特開 2024-95925 薬物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024095925

(43)【公開日】2024-07-11

(54)【発明の名称】薬物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/58 20060101AFI20240704BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20240704BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20240704BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240704BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240704BHJP

【ＦＩ】

A61K31/58

A61K31/416

A61K9/19

A61P27/02

A61P29/00

【審査請求】有

【請求項の数】16

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023071546

(22)【出願日】2023-04-25

(31)【優先権主張番号】111150775

(32)【優先日】2022-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】TW

(71)【出願人】

【識別番号】599164754

【氏名又は名称】永信藥品工業股▲ふん▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(74)【代理人】

【識別番号】100135079

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 修

(72)【発明者】

【氏名】李 芳裕

(72)【発明者】

【氏名】▲ゆい▼ 祐翔

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA29

4C076BB11

4C076BB24

4C076CC04

4C076CC10

4C076FF36

4C076FF67

4C076FF70

4C076GG06

4C086AA10

4C086BC37

4C086DA12

4C086GA02

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA44

4C086MA66

4C086ZA33

4C086ZB11

(57)【要約】      （修正有）

【課題】薬物の製造方法を提供すること。
【解決手段】薬物の製造方法が、以下のステップを含む。第一に、有効投与量のＡＰＩが、溶解剤において溶解されて第１の溶液が形成され、ここで、ＡＰＩは、トリアムシノロンアセトニド（下式（Ｉ））又はＹＣ－１化合物（下式（ＩＩ））を含む。次に、第１の溶液が、室温において濾過膜に通して濾過されて、第２の溶液が得られる。その後、沈殿剤が第２の溶液に添加されて第３の溶液が得られ、続いて、第３の溶液が連続的に撹拌されて結晶が沈殿させられる。第３の溶液は、室温、低圧下でさらに撹拌されて、溶解剤及び沈殿剤が順次除去される。最後に、結晶を一次包装するため及び再充填するために結晶の体積が定量化されて、薬剤が得られる。

【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬物の製造方法であって、
有効投与量の医薬品有効成分を溶解剤において溶解して第１の溶液を形成するステップであり、前記医薬品有効成分は、トリアムシノロンアセトニド又はＹＣ－１化合物を含む、ステップと、
室温において濾過膜に通して前記第１の溶液を濾過して、第２の溶液を得るステップと、
前記第２の溶液に沈殿剤を添加して第３の溶液を得る、及び、前記第３の溶液を連続的に撹拌して結晶を沈殿させるステップと、
前記室温及び低圧下で前記第３の溶液をさらに撹拌して、前記第３の溶液から前記溶解剤及び前記沈殿剤を順次除去するステップと、
前記結晶を一次包装するため及び再充填するために、前記結晶の体積を定量化するステップと、
前記結晶に対して凍結乾燥工程を行って薬物を得るステップと、
を含み、
前記トリアムシノロンアセトニドは、以下の構造式（Ｉ）

【化7】

によって表され、
前記ＹＣ－１化合物は、以下の構造式（ＩＩ）

【化8】

によって表される、薬物の製造方法。

【請求項2】

前記室温は、摂氏２０から３０度である、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項3】

前記濾過膜の開口部が、０．２２から０．４５マイクロメートルである、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項4】

前記溶解剤は、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール及び（Ｃ１～Ｃ４）ケトンを含む群から選択される、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項5】

前記溶解剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びアセトンを含む群から選択される、請求項４に記載の薬物の製造方法。

【請求項6】

前記沈殿剤は純水を含む、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項7】

前記沈殿剤対前記第２の溶液の体積比が２：１である、請求項６に記載の薬物の製造方法。

【請求項8】

前記医薬品有効成分の重量対前記溶解剤の体積の比が、１０ｍｇ：０．５から０．８ｍｌである、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項9】

前記医薬品有効成分の重量対前記溶解剤の体積の比が、１０ｍｇ：０．６５ｍｌである、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項10】

前記医薬品有効成分の重量対前記沈殿剤の体積の比が、１０ｍｇ：０．５から１．５ｍｌである、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項11】

前記医薬品有効成分の重量対前記沈殿剤の体積の比が、１０ｍｇ：１ｍｌである、請求項１０に記載の薬物の製造方法。

【請求項12】

前記室温において、－７２０から－６８５ｍｍＨｇの圧力下で前記第３の溶液を撹拌することによって第１の濃縮段階を行って、前記溶解剤を除去するステップと、
前記室温において、－７３０から－７１０ｍｍＨｇの圧力下で前記第３の溶液を撹拌することによって第２の濃縮段階を行って、前記沈殿剤を除去するステップと、
をさらに含む、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項13】

前記第１の濃縮段階の動作時間が２２から２４時間である、請求項１２に記載の薬物の製造方法。

【請求項14】

前記第２の濃縮段階の動作時間が１２から１６時間である、請求項１２に記載の薬物の製造方法。

【請求項15】

前記医薬品有効成分はトリアムシノロンアセトニドを含み、前記結晶の９０％が、４０から５０マイクロメートルの粒度分布（Ｄ９０）を有する、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【請求項16】

前記医薬品有効成分はＹＣ－１化合物を含み、前記結晶の９０％が、６０から８０マイクロメートルの粒度分布（Ｄ９０）を有する、請求項１に記載の薬物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、薬物の製造方法に関し、特に注射剤の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

一般的な薬物の剤形は、ドロップ、軟膏、注射剤、及びゲル等に分けることができ、注射剤が、一般的に、迅速且つ効果的な応答のような利点を得るように、有効投与量に達するまで血液系にそれ自体を直接送達することによって使用される。しかし、注射剤の製品品質は、その製造と同様に、いずれも製薬産業にとって重要である。第一に、注射剤は、非常に安定していること及び毒性が低いことが要求され、また、調製された粉末又は凍結乾燥粉末の重量及び粒径も、均一であること及び同時に微細化（ｍｉｃｒｏｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ）されていることが要求され、それによって、いかなる薬物の起こり得る刺激作用も劇的に減少させている。加えて、注射剤の原材料、並びに、原材料を加工するための製造工程（調製、二次包装、輸送、一次包装、及び充填を含む）には、製品品質を損なうような１００マイクロメートル以下の不純物の残留等のいかなる残留も十分に避けるために汚染がないことが要求される。従って、医薬品産業における実用的な要求に応えるために、注射剤の製造方法の制限及び欠点全てを克服することが急務となっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本開示の目的は、薬物の製造方法を提供することであり、当該方法においては、起こり得る汚染を効果的に回避する及び薬物の粒径を劇的に制御するように、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が、結晶沈殿に対して二溶媒を使用することによって処理される。このようにして、本開示においてそれによって得られる薬物は、より少ない汚染、より低い毒性、及びより細かい粒子のような様々な製品要求を満たすことを可能にし、それによって、より良い製品品質を達成している。

【課題を解決するための手段】

【0004】

上記の目的を達成するために、本開示の一実施形態は、以下のステップを含む薬物の製造方法を提供する。第一に、有効投与量の医薬品有効成分が、溶解剤（ａ ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ ａｇｅｎｔ）において溶解されて第１の溶液が形成され、ここで、医薬品有効成分は、トリアムシノロンアセトニド又はＹＣ－１化合物を含む。次に、第１の溶液が、室温において濾過膜に通して濾過されて、第２の溶液が得られる。その後、沈殿剤が第２の溶液に添加されて第３の溶液が得られ、続いて、第３の溶液が連続的に撹拌されて結晶が沈殿させられる。第３の溶液は、室温及び低圧下でさらに撹拌されて、第３の溶液から溶解剤及び沈殿剤が順次除去される。最後に、結晶の体積が、一次包装及び再充填するために定量化され、さらに、結晶に対して凍結乾燥工程が行われて薬物が得られ、ここで、トリアムシノロンアセトニドは以下の構造式（Ｉ）

【0005】

【化1】

によって表され、ＹＣ－１化合物は以下の構造式（ＩＩ）

【0006】

【化2】

によって表される。

【0007】

全体的に言えば、本開示の薬物の製造方法によると、特別な結晶沈殿技術及び凍結乾燥工程が併用されて、沈殿する結晶の粒径が正確に定められ、当該方法においては、多溶媒が結晶沈殿のために医薬品有効成分に適用され、結晶が半固体の剤形であるときに凍結乾燥工程が実行され、それによって、薬物の製造工程が簡略化され、同時にいかなる外部からの汚染も効果的に防止される。このように、本開示の薬物の製造方法から得られる薬物は、より良い製品品質を得るのを可能にする。

【0008】

本発明の上記及び他の目的は、様々な図及び図面において例示されている好ましい実施形態に関する以下の詳細な説明を読んだ後に、当業者にとって明らかになることは間違いない。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】本開示の第１の実施形態による薬物の製造方法において得られる製品の粒度分布（ＰＳＤ）を例示した概略図である。

【図2】本開示の第１の実施形態による薬物の製造方法において得られる別の製品の粒度分布を例示した概略図である。

【図3】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例１において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図4】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例２において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図5】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例３において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図6】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例４において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図7】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例５において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図8】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例６において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図9】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる別の製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例７において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図10】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる別の製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例８において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図11】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる別の製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例９において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図12】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる別の製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例１０において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図13】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる別の製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例１１において得られる製品の粒度分布を例示している。

【図14】本開示の第２の実施形態による薬物の製造方法において得られる別の製品の粒度分布を例示した概略図であり、実施例１２において得られる製品の粒度分布を例示している。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本開示をより良く理解するために、好ましい実施形態が詳細に記載される。本開示の好ましい実施形態は、番号付きの要素を用いて添付の図面において例示されている。加えて、以下において記載される異なる実施形態における技術的特徴は、本開示の真意から逸脱することなく、互いに、交換して、再び組み合わせて、又は混ぜ合わせて、別の実施形態を構成することができる。

【0011】

本開示において、「約」又は「実質的」という用語は、一般的に、所定の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％、３％、２％、１％、又は０．５％以内を意味する。別段の定めがない限り、本明細書において開示されている数値範囲、量、値、及び割合の全ては、「約」又は「実質的」という用語によって全ての事例において修正されるものとして理解されるべきである。従って、特段の記載がない限り、本開示及び添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメータは、必要に応じて変えることができる近似値である。

【0012】

第１の実施形態による薬物の製造方法は、以下のステップを含むが、これらに限定されない。第一に、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が提供され、有効投与量のＡＰＩが、乾燥粉末充填技術を介して処理され、ＡＰＩは、滅菌乾燥粉末によって再充填され、続いて、一次包装のためにその体積又は重量が定量化される。それによって、次に、第１の実施形態の薬物が得られ、ＡＰＩは、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ＹＣ－１化合物（ＣＡＳ＃：１７０６３２－４）等の眼疾患の治療に使用されるいかなる医薬品原材料、この医薬品原材料の類似体若しくは組成物、又は注射剤として製造する必要がある他の成分も含む。トリアムシノロンアセトニドは、以下の構造式（Ｉ）

【0013】

【化3】

によって表され、ＹＣ－１化合物は、以下の構造式（ＩＩ）

【0014】

【化4】

によって表される。

【0015】

ＡＰＩがトリアムシノロンアセトニドを含む場合、薬物内の結晶の粒度分布（ＰＳＤ）は約１マイクロメートル（μｍ）から１００μｍであり、図１において示されているように、結晶の１０％は４．４４４μｍ未満の粒度（Ｄ１０）を有し、結晶の５０％は１１．１８９μｍ未満の粒度（Ｄ５０）を有し、結晶の９０％は３０．５０４未満の粒度（Ｄ９０）を有して、薬物に対する基準である医薬品の製造管理及び品質管理の基準（ＧＭＰ：ｇｏｏｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒａｃｔｉｃｅ）を満たしている。一方、ＡＰＩがＹＣ－１化合物を含む場合、薬物内の結晶の粒度分布（ＰＳＤ）は約０．５μｍから２５０μｍであり、図２において示されているように、結晶の１０％は０．６４８μｍ未満の粒度（Ｄ１０）を有し、結晶の５０％は１４．０６１μｍ未満の粒度（Ｄ５０）を有し、結晶の９０％は２１５．１３６μｍ未満の粒度（Ｄ９０）を有して、同様に、薬物に対する基準であるＧＭＰを満たしている。

【0016】

これらの段取りを介して、第１の実施形態の製造方法から得られた薬物は、注射剤として使用されるのが可能であり、特に、一般的に滅菌容器において保管され、さらに、適切な液体において溶解されて懸濁液が形成され得る薬物を指す粉末懸濁剤として使用され、薬物に対する基準であるＧＭＰを満たすことができる。しかし、当業者は、本開示における薬物の製造方法は、上述の実施形態に限定されず、実用的な製品要求の下で、他の例又は異形をさらに含んでもよいということを容易に認識するはずである。以下の記載は、本開示における薬物の製造方法の異なる実施形態を詳述する。記載を簡略化するために、以下の記載は、異なる実施形態間の相違点を詳述し、同一の特徴は冗長に記載されない。容易に実施形態間の違いを比較するために、以下の実施形態の各々において同一の構成要素には、同一の記号がついている。

【0017】

本開示の第２の実施形態によると、薬物の粒径を正確に制御するため、及び、ＡＰＩのサンプリング中に毛髪、不純物、若しくは他の残留物のような汚染、又は充填工程中の重量変動につながりやすい等、上述の乾燥粉末充填技術によって引き起こされる欠点をさらに改善するために、別の薬物の製造方法が提供される。また、第２の実施形態の製造方法は、より十分且つ簡略化されたプロセスフローの下で、均一で微細な粒子を有する薬物を得るのが可能であり、いかなる外部からの汚染もない。本開示の第２の実施形態における薬物の製造方法によると、粒径を正確に定めるために、特別な結晶沈殿技術及び凍結乾燥工程が併用され、当該方法は、以下のステップを含むが、これらに限定されない。表１を参照されたい。第一に、調製ステップ（Ｓ１）が、有効量のＡＰＩを溶解剤において溶解して第１の溶液を形成することによって実行され、ここで、ＡＰＩは、例えば、トリアムシノロンアセトニド、抗生剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ）、ＹＣ－１化合物（ＣＡＳ＃：１７０６３２－４）等の眼疾患の治療に使用されるいかなる医薬品原材料、この医薬品原材料の類似体若しくは組成物、又は注射剤として製造する必要がある他の成分も含む。トリアムシノロンアセトニドは、以下の構造式（Ｉ）

【0018】

【化5】

によって表され、ＹＣ－１化合物は、以下の構造式（ＩＩ）

【0019】

【化6】

によって表される。

【0020】

溶解剤は、適した毒性の低い有機溶媒等、ＡＰＩの特性に従ったいかなる種類の溶媒であってもよい。本実施形態において、溶解剤は、例えば、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール又は（Ｃ１～Ｃ４）ケトンを含み、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール（ＴＢＡ）、及びアセトンを含む群から選択されるが、これらに限定されない。本実施形態において、各１０ミリグラム（ｍｇ）のＡＰＩが、例えば、０．５～０．８ミリリットル（ｍｌ）の溶解剤において溶解され、溶解剤は、好ましくは、０．６５ｍｌであるが、これに限定されない。溶解剤の体積が小さすぎると、ＡＰＩは完全に溶解することができず、それによって、収率が悪くなるが、溶解剤の体積が大きすぎると、ＡＰＩは、従って、悪い結晶化効率を得て、それによって粒径の均一性も悪くなる。

【0021】

次に、滅菌ステップ（Ｓ２）が行われる。本実施形態では、滅菌濾過工程が、濾過膜に通して第１の溶液を濾過して、第２の溶液、すなわち滅菌濾液を得ることによって実行される。濾過膜の開口部は、約０．２２～０．４５μｍ、好ましくは約０．２２μｍであるが、これに限定されない。加えて、滅菌ステップ（Ｓ２）は、好ましくは室温において行われ、例えば、室温は、摂氏約２０～３０度、より好ましくは摂氏約２５度であるが、これに限定されない。

【0022】

また、沈殿ステップ（Ｓ３）が行われ、このステップにおいては、沈殿剤が第２の溶液に添加されて第３の溶液が得られ、沈殿剤対第２の溶液の体積比は約２：１であり、続いて、１時間等、ある期間第３の溶液を連続的に撹拌して、第３の溶液から結晶が沈殿させられる。本実施形態において、沈殿剤は、例えば、純水又は毒性の低い他の適した液体を含むが、これらに限定されない。特に、各１０ミリグラム（ｍｇ）のＡＰＩが、約０．５～１．５ｍｌの沈殿剤によって沈殿させられ、沈殿剤は、好ましくは約１ｍｌであるが、これに限定されない。

【0023】

次に、第１の濃縮ステップ（Ｓ４）及び第２の濃縮ステップ（Ｓ５）が、室温（摂氏２０～３０）において徐々に減圧しながら、第３の溶液を連続的に撹拌することによって順次行われて、第３の溶液から溶解剤及び沈殿剤がそれぞれ除去され、それによって、結晶が得られる。第１の濃縮ステップ（Ｓ４）によると、第３の溶液は、２０～２４時間、約－７２０から－６８５ｍｍＨｇの低圧下で撹拌されて、第３の溶液から溶解剤が除去され、また、第２の濃縮ステップ（Ｓ５）によると、第３の溶液は、１２から１６時間、約－７３０から－７１０ｍｍＨｇの別の低圧下で連続的に撹拌されて、第３の溶液から沈殿剤が除去され、ここで、結晶の粒径及び均一性を正確に制御するように、第２の濃縮ステップ（Ｓ５）の圧力範囲は、好ましくは、第１の濃縮ステップ（Ｓ４）よりも低い。次に、その後に得られる薬物は、従って、均一で微細化された粒径を同時に達成することができる。

【0024】

その後、一次包装ステップ（Ｓ６）及び乾燥ステップ（Ｓ７）が順次行われ、これらのステップでは、第３の溶液が連続的に撹拌され、続いて、結晶を一次包装するため及び再充填するために結晶の体積が定量化される。結晶の体積は、約２～４ｍｌであるが、これに限定されない。次に、凍結乾燥工程及び真空濃縮工程が順次行われて、第３の溶液から残留沈殿剤がさらに除去され、それによって薬物が得られる。本実施形態において、凍結乾燥工程は、低圧下で徐々に温度を上昇させながら実行されて、第３の溶液から沈殿剤が除去され、例えば、約２２から２４時間、約０．５ｍｍＨｇの圧力下で、温度を、摂氏－３５度から摂氏０度、次に摂氏３５度まで（－３５°Ｃ→０°Ｃ→３５°Ｃ）徐々に上昇させながら行われるが、これに限定されない。一方、真空濃縮工程は、約１２から１６時間、室温（２０～３０°Ｃ）及び－７２０から－６８５ｍｍＨｇに及ぶ圧力下で行われて、第３の溶液から残留沈殿剤が除去される。

【0025】

【表1】

これらの段取りを介して、第２の実施形態の製造方法から得られた薬物も、注射剤として使用されるのが可能であり、特に、懸濁液を形成するために適切な液体においてさらに溶解することができる薬物を指す粉末懸濁剤として使用されて、薬物に対する基準であるＧＭＰを満たす。このように、本実施形態の製造方法は、トリアムシノロンアセトニド又はＹＣ－１化合物等の水に不溶性のＡＰＩを処理して、ヒト又は動物が速やかに吸収及び利用することができる注射剤、特に純度が高く、汚染が少なく、及び毒性が低い注射剤を製造するのを可能にする。例えば、ＡＰＩがトリアムシノロンアセトニドを含む場合、それによって得られた薬物は、眼の硝子体切除術又は糖尿病黄斑浮腫における硝子体可視化の治療のための注射剤として使用されるのが可能であり、有効量の薬物を含有するビンに十分な量の生理食塩水又は眼の灌流液が添加され、続いて、十分にビンを振って懸濁液が形成され、その懸濁液が、標的部分に注入される。

【0026】

本実施形態の薬物の製造方法に基づき、無菌結晶沈殿技術及び凍結乾燥工程が併用されて、沈殿する結晶の粒径が正確に定められ、当該方法では、二溶媒（溶解剤及び沈殿剤を含む）の両方が、結晶沈殿のためにＡＰＩに適用される。正確には、ＡＰＩが、第一に、（調製ステップＳ１において）溶解剤において溶解され、続いて、（滅菌ステップＳ２において）滅菌工程及び（沈殿ステップＳ３において）沈殿工程が順次行われて、結晶が沈殿させられ、次に、多段階の真空濃縮工程（第１の濃縮ステップＳ４及び第２の濃縮ステップＳ５を含む）が行われて、溶解剤及び沈殿剤が順次除去され、それによって、本実施形態において効果的な溶解、沈殿、及び凍結乾燥が達成される。このように、様々な反応チャンバ間を繰り返し移動させられるか又は外部環境と接触する代わりに、上記のステップの間に同じ反応チャンバ内でＡＰＩは処理されるのが可能である。このように、本実施形態の製造方法は、起こり得る汚染を効果的に改善し、薬物に残る残留物、不純物、又は有機試薬を劇的に減少させることができるため、それによって、得られた薬物は、低い毒性で汚染が少ないという要件を満たすことができる。

【0027】

また、本実施形態における薬物の製造方法をさらに参照すると、一般的な凍結乾燥工程（溶解、昇華、及び結晶化を含む）とは異なる凍結乾燥工程が、半固体の剤形の結晶に対して実行されて、薬物の粒径が正確に制御される。例えば、ＡＰＩがトリアムシノロンアセトニドを含む場合、薬物における結晶のＰＳＤは約４０～５０μｍにおいて制御され、結晶の９０％は、４５μｍ未満の粒度（Ｄ９０）を有する。一方、ＡＰＩがＹＣ－１化合物を含む場合、薬物における結晶のＰＳＤは約６０～８０μｍにおいて制御され、結晶の１０％は、１μｍ未満の粒度（Ｄ１０）を有し、結晶の５０％は、２０μｍ未満の粒度（Ｄ５０）を有し、さらに、結晶の９０％は、７０μｍ未満の粒度（Ｄ９０）を有して、薬物に対する基準であるＧＭＰを満たしている。

【0028】

本開示における薬物の製造方法のいくつかの例である図３から図９を参照されたい。関連データが、その機能及び利点を検証するために以下の段落において提供される。

【実施例0029】

実施例１では、４０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドが、丸底フラスコにおいて２．５ｍｌのメタノール（必要に応じて、メタノールは、迅速な溶解のために３２°Ｃまで加熱させられてもよい）に溶解されて溶液が得られ、その溶液は、濾過膜に通して濾過されて濾液が沈殿ビンに集められる。次に、４ｍｌの濾過した純水が室温において沈殿ビンに添加され、さらに、沈殿ビン内の濾液は、結晶を完全に沈殿させるために、１時間連続的に撹拌される。次に、沈殿ビン内の濾液を連続的に撹拌しながら、第１の濃縮ステップＳ４（メタノールを除去するために２０～２４時間撹拌）及び第２の濃縮ステップＳ５（純水を除去するために１２から１６時間撹拌）が行われ、続いて、沈殿ビン内の濾液を連続的に撹拌しながら、結晶の体積が定量化され、結晶が一次包装される。その後、真空濃縮工程が、さらに１２から１６時間行われて、純水がさらに除去される。次に、それによって得られた薬物における結晶のＰＳＤは約１０～１００μｍであり、図３において示されているように、結晶の１０％は、２５．８３９μｍ未満の粒度（Ｄ１０）を有し、結晶の５０％は、５０．８１７μｍ未満の粒度（Ｄ５０）を有し、さらに、結晶の９０％は、９１．９３３μｍ未満の粒度（Ｄ９０）を有している。

【実施例0030】

実施例２では、４０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドが、丸底フラスコにおいて２．５ｍｌのエタノール（必要に応じて、エタノールは、迅速な溶解のために３２°Ｃまで加熱させられてもよい）に溶解されて溶液が得られ、その溶液は、濾過膜に通して濾過されて濾液が沈殿ビンに集められる。次に、４ｍｌの濾過した純水が室温において沈殿ビンに添加され、さらに、沈殿ビン内の濾液は、結晶を完全に沈殿させるために、１時間連続的に撹拌される。次に、沈殿ビン内の濾液を連続的に撹拌しながら、第１の濃縮ステップＳ４（エタノールを除去するために２０～２４時間撹拌）及び第２の濃縮ステップＳ５（純水を除去するために１２から１６時間撹拌）が行われ、続いて、沈殿ビン内の濾液を連続的に撹拌しながら、結晶の体積が定量化され、結晶が一次包装される。その後、真空濃縮工程が、さらに１２から１６時間行われて、純水がさらに除去される。次に、それによって得られた薬物における結晶のＰＳＤは約１～１００μｍであり、図４において示されているように、結晶の１０％は、４．７２３μｍ未満の粒度（Ｄ１０）を有し、結晶の５０％は、１２．８２８μｍ未満の粒度（Ｄ５０）を有し、さらに、結晶の９０％は、３１．５８２μｍ未満の粒度（Ｄ９０）を有している。