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特開2024-95816ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害剤並びにその作製方法及び使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024095816
(43)【公開日】2024-07-10
(54)【発明の名称】ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害剤並びにその作製方法及び使用方法
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20240703BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20240703BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240703BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240703BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240703BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240703BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240703BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61K31/4985
A61K39/395 D
A61K39/395 C
A61K45/00
A61P7/00
A61P3/10
A61P25/00
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P17/00
A61P35/02
A61P15/00
A61P11/00
A61P1/04
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024065492
(22)【出願日】2024-04-15
(62)【分割の表示】P 2022518731の分割
【原出願日】2020-09-23
(31)【優先権主張番号】62/904,986
(32)【優先日】2019-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】520363742
【氏名又は名称】リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンダー エム． テイラー
(72)【発明者】
【氏名】アンドレ レスカーボー
(72)【発明者】
【氏名】ワン ジン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ヤンヤン
(72)【発明者】
【氏名】リャン ガオデン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB072
4C084ZC202
4C085AA13
4C085AA25
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB22
4C086GA13
4C086GA14
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA51
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
4C086ZC35
4C086ZC54
(57)【要約】
【課題】ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害剤並びにその作製方法及び使用方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、一部において、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの結晶形態、その塩、及びそのバリアントに関する。本明細書で提供される開示の化合物又は結晶形態及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物、例えば、皮下、静脈内又は経口投与用に製剤化された組成物が企図される。
【選択図】なし
【解決手段】本開示は、一部において、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの結晶形態、その塩、及びそのバリアントに関する。本明細書で提供される開示の化合物又は結晶形態及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物、例えば、皮下、静脈内又は経口投与用に製剤化された組成物が企図される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２４日に出願された米国仮出願第６２／９０４，９８６号の利益及び優先権を主張する。その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年９月２４日に出願された米国仮出願第６２／９０４，９８６号の利益及び優先権を主張する。その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
Ｓｒｃホモロジー領域２（ＳＨ２）含有タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、２つのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ＮＨ２末端ドメイン及びＣ末端タンパク質－チロシンホスファターゼドメインを含む。それは、様々な組織及び細胞型において遍在的に発現される。ＳＨＰ２は、細胞の生物学的プロセスを調節するための多様なシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、様々な成長因子及びサイトカインのシグナル伝達経路に関与する。単一のシグナル伝達経路内で、ＳＨＰ２は、細胞内シグナル伝達プロセスにおいて正（シグナル増強）及び負（シグナル減少）の両方の役割を果たすことができる。ＳＨＰ２は、その会合したシグナル伝達分子を脱リン酸化し、それによって局所的なシグナル伝達の流れを減衰させることによって機能すると考えられている。しかしながら、ほとんどのシグナル伝達経路（例えば、成長因子、サイトカイン及び細胞外マトリックス受容体）におけるＳＨＰ２作用の主な効果は、シグナル伝達を増強することである。例えば、ＳＨＰ２は、ＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の正の調節因子であり、細胞増殖及び生存の調節において重要な役割を果たす。（ＳＨＰ２ホスファターゼの総説については、例えば、Ｋ．Ｓ．Ｇｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１０６，５３－８９、及びそこに引用されている参考文献を参照のこと。）
Ｓｒｃホモロジー領域２（ＳＨ２）含有タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、２つのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ＮＨ２末端ドメイン及びＣ末端タンパク質－チロシンホスファターゼドメインを含む。それは、様々な組織及び細胞型において遍在的に発現される。ＳＨＰ２は、細胞の生物学的プロセスを調節するための多様なシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、様々な成長因子及びサイトカインのシグナル伝達経路に関与する。単一のシグナル伝達経路内で、ＳＨＰ２は、細胞内シグナル伝達プロセスにおいて正（シグナル増強）及び負（シグナル減少）の両方の役割を果たすことができる。ＳＨＰ２は、その会合したシグナル伝達分子を脱リン酸化し、それによって局所的なシグナル伝達の流れを減衰させることによって機能すると考えられている。しかしながら、ほとんどのシグナル伝達経路（例えば、成長因子、サイトカイン及び細胞外マトリックス受容体）におけるＳＨＰ２作用の主な効果は、シグナル伝達を増強することである。例えば、ＳＨＰ２は、ＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の正の調節因子であり、細胞増殖及び生存の調節において重要な役割を果たす。（ＳＨＰ２ホスファターゼの総説については、例えば、Ｋ．Ｓ．Ｇｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１０６，５３－８９、及びそこに引用されている参考文献を参照のこと。）
【0003】
基底状態では、ＳＨＰ２は通常、そのＮ末端ＳＨ２（Ｎ－ＳＨ２）ドメインとその触媒（ＰＴＰ）ドメインとの間の分子内相互作用のために自己阻害され、触媒部位へのアクセスを遮断する。ＳＨ２ドメインと相互作用する活性化タンパク質は、この阻害を逆転させ、触媒部位への基質アクセスを可能にする立体構造変化を誘導する。ＳＨＰ２の根本的な阻害に関与するＮ－ＳＨ２又はＰＴＰドメイン残基に影響を及ぼすＰＴＰＮ１１遺伝子の変異は、ＳＨＰ２タンパク質のより容易に活性化可能な形態をもたらし、これは、ＳＨＰ２活性の非調節又は増加をもたらし得る。ＳＨＰ２のそのような活性化変異体は、ＳＨＰ２のほぼすべての変異形態がＰＴＰ活性の増加を示す、Ｎｏｏｎａｎ症候群などの発達障害に関連している。したがって、ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害剤化合物、並びにこれらの化合物を用いてがん及び他の障害を処置するための方法が必要とされている。
多形は、物質が２つ以上の結晶格子配置で結晶化する能力である。結晶化又は多形は、薬剤物質の固体状態特性の多くの局面に影響を及ぼし得る。結晶性の物質は、非晶質形態とはかなり異なり得、物質の異なる結晶修飾は、溶解度、溶解速度及び／又はバイオアベイラビリティを含む多くの点で互いにかなり異なり得る。一般に、所与の化合物が様々な結晶質の固体状態の形態を形成するかどうかを予測することは困難である。これらの結晶質の固体状態の形態の物理的特性を予測することはさらに困難である。さらに、特定の製剤、例えば皮下使用に適した製剤のための治療薬の結晶形態を有することが有利であり得る。
多形は、物質が２つ以上の結晶格子配置で結晶化する能力である。結晶化又は多形は、薬剤物質の固体状態特性の多くの局面に影響を及ぼし得る。結晶性の物質は、非晶質形態とはかなり異なり得、物質の異なる結晶修飾は、溶解度、溶解速度及び／又はバイオアベイラビリティを含む多くの点で互いにかなり異なり得る。一般に、所与の化合物が様々な結晶質の固体状態の形態を形成するかどうかを予測することは困難である。これらの結晶質の固体状態の形態の物理的特性を予測することはさらに困難である。さらに、特定の製剤、例えば皮下使用に適した製剤のための治療薬の結晶形態を有することが有利であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｋ．Ｓ．Ｇｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１０６，５３－８９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要
本開示は、一般に、とりわけ、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン及びその塩に関する。さらに、本開示は、一般に、とりわけ、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの結晶形態及びその塩に関する。
本開示は、一般に、とりわけ、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン及びその塩に関する。さらに、本開示は、一般に、とりわけ、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの結晶形態及びその塩に関する。
【0006】
例えば、式（Ｉ）：
［式中、
ｍは１～９であり；
ｎは０～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸又はグルタル酸である］
の化合物、又はその溶媒和物が本明細書において提供される。
【化1】
ｍは１～９であり；
ｎは０～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸又はグルタル酸である］
の化合物、又はその溶媒和物が本明細書において提供される。
【0007】
本明細書で提供される開示の化合物又は結晶形態及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物、例えば、皮下、静脈内又は経口投与用に製剤化された組成物が企図される。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1A】温度サイクル手順後の種々の溶媒中の化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンを示す。
【0009】
【図1B】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による化合物Ｉ－１のパターンＡの特徴付けを示す。
【0010】
【図2A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－２のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0011】
【図2B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－２のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0012】
【図2C】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による化合物Ｉ－２のパターンＳ１－Ｉの特徴付けを示す。
【0013】
【図3A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－３のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0014】
【図3B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－３のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0015】
【図4A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－４のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0016】
【図4B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－４のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0017】
【図5A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－５のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0018】
【図5B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－５のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0019】
【図6A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－６のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0020】
【図6B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－６のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0021】
【図7A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－７のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0022】
【図7B】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による化合物Ｉ－７のパターンＳ６－Ｉの特徴付けを示す。
【0023】
【図7C】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－７のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0024】
【図8A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－８のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0025】
【図8B】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による化合物Ｉ－８のパターンＳ７－Ｉの特徴付けを示す。
【0026】
【図8C】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による化合物Ｉ－８のパターンＳ７－ＩＩ の特徴付けを示す。
【0027】
【図9A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－９のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0028】
【図9B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－９のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0029】
【図10】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１０のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0030】
【図11A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１１のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0031】
【図11B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－１１のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0032】
【図12A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１２のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0033】
【図12B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－１２のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0034】
【図12C】多形スクリーニング実験後の化合物Ｉ－１２のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0035】
【図12D】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による化合物Ｉ－１２のパターンＡの特徴付けを示す。
【0036】
【図12E】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による１２による化合物Ｉ－１２のパターンＳ１１－Ｉ＊の特徴付けを示す。
【0037】
【図13A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１３のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0038】
【図13B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－１３のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0039】
【図14A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１４のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0040】
【図14B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－１４のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0041】
【図15A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１５のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0042】
【図15B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－１５のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0043】
【図16A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１６のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0044】
【図16B】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－１６のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0045】
【図17A】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、化合物Ｉ－１７のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0046】
【図17B】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（緑色）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（青色）による化合物Ｉ－１７のパターンＡの特徴付けを示す。
【0047】
【図17C】化合物Ｉ－１のパターンＡのＸ線回折パターンと比較した、再スラリー実験後の化合物Ｉ－１７のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【0048】
【図17D】多形スクリーニング実験後の化合物Ｉ－１７のＸ線回折パターンの特徴付けを示す。
【発明を実施するための形態】
【0049】
詳細な説明
少なくとも部分的には、本開示は、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン及びその塩、その塩及びその結晶形態に関する。本開示はまた、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン及びその塩、その塩、及びその結晶形態、並びに薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物を提供する。「結晶形態」という用語は、例えばＸ線粉末回折などの分析方法によって特徴付けることができる結晶形態又は修飾を指す。
少なくとも部分的には、本開示は、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン及びその塩、その塩及びその結晶形態に関する。本開示はまた、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン及びその塩、その塩、及びその結晶形態、並びに薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物を提供する。「結晶形態」という用語は、例えばＸ線粉末回折などの分析方法によって特徴付けることができる結晶形態又は修飾を指す。
【0050】
１つの実施形態において、式（Ｉ）：
［式中、
ｍは１～９であり；
ｎは０～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸又はグルタル酸である］
の化合物。又はその溶媒和物が本明細書において提供される。
【化2】
ｍは１～９であり；
ｎは０～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸又はグルタル酸である］
の化合物。又はその溶媒和物が本明細書において提供される。
【0051】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）：
［式中、
ｍは１～９であり；
ｎは１～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸及びグルタル酸からなる群から選択される］
の化合物、又はその溶媒和物が本明細書において提供される。
【化3】
ｍは１～９であり；
ｎは１～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸及びグルタル酸からなる群から選択される］
の化合物、又はその溶媒和物が本明細書において提供される。
【0052】
当業者であれば、「Ｘ」及び（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンとして示される酸部分がイオン結合して式（Ｉ）の化合物を形成することを理解するであろう。
【0053】
式（Ｉ）の化合物は、様々な物理的形態で存在し得ることが企図される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、溶液、懸濁液又は固体形態であり得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、固体形態である。式（Ｉ）の化合物が固体形態である場合、該化合物は、非晶質、結晶質、又はそれらの混合物であり得る。例示的な固体形態を以下により詳細に記載する。
【0054】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、水和物形態であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、半水和物形態であり得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｍは５である。いくつかの実施形態では、ｍは６である。いくつかの実施形態では、ｍは７である。いくつかの実施形態では、ｍは８である。いくつかの実施形態では、ｍは９である。
【0056】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０．５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１．５である。いくつかの実施形態では、ｎは、２．５である。
【0057】
いくつかの実施形態では、Ｘは塩酸である。いくつかの実施形態では、Ｘは臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、Ｘは硫酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはメタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはリン酸である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはベンゼンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはシュウ酸である。いくつかの実施形
態において、Ｘは、Ｌ－アスパラギン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはマレイン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはマロン酸である。いくつかの実施形態では、ＸはＬ－酒石酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはフマル酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはクエン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはコハク酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはグルタル酸である。
態において、Ｘは、Ｌ－アスパラギン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはマレイン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはマロン酸である。いくつかの実施形態では、ＸはＬ－酒石酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはフマル酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはクエン酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはコハク酸である。いくつかの実施形態では、Ｘはグルタル酸である。
【0058】
一態様では、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ－１：
又はその溶媒和物である。
【化4】
【0059】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１は、非晶質固体である。他の実施形態では、化合物Ｉ－１は結晶質の固体である。例えば、化合物Ｉ－１の固体の結晶形態は、それぞれが約２４．６ ２θ、約１９．９ ２θ及び約１６．０ ２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。例えば、化合物Ｉ－１の固体の結晶形態は、それぞれが約２４．６ ２θ、約１９．９ ２θ、約１６．０ ２θ、約６．７ ２θ、約１２．８ ２θ、約１３．４ ２θ及び約２０．７ ２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１の固体の結晶形態は、それぞれが約２４．６ ２θ、約１９．９ ２θ、約１６．０ ２θ、約６．７ ２θ、約１２．８ ２θ、約１３．４ ２θ及び約２０．７ ２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも３つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１の固体の結晶形態は、それぞれが約２４．６ ２θ、約１９．９ ２θ、約１６．０ ２θ、約６．７ ２θ、約１２．８ ２θ、約１３．４ ２θ及び約２０．７ ２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも４つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。別の態様によれば、化合物Ｉ－１は、図１Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－１の固体の結晶形態は、それぞれが表２に列挙されたピークからなる群から選択される、２θ度の少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－１の固体の結晶形態は、それぞれが表２に列挙されたピークからなる群から選択される、２θ度の少なくとも３つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－１の固体の結晶形態は、それぞれが表２に列挙されたピークからなる群から選択される、２θ度の少なくとも４つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【0060】
２θ度のピークの文脈における「約」という用語は、２θの測定値に±０．５の不確実性があることを意味し（２θで表される）、又は例えば、２θの測定値に±０．２の不確実性があることを意味する（２θで表される）。
【0061】
別の態様によれば、化合物Ｉ－１は、図１Ｂに示されるものと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様によれば、化合物Ｉ－１は、図１Ｂに示されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。例えば、化合物Ｉ－１の検討される固体の結晶形態は、約１９６℃の開始、約１９７℃のピークを有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを特徴とし得る。化合物Ｉ－１は、これらの図の２つ以上との実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0062】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－２であり、化合物Ｉ－２は臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－２は、モノ臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－２は、ビス臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－２は、トリス臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２は結晶質の固体である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２は結晶質の固体であり、パターンＳ１－Ｉである。別の態様によれば、化合物Ｉ－２は、図２Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－２は、図２Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－２は、図２Ｃに示されるものと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様によれば、化合物Ｉ－２は、図２Ｃに示されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。化合物Ｉ－２は、これらの図の２つ以上との実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0063】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－３であり、化合物Ｉ－３は塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－３は、モノ塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－３は、ビス塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－３は、トリス塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－３は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－３は、図３Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－３は、図３Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－３は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0064】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－４であり、化合物Ｉ－４は硫酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－４は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－４は、図４Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－４は、図４Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－４は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0065】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－５であり、化合物Ｉ－５はメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－５は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－５は、図５Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－５は、図５Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－５は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0066】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－６であり、化合物Ｉ－６はリン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－６は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－６は、図６Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－６は、図６Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－６は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0067】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－７であり、化合物Ｉ－７はｐ－トルエンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－７は結晶質の固体である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－７は結晶質の固体であり、パターンＳ６－Ｉである。別の態様によれば、化合物Ｉ－７は、図７Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－７は、図７Ｂに示されるものと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様によれば、化合物Ｉ－７は、図７Ｂに示されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。化合物Ｉ－７は、これらの図の２つ以上との実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0068】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－８であり、化合物Ｉ－８はベンゼンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－８は結晶質の固体である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－８は結晶質の固体であり、パターンＳ７－Ｉである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－８は結晶質の固体であり、パターンＳ７－ＩＩである。別の態様によれば、化合物Ｉ－８は、図８Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－８は、図８Ｂに示されるものと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様によれば、化合物Ｉ－８は、図８Ｂに示されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。化合物Ｉ－８は、これらの図の２つ以上との実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0069】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－９であり、化合物Ｉ－９はシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－９は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－９は、図９Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－９は、図９Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－９は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0070】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１０であり、化合物Ｉ－１０はＬ－アスパラギン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１０は、固体である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－１０は結晶質の固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－１０は、図１０に示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。
【0071】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１１であり、化合物Ｉ－１１はマレイン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１１は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－１１は、図１１Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１１は、図１１Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－１１は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0072】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１２であり、化合物Ｉ－１２はマロン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１２は、固体である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－１２は結晶質の固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－１２は、図１２Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１２は、図１２Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１２は、図１２Ｃに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１２は、図１２Ｄに示されるものと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様によれば、化合物Ｉ－１２は、図１２Ｄに示されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。化合物Ｉ－１２は、これらの図の２つ以上との実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0073】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１３であり、化合物Ｉ－１３はＬ－酒石酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１３は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－１３は、図１３Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１３は、図１３Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－１３は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0074】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１４であり、化合物Ｉ－１４はフマル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１４は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－１４は、図１４Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１４は、図１４Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－１４は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0075】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１５であり、化合物Ｉ－１５はクエン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１５は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－１５は、図１５Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１５は、図１５Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－１５は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0076】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１６であり、化合物Ｉ－１６はコハク酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１６は、固体である。別の態様によれば、化合物Ｉ－１６は、図１６Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１７は、図１６Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。化合物Ｉ－１６は、これらの図の２つとの実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0077】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物Ｉ－１７であり、化合物Ｉ－１７はグルタル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ－１７は、固体である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－１７は結晶質の固体である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－１７は結晶質の固体であり、パターンＳ１６－Ｉである。別の態様によれば、化合物Ｉ－１７は、図１７Ａに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１７は、図１７Ｂに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１７は、図１７Ｃに示されるものと実質的に同様のＸ線回折パターンを有する。別の態様によれば、化合物Ｉ－１７は、図１７Ｄに示されるものと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様によれば、化合物Ｉ－１７は、図１７Ｄに示されるものと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。化合物Ｉ－１７は、これらの図の２つ以上との実質的な類似性によって同時に特徴付けることができる。
【0078】
方法
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ホスファターゼ活性の阻害を必要とする対象におけるＳＨＰ２ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される固体形態、本明細書に開示される化合物又は開示される医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に開示される。他の実施形態では、障害の処置を必要とする対象における障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される固体形態、本明細書に開示される化合物又は開示される医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ホスファターゼ活性の阻害を必要とする対象におけるＳＨＰ２ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される固体形態、本明細書に開示される化合物又は開示される医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に開示される。他の実施形態では、障害の処置を必要とする対象における障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される固体形態、本明細書に開示される化合物又は開示される医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0079】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、治療有効量の抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫調節剤、又はヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、処置される障害は、Ｎｏｏｎａｎ症候群である。いくつかの実施形態において、処置される障害は、好中球減少症である。いくつかの実施形態において、処置される障害は、糖尿病である。いくつかの実施形態において、処置される障害は、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態において、処置される障害は、メラノーマである。いくつかの実施形態において、処置される障害は、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、処置される障害は、若年性白血病である。いくつかの実施形態において、処置される障害は、若年性骨髄単球性白血病である。いくつかの実施形態において、処置される障害は、乳がんである。いくつかの実施形態において、処置される障害は、肺がんである。いくつかの実施形態において、処置される障害は、結腸直腸がんである。
【0080】
開示される化合物又は組成物は、ＳＨＰ２ホスファターゼ酵素の阻害から恩恵を受ける用途において有用であり得る。例えば、ＳＨＰ２ホスファターゼの阻害は、がんの処置のための治療アプローチを提供し得る。（例えば、Ｙ．－Ｎ．Ｐ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ，２０１６，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１８６２１；及びそこで引用されている参考文献を参照されたい。その各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）ＳＨＰ２ホスファターゼの阻害はまた、全身性エリテマトーデスの病因を改善することが見出されている。（例えば、Ｊ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６，１２６，２０７７－２０９２；及びそこで引用されている参考文献を参照されたい。その各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、腫瘍細胞増殖を抑制するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、全身性エリテマトーデスの病因を改善するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、Ｎｏｏｎａｎ症候群（ＮＳ）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群（複数の黒子を伴うＮｏｏｎａｎ症候群）、糖尿病、神経芽腫、メラノーマ、若年性白血病、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、ＨＥＲ２陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房の乳管癌腫、乳房の浸潤性乳管癌腫、非小細胞肺がん（肺の腺癌を含む）、結腸直腸がん（ＳＷ４８０、ＳＷ６２０、ＣＡＣＯ２、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９結腸がん細胞株）、食道がん、胃がん、頭頸部扁平上皮癌腫（ＳＣＣＨＮ）、及び好中球減少症（Ｋｏｓｔｍａｎｎ’ｓ症候群）を含む様々な他の障害の処置に有用であり得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、他の処置及び／又はがん治療と組み合わせて使用することができる。例えば、本開示の化合物又は組成物は、抗体、抗体－薬物コンジュゲート、キナーゼ阻害剤、免疫調節剤、及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができるが、これらに限定されない。本開示の化合物又は組成物はまた、国際公開第２０１５／１０７４９５号及びそこで引用されている参考文献に開示されているような他の処置及び／又はがん治療と組み合わせて使用することもできる。その各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0083】
例えば、本明細書に開示される化合物（又はそれらを含有する医薬組成物）は、単独で又は別の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される疾患の１つ又は複数の処置に使用することができる。例えば、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物は、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる。ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤：メシル酸イマチニブ；塩酸ニロチニブ；ニロチニブ；ダサチニブ；ボスチニブ；ポナチニブ；バフェチニブ；ダンセルチブ
；サラカチニブ；Ｎ－［２－［（１Ｓ，４Ｒ）－６－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリミジニル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，４－イミン－９－イル］－２－オキソエチル］－アセトアミド。ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ；５－クロロ－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、エントレチニブ。ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラフェニブ及びダブラフェニブ。ＦＧＦＲ阻害剤：インフィグラチニブ、ドビチニブ、エルダフィチニブ、ＢＬＵ－５５４、ＡＺＤ４５４７。ＦＬＴ３阻害剤：リンゴ酸スニチニブ；ミドスタウリン；タヌチニブ（ｔａｎｕｔｉｎｉｂ）；ソラフェニブ、レスタウルチニブ、キザルチニブ及びクレノラニブ。ＫＲＡＳ阻害剤：ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０。ＭＥＫ阻害剤－トラメチニブ、コンビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ。ＶＥＧＦ受容体阻害剤：ベバシズマブ、アキシチニブ、アフリベルセプト、（Ｎ－メチル－２－［［３－［（Ｅ）－２－ピリジン－２－イルエテニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルファニル］ベンズアミド、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－ＬＨ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、パシレオチド、ソラフェニブ。チロシンキナーゼ阻害剤：塩酸エルロチニブ、リニファニブ、リンゴ酸スニチニブ、パゾパニブ。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ。ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ、ネラチニブ、ラパチニブ又はラパチニウム・ジトシラート。ＭＥＴ阻害剤：クリゾチニブ、カボザンチニブ。ＣＤ２０抗体：リツキシマブ、トシツモマブ、オファツムマブ。ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン、ゲムシタビン・ハイドロクロライド、ネララビン、ヒドロキシカルバミド。抗腫瘍剤：オキサリプラチン。ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ。ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）調節剤：フィルグラスチム。免疫調節剤：アフツズマブ、レナリドミド、サリドマイド。ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ。アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン）。ヘッジホッグ・アンタゴニスト：２－クロロ－Ｎ－［４－クロロ－３－（２－ピリジニル）フェニル］－４－（メチルスルホニル）－ベンズアミド。プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ。ＰＩ３Ｋ阻害剤：４－［２－（ｌＨ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－ｌ－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－ｌ－イル］フェニル］プロピオシアノ、ブパルリシブ、タセリシブ、イデラリシブ、デュベリシブ、ＴＧＲ １２０２。ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド。ＢＣＬ－２阻害剤：４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－ｌ－シクロヘキセン－ｌ－イル］メチル］－ｌ－ピペラジニル］－Ｎ－［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８。アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ファスロデックス、タモキシフェン。トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン、塩酸トポテカン。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド、テニポシド。ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス、リダフォロリムス、エベロリムス。骨破壊性骨吸収阻害剤：ｌ－ヒドロキシ－２－イミダゾール－ｌ－イル－ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物。ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン。ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン。ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブ・チウキセタン。ソマトスタインアナログ：オクトレオチド
。合成インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：オプレルベキン。合成エリスロポエチン：ダルベポエチンα。核因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤の受容体活性化因子：デノスマブ。トロンボポエチン模倣ペプチド：ロミプロスチム。細胞増殖刺激剤：パリフェルミン。抗インスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：フィギツムマブ。抗ＣＳｌ抗体：エロツズマブ。ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ。ＣＴＬＡ－４阻害剤：トレメリムマブ、イピリムマブ。ＰＤ１阻害剤：ニボルマブ；ペンブロリズマブ；イムノアドヘシン；ピジリズマブ；及びＡＭＰ－２２４。ＰＤＬ１阻害剤：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０，ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＭＥＤＩ－４７３６，ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ－１１０５。ＬＡＧ－３阻害剤：ＢＭＳ－９８６０１６。ＧＩＴＲアゴニスト：ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）。抗ＣＴＬＡ４抗体：トレメリムマブ；及びイピリムマブ。アルキル化剤：テモゾロミド、ダクチノマイシン、メルファラン、アルトレタミン・カルムスチン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、ロムスチン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、アルトレタミン、イホスファミド、プロカルバジン、メクロレタミン、ムスチン及びメクロエタミン・ハイドロクロライド、ストレプトゾシン、チオテパ。生物学的応答修飾物質：バチルス・カルメット－ゲラン（ｂａｃｉｌｌｕｓｃａｌｍｅｔｔｅ－ｇｕｅｒｉｎ）、デニロイキン・ディフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）。抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン・リポソーム、ミトキサントロン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ。抗微小管剤：エストラムスチン。カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ。エポチロンＢ類似体：イキサベピロン。ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ。抗有糸分裂剤：ドセタキセル。副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド。抗アンドロゲン薬：ニルタミド、アンドロゲン受容体阻害剤：エンザルタミド、酢酸アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン及びセビテロネル、ビカルタミド、フルタミド。アンドロゲン：フルオキシメステロン。ＣＤＫ阻害剤：アルボシジブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、アベマシクリブ。ＴＲＫ阻害剤：エントレクチニブ、ラロトレクチニブ。ＲＥＴ阻害剤：ＢＬＵ－６６７、ＬＯＸＯ－２９２。ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリド又は酢酸ロイプロリド。タキサン抗新生物剤：カバジタキセル（１－ヒドロキシ，１０－ジメトキシ－９－オキソ－５，２０－エポキシタクス－１ ｌ－エン－２ａ，４，１３ａ－トリイル－４－アセテート－２－ベンゾエート－１３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）－４，１０－ビス（アセチルオキシ）－１３－（｛（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノイル｝オキシ）－ｌ－ヒドロキシ－９－オキソ－５，２０－エポキシ－７，１９－シクロタクス－ｌ ｌ－エン－２－イルベンゾエート）。５ＨＴｌａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１－［２－（２－ナフチル）エチル］－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，２，３，６－テトラヒドロピリジンとしても公知。
；サラカチニブ；Ｎ－［２－［（１Ｓ，４Ｒ）－６－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリミジニル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，４－イミン－９－イル］－２－オキソエチル］－アセトアミド。ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ；５－クロロ－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ２－（２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、エントレチニブ。ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラフェニブ及びダブラフェニブ。ＦＧＦＲ阻害剤：インフィグラチニブ、ドビチニブ、エルダフィチニブ、ＢＬＵ－５５４、ＡＺＤ４５４７。ＦＬＴ３阻害剤：リンゴ酸スニチニブ；ミドスタウリン；タヌチニブ（ｔａｎｕｔｉｎｉｂ）；ソラフェニブ、レスタウルチニブ、キザルチニブ及びクレノラニブ。ＫＲＡＳ阻害剤：ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０。ＭＥＫ阻害剤－トラメチニブ、コンビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ。ＶＥＧＦ受容体阻害剤：ベバシズマブ、アキシチニブ、アフリベルセプト、（Ｎ－メチル－２－［［３－［（Ｅ）－２－ピリジン－２－イルエテニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルファニル］ベンズアミド、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－ＬＨ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、パシレオチド、ソラフェニブ。チロシンキナーゼ阻害剤：塩酸エルロチニブ、リニファニブ、リンゴ酸スニチニブ、パゾパニブ。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ。ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ、ネラチニブ、ラパチニブ又はラパチニウム・ジトシラート。ＭＥＴ阻害剤：クリゾチニブ、カボザンチニブ。ＣＤ２０抗体：リツキシマブ、トシツモマブ、オファツムマブ。ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン、ゲムシタビン・ハイドロクロライド、ネララビン、ヒドロキシカルバミド。抗腫瘍剤：オキサリプラチン。ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ。ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）調節剤：フィルグラスチム。免疫調節剤：アフツズマブ、レナリドミド、サリドマイド。ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ。アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン）。ヘッジホッグ・アンタゴニスト：２－クロロ－Ｎ－［４－クロロ－３－（２－ピリジニル）フェニル］－４－（メチルスルホニル）－ベンズアミド。プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ。ＰＩ３Ｋ阻害剤：４－［２－（ｌＨ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－ｌ－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－ｌ－イル］フェニル］プロピオシアノ、ブパルリシブ、タセリシブ、イデラリシブ、デュベリシブ、ＴＧＲ １２０２。ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド。ＢＣＬ－２阻害剤：４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－ｌ－シクロヘキセン－ｌ－イル］メチル］－ｌ－ピペラジニル］－Ｎ－［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８。アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ファスロデックス、タモキシフェン。トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン、塩酸トポテカン。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド、テニポシド。ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス、リダフォロリムス、エベロリムス。骨破壊性骨吸収阻害剤：ｌ－ヒドロキシ－２－イミダゾール－ｌ－イル－ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物。ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン。ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン。ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブ・チウキセタン。ソマトスタインアナログ：オクトレオチド
。合成インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：オプレルベキン。合成エリスロポエチン：ダルベポエチンα。核因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤の受容体活性化因子：デノスマブ。トロンボポエチン模倣ペプチド：ロミプロスチム。細胞増殖刺激剤：パリフェルミン。抗インスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：フィギツムマブ。抗ＣＳｌ抗体：エロツズマブ。ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ。ＣＴＬＡ－４阻害剤：トレメリムマブ、イピリムマブ。ＰＤ１阻害剤：ニボルマブ；ペンブロリズマブ；イムノアドヘシン；ピジリズマブ；及びＡＭＰ－２２４。ＰＤＬ１阻害剤：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０，ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＭＥＤＩ－４７３６，ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ－１１０５。ＬＡＧ－３阻害剤：ＢＭＳ－９８６０１６。ＧＩＴＲアゴニスト：ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）。抗ＣＴＬＡ４抗体：トレメリムマブ；及びイピリムマブ。アルキル化剤：テモゾロミド、ダクチノマイシン、メルファラン、アルトレタミン・カルムスチン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、ロムスチン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、アルトレタミン、イホスファミド、プロカルバジン、メクロレタミン、ムスチン及びメクロエタミン・ハイドロクロライド、ストレプトゾシン、チオテパ。生物学的応答修飾物質：バチルス・カルメット－ゲラン（ｂａｃｉｌｌｕｓｃａｌｍｅｔｔｅ－ｇｕｅｒｉｎ）、デニロイキン・ディフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）。抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン・リポソーム、ミトキサントロン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ。抗微小管剤：エストラムスチン。カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ。エポチロンＢ類似体：イキサベピロン。ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ。抗有糸分裂剤：ドセタキセル。副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド。抗アンドロゲン薬：ニルタミド、アンドロゲン受容体阻害剤：エンザルタミド、酢酸アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン及びセビテロネル、ビカルタミド、フルタミド。アンドロゲン：フルオキシメステロン。ＣＤＫ阻害剤：アルボシジブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、アベマシクリブ。ＴＲＫ阻害剤：エントレクチニブ、ラロトレクチニブ。ＲＥＴ阻害剤：ＢＬＵ－６６７、ＬＯＸＯ－２９２。ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリド又は酢酸ロイプロリド。タキサン抗新生物剤：カバジタキセル（１－ヒドロキシ，１０－ジメトキシ－９－オキソ－５，２０－エポキシタクス－１ ｌ－エン－２ａ，４，１３ａ－トリイル－４－アセテート－２－ベンゾエート－１３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）－４，１０－ビス（アセチルオキシ）－１３－（｛（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノイル｝オキシ）－ｌ－ヒドロキシ－９－オキソ－５，２０－エポキシ－７，１９－シクロタクス－ｌ ｌ－エン－２－イルベンゾエート）。５ＨＴｌａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１－［２－（２－ナフチル）エチル］－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，２，３，６－テトラヒドロピリジンとしても公知。
【0084】
ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋから販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；
【0085】
鉄キレート剤：デフェラシノックス。代謝拮抗剤：クラリビン（２－クロロデオキシアデノシン）、５－フルオロウラシル、６－チオグアニン、ペメトレキセド、シタラビン、シタラビン・リポソーム、デシタビン、ヒドロキシ尿素、フルダラビン、フロクスウリジン、クラドリビン、メトトレキサート、ペントスタチン。ビスホスホネート：パミドロネート。脱メチル化剤：５－アザシチジン、デシタビン。
【0086】
植物アルカロイド：パクリタキセルタンパク質結合；ビンブラスチン、ビンクリスチン
、ビノレルビン、パクリタキセル。
、ビノレルビン、パクリタキセル。
【0087】
レチノイド：アリトレチノイン（商品名パンレチン（登録商標）で販売されている）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）の商品名で販売されている、ＡＴＲＡとしても知られる全トランス型レチノイン酸）、イソトレチノイン（１３－シス－レチノイン酸、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒａｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、及びＳｏｔｒｅｔ（登録商標）の商品名で販売されている）、ベキサロテン（商品名Ｔａｒｇｅｔｉｎｔｉｎ（登録商標）で販売されている）。糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾン・コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾン・リン酸ナトリウムとしても公知であり、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾン・リン酸塩、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）の商標名で販売されている）、デキサメタゾン（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）の商標名で販売されている）、プレドニゾン（商品名Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン・アセテート、メチルプレドニゾロン・コハク酸ナトリウムとしても知られ、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）及びＳｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）の商標名で販売されている）。サイトカイン：インターロイキン－２（アルデスロイキン及びＩＬ－２としても知られ、商品名Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売されている）、インターロイキン－１１（オプレルベキン（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）としても知られ、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）の商品名で販売されている）、アルファ・インターフェロンα（ＩＦＮ－αとしても知られ、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ及びＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）の商品名で販売されている）。エストロゲン受容体下方調節剤：フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）の商品名で販売されている）。抗エストロゲン薬：タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）の商品名で販売されている）。トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）の商品名で販売されている）。選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）の商品名で販売されている）。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
【0088】
プロゲステロン：メゲストロール（酢酸メゲストロールとしても知られ、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）の商品名で販売されている）；種々の細胞毒性剤：三酸化ヒ素（
【0089】
Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）の商品名で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｅｒｗｉｎｉａ Ｌ－アスパラギナーゼとしても公知であり、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）及びＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）の商品名で販売されている）。抗悪心薬：ＮＫ－１受容体アンタゴニスト：Ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商品名Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売されている）；及び
【0090】
細胞保護剤：アミフォスチン（商品名Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売されている）、
ロイコボリン（カルシウム・ロイコボリン、シトロボラム因子及びフォリン酸としても知られている）。免疫チェックポイント阻害剤：「免疫チェックポイント」という用語は、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の細胞表面上の分子の群を指す。免疫チェックポイント分子には、プログラム死１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ－４０、ＣＤ １３７、ＣＤ４０及びＬＡＧ３が含まれるが、これらに限定されない。本開示の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することができる免疫療法剤には、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ １６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
ロイコボリン（カルシウム・ロイコボリン、シトロボラム因子及びフォリン酸としても知られている）。免疫チェックポイント阻害剤：「免疫チェックポイント」という用語は、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の細胞表面上の分子の群を指す。免疫チェックポイント分子には、プログラム死１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ－４０、ＣＤ １３７、ＣＤ４０及びＬＡＧ３が含まれるが、これらに限定されない。本開示の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することができる免疫療法剤には、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ １６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0091】
本明細書中に記載される化合物は、ある特定の実施形態において、アロステリック阻害剤として機能し得、ＳＨＰ２の自己阻害型立体配座を標的とすることによって、ＳＨＰ２の活性化を阻止し得る。
【0092】
本明細書中に記載される化合物はまた、ＳＨＰ２の破壊を触媒する薬剤への組み込みによってＳＨＰ２の機能を阻害することができる。例えば、化合物は、タンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）に組み込むことができる。ＰＲＯＴＡＣは二機能性分子であり、一方の部分はＥ３ユビキチンリガーゼに係合することができ、他方の部分は細胞タンパク質品質管理機構による分解を意味する標的タンパク質に結合する能力を有する。特異的Ｅ３リガーゼへの標的タンパク質の動員は、破壊（すなわち、ユビキチン化）及びその後のプロテアソームによる分解のためのそのタグ付けをもたらす。任意のＥ３リガーゼを使用することができる。Ｅ３リガーゼに係合するＰＲＯＴＡＣの部分は、原子の可変鎖からなるリンカーを介して標的タンパク質に係合するＰＲＯＴＡＣの部分に接続されている。したがって、Ｅ３リガーゼへのＳＨＰ２の動員は、ＳＨＰ２タンパク質の破壊をもたらす。原子の可変鎖は、例えば、環、ヘテロ原子及び／又は反復ポリマ単位を含むことができる。それは剛性又は可撓性であり得る。これは、標準的な技術を使用して上記の２つの部分に取り付けることができる。
【0093】
本明細書に記載の化合物は、可変鎖の一端に連結することができ、可変鎖の他端はＥ３リガーゼに結合することができる。したがって、リガーゼへのＳＨＰ２の動員は、ＳＨＰ２タンパク質の破壊をもたらす。
【0094】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、抗体と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、免疫調節剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【0095】
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、処置を必要とする対象に、１日あたり、処置される対象の体重ｋｇにつき、約０．０００１ｍｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約１．０～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与することができる。しかしながら、さらなるバリエーションも本開示の範囲内である。
【0096】
開示される化合物は、単独で、又は希釈剤、充填剤、水溶液、さらには有機溶媒などの薬学的に許容され得る担体と組み合わせて投与することができる。本開示の化合物及び／又は組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射溶液などとして投与することができる。香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分は、本開示の範囲内である。
【0097】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＨＰ２ホスファターゼによって引き起こされる、又はそれと関連する疾患状態及び／又は状態を処置する方法における、本明細書中に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩から構成される医薬組成物及び／又は医薬の使用を提供する。例えば、処置を必要とする対象（例えば、がん（例えば、白血病、乳がん、肺がん及び／又は結腸直腸がん）を患う対象）を処置する方法（有効量の開示化合物、及び任意に有効量の本明細書に開示されるような追加の化合物（例えば、治療薬））が、本明細書で提供される。
【0098】
いくつかの実施形態において、処置方法は、ｉ）そのような処置を必要とする対象を同定する工程（ｉｉ）本明細書中に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する工程；（ｉｉｉ）該化合物を治療有効量で投与して、そのような処置を必要とする対象の病状又は状態を処置、抑制及び／又は予防することを含む。
【0099】
いくつかの実施形態において、処置方法は、ｉ）そのような処置を必要とする対象を同定する工程（ｉｉ）本明細書中に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する工程；（ｉｉｉ）該組成物を治療有効量で投与して、そのような処置を必要とする対象の病状又は状態を処置、抑制及び／又は予防することを含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、対象は動物である。動物には、動物界のすべてのメンバーが含まれるが、ヒト、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ及びブタに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ又はブタである。
【0101】
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ホスファターゼに関連する状態の処置、防止及び／又は抑制の方法は、ｉ）そのような処置を必要とする対象を特定する工程；（ｉｉ）本明細書中に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩；又は本明細書中に開示される化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する工程；及び（ｉｉｉ）該化合物又は組成物を治療有効量で投与して、そのような処置を必要とする対象におけるＳＨＰ２ホスファターゼに関連する病状又は状態を処置、予防及び／又は抑制することを含む。
【0102】
本開示の方法によれば、本開示の化合物は、例えば、対象におけるＳＨＰ２ホスファターゼ活性に関連する徴候を低減又は改善するために、治療有効量で対象に投与される。この量は、インビボで確立された滴定曲線の分析並びに本明細書に開示される方法及びアッセイを含む既知の手順に基づいて、当業者によって容易に決定される。
【0103】
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効投与量の本開示の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療有効投与量は、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３
５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。本明細書に列挙される投与量のいずれも、上限又は下限の投与量範囲を構成し得、任意の他の投与量と組み合わせて、上限及び下限を含む投与量範囲を構成し得ることが認識されるであろう。
５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。本明細書に列挙される投与量のいずれも、上限又は下限の投与量範囲を構成し得、任意の他の投与量と組み合わせて、上限及び下限を含む投与量範囲を構成し得ることが認識されるであろう。
【0104】
いくつかの実施形態では、治療有効投与量は、約０．１ ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ ｍｇ～約６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ ｍｇ～約４ｍｇ／ｋｇ体重、又は約０．１ ｍｇ～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【0105】
いくつかの実施形態では、治療有効投与量は、約１～５００ｍｇ、約２～１５０ｍｇ、約２～１２０ｍｇ、約２～８０ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約５～１２０ｍｇ、約５～８０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約２０～１５０ｍｇ、約２０～１２０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約４０～１５０ｍｇ、約４０～１２０ｍｇ又は約４０～８０ｍｇの範囲である。
【0106】
いくつかの実施形態では、方法は、単回の投与量（ｄｏｓａｇｅ）又は投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む（例えば、単一の注入又は堆積として）。あるいは、本方法は、投与を必要とする対象に、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回、約２～約２８日間、又は約７～約１０日間、又は約７～約１５日間又はそれ以上の期間、投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、長期投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数週間、数ヶ月、数年又は数十年にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数週間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数ヶ月間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数年間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数十年にわたる投与を含む。
【0107】
投与される投与量は、活性成分の薬力学的特徴並びにその投与様式及び投与経路；有効成分の投与時間；レシピエントの年齢、性別、健康状態及び体重；徴候の性質及び程度；併用処置の種類、処置の頻度及び所望の効果；及び排泄速度などの既知の要因に応じて変化し得る。これらはすべて容易に決定され、投与量及び／又は投与レジメンを調整又は滴定するために当業者によって使用され得る。
【0108】
組成物に使用される正確な用量はまた投与経路にも依存し、施術者の判断及び各対象の状況に従って決定されるべきである。本開示の具体的な実施形態では、本開示の化合物の経口投与に適した用量範囲は、一般に約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約１ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経口用量は約７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、経
口用量は約１００ｍｇ／日である。本明細書に列挙される投与量のいずれも、上限又は下限の投与量範囲を構成し得、任意の他の投与量と組み合わせて、上限及び下限を含む投与量範囲を構成し得ることが認識されるであろう。
口用量は約１００ｍｇ／日である。本明細書に列挙される投与量のいずれも、上限又は下限の投与量範囲を構成し得、任意の他の投与量と組み合わせて、上限及び下限を含む投与量範囲を構成し得ることが認識されるであろう。
【0109】
組成物
本開示の別の態様は、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種以上の薬学的に許容され得る担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、局所、頬側、眼、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）直腸、膣又はエアロゾル投与に適したものが含まれるが、任意の所与の場合の最も適した投与形態は、処置される状態の程度及び重症度並びに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、及び／又は経口、皮下若しくは静脈内投与のために製剤化されてもよい。
本開示の別の態様は、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種以上の薬学的に許容され得る担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、局所、頬側、眼、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）直腸、膣又はエアロゾル投与に適したものが含まれるが、任意の所与の場合の最も適した投与形態は、処置される状態の程度及び重症度並びに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、及び／又は経口、皮下若しくは静脈内投与のために製剤化されてもよい。
【0110】
本開示の例示的な医薬組成物は、外部、経腸又は非経口用途に適した有機又は無機担体又は賦形剤と混合して、活性成分として本開示の化合物の１つ又は複数を含有する医薬製剤の形態、例えば固体、半固体又は液体形態で使用され得る。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、及び使用に適した任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容され得る担体と配合され得る。活性の目的化合物は、疾患のプロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【0111】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る組成物は、約０．０１～約２．０重量％、例えば０．０１～約１重量％又は約０．０５～約０．５重量％の範囲の濃度で開示の化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩を含有することができる。組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、又はカプセルなどとして製剤化することができる。医薬組成物は水溶液として調製することができ、保存剤、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、安定剤、粘度調整成分などの追加の成分を含有することができる。
【0112】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本開示の化合物又はその非毒性の薬学的に許容され得る塩の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
【0113】
薬学的に許容され得る担体は当業者に周知であり、例えば、アジュバント、希釈剤、賦形剤、充填剤、潤滑剤及びビヒクルが挙げられる。いくつかの実施形態では、担体は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルである。いくつかの実施形態では、担体は、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤である。いくつかの実施形態では、担体は、希釈剤又はアジュバントである。いくつかの実施形態では、担体は、賦形剤である。多くの場合、薬学的に許容され得る担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で非毒性である。薬学的に許容され得る担体の例としては、例えば、水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリマー、炭水化物及びその誘導体、油類、脂肪酸類、又はアルコール類が挙げられ得る。薬学的担体としての油類の非限定的な例としては、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源の油類が挙げられる。薬学的担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであってもよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤
、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。適切な薬学的担体の他の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））；Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｔ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｊｕｅｒｇｅｎ Ｓｉｅｐｍａｎｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００９））；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ Ｅｄ．（Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ Ｊ．；Ｃｏｏｋ，Ｗａｌｔｅｒ Ｇ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｍａｒｉａｎ Ｅ．ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））に記載されている（それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。適切な薬学的担体の他の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））；Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｔ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｊｕｅｒｇｅｎ Ｓｉｅｐｍａｎｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００９））；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ Ｅｄ．（Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ Ｊ．；Ｃｏｏｋ，Ｗａｌｔｅｒ Ｇ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｍａｒｉａｎ Ｅ．ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））に記載されている（それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【0114】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、インビボ投与に適した生物学的に適合性の形態で対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。別の態様によれば、本開示は、薬学的に許容され得る希釈剤及び／又は担体と混合した開示化合物を含む、医薬組成物を提供する。薬学的に許容され得る担体は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容され得る」。本明細書で使用される薬学的に許容され得る担体は、医薬製剤の材料として使用され、鎮痛剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、流動促進剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、等張化剤、ビヒクル及び増粘剤として組み込まれる様々な有機又は無機材料から選択され得る。酸化防止剤、芳香剤、着色剤、風味改善剤、保存剤、及び甘味料などの薬学的添加剤もまた添加され得る。許容され得る薬学的担体の例としては、とりわけ、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、グリセリン、アラビアガム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク及び水が挙げられる。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容され得る」という用語は、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されていること、又は動物、より具体的にはヒトでの使用のために米国薬局方若しくは他の一般に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
【0115】
界面活性剤（例えば、洗剤）もまた、製剤における使用に適している。界面活性剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；又はアクリル誘導体、例えばメタクリレートなど、アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ・ステアレート、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル・サルフェート、特にラウリル硫酸ナトリウム及びアセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸類、特にヤシ油から誘導されるもの、カチオン性界面活性剤、例えば式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ－（式中、Ｒ基は同一又は異なる、任意にヒドロキシル化された炭化水素基であり、Ｙ－は強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性第四級アンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用することができるカチオン性界面活性剤の１つであり、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩（式中、Ｒ基は同一又は異なる、任意にヒドロキシル化炭化水素基である）；オクタデシルアミン・ハイドロクロライドは、使用することができるカチオン性界面活性剤のうちの１つであり、非イオン性界面活性剤、例えば任意にソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、特にポリソルベート８０、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシ
ドとプロピレンオキシドのコポリマー、両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物が挙げられる。
ドとプロピレンオキシドのコポリマー、両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物が挙げられる。
【0116】
対象に投与する場合、開示される化合物及び薬学的に許容され得る担体は無菌であり得る。適切な薬学的担体はまた、賦形剤、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０などを含み得る。本組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有し得る。
【0117】
本開示の医薬製剤は、薬学的分野で周知の方法によって調製される。任意に、１つ以上の補助成分（例えば、緩衝剤、香味剤、界面活性剤など）も添加される。担体の選択は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路及び標準的な製薬慣行によって決定される。
【0118】
さらに、本開示の化合物及び／又は組成物は、経口投与、舌下又は頬側投与を含む公知の手順によってヒト又は動物対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び／又は組成物は経口投与される。
【0119】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、対象組成物は、１種以上の薬学的に許容され得る担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、及び／又は以下のいずれかと混合される。（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸等の充填剤若しくは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴム等の結合剤；（３）グリセロール等の保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリカート及び炭酸ナトリウム；（５）パラフィン等の溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収加速剤；（７）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアラート等の湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、及びこれらの混合物；及び（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、組成物はさらに緩衝剤を含んでもよい。このような賦形剤をラクトース（すなわち乳糖）として使用し、並びに高分子量ポリエチレングリコールなども使用することで、類似タイプの固体組成物もまた、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
【0120】
経口投与の場合、本開示の化合物の製剤は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒などの剤形で、又は懸濁液若しくは溶液として提供され得る。カプセル製剤は、ゼラチン、軟ゲル又は固体であり得る。錠剤及びカプセル製剤は、１種以上のアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、充填剤、又は潤滑剤をさらに含有してもよく、これらはそれぞれ当技術分野で公知である。そのような例としては、ラクトース又はスクロースなどの炭水化物、無水第二リン酸カルシウム、コーンスターチ、マンニトール、キシリトール、セルロース又はそれらの誘導体、微結晶セルロース、ゼラチン、ステアレート、二酸化ケイ素、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、香味剤、保存剤、緩衝剤、崩壊剤及び着色剤が挙げられる。経口投与される組成物は、１種以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤；香味剤、例えばペパーミント、ヒメコウジ又はサクランボの油；着色剤；保存剤を、医薬的に口当たりのよい製剤を提供するために含んでもよい。
【0121】
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１種以上の補助成分と共に作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた対象組成物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの他の固体剤形は、任意に、腸溶コーティング及び薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて刻み目を入れるか又は調製することができる。
【0122】
吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容され得る水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。対象組成物に加えて、液体剤形は、例えば水、又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油類（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン等のその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤並びにこれらの混合物等の、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。
【0123】
懸濁液は、対象組成物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含んでもよい。
【0124】
直腸投与又は膣投与のための製剤は、坐剤として提供され得、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリシレートを含む１種以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製され得、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔で融解し、活性剤を放出する。
【0125】
対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体と、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合され得る。
【0126】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油類、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又は、これらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
【0127】
粉末及びスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでもよい。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素及びブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの慣用的な噴射剤をさらに含んでもよい。
【0128】
あるいは、本開示の組成物及び化合物をエアロゾルによって投与してもよい。これは、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物又は固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することができ
る。音波ネブライザーは、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらし得る剪断に薬剤をさらすことを最小限に抑えるので、使用され得る。通常、水性エアロゾルは、対象組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容され得る担体及び安定剤と共に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の対象組成物の要件によって異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩類、糖類又は糖アルコール類を含む。エアロゾルは、一般に、等張溶液から調製される。
る。音波ネブライザーは、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらし得る剪断に薬剤をさらすことを最小限に抑えるので、使用され得る。通常、水性エアロゾルは、対象組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容され得る担体及び安定剤と共に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の対象組成物の要件によって異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩類、糖類又は糖アルコール類を含む。エアロゾルは、一般に、等張溶液から調製される。
【0129】
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容され得る滅菌等張水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン、又は使用直前に滅菌注射液若しくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた対象組成物を含み、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含んでもよい。
【0130】
本開示の医薬組成物に使用され得る適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチル及びシクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。例えば、本明細書で提供される結晶形態は、特定の粒径を得るために粉砕することができ、少なくともいくつかの実施形態では、そのような結晶形態は、粉砕時に実質的に安定なままであり得る。
【0131】
例えば、本明細書では、開示される結晶形態の懸濁液を含む、皮下投与に適した組成物が提供される。皮下投与は、静脈内投与（典型的には医師の診察を必要とし、より有痛性及び侵襲性であり得る）よりも有利であり得る。結晶性化合物の典型的な用量は、患者に投与される場合、約１ｍｇ～約８ｍｇの化合物であってよい。一実施形態では、例えば結晶形態を賦形剤及び／又は溶媒と混合することによって、開示された結晶形態から形成された薬学的に許容され得る組成物が本明細書に開示される。
【0132】
一実施形態では、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ（対象体重）を送達するのに十分な投与量レベルでの皮下投与に適した開示された結晶形態を含む組成物が本明細書において提供され、毎日、１日１回以上、１日ごと、３日ごと若しくは４日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回又は１０回の投与）を使用して送達され得る。ある特定の実施形態において、投与は、毎週１回、２回、又は３回行われ得る。
【0133】
処置は、所望に応じて長期間又は短期間継続することができる。組成物は、例えば、１日あたり１～４回又はそれよりも多くの回数のレジメンで投与され得る。適切な処置期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年間、又は無期限であり得る。処置期間は、所望の結果、例えば減量目標が達成されたときに終了することができる。処置レジメンは、体重の減少をもたらすのに十分な用量が投与される補正期を含むことができ、例えば体重増加に十分な低用量が投与される維持期が続くことができる。適切な維持用量は、本明細書で提供される用量範囲の下部に見られる可能性が高いが、補正用量及び維持用量は、本明細書の開示
に基づいて、過度の実験をすることなく当業者によって個々の対象に対して容易に確立することができる。維持用量は、食事及び運動、バイパス若しくはバンディング手術などの肥満学の手順、又は他の薬理学的薬剤を使用する処置を含む他の手段によって体重が以前に制御されている対象の体重を維持するために使用することができる。
に基づいて、過度の実験をすることなく当業者によって個々の対象に対して容易に確立することができる。維持用量は、食事及び運動、バイパス若しくはバンディング手術などの肥満学の手順、又は他の薬理学的薬剤を使用する処置を含む他の手段によって体重が以前に制御されている対象の体重を維持するために使用することができる。
【0134】
例えば、本明細書では、少なくとも検出可能な量の開示された結晶形態、例えば式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む薬剤物質が提供される。ある特定の実施形態において、企図される薬剤物質は、開示された結晶形態、例えば式（Ｉ）の化合物の結晶形態の、少なくとも約、例えば１０％；少なくとも約、例えば５０％；又は少なくとも約、例えば少なくとも約９０％を含んでもよい。ある特定の実施形態において、企図される薬剤物質は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形態を含んでもよい。
【0135】
キット
一実施形態では、企図される障害又は疾患を処置又は緩和するためのキットが提供される。例えば、開示されたキットは、例えば第１の容器に配置された開示された結晶性化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば第２の容器に配置された薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含んでもよい。そのような検討されるキットは、結晶形態からの患者への投与に適した医薬組成物の調製を記載する書面の説明書を含んでもよい。例えば、書面の説明書は、例えば、賦形剤と本明細書に開示される結晶性化合物とを混合することによって、患者投与のための薬学的に許容され得る形態を調製することを記載し得る。開示されたキットは、得られた組成物を患者に投与する方法を記載する書面の説明書をさらに含んでもよい。
一実施形態では、企図される障害又は疾患を処置又は緩和するためのキットが提供される。例えば、開示されたキットは、例えば第１の容器に配置された開示された結晶性化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば第２の容器に配置された薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含んでもよい。そのような検討されるキットは、結晶形態からの患者への投与に適した医薬組成物の調製を記載する書面の説明書を含んでもよい。例えば、書面の説明書は、例えば、賦形剤と本明細書に開示される結晶性化合物とを混合することによって、患者投与のための薬学的に許容され得る形態を調製することを記載し得る。開示されたキットは、得られた組成物を患者に投与する方法を記載する書面の説明書をさらに含んでもよい。
【0136】
プロセス
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ｉ－１の開示された結晶形態を調製するためのプロセスであって、ａ）ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＭｔＢＥ、トルエン、１，４－ジオキサン及び水の少なくとも１つを含む溶媒中の化合物Ｉ－１の溶液を調製すること；ｂ）溶液を加熱して化合物Ｉ－１を完全に溶解させること；ｃ）溶液から固体が析出するように温度を調整すること；ｄ）化合物Ｉ－１の結晶形態を単離することを含むプロセスが本明細書で企図される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ｉ－１の開示された結晶形態を調製するためのプロセスであって、ａ）ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＭｔＢＥ、トルエン、１，４－ジオキサン及び水の少なくとも１つを含む溶媒中の化合物Ｉ－１の溶液を調製すること；ｂ）溶液を加熱して化合物Ｉ－１を完全に溶解させること；ｃ）溶液から固体が析出するように温度を調整すること；ｄ）化合物Ｉ－１の結晶形態を単離することを含むプロセスが本明細書で企図される。
【0137】
いくつかの実施形態では、溶媒はＥｔＯＨである。いくつかの実施形態では、溶媒はＣＡＮを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＥｔＯＡｃを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡｃを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＭｔＢＥを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨ及び水（９ｖ／１ｖ）を含む。いくつかの実施形態では、溶液を加熱することは、溶液を約５０℃に加熱することを含む。いくつかの実施形態では、温度を調整することは、溶液を約５℃に冷却することを含む。
【0138】
式Ｉ－１の化合物を調製するためのプロセスが本明細書でさらに開示され、該プロセスは、式Ｉ－３の化合物をＮａＯＨで中和し、それによって式Ｉ－１の化合物を形成する工程：
を含む。
【化5】
【0139】
いくつかの実施形態において、開示されるプロセスは、式１８の化合物をＨＣｌと反応させ、それによって式Ｉ－３の化合物を形成する工程：
をさらに含む。
【化6】
【0140】
他の実施形態では、開示されたプロセスは、式１７の化合物を式９の化合物とカップリングさせ、それによって式１８の化合物を形成する工程：
をさらに含む。
【化7】
【実施例0141】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に含まれる教示及び当技術分野で公知の合成手順に基づいていくつかの方法で調製することができる。以下の非限定的な例は、開示された
開示を例示する。
開示を例示する。
【0142】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤ分析をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅで行った。以下の方法を使用してＸＲＰＤ上でサンプルを実行した：
－ チューブ：Ｃｕ：Ｋ－Ａｌｐｈａ（λ＝１．５４１７９Å）。
－ 発電機：電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ。
－ スキャン範囲：３～４０度；
－ サンプル回転速度：１５ｒｐｍ。
－ 走査速度：１０度／分。
－ チューブ：Ｃｕ：Ｋ－Ａｌｐｈａ（λ＝１．５４１７９Å）。
－ 発電機：電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ。
－ スキャン範囲：３～４０度；
－ サンプル回転速度：１５ｒｐｍ。
－ 走査速度：１０度／分。
【0143】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で行った。試験で使用したＤＳＣ法の詳細は以下の通りである：
－ ３０℃から２５０℃まで１０℃／分で加熱
使用したサイクルＤＳＣ法：
－ サイクル１：３０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱
－ サイクル２：３００℃から３０℃まで１０℃／分で冷却
－ サイクル３：３０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱
－ ３０℃から２５０℃まで１０℃／分で加熱
使用したサイクルＤＳＣ法：
－ サイクル１：３０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱
－ サイクル２：３００℃から３０℃まで１０℃／分で冷却
－ サイクル３：３０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱
【0144】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＩＲで行った。特性評価に使用されるＴＧＡ法の詳細を以下に述べる。
－ ３０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱
－ ３０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱
【0145】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：約１０～２０ｍｇの試料を使用して、以下のパラメータで、０％～９０％～０％の相対湿度（ＲＨ）サイクル下、２５℃での水分の収着／脱着プロファイルを試験した。
－ 平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分。（最小：１０分及び最大：１８０分）。
－ 乾燥：０％ ＲＨで１２０分間。
－ ＲＨ（％）測定工程：１０％
－ ＲＨ（％）測定工程範囲：０～９０～０％
実施例１－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン（化合物Ｉ－１）の合成
工程１．化合物１の調製
－ 平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分。（最小：１０分及び最大：１８０分）。
－ 乾燥：０％ ＲＨで１２０分間。
－ ＲＨ（％）測定工程：１０％
－ ＲＨ（％）測定工程範囲：０～９０～０％
【表1A】
工程１．化合物１の調製
【化8】
【0146】
７５．０ＬのＤＣＭを２００Ｌエナメル質反応器に投入し、強マグネチックスターラーで撹拌した。１５．０ｋｇの化合物１を一度に添加した。０．９３１ｋｇのＩ２を一度に添加した。１３．５ｋｇの化合物２を２５～３５℃で滴下した。反応混合物を２０～２５°Ｃで８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル＝１）は、化合物１（Ｒｆ＝０．７）が消費され、１つの新たなスポットが観察されたことを示した。反応混合物にＮａ２ＳＯ３溶液（６０．０ＬのＨ２Ｏ中、６．００ｋｇのＮａ２ＳＯ３）を添加し、混合物を２５～３０℃で０．５時間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（４０．０Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１０．０ｋｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。約９０％のＤＣＭを除去したら、石油エーテルを混合物に添加し、２５～３０℃で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、固体を乾燥オーブン内で、４０℃で８時間乾燥させた。化合物３（２０．０ｋｇ、収量：７７％）が白色固体として得られ、これを１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，１Ｈ）
工程２．化合物５の調製
工程２．化合物５の調製
【化9】
【0147】
６０．０ＬのＴＨＦを５００Ｌエナメル質反応器に投入し、強マグネチックスターラーで撹拌した。２０．０ｋｇの化合物３を一度に添加した。６０．０ＬのＬＤＡ（１．２８当量）をＮ２下、－５℃～５℃で滴下した。混合物をＮ２下、－５℃～５℃で１時間撹拌した。４０．０ＬのＴＨＦ中の２０．０ｋｇの化合物４をＮ２下、－５℃～５℃で滴下した。混合物をＮ２下、－５℃～５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、約１０％の化合物３（Ｒｆ＝０．７）が保持され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．３）が観察されたことを示した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０Ｌ）を５００Ｌエナメル質反応器に投入し、強マグネチックスターラーで撹拌した。反応混合物を添加し、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１５．０ｋｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。約９０％のＴＨＦを除去したら、石油エーテル（５０．０Ｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、白色固体を減圧下４５℃で乾燥させた。化合物５（２８．０ｋｇ、収量：７２．５％）を白色固体として得た。
工程３．化合物６の調製
工程３．化合物６の調製
【化10】
【0148】
１１２ＬのＤＣＭ、４１．０ｋｇのＰｙ及び２８．０ｋｇのＨ２Ｏを５００Ｌエナメル質反応器に投入し、強マグネチックスターラーで撹拌した。２８．０ｋｇの化合物５及び
２．２０ｋｇのＴＢＡＢを一度に添加した。７０．０ｋｇのＰｙ．ＨＢｒ３ を１０～２０ °Ｃで分割して添加した。反応混合物を１０～２０℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、化合物５（Ｒｆ＝０．３）が消費され得ることを示し、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．３）が観察された。反応混合物に９０．０ＬのＨ２Ｏを添加し、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、クエン酸溶液（１００ＬのＨ２Ｏ中、１０．０ｋｇのクエン酸）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１５．０ｋｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下４５℃で濃縮した。化合物６を赤色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
工程４．化合物７の調製
２．２０ｋｇのＴＢＡＢを一度に添加した。７０．０ｋｇのＰｙ．ＨＢｒ３ を１０～２０ °Ｃで分割して添加した。反応混合物を１０～２０℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、化合物５（Ｒｆ＝０．３）が消費され得ることを示し、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．３）が観察された。反応混合物に９０．０ＬのＨ２Ｏを添加し、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、クエン酸溶液（１００ＬのＨ２Ｏ中、１０．０ｋｇのクエン酸）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１５．０ｋｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下４５℃で濃縮した。化合物６を赤色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
工程４．化合物７の調製
【化11】
【0149】
化合物６（２１．９ｋｇ）を８０．０Ｌの２－ＭｅＴＨＦに溶解し、混合物を２００Ｌエナメル反応器に投入し、強マグネチックスターラーで攪拌した。８．８０ｋｇのｔ－ＢｕＯＫを２５～４０℃で分割して添加した。反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、化合物６が消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．６）が観察されたことを示した。反応混合物を２５℃に冷却した。８０．０ＬｎのＨ２Ｏを２０～２５℃で混合物にゆっくり添加し、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（１０．０ｋｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を４５℃で減圧下で濃縮した。ＭＴＢＥ（３０．０Ｌ）を、約９０％の２－ＭｅＴＨＦが除去されたときに加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、白色固体を得た。白色固体を４５℃にて減圧乾燥した。化合物７（８．２０ｋｇ）を白色固体として得、これを１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
工程５．化合物８の調製
（工程５に開示される反応は、２つの並行バッチで行った。）
工程５．化合物８の調製
【化12】
【0150】
１６．０Ｌの２－ＭｅＴＨＦを５０Ｌの反応物にさらに投入し、強マグネチックスターラーで撹拌した。４．１０ｋｇの化合物７、３．２８ｋｇの化合物７－１及び１０．２ｋｇのＴｉ（ＯＥｔ）４を一度に添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、Ｎ２下、７５～８０℃で４０時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、少量の化合物７（Ｒｆ＝０．７）が保持され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．５）が観察されたことを示した。反応混合物を０℃に冷却した。３００ｇのＬｉＢＨ４をＮ２下、０～１０℃で少しずつ添加した。反応混合物をＮ２下、０～１０℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、スポット（Ｒｆ＝０．５）が消費
され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．３）が観察されたことを示した。反応混合物にＭｅＯＨ（４．００Ｌ）を２５～３０℃でゆっくり添加した。約８０．０Ｌの混合物を得た。８．００ｋｇのＥＤＴＥを混合物に添加し、１時間撹拌した。１０．０Ｌの混合物をクエン酸（２０．０Ｌ、１０％水溶液）及び酢酸エチル（１０．０Ｌ）に添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（１０．０Ｌ、１０％水溶液）で洗浄した。８バッチの有機層を得て、Ｎａ２ＳＯ４（１０．０ｋｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を４５℃で減圧下で濃縮した。粗生成物にＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、ケークを得た。濾過ケークにＤＣＭ（４０．０Ｌ）を添加し、シリカゲル（３．００ｋｇ）で濾過した。濾液を減圧下４５℃で濃縮した。次いで、ＭＴＢＥ（１５．０Ｌ）を粗生成物に添加し、１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、白色固体を得た。白色固体を４０℃にて減圧乾燥した。化合物８（５．４０ｋｇ、収量：５０％）が得られ、これをＨＰＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．
工程６．化合物９の調製
され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０．３）が観察されたことを示した。反応混合物にＭｅＯＨ（４．００Ｌ）を２５～３０℃でゆっくり添加した。約８０．０Ｌの混合物を得た。８．００ｋｇのＥＤＴＥを混合物に添加し、１時間撹拌した。１０．０Ｌの混合物をクエン酸（２０．０Ｌ、１０％水溶液）及び酢酸エチル（１０．０Ｌ）に添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（１０．０Ｌ、１０％水溶液）で洗浄した。８バッチの有機層を得て、Ｎａ２ＳＯ４（１０．０ｋｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を４５℃で減圧下で濃縮した。粗生成物にＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、ケークを得た。濾過ケークにＤＣＭ（４０．０Ｌ）を添加し、シリカゲル（３．００ｋｇ）で濾過した。濾液を減圧下４５℃で濃縮した。次いで、ＭＴＢＥ（１５．０Ｌ）を粗生成物に添加し、１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、白色固体を得た。白色固体を４０℃にて減圧乾燥した。化合物８（５．４０ｋｇ、収量：５０％）が得られ、これをＨＰＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲで確認した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．
工程６．化合物９の調製
【化13】
【0151】
６．００ＬのＭｅＯＨを５０Ｌの反応物にさらに投入し、強マグネチックスターラーで撹拌した。５．４０ｋｇの化合物８を一度に添加した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２２．０Ｌ）を２０～２５ °Ｃで混合物にゆっくり添加した。混合物を２０～２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル＝１）は、化合物８が消費され、１つの新たなスポット（Ｒｆ＝０）が観察されたことを示した。反応混合物を減圧下４５℃で濃縮した。次いで、ＭｅＯＨの大部分が除去されたときにＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、白色固体を得た。白色固体を４５℃にて減圧乾燥した。化合物９（３．３０ｋｇ、収量：９１％）を白色固体として得、これを１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ及びＳＦＣで確認した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ ９．６９－９．２７（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．１４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）
工程７．化合物１１の調製
工程７．化合物１１の調製
【化14】
【0152】
この手順を１５バッチにわたって実施した。２－メチルテトラヒドロフラン（１０．０Ｌ）中のｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．５０Ｌ、１．２１ ｅｑ）の溶液に、ＴＭＰ（２．８７ｋｇ、２０．３ｍｏｌ、３．４５Ｌ、１．５１ ｅｑ）をＮ２下、－３０℃で０．５時間にわたって添加した。反応混合物を０℃から１０℃に加温し、さらに０．５時間攪拌した。反応混合物を－７５℃に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（１０．０Ｌ）中の化合物１０の溶液（２．００ｋｇ、１３．４ｍｏｌ、１．００ ｅｑ）を混合物に－７５℃～－７０℃で２時間にわたって滴加した。混合物を０．５時間撹拌した後、ギ酸エチル（１．５２ｋｇ、２０．５ｍｏｌ、１．６５Ｌ、１．５３ ｅｑ）を－７０℃～－６０℃に冷却し、次いで、－７５℃で反応混合物に一度に注いだ。反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、化合物１（Ｒｆ＝０．８０）が消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．５０）が観察されたことを示した。酢酸（４．００Ｌ）を反応混合物に－７５℃～－３０℃で一度に注ぎ、２５℃に加温し、０．５時間撹拌した。混合物を３０．０Ｌの水に注ぎ、酢酸エチル（５．００Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して、黒褐色の液体を得た。粗生成物はさらに精製することなく、次の工程で使用した。１５バッチを並行して保持して、化合物１１（５２．５ｋｇ、粗製）を黒褐色液体として得、これを１Ｈ ＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
工程８．化合物１２の調製
工程８．化合物１２の調製
【化15】
【0153】
この手順を８バッチにわたって実施した。ＥｔＯＡｃ（２２．０Ｌ）及びＥｔＯＨ（１３．０Ｌ）中、化合物１１（６．５６ ｋｇ、３７．１ ｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、水（２．３０Ｌ）中のＮａＨＳＯ３（１．５４ｋｇ、１４．８ｍｏｌ、０．４０ｅｑ）を０ °Ｃで添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、化合物１１（Ｒｆ＝０．１５）が消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０）が観察されたことを示した。反応混合物を２５°Ｃでフィルタにかけ、濾過ケークを減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物はさらに精製することなく、次の工程で使用した。８バッチを並行して調製して、化合物 １２（３５．６ｋｇ、粗製）を灰色固体として得、これを１Ｈ ＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６（注：定量試験のための１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて残留ＤＭＦが観察された。）８．６３（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ）．
工程９．化合物１３の調製
工程９．化合物１３の調製
【化16】
【0154】
この手順を１３バッチにわたって実施した。化合物１２（３．０ｋｇ、１０．７ｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＳＯ（３０．０Ｌ）溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１．２６ｋｇ、２１．４ｍｏｌ、１．２２Ｌ、純度８５．０％、２．００ｅｑ）を１０℃で滴下し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析により、化合物１２（Ｒｔ＝１．００３分）が消費されたことが示された。反応混合物を１００℃に加温し、１００℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、主要な新たなスポット（Ｒｆ＝０．６）が検出されたことを示した。反応混合物のＨＰＬＣは、反応中間体（Ｒｔ＝１．４８８分、Ｒｔ＝１．６６２分）が消費され、新しいピーク（Ｒｔ＝１．５５５分が観察されたことを示した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１０．０Ｌ）を反応混合物に注ぎ入れ、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（６０．０Ｌ）に注ぎ、ｃｅｌａｔｏｍを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０．０Ｌ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を濃縮して粗残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃによって研和した：石油エーテル＝１：４（１．００Ｌ）、２５℃で１時間。１３バッチを並行して調製して、化合物１３（５．５ｋｇ、純度約９０％）を灰色固体として得、これを１Ｈ ＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ １４．３０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
工程１０．化合物１４の調製
工程１０．化合物１４の調製
【化17】
【0155】
この手順を２バッチで行った。ＤＭＦ（１２．５Ｌ）中、化合物１３（２．５０ｋｇ、１４．１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、ＮＩＳ（４．１２ｋｇ、１８．３ｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及びＴＦＡ（１６０ｇ、１．４１ｍｏｌ、１０４ｍＬ、０．１０ｅｑ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃に加熱し、８０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、化合物１３（Ｒｆ＝０．３）が消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．４）が観察されたことを示した。ＨＰＬＣ分析はまた、化合物１３（Ｒｔ＝１．４８７分）が消費され、新たなピーク（Ｒｔ＝２．０８０分）が観察されたことを示した。反応混合物を５％ Ｎａ２ＳＯ３氷水（１０．０Ｌ）に注ぎ、０℃～５℃で１時間撹拌し、次いで、水（３０．０Ｌ）で希釈し、フィルタにかけ、濾過ケークを水（５．００Ｌ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をＨ２Ｏで研和した：ＡＣＮ＝２：１（１５．０Ｌ）。２バッチを並行して保持して、化合物１４（６．２ｋｇ、純度１００％）を灰色固体として得、これを１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ １４．６６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
工程１１．化合物１５の調製
工程１１．化合物１５の調製
【化18】
【0156】
ＤＣＭ（３０．０Ｌ）中、化合物１４（６．３８ｋｇ、２２．８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、０℃でＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３３ｇ、２．２７ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、次いで、ＤＨＰ（３．８３ｋｇ、４５．５ｍｏｌ、４．１６Ｌ、２．００ｅｑ）を混合物に０℃で滴下した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、化合物１４（Ｒｆ＝０．６）が消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．７）が観察されたことを示した。ＨＰＬＣ分析はまた、化合物１４（Ｒｔ＝２．０５９分）が消費され、新たなピーク（Ｒｔ＝２．９２７分）が観察されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０．０Ｌ）に注ぎ入れ、有機層をブライン（３０．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１０．０Ｌ）によって研和し、混合物を２５℃で２時間撹拌し、フィルタにかけ、濾過ケークをＭＴＢＥ（３．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させると、化合物１５（５．１ｋｇ、純度９７．９％）が灰色固体として得られ、これを１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ：４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ８．５６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ）．
工程１２．化合物１７の調製
工程１２．化合物１７の調製
【化19】
【0157】
窒素下の５０Ｌのジャケット付き反応器に、化合物１５（２０００ｇ、５．２０６モル）、化合物１６（７００ｇ、５．２０６モル）、Ｋ３ＰＯ４（３３２０ｇ、１５．６４モル）、キサントホス（１５１ｇ、２６２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１９ｇ、１３０．１６ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０Ｌ）を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を８０℃～８５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を２０℃～３０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｋｇ）で２回洗浄した。有機層を、２ｋｇのシリカチオール及び８ｋｇのシリカゲルカラムに通した（溶離液ＥＡ）。ＴＨＦ：ヘプタン＝１：３での濃縮及び結晶化により、湿ケークが得られた。湿ケークを真空下、４５℃～５０℃で２０～２４時間乾燥させて、１．２５ｋｇの化合物１７を得た。
工程１３．化合物１８の調製
工程１３．化合物１８の調製
【化20】
【0158】
窒素下、５Ｌのジャケット付き反応器に、化合物１７（２１７ｇ、５８６ｍｍｏｌ）、化合物９（１９２ｇ、７０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３３２４ｇ、２．３５ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（９００ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を６０℃～６５℃で３～４時間撹拌した。反応混合物を２０℃～３０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（９００ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（１８００ｇ）を滴下した。反応混合物を２０℃～３０℃で２～５時間撹拌した。得られたスラリーをフィルタにかけ、湿ケークをＨ２Ｏ（１２００ｇ）で洗浄した。ケークを真空下、４５℃～５０℃で３６～４０時間乾燥させて、化合物１８を得た。
工程１４．化合物Ｉ－３の調製
工程１４．化合物Ｉ－３の調製
【化21】
【0159】
窒素下、５Ｌのジャケット付き反応器に、化合物１８（２９２ｇ、５３２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（９００ｍＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を０℃～５ ｏＣに冷却し、４Ｍ ＨＣｌ（２６６０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃～３０ ｏＣで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、第２の部分の４Ｍ ＨＣｌ（１３００ｍＬ）を０℃～５ ｏＣで添加した。混合物を２５℃～３０ ｏＣで５～１２時間撹拌し、約１５００ｍＬまで濃縮し、次いで、１５００ｍＬのＭＴＢＥを滴下して希釈した。混合物を１２～２０時間撹拌し、フィルタにかけ、２００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。得られた湿ケークを（１Ｖ）で洗浄し、４５℃～５５℃で２４～３６時間乾燥させて、２９５ｇの化合物Ｉ－３を得た。
工程１５．化合物Ｉ－３の調製
工程１５．化合物Ｉ－３の調製
【化22】
【0160】
窒素下の５００ｍＬのジャケット付き反応器に、化合物Ｉ－３（３７ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を０℃～５℃で添加した。反応混合物を０℃～５℃で０．５～１時間撹拌した。混合物を２２０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ溶液で希釈し、０℃～５℃で１～２時間撹拌した。次いで、２－ＭｅＴＨＦ（８００ｍＬ）を添加し、混合物を０．５～１時間撹拌した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ＊２）で洗浄した。有機層を４５℃未満での蒸留によって濃縮し、次いで、ＭｅＯＨで希釈した。０．３５ｇの化合物Ｉ－１種結晶を添加し、混合物を２５℃～３０℃で２～５時間撹拌した。５００ｍＬの水を滴下し、混合物を２５℃～３０℃で５～１２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、湿ケークを真空下、６０℃～７０℃で４８時間～６０時間乾燥させて、化合物Ｉ－１を得た。
実施例２－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン（化合物Ｉ－１）の多形分析
実施例２－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン（化合物Ｉ－１）の多形分析
【0161】
化合物Ｉ－１（（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンとも呼ばれる）の多形分析を、温度サイクル法によって１２種の異なる溶媒中で行った。系を２５℃に冷却したときに懸濁固体が観察されなかった場合、溶液を蒸発させた。操作手順の詳細を以下に列挙した。
【0162】
約５０ｍｇの化合物Ｉ－１を２．０ｍＬガラスバイアルに秤量し、次いで、０．５～１．０ｍＬの選択された溶媒を添加した。次いで、バイアルを置き、６００ｒ／分の速度で撹拌し、次いで、以下の温度プログラムに従って加熱又は冷却した：１時間かけて５０℃に加熱し、次いで、５０℃で１時間保持し、次いで、３時間かけて５℃に冷却し、次いで、５℃で１時間保持する。この温度プログラムを合計約２４時間にわたって４回再サイクルした。次いで、系を２５℃でさらに１時間撹拌した。懸濁液を生じた試料については、系を８０００ｒ／分で５分間遠心分離した。母液を除去し、湿った固体を真空オーブン内で５０℃で３時間乾燥させた。次いで、得られた乾燥固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、新しいＸＲＰＤパターンを有する乾燥固体を、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによっても特徴付けた。透明な溶液の場合、次いでバイアルを２５℃の換気フードに入れて、残留溶媒を蒸発させた。４日間の蒸発後、いくらかの固体が沈殿した。次いで、固体を真空オーブン内で３０℃で２１．５時間乾燥させた。次いで、得られた乾燥固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、新しいＸＲＰＤパターンを有する乾燥固体を、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによっても特徴付けた。
【0163】
試験した溶媒の概要を表１に見出すことができる。
【表1】
【0164】
化合物Ｉ－１の初期材料は結晶形態であったが、結晶化度は非常に低かった。多形スクリーニング実験の後、得られた固体はすべて同じＸＲＰＤパターンを示し、このパターンをパターンＡと命名した。次いで、化合物Ｉ－１のパターンＡをＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及び１Ｈ－ＮＭＲによって特徴付けた。図１ＢのパターンＡのＤＳＣスキャンは、１９６．２℃の開始時に単一の吸熱ピークを示した（エンタルピー：７５．０Ｊ／ｇ）。ＴＧＡスキャン（図１Ｂ）は、３０℃から２００℃で１．０８％の重量減少を示した。要約すると、パターンＡは化合物Ｉ－１の純粋な結晶形態である。
【0165】
【0166】
以下の表２は、化合物Ｉ－１のパターンＡについて観察されたＸ線回折ピークを示し、各値は２θ度単位である。
実施例３－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２
Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの塩形態の調製
【表2-1】
【表2-2】
Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの塩形態の調製
【0167】
化合物Ｉ－１の塩を同定するために、塩実験を、３つの選択された溶媒（ＡＣＮ、アセトン及びＥｔＯＡｃ）において１６個の異なる対イオン（酸）を用いて行った。系を２５℃に冷却したときに固体が得られなかった場合、溶液を蒸発法に供した。操作手順の詳細を以下に列挙した。
【0168】
固体酸との塩形成のために、約５０ｍｇの化合物Ｉ－１と１．１ｅ．ｑ．のそれぞれの固体酸とを２．０ｍＬガラスバイアルに秤量した。次いで、選択した溶媒１．０ｍＬを、ＡＰＩ及び酸を含むバイアルに添加した。
【0169】
液体酸との塩形成のために、約５０ｍｇの化合物Ｉ－１出発物を２．０ｍＬガラスバイアルに秤量し、７６０μＬの選択された溶媒を添加した。その後、１．１ｅ．ｑ．のそれぞれの酸溶液（２４２μＬ、０．５ｍｍｏｌ／ｍＬ）を、ＡＰＩ及び溶媒を含むバイアルに添加した。
【0170】
別に、約５０ｍｇの化合物Ｉ－１を２．０ｍＬガラスバイアルに秤量し、次いで、１．０ｍＬの選択された溶媒を対照系として添加した。
【0171】
次いで、すべてのバイアルを６００ｒ／分の速度で撹拌し、次いで、以下の温度プログラムに従って加熱及び冷却した：１時間で５０℃に加熱し、次いで、５０℃で１時間保持し、次いで、３時間で５℃に冷却し、次いで、５℃で１時間保持する。この温度プログラムを合計約２４時間にわたって４回再サイクルした。次いで、系を２５℃でさらに４０時間撹拌した。懸濁液を生じた試料については、系を８０００ｒ／分で５分間遠心分離し、次いで母液を除去した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃で１７～２１．５時間乾燥させた。次いで、得られた乾燥固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、新しいＸＲＰＤパターンを有する乾燥固体を、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによっても特徴付けた。透明な溶液の場合、次いでバイアルを２５℃の換気フードに入れて、残留溶媒を蒸発させた。蒸発後、固体が生成した場合、次いで、得られた固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、新しいＸＲＰＤパターンを有する乾燥固体を、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによっても特徴付けた。
【0172】
塩の結果を表３に列挙する。
【0173】
塩形成実験では、臭化水素酸（パターンＳ１－Ｉ）、ｐ－トルエンスルホン酸（パターンＳ６－Ｉ）、ベンゼンスルホン酸（パターンＳ７－Ｉ及びＳ７－ＩＩ）及びグルタル酸（パターンＳ１６－Ｉ）を含む４つの異なる対イオンにより５つの新しいＸＲＰＤパターンが見出された。得られた固体の大部分は、非晶質又は結晶質であり、結晶化度は低かった。結果から、グルタル酸との塩は、すべての系の中で高い結晶化度を示すことがわかった。
【表3】
【0174】
【0175】
【0176】
化合物Ｉ－８のパターンＳ７－Ｉ及びＳ７－ＩＩのＸＲＰＤを図８Ａに示す。化合物Ｉ－８のパターンＳ７－ＩのＴＧＡ及びＤＳＣ分析を図８Ｂに示す。化合物Ｉ－８のパターンＳ７－ＩのＴＧＡ及びＤＳＣ分析を図８Ｃに示す。
【0177】
化合物Ｉ－１７のパターンＳ１６－ＩのＸＲＰＤを図１７Ａに示す。化合物Ｉ－１７のパターンＳ１６－ＩのＴＧＡ及びＤＳＣ分析を図１７Ｂに示す。
実施例４－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの塩形態の補助調製
実施例４－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの塩形態の補助調製
【0178】
実施例３から得られた非晶質固体を、より多くの溶媒（ＥｔＯＨ、ＴＨＦ又は水中９５％ＩＰＡ）中で再スラリー化して、より多くの結晶性の塩を見つけようと試みた。操作手
順の詳細を以下に列挙した。
順の詳細を以下に列挙した。
【0179】
非晶質固体を、２．０ｍＬバイアルにおいて、５００μＬの選択した溶媒（ＥｔＯＨ、ＴＨＦ又は水中９５％ＩＰＡ）中で再スラリー化した。すべてのスラリーを７００ｒ／分の速度で撹拌し、次いで、以下の温度プログラムに従って加熱及び冷却した：１時間で５０℃に加熱し、次いで、５０℃で１時間保持し、次いで、３時間で５℃に冷却し、次いで、５℃で１時間保持する。この温度プログラムを約４８時間の合計時間にわたって８回再サイクルした。懸濁液を生じた試料については、系を８０００ｒ／分で５分間遠心分離し、母液を除去し、湿った固体を真空オーブン内で６０℃で４時間乾燥させた。次いで、得られた乾燥固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、新しいＸＲＰＤパターンを有する乾燥固体を、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによっても特徴付けた。透明な溶液の場合、次いでバイアルを２５℃の換気フードに入れて、残留溶媒を蒸発させた。蒸発後、固体が生成した場合、次いで、得られた固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。新しいＸＲＰＤパターンが同定された場合、新しいＸＲＰＤパターンを有する乾燥固体を、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによっても特徴付けた。
【0180】
塩の結果を表４に列挙する。
【表4】
【0181】
再スラリー実験では、臭化水素酸（パターンＳ１－ＩＩ）（図２Ｂ参照）、スルホン酸（パターンＳ３－Ｉ）（図４Ｂ参照）、シュウ酸（パターンＳ８－Ｉ及びＳ８－ＩＩ）（図９Ｂ参照）及びマロン酸（パターンＳ１１－Ｉ）（図１２Ｂ参照）を含む４つの異なる対イオンによる５つのさらなる新しいＸＲＰＤパターンが見出された。パターンＳ１１－Ｉのみが比較的高い結晶化度を示し、他のものについては結晶化度が低い。
【0182】
調製されたｐ－トルエン硫酸及びグルタル酸の結晶化度が幾分低いことを考慮して、エタノール及び９５％ ＩＰＡに５％の水を加えた溶媒中で再スラリー実験を行った。
【0183】
約３０ｍｇのｐ－トルエン硫酸及びグルタル酸を、０．５ｍＬのＥｔＯＨ又は５％の水を含む９５％ ＩＰＡにそれぞれ懸濁した。懸濁液を２５℃で１８時間、５００ｒ／分の速度で撹拌した。次いで、固体を少し取り出し、６０℃の真空オーブン中で５時間乾燥させた後、ＸＲＰＤによって特徴付けた。
【0184】
得られた固体のＸＲＰＤ結果に示すように（化合物Ｉ－７については図７Ｃ及び化合物Ｉ－１７については図１７Ｃ）、生成物の結晶化度は再スラリー実験後に向上した。
実施例５－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンヒドログルタレート（化合物Ｉ－１７）及び（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンヒドロマロネート（化合物Ｉ－１２）の多形調査
実施例５－（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンヒドログルタレート（化合物Ｉ－１７）及び（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンヒドロマロネート（化合物Ｉ－１２）の多形調査
【0185】
（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミングルタレート及びマロン酸塩の多形調査を、温度サイクル法によって１２種の異なる溶媒中で行った。系を２５℃に冷却したときに懸濁液が観察されなかった場合、溶液を蒸発させた。操作手順の詳細を以下に列挙した。
【0186】
約５０ｍｇの（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミングルタル酸又はマロン酸を２．０ｍＬガラスバイアルに秤量し、次いで、０．５ｍＬの選択した溶媒を添加した。試料を７００ｒ／分の速度で撹拌し、次いで、以下の温度プログラムに従って加熱又は冷却した：１時間で５０℃に加熱し、次いで、５０℃で１時間保持し、次いで、３時間で５℃に冷却し、次いで、５℃で１時間保持する。この温度プログラムを合計約４８時間にわたって８回再サイクルした。懸濁液を生じた試料については、系を８０００ｒ／分で５分間遠心分離した。母液を除去し、湿った固体を真空オーブン内で３０℃で１７時間乾燥させた。次いで、得られた乾燥固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。透明な溶液の場合、次いでバイアルを２５℃の換気フードに入れて、残留溶媒を蒸発させた。
【0187】
（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの初期グルタル酸は結晶形態であり、この形態をパターンＳ１６－Ｉと命名した。多形スクリーニング実験の後、得られた固体はすべて、初期グルタル酸塩と同じＸＲＰＤパターンを示した。
【表5】
【0188】
（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンの初期マロン酸も結晶形態であり、この形態をパターンＳ１１－Ｉと命名した。多形スクリーニング実験の後、得られた固体はすべて、初期マロン酸塩と同じＸＲＰＤパターンを示した。
【表6】
【0189】
マロン酸塩系については、エタノール系からのＸＲＰＤパターンが初期マロン酸塩とのいくらかの差を示すことが観察された（パターンＳ１１－Ｉ）。このパターンを一時的にパターンＳ１１－Ｉ＊と命名した。パターンＳ１１－Ｉ＊は、ＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及び１Ｈ－ＮＭＲによってさらに特徴付けられた。
【0190】
図１２ＥのパターンＳ１１－Ｉ＊のＤＳＣスキャンは、１６６．１６℃で開始する大きな吸熱ピーク（２４７．４Ｊ／ｇ）を示した。一方、ＴＧＡスキャンは、３５℃から１４
０℃で０．９９％の重量減少を示した。一方、パターンＳ１１－Ｉ＊の１Ｈ－ＮＭＲ結果によれば、最終生成物中にほとんど残留エタノールが観察されなかった（約０．４５％）。パターンＳ１１－Ｉ＊は、溶媒和物ではなくマロン酸塩の多形であるはずであることが示された。Ｓ１１－ＩとＳ１１－Ｉ＊との差は、好ましい配向効果に起因し得る。
参照による組み込み
０℃で０．９９％の重量減少を示した。一方、パターンＳ１１－Ｉ＊の１Ｈ－ＮＭＲ結果によれば、最終生成物中にほとんど残留エタノールが観察されなかった（約０．４５％）。パターンＳ１１－Ｉ＊は、溶媒和物ではなくマロン酸塩の多形であるはずであることが示された。Ｓ１１－ＩとＳ１１－Ｉ＊との差は、好ましい配向効果に起因し得る。
参照による組み込み
【0191】
以下に列挙される項目を含む本明細書で言及されるすべての刊行物及び特許は、あたかも各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれているかのように、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含む本出願が優先する。
同等物
同等物
【0192】
本開示の具体的な実施形態を説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討することにより、本開示の多くのバリエーションが当業者に明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲、その均等物の全範囲、及び明細書、並びにそのようなバリエーションを参照することによって決定されるべきである。
【0193】
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本開示によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
化合物Ｉ－１：
の固体形態、又はその溶媒和物。
（項目２）
前記固体形態が非晶質である、項目１に記載の固体形態。
（項目３）
前記固体形態が結晶質である、項目１に記載の固体形態。
（項目４）
それぞれが約２４．６、約１９．９、及び約１６．０の２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の固体形態。
（項目５）
それぞれが約２４．６ ２θ、約１９．９ ２θ、約１６．０ ２θ、約６．７ ２θ、約１２．８ ２θ、約１３．４ ２θ及び約２０．７ ２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の固体形態。
（項目６）
前記固体形態が、図１Ａに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるか、又は約２４．６、約１９．９、約１６．０、約６．７、約１２．８、約１３．４及び約２０．７の２θ度のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目３に記載の固体形態。
（項目７）
約１９６℃の開始、約１９７℃のピークを有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを特徴とする、項目３から６のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目８）
式（Ｉ）
［式中、
ｍは１～９であり；
ｎは１～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸及びグルタル酸からなる群から選択される］
の化合物、又はその溶媒和物。
（項目９）
前記化合物が、化合物Ｉ－２、化合物Ｉ－３、化合物Ｉ－４、化合物Ｉ－５、化合物Ｉ－６、化合物Ｉ－７、化合物Ｉ－８、化合物Ｉ－９、化合物Ｉ－１０、化合物Ｉ－１１、化合物Ｉ－１２、化合物Ｉ－１３、化合物Ｉ－１４、化合物Ｉ－１５、化合物Ｉ－１６及び化合物Ｉ－１７からなる群から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が固体形態である、項目８又は９に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が非晶質である、項目８又は９に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が結晶質である、項目８又は９に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が化合物Ｉ－２であり、図２Ａ又は図２Ｂに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が化合物Ｉ－４であり、図４Ｂに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が化合物Ｉ－８であり、図８Ａに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が化合物Ｉ－１２であり、図１２Ｂに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物が化合物Ｉ－１７であり、図１７Ａ、図１７Ｃ又は図１７Ｄに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１８）
項目１から７のいずれか一項に記載の固体形態又は項目８から１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
（項目１９）
ＳＨＰ２ホスファターゼ活性の阻害を必要とする対象におけるＳＨＰ２ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の固体形
態、項目８から１７のいずれか一項に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２０）
治療有効量の抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫調節剤又はヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記対象がヒトである、項目１９又は２０に記載の方法。
（項目２２）
障害の処置を必要とする対象における障害を処置する方法であって、治療有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の固体形態、項目８から１７のいずれか一項に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２３）
治療有効量の抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫調節剤又はヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記障害がＮｏｏｎａｎ症候群である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２５）
前記障害が好中球減少症である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２６）
前記障害が糖尿病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２７）
前記障害が神経芽細胞腫である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２８）
前記障害がメラノーマである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２９）
前記障害が急性骨髄性白血病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３０）
前記障害が若年性白血病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３１）
前記障害が若年性骨髄単球性白血病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３２）
前記障害が乳がんである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３３）
前記障害が肺がんである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３４）
前記障害が結腸直腸がんである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３５）
項目１に記載の固体形態又は項目１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む、キット。
（項目３６）
前記固体形態又は前記化合物からの患者への投与に適した医薬組成物の調製を記載する書面の説明書をさらに含む、項目３５に記載のキット。
（項目３７）
得られた前記組成物を前記患者に投与する方法を記載する書面の説明書をさらに含む、項目３６に記載のキット。
（項目３８）
薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、項目３５に記載のキット。
（項目３９）
項目３に記載の結晶形態を調製するためのプロセスであって、ａ）ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＭｔＢＥ、トルエン、１，４－ジオキサン及び
水の少なくとも１つを含む溶媒中の化合物Ｉ－１の溶液を調製すること；ｂ）前記溶液を加熱して前記化合物Ｉ－１を完全に溶解させること；ｃ）前記溶液から固体が析出するように温度を調整すること；ｄ）化合物Ｉ－１の前記結晶形態を単離することを含む、プロセス。
（項目４０）
前記溶媒がＥｔＯＨである、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
前記溶媒がＡＣＮを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４２）
前記溶媒がＥｔＯＡｃを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４３）
前記溶媒がＩＰＡｃを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４４）
前記溶媒がＴＨＦを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４５）
前記溶媒がＭｔＢＥを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４６）
前記溶媒がトルエンを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４７）
前記溶媒が１，４ジオキサンを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４８）
前記溶媒が、ＥｔＯＨ及び水（９ｖ／１ｖ）を含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４９）
前記溶液を加熱することが、前記溶液を約５０℃に加熱することを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目５０）
前記温度を調整することが、前記溶液を約５℃に冷却することを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目５１）
式Ｉ－１の化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｉ－３の化合物をＮａＯＨで中和し、それによって式Ｉ－１の化合物を形成する工程：
を含む、プロセス。
（項目５２）
式１８の化合物をＨＣｌと反応させ、それによって式Ｉ－３の化合物を形成する工程：
をさらに含む、項目５１に記載のプロセス。
（項目５３）
式１７の化合物を式９の化合物とカップリングさせ、それにより式１８の化合物を形成する工程：
をさらに含む、項目５１又は５２に記載のプロセス。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
化合物Ｉ－１：
【化23】
（項目２）
前記固体形態が非晶質である、項目１に記載の固体形態。
（項目３）
前記固体形態が結晶質である、項目１に記載の固体形態。
（項目４）
それぞれが約２４．６、約１９．９、及び約１６．０の２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の固体形態。
（項目５）
それぞれが約２４．６ ２θ、約１９．９ ２θ、約１６．０ ２θ、約６．７ ２θ、約１２．８ ２θ、約１３．４ ２θ及び約２０．７ ２θからなる群から選択される、２θ度の少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の固体形態。
（項目６）
前記固体形態が、図１Ａに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるか、又は約２４．６、約１９．９、約１６．０、約６．７、約１２．８、約１３．４及び約２０．７の２θ度のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目３に記載の固体形態。
（項目７）
約１９６℃の開始、約１９７℃のピークを有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを特徴とする、項目３から６のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目８）
式（Ｉ）
【化24】
ｍは１～９であり；
ｎは１～３であり；
Ｘは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸及びグルタル酸からなる群から選択される］
の化合物、又はその溶媒和物。
（項目９）
前記化合物が、化合物Ｉ－２、化合物Ｉ－３、化合物Ｉ－４、化合物Ｉ－５、化合物Ｉ－６、化合物Ｉ－７、化合物Ｉ－８、化合物Ｉ－９、化合物Ｉ－１０、化合物Ｉ－１１、化合物Ｉ－１２、化合物Ｉ－１３、化合物Ｉ－１４、化合物Ｉ－１５、化合物Ｉ－１６及び化合物Ｉ－１７からなる群から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が固体形態である、項目８又は９に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が非晶質である、項目８又は９に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が結晶質である、項目８又は９に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が化合物Ｉ－２であり、図２Ａ又は図２Ｂに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が化合物Ｉ－４であり、図４Ｂに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が化合物Ｉ－８であり、図８Ａに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が化合物Ｉ－１２であり、図１２Ｂに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物が化合物Ｉ－１７であり、図１７Ａ、図１７Ｃ又は図１７Ｄに示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１８）
項目１から７のいずれか一項に記載の固体形態又は項目８から１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
（項目１９）
ＳＨＰ２ホスファターゼ活性の阻害を必要とする対象におけるＳＨＰ２ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の固体形
態、項目８から１７のいずれか一項に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２０）
治療有効量の抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫調節剤又はヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記対象がヒトである、項目１９又は２０に記載の方法。
（項目２２）
障害の処置を必要とする対象における障害を処置する方法であって、治療有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の固体形態、項目８から１７のいずれか一項に記載の化合物、又は項目１８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２３）
治療有効量の抗体、抗体－薬物コンジュゲート、免疫調節剤又はヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記障害がＮｏｏｎａｎ症候群である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２５）
前記障害が好中球減少症である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２６）
前記障害が糖尿病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２７）
前記障害が神経芽細胞腫である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２８）
前記障害がメラノーマである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目２９）
前記障害が急性骨髄性白血病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３０）
前記障害が若年性白血病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３１）
前記障害が若年性骨髄単球性白血病である、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３２）
前記障害が乳がんである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３３）
前記障害が肺がんである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３４）
前記障害が結腸直腸がんである、項目２２又は２３に記載の方法。
（項目３５）
項目１に記載の固体形態又は項目１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む、キット。
（項目３６）
前記固体形態又は前記化合物からの患者への投与に適した医薬組成物の調製を記載する書面の説明書をさらに含む、項目３５に記載のキット。
（項目３７）
得られた前記組成物を前記患者に投与する方法を記載する書面の説明書をさらに含む、項目３６に記載のキット。
（項目３８）
薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、項目３５に記載のキット。
（項目３９）
項目３に記載の結晶形態を調製するためのプロセスであって、ａ）ＥｔＯＨ、ＡＣＮ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＭｔＢＥ、トルエン、１，４－ジオキサン及び
水の少なくとも１つを含む溶媒中の化合物Ｉ－１の溶液を調製すること；ｂ）前記溶液を加熱して前記化合物Ｉ－１を完全に溶解させること；ｃ）前記溶液から固体が析出するように温度を調整すること；ｄ）化合物Ｉ－１の前記結晶形態を単離することを含む、プロセス。
（項目４０）
前記溶媒がＥｔＯＨである、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
前記溶媒がＡＣＮを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４２）
前記溶媒がＥｔＯＡｃを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４３）
前記溶媒がＩＰＡｃを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４４）
前記溶媒がＴＨＦを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４５）
前記溶媒がＭｔＢＥを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４６）
前記溶媒がトルエンを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４７）
前記溶媒が１，４ジオキサンを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４８）
前記溶媒が、ＥｔＯＨ及び水（９ｖ／１ｖ）を含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４９）
前記溶液を加熱することが、前記溶液を約５０℃に加熱することを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目５０）
前記温度を調整することが、前記溶液を約５℃に冷却することを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目５１）
式Ｉ－１の化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｉ－３の化合物をＮａＯＨで中和し、それによって式Ｉ－１の化合物を形成する工程：
【化25】
（項目５２）
式１８の化合物をＨＣｌと反応させ、それによって式Ｉ－３の化合物を形成する工程：
【化26】
（項目５３）
式１７の化合物を式９の化合物とカップリングさせ、それにより式１８の化合物を形成する工程：
【化27】
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図17D】
【外国語明細書】