アセチル－Ｄ－ロイシン（Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシンと称される）及びアセチル－Ｌ－ロイシン（Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシンと称される）の血漿中濃度対時間プロファイルを示す折れ線グラフ。

【0056】

【図6】生理食塩水中１００ｍｇ／ｋｇの用量のアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ４（１）を雄ＢＡＬＢ／ｃマウスにｐ．ｏ．投与した後の、アセチル－Ｄ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ４（Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシン－ｄ４と称される）及びアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ４（１）（Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン－ｄ４と称される）の血漿中濃度対時間プロファイルを示す折れ線グラフ。

【発明を実施するための形態】

【0057】

本開示の化合物は、対象においてＬＳＤを治療するかもしくはその進行を遅延させるた
めに、ＬＳＤを有する対象において神経保護を提供するために、神経変性疾患を治療する
かもしくはその進行を遅延させるために、対象においてリソソーム蓄積の欠損に関連する
神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させるために、対象において片頭痛及
びそれに関連する症状を治療もしくは予防するために、対象においてレストレスレッグス
症候群及びそれに関連する症状を治療もしくは予防するために、対象においてめまい及び
それに関連する症状を治療もしくは予防するために、または対象において運動能及び／ま
たは認知機能を改善するために使用することができる。

【0058】

一実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉの化合物、

【化1】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、

【0059】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0060】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0061】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0062】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である。

【0063】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物であり、式中、

【0064】

（ａ）Ｒ^１３が水素である場合、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０
、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの少なくとも１つが、水素であり、

【0065】

（ｂ）化合物は、以下ではない。

【化2】

【0066】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する光学不活性化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、すなわち、化合物は、ラセミである。

【0067】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉを有する光学的に活性な化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0068】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩを有する化合物、

【化3】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、式Ｉに関
して定義される通りである。

【0069】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩＩを有する化合物、

【化4】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、式Ｉに関
して定義される通りである。

【0070】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＶを有する化合物、

【化5】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、式Ｉに関
して定義される通りである。

【0071】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｖを有する化合物、

【化6】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、式Ｉに関
して定義される通りである。

【0072】

別の実施形態では、本開示の化合物は、約５０％以上の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を有
する、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、ｅｅは、約５５％以上、約６０％以上、約
６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上
、約９５％以上、約９８％以上、または約９９％以上である。別の実施形態では、ｅｅは
、約１００％である。

【0073】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^１は、水素である
。

【0074】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^２は、メチルであ
る。

【0075】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^１３は、水素であ
る。

【0076】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのいずれか２つ以上の重水素濃縮
は、約１５％以上である。

【0077】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのいずれか３つ以上の重水素濃縮
は、約１５％以上である。

【0078】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのいずれか４つ以上の重水素濃縮
は、約１５％以上である。

【0079】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのいずれか５つ以上の重水素濃縮
は、約１５％以上である。

【0080】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのいずれか６つ以上の重水素濃縮
は、約１５％以上である。

【0081】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのいずれか７つ以上の重水素濃縮
は、約１５％以上である。

【0082】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのいずれか８つ以上の重水素濃縮
は、約１５％以上である。

【0083】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、

【0084】

Ｒ^７の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0085】

Ｒ^１０の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0086】

Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である。

【0087】

別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つを有する化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、

【0088】

Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0089】

Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0090】

Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である。

【0091】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【化7】

【0092】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【化8】

【0093】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【化9】

【0094】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【化10】

【0095】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【化11】

【0096】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【化12】

【0097】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下である。

【化13】

【0098】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下である。

【化14】

【0099】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下である。

【化15】

【0100】

別の実施形態では、本開示の化合物は、以下である。

【化16】

【0101】

「Ｎ－アセチル－ＤＬ－ロイシン」または「アセチル－ロイシン」という用語は、以下
の構造を有する化合物を指す。

【化17】

【0102】

「Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシン」または「アセチル－Ｄ－ロイシン」という用語は、以
下の構造を有する化合物を指す。

【化18】

【0103】

「Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン」または「アセチル－Ｌ－ロイシン」という用語は、以
下の構造を有する化合物を指す。

【化19】

【0104】

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を
含む直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ
_１－６アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ_３－６ア
ルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ_１－４アルキル基か
ら選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ_３－４アルキル基から選択さ
れる。Ｃ_１－６アルキルという用語は、重水素の天然存在量よりも少なくとも約１０００
倍より大きい存在量で、水素の代わりに少なくとも１つの重水素を有する類似体を含む。
非限定的な例示的なＣ_１～６アルキル基には、メチル、－ＣＨ_２Ｄ，－ＣＨＤ_２，－ＣＤ
_３、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イ
ソ－ブチル、３－ペンチル、及びヘキシルが含まれる。

【0105】

式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つの位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定され
る場合、その位置は、その天然存在量の同位体組成物に水素を有すると理解される。

【0106】

式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つの位置が「Ｄ」または「重水素」として特異的に指定さ
れる場合、その位置は、約０．０１５％である重水素の天然存在量よりも少なくとも約１
０００倍大きい存在量で重水素を有すると理解される。

【0107】

本明細書で使用される「重水素濃縮」という用語は、その位置における水素の代わりに
、式Ｉ～Ｖのうちのいずれか１つの所与の位置における重水素の組み込みの割合を指す。
一実施形態では、重水素濃縮は、重水素の天然存在量よりも約１５％以上、すなわち少な
くとも約１０００倍大きい。別の実施形態では、重水素濃縮は、約２０％以上、約２５％
以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５
５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、
約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９８％以上、または約９９％以上である
。別の実施形態では、重水素濃縮は、約１００％である。重水素濃縮は、質量分析法及び
核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知の従来の分析方法を使用して決定することができ
る。

【0108】

本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の
配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体のための一般的な用語である。これには、
鏡像異性体及び互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジア
ステレオマー）が含まれる。

【0109】

「キラル中心」または「非対称炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合される
炭素原子を指す。

【0110】

「鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」及び「鏡像異性の（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉ
ｃ）」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって、光学的に活性
である分子を指し、鏡像異性体は、偏光の平面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は、
偏光の平面を反対の方向に回転させる。

【0111】

「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物を指し、その混合物は光学
的に不活性である。

【0112】

「絶対配置」という用語は、キラル分子化合物（または基）の原子の空間配置及びその
立体化学的記述、例えば、ＲまたはＳを指す。

【0113】

本明細書で使用される立体化学用語及び慣用は、別段の指示がない限り、Ｐｕｒｅ＆Ａ
ｐｐｌ．Ｃｈｅｍ ６８：２１９３（１９９６）で記載されているものと一致することを
意味する。

【0114】

「鏡像異性過剰率」または「ｅｅ」という用語は、一方の鏡像異性体が他方と比較して
どのくらい存在するかの尺度を指す。Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物について、鏡像異性過
剰率は、│Ｒ－Ｓ│＊１００として定義され、式中、Ｒ及びＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となるよう
な、混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモルまたは重量分率である。キラル物質の光学回
転の知識を持って、鏡像体過剰率は、（［α］_ｏｂｓ／［α］_ｍａｘ）＊１００として定
義され、式中、［α］_ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の光学回転であり、［α］_ｍａｘは
、純粋な鏡像異性体の光学回転である。ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィー
、または光学的旋光測定を含む様々な分析技術を使用して、鏡像異性過剰率の決定が可能
である。

【0115】

本開示の化合物の塩及び溶媒和物、例えば、水和物はまた、本明細書に開示される方法
において使用することができる。

【0116】

本開示は、本開示の化合物の塩の調製及び使用を包含する。本明細書で使用する場合、
「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩または両性イオン形態を指す。本開示
の化合物の塩は、化合物の最終単離及び精製中に、または化合物を好適なカチオンを有す
る酸と反応させることによって別々に調製することができる。本開示の化合物の薬学的に
許容される塩は、薬学的に許容される酸で形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容
される塩を形成するために用いることができる酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及び
クエン酸などの有機酸が含まれる。本開示の化合物の塩の非限定的な例には、塩酸塩、臭
化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン
酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロール
リン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸
塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレン
スルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオ
ン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジス
ルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。さら
に、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル
、エチル、プロピル、ならびにブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及
び硫酸ジアミル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、ならびにステ
リル；ならびに臭化ベンジル及び臭化フェネチルで四級化することができる。前述に照ら
して、本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、本開示の化合物、ならびにそ
の薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を含むことを意図する。

【0117】

本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、典型的
には、化合物の生理学的活性または毒性を著しく改変せず、したがって、薬理学的等価物
として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と
、例えば、溶媒和物、単溶媒和物、または半溶媒和物などの溶媒分子と、の組み合わせ、
物理的会合、及び／または溶媒和であり、溶媒分子と本開示の化合物との比率は、それぞ
れ、約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、様々な程度のイオ
ン結合及び共有結合を伴い、水素結合を含む。いくつかの場合では、１つ以上の溶媒分子
が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときなどに、溶媒和物を単離することができる。
したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示
の化合物は、水、メタノール、及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和
形態として存在することができ、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形
態の両方を含むことが意図される。

【0118】

溶媒和物の一種は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定
のサブグループに関する。溶媒和物は、典型的には、薬理学的等価物として機能すること
ができる。溶媒和物の調製は、当該技術分野で既知である。例えば、酢酸エチル及び水と
のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１－６１１（２００４）を参照のこ
と。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，
ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００
４），ａｎｄ Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０
３－６０４（２００１）によって記載されている。溶媒和物の典型的な非限定的な調製プ
ロセスは、本開示の化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）中、２０℃
超～約２５℃の温度で溶解させ、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し
、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを伴うであろう。赤外線分光法
などの分析技術を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。

【0119】

「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、及び本開示を説明する文脈における（特に
特許請求の範囲の文脈における）同様の言及の使用は、別段で指示がない限り、単数及び
複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本
明細書に別段の指示がない限り、範囲内に入る各別々の値を個別に参照する簡潔に表す方
法として機能することのみを意図し、各別々の値は、本明細書に個別に列挙されるかのよ
うに本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される任意の及び全ての例示または例示的
な文言（例えば、「など」）の使用は、本開示をよりよく例示するように意図され、特に
特許請求されない限り、本開示の範囲に対する制限ではない。本明細書のいかなる文言も
、本開示の実施に不可欠である特許請求の範囲に記載される要素でないものを示すものと
して解釈されるべきではない。

【0120】

医薬組成物
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を含む医薬組成物を
提供する。

【0121】

本開示の化合物は、典型的には、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択さ
れる薬学的賦形剤との混合物中で投与される。本開示に従って使用するための医薬組成物
は、本開示の化合物の処理を容易にする賦形剤及び／または補助剤を含む１つ以上の生理
学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化される。

【0122】

これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、乳化、カプセ
ル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選
択された投与経路に依存する。治療有効量の本開示の化合物が経口投与される場合、組成
物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、またはエリキシル剤の形態である。
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体をさ
らに含むことができる。錠剤、カプセル剤、及び散剤は、約０．０１％～約９５％、例え
ば、約１％～約５０％の本開示の化合物を含む。液体形態で投与される場合、水、石油、
または動物もしくは植物由来の油などの液体担体を添加することができる。組成物の液体
形態は、生理食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさ
らに含むことができる。液体形態で投与される場合、組成物は、約０．１重量％～約９０
重量％、例えば、約１重量％～約５０重量％の本開示の化合物を含む。

【0123】

治療有効量の本開示の化合物が静脈内、皮膚、または皮下注射によって投与される場合
、組成物は、発熱性物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等
張性、安定性などに十分に配慮したそのような非経口的に許容される溶液の調製は、当業
者の能力の範囲内である。静脈内、皮下、または皮下注射用の組成物は、典型的には等張
性ビヒクルを含む。

【0124】

本開示の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体及び賦形剤と容易に
組み合わせることができる。標準的な薬学的担体及び賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５に記載されている。そのよう
な担体は、活性剤を、治療される対象による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセ
ル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能に
する。経口使用のための医薬調製物は、所望される場合、好適な助剤を添加した後に、本
開示の化合物を固体賦形剤に添加し、任意選択で、得られる混合物を粉砕し、粒剤の混合
物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。好適な賦形
剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製物が含まれる。所望の場合、崩壊剤を添加す
ることができる。

【0125】

本開示の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入によって、非経口投与
用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤が添加された、
アンプルまたは高回投与用容器中に提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中
の懸濁液、溶液、または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／
または分散剤などの配合剤を含むことができる。

【0126】

非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示の
化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性
溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射用懸濁
液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意選択で、懸濁液はまた、
化合物の溶解度を増加させ、高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定剤または剤を含む
ことができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、発熱
性物質を含まない滅菌水を用いた組成物用の粉末形態であり得る。

【0127】

本開示の化合物はまた、例えば従来の座剤基材を含む、座剤または停留浣腸などの直腸
組成物中に製剤化することができる。前述の製剤に加えて、本開示の化合物は、デポ調製
物として製剤化され得る。そのような長時間作用製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉
内）または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、本開示の化合物は、
好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）ま
たはイオン交換樹脂で製剤化することができる。

【0128】

特に、本開示の化合物は、単独でまたは賦形剤との混合物のいずれかで、デンプンもし
くはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態で、またはカプセル剤もしくはオビュール
（ｏｖｕｌｅｓ）で、あるいはエリキシル剤または香味剤もしくは着色剤を含むもしくは
懸濁液の形態で、経口的、口腔内、または舌下投与することができる。そのような液体調
製物は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本開
示の化合物はまた、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内に注射する
ことができる。非経口投与の場合、本開示の化合物は、典型的には、溶液を血液と等張に
するために、他の物質、例えば、マンニトールまたはグルコースなどの塩または単糖を含
むことができる無菌水溶液の形態で使用される。

【0129】

一実施形態では、薬学的に許容される担体は、固体であり、組成物は、粉末または錠剤
の形態である。固体の薬学的に許容される担体には、香味剤、緩衝液、滑沢剤、安定剤、
可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、染料、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、不活性結合
剤、甘味剤、防腐剤、染料、コーティング剤、または錠剤崩壊剤としても機能し得る１つ
以上の物質が含まれ得る。担体はまた、封入材料であり得る。粉末において、担体は、本
発明による微粉化活性剤と混合される微粉化固体である。錠剤において、活性剤は、必要
な圧縮特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズで圧縮され得る
。粉末及び錠剤は、活性剤の最大９９％を含有し得る。好適な固体担体には、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、
デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融解ワックス、及びイオン
交換樹脂が含まれる。別の実施形態では、薬学的に許容される担体はゲルであり得、組成
物はクリームなどの形態であり得る。

【0130】

担体は、１つ以上の賦形剤または希釈剤を含み得る。そのような賦形剤の例は、ゼラチ
ン、アラビアゴム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃｕｍ）、ラクトース、微結晶セルロース、デン
プン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などである。

【0131】

別の実施形態では、薬学的に許容される担体は液体であり、医薬組成物は溶液の形態で
ある。液体担体は、溶液、懸濁液、乳化剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び加圧組成物
の調製において使用される。本開示の化合物は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬
学的に許容される油もしくは脂肪などの薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁
され得る。液体担体は、他の好適な薬学的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、
防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透
圧調節剤を含有し得る。経口及び非経口投与用の液体担体の好適な例には、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液を部分的に含む）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコ
ールを含む）及びその誘導体、ならびに油（例えば、画分ココナッツ油（ｆｒａｃｔｉｏ
ｎａｔｅｄ ｃｏｃｏｎｕｔ ｏｉｌ）及び落花生油）が含まれる。非経口投与の場合、
担体はまた、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであっ
てもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物において有用である。加
圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される推進剤
であり得る。

【0132】

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、髄腔内、硬膜外、腹
腔内、静脈内、及び特に皮下注射によって利用することができる。活性剤は、滅菌水、生
理食塩水、または他の適切な滅菌注射用媒体を使用して投与時に溶解または懸濁され得る
滅菌固体組成物として調製され得る。

【0133】

本開示の化合物及びその組成物は、他の溶質または懸濁剤（例えば、溶液を等張にする
のに十分な生理食塩水またはグルコース）、胆汁塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモ
ノオレエート、ポリソルベート８０（ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオ
キシドと共重合したその無水物）などを含む、滅菌溶液または懸濁液の形態で経口投与さ
れ得る。

【0134】

本開示の化合物及びその組成物はまた、液体または固体組成物形態のいずれかで経口投
与することができる。経口投与に好適な組成物には、丸剤、カプセル剤、粒剤、錠剤、及
び散剤などの固体形態、ならびに溶液、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁液などの液
体形態が含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳剤、及び懸濁液が含まれ
る。

【0135】

あるいは、本開示の化合物及びその組成物は、吸入によって（例えば、経鼻的に）投与
され得る。組成物はまた、局所使用のために製剤化してもよい。例えば、クリームまたは
軟膏を皮膚に適用され得る。

【0136】

本開示の化合物及びその組成物は、遅延または遅延放出デバイス内に組み込まれ得る。
そのようなデバイスは、例えば、皮膚または皮膚下に挿入され得、医薬は、数週間または
数ヶ月にわたって放出され得る。そのようなデバイスは、本開示の化合物による長期治療
が必要であり、通常、頻繁な投与（例えば、少なくとも毎日の投与）を必要とする場合に
特に有利であり得る。

【0137】

別の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適な錠剤の形態である。錠剤では、本
開示の化合物を、好適な割合で必要な圧縮特性を有するビヒクルと混合し、所望の形状及
びサイズで圧縮し得る。錠剤は、最大９９重量％の本開示の化合物を含有し得る。

【0138】

錠剤などの固体経口剤形の医薬製剤は、薬学の技術分野で既知の任意の方法によって調
製され得る。医薬製剤は、通常、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、従
来の薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することによって調製され
る。

【0139】

使用方法
別の実施形態では、本開示は、リソソーム蓄積障害を治療するかまたはその進行を遅延
させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与するこ
とを含む、方法を提供する。

【0140】

別の実施形態では、本開示は、リソソーム蓄積障害を有する対象において神経保護を提
供する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与するこ
とを含む、方法を提供する。

【0141】

別の実施形態では、本開示は、神経変性疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる
方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含
む、方法を提供する。

【0142】

別の実施形態では、本開示は、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患を治療す
るかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必
要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0143】

別の実施形態では、片頭痛及びそれに関連する症状を治療または予防する方法であって
、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提
供する。

【0144】

別の態様では、本開示は、運動能及び／または認知機能を改善する方法であって、治療
有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する
。

【0145】

別の態様では、本開示は、レストレスレッグス症候群を治療または予防する方法であっ
て、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を
提供する。

【0146】

別の態様では、本開示は、めまいを治療または予防する方法であって、治療有効量の本
開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0147】

本開示はまた、以下の特定の実施形態を提供する。

【0148】

実施形態Ｉ．リソソーム蓄積障害を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であっ
て、治療有効量の式Ｉを有する本開示の化合物（上記を参照のこと）またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含み、式中、

【0149】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0150】

Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0151】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0152】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記方法。

【0153】

実施形態ＩＩ．リソソーム蓄積障害を有する対象において神経保護を提供する方法、神
経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、またはリソソーム蓄積の欠
損に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、片頭痛及び
それに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、レストレスレッグス症候群及び
それに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、めまい及びそれに関連する症状
を治療もしくは予防する方法、または運動能及び／または認知機能を改善する方法であっ
て、治療有効量の式Ｉを有する本開示の化合物（上記を参照のこと）またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含み、式中、

【0154】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0155】

Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0156】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0157】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記方法。

【0158】

実施形態ＩＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、光学的に活性である、実施形態Ｉまたは
ＩＩの方法。

【0159】

実施形態ＩＶ．前記式Ｉを有する光学的に活性な化合物が、式ＩＩを有する化合物（上
記を参照のこと）である、実施形態ＩＩＩの方法。

【0160】

実施形態Ｖ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＩＩを有する化合物（上記を参照のこと
）である、実施形態ＩＩＩの方法。

【0161】

実施形態ＶＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＶを有する化合物（上記を参照のこと
）である、実施形態ＩＩＩの方法。

【0162】

実施形態ＶＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式Ｖを有する化合物（上記を参照のこと
）である、実施形態ＩＩＩの方法。

【0163】

実施形態ＶＩＩＩ．Ｒ^１が、水素である、実施形態Ｉ～ＶＩＩのいずれか１つの方法。

【0164】

実施形態ＩＸ．
Ｒ^２が、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂＲ^２ｃであり、

【0165】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0166】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃのうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上
である、実施形態Ｉ～ＶＩＩＩのいずれか１つの方法。別の実施形態では、Ｒ^２ａ、Ｒ^２
ｂ、及びＲ^２ｃがそれぞれ水素であり、すなわち、Ｒ^２はメチルである。

【0167】

実施形態Ｘ．Ｒ^１３が、水素である、実施形態Ｉ～ＩＸのいずれか１つ方法。

【0168】

実施形態ＸＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ
^１２のうちのいずれか２つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｉ～Ｘの
いずれか１つ方法。

【0169】

実施形態ＸＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか３つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＩの
方法。

【0170】

実施形態ＸＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２のうちのいずれか４つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＩ
Ｉの方法。

【0171】

実施形態ＸＩＶ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか５つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＩＩ
Ｉの方法。

【0172】

実施形態ＸＶ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ
^１２のうちのいずれか６つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＩＶの
方法。

【0173】

実施形態ＸＶＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか７つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＶの
方法。

【0174】

実施形態ＸＶＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２のうちのいずれか８つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＶ
Ｉの方法。

【0175】

実施形態ＸＶＩＩＩ．

【0176】

Ｒ^７の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0177】

Ｒ^１０の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0178】

Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＸＩの方法、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【0179】

実施形態ＸＩＸ．

【0180】

Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0181】

Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0182】

Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＸＩＩＩの方法、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。

【0183】

実施形態ＸＸ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施形態
ＩまたはＩＩの方法。

【化20】

【0184】

実施形態ＸＸＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施形
態ＩＩＩの方法、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化21】

【0185】

実施形態ＸＸＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施
形態ＩＩＩの方法、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化22】

【0186】

実施形態ＸＸＩＩＩ．式Ｉを有する本開示の化合物（上記を参照のこと）、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、

【0187】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0188】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0189】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0190】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0191】

リソソーム蓄積障害を治療するかまたはその進行を遅延させる方法において使用するた
めの、前記式Ｉを有する本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。

【0192】

実施形態ＸＸＩＶ．リソソーム障害を有する対象における神経保護の提供、神経変性疾
患の治療もしくは進行の遅延、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患の治療もし
くは進行の遅延、片頭痛及びそれに関連する症状の治療もしくは予防、レストレスレッグ
ス症候群及びそれに関連する症状の治療もしくは予防、めまい及びそれに関連する症状の
治療もしくは予防、または運動能及び／または認知機能の改善に使用するための、式Ｉを
有する本開示の化合物（上記を参照のこと）、またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物であって、式中、

【0193】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0194】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0195】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0196】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、

【0197】

前記式Ｉを有する本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。

【0198】

実施形態ＸＸＶ．前記式Ｉを有する化合物が、光学的に活性である、実施形態ＸＸＩＩ
ＩまたはＸＸＩＶの使用のための化合物。

【0199】

実施形態ＸＸＶＩ．前記式Ｉを有する光学的に活性な化合物が、式ＩＩを有する化合物
（上記を参照のこと）である、実施形態ＸＸＶの使用のための化合物。

【0200】

実施形態ＸＸＶＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＩＩを有する化合物（上記を参
照のこと）である、実施形態ＸＸＶの使用のための化合物。

【0201】

実施形態ＸＸＶＩＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＶを有する化合物（上記を参
照のこと）である、実施形態ＸＸＶの使用のための化合物。

【0202】

実施形態ＸＸＩＸ．前記式Ｉを有する化合物が、式Ｖを有する化合物（上記を参照のこ
と）である、実施形態ＸＸＶの使用のための化合物。

【0203】

実施形態ＸＸＸ．Ｒ^１が、水素である、実施形態ＸＸＩＩＩ～ＸＸＩＸのいずれか１つ
の使用のための化合物。

【0204】

実施形態ＸＸＸＩ．

【0205】

Ｒ^２が、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂＲ^２ｃであり、

【0206】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0207】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃのうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上
である、実施形態ＸＸＩＩＩ～ＸＸＸのいずれか１つの使用のため化合物。別の実施形態
では、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃがそれぞれ水素であり、すなわち、Ｒ^２はメチルであ
る。

【0208】

実施形態ＸＸＸＩＩ．Ｒ^１３が、水素である、実施形態ＸＸＩＩＩ～ＸＸＸＩのいずれ
か１つの使用のための化合物。

【0209】

実施形態ＸＸＸＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１
、及びＲ^１２のうちのいずれか２つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態
ＸＸＩＩＩ～ＸＸＸＩＩのいずれか１つの使用のための化合物。

【0210】

実施形態ＸＸＸＩＶ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、
及びＲ^１２のうちのいずれか３つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｘ
ＸＸＩＩＩの使用のための化合物。

【0211】

実施形態ＸＸＸＶ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２のうちのいずれか４つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＸ
ＸＩＶの使用のための化合物。

【0212】

実施形態ＸＸＸＶＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、
及びＲ^１２のうちのいずれか５つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｘ
ＸＸＶの使用のための化合物。

【0213】

実施形態ＸＸＸＶＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１
、及びＲ^１２のうちのいずれか６つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態
ＸＸＸＶＩの使用のための化合物。

【0214】

実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１
１、及びＲ^１２のうちのいずれか７つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形
態ＸＸＸＶＩＩの使用のための化合物。

【0215】

実施形態ＸＸＸＩＸ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、
及びＲ^１２のうちのいずれか８つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｘ
ＸＸＶＩＩＩの使用のための化合物。

【0216】

実施形態ＸＬ．

【0217】

Ｒ^７の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0218】

Ｒ^１０の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0219】

Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＸＸＸＩＩＩの使用
のための化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【0220】

実施形態ＸＬＩ．

【0221】

Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0222】

Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0223】

Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＸＸＸＶの使用のための化合物、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【0224】

実施形態ＸＬＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施
形態ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶの使用のための化合物。

【化23】

【0225】

実施形態ＸＬＩＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実
施形態ＸＸＶの使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化24】

【0226】

実施形態ＸＬＩＶ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施
形態ＸＸＶの使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化25】

【0227】

実施形態ＸＬＶ．リソソーム蓄積障害を治療するかまたはその進行を遅延させるための
医薬の製造における、式Ｉを有する本開示の化合物（上記を参照のこと）、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、式中、

【0228】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0229】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0230】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0231】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、

【0232】

前記使用。

【0233】

実施形態ＸＬＶＩ．リソソーム障害を有する対象における神経保護の提供、神経変性疾
患の治療もしくは進行の遅延、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患の治療もし
くは進行の遅延、片頭痛及びそれに関連する症状の治療もしくは予防、レストレスレッグ
ス症候群及びそれに関連する症状の治療もしくは予防、めまい及びそれに関連する症状の
治療もしくは予防、または運動能及び／または認知機能の改善に使用するための、式Ｉを
有する本開示の化合物（上記を参照のこと）、またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物であって、式中、

【0234】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0235】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0236】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0237】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、

【0238】

前記式Ｉを有する本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。

【0239】

実施形態ＸＬＶＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、光学的に活性である、実施形態ＸＬ
ＶまたはＸＬＶＩの使用。

【0240】

実施形態ＸＬＶＩＩＩ．前記式Ｉを有する光学的に活性な化合物が、式ＩＩを有する化
合物（上記を参照のこと）である、実施形態ＸＬＶＩＩの使用。

【0241】

実施形態ＸＬＩＸ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＩＩを有する化合物（上記を参照
のこと）である、実施形態ＸＬＶＩＩの使用。

【0242】

実施形態Ｌ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＶを有する化合物（上記を参照のこと）
である、実施形態ＸＬＶＩＩの使用。

【0243】

実施形態ＬＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式Ｖを有する化合物（上記を参照のこと）
である、実施形態ＸＬＶＩＩの使用。

【0244】

実施形態ＬＩＩ．Ｒ^１が、水素である、実施形態ＸＬＶ～ＬＩのいずれか１つの使用。

【0245】

実施形態ＬＩＩＩ．

【0246】

Ｒ^２が、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂＲ^２ｃであり、

【0247】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0248】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃのうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上
である、実施形態ＸＬＶ～ＬＩＩのいずれか１つの使用。別の実施形態では、Ｒ^２ａ、Ｒ
^２ｂ、及びＲ^２ｃがそれぞれ水素であり、すなわち、Ｒ^２はメチルである。

【0249】

実施形態ＬＩＶ．Ｒ^１３が、水素である、実施形態ＸＬＶ～ＬＩＩＩのいずれか１つの
使用。

【0250】

実施形態ＬＶ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ
^１２のうちのいずれか２つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＬＶ～
ＬＩＶのいずれか１つの使用。

【0251】

実施形態ＬＶＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか３つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＬＶの
使用。

【0252】

実施形態ＬＶＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２のうちのいずれか４つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＬＶ
Ｉの使用。

【0253】

実施形態ＬＶＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、
及びＲ^１２のうちのいずれか５つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｌ
ＶＩＩの使用。

【0254】

実施形態ＬＩＸ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか６つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＬＶＩ
ＩＩの使用。

【0255】

実施形態ＬＸ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ
^１２のうちのいずれか７つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＬＩＸの
使用。

【0256】

実施形態ＬＸＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか８つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＬＸの
使用。

【0257】

実施形態ＬＸＩＩ．

【0258】

Ｒ^７の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0259】

Ｒ^１０の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0260】

Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＬＶの使用、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【0261】

実施形態ＬＸＩＩＩ．

【0262】

Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0263】

Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0264】

Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＬＶＩＩの使用、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。

【0265】

実施形態ＬＸＩＶ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施
形態ＸＬＶまたはＸＬＶＩの使用。

【化26】

【0266】

実施形態ＬＸＶ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施形
態ＸＬＶＩＩの使用の使、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化27】

【0267】

実施形態ＬＸＶＩ．前記式Ｉを有する化合物が以下からなる群から選択される、実施形
態ＸＬＶＩＩの使用、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化28】

【0268】

実施形態ＬＸＶＩＩ．リソソーム蓄積障害を治療するかまたはその進行を遅延させる方
法において使用するための、式Ｉを有する本開示の化合物（上記を参照のこと）、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物であって、

【0269】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0270】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0271】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0272】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、

【0273】

前記医薬組成物。

【0274】

実施形態ＬＸＶＩＩＩ．リソソーム障害を有する対象における神経保護の提供、神経変
性疾患の治療もしくは進行の遅延、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患の治療
もしくは進行の遅延、片頭痛及びそれに関連する症状の治療もしくは予防、レストレスレ
ッグス症候群及びそれに関連する症状の治療もしくは予防、めまい及びそれに関連する症
状の治療もしくは予防、または運動能及び／または認知機能の改善に使用するための、式
Ｉを有する本開示の化合物（上記を参照のこと）、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物を含む、医薬組成物であって、

【0275】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0276】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0277】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0278】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、

【0279】

前記医薬組成物。

【0280】

実施形態ＬＸＩＸ．前記式Ｉを有する化合物が、光学活性である、実施形態ＬＸＶＩＩ
またはＬＸＶＩＩＩの医薬組成物。

【0281】

実施形態ＬＸＸ．前記式Ｉを有する光学的に活性な化合物が、式ＩＩを有する化合物（
上記を参照のこと）である、実施形態ＬＸＩＸの医薬組成物。

【0282】

実施形態ＬＸＸＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＩＩを有する化合物（上記を参照
のこと）である、実施形態ＬＸＩＸの医薬組成物。

【0283】

実施形態ＬＸＸＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＶを有する化合物（上記を参照
のこと）である、実施形態ＬＸＩＸの医薬組成物。

【0284】

実施形態ＬＸＸＩＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式Ｖを有する化合物（上記を参照
のこと）である、実施形態ＬＸＩＸの医薬組成物。

【0285】

実施形態ＬＸＸＩＶ．Ｒ^１が、水素である、実施形態ＬＸＶＩＩ～ＬＸＸＩＩＩのいず
れか１つの医薬組成物。

【0286】

実施形態ＬＸＸＶ．

【0287】

Ｒ^２が、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂＲ^２ｃであり、

【0288】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0289】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃのうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上
である、実施形態ＬＸＶＩＩ～
ＬＸＸＩＶのいずれか１つの医薬組成物。別の実施形態では、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２
ｃがそれぞれ水素であり、すなわち、Ｒ^２はメチルである。

【0290】

実施形態ＬＸＸＶＩ．Ｒ^１３が、水素である、実施形態ＬＸＶＩＩ～ＬＸＸＶのいずれ
か１つの医薬組成物。

【0291】

実施形態ＬＸＸＶＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１
、及びＲ^１２のうちのいずれか２つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態
ＬＸＶＩＩ～ＬＸＸＶＩのいずれか１つの医薬組成物。

【0292】

実施形態ＬＸＸＶＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１
１、及びＲ^１２のうちのいずれか３つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形
態ＬＸＸＶＩＩの医薬組成物。

【0293】

実施形態ＬＸＸＩＸ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、
及びＲ^１２のうちのいずれか４つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｌ
ＸＸＶＩＩＩの医薬組成物。

【0294】

実施形態ＬＸＸＸ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２のうちのいずれか５つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＬＸ
ＸＩＸの医薬組成物。

【0295】

実施形態ＬＸＸＸＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、
及びＲ^１２のうちのいずれか６つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｌ
ＸＸＸの医薬組成物。

【0296】

実施形態ＬＸＸＸＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１
、及びＲ^１２のうちのいずれか７つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態
ＬＸＸＸＩの医薬組成物。

【0297】

実施形態ＬＸＸＸＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１
１、及びＲ^１２のうちのいずれか８つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形
態ＬＸＸＸＩＩの医薬組成物。

【0298】

実施形態ＬＸＸＸＩＶ．

【0299】

Ｒ^７の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0300】

Ｒ^１０の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0301】

Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＬＸＸＶＩＩの医薬
組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【0302】

実施形態ＬＸＸＸＶ．

【0303】

Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0304】

Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0305】

Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＬＸＸＩＸの医薬組成物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物。

【0306】

実施形態ＬＸＸＸＶＩ．前記式Ｉを有する化合物が以下からなる群から選択される、実
施形態ＬＸＶＩＩまたはＬＸＶＩＩＩの医薬組成物。

【化29】

【0307】

実施形態ＬＸＸＸＶＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される
、実施形態ＬＸＩＸの医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【化30】

【0308】

実施形態ＬＸＸＸＶＩＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択され
る、実施形態ＬＸＩＸの医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。

【化31】

【0309】

実施形態ＬＸＸＸＩＸ．リソソーム蓄積障害を治療するもしくは進行を遅延させる、も
しくはリソソーム蓄積障害を有する対象において神経保護を提供する、もしくは神経変性
疾患を治療するもしくは進行を遅延させる、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾
患を治療するもしくは進行を遅延させる、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するもし
くは予防する、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療もしくは予防す
る、めまい及びそれに関連する症状を治療もしくは予防する、または運動能及び／または
認知機能を改善するための、式Ｉを有する本開示の化合物（上記を参照のこと）またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、

【0310】

Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、

【0311】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、

【0312】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が
、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0313】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記式Ｉを有する本開示
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、化合物を対象に投与す
るための指示書と、を含む、キット。

【0314】

実施形態ＸＣ．前記式Ｉを有する化合物が、光学的に活性である、実施形態ＬＸＸＸＩ
Ｘのキット。

【0315】

実施形態ＸＣＩ．前記式Ｉを有する光学的に活性な化合物が、式ＩＩを有する化合物（
上記を参照のこと）である、実施形態ＸＣのキット。

【0316】

実施形態ＸＣＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＩＩを有する化合物（上記を参照
のこと）である、実施形態ＸＣのキット。

【0317】

実施形態ＸＣＩＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＶを有する化合物（上記を参照
のこと）である、実施形態ＸＣのキット。

【0318】

実施形態ＸＣＩＶ．前記式Ｉを有する化合物が、式Ｖを有する化合物（上記を参照のこ
と）である、実施形態ＸＣのキット。

【0319】

実施形態ＸＣＶ．Ｒ^１が、水素である、実施形態ＬＸＸＸＩＸ～ＸＣＩＶのいずれか１
つのキット。

【0320】

実施形態ＸＣＶＩ．

【0321】

Ｒ^２が、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂＲ^２ｃであり、

【0322】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、

【0323】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃのうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上
である、実施形態ＬＸＸＸＩＸ～ＸＣＶのいずれか１つのキット。別の実施形態では、Ｒ
^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃがそれぞれ水素であり、すなわち、Ｒ^２はメチルである。

【0324】

実施形態ＸＣＶＩＩ．Ｒ^１３が、水素である、実施形態ＬＸＸＸＩＸ～ＸＣＶＩのいず
れか１つのキット。

【0325】

実施形態ＸＣＶＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１
、及びＲ^１２のうちのいずれか２つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態
ＬＸＸＸＩＸ～ＸＣＶＩＩのいずれか１つのキット。

【0326】

実施形態ＸＣＩＸ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２のうちのいずれか３つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＣ
ＶＩＩＩのキット。

【0327】

実施形態Ｃ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１
２のうちのいずれか４つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＸＣＩＸの
キット。

【0328】

実施形態ＣＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ
^１２のうちのいずれか５つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態Ｃのキッ
ト。

【0329】

実施形態ＣＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか６つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＣＩの
キット。

【0330】

実施形態ＣＩＩＩ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及
びＲ^１２のうちのいずれか７つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＣＩ
Ｉのキット。

【0331】

実施形態ＣＩＶ．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及び
Ｒ^１２のうちのいずれか８つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、実施形態ＣＩＩ
Ｉのキット。

【0332】

実施形態ＣＶ．

【0333】

Ｒ^７の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0334】

Ｒ^１０の重水素濃縮度が、約１５％以上であり、

【0335】

Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である、実施形態ＸＣＶＩＩＩのキッ
ト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【0336】

実施形態ＣＶＩ．

【0337】

Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0338】

Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、

【0339】

Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である、実施形態Ｃのキット、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物。

【0340】

実施形態ＣＶＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実施
形態ＬＸＸＸＩＸのキット。

【化32】

【0341】

実施形態ＣＶＩＩＩ．前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、実
施形態ＸＣのキット、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化33】

【0342】

実施形態ＣＩＸ．前記式Ｉを有する化合物が以下からなる群から選択される、実施形態
ＸＣのキット、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。

【化34】

【0343】

別の実施形態では、本開示の化合物は、ＬＳＤ、神経変性疾患、もしくは片頭痛、レス
トレスレッグス症候群、もしくはめまいの治療に有用な、または運動能及び／または認知
機能の改善に有用な、第２の治療剤と組み合わせて投与される。第２の治療剤は、本開示
の化合物とは異なる。本開示の化合物及び第２の治療剤は、所望の効果を達成するために
同時にまたは逐次投与することができる。さらに、本開示の化合物及び第２の治療剤は、
単一の組成物または２つの別々の組成物から投与することができる。

【0344】

第２の治療剤は、その所望の治療効果を提供する量で投与される。各々の第２の治療剤
の有効用量範囲は、典型的には、当該技術分野で既知であり、第２の治療剤は、そのよう
な確立された範囲内でそれを必要とする対象に投与される。

【0345】

本開示の化合物及び第２の治療剤は、単一単位用量として一緒に投与することができ、
別個にマルチ単位用量として投与されてもよく、本開示の化合物は、第２の治療剤の前に
投与されるか、または逆に投与される。１つ以上の用量の本開示の化合物、及び／または
１つ以上の用量の第２の治療剤を投与することができる。

【0346】

本明細書で使用される「対象」という用語は、脊椎動物、哺乳動物、または家畜であり
得る。したがって、本開示による組成物は、任意の哺乳動物、例えば、家畜、例えば、ウ
マ、ウシ、ヒツジ、またはブタ、ペット、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、またはモルモッ
ト、実験動物、例えば、マウスまたはラットを治療するために使用してもよく、あるいは
他の獣医用途で使用してもよい。一実施形態では、対象はヒトである。

【0347】

本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、
別段の指示がない限り、疾患もしくは状態、及び／またはそれらに関連する症状を排除、
軽減、または改善することを指す。除外されないが、疾患または状態を治療することは、
疾患、状態、またはそれらに関連する症状を完全に排除することを必要としない。「治療
する」という用語及び類義語は、治療有効量の本開示の化合物を、そのような治療を必要
とする対象に投与することを企図する。治療は、例えば、症状を抑制するために、症候的
に指向され得る。それは、短期間にわたって行うことができ、中期にわたって指向しこう
することができ、または例えば維持療法の関連での長期治療であることができる。

【0348】

本明細書で使用する場合、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語
は、疾患もしくは状態の発症、及び／またはそれらに伴う症状を予防するか、または対象
が疾患に罹ることを妨げる方法を指す。本明細書で使用されるとき、「予防する」、「予
防すること」、及び「予防」はまた、疾患及び／またはその付随する症状の発症を遅らせ
ること、ならびに対象が疾患に罹るリスクを低減することを含む。「予防する」、「予防
すること」、及び「予防」という用語は、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の
再発を有さないが、それらのリスクがあるかまたはそれらに罹りやすい対象において、疾
患もしくは状態、または以前に制御された疾患もしくは状態の再発の可能性を低減するこ
とを指す、「予防的治療」を含み得る。

【0349】

本明細書で使用される「治療有効量」または「有効用量」という用語は、本開示の方法
によって投与された場合に、関心のある状態または疾患の治療のための化合物をそれを必
要とする対象に送達するのに十分であり、対象において所望の効果をもたらす、開示の化
合物の量を指す。ＬＳＤまたは神経変性疾患の場合、治療有効量の本開示の化合物は、例
えば、ＬＳＤの症状もしくはＬＳＤに関連する特徴の出現までの時間を遅らせるか、また
は神経変性疾患の症状の出現までの時間を遅らせ得る。

【0350】

本明細書で使用される「リソソーム蓄積障害」または「ＬＳＤ」という用語は、後期エ
ンドソーム／リソソーム系の機能障害または破壊を伴う任意の障害を指す。ＬＳＤは、エ
ンドソーム／リソソーム系の体積及び／またはｐＨの増加を伴い得る。ＬＳＤはまた、脂
質または非脂質の蓄積の増加を伴い得る。

【0351】

ＬＳＤは、原発性リソソームヒドロラーゼ欠損症、リソソーム酵素の翻訳後処理欠損、
リソソーム酵素の輸送欠損、リソソーム酵素保護の欠損、可溶性非酵素リソソームタンパ
ク質の欠損、膜貫通（非酵素）タンパク質欠損、または未分類の欠損であり得る。

【0352】

原発性リソソームヒドロラーゼ欠損症には、ゴーシェ病（グルコシルセラミダーゼ欠損
症）、ＧＭ１ガングリオシドーシス（ＧＭ１－β－ガラクトシダーゼ欠損症）、テイ・サ
ックス病（β－ヘキソサミニダーゼＡ欠損症）、サンドホフ病（β－ヘキソサミニダーゼ
Ａ＋Ｂ欠損症）、ファブリー病（α－ガラクトシダーゼＡ欠損症）、クラッベ病（β－ガ
ラクトシルセラミダーゼ欠損症）、ニーマン・ピック病Ａ型及びＢ型（スフィンゴミエリ
ナーゼ欠損症）、異染性白質ジストロフィー（アリールスルファターゼＡ欠損症）、ＭＰ
Ｓ ＩＨ（ハーラー症候群；α－イドロニダーゼ欠損症）、ＭＰＳ ＩＳ（シャイエ症候
群；α－イドロニダーゼ欠損症）、ＭＰＳ ＩＨ－Ｓ（ハーラー－シャイエ症候群；α－
イドロニダーゼ欠損症）、ＭＰＳ ＩＩ（ハンター症候群；イドロン酸スルファターゼ欠
損症）、ＭＰＳ ＩＩＩＡ（サンフィリッポＡ症候群；ヘパランスルファミダーゼ欠損症
）、ＭＰＳ ＩＩＩＢ（サンフィリッポＢ症候群；アセチルα－グルコサミニダーゼ欠損
症）、ＭＰＳ ＩＩＩＣ（サンフィリッポＣ症候群；アセチルＣｏＡ：α－グルコサミニ
ドＮ－アセチルトランスフェラーゼ欠損症）、ＭＰＳ ＩＩＩＤ（サンフィリッポＤ症候
群；Ｎ－アセチルグルコサミン－６－スルファターゼ欠損症）、ＭＰＳ ＩＶ Ａ（モル
キオＡ病；アセチルガラクトサミン－６－スルファターゼ欠損症）、ＭＰＳ ＩＶＢ（モ
ルキオＢ病；β－ガラクトシダーゼ欠損症）、ＭＰＳ Ｖ（再指定（ｒｅｄｅｓｉｇｎａ
ｔｅｄ）ＭＰＳ ＩＳ）、ＭＰＳ ＶＩ（マロト・ラミー症候群；アセチルガラクトサミ
ン－４－スルファターゼ（アリールスルファターゼＢ）欠損症）、ＭＰＳ ＶＩＩ（スラ
イ症候群；β－グルクロニダーゼ欠損症）、ＭＰＳ ＩＸ（ヒアルロニダーゼ欠損症）、
ウォルマン病（ＷＤ；酸リパーゼ欠損症）、ファーバー病（酸セラミダーゼ欠損症）、コ
レステリルエステル蓄積病（酸リパーゼ欠損症）、ポンペ病（ＩＩ型；α １，４－グル
コシダーゼ欠損症）、アスパルチルグルコサミン尿症（グリコシルアスパラギナーゼ欠損
症）、フコシドシド症（α－フコシダーゼ欠損症）、α－マンノース症（α－マノシダー
ゼ欠損症）、β－マンノース症（β－マノシダーゼ欠損症）、シンドラー病（Ｎ－アセチ
ルガラクトサミニダーゼ欠損症）、シアリドーシス（α－ノイラミニダーゼ欠損症）、乳
児神経セロイドリポフスチン症（ＣＬＮ１；パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ欠
損症）、後期乳児神経セロイドリポフスチン症（ＣＬＮ２；カルボキシペプチダーゼ欠損
症）、早期乳児ＧＭ１ガングリオシドーシス、後期乳児ＧＭ１ガングリオシドーシス、成
人乳児ＧＭ１ガングリオシドーシス、ゴーシェ病１型（非神経障害性）、ゴーシェ病２／
３型（神経障害性）、ＭＬ１（ＭＬＩ；シアリドーシス、α－Ｎ－アセチルニューラミニ
ダーゼ（シアリダーゼ）欠乏症、ＭＬ２（ＭＬＩＩ、Ｉ細胞病；Ｎ－アセチルグルコサミ
ンホスホリルトランスフェラーゼ欠損症）、ＭＬ３（ＭＬＩＩＩ、偽性ハーラー・ポリジ
ストロフィー；Ｎ－アセチルグルコサミンホスホリルトランスフェラーゼ欠損症）、ＭＬ
４（ＭＬＩＶ、ムコリピン１欠損症）、神経セロイドリポフスチン症型４（ＣＬＮ４；ク
フス病；成人ＮＣＬ；パルモトイルタンパク質チオエステラーゼ－１欠乏症（タイプＡ）
；カテプシンＦ欠損症（タイプＢ）、神経セロイドリポフスチン症８型－北部てんかん（
ＣＬＮ８）、神経セロイドリポフスチン症８型－トルコ後期乳児（ＣＬＮ８）、神経セロ
イドリポフスチン症９型－ドイツ／セルビア後期乳児（ＣＬＮ９）、神経セロイドリポフ
スチン症１０型（ＣＬＮ１０；先天性カテプシンＤ欠乏症）、濃化異骨症（カテプシンＫ
欠損）、乳児発症ポンペ病、遅発性ポンペ病、及びコレステリルエステル蓄積病が含まれ
るが、これらに限定されない。

【0353】

リソソーム酵素の翻訳後プロセシング欠損には、ムコスルファチド症（ｍｕｃｏｓｕｌ
ｐｈａｔｉｄｏｓｉｓ）（ＭＳＤ；複数のスルファターゼ欠損）が含まれるが、これらに
限定されない。

【0354】

リソソーム酵素の輸送欠損には、ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ細胞病；Ｎ－アセチルグ
ルコサミンホスホリルトランスフェラーゼ欠損）、ムコリピドーシスＩＤＡ型（偽性ハー
ラー・ポリジストロフィー；Ｎ－アセチルグルコサミンホスホリルトランスフェラーゼ欠
損）、及びムコリピドーシスＩＩＩＣ型が含まれるが、これらに限定されない。

【0355】

リソソーム酵素保護の欠損には、ガラクトシアリドーシス（保護タンパク質カテプシン
Ａ（ＰＰＣＡ）欠損）、β－ガラクトシダーゼ欠損、及びノイラミニダーゼ欠損が含まれ
るが、これらに限定されない。可溶性非酵素リソソームタンパク質の欠損には、ＧＭ２ア
クチベータータンパク質欠乏症（ＡＢ異型）、スフィンゴ脂質アクチベータータンパク質
（ＳＡＰ）欠乏症、及び神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）（ＣＬＮ５）が含まれる
が、これらに限定されない。

【0356】

膜貫通（非酵素）タンパク質欠損症には、ダノン病（リソソーム関連膜タンパク質２（
ＬＡＭＰ２）欠損症）、ＮＰＣ（ＮＰＣ１及び／またはＮＰＣ２欠損症）、シスチン症（
シスチノシン欠損）、乳児遊離シアル酸蓄積疾患（ＩＳＳＤ；シアリン欠損）、サラ病（
遊離シアル酸蓄積症；シアリン欠損症）、若年性神経セロイドリポフスチン症（ＣＬＮ３
、バッテン病）、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）（ＣＬＮ６及びＣＬＮ８）、な
らびにムコリピドーシスＩＶ型（ムコリピン欠損症）が含まれるが、これらに限定されな
い。

【0357】

未分類の欠損症には、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）（ＣＬＮ４及びＣＬＮ７
）が含まれるが、これらに限定されない。

【0358】

本開示の化合物、組成物、及び方法によって治療、遅延、または改善されるＬＳＤは、
ＮＰＣ（ＮＰＣ１及び／またはＮＰＣ２欠損症、原発性または続発性）、スミス・レムリ
・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）、コレステロール合成先天性代謝異常、タタンジール病、
ペリツェウス・メルツバッハー病、神経性セロイドリポフスチン症、原発性糖スフィンゴ
リピトース（すなわち、ゴーシェ病、ファブリー病、ＧＭ１、ＧＭ２ガングリオシドーシ
ス、クラッベ病、及び異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ））、ファーバー病、及び多発
性スルファターゼ欠乏症のいずれかである。

【0359】

いくつかの実施形態では、ＮＰＣ、テイ・サックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリ
オシドーシス、またはファブリー病などの、著しい中枢神経系（ＣＮＳ）の関与を有する
ＬＳＤは、本開示の化合物ならびに本明細書に記載される組成物及び方法によって治療ま
たは遅延される。

【0360】

ニーマン・ピック病は、常染色体劣性ＬＳＤの不均一な群である。一般的な細胞特徴に
は、単核食細胞及び実質組織における異常なスフィンゴミエリン（ＳＭ）蓄積、ならびに
（肝）脾腫が含まれる。３つの主要サブグループ（Ａ～Ｃ）の中で、ＮＰＣ（以前はＮＰ
Ｃ及びＮＰＤに分類され、現在は単一の疾患であることが理解されている）は、後期エン
ドソーム／リソソーム区画における異常な細胞内コレステロール輸送誘導性の非エステル
化コレステロール蓄積によって引き起こされる致命的な神経内臓ＬＳＤに分類される。

【0361】

ＣＮＳ外部では、ＮＰＣの細胞特性には、後期エンドソーム／リソソーム区画内の非エ
ステル化コレステロール及び他の脂質（例えばＧＳＬ）の異常な蓄積が含まれる。逆に、
ＣＮＳにおいてコレステロールの正味の上昇はないが（分布は変化しているが）、ＧＳＬ
のレベルは非常に上昇している。進行性神経変性は、特に、小脳におけるＧＡＢＡ作動性
プルキンニューロンの連続的変性を特徴とし、これは、ＮＰＣの経過中に見られる小脳失
調症の発症及び進行、ならびに神経機能障害の他の態様と並行する。遺伝子研究により、
ＮＰＣ病がＮｐｃ１またはＮｐｃ２遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされること
が示されている。これらの２つの遺伝子間の正確な機械的関連は不明なままであり、これ
らのタンパク質の機能的役割は不可解なままである。ＮＰＣ１は、後期エンドソーム／リ
ソソームの境界膜の複数膜貫通タンパク質をコードし、ＮＰＣ２は、リソソームの可溶性
コレステロール結合タンパク質である。ＮＰＣ１が不活性化された場合、スフィンゴシン
は、蓄積される最初の脂質であり、これは、ＮＰＣ１が通常、スフィンゴ脂質異化の一部
として生成される場となるリソソームからのスフィンゴシンの輸送において役割を果たす
ことを示唆する。スフィンゴシンの上昇は、酸性蓄積物へのカルシウム侵入の欠損を引き
起こし、この区画からのカルシウム放出が大幅に減少する次いで、これは、カルシウム依
存性プロセスである後期エンドソーム－リソソーム融合を防止し、後期エンドサイトーシ
ス経路を介した輸送における積載物である脂質（コレステロール、スフィンゴミエリン、
及び糖スフィンゴ脂質）の続発性蓄積を引き起こす。

【0362】

ＮＰＣ１機能を阻害する他の続発的な結果には、エンドサイトーシスの欠損及び自己貪
食液胞の除去が上手くいかないことが含まれる。ＮＰＣ１／ＮＰＣ２細胞経路は病原性マ
イコバクテリアによって標的とされ、後期エンドソームにおけるそれらの生存を促進する
ことが示されている。一実施形態では、ニーマン・ピック病は、ニーマン・ピックＡ型、
Ｂ型、Ｃ１型、またはＣ２型疾患である。

【0363】

テイ・サックス病は、特に、β－ヘキソサミニダーゼのＡ（酸性）アイソザイムの欠乏
に起因するＣＮＳ組織において特徴付けられる脂質代謝の致命的な遺伝性障害である。β
－ヘキソサミニダーゼのαサブユニットをコードするＨＥＸＡ遺伝子の変異は、Ａアイソ
ザイム欠乏を引き起こす。テイ・サックス病は、ＧＭ２ガングリオシド分解の欠損によっ
て特徴付けられる、ＧＭ２ガングリオシドーシスのプロトタイプである。ＧＭ２ガングリ
オシドーシス２（モノシアリル化ガングリオシド２）は、ニューロンに蓄積され、これは
胎児期にすでに始まっている。一実施形態では、テイ・サックス病は、テイ・サックスＡ
Ｂ異型である。

【0364】

サンドホフ病は、β－ヘキソサミニダーゼのＡ及びＢ（塩基性）アイソザイムの両方の
欠乏から生じる。β－ヘキソサミニダーゼのβサブユニットをコードするＨＥＸＢ遺伝子
の変異は、Ｂアイソザイム欠乏を引き起こす。

【0365】

ＧＭ１ガングリオシド症は、β－ガラクトシダーゼの欠乏によって引き起こされ、これ
は、ＧＭ１ガングリオシドのリソソーム蓄積をもたらす（モノシアリル化ガングリオシド
１）。

【0366】

ファブリー病は、α－ガラクトシダーゼの欠乏によって引き起こされ、これは、セラミ
ドトリヘキソシドのリソソーム蓄積をもたらす。

【0367】

本明細書で使用する「神経変性疾患」という用語は、ニューロンに影響を及ぼし、ニュ
ーロン構造の進行的な喪失、ニューロン機能の進行的な喪失、または進行性ニューロン細
胞死を伴う任意の障害を指す。

【0368】

神経変性疾患には、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調症、神経細管拡張症、神経性セロイドリ
ポフスチン症、バッテン病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、脳性麻痺、コケイ
ン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ゴ
ーシェ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認
知症、リソソーム蓄積障害、神経ボレリア症、マチャド・ジョセフ病、多発萎縮症、多発
性硬化症、マルチプルスルファターゼ欠乏症、ムコリピドーシス、ナルコレプシー、ニー
マン・ピックＣ型、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、下半身パーキンソン症候群、
ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、ポンペ病、原発性側索硬化症、プリオン病
、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病疾患、シルダー病、悪性貧血に続発する
亜急性連合性脊髄変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病
、小脳性運動失調、脊髄小脳性運動失調、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン
・オルスゼウスキー病、脊髄癆、サイサックス病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、周期
性失調症（ＥＡ）１、周期性失調症（ＥＡ）２、周期性失調症（ＥＡ）３、周期性失調症
（ＥＡ）４、周期性失調症（ＥＡ）５、周期性失調症（ＥＡ）６、周期性失調症（ＥＡ）
７、シャルルヴォア・サグネ常染色体劣性痙性失調症（ＡＲＳＡＣＳ）、常染色体劣性小
脳失調症１型（ボースの劣性運動失調（ＲＡＢ））、常染色体劣性小脳失調症２型（脊髄
小脳失調症常染色体劣性９、ＳＣＡＲ９）、眼球運動失行を伴う失調症１型（ＡＯＡ１）
、眼球運動失行を伴う失調症２型（ＡＯＡ２）、ビタミンＥ欠乏を伴う失調症（ＡＶＥＤ
）、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ミトコンドリア劣性失調症候群（ＭＩＲＡＳ）
、ミオクローヌス発作ミオパチー感覚性運動失調症（ＭＥＭＳＡ）、感覚性運動失調ニュ
ーロパチー構音障害眼麻痺（ＳＡＮＤＯ）、コエンザイムＱ１０欠乏を伴う失調症、乳酸
アシドーシス、脳卒中症候群（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんか
ん（ＭＥＲＲＦ）、神経性筋脱力、運動失調症、及び網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、カー
ンズ・セイヤー（ＫＳＳ）、脆弱Ｘ振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、Ａｒｔｓ症候群、
クリスチャンソン（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ）型Ｘ連鎖精神遅滞症候群、Ｘ連鎖鉄芽球
性貧血、特発性遅発性小脳性失調症、病因不明の散発性成人発症性失調症（ＳＡＯＡ）、
伝達性ミンク脳症、慢性消耗病、ネコ海綿状脳症、エキゾチックな有蹄類脳症（ｅｘｏｔ
ｉｃ ｕｎｇｕｌａｔｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、クールー病、異型クロイツ
フェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族
性不眠症、近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー、ハリネズミのふらつき症候群（Ｗ
ＨＳ）、進行性筋萎縮症（デュシェンヌ・アラン筋萎縮症）、進行性延髄麻痺、偽性球麻
痺、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、パーキンソニズム、及びスクレイピーが含ま
れるが、これらに限定されない。

【0369】

一実施形態では、脊髄小脳失調症は、乳児発症脊髄小脳失調症、脊髄小脳失調症（ＳＣ
Ａ）１、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３（マチャド・ジョセ
フ病）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）４、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）５（リンカーン失調症
）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）６、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）７、脊髄小脳失調症（ＳＣ
Ａ）８、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１０、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１１、脊髄小脳失調
症（ＳＣＡ）１２、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１３、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１４、脊
髄小脳失調症（ＳＣＡ）１５／１６、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１７、脊髄小脳失調症（
ＳＣＡ）１８（運動失調を伴う感覚／運動神経障害）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）１９／
２２、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２０、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２１、脊髄小脳失調症
（ＳＣＡ）２３、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２４、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２５、脊髄
小脳失調症（ＳＣＡ）２６、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）２７、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）
２８（脊髄小脳失調症常染色体劣性４型（ＳＣＡＲ４）；サッカード・イントルージョン
（ｓａｃｃａｄｉｃ ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ）を伴う脊髄小脳失調症、脊髄小脳失調症（Ｓ
ＣＡ）２９、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３０、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３１、脊髄小脳
失調症（ＳＣＡ）３２、脊髄小脳失調症３５、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）３６、Ｘ連鎖脊
髄小脳失調症１、Ｘ連鎖脊髄小脳失調症２、Ｘ連鎖脊髄小脳失調症３、Ｘ連鎖脊髄小脳失
調症４、またはＸ連鎖脊髄小脳失調症５である。

【0370】

一実施形態では、神経変性疾患は、小脳失調症である。一実施形態では、神経変性疾患
は、ニーマン・ピック病である。一実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソニズムで
ある。一実施形態では、神経変性疾患は、神経障害性ゴーシェ病である。一実施形態では
、神経変性疾患は、サンドホフ病である。一実施形態では、神経変性疾患は、ルイ・バー
症候群である。一実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。一実施形態
では、神経変性疾患は、パーキンソン病である。一実施形態では、神経変性疾患は、多発
系萎縮症である。一実施形態では、神経変性疾患は、前頭側頭型認知症である。一実施形
態では、神経変性疾患は、下半身パーキンソン症候群である。

【0371】

パーキンソン病（ＰＤ）の主な症状は、硬直性、震え、及びゆっくりとした動きである
。これらの症状が広まっている他の疾患がある。これらの疾患及びＰＤそのものは、パー
キンソニズムという総称下に属する。ＰＤは、原発性パーキンソニズムと称され得る。パ
ーキンソニズムの他の例には、多発系萎縮症、進行性核上性麻痺、正常圧水頭症、及び血
管性または動脈硬化性パーキンソニズが含まれるＰＤではないが、パーキンソニズムとし
て分類され得るそれらの疾患は、「パーキンソン－プラス（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ－Ｐｌｕ
ｓ）症候群」とも称され得る。ＰＤ患者とは異なり、パーキンソン－プラス症候群を有す
る個体はＬドパに応答しない。本明細書で使用される「パーキンソニズム」という用語は
、主な症状が、安静時の震え、硬直性、運動の遅延、及び姿勢不安定である運動症候群を
指し得る。パーキンソン症候群は、その起源：原発性または特発性、続発性または後天性
、遺伝性パーキンソニズム、及びパーキンソンプラス症候群または多発系変性症の４つの
サブタイプに分類することができる。

【0372】

一実施形態では、パーキンソニズムは、パーキンソンプラス症候群または多発性系変性
症である。一実施形態では、パーキンソニズムは、血管性パーキンソニズム（動脈硬化性
パーキンソニズム；下半身パーキンソニズム）、パーキンソニズムが優位な多発系萎縮症
（ＭＳＡ－Ｐ）、小脳特徴を伴う多発系萎縮症（ＭＳＡ－Ｃ；散発性オリーブ橋小脳変性
症（ＯＰＣＡ））、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺（スティール・リチャ
ードソン・オルスゼウスキー症候群）、レビー小体型認知症、ピック病、または前頭側頭
型認知症及び染色体１７に連鎖したパーキンソニズムである。

【0373】

本明細書で使用される「ＬＳＤの進行を遅延させる」などの語句は、（典型的に観察さ
れるものと比較して）対象におけるＬＳＤの症状またはＬＳＤに関連する特徴の発症を遅
延させる、すなわち、出現までの時間を増加させることを意味する。これは、疾患または
疾患に関連する１つ以上の症状及び／または合併症の発症を実質的に遅延させる、予防す
る、またはさらには完全に予防することを含み得る。

【0374】

「神経変性疾患の進行を遅延させること」または「リソソーム蓄積の欠損に関連する神
経変性疾患の進行を遅延させること」という語句は、神経変性疾患もしくはリソソーム蓄
積の欠損に関連する神経変性疾患の症状、または神経変性疾患もしくはリソソーム蓄積の
欠損に関連する神経変性疾患に関連する特徴の発症を遅延させること、すなわち、出現ま
での時間を増加させること（典型的に観察されるものと比較）を指す。これは、疾患また
は疾患に関連する１つ以上の症状及び／または合併症の発症を実質的に遅延させる、予防
する、またはさらには完全に予防することを含み得る。

【0375】

したがって、進行を遅延させることは、例えば、ＬＳＤ、神経変性疾患、またはリソソ
ーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患に起因するか、またはそれらに関連する症状及び
／または合併症を遅延させるまたは予防することが含まれるが、これらに限定されない。
予防的に提供される場合、アセチルロイシンは、典型的には、ＬＳＤ、神経変性疾患、ま
たはリソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患の症状の発症前に提供される。そのよ
うな予防的投与は、典型的には、ＬＳＤ、神経変性疾患、またはリソソーム蓄積の欠損に
関連する神経変性疾患の症状の発症を遅延させるまたは予防するためである。

【0376】

ＬＳＤの「症状」は、ＬＳＤに関連する任意の臨床的または実験室の発現を含み、対象
が感じるかまたは観察することができるものに限定されない。本明細書に記載の症状には
、神経学的症状が含まれる。神経学的症状の例には、失調症、ジストニア、垂直及び水平
核上性サッカード／注視麻痺、及び認知症が含まれる。うつ病または精神病などの精神症
状も含まれる。ＬＳＤの大部分は、対象の病歴、臨床所見、生化学的マーカー、及び遺伝
子検査に基づいて診断することができる。

【0377】

リソソーム蓄積の欠損と任意選択で関連する、神経変性疾患の「症状」は、神経変性疾
患に関連する任意の臨床的または実験室の発現を含み、対象が感じるかまたは観察するこ
とができるものに限定されない。本明細書に記載の症状には、神経学的症状が含まれる。

【0378】

進行は、ＬＳＤの症状もしくはＬＳＤに関連する特徴または神経変性疾患の症状の出現
までの時間が、ＬＳＤまたは神経変性疾患を有する対象について典型的に観察されるもの
よりも少なくとも５％長い場合、遅延されると言われ得る。いくつかの実施形態では、少
なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも
３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、
少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％の時間の増加が観察さ
れる。

【0379】

疾患の治療または進行は、以下のうちの１つ以上を使用して評価することができる：失
調症の評価及び評価尺度（ＳＡＲＡ）、脊髄小脳失調症機能指数（ＳＣＡＦＩ）、機能障
害評価尺度修正版（ｍＤＲＳ）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５Ｑ－５Ｄ－５Ｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
）、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、ウェクスラー成人知能評価尺度改訂版（ＷＡＩＳ－
Ｒ）、ウェクスラー児童知能評価尺度（ＷＩＳＣ－ＩＶ）、またはモントリオール認知評
価（ＭｏＣＡ）。ＮＰＣなどの特定のＬＳＤについて、特定のスコア、例えば、改変６ド
メインＮＰ－Ｃ障害評価尺度（ｍＤＲＳスコア）が、過去数十年間にわたって開発され、
検証されている。この点に関して、これらの検査における特定のスコアは、症候性ＬＳＤ
または神経変性対象の特徴である。したがって、「ＬＳＤの進行を遅延させること」また
は「神経変性疾患の進行を遅延させること」は、対象が、症候性ＬＳＤ対象または神経変
性対象の特徴であるＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ｍＤＲＳ，ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡ
ＩＳ－Ｒ、ＷＩＳＣ－ＩＶ、及び／またはＭｏＣＡスコア、または他の関連する試験に到
達するのに要する時間を増加させること（典型的に観察されるものと比較）を意味し得る
。

【0380】

「神経変性疾患の治療」、「リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患の治療」、
または「ＬＳＤの治療」は、ＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ｍＤＲＳ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＶＡ
Ｓ、ＷＡＩＳ－Ｒ、ＷＩＳＣ－ＩＶ、及び／またはＭｏＣＡスコアの改善、または神経変
性疾患もしくはＬＳＤ対象を特徴付けるのに好適な別の試験の結果と等価であり得る。い
くつかの実施形態では、治療は、症候性対象の値特性から非症候性対象の値特性へのスコ
アなどを改善する。

【0381】

ＬＳＤまたは神経変性疾患の進行における任意の変化は、例えば、経時的または治療を
通じて、本明細書でさらに論じるように２つ以上の時点で１つ以上の確立された試験を使
用し、結果を比較することによって監視することができる。

【0382】

したがって、神経学的状態全体を評価するために、ｍＤＲＳ、４ドメイン尺度（移動、
操作、言語、及び嚥下）を適用することができる。脳機能は、８項目の臨床評価尺度（歩
行、スタンス、座位、発話、細かい運動機能、およびタキシス（ｔａｘｉｓ）であるＳＡ
ＲＡ；０～４０の範囲であり、０が最良の神経学的状態であり、４０が最も悪い）と、８
ｍ歩行時間（８ＭＷ；回転を除いて、あるラインから別のラインまでできるだけ早く、対
象に２回歩かせることによって行われる）、９ホールペグ検査（９ＨＰＴ）、および１０
秒にわたる「ＰＡＴＡ」反復の数を含むＳＣＡＦＩと、を使用して評価することができる
。主観的障害および生活の質は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票およびＶＡＳを使用して評価す
ることができる。眼運動機能を評価するために、３次元ビデオ眼球運動記録（ＥｙｅＳｅ
ｅＣａｍ）を使用して、サッカードのピーク速度、滑動性追跡のゲイン、注視誘発眼振の
ピーク低位相速度（注視保持機能）、視覚運動性眼振のピーク低位相速度、及び水平前庭
動眼反射のゲインを測定することができる。認知状態、ＷＡＩＳ－ＲまたはＷＩＳＣ－Ｉ
Ｖ、及びＭｏＣＡを評価するために、注意力及び集中力、実行機能、記憶、言語、視覚構
築スキル（ｖｉｓｕｏｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｌ ｓｋｉｌｌ）、概念的思考、計算
、ならびに方向測定を含む、異なる認知領域を最大３０ポイント及びカットオフスコア２
６で評価することができる。当業者は、そのような試験の実施方法を知っているであろう
。

【0383】

本明細書で使用する「片頭痛の治療」という用語は、片頭痛、またはそれに関連する１
つ以上の症状の頻度を減少させるか、該症状を緩和または排除することを指す。

【0384】

本明細書で使用される「片頭痛の予防」という用語は、片頭痛、またはそれに関連する
１つ以上の症状を予防することを指す。本開示の化合物は、予防的に使用され得る。

【0385】

本明細書で使用する「緩和すること」という用語は、片頭痛、またはそれに関連する１
つ以上の症状を、治療の不在下よりも重症度を低くするまたは軽度にすることを意味する
。

【0386】

本明細書で使用する場合、「片頭痛の頻度を減少させる」という用語は、治療の不在下
での発生と比較して、特定の時間枠内の片頭痛、またはそれに関連する１つ以上の症状の
発生を減少させることを意味する。

【0387】

一実施形態では、本開示の化合物は、頭痛、疲労、前兆、吐き気、嘔吐、光に対する感
度、音に対する感度、嗅覚に対する感度、発汗、集中力不足、暑くもしくは寒く感じるこ
と、腹痛、及び下痢から選択される１つ以上の片頭痛症状の頻度を減少させるか、該症状
を緩和または排除する。

【0388】

本明細書で使用する場合、片頭痛に関連する症状は、片頭痛に関連する任意の臨床的ま
たは実験室の発現を含み、対象が感じるか、または観察することができるものに限定され
ない。

【0389】

別の実施形態では、本開示は、前兆、例えば、視覚前兆を治療する、またはより好まし
くは予防するのに使用するための本開示の化合物を提供する。

【0390】

別の実施形態では、本開示は、前兆と関連する片頭痛（例えば、「古典的片頭痛」）の
治療または予防に使用するための本開示の化合物を提供する。

【0391】

別の実施形態では、本開示は、前兆と関連しない片頭痛（例えば、「普通型片頭痛」）
の治療または予防に使用するための本開示の化合物を提供する。

【0392】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛と関連する前兆の治療または予防に使用するため
の本開示の化合物を提供する。

【0393】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛と関連しない前兆の治療または予防に使用するた
めの本開示の化合物を提供する。

【0394】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛の治療または予防に使用するための本開示の化合
物を提供する。本実施形態では、片頭痛は、典型的には、運動まひ（ｍｏｔｏｒ ｗｅａ
ｋｎｅｓｓ）に伴う頭痛及び前兆を含む。

【0395】

別の実施形態では、本開示は、片麻痺性片頭痛の治療または予防に使用するための本開
示の化合物を提供する。

【0396】

別の実施形態では、本開示は、前庭性片頭痛の治療または予防に使用するための本開示
の化合物を提供する。前庭性片頭痛は、バラニー学会の国際分類委員会によって定められ
た診断基準に従って定義することができ、典型的には、以下によって特徴付けられる：

【0397】

Ａ．前庭症状（バラニー学会の前庭症状の分類によって定義される）が中等度または重
度で、５分～７２時間続く少なくとも５回のエピソード；

【0398】

Ｂ．国際分類頭痛障害（ＩＣＨＤ）による前兆の有無にかかわらず、片頭痛の現在また
は過去の病歴；

【0399】

Ｃ．前庭のエピソードの少なくとも５０％を有する１つ以上の片頭痛の特徴：

【0400】

１．以下の特徴のうちの少なくとも２つを有する頭痛：片側の位置、脈動の質、中程度
または重度の疼痛の強さ、日常的な身体活動による悪化；

【0401】

２．光恐怖症及び音声恐怖症；

【0402】

３．視覚前兆；

【0403】

Ｄ．他の前庭またはＩＣＨＤ診断によってよりよく説明されていないもの。

【0404】

別の実施形態では、本開示は、脳底型片頭痛の治療または予防に使用するための本開示
の化合物を提供する。この実施形態では、片頭痛は、典型的には、頭痛及び前兆を含み、
以下の症状：発話困難、空間識失調（ｗｏｒｌｄ ｓｐｉｎｎｉｎｇ）、耳鳴り、及び他
の脳幹関連症状のうちの１つ以上を伴う。

【0405】

別の実施形態では、本開示は、網膜片頭痛の治療または予防に使用するための本開示の
化合物を提供する。本実施形態では、網膜片頭痛は、典型的には、視覚障害または一時的
な失明を伴う頭痛を含む。

【0406】

別の実施形態では、本開示は、慢性片頭痛の治療または予防に使用するための本開示の
化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「慢性片頭痛」という用語は、薬物の不在
下で、３ヶ月の期間にわたって１ヶ月につき１５日超の頭痛（そのうちの８日超は片頭痛
である）を患う対象（国際頭痛学会によって定義される）を指す。

【0407】

別の実施形態では、本開示は、発作性片頭痛の治療または予防に使用するための本開示
の化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「発作性片頭痛」は、（国際頭痛学会に
よって定義されるように）薬物の不在下で、３ヶ月の期間にわたって１ヶ月あたり１５日
未満の頭痛を患う対象を指す。

【0408】

別の実施形態では、本開示は、急性片頭痛の治療または予防に使用するための本開示の
化合物を提供する。

【0409】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛に関連する１つ以上の前駆症状の治療または予防
に使用するための本開示の化合物を提供する。好ましくは、前駆症状は、気分の変化、易
興奮性、うつ病または高揚感、疲労感、特定の食物（複数可）に対する渇望、硬直した筋
肉（特に首）、便秘、下痢、ならびに臭い及び騒音に対する感度のうちの１つ以上から選
択される。

【0410】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛と関連する疼痛の治療または予防に使用するため
の本開示の化合物を提供する。

【0411】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛に関連する１つ以上の後発症状の治療または予防
に使用するための本開示の化合物を提供する。好ましくは、後発症状は、片頭痛のある領
域の痛み、思考障害、疲労感、頭痛、認知障害、胃腸症状、気分の変化、及び脱力感のう
ちの１つ以上から選択される。

【0412】

別の実施形態では、本開示は、片頭痛を軽減、緩和、または排除する本開示の化合物を
提供する。

【0413】

別の実施形態では、本開示は、前兆を緩和または排除する本開示の化合物を提供する。

【0414】

別の実施形態では、本開示は、視覚障害または視覚障害、しびれまたはヒリヒリ感、め
まい、バランス問題、運動障害、発話困難、及び意識喪失から選択される１つ以上の症状
の頻度を減少させるか、該症状を緩和または排除する本開示の化合物を提供する。

【0415】

別の実施形態では、本開示は、例えば、上記の症状のうちの１つ以上が発生するのを防
ぐことによって前兆の発生を防ぐ本開示の化合物を提供する。

【0416】

一実施形態では、本開示は、対象において認知機能、運動能、または認知機能及び運動
能を改善する方法に使用するための本開示の化合物を提供する。

【0417】

別の実施形態では、本開示は、対象において認知機能を改善する方法で使用するための
本開示の化合物を提供する。

【0418】

別の実施形態では、本開示は、対象において運動能を改善する方法で使用するための本
開示の化合物を提供する。

【0419】

別の実施形態では、対象は、高齢対象である。

【0420】

別の実施形態では、本開示は、高齢対象において運動能及び／または認知機能を改善す
る方法で使用するための本開示の化合物を提供する。

【0421】

別の実施形態では、本開示は、高齢の対象において運動能及び／または認知機能を改善
する方法であって、治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、方法を提
供する。

【0422】

別の実施形態では、認知機能は、知覚、記憶、イメージの作出、認識、推論、思考、及
び判断能力からなる群から選択される１つ以上である。

【0423】

本開示によれば、本開示の化合物は、認知機能及び／または運動能の加齢に伴う減少を
治療するために使用され得る。

【0424】

別の実施形態では、本開示は、レストレスレッグス症候群の治療に使用するための本開
示の化合物を提供する。

【0425】

別の実施形態では、本開示は、めまいの治療に使用するための本開示の化合物を提供す
る。

【0426】

「運動能」は、対象が動く能力を指す。高齢者では、１つ以上の単純な検査を使用して
運動能を評価し得る。例えば、「立ち上がってから進む」検査は、運動能を測定すること
ができる単純な検査である。この検査では、座位から立ち上がって目標地点まで歩く速度
を分析する。

【0427】

例えば、試験は、椅子に座った対象から始まってもよい。停止用時計の開示時では、対
象は、手助けなしで立ち上がり、目標地点まで歩く必要がある。目標地は、２～１０ｍ離
れてもよく、任意選択で４～６ｍ離れてもよい。対象が目標地点に到達したら、停止用時
計を停止する必要がある。運動能の任意の変化、例えば、経時的または治療を通じて、２
つ以上の時点で「立ち上がってから進む」検査を使用し、結果を比較することによって監
視することができる。運動能を測定するための他の好適な検査には、移動力、バランス、
及び重要な位置変化を考慮した、虚弱な高齢対象の評価のための２０点検証済み評価ツー
ルである高齢者運動能尺度（ＥＭＳ）で使用されるものが含まれる。

【0428】

本明細書で言及される「運動能の改善」という語句は、対象の移動能力の肯定的な変化
を意味する。肯定的な変化は、上記の検査のいずれかを使用して、例えば、ベースライン
運動能を測定する第１の機会及び一定期間後の運動能を測定する第２の機会（治療が投与
されていてもよい）の２つ以上の機会で測定することができる。対象は、安定性の改善に
起因して確信を感じるほど（例えば治療で）、検査をより迅速に完了する。関連する検査
において、２つの時点間で少なくとも約５％の性能の増加が観察された場合、運動能が改
善されると言うことができる。例えば、関連する検査において、２つの時点間で、少なく
とも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なく
とも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なく
とも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％
の性能の増加が観察される。さらに、関連する検査において、２つの時点間で、例えば、
少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも
２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、
少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％の
性能の増加が観察される。２つの時点は、１週間間隔、２週間間隔、３週間間隔、４週間
間隔、２ヶ月間隔、３ヶ月間隔、４ヶ月間隔、５ヶ月間隔、または６ヶ月間隔であり得る
。治療は、介在期間中に投与され得る。したがって、一例として、「運動能の改善」は、
対象が、本明細書で定義される「立ち上がってから進む」検査を使用して測定された際に
、ベースライン測定値から少なくとも約５％の速度の増加を示すことを意味し得る。例え
ば、対象は、この検査において、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも
約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも
約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも
約９０％、または少なくとも約１００％の速度の増加を示し得る。さらに、例えば、対象
は、この検査において、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なく
とも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０
％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、また
は少なくとも１００％の速度の増加を示し得る。

【0429】

一実施形態では、対象は、加齢に関連する運動能障害を有する。

【0430】

本明細書で使用される「加齢に関連する運動能障害」という用語は、加齢プロセスの直
接的な結果である運動能の機能障害を指し、これは、加齢プロセスの直接的な結果ではな
い運動能の機能障害とは対照的である。臨床症状は、加齢に関連する運動能障害を有する
対象と、加齢プロセスの直接的な結果ではない運動能障害を有する対象、例えば、運動失
調症を有する対象と、の間で異なり得る。運動失調症は、歩行中に対象のふらつきとして
提供され得る一方で、加齢に関連する運動能障害は、転倒が増加する傾向として提供され
得る。したがって、例えば、小脳失調症は、加齢に関連する運動能障害ではない。

【0431】

上記に開示される運動能評価に加えて、加齢に関連する運動能障害を有する対象におけ
る運動能は、例えば、バランスの評価を使用して、及び／または対象が経験する転倒の数
を監視し、及び／または「立ち上がってから進む」検査を使用して検査され得る。

【0432】

別の実施形態では、本開示は、対象におけるバランスを改善するために使用するための
本開示の化合物を提供し、対象は加齢に関連するバランス障害を有する。本開示によれば
、加齢に関連するバランス障害はめまいではない。

【0433】

本開示によれば、対象は、例えば、良性発作性頭位めまい（ＢＰＰＶ）；前庭神経炎；
メニエール病、ウォーレンバーグ症候群、脳虚血、外リンパ瘻、もしくは聴覚神経腫瘍に
関連するめまい；または外傷性もしくは毒性起源の再発性めまいを有さない場合がある。

【0434】

別の実施形態では、本開示は、加齢に関連するバランス障害を治療するために使用する
ための本開示の化合物を提供する。

【0435】

別の実施形態では、本開示は、例えば、起立及び／または歩行しているときの対象の安
定性を増加させるために使用するための本開示の化合物を提供し、対象は、加齢に関連す
る安定性の減少を有する。

【0436】

別の実施形態では、本開示は、歩行時の対象の不安定性を減少させるために使用するた
めの本開示の化合物を提供し、対象は、加齢に関連する不安定性の増加を有する。

【0437】

別の実施形態では、本開示は、歩行障害を有する対象を治療するために使用するための
本開示の化合物を提供し、歩行障害は、加齢に関連する。対象は、老人性歩行障害を有し
得る。

【0438】

別の実施形態では、本開示は、対象の歩行速度及び／または歩調を増加させるために使
用するための本開示の化合物を提供し、対象は、加齢に関連する歩行速度及び／または歩
調に障害を有する。

【0439】

別の実施形態では、本開示は、転倒の素因を有する対象を治療するために使用するため
の本開示の化合物を提供し、転倒の素因は、加齢に関連する。

【0440】

「認知機能」は、例えば、知覚、記憶、イメージの作出、認識、推論、思考、及び判断
能力などのシンボリックな操作を伴う任意の精神的プロセスを意味することができる。認
知機能の尺度には、例えば以下を測定するように設計された評価ツールが含まれる：（ａ
）一般知能、（ｂ）非言語知能、（ｃ）達成、（ｄ）注意／実行機能、（ｅ）記憶及び学
習、（ｆ）視覚運動及び運動機能、及び（ｇ）言語。このような評価ツールは当該技術分
野で周知であり、例えば、ウェクスラー成人知能評価尺度及びウッドコック・ジョンソン
ＩＩＩ認知能力テスト（両方とも一般知能を評価するため）、レーヴン漸進的マトリック
ス（非言語知能を評価するため）、広範囲な学業達成テスト（Ｗｉｄｅ Ｒａｎｇｅ Ａ
ｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ Ｔｅｓｔ）及びウッドコック・ジョンソンＩＩＩ学業達成テスト
（学業成績を評価するため）、コナーズ注意持続テストＩＩ（注意力／実行機能を評価す
るため）、記憶及び学習の広範囲な評価（記憶及び学習を評価するため）、ベンダー・ゲ
シュタルトテスト、ハルステッド・ライタン握力テスト、ハルステッド・ライタン・フィ
ンガー・タッピングテスト、及びラファイエット・グルーブド・ペグボードタスク（Ｌａ
ｆａｙｅｔｔｅ Ｇｒｏｏｖｅｄ Ｐｅｇｂｏａｒｄ Ｔａｓｋ）（すべて視覚運動及び
運動機能を評価するため）、及びピーボディー絵画語彙テスト（言語を評価するため）が
含まれる。

【0441】

認知機能はまた、精神運動覚醒検査（例えば、実施例に開示される）などの反応速度及
び／または覚醒検査を使用して評価し得る。この検査では、細かい運動スキル、精神運動
速度、注意力の欠如、覚醒の不安定性、疲労により誘発される衝動性などの構成要素を評
価される。

【0442】

例えば、精神運動覚醒検査（ＰＶＴ）は、対象が視覚的刺激に応答する速度を測定する
、持続的な注意力、反応タイミングの検査である。対象は画面を監視し、視覚的刺激が現
れたらできるだけ早く画面を押す。次いで、視覚的刺激は消失し、（不規則な時間間隔で
）検査の経過にわたって例えば１０回再び現れ、対象は、再び現れた際にできるだけ早く
スクリーンに触れる。検査性能は、例えば１０個の反応時間の平均から定量化される。認
知機能の任意の変化は、例えば、経時的または治療を通じて、２つ以上の時点でこれらの
確立された検査のうちの１つ以上を使用し、結果を比較することによって監視され得る。

【0443】

本明細書で言及される「認知機能の改善」という語句は、対象が象徴的な操作を実行す
る能力、例えば、知覚する、記憶する、精神的イメージを作出する、思考の明確さを有す
る、意識する、理由付けする、思考する、または判断する能力の肯定的な変化を意味する
。肯定的な変化は、上記の検査のいずれかを使用して、例えば、ベースライン認知機能を
測定する第１の機会及びある期間後に認知機能を測定する第２の機会（治療が投与されて
いてもよい）の２つ以上の機会に測定することができる。認知機能は、関連する検査にお
いて、２つの時点間で、少なくとも約５％のパフォーマンスの増加が観察された場合、改
善されると言うことができる。関連する検査において、２つの時点間で、例えば、少なく
とも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２Ｓ％、少なく
とも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なく
とも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％
の性能の増加が観察される。さらに、関連する検査において、２つの時点間で、例えば、
少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも
２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、
少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％の
性能の増加が観察される。２つの時点は、１週間間隔、２週間間隔、３週間間隔、４週間
間隔、２ヶ月間隔、３ヶ月間隔、４ヶ月間隔、５ヶ月間隔、または６ヶ月間隔であり得る
。治療は、介在期間中に投与され得る。したがって、一例として、「認知機能の改善」は
、確立されたウェクスラー成人知能評価尺度を使用して測定した際に、対象がベースライ
ン測定値から少なくとも約５％の性能の増加を示すことを意味し得る。例えば、対象は、
この検査において、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少
なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少
なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、ま
たは少なくとも約１００％の性能の増加を示し得る。さらに、例えば、対象は、この検査
において、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、
少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくと
も６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも
１００％の性能の増加を示し得る。

【0444】

別の実施形態では、本開示は、反応速度、例えば、対象が視覚的刺激に応答する速度を
増加させるために使用するための本開示の化合物を提供する。

【0445】

一実施形態では、対象は、加齢に関連する認知機能の低下を有する。

【0446】

本明細書で使用される「加齢に関連する認知機能の低下」という用語は、加齢プロセス
の直接的な結果である認知機能の低下を指し、加齢プロセスの直接的な結果ではない認知
機能の低下とは対照的である。臨床症状は、加齢に関連する認知機能の低下を有する対象
と、加齢プロセスの直接的な結果ではない認知機能の低下を有する対象と、の間で異なり
得る。

【0447】

「改善する」という用語は、運動能及び／または認知機能に関して使用される場合、対
象の任意の運動能機能障害及び／または認知低下を治療及び／または改善することを包含
し得る。したがって、運動能及び／または認知機能の加齢に関連する低下は、本明細書に
記載の本開示の化合物を使用して部分的または完全に逆転され得る。

【0448】

本明細書で使用される「レストレスレッグス症候群」または「ＲＬＳ」という用語は、
原発性ＲＬＳ及び続発性ＲＬＳを含む任意の形態のＲＬＳを含む。一実施形態では、ＲＬ
Ｓは、原発性ＲＬＳである。別の実施形態では、ＲＬＳは、続発性ＲＬＳである。別の実
施形態では、ＲＬＳは、疾患または状態に対して続発性である。そのような疾患または状
態の例には、鉄欠乏症、腎不全、尿毒症、末梢神経障害、静脈瘤、神経変性疾患、ストレ
ス、睡眠不足、線維筋痛症、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症、妊娠、喫煙、ビ
タミン欠乏症（例えば、ビタミンＢ－１２欠乏症）、ミネラル欠乏症（例えば、マグネシ
ウム欠乏症）、アミロイドーシス、ライム病、脊髄神経損傷、関節リウマチ、及びシェー
グレン症候群が含まれる。別の実施形態では、ＲＬＳは、薬物または物質に対して続発性
である。そのような薬物または物質の例には、アルコール、カフェイン、抗痙攣薬（例え
ば、フェニトイン）、抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、パロキセチン）、高血圧薬
（例えば、ベータ遮断薬）、抗精神病薬、および退薬（複数可）（例えば、血管拡張剤薬
物、鎮静剤、抗うつ剤）のが含まれる。神経変性疾患の例には、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、遺伝性痙性対麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭
側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発系萎縮症、進行性核上性麻痺、及び大脳皮質基
底核変性症が含まれる。一実施形態では、神経変性疾患は、運動ニューロン病（例えば、
進行性延髄麻痺（ＰＢＰ）、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキン
ソン病、カナバン病、前頭側頭葉変性症、ナルコレプシー、ペリツェウス・メルツバッハ
ー病、及び脊髄性筋萎縮症）である。一実施形態では、神経変性疾患は、原発性または特
発性、続発性または後天性、遺伝性パーキンソニズム、及びパーキンソンプラス症候群ま
たは多発系変性症を含むパーキンソニズムである。別の実施形態では、疾患または状態は
、ドーパミン作動性細胞喪失などのドーパミン作動性系機能障害と関連する。

【0449】

ＲＬＳに関連する症状には、ＲＬＳに関連する任意の臨床的または実験室の症状が含ま
れる。ＲＬＳの症状は、対象が感じることができる、または観察することができる疾患に
関連する症状であるが、必ずしもそうである必要はない。ＲＬＳに関連する症状には、下
腿感覚、睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）、不快な脚感覚、動きたい衝動、不穏、睡眠障
害、日中の過度の眠気などが含まれるが、これらに限定されない。

【0450】

別の実施形態では、本開示の化合物は、ＲＬＳに関連する１つ以上の症状を、それを必
要とする対象において軽減する、阻害する、または排除するための方法において使用され
る。方法は、治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む。

【0451】

別の実施形態では、１つ以上の症状は、下腿感覚、睡眠時周期的脚運動、不快な脚感覚
、動きたい衝動、不穏、日中の過度の眠気、及び睡眠障害のいずれか１つまたは組み合わ
せから選択される。

【0452】

ＲＬＳまたはＲＬＳの１つ以上の症状の重症度は、例えば、既知の尺度、指標、評価、
またはスコアを使用して評価され得る。例えば、尺度、指標、評価、スコア、または他の
好適な検査は、全体なＲＬＳの重症度、またはＲＬＳに関連する１つ以上の症状の重症度
に対応し得る。一実施形態では、本明細書に記載される治療は、症候性対象の値または程
度特性から非症候性対象の値または程度特性への、そのような評価を改善する。

【0453】

一実施形態では、本明細書に記載される治療は、ベースラインと比較してそのような評
価を改善する。ベースラインは、例えば、ＲＬＳの任意の治療を開始する前、または本開
示の化合物によるＲＬＳの治療を開始する前の対象の状態であり得る。あるいは、ベース
ラインは、例えば、ＲＬＳの治療でのある期間後の対象の状態であり得る。

【0454】

一実施形態では、本開示の化合物による治療は、ベースラインと比較して対象の国際レ
ストレスレッグス症候群試験群評価尺度（「ＩＲＬＳ」）を減少させる。一実施形態では
、ＩＲＬＳは、ベースラインと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なく
とも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。一実施形態では、Ｉ
ＲＬＳは、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％
、または１００％減少する。

【0455】

本明細書で使用される「めまい」という用語は、例えば、良性発作性頭位めまい（ＢＰ
ＰＶ）：前庭神経炎；メニエール病、ウォーレンバーグ症候群、脳虚血、外リンパ瘻もし
くは聴覚神経腫瘍に関連するめまい、または外傷性もしくは毒性起源の再発性めまいを含
む、任意の形態のめまいを含む。

【0456】

めまいの症状には、めまいに関連する任意の臨床的または実験室の症状が含まれる。め
まいの症状には、吐き気、嘔吐、異常または痙攣眼球運動（眼精疲労）、頭痛、発汗、耳
鳴り、及び／または難聴が含まれるが、これらに限定されない。

【0457】

本開示の方法において、典型的には薬学的プラクティスに従って製剤化される、治療有
効量の本開示の化合物は、それを必要とする対象、例えば、ヒトに投与される。そのよう
な治療が適応されるかどうかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症状、及び／また
は異常、特定の徴候、症状、及び／または異常を発症するリスク、ならびに他の要因を考
慮した医学的評価（診断）の対象となる。

【0458】

本開示の化合物は、任意の好適な経路、例えば、経口、口腔内、吸入、舌下、直腸、膣
内、腰椎穿刺による槽内または髄腔内、経尿道、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ
）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（特定の部位での静脈内
、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、眼球後、肺内注射
、及び／または特定の部位での外科的移植を含む）投与によって投与することができる。
非経口投与は、針及びシリンジを使用して、または高圧技術を使用して達成することがで
きる。

【0459】

医薬組成物には、意図される目的を達成するために本開示の化合物が有効量で投与され
るものが含まれる。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、診断された状態または疾患に
鑑みて個々の医師によって決定される。投与量及び間隔は、治療効果を維持するのに十分
なレベルの本開示の化合物を提供するために個別に調整することができる。

【0460】

本開示の化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、動物において毒性を引き起こさない
最高用量として定義される化合物の最大許容用量（ＭＴＤ）を決定するための、細胞培養
物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。最大許容用量と、
治療効果、例えば、ＬＳＤまたは神経変性疾患の進行の遅延と、の間の用量比は、治療指
標である。投与量は、使用される投与形態及び利用される投与経路に応じて、この範囲内
で変動し得る。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、
当業者の能力の範囲内で十分である。

【0461】

治療で使用するために必要とされる本開示の化合物の治療有効量は、治療される状態の
性質、その活性が所望される時間の長さ、ならびに対象の年齢及び状態によって変動し、
最終的には担当医によって決定される。投与量及び間隔は、所望の治療効果を維持するの
に十分な血漿レベルを提供するために個別に調整することができる。所望の用量は、好都
合に、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日に１回、２回、３回、４回、また
はそれ以上のサブ用量として投与することができる。複数回投与がしばしばく望ましいか
、または必要とされる。例えば、本開示の化合物は、４回の用量が４日間間隔で１日１回
の用量として送達される（ｑ４ｄ×４）、４回の用量が３日間間隔で１日１回の用量とし
て送達される（ｑ３ｄｘ４）、１日の用量が５日間間隔で送達される（ｑｄｘ５）、３週
間にわたり、週１回の用量（ｑｗｋ３）、毎日５回の用量、２日間の休薬を行い、さらに
毎日５回の用量（５／２／５）、または状況に適していると判断される任意の用量レジメ
ンの頻度で投与することができる。慢性治療が必要とされる状況では、患者に、例えば、
約３カ月間、約６カ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約５年間、約１０年間、また
はそれ以上にわたって、１日あたり複数回投与され得る。

【0462】

本開示の方法で使用される本開示の化合物は、用量当たり約１～約２，０００ミリグラ
ム（ｍｇ）、用量当たり約１００～約１，０００ｍｇ、または用量当たり約２５０～約７
５０ｍｇの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は、１～１０００ｍｇの
すべての用量を含む、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４
５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９
５０、または１，０００ｍｇの量で、用量当たり投与され得る。

【0463】

本開示の方法で使用される本開示の化合物は、１日当たり２５０～１５，０００ｍｇ、
１日当たり５００～１０，０００ｍｇ、１日当たり１，０００～５，０００ｍｇ、または
１日当たり１，５００～２，５００の量で対象に投与することができる。例えば、本開示
の化合物は、１日当たり、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１，０００ｍ
ｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３
，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約６，０００
ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約９，０００ｍｇ、約１０，０００ｍｇ、
約１１，０００ｍｇ、約１２，０００ｍｇ、約１３，０００ｍｇ、約１４，０００ｍｇ、
または約１５，０００ｍｇの量で、対象に投与することができる。

【0464】

総１日用量は、複数回投与にわたって分散されてもよく、すなわち、投与は、必要な用
量を達成するために１日に２回以上必要とされてもよい。一例として、本開示の化合物の
総１日用量を提供するために必要な数の錠剤は、２つの投与（例えば、朝及び夕方）また
は３つの投与（例えば、朝、昼及び夕方）で分割してもよい。

【0465】

本開示の化合物を含む組成物、またはそれらを含む組成物の用量は、約１ｎｇ／ｋｇ～
約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約
５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の用量は、約１μｇ／ｋｇを含むがそれらに限定され
ない、任意の用量であり得る。組成物の用量は、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約
２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５
μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５
μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５
μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５
μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５
μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５
μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５
μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５
μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５
μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋ
ｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３
０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／
ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約
１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約
２００ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上を含む任意の用量であり得るが、これらに限定されな
い。上記の投与量は、平均的な場合の例示であるが、より高いまたはより低い投与量が利
益がある個々の場合が存在し得、そのようなものは、本開示の範囲内である。実際には、
医師は、特定の対象の年齢、体重、及び応答によって変動し得る、個々の対象に最も好適
な実際の投与レジメンを決定する。

【0466】

キット
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するためのそれらの使用を容易にす
る様式でパッケージングされた本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を
含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器にラベル（及び／または説明書
）が貼付された、密封ボトルまたは容器などの容器にパッケージングされているか、また
は本開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれて
いる、本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態では、
化合物または組成物は、単位剤形でパッケージングされる。キットは、意図される投与経
路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスをさらに含むことができる。

【0467】

したがって、「容器」という用語は、医薬品の保存、出荷、分配、及び／または取り扱
いに好適な任意の容器及びクロージャを意味する。

【0468】

「添付文書」との用語とは、医師、薬剤師、及び対象が製品の使用に関して情報に基づ
いた決定を行うことを可能にするために必要な安全性及び有効性データと共に、製品の投
与方法の説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品
の「ラベル」と見なされる。

【0469】

個別化された医療
別の実施形態では、本開示は、ＬＳＤもしくは神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッ
グス症候群、もしくはめまい、及びそれらに関連する症状を有する対象、または運動能及
び／または認知機能の改善を必要とする対象のための個別化された医療の手順を提供し、
ＬＳＤもしくは神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッグス症候群、もしくはめまいなら
びにそれらに関連する症状を有する個々の対象、または運動能及び／または認知機能の改
善を必要とする対象のために成功する可能性が最も高い治療選択肢の選択を包含する。別
の態様では、本開示は、ＬＳＤもしくは神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッグス症候
群、もしくはめまいならびにそれらに関連する症状を有する対象における、または運動能
及び／または認知機能を改善することを必要とする対象についての、治療結果、例えば、
好ましい応答または治療成功の可能性を予測するためのアッセイ（複数可）の使用に関す
る。

【0470】

別の実施形態では、本開示は、開示の化合物によるＬＳＤまたは神経変性疾患の治療の
ための対象、例えば、ヒト対象を選択することと、対象から、生体試料、例えば、血液細
胞または脳脊髄液を取得することと、ＬＳＤ関連バイオマーカーまたは神経変性疾患関連
バイオマーカーの存在について対象由来の生体試料を検査することと、生体試料が、体液
中に異常なレベルのバイオマーカーを含む場合、例えば、体液中に蓄積もしくは上昇した
レベルのバイオマーカー、または体液中に枯渇もしくは低下したレベルのバイオマーカー
を含む場合、治療のための対象を選択することと、を含む、方法を提供する。別の実施形
態では、方法は、生体試料がバイオマーカーを含む場合、治療有効量の本開示の化合物を
対象に投与することをさらに含む。別の実施形態では、片頭痛、レストレスレッグス症候
群、もしくはめまい、及びそれらに関連する症状の治療のために、または運動能及び／ま
たは認知機能の改善のために、同じ方法を対象に適用することができる。

【0471】

別の実施形態では、本開示は、ＬＳＤまたは神経変性疾患を有する対象における治療結
果を予測するための方法であって、ＬＳＤ関連バイオマーカーまたは神経変性疾患関連バ
イオマーカーの存在について対象由来の生体試料を検査することを含む、方法を提供し、
バイオマーカーの検出は、対象が治療有効量の本開示の化合物の投与に好ましく応答する
ことを示す。好ましい応答には、ＬＳＤまたは神経変性疾患に罹患している対象において
通常予想される症状の発症を遅延させることが含まれるが、これらに限定されない。別の
実施形態では、対象における治療結果を予測するための同じ方法は、片頭痛、レストレス
レッグス症候群、もしくはめまいを有する対象、及びそれらに関連する症状、または運動
能及び／または認知機能を改善することを必要とする対象に適用することができる。

【0472】

別の実施形態では、本開示は、ＬＳＤまたは神経変性疾患を治療する方法であって、対
象の細胞がＬＳＤ関連バイオマーカーまたは神経変性疾患関連バイオマーカーを含む、Ｌ
ＳＤまたは神経変性疾患を有する対象、例えば、ヒト対象に、治療有効量の開示化合物を
投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象の細胞が、バイオマーカー
、例えば、上昇したレベルのＬＳＤ関連バイオマーカーもしくは神経変性疾患関連バイオ
マーカー、または低下したレベルのＬＳＤ関連バイオマーカーもしくは神経変性疾患関連
バイオマーカーを含むことが決定された後、本開示の化合物による治療のために対象が選
択される。別の実施形態では、片頭痛、レストレスレッグス症候群、もしくはめまい、及
びそれらに関連する症状の治療のために、または運動能及び／または認知機能の改善のた
めに、同じ方法を対象に適用することができる。

【0473】

別の実施形態では、ＬＳＤまたは神経変性疾患を有する対象を治療する方法は、対象か
ら生体試料を得ることと、生体試料がＬＳＤ関連バイオマーカーもしくは神経変性疾患関
連バイオマーカーのレベルの上昇、またはＬＳＤ関連バイオマーカーもしくは神経変性疾
患関連バイオマーカーのレベルの低下を含むかどうかを決定することと、生体試料がバイ
オマーカーのレベルの上昇またはレベルの低下を含む場合、対象に、治療有効量の本開示
の化合物を投与することと、を含む。別の実施形態では、片頭痛、レストレスレッグス症
候群、もしくはめまい、及びそれに関連する症状を有する対象の治療のために、または対
象における運動能及び／または認知機能の改善のために、同じ方法を対象に適用すること
ができる。

【0474】

本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、対象において、インビボでま
たは対象から得られる生体試料において検出及び／または定量化することができる、タン
パク質、タンパク質の断片、ペプチド、ポリペプチド、核酸などの任意の生体化合物を指
す。さらに、バイオマーカーは、インタクトな分子全体であり得るか、またはその一部も
しくは断片であり得る。一実施形態では、バイオマーカーの発現レベルを測定する。バイ
オマーカーの発現レベルは、例えば、バイオマーカーのタンパク質またはＲＮＡ（例えば
、ｍＲＮＡ）レベルを検出することによって測定することができる。バイオマーカーはま
た、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定することができる。いくつかの実施形態では、バ
イオマーカーの部分または断片は、例えば、抗体または他の特異的結合剤によって検出ま
たは測定することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様
は、対象の所与の状態、例えばＬＳＤの所与の段階と関連付けられる。タンパク質または
ＲＮＡレベルで検出されるバイオマーカーに関して、そのような測定可能な態様は、例え
ば、対象におけるバイオマーカーの存在、不存在、もしくは濃度（すなわち、発現レベル
）、または対象から得られる生体試料を含み得る。核酸レベルで検出されるバイオマーカ
ーに関して、そのような測定可能な態様は、例えば、本明細書において変異状態とも称さ
れる、バイオマーカーまたはバイオマーカーの変異の種類、速度、及び／または程度の対
立遺伝子型を含み得る。

【0475】

本明細書で使用される「ＬＳＤ関連バイオマーカー」という用語は、病理学的酵素欠損
の結果として、またはＬＳＤに関連する細胞病理学的プロセスの結果として、対象におい
て蓄積または減少する、タンパク質、タンパク質の断片、ペプチド、ポリペプチド、核酸
などの任意の生体化合物を指す。ＬＳＤ関連バイオマーカーの例には、ファブリー病に関
連するグロボトリアオシルセラミド（Ｇｂ３）、グロボトリアオシルスフィンゴシン（Ｌ
ｙｓｏＧｂ３）、ＬｙｓｏＧｂ３類似体、またはメチル化／非メチル化Ｇｂ３アイソフォ
ーム；ゴーシェ病に関連するグルコシルセラミド、キトトリオシダーゼ（ＣｈＴ）、肺及
び活性化制御ケモカイン（ＣＣＬ１８／ＰＡＲＣ）、マクロファージ炎症性タンパク質１
－α及び１－β（ＭＩＰ－１α及びＭＩＰ－１β）、カテプシンＫ、ガングリオシド、Ｇ
Ｍ３／モノシアロジヘキソシルガングリオシド、グルコシルスフィンゴシン、またはオス
テオポンチン；クラッベ病に関連するガラクトシルセラミド、ガラクトシルフィンゴシン
／サイコシン；ムコ多糖症に関連するデルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、コ
ンドロイチン－６－硫酸塩、コンドロイチン－４，６－硫酸塩、ヒアルロン酸、グリコサ
ミノグリカン断片、β－ガラクトシダーゼ、コラーゲンＩα、脂肪酸結合タンパク質５、
ニドゲン－１、骨オリゴマー基質タンパク質、インスリン様成長因子結合タンパク質７、
またはタンパク質ＨＥＧ１；ニーマン・ピック病に関連するスフィンゴミエリン、遊離コ
レステロール（線維芽細胞中）、リゾスフィンゴミエリン（Ｌｙｓｏ－ＳＰＭ）、コレス
タン－３β，５α，６βトリオール（Ｃ－トリオール）、７－ケトコレステロール（７－
ＫＣ）、２４（Ｓ）－ヒドロキシコレステロール、ＮＰＣＢＡ１（３β－ヒドロキシ，７
β－Ｎ－アセチルグルコサミニル－５－コレン酸）、ＮＰＣＢＡ２（おそらく３β，５α
，６β－トリヒドロキシコラノイル－グリシン）、カルビンジンＤ、リゾ－スフィンゴミ
エリン－５０９；及び／またはポンペ病に関連するグリコーゲン、四糖グルコース（Ｇｌ
ｃ４）、ミオスタチン、またはインスリン様成長因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）が含まれるが、
これらに限定されない。例えば、Ｌａｂａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｅａｓｅｓ ４：
４０（２０１６）；Ａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉ
ｓ ３４：６０５－６１９（２０１１）；ａｎｄ Ｇｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈ
ａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ １０：７８（２０１５
）ｆｏｒ ＬＳＤ－ｒｅｌａｔｅｄ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓを参照のこと。

【0476】

本明細書で使用される「神経変性疾患関連バイオマーカー」という用語は、神経変性疾
患の結果として対象において蓄積される、タンパク質、タンパク質の断片、タンパク質、
ペプチド、ポリペプチド、核酸などの任意の生体化合物を指す。

【0477】

本明細書で使用される「片頭痛関連バイオマーカー」という用語は、片頭痛の結果とし
て対象において蓄積または減少する、タンパク質、タンパク質の断片、ペプチド、ポリペ
プチド、核酸などの任意の生体化合物を指す。

【0478】

本明細書で使用される「運動能関連バイオマーカー」という用語は、運動能の減少の結
果として対象において蓄積または減少する、タンパク質、タンパク質の断片、ペプチド、
ポリペプチド、核酸などの任意の生体化合物を指す。

【0479】

本明細書で使用される「認知機能関連バイオマーカー」という用語は、認知機能の低下
または変化の結果として対象において蓄積または減少する、タンパク質、タンパク質の断
片、ペプチド、ポリペプチド、核酸などの任意の生体化合物を指す。

【0480】

本開示のある特定の態様では、バイオマーカーは、別の表現型状態（例えば、正常な疾
患を有しない対象）と比較して、１つの表現型状態の対象（例えば、ＬＳＤを有する対象
）に差異的に存在する。

【0481】

個々の生物学的化合物に加えて、本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語
は、複数の生物学的化合物の群またはセットを含むよう意図される。例えば、リゾ－ＳＭ
－５０９、リゾ－Ｇｂ３の組み合わせは、バイオマーカーを含み得る。したがって、「バ
イオマーカー」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、
１５個、２０個、２５個、３０個、またはそれ以上の生体化合物を含み得る。

【0482】

対象におけるバイオマーカーの血漿レベルの決定は、例えば、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳま
たはＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ（登録商標）技術を使用して、当該技術分野で既知の多くの
方法のいずれかを使用して行うことができる。対象または生体試料における特定のＬＳＤ
関連バイオマーカーを定量化するための当該技術分野で既知の任意の方法が、本開示の方
法で使用され得る。

【0483】

本明細書で使用する「生体試料」という用語は、リゾ－ＳＭ－５０９血漿レベルなどの
バイオマーカーの検出に好適な、対象由来の任意の組織または液体を指す。有用な生体試
料の例には、生検された組織及び／または細胞、例えば、固形腫瘍、リンパ腺、炎症を伴
う組織、状態または疾患に関与する組織及び／または細胞、血液、血漿、漿液、脳脊髄液
、唾液、尿、リンパ、脳脊髄液などが含まれるが、これらに限定されない。他の好適な生
体試料は、関連技術分野の当業者には周知であろう。生体試料は、当該技術分野で既知の
任意の技法を使用してバイオマーカー発現及び／または変異について分析することができ
、臨床医の通常の知識の範囲内にある技術を使用して得ることができる。本開示の一実施
形態では、生体試料は、血液細胞を含む。

【0484】

本開示は、ＬＳＤを有する対象のための個別化された医療に関して、以下の特定の実施
形態を提供する。

【0485】

実施形態Ｉ：ＬＳＤを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合
物を対象に投与することを含み、対象の細胞が、上昇した濃度または低下した濃度のＬＳ
Ｄ関連バイオマーカーを含む、前記方法。

【0486】

実施形態ＩＩ：ＬＳＤを有する対象を治療する方法であって、

【0487】

（ａ）対象由来の生体試料中のＬＳＤ関連バイオマーカーの濃度を決定することと、濃
度が、対照試料、例えば、正常な罹患していない対象由来の試料の濃度よりも高いか、ま
たは対照試料の濃度よりも低いと決定されるとき、

【0488】

（ｂ）治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することと、を含む、前記方法。

【0489】

実施形態ＩＩＩ：上昇した濃度または低下した濃度のＬＳＤ関連バイオマーカーを有す
る対象におけるＬＳＤを治療するための方法であって、治療有効量の本開示の化合物を対
象に投与することを含む、前記方法。

【0490】

本開示は、神経変性疾患を有する対象のための個別化された医療に関して、以下の特定
の実施形態を提供する。

【0491】

実施形態Ｉ：神経変性疾患を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の本開示
の化合物を対象に投与することを含み、対象の細胞が、上昇した濃度または低下した濃度
の神経変性疾患関連バイオマーカーを含む、前記方法。

【0492】

実施形態ＩＩ：ＬＳＤを有する対象を治療する方法であって、

【0493】

（ａ）対象由来の生体試料中の神経変性疾患関連バイオマーカーの濃度を決定すること
と、濃度が、対照試料、例えば、正常な罹患していない対象由来の試料の濃度よりも高い
か、または対照試料の濃度よりも低いと決定されるとき、

【0494】

（ｂ）治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することと、を含む、前記方法。

【0495】

実施形態ＩＩＩ：上昇した濃度または低下した濃度の神経変性疾患関連バイオマーカー
を有する対象における神経変性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本開示
の化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

【0496】

本開示は、片頭痛及びそれに関連する症状を有する対象のための個別化された医療に関
して、以下の特定の実施形態を提供する。

【0497】

実施形態Ｉ：片頭痛及びそれに関連する症状を有する対象を治療する方法であって、治
療有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含み、対象の細胞が、上昇した濃度ま
たは低下した濃度の片頭痛関連バイオマーカーを含む、前記方法。

【0498】

実施形態ＩＩ：片頭痛及びそれに関連する症状を有する対象を治療する方法であって、

【0499】

（ａ）対象由来の生体試料中の片頭痛関連バイオマーカーの濃度を決定することと、濃
度が、対照試料、例えば、正常な罹患していない対象由来の試料の濃度よりも高いか、ま
たは対照試料の濃度よりも低いと決定されるとき、

【0500】

（ｂ）治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することと、を含む、前記方法。

【0501】

実施形態ＩＩＩ：上昇した濃度または低下した濃度の片頭痛関連バイオマーカーを有す
る対象における片頭痛及びそれに関連する症状を治療するための方法であって、治療有効
量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

【0502】

本開示は、運動能を改善することを必要とする対象のための個別化された医療に関して
、以下の特定の実施形態を提供する。

【0503】

実施形態Ｉ：運動能を改善することを必要とする対象を治療する方法であって、
治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含み、対象の細胞が、上昇した濃度
または低下した濃度の運動能関連バイオマーカーを含む、前記方法。

【0504】

実施形態ＩＩ：運動能を改善することを必要とする対象を治療する方法であって、

【0505】

（ａ）対象由来の生体試料中の運動能関連バイオマーカーの濃度を決定することと、濃
度が、対照試料、例えば、正常な罹患していない対象由来の試料の濃度よりも高いか、ま
たは対照試料の濃度よりも低いと決定されるとき、

【0506】

（ｂ）治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することと、を含む、前記方法。

【0507】

実施形態ＩＩＩ：上昇した濃度または低下した濃度の運動能関連バイオマーカーを有す
る対象における運動能を改善するための方法であって、治療有効量の本開示の化合物を対
象に投与することを含む、前記方法。

【0508】

本開示は、認知機能を改善することを必要とする対象のための個別化された医療に関し
て、以下の特定の実施形態を提供する。

【0509】

実施形態Ｉ：認知機能を改善することを必要とする対象を治療する方法であって、治療
有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含み、対象の細胞が、上昇した濃度また
は低下した濃度の認知機能関連バイオマーカーを含む、前記方法。

【0510】

実施形態ＩＩ：認知機能の改善を必要とする対象を治療する方法であって、

【0511】

（ａ）対象由来の生体試料中の認知機能関連バイオマーカーの濃度を決定することと、
濃度が、対照試料、例えば、正常な罹患していない対象由来の試料の濃度よりも高いか、
または対照試料の濃度よりも低いと決定されるとき、

【0512】

（ｂ）治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することと、を含む、前記方法。

【0513】

実施形態ＩＩＩ：上昇した濃度または低下した濃度の認知機能関連バイオマーカーを有
する対象における認知機能を改善するための方法であって、治療有効量の本開示の化合物
を対象に投与することを含む、前記方法。

【実施例0514】

実施例１
重水素化Ｎ－アセチル－ロイシンの一般的な調製
（Ｄ－鏡像異性体、Ｌ－鏡像異性体及びＤ，Ｌ－混合物）
ロイシン中の１つ以上の水素原子を重水素（「Ｄ」または「２Ｈ」）に選択的に置き換
えるために、非常に様々な方法を使用することができる。位置Ｄの各々が９０％以上の同
位体濃縮を有する、そのような化合物を調製することができる。１つの一般的な方法は、
ロイシンを重水素化し、次いで、それをＮ－アセチル形態に変換することを伴う。いくつ
かの場合では、Ｎ－アセチル形態は、直接重水素化することができ、例えば、「標識」す
ることができる。本方法は、特に明記しない限り、Ｄ、Ｌ、及びＤ、Ｌ混合物について一
般的である。例えば、Ｙａｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７０：２７６－２７８（２００６）；Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ
．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．１４：２０５－２１９（１９９７）；Ａｕｇｕｓｔ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３：４６１７－４６２０（１９９２
）；Ｏｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：１５９５－１５
９８（１９９８）；Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．７２：１１０－１
１３（１９９４）；Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３
６：８３１５－８３１８（１９９５）；ａｎｄ Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，４３－５２（２０００）を参照の
こと。

【0515】

実施例２
Ｄ－ロイシンに基づく化合物の調製
Ｄ－ロイシン及びその標識された類似体の合成は、２－オキソ－４－メチル吉草をＤ－
アミノ酸デヒドロゲナーゼ（ＤＡＡＤＨ）で還元的アミノ化することによって達成するこ
とができる。

【0516】

１．０ＭのＫＯＨ溶液を添加することによってｐＨを１０．５に維持しながら、１００
ｍＭのグリシン－ＫＯＨ（ｐＨ１０．５）、５．０ｍＭのＮＡＤＰＨ、７０ｍＭのＮＨ_４
Ｃｌ、５．０ｍＭの２－オキソ酸（ナトリウム塩）、及び２．９ｍｇのＤＡＡＤＨを含む
反応混合物（１ｍＬ）を５０℃で１時間インキュベートする。ｐＨ値は、ｐＨ計を使用し
て測定される。トリクロロ酢酸を添加して１０％の最終濃度にすることにより、反応を終
了する。遠心分離及び濾過によって混合物を清浄化した後、生成したＤ－ロイシンを分離
し、逆相カラム上で精製し、蛍光検出器を使用して検出することができる（３５０ｎｍで
の励起及び４５０ｎｍでの検出）。あるいは、ＮＡＤＰＨの再生システムは、１００ｍＭ
のグリシン－ＫＯＨ（ｐＨ１０．５）、１．０ｍＭのＮＡＤＰＨまたはＮＡＤＰ＋、２０
ｍＭのグルコース、７０ｍＭのＮＨ_４Ｃｌ、５．０ｍＭの２－オキソ酸、２．９ｍｇのＤ
ＡＡＤＨ、及び０．３２ｍｇを含む反応混合物（１ｍＬ）中で、グルコースデヒドロゲナ
ーゼ（ＧＤＨ）と共に使用することができる。１．０ＭのＫＯＨ溶液を添加することによ
ってｐＨを１０．５に維持しながら、ＧＤＨを５０℃で１時間インキュベートする。Ｄ－
ロイシンを分離し、上記のように精製する。Ｄをアルファ炭素上に組み込むために、上記
反応を二酸化重水素中で行うことができる。ＤＡＡＤＨは、アンモニアの存在下で対応す
る２－オキソ酸からＤ－アミノ酸を生成することを触媒し、優れた収率（＞９９％）及び
高い鏡像選択性（＞９９％）をもたらす。（Ａｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ Ｌｅｔｔ ３４：１６９３（２０１２）ａｎｄ Ａｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｌｅｔｔ ３６：２２４５（２０１４））。

【0517】

実施例３
ラセミのロイシンをＬ－鏡像異性体に変換するための方法
ラセミアミノ酸は、酵素的または化学的手順によって、それらのＬ及びＤ鏡像異性体に
分解され得る。オキシダーゼ－アミノトランスフェラーゼ結合システムを使用する、ラセ
ミアミノ酸をホモキラル生成物に変換するための一般的な方法が報告されている（Ｓｈａ
ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：２９－３２（１９９４）
）。この方法は、Ｄ－アミノ酸オキシダーゼ（ＥＣ １．４．３．３）、カタラーゼ（Ｅ
Ｃ１．１１．１．６）、ロイシンデヒドロゲナーゼ（ＥＣ１．４．１．９）、及びギ酸デ
ヒドロゲナーゼ（ＥＣ１．２．１．２）によってラセミ体からＬ－ロイシンを作製するた
めに使用することができ、Ｄ－ロイシンは、酸素、ＮＡＤ^＋、及びギ酸アンモニウムを含
む酵素系中で、アキラル中間体α－オキソ－γ－メチルチオ－ブチレートにより、インサ
イチュでＬ－鏡像異性体に完全に変換される。ロイシンデヒドロゲナーゼは、ＮＡＤ＋の
存在下でメチオニンを含む様々な脂肪族Ｌ－アミノ酸をα－オキソ類似体に可逆的に脱ア
ミノ化することを触媒する。反応は、ギ酸デヒドロゲナーゼ反応との組み合わせによって
加速される、還元的アミノ化に有利である。ギ酸デヒドロゲナーゼは、ＮＡＤ＋のＮＡＤ
Ｈへの同時還元をと用いて、ギ酸塩のＣＯ_２への不可逆的な酸化を触媒する。α－オキソ
酸は、Ｈ_２Ｏ_２による酸化によって自発的に脱カルボキシル化される。

【0518】

反応混合物は、３７℃及びｐＨ８．０～８．５で、１ｍＬの最終体積中、ＤＬ－ロイシ
ン（１００μｍｏｌ）、ＮＡＤＨ（１μｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２５μｍｏｌ）、
ギ酸ナトリウム（５００μｍｏｌ）、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．５；１００μｍ
ｏｌ）、ＳｉｇｍａからのＤ－アミノ酸オキシダーゼ（５単位）、Ｓｉｇｍａからのカタ
ラーゼ（２単位）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｈｅｒｍｏａｃｅｔｉｃｕｍ ＡＮ ２
８－４由来のロイシンデヒドロゲナーゼ（１０単位）、及びＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒからの
ギ酸デヒドロゲナーゼ（２単位）を含む。１０時間インキュベートした後、ＨＣｌを反応
混合物に添加して１．０Ｍの最終濃度にする。溶液をＤｏｗｅｘ５０（Ｈ^＋）カラム（１
×１０ｃｍ）に適用し、Ｌ－ロイシンを１ＭＮＨ_４ＯＨで溶出する。Ｌ－ロイシンを含む
画分をプールし、少量に濃縮し、続いて減圧下で蒸発乾燥させる。残渣を少量の高温８０
％エタノール中に溶解し、Ｌ－ロイシンを４℃で結晶化する。この方法を使用して、ＤＬ
－ロイシン（０．１Ｍ）は、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｒｏｗｎパックカラム（０．４ ｉ．ｄ．
×５０ｃｍ）を有する鏡像選択的ＨＰＬＣでの分離に基づいて、Ｌ－鏡像異性体に変換す
ることができる（収率９５％、すなわち２時間で９９％）。（Ｎａｋａｊｉｍａ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３：９４７－９４８（１
９９０））。

【0519】

実施例４
重水素化ロイシン類似体のＮ－アセチル化形態の調製
アミン、及びロイシンを含むα－アミノ酸のＮ－アセチル化のための方法が広く報告さ
れている。上記の報告された方法によって合成された重水素化ロイシン類似体は、記載さ
れた方法からＮ－アセチル化されず、得られた重水素化ロイシン類似体は、以下に記載さ
れる方法のうちの１つによってＮ－アセチル化される。記載される１つの方法では、アセ
チル化剤は、以下のように進行する酢酸である：（ＣＨ_３ＣＯ）_２Ｏ＋Ｈ_２Ｎ－ＣＨ（Ｒ
）－ＣＯＯＨ→ＣＨ_３ＣＯＮＨ－ＣＨ（Ｒ）－ＣＯＯＨ＋ＣＨ_３ＣＯＯＨ。この反応は、
酢酸環境中または水とピリジンとの混合物中で行われる。無水酢酸によるＬ－ロイシン及
びＤ－ロイシンのアセチル化は、反応混合物の５０～７０℃の加熱時に、出発化合物の水
溶液中で効率的に進行する。無水酢酸に対するアミノ酸の最適モル比は、１．２５～１．
５である。アセチル化生成物は、冷却時に水溶液から結晶化し、７５～８０％の収率で一
水和物を形成することができる。蒸留水（７６０ｍＬ）を攪拌機及び温度計を備えたガラ
ス反応器に入れ、Ｌ－ロイシン（１４．０ｍｏｌ）を、攪拌し、かつ、５０～５５℃まで
加熱しながら少しずつ添加し、混合物を攪拌して完全に溶解させる。酢酸無水物（１９８
０ｍＬ、２１．０ｍｏｌ）を２．０～２．５時間にわたって滴下漏斗を通して添加した。
これを混合物の温度が７０℃を超えないようにする速度で添加する。次いで、反応物を７
０℃に０．５時間加熱し、冷却時に結晶化が生じるように放置する。反応混合物を４０分
間混合した後、塩酸（１０６０ｍｌ、３７％）をｐＨ２．０～２．５に滴下して添加する
。得られた沈殿物を濾過によって収集し、氷水、続いて、アルコールでフィルター上で洗
浄し、５０～６０℃で乾燥させ、次いで２５～３０℃で空気中で乾燥させる。８５℃で一
定の重量まで真空乾燥することにより、無水生成物が得られる。母液からの酢酸水溶液を
７０℃の浴温度で回転蒸発器で蒸発させた後、さらに３６０ｇの生成物が得られる。

【0520】

実施例５
α炭素（Ｃ－２）上で重水素化した化合物の調製
迅速で安価であり、一般に適用可能であり、ロイシンに有効であることが示されている
、市販のアミノ酸から出発してアミノ酸の位置を標識するための調製が報告されている（
Ｕｐｓｏｎ ａｎｄ Ｈｒｕｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：２３２９－２３３０（
１９７７））。この方法では、ロイシンを酢酸及び無水酢酸中で還流させて、ラセミのＮ
－アセチルロイシンを得る。過剰な無水酢酸とＤ_２Ｏとの混合物を使用して、ＡｃＯＤ中
のＡｃ_２Ｏの溶液を得る。この溶液でアミノ酸を数分間還流しながら処理することにより
、その位置でアシル化、ラセミ化、及び交換が生じる。次いで、Ｎ－アセチルロイシンは
、ブタ腎臓アシラーゼ、カルボキシペプチダーゼ、または鏡像異性体化合物の著しい切断
を伴わずに、１つの立体異性体からアセチル基を選択的に切断することができる他の酵素
を使用した酵素分解のための出発化合物である。高レベルの交換を達成するには、高い２
Ｈ／１Ｈ比が必要である。この状態は、いくつかの方法でアプローチすることができる：
（ａ）アミノ酸－に対して高いモル過剰の酢酸－ｄを使用することができ、（ｂ）アミノ
酸の不安定な水素を事前の交換に供することができ、（ｃ）交換反応を繰り返すことがで
きる。１回の処理は８３％の交換となり、２回目の処理は交換のレベルを９１％に引き上
げる。

【0521】

すべてのプロチオロイシン（０．０１ｍｏｌ）を３．７ｍＬのＤ_２Ｏで振盪させて不安
定なプロトンを交換する。混合物を凍結し、凍結乾燥させる。直ちに、２１．７ｍＬのＡ
ｃ_２Ｏ及び２．５ｍＬのＤ_２Ｏを得られた粉末に添加し、フラスコを１７０℃の浴中に配
置する。溶液を２分間還流させ、次いで冷却し（乾燥チューブ）、２ｍＬのＤ_２Ｏを添加
して残りのＡｃ_２Ｏを破壊し、任意のアズラクトンをＮ－アセチルロイシンに戻す。溶媒
を回転蒸発によって除去する。水素は、陽子核磁気共鳴分光法により検出可能であり、収
率（８０％）である。

【0522】

別の例では、ロイシンデヒドロゲナーゼを使用して、α－プロトンの交換を触媒するこ
とができるため、反応が^２Ｈ_２Ｏ中で行われる場合、Ｌ－［２－^２Ｈ］ロイシンを調製す
ることができる。酵素形質転換の前に、^２Ｈ_２Ｏ塩基中のα－ケト酸を事前に交換するこ
とによって、重水素化をβ位置にも伸長する。この方法は、グラムスケールの［２，３，
３－^２Ｈ_３］ロイシンを含む、様々な同位体標識α－アミノ酸の合成を可能にする。ギ酸
デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）触媒系を使用して、ＮＡＤＨを再循環させ、そのα－ケト酸
及びロイシンデヒドロゲナーゼからロイシンを調製することができる。ギ酸デヒドロゲナ
ーゼは、ギ酸イオンの二酸化炭素への酸化を触媒し、ＮＡＤ＋と反応する水素化イオンを
放出し、したがって、必要とされる方向に可逆的還元的アミノ化反応を駆動する。さらに
、オキシダーゼ－アミノトランスフェラーゼカップリングシステムを使用した、ラセミの
アミノ酸をホモキラル生成物に変換するための一般的な方法が報告されている。（Ｋｅｌ
ｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７：１５１７－１５２０（
１９９６）及びＫｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．１４：２０５－
２１９（１９９７））。

【0523】

別の方法では、酵素触媒に基づく形質転換は、ロイシンを含む一連のα重水素化Ｌ－ア
ミノ酸の調製に有用であることが証明されている（（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７：１５１７－１５２０（１９９６））。このアプロー
チは、Ｄ_２０中の非標識Ｌ－アミノ酸を、トリプトファナーゼ中に豊富に存在する凍結乾
燥Ｅ．ｃｏｌｉ Ｂ／Ｉｔ７－Ａ細胞と共にインキュベートすることを伴う。比較的広範
な基質特異性により、合理的な収率（４３～９５％）で、ロイシンを含む一連のα重水素
化Ｌ－アミノ酸の調製が可能となる。

【0524】

別の方法では、対応するアミノ酸を重水素化酢酸中の０．０５当量のベンズアルデヒド
で加熱することにより、ラセミ［２－^２Ｈ］アミノ酸を調製した（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７：１５１７－１５２０（１９９６））。
酸をメチルエステルに転換し、続いてアルカラーゼ触媒による分解により、９９％超の重
水素が組み込まれたホモキラルアミノ酸を得た。

【0525】

別の方法では、α重水素化α－アミノ酸キラル補助剤を合成するために、鋳型を使用す
る（Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１
，１５７－１６５（１９９５））。具体的には、還流ＭｅＯ^２Ｈ－^２Ｈ_２Ｏ中のＳｃｈｏ
ｌｌｋｏｐｆのビス－ラクチムエーテルである（３Ｒ）－または（３Ｓ）－３－イソプロ
ピル－２，５－ジメトキシ－３，６－ジヒドロ－ピラジンの塩基触媒による重水素化によ
り、Ｃ－３における立体中心を乱すことなく、［６－^２Ｈ_２］同位体９が得られる。

【0526】

ルテニウム触媒によるアミノ酸の選択的α重水素化は、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１８：５８９２－５８９５（２０１６）によって実証されて
いる。高い重水素組み込み、アミン官能基に対するα－ＣＨ_２ プロトンの選択性、及び
低い触媒充填により、このプロトコルは、アミノ酸の実験室調製及び大規模調製の両方に
魅力的かつ有利である。複合体１を使用して、ロイシンを含むアミノ酸を効率的に標識す
ることができる。酸化重水素を使用することによって、ロイシンを含む一連のアミノ酸を
触媒作用に供した。Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１８：５
８９２－５８９５（２０１６）の表３を参照のこと。

【0527】

実施例６
β炭素（Ｃ－３）上で重水素化した化合物の調製
上記の項目で説明したα－プロトンと重水素とのアミノトランスフェラーゼ触媒交換を
使用して、Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７：１５
１７－１５２０（１９９６）に記載されるように、酵素変換前に^２Ｈ_２０塩基中でα－ケ
ト酸を予め交換することによって重水素をβ位置に組み込むこともできる。別の方法では
、マルチグラム量のホモキラル重水素化Ｌ－ロイシンの調製に好適な酵素シスタチオニン
γ－シンターゼを使用して、ある種のプロキラルβ－メチレン基を交換することができる
（Ｈｏｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１５：２１１－２１５（１
９９３））。^２Ｈ_２Ｏ（ｐＨ７．２）中の３３ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１７ｍＭ ＫＨ_２
ＰＯ_４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．２ｍＭピリドキサールホスフェートの緩衝液中で反
応を行う。^２Ｈ_２Ｏ中で溶媒交換可能なプロトンを予め交換した後、Ｌ－ロイシン（２０
ｍｇ／ｍＬ）を、シスタチオニンγ－シンターゼと共に暗所で３７℃で３日間インキュベ
ートする。次いで、生成物である［２Ｓ，３Ｒ－^２Ｈ２］ロイシンを標準的な手順によっ
て単離する。Ｌ－ロイシンのプロキラルβ－メチレン基を立体選択的に標識するために、
化学酵素アプローチの組み合わせを、ロイシンを含むＬ－スレオ－及びＬ－エリスロ－［
１－^１３Ｃ，２，３－^２Ｈ_２］アミノ酸の合成のために報告されたもの変形として使用す
ることができる（Ｏｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：１
５９５－１５９８（１９９８）；Ｏｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１６０３－１６０９（１９９５））。保護されたアミノ酸の
α、β位置への重水素の立体選択的組み込みは、デヒドロアミノ酸誘導体の触媒重水素化
、続いて、アシラーゼによる分解によって達成され、良好な収率のＬ－スレオ－［２，３
－^２Ｈ_２］アミノ酸をもたらす。Ｌ－エリスロ異性体では、次いで（最初の分解能から）
残りのＤ－スレオ異性体をラセミ化し、次いで、さらなる分解を行う必要がある。このア
プローチは、β－メチレン基及びプロキラルδ－メチル基の重水素の組み合わせで立体特
異的に標識するように拡張することができる。

【0528】

実施例７
ガンマ炭素上で重水素化された化合物の調製（Ｃ－４）
以下に詳細に記載するＬ－ロイシンのデルタ炭素の重水素での標識化について記載する
この化学酵素手法（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，４３－５１ ２０００）を、ガンマ炭素（Ｃ－４）において重
水素を含むロイシン類似体の合成に使用することができる。これは、同位体標識源として
酢酸ナトリウム［^２Ｈ］を使用することによって達成することができる。例えば、塩化ピ
バロイルで酢酸ナトリウム［２－^２Ｈ］を処理することにより、混合された無水物が得ら
れ、これを１のリチウム塩との反応で、［４－^２Ｈ］－Ｌ－ロイシンの前駆体であるアシ
ル化生成物１２が７０％収率で得られる。

【0529】

実施例８
デルタ炭素上で重水素化された化合物の調製（Ｃ－５）
重水素標識メチル基を用いたロイシン及びバリンの立体選択的合成のための戦略が報告
されている。

【0530】

１つの方法では（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７２：１０－１１３（１９９４））、（Ｒ）－プレゴン１を、公
開されている手順により、（Ｒ）－シトロネリン酸２（Ｒ＝Ｈ）に変換する。スキーム１
を参照のこと。重水素化アルミニウムリチウムを用いたメチルエステル２（Ｒ＝ＣＨ_３）
の還元により、シトロネロール－１，１－ｄ_２３を得て、これをクロロクロム酸ピリジニ
ウムによってシトロネラル－１－ｄ４に酸化することができる。Ｃ－２における酸性水素
を、Ｄ_２Ｏ－ＣＨ_３ＯＤ中のＮａ_２ＣＯ_３とのいくつかの交換によって重水素と交換し、
シトロネラル－１，２，２－ｄ３５を得るアルデヒドの脱カルボニル化は、ウィルキンソ
ン触媒で達成され、（６Ｓ）－［７，７，７－^２Ｈ_３］－２，６－ジメチル－２－ヘプテ
ン６が得られ、メチル及びトリジュウテリテリオメチル（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｉｏｍｅｔ
ｈｙｌ）を含む回転軸の不斉中心が、プレゴンの鏡像異性体純粋体の不明確な構成及び保
存で導入されている。６の二重結合は、Ｌｅｍｉｅｕｘ－Ｒｕｄｌｏｆｆ手順（１０）～
（４ｓ）－［５，５，５－２～３］－４－メチルペンタン酸７によって酸化される。アミ
ノ基を、α－臭素化、続いてアンモノリシスによって通常の方法で導入し、アミノ酸をＮ
－アセチル誘導体９のブタ腎臓アシラーゼ触媒加水分解によって分解する。この反応によ
り、ロイシン－５－ｄ_３の（２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー１０が得られ、回収したアミ
ド１１の酸加水分解により、（２Ｒ，４Ｓ）ジアステレオマー１２が得られた。
スキーム１

【化35】

【0531】

実施例９
アセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４及びアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，
４－ｄ_４の合成
スキーム２

【化36】

ステップ１：３－メチルブタナール－２，３－ｄ_２（３）。
重水素酸化物（５０ｍＬ）中の炭素上パラジウム（１ｇ、０．０８当量、９ｍｍｏｌ）
の混合物に、３－メチルブト－２－エナール２（１０．０ｇ、１１．５ｍＬ、１当量、１
１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。機器を２回排気し、重水素充填バルーンを使用してＤ
_２ガスを充填した。ＧＣ－ＭＳによる変換をモニタリングしながら、反応混合物を室温で
撹拌した。７日後、ＧＣ－ＭＳは、出発物質のほぼ完全な消費を示した（残り２％未満）
。セライト上で濾過することによって、Ｐｄ／Ｃを除去した。フラスコ及びフィルターを
Ｄ_２Ｏ（３×４ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、Ｄ_２Ｏ中の３－メチルブタ
ナール－２，３－ｄ_２（３）の溶液をそのまま次のステップで使用した。（３）の構造を
^１Ｈ ＮＭＲ及びＧＣ－ＭＳによって確認した。

【0532】

ステップ２：３－メチルブタナール－２，３，３－ｄ_３（４）。
Ｄ_２Ｏ（２９８６１－２４）中の粗３－メチルブタナール－２，３－ｄ_２（３）（１１
９ｍｍｏｌ）を圧力チューブに注いだ。ピリジン（９４１ｍｇ、０．９６ｍＬ、０．１当
量、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封圧力チューブ中で１３０℃で一晩加熱し
た。^１Ｈ－ＮＭＲ分析は、部分的なＨ／Ｄ交換を示した。混合物をさらに５日間加熱した
後、完全な重水素の組み込みが観察された。Ｄ_２Ｏ／ピリジン中の３－メチルブタナール
－２，３，３－ｄ_３（４）の得られた溶液を、次のステップでそのまま使用した。（４）
の構造を^１Ｈ ＮＭＲで確認した。

【0533】

ステップ３：２－ヒドロキシ－４－メチルペンタンニトリル－３，３，４－ｄ_３（５）。
３－メチルブタナール－２，３，３－ｄ_３（４）（０．１当量のピリジンを有するＤ_２
Ｏ中）の粗溶液を１０℃に冷却し、メタ亜硫酸水素ナトリウム（１１．７３ｇ、６１．６
９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ほぼ全ての固体が溶解した後、混合物を４～５℃に冷
却し、シアン化カリウム（７．３０５ｇ、１当量、１１２．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加
した。混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせ
た有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－ヒドロキシ－４－
メチルペンタンニトリル－３，３，４－ｄ_３（５）を橙色の油として得た（４．８ｇ、４
１ｍｍｏｌ）。材料は不純物を含有していたが、次のステップでそのまま使用した。（５
）の構造を^１Ｈ ＮＭＲで確認した。

【0534】

ステップ４：５－（２－メチルプロピル－１，１，２－ｄ３）イミダゾリジン－２，４－
ジオン（６）
微粉末化炭酸アンモニウム（９．３ｇ、２．３３当量、９６ｍｍｏｌ）を酸化重水素（
１５ｍＬ）に添加し、ほぼ全ての固体が溶解するまで撹拌した。粗２－ヒドロキシ－４－
メチルペンタンニトリル－３，３，４－ｄ_３（５）（４．８ｇ、１当量、４１ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（１５ｍＬ）を含む反応混合物に移した。混合物を密封チューブ中で１００℃で
一晩加熱した。揮発物（ＴＨＦ）を真空中で除去し、重水素酸化物中の懸濁液が残留した
。主に所望のヒダントイン６（２．６ｇ）からなる濾過によって、固体を単離した。固体
をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で粉砕し、不純物を含む１．５ｇの６を黄色固体として得た。^１
Ｈ－ＮＭＲスペクトルに基づき、アルファ位置における重水素のカルボニルへの組み込み
は、６０％であった。

【0535】

ステップ５：アセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１－ｒａｃ）
５－（２－メチルプロピル－１，１，２－ｄ３）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６
）（１．５ｇ、１当量、９．４ｍｍｏｌ）をＤ_２Ｏ（２１ｇ、１５ｍＬ、１当量、９．４
ｍｍｏｌ）中の重水素化ナトリウムの４０％溶液に懸濁し、７２時間加熱還流した。混合
物をＤＣｌ（Ｄ_２Ｏ中２０％）で中和した。無水酢酸の中和された混合物（３．８ｇ、３
．６ｍＬ、４当量、３８ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を
濾別し、ＴＨＦで抽出して、不純物を含む生成物２２０ｍｇを得た。濾液の水溶液をＴＨ
Ｆで抽出して、９００ｍｇの生成物を得た。残りの水相を濃縮乾燥させ、残渣をＴＨＦで
抽出して、追加の１２０ｍｇの生成物を得た。すべての生成物バッチを合わせ、ＥｔＯＡ
ｃから沈殿させ、いくつかの無機不純物を含む３３０ｍｇの生成物を得た。母液をジクロ
ロメタンで処理し、追加の３００ｍｇの生成物を得た。両方の沈殿生成物画分を合わせて
、６３０ｍｇの材料を得て、これをＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用したシリカゲルの小さなプ
ラグ上でフラッシュし、無機不純物を除去した。これにより、４３０ｍｇ（９．４ｍｍｏ
ｌ、２９％）のｒａｃ－アセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１－ｒａｃ）が９
８％超の純度（ＥＬＳＤ）で得られた。（１－ｒａｃ）の構造を^１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭ
Ｓによって確認した。

【0536】

ステップ６：アセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１）
アセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１－ｒａｃ）のキラル分解を、キラル分
取ＨＰＬＣを使用して行った。この分離からの濃縮画分は、アセチル－Ｌ－ロイシン－２
，３，３，４－ｄ_４のアンモニウム塩を含有した。この塩を凍結乾燥によって除去した。
１．０ｇの１－ｒａｃから、アセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（３２０ｍ
ｇ）及びアセチル－Ｄ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（３４０ｍｇ）の両方を単離し
た。アセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１）は、９９．６％の純度（ＥＬ
ＳＤ）及び９７％ｅｅの光学純度を有した。

【0537】

実施例１０
アセチル－ロイシン－２，３，３－ｄ_３及びアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３－ｄ_３
の合成

【化37】

アセチル－ロイシン－２，３，３－ｄ_３及びアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３－ｄ
_３は、実施例９に記載される方法を使用して調製することができる。

【0538】

実施例１１
フローサイトメトリーによるリソソーム体積の測定
本研究で適用される技術は、Ｖｒｕｃｈｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．３：１３２０－１３２８（２０１４）に記載されている。簡潔に述べると、テイ・
サックス病を有する患者由来のヒト線維芽細胞であるＡＢ異型を、ＮＩＮＤＳ Ｈｕｍａ
ｎ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ ａｔ ｔｈｅ Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｅ，４０３ Ｈａｄｄｏｎ Ａｖｅｎｕｅ，Ｃａｍｄｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ，０８１０３，ＵＳＡ．から購入した。線維芽細胞またはチャイニーズハムスター卵巣
細胞をＴ７５培養フラスコ中で増殖させ、化合物で７日間処理し、トリプシン処理し、遠
心分離し（１８０ｇ、５分）、１ｘ ＰＢＳで２回洗浄し、再び遠心分離し、ＰＢＳ中１
００ｎＭのＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ－ｇｒｅｅｎＤＮＤ－２６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
１ｍｌで染色した（１０分、暗い中）。インキュベーション後、細胞を遠心分離し（８０
０ｇ、５分）、０．５ｍｌのＦＡＣＳ緩衝液（０．１％ＢＳＡ、１×ＰＢＳ中０．０２Ｍ
ＮａＮ３）中に再懸濁し、氷上で最大１時間維持した後、フローサイトメトリー分析（
ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩまたはＡｃｃｕｒｉ Ｃ６
Ｐｌｕｓ）を行った。Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ Ｓｅｔｕｐ及びＴｒａｃｋｉｎｇ ｂｅａｄ
ｓ（ＢＤ）を使用してサイトメーターを較正し、ＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（
ＢＤ）またはＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６ Ｐｌｕｓソフトウェア（ＢＤ）を使用して、Ｌ
ｙｓｏｔｒａｃｋｅｒまたはＰｒｏｐｉｄｉｕｍ Ｉｏｄｉｄｅで染色された細胞を使用
して補償を行った。

【0539】

アセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（ｒａｃ－Ｎ－アセチル－ロイシン－ｄ４
と称される）は、アセチル－ロイシン（Ｎ－アセチル－ＤＬ－ロイシンと称される）より
も著しく大きな効果を示した。例えば、１ｍＭのアセチル－ロイシン－２，３，３，４－
ｄ_４は、１ｍＭのアセチル－ロイシンと比較して、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光レベルの
著しい減少を示した。ＮＰＣ ＣＨＯ細胞株及びテイ・サックス病ＡＢ異型ヒト線維芽細
胞株の両方で、効果が観察された。その結果を図１及び図２に示す。

【0540】

実施例１２
薬物動態学研究
アセチル－ロイシン、アセチル－Ｌ－ロイシン、アセチル－ロイシン－２，３，３，４
－ｄ_４（１－ｒａｃ）、及びアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１）を、
経口（ｐ．ｏ）経路より、雄ＢＡＬＢ／ｃマウスに投与した。血漿及び組織試料を所定の
時点で収集し、ＨＲ／ＭＳを使用して分析した。血漿中濃度対時間曲線を図３～図６に示
す。

【0541】

１００ｍｇ／ｋｇの公称用量のアセチル－ロイシンのｐ．ｏ．投与後、８６，１００ｎ
ｇ／ｍｌのアセチル－Ｄ－ロイシンのＣ_ｍａｘが投与後０．２５時間で達成され、ＡＵＣ
_ｌａｓｔが５７，８００時間＊ｎｇ／ｍｌであり、３，４１０ｎｇ／ｍｌのアセチル－Ｌ
－ロイシンのＣ_ｍａｘが投与後０．２５時間で達成され、ＡＵＣ_ｌａｓｔが２，６００時
間＊ｎｇ／ｍｌであった。したがって、Ｌ体／Ｄ体の比は、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｌａｓｔ
の両方で０．０４であった。図３を参照のこと。

【0542】

１００ｍｇ／ｋｇの公称用量のアセチル－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１－ｒａ
ｃ）のｐ．ｏ．投与後、５０，６００ｎｇ／ｍｌのアセチル－Ｄ－ロイシン－２，３，３
，４－ｄ_４のＣ_ｍａｘが投与後０．５０時間で達成され、ＡＵＣ_ｌａｓｔが９９，６００
時間＊ｎｇ／ｍｌであり、３，８８０ｎｇ／ｍｌのアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３
，４－ｄ_４（１）のＣ_ｍａｘが投与後０．２５時間で達成され、ＡＵＣ_ｌａｓｔが３，４
３０時間＊ｎｇ／ｍｌであった。したがって、Ｌ体／Ｄ体の比は、Ｃ_ｍａｘでは０．０８
であり、ＡＵＣ_ｌａｓｔでは０．０３であった。図４を参照のこと。

【0543】

公称用量１００ｍｇ／ｋｇのアセチル－Ｌ－ロイシンのｐ．ｏ．投与後、４３６ｎｇ／
ｍｌのアセチル－Ｄ－ロイシンのＣ_ｍａｘが投与後０．２５時間で達成され、ＡＵＣ_{ｌａ
ｓｔ}が５７３時間＊ｎｇ／ｍｌであり、１６，８００ｎｇ／ｍｌのアセチル－Ｌ－ロイシ
ンのＣ_ｍａｘが投与後０．２５時間で達成され、ＡＵＣ_ｌａｓｔが１１，４００時間＊ｎ
ｇ／ｍｌであった。したがって、Ｌ体／Ｄ体の比は、Ｃ_ｍａｘでは３８．５であり、ＡＵ
Ｃ_ｌａｓｔでは１９．８であった。図５を参照のこと。

【0544】

１００ｍｇ／ｋｇの公称用量のアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１）
のｐ．ｏ．投与後、３，２３０ｎｇ／ｍｌのアセチル－Ｄ－ロイシン－２，３，３，４－
ｄ_４のＣ_ｍａｘが投与後０．２５時間で達成され、ＡＵＣ_ｌａｓｔが３，１５０時間＊ｎ
ｇ／ｍｌであり、２９，３００ｎｇ／ｍｌのアセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－
ｄ_４（１）のＣ_ｍａｘが投与後０．２５時間で達成され、ＡＵＣ_ｌａｓｔが１８，２００
時間＊ｎｇ／ｍｌであった。Ｌ体／Ｄ体の比は、Ｃ_ｍａｘでは９．０８であり、ＡＵＣ_{ｌ
ａｓｔ}では５．７８であった。図６を参照のこと。

【0545】

これらのデータは、重水素化または非重水素化アセチルロイシンのいずれかを投与した
とき、アセチル－Ｄ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４／アセチル－Ｄ－ロイシンのＣ_ｍ
ａｘ及びＡＵＣ_ｌａｓｔの比がそれぞれ０．５９及び１．７２であったことを示す。アセ
チル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１）／アセチル－Ｌ－ロイシンのＣ_ｍａｘ
及びＡＵＣ_ｌａｓｔの比は、それぞれ１．１４及び１．３２であった。

【0546】

これらのデータはまた、重水素化または非重水素化アセチル－Ｌ－ロイシンのいずれか
を投与したとき、アセチル－Ｄ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４／アセチル－Ｄ－ロイ
シンのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｌａｓｔの比がまた、それぞれ７．４０及び５．５０であった
ことを示す。アセチル－Ｌ－ロイシン－２，３，３，４－ｄ_４（１）／アセチル－Ｌ－ロ
イシンのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｌａｓｔの比は、それぞれ１．７５及び１．６１であった。

【0547】

本明細書に記載される方法、化合物、及び組成物を本明細書で十分に記載したが、本明
細書またはその任意の実施形態で提供される方法、化合物、及び組成物の範囲に影響を与
えることなく、広範囲かつ等価な条件、製剤、及び他のパラメータ内でそれらを行うこと
ができることが当業者によって理解されるであろう。本明細書に引用される全ての特許、
特許出願、及び刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式Ｉを有する化合物、
（化１）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
ただし、
（ａ）Ｒ^１３が水素である場合、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１
０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの少なくとも１つが、水素であり、
（ｂ）前記化合物が、以下のものではない、前記化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
（化２）

（態様２）
前記式Ｉを有する化合物が、光学的に活性である、態様１に記載の化合物、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様３）
式ＩＩを有する、態様２に記載の化合物、
（化３）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様４）
式ＩＩＩを有する、態様２に記載の化合物、
（化４）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様５）
式ＩＶを有する、態様２に記載の化合物、
（化５）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様６）
式Ｖを有する、態様２に記載の化合物、
（化６）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様７）
Ｒ^１が、水素である、態様１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様８）
Ｒ^２が、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂＲ^２ｃであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され
、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃのうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以
上である、態様１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
（態様９）
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、水素である、態様８に記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１０）
Ｒ^１３が、水素である、態様１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１１）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか２つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様１～１０のいずれか一項に記
載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１２）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか３つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様１１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１３）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか４つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様１２に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１４）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか５つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様１３に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１５）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか６つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様１４に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１６）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか７つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様１４に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１７）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか８つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様１６に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１８）
Ｒ^７の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^１０の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である、態様１１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様１９）
Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である、態様１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物。
（態様２０）
以下からなる群から選択される、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。
（化７）

（態様２１）
以下からなる群から選択される、態様２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。
（化８）

（態様２２）
以下からなる群から選択される、態様２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。
（化９）

（態様２３）
態様１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
（態様２４）
リソソーム蓄積障害を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、それを必
要とする対象に、治療有効量の式Ｉを有する化合物、
（化１０）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記方法。
（態様２５）
リソソーム蓄積障害を有する対象に神経保護を提供する方法であって、それを必要とす
る対象に、治療有効量の式Ｉを有する化合物、
（化１１）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記方法。
（態様２６）
神経変性疾患を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、それを必要とす
る対象に、治療有効量の式Ｉを有する化合物、
（化１２）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３のう
ちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記方法。
（態様２７）
リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延さ
せる、片頭痛及びにそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、運動能及び／ま
たは認知機能を改善する、レストレスレッグス症候群を治療するかもしくは予防する、ま
たはめまいを治療するかもしくは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療
有効量の式Ｉを有する化合物、
（化１３）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の
うちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記方法。
（態様２８）
前記式Ｉを有する化合物が、光学的に活性である、態様２４～２７のいずれか一項に記
載の方法。
（態様２９）
前記式Ｉを有する光学的に活性な化合物が、式ＩＩを有する化合物、
（化１４）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様２８に記載の方法。
（態様３０）
前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＩＩを有する化合物、
（化１５）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様２８に記載の方法。
（態様３１）
前記式Ｉを有する化合物が、式ＩＶを有する化合物、
（化１６）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様２８に記載の方法。
（態様３２）
前記式Ｉを有する化合物が、式Ｖを有する化合物、
（化１７）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様２８に記載の方法。
（態様３３）
Ｒ^１が、水素である、態様２４～３２のいずれか一項に記載の方法、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様３４）
Ｒ^２が、－ＣＲ^２ａＲ^２ｂＲ^２ｃであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され
、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃのうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上
である、態様２４～３３のいずれか一項に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
（態様３５）
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、水素である、態様２４に記載の方法、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様３６）
Ｒ^１３が、水素である、態様２４～３５のいずれか一項に記載の方法、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様３７）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか２つ以上の重水素濃縮が約１５％以上である、態様２４～３６のいずれか一項に記
載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様３８）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか３つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様３７に記載の方法、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様３９）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか４つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様３８に記載の方法、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様４０）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか５つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様３９に記載の方法、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様４１）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか６つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様４０に記載の方法、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様４２）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか７つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様４１に記載の方法、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様４３）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちのい
ずれか８つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、態様４２に記載の方法、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様４４）
Ｒ^７の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^１０の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、水素である、態様３７に記載の方法、ま
たはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様４５）
Ｒ^７及びＲ^８の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^１０及びＲ^１１の重水素濃縮が、約１５％以上であり、
Ｒ^９及びＲ^１２が、水素である、態様３９に記載の方法、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
（態様４６）
前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、態様２４～２７のいずれ
か一項に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（化１８）

（態様４７）
前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、態様４６に記載の方法、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（化１９）

（態様４８）
前記式Ｉを有する化合物が、以下からなる群から選択される、態様４６に記載の方法、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（化２０）

（態様４９）
リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、神経変性疾患を
治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変
性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、片頭痛及びそれに関連する症状
を治療するかもしくは予防する方法、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状
を治療するかもしくは予防する方法、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしく
は予防する方法、または運動能及び／または認知機能を改善する方法で使用するための、
式Ｉを有する化合物、
（化２１）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、
前記式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様５０）
リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するのに使用するための、式Ｉを
有する化合物、
（化２２）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、
前記式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（態様５１）
リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる、神経変性疾患を治療
するかもしくはその進行を遅延させる、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患を
治療するかもしくはその進行を遅延させる、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するか
もしくは予防する、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもし
くは予防する、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、または運
動能及び／または認知機能を改善するための医薬の製造における、式Ｉを有する化合物、
（化２３）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、
前記使用。
（態様５２）
リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するための医薬の製造における、
式Ｉを有する化合物、
（化２４）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、
前記使用。
（態様５３）
リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、神経変性疾患を
治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変
性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、片頭痛及びそれに関連する症状
を治療するかもしくは予防する方法、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状
を治療するかもしくは予防する方法、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしく
は予防する方法、または運動能及び／または認知機能を改善する方法で使用するための、
式Ｉを有する化合物、
（化２５）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記式Ｉを有する化合
物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。
（態様５４）
リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するのに使用される、式Ｉを有す
る化合物、
（化２６）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記式Ｉを有する化合
物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。
（態様５５）
式Ｉを有する化合物、
（化２７）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記式Ｉを有する化合
物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、リソソーム蓄積障害を治療す
るかもしくはその進行を遅延させる、神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延
させる、リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を
遅延させる、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、レストレス
レッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、めまい及びそれ
に関連する症状を治療するかもしくは予防する、または運動能及び／または認知機能を改
善するために、前記化合物を対象に投与するための指示書と、を含む、キット。
（態様５６）
式Ｉを有する化合物、
（化２８）

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３
のうちのいずれか１つ以上の重水素濃縮が、約１５％以上である、前記式Ｉを有する化合
物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、リソソーム障害を有する対象
において神経保護を提供するために、前記化合物を対象に投与するための指示書と、を含
む、キット。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【手続補正書】

【提出日】2024-05-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。